BRPI0712776A2 - Composto; composição farmacêutica; método de tratamento ou inibição de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase em um mamífero; e uso do composto - Google Patents

Composto; composição farmacêutica; método de tratamento ou inibição de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase em um mamífero; e uso do composto Download PDF

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Diane Harris Boschelli
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Description

"COMPOSTO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; MÉTODO DE TRATAMENTO OU INIBIÇÃO DE UMA CONDIÇÃO OU TRANSTORNO PATOLÓGICO MEDIADO POR UMA PROTEÍNA QUINASE EM UM MAMÍFERO; E USO DO COMPOSTO"
CAMPO DA INVENÇÃO Os presentes ensinamentos se referem a 3- cianopiridinas substituídas (também conhecidas como nicotinonitrilas) que são capazes de inibir proteína quinases. Os presentes ensinamentos também se referem a métodos para a preparação das cianopiridinas substituídas e métodos de seu uso. Por exemplo, os compostos dos presentes ensinamentos podem ser úteis para o tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias, como asma e artrite.
INTRODUÇÃO
Proteína quinases são enzimas que catalisam a transferência de um grupo fosfato de trifosfato de adenosina (ATP) para um resíduo aminoácido (por exemplo, tirosina, serina, treonina ou histidina) em uma proteína. A regulação dessas proteína quinases é essencial para o controle de uma ampla variedade de eventos celulares, incluindo proliferação e migração. Um grande número de doenças, incluindo várias doenças inflamatórias e doenças auotimunes, como asma, colite, esclerose múltipla, psoriase, artrite, artrite reumatóide osteoartrite e inflamação articular, estão associadas a eventos celulares anormais que são mediados por essas quinases. Veja, por exemplo, Salek- 5 Ardakami, S. et al. (2004), J. Immunology, 173(10): 6440-47; Marsland, B. et al. (2004), J. Exp. Med., 200(2): 181-89; Tan, S, et al. (2006), J. Immunology, 176: 2872-79; Salek-Ardakami, S. et al. (2005), J. Immunology, 175(11): 7635-41; eerson, K. et al. (2006), 10 Autoimmunity, 39(6): 469-78; Healy, A. et al. (2006), J. Immunology, 177(3): 1886-93; Sun, Z. et al. (2000), Nature, 404: 402-7; e Pfeifhofer, C. et al. (2003), J. Exp. Med., 197(11): 1525-35.
Uma classe de serina/treonina quinases é a 15 família da proteína quinase C (PKC) . Esse grupo de quinases consiste em 10 membros que compartilham homologia de seqüência e estrutural. As PKCs são divididas em 3 grupos e inlcuem as isoformas clássica, nova e atípica. A isoforma teta (PKC0) é um membro da 20 nova classe independente de cálcio de PKCs (Baier, G. et al. (1993), J. Biol. Chem., 268: 4997-5004). PKCO é altamente expressada em células T (Mischak, H. et al. (1993), FEBS Lett., 326: 51-5), com alguma expressão relatada em mastócitos (Liu, Y. et al. (2001), J. Leukoc. Biol., 69: 831-40), células endoteliais (Mattila, P. et al. (1994), Life Sci., 55: 1253-60) e músculo esquelético (Baier, G. et al. (1994), Eur. J. Biochem., 225: 195-203). Demonstrou-se que PKC0 5 desempenha um papel essencial na sinalização mediada por receptor de células T (TCR) (Tan, S.L. et al. (2003), Biochem. J., 376: 545-52). Especificamente, observou-se que a inibição da transdução do sinal de PKC0, conforme demonstrado com duas linhagens 10 independentes de camundongos com PKC9 inativada, resultará em defeitos na ativação de células T e na produção de interleucina-2 (IL-2) (Sun, Z. et al. (2000), Nature, 404: 402-7; Pfeifhofer, C. et al. (2003), J. Exp. Med., 197: 1525-35). Também se mostrou 15 que camundongos deficientes em PKCG apresentam inflamação pulmonar prejudicada e hipersensibilidade das vias aéreas (AHR) em um modelo de asma muridea dependente de Th2, sem nenhum defeito na depuração viral e função citotóxica de células T dependente de 20 Thl (Berg-Brown, N.N. et al. (2004), J. Exp. Med., 199: 743-52; Marsland, B.J. et al. (2004), J. Exp. Med., 200: 181-9). As respostas prejudicadas de células Th2 resultam em níveis reduzidos de interleucina-4 (IL-4) e imunoglobulina E (IgE), contribuindo para a fisiopatologia de AHR e inflamatória.
Também há provas de que PKCG participe na resposta mediada por receptor de IgE (FceRI) de mastócitos (Liu, Y. et al. (2001), J. Leukoc. Biol., 69: 831-840). Em mastócitos humanos em cultura (HCMC), demonstrou-se que a atividade de quinase da PKC rapidamente se localiza (em menos de cinco minutos) na membrana após a reticulação de FceRI (Kimata, M. et al. (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun., 257(3): 895- 900) . Um estudo recente examinando a ativação in vitro de mastócitos de medula óssea (BMMCs) derivados de camundongos de tipo selvagem e deficientes em PKCG mostram que, com a reticulação de FceRI, BMMCs de camundongos deficientes em PKCG produziram níveis reduzidos de interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral-alfa (TNFa) e interleucina-13 (IL-13), em comparação com BMMCs da camundongos de tipo selvagem, sugerindo um papel em potencial para a PKCG na produção de citocina por mastócitos, além da ativação de células T (Ciarletta, A.B. et al. (2005), apresentação em pôsteres na Conferência Internacional da Sociedade Torácica Americana em 2005). Outras serina/treonina quinases incluem aquelas da via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), que consiste nas MAP quinases (MAPK) (por exemplo, erk) e MAPK quinases (MAPKK) (por exemplo, mek e seus substratos). Membros da família raf de quinases fosforilam resíduos em mek. As quinases dependentes de ciclina (cdks), incluindo cdc2/ciclina B, cdk2/ciclina A, cdk2/ciclina E e cdk4/ciclina D, e outras, são serina/treonina quinases que regulam a divisão de células de mamíferos. Serina/treonina quinases adicionais incluem as proteína quinases AeB. Essas quinases, conhecidas como PKA ou proteína quinase dependente de AMP cíclico e PKB (Akt), desempenham papéis chave em vias de transdução de sinais.
Tirosina quinases (TKs) são divididas em duas classes: as TKs não transmembrana e TKs de receptor de fator de crescimento transmembrana (RTKs). Fatores de crescimento, como o fator de crescimento epidérmico (EGF) , ligam-se ao domínio extracelular de sua RTK parceira na superfície celular, o que ativa a RTK, iniciando uma cascata de transdução de sinal que controla uma ampla variedade de respostas celulares. Além de EGF, há várias outras RTKs, incluindo FGFR (o receptor para fator de crescimento de fibroblastos (FGF)); flk-1 (também conhecida como KDR) e flt-1 (os receptores para fatores de crescimento de endotélio vascular (VEGF)); e PDGFR (o receptor para fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)). Outras RTKs incluem tie-1 e tie-2, receptor de fato estimulador de colônia, o receptor de fator de crescimento de nervos e
o receptor de fator de crescimento do tipo insulina. Além das RTKs, há outra família de TKs chamada de TKs de proteína citoplasmática ou não receptoras. As TKs de proteína citoplasmática têm atividade intrínseca de quinase, estão presentes no citpolasma e núcleo e participam em diversas vias de sinalização. Há um grande número de TKs não receptoras, incluindo Abi, Jak, Fak, Syk, Zap-70 e Csk, e a família Src de quinases (SFKs) , que incluem Src, Lck, Lyn, Fyn e outras.
Certos derivados de piridina e pirimidina foram apontados como inibidores de quinase. Esses compostos diferem tanto na natureza, quanto na colocação de substituintes em várias posições, quando comparados com os compostos dos presentes ensinamentos.
SUMÁRIO
Os presentes ensinamentos se referem a 3- cianopiridinas substituídas de fórmula I: I
e seus sais, hidratos e ésteres f armaceuticamente aceitáveis, em que R1, R2 e X são 5 definidos conforme aqui descrito.
Os presentes ensinamentos também se referem a composições farmacêuticas que incluem uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula I (incluindo seus sais, hidratos e ésteres 10 farmaceuticamente aceitáveis) e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Outro aspecto dos presentes ensinamentos se refere a métodos de preparação dos compostos de fórmula I e seus sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Os 15 presentes ensinamentos também apresentam métodos de uso dos compostos de fórmula I e seus sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os presentes ensinamentos apresentam métodos de tratamento de doenças autoimunes e 20 inflamatórias, como asma, colite, esclerose múltipla, psoríase, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e inflamação articular, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula I (ou seus sais, hidratos ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis) a um mamífero, inclusive um ser humano.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os presentes ensinamentos apresentam compostos de fórmula I:
XR1
e seus sais, hidratos e ésteres
farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X é selecionado de a) -NR3-Y-, b) -Ο-Y-, c) - S(O)m-Y-, d) -S(O)mNR3-Y-, e) -NR3S(O)m-Y-, f) -C(O)NR3- Y-, g) -C(S)NR3-Y-, h) -NR3C(O)-Y-, i) -NR3C(S)-Y-, j) - C(O)O-Y-, k) -OC(O)-Y- e 1) uma ligação covalente;
Y, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) um grupo Ci-io alquila divalente, b) um grupo C2-io alcenila divalente, c) um grupo C2-io alcinila divalente, d) um grupo Ci-I0 haloalquila divalente e e) uma ligação covalente;
R1 é um grupo fenila opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4; R2 é um grupo C6-I4 arila ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 e -O-Y-R4;
5 R3 é selecionado de a) H, b) um grupo Ci-I0
alquila, c) um grupo C2-10 alcenila, d) um grupo C2-io alcinila e e) um grupo C1-10 haloalquila;
R4, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, 10 e) -O-Y-R5, f) -NR6-Y-R7, g) -N(O)R6-Y-R7, h) -S(O)m-Y- R5, i) -S(O)mO-Y-R5, j) -S(O)mNR6-Y-R7, k) -C(O)-Y-R5, 1) -C(O)O-Y-R5, m) -C(O)NR6-Y-R7, n) -C(S)NR6-Y-R7, o) um grupo Ci-10 alquila, p) um grupo C2-io alcenila, q) um grupo C2-I0 alcinila, r) um grupo C1-10 haloalquila, s) 15 um grupo C3-I4 cicloalquila, t) um grupo C6-I4 arila, u) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e v) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de o) - v) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8;
R5, em cada ocorrência, é independentemente
selecionado de a) H, b) -C(O)R9, c) -C(O)OR9, d) um grupo Ci-10 alquila, e) um grupo C2-io alcenila, f) um grupo C2-I0 alcinila, g) um grupo C1-10 haloalquila, h) um grupo C3-I4 cicloalquila, i) um grupo C6-I4 arila, j) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e k) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de d) - k) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8;
R6 e R7, em cada ocorrência, são
independentemente selecionados de a) H, b) -O-Y-R9, c) -S(O)m-Y-R9, d) -S(O)mO-Y-R9, e) -C(O)-Y-R9, f) -C(O)O- Y-R9, g) -C(O)NR10-Y-R11, h) -C(S)NR10-Y-R11, i) um grupo Ci-I0 alquila, j) um grupo C2-io alcenila, k) um grupo C2- 10 io alcinila, 1) um grupo Ci-i0 haloalquila, m) um grupo C3-I4 cicloalquila, n) um grupo Ce_14 arila, o) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e p) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de i) - p) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8;
R8, em cada ocorrência, é independentemente
selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -O-Y-R9, f) -NR10-Y-R11, g) -N(O)R10-Y-R11, h) -S(O)m- Y-R9, i) -S(O)raO-Y-R9, j) -S(O)mNR10-Y-R11, k) -C(O)-Y-R9, I) -C(O)O-Y-R9, m) -C(O)NR10-Y-R11, n) -C(S)NR10-Y-R11, o) 20 um grupo Ci-I0 alquila, p) um grupo C2-io alcenila, q) um grupo C2-Io alcinila, r) um grupo Ci-io haloalquila, s) um grupo C3-i4 cicloalquila, t) um grupo C6-I4 arila, u) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e v) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de ο) - v) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12;
R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) H, b) -C(O)-Ci-I0 alquila, c) -C(O)OH, d) -C(O)O-Ci-I0 alquila, e) um grupo Ci-I0 alquila, f) um grupo C2-I0 alcenila, g) um grupo C2-I0 alcinila, h) um grupo Ci-I0 haloalquila, i) um grupo C3-I4 cicloalquila, j) um grupo C6_i4 arila, k) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e 1) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ci-I0 alquila, grupos C2-i0 alcenila, grupos C2_i0 alcinila, grupos C1-I0 haloalquila, grupos C3_i4 cicloalquila, grupos C6-I4 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12;
R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de a) H, b) -OH, c) -SH,
d) -NH2, e) -NH-Ci-io alquila, f) -N (Ci-I0 alquila) 2, g) - S(O)m-Ci-I0 alquila, h) -S(O)2OH, i) -S (O) m-OC1_i0 alquila, 20 j) -C(O)-Ci-I0 alquila, k) -C(O)OH, I) -C(O)-OCi-I0 alquila, m) -C(O)NH2, n) -C(O)NH-C1-I0 alquila, o) C(0)N(C!-ío alquila) 2, p) -C(S)NH2, q) -C(S)NH-Cmo alquila, r) -C(S)N(Ci_i0 alquila) 2, s) um grupo C1-I0 alquila, t) um grupo C2-I0 alcenila, u) um grupo C2_i0 alcinila, v) um grupo Ci-I0 alcóxi, w) um grupo Ci-I0 haloalquila, x) um grupo C3-I4 cicloalquila, y) um grupo C g-14 arila, z) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e aa) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ci-I0 alquila, grupos C2-I0 alcenila, grupos C2_i0 alcinila, grupos Ci-I0 alcóxi, grupos C1-I10 haloalquila, grupos C3-1.4 cicloalquila, grupos C6-i4 arila, grupos
cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo,
e) -OH, f) -NH2, g) -NH(Ci-i0 alquila), h) -N (Ci_i0 alquila) 2, i) -SH, j) -S(O)m-C1-10 alquila, k) -S(O)2OH, I) -S (0) m-OCi-io alquila, m) -C(O)-Ci-I0 alquila, n) C(O)OH, o) -C (0) -OCi-X0 alquila, p) -C(O)NH2, q) -C(O)NH- Ci-I0 alquila, r) -C(O)N(Cx_10 alquila)2, s) -C(S)NH2, t) -C(S)NH-Ci-I0 alquila, u) -C(S)N(Ci_i0 alquila)2, v) um grupo Ci-I0 alquila, w) um grupo C2_i0 alcenila, x) um grupo C2-I0 alcinila, y) um grupo Ci-I0 alcóxi, z) um grupo Ci-I0 haloalquila, aa) um grupo C3-i4 cicloalquila, ab) um grupo Ce-14 arila, ac) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e ad) um grupo heteroarila de 5 a
14 elementos; e
m é 0, 1, ou 2.
Em algumas modalidades, o anel piridina pode ser oxidado no átomo de nitrogênio para fornecer o N- óxido correspondente com a fórmula 1' :
XR1
R2
Nt I
Ο-
Ι'
em que R1, R2 e X são conforme aqui
definidos.
Em algumas modalidades, X pode ser selecionado de -NR3-Y-, -O-Y- e uma ligação covalente. Por exemplo, X pode ser selecionado de -NH-, -N(CH3)-, -NH-CH2-, -NH-CH2CH2-, -NH-CH2CH2CH2-, -0- e uma ligação covalente. Em modalidades particulares, X pode ser -NH-
Em certas modalidades, R1 pode ser selecionado de: r4
R4
R4
.R4
R4
10
15
em que R é conforme aqui definido. Em modalidades particulares, R4, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -O-Y-R5, -C (O)-Y-R5,-C (0) O-Y-R5, -NR6-Y-R7 e um grupo Ci-6 alquila. Por exemplo, R4, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, -O-C1-3 alquila, -0-fenila e um grupo Ci_3 alquila.
Em algumas modalidades, R2 pode ser selecionado de um grupo fenila, um grupo C8-i4 arila e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com
1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 e -O-Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos. Por
exemplo, R pode ser selecionado de um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo pirazinila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, um grupo indolila, um grupo benzodioxinila, um grupo benzodioxolila, um grupo benzodioxanila, um grupo dibenzofuranila, um grupo dibenzotienila, um grupo benzoindolila, um grupo indanila, um grupo indenila, um grupo isotiazolila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila, um grupo tetraidronaftila, um grupo isoxazolila, um grupo quinolinila, um grupo naftila, um grupo imidazolila e um grupo pirrolila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 ou -O-Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos.
Em certas modalidades, R2 pode ser:
D2
em que D1, D2 e D3 podem ser independentemente H, um grupo -Y-R4, ou um grupo -O-Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos.
Por exemplo, pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser um grupo -Y-R4 ou um grupo -O-Y-R4, em que Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo Ci_4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R4, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de um halogênio, -CN,-NO2, -O-Y-R5, -NR6-Y- R7, -S(O)2-Y-R5, -S(O)2NR6-Y-R7, -C(O)-Y-R5, -C(O)O-Y- R5,-C (0) NR6-Y-R7, um grupo Ci-i0 alquila, um grupo Ci-I0 haloalquila, um grupo 03-14 cicloalquila, um grupo C6-i4 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ci-I0 alquila, grupos Ci-I0 haloalquila, grupos 03-14 cicloalquila, grupos C6_i4 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y, R5, R6, R7
o
e R são conforme aqui definidos.
Em certas modalidades, pelo menos um de D1, D2 e D3 pode ser um grupo -O-(CH2)n-R4, em que n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4, e R4, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de F, Cl, Br, -NO2, -O-Y- R5, -NR6-Y-R7, S(O)2-Y-R5, -S(O)2NR6-Y-R7, -C(O)NR6-Y-R7, um grupo Ci-I0 alquila, um grupo C3_i4 cicloalquila, um grupo C5-14 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ci_i0 alquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-i4 arila, grupos
cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y, R5, R6,
7 8
R , e R são conforme aqui definidos. Em modalidades particulares, pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser -0- (CH2)nNR6-Y-R7 ou um grupo-0-(CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, em que os grupos cicloeteroalquila de
3 a 14 elementos podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y, R6, R7, e R8 são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4.
Em algumas modalidades, pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser -(CH2)nNR6-Y-R7 ou um grupo -(CH2)n- cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, em que os grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos -Y-R8, Y,
6 7 8
R , R , e R são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3, ou
4 .
Em modalidades em que pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser um grupo -O-(CH2)nNR6-Y-R7 ou um grupo -(CH2)nNR6-Y-R7, o grupo-0-(CH2) nNR6-Y-R7 e o grupo - (CH2)nNR6-Y-R7 podem ser -O-(CH2)nNH-Y-R7 ou -0- (CH2)nN(CH3)-Y-R7, e -(CH2)nNH-Y-R7 ou -(CH2)nN(CH3)-Y-R7, respectivamente, em que Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo Ci-4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R7, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de -O-Y-R9, -C(O)-Y-R9, - C(O)O-Y-R9, -C(O)NR10-Y-R11, um grupo Ci-I0 alquila, um grupo C3_i4 cicloalquila, um grupo C6-I4 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1m0 alquila, grupos C3-i4 cicloalquila, grupos C6_i4 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y- R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos. Por exemplo, os grupos C3_i4 cicloalquila, grupos C6_i4 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos podem ser selecionados de um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo fenila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila, um grupo tiomorfolinila, um grupo furila, um grupo imidazolila e um grupo piridinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos.
Em modalidades em que pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser um grupo -0-(CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos ou um grupo -(CH2)n- cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, os grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos podem ser selecionados de um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila, e um grupo tiomorfolinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y- R8, em que Y e R8 são conforme aqui definidos. Por exemplo, Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo Ci_4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R8, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo oxo, -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, S(O)m-Y-R9, -C(O)O-Y-R9, um grupo Ci-χο alquila, um grupo C3-I4 cicloalquila, um grupo C6-I4 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ci-I0 alquila, grupos C3-I4 cicloalquila, grupos C6-I4 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y- R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos. Por exemplo, os grupos C3-14 cicloalquila, grupos Ce-n arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos podem ser selecionados de um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo fenila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila, um grupo tiomorfolinila, um grupo furila, um grupo imidazolila, e um grupo piridinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos.
Alternativa ou concomitantemente, pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser selecionado de halogênio, - CN, -NO2, -S(O)2-Y-R5, -S(O)2NR6-Y-R7, -C(O)O-Y-R5, - C(O)NR6-Y-R7, um grupo Ci-I0 alquila e um grupo C1-I0 haloalquila, em que Y, R5, R6, e R7 são conforme aqui definidos.
Em algumas modalidades, pelo menos dois de D1, D2, e D3 podem ser grupos -O-(CH2)n-R4, em que n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4, e R4, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de F, Cl, Br, -NO2, -O-Y- R5, -NR6-Y-R7, -S (0) 2-Y-R5, -S (0) 2NR6-Y-R7, -C(O)NR6-Y-R7, um grupo Ci_i0 alquila, um grupo C3-14 cicloalquila, um grupo C6-i4 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos C1-10 alquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-i4 arila, grupos
cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y, R5, R6, R7, e R8 são conforme aqui definidos.
Em certas modalidades, pelo menos dois de D1, D2, e D3 podem ser independentemente um grupo -O-CH3 ou um grupo -0- (CH2) n-0-Y-R5, em que Y e R5 são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4. Em certas modalidades, dois de D1, D2, e D3 podem ser grupos -0- CH3. Em outras modalidades, dois de D1, D2, e D3 podem ser grupos -O-(CH2)n-O-Y-R5 ou, alternativamente, um grupo -O-CH3 e um grupo -O-(CH2)n-O-Y-R5, em que Y e R5 são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4. Em certas modalidades, pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser -0-CH3, e pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser um grupo -O-(CH2)nNR6-Y-R7 ou um grupo -0- (CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, em que os grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos podem ser
o
opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos -Y-R , em que Y, R6, R7, e R8 são conforme aqui definidos, e n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4 .
Em algumas modalidades, um de D1, D2, e D3
pode ser:
em que R8, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, 15 um grupo C6-i4 arila e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ce-i4 arila e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y, R9, R10, R11, e R12 são conforme aqui definidos, e 20 n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4. Em certas modalidades, pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser um grupo C6-I4 arila ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y e R8 são conforme aqui definidos. Por exemplo, pelo menos um de D1, D2, e D3 pode ser selecionado de um grupo benzotienila, um grupo benzofurila, um grupo furila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo pirrolila e um grupo tienila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y e R8 são conforme aqui definidos. Em modalidades particulares, Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo Ci_4 alquila ou uma ligação covalente, e R8 pode ser independentemente selecionado de um halogênio, -CN, -NO2, -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, -C(O)-Y- R9, -C(O)NR10-Y-R11, -S(O)2-Y-R9, -S(O)2NR10-Y-R11 e um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos opcionalmente substituído com um grupo Ci_4 alquila, em que Y, R9, R10, e R11 são conforme aqui definidos.
Em outras modalidades, R2 pode ser um grupo Cg-I4 arila bicíclica ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de grupos -Y-R4 e grupos -O-Y-R4, em que Y e R4 são conforme aqui definidos.
Em modalidades particulares, R2 pode ser selecionado de um grupo benzotienila, um grupo 5 benzofurila, um grupo furila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo tienila, um grupo imidazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo indolila, um grupo benzodioxolila, um grupo benzodioxanila e um 10 grupo dibenzofuranila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de um grupo -(CH2)n-R4 e um grupo -O-(CH2)n-R4, em que n, em cada ocorrência, pode ser independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4, e R4, em 15 cada ocorrência, pode ser independentemente -NR6-Y-R7 ou um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, em que Y, R6, R7 e R8 são conforme aqui definidos.
Por exemplo, R4 pode ser -O-(CH2)nNH-Y-R7, -0- 20 (CH2)nN(CH3)-Y-R7, -(CH2)nNH-Y-R7, ou -(CH2)nN(CH3)-Y-R7, em que Y, em cada ocorrência, pode ser independentemente um grupo Ci-4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R7, em cada ocorrência, pode ser independentemente selecionado de -O-Y-R9, -C(O)-Y-R9, - C(O)O-Y-R9, -C(O)NR10-Y-R11, um grupo Ci-I0 alquila, um grupo C3-i4 cicloalquila, um grupo C6-i4 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ci_i0 alquila, grupos C3-I4 cicloalquila, grupos C6_i4 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y- R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos. Em modalidades particulares, R7 pode ser um grupo C3_i4 cicloalquila, um grupo C6-i4 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos selecionado de um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo fenila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila, um grupo tiomorfolinila, um grupo furila, um grupo imidazolila, e um grupo piridinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y- R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos.
Alternativamente, R4 pode ser um grupo -0- (CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos ou um grupo - (CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, em que os grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos podem ser selecionados de um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila e um grupo tiomorfolinila, em que cada um desses grupos
pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-
8 fi R , em que YeR são conforme aqui definidos. Por
exemplo, Y, em cada ocorrência, pode ser
independentemente um grupo Ci_4 alquila divalente ou uma
ligação covalente, e R8, em cada ocorrência, pode ser
independentemente um grupo oxo, -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, -
S(O)m-Y-R9, -C(O)O-Y-R9, um grupo Ci-I0 alquila, um grupo
C3-I4 cicloalquila, um grupo C6-I4 arila, um grupo
cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo
heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos
grupos C1-K3 alquila, grupos C3-I4 cicloalquila, grupos
C6-I4 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14
elementos, e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos
pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-
R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos. Por
exemplo, R8 pode ser um grupo C3-I4 cicloalquila, um
grupo C6-I4 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14
elementos, e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos
selecionado de um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo fenila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila, um grupo tiomorfolinila, um grupo furila, um grupo
imidazolila e um grupo piridinila, em que cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12, em que Y e R12 são conforme aqui definidos.
Deve-se entender que os presentes 10 ensinamentos podem excluir certas modalidades de compostos dentro do gênero de compostos identificados pela fórmula I. Por exemplo, quando R1 é um grupo 3- cloro-4-fluorofenila, os presentes ensinamentos podem excluir compostos em que R2 é um grupo 2-[(lH-imidazol-
5-ilmetil)amino]fenila.
Compostos dos presentes ensinamentos incluem os compostos apresentados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1
Composto Nome do Composto 101 4-[(3-clorofenil)amino]-5-(3,4- dimetoxifenil)nicotinonitrila 102 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(3-fluoro fenil)amino]nicotinonitrila 103 4-anilino-5-(3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila Compostc Nome do Composto 104 4-[(2,5-difluorofenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 105 5-(3,4-dimetoxifenil)---4---[(3,4 --- dimetoxifenil)amino]nicotinonitrila 106 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 107 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]---5---(3,4 --- dimetoxifenil)nicotinonitrila 108 4 - [ (4-clorofenil)amino]---5---(3,4 --- dimetoxifenil)nicotinonitrila 109 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(2,4- dimetilfenil)amino]nicotinonitrila HO 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4- metoxifenil)amino]nicotinonitrila 111 4-[(3-cloro-4-metoxifenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 112 5-(3,4-dimetoxifenil)-A-[(4- fenoxifenil)amino]nicotinonitrila 113 4-[(2,5-diclorofenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 114 5-(3,4-dimetoxifenil)-A-[(4-metóxi-2- metilfenil)amino]nicotinonitrila Compostc Nome do Composto 115 A-[(3,4-diclorofenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 116 4 -[(5-cloro-2-metoxifenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 117 4 -{ [3-(benzilóxi)fenil]amino}-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 118 5-(3,4-dimetoxifenil)-A-[(4-metil fenil)amino]nicotinonitrila 119 5- (3,4-dimetoxifenil)-A-[(3,4,5- trimetoxifenil)amino]nicotinonitrila 120 5-(3,4-dimetoxifenil)-A-[(3- fenoxifenil)amino]nicotinonitrila 121 A-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-5- (3,4- dimetoxifenil)nicotinonitrila 122 A- ( {3-cloro-4-[(3-cianobenzil)óxi]fenil}amino)-5- (3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila 124 4-({3-cloro-4-[(3-metilbenzil)óxi]fenil}amino)-5- (3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila 125 4-[ (3-cloro-4-{ [3- (dimetilamino)benzil]óxi}fenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila Compostc Nome do Composto 126 4 -[(2,4-diclorofenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 127 N-(3 ---{ [3-ciano-5-(3, 4-dimetoxifenil)piridin-4- il]amino}fenil) acetamida 128 N- (3-{ [3-ciano-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-4- il]amino}fenil)-N-metilacetamida 129 N- (3-{ [3-ciano-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-4- il]amino}fenil) metanossulfonamida 130 5-[4-(dimetilamino)fenil]-A-[(3- metoxifenil)amino]nicotinonitrila 131 5-[A-(dimetilamino)fenil]-4-[(3- fluorofenil)amino]nicotinonitrila 132 ácido A-({3-ciano-5-[A-(dimetilamino)fenil]piridin-4- il}amino)benzóico 133 A-[ (4-cianofenil)amino]-5-[A- (dimetilamino)fenil]nicotinonitrila 134 A-[(3,4-difluorofenil)amino]-5-[4- (dimetilamino)fenil]nicotinonitrila 135 A-[(3-bromofenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 136 4 -{ [3-(benzilóxi)-4-clorofenil]amino}-5-(3,A- dimetoxifenil) nicotinonitrila Compostc Nome do Composto 137 4 -[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-5 - ( 3,4- dimetoxifenil) nicotinonitrila 138 4-[(2,4-dicloro-5-etoxifenil)amino]-5-(3,4- dimetoxifenil) nicotinonitrila 139 4-[(2,4-dicloro-5-propoxifenil)amino]-5-(3,4- dimetoxifenil) nicotinonitrila 140 4- [ (5-butóxi-2,4-diclorofenil)amino]-5-(3,4- dimetoxifenil) nicotinonitrila 141 4-{[2,4-dicloro-5-(2-hidroxietóxi)fenil]amino}-5- (3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila 142 4-{ [4 - (benzilóxi)-3-clorofenil]amino}-5-(3-nitro fenil)nicotinonitrila 143 4-{ [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetóxi)fenil]amino}-5-(3- nitrofenil) nicotinonitrila 144 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-5-(3- nitrofenil)nicotinonitrila 145 5-(3-aminofenil)-4-{[4-(benzilóxi)-3- clorofenil]amino!nicotinonitrila 146 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-5-(2- nitrofenil)nicotinonitrila 147 5-(2-aminofenil)-4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]nicotinonitrila Compostc Nome do Composto 148 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-5-[4-metóxi-3- (2-metoxietóxi) fenil]nicotinonitrila 149 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-5-[3-metóxi-4- (2-metoxietóxi)fenil]nicotinonitrila 150 5- [3- (2-cloroetóxi)fenil]-4-[(2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino] nicotinonitrila 151 4- [ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-5-[3-(2- pirrolidin-l-iletóxi)fenil] nicotinonitrila 152 5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-[(3- nitrofenil)amino]nicotinonitrila 153 5-(3-metoxifenil)-4-[(3- nitrofenil)amino]nicotinonitrila 154 5-(3-metoxifenil)-4-[(3- metoxifenil)amino]nicotinonitrila 155 4- [ (3-fluorofenil)amino]-5-(3- metoxifenil)nicotinonitrila 156 ácido 4-{[3-ciano-5-(3-metoxifenil)piridin-4- il]amino}benzóico 157 4-[ (4-cianofenil)amino]-5-(3- metoxifenil)nicotinonitrila 158 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-5-(3- metoxifenil)nicotinonitrila Composto Nome do Composto 159 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(3- hidroxifenil)amino]nicotinonitrila 160 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-{ [3- (2- hidroxietóxi)fenil]amino Jnicotinonitrila 161 4- [ (3-{ [ (2S)-2-amino-3-fenilpropil]-óxi}- fenil)amino]-5-(3, 4-dimetoxifenil)nicotinonitrila 162 4- [ (2-cloro-5-hidroxifenil) amino]-5-(5-formil-l- benzotien-2-il) nicotinonitrila 163 4- [ (2-cloro-5-hidroxifenil)amino]-5-[5-(piperidin-1- ilmetil)-l-benzotien-2-il]nicotinonitrila 164 4-{[2-cloro-5-(2-hidroxietóxi)fenil]amino}-5-[5- (piperidin-l-il metil)-l-benzotien-2- il]nicotinonitrila 165 4-[(4-amino-2,3-dimetilfenil)amino]-5-[5-(piperidin- 1-ilmetil)-l-benzotien-2-il]nicotinonitrila 166 4-[(4-amino-3-metilfenil) amino]-5-[5-(piperidin-l-il metil)-l-benzotien-2-il]nicotinonitrila 167 4- [ (2-cloro-5-metoxifenil)amino]-5-[5-(piperidin-1- ilmetil)-l-benzofuran-2-il]nicotinonitrila 168 4- [ (2-cloro-5-metilfenil)amino]-5-[5-(piperidin-1- ilmetil)-l-benzofuran-2-il]nicotinonitrila Composto Nome do Composto 169 4- [ (5-hidróxi-2-fenoxifenil)amino]-5-[5-(piperidin-1- ilmetil)-1-benzofuran-2-il]nicotinonitriIa 170 4-{ [3-(aminometil)benzi1]amino}-5-(3,4- dimetoxifenil)nicotinonitrila 171 4- [ (2,4-dicloro-5-hidroxifenil)amino]-5-[5- (piperidin-l-ilmetil)-1-benzofuran-2- il]nicotinonitrila 172 4- [ ( 4-metóxi-2-metilfenil)amino]-5-[5-(piperidin-1- ilmetil)-1-benzofuran-2-il]nicotinonitrila
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I, que podem ter uma fração ácida, podem ser formados usando-se bases orgânicas e inorgânicas. Consideram-se tanto sais mono, quanto polianiônicos, dependendo do número de hidrogênios ácidos disponíveis para desprotonação. Sais adequados formas com bases incluem sais de metais, como sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio; sais de amônia e sais de aminas orgânicas, como aqueles formados com morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou trialquilamina inferior (por exemplo, etil-tert-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropilamina), ou uma mono-, di- ou triidroxialquilamina inferior (por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina). Exemplos não limitativos específicos de bases inorgânicas incluem NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4 e Na3PO4. Também se podem formar sais internos. Da mesma forma, quando um composto aqui apresentado contém uma fração básica, podem-se formar sais usando ácidos orgânicos e inorgânicos. Por exemplo, podem-se formar sais a partir dos seguintes ácidos: acético, benzenossulfônico, benzóico,
canforsulfônico, cítrico, dicloroacético,
etenossulfônico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico,
isetiônico, lático, maléico, málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, múcico,
naftalenossulfônico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, ftálico, propiônico, succínico, sulfúrico tartárico e toluenossulfônico, assim como outros ácidos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos.
Esteres dos compostos de fórmula I podem incluir vários ésteres farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica que possam ser metabolizados na forma de ácido livre (por exemplo, uma forma de ácido carboxilico livre) em um mamífero. Exemplos desses ésteres incluem ésteres alquílicos (por exemplo, de 1 a átomos de carbono), ésteres cicloalquílicos (por exemplo, de 3 a 10 átomos de carbono), ésteres arílicos (por exemplo, de 6 a 14 átomos de carbono, inclusive de 6 a 10 átomos de carbono) e seus análogos heterocíclicos (por exemplo, de 3 a 14 átomos de anel, 1 a 3 dos quais podem ser selecionados do heteroátomos oxigênio, nitrogênio e enxofre), em que o resíduo álcool pode incluir substituintes adicoinais. Em algumas modalidades, ésteres dos compostos aqui apresentados podem ser ésteres Ci_io alquílicos, como ésteres metílicos, ésteres etílicos, ésteres propílicos, ésteres isopropílicos, ésteres butílicos, ésteres isobutílicos, ésteres t-butílicos, ésteres pentílicos, ésteres isopentílicos, ésteres
neopentí licos e éxteres hexílicos; ésteres C3-10 cicloalquílicos, como ésteres ciclopropílicos, ésteres ciclopropilmetílicos, ésteres ciclobutílicos, ésteres ciclopentílicos e ésteres cicloexílicos; ou ésteres arílicos, como ésteres fenílicos, ésteres benzílicos e ésteres tolílicos.
Também se apresenta, de acordo com os presentes ensinamentos, pró-fármacos dos compostos aqui apresentados. Conforme aqui usado, "pró-fármaco" se refere a uma fração que produz, gera ou libera um composto dos presentes ensinamentos quando administrada a um sujeito mamífero. Pró-fármacos podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes nos compostos de modo que as modificações sejam clivadas, por manipulação de rotina ou in vivo, dos compostos de origem. Exemplos de pró-fármacos incluem compostos conforme aqui descritos que contenham uma ou mais frações moleculares fixadas a um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila do composto e que, quando administrados a um sujeito mamífero, sejam clivadas in vivo para formar o grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos podem incluir derivados acetato, formato e benzoato de grupos funcionais álcool e amina nos compostos dos presentes ensinamentos. A preparação e o uso de pró-fármacos é discutida em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, cujas exposições inteiras são aqui incorporadas por referência para todas as finalidades. Os presentes ensinamentos também apresentam composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto aqui descrito e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos desses veículos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, como, por exemplo, aqueles descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, ed. Alfonso R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000), cuja exposição inteira é aqui incorporada por referência para todas as finalidades. Conforme aqui usado, "farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância que seja aceitável para uso em aplicações farmacêuticas de uma perspectiva toxicológica e que não interaja de maneira adversa com o ingrediente ativo. Portanto, veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que sejam compatíveis com os outros ingredientes na formulação e sejam biologicamente aceitáveis. Ingredientes ativos supelementares também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas.
Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser úteis para o tratamento de uma condição ou transtorno patológico em um mamífero, por exemplo, um ser humano. Conforme aqui usado, "tratamento" se refere a aliviar e/ou melhorar parcial ou completamente a condição e/ou seus sintomas. Os presentes ensinamentos incluem, portanto, um método para fornecer a um mamífero uma composição farmacêutica que inclua um composto dos presentes ensinamentos em combinação ou associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outros compostos ou terapias terapeuticamente eficazes para o tratamento de uma condição ou transtorno patológico. Conforme aqui usado, "terapeuticamente eficaz" se refere a uma substância ou uma quantidade que provoque uma atividade ou efeito biológico desejável.
Os presentes ensinamentos também incluem o uso dos compostos aqui apresentados como substâncias terapêuticas ativas para o tratamento de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase, como proteína quinase C (PKC) e sua isoforma teta (PKC6). A condição ou transtorno patológico pode incluir doenças inflamatórias e doenças autoimunes como asma, colite, esclerose múltipla, psoríase, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e inflamação articular. Portanto, os presentes ensinamentos também apresentam métodos de tratamento dessas condições e transtornos patológicos usando os compostos aqui descritos. Em algumas modalidades, os métodos incluem a identificação de um mamífero com uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase, como PKC e PKC0, e o fornecimento ao mamífero de uma quantidade eficaz de um composto conforme aqui descrito. Em algumas modalidades, o método inclui a administração a um mamífero de uma composição farmacêutica que inclua um composto aqui apresentado em combinação ou associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os presentes ensinamentos também incluem o uso dos compostos aqui apresentados como substâncias terapêuticas ativas para a prevenção e/ou inibição de uma condição ou transtorno patológico acima relacionado. Portanto, os presentes ensinamentos também apresentam métodos de prevenção e/ou inibição dessas condições e transtornos patológicos usando os compostos aqui descritos. Em algumas modalidades, os métodos incluem a identificação de um mamífero com uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase, como PKC e PKC9, e o fornecimento ao mamífero de uma quantidade eficaz de um composto conforme aqui descrito. Em algumas modalidades, o método inclui a administração a um mamífero de uma composição farmacêutica que inclua um composto aqui apresentado em combinação ou associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
0 compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados por via oral ou parenteral, puros ou em combinação com veículos farmacêuticos convencionais. Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que também ajam como agentes de sabor, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, cargas, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, agentes aglutinantes ou de desintegração de comprimidos ou materiais de encapsulação. Os compostos podem ser formulados de maneira convencional, por exemplo, de maneira similar à usada para agentes antiinflamatórios conhecidos. Formulações orais contendo um composto ativo aqui apresentado podem incluir qualquer forma oral convencionalmente usada, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos, pastilhas e líquidos, suspensões ou soluções orais. Em pós, o veículo pode ser um sólido finamente dividido, que esteja em mistura com um composto ativo finamente dividido. Em comprimidos, um composto ativo pode ser misturado com um veiculo com as propriedades de compressão necessárias, em proporções adequadas, e compactado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter até 99% do composto ativo.
As cápsulas podem conter misturas do (s) composto(s) ativo(s) com carga (s) e/ou diluente(s) inerte (s), como os amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó (por exemplo, celuloses cristalina e
microcristalina), farinhas, gelatinas, gomas e outros.
Formulações de comprimido utilizáveis podem ser preparadas por métodos de compressão convencional, granulação a úmido ou granulação a seco e utilizam diluentes, agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores de superfície (incluindo surfatantes), agentes de suspensão ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis, incluindo estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, carboximetil celulose sódia,
carboximetilcelulose cálcica, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma-arábica, goma xantano, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca de ions. Agentes modificadores de superfície preferidos incluem agentes modificadores de superfície não iônicos e aniônicos. Exemplos representativos de agentes modificadores de superfície incluem poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de magnésio alumínio e trietanolamina. As presentes formulações orais podem utilizar formulações padronizadas de liberação retardada ou demorada para alterar a adsorção do(s) composto(s) ativo(s). A formulação oral também pode compreender um composto conforme agui descrito em água ou suco de fruta, contendo solubilizadores e emulsificadores apropriados, conforme necessário.
Podem-se usar veículos líquidos na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e para distribuição inalada. Um composto aqui descrito pode ser dissolvido ou posto em suspensão em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, como água, um solvente orgânico ou uma mistura de ambos, ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. 0 veiculo liquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, como solubilizadores, emulsificantes, tampões, preservativos, adoçantes, agentes de sabor, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores e osmo- reguladores. Exemplos de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos como os acima descritos, por exemplo, derivados de celulose, como uma solução de carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim) . Para administração parenteral, o veículo pode ser um éster oleoso, como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis são usados em composições na forma líquida estéril para administração parenteral. 0 veículo líquido para composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outros propelentes farmaceuticamente aceitáveis.
Composições farmacêuticas líquidas que sejam soluções ou suspensão estéreis podem ser utilizadas para, por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também podem ser administradas por via intravenosa. Composições para administração oral podem estar em forma liquida ou sólida.
De preferência, a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Nessa forma, a composição farmacêutica pode ser subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do composto ativo. As formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas previamente enchidas ou sachês contendo líquidos. Alternativamente, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula ou comprimido ou pode ser o número apropriado de qualquer uma dessas composições em forma de embalagem. Essa forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 1 mg/kg de composto ativo a cerca de 500 mg/kg de composto ativo, e pode dada em uma única dose ou em duas ou mais doses. Essas doses podem ser administradas de qualquer maneira utilizável no direcionamento do(s) composto(s) ativo(s) para a corrente sangüínea do receptor, incluindo oral, mediante implantes, parenteral (incluindo injeções intravenosa,
intraperitoneal e subcutânea), retal, vaginal e transdérmica. Essas administrações podem ser realizadas usando-se os compostos dos presentes ensinamentos, inclusive seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retais e vaginais).
Quando administrada para o tratamento ou inibição de um estado patológico ou transtorno particular, deve-se entender que a dosagem eficaz pode variar dependendo de muitos fatores, como o composto particular utilizado, o modo de administração e a gravidade da condição que está sendo tratada, assim como dos vários fatores físicos relacionados ao indivíduo que está sendo tratado. Em aplicações terapêuticas, um composto dos presentes ensinamentos pode ser fornecido a um paciente que já sofra de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos melhorar parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. Δ dosagem a ser usada no tratamento de um indivíduo específico tipicamente tem de ser determinada de maneira subjetiva pelo médico encarregado. As variáveis envolvidas incluem a condição especifica e seu estado, assim como o tamanho, idade e padrão de respostas do paciente.
Em alguns casos, por exemplo, aqueles em que o pulmão é o órgão alvo, pode ser desejável administrar um composto diretamente às vias aéreas do paciente, usando dispositivos como inaladores de dose medida, inaladores operados pela respiração, inaladores de pó seco em múltiplas doses, bombas, pulverizadores nebulizados acionados por pressão e distribuidores de aerossol. Para administração por inalação intranasal ou intrabrônquica, os compostos dos presentes ensinamentos podem ser formulados em uma composição liquida, uma composição sólida ou uma composição em aerossol. A composição liquida pode incluir, a titulo de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos dissolvidos, parcialmente dissolvidos ou em suspensão em um ou mais solventes farmaceuticamente aceitáveis e pode ser administrada, por exemplo, por uma bomba ou um pulverizados nebulizado acionado por pressão. Os solventes podem ser, por exemplo, salina isotônica ou água bacteriostática. A composição sólida pode ser, a titulo de ilustração, uma preparação em pó, incluindo um ou mais compostos dos presentes ensinamentos misturados com lactose ou outros pós inertes que sejam aceitáveis para uso intrabrônquico e e pode ser administrada, por exemplo, por um distribuidor de aerossol ou um dispositivo que rompa ou perfure uma cápsula envolvendo a composição sólida e distribua a composição sólida para inalação. A composição em aerossol pode incluir, a titulo de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos, propelentes, surfatantes e co-solventes e pode ser administrada, por exemplo, por um dispositivo dosador. Os propelentes podem ser um
clorofluorocarboneto (CFC), um hidrofluoroalcano (HFA) ou outros propelentes que sejam fisiológica e ambientalmente aceitáveis.
Os compostos aqui descritos podem ser administrados por via parenteral ou intraperitoneal. Soluções ou suspensões desses compostos ativos ou seus sais, hidratos ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um surfatante, como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas em óleos. Sob condições ordinárias de armazenamento e uso, essas preparações tipicamente contêm um preservativo par ainibir o crescimento de microorganismos. As formas farmacêuticas adequadas para injeção podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em modalidades preferidas, a forma é estérila, e sua viscosidade permita que flua através de uma seringa. A forma é, de preferência, estável sob as condições de fabricação e armazenamento e pode ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos, como bactérias e fungos. O veiculo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol liquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais.
Os compostos aqui descritos podem ser
administrados por via transdérmica, isto é, administrados através da superfície do corpo e dos revestimentos internos de passagens corporais, incluindo tecidos epiteliais e mucosos. Essa administração pode ser realizada usando-se os compostos dos presentes ensinamentos, inclusive seus sais, hiratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retais e vaginais). Formulações tópicas que distribuam o(s) composto(s) ativo(s) através da epidermie podem ser úteis para o tratamento localizado de inflamação e artrite.
A administração transdérmica pode ser realizada mediante uso de um emplastro transdérmico contendo um composto ativo e um veiculo que pode ser inerte para o composto ativo, pode ser não tóxico para a pele e pode permitir a distribuição do composto ativo para absorção sistemática na corrente sanqüinea através da pele. O veiculo pode ter qualquer números de formas, como cremes e ungüentos, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e ungüentos podem ser emulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas do tipo óleo em água ou água em óleo. Pastas compostas de pós absorventes dispersados em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o composto ativo também podem ser adequadas. Vários dispositivos oclusivos podem ser usados para liberar o composto ativo na corrente sangüínea, como uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório que contenha o composto ativo com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o composto ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Os compostos aqui descritos podem ser administrados por via retal ou vaginal, na forma de um supositório convencional. Formulações de supositório podem ser preparadas com materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Bases de supositório solúveis em água, como polietileno glicóis de vários poesos moleculares, também podem ser usadas.
Formulações lipidicas ou nanocápsulas podem ser usadas para introduzir compostos dos presentes ensinamentos em células hospedeiras in vítro ou in vivo. Formulações lipidicas e nanocápsulas podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica.
Para aumentar a eficácia dos compostos dos presentes ensinamentos, pode ser desejável combinar o composto com outros agentes eficazes no tratamento da doença alvo. Para doenças inflamatórias, outros compostos ativos (isto é, outros ingredientes ou agentes ativos) eficazes em seu tratamento, e particularmente no tratamento de asma e artrite, podem ser administrados com compostos ativos dos presentes ensinamentos. Os outros agentes podem ser administrados ao mesmo tempo ou em momentos diferentes dos compostos aqui apresentados. Em toda a descrição, quando as composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, ou quando os processos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas de processo específicas, considera-se que as composições dos presentes ensinamentos também consistam essencialmente em, ou consistam em, os componentes citados, e que os processos dos presentes ensinamentos também consistam essencialmente em, ou consistam em, as etapas de processamento citadas.
No pedido, quando se diz que um elemento ou componente está incluído em e/ou é selecionado de uma lista de elementos ou componentes citados, deve-se entender que o elemento ou componente pode ser qualquer um dos elementos ou componentes citados e pode ser selecionado de um qrupo que consista em dois ou mais dos elementos ou componentes citados. O uso do termo "incluir" deve ser entendido qenericamente como não limitado e não limitativo, a menos que especificamente declarado de outra forma.
O uso do singular aqui inclui o plural (e vice-versa), a menos que especificamente declarado de outra forma. Além disso, quando o uso do termo "cerca de" é feito antes de um valor quantitativo, os presentes ensinamentos também incluem o próprio valor quantitativo especifico, a menos que especificamente declarado de outra forma.
Deve-se entender que a ordem das etapas ou a ordem em que se realizam certas ações é imaterial, contanto que os presentes ensinamentos permaneçam operacionais. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.
Conforme aqui usado, um "composto" se refere ao próprio composto e seus sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, a menos que entendido de outra forma pelo contexto da descrição ou expressamente limitado a uma forma particular do composto, isto é, o próprio composto ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável.
Conforme aqui usado, "halo" ou "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
Conforme aqui usado, "oxo" se refere a um oxigênio com dupla ligação (isto é, =0).
Conforme aqui usado, como uma fração ou parte de uma fração "alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada. Em algumas modalidades, um grupo alquila pode ter de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono). Exemplos de grupos alquila incluem os grupos metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n- propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila) e outros. Em algumas modalidades, os grupos alquila podem ser substituídos com até quatro grupos -Y-R4, -Y-R8 ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R4, R8 e R12 são conforme aqui descritos. Um grupo alquila inferior tem tipicamente até 6 átomos de carbono, isto é, um a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila inferiores incluem os grupos metila, etila, propila (por exemplo, n-propila e isopropila) e butila (por exemplo, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila).
Conforme aqui usado, como uma fração ou parte de uma fração, "alcenila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com uma ou mais duplas ligações carbono-carbono. Em algumas modalidades, um grupo alcenila pode ter de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono) . Exemplos de grupos alcenila incluem os grupos etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila,
pentadienila, hexadienila e outros. A uma ou mais duplas ligações carbono-carbono podem ser internas (como em 2-buteno) ou terminais (como em 1-buteno). Em
algumas modalidades, os grupos alcenila podem ser
substituídos com até quatro grupos -Y-R8 ou R12
8 12 —
independentemente selecionados, em que Y, R , e R sao conforme aqui descritos.
Conforme aqui usado, como uma fração ou parte de uma fração, "alcinila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com uma ou mais triplas ligações carbono-carbono. Em algumas modalidades, um grupo alcinila pode ter de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, de 2 a 6 átomos de carbono) . Exemplos de grupos alcinila incluem os grupos etinila, propinila, butinila, pentinila e outros. As uma ou mais triplas ligações carbono-carbono podem ser internas (como em 2- butina) ou terminais (como em 1-butina). Em algumas modalidades, os grupos alcinila podem ser substituídos com até quatro grupos -Y-R8 ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R8, e R12 são conforme aqui descritos.
Conforme aqui usado, "alcóxi" se refere a um
grupo -0-alquila. Em algumas modalidades, um grupo alcóxi pode ter de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) . Exemplos de grupos alcóxi incluem os grupos metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e outros.
Conforme aqui usado, "alquiltio" se refere a um gurpo -S-alquila. Exemplos de grupos alquiltio incluem os grupos metiltio, etiltio, propiltio (por exemplo, n-propiltio e isopropiltio), t-butiltio e outros.
Conforme aqui usado, "haloalquila" se refere a um grupo alquila com um ou mais substituintes halogênio. Em algumas modalidades, um grupo haloalquila pode ter de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono). Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, C2Cl5 e outros. Grupos peraloalquila, isto é, grupos alquila em que todos os átomos de hidrogênio estejam substituídos com átomos de halogênio (por exemplo, CF3 e C2F5) , estão incluídos na definida de "haloalquila."
Conforme aqui usado, "cicloalquila" se refere a um gurpo carbocíclico não aromático, incluindo grupos alquila, alcenila e alcinila ciclizados. Um grupo cicloalquila pode ser monocíclico (por exemplo, cicloexila) ou policíclico (por exemplo, contendo sinais de anel fusionados, em ponte e/ou espiro), em que os átomos de carbono estão localizados dentro ou fora do sistema de anel. Um grupo cicloalquila, como um todo, pode ter de 3 a 14 átomos de anel (por exemplo, de 3 a 8 átomos de carbono para um grupo cicloalquila monocíclico e de 7 a 14 átomos de carbono para um grupo cicloalquila policiclico). Qualquer posição de anel adequada do grupo cicloalquila pode estar covalentemente ligada à estrutura química definida. Exemplos de grupos cicloalquila incluem os grupos ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila,
ciclopentila, cicloexila, cicloexilmetila,
cicloexiletila, cicloeptila, ciclopentenila,
cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptatrienila,
norbornila, norpinila, norcarila, adamantila e espiro [4.5]decanila, assim como seus homólogos, isômeros e outros. Em algumas modalidades, os grupos cicloalquila podem ser substituídos com até quatro grupos -Y-R4, -Y-R8 ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R4, R8, e R12 são conforme aqui descritos. Por exemplo, os grupos cicloalquila podem incluir a substituição de um ou mais grupos oxo.
Conforme aqui usado, "heteroátomo" se refere a um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio e inlcui, por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, fósoforo e selênio. Conforme aqui usado, "cicloeteroalquila" se refere a um grupo cicloalquila não aromático que contém pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de 0, Ne S, que podem ser iguais ou diferentes, e opcionalmente contém uma ou mais duplas ou triplas ligações. Um grupo cicloeteroalquila, como um todo, pode ter, por exemplo, de 3 a 14 átomos de anel e contém de 1 a 5 heteroátomos de anel (por exemplo, de 3 a 7 átomos de anel para um grupo cicloeteroalquila monociclico e de 7 a 14 átomos de anel para um grupo cicloeteroalquila policiclico). Um ou mais átomos de N ou S em um anel cicloeteroalquila podem ser oxidados (por exemplo, N- óxido de morfolina, S-óxidode tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina). Em algumas modalidades, átomos de nitrogênio de grupos cicloeteroalquila podem portar um substituinte, por exemplo, um grupo -Y-R8 ou um grupo R12, em que Y, R8, e R12 são conforme aqui descritos. Os grupos cicloeteroalquila também podem conter um ou mais grupos oxo, como piperidona, oxazolidinona, pirimidina- 2 , 4(IHr3H)-diona, piridin-2(1H)-ona e outros. Exemplos de grupos cicloeteroalquila incluem, entre outros, morfolina, tiomorfolina, pirano, imidazolidina, imidazolina, oxazolidina, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, pirrolina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, piperidina, piperazina e outros. Em algumas modalidades, os grupos cicloeteroalquila podem ser opcionalmente substituídos com até quatro grupos - Y-R4, -Y-R8 ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R4, R8, e R12 são conforme aqui descritos.
Conforme aqui usado, "arila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico aromático ou um sistema de anel policíclico, em que dois ou mais anéis de hidrocarboneto aromático estejam fusionados (isto é, com uma ligação em comum) entre si, ou pelo menos um anel de hidrocarboneto monocíclico aromático está fusionado a um ou mais anéis cicloalquila e/ou cicloeteroalquila. Um grupo arila pode ter de 6 a 14 átomos de carbono em seu sistema de anel, que pode incluir múltiplos anéis fusionados. Em algumas modalidades, um grupo arila policíclico pode ter de 8 a 14 átomos de carbono. Qualquer posição de anel adequado do grupo arila pode estar covalentemente ligada à estrutura química definida. Exemplos de grupos arila com apenas anel(éis) carbocíclico(s) aromático(s) incluem fenila, 1-naftila (bicíclico), 2-naftila (bicíclico), antracenila (tricíclico), fenantrenila (tricíclico) e grupos similares. Exemplos de sistemas de anéis policíclicos em que pelo menos um anel 60 ~ carbociclico aromático esteja fusionado a um ou mais anéis cicloalquila e/ou cicloeteroalquila incluem, entre outros, derivados benzo de ciclopentano (isto é, um grupo indanila, que é um sistema de anel 5,6- biciclico cicloalquila/aromático) , cicloexano (isto é, um grupo tetraidronaftila, que é um sistema de anel 6, 6-biciclico cicloalquila/aromático), imidazolina (isto é, um grupo benzimidazolinila, que é um sistema de anel 5,6-biciclico cicloeteroalquila/aromático) e pirano (isto é, um grupo cromenila, que é um sistema de anel 6,6-biciclico cicloeteroalquila/aromático). Outros exemplos de grupos arila incluem os grupos benzodioxanila, benzodioxolila, cromanila, indolinila e outros. Em algumas modalidades, os grupos arila contêm opcionalmente até quatro grupos R4, -Y-R4 , -O-Y-R4, -Y- R8, ou R12 independentemente selecionados, em que Y, R4, R8, e R12 são conforme aqui descritos.
Conforme aqui usado, "heteroarila" se refere a um sistema de anel monociclico aromático contendo pelo menos 1 heteroátomo de anel selecionado de oxigênio (0), nitrogênio (N) e enxofre (S) ou um sistema de anel policiclico, em que pelo menos um dos anéis presentes no sistema de anel seja aromático e contenha pelo menos 1 heteroátomo de anel. Quando mais de um heteroátomo de anel estão presentes, eles podem ser iguais ou diferentes. Grupos heteroarila policiclicos incluem dois ou mais anéis heteroarila fusionados entre si e anéis heteroarila monociclicos fusionados a um ou mais anéis carbociclicos aromáticos, anéis carbociclico não aromáticos e/ou anéis cicloeteroalquila não aromáticos. Um grupo heteroarila, como um todo, pode ter, por exemplo, de 5 a 14 átomos de anel e conter 1 a 5 heteroátomos de anel. 0 grupo heteroarila pode estar ligado à estrutura química definida em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Genericamente, anéis heteroarila não contêm ligações 0-0, S-S ou S-0. Entretanto, um ou mais átomos de N ou S em um grupo heteroarila podem estar oxidados (por exemplo, N-óxido de piridina, S-óxido de tiofeno, S,S-dióxido de tiofeno). Exemplos de grupos heteroarila incluem, por exemplo, os sistemas de anel monocíclico de 5 elementos e bicíclicos de 5 a 6 elementos mostrados abaixo: ίΓ\ ίΓ^ írn /ΓΝ ίΓΛ Ν"Ν
Vn V Çn Cn V V
J1 J J N^Zv- γ Ν^/^ γ -J1
N ,^Ν^ ^^Ν
1T V\ rY^rVl ΓΥΛ
γ — -ρ γ N y N γ N y
N1L Ji »J1 Ji χ> Ii: Ji Ni; n >
N
, ^y C ι;* ς A1?
N T N T Ν T
em que T é Ο, S, NH, N-Y-R4, N-Y-R8 ou NR12; e Y, R4, R8, e R12 são conforme aqui descritos. Exemplos desses anéis heteroarila incluem os grupos pirrolila, furila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, indolila, isoindolila, benzofurila, benzotienila, quinolila, 2- metilquinolila, isoquinolila, quinoxalila, quinazolila, benzotriazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benzoxazolila, cinolinila, ΙΗ-indazolila, 2H- indazolila, indolizinila, isobenzofuila, naftiridinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, piridopirimidinila, piridopirazinila, piridopiridazinila, tienotiazolila, tienoxazolila, tienoimidazolila e outros. Exemplos adicionais de grupos heteroarila incluem 4 , 5,6, 7-tetraidroindolila, tetraidroquinolinila, benzotienopiridinila,
benzofuropiridinila e outros. Em algumas modalidades, os grupos heteroarila podem ser substituídos com até quatro substituintes independentemente selecionados de grupos R4, -Y-R4 , -O-Y-R4, -Y-R8, ou R12, em que Y, R4, R8, e R12 são conforme aqui descritos.
Os compostos dos presentes ensinamentos podem incluir um "grupo divalente", aqui definido como um grupo de ligação capaz de formar uma ligação covalente com duas outras frações. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem incluir um grupo Ci-io alquila divalente, como, por exemplo, um grupo metileno.
Em vários locais no presente relatório, os substituintes dos compostos são apresentados em grupos ou em faixas. Pretende-se especificamente que a descrição inclua cada uma das e todas as subcombinações individuais dos membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo "Ci_i0 alquila" destina-se especificamente a expor individualmente Ci, C2, C3, C4, C5, Cê, C7, Cg, C9, Cio, C1-C10, C1-C9, Ci-Cg, C1-C7, Ci-Cé, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2 —Cg, C2-C7, C2- C-6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3 — Cg, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5- ClOr C5-C9, Cs-Cs, C5-C7, C5-C6, Cg-C^o ι C6-C9, Cê Cg, Cê C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, Cg-Cio, Ce-Cg e C9-C10 alquil. A título de exemplo, o termo "grupo heteroarila de 5 a 14 elementos" destina-se especificamente a expor individualmente um grupo heteroarila com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 5-14, 5-13, 5-12, 5-11, 5-10, 5-9,
5-8, 5-7, 5-6, 6-14, 6-13, 6-12, 6-11, 6-10, 6-9, 6-8,
6-7, 7-14, 7-13, 7-12, 7-11, 7-10, 7-9, 7-8, 8-14, 8- 13, 8-12, 8-11, 8-10, 8-9, 9-14, 9-13, 9-12, 9-11, 9- 10, 10-14, 10-13, 10-12, 10-11, 11-14, 11-13, 11-12, 12-14, 12-13 e 13-14 átomos de anel; e a expressão "opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes" destina-se especificamente a expor individualmente um grupo químico que pode incluir 0, 1, 2, 3, 4, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 2-3, e 3-4 substituintes.
Os compostos aqui descritos podem conter um átomo assimétrico (também chamado de centro quiral), e alguns dos compostos podem conter um ou mais átomos ou centro assimétricos que possam, portanto, dar origem a isômeros ópticos (enantiômeros) e diastereômeros. Os presentes ensinamentos e compostos aqui apresentados incluem esses isômeros ópticos (enantiômeros) e diastereômeros (isômeros geométricos), assim como as misturas racêmicas e resolvidas, enantiomericamente puras e estereoisômeros, assim como outras dos estereoisômeros ReSe seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Isômeros ópticos podem ser obtidos em forma pura por procedimentos padronizados conhecidos por aqueles versados na técnica, que incluem a formação de sal diastereomérico, resolução cinética e síntese assimétrica. Os presentes ensinamentos também englobam isômeros eis e trans de compostos contendo frações alcenila (por exemplo, alcenos e iminas). Também se deve entender que os presentes ensinamentos englobam todos os regioisômeros possíveis, e suas misturas, que possam ser obtidos em forma pura por procedimentos de separação padronizados, conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia em coluna, cromatografia de camada fina e cromatografia líquida de alto desempenho.
Em todo o relatório, as estruturas podem ou não ser apresentadas com nomes químicos. Quando surgir alguma dúvida quanto à nomenclatura, prevalece a estrutura.
Um aspecto dos presentes ensinamentos se refere a métodos de preparação dos compostos aqui apresentados. Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser preparados de acordo com os procedimentos delineados nos esquemas abaixo, a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis, compostos conhecidos na literatura, ou intermediários prontamente preparados, por emprego de métodos e procedimentos sintéticos padronizados conhecidos por aqueles versados na técnica. Métodos e procedimentos sintéticos padronizados para a preparação de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupos funcionais podem ser prontamente obtidos na literatura científica relevante ou em livros-texto padrões no campo. Deve-se notar que, quando são dadas condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões e outras), outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que declarado de outra forma. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes particulares ou solvente usado, mas essas condições podem ser determinadas por aqueles versados na técnica por procedimentos de otimização de rotina. Aqueles versados na técnica de síntese orgânica reconhecerão que a natureza e a ordem das etapas sintéticas apresentadas podem ser variadas para fins de otimizar a formação dos os compostos aqui descritos. Os processos aqui descritos podem ser monitorizados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorizada por meios espectroscópicos, como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C) , espectroscopia infravermelha, espectrofotometria (por exemplo, UV-visivel) ou espectrometria de massa, e/ou por cromatografia, como cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina.
A preparação dos compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos protetores apropriados podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica. A química dos grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesisr 4a Ed., Wiley & Sons, 2006, cuja exposição inteira é aqui incorporada por referência para todas as finalidades.
As reações dos processos aqui descritos podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser prontamente selecionados por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados tipicamente são substancialmente não reativos com os reagentes, intermediários e/ou produtos às temperaturas em que se realizam as reações, isto é, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou em uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados.
0 Esquema 1 abaixo representa uma via sintética exemplificativa para a preparação de um intermediário de compostos de fórmula I.
Esquema 1
O
q CH3CN, n-BuLi 0 DMF-DMA r2 II cn
r2 11 -- Ri Ji^ ^CN
OMe
NH3OrNH4OAc R2. CN POCI, R' CN
OH " Cl
N N
I ... I
Ul
N iv
O éster de ácido acético i é convertido em 3- oxo-butironitrila ii por reação com o ânion de acetonitrila preparado por reação de acetonitrila (CH3CN) com uma base forte como n-butil litio (n-BuLi), em um solvente como THF. A reação de oxo-butironitrila ii com dimetilformamida-dimetil acetal (DMF-DMA) em um solvente como DMF a alta temperatura (por exemplo, 122°C) resulta na formação do intermediário bisdimetilaminometileno iii, que é convertido em 4- hidróxi-nicotinonitrila iv por reação com amônia (NH3) ou acetato de amônio (NH4OAc) em um solvente como etanol em refluxo. A reação da hidroxipiridina com oxicloreto de fósforo em refluxo (POCl3), com ou sem DMF catalitico, durante 2 a 6 horas resulta na conversão em 4-cloro-nicotinonitrila v.
0 Esquema 2 abaixo mostra um procedimento alternativo para a preparação de 3-oxo-butironitrila ii. Esse procedimento alternativo envolve a conversão de ácido acético vi no cloreto ácido correspondente por reação com um agente de cloração como cloreto de tionila (SOCl2) seguida pela reação do ânion de cianoacetato de tert-butila, preparado por reação de cianoacetato de tert-butila com uma base como hidreto de sódio (NaH) , em um solvente como THF, para fornecer éster tert-butilico de ácido 2-ciano-3-oxo-butanóico vii, que sofre desproteção do éster e descarboxilação para fornecer 3-oxo-butironitrila ii, por reação com um ácido como ácido trifluoroacético (TFA). Esquema 2
o
rUL 1):50012 R2^VcnI TFA - RlJL.CN
OH 2) NaH, /CN
v, r ι . o*" -o-
OO^ vil
Alternativamente, conforme mostrado no Esquema 3 abaixo, o intermediário
bisdimetilaminametileno Ic obtido pela reação de 3-oxo- butironitrila ii com DMF-DMA pode ser reagido com 3,4- dimetoxibenzilamina em refluxo, em um solvente como tolueno, para fornecer 1-(3,4-dimetoxibenzil)-4-oxo- 1,4-diidro-piridina-3-carbonitrila viii. A reação de viii com um excesso de LiCl em POCl3 em refluxo resulta na remoção do grupo dimetoxibenzila e na conversão na 4-cloro-nicotinonitrila ν correspondente.
Esquema 3
O
i) DMF-DMA RlJL/CN Cl
q ii) Toluene, dimethoxy jí |j Il q^
2 π benzyl amine ^
R ^ ^CN
N ν
i) DMF-DMA
ii) Tolueno, dimetóxi benzil amina O Esquema 4 abaixo representa uma via sintética exemplificativa para a preparação de compostos de fórmula I. Esquema 4
XR1
N I
X = bond
X = ligaçao
Para preparar compostos de fórmula I em que X é -NR3-(CH2)n-, -NR3(CO)-, -O- ou -S-, em que η = 0 - 10, uma 4-cloro-3-cianopiridina C-5 substituída ν pode ser reagida com R1XH sob uma das seguintes condições de reação: 1) em um solvente como etanol (EtOH), propanol, butanol, 2-etoxietanol (EtEtOH), 2-metoxietanol ou 2- butoxietanol a uma temperatura elevada de 60 - 180°C, opcionalmente na presença de cloridrato de piridina (Pir.HCl); 2) usando uma base alcalina, como hidreto de sódio (NaH) , em um solvente como tetraidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF) a temperaturas elevadas de 60 120°C; 3) usando um catalisador de paládio, como tris(dibenzilideno)acetona dipaládio (Pd2(dba)3), e um ligante de fosfina, como 2-dicicloexilfosfino-2'-(N, N- dimetilamino)bifenila (DavePhos) ou tributilfosfina, na presença de uma base, como fosfato de potássio (K3PO4) ou t-butóxido de potássio, a temperaturas elevadas de 80 - 150°C; 4) usando uma base orgânica como trietilamina (TEA), piridina ou diisopropiletilamina (DIEA), em um solvente como DMF, N-metil-2-pirrolidona (NMP) ou EtEtOH, a temperaturas elevadas de 80 - 150°C; 5) usando uma base inorgânica como carbonato de césio (Cs2CO3) , em um solvente como acetonitrila (CH3CN) ou DMF, a temperaturas elevadas de 80 - 150°C.
Quando X é uma ligação covalente, os compostos de fórmula I podem ser preparados por uma reação de acoplamento de 4-cloro-3-cianopiridina C-5 substituída ν com um ácido borônico de fórmula R1B(OH)2, ou éster borônico de fórmula R1B(OR)2, em que R é um grupo alquila (por exemplo, um grupo alquila inferior), mediada por um catalisador de paládio como tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) [(Ph3P)4Pd] ou acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), em um solvente como uma mistura de dimetoxietano (DME) e bicarbonato de sódio aquoso (aq. NaHCO3) ou carbonato de sódio aquoso (aq. Na2CO3) , opcionalmente na presença de um ligante de fosfina, como trifenil fosfina (Ph3P) . Alternativamente, 4-cloro-3-cianopiridina ν pode ser tratada com um estanano R1SnR3, em que R é um grupo alquila (por exemplo, um grupo alquila inferior), para fornecer compostos de fórmula I.
Com referência ao Esquema 5 abaixo, compostos de fórmula I adicionais, em que R2 é substituído com um grupo R4 selecionado de um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo alcenila e um grupo alcinila (fórmula Ib) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I em que R2 é substituído com um grupo removível (LG), como brometo (Br), iodeto (I), cloreto (Cl) ou trifluorometano sulfonato (OTf) (fórmula Ia), conforme descrito no Esquema 5 abaixo.
Esquema 5
XR1 XR1
L0-rWcn _. R^y^™
Ia Ib
LG=Br, I, Cl, or OTf R4=aryl, heteroaryl, alkenyl, alkynyl
R4 = arila, heteroarila, alcenila, alcinila
Mais especificamente, compostos de fórmula Ib em que R4 seja um grupo arila ou um grupo heteroarila podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula Ia com um ácido borônico (R4B(OH)2), um éster borônico (R4B(OR)2/ em que R é um grupo alquila inferior), ou com um reagente de estanano orgânico (por exemplo, R4SnBu3) , mediado por um catalisador de paládio (por exemplo, (Ph3P)4Pd ou Pd(OAc)2), em um solvente como uma mistura de DME e aq. NaHCO3 ou aq. Na2CO3, opcionalmente na presença de um ligante de fosfina, como Ph3P.
Da mesma forma, compostos de fórmula Ib em que R4 seja um grupo alcenila ou um grupo alcinila podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula Ia com um alceno ou alcino de fórmula R4-H ou com um ácido ou éster borônico ou um reagente de estanano orgânico na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, (Ph3P)4Pd,
diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), ou Pd(OAc)2), em um solvente como DMF, NMP, dioxano ou DME, na presença de um ligante como Ph3P ou tri-o-tolilfosfina e uma base (por exemplo, carbonato de potássio (K2CO3) ou Na2CO3) , opcionalmente com a adição de uma base orgânica como TEA. Uma quantidade catalitica de iodeto de cobre (I) pode ser opcionalmente usada para essa reação de acoplamento.
0 Esquema 6 representa uma via sintética para a preparação de compostos de fórmula I adicionais, em que tanto R2, quanto R4 sejam grupos arila ou heteroarila, e R4 é adicionalmente substituído com uma amida (fórmula Id).
Esquema 6
xr1 n xr1
r2 ^cn nhr'°r>' o , cn
ho" "r4 Il Ί -^ r^r4"
~n r11 ^n
k Id
Compostos de fórmula I em que R2 esteja
substituído por um grupo arila ou heteroarila substituído por um ácido carboxílico (fórmula Ic) podem ser tratados com uma amina de fórmula NHR10R11 na presença de um catalisador (por exemplo,
hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil amino)fosfônio (BOP)) e uma amina orgânica (por exemplo, TEA, DIEA ou piridina), em um solvente como MeOH ou EtOH, da temperatura ambiente a temperaturas elevadas de 50 - 80°C, para fornecer compostos de fórmula Id conforme descrito.
Compostos de fórmula I adicionais em que R2 é substituído com -O-Y-NR6R7 (fórmula If) podem ser preparados conforme representado no Esquema 7 abaixo, por tratamento de compostos de fórmula I em que R2 esteja substituído com -O-Y-LG (fórmula Ie), em que LG é Cl, Br, metanossulfonila (mesila, OMs) ou p- toluenossulfonila (tosila, OTs), com uma amina de fórmula NHR6R7, em um solvente como EtOH, DME ou DM F, opcionalmente na presença de NaI ou uma base como K2CO3-
Esquema 7
XR1 XR1
LG=Cl, Br, OMs, OTs
Conforme representado no Esquema 8, compostos de fórmula I em que R2 esteja substituído por -CH2- NR6YR7 (fórmula Ih) podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula I em que R2 contém uma fucnionalidade aldeído (fórmula Ig) com uma amina de fórmula HNR6YR7, na presença de um agente redutor (por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio (Na(OAc)3BH) ou cianoboroidreto de sódio), em um solvente como diclorometano (CH2Cl2) ou THF, com a adição opcional de DMF ou NMP e, de preferência, na presença de ácido acético. Compostos de fórmula I em que R2 esteja substituído por -CH2-OH (fórmula li) podem ser formados como um subproduto dessa reação de aminação redutora. Esquema 8
YR7
R7Y.
NR6 ^R2
reducing agent
agente redutor
Conforme representado no Esquema 9, compostos de fórmula I em que R2 esteja substituído por -OYR5 (fórmula Ik) podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula I em que R2 contém uma funcionalidade hidroxila (fórmula Ij) com um álcool de fórmula R5YOH sob condições de Mitsunobu. Essa reação pode ser conduzida em um solvente como THF, na presença de Ph3P e azodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de di-t-butila.
Esquema 9
R5YO^
Mitsuobu conditions
Condições de Mitsunobu
Compostos de fórmula I adicionais em que X não seja uma ligação podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 10, Esquema 11 e Esquema 12 abaixo. Esquema 10
POCU I
CN-- γ CN
NH2 O
ix χ
Me2N
Me,N
O
NH4OAc
CN
I,/NaOH
Cl λκ· or
XN RlXH R2B(OR)2 ^
or R ^LN
RiSnR
R2B(OH)2
N H
xii
R7SnR, R'
Uma mistura de 3-aminobut-2-enonitrila ix é aquecida em ácido (por exemplo, HCl aquoso) para fornecer acetoacetonitrila x. Acetoacetonitrila χ é tratada com t-butoxibis(dimetil amino)metano e DMF-DMA a uma temperatura elevada, para fornecer 5- (dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metiIeno]-3-oxopent-4- enonitrila xi, que é, então, tratada com acetato de amônio em EtOH em refluxo, para produzir 4- hidroxinicotinonitrila xii. (Uma síntese alternativa de 4-hidroxinicotinonitrila foi relatada na literatura: Broekman, F. W. et al., Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Basr 81: 792-796 (1962)). Uma mistura de 4- hidroxinicotinonitrila xii, iodo e NaOH em água é aquecida durante uma noite, para fornecer 4-hidróxi-5- iodonicotinonitrila xiii, que é, então, tratada com POCl3 a uma temperatura elevada, para fornecer 4-cloro- 5-iodonicotinonitrila xiv. 0 intermediário xiv pode ser, então, tratado com R1XH, em que X não é uma ligação (por exemplo, R1NH2, R1OH, R1SH e outros), para fornecer a 5-iodo-nicotinonitrila 4-substituída xv. Um tratamento adicional com um ácido borônico R2B(OH)2, éster de ácido borônico R2B(OR)2 ou estanano R2SnR3 (em que R, em cada caso, é um grupo alquila inferior) fornece compostos de fórmula I. Alternativamente, o intermediário xiv pode ser tratado com um ácido borônico R2B(OH)2, um éster de ácido borônico R2B(OR)2 ou um estanano R2SnR3 (em que R, em cada caso, é um grupo alquila inferior), seguido pela reação com R1XH, para fornecer compostos de fórmula I.
Esquema 11
H2O2, TFA 0-50°C
CN
R1XH
XlV
XR1 I R2B(OH)2 -CN . J or ν / N f R2B(OR)2 0 or xv' R2SnR3
Rz
Conforme representado no Esquema 11, o tratamento de 4-cloro-5-iodonicotinonitrila xiv com um agente oxidante, de preferência peróxido de hidrogênio, em ácido trifluoroacético a temperaturas de 0 - 50°C, fornece 4-cloro-5-iodo-l-óxi-nicotinonitrila xiv'. A adição de R1XH sob as condições previamente indicadas fornece compostos de fórmula xv' . A adição de um ácido borônico, éster ou um organoestanano (em que R, em cada caso, é um grupo alquila inferior) sob as condições previamente indicadas fornece compostos de fórmula I'.
Esquema 12
ν xvi I
Conforme mostrado no Esquema 12, o tratamento de compostos de fórmula ν com CsF em um solvente como DMF fornece o análogo 4-fluoro xvi. 0 deslocamento subseqüente do grupo 4-fluoro com R1XH em um solvente como DMSO fornece compostos de fórmula I.
Aspectos dos presentes ensinamentos podem ser melhor compreendidos à luz dos exemplos a seguir, que não devem ser tomados de forma alguma como limitativos do âmbito dos presentes ensinamentos.
Mais especificamente, os exemplos a seguir ilustram várias vias sintéticas que podem ser usadas para preparar compostos de fórmula I. Exemplo 1: Preparação de 4 —[ (3 —
clorofenil)amino]-5-(3, 4-dimetoxifenil) nicotinitrila 101
Uma solução de ácido 3,4-dimetoxifenilacético (50 mM) em metanol (MeOH, 100 mL) com ácido sulfúrico concentrado (H2SO4, 1 mL) ou ácido clorídrico concentrado (HCl) foi aquecida ao refluxo durante uma noite. A concentração até secar em um evaporador rotativo e bomba de alto vácuo durante uma noite forneceu éster metílico de ácido 3, 4-dimetóxi- fenilacético como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
A um balão de fundo redondo de três gargalos e 1,0 L, adicionaram-se 50 mL de THF, e a mistura de reação foi resfriada a -78°C. Butil litio (1,6 M, 14,4 mL, 23 mmoles) foi adicionado lentamente, mantendo-se a temperatura abaixo de -70°C. Acetonitrila (1,3 mL, 25 mmoles) em 30 mL de THF foi adicionada gota a gota ao balão, enquanto se agitava e resfriava. Depois de 2 horas de agitação, éster metílico de ácido 3,4- dimetóxi-fenilacético (2,3 g, 11 mmoles) foi adicionado à mistura coloidal branca resultante no balão. A mistura de reação foi agitada durante mais duas horas, seguido pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (75 mL) a -78°C. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio, filtrada para remover o agente de secagem e evaporada até secar, para fornecer o produto bruto. Esse produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo-se com - 70% de acetato de etila em hexanos, para fornecer 4-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-butironitrila na forma de um óleo âmbar solidificável, 1,8 g (75%).
A uma solução de 4-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo- butironitrila (5,0 g, 23 mmoles) em DMF (12 mL), adicionou-se DMF-DMA (13,5 mL, 101 mmoles), e a solução foi aquecida a 122°C durante uma noite. A concentração em um evaporador rotativo sob alto vácuo forneceu um sólido vermelho alaranjado. Esse sólido foi dissolvido em EtOH (100 mL), e se adicionou um excesso de NH4OAc, e a mistura de reação foi aquecida a 85°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente (temperatura ambiente) durante 1 hora, então, os sólidos foram coletados por filtração e lavados com EtOH (frio), para fornecer 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-hidroxinicotinonitrila (4,1 g, 69%) como um sólido marrom. 0 filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo, e o resíduo foi purificado em silica gel com 0 - 25% de MeOH em cloreto de metileno (CH2CI2) , para fornecer uma quantidade adicional de 5- (3,4-dimetoxifenil)-4-hidroxinicotinonitrila.
Uma solução de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4- hidroxinicotinonitrila (4 g, 15,7 mmoles) em POCl3 (25 mL) foi aquecida a 125°C durante 1,5 horas, então, resfriada à temperatura ambiente e vertida em uma mistura de gelo/hidróxido de sódio a 3 N/acetato de etila. A mistura foi agitada, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio (MgSO4) , filtrada e concentrada, para fornecer 4-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila (3,9 g, 91%) como um sólido marrom.
Uma solução de 4-cloro-5-(3,4-
dimetoxifenil)nicotinonitrila (55 mg, 0,2 mmoles), 3- cloroanilina (25 mg, 0,2 mmoles) e Pir.HCl (23 mg, 0,2 mmoles) em EtOEtOH (2 mL) foi aquecida ao refluxo durante 8 horas, então, resfriada à temperatura ambiente e concentrada. 0 resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa, para fornecer 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-[(3-clorofenil)amino]nicotinonitrila 101 (3,4 mg). MS: 367 [M+H].
Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 101 e usando-se a anilina apropriada na última etapa, prepararam-se os compostos da Tabela 2. Os tempos de retenção de HPLC apresentados na Tabela 2, assim como nos Exemplos 2 - 22 abaixo, foram obtidos usando-se as condições designadas abaixo:
(a) Instrumento - Agilent 1100; coluna: Keystone Aguasil C18, da Thermo Fisher Scientific, Inc. (Waltham, MA); fase móvel A: 10 mM de NH4OAc em 95% de água/5% de CH3CN; fase móvel B: 10 mM de NH4OAc em 5% de água/95% de CH3CN; taxa de fluxo: 0, 800 mL/min; temperatura da coluna: 40°C;
(b) Coluna YMC C18, 4,6 χ 500 mm, 5 microns, da YMC (Kyoto, Japão); fase móvel A: 90% de água + 10% de MeOH + 0,02% de H3PO4; fase móvel B: 90% de MeOH + 10% de água + 0,02% de H3PO4; 1 - 100% de B em 2 min, até 10 min a 100% de B, então, 100 - 1% de B em 1 min;
(c) Coluna: Prodigy ODS3, 4,6 χ 150 mm, da Fenomenex (Torrance, CA); fase móvel A: 0,02% de TFA em água; fase móvel B: 0,02% de TFA em CH3CN; 10 - 95% de B em 20 min; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; temperatura da coluna: 40°C; comprimento de onda de detecção: 215 nm; e
(d) Coluna: Aquasil C18, 50 χ 2,1 mm, da Thermo Fisher Scientific, Inc. (Waltham, MA); fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água; fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila, 0 - 100% B em 2,5 min, taxa de fluxo: 0,8 mL/rain; temperatura da coluna: 40°C; comprimento de onda de detecção: 254 nm.
Tabela 2
Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) í on Observado m/e [M+H] 102 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(3- fluorofenil) amino]nicotinonitrila 2,12 (a) 350 103 4-anilino-5-(3,4- dimetoxifenil)nicotinonitrila N/A 332 104 4- [ (2,5-difluorofenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 1,95 (a) 368 105 5-(3,4-dimetoxifenil)-A-[(3,4- dimetoxifenil)amino]nicotinonitrila 1,60 (a) 392 106 4- [ ( 4-cloro-2-fluorofenil)amino]-5- (3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,06 (a) 384 107 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5- (3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,00 (a) 384 108 4 -[(4-clorofenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 1,95 (a) 366 Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) Ion Observado m/e [M+H] 109 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(2,4- dimetilfenil)amino]nicotinonitrila 2,24 (a) 360 110 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4- metoxifenil) amino]nicotinonitrila 2,09 (a) 362 111 4-[(3-cloro-4-metoxifenil)amino]-5- (3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,17 <a) 396 112 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4- fenoxifenil) amino]nicotinonitrila 2,41 (a) 424 113 4-[ (2,5-diclorofenil)amino]—5—{3,4 — dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,35 (a) 400 114 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4-metóxi- 2-metil fenil)amino]nicotinonitrila 1,85 (a) 376 115 4-[(3,4-diclorofenil)amino]-5- (3,4- dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,36 <a) 400 116 4-[(5-cloro-2-metoxifenil)amino]-5- (3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,12 (a) 396 117 4-{[3-(benzilóxi)fenil]amino}-5- (3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,36 (a) 438 Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) Ion Observado m/e [M+H] 118 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4- metilfenil) amino]nicotinonitrila 1,94 (a) 346 119 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(3,4,5- trimetoxifenil)amino]nicotinonitrila 1,77 (a) 422 120 5- (3,4-dimetoxifenil)-A-[ (3- fenoxifenil) amino]nicotinonitrila 2,38 <a) 424 121 4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-5- (3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,78 (a) 396 122 4- ({3-cloro-4-[ (3- cianobenzil)óxi]fenil} amino)-5- (3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,35 <a) 497 123 A-{ [3-cloro-4-(tien-2- iImetóxi)fenil]amino}-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,37 (a) 478 124 4-({3-cloro-4-[(3- metilbenzil)óxi]fenil} amino)-5- (3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila Ν/Δ 487 Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) Ion Observado m/e [M+H] 125 4-[(3-cloro-4-{[3- (dimetilamino)benzi1]óxi} fenil)amino]-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila 2,28 (a> 515 126 4-[(2,4-diclorofenil)amino]-5- (3,4- dimetoxifenil)nicotinonitrila 2,16 (a) 400 127 N-(3-{[3-ciano-5-(3,4- dimetoxifenil)piridin-4- il]amino}fenil)acetamida 1,84 <a) 389, 2 128 N-(3-{[3-ciano-5-(3,4- dimetoxifenil)piridin-4- il]amino}fenil)-N-metilacetamida 2,76 (a) 402, 7 129 N- (3-{ [3-ciano-5-(3,4- dimetoxifenil)piridin-4- il]amino}fenil)metanossulfonamida 1,86 (a) 425, 1 130 5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-[(3- metoxifenil)amino]nicotinonitrila 3,0 (b) 345, 4 131 5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-[(3- fluorofenil) amino]nicotinonitrila 3,4 (b) 333, 4 Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) í on Observado m/e [M+H] 132 ácido 4-({3-ciano-5-[4- (dimetilamino)fenil]piridin-4- il}amino)benzóico 3,0 (b) 356,8 [Μ- Η] 133 4-[ (4-cianofenil)amino]-5-[ 4 - (dimetilamino) fenil]nicotinonitrila 3,3 (b) 340,2 134 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-5-[4- (dimetil amino)fenil]nicotinonitrila 3,2 (b) 351,2
Exemplo 2: Preparação de 4-[(3-
bromofenil)amino]-5-(3, 4-dimetoxifenil) nicotinonitrila 135
Uma mistura de 4-cloro-5- (3,4-
dimetoxifenil)nicotinonitrila (0,5 g, 1,82 mmoles), 3- bromoanilina (0,313 g, 1,82 mmoles) e 0,05 g de Pir.HCl em 8 mL de EtOEtOH foi aquecida ao refluxo durante 8 horas. O sólido foi coletado e dissolvido em uma mistura de bicarbonato de sódio saturado (NaHCO3) e CH2Cl2. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada com MgSO4 e filtrada através de um chumaço de Magnasol®. 0 solvente foi removido, e o resíduo foi recristalizado em iso-propanol / hexano para fornecer 0,43 g de 4-[ (3-bromofenil)amino]-5-( 3,4-
dimetoxifenil)nicotinonitrila 135. Tempo de Retenção de HPLC(a) : 2,72 min.; MS: 410,2 m/e (M+H) .
Exemplo 3: Preparação de 4-{[3-(benzilóxi)-4-
clorofenil]amino}-5-(3, 4-dimetoxifenil)nicotinonitrila 136
Esse composto foi preparado a partir de 4- cloro-5- (3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila e 3- benzilóxi-4-cloroanilina usando-se procedimentos
análogos aos descritos no Exemplo 2. Tempo de Retenção de HPLC(a) : 2,90 min.; MS: 470, 2 m/e (M+H).
Exemplo 4: Preparação de 4-[ (2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-5-(3, 4-dimetoxifenil)nicotinonitrila 137
Uma mistura de 4-cloro-5-(3,4-
dimetoxifenil)nicotinonitrila (0,5 g, 1,82 mmoles), 2,4-dicloro-5-metoxianilina (0,402 g, 2,1 mmoles), Pd2(dba)3 (0,167 g, 0,18 mmoles), 2-dicicloexilfosino- 2'-(N, N-dimetilamino)bifenila (0,22 g, 0,56 mmoles) e K3PO4 (0,58 g, 2,73 mmoles) em 10 mL de DME foi aquecida ao refluxo durante 45 minutos. A mistura quente foi filtrada, e os sólidos foram lavados com éter. Os filtrados combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, secados (MgSO4) e filtrados através de um chumaço de Magnesol®. 0 solvente foi removido, e o resíduo foi cromatografado em sílica gel. 0 produto foi eluído com CH2Cl2-éter e, então, recristalizado em iso- propanol / hexano, fornecendo 0,21 g de 4 —[ (2,4 — dicloro-5-metoxifenil)amino]-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila 137. Tempo de Retenção de HPLC(a) : 0,86 min.; MS: 430,2 m/e (M+H).
Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 137 e usando-se a anilina apropriada, foram preparados os compostos na
Tabela 3.
Tabela 3
Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) í on Observado m/e [M+H] P. F. (0C) Aparência 138 4-(2,4-dicloro-5- etoxifenila amino)- 5-(3,4-dimetóxi- fenil)- nicotinonitrila 444, 1 125- 126 sólido branco Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) Ion Observado m/e [M+H] P. F. (0C) Aparência 139 4- [ (2,4-dicloro-5- propóxi fenil)amino]-5- [ (3,4- dimetoxifenil)amino ]nicotinonitrila 2,35 (a) 458, 1 N/A espuma amarela clara 140 4- [ (5-butóxi-2,4- diclorofeni1) amino]-5-(3, 4- dimetoxifenil) nicotinonitrila 2,47 (a) 472, 1 N/A espuma castanha clara 141 4-{[2,4-dicloro-5- (2-hidroxietóxi) fenil]amino}-5- (3,4- dimetoxifenil)nicot inonitrila 2,35 (a) 460, 1 N/A sólido esbranqui çado
Exemplo 5: Preparação de 4-{[4-(benzilóxi)-3- clorofenil]amino}-5-(3-nitrofenil)nicotinonitrila 142
Ácido 3-nitrofenilacético (9,5 g, 52 mmoles) e SOCl2 (20 mL) foram agitados durante uma noite à temperatura ambiente, então, evaporados até secar. Em um balão separado, NaH (dispersão a 60% em óleo, 5,5 g, 1,4 mmoles) foi posto em suspensão em THF (100 mL) . A mistura foi resfriada a 0°C, e se adicionou cianoacetato de tert-butila (8,8 g, 62 mmoles). Após 15 minutos, uma solução de cloreto de 3-nitrofenilacetila de acima em THF foi adicionada gota a gota. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura de reação foi finalizada pela adição de salmoura e extraída com acetato de etila (EtOAc, 2 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 e concentrados. 0 éster tert-butiIico de ácido 2-ciano-4-(3-nitrofenil)-3-oxo-butírico bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. A uma solução de éster tert-butiIico de ácido
2-ciano-4-(3-nitrofenil)-3-oxo-butírico (9,5 g, 31 mmoles) em tolueno (40 mL), adicionou-se TFA (4 mL), e a solução foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, então, o solvente foi evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, para fornecer 4-(3-nitrofenil)-3-oxo-butironitrila (4,0 g, 37% em 2 etapas).
Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 1, 4-(3-nitrofenil)-3-oxo- butironitrila foi convertida em 4-hidróxi-5-(3- nitrofenil)nicotinonitrila, que foi, então, convertida em 4-cloro-5-(3-nitrofenil)nicotinonitrila.
Uma solução de 4-cloro-5-(3-nitrofenil) nicotinonitrila (2,1 g, 8,1 mmoles) e 4-benzilóxi-3- cloroanilina (1,89 g, 8,1 mmoles) em 50 mL de EtOEtOH foi aquecida ao refluxo durante 6,5 horas. A mistura foi resfriada e diluída com 450 mL de éter. Adicinou-se uma solução de HCl em 10 mL de éter. 0 sólido foi coletado por filtração e lavado com éter. 0 sólido foi posto em suspensão em NaHCO3 saturado, e a mistura foi agitada com EtOAc até que os sólidos se dissolvessem. A camada orgânica foi secada (MgS04) e filtrada através de um chumaço de Magnesol®. 0 solvente foi removido, e o resíduo foi recristalizado em EtOH, fornecendo 2,15 g de 4-{[4-(benzilóxi)-3-clorofenil]amino}-5-(3-
nitrofenil)nicotinonitrila 142. Tempo de Retenção de HPLC(a) : 3,06 min.; MS: 456, 8 m/e (M+H) .
Seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 142 e usando-se a anilina apropriada, foram preparados os compostos na Tabela 4. Tabela 4
Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) íon Observado m/e [M+H] Melting Range (0C) Aparência 143 4-{[3-cloro-4- (piridin-2- ilmetóxi)fenil]amino}- 5-(3-nitrofenil) nicotinonitrila 2,74 (a) 458, 1 183-185 sólido castanha 144 4- [ (3-cloro-4- fluorofenil) amino]-5- (3-nitrofenil) nicotinonitrila 2,84 <a) 369 165-175 sólido castanha
Exemplo 6: Preparação de 5-(3-aminofenil)-4- { [4 -(benzilóxi)-3-clorofenil]amino}nicotinonitrila 145 Uma mistura de 4-{[4-(benzilóxi)-3-
clorofenil]amino}-5-(3-nitrofenil)nicotinonitrila 14 2 (2,0 g, 4,38 mmoles), ferro (1,47 g, 26,3 mmoles) e ácido acético (AcOH, 1,58 g, 26,3 mmoles) em 90 mL de MeOH foi agitada em refluxo durante 3 horas. A mistura quente foi filtrada, e os sólidos coletados foram lavados com THF quente. As soluções orgânicas combinadas foram concentradas e, então, redissolvidas em uma mistura quente de THF-acetato de etila. A suspensão foi filtrada e lavada com salmoura/NaHC03 saturado. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e filtrada através de um chumaço de Magnesol®. 0 solvente foi removido, fornecendo 1,81 g de 5-(3-aminofenil)-4- {[4-(benzilóxi)-3-clorofenil]amino}nicotinonitrila 145. Tempo de Retenção de HPLC(a): 2,74 min.; MS: 426, 8 m/e (M+H).
Exemplo 7: Preparação de 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-5-(2-nitrofenil)nicotinonitrila 146
4-Cloro-5-(2-nitrofenil)nicotinonitrila foi preparada a partir de ácido 2-nitrofenilacético usando procedimentos análogos aos descritos para a preparação de 4-cloro-5-(3-nitrofenil)nicotinonitrila no Exemplo 5. MS: 260,1 m/e (M+H).
Uma mistura de 4-cloro-5-(2-nitrofenil) nicotinonitrila (4 g, 15,41 imoles), Pir.HCl (0,89 g, 7,7 mmoles) e 3-cloro-4-fluoroanilina (2,8 g, 19,26 mmoles) em 15 mL de diglima foi aquecida a 130°C durante 27 horas. A mistura foi resfriada, e se adicionou HCl etéreo, e os sólidos foram coletados. 0 sólido foi agitado com NaHCO3 saturado e CH2Cl2 até se dissolver. A solução foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e filtrada através de um chumaço de Magnesol® e concentrada. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel para fornecer 2,3 g de 4-[(3-cloro-4-
fluorofenil)amino]-5-(2-nitrofenil)nicotinonitriIa 146. Tempo de Retenção de HPLC(a): 3,58 min.; MS: 369,1 m/e (M+H).
Exemplo 8: Preparação de 5-(2-aminofenil)-4- [(3-cloro-4-fluorofenil) amino]nicotinonitrila 147
5-(2-Aminofenil)-4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]nicotinonitrila 147 foi preparada por redução de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-(2-nitrofenil) nicotinonitrila 146 conforme acima descrito no Exemplo 6. Tempo de Retenção de HPLC(a): 2,06 min.; MS: 339,2 m/e (M+H).
Exemplo 9: Preparação de 4-[ (2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-5-[4-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila 148
A uma solução sob agitação de ácido 3- hidróxi-4-metoxifenilacético (24,84 g, 136 mmoles) em 0,2 L de MeOH, adicionou-se 1 mL de H2SO4 e se aqueceu ao refluxo durante uma noite. 0 metanol foi evaporado a vácuo, e o resíduo foi vertido em solução saturada de NaHCO3 e extraído com EtOAc (3x150 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados a vácuo, para fornecer 23,94 g (90%) de éster metílico de ácido (3-hidróxi-4-metóxi-fenil)- acético como um óleo amarelo.
A uma solução sob agitação de éster metilico de ácido 3-hidróxi-4-metoxifenilacético (5 g, 25,48 mmoles), iodeto de tetrabutilamônio (0,941 g, 2,5 mmoles) e éter 2-bromoetilmet ilico (4,6 mL, 50,9 mmoles) em 150 mL de acetona, adicionou-se carbonato de césio (17,4 g) . A mistura foi agitada durante 21,5 horas em refluxo. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi extraído de água com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram, então, secados sobre sulfato de sódio anidro (Na2SO4) , filtrados e concentrados a vácuo, para fornecer 8,15 g de um óleo laranja. 0 óleo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando 10 - 50% de EtOAc em hexano como o eluente. Frações contendo produto combinadas foram concentradas para fornecer 5,33 g (82%) de éster metílico de ácido [4-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil] acético como um óleo amarelo claro.
A um balão de fundo redondo com três gargalos de 250 mL, adicionaram-se 10 mL de THF anidro, e se resfriou a -78°C. n-Butil lítio (2,5 M em hexano, 8,06 mL, 12,9 mmoles) foi adicionado ao balão e deixado agitar durante 5 minutos. Acetonitrila anidra (0,696 mL, 13,3 mmoles) em 5 mL de THF anidro foi agitada gota a gota ao balão, com agitação e resfriamento a -78°C. Após 1 hora de agitação, ésler metilico de ácido [4- metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]acético (1,095 g, 4,3 mmoles) em 10 mL de THF anidro foi adicionado gota a gota à mistura coloidal branca resultante no balão. A mistura de reação foi agitada durante mais 2 horas, seguido pela adição de solução saturada de NH4Cl a - 7 8°C. A solução foi aguecida à temperatura ambiente, diluída com 100 mL de água e extraída com EtOAc (3x100 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo-se com 30 - 60% de EtOAc em hexanos, para fornecer 769, 4 mg (68%) de 4 —[4 — metóxi-3-(2-metóxi-etóxi)-fenil] -3-oxo-butironitrila como um óleo incolor.
A uma solução sob agitação de 4-[4-metóxi-3- (2-metoxietóxi)fenil]-3-oxo-butironitrila (9,91 g, 34,5 mmoles) em 20 mL de DMF anidro, adicionou-se DMF/DMA (20,2 mL, 152 mmoles), e a solução foi aquecida a 100°C durante 15 horas. A reação foi concentrada a vácuo, e, então, o material bruto foi agitado com 3,4-dimetóxi- benzilamina (0,687 mL, 41,4 mmoles) em 20 mL de tolueno anidro em refluxo durante 2 horas. A reação foi resfriada, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em siiica gel, eluindo-se com 50 - 100% de EtOAc/hexano, para fornecer 8,5 g (55%) de l-(3,4- dimetoxibenzil)-5-[4-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]-4- oxo-1,4-diidro-piridina-3-carbonitrila como uma espuma amarela/laranja.
Uma solução de 1-(3,4-dimetoxibenzil)-5-[4- metóxi-3-(2-metoxietóxi) fenil]-4-oxo-l,4-diidro-
piridina-3-carbonitrila (300 mg, 0,666 mmoles) e cloreto de litio (LiCl, 254 mg, 6 mmoles) em 2,5 mL POCl3 foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. O excesso de POCl3 foi removido por concentração a vácuo, e, então, o resíduo foi co-evaporado com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido em 100 mL de EtOAc e lavado com NaOH aquoso a 1 N gelado. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada, concentrada a vácuo, e o sólido resultante foi triturado com álcool isopropílico, para fornecer 165,6 mg de 4-cloro-5-[4-metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila como um sólido esbranquiçado (78%) .
A uma solução sob agitação de 4-cloro-5-[ 4- metóxi-3-(2-metoxietóxi) fenil]nicotinonitrila (100 mg, 0,313 ramoles), 2,4-dicloro-5-metoxianilina (90 mg, 0,47 mmoles), 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)
bifenila (37 mg, 0, 094 mmoles) e K3PO4 (99,8 mg, 0,47 mmoles) cm 4 mL de éter dimetílico de etileno glicol anidro, adicionou-se Pd2(dba)3 (28,7 mg, 0,031 mmoles). A mistura foi aquecida a 90°C durante 2 horas, então, resfriada, filtrada através de Celite®, concentrada a vácuo e purificada por titulação com éter/hexano para fornecer 19 mg (13%) de 4-[(2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-5-[4-metóxi-3-(2-metoxietóxi) fenil] nicotinonitrila 148. Tempo de Retenção de HPLCtcl : 11,99 min.; MS [M+H]: 474,1.
Exemplo 10: Preparação de 4-(2,4-dicloro-5- metóxi-fenilamino)-5-[3-metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)- fenil]-nicotinonitrila 149
A uma solução sob agitação de homovanilato de etila (16,2 g, 77,05 mmoles), iodeto de tetrabutilamônio (TBAI, 1,42 g, 3,85 mmoles) e éter 2- bromoetilmetíIico (10,4 mL, 115,5 mmoles) em 250 mL de acetona, adicinou-e carbonato de césio (Cs2CO3, 40.16 g, 123,2 mmoles). A mistura foi agitada durante 21,5 horas em refluxo. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi extraído de água com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram, então, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo, para fornecer 27 g de um óleo laranja. 0 óleo foi purificado por cromatografia flash usando-se silica gel e 10 - 60% de EtOAc/hexano. As frações combinadas foram concentradas para fornecer 20,67 g (100%) de éster etilico de ácido [3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]acético como um óleo incolor.
A um balão de fundo redondo com três gargalos e de 500 mL, adicionaram-se 100 mL de THF anidro, e se resfriou a -78oC. n-Butil litio (1,6 M em hexano, 69,8 mL, 111,8 mmoles) foi adicionado ao balão e deixado agitar durante 5 minutos. CH3CN anidro (6,02 mL, 115,3 mmoles) em 50 mL de THF anidro foi adicionado gota a gota ao balão, com agitação e resfriamento a -78°C. Após 1 hora de agitação, éster etilico de ácido [3- metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]acético (10 g, 37,2 mmoles) em 60 mL de THF anidro foi adicionado gota a gota à mistura coloidal branca resultante no balão. A mistura de reação foi agitada durante mais 2 horas, seguido pela adição de solução aquosa saturada de NH4Cl a -78oC. A solução foi aquecida à temperatura ambiente, diluída com 200 mL de água e extraída com EtOAc (3x200 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em silica gel eluindo-se com 20 - 80% de EtOAc em hexanos, para fornecer 7,39 mg (75%) de 4- [3-mctóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]-3-oxo-butironitrila como um sólido amarelo.
A uma solução sob agitação de 4-[3-metóxi-4- (2-metoxietóxi)fenil]-3-oxo-butironitrila (7,22 g, 27,4 mmoles) em 16 mL DMF anidro, adicionou-se DMF-DMA (16 mL, 120,6 mmoles), e a solução foi aquecida a IOO0C durante 15 horas. A reação foi concentrada a vácuo, e, então, o material bruto foi agitado com 3,4- dimetoxibenzilamina (4,95 mL, 32,8 mmoles) em 20 mL de tolueno anidro em refluxo durante 2 horas. A reação foi resfriada, concentrada a vácuo, e purificada por cromatograf ia em silica gel, eluindo-se com 50 - 100% de EtOAc/hexano, para fornecer 8,26 g (67%) de l-(3,4- dimetóxi-benzil)-5-[3-metóxi-4-(2-metóxi-etóxi)-fenil]- 4-oxo-1,4-diidro-piridina-3-carbonitrila como um sólido amarelo.
Uma solução de 1-(3,4-dimetoxibenzil)-5-[3- metóxi-4-(2-metoxietóxi) fenil]-4-oxo-l,4-diidro-
piridina-3-carbonitrila (8,13 g, 18 mmoles) e LiCl (6,8 g, 162,4 mmoles) em 65 mL de POCI3 foi aquecida ao refluxo durante 2,5 h. O excesso de POCI3 foi removido por concentração a vácuo, e, então, o resíduo foi co- evaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em 100 mL acetato de etila e lavado com NaOH aquoso a 1 N gelado. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada, concentrada a vácuo, e o sólido resultante foi triturado com álcool isopropílico para fornecer 4,49 g de 4-cloro-5-[3-metóxi-4-(2- metoxietóxi)fenil] nicotinonitrila como um sólido esbranquiçado (78%). Seguindo-se procedimentos análogos aos
descritos para a preparação do composto 148 no Exemplo 9, 4-(2,4-dicloro-5-metoxifenilamino)-5-[3-metóxi-4-(2- metoxietóxi)fenil]nicotinonitrila 149 foi preparada como um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 27 mg (18%). MS: 474, 1 m/z; Tempo de Retenção de HPLC(c): 12,0 min.
Exemplo 11: Preparação de 5-[3-(2- cloroetóxi)fenil]-4-[(2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino] nicotinonitrila 150 e 4-[(2,4-dicloro-5-
metoxifenil)amino]-5-[3-(2-pirrolidin-l-iletóxi)fenil] nicotinonitrila 151
A uma solução sob agitação de éster metílico de ácido 3-hidroxifenilacético (22,6 g, 136 mmoles) e p-toluenossulfonato de 2-cloroetila (40 g) em 0,9 L de acetona, adicionou-se Cs2CO3 (88,8 g) , e se aqueceu ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi, então, resfriada, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatoyrafia em sílica gel, eluindo-se com 0 - 7% de EtOAc em hexanos, para fornecer éster metílico de ácido [3—(2—
cloroetóxi)fenil] acético como um óleo incolor, 28,9 g (90%).
A um balão de fundo redondo de três gargalos e 1,0 L, adicionaram-se 150 mL de THF anidro, e se resfriou a -78°C. n-Butil litio (2,5 M em hexano, 52,5 mL, 131 mmoles) foi adicionado gota a gota ao balão e seu conteúdo. CH3CN anidro (7,2 mL, 138 mmoles) em 150 mL de THF anidro foi adicionado gota a gota ao balão enquanto se agitava e resfriava. Após 1 hora de agitação, 15 g éster metílico de ácido [3—(2— cloroetóxi) fenil]-acético (66 mmoles) em 20 mL de THF anidro foram adicionados gota a gota à mistura coloidal branca resultante no balão. A mistura de reação foi agitada durante mais 2 horas, seguido pela adição de uma mistura a 4:1 de MeOH: AcOH a -78°C. A solução foi diluída com 500 mL de água e extraída com EtOAc (4x150 mL) . A camada orgânica foi separada, secada com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. 0 AcOH residual foi removido por concentração a vácuo com tolueno. 0 resíduo foi passado através de silica gel com CH2Cl2, para fornecer 4-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-3-oxo-
butironitrila como um sólido esbranquiçado, 16 g (99%).
A uma solução sob agitação de 4 —[3—(2 — cloroetóxi)fenil]-3-oxo-butironitrila (16 g, 67 mmoles) em 100 mL DMF anidro, adicionou-se DMF-DMA (17,6 g, 19,74 mL, 148 mmoles), trietilamina (9,4 mL, 67 mmoles), e a solução foi aquecida a IOO0C durante 2,5 horas. A reação foi concentrada a vácuo, então, dissolvida em CH2Cl2 e passada através de Magnesol®. O material bruto foi, então, agitado com 3,4- dimetoxibenzilamina (11 mL, 74 mmoles) em 100 mL de tolueno anidro em refluxo durante 2 horas. A reação foi resfriada, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em silica gel, eluindo-se com EtOAc, para fornecer 11,8 g (41%) de 5-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-Ι- Ο, 4-dimetoxibenzil)-4-oxo-l, 4-diidro-piridina-3- carbonitrila como um sólido esbranquiçado.
Uma solução de 5-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-1- (3, 4-dimetoxibenzil)-4-oxo-l, 4-diidro-piridina-3- carbonitrila 52 (2,5 g, 5,9 mmoles) e LiCl (2,3 g, 53 mmoles) em 22 mL de POCl3 foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. O excesso de POCl3 foi removido por concentração a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 100 mL de CH2Cl2 e lavado com NaOH a 3 N gelado. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel, eluindo-se com 30% de EtOAc em hexanos, para fornecer 1,3 g de 4-cloro-5-[3- (2-cloroetóxi)fenil]nicotinonitrila como um sólido esbranquiçado (75%).
A uma solução sob agitação de 4-cloro-5-[3- (2-cloroetóxi)fenil] nicotinonitrila (200 mg, 0,68 mmoles), 2,4-dicloro-5-metoxianilina (196 mg, 1 mmoles), 2-dicicloexilfosfino 2'(N,N-
dimetilamino)bifenila (80 mg, 0,20 mmoles) e K3PO4 (216 mg, 1 mmol) em 4 mL de éter dimetílico de etileno glicol anidro, adicionou-se Pd2(dba)3 (62 mg, 0,07 mmoles). A mistura foi aquecida a 90°C durante 2 horas, então, resfriada, filtrada através de Celite®, concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel, eluindo-se com 5 - 50% de MeOH em CH2Cl2, para fornecer 160 mg de 5-[3-(2-cloroetóxi)fenil]-4- [(2,4-dicloro-5- metoxifenil) amino]nicotinonitrila 150 como um sólido (52 %) . Tempo de Retenção de HPLC(c) : 14,29 min.; MS: 448 [M+H]. Uma solução sob agitação de 5—[3—(2— cloroetóxi)fenil]-4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil)amino] nicotinonitrila 150 (138 mg, 0,31 mmoles) e pirrolidina (66 mg, 0,93 mmoles) em 2,5 mL EtOH foi aquecida a 105°C durante 7 horas. A reação foi resfriada e, então, vertida em 25 mL de água e resfriada a 0°C. 0 sólido foi filtrado e secado a vácuo a 50°C durante uma noite, para fornecer 32 mg de 4-[(2,4-dicloro-5- metoxifenil)amino]-5-[3-(2-pirrolidin-l-iletóxi)fenil] nicotinonitrila 151 como um sólido marrom (21%) . Tempo de Retenção de HPLC(c): 6,21 min.; MS: 481 [M+H] .
Exemplo 12: Preparação de 5-[4-
(dimetilamino)fenil]-4-[(3-nitrofenil)amino] nicotinonitrila 152
4-Cloro-5-[4-(dimetilamino)fenil] nicotino- nitrila foi preparada a partir de ácido A- (dimetilamino)fenilacético usando procedimentos
análogos aos descritos para a preparação de 4-cloro-5- (3-nitrofenil)nicotinonitrila no Exemplo 5. A 4-cloro- 5-[4-(dimetilamino)fenil]nicotinonitrila resultante foi reagida com 3-nitroanilina seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 137 no Exemplo 5, para fornecer 5-[4- (dimetilamino)fenil]-4-[(3-nitrofenil) amino] nicotino- nitrila 152.
O composto 152 foi analisado por HPLC sob as seguintes condições: Coluna YMC C18, 4,6 χ 500 mm, 5 mícrons; Fase móvel A: 90% de água + 10% de MeOH + 0,02% de H3PO4; Fase móvel B: 90% de MeOH + 10% de água + 0,02% de H3PO4; 1 - 100% de B em 2 min, até 10 min a 100% de B, então, 100 - 1% de B em 1 min. Tempo de Retenção de HPLC(c): 3,4 min.; MS: 357, 8 m/e (M-H) .
Usando procedimentos análogos aos descritos
para a preparação do composto 147, foram preparados os compostos 153 - 158 na Tabela 5, partindo-se de ácido 3-metoxifenilacético.
Tabela 5
Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) Ion Observado m/e [M+H] 153 5-(3-metoxifenil)-4-[(3- nitrofenil)amino] nicotinonitrila 3,4 <c) 346, 8 154 5-(3-metoxifenil)-4-[(3- metoxifenil)amino] nicotinonitrila 3,2 (c) 332, 3 Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) í on Observado m/e [M+HJ 155 4- [ (3-fluorofenil)amino] -5- (3-metoxifenil) nicotinonitrila 3,3 <c) 320,1 [Μ- Η] 156 ácido 4-{ [3-ciano-5-(3- metoxifenil)piridin-4-il ] amino}benzóico 3,1 <c) 346, 3 157 4-[(4-cianofenil)amino]-5-(3- metoxifenil) nicotinonitrila 3,3 (c) 327, 4 158 4-[(3, 4-difluorofenil)amino]- 5-(3-metoxifenil) nicotinonitrila 3,4 (c) 335,8 [Μ- Η]
Exemplo 13: Preparação de 5— (3,4 — dimetoxifenil)-4-[(3-hidroxifenil) amino]
nicotinonitrila 159 Esse composto foi preparado por aquecimento
de 4-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila com 3- aminofenol em etanol em um frasco lacrado a 90°C. Tempo de Retenção de HPLCtcl : 6,4 min.; MS: 348, 1 m/e (M-H) . Exemplo 14: Preparação de 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-{[3-(2-hidroxietóxi) feniljamino}
nicotinonitrila 160
A uma mistura de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(3- hidroxifenil) amino]nicotinonitrila 159 (100 mg, 0,29 mmoles) e 2-bromoetanol (55 mg, 0,44 mmoles) em DMF (2 mL), adicionou-se carbonato de césio (143 mg, 0,44 mmoles). A mistura resultante foi aquecida a IOO0C durante uma noite, resfriada à temperatura ambiente e purificada por HPLC de fase reversa (eluindo-se com um gradiente de 95% para 5% de água/acetonitrila contendo 1% de TFA) , para fornecer 20 mg (12%) de 5-(3,4- dimetoxifenil)-4-{ [3-(2-hidroxietóxi) fenil]amino}
nicotinonitrila 160 como um sólido de cor creme. Tempo de Retenção de HPLC(c) : 6,5 min.; MS: 392, 1 m/e (M+H) .
Exemplo 15: Preparação de 4-[ (3-{ [ (2S)-2- amino-3-fenilpropil]-óxi}-fenil) amino]-5-(3,4-
dimetoxifenil) nicotinonitrila 161
A uma mistura de 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(3- hidroxifenil)amino]nicotinonitrila 159 (100 mg, 0,29 mmoles) e (1S)-l-benzil-2-hidroxietilcarbamato de tert- butila (73 mg, 0,35 mmoles), trifenilfosfina (91 mg, 0,35 mmoles) em THF (1,0 mL), adicionou-se azodicarboxilato de dietila (61 mg, 0,35 mmoles) à temperatura ambiente A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. Trifeniifosfina adicional (91 mg, 0,35 mmoles) e azodicarboxilato de dietila (61 mg, 0,35 mmoles) foram adicionadas. Depois de agitar à temperatura ambiente durante mais 24 horas, a mistura resultante foi tratada com TFA (0,4 mL) a 70°C durante uma noite e foi purificada por HPLC de fase reversa (eluindo-se com um gradiente de 95% para 5% de água/acetonitrila contendo 1% de TFA), para fornecer 15 mg (11%) de 4-[(3-{[(2S)-2-amino-3- fenilpropi1]-óxi}-fenil) amino]-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila 161 como um sólido de cor creme. Tempo de Retenção de HPLC(c): 6,8 min.; MS: 481,3 m/e (M+H) .
Exemplo 16: Preparação de 4-[(2-cloro-5- hidroxifenil)amino]-5-(5-formil-l-benzotien-2-il) nicotinonitrila 162
Uma mistura de 3-aminobut-3-enonitrila (100 g, 1,22 mol) e HCl conc. (125 mL) em água (125 mL) foi aquecida a 80°C durante 2 horas, resfriada à temperatura ambiente e filtrada para remover o sólido. 0 filtrado foi extraído com acetato de etila, e os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer um resíduo semi-sólido, que foi destilado sob vácuo para fornecer 77,4 g (76%) de acetoacetonitrila (73-77°C/3-5 mmHg).
Uma mistura de acetoacetonitrila (41 g, 493 mmoles), t-butoxibis(dimetilamino)metano (86 g, 493 mmoles) e N, N-dimetilformamida dimetil acetal (263 mL, 1,97 mol) foi aquecida a IOO0C durante uma noite e evaporada para remover os voláteis. O resíduo foi triturado com hexanos/éter (1:1), e os sólidos foram coletados por filtração e lavados com hexanos/éter (1:1) e uma quantidade mínima de acetato de etila, para fornecer 64,3 g (67%) de 5-(dimetilamino)-2- [(dimetilamino)metileno]-3-oxopent-4-enonitrila como um sólido amarelo claro, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Uma mistura de 5-(dimetilamino)-2-
[(dimetilamino)metileno]-3-oxopent-4-enonitrila (64,3 g, 333 mmoles) e acetato de amônio (126 g, 1,66 mol) em etanol (1,8 L) foi aquecida ao refluxo durante 60 horas e concentrada para remover o solvente. O resíduo semi- sólido resultante foi diluído com acetato de etila, filtrado e lavado com acetato de etila, seguido por CH2Cl2. O filtrado foi evaporado a um volume reduzido. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e uma quantidade mínima de etanol, para fornecer 4-hidroxinicotinonitrila. 0 processo de evaporação e cristalização foi repetido para se obter 4-hidroxinicotinonitrila sólida a partir do licor-mãe. Os sólidos esbranquiçados combinados forneceram 20,9 g (53%). P.F. 234-236°C.
Uma síntese alternativa de 4-
hidroxinicotinonitrila é relatada na literatura. Broekmanf F.W. et al., Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Basr 81: 792-6 (1962).
Uma mistura de 4-hidroxinicotinonitrila (45,7 g, 381 imoles) , iodo (96,6 g, 381 mmoles) e NaOH (19,8 g, 825 mmoles) em água (600 mL) foi aquecida a 85°C durante uma noite, resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. 0 precipitado foi coletado por filtração e lavado com água, para fornecer 57,5 g (61%) de 4-hidróxi-5-iodonicotinonitrila como um sólido castanha, p.f. >245°C.
Uma mistura de 4-hidróxi-5-
iodonicotinonitrila (57,5 g, 234 mmoles) e POCl3 (200 mL) foi aquecida a IOO0C durante 2 horas, resfriada à temperatura ambiente e evaporada para remover o excesso de POCl3. 0 resíduo foi resfriado em um banho de água gelada, ajustado a pH 8 - 9 com NaOH a 10 N aquoso e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. 0 resíduo sólido resultante foi lavado com uma quantidade mínima de MeOH e CH2CI2 para fornecer 46,5 g (75%) de 4-cloro-5- iodonicotinonitrila como um sólido castanha, p.f. 120- 122°C.
Uma mistura de 4-cloro-5-iodonicotinonitrila (2,0 g, 7,6 mmoles) e 2-cloro-5-hidroxianilina (1,09 g, 7,6 mmoles) em EtOH (20 mL) foi aquecida a 90°C em um frasco lacrado durante uma noite, vertida em NaHCO3 aquoso e filtrado. 0 sólido bruto foi lavado com água e secado para fornecer 3,0 g (rendimento quantitativo) de 4-[(2-cloro-5-hidroxifenil)amino]-5-iodonicotinonitrila como um sólido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (M+H): 372,1.
Uma mistura de 4-[(2-cloro-5-hidroxifenil) amino]-5-iodonicotinonitrila (500 mg, 1,35 mmoles), 2- (4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolan-2-il)benzo[b] tiofeno-5-carbaldeído (389 mg, 1,35 mmoles) e Pd(PPh3)4 (78 mg, 0,070 mmoles) em DME (10 mL) e NaHCO3 (aq, 2M, 1,4 mL) foi aquecida a 80°C durante uma noite, resfriada à temperatura ambiente e concentrada em um volume reduzido. 0 resíduo foi dividido entre EtOAc e água. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 160 mg (30%) de 4-[ (2-cloro-5-hidroxifenil)amino]-5-(5- formil-l-benzotien-2-il)nicotinonitriia 162 como um sólido amarelo, MS (M+H): 406.2; Tempo de Retenção de HPLC(c) : 11.7 min.
Exemplo 17: Preparação de 4-[(2-cloro-5- hidroxifenil)amino]-5-[5-(piperidin-l-ilmetil)-1- benzotien-2-il]nicotinonitriia 163
A uma mistura de 4-[(2-cloro-5-
hidroxifenil)amino]-5-(5-formil-l-benzotien-2-il) nicotinonitriia 162 (130 mg, 0,32 mmoles) e piperidina (82 mg, 0,96 mmoles) em THF (5,0 mL), adicionou-se AcOH (106 mg, 1,76 mmoles). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, e se adicionou triacetoxiboroidreto de sódio (203 mg, 0,96 mmoles). Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma noite, a mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de silica gel para fornecer 105 mg (69%) do composto do titulo como um sólido amarelo pálido. Tempo de Retenção de HPLC(c): 7,8 min.; MS: 475,1 m/e (M+H).
0 composto 164 na Tabela 6 foi preparado seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 160 no Exemplo 14. Os compostos 165 e 166 foram preparados por acoplamento do intermediário 66 com as anilinas apropriadas, então, tratamento com 2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa- borolan-2-il)benzo[b]tiofeno-5-carbaldeído seguindo-se procedimentos análogos aos descritos para a preparação do composto 162 descrito no Exemplo 16, seguido por aminação redutora segundo os procedimento so composto 163, Exemplo 17.
Tabela 6
Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) í on Observado m/e [M+H] 164 4-{[2-cloro-5-(2- hidroxietóxi)fenil]amino}-5- [5-(piperidin-l-ilmetil)-1- benzotien-2-il] nicotinonitrila 7,6 (c) 519, 3 165 4-[(4-amino-2,3- dimetilfenil)amino]-5-[5- (piperidin-l-ilmetil)-1- benzotien-2-il] nicotinonitrila 5,4 (c) 468, 4 Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) í on Observado m/ e [M+H] 4-[(4-amino-3- metilfenil)amino]-5-[5- 454,3 [Μ- 166 (piperidin-l-ilmetil)-1- benzotien-2-il] nicotinonitrila 5,4 (c) Η]
Exemplo 18: Preparação de 4-cloro-5-iodo-l- óxi-nicotinonitrila
A uma solução de 4-cloro-5-iodo-
ni cot inonitrila (529 mg, 2,0 mmoles) em TFA (5 mL) , adicionou-se H2O2 (30% em peso em H2O, 5 mL) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite, aquecida a 50°C durante 8 h e concentrada. Ao resíduo, adicionou-se NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) , seguido por extração com EtOAc/THF. Os extratos orgânicos foram lavados com água, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (CH2Cl2-THF = 10:1) para fornecer 202 mg (36%) de 4-cloro-5-iodo-l-óxi-nicotinonitrila como um sólido amarelo pálido. Exemplo 19: Preparação de 4-fluoro-5-[3- metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]nicotinonitrila
4-Cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila (7,3 mmoi, 2,Og) foi dissolvida em 70 mL DMF e tratada com CsF (14,6 mmol, 2,2g). Depois de aquecer durante 2 h a 80°C, mais 7 mmoles (1 g) de CsF foram adicionados, e o aquecimento continuou durante uma noite. A suspensão foi evaporada sobre silica gel, e o produto foi purificado por cromatografia (EtOAc/Hex) para fornecer 300 mg de 4-fluoro-5-[3-metóxi-4-(2- metoxietóxi)fenil]nicotinonitrila .
Exemplo 20: Preparação de l-benzofuran-5- carbaldeido
A uma solução. de 1-benzofuran-5-carbonitrila (5,0 g, 34,9 mmoles) em CH2Cl2 sob nitrogênio de -15 a -20°C, adicionou-se DIBAL-H (41,9 mL, 41,9 mmol, ΙΜ/heptano), e a temperatura foi mantida abaixo de - 15°C. Depois de completada a adição, a mistura de reação foi agitada de -15 a -20°C durante mais 10 min. A mistura de reação foi finalizada mediante adição gota a gota de HCl aquoso a 2N. A camada orgânica foi separada e lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 4,0 g (78%) de 1- benzofuran-5-carbaldeido como um óleo amarelo. Exemplo 21: Preparação de 5- (piperidin-1- ilmetil)benzofuran-2-ilboronato de dimetila
I-Benzofuran-5-carbaldeido foi tratado com piperidina e triacetoxiboroidreto de sódio sob procedimentos de aminação redutora padronizados para fornecer 1-(5-benzofuranilmetil)piperidina. 0
tratamento de 1-(5-benzofuranilmetil)piperidina com butil litio e borato de trimetila a baixa temperatura forneceu 5-(piperidin-l-ilmetil)benzofuran-2-ilboronato de dimetila. Os compostos 167 - 169, 171 e 172 na Tabela 7 foram preparados seguindo-se procedimentos análogos aos descritos no Esquema 10, por acoplamento com 5-(piperidin-l-ilmetil)benzofuran-2-ilboronato de dimetila.
Tabela 7
Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) Ion Observado m/e [M+H] 167 4-[(2-cloro-5-metoxifenil) amino]-5-[5-(piperidin-l- ilmetil) -l-benzofuran-2-il] nicotinonitrila 1,99 <d) 473,4 168 4-[(2-cloro-5-metilfenil) 2,02 (d) 457, 3 Composto Nome do Composto Tempo de Retenção de HPLC (min) í on Observado m/e [M+H] amino]-5-[5-(piperidin-1- ilmetil)-l-benzofuran-2-il] nicotinonitrila 169 4-[(5-hidróxi-2-fenoxifenil) amino]-5-[5-(piperidin-1- ilmetil)-1-benzofuran-2-il] nicotinonitrila 1,94 (d) 517, 3 171 4-[(2,4-dicloro-5- hidroxifenil)amino]-5-[5- (piperidin-l-ilmetil)-1- benzofuran-2-il] nicotinonitrila 8,3 (c) 493, 3 172 4-[(4-metóxi-2-metilfenil) amino]-5-[5-(piperidin-l- ilmetil)-1-benzofuran-2-il] nicotinonitrila 7,2 (c) 453, 4
Exemplo 22: Preparação de 4- { [ 3-
(aminometil)benzi1]amino}-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila 170 Uma mistura de 4-cloro-5-(3,4-
dimetoxifenil)nicotinonitrila (74 mg, 0,27 mmoles), 1,3-fenilenodimetanamina (54 mg, 0,40 mmoles) e trietilamina (40 mg, 0,40 mmoles) em 3 mL de DMF foi aquecida a 60° C durante uma noite. Após resfriada à temperatura ambiente, a reação foi concentrada até secar, e o resíduo foi dissolvido em 3 mL de DMSO, filtrado e purificado por uma HPLC preparatória, para fornecer 4-{[3-(aminometil)benzil]amino}-5-(3,4-
dimetoxifenil)nicotinonitrila. Tempo de Retenção de HPLC<d) : 1,33 min.; MS: 375, 2 m/e (M+H).
Exemplo 23: Testes Farmacológicos A avaliação de compostos representativos dos presentes ensinamentos em vários procedimentos de testes farmacológicos padronizados indicou que os compostos dos presentes ensinamentos são inibidores de PKC0. Com base na atividade mostrada nos procedimentos de testes farmacológicos padronizados, os compostos dos presentes ensinamentos são, conseqüentemente,
utilizáveis como agentes antiinflamatórios.
Ensaio de quinase radioativa para inibição do domínio de quinase ativo (KD) de PKC9
Esse ensaio se baseia na fosforilação de um substrato biotinilado por uma quinase utilizando ATP radiomarcado (ATP γ P33) . O substrato era um peptidio biotinilado com uma seqüência de biotina-FARKGSLRQ- C(O)NH2. A enzima era o domínio de quinase ativo recombinante purificado de PKC teta de comprimento total (aminoácidos 362 - 706) . 0 tampão de ensaio era composto por 100 mM de Hepes, pH 7,5, 2mM de MgCl2, 2 OmM de β-glicerof osfato e 0,008% de TritonX 100. Uma mistura de reação de ATP, ATP γ P33 (PerkinElmer), DTT, e a enzima foi preparada no tampão de ensaio e adicionada a uma placa de polipropileno de 96 poços. 0 composto (diluído em DMSO em uma placa de polipropileno de 96 poços separada) foi adicionado à mistura de reação e incubado à temperatura ambiente. Depois da incubação, o substrato peptídico foi adicionado à mistura de reação para iniciar a reação enzimática. A reação foi terminada pela adição de uma solução de parada (100 mM de EDTA, 0,2% de TritonXlOO e 20mM de NaHPO4) e transferida da placa de ensaio para uma placa de cintilação de 96 poços revestida com estreptavidina (PerkinElmer). A placa de cintilação foi incubada à temperatura ambiente, lavada em PBS com 0,1% de TritonX 100 e contada no 1450 Microbeta Trilux (Wallac, Versão 2.60). Registraram-se contagens para cada poço, como contagens corrigidas por minuto (CCPM). As contagens foram consideradas corrigidas, porque foram ajustadas de acordo com um protocolo de normalização P33, que corrige diferenças de eficiência e fundo entre os detectores do instrumento (software versão 4.40.01).
Ensaio de quinase radioativa para inibição de inibidores de PKC9 de comprimento total (FL)
Esse ensaio difere do que foi acima descrito pelo fato de a enzima usada ser PKC teta de comprimento total recombinante purificada (Panvera, P2996).
Ensaio de PKCG IMAP
Os materiais usados incluíram os seguintes: enzima ΡΚ0Θ humana de comprimento total (Panvera Cat n° P2 99 6) ; substrato peptídico: 5 FAM-RFARKGSLRQKNV-OH (Molecular Devices, RP7032); ATP (Sigma Cat n° A2383); DTT (Pierce, 20291); 5x tampão de reação de quinase (Molecular Devices, R7209); 5x tampão de ligação A (Molecular Devices, R7282), 5x tampão de ligação B (Molecular Devices, R7209); Glóbulos de IMAP (Molecular Devices, R7284); e placas de 384 poços (Corning Costar, 3710).
0 tampão de reação foi preparado por diluição de 5x tampão de reação de estoque e adição de DTT, para se obter uma concentração de 3,0 mM. 0 tampão de ligação foi preparado por diluição de 5x tampão de ligação A. Uma solução de mistura-mestra foi preparada usando-se uma diluição a 90% de um tampão de reação contendo 2x ATP (12 μΜ) e 2x peptidio (200 nm) . Os compostos foram diluídos em DMSO a 20x da concentração máxima para a medição de IC50. 27 μΙ, da solução de mistura-mestra para cada curva de IC50 foram adicionadoa à primeira coluna em uma placa de 384 poços, e 3 pL de 20x composto em DMSO foram adicionados a cada poço. A concentração final de composto era de 2x e 10% de DMSO. DMSO foi adicionado ao restante da mistura-mestra para aumentar a concentração a 10%. 10 μΐ, da mistura-mestra contendo 10% de DMSO foram adicionados ao restante dos poços na placa, exceto na 2a coluna. 20 μΐ foram transferidos da primeira coluna para a 2a coluna. Os compostos foram diluídos serialmente em uma razão de 2:1, partindo-se da 2a coluna. Uma solução a 2x (2 nM) de PKC6 foi preparada em um tampão de reação. 10 μΕ da solução de PKCG foram adicionados a cada poço para se atingirem estas concentrações finais: PKC0 - 1 nM; ATP - 6 μΜ; peptidio 100 nM; DMSO - 5%. As amostras foram incubadas durante 25 minutos à temperatura ambiente. 0 reagente de ligação foi preparado por diluição dos glóbulos em Ix tampão de ligação a 800:1. 50 \iL do reagente de ligação foram adicionados a cada poço e incubados durante 20 minutos. FP foi medido usando-se um Envision2100 (PerkinElmer Life Sciences). Poços sem ATP e poços sem enzimas foram usados como controles.
Os resultados obtidos estão resumidos na
Tabela 8 abaixo. Os dados apresentados representam ao valor médio quando uma ou mais amostras foram testadas.
Tabela 8
Composto Número IC50 de PKC0 KD (μΜ) IC50 de PKC9 FL (μΜ) IC50 de PKCO IMAP (μΜ) 101 6, 87 N/A N/A 104 0, 60 N/A N/A 105 10, 60 N/A N/A 106 0, 84 N/A N/A 107 2,91 N/A N/A 108 2,77 N/A N/A 109 0,81 N/A N/A 110 1, 16 N/A N/A 111 1,41 N/A N/A 113 3, 60 N/A N/A 114 0,40 N/A N/A 115 4,26 0, 38 N/A 116 3,20 N/A N/A Composto Número IC50 de PKC6 KD (μΜ) IC50 de PKC6 FL (μΜ) IC50 de PKCG IMAP (μΜ) 117 13, 80 N/A N/A 118 4,44 N/A N/A 119 11,70 N/A 1, 95 122 1036 N/A N/A 123 38, 00 N/A N/A 126 0,34 N/A N/A 127 N/A N/A 0,57 128 N/A N/A 35 129 N/A N/A 36 130 N/A N/A 0,80 131 N/A N/A 0,71 133 N/A N/A 30, 0 134 N/A N/A 2,03 135 5,0 N/A N/A 137 0,19 0, 16 0,18 138 N/A 0, 32 N/A 139 N/A 8,00 N/A 140 N/A 9, 75 N/A 141 N/A 0,16 0, 10 142 214 N/A N/A 144 158 N/A N/A Composto Número IC50 de PKCO KD (μΜ) IC50 de PKCG FL (μΜ) IC50 de PKCO IMAP (μΜ) 146 3,85 N/A N/A 148 N/A 0, 52 N/A 149 N/A 7,09 N/A 150 N/A 0, 50 N/A 151 N/A 7, 10 N/A 152 N/A N/A 7,84 153 N/A N/A 9, 63 154 N/A N/A 1,73 155 N/A N/A 1, 57 156 N/A N/A 46,4 157 N/A N/A >95 158 N/A N/A 2,40 159 N/A N/A 0,31 160 N/A N/A 5,21 161 N/A N/A 0, 82 162 N/A N/A 0, 03 163 N/A N/A 0,03 164 N/A N/A 0,06 165 N/A N/A 0, 65 166 N/A N/A 1,06 167 N/A N/A 0,73 Composto IC50 de PKC0 KD IC50 de PKC6 FL IC50 de PKCG IMAP Número (μΜ) (μΜ) (μΜ) 168 N/A N/A 2, 04 169 N/A N/A 0, 65 170 N/A N/A 11, 90 171 N/A N/A 0,27 172 N/A N/A 0,16 Variações, modificações e outras
implementações do que é aqui descrito ocorrerão àqueles versados na técnica, sem sair do espirito e 5 características essenciais dos presentes ensinamentos. Portanto, o âmbito dos presentes ensinamentos deve ser definido não pela descrição ilustrativa precedente, mas, ao invés, pelas reivindicações a seguir, e todas as alterações que estejam dentro do significado e 10 faixas de equivalências das reivindicações devem ser aqui englobadas.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. composto de fórmula I ou fórmula I': <formula>formula see original document page 131</formula> <formula>formula see original document page 131</formula> ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: X é selecionado de a) -NR3-Y-, b) -O-Y-, c) - S(O)m-Y-, d) -S(O)mNR3-Y-, e) -NR3S(O)m-Y-, f) -C (O)NR3- Y-, g) -C(S)NR3-Y-, h) -NR3C(O)-Y-, i) -NR3C(S)-Y-, j) - C(O)O-Y-, k) -OC(O)-Y- e 1) uma ligação covalente; Y, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) um grupo Ci-io alquila divalente, b) um grupo C2-io alcenila divalente, c) um grupo C2-io alcinila divalente, d) um grupo Ci-io haloalquila divalente e e) uma ligação covalente; R1 é um grupo fenila opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R4; R2 é um grupo C6-i4 arila ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 ou -O-Y-R4; R3 é selecionado de a) H, b) um grupo Ci_i0 alquila, c) um grupo C2-io alcenila, d) um grupo C2-io alcinila e e) um grupo Ci-io haloalquila; R4, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -O-Y-R5, f) -NR6-Y-R7, g) -N(O)R6-Y-R7, h) -S(O)m-Y- R5, i) -S(O)mO-Y-R5, j) -S(O)mNR6-Y-R7, k) -C(O)-Y-R5, 1) -C(O)O-Y-R5, m) -C(O)NR6-Y-R7, n) -C(S)NR6-Y-R7, o) um grupo Ci-io alquila, p) um grupo C2-io alcenila, q) um grupo C2_io alcinila, r) um grupo Ci-io haloalquila, s) um grupo C3-14 cicloalquila, t) um grupo Cg_i4 arila, u) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e v) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de o) - v) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) H, b) -C(O)R9, c) -C(O)OR9, d) um grupo Ci-I0 alquila, e) um grupo C2-10 alcenila, f) um grupo C2-I0 alcinila, g) um grupo C1-10 haloalquila, h) um grupo C3-I4 cicloalquila, i) um grupo C6-i4 arila, j) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e k) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de d) - k) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8; R6 e R7, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de a) H, b) -O-Y-R9, c) -S(O)m-Y-R9, d) -S(O)mO-Y-R9, e) -C(O)-Y-R9, f) -C(O)O- Y-R9, g) -C(O)NR10-Y-R11, h) -C(S)NR10-Y-R11, i) um grupo Ci-io alquila, j) um grupo C2-10 alcenila, k) um grupo C2- 10 alcinila, 1) um grupo C1- haloalquila, m) um grupo C3-14 cicloalquila, n) um grupo C6-i4 arila, o) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e p) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de i) -10 p) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -O-Y-R9, f) -NR10-Y-R11, g) -N(O)R10-Y-R11, h) -S(O)m- Y-R9, i) -S(O)mO-Y-R9, j) -S(O)mNR10-Y-R11, k) -C(O)-Y-R9, I) -C(O)O-Y-R9, m) -C(O)NR10-Y-R11, n) -C(S)NR10-Y-R11, o) um grupo Ci-I0 alquila, p) um grupo C2-I0 alcenila, q) um grupo C2-I0 alcinila, r) um grupo Ci_i0 haloalquila, s) um grupo C3-14 cicloalquila, t) um grupo C6-14 arila, u) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e v) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um de o) - v) é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) H, b) -C(0)-Ci-io alquila, c) -C(O)OH, d) -C(O)O-Ci-I0 alquila, e) um grupo Ci_i0 alquila, f) um grupo C2-I0 alcenila, g) um grupo C2-I0 alcinila, h) um grupo Ci-io haloalquila, i) um grupo C3-I4 cicloalquila, j) um grupo C6-I4 arila, k) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e 1) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ci_i0 alquila, grupos C2-io alcenila, grupos C2-I0 alcinila, grupos Ci-I0 haloalquila, grupos C3_i4 cicloalquila, grupos C6-I4 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12; R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de a) H, b) -OH, c) -SH, d) -NH2, e) -NH-Ci-I0 alquila, f) -N (Ci-I0 alquila) 2, g) - S(O)m-Ci-i0alquila, h) -S(O)2OH, i) -S (0) m-OCi-i0 alquila, j) -C(O)-Ci-I0 alquila, k) -C(O)OH, I) -C(O)-OCi-I0 alquila, m) -C(O)NH2, n) -C(O)NH-Ci-I0 alquila, o) C (0) N (Ci-I0 alquila) 2, p) -C(S)NH2, q) -C(S)NH-Ci-I0 alquila, r) -C(S)NtC1-I0 alquila) 2, s) um grupo Ci-I0 alquila, t) um grupo C2_i0 alcenila, u) um grupo C2-io alcinila, v) um grupo Ci-I0 alcóxi, w) um grupo Ci-I0 haloalquila, x) um grupo C3-i4 cicloalquila, y) um grupo C6-i4 arila, z) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e aa) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ci-io alquila, grupos C2-io alcenila, grupos C2-I0 alcinila, grupos Ci-I0 alcóxi, grupos Ci_i0 haloalquila, grupos C3-I4 cicloalquila, grupos Cg-I4 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R12; R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de a) halogênio, b) -CN, c) -NO2, d) oxo, e) -OH, f) -NH2, g) -NH (Ci-I0 alquila), h) -N(C1-K) alquila)2, i) -SH, j) -S(O)m-C1-K) alquila, k) -S(O)2OH, I) -S(O)m-OC1-K) alquila, m) -C(O)-C1-10 alquila, n) - C(O)OH, o) -C(O)-OC1-Kalquila, p) -C(O)NH2, q) -C(O)NH- C1-X0 alquila, r) -C(O)N(C1-K) alquila)2, s) -C(S)NH2, t) -C(S)NH-C1-K) alquila, u) -C(S)N(C1_10 alquila)2, v) um grupo C1-K) alquila, w) um grupo C2_10 alcenila, x) um grupo C2_10 alcinila, y) um grupo Cil-10 alcóxi, z) um grupo C1-X0 haloalquila, aa) um grupo C3_14 cicloalquila, ab) um grupo C6-14 arila, ac) um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e ad) um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos; e m é 0, 1 ou 2; contanto que, quando R1 é um grupo 3-cloro-4- fluorofenila, R2 não seja um grupo 2-[(lH-imidazol-5- ilmetil)amino]fenila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que X é selecionado de -NH-, -N(CH3)-, -NH-CH2-, -NH-CH2CH2-, - NH-CH2CH2CH2-, -O- e uma ligação covalente.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de:
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -O-Y-R5, -C(O)- Y-R5, -C(O)O-Y-R5, -NR6-Y-R7 e um grupo Ci_6 alquila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de um grupo fenila, um grupo Cg-I4 arila e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 e -O-Y- R4.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é: <formula>formula see original document page 137</formula> em que D1, D2, e D3 são independentemente H, um grupo -Y-R4 ou um grupo -O-Y-R4.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou seu sal, hidrato ou éster f armaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de D1, D2, e D3 é um grupo -Y-R4 ou um grupo -O-Y-R4, em que Y1 em cada ocorrência, é independentemente um grupo C1-4 alquila divalente ou uma ligação covalente, e R4, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de um halogênio, -CN, NO2, -O-Y-R5, -NR6-Y-R7, -S(O)2-Y-R5, -S(O)2NR6-Y-R7, -C(O)-Y-R5, -C(O)O-Y-R5, -C(O)NR6-Y-R7, um grupo Cx_i0 alquila, um grupo Ci-io haloalquila, um grupo C3-I4 cicloalquila, um grupo C6-I4 arila, um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ci-I0 alquila, grupos Ci-I0 haloalquila, grupos C3-14 cicloalquila, grupos C6-I4 arila, grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8.
8. Composto, de acordo com a reivindicação7, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o grupo -Y-R4 e o grupo -O-Y-R4 são selecionados de -O-(CH2)nNR6-Y-R7, -(CH2)nNR6-Y-R7, um grupo -0- (CH2) n-cicloeteroalquila de3a 14 elementos e um grupo - (CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos, em que cada um de grupos cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, e n, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos do grupo -O- (CH2)n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos e do grupo - (CH2) n-cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos é selecionado de um grupo pirrolidinila, um grupo morfolinila, um grupo piperazinila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo diazepanila e um grupo tiomorfolinila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o grupo -Y-R4 e o grupo -O-Y-R4 são: <formula>formula see original document page 139</formula> em que R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, um grupo C6-i4 arila e um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que os grupos C6-i4 arila e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos -Y-R12, e n, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 10, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de D1, D^, e D3 é selecionado de um halogênio, -CN, -NO2, -S(O)2-Y-R5, -S(O)2NR6-Y-R7, C(O)O-Y-R5, -C(O)NR6-Y-R7, um grupo Ci-I0 alquila e um grupo C1-I0 haloalquila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 11, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de D1, D2, e D3 é um grupo Cg-I4 arila ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de D1, D2, e D3 é selecionado de um grupo benzotienila, um grupo benzofurila, um grupo furila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo pirrolila, e um grupo tienila, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos -Y-R8, Y, em cada ocorrência, é independentemente um grupo Ci-4 alquila ou uma ligação covalente, e R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halogênio, -CN, -NO2, -O-Y-R9, -NR10-Y-R11, -C(O)-Y-R9, -C(O)NR10-Y-R11, -S(O)2- Y-R9, -S(O)2NR10-Y-R11 e um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos opcionalmente substituído com um grupo Ci_4 alquila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo Cg-i4 arila bicíclica ou um grupo heteroarila de 5 a 14 elementos, em que cada um dos grupos Ce-I4 arila bicíclica e grupos heteroarila de 5 a 14 elementos é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -Y-R4 e -O-Y- R4.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de gue R2 é selecionado de um grupo piridila, um grupo pirimidila, um grupo pirazinila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, um grupo indolila, um grupo benzodioxinila, um grupo benzodioxolila, um grupo benzodioxanila, um grupo dibenzofuranila, um grupo dibenzotienila, um grupo benzoindolila, um grupo indanila, um grupo indenila, um grupo isotiazolila, um grupo piridazinila, um grupo pirazolila, um grupo tetraidronaftila, um grupo isoxazolila, um grupo quinolinila, um grupo naftila, um grupo imidazolila e um grupo pirrolila, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -(CH2)n-R4 e -0- (CH2)n-R4, em que n, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4, e R4, em cada ocorrência, é independentemente -NR6-Y-R7 ou um grupo cicloeteroalquila de 3 a 14 elementos opcionalmente substituído com um grupo -Y-R8.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostos: 4-[(3-clorofenil)amino]-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[ (3-fluorofenil) amino]nicotinonitrila, 4-anilino-5-(3,4-dimetoxifenil)nicotino- nitrila, 4-[(2,5-difluorofenil)amino]-5-(3,4-dimetoxi- fenil) nicotinonitrila, 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(3,4-dimetoxifenil) amino]nicotinonitrila, 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-5- (3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-[(4-clorofenil)amino]-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(2,4-dimetilfenil) amino]nicotinonitrila, 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[ (4-metoxifenil) amino]nicotinonitrila, 4-[(3-cloro-4-metoxifenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila, 5-(3,4-dimetoxifenil)-A-[(4-fenoxifenil) amino]nicotinonitrila, 4-[(2,5-diclorofenil)amino]-5-(3,4-dimetoxi- fenil) nicotinonitrila, 5-(3,4-dimetoxifenil)-A-[ (4-metóxi-2-metil- fenil)amino]nicotinonitrila, 4-[ 3,4-diclorofenil)amino]-5-(3,4-dimetoxi- fenil)nicotinonitrila, 4-[(5-cloro-2-metoxifenil)amino]-5- (3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-{[3-(benzilóxi)fenil]amino} - 5-(3,4 - dimetoxifenil)nicotinonitrila, 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(4-metilfenil) amino]nicotinonitrila, 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[ (3,4,5-trimetoxi- fenil)amino]nicotinonitrila, 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(3-fenoxifenil) amino]nicotinonitrila, 4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-5-(3,4- dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-({3-cloro-4-[ (3-cianobenzil)óxi]fenil} amino)-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, 4-({3-cloro-4-[(3-metilbenzil)óxi]fenil} amino)-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, 4-[(3-cloro-4-{[3-(dimetilamino)benzil]óxi} fenil)amino]-5-(3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-[(2,4-diclorofenil)amino]-5-(3,4-dimetoxi fenil)nicotinonitrila, N- (3-{ [3-ciano-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin 4-il]amino}fenil)acetamida, N- ( 3-{ [3-ciano-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin 4-il]amino}fenil)-N-metilacetamida, N- (3-{ [3-ciano-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin 4-il]amino}fenil)metanossulfonamida, 5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-[(3-metoxifenil) amino]nicotinonitrila, 5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-[(3-fluorofenil) amino]nicotinonitrila, ácido 4-({3-ciano-5-[4-(dimetilamino)fenil] piridin-4-il}amino)benzóico, 4-[(4-cianofenil)amino]-5-[4-(dimetilamino) fenil]nicotinonitrila, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-5-[4 - (dimetilamino)fenil]nicotinonitrila, 4-[( 3-bromofenil)amino]-5-(3,4-dimetoxifenil) nicotinonitrila, 4-{[3-(benzilóxi)-4-clorofenil]amino}-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-[ (2,4-dicloro-5-etoxifenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-[(2,4-dicloro-5-propoxifenil)amino]-5-(3,A- dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-[ (5-butóxi-2,4-diclorofenil)amino]-5-(3,4- dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-{[2,4-dicloro-5-(2-hidroxietóxi)fenil] amino}-5-(3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-{ [4-(benzilóxi)-3-clorofenil]amino}-5-(3- nitrofenil)nicotinonitrila, 4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetóxi)fenil] amino}-5-(3-nitrofenil)nicotinonitrila, 4-[ ( 3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-(3-nitro fenil)nicotinonitrila, 5-(3-aminofenil)-4-{[4-(benzilóxi)-3-cloro- fenil]amino!nicotinonitrila, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-5-(2-nitro fenil)nicotinonitrila, 5-(2-aminofenil)-4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]nicotinonitrila, 4-[ (2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-5-[4- metóxi-3-(2-metoxietóxi)fenil]nicotinonitrila, 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-5-[3- metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]nicotinonitrila, 5-[3- (2-cloroetóxi)fenil]-4-[ (2,4-dicloro-5 metoxifenil)amino]nicotinonitrila, 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-5-[3-( pirrolidin-l-iletóxi)fenilJnicotinonitrila, 5-[4-(dimetilamino)fenil]-4-[(3-nitrofenil) amino]nicotinonitrila, 5-(3-metoxifenil)-4-[(3-nitrofenil)amino] nicotinonitrila, 5-(3-metoxifenil)-4-[(3-metoxifenil)amino] nicotinonitrila, 4- [ (3-fluorofenil)amino]-5-(3-metoxifenil) nicotinonitrila, ácido 4-{[3-ciano-5-(3-metoxifenil)piridin-4- il]amino}benzóico, 4-[ ( 4-cianofenil)amino]-5-(3-metoxifenil) nicotinonitrila, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-5-(3-metoxi- fenil)nicotinonitrila, 5-(3,4-dimetoxifenil)-4-[(3-hidroxifenil) amino]nicotinonitrila, 5- (3,4-dimetoxifenil)-4-{ [3-(2-hidroxietóxi) fenil]amino}nicotinonitrila, 4-[(3-{[(2S)-2-amino-3-fenilpropi1]-óxi}- fenil)amino]-5-(3,4-dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4-[(2-cloro-5-hidroxifenil) amino]-5-(5- formil-l-benzotien-2-il)nicotinonitrila, 4-[(2-cloro-5-hidroxifenil)amino]-5- [5- (piperidin-l-ilmetil)-l-benzotien-2-il]nicotinonitrila, 4-{ [2-cloro-5-(2-hidroxietóxi)fenil]amino}-5- [5-(piperidin-l-ilmetil)-l-benzotien-2-il]nicotino- nitrila, .4-[(4-amino-2, 3-dimetilfenil)amino]-5-[5- (piperidin-l-ilmetil)-1-benzotien-2-il]nicotinonitrila, 4-[(4-amino-3-metilfenil)amino]-5-[5- (piperidin-l-ilmetil)-l-benzotien-2-il]nicotinonitrila, 4- [ (2-cloro-5-metoxifenil)amino]-5-[5- (piperidin-l-ilmetil)-1-benzofuran-2-il]nicotino- nitrila, 4- [ (2-cloro-5-metilfenil)amino]-5-[5- (piperidin-l-ilmetil)-1-benzofuran-2-il]nicotino- nitrila , 4-[(5-hidróxi-2-fenoxifenil)amino]-5-[5- (piperidin-l-ilmetil)-1-benzofuran-2-il]nicotino- nitrila , 4-{ [3-(aminometil)benzi1]amino}-5-(3,4 - dimetoxifenil)nicotinonitrila, 4- [ (2,4-dicloro-5-hidroxifenil)amino]-5-[5- (piperidin-l-ilmetil)-1-benzofuran-2-il]nicotino- nitrila, e 4-[ ( 4-metóxi-2-metilfenil)amino]-5-[5- (piperidin-l-ilmetil)-1-benzofuran-2-il]nicotino- nitrila .
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um enantiômero.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Método de tratamento ou inibição de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase em um mamífero, o método caracterizado pelo fato de que compreende o fonrecimento ao mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a proteína quinase é proteína quinase C.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a condição ou transtorno patológico é uma doença inflamatória ou uma doença autoimune selecionada de asma, colite, esclerose múltipla, psoríase, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e inflamação articular.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
23. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento ou inibição de uma condição ou transtorno patológico mediado por uma proteína quinase em um mamífero.
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