BR112021016132A2 - Novo derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona tendo atividade inibitória da proteína quinase e composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer, que o compreende - Google Patents

Novo derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona tendo atividade inibitória da proteína quinase e composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer, que o compreende Download PDF

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Chi man Song
Sandip SENGUPTA
Chan Sun Park
Seung Hye Choi
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Abstract

novo derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona tendo atividade inibitória da proteína quinase e composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer, que o compreende. a presente divulgação se refere a: um composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona que exibe excelentes efeitos antiproliferativos sobre as células cancerosas, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele, ou um estereoisômero dele, um método de preparação para ele; uma composição farmacêutica, para prevenir, aliviar ou tratar a metástase e as doenças proliferativas do câncer, que o contém como um ingrediente ativo; e uma composição anticâncer utilizada nas células cancerosas, em que o composto exibe excelentes atividades inibitórias e efeitos antiproliferativos sobre as células cancerosas sendo, assim, eficaz na inibição das células cancerosas e, adicionalmente, na prevenção da metástase e das doenças proliferativas do câncer ou no tratamento de câncer.

Description

“NOVO DERIVADO DE PIRIDO[3,4-D]PIRIMIDIN-8-ONA TENDO
ATIVIDADE INIBITÓRIA DA PROTEÍNA QUINASE E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREVENIR, ALIVIAR OU TRATAR O CÂNCER, QUE O COMPREENDE” Campo Técnico
[0001] A presente divulgação se refere a um composto selecionado dentre um novo derivado de pirido[3,4- d]pirimidin-8-ona tendo atividade inibitória da proteína quinase, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele, um método para produzir o composto e uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer que contém o composto. Técnica Antecedente
[0002] As proteínas quinases são enzimas que catalisam as reações de fosforilação que transferem um grupo gama-fosfato do ATP para os grupos hidroxila da tirosina, da serina e da treonina em uma proteína. Elas estão envolvidas no metabolismo celular, expressão gênica, crescimento celular, diferenciação e divisão celular, e desempenham um papel importante na sinalização celular.
[0003] As proteínas quinases representam cerca de 2% do genoma eucariótico e existem cerca de 518 proteínas quinases no genoma humano. As proteínas quinases são classificadas em proteínas tirosina quinases que fosforilam a tirosina, e serina/treonina quinases que fosforilam a serina e a treonina. Entre elas, mais de cerca de 90 quinases são tirosina quinases e são divididas em tirosina quinases receptoras (RTKs) e tirosina quinases não receptoras (NRTKs). As tirosina quinases receptoras são proteínas da membrana que possuem domínios capazes de receber os fatores de crescimento sobre a superfície celular e possuem sítios ativos capazes de fosforilar os resíduos de tirosina no citoplasma. As tirosina quinases não receptoras são domínios únicos de tirosina quinases, presentes no núcleo e no citoplasma, e fosforilam os resíduos de tirosina ao receberem os sinais, embora não sejam receptoras.
[0004] As proteínas quinases são interruptores moleculares e a transição entre os seus estados ativo e inativo nas células deve ser regulada harmoniosamente. Quando são reguladas de forma anormal, elas ativam excessivamente a sinalização intracelular, resultando em divisão e proliferação celulares incontroláveis. Além disso, a ativação anormal das proteínas quinases por mutação, amplificação e superexpressão de genes está associada ao desenvolvimento e à progressão de vários tumores e, portanto, desempenha um papel decisivo no crescimento e na metástase das células cancerosas. Os exemplos típicos de proteínas quinases que são reguladas anormalmente incluem EGFR, VEGFR, PDGFRB, c-KIT, ABL1, SRC, BRAF, FGFR, BTK, SYK, ALK, MET, CDK, MEK, mTOR, JAK, LCK, PLK, RSK, LYN, FMS, TIE2, RET, AKT, MAP, FAK, DDR, FLT3 e FES. Em particular, uma vez que as tirosina quinases receptoras estão principalmente envolvidas nas vias de sinalização externas para o crescimento celular e nas vias de sinalização para as respostas internas, a sua inibição também pode levar à inibição do crescimento e morte das células cancerosas.
[0005] Devido a essas características, a inibição da atividade da quinase tem atraído a atenção como um alvo principal para o desenvolvimento de fármacos anticâncer, e têm sido realizados ativamente estudos sobre o desenvolvimento de compostos orgânicos de baixos pesos moleculares que alvejem diversas quinases.
[0006] Os exemplos dos inibidores de quinases incluem o Gleevec® (imatinib, Novartis,) que é um inibidor da tirosina quinase Bcr-Abl e PDGFR, o Herceptin® (trastuzumab, Genentech), que é um anticorpo para Her-2, o Iressa® (gefitinib, AstraZeneca), que é um inibidor de EGFR, o Nexavar® (sorafenib, Bayer), que é um inibidor de Raf, VEGFR, KIT, RET, PDGFR-B e FLT-3, o Zelboraf® (vemurafenib, Roche), que é um inibidor de BRAF, o Erbitux® (cetuximab, Imclone), que é um anticorpo para EGFR, o ® Tarceva (erlotinib, Genentech/Roche), que é um inibidor de EGFR, e o Sutent® (sunitinib, Pfizer), que é um inibidor de KDR. Eles foram aprovados pela FDA para uso como fármacos anticâncer para leucemia, câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de fígado, melanoma maligno, câncer colorretal e semelhantes, e são amplamente utilizados como terapia padrão de primeira linha devido à sua excelente eficácia terapêutica. Além disso, diversos compostos estão em ensaios clínicos.
[0007] Entretanto, a leucemia mieloide aguda (LMA) é uma das doenças sanguíneas fatais nas quais as células sanguíneas se diferenciam de maneira anormal e proliferam continuamente. Mais de 16% dos pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) têm uma proteína RAS (proteína G pequena) com mutação pontual, e as mutações da NRAS são responsáveis pela maioria (10% ou mais) das quinases RAS. Por esse motivo, a proteína G NRAS tem sido considerada como um alvo promissor de um fármaco para o tratamento da LMA. Quando o proto-oncogene RAS é mutado, a RAS é continuamente ativada (ganho de função) e várias vias de sinalização a jusante da RAS são ativadas para acelerar o crescimento das células cancerosas.
[0008] Durante os últimos 40 anos, mutações pontuais da RAS ou moléculas-chave de sinalização a jusante da RAS têm sido propostas como alvos. No entanto, elas não levaram a experimentos in vivo e ensaios clínicos devido à complexidade e ao efeito compensatório das vias de sinalização da RAS mutante. Por exemplo, o selumetinib (AZD 6244), que inibe a MEK, uma molécula-chave a jusante da RAS, não mostrou nenhum efeito terapêutico, em todos os três pacientes tendo LMA, com um gene mutante NRAS nos ensaios clínicos de fase 2. Além disso, na tentativa de encontrar alvos, foi utilizado o exame de interferência por RNA para identificar proteínas (TBK1, STK33 e GATA2) que estivessem geneticamente em uma relação letal sintética com a mutação de KRAS. No entanto, isso também não conseguiu obter os efeitos terapêuticos clínicos. Em particular, no caso da STK33, foi comprovado, por meio de exame farmacológico à base de células, no estágio pré-clínico, que não podem ser estabelecidas estratégias terapêuticas utilizando a mutação de KRAS e os princípios letais sintéticos. Além disso, nos últimos anos, o exame farmacológico à base de células foi utilizado para identificar um composto (GNF 7) que inibe seletivamente a via de sinalização do mutante RAS, e foram confirmados os seus efeitos inibitórios em um modelo pré-clínico de leucemia. O mecanismo de ação do composto GNF 7 é inibir simultaneamente duas quinases, GCK e ACK1, que contribuem especificamente para o crescimento celular a jusante da via de sinalização do mutante RAS.
Este composto também de fato exibiu a sua eficácia em amostras de células de pacientes tendo LMA com mutantes NRAS.
Os inibidores contra as duas quinases, GCK e ACK1, são conhecidos por serem eficazes para o tratamento de doenças cancerígenas causadas por mutação da NRAS, como o melanoma, o câncer colorretal, o câncer da tireoide e diversos cânceres do sangue. [Documentos da Técnica Anterior] [Documentos de Patentes] (Documento de Patente 1) Publicação de Patente Internacional No.
WO 2015-011597 [Documentos sem ser Patentes] (Documento sem ser Patente 1) Choi HG, Ren P, Adrian F, et al.
A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl.
J.
Med.
Chem., 2010; 53(15): 5439-5448. (Documento sem ser Patente 2) Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M.
P.; Christie, A.
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M.; Kohl, N.
E.; Kung, A.
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STK33 kinase inhibitor BRD-8899 has no effect on KRAS dependent cancer cell viability.
Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2860-2865. (Documento sem ser Patente 4) Jain N, Curran E, Iyengar NM,
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DIVULGAÇÃO Problema Técnico
[0009] Portanto, um objetivo da presente divulgação é proporcionar um novo composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona tendo atividade inibitória da proteína quinase.
[0010] Outro objetivo da presente divulgação é proporcionar uma composição farmacêutica, útil para o tratamento, a prevenção e o alívio da doença de câncer, a composição farmacêutica contendo, como um ingrediente ativo, um novo composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin- 8-ona, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele, um solvato dele ou um estereoisômero dele.
[0011] Ainda outro objetivo da presente divulgação é proporcionar um agente terapêutico para uma doença de câncer causada por mutação da NRAS, o agente terapêutico contendo, como um ingrediente ativo, um novo composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele, um solvato dele ou um estereoisômero dele. Solução Técnica
[0012] A fim de atingir os objetivos acima mencionados, a presente divulgação proporcionada um composto selecionado dentre um composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela seguinte Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele: [Fórmula 1] em que B é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo heterociclila de C3-C10 ou - C(O)-(alquila de C1-C13); A é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo heterociclila de C3-C10 ou - C(O)-(alquila de C1-C13), ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um anel saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros, que pode conter opcionalmente pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, - NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R1 é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heterociclila de C3-C10, ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um anel saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros, que pode conter opcionalmente pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R2 e R3 são, cada um, hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 ou um grupo heterociclila de C3- C10; Y é um grupo arila de C6-C10 ou um grupo heteroarila de 5 a 9 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomos de nitrogênio (N), oxigênio (O) e enxofre (S); L é selecionado a partir do grupo que consiste em -NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)NR4-, -S(O)2-, -NR4S(O)2- e -S(O)2NR4-; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C6; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1- C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amino (-NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (-
(C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo arila de C6-C10, o grupo heteroarila de C3-C10 ou o grupo heterociclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo carbonila (-(C=O)R5R6), um grupo alquila de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, um grupo alcóxi de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, fenóxi de C6-C10, um grupo amino (- NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; R5 e R6 contêm pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo alquinila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3- C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; e o grupo heteroarila de C3-C10 e o grupo heterociclila de C3-C10 contêm pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S.
Efeitos Vantajosos
[0013] O composto de acordo com a presente divulgação tem uma capacidade excelente de inibir a atividade da proteína quinase, como ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14, EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR, MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, PEAK1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, TEC, CSK, TRKC, FES/FPS, SIK2, FGFR3, BRK, YSK4/MAP3K19, ARAF, PDGFRb, TNK1, GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK, TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1, HIPK4, FER, EGFR, JAK2, HPK1/MAP4K1, TRKB, RIPK3, LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3, MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK/STK2, FLT3, PKAcg, TAOK3/JIK, TYRO3/SKY, SIK3, IR, LRRK2, PYK2, NEK11, p70S6K/RPS6KB1 ou LATS2. Assim, o composto pode ser utilizado para tratar, prevenir e aliviar uma doença de câncer causada pelo crescimento anormal das células.
[0014] O composto de acordo com a presente divulgação, um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um hidrato dele, e uma composição farmacêutica que o contém como um ingrediente ativo para prevenir ou tratar o câncer, exibe alta atividade inibitória e um efeito antiproliferativo seletivamente contra as células cancerosas, ao mesmo tempo mostrando baixa citotoxicidade e, desse modo, pode ser efetivamente utilizado para a prevenção ou o tratamento de câncer.
[0015] As doenças de canceres que podem ser tratadas, prevenidas e aliviadas por tratamento com o composto de acordo com a presente divulgação incluem o câncer de estômago, o câncer de pulmão, o câncer de fígado, o câncer colorretal, o câncer de intestino delgado, o câncer pancreático, o câncer do cérebro, o câncer ósseo, o melanoma, o câncer de mama, a adenose esclerosante, o câncer uterino, o câncer cervical, o câncer de cabeça e pescoço, o câncer esofágico, o câncer da tireoide, o câncer da paratireoide, o câncer de rim, o sarcoma, o câncer da próstata, o câncer uretral, o câncer de bexiga, o câncer do sangue (incluindo a leucemia, o mieloma múltiplo e a síndrome mielodisplásica), o linfoma (doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin), a psoríase ou o fibroadenoma.
[0016] Em particular, o composto de acordo com a presente divulgação tem excelente atividade inibitória contra duas quinases, GCK e ACK1, e, assim, é eficaz para o tratamento de doença de câncer causada por mutação da NRAS, como o melanoma, o câncer colorretal, o câncer da tireoide ou a leucemia mieloide aguda (LMA). Melhor Modo
[0017] Uma vez que todos os números, valores e/ou expressões referentes a quantidades de componentes, condições de reação e misturas utilizadas no presente relatório descritivo estão sujeitos a várias incertezas de medição verificadas na obtenção de tais valores, salvo indicação em contrário, todos devem ser entendidos como modificados em todas as situações pelo termo “cerca de”. Quando uma faixa numérica for divulgada neste documento, essa faixa será contínua, incluindo os valores mínimo e máximo da faixa, bem como todos os valores entre esses valores mínimo e máximo, a menos que indicado de outra forma. Além disso, quando essa faixa se referir a números inteiros, todo número inteiro entre os valores mínimo e máximo dessa faixa estará incluído, salvo indicação em contrário.
[0018] No presente relatório descritivo, quando uma faixa for especificada para um parâmetro, será entendido que o parâmetro incluirá todos os valores dentro da faixa especificada, incluindo os pontos finais especificados da faixa. Por exemplo, uma faixa de 5 a 10 será entendida como incluindo os valores 5, 6, 7, 8, 9 e 10, bem como qualquer subfaixa, como 6 a 10, 7 a 10, 6 a 9 e 7 a 9, e incluindo também qualquer valor e faixa entre os números inteiros que sejam razoáveis no contexto da faixa especificada, como 5,5, 6,5, 7,5, 5,5 a 8,5 e 6,5 a 9. Por exemplo, uma faixa de “10% a 30%“ será entendida como incluindo os valores 10%, 11%, 12%, 13% etc., e todos os números inteiros até e incluindo 30%, bem como qualquer subfaixa, como 10% a 15%, 12% a 18%, 20% a 30% etc., e incluindo também qualquer valor entre os números inteiros que sejam razoáveis no contexto da faixa especificada, como 10,5%, 15,5%, 25,5% etc.
[0019] A seguir, a presente divulgação será descrita em detalhes.
[0020] Os presentes inventores conduziram estudos extensos para resolver os problemas descritos acima e, como resultado, desenvolveram um composto anticâncer que exibe excelente atividade inibitória contra as células cancerosas, particularmente um composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona, útil para a prevenção ou o tratamento do câncer, como um inibidor seletivo da atividade da quinase, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele, ou um método para produzi-lo e uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer que o contém como um ingrediente ativo.
[0021] Um aspecto da presente divulgação proporciona um composto selecionado dentre um composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela seguinte Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele: [Fórmula 1] em que B é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo heterociclila de C3-C10 ou - C(O)-(alquila de C1-C13); A é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo heterociclila de C3-C10 ou - C(O)-(alquila de C1-C13), ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um anel saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros, que pode conter opcionalmente pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -
NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R1 é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heterociclila de C3-C10, ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um anel saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros, que pode conter opcionalmente pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R2 e R3 são, cada um, hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 ou um grupo heterociclila de C3- C10; Y é um grupo arila de C6-C10, ou um grupo heteroarila de 5 a 9 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomos de nitrogênio (N), oxigênio (O) e enxofre (S); L é selecionado a partir do grupo que consiste em -NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)NR4-, -S(O)2-, -NR4S(O)2- e -S(O)2NR4-; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C6; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1- C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amino (-NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo arila de C6-C10, o grupo heteroarila de C3-C10 ou o grupo heterociclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo carbonila (-(C=O)R5R6), um grupo alquila de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, um grupo alcóxi de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, fenóxi de C6-C10, um grupo amino (- NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; R5 e R6 contêm pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo alquinila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-
C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; e o grupo heteroarila de C3-C10 e o grupo heterociclila de C3-C10 contêm pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S.
[0022] Em um aspecto da presente divulgação, é proporcionado um composto selecionado a partir do composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele, em que o composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela Fórmula 1 é qualquer um dos compostos representados pelas seguintes Fórmulas 2 a 9: [Fórmula 2] [Fórmula 3] [Fórmula 4]
[Fórmula 5]
[Fórmula 6]
[Fórmula 7]
[Fórmula 8]
[Fórmula 9]
em que B é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo heterociclila de C3-C10 ou - C(O)-(alquila de C1-C13); A é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo heterociclila de C3-C10 ou - C(O)-(alquila de C1-C13), ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um anel saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros, que pode conter opcionalmente pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, - NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R1 é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heterociclila de C3-C10, ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um anel saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros, que pode conter opcionalmente pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R2 e R3 são, cada um, hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 ou um grupo heterociclila de C3- C10; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C6; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1- C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amino (-NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo arila de C6-C10, o grupo heteroarila de C3-C10 ou o grupo heterociclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo carbonila (-(C=O)R5R6), um grupo alquila de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, um grupo alcóxi de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, fenóxi de C6-C10, um grupo amino (- NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (-
(C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; R5 e R6 contêm pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo alquinila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3- C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; e o grupo heteroarila de C3-C10 e o grupo heterociclila de C3-C10 contêm pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S.
[0023] Em um aspecto da presente divulgação, é proporcionado um composto selecionado dentre o composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele, em que B é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heteroarila de C3-C10; A é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heteroarila de C3-C10, ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, que contém pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode opcionalmente ser substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R1 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C13, ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, que contém pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R2 e R3 são, cada um, hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C6 ou um grupo alquenila de C1-C6; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1- C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amida (-(C=O)NR5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1- C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amino (-NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo arila de C6-C10, o grupo heteroarila de C3-C10 ou o grupo heterociclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo carbonila (-(C=O)R5R6), um grupo alquila de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, um grupo alcóxi de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, fenóxi de C6-C10, um grupo amino (- NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; R5 e R6 contêm pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo alquinila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3- C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; e o grupo heteroarila de C3-C10 e o grupo heterociclila de C3-C10 contêm pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S.
[0024] Em um aspecto da presente divulgação, é proporcionado um composto selecionado dentre o composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela
Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele, em que B é um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heteroarila de C3-C10; A é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heteroarila de C3-C10, ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros contendo pelo menos um de N, O, NH, C=N, C=O ou SO2; R1 é hidrogênio, ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros contendo pelo menos um de N, O, NH, C=N, C=O e SO2; R2 é hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C6 ou um grupo alquenila de C1-C6; R3 é um grupo alquila de C1-C6; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C6; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1- C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amida (-(C=O)NR5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo arila de C6-C10, o grupo heteroarila de C3-C10 ou o grupo heterociclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo carbonila (-(C=O)R5R6), um grupo alquila de C1-C3 substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3- C10, um grupo alcóxi de C1-C3 substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, fenóxi de C6-C10, um grupo amino (-NR5R6), um grupo amida (-(C=O)NR5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; R5 e R6 contêm pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo alquinila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3- C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; e o grupo heteroarila de C3-C10 e o grupo heterociclila de C3-C10 contêm pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S.
[0025] Em um aspecto da presente divulgação, é proporcionado um composto selecionado dentre o composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele, em que B é um grupo alquila de C1-C6, fenila substituída ou não substituída, hexano substituído ou não substituído, furano substituído ou não substituído, tiofeno substituído ou não substituído, piridina substituída ou não substituída, benzofurano substituído ou não substituído, benzeno substituído ou não substituído, naftaleno substituído ou não substituído, antraceno substituído ou não substituído ou fenantreno substituído ou não substituído; A é hidrogênio, piridazina substituída ou não substituída, pirazina substituída ou não substituída; imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, furano substituído ou não substituído, pirimidina substituída ou não substituída, pirrol substituído ou não substituído, piridina substituída ou não substituída, ciclopropano substituído ou não substituído, ciclobutano substituído ou não substituído, etano substituído ou não substituído, butano substituído ou não substituído ou pentano substituído ou não substituído, ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um grupo morfolino substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um grupo morfolino substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C3 substituído ou não substituído; R3 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C3; e R4 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C6.
[0026] Em um aspecto da presente divulgação, é proporcionado um composto selecionado dentre o composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes Compostos Nos. 1 a 55: (Composto No. 1) N-(3-(2-(ciclopropilamino)-7- metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4- metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 2) N-(3-(2-((2-hidroxietil)amino)- 7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4- metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 3) N-(4-metil-3-(7-metil-2- (metilamino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-
il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 4) N-(4-metil-3-(7-metil-2-(oxetan- 3-ilamino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin)-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 5) N-(4-metil-3-(7-metil-2- ((oxetan-2-ilmetil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 6) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((2- morfolinoetil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 7) N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2- ((2-(tiazol-2-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 8) N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2- ((2-(tiofen-2-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 9) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((2-(4- nitrofenóxi)etil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 10) N-(3-(2-((4- metoxibenzil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 11) N-(3-(2-((2-((furan-2- ilmetil)tio)etil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 12) N-(4-metil-3-(7-metil-2- morfolino-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 13) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-
metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 14) N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2- (fenilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 15) N,N-dimetil-4-((7-metil-6-(2- metil-5-(3-(trifluormetil)benzamido)fenil)-8-oxo-7,8-di- hidropirimido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)benzamida; (Composto No. 16) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((1- metil-1H-pirazol-4-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 17) N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 18) N-(3-(2-((3-(4-etilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 19) N-(3-(2-((4-(4- hidroxipiperidin-1-il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 20) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- morfolinopiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 21) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-(4- (4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin3-il)amino)-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 22) N-(3-(2-((2-metóxi-4- morfolinofenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-
d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 23) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((4- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3- (trifluormetil)fenil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 24) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzamida; (Composto No. 25) 5-metil-N-(4-metil-3-(7-metil- 2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)nicotinamida; (Composto No. 26) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)tiofeno-3-carboxamida; (Composto No. 27) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzofuran-2-carboxamida; (Composto No. 28) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-naftamida; (Composto No. 29) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dióxi-6- carboxamida; (Composto No. 30) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-(3- (trifluormetil)fenil)acetamida; (Composto No. 31) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-
d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida; (Composto No. 32) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida; (Composto No. 33) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)propionamida; (Composto No. 34) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-morfolinobenzamida; (Composto No. 35) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzamida; (Composto No. 36) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-5- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 37) 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1- il)-N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il))amino)- 8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-5- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 38) 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N- (4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiperidin-3-il)amino)-8-oxo- 7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-5- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 39) 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N- (4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino-8)-oxo- 7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida;
(Composto No. 40) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 41) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(morfolinometil)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 42) 4-((3-(dimetilamino)pinolidin- 1-il)metil)-N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridina-3- il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 43) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)metanossulfonamida; (Composto No. 44) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-nitrobenzsulfonamida; (Composto No. 45) 3-bromo-N-(4-metil-3-(7-metil- 2-((6-metilpirimidin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)benzenossulfonamida; (Composto No. 46) 4-flúor-N-(4-metil-3-(7-metil- 2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)benzenossulfonamida; (Composto No. 47) 1-ciclo-hexil-3-(4-metil-3-(7- metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia; (Composto No. 48) 1-(2,3-diclorofenil)-3-(4- metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8- di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia;
(Composto No. 49) 1-(2-metoxifenil)-3-(4-metil-3- (7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia; (Composto No. 50) 6-(5-(etilamino)-2-metilfenil)- 7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]piridin- 8(7H)-ona; (Composto No. 51) 6-(5-((4-fluorbenzil)amino)-2- metilfenil)-7-metil-2-((6-metilpiridin-3- il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona; (Composto No. 52) 6-(5-(((5-bromofuran-2- il)metil)amino)-2-metilfenil)-7-metil-2-((6-metilpiridin-3- il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona; (Composto No. 53) N-(3-(2-(ciclopropilamino)-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)- 3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 54) N-(4-metil-3-(2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; e (Composto No. 55) N-(3-(2-amino-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida.
[0027] Na definição dos substituintes na presente divulgação, o termo “alquila” refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático. A alquila pode ser uma alquila saturada que não contém uma parte alquenila ou alquinila, ou uma alquila insaturada que contém pelo menos uma parte alquenila ou alquinila. O termo “alquenila” se refere a um grupo contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e o termo “alquinila” se refere a um grupo contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. A alquila pode ser cíclica, ramificada ou de cadeia linear, quando utilizada sozinha ou em combinação.
[0028] O termo “arila”, como utilizado neste documento, sozinho ou em combinação com outro radical, refere-se a um grupo carbocíclico, aromático, monocíclico, que contém 6 átomos de carbono, que pode ser também fundido a um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser aromático, saturado ou insaturado. Os exemplos de arila incluem, porém não estão limitados à, fenila, indanila, 1- naftila, 2-naftila e tetra-hidronaftila. A arila pode ser ligada a outro grupo, em uma posição adequada no anel aromático.
[0029] O termo “alcóxi” refere-se a um grupo alquila ligado, por meio de um átomo de oxigênio, a outro grupo (isto é, -O-alquila). O grupo alcóxi pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes adequados. Os exemplos do grupo alcóxi incluem, porém não estão limitados aos, grupos alcóxi de (C1-C6), por exemplo, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -O-isopropila, -O-2-metil- 1-propila, -O-2-metil-2-propila, -O-2-metil-1-butila, -O-3- metil-1-butila, -O-2-metil-3-butila, -O-2,2-dimetil-1- propila, -O-2-metil-1-pentila, 3-O-metil-1-pentila, -O-4- metil-1-pentila, -O-2-metil-2-pentila, -O-3-metil-2- pentila, -O-4-metil-2-pentila, -O-2,2-dimetil-1-butila, -O- 3,3-dimetil-butila, -O-2-etil-1-butila, -O-butila, -O- isobutila, -O-t-butila, -O-pentila, -O-isopentila, -O- neopentila e -O-hexila.
[0030] O termo “fenóxi” refere-se a um grupo fenila ligado, por meio de um átomo de oxigênio, a outro grupo (isto é, -O-arila). O grupo fenóxi pode ser não substituído ou substituído por um ou mais halogênios, grupos alquila, grupos arila ou grupos heteroarila, porém não está limitado a eles.
[0031] O termo “grupo amino” refere-se a um grupo alquila ligado, por meio de um átomo de nitrogênio, a outro grupo (isto é, -NH- ou -N-alquila). O grupo amino pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes adequados. Os exemplos do grupo amina incluem, porém não estão limitados aos, grupos amino de (C1-C6), por exemplo, -NH-metila, -NH-etila, -NH-propila, - NH-isopropila, -NH-2-metil-1-propila, -NH-2-metil-2- propila, -NH-2-metil-1-butila, -NH-3-metil-1-butila, -NH-2- metil-3-butila, -NH-2,2-dimetil-1-propila, -NH-2-metil-1- pentila, 3-NH-metil-1-pentila, -NH-4-metil-1-pentila, -NH- 2-metil-2-pentila, -NH-3-metil-2-pentila, -NH-4-metil-2- pentila, -NH-2,2-dimetil-1-butila, -NH-3,3-dimetil-butila, -NH-2-etil-1-butila, -NH-butila, -NH-isobutila, -NH-t- butila, -NH-pentila, -NH-isopentila, -NH-neopentila, -NH- hexila, -N,N-dimetila, -N-metil-N-etila, -N-metil-N- propila, -N-metil-isopropila, -N-metil-N-butila, -N-metil- N-isobutila, -N-metil-N-pentila, -N-metil-N-isopentila, N- metil-N-hexila, N-metil-N-iso-hexila, -N,N-dietila, -N- etil-N-propila, -N-etil-N-isopropila, -N-etil-N-butila, -N- etil-N-isobutila, -N-etil-N-pentila, -N-etil-N-isopentila, -N-etil-N-hexila, -N-etil-N-iso-hexila, -N,N-dipropila, -N- propil-N-isopropila, -N-propil-N-butila, -N-propil-N- isobutila, -N-propil-N-pentila, -N-propil-N-isopentila, -N- propil-N-hexila, -N-propil-N-iso-hexila, -N,N-dibutila, -N- butil-N-isobutila, -N-butil-N-pentila, -N-butil-N- isopentila, -N-butil-N-hexila, -N-butil-N-iso-hexila, -N,N-
dipentila, -N-pentil-N-hexila, -N-pentil-N-iso-hexila e - N,N-di-hexila.
[0032] O termo “grupo halogênio” refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0033] O termo “grupo heterociclila” refere-se a um composto heteroaromático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S, a menos que indicado de outra forma. De preferência, o grupo heterociclila pode incluir, porém não está limitado a, um grupo pirrolidina, um grupo furano, um grupo morfolina, um grupo piperazina e um grupo piperidina, mais preferivelmente um grupo pirrolidina, um grupo piperidina, um grupo piperazina e um grupo morfolina.
[0034] O termo “grupo heteroarila” refere-se a um composto heteroaromático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S, a menos que indicado de outra forma. De preferência, o grupo heteroarila pode incluir, porém não está limitado a, um grupo piridina, um grupo pirazina, um grupo pirimidina, um grupo piridazina, um grupo pirazol, um grupo imidazol, um grupo triazol, um grupo indol, um grupo oxadiazol, um grupo tiadiazol, um grupo quinolona, um grupo isoquinolina, um grupo isoxazol, um grupo oxazol, um grupo tiazolila e um grupo pirrol.
[0035] Os exemplos específicos de compostos preferidos como os compostos de acordo com a presente divulgação são os seguintes: (Composto No. 1) N-(3-(2-(ciclopropilamino)-7- metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4- metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 2) N-(3-(2-((2-hidroxietil)amino)- 7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4- metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 3) N-(4-metil-3-(7-metil-2- (metilamino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 4): N-(4-metil-3-(7-metil-2- (oxetan-3-ilamino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin)-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida;
(Composto No. 5): N-(4-metil-3-(7-metil-2- ((oxetan-2-ilmetil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 6): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((2- morfolinoetil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 7): N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2- ((2-(tiazol-2-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 8): N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2- ((2-(tiofen-2-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 9): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((2-(4- nitrofenóxi)etil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 10): N-(3-(2-((4- metoxibenzil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 11): N-(3-(2-((2-((furan-2- ilmetil)tio)etil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida
(Composto No. 12): N-(4-metil-3-(7-metil-2- morfolino-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 13): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-
d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 14): N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2- (fenilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 15): N,N-dimetil-4-((7-metil-6-(2- metil-5-(3-(trifluormetil)benzamido)fenil)-8-oxo-7,8-di- hidropirimido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)benzamida
(Composto No. 16): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((1- metil-1H-pirazol-4-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 17): N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin- 1-il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-
d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 18): N-(3-(2-((3-(4-etilpiperazin- 1-il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 19): N-(3-(2-((4-(4- hidroxipiperidin-1-il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida
(Composto No. 20): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- morfolinopiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 21): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- (4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin3- il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 22): N-(3-(2-((2-metóxi-4- morfolinofenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 23): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((4- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3- (trifluormetil)fenil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 24): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzamida
(Composto No. 25): 5-metil-N-(4-metil-3-(7-metil- 2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)nicotinamida
(Composto No. 26): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)tiofeno-3-carboxamida
(Composto No. 27): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-
metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzofuran-2-carboxamida
(Composto No. 28): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-naftamida
(Composto No. 29): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dióxi-6- carboxamida
(Composto No. 30): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-(3-(trifluormetil)fenil)acetamida
(Composto No. 31): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida
(Composto No. 32): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
(Composto No. 33): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)propionamida
(Composto No. 34): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-morfolinobenzamida
(Composto No. 35): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzamida
(Composto No. 36): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-5- (trifluormetil)benzamida
(Composto No. 37): 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1- il)-N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)))amino)- 8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-5- (trifluormetil)benzamida
(Composto No. 38): 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N- (4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiperidin-3-il)amino)-8-oxo- 7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-5- (trifluormetil)benzamida
(Composto No. 39): 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)- N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino-8)-oxo- 7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida
(Composto No. 40): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-3- (trifluormetil)benzamida
(Composto No. 41): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(morfolinometil)-3-
(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 42): 4-((3-(dimetilamino)pinolidin- 1-il)metil)-N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridina-3- il))amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
(Composto No. 43): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)metanossulfonamida
(Composto No. 44): N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-nitrobenzsulfonamida
(Composto No. 45): 3-bromo-N-(4-metil-3-(7-metil- 2-((6-metilpirimidin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)benzenossulfonamida
(Composto No. 46): 4-flúor-N-(4-metil-3-(7-metil- 2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)benzenossulfonamida
(Composto No. 47): 1-ciclo-hexil-3-(4-metil-3-(7- metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia
(Composto No. 48): 1-(2,3-diclorofenil)-3-(4- metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8- di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia
(Composto No. 49): 1-(2-metoxifenil)-3-(4-metil- 3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia
(Composto No. 50): 6-(5-(etilamino)-2- metilfenil)-7-metil-2-((6-metilpiridin-3- il)amino)pirido[3,4-d]piridin-8(7H)-ona
(Composto No. 51): 6-(5-((4-fluorbenzil)amino)-2- metilfenil)-7-metil-2-((6-metilpiridin-3- il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
(Composto No. 52): 6-(5-(((5-bromofuran-2- il)metil)amino)-2-metilfenil)-7-metil-2-((6-metilpiridin-3- il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
(Composto No. 53): N-(3-(2-(ciclopropilamino)-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)- 3-(trifluormetil)benzamida (Composto No. 54): N-(4-metil-3-(2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida (Composto No. 55): N-(3-(2-amino-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0036] O composto de Fórmula 1 de acordo com a presente divulgação pode ser utilizado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, derivado de um ácido inorgânico ou um ácido orgânico. Um sal preferido pode ser formado com um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido toluenossulfônico.
[0037] O composto de Fórmula 1 de acordo com a presente divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, pode incluir um hidrato e um solvato. O hidrato pode referir-se a um formado pela combinação do composto de Fórmula 1 com uma molécula de água.
[0038] Outro aspecto da presente divulgação proporciona uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer, contendo, como um ingrediente ativo, um composto selecionado dentre o composto de Fórmula 1 de acordo com a presente divulgação, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele.
[0039] A composição farmacêutica de acordo com a presente divulgação tem excelente capacidade de inibir a atividade da proteína quinase. Os exemplos específicos da proteína quinase incluem ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14, EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1,
FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR, MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, PEAK1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, TEC, CSK, TRKC, FES/FPS, SIK2, FGFR3, BRK, YSK4/MAP3K19, ARAF, PDGFRb, TNK1, GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK, TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1, HIPK4, FER, EGFR, JAK2, HPK1/MAP4K1, TRKB, RIPK3, LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3, MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK/STK2, FLT3, PKAcg, TAOK3/JIK, TYRO3/SKY, SIK3, IR, LRRK2, PYK2, NEK11, p70S6K/RPS6KB1 e LATS2.
[0040] Assim, a composição farmacêutica da presente divulgação pode ser utilizada com a finalidade de tratar, prevenir e aliviar uma doença de câncer causada por crescimento celular anormal. As doenças de câncer que podem ser tratadas, prevenidas e aliviadas por tratamento com a composição farmacêutica de acordo com a presente divulgação incluem o câncer de estômago, o câncer de pulmão, o câncer de fígado, o câncer colorretal, o câncer de intestino delgado, o câncer pancreático, o câncer de cérebro, o câncer ósseo, o melanoma, o câncer de mama, a adenose esclerosante, o câncer uterino, o câncer cervical, o câncer de cabeça e pescoço, o câncer esofágico, o câncer da tireoide, o câncer da paratireoide, o câncer de rim, o sarcoma, o câncer da próstata, o câncer uretral, o câncer de bexiga, o câncer do sangue (incluindo a leucemia, o mieloma múltiplo e a síndrome mielodisplásica), o linfoma (doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin), a psoríase ou o fibroadenoma.
[0041] Em particular, a composição farmacêutica da presente divulgação tem atividade inibitória contra duas quinases, GCK e ACK1, e, desse modo, é eficaz para o tratamento de doenças de câncer causadas por mutação da NRAS, por exemplo, o melanoma, o câncer colorretal, o câncer da tireoide ou os diversos cânceres do sangue. Além disso, o composto representado pela Fórmula 1 exibe atividade inibitória contra a proliferação da linhagem celular mutante NRAS (OCI-AML3) sem mostrar atividade inibitória contra a linhagem celular Ba/F3 (parental) e, assim, é particularmente eficaz como um agente terapêutico para o tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA).
[0042] De preferência, o câncer pode ser um câncer causado por uma proteína quinase. Mais preferivelmente, a proteína quinase pode ser pelo menos uma selecionada dentre GCK e ACK1.
[0043] Outro aspecto da presente divulgação proporcionada uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer, a composição farmacêutica contendo, como um ingrediente ativo, qualquer composto selecionado dentre os compostos descritos acima.
[0044] Em outro aspecto da presente divulgação, é proporcionada uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer, em que o câncer é causado pela mutação da NRAS.
[0045] Em outro aspecto da presente divulgação, é proporcionada uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer, em que a composição farmacêutica é aplicada a pacientes com mutação da NRAS.
[0046] Em outro aspecto da presente divulgação, é proporcionada uma composição farmacêutica para prevenir,
aliviar ou tratar o câncer, em que o câncer é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em melanoma, câncer colorretal, câncer da tireoide e câncer do sangue.
[0047] Em outro aspecto da presente divulgação, é proporcionada uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer, em que o câncer é a leucemia mieloide aguda (LMA).
[0048] Em outro aspecto da presente divulgação, é proporcionada uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer, em que a composição farmacêutica é administrada a um paciente com a NRAS G12D.
[0049] A composição farmacêutica pode ser aplicada a animais experimentais, como os camundongos, os coelhos, os ratos, os porquinhos-da-índia ou hamsters, ou primatas, incluindo os seres humanos, porém não está limitada a eles. De preferência, a composição farmacêutica pode ser aplicada aos primatas, incluindo os seres humanos, mais preferivelmente os seres humanos.
[0050] Na presente divulgação, o termo “tratar” ou “tratamento” pode ser utilizado em um sentido que inclua o alívio ou a melhora dos sintomas, a redução da variedade da doença, o retardo ou o alívio da progressão da doença, a melhora, o alívio ou a estabilização das condições da doença, a recuperação parcial ou completa, o prolongamento da sobrevivência e outros resultados terapêuticos benéficos.
[0051] Além disso, o tratamento do câncer, conforme utilizado no presente relatório descritivo, refere-se ao tratamento de todos os tipos de células cancerosas, e o termo “câncer” também inclui a angiogênese de células endoteliais e a sua mitose (tumores sólidos, metástases tumorais e tumores benignos). Os exemplos do câncer incluem, porém não estão limitados ao, câncer de mama, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de próstata, câncer testicular, câncer do trato geniturinário, câncer esofágico, câncer laríngeo, glioblastoma, câncer de estômago, câncer de pele, ceratoacantoma, câncer de pulmão, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequenas, adenocarcinoma de pulmão, câncer ósseo, câncer de cólon, adenoma, câncer pancreático, adenocarcinoma, câncer da tireoide, adenocarcinoma folicular, câncer indiferenciado, câncer papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, câncer de bexiga, câncer do ducto hepático e biliar, câncer de rim, doença mieloide, doença linfoide, doença de Hodgkin, câncer de células pilosas, câncer oral, câncer faríngeo (laríngeo), câncer dos lábio, câncer da língua, câncer do intestino delgado, câncer colorretal, câncer do intestino grosso, câncer retal, câncer do cérebro, câncer do sistema nervoso central, leucemia, angioma, tracoma ou granuloma piogênico.
[0052] Dependendo do aspecto e do método de uso da composição farmacêutica da presente divulgação, o teor do composto representado pela Fórmula 1, de um sal farmaceuticamente aceitável dele ou de um hidrato dele, que é um ingrediente ativo, pode ser apropriadamente selecionado e ajustado por aqueles versados na técnica.
[0053] Por exemplo, a composição farmacêutica pode conter o composto representado pela Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um hidrato dele em uma quantidade de 0,1 a 10% em peso, mais preferivelmente 0,5 a
5% em peso, com base no peso total da composição.
[0054] O composto representado pela Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um hidrato dele pode estar contido sozinho na composição farmacêutica ou também pode estar contido junto com um veículo, excipiente, diluente ou ingrediente acessório farmaceuticamente aceitável.
[0055] Os exemplos do veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável incluem, porém não estão limitados a, pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, goma acácia, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, polivinil pirrolidona, água, hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, talco, estearato de magnésio, óleo mineral, dextrina, carbonato de cálcio, propileno glicol, parafina líquida e solução salina fisiológica. Além disso, qualquer veículo, excipiente ou diluente convencional também pode ser utilizado. Além disso, a composição farmacêutica pode conter ainda uma carga, extensor, aglutinante, desintegrante, agente antiagregante, lubrificante, agente umectante, agente de ajuste de pH, nutriente, vitamina, eletrólito, ácido algínico e seu sal, ácido péctico e seu sal, coloide protetor, glicerina, fragrância, emulsificante ou conservante convencional.
[0056] O composto de Fórmula 1 de acordo com a presente divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, pode ser coadministrado com outros fármacos anticâncer, para o tratamento de câncer ou tumores, aumentando, assim, os efeitos terapêuticos dos fármacos anticâncer.
[0057] Especificamente, a composição farmacêutica pode conter ainda um ou mais outros fármacos anticâncer ou outros agentes terapêuticos conhecidos por serem eficazes para o tratamento ou a prevenção do câncer, além do ingrediente ativo, e pode ser utilizada em terapia de combinação na qual eles são aplicados simultaneamente ou em momentos diferentes. Por exemplo, os outros fármacos anticâncer ou os outros agentes terapêuticos que podem ser aplicados à terapia de combinação podem incluir, porém não estão limitados a, um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em Gleevec® (imatinib), Sutent® (sunitinib), Herceptin® (Trastuzumab), Velcade® (Bortezomib), dexametasona, Nexavar® (Sorafenib), inibidores de aromatases e inibidores de quinases.
[0058] O modo de administração da composição farmacêutica pode ser oral ou parenteral. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser administrada por várias rotas, incluindo as rotas oral, transdérmica, subcutânea, intravenosa ou intramuscular. Além disso, a formulação da composição pode variar dependendo do seu método de uso, e a composição pode ser formulada utilizando um método bem conhecido na técnica, ao qual diz respeito a presente divulgação, de modo a proporcionar uma liberação rápida, contínua ou retardada do ingrediente ativo, após a administração a um mamífero. Em geral, as preparações sólidas para a administração oral incluem os comprimidos, as pastilhas, as cápsulas moles ou duras, as pílulas, os pós e os grânulos, e essas formulações podem ser preparadas pela mistura de um ou mais excipientes, por exemplo, amido, carbonato de cálcio, sacarose, lactose ou gelatina. Além de excipientes simples, também podem ser utilizados lubrificantes, como o estearato de magnésio e o talco. As formulações líquidas para a administração oral incluem as suspensões, os líquidos para uso interno, as emulsões e os xaropes, que podem conter vários excipientes, por exemplo, agentes umectantes, agentes adoçantes, fragrâncias, conservantes e semelhantes, além de água e parafina líquida, que são diluentes simples, comumente utilizados. As formas de dosagem para a administração parenteral incluem o creme, as loções, as pomadas, os emplastros, os líquidos, as soluções, os aerossóis, os extratos fluidos, os elixires, as infusões, os sachês, os adesivos ou as injeções. Quando a forma de dosagem para a administração parenteral for uma forma de dosagem para injeção, ela pode preferivelmente estar na forma de uma solução ou suspensão aquosa isotônica.
[0059] A composição farmacêutica pode ainda conter um agente esterilizante, um conservante, um estabilizador, um agente umectante ou um agente emulsificante, adjuvantes, como um sal e/ou tampão para regular a pressão osmótica, e outras substâncias terapeuticamente úteis, e pode ser formulada de acordo com um método convencional de mistura, granulação ou revestimento. Além disso, a composição farmacêutica pode ser formulada utilizando um método apropriado, conhecido na técnica.
[0060] Além disso, a dosagem da composição farmacêutica pode ser determinada levando-se em consideração o modo de administração, a idade e o sexo do paciente, a gravidade e a condição da doença do paciente, a taxa de absorção in vivo do ingrediente ativo, a taxa de inativação e os fármacos a serem utilizados em combinação, e pode ser administrada uma ou várias vezes. O ingrediente ativo da composição farmacêutica pode ser preferivelmente administrado aos mamíferos, incluindo os seres humanos, uma ou várias vezes ao dia, por uma rota oral ou parenteral, a uma dose de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal/dia, de preferência 0,01 a 35 mg/kg de peso corporal/dia.
[0061] Outra modalidade da presente divulgação proporciona um método para o tratamento do câncer, o método compreendendo uma etapa de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto representado pela Fórmula 1, de um sal farmaceuticamente aceitável dele ou de um hidrato dele.
[0062] De preferência, o método de tratamento pode compreender ainda uma etapa de identificação de um paciente com necessidade de prevenção ou tratamento do câncer, antes da etapa de administração.
[0063] Na presente divulgação, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade do ingrediente ativo para um mamífero, a qual é eficaz para a prevenção ou o tratamento do câncer. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser ajustada, dependendo de vários fatores, incluindo o tipo de doença, a gravidade da doença, os tipos e os teores do ingrediente ativo e de outros ingredientes contidos na composição, o tipo de formulação, a idade, o peso, o estado geral de saúde, o sexo e a dieta do paciente, o tempo de administração, a rota de administração, a depuração da composição no sangue, a duração do tratamento e os fármacos que são utilizados simultaneamente. De preferência, como descrito acima, o ingrediente ativo pode ser administrado uma ou várias vezes ao dia, por uma rota oral ou parenteral, a uma dose de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal/dia, de preferência 0,01 a 35 mg/kg de peso corporal/dia.
[0064] Além disso, a presente divulgação é direcionada a um método para produzir o composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele ou um hidrato dele. Modo para a Invenção
[0065] Doravante, a presente divulgação será descrita em detalhes com referência aos exemplos e aos exemplos experimentais. No entanto, os exemplos e os exemplos experimentais que se seguem servem apenas para ilustrar a presente divulgação, e o escopo da presente divulgação não está limitado pelos exemplos a seguir. [Exemplos] Métodos para produzir os compostos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona de Fórmula 1 Exemplo 1: N-(3-(2-(ciclopropilamino)-7-metil-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)- 3-(trifluormetil)benzamida
Etapa 1: 5-Bromo-2-(metiltio)pirimidina-4- carboxilato de metila
[0066] O cloreto de acetila (1,1 eq., 10,5 mL) foi dissolvido em metanol (200 ml), a 0°C. Após agitação a 0°C, durante 10 minutos, o ácido 5-bromo-2- (metiltio)pirimidina-4-carboxílico (25 g, 1 eq.) foi adicionado lentamente, ao longo de 15 minutos. A solução de reação foi refluxada durante 4 horas e re3sfriada. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi diluído com diclorometano e depois lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e então com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi recristalizado a partir de acetato de etila e hexano e depois filtrado para obter o composto do título (20 g, rendimento de 76%), o qual era de cor amarela. RMN-¹H: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8,68 (1H, s), 3,98 (3H, s), 2,54 (3H, s). LCMS (ESI): 263 (M + H)+. Etapa 2: Trimetil((2-metil-5- nitrofenil)etinil)silano
[0067] Em um frasco de fundo redondo, o 2-bromo- 1-metil-4-nitrobenzeno (15 g, 1 eq.), a di- isopropiletilamina (24 mL, 2 eq.), o Pd(PPh3)4 (4 g, 0,05 eq)., o iodeto cuproso (1,3 g, 0,1 eq.) e o trimetilsililacetileno (12 mL, 1,2 eq.) foram dissolvidos em dimetilformamida (50 mL). Após agitação a 80°C, durante 4 horas, a solução de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila e depois lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia (2% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (10,5 g, rendimento de 65%), o qual era de cor marrom. RMN-¹H: 400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 8,18 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,54 (3H, s), 0,28 (9H, s). Etapa 3: 2-etinil-1-metil-4-nitrobenzeno
[0068] O carbonato de cálcio (15 g, 2,5 eq.) e o metanol (100 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo, e o trimetil((2-metil-5-nitrofenil)etinil)silano (10,0 g, 1 eq.) foi adicionado lentamente a eles, gota a gota. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila e depois lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e então com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia (2% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (5,5 g, 80% rendimento), o qual era de cor preta. RMN ¹H (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 8,23 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,13 (1H, s), 2,55 (3H, s).
Etapa 4: 5-((2-Metil-5-nitrofenil)etinil)-2- (metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila
[0069] O 5-bromo-2-(metiltio)pirimidina-4- carboxilato de metila (5 g, 1 eq.), o 2-etinil-1-metil-4- nitrobenzeno (4,5 g, 1,2 eq.), o PdCl2(PPh3)2 (670 mg, 0,05 eq.) e o iodeto cuproso (362 mg, 0,1 eq.) foram colocados em um frasco de fundo redondo. A trietilamina foi adicionada a ele como um solvente e, em seguida, a solução de reação foi agitada a 80°C, durante 25 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com diclorometano e depois lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia (5% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (5 g, 77% de rendimento), o qual era de cor branca. RMN-¹H: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 9,06 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,02 (3H, s), 2,69 (3H, s), 2,63 (3H, s). LCMS (ESI): 344 (M + H)+. Etapa 5: ácido 5-((2-metil-5-nitrofenil)etinil)- 2-(metiltio)pirimidina-4-carboxílico
[0070] O 5-((2-metil-5-nitrofenil)etinil)-2- (metiltio)pirimidina-4-carboxilato de metila (5 g, 1 eq.)
foi colocado em um frasco de fundo redondo e dissolvido lentamente pela adição de tetraidrofurano (50 mL). A 0°C, uma solução aquosa saturada (40 mL) de hidróxido de sódio 2 N foi adicionada lentamente a eles, gota a gota. A solução de reação foi agitada durante 24 horas e, em seguida, o tetraidrofurano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi ajustado para um pH de 3 a 4 utilizando o cloreto de hidrogênio, e o sólido formado foi filtrado e lavado com água (2 x 50 mL). O sólido lavado foi seco para obter o composto do título (3,4 g, 97% de rendimento), o qual era de cor amarela. RMN-¹H: (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 9,08 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,50 (1H, brs), 2,59 (3H, s), 2,57 (3H, s). LCMS (ESI): 330 (M + H)+. Etapa 6: 6-(2-metil-5-nitrofenil)-2-(metiltio)- 8H-pirano[3,4-d]pirimidin-8-ona
[0071] O ácido 5-((2-metil-5-nitrofenil)etinil)- 2-(metiltio)pirimidina-4-carboxílico (3,4 g, 1 eq.) foi colocado em um frasco de fundo redondo e dissolvido pela adição de tolueno (25 mL). O ácido p-toluenossulfônico monoidratado foi adicionado (500 mg, 0,8 eq.), seguido de agitação a 110°C, durante 7 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com 10% de metanol/diclorometano e, em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia (50% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (2,4 g, 71% de rendimento), o qual era de cor amarela. RMN-¹H: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 9,20 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, s), 2,70 (3H, s), 2,68 (3H, s). LCMS (ESI): 330 (M + H)+. Etapa 7: 6-(2-metil-5-nitrofenil)-2- (metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
[0072] A 6-(2-metil-5-nitrofenil)-2-(metiltio)- 8H-pirano[3,4-d]pirimidin-8-ona (2,4 g, 1 eq.), o ácido acético (25 mL) e o acetato de amônio (5,6 g, 10 eq.) foram colocados em um frasco de fundo redondo e agitados a 90°C, durante 12 horas. Após o ácido acético ser removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com 20% de isopropanol/clorofórmio. A diluição foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada para obter o composto do título (2,2 g, rendimento de 92%), o qual era de cor marrom. RMN- ¹H: (400 MHz, DMSOd6): δ (ppm): 12,34 (1H, brs), 9,22 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,67 (1H, s), 2,63 (3H, s), 2,44 (3H, s). LCMS (ESI): 329 (M + H)+. Etapa 8: 7-metil-6-(2-metil-5-nitrofenil)-2- (metiltiol)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
[0073] A 6-(2-metil-5-nitrofenil)-2- (metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (3,3 g, 1 eq.), o iodeto de metila (2 mL, 3 eq.), o carbonato de potássio (5,5 g, 4 eq.) e a acetonitrila (50 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo e agitados a 80°C, durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi filtrada através de celite e lavada com 20% de isopropanol/clorofórmio. O material resultante foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia (2% de metanol/diclorometano) para obter o composto do título (2,7 g, 75% de rendimento), o qual era de cor amarela. LCMS (ESI): 343 (M + H)+. Etapa 9: 6-(5-amino-2-metilfenil)-7-metil-2- (metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
[0074] A 7-metil-6-(2-metil-5-nitrofenil)-2- (metiltiol)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (300 mg, 1 eq.), o ferro (500 mg, 10 eq.), o tetraidrofurano:metanol (2:1, 15 mL) e uma solução aquosa de cloreto de amônio (5 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo e agitados a 80°C, durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi filtrada através de celite e lavada com 20% de isopropanol/clorofórmio. O material resultante foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e então com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi recristalizado a partir de éter etílico, filtrado e seco para obter o composto do título (191 mg, rendimento de 70%), o qual era de cor amarela. LCMS (ESI): 313 (M + H)+. Etapa 10: N-(4-metil-3-(7-metil-2-(metiltio)-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0075] A 6-(5-amino-2-metilfenil)-7-metil-2- (metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (100 mg, 1 eq.), a di-isopropiletilamina (0,2 mL, 3 eq.) e o tetraidrofurano:diclorometano (4:1, 15 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo. A 0°C, o cloreto de 3- trifluormetil benzoico (0,06 mL, 1,5 eq.) foi adicionado a eles, seguido de agitação à temperatura ambiente, durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com diclorometano e, em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi recristalizado de éter etílico, filtrado e seco para obter o composto do título (130 mg, 85% de rendimento), o qual era de cor amarela. LCMS (ESI): 485 (M + H)+. Etapa 11: N-(4-metil-3-(7-metil-2- (metilsulfonil)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0076] A N-(4-metil-3-(7-metil-2-(metiltio)-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida (100 mg, 1 eq.) e o diclorometano (10 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo. A 0°C, o ácido 3-cloroperbenzoico (70 mg, 2,5 eq.) foi adicionado a eles, seguido por agitação à temperatura ambiente, durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com 20% de isopropanol/clorofórmio e, em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi recristalizado de éter etílico, filtrado e seco para obter o composto do título (80 mg, 75% de rendimento), o qual era de cor amarela. LCMS (ESI): 517 (M + H)+. Etapa 12: N-(3-(2-(ciclopropilamino)-7-metil-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)- 3-(trifluormetil)benzamida
[0077] A N-(4-metil-3-(7-metil-2- (metilsulfonil)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida (50 mg, 1 eq.), a ciclopropilamina (2 eq.) e a dimetilformamida (2 mL) foram colocadas em um frasco de fundo redondo e agitadas a 80°C,
durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia para obter o composto do título, o qual era de cor amarela. LCMS (ESI): 494 (M + H)+. Exemplo 2: N-(3-(2-((2-hidroxietil)amino)-7- metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4- metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0078] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que o 2-aminoetanol foi utilizado, em vez da ciclopropilamina, na etapa 12. LCMS (ESI): 498 (M + H)+. Exemplo 3: N-(4-metil-3-(7-metil-2-(metilamino)- 8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0079] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que a metilamina foi utilizada, em vez da ciclopropilamina, na etapa 12. LCMS (ESI): 468 (M + H)+. Exemplo 4: N-(4-metil-3-(7-metil-2-(oxetan-3- ilamino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin)-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0080] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que a oxetan-3-amina foi utilizada, em vez da ciclopropilamina, na etapa 12. LCMS (ESI): 510 (M + H)+. Exemplo 5: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((oxetan-2- ilmetil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0081] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que a oxetan-3-ilmetanamina foi utilizada, em vez da ciclopropilamina, na etapa 12. LCMS (ESI): 524 (M + H)+. Exemplo 6: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((2- morfolinoetil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0082] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que a 2-morfolinoetan-1-amina foi utilizada, em vez da ciclopropilamina, na etapa 12. LCMS (ESI): 567 (M + H)+. Exemplo 7: N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2-((2- (tiazol-2-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0083] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que a 2-(tiazol-2-il)etan-1-amina foi utilizada, em vez da ciclopropilamina, na etapa 12. LCMS (ESI): 565 (M + H)+. Exemplo 8: N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2-((2- (tiofen-2-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0084] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que a 2-(tiofen-2-il)etan-1-amina foi utilizada, em vez da ciclopropilamina, na etapa 12. LCMS (ESI): 564 (M + H)+. Exemplo 9: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((2-(4- nitrofenóxi)etil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0085] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que a 2-(4-nitrofenóxi)etan-1-amina foi utilizada, em vez da ciclopropilamina, na etapa 12. LCMS (ESI): 619 (M + H)+. Exemplo 10: N-(3-(2-((4-metoxibenzil)amino)-7- metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4- metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0086] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que a (4-metoxifenil)metanamina foi utilizada, em vez da ciclopropilamina, na etapa 12. LCMS (ESI): 574 (M + H)+. Exemplo 11: N-(3-(2-((2-((furan-2- ilmetil)tio)etil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0087] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que a 2-((furan-2-ilmetil)tio)etan-1- amina foi utilizada, em vez da ciclopropilamina, na etapa
12. LCMS (ESI): 594 (M +H)+. Exemplo 12: N-(4-metil-3-(7-metil-2-morfolino-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0088] O método experimental foi igual ao do Exemplo 1, exceto que a morfolina foi utilizada, em vez da ciclopropilamina, na etapa 12. LCMS (ESI): 524 (M + H)+. Exemplo 13: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0089] A N-(4-metil-3-(7-metil-2- (metilsulfonil)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina- 6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida (50 mg, 1 eq.) da etapa 11, a N-(6-metilpiridin-3-il)formamida (2 eq.), o carbonato de césio (3 eq.) e a dimetilformamida (2 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo e agitados a 80°C, durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia para obter o composto do título, o qual era de cor amarela. LCMS (ESI): 545 (M + H)+. Exemplo 14: N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2- (fenilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0090] O método experimental foi igual ao do Exemplo 13, exceto que a N-fenilformamida foi utilizada, em vez da N-(6-metilpiridin-3-il)formamida. LCMS (ESI): 530 (M + H)+. Exemplo 15: N,N-dimetil-4-((7-metil-6-(2-metil-5- (3-(trifluormetil)benzamido)fenil)-8-oxo-7,8-di- hidropirimido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)benzamida
[0091] O método experimental foi igual ao do Exemplo 13, exceto que a 4-formamido-N,N-dimetilbenzamida foi utilizada, em vez da N-(6-metilpiridin-3-il)formamida. LCMS (ESI): 601 (M + H)+. Exemplo 16: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((1-metil-1H- pirazol-4-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0092] O método experimental foi igual ao do Exemplo 13, exceto que a N-(1-metil-1H-pirazol-4-
il)formamida foi utilizada, em vez da N-(6-metilpiridin-3- il)formamida. Exemplo 17: N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0093] O método experimental foi igual ao do Exemplo 13, exceto que a N-(4-(4-etilpiperazin-1- il)fenil)formamida foi utilizada, em vez da N-(6- metilpiridin-3-il)formamida. LCMS (ESI): 642 (M + H)+. Exemplo 18: N-(3-(2-((3-(4-etilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0094] O método experimental foi igual ao do Exemplo 13, exceto que a N-(3-(4-etilpiperazin-1- il)fenil)formamida foi utilizada, em vez da N-(6- metilpiridin-3-il)formamida. LCMS (ESI): 642 (M + H)+. Exemplo 19: N-(3-(2-((4-(4-hidroxipiperidin-1- il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0095] O método experimental foi igual ao do Exemplo 13, exceto que a N-(4-(4-hidroxipiperidin-1- il)fenil)formamida foi utilizada, em vez da N-(6- + metilpiridin-3-il)formamida. LCMS (ESI): 630 (M + H) . Exemplo 20: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- morfolinopiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0096] O método experimental foi igual ao do Exemplo 13, exceto que a N-(6-morfolinopiridin-3- il)formamida foi utilizada, em vez da N-(6-metilpiridin-3- il)formamida. LCMS (ESI): 616 (M + H)+. Exemplo 21: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-(4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin3-il)amino)-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0097] O método experimental foi igual ao do Exemplo 13, exceto que a N-(6-(4-(4-metilpiperazin-1- il)piperidin-1-il)piridin-3-il)formamida foi utilizada, em vez da N-(6-metilpiridin-3-il)formamida. LCMS (ESI): 712 (M + H)+. Exemplo 22: N-(3-(2-((2-metóxi-4- morfolinofenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0098] O método experimental foi igual ao do Exemplo 13, exceto que a N-(2-metóxi-4- morfolinofenil)formamida foi utilizada, em vez da N-(6- metilpiridin-3-il)formamida. LCMS (ESI): 645 (M + H)+. Exemplo 23: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluormetil)fenil)amino)-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0099] O método experimental foi igual ao do Exemplo 13, exceto que a N-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-3-(trifluormetil)fenil)formamida foi utilizada, em vez da N-(6-metilpiridin-3-il)formamida. LCMS (ESI): 710 (M + H)+. Exemplo 24: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzamida Etapa 1: 7-metil-6-(2-metil-5-nitrofenil)-2- (metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
[0100] A 7-metil-6-(2-metil-5-nitrofenil)-2- (metiltiol)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona da etapa 8 (1,0 g, 1 eq.) foi dissolvida em diclorometano (10 mL). A 0°C, o ácido 3-cloroperbenzoico (1,6 g, 3 eq.) foi adicionado a eles, seguido por agitação à temperatura ambiente, durante 24 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com 10% de metanol/diclorometano e, em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia (0-10% de metanol/diclorometano) para obter o composto do título (550 mg, 50% de rendimento), o qual era de cor amarela. LCMS (ESI): 375 (M + H)+. Etapa 2: 7-metil-6-(2-metil-5-nitrofenil)-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
[0101] A 7-metil-6-(2-metil-5-nitrofenil)-2- (metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (400 mg, 1 eq.), a N-(6-metilpirimidin-3-il)formamida (225 mg, 1,5 eq.), o carbonato de césio (1,81 g, 5 eq.) e o sulfóxido de dimetila (3 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo e agitados a 90°C ,por 2 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila e depois lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia (0-10% de metanol/diclorometano) para obter o composto do título (120 mg, 28% de rendimento), o qual era de cor amarela. LCMS (ESI): 403 (M + H)+. Etapa 3: 6-(5-amino-2-metilfenil)-7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
[0102] A 7-metil-6-(2-metil-5-nitrofenil)-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (120 mg, 1 eq.), o ferro (168 mg, 10 eq.), o cloreto de amônio (318 mg, 10 eq.) e tetraidrofurano:metanol:água (2:1:1, 3 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo e agitados a 80°C, durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com 20% de metanol/diclorometano, lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia (0-10% de metanol/diclorometano) para obter o composto do título (95 mg, 85% de rendimento), o qual era de cor amarela. LCMS (ESI): 473 (M + H)+. Etapa 4: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzamida
[0103] A 6-(5-amino-2-metilfenil)-7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (50 mg, 1 eq.), a di-isopropiletilamina (0,07 mL, 3 eq.) e o tetraidrofurano:diclorometano (4:1, 3 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo. A 0°C, o cloreto benzoico (0,03 ml, 1,5 eq.) foi adicionado a eles, seguido de agitação à temperatura ambiente, durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com diclorometano e, em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia (0-10% de metano/diclorometano). LCMS (ESI): 477 (M + H)+. Exemplo 25: 5-metil-N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)nicotinamida
[0104] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 5-metilnicotinoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 492 (M + H)+. Exemplo 26: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)tiofeno-3-carboxamida
[0105] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de tiofeno-3-carbonila foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do + Exemplo 24. LCMS (ESI): 483 (M + H) . Exemplo 27: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzofuran-2-carboxamida
[0106] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de benzofuran-2-carbonila foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 517 (M + H)+. Exemplo 28: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-naftamida
[0107] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 2-naftoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 527 (M + H)+. Exemplo 29: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dióxi-6-
carboxamida
[0108] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dióxi-6-carbonila foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 535 (M + H)+. Exemplo 30: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-(3-(trifluormetil)fenil)acetamida
[0109] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 2-(3- (trifluormetil)fenil)acetila foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 559 (M + H)+. Exemplo 31: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida
[0110] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de acetila foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 415 (M + H)+. Exemplo 32: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
[0111] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 4-(4-metilpirezin-1- il)benzoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 575 (M + H)+. Exemplo 33: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)propionamida
[0112] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de propionila foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 429 (M + H)+. Exemplo 34: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-morfolinobenzamida
[0113] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 4-morfolinobenzoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 562 (M + H)+. Exemplo 35: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzamida
[0114] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 589 (M + H)+. Exemplo 36: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-
(trifluormetil)benzamida
[0115] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 3-(4-metilpiperazin-1- il)-5-(trifluormetil)benzoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 643 (M + H)+. Exemplo 37: 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-N- (4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il))amino)-8-oxo- 7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-5- (trifluormetil)benzamida
[0116] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 3-(2,4-dimetil-1H- imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)benzoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 639 (M + H)+. Exemplo 38: 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N-(4- metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiperidin-3-il)amino)-8-oxo- 7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-5- (trifluormetil)benzamida
[0117] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 3-(4-hidroxipiperidin- 1-il)-5-(trifluormetil)benzoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 644 (M + H)+. Exemplo 39: 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N-(4- metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino-8)-oxo-7,8- di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0118] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 4-(4-metil-1H-imidazol- 1-il)-3-(trifluormetil)benzoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 625 (M + H)+. Exemplo 40: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-3- (trifluormetil)benzamida
[0119] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 4-(4-metilpiperazin-1- il)-3-(trifluormetil)benzoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 643 (M + H)+. Exemplo 41: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(morfolinometil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0120] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 4-(morfolinometil)-3- (trifluormetil)benzoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 644 (M + H)+. Exemplo 42: 4-((3-(dimetilamino)pinolidin-1- il)metil)-N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridina-3- il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0121] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o cloreto de 4-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-3- (trifluormetil)benzoíla foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 671 (M + H)+. Exemplo 43: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)metanossulfonamida
[0122] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que, na Etapa 4 do Exemplo 24, o cloreto metanossulfônico foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, e a piridina foi utilizada, em vez da di- isopropiletilamina. LCMS (ESI): 451 (M + H)+. Exemplo 44: N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-nitrobenzsulfonamida
[0123] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que, na Etapa 4 do Exemplo 24, o cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, e a piridina foi utilizada, em vez da di- isopropiletilamina. LCMS (ESI): 558 (M + H)+. Exemplo 45: 3-bromo-N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpirimidin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzenossulfonamida
[0124] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que, na Etapa 4 do Exemplo 24, o cloreto de 3-bromobenzenossulfonila foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, e a piridina foi utilizada, em vez da di- isopropiletilamina. LCMS (ESI): 591 (M + H)+. Exemplo 46: 4-flúor-N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzenossulfonamida
[0125] O método experimental foi igual ao do
Exemplo 24, exceto que, na Etapa 4 do Exemplo 24, o cloreto de 4-fluorbenzenossulfonila foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, e a piridina foi utilizada, em vez da di- isopropiletilamina. LCMS (ESI): 531 (M + H)+. Exemplo 47: 1-ciclo-hexil-3-(4-metil-3-(7-metil- 2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia
[0126] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o isocianatociclo-hexano foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 498 (M + H)+. Exemplo 48: 1-(2,3-diclorofenil)-3-(4-metil-3-(7- metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia
[0127] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o 1,2-dicloro-3-isocianatobenzeno foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 560 (M + H)+. Exemplo 49: 1-(2-metoxifenil)-3-(4-metil-3-(7- metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-
hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia
[0128] O método experimental foi igual ao do Exemplo 24, exceto que o 1-isocianato-2-metoxibenzeno foi utilizado, em vez do cloreto benzoico, na Etapa 4 do Exemplo 24. LCMS (ESI): 522 (M + H)+. Exemplo 50: 6-(5-(etilamino)-2-metilfenil)-7- metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]piridin- 8(7H)–ona
[0129] Em um frasco de fundo redondo, a 6-(5- amino-2-metilfenil)-7-metil-2-((6-metilpiridin-3- il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (50 mg, 1 eq.) produzida na Etapa 3 do Exemplo 24, o ácido acético (1 gota) e o acetaldeído (3 eq.) foram dissolvidos em 3 mL de diclorometano. A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente, durante 10 minutos e, em seguida, o triacetoxiboro-hidreto de sódio (85 mg, 3 eq.) foi adicionado a eles, a 0°C, seguido de agitação à temperatura ambiente, durante 6 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi diluída com diclorometano e, em seguida, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia para obter o composto do título. LCMS (ESI): 401 (M + H)+. Exemplo 51: 6-(5-((4-fluorbenzil)amino)-2- metilfenil)-7-metil-2-((6-metilpiridin-3- il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
[0130] O método experimental foi igual ao do Exemplo 50, exceto que o 4-fluorbenzenoaldeído foi utilizado, em vez do acetaldeído. LCMS (ESI): 481 (M + H)+. Exemplo 52: 6-(5-(((5-bromofuran-2- il)metil)amino)-2-metilfenil)-7-metil-2-((6-metilpiridin-3- il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
[0131] O método experimental foi igual ao do Exemplo 50, exceto que o 5-bromofuran-2-carbalaldeído foi utilizado, em vez do acetaldeído. LCMS (ESI): 531 (M + H)+. Exemplo 53: N-(3-(2-(ciclopropilamino)-8-oxo-7,8- di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0132] O composto e o método experimental foram iguais aos do Exemplo 1, exceto que não foi realizada a metilação na Etapa 7 do Exemplo 1. LCMS (ESI): 480 (M + H)+. Exemplo 54: N-(4-metil-3-(2-((6-metilpiridin-3- il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida
[0133] O composto e o método experimental foram iguais aos do Exemplo 1, exceto que não foi realizada a metilação na Etapa 7 do Exemplo 1. LCMS (ESI): 531 (M + H)+. Exemplo 55: N-(3-(2-amino-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida
[0134] O composto e o método experimental foram iguais aos do Exemplo 53, exceto que a uma solução de tetraidrofurano amônia foi utilizada, em vez da + ciclopropilamina. LCMS (ESI): 440 (M + H) .
[Exemplos Experimentais] Exemplo Experimental 1. Medição da Atividade Inibitória contra uma Quinase
[0135] Para medir a atividade inibitória contra uma proteína quinase (% de inibição) do composto da presente divulgação, o ensaio bioquímico foi realizado no painel completo de quinases, mostrado na Tabela 1 abaixo.
[0136] Como composto de teste, foi utilizado o Composto No. 55. Foi medida a porcentagem de inibição de cada quinase, quando tratada com o composto de teste em uma concentração única de 1 μM, e foram calculados os valores da atividade enzimática residual (%) das quinases. As quinases, cujos valores calculados da atividade enzimática residual (%) foram 30% ou menos (ou seja, quinases inibidas em 70% ou mais), são as seguintes: <Quinases inibidas em 70% ou mais> ABL1, ABL2, ACK1, ARAF, BLK, BMX, BRK, c-Src, CSK, DDR1, DDR2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, FGFR1, FGFR2, FGFR4, FLT1, FLT4, FMS, FRK, FYN, GCK, HCK, JAK1, JAK2, KDR, KHS, LCK, LYN, LYNB, p38a, p38b, PDGFRa, PDGFRb, PEAK1, RAF1, RET, RIPK3, SRMS, TAOK2, TIE2, TXK, TYK2, YES, YSK4 e ZAK. Exemplo Experimental 2. Atividades Inibitórias contra as Quinases GCK e ACK1
[0137] As atividades inibitórias dos compostos da presente divulgação contra duas quinases, GCK e ACK1, foram medidas e os seus valores de IC50 foram calculados. Os valores de IC50 calculados são mostrados na Tabela 1 abaixo. [Tabela 1]
Composto de teste Atividade inibitória contra a quinase, IC50 ACK1 GCK Composto No. 13 A B Composto No. 53 A B Composto No. 55 B C [Classificação da IC50] A: menos que 0,1 μM, B: 0,1 a 1,0 μM, C: 1,0 μM a 10,0 μM, D: mais que 10 μM Exemplo Experimental 3. Atividade Inibitória contra a Proliferação
[0138] As atividades inibitórias dos compostos da presente divulgação contra a proliferação das linhagens celulares mt-NRAS Ba/F3 (G12D) e OCI-AML3 (mt-NRAS) foram medidas e os seus valores de GI50 foram calculados. Os valores de GI50 calculados são mostrados na Tabela 2 abaixo. [Tabela 2] Composto de Atividade inibitória contra a teste proliferação (GI50, μM) OCI-AML3 (N-Ras Ba/F3 (N-Ras G12D) Q61L) Composto No. 1 B B Composto No. 2 B B Composto No. 6 B B Composto No. 10 D D Composto No. 11 C D Composto No. 12 B D Composto No. 13 A A Composto No. 15 B B
Composto No. 17 A B Composto No. 19 B B Composto No. 22 D D Composto No. 53 A A Composto No. 54 A B Composto No. 55 A A [Classificação da GI50] A: menos que 0,5 μM, B: 0,5 a 3,0 μM, C: 3,0 μM a 5,0 μM, D: mais que 5,0 μM
[0139] Com referência aos resultados na Tabela 2, pode-se ver que o composto da presente divulgação tem atividade inibitória contra a proliferação da linhagem celular de leucemia mieloide aguda humana (OCI-AML3) tendo o gene mutante NRAS, e o seu efeito é notável. Portanto, pode-se ver que o composto da presente divulgação é particularmente eficaz como um agente terapêutico para a leucemia mieloide aguda (LMA). [Exemplos de Formulação]
[0140] Entretanto, o novo composto representado pela Fórmula 1 de acordo com a presente divulgação pode ser formulado em várias formas, que dependem do seu uso pretendido. O que se segue exemplifica vários métodos de formulação contendo, como um ingrediente ativo, o composto representado pela Fórmula 1 de acordo com a presente divulgação, porém, o escopo da presente divulgação não está limitado a eles. Exemplo de formulação 1: Comprimido (Compressão Direta)
[0141] 5,0 mg do ingrediente ativo foram peneirados e então misturados com 14,1 mg de lactose, 0,8 mg de crospovidona USNF e 0,1 mg de estearato de magnésio, e a mistura foi comprimida em um comprimido.
Exemplo de Formulação 2: Comprimido (Granulação a Úmido)
[0142] 5,0 mg do ingrediente ativo foram peneirados e então misturados com 16,0 mg de lactose e 4,0 mg de amido. 0,3 mg de polissorbato 80 foi dissolvido em água pura e, em seguida, uma quantidade adequada da solução foi adicionada à mistura, seguida de atomização para obter partículas finas. Após a secagem, as partículas finas foram peneiradas e então misturadas com 2,7 mg de dióxido de silício coloidal e 2,0 mg de estearato de magnésio. As partículas finas foram comprimidas em um comprimido. Exemplo de Formulação 3: Pó e Cápsula
[0143] 5,0 mg do ingrediente ativo foram peneirados e depois misturados com 14,8 mg de lactose, 10,0 g de polivinilpirrolidona e 0,2 mg de estearato de magnésio. Uma cápsula de gelatina dura No. 5 foi enchida com a mistura utilizando um dispositivo adequado. Exemplo de Formulação 4: Injeção da Formulação
[0144] Foi preparada uma formulação para injeção contendo 100 mg do ingrediente ativo, 180 mg de manitol, 26 mg de Na2HPO4·12H2O e 2.974 mg de água destilada.
[0145] Embora as modalidades da presente divulgação tenham sido descritas acima, aqueles versados na técnica, à qual diz respeito a presente divulgação, compreenderão que a presente divulgação pode ser realizada em outras formas específicas, sem se afastar do espírito técnico ou de suas características essenciais. Portanto, deve-se entender que as modalidades descritas acima são ilustrativas em todos os aspectos, não restritivas.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto selecionado dentre um composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela seguinte Fórmula 1, um sal farmaceuticamente aceitável dele, um hidrato dele e um estereoisômero dele: [Fórmula 1] em que B é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo heterociclila de C3-C10 ou - C(O)-(alquila de C1-C13); A é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo heterociclila de C3-C10 ou - C(O)-(alquila de C1-C13), ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um anel saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros, que pode conter opcionalmente pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, - NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R1 é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heterociclila de C3-C10,
ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um anel saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros, que pode conter opcionalmente pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R2 e R3 são, cada um, hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 ou um grupo heterociclila de C3- C10; Y é um grupo arila de C6-C10, ou um grupo heteroarila de 5 a 9 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre átomos de nitrogênio (N), oxigênio (O) e enxofre (S); L é selecionado a partir do grupo que consiste em -NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)NR4-, -S(O)2-, -NR4S(O)2- e -S(O)2NR4-; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C6; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1- C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amino (-NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida - (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo arila de C6-C10, o grupo heteroarila de C3-C10 ou o grupo heterociclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo carbonila (-(C=O)R5R6), um grupo alquila de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, um grupo alcóxi de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, fenóxi de C6-C10, um grupo amino (- NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; R5 e R6 contêm pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo alquinila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3- C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; e o grupo heteroarila de C3-C10 e o grupo heterociclila de C3-C10 contêm pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S.
2. O composto da reivindicação 1, em que o composto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona representado pela Fórmula 1 é qualquer um dos compostos representados pelas seguintes Fórmulas 2 a 9: [Fórmula 2]
[Fórmula 3]
[Fórmula 4]
[Fórmula 5]
[Fórmula 6]
[Fórmula 7]
[Fórmula 8]
[Fórmula 9]
em que B é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo heterociclila de C3-C10 ou - C(O)-(alquila de C1-C13); A é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo heterociclila de C3-C10 ou - C(O)-(alquila de C1-C13), ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um anel saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros, que pode conter opcionalmente pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, - NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R1 é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heterociclila de C3-C10, ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um anel saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros, que pode conter opcionalmente pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R2 e R3 são, cada um, hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 ou um grupo heterociclila de C3- C10; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C6; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1- C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amino (-NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo arila de C6-C10, o grupo heteroarila de C3-C10 ou o grupo heterociclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo carbonila (-(C=O)R5R6), um grupo alquila de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, um grupo alcóxi de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, fenóxi de C6-C10, um grupo amino (- NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; R5 e R6 contêm pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo alquinila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3- C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; e o grupo heteroarila de C3-C10 e o grupo heterociclila de C3-C10 contêm pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S.
3. O composto da reivindicação 2, em que B é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heteroarila de C3-C10; A é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heteroarila de C3-C10, ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, que contém pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode opcionalmente ser substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R1 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C13, ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, que contém pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2 e pode ser opcionalmente substituído por pelo menos um de um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10, um grupo hidroxila, um grupo halogeneto e um grupo ciano; R2 e R3 são, cada um, hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C6 ou um grupo alquenila de C1-C6; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1-
C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amida (-(C=O)NR5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1- C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amino (-NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo arila de C6-C10, o grupo heteroarila de C3-C10 ou o grupo heterociclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo carbonila (-(C=O)R5R6), um grupo alquila de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, um grupo alcóxi de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, fenóxi de C6-C10, um grupo amino (- NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; R5 e R6 contêm pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo alquinila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3- C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; e o grupo heteroarila de C3-C10 e o grupo heterociclila de C3-C10 contêm pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S.
4. O composto da reivindicação 2, em que B é um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heteroarila de C3-C10; A é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo arila de C6-C10, um grupo ciclila de C3-C10 ou um grupo heteroarila de C3-C10, ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros contendo pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2; R1 é hidrogênio, um grupo alquila de C1-C13 ou um grupo ciclila de C3-C10, ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um anel saturado ou insaturado de 4 a 7 membros contendo pelo menos um de N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2- e SO2; R2 é hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C6 ou um grupo alquenila de C1-C6; R3 é um grupo alquila de C1-C6;
R4 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C6; o grupo alquila de C1-C6, o grupo alquila de C1- C13 ou o grupo ciclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo alquila de C1-C13, um grupo alcóxi de C1-C6, um grupo amino (-NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; o grupo arila de C6-C10, o grupo heteroarila de C3-C10 ou o grupo heterociclila de C3-C10 contém pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo halogênio, um grupo carbonila (-(C=O)R5R6), um grupo alquila de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, um grupo alcóxi de C1-C3 não substituído ou substituído por um grupo halogênio ou heterociclila de C3-C10, fenóxi de C6-C10, um grupo amino (- NR5R6), um grupo nitro (-N(O)2), um grupo amida (- (C=O)NR5R6), um grupo ácido carboxílico (-C(O)OH), um grupo nitrila (-CN), um grupo ureia (-NR5(C=O)NR6-), um grupo sulfonamida (-NHS(O)2-), um grupo sulfeto (-S-), um grupo sulfona (-S(O)2-), um grupo fosfirila (-P(O)R5R6), um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3-C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; R5 e R6 contêm pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquila de C1-C6, um grupo alquenila de C1-C6, um grupo alquinila de C1-C6, um grupo arila de C6-C10, um grupo heteroarila de C3- C10 e um grupo heterociclila de C3-C10; e o grupo heteroarila de C3-C10 e o grupo heterociclila de C3-C10 contêm pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S.
5. O composto da reivindicação 2, em que B é um grupo alquila de C1-C6, fenil substituída ou não substituída, hexano substituído ou não substituído, furano substituído ou não substituído, tiofeno substituído ou não substituído, piridina substituída ou não substituída, benzofurano substituído ou não substituído, benzeno substituído ou não substituído, naftaleno substituído ou não substituído, antraceno substituído ou não substituído ou fenantreno substituído ou não substituído; A é hidrogênio, piridazina substituída ou não substituída, pirazina substituída ou não substituída; imidazol substituído ou não substituído, pirazol substituído ou não substituído, furano substituído ou não substituído, pirimidina substituída ou não substituída, pirrol substituído ou não substituído, piridina substituída ou não substituída, ciclopropano substituído ou não substituído, ciclobutano substituído ou não substituído, etano substituído ou não substituído, butano substituído ou não substituído, ou pentano substituído ou não substituído, ou A, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual R1 está ligado, forma um grupo morfolino substituído ou não substituído;
R1 é hidrogênio, ou R1, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual A está ligado, forma um grupo morfolino substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C3 substituído ou não substituído; R3 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C3; e R4 é hidrogênio ou um grupo alquila de C1-C6.
6. O composto da reivindicação 1, em que o composto é qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes Compostos Nos. 1 a 55: (Composto No. 1) N-(3-(2-(ciclopropilamino)-7- metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4- metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 2) N-(3-(2-((2-hidroxietil)amino)- 7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4- metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 3) N-(4-metil-3-(7-metil-2- (metilamino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 4) N-(4-metil-3-(7-metil-2-(oxetan- 3-ilamino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin)-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 5) N-(4-metil-3-(7-metil-2- ((oxetan-2-ilmetil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 6) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((2- morfolinoetil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 7) N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2- ((2-(tiazol-2-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4-
d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 8) N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2- ((2-(tiofen-2-il)etil)amino)-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 9) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((2-(4- nitrofenóxi)etil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 10) N-(3-(2-((4- metoxibenzil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 11) N-(3-(2-((2-((furan-2- ilmetil)tio)etil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 12) N-(4-metil-3-(7-metil-2- morfolino-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 13) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 14) N-(4-metil-3-(7-metil-8-oxo-2- (fenilamino)-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 15) N,N-dimetil-4-((7-metil-6-(2- metil-5-(3-(trifluormetil)benzamido)fenil)-8-oxo-7,8-di- hidropirimido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)benzamida; (Composto No. 16) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((1- metil-1H-pirazol-4-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 17) N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-
il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 18) N-(3-(2-((3-(4-etilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 19) N-(3-(2-((4-(4- hidroxipiperidin-1-il)fenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 20) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- morfolinopiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 21) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-(4- (4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)piridin3-il)amino)-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 22) N-(3-(2-((2-metóxi-4- morfolinofenil)amino)-7-metil-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 23) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((4- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3- (trifluormetil)fenil)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 24) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzamida; (Composto No. 25) 5-metil-N-(4-metil-3-(7-metil- 2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)nicotinamida; (Composto No. 26) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-
metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)tiofeno-3-carboxamida; (Composto No. 27) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)benzofuran-2-carboxamida; (Composto No. 28) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-naftamida; (Composto No. 29) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dióxi-6- carboxamida; (Composto No. 30) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-(3- (trifluormetil)fenil)acetamida; (Composto No. 31) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida; (Composto No. 32) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida; (Composto No. 33) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)propionamida; (Composto No. 34) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-morfolinobenzamida; (Composto No. 35) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-
d]pirimidin-6-il)fenil)-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzamida; (Composto No. 36) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-5- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 37) 3-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1- il)-N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il))amino)- 8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-5- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 38) 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N- (4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiperidin-3-il)amino)-8-oxo- 7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-5- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 39) 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-N- (4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino-8)-oxo- 7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 40) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 41) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-4-(morfolinometil)-3- (trifluormetil)benzamida; (Composto No. 42) 4-((3-(dimetilamino)pinolidin- 1-il)metil)-N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridina-3- il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida;
(Composto No. 43) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)metanossulfonamida; (Composto No. 44) N-(4-metil-3-(7-metil-2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-nitrobenzsulfonamida; (Composto No. 45) 3-bromo-N-(4-metil-3-(7-metil- 2-((6-metilpirimidin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)benzenossulfonamida; (Composto No. 46) 4-flúor-N-(4-metil-3-(7-metil- 2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)benzenossulfonamida; (Composto No. 47) 1-ciclo-hexil-3-(4-metil-3-(7- metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia; (Composto No. 48) 1-(2,3-diclorofenil)-3-(4- metil-3-(7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7, 8- di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia; (Composto No. 49) 1-(2-metoxifenil)-3-(4-metil-3- (7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia; (Composto No. 50) 6-(5-(etilamino)-2-metilfenil)- 7-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)pirido[3,4-d]piridin- 8(7H)-ona; (Composto No. 51) 6-(5-((4-fluorbenzil)amino)-2- metilfenil)-7-metil-2-((6-metilpiridin-3- il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona; (Composto No. 52) 6-(5-(((5-bromofuran-2- il)metil)amino)-2-metilfenil)-7-metil-2-((6-metilpiridin-3- il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona;
(Composto No. 53) N-(3-(2-(ciclopropilamino)-8- oxo-7,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)- 3-(trifluormetil)benzamida; (Composto No. 54) N-(4-metil-3-(2-((6- metilpiridin-3-il)amino)-8-oxo-7,8-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(trifluormetil)benzamida; e (Composto No. 55) N-(3-(2-amino-8-oxo-7,8-di- hidropirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)-3- (trifluormetil)benzamida.
7. O composto da reivindicação 1, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de um ácido inorgânico ou ácido orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido toluenossulfônico.
8. Uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer contendo o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7 como um ingrediente ativo.
9. A composição farmacêutica da reivindicação 8, em que o câncer é causado por mutação da NRAS.
10. A composição farmacêutica da reivindicação 8, a qual é aplicada a um paciente com mutação da NRAS.
11. A composição farmacêutica da reivindicação 8,
em que o câncer é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em melanoma, câncer colorretal, câncer da tireoide e câncer do sangue.
12. A composição farmacêutica da reivindicação 8, em que o câncer é a leucemia mieloide aguda (LMA).
13. A composição farmacêutica da reivindicação 8, a qual é administrada a um paciente com NRAS G12D.
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