JP2022521901A

JP2022521901A - タンパク質キナーゼ阻害活性を有する新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体およびこれを含む癌の予防、改善または治療用薬学組成物

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Publication number: JP2022521901A
Application number: JP2021548608A
Authority: JP
Inventors: テ・ボ・シム; ウ・ヨン・ホ; チ・マン・ソン; サンディップ・セングプタ; チャン・スン・パク; スン・ヘ・チェ; ハン・ナ・チョ; イン・ジェ・シン
Original assignee: コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー
Priority date: 2019-02-18
Filing date: 2020-02-17
Publication date: 2022-04-13
Anticipated expiration: 2040-02-17
Also published as: CA3130568A1; EP3929195A4; BR112021016132A2; AU2020225048A1; MX2021009868A; KR20200100429A; KR102747104B1; WO2020171499A1; JP7262599B2; NZ779245A; CN113646307A; AU2020225048B2; CN113646307B; US20220135559A1; EP3929195A1

Abstract

本発明は、癌細胞に対する優れた抗増殖効能を示すピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその立体異性体と、その製造方法およびこれを有効成分として含有する癌転移および増殖性疾患の予防、軽減または治療用薬学組成物、および癌細胞に対する抗癌組成物に関し、前記化合物は、優れた癌細胞抑制活性および抗増殖効能を示すので、癌細胞の阻害はもちろん、ひいては、癌転移および増殖性疾患の予防または癌の治療に有用である。

Description

本発明は、タンパク質キナーゼ阻害活性を有する新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその立体異性体から選択された化合物、および前記化合物の製造方法、前記化合物を含む癌の予防、軽減または治療用薬学組成物に関する。

タンパク質キナーゼは、ＡＴＰのガンマリン酸基をタンパク質のチロシン、セリンおよびスレオニンのヒドロキシグループに伝達するリン酸化反応を触媒する酵素であって、細胞の代謝、遺伝子発現、細胞成長、分化および細胞分裂作用を担当し、細胞シグナル伝達に重要な役割を果たしている。

タンパク質キナーゼは、真核生物の遺伝体の約２％程度になり、人間の遺伝体には約５１８種が存在する。タンパク質キナーゼは、チロシンをリン酸化するチロシンタンパク質キナーゼとセリン、スレオニンをリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼに分類される。その約９０種以上はチロシンキナーゼであり、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と、非受容体チロシンキナーゼ（ＮＲＴＫ）とに分けられる。受容体チロシンキナーゼは、細胞表面に成長因子を収容できるドメインを有しており、細胞質にチロシン残基をリン酸化できる活性部位を有している膜タンパク質である。非受容体チロシンキナーゼは、核と細胞質に存在する単一チロシンキナーゼドメインで、受容体の形状ではないが、シグナルを受けてチロシン残基をリン酸化させる。

タンパク質キナーゼは分子スイッチで、細胞内で活性と非活性状態との間の転移が円滑に調節されなければならない。異常に調節されると、細胞内のシグナル伝達を過度に活性化させて、統制不能の細胞分裂および増殖を誘導する。また、タンパク質キナーゼの遺伝子変異、増幅および過発現による異常な活性化は、多様な腫瘍の発生および進行に関連があり、癌細胞の成長と転移に決定的な役割を果たす。異常に調節される代表的なタンパク質キナーゼとしては、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲＢ、ｃ－ＫＩＴ、ＡＢＬ１、ＳＲＣ、ＢＲＡＦ、ＦＧＦＲ、ＢＴＫ、ＳＹＫ、ＡＬＫ、ＭＥＴ、ＣＤＫ、ＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＪＡＫ、ＬＣＫ、ＰＬＫ、ＲＳＫ、ＬＹＮ、ＦＭＳ、ＴＩＥ２、ＲＥＴ、ＡＫＴ、ＭＡＰ、ＦＡＫ、ＤＤＲ、ＦＬＴ３、そしてＦＥＳなどがある。特に、受容体チロシンキナーゼは、細胞成長に対する外部シグナルと内部反応に対するシグナル伝達経路に主に関与するので、これを抑制して癌細胞成長の抑制および死滅も起こすことができる。

このような特徴により、キナーゼの活性抑制は抗癌剤開発のための主なターゲットとして注目されており、多様なキナーゼを標的として低分子有機化合物の開発研究が活発に進められている。

キナーゼ抑制剤としては、Ｂｃｒ－ＡｂｌおよびＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）：ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｈｅｒ－２抗体であるハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）：ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＧＦＲ阻害剤であるイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）：ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｒａｆ、ＶＥＧＦＲ、ＫＩＴ、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ－ＢおよびＦＬＴ－３阻害剤であるネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）：ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、ｂａｙｅｒ）、ＢＲＡＦ阻害剤であるゼルボラフ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）：ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ、Ｒｏｃｈｅ）、ＥＧＦＲ抗体であるアービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）：ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ＥＧＦＲ阻害剤であるタルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）：ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、そしてＫＤＲ阻害剤であるスーテント（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）：ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｐｆｉｚｅｒ）などがあり、これらは、白血病、乳癌、非小細胞性肺癌、肝臓癌、悪性黒色腫、大膓癌などの抗癌治療剤としてＦＤＡの承認を受けて、卓越した治療効能により１次標準療法として広く使用されている。その他にも、様々な化合物が臨床実験中にある。

一方、急性骨髄性白血病（ＡｃｕｔｅＭｙｅｌｏｉｄＬｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）は致命的な血液疾患の一つであって、血液細胞が異常に分化しながら絶えず増殖する疾病である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の１６％以上が点突然変異したＲＡＳ（ｓｍａｌｌＧタンパク質）タンパク質を有しており、ＲＡＳ同酵素の中でＮＲＡＳ突然変異が大部分（１０％以上）を占める。このような理由から、ＮＲＡＳＧタンパク質は、ＡＭＬを治療するための有望な薬物標的として見なされてきた。原癌遺伝子であるＲＡＳが突然変異すると、持続的にＲＡＳが活性化（ｇａｉｎ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ）し、ＲＡＳ下位の多様なシグナル体系が活性化して癌細胞の成長が加速化される。

ここ４０年間、ＲＡＳ点突然変異種またはＲＡＳ下位の主要シグナル分子が標的として提案されたが、突然変異ＲＡＳシグナル体系の複雑性と補償効果によってｉｎｖｉｖｏ実験と臨床実験までつながることはできなかった。例えば、ＲＡＳ下位の主要分子であるＭＥＫを阻害するｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ（ＡＺＤ６２４４）は、臨床２床でＮＲＡＳ突然変異遺伝子を有するＡＭＬ患者３名全員において治療効果を見せなかった。この他、標的を見つけるための試みとして、ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅスクリーニングによりＫＲＡＳ突然変異と遺伝的に合成致死の関係にあるタンパク質（ＴＢＫ１、ＳＴＫ３３、そしてＧＡＴＡ２）を究明した。しかし、これも臨床的な治療効果を得ることができなかった。特に、ＳＴＫ３３の場合、前臨床段階で細胞ベースの薬理学的スクリーニング（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）によりＫＲＡＳ突然変異と合成致死の原理を利用した治療戦略が成立できないことが裏付けられた。また、最近、細胞ベースの薬理学的スクリーニングによりＲＡＳ突然変異のシグナル伝達体系を選択的に阻害する化合物（ＧＮＦ７）を確保し、前臨床白血病モデルにおける阻害効果を確認した。前記ＧＮＦ７化合物の作用機序は、ＲＡＳ突然変異の下位で特異的に細胞成長に寄与するＧＣＫとＡＣＫ１の両キナーゼを同時に阻害することである。これは、実際にＮＲＡＳ突然変異を有するＡＭＬ患者の細胞サンプルにおいてもその効能を示した。ＧＣＫとＡＣＫ１の両キナーゼに対する阻害剤は、ＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患、例えば、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、多様な血液癌の治療に有効であると知られている。

国際特許出願ＷＯ２０１５－０１１５９７

Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl. J. Med. Chem., 2010; 53(15): 5439-5448． Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M. P.; Christie, A. L.; Saur, A. M.; Kohl, N. E.; Kung, A. L.; Yoon, H.; Sim, T.; Gray, N. S.; Griffin, J. D., Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach. Blood 2015, 125 (20), 3133-43． Luo T, Masson K, Jaffe JD, et al. STK33 kinase inhibitor BRD-8899 has no effect on KRASdependent cancer cell viability. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2860-2865. Jain N, Curran E, Iyengar NM, et al. Phase II study of the oral MEK inhibitor selumetinib in advanced acute myelogenous leukemia:a University of Chicago phase II consortium trial. Clin Cancer Res. 2014; 20(2): 490-498. Johnson, D. B.; Smalley, K. S.; Sosman, J. A., Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2014, 20(16), 4186-92. H Cho, I Shin, E Ju, et al. First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia. J. Med. Chem. 2018, 61 (18), 8353-8373.

そこで、本発明の目的は、タンパク質キナーゼの阻害活性を有する新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物を提供することである。

また、本発明の他の目的は、新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、その水和物、その溶媒和物またはその立体異性体が有効成分として含有される癌疾患の治療、予防および軽減に有用な薬学組成物を提供することである。

さらに、本発明の他の目的は、新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物またはその異性体が有効成分として含有するＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患の治療剤を提供することである。

上記の課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。

前記化学式１において、
Ｂは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）であり；
Ａは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）；またはＡは、Ｒ_１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ_１は、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ_１は、Ａと連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基であり；
Ｙは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；または窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）原子から選択されたヘテロ原子が１～４個含まれた５員～９員のヘテロアリール基であり；
Ｌは、－ＮＲ_４－；－ＮＲ_４ＣＨ_２－；－ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４－；－ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４－；－Ｓ（Ｏ）_２－；－ＮＲ_４Ｓ（Ｏ）_２－；および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_４－；からなる群より選択され；
Ｒ_４は、水素；またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり；
前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基またはＣ_３－Ｃ_１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基；Ｃ_６－Ｃ_１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ_５およびＲ_６は、水素；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。

本発明による化合物は、ＡＢＬ１、ＦＧＦＲ２、ＴＡＯＫ２／ＴＡＯ１、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＲＥＴ、ＬＹＮＢ、ＥＰＨＡ２、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＥＰＨＡ８、ＬＣＫ、ＥＰＨＢ４、ＦＹＮ、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＤＤＲ１、ＥＰＨＡ３、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、ＥＰＨＡ４、ＦＭＳ、ＥＰＨＢ１、ＨＣＫ、ＦＧＦＲ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＥＰＨＡ６、ｃ－Ｓｒｃ、ＡＣＫ１、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＤＤＲ２、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＬＹＮ、ＺＡＫ／ＭＬＴＫ、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＢＬＫ、ＦＧＲ、ＭＬＣＫ２／ＭＹＬＫ２、ＴＡＯＫ１、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＥＰＨＡ１、ＪＡＫ１、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、ＴＩＥ２／ＴＥＫ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＴＸＫ、ＳＲＭＳ、ＲＡＦ１、ＳＩＫ１、ＭＬＫ３／ＭＡＰ３Ｋ１１、ＰＥＡＫ１、ＴＲＫＡ、ＥＰＨＡ７、ＧＬＫ／ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＬＫ２／ＭＡＰ３Ｋ１０、ＴＥＣ、ＣＳＫ、ＴＲＫＣ、ＦＥＳ／ＦＰＳ、ＳＩＫ２、ＦＧＦＲ３、ＢＲＫ、ＹＳＫ４／ＭＡＰ３Ｋ１９、ＡＲＡＦ、ＰＤＧＦＲｂ、ＴＮＫ１、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＰＤＧＦＲａ、ＴＮＩＫ、ＴＡＫ１、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＬＩＭＫ１、ＨＩＰＫ４、ＦＥＲ、ＥＧＦＲ、ＪＡＫ２、ＨＰＫ１／ＭＡＰ４Ｋ１、ＴＲＫＢ、ＲＩＰＫ３、ＬＯＫ／ＳＴＫ１０、ＬＩＭＫ２、ＭＬＫ１／ＭＡＰ３Ｋ９、ＢＲＡＦ、ＭＥＫＫ３、ＭＥＫ５、ＳＴＫ３２Ｂ／ＹＡＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＭＥＫＫ２、ＳＬＫ／ＳＴＫ２、ＦＬＴ３、ＰＫＡｃｇ、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＹＲＯ３／ＳＫＹ、ＳＩＫ３、ＩＲ、ＬＲＲＫ２、ＰＹＫ２、ＮＥＫ１１、ｐ７０Ｓ６Ｋ／ＲＰＳ６ＫＢ１、またはＬＡＴＳ２など、タンパク質キナーゼの活性を阻害する能力に優れている。したがって、異常な細胞成長で誘発される癌疾患の治療、予防および軽減を目的として使用できる。

本発明による化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用薬学組成物は、低い細胞毒性を示しかつ、癌細胞に対して選択的に高い抑制活性および抗増殖効果を示すので、癌の予防または治療に有用に使用できる。

本発明による化合物の処置によって治療、予防および軽減できる癌疾患は、胃癌、肺癌、肝臓癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌（白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含む）、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫を含む）、乾癬、または線維腺腫などが含まれる。

特に、本発明による化合物は、ＧＣＫとＡＣＫ１の両キナーゼに対する抑制活性に優れているので、ＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患、例えば、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に有効である。

他に明示されない限り、本明細書で使用された成分、反応条件、成分の含有量を表現するすべての数字、値および／または表現は、かかる数字が本質的に異なるものの中でかかる値を得るのに発生する測定の多様な不確実性が反映された近似値であるので、すべての場合、「約」という用語によって修飾されることが理解されなければならない。また、本記載において、数値範囲が開示される場合、このような範囲は連続的であり、他に指摘されない限り、かかる範囲の最小値から最大値が含まれた前記最大値までのすべての値を含む。さらに、このような範囲が整数を指す場合、他に指摘されない限り、最小値から最大値が含まれた前記最大値までを含むすべての整数が含まれる。

本明細書において、範囲が変数に対して記載される場合、前記変数は、前記範囲の記載された終了点を含む記載範囲内のすべての値を含むことが理解されるであろう。例えば、「５～１０」の範囲は、５、６、７、８、９、および１０の値だけでなく、６～１０、７～１０、６～９、７～９などの任意の下位範囲を含み、５．５、６．５、７．５、５．５～８．５および６．５～９などといった記載範囲の範疇に妥当な整数間の任意の値も含むことが理解されるであろう。また、例えば、「１０％～３０％」の範囲は、１０％、１１％、１２％、１３％などの値と３０％までを含むすべての整数だけでなく、１０％～１５％、１２％～１８％、２０％～３０％などの任意の下位範囲を含み、１０．５％、１５．５％、２５．５％などのように記載範囲の範疇内の妥当な整数間の任意の値も含むことが理解されるであろう。

以下、本発明について詳しく説明する。

本発明者らは、上記の問題点を解決するために研究を継続した結果、癌細胞に対する優れた阻害活性を示す抗癌化合物、特に、選択的なキナーゼ活性抑制剤として癌の予防または治療に有用なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体、またはその製造方法およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用薬学組成物を開発した。

本発明の一側面は、下記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する：

本発明の一側面において、前記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物は、下記化学式２～９で表される化合物のいずれか１つの化合物である、化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する：

前記化学式２～９において、
Ｂは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）であり；
Ａは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）；またはＡは、Ｒ_１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ_１は、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ_１は、Ａと連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基であり；
Ｒ_４は、水素；またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり；
前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基またはＣ_３－Ｃ_１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基；Ｃ_６－Ｃ_１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ_５およびＲ_６は、水素；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
本発明の一側面において、Ｂは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基であり；
Ａは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基であり；またはＡは、Ｒ_１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を含み、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ_１は、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；またはＲ_１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を含み、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ水素；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；またはＣ_１－Ｃ_６アルケニル基であり；
前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基またはＣ_３－Ｃ_１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基またはＣ_３－Ｃ_１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基；Ｃ_６－Ｃ_１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ_５およびＲ_６は、水素；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む、
化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。
本発明の一側面において、Ｂは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基であり；
Ａは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；またはＡは、Ｒ_１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２の少なくとも１種を含む４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ_１は、水素；またはＲ_１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２の少なくとも１種を含む４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；またはＣ_１－Ｃ_６アルケニル基であり；
Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ_４は、水素；またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり；
前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基またはＣ_３－Ｃ_１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基；Ｃ_６－Ｃ_１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ_５およびＲ_６は、水素；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む、
化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。

本発明の一側面において、Ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル；置換もしくは非置換のヘキサン；置換もしくは非置換のフラン；置換もしくは非置換のチオフェン；置換もしくは非置換のピリジン；置換もしくは非置換のベンゾフラン；置換もしくは非置換のベンゼン；置換もしくは非置換のナフタレン；置換もしくは非置換のアントラセン；または置換もしくは非置換のフェナトレンであり；Ａは、水素；置換もしくは非置換のピリダジン；置換もしくは非置換のピラジン；置換もしくは非置換のイミダゾール；置換もしくは非置換のピラゾール；置換もしくは非置換のフラン；置換もしくは非置換のピリミジン；置換もしくは非置換のピロール；置換もしくは非置換のピリジン；置換もしくは非置換のシクロプロパン；置換もしくは非置換のシクロブタンであり；置換もしくは非置換のエタン；置換もしくは非置換のブタン；または置換もしくは非置換のペンタン；またはＡは、Ｒ_１と連結された窒素原子と共に連結された置換もしくは非置換のモルホリノ基であり；Ｒ_１は、水素；またはＲ_１は、Ａと連結された窒素原子と共に連結された置換もしくは非置換のモルホリノ基であり；Ｒ_２は、水素；または置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基であり；Ｒ_３は、水素；またはＣ_１－Ｃ_３アルキル基であり；Ｒ_４は、水素；またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基である；化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。

本発明の一側面において、前記化合物は、下記の化合物番号１～５５からなる群より選択されることを特徴とする、化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する：

（化合物番号１）：Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルアミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号２）：Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号３）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（メチルアミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号４）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（オキセテン－３－イルアミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号５）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（オキセテン－２－イルメチル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号６）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号７）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－８－オキソ－２－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号８）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－８－オキソ－２－（（２－（チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号９）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（２－（４－ニトロフェノキシ）エチル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号１０）：Ｎ－（３－（２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号１１）：Ｎ－（３－（２－（（２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）エチル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号１２）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－モルホリノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号１３）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号１４）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－８－オキソ－２－（フェニルアミノ）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号１５）：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（７－メチル－６－（２－メチル－５－（３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド）フェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド

（化合物番号１６）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号１７）：Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号１８）：Ｎ－（３－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号１９）：Ｎ－（３－（２－（（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号２０）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号２１）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号２２）：Ｎ－（３－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号２３）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオルメチル）フェニル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号２４）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド

（化合物番号２５）：５－メチル－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ニコチンアミド

（化合物番号２６）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）チオフェン－３－カルボキサミド

（化合物番号２７）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンゾフラン－２－カルボキサミド

（化合物番号２８）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－ナフタミド

（化合物番号２９）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシ－６－カルボキサミド

（化合物番号３０）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオルメチル）フェニル）アセトアミド

（化合物番号３１）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）アセトアミド

（化合物番号３２）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド

（化合物番号３３）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）プロピオンアミド

（化合物番号３４）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－モルホリノベンズアミド

（化合物番号３５）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド

（化合物番号３６）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号３７）：３－（２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号３８）：３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピペリジン３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号３９）：４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチルｌ）ベンズアミド

（化合物番号４０）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号４１）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオルメチルｌ）ベンズアミド

（化合物番号４２）：４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号４３）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミド

（化合物番号４４）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－ニトロベンズスルホンアミド

（化合物番号４５）：３－ブロモ－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリミジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド

（化合物番号４６）：４－フルオル－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド

（化合物番号４７）：１－シクロヘキシル－３－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア

（化合物番号４８）：１－（２，３－ジクロロフェニル）－３－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア

（化合物番号４９）：１－（２－メトキシフェニル）－３－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア

（化合物番号５０）：６－（５－（エチルアミノ）－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリジン－８（７Ｈ）－オン

（化合物番号５１）：６－（５－（（４－フルオルベンジル）アミノ）－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン

（化合物番号５２）：６－（５－（（（５－ブロモフラン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン

（化合物番号５３）：Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルアミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号５４）：Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド、および

（化合物番号５５）：Ｎ－（３－（２－アミノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド。

本発明の置換基に関する定義において、用語「アルキル」は、脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。アルキルは、アルケニルやアルキニル部位を含まない「飽和アルキル（ｓａｔｕｒａｔｅｄａｌｋｙｌ）」であるか、少なくとも１つのアルケニルまたはアルキニル部位を含む「不飽和アルキル（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄａｌｋｙｌ）」であってもよい。「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、少なくとも１つの炭素－炭素の二重結合を含むグループを意味し、「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、少なくとも１つの炭素－炭素の三重結合を含むグループを意味する。アルキルは、単独でまたは組み合わせて使用される場合に、それぞれ環状、分枝状もしくは直鎖状であってもよい。

用語「アリール」は、単独でまたは他のラジカルと組み合わせて、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５または６員性カルボサイクリック基と追加的に融合してもよい、炭素原子６個を含むカルボサイクリック芳香族単環式基を意味する。アリールの例としては、フェニル、インダニル、１－ナフチル、２－ナフチル、テトラヒドロナフチルなどを含むことができるが、これに限定されない。アリールは、芳香族環上の適正位置において他の基と連結可能である。

用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に連結されたアルキル基（すなわち、－Ｏ－アルキル）を意味する。アルコキシ基は、置換されないか、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。アルコキシ基の例としては、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、例えば、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－２－メチル－１－プロピル、－Ｏ－２－メチル－２－プロピル、－Ｏ－２－メチル－１－ブチル、－Ｏ－３－メチル－１－ブチル、－Ｏ－２－メチル－３－ブチル、－Ｏ－２，２－ジメチル－１－プロピル、－Ｏ－２－メチル－１－ペンチル、３－Ｏ－メチル－１－ペンチル、－Ｏ－４－メチル－１－ペンチル、－Ｏ－２－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－３－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－４－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－２，２－ジメチル－１－ブチル、－Ｏ－３，３－ジメチル－ブチル、－Ｏ－２－エチル－１－ブチル、－Ｏ－ブチル、－Ｏ－イソブチル、－Ｏ－ｔ－ブチル、－Ｏ－ペンチル、－Ｏ－イソペンチル、－Ｏ－ネオペンチルおよび－Ｏ－ヘキシルを含むが、これに限定されない。

用語「フェノキシ」は、酸素原子を介して他の基に連結されたフェニル基（すなわち、－Ｏ－アリール）を意味する。フェノキシ基は、置換されないか、１つ以上のハロゲン；アルキル基；アリール基およびヘテロアリール基で置換されていてもよいが、これに限定されない。

用語「アミノ基」は、窒素原子を介して他の基に連結されたアルキル基（すなわち、－ＮＨ－または－Ｎ－アルキル）を意味する。アミン基は、置換されないか、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。アルコキシ基の例としては、アミン基の例としては（Ｃ１－Ｃ６）アミノ基、例えば、－ＮＨ－メチル、－ＮＨ－エチル、－ＮＨ－プロピル、－ＮＨ－イソプロピル、－ＮＨ－２－メチル－１－プロピル、－ＮＨ－２－メチル－２－プロピル、－ＮＨ－２－メチル－１－ブチル、－ＮＨ－３－メチル－１－ブチル、－ＮＨ－２－メチル－３－ブチル、－ＮＨ－２，２－ジメチル－１－プロピル、－ＮＨ－２－メチル－１－ペンチル、３－ＮＨ－メチル－１－ペンチル、－ＮＨ－４－メチル－１－ペンチル、－ＮＨ－２－メチル－２－ペンチル、－ＮＨ－３－メチル－２－ペンチル、－ＮＨ－４－メチル－２－ペンチル、－ＮＨ－２，２－ジメチル－１－ブチル、－ＮＨ－３，３－ジメチル－ブチル、－ＮＨ－２－エチル－１－ブチル、－ＮＨ－ブチル、－ＮＨ－イソブチル、－ＮＨ－ｔ－ブチル、－ＮＨ－ペンチル、－ＮＨ－イソペンチル、－ＮＨ－ネオペンチル、－ＮＨ－ヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジメチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル、－Ｎ－メチル－イソプロピル、－Ｎ－メチル－Ｎ－ブチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－イソペンチル、Ｎ－メチル－Ｎ－ヘキシル、Ｎ－メチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジエチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－プロピル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル、－Ｎ－エチル－Ｎ－ブチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソペンチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジプロピル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソプロピル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－ブチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソペンチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジブチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－イソペンチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジペンチル、－Ｎ－ペンチル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－ペンチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジヘキシルを含むが、これに限定されない。

用語「ハロゲン基」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

用語「ヘテロサイクル基」は、他に言及がなければ、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族化合物を意味する。好ましくは、前記ヘテロシクリル基は、ピロリジン、フラン基、モルホリン基、ピペラジンおよびピペリジン基を含むことができ、さらに好ましくは、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、およびモルホリン基を含むことができるが、これに限定されない。

用語「ヘテロアリール基」は、他に言及がなければ、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族化合物を意味する。好ましくは、前記ヘテロアリール基は、ピリジン基、ピラジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、ピラゾール基、イミダゾール基、トリアゾール基、インドール基、オキサジアゾール基、チアジアゾール基、キノリン、イソキノリン基、イソキサゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、ピロール基を含むことができるが、これに限定されない。

本発明による化合物として好ましい化合物の具体例は次の通りである：
（化合物番号１）：Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルアミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号３９）：４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号４１）：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号５４）：Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

（化合物番号５５）：Ｎ－（３－（２－アミノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

本発明による化学式１の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された薬学的に許容可能な塩の形態で使用可能であり、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸から構成された群より選択される１つ以上であってもよい。

本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、水和物および溶媒和物を含むことができる。前記水和物は、化学式１の化合物が水分子と結合して形成されたものを意味することができる。

本発明の他の側面は、活性成分として、本発明による化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその立体異性体から選択された化合物を含む、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。

本発明による薬学組成物は、タンパク質キナーゼの活性を阻害する能力に優れている。前記タンパク質キナーゼは、具体的には、ＡＢＬ１、ＦＧＦＲ２、ＴＡＯＫ２／ＴＡＯ１、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＲＥＴ、ＬＹＮＢ、ＥＰＨＡ２、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＥＰＨＡ８、ＬＣＫ、ＥＰＨＢ４、ＦＹＮ、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＤＤＲ１、ＥＰＨＡ３、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、ＥＰＨＡ４、ＦＭＳ、ＥＰＨＢ１、ＨＣＫ、ＦＧＦＲ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＥＰＨＡ６、ｃ－Ｓｒｃ、ＡＣＫ１、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＤＤＲ２、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＬＹＮ、ＺＡＫ／ＭＬＴＫ、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＢＬＫ、ＦＧＲ、ＭＬＣＫ２／ＭＹＬＫ２、ＴＡＯＫ１、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＥＰＨＡ１、ＪＡＫ１、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、ＴＩＥ２／ＴＥＫ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＴＸＫ、ＳＲＭＳ、ＲＡＦ１、ＳＩＫ１、ＭＬＫ３／ＭＡＰ３Ｋ１１、ＰＥＡＫ１、ＴＲＫＡ、ＥＰＨＡ７、ＧＬＫ／ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＬＫ２／ＭＡＰ３Ｋ１０、ＴＥＣ、ＣＳＫ、ＴＲＫＣ、ＦＥＳ／ＦＰＳ、ＳＩＫ２、ＦＧＦＲ３、ＢＲＫ、ＹＳＫ４／ＭＡＰ３Ｋ１９、ＡＲＡＦ、ＰＤＧＦＲｂ、ＴＮＫ１、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＰＤＧＦＲａ、ＴＮＩＫ、ＴＡＫ１、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＬＩＭＫ１、ＨＩＰＫ４、ＦＥＲ、ＥＧＦＲ、ＪＡＫ２、ＨＰＫ１／ＭＡＰ４Ｋ１、ＴＲＫＢ、ＲＩＰＫ３、ＬＯＫ／ＳＴＫ１０、ＬＩＭＫ２、ＭＬＫ１／ＭＡＰ３Ｋ９、ＢＲＡＦ、ＭＥＫＫ３、ＭＥＫ５、ＳＴＫ３２Ｂ／ＹＡＮＫ２、ＦＧＦＲ４、ＭＥＫＫ２、ＳＬＫ／ＳＴＫ２、ＦＬＴ３、ＰＫＡｃｇ、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＹＲＯ３／ＳＫＹ、ＳＩＫ３、ＩＲ、ＬＲＲＫ２、ＰＹＫ２、ＮＥＫ１１、ｐ７０Ｓ６Ｋ／ＲＰＳ６ＫＢ１、ＬＡＴＳ２などが含まれる。

したがって、本発明の薬学組成物は、異常な細胞成長で誘発される癌疾患の治療、予防および軽減を目的として使用できる。本発明の薬学組成物の処置によって、予防、治療または軽減できる癌疾患は、胃癌、肺癌、肝臓癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌（白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含む）、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫を含む）、乾癬、または線維腺腫などが含まれる。

特に、本発明の薬学組成物は、ＧＣＫとＡＣＫ１の両キナーゼに対する阻害活性を有しているので、ＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患、例えば、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、多様な血液癌の治療に有効であることが知られている。また、前記化学式１で表される化合物は、ＮＲＡＳ突然変異細胞株（ＯＣＩ－ＡＭＬ３）の増殖抑制活性を示しかつ、Ｂａ／Ｆ３（Ｐａｒｅｎｔａｌ）細胞株に対しては抑制活性を示さないので、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療剤として特に有効である。

好ましくは、前記癌は、タンパク質キナーゼによって媒介されて誘発されることを特徴とし、さらに好ましくは、前記タンパク質キナーゼは、ＧＣＫおよびＡＣＫ１から１以上選択されるものであってもよい。

本発明の他の側面は、前記のいずれか１つの化合物が有効成分として含まれている、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。

本発明の他の側面において、前記癌がＮＲＡＳ突然変異で誘発されることを特徴とする、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。

本発明の他の側面において、前記薬学組成物は、ＮＲＡＳ突然変異を有する患者に適用される、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。

本発明の他の側面において、前記癌は、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、および血液癌からなる群より選択される１以上である、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。

本発明の他の側面において、前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。

本発明の他の側面において、前記薬学組成物は、ＮＲＡＳＧ１２Ｄを保有した患者に投与されることを特徴とする、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。

前記薬学組成物は、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、またはハムスターのような実験動物またはヒトを含む霊長類などに適用可能であるが、これに限定されず、好ましくは、ヒトを含む霊長類、さらに好ましくは、ヒトに適用可能である。

本明細書において、「治療」は、症状の軽減または改善、疾患の範囲の減少、疾患進行の遅延または緩和、疾患状態の改善、軽減または安定化、部分的または完全な回復、生存の延長その他の有利な治療結果などをすべて含む意味で使われる。

また、本明細書において、癌の治療は、すべての癌細胞に対する治療を意味し、癌とは、内皮細胞の血管新生およびその有糸分裂（固形腫瘍、腫瘍転移および陽性腫瘍）も含む。例えば、癌とは、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器官癌、食道癌、喉頭癌、膠芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平細胞癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞状腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁管癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ホジキン病、毛細胞癌、口腔癌、咽頭（喉頭）癌、口唇癌、舌癌、小腸癌、結腸－直膓癌、大膓癌、直膓癌、脳癌、中枢神経系癌、白血病、血管腫、トラコーマまたは化膿性肉芽種を含むことができるが、これに限定されない。

本発明の薬学組成物の使用態様および使用方法により、有効成分である前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物の含有量は、当業者の選択によって適宜調節して使用可能である。

一例として、前記薬学組成物は、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物を、全体組成物の総重量に対して０．１～１０重量％、さらに好ましくは０．５～５重量％の量で含むことができる。

前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物は、前記薬学組成物内に単独で含まれてもよいし、またはその他薬理学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤または副成分と共に含まれてもよい。

前記薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよび鉱物油、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよび鉱物油、デキストリン、カルシウムカーボネート、プロピレングリコール、リキッドパラフィンおよび生理食塩水からなる群より選択された１種以上が挙げられるが、これに限定されるものではなく、通常の担体、賦形剤または希釈剤とも使用可能である。また、前記薬学組成物は、通常の充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤、営養剤、ビタミン、電解質、アルギン酸およびその塩、ペクチン酸およびその塩、保護性コロライド、グリセリン、香料、乳化剤または防腐剤などを追加的に含むことができる。

本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、癌または腫瘍を治療するための他の抗癌剤と共に併用投与することにより、抗癌剤の治療効果を強化させることができる。

具体的には、前記薬学組成物は、前記有効成分以外にも、癌の治療または予防に有効なものとして公知の１種以上の他の抗癌剤またはその他の治療剤をさらに含んで同時または異時に適用される併用療法で使用することができる。前記併用療法に適用可能な他の抗癌剤またはその他の治療剤は、例えば、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ｉｍａｔｉｎｉｂ）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、アロマターゼ阻害剤またはキナーゼ阻害剤からなる群より選択される１種以上の化合物を含むことができるが、これに限定されない。

前記薬学組成物の投与方法は、経口または非経口とも可能であり、一例としては、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉を含んだ多様な経路を通して投与可能である。また、前記組成物の剤形は、使用方法により異なり、哺乳動物に投与された後、活性成分の迅速、遅速または遅延された放出を提供できるように、本発明の属する技術分野にてよく知られた方法を用いて剤形化される。一般的には、経口投与のための固形製剤には、錠剤（ＴＡＢＬＥＴＳ）、丸薬、軟質または硬質カプセル剤（ＣＡＰＳＵＬＥＳ）、丸剤（ＰＩＬＬＳ）、散剤（ＰＯＷＤＥＲＳ）および顆粒剤（ＧＲＡＮＵＬＥＳ）などが含まれ、このような製剤は、１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、カルシウムカーボネート（ｃａｌｃｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混合して調剤可能である。また、単純な賦形剤のほか、マグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤も使用可能である。経口のための液状製剤としては、懸濁剤（ＳＵＳＴＥＳＩＯＮＳ）、内用液剤、乳剤（ＥＭＵＬＳＩＯＮＳ）およびシロップ剤（ＳＹＲＵＰＳ）などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィンのほか、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれる。非経口投与のための形態は、クリーム（ＣＲＥＡＭ）、ローション剤（ＬＯＴＩＯＮＳ）、軟膏剤（ＯＮＩＴＭＥＮＴＳ）、硬膏剤（ＰＬＡＳＴＥＲＳ）、液剤（ＬＩＱＵＩＤＳＡＮＤＳＯＵＬＴＩＯＮＳ）、エアロゾル剤（ＡＥＲＯＳＯＬＳ）、流動エキス剤（ＦＲＵＩＤＥＸＴＲＡＣＴＳ）、エリキシル（ＥＬＩＸＩＲ）、針剤（ＩＮＦＵＳＩＯＮＳ）、香り袋（ＳＡＣＨＥＴ）、パッチ剤（ＰＡＴＣＨ）または注射剤（ＩＮＪＥＣＴＩＯＮＳ）などの形態であってもよいし、注射用剤形になる場合、好ましくは、等張性水溶液または懸濁液の形態になってもよい。

前記薬学組成物は、滅菌剤、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤などの補助剤と、その他治療学的に有用な物質をさらに含有してもよいし、通常の混合、顆粒化またはコーティング方法によって製剤化することができ、その他にも当該技術分野における公知の適切な方法を用いて剤形化することができる。

また、前記薬学組成物の投与量は、投与方法、服用者の年齢、性別、患者の重症度、状態、体内での活性成分の吸収度、不活性率および併用される薬物を考慮して決定可能であり、１回または数回に分けて投与することができる。薬学組成物の有効成分として、好ましくは、ヒトを含めた哺乳類に１日ベースで０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの体重、好ましくは０．０１～３５ｍｇ／ｋｇの体重の量で、１日１回または分割して経口または非経口経路で投与可能である。

本発明のさらに他の実施形態は、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物を治療学的有効量で投与するステップを含む、癌の治療方法を提供する。

好ましくは、前記治療方法は、前記投与ステップの前に、前記癌の予防または治療を必要とする患者を確認するステップを追加的に含むことができる。

本発明の「治療学的有効量」は、癌の予防または治療に効果的な、哺乳類に対する有効成分の量を意味し、前記治療学的有効量は、疾患の種類、疾患の重症度、組成物に含有された有効成分および他の成分の種類および含有量、剤形の種類および患者の年齢、体重、一般の健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路および組成物の血中清掃率、治療期間、同時使用される薬物を含めた多様な因子によって調節可能であるが、好ましくは、上述のように、１日ベースで０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの体重、好ましくは０．０１～３５ｍｇ／ｋｇの体重の量で、１日１回または分割して経口または非経口経路で投与可能である。

また、本発明は、前記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物の製造方法に関する。

以下、本発明を実施例および実験例により詳しく説明する。ただし、下記の実施例および実験例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。

［実施例］化学式１のピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物の製造方法

実施例１：Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルアミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１：メチル５－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジジン－４－カルボキシレート

アセチルクロライド（１．１ｅｑ、１０．５ｍＬ）を０℃でメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。０℃で１０分間撹拌した後に、５－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシリックアシッド（２５ｇ、１ｅｑ．）１５分かけてゆっくり入れた。４時間還流、冷却する。反応終結後には加圧下に濃縮した。ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカーボネート飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。エチルアセテートとヘキサンを用いて固体化した後、フィルタして、黄色の目的化合物（２０ｇ、７６％）を得た。¹H-NMR: (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm): 8.68 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.54 (3H, s). LCMS (ESI): 263 (M + H)⁺.

ステップ２：トリメチル（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）シラン

丸底フラスコに、２－ブロモ－１－メチル－４－ニトロベンゼン（１５ｇ、１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍＬ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４ｇ、０．０５ｅｑ）、ヨウ化第一銅（１．３ｇ、０．１ｅｑ）とトリメチルシリアセチレン（１２ｍＬ、１．２ｅｑ）を、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を用いて溶かした。８０℃で４時間撹拌した後、セライトで濾過した。この濾過液をエチルアセテートで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー方法（２％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、褐色の目標化合物（１０．５ｇ、６５％）を得た。¹H-NMR: (400 MHz, CD₆CO): δ (ppm): 8.18 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.54 (3H, s), 0.28 (9H, s).

ステップ３：２－エチニル－１－メチル－４－ニトロベンゼン

丸底フラスコに、炭酸カリウム（１５ｇ、２．５ｅｑ）とメタノール（１００ｍＬ）を入れて、トリメチル（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）シラン（１０．０ｇ、１ｅｑ）をゆっくり滴加した。反応終結後にセライトで濾過した。濾過液をエチルアセテートで希釈した後、アンモニウムクロライド飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー方法（２％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、黒色の目標化合物（５．５ｇ、８０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₆CO): δ (ppm): 8.23 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.13 (1H, s), 2.55 (3H, s).

ステップ４：メチル５－（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシレート

丸底フラスコに、メチル５－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジジン－４－カルボキシレート（５ｇ、１ｅｑ．）、２－エチニル－１－メチル－４－ニトロベンゼン（４．５ｇ、１．２ｅｑ．）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（６７０ｍｇ、０．０５ｅｑ．）とヨウ化第一銅（３６２ｍｇ、０．１ｅｑ）を入れた。トリエチルアミンを溶媒に添加した後、８０℃で２５時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過した。この濾過液をジクロロメタンで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー方法（５％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、白色の目標化合物（５ｇ、７７％）を得た。¹H-NMR: (400 MHz, CD₆CO): δ (ppm): 9.06 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.02 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.63 (3H, s). LCMS (ESI): 344 (M + H)⁺.

ステップ５：５－（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシリックアシッド

丸底フラスコに、メチル５－（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシレート（５ｇ、１ｅｑ．）を入れて、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れて溶かした。０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）をゆっくり滴加した。２４時間撹拌した後、加圧下にテトラヒドロフランを除去した。塩化水素を用いてｐＨを３－４にし、この時生じた固体をフィルタし、水（２×５０ｍＬ）で洗った。乾燥して、黄色の目標化合物（３．４ｇ、９７％）を得た。¹H-NMR: (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm): 9.08 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.50 (1H, brs), 2.59 (3H, s), 2.57 (3H, s). LCMS (ESI): 330 (M + H)⁺.

ステップ６：６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）－８Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン

丸底フラスコに、５－（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシリックアシッド（３．４ｇ、１ｅｑ）を入れて、トルエン（２５ｍＬ）を入れて溶かした。ｐ－トルエンスルホニックアシッド１水和物（５００ｍｇ、０．８ｅｑ）を入れて、１１０℃で７時間撹拌した。反応が終結すると、１０％メタノール／ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカーボネート飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー方法（５０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、黄色の目標化合物（２．４ｇ、７１％）を得た。¹H-NMR: (400 MHz, CD₆CO): δ (ppm): 9.20 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, s), 2.70 (3H, s), 2.68 (3H, s). LCMS (ESI): 330 (M + H)⁺.

ステップ７：６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン

丸底フラスコに、６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）－８Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン（２．４ｇ、１ｅｑ．）、酢酸（２５ｍＬ）、酢酸アンモニウム（５．６ｇ、１０ｅｑ）を入れて、９０℃、１２時間撹拌した。加圧下に酢酸を除去した後、２０％イソプロパノール／クロロホルムで希釈した。ソジウムバイカーボネート飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して、褐色の目標化合物（２．２ｇ、９２％）を得た。¹H-NMR: (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm): 12.34 (1H, brs), 9.22 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (1H, s), 2.63 (3H, s), 2.44 (3H, s). LCMS (ESI): 329 (M + H)⁺.

ステップ８：７－メチル－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオール）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン

丸底フラスコに、６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（３．３ｇ、１ｅｑ）、ヨウ化メチル（２ｍＬ、３ｅｑ）、炭酸カリウム（５．５ｇ、４ｅｑ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）を入れた。８０℃で２時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過し、２０％イソプロパノール／クロロホルムで洗った。減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー方法（２％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（２．７ｇ、７５％）を得た。LCMS (ESI): 343 (M + H)⁺.

ステップ９：６－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン

丸底フラスコに、７－メチル－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオール）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１ｅｑ）、鉄（５００ｍｇ、１０ｅｑ）、テトラヒドロフラン：メタノール（２：１、１５ｍＬ）と塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を入れた。８０℃で１時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過し、２０％イソプロパノール／クロロホルムで洗った。ソジウムバイカーボネート飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。エチルエーテルを用いて固体化し、フィルタし、乾燥して、黄色の目標化合物（１９１ｍｇ、７０％）を得た。LCMS (ESI): 313 (M + H)⁺.

ステップ１０：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（メチルチオ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

丸底フラスコに、６－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（１００ｍｇ、１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、３ｅｑ）とテトラヒドロフラン：ジクロロメタン（４：１、１５ｍＬ）を入れた。０℃で３－トリフルオルメチルベンゾイッククロライド（０．０６ｍｌ、１．５ｅｑ）を入れて、常温で２時間撹拌した。反応が終結すると、ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカーボネート飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。エチルエーテルを用いて固体化し、フィルタし、乾燥して、黄色の目標化合物（１３０ｍｇ、８５％）を得た。LCMS (ESI): 485 (M + H)⁺.

ステップ１１：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（メチルスルホニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

丸底フラスコに、Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（メチルチオ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、１ｅｑ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。０℃で３－クロロパーベンゾイックアシッド（７０ｍｇ、２．５ｅｑ）を入れて、常温で１時間撹拌した。反応が終結すると、２０％イソプロパノール／クロロホルムで希釈した後、ソジウムバイカーボネート飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。エチルエーテルを用いて固体化し、フィルタし、乾燥して、黄色の目標化合物（８０ｍｇ、７５％）を得た。LCMS (ESI): 517 (M + H)⁺.

ステップ１２：Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルアミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

丸底フラスコに、Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（メチルスルホニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、１ｅｑ）、シクロプロピルアミン（２ｅｑ）とジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。８０℃で２時間撹拌した。反応が終結すると、加圧下に濃縮し、クロマトグラフィー方法で精製して、黄色の目標化合物を得た。LCMS (ESI): 494 (M + H)⁺.

実施例２：Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりに２－アミノエタノールを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 498 (M + H)⁺.

実施例３：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（メチルアミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりにメチルアミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 468 (M + H)⁺.

実施例４：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（オキセテン－３－イルアミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりにオキセテン－３－アミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 510 (M + H)⁺.

実施例５：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（オキセテン－２－イルメチル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりにオキセテン－３－イルメタンアミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 524 (M + H)⁺.

実施例６：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりに２－モルホリノエタン－１－アミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 567 (M + H)⁺.

実施例７：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－８－オキソ－２－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりに２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－アミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 565 (M + H)⁺.

実施例８：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－８－オキソ－２－（（２－（チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりに２－（チオフェン－２－イル）エタン－１－アミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 564 (M + H)⁺.

実施例９：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（２－（４－ニトロフェノキシ）エチル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりに２－（４－ニトロフェノキシ）エタン－１－アミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 619 (M + H)⁺.

実施例１０：Ｎ－（３－（２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりに（４－メトキシフェニル）メタンアミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 574 (M + H)⁺.

実施例１１：Ｎ－（３－（２－（（２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）エチル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりに２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）エタン－１－アミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 594 (M + H)⁺.

実施例１２：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－モルホリノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

ステップ１２において、シクロプロピルアミンの代わりにモルホリンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 524 (M + H)⁺.

実施例１３：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

丸底フラスコに、ステップ１１のＮ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（メチルスルホニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、１ｅｑ）、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミド（２ｅｑ）、セシウムカーボネート（３ｅｑ）とジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。８０℃で２時間撹拌した。反応が終結すると、加圧下に濃縮して、クロマトグラフィー方法で精製して、黄色の目標化合物を得た。LCMS (ESI): 545 (M + H)⁺.

実施例１４：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－８－オキソ－２－（フェニルアミノ）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１３において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－フェニルホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 530 (M + H)⁺.

実施例１５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（７－メチル－６－（２－メチル－５－（３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド）フェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド

実施例１３において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりに４－ホルムアミド－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 601 (M + H)⁺.

実施例１６：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１３において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 534 (M + H)⁺.

実施例１７：Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１３において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 642 (M + H)⁺.

実施例１８：Ｎ－（３－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１３において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 642 (M + H)⁺.

実施例１９：Ｎ－（３－（２－（（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１３において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 630 (M + H)⁺.

実施例２０：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１３において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（６－モルホリノピリジン－３－イル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 616 (M + H)⁺.

実施例２１：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１３において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 712 (M + H)⁺.

実施例２２：Ｎ－（３－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１３において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 645 (M + H)⁺.

実施例２３：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオルメチル）フェニル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１３において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオルメチル）フェニル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 710 (M + H)⁺.

実施例２４：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド

ステップ１：７－メチル－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルスルホニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン

ステップ８の７－メチル－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオール）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（１．０ｇ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。０℃で３－クロロパーベンゾイックアシッド（１．６ｇ、３ｅｑ．）を入れて、常温で２４時間撹拌した。反応が終結すると、１０％メタノール／ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカーボネート飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー方法（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（５５０ｍｇ、５０％）を得た。LCMS (ESI): 375 (M + H)⁺.

ステップ２：７－メチル－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン

丸底フラスコに、７－メチル－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルスルホニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１ｅｑ．）、Ｎ－（６－メチルピリミジン－３－イル）ホルムアミド（２２５ｍｇ、１．５ｅｑ．）、セシウムカーボネート（１．８１ｇ、５ｅｑ．）とジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を入れた。９０℃で２時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過した。この濾過液をエチルアセテートで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー方法（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（１２０ｍｇ、２８％）を得た。LCMS (ESI): 403 (M + H)⁺.

ステップ３：６－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン

丸底フラスコに、７－メチル－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、１ｅｑ）、鉄（１６８ｍｇ、１０ｅｑ．）、塩化アンモニウム（３１８ｍｇ、１０ｅｑ．）とテトラヒドロフラン：メタノール：水（２：１：１、３ｍＬ）を入れた。８０℃で１時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過した。２０％メタノール／ジクロロメタンで洗い、この濾過液をソジウムバイカーボネート飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー方法（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（９５ｍｇ、８５％）を得た。LCMS (ESI): 473 (M + H)⁺.

ステップ４：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド

丸底フラスコに、６－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（５０ｍｇ、１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、３ｅｑ）とテトラヒドロフラン：ジクロロメタン（４：１、３ｍＬ）を入れた。０℃でベンゾイッククロライド（０．０３ｍｌ、１．５ｅｑ）を入れて、常温で２時間撹拌した。反応が終結すると、ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカーボネート飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー方法（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。LCMS (ESI): 477 (M + H)⁺.

実施例２５：５－メチル－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ニコチンアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに５－メチルニコチノイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 492 (M + H)⁺.

実施例２６：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）チオフェン－３－カルボキサミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりにチオフェン－３－カルボニルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 483 (M + H)⁺.

実施例２７：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンゾフラン－２－カルボキサミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりにベンゾフラン－２－カルボニルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 517 (M + H)⁺.

実施例２８：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－ナフタミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに２－ナフトイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 527 (M + H)⁺.

実施例２９：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシ－６－カルボキサミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシ－６－カルボニルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 535 (M + H)⁺.

実施例３０：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオルメチル）フェニル）アセトアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに２－（３－（トリフルオルメチル）フェニル）アセチルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 559 (M + H)⁺.

実施例３１：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）アセトアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりにアセチルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 415 (M + H)⁺.

実施例３２：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 575 (M + H)⁺.

実施例３３：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）プロピオンアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりにプロピオニルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 429 (M + H)⁺.

実施例３４：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－モルホリノベンズアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに４－モルホリノベンゾイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 562 (M + H)⁺.

実施例３５：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 589 (M + H)⁺.

実施例３６：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオルメチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 643 (M + H)⁺.

実施例３７：３－（２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに３－（２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオルメチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 639 (M + H)⁺.

実施例３８：３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピペリジン３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオルメチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 644 (M + H)⁺.

実施例３９：４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチルｌ）ベンズアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－（トリフルオルメチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 625 (M + H)⁺.

実施例４０：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオルメチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 643 (M + H)⁺.

実施例４１：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオルメチルｌ）ベンズアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオルメチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 644 (M + H)⁺.

実施例４２：４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオルメチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 671 (M + H)⁺.

実施例４３：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりにメタンスルホニッククロライドを用い、ジイソプロピルエチルアミンの代わりにピリジンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 451 (M + H)⁺.

実施例４４：Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－ニトロベンズスルホンアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに２－ニトロベンゼンスルホニルクロライドを用い、ジイソプロピルエチルアミンの代わりにピリジンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 558 (M + H)⁺.

実施例４５：３－ブロモ－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリミジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに３－ブロモベンゼンスルホニルクロライドを用い、ジイソプロピルエチルアミンの代わりにピリジンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 591 (M + H)⁺.

実施例４６：４－フルオル－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに４－フルオルベンゼンスルホニルクロライドを用い、ジイソプロピルエチルアミンの代わりにピリジンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 531 (M + H)⁺.

実施例４７：１－シクロヘキシル－３－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりにイソシアナトシクロヘキサンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 498 (M + H)⁺.

実施例４８：１－（２，３－ジクロロフェニル）－３－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに１，２－ジクロロ－３－イソシアナトベンゼンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 560 (M + H)⁺.

実施例４９：１－（２－メトキシフェニル）－３－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア

実施例２４のステップ４において、ベンゾイッククロライドの代わりに１－イソシアナト－２－メトキシベンゼンを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 522 (M + H)⁺.

実施例５０：６－（５－（エチルアミノ）－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリジン－８（７Ｈ）－オン

丸底フラスコに、実施例２４のステップ３の化合物である６－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（５０ｍｇ、１ｅｑ）、アセティックアシッド（１滴）とアセタールアルデヒド（３ｅｑ）をジクロロメタン３ｍＬに溶かした。常温で１０分間撹拌した後、０℃でソジウムトリアセトキシボロハイドライド（８５ｍｇ、３ｅｑ）を入れて、常温で６時間撹拌した。反応が終結すると、ジクロロメタンで希釈した後、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー方法で精製して、目標化合物を得た。LCMS (ESI): 401 (M + H)⁺.

実施例５１：６－（５－（（４－フルオルベンジル）アミノ）－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン

実施例５０において、アセタールアルデヒドの代わりに４－フルオルベンゼンアルデヒドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 481 (M + H)⁺.

実施例５２：６－（５－（（（５－ブロモフラン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン

実施例５０において、アセタールアルデヒドの代わりに５－ブロモフラン－２－カルバルデヒドを用いたことを除き、実験方法は同様である。LCMS (ESI): 531 (M + H)⁺.

実施例５３：Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルアミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１において、ステップ７のメチル化を進行させないことを除き、実施例１の化合物と実験方法は同様である。LCMS (ESI): 480 (M + H)⁺.

実施例５４：Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例１において、ステップ７のメチル化を進行させないことを除き、実施例１３の化合物と実験方法は同様である。LCMS (ESI): 531 (M + H)⁺.

実施例５５：Ｎ－（３－（２－アミノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド

実施例５３において、シクロプロピルアミンの代わりにアンモニアテトラヒドロフラン溶液を用いたことを除き、実施例５３の化合物と実験方法は同様である。LCMS (ESI): 440 (M + H)⁺.

［実験例］
実験例１．キナーゼ阻害活性の測定
本発明の化合物に対するタンパク質キナーゼの阻害活性（％阻害能）を測定するために、下記表１に示したキナーゼパネル（ｆｕｌｌｋｉｎａｓｅｐａｎｅｌ）で生化学的アッセイを行った。

実験化合物としては化合物番号５５を使用した。実験化合物を１μＭの単一濃度で処理時にキナーゼの阻害効能を測定して、残留％酵素活性値を算出した。算出された残留％酵素活性値が３０％以下（すなわち７０％以上阻害された場合）のキナーゼを下記のように示した。

＜７０％以上の阻害能を有するキナーゼ＞
ＡＢＬ１、ＡＢＬ２、ＡＣＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＫ、ｃ－Ｓｒｃ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ４、ＦＬＴ１、ＦＬＴ４、ＦＭＳ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＣＫ、ＨＣＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、ＫＨＳ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＬＹＮＢ、ｐ３８ａ、ｐ３８ｂ、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＥＡＫ１、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ３、ＳＲＭＳ、ＴＡＯＫ２、ＴＩＥ２、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＹＥＳ、ＹＳＫ４、ＺＡＫ

実験例２．ＧＣＫおよびＡＣＫ１キナーゼ抑制活性
本発明の化合物に対して、ＧＣＫおよびＡＣＫ１の両キナーゼに対する阻害能を測定してＩＣ_５０値を算出した。算出したＩＣ_５０値は下記表１に示した。

実験例３．増殖抑制活性
本発明の化合物に対して、ｍｔ－ＮＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）Ｂａ／Ｆ３、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ｍｔ－ＮＲＡＳ）細胞株における増殖抑制能を測定してＧＩ_５０値を算出した。算出したＧＩ_５０値は下記表２に示した。

前記表２の結果によれば、本発明の化合物は、ＮＲＡＳ突然変異遺伝子を有するヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＯＣＩ－ＡＭＬ３）に対する増殖抑制活性を有し、その効果が著しいことが分かる。したがって、本発明の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療剤として特に有効であることが分かる。

［製剤例］
一方、本発明による前記化学式１で表される新規化合物は、目的によって多様な形態に製剤化可能である。以下、本発明による前記化学式１で表される化合物を活性成分として含有させたいくつかの製剤化方法を例示したもので、本発明がこれに限定されるものではない。

製剤例１：錠剤（直接加圧）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇおよびマグネシウムステアレート０．１ｍｇを混合し、加圧して錠剤にした。

製剤例２：錠剤（湿式造粒）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１６．０ｍｇとデンプン４．０ｍｇを混合した。ポリソルベート８００．３ｍｇを純粋な水に溶かした後、この溶液の適量を添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コルロイダルシリコンジオキシド２．７ｍｇおよびマグネシウムステアレート２．０ｍｇと混合した。微粒を加圧して錠剤にした。

製剤例３：粉末とカプセル剤
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後に、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、マグネシウムステアレート０．２ｍｇと共に混合した。混合物を適当な装置を用いて硬いＮｏ．５のゼラチンカプセルに満たした。

製剤例４：注射剤
活性成分として１００ｍｇを含有させ、その他にも、マンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ２６ｍｇおよび蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。

以上、本発明の実施例を説明したが、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく他の具体的な形態で実施可能であることを理解することができる。そのため、以上に述べた実施例はあらゆる面で例示的であり、限定的ではないと理解しなければならない。

Claims

下記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物：

前記化学式１において、
Ｂは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）であり；
Ａは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）；またはＡは、Ｒ_１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ_１は、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ_１は、Ａと連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基であり；
Ｙは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；または窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）原子から選択されたヘテロ原子が１～４個含まれた５員～９員のヘテロアリール基であり；
Ｌは、－ＮＲ_４－；－ＮＲ_４ＣＨ_２－；－ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４－；－ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４－；－Ｓ（Ｏ）_２－；－ＮＲ_４Ｓ（Ｏ）_２－；および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_４－；からなる群より選択され；
Ｒ_４は、水素；またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり；
前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基またはＣ_３－Ｃ_１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基；Ｃ_６－Ｃ_１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ_５およびＲ_６は、水素；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
前記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物は、下記化学式２～９で表される化合物のいずれか１つの化合物である、
請求項１に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物：

前記化学式２～９において、
Ｂは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）であり；
Ａは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）；またはＡは、Ｒ_１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ_１は、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ_１は、Ａと連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基であり；
Ｒ_４は、水素；またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり；
前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基またはＣ_３－Ｃ_１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基；Ｃ_６－Ｃ_１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ_５およびＲ_６は、水素；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
Ｂは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基であり；
Ａは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基であり；またはＡは、Ｒ_１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を含み、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ_１は、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；またはＲ_１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を含み、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ_２およびＲ_３は、それぞれ水素；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；またはＣ_１－Ｃ_６アルケニル基であり；
前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基またはＣ_３－Ｃ_１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基またはＣ_３－Ｃ_１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基；Ｃ_６－Ｃ_１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ_５およびＲ_６は、水素；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む、
請求項２に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物。
Ｂは、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基であり；
Ａは、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；またはＡは、Ｒ_１と連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を含む４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ_１は、水素；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_３－Ｃ_１０シクリル基；またはＲ_１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－、またはＳＯ_２の少なくとも１種を含む４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ_２は、水素；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；またはＣ_１－Ｃ_６アルケニル基であり；
Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ_４は、水素；またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり；
前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基またはＣ_３－Ｃ_１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基またはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基；ハロゲンまたはＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基；Ｃ_６－Ｃ_１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ_５Ｒ_６）；ニトロ基（－Ｎ（Ｏ）_２）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６）；カルボン酸基（－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）；ニトリル基（－ＣＮ）；ウレア基（－ＮＲ_５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_６－）；スルホンアミド基（－ＮＨＳ（Ｏ）_２－）；スルフィド基（－Ｓ－）；スルホン基（－Ｓ（Ｏ）_２－）；ホスフィリル基（－Ｐ（Ｏ）Ｒ_５Ｒ_６）；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ_５およびＲ_６は、水素；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル基；Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル基；Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基；Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基；およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ_３－Ｃ_１０ヘテロアリール基およびＣ_３－Ｃ_１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む、
請求項２に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物。
Ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル；置換もしくは非置換のヘキサン；置換もしくは非置換のフラン；置換もしくは非置換のチオフェン；置換もしくは非置換のピリジン；置換もしくは非置換のベンゾフラン；置換もしくは非置換のベンゼン；置換もしくは非置換のナフタレン；置換もしくは非置換のアントラセン；または置換もしくは非置換のフェナトレンであり；
Ａは、水素；置換もしくは非置換のピリダジン；置換もしくは非置換のピラジン；置換もしくは非置換のイミダゾール；置換もしくは非置換のピラゾール；置換もしくは非置換のフラン；置換もしくは非置換のピリミジン；置換もしくは非置換のピロール；置換もしくは非置換のピリジン；置換もしくは非置換のシクロプロパン；置換もしくは非置換のシクロブタンであり；置換もしくは非置換のエタン；置換もしくは非置換のブタン；または置換もしくは非置換のペンタン；またはＡは、Ｒ_１と連結された窒素原子と共に連結された置換もしくは非置換のモルホリノ基であり；
Ｒ_１は、水素；またはＲ_１は、Ａと連結された窒素原子と共に連結された置換もしくは非置換のモルホリノ基であり；
Ｒ_２は、水素；または置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_３アルキル基であり；
Ｒ_３は、水素；またはＣ_１－Ｃ_３アルキル基であり；
Ｒ_４は、水素；またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基である；
請求項２に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物。
前記化合物は、下記の化合物番号１～５５からなる群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物：
（化合物番号１）Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルアミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号３）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（メチルアミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号４）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（オキセテン－３－イルアミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号５）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（オキセテン－２－イルメチル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号６）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号７）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－８－オキソ－２－（（２－（チアゾール－２－イル）エチル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号８）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－８－オキソ－２－（（２－（チオフェン－２－イル）エチル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号９）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（２－（４－ニトロフェノキシ）エチル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１０）Ｎ－（３－（２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１１）Ｎ－（３－（２－（（２－（（フラン－２－イルメチル）チオ）エチル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１２）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－モルホリノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１３）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１４）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－８－オキソ－２－（フェニルアミノ）－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１５）Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（（７－メチル－６－（２－メチル－５－（３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド）フェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリミド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド；
（化合物番号１６）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１７）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１８）Ｎ－（３－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１９）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２０）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２１）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２２）Ｎ－（３－（２－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－７－メチル－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２３）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオルメチル）フェニル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２４）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド；
（化合物番号２５）５－メチル－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ニコチンアミド；
（化合物番号２６）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）チオフェン－３－カルボキサミド；
（化合物番号２７）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンゾフラン－２－カルボキサミド；
（化合物番号２８）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－ナフタミド；
（化合物番号２９）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシ－６－カルボキサミド；
（化合物番号３０）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオルメチル）フェニル）アセトアミド；
（化合物番号３１）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）アセトアミド；
（化合物番号３２）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド；
（化合物番号３３）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）プロピオンアミド；
（化合物番号３４）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－モルホリノベンズアミド；
（化合物番号３５）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアミド；
（化合物番号３６）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号３７）３－（２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号３８）３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピペリジン３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号３９）４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチルｌ）ベンズアミド；
（化合物番号４０）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号４１）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオルメチルｌ）ベンズアミド；
（化合物番号４２）４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号４３）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（化合物番号４４）Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－ニトロベンズスルホンアミド；
（化合物番号４５）３－ブロモ－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリミジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（化合物番号４６）４－フルオル－Ｎ－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
（化合物番号４７）１－シクロヘキシル－３－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア；
（化合物番号４８）１－（２，３－ジクロロフェニル）－３－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア；
（化合物番号４９）１－（２－メトキシフェニル）－３－（４－メチル－３－（７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）ウレア；
（化合物番号５０）６－（５－（エチルアミノ）－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリジン－８（７Ｈ）－オン；
（化合物番号５１）６－（５－（（４－フルオルベンジル）アミノ）－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン；
（化合物番号５２）６－（５－（（（５－ブロモフラン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチルフェニル）－７－メチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン；
（化合物番号５３）Ｎ－（３－（２－（シクロプロピルアミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；
（化合物番号５４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド；および
（化合物番号５５）Ｎ－（３－（２－アミノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４メチルフェニル）－３－（トリフルオルメチル）ベンズアミド。
前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸から構成された群より選択される無機酸または有機酸の塩である、
請求項１に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物。
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物が有効成分として含まれている、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
前記癌がＮＲＡＳ突然変異で誘発されることを特徴とする、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
前記薬学組成物は、ＮＲＡＳ突然変異を有する患者に適用される、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
前記癌は、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、および血液癌からなる群より選択される１以上である、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
前記薬学組成物は、ＮＲＡＳＧ１２Ｄを保有した患者に投与されることを特徴とする、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。