CN109843294A - 4-取代的氨基异喹啉衍生物 - Google Patents

4-取代的氨基异喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4‑取代的异喹啉化合物及其衍生物，以及其用于治疗癌症(例如，急性骨髓性白血病)的用途。

Description

4-取代的氨基异喹啉衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年2月21日提交的美国临时申请序列号62/461,295以及2016年8月15日提交的美国临时申请序列号62/375,154的权益，二者通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及4-取代的氨基异喹啉化合物及其衍生物，以及其用于治疗癌症(例如，急性骨髓性白血病)的用途。
背景技术
在人类细胞中，存在超过500种的调节重要过程(例如细胞周期调节、增殖、凋亡和迁移)的激酶。蛋白激酶的抑制剂有可能治疗许多由蛋白激酶的失调控制的疾病。迄今已有超过20种激酶抑制剂被FDA批准用于治疗各种疾病。
帕纳替尼是一种批准的FDA药物，其为7-炔基咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物，并且用于抗CML。然而，帕纳替尼具有毒副作用，并且约40％的帕纳替尼患者出现某种形式的血栓形成。由于这一不利问题，FDA于2014年暂时停止了帕纳替尼的销售，现在作为具有ABL(T315I)突变且对任何其他治疗没有反应的CML患者的不得已的药物给予(盖诺，J.F.等人，帕纳替尼：加速不批准，肿瘤学家,20(8),847–848(2015)；塔尔伯特，D.R.等人,毒理学科学,143(1),147-155(2015)。
在开发针对几种与疾病相关的激酶的激酶抑制剂的努力中，发现4-取代的异喹啉是特殊的激酶抑制剂。此外，这些4-取代的异喹啉的取代模式在激酶选择性和因此癌症选择性中起关键作用。特别是4-炔基-取代的氨基异喹啉针对各种激酶显示出优异的活性，并且有效地抑制癌症增殖。这一重要发现有助于将4-取代的氨基异喹啉定制成抑制各种癌症的化合物。另外，可以调节4-炔基取代的1-或3-氨基异喹啉的选择性和毒性，由此代表了具有期望的药物样特性的新一代含炔烃的激酶抑制剂。
发明内容
一方面，本发明的特征在于由式(IV)的化合物表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
W是NR’、烯烃、炔烃、C1-8烷基、包含1-8个碳原子和杂原子的杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地与环A形成稠合的芳基或杂芳基基团；
U、Y和Z各自是N或者CR6，其中R6是H或者NRaRb；
R7和R8各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
或者R7和R8连同连接它们的碳原子形成了环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基基团，每一个任选地被独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRaRb、(CO)Rd、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb和-C(CH3)(＝N-NHC(NH)NH2的取代基取代；
环A是5元或者6元芳基或杂芳基基团，其中环A任选地被选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基、杂芳基的取代基取代；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH,
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、NRaRb、(CO)Rd、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、芳基氨基或者杂芳基氨基取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc或者(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺(isonicotinimidamide)基团；
R’是H、烷基或者环烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基、-(CO)-杂环烷基、-(SO2)-烷基、-(SO2)-环烷基或者-(SO2)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-8。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
在又另一方面，本发明涉及治疗、防止、抑制或者减轻需要该治疗、防止、抑制或者减轻的对象中的癌症的严重性的方法，其中该方法包括对所述对象施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，或者包含如本文所述的一种或多种化合物的药物组合物。
在又另一方面，本发明涉及治疗、防止、抑制或者减轻需要该治疗、防止、抑制或者减轻的对象中与蛋白激酶有关的疾病或失调的严重性的方法，其中该方法包括对所述对象施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，或者包含如本文所述的一种或多种化合物的药物组合物。
在以下所附描述中阐述了本发明的一个或多个实施方式的细节。根据说明书和附图以及根据权利要求书，本发明的其他特征、目的和优点将是显而易见的。
附图说明
图1描绘了酰胺头部基团的长度、取代方式以及对于炔烃部分的相对位置显著地影响了对MV4-11细胞系(AML细胞系)的抗癌活性。
图2描绘了化合物1703对于MCF-7细胞系是有效的。
图3描绘了化合物1703对于HeLa细胞系是有效的。
图4描绘了4-取代的异喹啉/喹啉/喹唑啉/嘌呤化合物。
图5描绘了本发明化合物的一般结构。
图6描绘了本发明的化合物。
图7描绘了置换喹诺酮或者异喹啉或者喹唑啉上的卤素用于制备本发明的化合物。
图8A、8B和8C描绘了剂量反应曲线和蛋白质印迹分析。图8A：HSW1651对于FLT3和重要的FLT3突变体的剂量反应曲线。图8B和8C：在用HSM1651和DMSO载体(V)对照处理后，MV4-11中的p-FLT3/全部FLT3(图8B)和p-STAT5/STAT5(图8C)蛋白质表达的蛋白质印迹分析。使用图像J软件分析扫描的图像。
图9描绘了所合成的化合物的代表性实例。
图10描绘了具有各种类似物(100nM)的MV4-11细胞系中的增殖的抑制百分比。表2提供了所选化合物D7、D15、D6、A15、D28、D30和米哚妥林的IC50值(化合物描述于图9中)。
图11描绘了D30类似物，其被合成来研究喹啉/喹唑啉/异喹啉核心对抗癌活性和激酶抑制的影响。
图12描绘了HSN286(D30)针对FLT3驱动的MV4-11和MOLM-14的活性，而没有描绘其他癌细胞系和正常细胞系MRC5的活性。
图13描绘了与非活性形式的野生型FLT3结合的对接的奎扎替尼(quizartinib)(A)和与非活性形式的野生型FLT3结合的对接的HSN286(B)。PDB#4xuf。使用分子对接软件(Autodock Vina)完成对接。对接的奎扎替尼与FLT3/奎扎替尼的晶体结构中的配体相匹配。当突变时阻断FLT3抑制剂的结合的关键残基D835、Y842和F691被示出为棒。
图14描绘了对接结构(A)中的奎扎替尼的内的FLT3残基和对接结构(B)中HSN286的内的FLT3残基。
图15描绘了奎扎替尼与本发明的化合物的FLT3结合方式的叠加。
图16描绘了分别通过本发明的化合物对FLT3、FLT3ITD和Src激酶的酶抑制。
图17A和17B描绘了在用HSN286处理MV4-11之后的蛋白质印迹分析。图17A：磷酸-FLT3/FLT3、磷酸SRC/SRC和磷酸-STAT3/STAT3；和图17B：磷酸-STAT5/STAT5和磷酸-p-38/p-38。将细胞用DMSO载体(V)、HSN286(9nM和45nM)处理6h、24h和48h。具有抗兔或抗小鼠抗体的蛋白质印迹。使用图像J软件分析扫描的图像。
图18描绘了具有不同取代方式的本发明的化合物。
图19描绘了具有不同取代方式的本发明的化合物。
图20描绘了注射AML细胞系MV4-11并用各种化合物以25mg/Kg、3x/周处理的NSG小鼠在第60天的存活百分比。
具体实施方式
一方面，本发明的特征在于由式(IV)的化合物表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
W是NR’、烯烃、炔烃、C1-8烷基、包含1-8个碳原子和杂原子的杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地与环A形成稠合的芳基或杂芳基基团；
U、Y和Z各自是N或者CR6，其中R6是H或者NRaRb；
R7和R8各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
或者R7和R8连同连接它们的碳原子形成了环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基基团，每一个任选地被独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRaRb、(CO)Rd、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb和-C(CH3)(＝N-NHC(NH)NH2的取代基取代；
环A是5元或者6元芳基或杂芳基基团，其中环A任选地被选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基、杂芳基的取代基取代；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、NRaRb、(CO)Rd、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、芳基氨基或者杂芳基氨基取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc或者(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者)异烟酰胺基团；
R’是H、烷基或者环烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基、-(CO)-杂环烷基、-(SO2)-烷基、-(SO2)-环烷基或者-(SO2)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-8。
在一些实施方式中，本发明的化合物由式(V)的化合物表示：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
W是NR’、-C≡C-或者包含5元或6元环的杂环烷基基团，其中R’是H或者烷基；
U、Y和Z各自是N或者CR6，其中R6是H或者NRaRb；
V、U1、Y1和Z1各自是N或者CR6’；
R1、R2和R6’各自独立地是H、烷基、环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基或者NRaRb；
R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基或者杂芳基；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、环烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb和SO2NRaRb取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc和(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基或者-(CO)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-5。
在一些实施方式中，R6是NRaRb。
在一些实施方式中，R3、R4和R5之一是杂环烷基、CN、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn或者NH(CO)Rd。
在一些实施方式中，R3、R4和R5之一是(CO)NRmRn。
在一些实施方式中，Rm是H，Rn是-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T或者-杂芳基-(CH2)p-T，每一个任选地被烷基、卤素和ORc取代。
在一些实施方式中，T是NRaRb、O-(CH2)q-NRaRb、杂环烷基、芳基或者杂芳基。
在一些实施方式中，Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc和NH(CO)NRaRb取代。
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地是H、烷基、卤素、CN、ORc、SRc或者NRaRb。
在一些实施方式中，本发明的化合物是下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
R1、R2、R10、R11、R12和R13各自独立地是H、烷基、环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基或者NRaRb；
R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基或者杂芳基；
R6是H或者NRaRb；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、环烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb和SO2NRaRb取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc和(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基或者-(CO)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-5。
在一些实施方式中，R6是NRaRb。
在一些实施方式中，R3、R4和R5之一是杂环烷基、CN、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn或者NH(CO)Rd。
在一些实施方式中，R3、R4和R5之一是(CO)NRmRn。
在一些实施方式中，Rm是H，Rn是-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T或者-杂芳基-(CH2)p-T，每一个任选地被烷基、卤素和ORc取代。
在一些实施方式中，T是NRaRb、O-(CH2)q-NRaRb、杂环烷基、芳基或者杂芳基。
在一些实施方式中，Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc和NH(CO)NRaRb取代。
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地是H、烷基、卤素、CN、ORc、SRc或者NRaRb。
在一些实施方式中，本发明的化合物是下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
V、U1、Y1和Z1各自是N或者CR6’；
R1、R2和R6’各自独立地是H、烷基、环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基或者NRaRb；
R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基或者杂芳基；
R6是H或者NRaRb；
R7和R8各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、环烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb和SO2NRaRb取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc和(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基或者-(CO)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-5。
在一些实施方式中，R6是NRaRb。
在一些实施方式中，R3、R4和R5之一是杂环烷基、CN、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn或者NH(CO)Rd。
在一些实施方式中，R3、R4和R5之一是(CO)NRmRn。
在一些实施方式中，Rm是H，Rn是-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-Tf或者-杂芳基-(CH2)p-T，每一个任选地被烷基、卤素和ORc取代。
在一些实施方式中，T是NRaRb、O-(CH2)q-NRaRb、杂环烷基、芳基或者杂芳基。
在一些实施方式中，Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc和NH(CO)NRaRb取代。
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地是H、烷基、卤素、CN、ORc、SRc或者NRaRb。
在一些实施方式中，化合物是下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
V、U1、Y1和Z1各自是N或者CR6’；
R1、R2和R6’各自独立地是H、烷基、环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基或者NRaRb；
R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基或者杂芳基；
R6是H或者NRaRb；
R7和R8各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、环烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb和SO2NRaRb取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc和(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基或者-(CO)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-5。
在一些实施方式中，R6是NRaRb。
在一些实施方式中，R3、R4和R5之一是杂环烷基、CN、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn或者NH(CO)Rd。
在一些实施方式中，R3、R4和R5之一是(CO)NRmRn。
在一些实施方式中，Rm是H，Rn是-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T或者-杂芳基-(CH2)p-T，每一个任选地被烷基、卤素和ORc取代。
在一些实施方式中，T是NRaRb、O-(CH2)q-NRaRb、杂环烷基、芳基或者杂芳基。
在一些实施方式中，Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc和NH(CO)NRaRb取代。
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地是H、烷基、卤素、CN、ORc、SRc或者NRaRb。
在一些实施方式中，化合物是式(XV)的化合物：
或药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物，
其中
R’是H或者烷基；
R1、R2、R10、R11、R12和R13各自独立地是H、烷基、环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基或者NRaRb；
R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基或者杂芳基；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、环烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb和SO2NRaRb取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc和(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基或者-(CO)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-5。
在一些实施方式中，R’是H。
在一些实施方式中，R3、R4和R5之一是杂环烷基、CN、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn或者NH(CO)Rd。
在一些实施方式中，R3、R4和R5之一是(CO)NRmRn。
在一些实施方式中，Rm是H，Rn是-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T或者-杂芳基-(CH2)p-T，每一个任选地被烷基、卤素和ORc取代。
在一些实施方式中，T是NRaRb、O-(CH2)q-NRaRb、杂环烷基、芳基或者杂芳基。
在一些实施方式中，Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc和NH(CO)NRaRb取代。
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地是H、烷基、卤素、CN、ORc、SRc或者NRaRb。
本发明提供了由式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
环A是5元或者6元芳基或杂芳基基团，任选地被取代；
Y和Z各自是N或者CR9，其中R9是H、烷基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb或者SO2NRaRb，其中Ra、Rb和Rc是H或者烷基；
W是偶氮、烯烃、炔烃、C1-8烷基、包含1-8个碳原子和杂原子的杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地与环A形成稠合的芳基或杂芳基基团；
R6、R7和R8各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
或者R7和R8连同连接它们的碳原子形成了环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基基团，每一个任选地被独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、-C(CH3)(＝N-NHC(NH)NH2、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基每一个任选地被氨基、烷基氨基、烷基氨基、-NH(CO)-烷基或者-NH(CO)-烯基取代；
其中环A任选地被独立地选自以下的取代基取代：
烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、SO2NRaRb；
环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，每一个任选地被独立地选自烷基、氨基烷基、杂环烷基-烷基、杂环烷基、环烷基-烷基和环烷基的取代基取代；以及
(CO)NRmRN或者CNH)NRmRn，其中Rm和Rn各自独立地是H、烷基、-(CH2)p-T、环烷基、杂环芳基、芳基或者杂芳基，其中-(CH2)p-T、环烷基、杂环芳基、芳基和杂芳基每一个任选地被烷基、卤素、硝基、CN、OH、SH、O-烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基或者杂芳基氨基取代；
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基或者杂芳基基团，任选地被烷基、卤素、硝基、CN、OH、SH、O-烷基、S-烷基、-CO-烷基、-CO-烯基、NRaRb、(CO)ORc或者(CO)NRaRb取代；
其中p为0-8；并且
其中T是NRaRb、O-烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、胍基团或者异烟酰胺基团。
在一些实施方式中，Y是N。
在一些实施方式中，Z是CH。
在一些实施方式中，W是偶氮、-CH＝CH-、-C≡C-、苯基或者5元或6元杂芳基基团。在其他实施方式中，W是偶氮。在某些实施方式中，W是-C≡C-。
在一些实施方式中，R6是(CO)NRmRn。在其他实施方式中，其中R6是C(NH)NRmRn。
在一些实施方式中，R6是NH2。
在一些实施方式中，式(I)的化合物由下式表示：
其中
R1和R2各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
R3是：
H或者CN；
环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基、每一个任选地被独立地选自烷基、氨基烷基、杂环烷基-烷基、杂环烷基、环烷基-烷基和环烷基的取代基取代；和
(CO)NRmRN或者C(NH)NRmRn，其中Rm和Rn各自独立地是H、烷基、-(CH2)p-T、环烷基、杂环芳基、芳基或者杂芳基，其中-(CH2)p-T、环烷基、杂环芳基、芳基和杂芳基每一个任选地被烷基、卤素、硝基、CN、OH、SH、O-烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基或者杂芳基氨基取代；
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基或者杂芳基基团，任选地被烷基、卤素、硝基、CN、OH、SH、O-烷基、S-烷基、-CO-烷基、-CO-烯基、NRaRb、(CO)ORc或者(CO)NRaRb取代；
p为0-8；并且
T是NRaRb、O-烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、胍基团或者异烟酰胺基团。
在一些实施方式中，式(I)的化合物由下式表示：
其中
E、Y2、Y3、Y4和Y5各自是O、S、N或者NR14，其中R14是H、烷基、(CO)-烷基、(CO)ORc、(CO)NRaRb或者SO2NRaRb；
R3是：
H或者CN；
环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，每一个任选地被独立地选自烷基、氨基烷基、杂环烷基-烷基、杂环烷基、环烷基-烷基和环烷基的取代基取代；以及
(CO)NRmRN或者C(NH)NRmRn，其中Rm和Rn各自独立地是H、烷基、-(CH2)p-T、环烷基、杂环芳基、芳基或者杂芳基，其中-(CH2)p-T、环烷基、杂环芳基、芳基和杂芳基每一个任选地被烷基、卤素、硝基、CN、OH、SH、O-烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基或者杂芳基氨基取代；
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基或者杂芳基基团，任选地被烷基、卤素、硝基、CN、OH、SH、O-烷基、S-烷基、-CO-烷基、-CO-烯基、NRaRb、(CO)ORc或者(CO)NRaRb取代；
P为0-8；并且
T是NRaRb、O-烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、胍基团或者异烟酰胺基团。
在一些实施方式中，式(I)的化合物由式(Ia)表示
其中
R1、R2、R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
R3是：
H或者CN；
环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基、每一个任选地被独立地选自烷基、氨基烷基、杂环烷基-烷基、杂环烷基、环烷基-烷基和环烷基的取代基取代；以及
(CO)NRmRN或者C(NH)NRmRn，其中Rm和Rn各自独立地是H、烷基、-(CH2)p-T、环烷基、杂环芳基、芳基或者杂芳基，其中-(CH2)p-T、环烷基、杂环芳基、芳基和杂芳基每一个任选地被烷基、卤素、硝基、CN、OH、SH、O-烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基或者杂芳基氨基取代；
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基或者杂芳基基团，任选地被烷基、卤素、硝基、CN、OH、SH、O-烷基、S-烷基、-CO-烷基、-CO-烯基、NRaRb、(CO)ORc或者(CO)NRaRb取代；
P为0-8；并且
T是NRaRb、O-烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、胍基团或者异烟酰胺基团。
在一些实施方式中，式(Ia)的化合物由式(II)的化合物表示
其中
R10、R11、R12和R13各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、-C(CH3)(＝N-NHC(NH)NH2、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基每一个任选地被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CO)-烷基或者-NH(CO)-烯基取代。
在一些实施方式中，R6、R10、R11、R12和R13各自独立地是H、烷基、炔基、卤素、OH、CN、氨基、烷基氨基或者二烷基氨基。
在一些实施方式中，R11是炔基，任选地被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或者-NH(CO)-烯基取代。在其他实施方式中，R11是卤素。在某些实施方式中，R11是氯。
在一些实施方式中，R6是NH2。
在一些实施方式中，R1、R2、R4和R5各自是H。
在一些实施方式中，R3是CN。在其他实施方式中，R3是杂环烷基或者杂芳基，任选地被烷基、氨基烷基、杂环烷基-烷基、杂环烷基、环烷基-烷基和环烷基取代。
在一些实施方式中，R3是(CO)NRmRn。在其他实施方式中，R3是C(NH)NRmRn。在一些实施方式中，Rm是H，Rn是杂环烷基。在一些实施方式中，Rm是H，Rn是(CH2)p-T，任选地被烷基、卤素或者OH取代。在一些实施方式中，p为1-4。
在一些实施方式中，T是NRaRb或者O-烷基。在一些实施方式中，T是-N(烷基)2。在某些实施方式中，T是N(CH3)2。在其他实施方式中，T是OCH3。在一些实施方式中，T是杂环烷基氨基、胍基团或者异烟酰胺基团。在一些实施方式中，T是杂环烷基。在某些实施方式中，T是5元或者6元杂环烷基基团。在一些实施方式中，T是哌啶或者吡咯烷。
在一些实施方式中，Rm是H，Rn是芳基或者杂芳基。在其他实施方式中，Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团。在一些实施方式中，Rm和Rn独立地是烷基。
在一些实施方式中，式(II)的化合物由的式(III)的化合物表示：
在一些实施方式中，式(I)的化合物由式IVa-IVf的化合物表示：
其中
R1、R2、R4、R5、R10和R13各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；并且
R11和R12各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、-C(CH3)(＝N-NHC(NH)NH2、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基每一个任选地被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CO)-烷基或者-NH(CO)-烯基取代。
在一些实施方式中，Rm是H，Rn是(CH2)p-T，任选地被OH取代。在其他实施方式中，Rm和Rn独立地是烷基。在一些实施方式中，p是1-4。在一些实施方式中，T是NRaRb或者O-烷基。在某些实施方式中，T是N(CH3)2。在其他实施方式中，T是OCH3。在一些实施方式中，T是杂环烷基。在一些实施方式中，T是5元或者6元杂环烷基基团。在某些实施方式中，T是哌啶或者吡咯烷。
在一些实施方式中，Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了5元或者6元杂环烷基基团。
在一些实施方式中，R6是NH2。
在一些实施方式中，R11是卤素。在某些实施方式中，R11是氯。
在一些实施方式中，本发明的化合物是
在一些实施方式中，本发明的化合物是
在一些实施方式中，本发明的化合物是
在一些实施方式中，本发明的化合物是
在一些实施方式中，本发明的化合物是
在一些实施方式中，本发明的化合物是
在一些实施方式中，本发明的化合物是
在一些实施方式中，本发明的化合物是
在一些实施方式中，本发明的化合物是
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体。
在一些实施方式中，本发明的式(I)的化合物由式Va-Vf的化合物表示
其中
R1、R2、R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；并且
R11和R12各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、-C(CH3)(＝N-NHC(NH)NH2、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基每一个任选地被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CO)-烷基或者-NH(CO)-烯基取代。
在一些实施方式中，本发明的式(I)的化合物由式VIa-VIc的化合物表示
其中
R’、R1、R2、R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，其中每一个R’是相同的或者不同的；
R11和R12各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、-C(CH3)(＝N-NHC(NH)NH2、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基每一个任选地被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CO)-烷基或者-NH(CO)-烯基取代；并且
R14是H、烷基、(CO)-烷基、(CO)ORc、(CO)NRaRb或者SO2NRaRb。
在一些实施方式中，本发明的式(I)的化合物由式VIIa-VIIc的化合物表示
其中
R1、R2、R4、R5、R16、R17、R18和R19各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
R11和R12各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、-C(CH3)(＝N-NHC(NH)NH2、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基每一个任选地被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CO)-烷基或者-NH(CO)-烯基取代；并且
R14是H、烷基、(CO)-烷基、(CO)ORc、(CO)NRaRb或者SO2NRaRb。
在一些实施方式中，本发明的式(I)的化合物由式VIIIa-VIIIf的化合物表示
其中
E是O、S或者NR14；
R1、R2、R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；并且
R14和R15各自独立地是H、烷基、(CO)-烷基、(CO)ORc、(CO)NRaRb或者SO2NRaRb。
在一些实施方式中，本发明的式(I)的化合物由式IXa-IXf的化合物表示
其中E是O、S或者NR14；
R1、R2、R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；并且
R14和R15各自独立地是H、烷基、(CO)-烷基、(CO)ORc、(CO)NRaRb或者SO2NRaRb。
在一些实施方式中，本发明的式(I)的化合物由式Xa-Xf的化合物表示
其中
E是O、S或者NR14；
R1、R2、R4、R5、R10和R13各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
R1和R12各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、-C(CH3)(＝N-NHC(NH)NH2、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基环、烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基每一个任选地被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CO)-烷基或者-NH(CO)-烯基取代；并且
R14和R15各自独立地是H、烷基、(CO)-烷基、(CO)ORc、(CO)NRaRb或者SO2NRaRb。
在一些实施方式中，本发明的式(I)的化合物由式XIa-XIf的化合物表示
其中
E是O、S或者NR14；
R1、R2、R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、OH、SH、CN、O-烷基、卤代烷基、O-卤代烷基、S-烷基、(CO)-烷基、(CO)-烯基、NRaRb、NH(CO)-烷基、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；并且
R14和R15各自独立地是H、烷基、(CO)-烷基、(CO)ORc、(CO)NRaRb或者SO2NRaRb。
本发明的化合物可以通过本领域已知的方法和如本文所述的反应方案和实验中的方法来制备。
方案1提供了通过卤化反应然后官能化来制备本发明的化合物的一般反应方案。
方案1：卤化后进行官能化
对于含炔烃的化合物，可以通过如方案2中所述的薗头偶联法来制备本发明的化合物。
方案2：通过薗头偶联法来制备含炔烃的化合物
方案3描述了通过铃木偶联制备本发明的化合物。
方案3：通过铃木偶联合成
可以根据方案4的异喹啉胺的官能化制备本发明的化合物。
方案4：异喹啉胺的官能化
方案5提供了用于使用喹啉或者异喹啉或者喹唑啉胺作为亲核试剂合成官能化的1-氨基或者2-氨基或者3-氨基异喹啉、喹啉/喹唑啉和异喹啉的一般合成策略。
方案5：官能化的1-氨基或者2-氨基或者3-氨基异喹啉、喹啉/喹唑啉和异喹啉的合成
方案6提供了用于合成4-取代的异喹啉、喹诺酮和喹唑啉的一般合成策略。
方案6：4-取代的异喹啉、喹诺酮和喹唑啉的合成
方案7提供了通过薗头偶联的目标化合物的合成。
方案7：通过薗头偶联的目标化合物的合成
条件：Pd(PPh3)2Cl2(5mol％)、CuI(5mol％)、PPh3(0.1当量)、三乙基胺(22当量)、50℃、12h。
在图7中描述了置换喹啉或者异喹啉或者喹唑啉上的卤素用于制备本发明的化合物的一般合成策略。
在一些实施方式中，在图4-6中描述了本发明的化合物。
在一些实施方式中，如方案8中所论证的，通过Pd(PPh3)2Cl2(薗头偶联)或者Pd(PPh3)4(铃木偶联)(例如，在表4中)催化碘代芳烃与炔烃或者烯烃硼酸盐的薗头偶联或者铃木偶联容易地制备本发明的化合物。
方案8：本发明的化合物的炔烃和烯烃类似物的合成
NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)；DIPEA(二异丙基乙基胺)；DMF(二甲基甲酰胺)
在本发明的化合物中，酰胺和脒头部基团上的性质和取代方式显著影响了化合物的抗癌性质。通过系统地改变酰胺和脒官能性，已经鉴定出该化合物比Sintim等人先前报道的化合物(PCT/US2015/041551)更有效大约两个数量级。
如图1所示，在本发明的化合物中，酰胺头部基团的长度、取代方式和对于炔烃部分的相对位置显著影响了对MV4-11细胞系(AML细胞系)的抗癌活性。例如，图1中所示分子中酰胺基团的性质对所测试分子的抗癌活性具有巨大影响。
例如，化合物HSM1669、M731和HSM1684由于简单的亚甲基基团(CH2)而彼此不同，但对AML的抗癌活性是260nM(HSM1669)、36nM(HSM731)和71nM(HSM1684)。似乎抗癌效力随着另外的亚甲基基团(HSM1669至M731)而提高，但另一方面当加入另一个亚甲基基团时(M731至HSM1684)，抗癌效力降低。此外，取决于酰胺连接基团的性质，炔烃与酰胺部分的相对位置似乎影响抗癌效力。例如，M731与HSM1688之间的关系(对位vs.间位取代)类似于HSD79与HSD82之间的关系，而M731的抗癌活性高于HSM1688的抗癌活性(36nM相对于250nM；几乎是倍数的差异)，并且HSD79与HSD82的抗癌活性相似(108nM相对于150nM)。这表明苯甲酰胺部分的取代方式对抗癌活性的影响(对位vs.间位vs.邻位)是上下文相关的。
对于对位类似物M731、HSM1692和HSD79(在4*位置不同的类似物)，对MV4-11的抗癌活性(IC50)为36nM、450nM和108nM，表明在该4*位置处的氮基团的必要性。然而，对于间位类似物HSM1688和HSD82，HSM1688(4*位置处为氮)的IC50值为250nM，HSD82(4*位置处为碳)的IC50值为150nM。因此，将羟基基团置于M731的2位处(以产生HSM1702)显著影响了抗癌性质(比较M731的36nM相对于HSM1702的3nM的IC50；一个数量级的差异)。
如本文所使用的，所有以MXC开始的化合物与HSM相同，N-1＝HSN并且DGBI＝HSD。
在本说明书的各个位置处，本发明的化合物的取代基以组或范围公开。具体而言，本发明包括这些组和范围的成员的每一个和每个单独的子组合。例如，术语“C1-5烷基”特别用于单独地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基和C5烷基。
进一步意味着，本发明的化合物是稳定的。如本文所用，“稳定的”是指化合物，其足够稳固以经受从反应混合物中分离成为有用纯度，并且优选能够配制成为有效的治疗剂。还应理解，为了清楚起见在单独的实施方式的背景下描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中被组合地提供。相反，为简洁起见在单个实施方式的背景下描述的本发明的各种特征也可以被单独提供或以任何合适的子组合提供。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
在一些实施方式中，术语“约”可以允许值或范围的一定程度的可变性，例如，在规定值或规定范围极限的10％内、5％内或者1％内。
在一些实施方式中，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。实例烷基基团包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可含有1至约20个、2至约20个、1至约10个、1至约8个、1至约6个、1至约4个或1至约3个碳原子。
如本文所使用的，在一些实施方式中，术语“烯基”是指包含至少一个双键的碳原子的不饱和单价链，其可任选地是支链的。应理解，在包括烯基的实施方式中，这些实施方式的说明性变化包括低级烯基，例如C2-C6、C2-C4烯基等。
如本文所使用的，在一些实施方式中，术语“炔基”是指包含至少一个三键的碳原子的不饱和单价链，其可任选地是支链的。应理解，在包括炔基的实施方式中，这些实施方式的说明性变化包括低级炔基，例如C2-C6、C2-C4炔基等。
在一些实施方式中，“环烷基”是指非芳族碳环，其包括环化的烷基、烯基和炔基基团。环烷基基团可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合的环)环系，包括螺环。在一些实施方式中，环烷基基团可具有3至约20个碳原子，3至约14个碳原子，3至约10个碳原子或者3至7个碳原子。环烷基基团还可具有0、1、2或3个双键和/或0、1或者2个三键。环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合(即，具有共同的键)的芳环的部分，例如，环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并衍生物。具有一个或多个稠合的芳环的环烷基基团可以通过芳族或非芳族部分连接。环烷基基团的一个或多个成环碳原子可以被氧化，例如具有氧代或硫代取代基。实例环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基等。
在一些实施方式中，“芳基”是指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合的环)芳族烃，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。在一些实施方式中，芳基基团具有6至约20个碳原子。
在一些实施方式中，“杂芳基”是指具有至少一个杂原子环成员(例如硫、氧或者氮)的芳族杂环。杂芳基基团包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠合的环)系统。杂芳基基团中的任何成环N原子也可被氧化以形成N-氧代部分。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方式中，杂芳基基团具有1至约20个碳原子，在另一个实施方式中，杂芳基基团具有约3个至约20个碳原子。在一些实施方式中，杂芳基基团含有3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方式中，杂芳基基团具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方式中，“杂芳基”可任选地在能够带有氢原子的任何一个或多个位置处被取代。
在一些实施方式中，“杂环烷基”是指非芳族杂环，其中一个或多个成环原子是杂原子，例如O、N或S原子。杂环烷基基团可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合的环)环系以及螺环。示例杂环烷基基团包括吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二氧六环、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳族杂环稠合(即，具有共同的键)的芳环的部分，例如杂环的邻苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚胺基和苯并衍生物。具有一个或多个稠合芳环的杂环烷基基团可以通过芳族或非芳族部分连接。杂环烷基的定义中还包括其中一个或多个成环原子被1或2个氧代或硫代基团取代的部分。在一些实施方式中，杂环烷基基团具有1至约20个碳原子，并且在另外的实施方式中，具有约3个至约20个碳原子。在一些实施方式中，杂环烷基基团含有3至约20个、3至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方式中，杂环烷基基团具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方式中，杂环烷基基团含有0至3个双键。在一些实施方式中，杂环烷基团含有0至2个三键。
在一些实施方式中，“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤素取代”或“卤素”取代指的是用F、Cl、Br或I取代一个或多个氢原子。
在一些实施方式中，“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基基团。实例卤代烷基基团包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
应理解，烷基、环烷基、烯基、环烯基、亚烷基和杂环中的每一个可以任选地被独立地选择的基团(例如烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧酸及其衍生物(包括酯、酰胺和亚硝酸酯)、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰胺基、硫代等，及其组合)取代。
在一些实施方式中，术语“取代的”是指用分子或基团中的非氢部分置换氢部分。它可以指“单取代的”或“多取代的”。术语“单取代的”或“多取代的”是指被一个或多于一个直至被取代的基团的化合价的取代基取代。例如，单取代的基团可以被1个取代基取代，多取代的基团可以被2、3、4或5个取代基取代。当提供了可能的取代基的列表时，取代基可以独立地选自该组。
如本文所使用的，术语“任选地取代的”或“任选的取代基”是指所讨论的基团未被取代或被一个或多个指定的取代基取代。当所讨论的基团被一个以上的取代基取代时，取代基可以相同或者不同。这种其他官能团例证性地包括但不限于氨基、羟基、CN、卤素、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。例证性地，任何氨基、羟基、CH、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸任选地被取代。在一些实施方式中，官能团是本文所述的任何一个变量的取代基。此外，当使用术语“独立地”，“独立地是”和“独立地选自”时，意味着所讨论的组可以相同或者不同。本文定义的某些术语可以在结构中出现不止一次，并且在这种情况下，每个术语应被彼此独立地定义。
在每个前述实施方式和每个以下实施方式中，应理解该式还包括化合物式的任何和所有水合物和/或溶剂化物。应理解，某些官能团，比如羟基、氨基等，在化合物的各种物理形式中与水和/或各种溶剂形成络合物和/或配位化合物。因此，上式应理解为包括并表示那些各种水合物和/或溶剂化物。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，比如对映异构体和非对映异构体都被预期。包含不对称地取代的碳原子的本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式被分离。关于如何由光学活性起始原料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，比如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且在本发明中预期所有这些稳定的异构体。本发明的化合物的顺式和反式几何异构体被描述，并且可以作为异构体的混合物或作为单独的异构形式被分离。
在化合物含有不对称碳原子的情况下，本发明涉及D形式、L形式和D、L混合物，并且当存在多于一个不对称碳原子时，还涉及非对映形式。含有不对称碳原子并且通常作为外消旋体产生的那些本发明的化合物可以以已知方式(例如使用光学活性酸)分离成光学活性异构体。然而，也可以从一开始就使用光学活性的起始物质，然后获得相应的光学活性或非对映异构化合物作为最终产物。
本发明的化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式产生于单键与相邻双键的交换以及伴随质子的迁移。互变异构体形式包括质子性互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的同分异构的质子化状态。实例质子性互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对以及质子可占据杂环系统的两个或多个位置的环状形式，例如，1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚和1H-和2H-吡唑。互变异构体形式可通过适当的取代处于平衡状态或空间地锁定为一种形式。
本发明的化合物还可以包括在中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方式中，如本文所使用的术语“化合物”意在包括所示结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
在一些实施方式中，本发明的化合物基本上是分离的。“基本上分离的”是指化合物至少部分或基本上与形成或检测它的环境分开。部分分离可以包括例如富含本发明的化合物的组合物。基本上分离可以包括含有至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％重量的本发明的化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法在本领域中是常规的。
在一些实施方式中，如本文所使用的术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人类中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，该组织系统、动物或人类被研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求，反应包括减轻待治疗的疾病或者失调的症状。一方面，治疗有效量是可以以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比治疗或缓解疾病或疾病的症状的量。
此外，应理解的是，如弗赖雷克,E.J.，等人,癌症化疗报告，1966，50(4)，219所述(其公开内容在此通过引用并入)，存在为人类确定的剂量和为动物确定的那些剂量之间的相互关系(包括测试动物(例如基于每平方米体表的毫克数))。体表面积可以近似地根据患者身高和体重确定(参见，例如，科学表，盖伊制药公司，阿德利，纽约，第537-538页(1970))。治疗有效量的本文所述的化合物可定义为用于防止恶性细胞或癌细胞群的生长(或将其杀死)的任何量，例如可在需要缓解此类癌症或恶性肿瘤的患者中发现该恶性细胞或癌细胞群。通常，根据患者体重，这样的有效量范围在约5mg/kg至约500mg/kg、约5mg/kg至约250mg/kg和/或约5mg/kg至约150mg/kg的化合物。应当理解，有效剂量也可以根据给药途径、任选的赋形剂使用以及共同使用化合物与其他常规和非常规治疗性治疗(包括其他的抗肿瘤剂、放射疗法等等)的可能性而变化。
在一些实施方式中，短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于接触人体和动物的组织而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明的化合物还包括本文所述的化合物的“药学上可接受的盐”。如本文所使用的，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来改性母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性或有机盐；等等。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过使用季铵化剂以本身已知的方式将具有叔氨基基团的衍生物转化为相应的季铵盐来获得。合适的季铵化剂的实例是烷基卤化物，如甲基碘、乙基溴和正丙基氯，以及芳基烷基卤化物，如苄基氯或2-苯基乙基溴。
这里使用的“对象”是指动物或人。在一些实施方式中，术语“对象”是指人。药物组合物包括权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，和药学上可接受的载体或稀释剂。
另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包括如本文所述的本发明的化合物或其药物上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，和药学上可接受的载体或稀释剂。
在一些实施方式中，药物组合物包括用于治疗癌症患者的治疗有效量的一种或多种化合物。应理解，组合物可包含其他组分和/或成分，包括但不限于其他治疗活性的化合物，和/或一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂等。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的稀释剂”是本领域公认的并且是指药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与携带或运输任何受试组合物或其组分。从与受试组合物及其组分相容并且对患者无害的意义上说，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，比如可可脂和栓剂蜡；(9)油，比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，比如丙二醇；(11)多元醇，比如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如比氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒的相容性物质。
除生理学上可接受的用于生产药物组合物的载体、稀释剂和/或佐剂之外，还使用治疗上有效剂量的根据本发明的化合物。活性化合物的剂量可以取决于给药途径、患者的年龄和体重、待治疗的疾病的性质和严重程度以及类似因素而变化。每日剂量可以作为单剂量给予，其将被给药一次或者被再分为两个或更多个日剂量，并且通常为0.001-2000mg。特别优选施用0.1-500mg(例如0.1-100mg)的日剂量。
合适的给药形式是口服、肠胃外、静脉内、经皮、局部、吸入、鼻内和舌下制剂。特别优选使用口服、肠胃外，例如静脉内或肌肉内、鼻内，例如根据本发明的化合物的干粉或舌下制剂。使用常规的盖伦制剂形式，例如片剂、糖衣片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒、水溶液、含醇的水溶液、水性或油性悬浮液、糖浆、果汁或滴剂。
固体药物形式可包括惰性组分和载体物质，例如碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、乳糖、淀粉、甘露醇、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、硬脂酸镁、硬脂酸铝、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、硅油、较高分子量的脂肪酸(如硬脂酸)、明胶、琼脂或蔬菜或动物脂肪和油，或固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)；如果需要，适于口服给药的制剂可包括另外的调味剂和/或甜味剂。
液体药物形式可以是灭菌的和/或在适当的情况下包含辅助物质，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、渗透剂、乳化剂、扩散剂、增溶剂、盐、用于调节渗透压或用于缓冲的糖或糖醇，和/或粘度调节剂。这些添加剂的实例是酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂、乙醇和螯合剂(例如乙二胺四乙酸及其无毒盐)。高分子量聚合物(例如液体聚氧化乙烯、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明胶)适用于调节粘度。固体载体物质的实例是淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物脂肪以及固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)。
用于肠胃外或局部应用的油性悬浮液可以是植物合成油或半合成油，例如在脂肪酸链中各自具有8-22个C原子的液体脂肪酸酯，例如棕榈酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、山萮酸、十五烷酸、亚油酸、反油酸、巴西烯酸(brasidic acid)、芥酸或油酸，将它们用具有1至6个C原子的一元醇至三元醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇或它们的异构体、乙二醇或甘油)酯化。这种脂肪酸酯的实例尤其是可商购的辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、PEG 6-癸酸、饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、蜡质脂肪酸酯(如人造鸭尾腺脂肪)、椰子脂肪酸异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、多元醇脂肪酸酯。不同粘度的硅油，或脂肪醇(例如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基硬脂醇或油醇)或脂肪酸(例如油酸)，也是合适的。此外，还可以使用植物油，例如蓖麻油、杏仁油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、花生油或大豆油。
合适的溶剂、胶凝剂和增溶剂是水或水混溶性溶剂。合适的物质的实例是醇，例如乙醇或异丙醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、甘油、二-或三丙二醇、蜡、甲基溶纤剂、溶纤剂、酯、吗啉、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、环己酮等。
胶凝剂和成膜剂的混合物也是完全可能的。在这种情况下，特别使用离子性大分子，例如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其盐、支链淀粉半乙醇酸钠(sodiumamylopectin semiglycolate)、海藻酸或海藻酸丙二醇酯作为钠盐、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶或卡拉胶。以下可用作额外的配方助剂：甘油、不同粘度的石蜡、三乙醇胺、胶原、尿囊素和非凡诺酸(novantisolic acid)。使用表面活性剂、乳化剂或润湿剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、N-十二烷基-β-亚氨基二丙酸酯二钠、聚乙氧基化蓖麻油或脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯(例如吐温)、十六烷基醇、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、十六烷基三甲基氯化铵或单-/二烷基聚乙二醇醚正磷酸单乙醇胺盐还可需要用于制剂中。用于稳定乳液或防止活性物质(例如抗氧化剂(例如生育酚或丁基羟基苯甲醚)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯))的分解的稳定剂(例如蒙脱土或胶体硅酸)同样可用于制备所需的制剂。
肠胃外给药的制剂可以以单独的剂量单位形式存在，例如安瓿或小瓶。优选使用活性化合物的溶液，优选水溶液，特别是等渗溶液以及悬浮液。这些注射形式可以作为即用制剂获得或仅在使用前被直接制备，方法是通过将活性化合物(例如适当含有其它固体载体物质的冻干物)与所需溶剂或悬浮剂混合。
鼻内制剂可以以水性或油性溶液形式或以水性或油性悬浮液形式存在。它们也可以作为冻干物存在，其在使用前使用合适的溶剂或悬浮剂来制备。
可吸入制剂可以以粉末、溶液或悬浮液的形式存在。优选地，可吸入制剂以粉末形式，例如作为活性成分与合适的制剂助剂(比如乳糖)的混合物。
在常规抗微生物和无菌条件下生产、等分并密封制剂。
如上所述，本发明的化合物可以作为与其他活性剂的组合疗法而被施用，其他活性剂为例如，在治疗癌症(例如前列腺癌、卵巢癌、肺癌或乳腺癌)中有用的治疗活性化合物。在一些实施方式中，癌症是急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、结肠癌、头癌、颈癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌和胃癌。对于联合疗法，活性成分可以配制成含有以单剂量形式的几种活性成分的组合物和/或作为含有以单独的剂量形式的单独活性成分的试剂盒。联合疗法中使用的活性成分可以共同施用或单独施用。
本发明的另一方面是如本文所述的本发明的化合物是蛋白激酶抑制剂。因此，本发明的特征是抑制蛋白激酶的方法，其中该方法包括使蛋白激酶与有效量的本发明的化合物接触。在一些实施方式中，这种蛋白激酶包括但不限于FLT3和TrkC。在一些实施方式中，蛋白激酶是Abl、Abl2、AFK、ALK、AMPK_组、ATM、ATR、极光激酶A、极光激酶B、Axl、BCKDK、BLK、BMPR1B、BMX、Brk、BRSK1、BTK、CaM-KIα、CaM-KIIα、CaMKK_组、CaM-KIV、CaM-KKα、CaM-KKβ、CCDPK、CCRK、CDK1、CDK11、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CDK_组、CDPK、Chak1、CHK1、CHK2、CK1α、CK1δ、CK1ε、CK1_组、CK2α、CK2_β、CK2_组、CLK1、CSF1R、Csk、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DAPK_组、DCAMKL1、DMPK_组、DNA-PK、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、eEF2K、Eg3激酶、EGFR、EIF2AK2、EphA2、EphA3、EphA4、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB5、ErbB2、FAK、Fer、Fes、FGFR1、FGFR3、FGFR4、FGFR_组、Fgr、FLT1、FLT3、FLT4、Fyn、GRK-1、GRK-2、GRK-3、GRK-4、GRK-5、GRK-6、GRK_组、GSK-3α、GSK-3β、GSK-3_组、HCK、HIPK2、HIPK3、HRI、ICK、IGF1R、IKK-α、IKK-β、IKK-εILK、InsR、IPL1、IRAK1、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JAK_组、JNK_组、KDR、KIS、Kit、KSR1、Lck、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K6、MAP2K7、MAPK2_组、MAP3K1、MAP3K11、MAP3K14、MAP3K5、MAP3K7、MAP3K8、MAPK3_组、MAP4K1、MAP4K2、MAP4K4、MAPK1、MAPK10、MAPK11、MAPK12、MAPK13、MAPK14、MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK_组、MAPKAPK2、MARK_组、Mer、Met、MHCK、MLCK_组、Mnk1、Mnk2、MOS、MRCKa、MST1、MST3、mTOR、NDR1、NDR2、NEK1、NEK2、NEK6、NEK9、NEK_组、NLK、NuaK1、p37激酶、p38_组、p70S6K、p70S6Kb、P70S6K_组、PAK1、PAK2、PAK3、PAK5、PAK6、PAK_组、PASK、P-CIP2、PCTAIRE1、PDGFRα、PDGFRβ、PDGFR_组、PDHK1、PDHK2、PDHK3、PDHK4、PDK-1、PDK-2、PDK_组、PHK_组、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、Pim-1、PKAα、Pka_组、PKBβ、PKB_组、PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCε、PKCη、PKCγ、PKCι、PKCθ、PKCζ、PKC_组、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1/cGK-I、PKG2/cGK-II、PKG2/cGK_组、PKN1、PLK1、PLK2、PLK3、PRP4、PYK2、RAF1、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、RPL10、RSK-1、RSK-2、RSK-3、RSK-5、SDK1、SGK_组、SIK、Sky、Src、Src_组、STLK3、Syk、TBK1、Tec、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、Tie1、Tie2、肌联蛋白激酶、TNK2、TRKA、TRKB、原肌球蛋白激酶、TSSK3、TXK、Tyk2、TYK2、VRK1、Wee1、Wnk1、WNK1、Yes、ZAP70。在一些实施方式中，每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
本发明的另一方面是本文所述的本发明的化合物可用于治疗、防止、抑制或者减轻与蛋白激酶有关的疾病或者失调的严重性，其中该方法包括对需要其的对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体。在一些实施方式中，蛋白激酶是本领域中已知的一种。在一些实施方式中，蛋白激酶包括但不限于FLT3和TrkC。在一些实施方式中，蛋白激酶是Abl、Abl2、AFK、ALK、AMPK_组、ATM、ATR、极光激酶A、极光激酶B、Axl、BCKDK、BLK、BMPR1B、BMX、Brk、BRSK1、BTK、CaM-KIα、CaM-KIIα、CaMKK_组、CaM-KIV、CaM-KKα、CaM-KKβ、CCDPK、CCRK、CDK1、CDK11、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CDK_组、CDPK、Chak1、CHK1、CHK2、CK1α、CK1δ、CK1ε、CK1_组、CK2α、CK2_β、CK2_组、CLK1、CSF1R、Csk、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DAPK_组、DCAMKL1、DMPK_组、DNA-PK、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、eEF2K、Eg3激酶、EGFR、EIF2AK2、EphA2、EphA3、EphA4、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB5、ErbB2、FAK、Fer、Fes、FGFR1、FGFR3、FGFR4、FGFR_组、Fgr、FLT1、FLT3、FLT4、Fyn、GRK-1、GRK-2、GRK-3、GRK-4、GRK-5、GRK-6、GRK_组、GSK-3α、GSK-3β、GSK-3_组、HCK、HIPK2、HIPK3、HRI、ICK、IGF1R、IKK-α、IKK-β、IKK-εILK、InsR、IPL1、IRAK1、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JAK_组、JNK_组、KDR、KIS、Kit、KSR1、Lck、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K6、MAP2K7、MAPK2_组、MAP3K1、MAP3K11、MAP3K14、MAP3K5、MAP3K7、MAP3K8、MAPK3_组、MAP4K1、MAP4K2、MAP4K4、MAPK1、MAPK10、MAPK11、MAPK12、MAPK13、MAPK14、MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK_组、MAPKAPK2、MARK_组、Mer、Met、MHCK、MLCK_组、Mnk1、Mnk2、MOS、MRCKa、MST1、MST3、mTOR、NDR1、NDR2、NEK1、NEK2、NEK6、NEK9、NEK_组、NLK、NuaK1、p37激酶、p38_组、p70S6K、p70S6Kb、P70S6K_组、PAK1、PAK2、PAK3、PAK5、PAK6、PAK_组、PASK、P-CIP2、PCTAIRE1、PDGFRα、PDGFRβ、PDGFR_组、PDHK1、PDHK2、PDHK3、PDHK4、PDK-1、PDK-2、PDK_组、PHK_组、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、Pim-1、PKAα、Pka_组、PKBβ、PKB_组、PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCε、PKCη、PKCγ、PKCι、PKCθ、PKCζ、PKC_组、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1/cGK-I、PKG2/cGK-II、PKG2/cGK_组、PKN1、PLK1、PLK2、PLK3、PRP4、PYK2、RAF1、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、RPL10、RSK-1、RSK-2、RSK-3、RSK-5、SDK1、SGK_组、SIK、Sky、Src、Src_组、STLK3、Syk、TBK1、Tec、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、Tie1、Tie2、肌联蛋白激酶、TNK2、TRKA、TRKB、原肌球蛋白激酶、TSSK3、TXK、Tyk2、TYK2、VRK1、Wee1、Wnk1、WNK1、Yes、ZAP70。在一些实施方式中，每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在一些实施方式中，与蛋白激酶有关的疾病或者失调包括但不限于癌症、糖尿病、疟疾、病毒感染(例如HIV)、心血管疾病和高血压、CNS和神经变性(例如阿尔茨海默病、帕金森病、躁郁症、核上性麻痹)、骨质疏松症、炎症和自身免疫疾病(比如类风湿性关节炎、骨髓纤维化、炎性肠疾病、克罗恩病、结肠炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、干燥性角膜结膜炎)、过敏症(一般过敏性疾病、过敏性哮喘、过敏性鼻炎)。在一些实施方式中，与蛋白激酶相关的疾病或者失调是癌症、糖尿病、疟疾、病毒感染、心血管疾病和高血压、CNS和神经变性、骨质疏松症、肺纤维化、色素性视网膜炎、湿性黄斑变性、杜氏肌营养不良症、糖尿病眼病、炎症和自身免疫疾病或过敏。在一些实施方式中，与蛋白激酶有关的疾病或者失调是癌症。
另一方面，本发明涉及治疗、防止、抑制或者减轻需要其的对象中的癌症的严重性的方法，其中该方法包括对该对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，或者包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。
在一些实施方式中，本文公开的发明涉及治疗癌症患者的方法，其中通过向需要缓解所述癌症的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物来影响异常激酶活性。在本文中应理解，本文所述的化合物可单独使用或与用于治疗癌症的其他化合物组合使用，该其他化合物包括可通过相同或不同的作用方式是治疗有效的那些化合物。在本文中应理解，本文所述的化合物可与其他化合物组合使用，施用所述其他化合物用于治疗癌症的其他症状，比如恶心、呕吐、疼痛等。
在一些实施方式中，癌症选自急性骨髓性白血病、慢性性髓髓性白血病、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、结肠癌、头癌、颈癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌和胃癌。在一些实施方式中，癌症是急性骨髓性白血病。
本发明的另一个方面是本文所述的本发明的化合物可用于治疗、防止、抑制或者减轻对象中的癌症的严重程度，其中该方法包括对有此需要的对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，或者含有一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。在一些实施方式中，通过本文任何地方所述的本发明的化合物可以治疗、防止、抑制或者减轻其严重程度的癌症包括但不限于卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、结肠癌、头癌、颈癌和胃癌。在一些实施方式中，通过本文任何地方所述的本发明的化合物可以治疗、防止、抑制或者减轻其严重程度的癌症包括但不限于急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、结肠癌、头癌、颈癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌和胃癌。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌。在其他实施方式中，癌症是卵巢癌。在一些实施方式中，癌症是前列腺癌。在一些实施方式中，癌症是急性骨髓性白血病。
本发明的另一个方面是本文所述的本发明的化合物是蛋白激酶抑制剂。本发明的化合物可用于治疗、防止、抑制或减轻与蛋白激酶有关的疾病或失调的严重性，其中该方法包括对有此需要的对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体。在一些实施方式中，蛋白激酶是本领域中已知的一种。在一些实施方式中，蛋白激酶包括但不限于FLT3和TrkC。
在一些实施方式中，蛋白激酶是Abl、Abl2、AFK、ALK、AMPK_组、ATM、ATR、极光激酶A、极光激酶B、Axl、BCKDK、BLK、BMPR1B、BMX、Brk、BRSK1、BTK、CaM-KIα、CaM-KIIα、CaMKK_组、CaM-KIV、CaM-KKα、CaM-KKβ、CCDPK、CCRK、CDK1、CDK11、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CDK_组、CDPK、Chak1、CHK1、CHK2、CK1α、CK1δ、CK1ε、CK1_组、CK2α、CK2_β、CK2_组、CLK1、CSF1R、Csk、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DAPK_组、DCAMKL1、DMPK_组、DNA-PK、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、eEF2K、Eg3激酶、EGFR、EIF2AK2、EphA2、EphA3、EphA4、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB5、ErbB2、FAK、Fer、Fes、FGFR1、FGFR3、FGFR4、FGFR_组、Fgr、FLT1、FLT3、FLT4、Fyn、GRK-1、GRK-2、GRK-3、GRK-4、GRK-5、GRK-6、GRK_组、GSK-3α、GSK-3β、GSK-3_组、HCK、HIPK2、HIPK3、HRI、ICK、IGF1R、IKK-α、IKK-β、IKK-εILK、InsR、IPL1、IRAK1、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JAK_组、JNK_组、KDR、KIS、Kit、KSR1、Lck、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K6、MAP2K7、MAPK2_组、MAP3K1、MAP3K11、MAP3K14、MAP3K5、MAP3K7、MAP3K8、MAPK3_组、MAP4K1、MAP4K2、MAP4K4、MAPK1、MAPK10、MAPK11、MAPK12、MAPK13、MAPK14、MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK_组、MAPKAPK2、MARK_组、Mer、Met、MHCK、MLCK_组、Mnk1、Mnk2、MOS、MRCKa、MST1、MST3、mTOR、NDR1、NDR2、NEK1、NEK2、NEK6、NEK9、NEK_组、NLK、NuaK1、p37激酶、p38_组、p70S6K、p70S6Kb、P70S6K_组、PAK1、PAK2、PAK3、PAK5、PAK6、PAK_组、PASK、P-CIP2、PCTAIRE1、PDGFRα、PDGFRβ、PDGFR_组、PDHK1、PDHK2、PDHK3、PDHK4、PDK-1、PDK-2、PDK_组、PHK_组、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、Pim-1、PKAα、Pka_组、PKBβ、PKB_组、PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCε、PKCη、PKCγ、PKCι、PKCθ、PKCζ、PKC_组、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1/cGK-I、PKG2/cGK-II、PKG2/cGK_组、PKN1、PLK1、PLK2、PLK3、PRP4、PYK2、RAF1、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、RPL10、RSK-1、RSK-2、RSK-3、RSK-5、SDK1、SGK_组、SIK、Sky、Src、Src_组、STLK3、Syk、TBK1、Tec、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、Tie1、Tie2、肌联蛋白激酶、TNK2、TRKA、TRKB、原肌球蛋白激酶、TSSK3、TXK、Tyk2、TYK2、VRK1、Wee1、Wnk1、WNK1、Yes、ZAP70.在一些实施方式中，每种可能性代表本发明的单独的实施方式。
在一些实施方式中，与蛋白激酶有关的疾病或者失调包括本领域中已知的那些。在某些实施方式中，与蛋白激酶有关的疾病或者失调是癌症、糖尿病、疟疾、病毒感染(如HIV)、心血管疾病和高血压、CNS和神经变性(比如阿尔茨海默氏症、帕金森病、躁郁症、核上性麻痹)、骨质疏松症、炎症和自身免疫疾病(比如类风湿性关节炎、骨髓纤维化、炎性肠疾病、克罗恩病、结肠炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、干燥性角膜结膜炎)、过敏(一般过敏性疾病、过敏性哮喘、过敏性鼻炎)。在一些实施方式中，每种可能性代表本发明的单独的实施方式。在其他实施方式中，本发明的化合物可用于治疗细菌感染。与蛋白激酶有关的疾病或者失调是癌症、糖尿病、疟疾、病毒感染、心血管疾病和高血压、CNS和神经变性、骨质疏松症、肺纤维化、色素性视网膜炎、湿性黄斑变性、杜氏肌营养不良症、糖尿病眼病、炎症和自身免疫疾病或者过敏。在一些实施方式中，本发明的化合物可用于治疗癌症，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、结肠癌、头癌、颈癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌和胃癌。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌。在其他实施方式中，癌症是卵巢癌。在一些实施方式中，癌症是前列腺癌。在一些实施方式中，癌症是急性骨髓性白血病。
本发明的另一个方面是本发明的化合物可用于治疗、防止、抑制或者减轻对象中急性骨髓性白血病的严重性，其中该方法包括对所述对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药物上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体。
本发明的另一个方面是本发明的化合物在它们的抗癌性质测试中表现出低纳摩尔IC50值，这是临床翻译所需的。本发明的化合物是激酶(尤其是FLT3、c-Kit和TrK)抑制剂。例如，本发明的化合物在蛋白质水平上抑制激酶，比如FLT3、TrkC和c-Kit。在一些实施方式中，本发明的化合物表现出对于急性骨髓性白血病的有效抗癌活性(低纳摩尔IC50值)。在一些实施方案中，本发明化合物还具有抗其他癌细胞系(比如胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌)的活性。在一些实施方案中，癌症是急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、结肠癌、头癌、颈癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌和胃癌。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌。在其他实施方式中，癌症是卵巢癌。在一些实施方式中，癌症是前列腺癌。在一些实施方式中，癌症是急性骨髓性白血病。
除了靶向FLT-3之外，本发明的化合物还抑制其他蛋白激酶TrkC以及c-MyC和Ras致癌蛋白。由于致癌驱动因子的多重靶向，本发明的化合物具有优于本领域中已知的突变体FLT-3的抗AML的性能。此外，由于其多重靶向性，本发明的化合物对其他癌症细胞系也是有效的，例如卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、结肠癌、头癌、颈癌和胃癌。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌。在一些实施方式中，通过本文任何地方所述的本发明的化合物可以治疗、防止、抑制或者减轻其严重程度的癌症包括但不限于急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、结肠癌、头癌、颈癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌和胃癌。在其他实施方式中，癌症是卵巢癌。在一些实施方式中，癌症是前列腺癌。在一些实施方式中，癌症是急性骨髓性白血病。
本发明的化合物以纳摩尔浓度抑制几种癌细胞系的增殖。此外，本发明的化合物抑制蛋白激酶FLT-3磷酸化，并且还抑制FLT-3驱动的癌症的增殖，例如具有低(例如，单数位纳摩尔)IC50值的MV4-11(急性骨髓性白血病)。作为有效的激酶抑制剂的本发明的化合物可用于治疗癌症、疟疾、关节炎、与免疫系统有关的疾病和激酶在疾病建立或进展中起关键作用的其他疾病状态。
本领域技术人员将理解，本发明不限于上文特别示出和描述的内容。相反，本发明的范围包括上文描述的各种特征的组合和子组合，以及本领域技术人员在阅读说明书后将想到的并且不在现有技术中的变化和修改。
在下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方式的细节。根据说明书和附图以及权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将是显而易见的。
实施例
材料和方法
溶剂和试剂购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。使用具有冷冻探针的布鲁克皇冠500光谱仪在500MHz下记录1H NMR光谱。
使用安捷伦MSD/TOF质谱仪在宾德利生物科学中心代谢组学设施(普渡大学)进行ESI-MS实验。使用适当的聚丙二醇标准品将仪器校准至10000的分辨率，峰之间具有10％的谷。
在硅胶60F254塑料背衬的TLC板上进行分析薄层色谱。除非另有说明，否则利用短波长和长波长紫外光以及碘/硅胶染色使化合物可视化。使用具有40-60微米的RediSep Rf硅胶一次性快速柱(目录号692203304)的特利丹伊斯科的Combi-Flash Rf+进行快速柱色谱。对于通过HPLC估算的纯度，除非另有说明，否则当通过UV探测器在254nm监控时，主峰占组合总峰面积的≥95％。所有的产率均指分离的化合物。
奎扎替尼(>99.5％纯度)和克莱拉尼(crenolanib)(>99.5％纯度)购自Chemietek.com。除非另有说明，否则所有材料均从商业供应商处获得以按所获得的使用。溶剂购自西格玛并直接使用而无需纯化。在环境温度下在布鲁克400、500或600MHz光谱仪上记录NMR光谱。化学位移以百万分率(δ)报告，并使用残留的未氘化的溶剂作为内标进行校准。1H NMR光谱的数据报告如下：化学位移(δppm)(多重性，偶合常数(Hz)，积分)。多重性报告如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰或其组合。
体外激酶测定
使用反应生物学公司(www.reactionbiology.com,马尔文，宾夕法尼亚州)热点测定平台来完全如前所述测量激酶/抑制剂相互作用。将激酶和底物在含有pH 7.5的20mMHEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT和1％DMSO的缓冲液中混合。然后将单剂量的化合物(500nM)加入每种反应混合物中。孵化20分钟后，以最终总浓度为100μM加入ATP(西格玛)和[γ-33P]ATP(珀金埃尔默)，在室温下加入2小时，然后点样到P81离子交换纤维素色谱纸(华特曼公司)上。将滤纸在0.75％磷酸中洗涤以除去未并入的ATP。使用Prism 5(GraphPad)计算每种激酶/抑制剂对的含有激酶反应的载体(DMSO)的剩余激酶活性百分比。
FLT3的对接方法
对接包CANDOCK1用于鉴定HSW630-1在FLT3激酶的结合位点中的对接姿态。FLT3的结构获自蛋白质数据库(PDB#4XUF)。整个蛋白质被认为是柔性的。没有为CANDOCK提供结合位点，该位点的位置由程序自动确定。CANDOCK使用具有交互灵活性的默认参数，最大迭代次数为10，并且仅使用顶部种子值的前2％来生成完整配体。
细胞系和培养
Molm-14细胞是来自约翰霍普金斯大学的马克里维斯博士的惠赠。THP-1、MV4-11、K-562和MRC-5A细胞购自ATCC(ATCC，马纳萨斯，维吉尼亚州)。所有细胞系均在37℃，5％CO2气氛下，用补充有热灭活的10％(V/V)胎牛血清的RPMI 1640(生命技术公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)生长。细胞系根据ATCC的建议生长和维持。
IC50增殖测定
在处理之前的下午将细胞系接种到96孔板中。大约18个小时后，将化合物在二甲基亚砜(DMSO)、然后在生长培养基中半连续稀释，并加入细胞中。将板孵化72小时，然后加入阿尔玛蓝(生命技术公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)。使用伯腾协同HT读板器(伯腾，威努斯基，佛蒙特州)在37℃孵化额外4小时后读板。使用GraphPad Prism软件(Graphpad，拉荷亚，加利福尼亚州)分析和绘制数据。
以100nM或者1mM抑制剂浓度的增殖抑制
为了确定以100nM或1mM的抑制，在处理之前的下午接种96孔板。然后在第二天用在二甲基亚砜(DMSO)中稀释的化合物以及DMSO对照处理板72小时。此后，然后将板用10μL的CellTiter-Blue细胞活力测定(普洛麦格，麦迪逊，威斯康星州)处理4小时。然后在读板器(伯腾，威努斯基,VT)上读板。在Excel上分析数据作为DMSO载体的百分比。
IC50测定(增殖测定)
米哚妥林水合物(对照化合物)购自西格玛-奥德里奇(圣路易斯，密苏里州)，>98％的HPLC纯度，无需进一步纯化即可使用。在处理之前的下午将细胞系接种到96孔板中。大约18小时后，将化合物在二甲基亚砜(DMSO)中稀释并加入细胞中。将板孵化72小时，并用CellTiter-Blue细胞活力测定(普洛麦格，麦迪逊，威斯康星州)确定细胞活力。使用读板器(伯腾，威努斯基，佛蒙特州)在37℃孵化额外4小时后读板。使用GraphPad Prism软件(Graphpad，拉荷亚，加利福尼亚州)分析和绘制数据。
蛋白质印迹
在MV4-11白血病细胞系中测试HSW630-1对蛋白质表达的影响。使用补充有Complete MiniTM蛋白酶抑制剂和PHOStopTM磷酸酶抑制剂(罗氏)的RIPA缓冲液(西格玛)制备总蛋白质提取物。在1X MOPS或者1x MES缓冲液(英杰公司)中的4-12％NuPAGE凝胶上分离等量的蛋白质(至多25μg)，并将蛋白质转移到PVDF膜(密理博)上。在室温下用1X TBS/0.1％吐温20(TBST)中的5％奶粉封闭膜至少1小时，并在4℃过夜与人特异性第一抗体孵化：FLT3、磷-FLT3、c-Myc(细胞信号传导技术)、KRAS(圣克鲁兹)或者小鼠抗β-肌动蛋白(西格玛)。将膜在TBST中洗涤3次，并与辣根过氧化物酶缀合的第二抗兔或抗小鼠抗体(细胞信号传导技术)在室温孵化1小时。再次洗涤印迹，用最高灵敏度化学发光底物(SuperSignalWest Femto Chemiluminescent Substrate)(皮尔斯)检测信号，并暴露于放射自显影胶片(德维尔)。
实施例1
在50ml圆底烧瓶中加入50mg 6-溴-异喹啉-3-胺、10mol％双(三苯基膦)二氯化钯(II)、10mol％三苯基膦，在加入5ml无水DMF之前用氮净化三次。在45℃搅拌，再搅拌5分钟，然后在2分钟内通过注射器在1ml无水DMF中加入相应的炔烃。加入2ml DIPEA并搅拌过夜。在TCL显示反应完成后，加入等体积的蒸馏水，用DCM萃取三次(50ml*3)，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。通过Combi-Flash使用100％DCM至35％MeOH获得纯产物。
实施例1A：6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)异喹啉-3-胺
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.78(d，J＝19.0Hz，1H)，7.80–7.64(m，1H)，7.53(s，1H)，7.09(ddd，J＝97.0，8.5，1.5Hz，1H)，6.55(d，J＝3.7Hz，1H)，6.05(d，J＝62.4Hz，2H)，1.28(s，9H)。LR-MS(ESI)m/z，C15H16N2([M+H]+)的计算值为225.1，测定值为225.3。
实施例1B：6-(己-1,5-炔-1-基)异喹啉-3-胺
LR-MS(ESI)m/z，C15H12N2([M+H]+)的计算值为221.1，测定值为221.1。
实施例1C：6-(环丙基乙炔基)异喹啉-3-胺
LR-MS(ESI)m/z，C14H12N2([M+H]+)的计算值为209.1，测定值为209.1。
实施例1D：6-(3-(二乙基氨基)丙-1-炔-1-基)异喹啉-3-胺
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72–7.63(m，2H)，7.54(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.46(td，J＝7.6，2.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，3.50(s，2H)，2.56(d，J＝7.2Hz，4H)，1.07(t，J＝7.2Hz，6H)。LR-MS(ESI)m/z，C16H19N3([M+H]+)的计算值为254.2，测定值为254.2。
实施例1E：6-(己-1-炔-1-基)异喹啉-3-胺
LR-MS(ESI)m/z，C15H16N2([M+H]+)的计算值为225.1，测定值为225.6。
实施例1F：6-乙炔基异喹啉-3-胺
LR-MS(ESI)m/z，C11H8N2([M+H]+)的计算值为169.1，测定值为169.5。
实施例1G：叔丁基(3-(3-氨基异喹啉-6-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.72(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81–7.45(m，3H)，7.15(dd，J＝8.5，1.1Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.08(s，2H)，1.47(s，9H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ157.45、155.76、151.79、138.47、128.62、127.88、124.22、124.08、121.69、97.05、89.51、82.19、78.78、30.65、28.66。LR-MS(ESI)m/z，C17H19N3O2([M+H]+)的计算值为298.1，测定值为298.4。
实施例1H：6-(3-氨基丙-1-炔-1-基)异喹啉-3-胺
LR-MS(ESI)m/z，C12H11N3([M+H]+)的计算值为198.0，测定值为198.6。
实施例1I：6-(3-氨基异喹啉-6-基)己-5-炔腈
LR-MS(ESI)m/z，C15H13N3([M+H]+)的计算值为236.1，测定值为236.6。
实施例2
在50ml圆底烧瓶中，在室温下将1当量的6-氯-异喹啉-3-胺溶解在浓硫酸中，搅拌混合物5分钟后，立即加入硝酸钠，将混合物搅拌过夜。在TLC显示反应完成后，加入100ml冷水，用DCM萃取三次(50ml*3)，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。将粗产物直接用100ml氢氧化钠水溶液处理，加入5当量的连二亚硫酸钠并将混合物搅拌过夜。在TLC显示反应完成后，加入等体积的蒸馏水，用DCM萃取三次(50ml*3)，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。通过Combi-flash使用100％DCM至35％MeOH获得纯产物。
实施例2A：6-氯-4-硝基异喹啉-3-胺
LR-MS(ESI)m/z，C9H6ClN3O2([M+H]+)的计算值为224.1，测定值为224.4。
实施例2B：6-氯异喹啉-3,4-二胺
LR-MS(ESI)m/z，C9H8ClN3([M+H]+)的计算值为194.0，测定值为194.2。
实施例3：吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-胺
在50ml圆底烧瓶中，在室温下将1当量的吡啶-2,4,5-三胺溶于无水乙醇中，搅拌混合物5分钟后，立即加入草醛，将混合物搅拌过夜。在TLC显示反应完成后，加入100ml冷水，用DCM萃取三次(50ml*3)，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。通过Combi-flash使用100％DCM至35％MeOH获得纯产物。
LR-MS(ESI)m/z，C7H6N4([M+H]+)的计算值为147.0，测定值为147.1。
实施例4：3-氨基异喹啉-6-腈
在50ml圆底烧瓶中，加入50mg 6-溴-异喹啉-3-胺、10mol％四(三苯基膦)钯(0)、1mol％锌、1.5当量的氰化锌，用氮净化三次，然后加入5ml无水DMF。在80℃搅拌过夜。在TCL显示反应完成后，加入等体积的蒸馏水，用DCM萃取三次(50ml*3)，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。通过Combi-flash使用100％DCM至35％MeOH获得纯产物。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.95(s，1H)，8.18(s，1H)，7.67–7.50(m，2H)，7.35(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.32(s，2H)；LR-MS(ESI)m/z，C10H7N3([M+H]+)的计算值为170.1，测定值为170.6。
实施例5
在250ml圆底烧瓶中，在0℃将579mg 1当量的6-氯异喹啉-3-胺溶于150ml无水MeOH中并搅拌5分钟，然后在10分钟内缓慢地分批加入675mg NIS。当TLC显示反应完成时(通常在15分钟内)，通过除去所有溶剂来停止反应。通过快速柱或者Combi-flash使用100％己烷-100％乙酸乙酯获得420mg 6-氯-4-碘代异喹啉-3-胺。
在100ml圆底烧瓶中，在0℃将290mg 1当量的4-乙炔基苯甲酸溶于50ml无水DCM中，加入800mg HBTU并再搅拌10分钟，然后加入1.1当量的相应胺。30秒后，加入1当量的DIPEA，将混合物搅拌过夜。在TLC显示反应完成后，通过加入等体积的蒸馏水终止反应。用DCM萃取三次(50ml*3)，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。通过Combi-flash使用100％DCM至20％MeOH获得纯苯甲酰胺。
在50ml圆底烧瓶中，加入50mg 6-氯-4-碘代异喹啉-3-胺、10mol％双(三苯基膦)二氯化钯(II)、10mol％三苯基膦，用氮净化三次，然后加入5ml无水DMF。在45℃再搅拌5分钟，然后在2分钟内通过注射器在1ml无水DMF中加入相应的苯甲酰胺。加入2ml DIPEA并搅拌过夜。在TCL显示反应完成后，加入等体积的蒸馏水，用DCM萃取三次(50ml*3)，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。通过Combi-flash使用100％DCM至35％MeOH获得纯产物。
实施例5A：4-乙炔基-N-(3-吗啉基丙基)苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C16H20N2O2([M+H]+)的计算值为273.2，测定值为273.8。
实施例5B：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙炔基苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C14H18N2O([M+H]+)的计算值为231.1，测定值为231.6。
实施例5C：4-乙炔基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C17H23N3O([M+H]+)的计算值为286.1，测定值为286.4。
实施例5D：4-乙炔基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C21H23N3O([M+H]+)的计算值为334.2，测定值为334.4。
实施例5E：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-乙炔基苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C13H16N2O([M+H]+)的计算值为217.1，测定值为217.2。
实施例5F：4-乙炔基-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C16H20N2O([M+H]+)的计算值为257.1，测定值为257.3。
实施例5G：4-乙炔基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C17H22N2O([M+H]+)的计算值为271.2，测定值为271.6。
实施例5H：N-(5-(二甲基氨基)戊基)-4-乙炔基苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C16H22N2O([M+H]+)的计算值为259.2，测定值为259.6。
实施例5I：4-乙炔基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，3.62–3.51(m，4H)，3.39(s，3H)，1.90(dd，J＝6.5，5.5Hz，2H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ166.40、134.78、132.22、126.82、125.06、82.61、79.31、72.19、58.99、39.01、28.58。LR-MS(ESI)m/z，C13H15NO2([M+H]+)的计算值为218.1，测定值为218.3。
实施例5J：叔丁基4-(3-(4-乙炔基苯甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-羧酸盐
LR-MS(ESI)m/z，C21H29N3O3([M+H]+)的计算值为217.1，测定值为271.3。
实施例5K：N-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-4-乙炔基苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C14H18N2O2([M+H]+)的计算值为217.1，测定值为217.5。
实施例5L：4-乙炔基-N-(2-羟基-3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C17H22N2O2([M+H]+)的计算值为287.2，测定值为287.4。
实施例5M：2-乙炔基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C17H22N2O([M+H]+)的计算值为271.1，测定值为270.2。
实施例5N：4-乙炔基-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺
LR-MS(ESI)m/z，C25H19N5O([M+H]+)的计算值为406.2，测定值为406.4。
实施例5O：4-乙炔基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(s，1H)，3.52(q，J＝5.7Hz，2H)，3.18(s，1H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45(s，4H)，1.59(p，J＝5.6Hz，4H)，1.46(t，J＝6.0Hz，2H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ166.53、134.67、132.24、126.97、125.14、82.87、79.34、56.94、54.24、36.38、25.89、24.22。
实施例5P：N-(4-氨基苯乙基)-4-乙炔基苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，6.11(s，1H)，3.65(q，J＝6.6Hz，2H)，3.18(s，1H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ166.57、145.01、134.71、132.29、129.66、128.54、126.80、125.22、115.50、82.78、79.40、41.37、34.72。
实施例5Q：叔丁基(1-(4-乙炔基苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，4.57–4.59(2H)，3.69(s，2H)，3.14(s，1H)，3.08(s，1H)，2.95(s，1H)，1.99(d，J＝47.4Hz，2H)，1.44–1.25(11H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ169.60、155.05、136.10、132.26、126.91、123.63、82.81、79.67、78.71、47.88、33.11、32.15、28.39。
实施例5R：叔丁基(1-(3-乙炔基苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.52(dd，J＝6.0，2.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.40–7.32(m，2H)，4.59–4.49(NH&NH-CH，2H)，3.69(s，2H)，3.11(s，C≡C-H&N-CHaHb，2H)，2.96(s，N-CHaHb1H)，2.05-1.94(2H)，1.45-1.28(-(CH3)3&CH2，11H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ169.33、155.04、136.23、133.24、130.38、128.67、127.16、122.62、82.71、79.67、78.23、47.89、38.63、32.15、28.39。
实施例5S：[1,4'-二哌啶]-1'-基(4-乙炔基苯基)甲酮
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，4.72(s，1H)，3.73(s，1H)，3.13(s，1H)，2.98(s，1H)，2.74(s，1H)，2.53(s，5H)，1.93(s，1H)，1.77(s，1H)，1.63–1.40(m，7H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ169.41、136.33、132.23、126.90、123.49、82.85、78.62、62.54、50.29、26.18、24.55。
实施例5T：N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-4-乙炔基苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.53(t，J＝5.7Hz，1H)，4.54(d，J＝5.5Hz，2H)，4.06(t，J＝5.7Hz，2H)，3.18(s，1H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，2.36(s，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ166.46、158.31、134.42、132.27、130.28、129.31、126.98、125.34、114.85、82.76、79.52、65.83、58.17、45.76、43.69。
实施例5U：3-乙炔基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.85(s，1H)，8.10(s，1H)，8.03(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，3.85(q，J＝5.5Hz，2H)，3.19(t，J＝5Hz，2H)，3.08(bs，5H)，1.97(s，4H)，1.61(s，2H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ166.99、135.09、133.60、131.58、128.62、127.79、122.51、82.82、78.10、57.71、54.32、34.83、22.86、22.08。
实施例5V：N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-乙炔基苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.66(t，J＝5.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60–7.49(m，3H)，6.82(s，1H)，4.36(s，1H)，3.50–3.43(m，2H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.73、135.16、135.12、132.11、127.89、124.76、117.11、83.38、83.27、27.29。
实施例5W：叔丁基-4-(4-乙炔基苯甲酰氨基)环己基)氨基甲酸酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，2H)，7.53(d，J＝7.9Hz，2H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.74–3.61(m，1H)，3.18(m，1H)，1.81–1.73(m，4H)，1.36(m，11H)，1.26–1.14(m，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.07、155.33、135.19、132.00、128.02、124.69、83.40、83.23、77.87、49.04、48.30、31.91、31.44、28.74。
实施例5X：双-Boc-4-乙炔基-N-(4-胍基环己基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ11.53(s，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，5.90(d，J＝7.9Hz，1H)，3.99(d，J＝45.1Hz，1H)，3.19(s，1H)，2.15–2.10(m，4H)，1.50(d，J＝4.7Hz，18H)，1.38(q，J＝5.2，4.6Hz，4H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ165.99、163.78、155.58、153.30、134.70、132.29、126.86、125.29、83.15、82.77、79.45、79.25、48.23、48.14、31.54、31.50、28.32、28.12。
实施例6
在50ml圆底烧瓶中，将1当量的4-乙炔基苯甲醛溶于tBuOH中，立即加入1当量的相应二胺，在室温搅拌1小时。加入1.1当量的碘和3当量的碳酸钾，并将混合物回流过夜。在TCL显示反应完成后，加入等体积的蒸馏水，用DCM萃取三次(50ml*3)，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。通过Combi-flash使用100％DCM至35％MeOH获得纯产物。
实施例7：4-环丙基-2-(4-乙炔基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑
LR-MS(ESI)m/z，C14H14N2([M+H]+)的计算值为211.1，测定值为211.3。
实施例8：2-(4-乙炔基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑
LR-MS(ESI)m/z，C11H10N2([M+H]+)的计算值为171.1，测定值为171.3。
实施例9:1-(2-(2-(4-乙炔基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶
LR-MS(ESI)m/z，C18H23N3([M+H]+)的计算值为282.2，测定值为282.4。
实施例10：4-(2-(2-(4-乙炔基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉
LR-MS(ESI)m/z，C17H21N3O([M+H]+)的计算值为211.1，测定值为211.3。
实施例11：2-(4-乙炔基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑
LR-MS(ESI)m/z，C13H14N2([M+H]+)的计算值为199.1，测定值为199.2。
实施例12：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3-吗啉基丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.79(s，1H)，7.93-7.82(m，4H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，3.72(t，J＝4.6Hz，4H)，3.47(t，J＝6.9Hz，2H)，2.58-2.49(m，6H)，1.93-1.81(m，2H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ167.91、157.55、151.88、138.75、138.03、133.81、131.01、130.33、127.09、126.33、123.67、121.30、120.77、99.21、90.21、84.49、66.25、56.38、53.35、38.16、25.52；LR-MS(ESI)m/z，C25H26ClN4O2([M+H]+)的计算值为449.2，测定值为449.3。
实施例13：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.34(s，1H)，8.91(s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.96-7.85(m，3H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.20(m，3H)，6.88(s，2H)，3.43(s，2H)，2.63-2.31(m，8H)，2.24(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO)δ165.16、158.79、153.44、138.78、138.45、137.47、134.50、131.64、129.62、128.32、126.51、123.54、121.35、120.76、120.63、99.58、88.35、86.33、61.88、54.71、52.25、45.47；LR-MS(ESI)m/z，C30H29ClN5O([M+H]+)的计算值为510.2，测定值为510.5。
实施例14：6-氯-4-((4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)异喹啉-3-胺
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.92(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93-7.81(m，5H)，7.28(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.85(s，2H)，3.68(s，4H)；13C NMR(125MHz，DMSO)δ163.73、158.70、153.30、138.73、137.42、131.64、131.56、129.45、127.78、125.60、123.52、121.33、120.61、99.69、88.45、85.91、49.51；LR-MS(ESI)m/z，C20H15ClN4([M+H]+)的计算值为347.1，测定值为347.4。
实施例15：3-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.90(s，1H)，8.64(t，J＝5.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92(dd，J＝18.9，8.2Hz，2H)，7.86(d，J＝1.3Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，6.82(s，2H)，3.30(dd，J＝12.8，6.7Hz，2H)，2.35(t，J＝7.1Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.73-1.60(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO)δ165.99、158.69、153.15、138.77、137.37、135.51、134.23、131.58、130.35、129.09、127.53、123.49、123.45、121.30、120.63、99.47、88.53、84.37、57.13、45.32、38.16、27.21；LR-MS(ESI)m/z，C23H24ClN4O([M+H]+)的计算值为407.2，测定值为407.2。
实施例16：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.80(s，1H)，7.97-7.84(m，4H)，7.77(dd，J＝5.8，4.1Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，3.50(t，J＝6.8Hz，2H)，3.33(dt，J＝3.3，1.6Hz，4H)，2.86-2.80(m，2H)，1.94(d，J＝3.6Hz，6H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ168.08、157.58、151.92、138.76、138.05、133.59、131.02、130.36、127.13、126.43、123.68、121.30、120.79、99.19、90.18、84.55、53.68、53.37、37.58、27.33、22.74；LR-MS(ESI)m/z，C25H26ClN4O([M+H]+)的计算值为433.2，测定值为433.4。
实施例17：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.76(s，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.22(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.44(t，J＝6.9Hz，2H)，2.77-2.37(m，10H)，2.28(s，3H)，1.83(dd，J＝14.5，7.2Hz，2H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ167.90、157.57、151.90、138.77、138.05、133.85、131.03、130.36、127.13、126.34、123.68、121.32、120.79、99.23、90.21、84.51、55.88、54.24、52.27、44.56、38.25、25.80；LR-MS(ESI)m/z，C26H29ClN5O([M+H]+)的计算值为462.2，测定值为462.2。
实施例18：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.81(s，1H)，7.95(s，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.54(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33(dt，J＝3.3，1.6Hz，6H)，3.22-3.17(m，2H)，1.91(s，6H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ168.53、157.63、152.01、137.98、133.10、131.06、130.41、127.33、125.30、123.70、121.29、117.28、110.55、99.15、90.11、86.23、84.74、54.45、52.95、36.48、24.18、22.99、21.36；LR-MS(ESI)m/z，C26H28ClN4O([M+H]+)的计算值为447.2，测定值为447.3。
实施例19：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(5-(二甲基氨基)戊基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.26(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，3.45(t，J＝6.9Hz，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.91(s，6H)，1.82(dt，J＝12.0，8.0Hz，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.49(dt，J＝15.0，7.7Hz，2H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ167.99、157.58、151.86、138.75、138.05、133.79、131.02、130.40、127.16、126.31、125.93、124.96、123.70、121.29、99.25、84.50、57.52、44.62、42.04、39.07、28.53、23.85、23.35；LR-MS(ESI)m/z，C25H28ClN4O([M+H]+)的计算值为435.2，测定值为435.3。
实施例20：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.79(s，1H)，7.92(s，2H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，4.05-3.94(m，1H)，3.55(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.47-2.43(m，2H)，2.33(s，6H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ168.24、157.56、151.88、138.76、138.05、133.69、131.00、130.34、127.18、126.38、123.67、121.30、120.78、99.22、90.21、84.49、67.43、63.23、44.75、44.70；LR-MS(ESI)m/z，C23H24ClN4O2([M+H]+)的计算值为423.2，测定值为423.3。
实施例21：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)苄腈
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.84(s，1H)，7.94(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)；LR-MS(ESI)m/z，C18H11ClN3([M+H]+)的计算值为304.1，测定值为304.1。
实施例22：2-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.90(d，J＝0.4Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.58–7.50(m，2H)，7.46(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.92(s，2H)，2.51(dt，J＝3.6，1.8Hz，3H)，2.30–2.21(m，2H)，2.16(s，4H)，1.71–1.59(m，2H)，1.42–1.30(m，4H)，1.27(d，J＝4.7Hz，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ168.30、159.29、153.12、138.80、138.68、137.32、132.81、131.37、130.23、128.44、127.80、123.43、121.69、121.39、120.54、98.53、88.83、87.85、56.93、54.41、39.65、39.48、38.55、26.68、26.00、24.55。
实施例23：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.92(d，J＝0.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92-7.77(m，8H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.85(s，2H)，3.65(d，J＝7.2Hz，2H)，3.30(s，2H)，1.89(q，J＝7.1Hz，2H)；LR-MS(ESI)m/z，C29H22ClN4O3([M+H]+)的计算值为509.1，测定值为509.4。
实施例24：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3-氨基丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.71(s，1H)，7.93(d，J＝1.9Hz，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.21(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.45(t，J＝6.7Hz，2H)，3.34-3.29(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ168.26、157.20、151.91、139.19、138.80、134.19、131.71、130.49、127.61、126.43、124.90、122.52、121.36、100.08、91.97、85.03、37.61、33.97、29.93、25.19；LR-MS(ESI)m/z，C21H19ClN4ONa的计算值为378.12，测定值为401.30。
实施例25：叔丁基((1r,4r)-4-(4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)苯甲酰氨基)环己基)氨基甲酸酯
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.77(s，1H)，7.91–7.86(m，3H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.29–4.16(m，2H)，3.23(t，J＝5.3Hz，2H)，2.70(s，6H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ167.81、157.59、157.41、151.93、138.77、138.06、133.75、131.87、131.04、130.38、128.70、127.21、126.40、123.69、121.31、120.80、114.31、99.24、90.21、84.52、63.25、56.96、43.32、42.63。
实施例26：叔丁基(1-(4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.4，3.0Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(s，2H)，4.29(s，1H)，3.09(s，1H)，1.75(d，J＝41.7Hz，3H)，1.37(d，J＝2.5Hz，11H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ168.85、158.68、155.29、153.24、138.78、137.40、136.17、133.07、131.82、127.42、124.44、123.50、121.32、120.62、99.47、88.47、85.12、78.13、55.38、47.59、40.50、40.43、40.33、40.16、40.00、39.83、39.66、39.50、28.72。
实施例27：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-甲基-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.78(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78–7.74(m，2H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，3.61(t，J＝7.1Hz，1H)，3.31(t，J＝1.9Hz，3H)，3.10(s，1H)，2.87–2.71(m，3H)，2.42(s，2H)，2.27(t，J＝7.7Hz，1H)，2.06–1.96(m，1H)，1.85–1.67(m，3H)，1.65–1.50(m，3H)，1.45(s，1H)，1.27(s，1H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ171.93、157.57、151.87、138.80、138.04、135.93、135.54、131.28、131.14、130.39、127.00、126.68、124.89、123.68、121.31、120.81、99.13、90.22、83.82、55.35、53.78、53.65、48.12、47.94、47.77、47.60、47.44、47.27、47.09、45.25、36.78、31.99、29.36、24.83、24.30、23.39、22.82、22.67。
实施例28：叔丁基((1r,4r)-4-(4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)苯甲酰氨基)环己基)氨基甲酸酯
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91–7.85(m，3H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(s，2H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，3.71(dt，J＝7.7，3.8Hz，1H)，1.83(d，J＝13.4Hz，1H)，1.37(s，11H)，1.25(dd，J＝23.9，12.4Hz，2H)。13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.22、158.74、155.35、153.34、138.76、137.43、134.36、131.51、127.88、125.95、123.53、121.34、120.63、99.62、88.41、85.90、77.87、49.10、48.33、40.50、40.33、40.16、40.00、39.83、39.66、39.50、31.96、31.51、28.75。
实施例29：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(4-氨基苯乙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.59(t，J＝5.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90–7.80(m，5H)，7.26(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.93–6.78(m，4H)，6.49(d，J＝8.2Hz，2H)，4.84(s，2H)，3.43–3.36(m，2H)，2.69–2.63(m，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.82、158.74、153.34、147.29、138.77、137.44、134.38、132.91、131.61、129.49、127.75、126.79、125.97、123.53、121.35、120.63、114.48、99.60、88.43、85.90、41.99、34.92。
实施例30：[1,4'-二哌啶]-1'-基(4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)苯基)甲酮
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.79(s，1H)，7.91(d，J＝12.6Hz，1H)，7.88–7.81(m，1H)，7.78–7.72(m，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，4.74(s，1H)，3.85(s，1H)，3.17(s，1H)，2.82(d，J＝33.4Hz，6H)，2.07(s，1H)，1.93(s，1H)，1.72–1.53(m，8H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ170.27、157.59、151.86、138.83、138.07、135.31、131.20、130.31、126.91、124.93、123.74、121.37、120.93、99.16、90.41、83.88、62.58、49.95、48.11、47.94、47.77、47.60、47.43、47.26、47.09、24.78、23.31。
实施例31：(4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)苯基)(4-氨基哌啶-1-基)甲酮
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.53(s，1H)，8.15(s，3H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(m，1H)，6.84(s，2H)，4.46(s，1H)，3.31(s，1H)，2.87(s，1H)，2.48(d，J＝2.7Hz，2H)，1.99(s，1H)，1.91–1.87(m，1H)，1.47(s，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ169.10、158.67、153.30、138.78、137.43、135.77、131.85、131.62、127.45、124.63、123.52、121.29、120.60、99.44、88.41、85.23、47.82、40.40、40.33、40.23、40.07、39.90、39.73、39.57、39.40。
实施例32：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.48(s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.71(s，2H)，3.45(s，2H)，3.2(s，2H)，2.59(s，4H)，1.56(s，4H)，1.41(s，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ166.08、158.73、153.28、138.80、137.45、134.28、131.59、131.53、127.82、126.09、123.57、121.38、120.73、99.62、88.62、85.96、57.62、54.17、25.44、23.93。
实施例33：N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.69(t，J＝5.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91–7.82(m，5H)，7.68(s，1H)，7.26(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝9.5Hz，3H)，3.54–3.43(m，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.89、158.75、153.37、138.76、137.44、135.09、134.77、134.22、131.62、127.76、126.05、123.53、121.34、120.60、117.03、99.59、88.35、85.96、27.18。
实施例34：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.38(d，J＝7.7Hz，1H)，8.02–7.92(m，4H)，7.91–7.81(m，5H)，7.27(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，6.84(s，2H)，3.72(s，1H)，2.99(s，1H)，1.94(d，J＝34.4Hz，4H)，1.42(q，J＝9.1，8.4Hz，4H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.37、153.37、138.76、137.43、134.24、131.52、127.91、126.03、123.53、121.32、120.63、118.96、116.57、99.60、88.38、85.96、49.13、47.87、30.33、29.72。
实施例35：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.77(s，1H)，7.91–7.86(m，3H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.29–4.16(m，2H)，3.23(t，J＝5.3Hz，2H)，2.70(s，6H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ167.81、157.59、157.41、151.93、138.77、138.06、133.75、131.87、131.04、130.38、128.70、127.21、126.40、123.69、121.31、120.80、114.31、99.24、90.21、84.52、63.25、56.96、43.32、42.63。
实施例36：N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-3-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.69(t，J＝5.6Hz，1H)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95–7.81(m，4H)，7.53(dd，J＝16.1，8.2Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.82(d，J＝12.8Hz，3H)，3.50(td，J＝7.6，5.6Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ166.01、158.68、153.15、138.77、137.40、135.50、135.15、134.26、131.58、130.39、129.10、127.53、123.51、123.45、121.31、120.63、99.47、88.54、84.38、40.47、40.30、40.14、40.05、39.97、39.80、39.64、39.47、27.35。
实施例37：3-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.64(t，J＝5.7Hz，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98–7.81(m，4H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.81(s，2H)，5.09(s，1H)，3.89–3.83(m，1H)，3.42(dt，J＝13.4，5.5Hz，1H)，3.23–3.16(m，1H)，2.54(dd，J＝12.4，5.0Hz，1H)，2.45(dd，J＝12.6，7.6Hz，1H)，2.34(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ166.28、158.70、153.17、138.76、137.38、135.32、134.31、131.60、130.51、129.08、127.68、123.51、123.42、121.30、120.63、99.47、88.53、84.38、66.77、63.21、45.55、45.00。
实施例38：双Boc-1-(1-(4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)苯甲酰基)哌啶-4-基)胍
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.73(s，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.18(q，J＝4.1Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.24(s，1H)，3.08(s，1H)，2.08(s，1H)，1.96(s，1H)，1.49(d，J＝25.7Hz，20H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ170.34、163.15、157.51、155.43、152.89、151.81、138.72、137.98、135.23、131.22、130.31、126.90、124.85、123.66、121.34、120.74、99.19、90.27、83.89、83.30、79.08、48.13、47.96、47.80、47.63、47.45、47.37、47.28、47.11、31.72、30.94、27.20、26.86。
实施例39：一般性的异喹啉合成
大多数所使用的异喹啉是可商购的，但是也可以按照以下方案来合成。
合成异喹啉的一般步骤：
将二乙氧基乙腈(15.5mmol，1当量)加入甲醇中的25％w/t的甲醇钠溶液溶液中，并在室温下搅拌24小时。加入相应的胺(0.9当量)并在室温下再搅拌24小时。然后将反应混合物在真空下浓缩。然后将烧瓶置于冰上，随后加入浓硫酸以达到终浓度为1M。将反应再搅拌48小时，然后通过4M氢氧化钾溶液中和至pH～7。收集所得沉淀物并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法对粗产物进行纯化。
实施例39A：6-(三氟甲基)异喹啉-3-胺
在所述一般步骤之后，得到了棕色的固体。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.84(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.84(s，1H)。13C NMR(100MHz，MeOD)δ158.36、152.70、139.69、133.63、133.32、133.00、132.68、130.74、126.98、124.99、124.28、123.63、123.58、118.73、118.70、100.92。LRMS(ESI+)，C10H8F3N2[M+H]的计算值为213.1，测定值为213.4。
实施例39B：6-(叔丁基)异喹啉-3-胺
在所述一般步骤之后，得到了棕色的固体(370mg，13％产率)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.67(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.36-7.34(m，1H)，6.80(s，1H)，1.37(s，9H)。13C NMR(126MHz，MeOD)δ157.62、155.86、151.94、141.81、130.20、129.78、129.36、124.15、121.35、102.05、124.28、36.86、32.10。LRMS(ESI+)，C13H17N2[M+H]的计算值为201.1，测定值为201.2。
实施例39C：6-溴代异喹啉-3-胺
在所述一般步骤之后，得到了棕色的固体。1H NMR(500MHz，D6-DMSO)δ8.79(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.10(s，2H)。13CNMR(126MHz，DMSO)δ157.62、152.25、140.12、130.54、126.41、124.95、124.69、121.13、96.35。
实施例39D：6-氯异喹啉-3-胺
在所述一般步骤之后，得到了棕色的固体。1H NMR(500MHz，D6-DMSO)δ8.80(s，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.10(s，2H)。13CNMR(126MHz，DMSO)δ157.68、152.13、139.71、135.50、130.58、123.11、122.47、121.02、96.56.
实施例40：酰胺偶联的一般步骤
在0℃向CH2Cl2(10mL)中的乙炔基苯甲酸(200mg，1.37mmol，1当量)的溶液中加入HBTU(623mg，1.64mmol，1.2当量)、胺(1.64mmol，1.2当量)和DIPEA(0.67mL，4.11mmol，3当量)。将反应移至室温并搅拌12小时。随后，将反应混合物用CH2Cl2(40mL)稀释，并用水(2×40mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以得到粗化合物。通过快速柱色谱法纯化化合物。
实施例41：薗头偶联的一般步骤
将三乙胺(1mL，7.2mmol，22当量)中的碘代、溴代或氯代化合物(100mg，0.33mmol，1当量)、Pd催化剂(5mol％)、CuI(5mol％)和三苯基膦(10mg，0.04mmol，0.1当量)的溶液使用氩蒸气脱氧。将DMF(3mL)中的炔烃(0.49mmol，1.5当量)的脱氧溶液在15分钟内缓慢加入溶液中，并将反应温度升至70℃并搅拌12小时。在室温下通过加入NH4Cl(5mL)淬灭反应。使用EtOAc(3×40mL)萃取粗化合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法获得纯产物。
实施例42：N1-(4-溴代喹啉-2-基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺
将2,4-二溴代喹啉(550mg)、N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺(240mg)、Cs2CO3(650mg)和DMSO(4mL)置于圆底烧瓶中，并将混合物加热至150℃经过12h。将混合物冷却至室温，并使用快速色谱法进行纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72–7.65(m，1H)，7.49(td，J＝7.8，3.7Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.46(s，1H)，3.29(d，J＝4.7Hz，2H)，2.87(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(m，6H)，1.14(s，6H)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δ151.10、148.16、143.39、129.85、128.80、125.00、119.99、118.15、101.86、50.29、46.41、40.90、11.96。
实施例43：化合物HSN225
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(t，J＝5.7Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(t，J＝7.0Hz，1H)，7.38(s，2H)，4.73(s，1H)，3.76(s，1H)，3.42(dt，J＝13.2，5.3Hz，1H)，3.15(t，J＝6.1Hz，1H)，2.27(dd，J＝12.4，5.9Hz，1H)，2.23–2.20(m，1H)，2.17(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ166.08、158.20、147.78、136.41、134.02、131.56、131.16、128.03、126.78、126.29、124.93、116.72、102.89、93.24、89.28、67.52、64.33、46.35、45.28；HRMS(ESI+)：C23H25N4O2(MH+)的计算值为389.1978，测定值为389.2018。
实施例44：4-((4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)异喹啉-1-胺(HSM1795)
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17–8.06(m，2H)，7.85(d，J＝7.9Hz，2H)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，2H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(s，2H)，6.97(s，1H)，3.34(s，4H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ163.54、158.16、147.64、136.44、131.55、131.16、130.38、127.82、126.78、125.34、124.94、116.75、103.03、93.42、88.87、55.48、44.89；HR-MS(ESI)m/z，C20H17N4([M+H]+)的计算值为313.1453，测定值为313.1455。
实施例45：4-((4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)喹啉-2-胺(HSM1803)
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.03(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57–7.44(m，2H)，7.26(ddd，J＝8.1，6.7，1.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.59(s，2H)，3.62(s，4H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ163.40、158.16、148.49、132.19、131.72、130.37、129.10、127.95、126.24、125.64、123.57、122.52、122.00、115.50、96.07、86.97；HR-MS(ESI)m/z，C20H17N4([M+H]+)的计算值为313.1453，测定值为313.1487。
实施例46：4-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)苄腈(HSN364)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96(q，J＝8.5Hz，4H)，7.28(s，1H)，6.87(s，1H)，6.61(s，2H)，3.90(d，J＝1.1Hz，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ160.53、156.96、150.97、148.83、147.55、133.48、133.27、125.91、118.74、115.15、112.82、104.86、103.86、93.27、89.06、56.41、56.07。
实施例47：4-((4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)-1-甲基异喹啉-3-胺(HSN370)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.01(d，J＝7.9Hz，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝7.9Hz，2H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33–7.28(m，1H)，3.58(s，2H)，2.81(s，3H)，1.38(s，6H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ159.31、155.78、138.09、132.19、131.08、130.90、127.89、127.26、126.88、126.16、123.20、122.87、121.33、98.53、89.81、85.93、62.63、60.86、27.24、20.69。
实施例48：4-((4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-胺(HSN335)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝9.9Hz，3H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.30(s，1H)，6.88(s，1H)，6.61(s，2H)，3.91(d，J＝5.2Hz，6H)，3.77(s，2H)，1.46(s，3H)，1.44(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ162.00、160.54、156.99、150.99、148.86、147.57、133.71、133.39、129.33、126.80、126.12、115.15、104.90、93.45、89.08、62.12、57.30、56.45、56.15、27.94。
实施例49：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-4-甲基苄腈(HSN368)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.88(s，1H)，6.62(s，2H)，3.89(d，J＝8.4Hz，6H)，2.66(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ160.55、156.88、150.90、149.12、147.52、146.97、136.34、133.89、131.60、122.56、118.50、115.11、110.06、104.88、103.93、91.52、91.36、56.05、46.02、21.44。
实施例50：化合物HSG33
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.90(d，J＝4.5Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，8.11(dt，J＝8.5，0.9Hz，1H)，8.03–7.93(m，4H)，7.88(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.80–7.76(m，2H)，3.90(s，2H)，1.58(s，6H)；13C NMR(126MHz，甲醇-d4)δ164.44、150.83、148.75、133.95、131.87、129.97、129.69、129.25、128.76、126.90、125.44、124.58、97.95、89.29、63.32、58.53、27.92。
实施例51：化合物HSG39
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.02(dd，J＝4.4，1.7Hz，1H)，8.66(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.82(q，J＝8.2Hz，4H)，7.61(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，5.12(s，1H)，3.71(s，2H)，1.46(s，6H)；13C NMR(126MHz，甲醇-d4)δ164.13、161.49、159.71、155.45、152.66、151.48、134.89、132.41、130.64、128.36、127.87、122.96、114.17、107.49、94.02、88.07、49.85、28.75；HRMS(M+H)：计算值为342.1640，观察值为342.1715。
实施例52：化合物HSG42
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.24–8.97(m，1H)，7.91(dt，J＝8.5，0.9Hz，1H)，7.86–7.76(m，2H)，7.77–7.66(m，2H)，7.52(dd，J＝8.5，7.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，3.52(s，2H)，1.35(s，6H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ163.98、158.77、149.57、140.95、134.17、132.71、132.40、130.81、128.54、127.13、124.58、123.58、120.72、100.91、92.85、85.89、64.15、62.96、28.73。
实施例53：化合物HSG43
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.82–7.77(m，2H)，7.63(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.61–7.56(m，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，3.51(s，2H)，1.34(s，6H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ164.02、161.48、160.37、148.44、139.04、133.44、132.41、132.35、131.00、128.47、127.32、125.80、124.28、117.56、114.36、92.45、89.03、28.75；HRMS(M+H)：计算值为341.1688，观察值为341.1769。
实施例54：化合物HSG47
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.77–8.53(m，1H)，7.86–7.78(m，2H)，7.74(dt，J＝1.7，0.9Hz，1H)，7.72–7.64(m，3H)，7.12(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.51(d，J＝1.0Hz，3H)，1.35(s，6H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ163.57、157.57、152.04、143.52、139.34、132.07、130.30、129.16、128.21、126.93、126.67、122.82、122.27、100.25、92.73、86.20、78.93、78.86、78.67、78.41、63.84、62.72、30.43、28.72、22.56；HRMS(M+H)：计算值为355.1844，观察值为355.1916。
实施例55：化合物HSG74
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.36–8.24(m，1H)，8.06–7.98(m，1H)，7.84(s，1H)，7.78–7.73(m，2H)，7.65–7.59(m，4H)，3.45(s，2H)，1.28(s，6H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ163.89、142.29、132.54、131.14、131.06、130.87、130.11、129.52、128.56、127.66、127.45、126.74、126.16、122.66、92.31、90.05、64.17、63.00。
实施例56:化合物HSG001
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.23–8.14(m，2H)，8.08(s，1H)，7.87–7.78(m，3H)，7.70–7.64(m，2H)，7.60(ddd，J＝8.3，6.9，1.2Hz，1H)，5.49(s，2H)，3.57(s，2H)，1.38(s，6H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ164.54、159.39、147.42、137.83、134.32、132.91、132.66、131.63、129.47、128.04、125.99、125.24、122.89、118.25、111.11、105.33、93.32、91.86、63.17、58.59、27.93。
实施例57：化合物HSG82
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.05(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.72(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.60–7.46(m，3H)，7.29(ddd，J＝8.1，6.7，1.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.60(s，2H)，5.97(s，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ157.63、149.91、147.89、133.96、132.08、129.91、128.82、128.77、128.57、126.52、125.69、125.12、122.07、121.55、121.32、114.96、95.87、85.10、54.92。
实施例58：化合物HSG83
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，8.05(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.03–7.92(m，2H)，7.87–7.75(m，2H)，7.56–7.50(m，3H)，7.28(ddd，J＝8.1，6.7，1.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.60(s，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ166.98、157.65、147.98、134.78、131.73、129.92、128.52、127.92、125.75、125.16、124.13、122.08、121.49、115.12、109.23、95.34、86.75。
实施例59：3-((2-氨基喹啉-4-基)乙炔基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN316)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.07(t，J＝6.0Hz，1H)，8.17(d，J＝1.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.59–7.46(m，3H)，7.28(ddd，J＝8.1，6.6，1.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(s，2H)，4.40(d，J＝5.9Hz，2H)，3.99(t，J＝5.8Hz，2H)，2.59(s，5H)，2.18(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.40、158.17、157.90、148.52、143.70、132.80、131.97、131.21、130.43、130.34、129.23、129.14、128.96、126.28、125.47、122.53、121.92、121.84、115.57、114.74、94.59、89.81、66.22、58.13、45.98、42.62、20.93。
实施例60：化合物HSN303
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，9.16(s，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69–7.56(m，6H)，7.54–7.50(m，2H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.53(s，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ158.16、152.64、148.49、141.06、139.56、133.74、133.20、132.51、130.23、129.63、127.31、127.07、126.22、125.66、123.74、123.06、122.38、122.18、118.90、117.44、115.11、97.07、84.72；HRMS(ESI+)：C25H17ClF3N4O(MH+)的计算值为481.1043，测定值为481.1034。
实施例61：化合物HSN285
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.0，1.3Hz，2H)，7.97(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61–7.48(m，3H)，7.29(ddd，J＝8.1，6.6，1.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.59(s，2H)，3.55(s，2H)，3.15(s，2H)，2.63(s，3H)，2.37(s，6H)，2.14(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.06、158.17、148.54、144.50、138.60、132.83、132.59、131.69、131.59、130.59、130.36、129.40、129.19、127.74、126.30、125.50、124.00、122.55、121.99、121.92、117.76、115.63、94.42、90.11、57.92、55.19、53.15、49.06、46.17、21.04；HRMS(ESI+)：C32H31F3N5O(MH+)的计算值为558.2481，测定值为558.2479。
实施例62：4-((4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙炔基)喹啉-2-胺(HSM1856)
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.58–7.47(m，2H)，7.29(dd，J＝10.9，4.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.66(s，2H)，3.61(s，2H)，1.38(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ160.58、157.18、147.84、140.91、131.91、131.34、130.86、128.05、127.64、125.57、124.22、122.68、122.44、105.95、94.97、87.12、29.08。
实施例63：4-(5-(2-氨基喹啉-4-基)-1,3,4-二唑-2-基)-N-羟基苯甲脒(HSM1860)
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.92(d，J＝9.2Hz，1H)，8.80(dd，J＝17.4，8.5Hz，1H)，8.23–8.05(m，2H)，8.00–7.92(m，2H)，7.63–7.55(m，2H)，7.39–7.26(m，1H)，6.86–6.73(m，2H)，6.10–5.90(m，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.26、163.24、158.07、150.41、149.43、137.22、130.31、128.79、127.17、126.73、126.57、126.02、123.66、123.12、118.17、113.60。
实施例64：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苄腈(HSN295)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14(s，2H)，7.90(s，2H)，7.75–7.53(m，2H)，7.00(s，1H)，3.92(s，6H)；HRMS(ESI+):C17H16N5O2(MH+)的计算值为322.1304，测定值为322.1314。
实施例65：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-N-羟基苯甲脒(HSN301)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.62(s，1H)，8.02–7.88(m，2H)，7.82(s，1H)，7.43(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.40–7.35(m，1H)，6.81(d，J＝28.2Hz，3H)，5.79(s，2H)，3.87(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ158.43、157.29、155.27、151.25、146.28、139.16、134.27、128.75、124.18、121.69、120.61、104.28、103.53、102.56、56.70、56.20；HRMS(ESI+)：C17H19N6O3(MH+)的计算值为355.1519，测定值为355.1515。
实施例66：N-(4-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺(HSN304)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，10.53(s，1H)，8.09(s，1H)，7.69(q，J＝8.7Hz，6H)，6.96(s，1H)，3.90(s，6H)，3.32(t，J＝5.1Hz，6H)，3.22(s，2H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，1.89–1.67(m，4H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ168.38、158.76、155.79、154.43、147.14、136.86、133.30、125.16、119.70、105.48、103.00、99.20、74.35、60.46、58.49、57.06、56.53、52.63、31.05、22.92、21.87；HRMS(ESI+)：C24H31N6O3(MH+)的计算值为451.2458，测定值为451.2452。
实施例67：4-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)(甲基)氨基)-N-羟基苯甲脒(HSN318)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.69(s，1H)，6.20(s，1H)，6.13(s，2H)，5.78(s，2H)，3.77(s，3H)，3.45(s，3H)，3.13(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ162.04、159.86、154.14、151.52、150.71、149.48、144.06、130.25、127.08、124.86、106.11、105.37、105.15、55.84、54.91、41.42。
实施例68：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN317)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(t，J＝5.9Hz，1H)，8.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94–6.82(m，3H)，6.57(s，2H)，4.39(d，J＝5.8Hz，2H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，2.64(s，3H)，2.58(t，J＝5.8Hz，2H)，2.18(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.27、160.60、157.92、156.78、150.80、149.56、147.42、144.21、132.93、131.91、131.79、130.59、129.58、129.14、121.11、115.01、114.74、104.91、103.96、93.55、90.21、66.24、58.14、56.39、55.91、46.00、42.63、20.97。
实施例69：化合物HSN325
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.33(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(d，J＝2.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.88(s，1H)，6.59(s，2H)，3.90(d，J＝7.0Hz，6H)，3.56(s，2H)，2.68(s，3H)，2.42(s，8H)，2.22(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.87、160.60、156.81、150.83、149.49、147.45、145.04、138.64、132.83、132.46、132.10、131.75、130.75、130.05、123.94、121.26、117.71、115.03、104.91、103.95、93.31、90.47、57.80、56.40、55.94、54.94、52.74、45.72、21.08。
实施例70：4-((6-氯-3-(环丙烷甲酰氨基)异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(HSN329)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.80(s，1H)，7.99(d，J＝1.9Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(t，J＝6.2Hz，2H)，2.60(s，2H)，2.46–2.33(bs，4H)，1.43–1.33(m，6H)，1.24–1.22(m，1H)，1.06(m，2H)，0.67(m，2H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ177.24、173.16、157.02、152.12、138.68、138.29、136.20、131.63、131.29、130.06、129.42、126.83、124.68、122.36、121.32、99.58、85.80、57.62、54.47、29.71、25.70、24.19、18.50、11.76、9.43。
实施例71:1-(3-((2-氨基喹啉-4-基)乙炔基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(HSN333)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，9.03(s，1H)，8.11(d，J＝2.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.65(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝5.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.58(s，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ158.13、152.89、148.48、140.17、139.66、132.48、130.31、129.96、129.21、127.30、127.06、126.30、126.18、125.52、124.36、123.72、122.98、122.49、122.26、122.19、121.82、120.46、117.40、96.54、85.25。
实施例72：3-((8-氨基-1,7-萘啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN356)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.88(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，8.28–8.19(m，3H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(s，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.60(s，3H)，2.48(bs，与DMSO合并，8H)，2.29(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.32、158.56、149.70、148.18、143.41、138.78、133.14、132.64、132.52、132.21、131.73、131.36、130.82、130.33、128.05、127.99、127.75、127.06、124.00、123.42、117.76、102.11、91.74、90.52、57.69、54.64、52.27、45.89、21.19。
实施例73：3-((8-氨基-1,7-萘啶-5-基)乙炔基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN357)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(t，J＝6.0Hz，1H)，8.87(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.51(s，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(d，J＝5.9Hz，2H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.20(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.64、158.51、157.85、149.68、148.09、142.60、133.08、132.67、132.52、132.08、131.34、130.43、130.16、129.13、127.58、127.04、123.25、114.73、102.18、91.86、90.14、66.09、58.05、45.89、42.58、21.08。
实施例74：3-((1-氨基异喹啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN334)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.19(s，2H)，8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，2H)，3.55(s，2H)，3.15(d，J＝3.7Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.37(s，7H)，2.14(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.34、158.17、147.70、143.30、138.67、136.38、132.66、132.52、131.68、131.60、130.62、130.33、127.87、126.77、125.00、124.78、123.99、123.69、117.74、116.76、103.16、91.94、91.71、57.93、55.20、53.18、46.20、21.20。
实施例75：化合物HSN286
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.92(d，J＝0.8Hz，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.78(s，2H)，3.55(s，2H)，3.15(d，J＝3.8Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.37(s，7H)，2.16(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.55、158.55、153.20、143.27、138.74、138.69、137.39、132.82、132.47、131.70、131.64、131.49、130.20、128.05、127.74、125.90、123.93、123.48、121.34、120.68、117.69、98.17、88.78、88.59、57.89、55.14、53.07、46.08、21.28；HRMS(ESI+)：C32H30F3N5O(MH+)的计算值为592.2091，测定值为592.2091。
实施例76：3-((3-氨基异喹啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN352)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.90(s，1H)，8.36(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(s，2H)，3.56(s，2H)，3.37(s，1H)，2.64(s，3H)，2.38(bs，7H)，2.17(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.57、158.02、153.10、143.26、138.70、137.86、132.79、132.46、132.20、131.72、131.37、130.19、129.16、127.93、127.75、123.95、123.66、123.15、122.71、122.45、97.88、89.69、89.38、57.88、55.11、53.02、46.02、21.37。
实施例77：3-((3-氨基-8-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN353)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.10(s，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝2.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，7.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，6.82(s，2H)，3.56(s，2H)，2.63(s，3H)，2.39(s，8H)，2.18(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.53、158.44、148.96、143.46、139.61、138.69、132.79、132.62、132.44、132.38、131.72、131.57、130.20、128.14、125.89、123.94、123.45、123.38、122.60、118.91、117.70、117.65、98.37、90.06、88.65、57.86、55.07、52.96、45.96、21.37。
实施例78：化合物HSN247
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.73(s，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝1.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，3.54(t，J＝7.0Hz，2H)，2.86–2.78(m，2H)，2.74(q，J＝7.2Hz，4H)，2.60(s，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ167.88、157.31、151.62、142.91、138.56、137.95、131.86、130.31、130.09、129.53、126.86、123.66、123.18、121.37、120.81、98.11、90.75、87.08、51.21、46.89、36.67、19.97、9.87；HRMS(ESI+)：C25H28ClN4O(MH+)的计算值为435.1952，测定值为435.1952。
实施例79：化合物HSN248
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.67(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，3.54(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.55(bs，7H)，1.63(p，J＝5.6Hz，4H)，1.48(s，2H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ167.67、157.22、151.52、142.74、138.47、137.87、131.86、130.23、130.03、129.45、126.84、123.62、123.11、121.39、120.76、98.20、90.85、87.12、57.54、54.11、36.37、25.05、23.61、20.02；HRMS(ESI+)：C26H28ClN4O(MH+)的计算值为447.1952，测定值为447.1946。
实施例80：3-((3-氨基-1-甲基异喹啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN375)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.34(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(ddd，J＝8.2，6.8，1.2Hz，1H)，6.44(s，2H)，3.58(s，2H)，2.77(s，3H)，2.63(s，3H)，2.57–2.37(bs，8H，与溶剂合并)，2.29(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.60、159.76、156.89、143.08、138.78、138.07、132.75、132.23、131.77、131.73、131.19、130.17、127.73、127.17、123.95、123.85、123.29、122.93、121.10、117.68、97.47、89.85、88.16、57.72、54.77、52.44、49.07、22.52、21.39。
实施例81：3-((3-氨基-6-甲基异喹啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN379)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.81(d，J＝0.7Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74–7.72(m，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.48(s，2H)，3.56(s，2H)，2.65(s，3H)，2.47(s，3H)，2.37(bs，8H)，2.15(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.58、158.09、152.60、143.24、142.22、138.70、138.16、132.79、132.50、131.72、131.33、130.21、129.01、127.88、125.91、125.34、123.94、123.74、121.73、120.96、117.69、97.80、89.57、89.32、57.92、55.20、53.16、46.19、22.50、21.33。
实施例82：3-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN380)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，8.93(s，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(q，J＝1.3，0.7Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝22.1Hz，1H)，6.79(s，2H)，2.65(s，3H)，2.17(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.82、162.76、158.57、153.26、151.29、143.66、141.74、138.75、138.43、137.41、132.46、131.66、131.50、131.20、130.34、128.07、125.19、123.59、123.51、121.32、120.68、115.35、114.71、112.14、108.27、103.70、98.06、88.71、21.31、14.07。
实施例83:5-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-6-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺(HSN387)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.95(d，J＝2.3Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.19(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.92(s，2H)，3.56(s，2H)，2.84(s，3H)，2.38(s，8H)，2.17(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.32、162.10、158.88、153.71、147.25、138.80、138.65、138.39、137.55、132.83、131.81、131.70、128.17、127.81、125.85、123.97、123.55、121.28、120.62、119.14、117.69、96.27、90.91、88.11、57.88、55.13、53.06、46.07、24.37。
实施例84：3-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(3,5-二氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN391)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.92(s，1H)，8.34(d，J＝1.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.88(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.79(s，2H)，4.02(t，J＝5.9Hz，2H)，2.68(t，J＝5.9Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.23(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.52、158.57、153.24、147.01、146.90、143.45、138.75、137.40、136.77、132.60、131.66、131.46、130.27、128.63、128.50、128.02、123.52、121.33、120.70、113.72、98.09、88.73、72.09、58.71、45.95、21.29。
实施例85：3-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN392)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.92(s，1H)，8.50(d，J＝2.7Hz，1H)，8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，6.79(s，2H)，4.30(t，J＝5.9Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)，2.19(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.24、159.98、158.55、153.20、143.06、139.32、138.75、137.39、133.09、132.85、131.66、131.42、130.36、130.18、127.96、123.50、121.34、120.68、110.71、98.21、88.80、88.55、63.90、58.13、45.98、21.27。
实施例86：3-((3-氨基-6,7-二氯异喹啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN393)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.91(s，1H)，8.38(d，J＝1.9Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.20(d，J＝2.2Hz，1H)，8.05(d，J＝7.1Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(s，2H)，3.55(s，2H)，2.63(s，3H)，2.37(s，8H)，2.15(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.55、158.60、152.47、143.36、138.68、137.06、135.39、132.84、132.50、131.72、131.59、130.67、130.21、128.14、127.75、124.96、124.01、123.94、123.34、121.29、117.68、98.38、88.45、88.16、57.91、55.17、53.11、46.13、21.27。
实施例87：3-((3-氨基-6-氟异喹啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN394)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.93(s，1H)，8.37(d，J＝1.9Hz，1H)，8.25(d，J＝2.2Hz，1H)，8.10–8.02(m，2H)，7.95(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(td，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.69(s，2H)，2.74(s，3H)，2.56(s，8H)，2.35(s，3H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ165.94、163.90、157.90、152.39、143.40、139.79、138.30、132.68、132.55、132.45、132.37、131.40、130.88、129.95、127.77、123.71、123.45、117.68、113.24、113.04、109.71、106.14、105.96、98.05、88.03、57.65、54.78、52.42、44.91、20.48。
实施例87：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-N-(3,5-二氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN400)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.88(s，1H)，6.58(s，2H)，4.03(t，J＝5.9Hz，2H)，3.90(d，J＝7.5Hz，6H)，2.70(t，J＝5.9Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.24(s，6H)；13CNMR(126MHz，DMSO)δ164.81、160.60、156.82、150.85、149.47、147.46、147.06、145.21、136.68、132.59、132.09、130.80、130.00、128.50、121.33、120.74、115.04、104.91、103.95、93.22、90.54、71.98、58.65、56.41、55.95、45.88、21.10。
实施例88：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN401)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.50(d，J＝2.7Hz，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.88(s，1H)，6.83(d，J＝8.9Hz，1H)，6.59(s，2H)，4.31(t，J＝5.9Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，2.68(s，3H)，2.60(s，2H)，2.20(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.54、160.61、160.02、156.82、150.84、149.52、147.46、144.83、139.33、133.08、132.86、132.03、130.73、130.29、129.97、121.24、115.04、110.71、104.92、103.96、93.38、90.46、63.86、58.09、56.41、55.96、45.94、21.08。
实施例89：3-((2-氨基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN403)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.20(s，1H)，8.12(s，2H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.64(s，2H)，2.73-2.43(11H)，2.34(s，3H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ165.96、160.53、145.12、140.63、137.87、132.48、132.25、131.53、131.14、129.77、128.84、128.53、127.15、125.42、123.53、121.30、117.67、117.62、94.14、87.90、57.44、54.52、52.07、44.38、28.40、19.54。
实施例90：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-5-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶酰胺(HSN404)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，8.96(s，1H)，8.69(s，1H)，8.57(s，1H)，8.38(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.11(s，2H)，3.55(s，2H)，2.65(s，3H)，2.38(s，8H)，2.16(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ163.27、159.25、154.54、149.38、148.11、139.01、138.02、137.74、137.12、132.94、132.73、131.78、131.60、124.35、124.17、123.57、121.26、120.59、117.99、96.18、94.13、87.32、57.90、55.17、53.11、46.12、18.19。
实施例91：3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN405)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，9.09(s，1H)，8.38(s，1H)，8.20(s，1H)，8.03(dd，J＝16.2，8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.40(s，1H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，3.55(s，2H)，2.71(s，3H)，2.39(bs，8H)，2.15(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.82、156.92、153.87、151.69、148.28、147.81、145.23、138.58、132.86、132.61、132.23、131.73、130.80、130.29、123.96、121.18、121.07、117.70、107.19、103.15、95.41、90.31、57.90、56.40、55.16、53.10、46.12、21.12。
实施例92：3-((2-氨基-9H-嘌呤-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN408)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，6.52(s，2H)，3.56(s，2H)，2.60(s，3H)，2.38(s，8H)，2.17(s，3H)。13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.93、160.92、155.15、145.09、142.20、140.44、138.62、132.73、132.55、131.71、131.57、130.64、129.74、128.07、127.74、125.89、124.01、121.53、117.74、92.44、90.21、57.88、55.12、53.03、46.04、20.84。
实施例93：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-N-(3-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN409)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.94(d，J＝2.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.59(s，2H)，4.12(t，J＝5.7Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，2.67(s，5H)，2.25(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.36、160.60、156.81、150.83、150.60、149.52、147.45、144.77、133.25、133.06、132.02、130.69、129.94、122.36、121.30、121.22、120.59、115.04、114.40、104.91、103.96、93.40、90.44、67.84、57.93、56.40、55.95、46.10、21.07。
实施例93：3-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN415)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.92(s，1H)，8.35(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，6.78(s，2H)，3.43(s，2H)，2.63(s，3H)，2.42(bs，8H)，2.23(s，3H)。13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.21、158.53、153.18、142.89、138.75、138.46、137.38、133.34、131.66、131.44、130.12、129.62、128.01、123.50、123.37、121.34、120.68、120.63、98.27、88.83、88.49、61.93、54.85、52.42、45.44、21.25。
实施例94：6-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-5-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶酰胺(HSN416)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.98(s，1H)，8.35(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.06–8.00(m，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.88(s，2H)，3.57(s，2H)，2.66(s，3H)，2.38(s，8H)，2.16(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ163.02、159.17、154.17、148.08、141.92、139.53、139.39、138.90、137.89、137.71、132.82、131.75、131.67、124.16、123.76、121.94、121.42、120.71、117.96、97.81、88.52、87.59、57.90、55.13、53.07、46.07、19.94。
实施例95：3-((6-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN422)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝2.2Hz，1H)，8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(s，2H)，3.55(s，2H)，2.61(s，3H)，2.38(s，8H)，2.15(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.93、162.69、157.33、145.26、138.57、133.48、132.88、132.64、132.14、131.73、130.69、130.15、125.89、124.00、120.96、109.69、108.67、92.11、90.25、57.92、55.19、53.15、46.17、20.90。
实施例96：3-((6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN423)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.05(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(s，2H)，3.80(s，3H)，3.56(s，2H)，2.60(s，3H)，2.40(s，8H)，2.20(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.92，162.68，155.49，145.39，145.30，138.61，132.87，132.58，132.23，131.74，130.69，130.21，127.76，125.88，124.00，120.86，117.74，109.03，92.39，90.05，57.83，55.00，52.83，45.83，33.58，20.90。
实施例97：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(HSN432)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.79(s，1H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.9，5.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝10.4，2.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(td，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.25(bs，2H)，3.61(q，J＝5.9Hz，2H)，3.18-3.03(m，8H)，2.81(t，J＝6.1Hz，2H)，2.64(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ166.75、156.68、151.74、143.25、132.13、131.61、131.53、130.30、130.06、126.71、123.56、120.38、114.22、114.01、107.15、106.96、98.35、87.81、55.53、50.81、37.01、29.71、21.30。
实施例98：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(HSN433)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(t，J＝5.6Hz，1H)，8.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.87(s，1H)，6.58(s，2H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.36(q，J＝6.6Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)，2.36(bs，4H)，1.47(p，J＝5.6Hz，4H)，1.36(bs，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.27、160.60、156.79、150.80、149.57、147.43、144.10、133.07、131.65、130.54、129.48、121.07、115.01、104.91、103.96、93.56、90.21、58.14、56.40、55.93、54.57、37.52、26.07、24.52、20.97。
实施例99：3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(HSN434)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.14(s，1H)，8.16(d，J＝1.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.25(s，1H)，4.08(s，3H)，4.08(s，3H)，3.59(q，J＝5.4Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.54(s，4H)，1.67–1.63(m，4H)，1.48(bs，2H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ166.27、156.49、153.78、151.27、148.58、148.39、144.26、132.64、131.68、130.08、128.56、121.63、121.53、106.82、103.20、95.62、89.89、57.22、56.58、56.37、54.35、36.31、25.54、24.04、21.09。
实施例100：3-((8-氨基-1,7-萘啶-5-基)乙炔基)-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN445)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.88(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88–7.82(m，2H)，7.69(dd，J＝15.1，2.4Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.50–7.45(m，2H)，7.06–6.99(m，1H)，2.98(s，4H)，2.59(s，3H)，2.48(s，4H，与DMSO峰合并)，2.23(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.82、158.56、153.76、149.71、148.18、143.13、136.19、134.41、133.14、132.97、132.53、131.37、130.69、130.28、127.94、127.07、123.37、119.55、116.79、109.07、102.13、91.80、90.46、55.12、50.58、46.15、21.17。
实施例101：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN446)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝15.1，2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.07–6.98(m，1H)，6.88(s，1H)，6.59(s，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，2.97(s，4H)，2.67(s，3H)，2.46(s，4H)，2.21(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.36、160.61、156.81、153.74、150.83、149.52、147.46、144.75、136.25、133.13、132.01、130.70、129.97、121.20、119.57、116.74、115.04、109.03、108.82、104.92、103.97、93.41、90.43、56.41、55.96、55.18、50.66、46.26、21.07。
实施例102：3-((2-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)乙炔基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN447)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝9.1Hz，2H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.93(d，J＝9.1Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.59(s，2H)，4.02(t，J＝5.9Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，2.67(s，3H)，2.60(t，J＝5.8Hz，2H)，2.20(s，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.16、160.61、156.81、155.32、150.83、149.56、147.45、144.50、133.44、132.55、132.00、130.64、129.92、122.38、121.15、115.04、114.84、104.92、103.98、93.52、90.37、66.42、58.22、56.41、55.96、46.06、21.04。
实施例103:5-((8-氨基-1,7-萘啶-5-基)乙炔基)-6-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺(HSN459)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.94(d，J＝2.3Hz，1H)，8.88(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.51(d，J＝2.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.20(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(s，2H)，3.56(s，2H)，2.81(s，3H)，2.39(s，8H)，2.19(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.07、162.31、158.81、149.79、148.63、147.41、138.39、137.88、133.13、132.79、132.48、131.80、131.35、127.97、127.14、124.00、118.93、117.74、101.58、92.83、90.00、57.84、55.05、52.93、45.94、24.30。
实施例104:5-((1-氨基异喹啉-4-基)乙炔基)-6-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺(HSN461)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.93(d，J＝2.3Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.20(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.1，6.9，1.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(ddd，J＝8.3，6.9，1.3Hz，1H)，7.45(s，2H)，3.56(s，2H)，2.81(s，3H)，2.37(s，8H)，2.14(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ164.08、162.21、158.42、148.15、147.27、138.36、137.64、136.33、132.87、131.78、131.71、127.95、126.86、125.03、124.74、124.00、119.15、117.74、116.71、102.62、94.26、89.98、57.91、55.20、53.18、46.21、24.30。
实施例105：2-((8-氨基-1,7-萘啶-5-基)乙炔基)-5-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(HSN482)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.85(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.89(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.85(s，3H)，2.54(s，8H)，2.32(s，3H)；13CNMR(126MHz，MeOD)δ160.63、158.73、149.46、147.71、143.98、143.00、137.35、132.56、132.43、131.13、128.57、126.49、123.10、117.26、101.20、90.03、85.49、57.45、54.54、52.12、44.43、11.54。
实施例106：4-((1-氨基异喹啉-4-基)乙炔基)-3-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN485)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.18(t，J＝8.7Hz，2H)，8.11(d，J＝21.9Hz，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.80(t，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.66(s，3H)，2.51(s，8H)，2.29(s，3H)；13CNMR(126MHz，MeOD)δ166.84、157.63、145.29、139.48、137.88、136.44、133.42、132.59、131.24、131.15、131.10、128.31、127.22、126.52、124.78、124.69、123.78、123.57、117.71、116.91、104.82、92.18、91.36、57.51、54.59、52.29、44.58、19.87。
实施例107：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-3-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN486)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.79(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(m，2H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.25(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，3.67(s，2H)，2.69(s，3H)，2.61(bs，8H)，2.40(s，3H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ166.72、157.47、151.95、139.46、138.68、138.09、137.94、133.86、132.42、131.49、131.19、130.41、128.39、126.61、124.88、123.71、123.59、121.38、120.85、117.78、98.24、90.49、88.94、57.39、54.44、51.86、44.17、20.04。
实施例108：4-((1-氨基异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN489)
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.18(t，J＝9.3Hz，2H)，8.13(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.94(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.2，6.9，1.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(ddd，J＝8.3，7.0，1.3Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.52(s，8H)，2.30(s，3H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ166.67、157.66、145.36、137.86、136.51、133.47、132.65、131.18、131.12、130.88、128.83、127.54、126.53、124.72、123.75、123.61、117.76、116.90、104.56、92.42、88.07、57.50、54.58、52.27、44.56。
实施例109：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN490)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.92(s，1H)，8.21(s，1H)，8.06(s，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.99–7.91(m，3H)，7.89(s，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.89(s，2H)，3.56(s，2H)，2.38(s，8H)，2.17(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.49、158.82、153.50、138.78、138.64、137.48、133.93、132.55、131.71、131.61、128.35、126.85、124.05、123.56、121.34、120.62、117.77、99.50、88.25、86.55、57.88、55.11、53.02、46.03。
实施例110：3-((8-氨基-1,7-萘啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN514)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.88(d，J＝4.3Hz，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09–8.04(m，1H)，7.87(d，J＝9.2Hz，1H)，7.86–7.82(m，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(s，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，3.62–3.52(m，6H)，2.60(s，3H)，2.37(s，4H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.33、158.56、149.71、148.19、143.43、138.75、133.12、132.67、132.52、132.00、131.83、131.35、130.78、130.34、128.04、127.84、127.06、125.88、123.94、123.42、117.74、102.10、91.74、90.53、66.69、58.33、53.76、21.19。
实施例111：3-((8-氨基-1,7-萘啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(HSN515)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.88(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.20(dd，J＝4.0，2.1Hz，2H)，8.06(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.86(ddd，J＝12.6，8.1，3.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(s，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，3.55(s，2H)，2.60(s，3H)，2.47-2.23(bs，10H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.32、158.57、149.71、148.19、143.42、138.65、133.12、132.69、132.52、131.67、131.36、130.79、130.34、128.03、127.71、127.07、123.98、123.72、123.42、117.73、102.10、91.74、90.53、57.93、53.27、52.82、52.03、21.19、12.45。
实施例112:5-((1-氨基异喹啉-4-基)乙炔基)-1-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(HSN516)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.31–8.27(m，2H)，8.23(s，1H)，8.06(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(ddd，J＝8.2，6.9，1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(ddd，J＝8.3，6.9，1.2Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.13(s，1H)，4.10(s，3H)，3.55(s，2H)，2.39(bs，8H)，2.19(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ160.11、158.62、148.44、145.71、138.34、136.18、132.29、131.82、131.59、128.01、126.93、125.04、124.68、123.96、117.70、116.61、110.76、101.63、95.36、80.85、57.85、55.06、52.93、45.94、38.36。
实施例113：3-((6-氨基-4-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(HSN517)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.38(d，J＝0.7Hz，1H)，8.19(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(s，2H)，6.84(d，J＝0.8Hz，1H)，3.55(s，2H)，2.54(s，3H)，2.38(s，8H)，2.18(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ165.18、159.51、153.13、143.94、138.63、132.70、132.49、131.71、130.83、130.43、128.54、127.74、123.98、122.52、122.29、117.69、116.64、111.01、106.74、92.10、89.37、57.86、55.09、52.99、46.00、20.93。
实施例114：制备表4中的化合物的一般步骤
通过N-碘代琥珀酰亚胺(675mg)碘化6-氯异喹啉-3-胺(3.2mmol)，并通过快速柱(部分1)纯化。将4-乙炔基苯甲醛(1当量)溶解在叔丁醇中，加入相应的二胺(1当量)并在室温下搅拌1小时。加入1.1当量的碘和3当量的碳酸钾，并将混合物回流过夜。将粗产物进行柱纯化(部分2)。加入纯的部分1(50mg)、10mol％双(三苯基膦)二氯化钯(II)、10mol％三苯基膦，用氮净化三次，然后加入无水DMF(5mL)。将反应混合物在45℃再搅拌5分钟，然后在2分钟内通过注射器加入1ml无水DMF中的相应的纯的部分2(1.1当量)。随后加入DIPEA(2mL)并搅拌过夜。将粗产物进行柱纯化。
实施例115：HSM1859的合成步骤
按照上述相同的步骤，用N-碘代琥珀酰亚胺(675mg)碘化6-氯异喹啉-3-胺(3.2mmol)，并通过快速柱进行纯化。使用氩气蒸气将碘代化合物(1当量)、Pd(PPh3)4(20mol％)和碳酸铯(1当量)在1,4-二氧六环/水(1mL)中的溶液脱氧。在15分钟内向溶液中缓慢加入4-乙烯基苄腈(0.49mmol，1.5当量)在DMF(3mL)中的脱氧溶液，将反应温度升至70℃并搅拌12小时。通过在室温加入水(5mL)来淬灭反应，并进行快速柱纯化。纯化后，将其溶解在2mL绝对乙醇中，加入1mL羟胺溶液并回流6小时。在TLC显示起始物料完全消耗后，真空除去乙醇，通过快速柱色谱法得到纯产物。
实施例116：6-氯-4-((4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)异喹啉-3-胺(HSM1651)
按照所述一般步骤IV，得到了黄色的固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93-7.81(m，5H)，7.28(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.85(s，2H)，3.68(s，4H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.73、158.70、153.30、138.73、137.42、131.64、131.56、129.45、127.78、125.60、123.52、121.33、120.61、99.69、88.45、85.91、49.51；HRMS(ESI+)：C20H16ClN4[M+H]的计算值为347.1063，测定值为347.1057。
实施例117：6-氯-4-((4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)异喹啉-3-胺
按照所述一般步骤IV，得到了黄色的固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，7.99-7.78(m，6H)，7.29(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.86(s，2H)，3.53-3.46(m，2H)，3.42(dd，J＝7.9，3.1Hz，2H)，3.25-3.16(m，2H)，2.38(dd，J＝24.1，22.3Hz，6H)，1.55-1.47(m，4H)，1.39(s，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ206.36、166.05、158.59、157.55、153.58、138.92、137.12、133.90、131.37、128.40、126.15、123.15、121.23、120.71、99.32、88.09、86.12、72.35、67.21、60.93、54.76、45.46、32.08、26.11、23.84；HRMS(ESI+)：C27H29ClN5[M+H]的计算值为458.2111，测定值为458.2110。
实施例118：6-氯-4-((4-(4-环丙基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)异喹啉-3-胺
按照所述一般步骤IV，得到了黄色的固体。1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.83(s，1H)，7.88(ddd，J＝62.4，45.2，5.0Hz，6H)，7.29(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.67(dd，J＝11.9，8.0Hz，1H)，3.53(dd，J＝18.2，7.9Hz，1H)，1.10-0.98(m，1H)，0.66-0.29(m，4H)。HRMS(ESI+)：C23H20ClN4[M+H]的计算值为387.1376，测定值为387.1。
实施例119：6-氯-4-((4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)异喹啉-3-胺
按照所述一般步骤IV，得到了黄色的固体。1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.75(s，1H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，3H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，3.53(s，2H)，1.35(s，6H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ162.62、157.51、151.80、138.75、138.02、131.01、130.32、129.49、127.18、125.73、123.67、121.34、120.78、99.38、90.34、84.27、62.77、61.61、27.34；HRMS(ESI+)：C22H20ClN4[M+H]的计算值为350.1376，测定值为375.1368。
实施例120：4-((4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺
按照所述一般步骤IV，得到了黄色的固体。1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.27(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝2.9Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.8，0.7Hz，1H)，3.96(s，4H)；13C NMR(126MHz，MeOD)δ165.52、153.08、143.40、136.88、133.96、132.14、131.63、131.27、128.33、128.20、127.85、99.54、96.35、87.85、41.16；HRMS(ESI+)：C18H16N5[M+H]的计算值为302.1406，测定值为302.1399。
实施例121：4-((4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)噌啉-3-胺
按照所述一般步骤IV，得到了黄色的固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91(d，J＝11.9Hz，3H)，7.75–7.68(m，1H)，7.56–7.48(m，1H)，7.11(d，J＝17.1Hz，3H)，3.62(s，4H)；13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ163.46、157.83、145.17、132.88、132.59、132.25、131.49、130.35、127.69、127.32、126.36、125.17、124.06、123.77、103.13、94.50、83.62、41.23；HRMS(ESI+)：C19H16N5[M+H]的计算值为314.1406，测定值为314.1396。
实施例122：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)苄腈
按照所述一般步骤IV，得到了黄色的固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，7.91(ddd，J＝12.4，9.9，5.0Hz，6H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(s，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ159.04、153.96、138.83、137.63、132.78、132.41、131.61、128.36、123.61、121.33、120.58、119.18、110.60、98.86、88.51、87.73；HRMS(ESI+)：C18H11ClN3[M+H]的计算值为304.0642，测定值为304.1411。
实施例123：4-((4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙炔基)异喹啉
按照所述一般步骤IV，得到了黄色的固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.79(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝19.4，7.8Hz，3H)，7.81(dd，J＝13.7，7.7Hz，3H)，3.65(s，4H)；13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ163.43、153.15、146.66、134.95、132.48、131.96、131.31、128.96、128.85、127.93、127.85、124.84、124.02、115.01、96.65、86.36、50.06。HRMS(ESI+)：C20H16N3[M+H]的计算值为298.1344，测定值为298.1341。
实施例124：3-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-羟基苯甲脒
按照所述一般步骤IV，得到了黄色的固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.92(s，1H)，8.04(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(s，2H)，5.93(s，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ158.57、153.00、150.66、138.73、137.33、134.15、132.13、131.55、128.89、128.65、125.84、123.48、123.22、121.31、120.63、99.88、88.73、83.91。HRMS(ESI+)：C18H14ClN4O[M+H]的计算值为337.0856，测定值为337.0873。
实施例125：4-((3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙炔基)-N-羟基苯甲脒
按照所述一般步骤IV，得到了黄色的固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.91(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝1.4Hz，1H)，7.80–7.72(m，4H)，7.27(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，6.80(s，2H)，5.90(s，2H)；13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ158.53、153.00、150.71、138.69、137.32、133.41、131.53、125.81、123.66、123.47、121.35、120.62、99.94、88.76、84.85。HRMS(ESI+)C18H14ClN4O[M+H]的计算值为337.0856，测定值为337.0865。
实施例126：(E)-4-(2-(3-氨基-6-氯异喹啉-4-基)乙烯基)-N-羟基苯甲脒
按照所述合成步骤V，得到了黄色的固体。1H NMR 500MHz，DMSO-d6)δ9.66(d，J＝6.2Hz，1H)，8.88–8.75(m，1H)，7.89(dt，J＝17.8，5.5Hz，2H)，7.77–7.63(m，4H)，7.33(t，J＝17.4Hz，1H)，7.28–7.09(m，1H)，7.06–6.94(m，1H)，6.24(s，2H)，5.83(s，2H)，13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ154.75、151.48、151.00、138.28、136.75、136.24、134.02、132.80、131.32、126.82、125.88、122.80、122.59、121.50、121.20、104.46；HRMS(ESI+)：C18H16ClN4O[M+H]的计算值为339.1013，测定值为339.1010。
实施例127：针对AML细胞系、MV4-11的活性研究
将细胞以每孔2000个细胞加入到96孔板中用于贴壁细胞系，每孔4000个细胞用于悬浮细胞系，并保持在培养箱中过夜。第二天，用化合物处理板，使最终浓度达到：100μM、10μM、5μM、1μM、500nM、100nM、10nM、10pM。然后将板在培养箱中储存72小时。在第三天，将每个孔用20μL的CellTiter-蓝细胞活力测定测定细胞，并孵育4小时。在读板器上选取4小时的荧光强度后：激发：560/10，发射：590/10。在GraphPad Prism 7上进行IC50分析。
表1：针对AML细胞系、MV4-11所选择的IC50值
表2：针对MV4-11(AML细胞系)的IC50
化合物 IC50(nM)
HSM1683 42.1±1.3
HSM1693 14.8±1.4
HSM1702 5.5±1.3
HSM1662 6.2±1.3
HSM1673 25.0±1.4
实施例128:体外激酶测定
使用反应生物学公司(www.reactionbiology.com，马尔文，宾夕法尼亚州)热点测定平台来完全如前所述测量激酶/抑制剂相互作用。将激酶和底物在含有pH7.5的20mMHEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT和1％DMSO的缓冲液中混合。然后将单剂量的化合物(500nM)加入每种反应混合物中。孵育20分钟后，加入ATP(西格玛)和[γ-33P]ATP(珀金埃尔默)，在室温下加入2小时，最终总浓度为100μM，然后点样到P81离子交换纤维素色谱纸上(沃特曼公司)。将滤纸在0.75％磷酸中洗涤以除去未并入的ATP。使用Prism5(GraphPad)计算每种激酶/抑制剂对的包含激酶反应的载体(DMSO)的剩余激酶活性百分比。以500nM的浓度，HSM1856抑制70％的BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)活性，并且HSN325阻断96％的RET活性。
IC50增殖测定-在处理之前的下午将细胞系和原代细胞接种到96孔板中。大约18小时后，将化合物在二甲基亚砜(DMSO)中然后在生长培养基中半连续稀释，并加入细胞中。将板孵育72小时，然后加入阿尔玛蓝(生命技术公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)。在37℃再培养4小时后，使用伯腾协同HT读板器(伯腾，威努斯基，佛蒙特州)读板。使用GraphPadPrism软件(Graphpad，拉荷亚，加利福尼亚州)分析和绘制数据。在表3中总结了实验结果。
表3：所选化合物的抗肿瘤活性
*n/a：未测定。
针对白血病细胞系MV4-11和K562的IC50(增殖抑制)。HSM1856还抑制MiaPaca-2和HLY-1，IC50分别为0.4和0.08μM。胰腺癌细胞系-2(胰腺细胞系)、HLY-1(淋巴瘤细胞系)、MV4-11(AML细胞系)和K562(CML细胞系)。
实施例129：FLT3、FLT3ITD和FLT3D835Y的抑制
本发明的化合物是μFLT3抑制剂(表4为以0.5μM化合物的酶抑制百分比)。HSM1651之一的详细表征显示其抑制FLT3、FLT3ITD和FLT3D835Y，IC50值分别为40nM、100nM和56nM(图8A)。
表4：本发明的化合物针对不同白血病癌细胞系的FLT3抑制曲线和抗增殖活性。
a-e：这些将测试的细胞系与各自的IC50相关联。
*在这些细胞测定中，羟基脒可以作为脒的前药。
实施例130：c-Kit和TrkC酶的抑制
本发明的化合物抑制了c-Kit和TrkC酶。表5提供了在100μM放射性标记的ATP存在下，具有稳定连接基团的化合物以500nM的浓度对TrkC/c-Kit活性的抑制％。
表5：Trkc/C-Kit活性的抑制％
本发明的化合物还可有效抑制AML细胞系(表5)。用HSM1651处理的MV4-11的印迹分析显示，在HSM1651存在下FLT3磷酸化以及下游STAT5磷酸化被减少(图8B和8C)。一些炔烃类似物具有可观的抗增殖特性(HSM1819具有20nM的IC50值，其效力仅比进行临床试验的克莱拉尼低4倍(IC50＝5nM))。关于炔烃/烯烃类似物的结构-活性-关系研究，似乎对异喹啉环的改性极大地影响了激酶抑制和抗增殖活性。对于炔烃系列，HSM1813(H在3位并且在6位也没有Cl)不是MV4-11增殖的有效抑制剂(表5，条目10)。HSM1651(氨基在3位并且Cl在6位)是MV4-11和MOLM-14增殖的良好抑制剂，而化合物HSM1781、1798和1796(其在异喹啉部分与HSM1651不同)是AML细胞系中的无效的抗增殖剂。脒基团似乎对抗增殖活性也很重要。氰基类似物HSM1611针对MV4-11和MOLM-14无效，而衍生自HSM1611的羟基脒类似物(HSM1819)在AML细胞系中是非常有效的抗增殖剂。羟基脒HSM1819在体外抑制FLT3和FLT3ITD，IC50分别为217和240nM。HSM1820-另一种羟基脒类似物，在体外抑制FLT3和FLT3ITD，IC50分别为359和350nM。
实施例131：抗增殖活性研究
研究了针对AML细胞系、MV4-11(FLT3-驱动的细胞系)以及三种其他实体瘤(MCF7，乳腺；HCT116，结肠和海拉细胞)的抗增殖活性(表6A和6B以及图10)。
表6A：在化合物(1μM)的存在下癌细胞系增殖的抑制百分比
表6B：在化合物(1μM)的存在下癌细胞系增殖的抑制百分比
由这些细胞增殖研究可知，MV4-11似乎比其他细胞系对化合物更敏感(表6A)。在1μM时，大多数化合物可显著抑制MV4-11。为了鉴定有效抑制癌细胞增殖的化合物的基团，使用较低浓度的化合物(100nM)来筛选针对MV4-11(图10)。由这些实验可知，选择有效的酰胺化合物A7、A10、A15、A16、A18、A20、B15和D30(如图10中***所示)。在100nM时，这些选定的化合物以与米哚妥林相似的水平抑制MV4-11，米哚妥林是最近完全进行III期临床试验的泛酸激酶抑制剂(图10)。通常，含有碱性胺的酰胺被包括在化合物库中以改善水溶性，但似乎化合物侧链中碱性胺的存在也促进了实际抑制MV4-11增殖。例如，不具有碱性胺侧链的化合物A1、A2、A21和A25针对MV4-11无活性，而含有碱性胺链的许多其他化合物针对MV4-11具有活性。在小鼠肝微粒体存在下，活性化合物的稳定性显示，与其他类似物相比具有D取代方式的化合物(例如D30)在肝微粒体稳定性测定中表现好得多。
实施例132：针对MV4-11和MOLM-14的增殖抑制(IC50)
化合物D30含有1-甲基-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌嗪基团，其存在于许多激酶抑制剂中，包括帕纳替尼。用于治疗伊马替尼耐药CML的帕纳替尼已显示抑制FLT3驱动的AML。不幸的是，帕纳替尼引起不利的心血管影响(盖诺,J.F.等人，肿瘤医师，20(8),847–848(2015))，现在给它一个黑框警告，并作为抗CML的最后手段药物(塔尔伯特,D.R.等人，毒理学，143(1)，147-155(2015)。2014年它由于血液凝结和心血管不良反应而退出美国市场，因此它可能不是一种促进AML治疗(特别是对于老年患者)的理想的药物。因此，如果含有1-甲基-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌嗪基团的化合物的激酶选择性可通过异喹啉核心上的明智替代或者使用异喹啉异构体来调节，则进一步研究了D30的类似物。通过薗头偶联制备了化合物HSN352、HSN353、HSN334、HSN356、HSN285和HSN325(含有3-氨基异喹啉、1-氨基异喹啉、2-氨基喹啉和2-氨基喹唑啉，图11)。确定了这些化合物针对MV4-11和MOLM-14(FLT3驱动的AML细胞系)的增殖抑制(IC50)(表6B)。
HSN286针对MV-4-11和MOLM-14的IC50分别为0.5nM和0.7nM(表7)。1-氨基异喹啉类似物、HSN334和HSN356也是MV4-11和MOLM-14的有效的增殖抑制剂。异喹啉化合物对AML增殖的抑制程度与米哚妥林相似(或甚至比其略好)(表7)。通常，FLT3酶促反应的抑制百分比(在500nM化合物时获得的抑制百分比，反应生物学)与AML细胞系MV4-11和MOLM-14增殖的抑制之间存在良好的相关性。并非所有的氨基喹啉化合物都是AML细胞系增殖的有效抑制剂。例如，还含有2-氨基喹啉核心的HSN248、HSN178、HSN247、MXC1702和HSN315仅是AML增殖或FLT3酶活性的温和抑制剂。然而，1-甲基-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌嗪部分(图11)不是FLT3抑制的唯一决定因素。2-氨基喹啉和喹唑啉类似物—HSN285和HSN325都含有该部分，但它们既不是FLT3的有效抑制剂，针对MV4-11或MOLM-14细胞系也没有活性。因此，似乎这些化合物的效力归因于1-甲基-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌嗪部分(在帕纳替尼中发现)与氨基异喹啉部分的组合或协同作用。
表7：活性的IC50(增殖)和FMS样酪氨酸激酶3抑制
a-在412nM的％FLT3抑制。
实施例133：选择性
为了测试选择性，针对各种其他癌细胞系以及正常细胞系(MRC5、肺纤维原细胞系)测试了HSN286(图12)。当针对非FLT3AML细胞系的人红白血病细胞-1(Kasumi-1)进行测试时，确定了HSN286的IC50超过10000nM。化合物HSN286针对HL60、急性早幼粒细胞白血病细胞系和THP1(另一种非FLT3驱动的AML细胞系)的IC50值分别为2156nM和2315nM(即，与FLT3驱动的细胞系MV4-11或MOLM-14相比，针对上述细胞系的活性低2000倍以上)。此外，化合物HSN286针对MRC5的IC50为1266nM(与MV4-11或MOLM-14的IC50相比低1000倍以上)。因此，似乎HSN286对FLT3驱动的白血病(至少在测试的细胞系中)具有选择性。
实施例134：与无活性构象异构体对接
将HSN286、334、356和248的[25]对接到FLT3的无活性构象异构体(有效的FLT3抑制剂、奎扎替尼的晶体结构在与FLT3、PDB#4xuf的复合物中进行解析)揭示了化合物与ATP结合位点和邻近的位点结合(图13)。化合物的结合与奎扎替尼结合位点部分重叠，但结合模式存在一些差异(图14和15)。
实施例135：与FLT3二级突变结合
尽管目前市场上或临床试验中的药物在杀死AML白血病细胞方面相对成功，但是它们目前不能解决TKI治疗后出现的二级突变，例如FLT3(D385V)。研究了HSN286、HSN336、HSN334、HSN248和HSN247与几种FLT3二级突变的结合(表8)。有趣的是，HSN356可以与Kd为19nM的FLT3(D835V)结合，而类似的化合物HSN334是Kd为120nM的FLT3(D835V)的不良结合物(表8)。
表8：通过发现X Kd Elect服务确定的与FLT3、FLT3-ITD和FLT3(D835V)结合的异喹啉类似物的Kd
HSN286 HSN356 HSN334 HSN178 HSN248
FLT3 6.5nM 1.3nM 5.1nM 53nM 47nM
FLT 3(IDT) 27.6nM 6.7nM 19nM 450nM 330nM
FLT3(D835V) 120nM 19nM 120nM ND ND
实施例136：Src家族激酶的抑制
已发现临床成功的大多数激酶抑制剂是多激酶抑制剂。例如，用于治疗肾癌、肝细胞癌和放射性碘抗性甲状腺癌的索拉非尼也抑制几种激酶，比如RAF、MEK、ERK、VEGFR、PDGFR、FLT3、c-KIT、FGFR-1、DDR2。另一种多激酶抑制剂达沙替尼是CML的一线治疗，并且Ph+ALL抑制多种激酶。这包括BCR-ABL、YES、EPHA8、c-KIT、SRC、LCK、DDR2、FRK、FYN、ARG、BTK、HCK。尽管这些多激酶抑制剂具有多样性，但已发现了用于癌症治疗的安全且可耐受的剂量。这些多激酶抑制剂的成功可部分源于同时抑制不同的激酶轴。
此外，研究了HSN286及其类似物是否也抑制其他癌症相关的激酶。除了FLT3以外，Src家族激酶(比如BLK、FGR、FYN、HCK、LYN、SRC和YES)已表明在白血病中起决定性作用。洛佩兹等人最近证明了，通过Src家族激酶、HCK实现了FTL3-ITD阳性的AML中的CDK6过表达(洛佩兹,S.等人，肿瘤靶向,7(23),51163-51173(2016))。HCK在人原代白血病干细胞中比在人正常造血干细胞中表达更多。一项研究表明，当用小分子靶向HCK时，抗药性降低(石川,F.等人,科学翻译医学,5(181),181(2013))。其他蛋白激酶(如SYK、BRAF、p38(p38MAPK)、PDGFRα/β、FGFR1、RET、FLT4、Tie2)也与白血病有关。所有这些数据进一步加强了白血病是一种异质性疾病的领域的共识，因此靶向上述多种激酶途径可以产生更好的结果。因此，测试了HSN286和类似物是否也靶向在AML中起决定性作用的激酶。激酶筛选服务反应生物学和发现X用于表征激酶活性的抑制(在500nM化合物存在下的酶活性)。HSN286和类似物有效地抑制了FLT3和Src家族激酶，但不抑制其他激酶，如极光激酶A、CDK6或PIK3Ca(表9)。Src-激酶家族的抑制在临床上可能是重要的，因为这些激酶是FLT3的下游。在FLT3突变的情况下，Src家族激酶的抑制仍然可以导致增殖抑制。
表9：通过发现X Kd Elect服务确定的Kd(nM)
实施例137：米哚妥林对FLT3激酶酶活性的抑制
除了结合测定(表9)外，还测定了米哚妥林、HSN286、334和356对FLT3激酶酶活性的抑制的IC50值。尽管米哚妥林和HSN356优于HSN286和HSN334，但所有这四种化合物都能以低纳摩尔值抑制FLT3(图16)。米哚妥林和HSN356以单数位IC50值抑制FLT3和FLT3ITD。然而，在Src激酶的情况下，HSN286是最有效的(IC50为4.5nM)。HSN356也是Src激酶的有效抑制剂，IC50为14.9nM。
实施例138：FLT3和SRC激酶的磷酸化
为了确定化合物是否可影响FLT3、SRC激酶和下游效应子或激酶(例如STAT3[44]、STAT5[45]和p-38[46])的磷酸化，在所有蛋白质上进行了蛋白质印迹分析以确定确实可以靶向FLT3和细胞中相关的信号传导轴(靶接合或确认，图17)，该所有蛋白质获得自用于FLT3/磷酸化的FLT3、STAT5/磷酸化的STAT5、STAT3/磷酸化的STAT3以及SRC激酶/磷酸化的SRC和p-38/磷酸化的p-38的用HSN286处理的MV4-11。与体外激酶抑制数据一致，HSN286可以抑制FLT3、STAT5、STAT3和p-38的磷酸化(图17)。SRC激酶的水平随时间提高(在48小时时间点的量大于在6小时和24小时时间点的量)。不幸的是，尽管反复尝试获得更清晰的条带，但是磷酸化的SRC激酶的条带仍然模糊。尽管磷-SRC印迹存在技术挑战，但确定在48小时时间点处，未磷酸化的SRC激酶的水平随着加入化合物HSN286而增加(在图17中，比较对应于载体的条带与9和45nM的HSN286)。从上述印迹分析可知，确认MV4-11的增殖抑制是由于FLT3信号传导轴的抑制。
本发明的化合物是新型FLT3抑制剂，其可以抑制有问题的D835二级突变体。4-炔烃取代的氨基异喹啉(其很容易通过薗头偶联获得)但不是相关的喹啉，是有效的FLT3和SRC-激酶抑制剂。深入的结构-活性关系(SAR)研究揭示了针对FLT3驱动的癌细胞系、MV4-11和MOLM-14的FLT3抑制特性和抗增殖活性由苯甲酰胺的取代方式和性质来决定。SAR研究已经鉴定出3-氨基和1-氨基异喹啉苯甲酰胺、化合物D30(HSN286)、HSN334和HSN356作为有效的FLT3激酶抑制剂。这些新型激酶抑制剂中的一些还以低至500pM的浓度抑制FLT3驱动的AML细胞系的增殖。除了FLT3之外，还鉴定了也抑制Src-家族激酶和FGFR激酶的化合物。还表明，可以将不同的异喹啉与1-甲基-4-(2-(三氟甲基)苄基)哌嗪基团(激酶抑制剂中的优势部分)组合，以开发具有不同激酶选择性的类似物(一种“即插即用”策略)。这公开了一类新的氨基异喹啉苯甲酰胺激酶抑制剂，其具有很高的临床翻译的潜力。
实施例139：本发明的化合物的结合常数
氨基异喹啉的取代方式在化合物的激酶结合、体外和体内功效中起重要作用(图18)。表10提供了针对FLT3、ABL1和导致抗药性的临床相关突变体的化合物的结合常数Kd(发现X KdElect)。
表10：本发明的化合物的结合常数(Kd单位＝nM)
从Kd表10中的数据显而易见的是，可以将所要求保护的化合物的活性调节为特定的激酶或耐药突变体。因此，这些化合物可以针对耐药性AML(例如携带FLT3(ITD、F691L)突变的AML)或CML(其携带T315I)突变)进行开发。
实施例140：激酶抑制数据的百分比
为了进一步说明所要求保护的化合物的可维持性，通过取代方式不同的化合物评估几种激酶的酶活性抑制(图19和表11-16)(使用500nM的化合物)，(反应生物学，马尔文，宾夕法尼亚州)。
表11：激酶抑制数据的百分比：HSN286、HSN325和HSM1702
激酶抑制数据的其他百分比：HSN286、HSN325和HSM1702
HSN286c-kit(61)、DAPK1(9)、FGFR2(96)、FGFR3(88)、FGFR4(82)、MEKK2(52)、PDGFRb(96)、RIPK2(25)、RIPK3(96)、RIPK4(32)；HSM1702c-kit(83)。
表12：对HSN334、HSN356和HSN285的激酶抑制数据的百分比
HSN334 HSN356 HSN285
AKT1 0 0 0
ALK 0 0 1
AXL 5 4 0
BRAF 96 100 64
BTK 46 65 0
c-kit 73 87 31
c-MER 0 0 3
c-Met 14 15 23
EGFR 61 59 0
EPHA5 97 96 0
EPHB2 98 100 3
ERBB2/HER2 31 64 0
FGFR1 96 96 0
FGR 100 99 0
FLT1/VEGFR1 79 94 3
FLT3 100 99 28
FLT4/VEGFR3 79 94 6
KDR/VEGFR2 94 97 15
PDGFRa 86 92 30
PKCa 0 0 6
RAF1 96 100 90
ROS/ROS1 0 0 0
TIE2/TEK 99 100 0
TRKB 41 75 0
TRKC ND 59 0
YES/YES1 100 100 0
激酶抑制数据的其他百分比：HSN334、HSN356和HSN285
HSN334RET(100)；
HSN356RET(100)；
HSN285c-Src(0)、DAPK(14)、FGFR2(0)、FGFR3(0)、FGFR4(0)、MEKK2(0)、PDGFRb(46)、RIPK2(0)、RIPK3(0)、RIPK4(25)。
表13：激酶抑制数据的百分比：HSN248
HSN248
c-kit 93
c-Src 23
FGFR1 9
FLT3 73
RET 52
TRKC 83
表14：激酶抑制数据的百分比：HSN178
HSN178
c-Src 1
FGFR1 3
FLT3 67
RET 0
表15：激酶抑制数据的百分比：HSN247
HSN247
c-kit 86
c-Src 3
FGFR1 6
FLT3 75
RET 3
TRKC 77
表16：激酶抑制数据的百分比：HSN353和HSN352
HSN353 HSN352
c-kit 82 78
c-Src 98 100
FGFR1 93 100
FLT3 94 93
实施例141：体内效力研究
HSN356、HSN334、HSN286、HSN461和HSN431针对AML细胞系MV4-11的体外功效是相似的(针对MV4-11均具有<1nM的IC50)，但是这些化合物在体内具有不同的效力。例如，HSN286和HSN431都是3-氨基异喹啉，但HSN286在体内无效，而HSN431是有效的(图20)。同样地，HSN334仅通过碳成为氮而不同于HSN356和HSN461，但注射HSN334的MV4-11细胞系的小鼠的存活百分比不同于HSN356和HSN461二者的。
方法：给6周龄的雌性NSG小鼠静脉内注射表达荧光素酶(MV4-11)的1x106对数生长的MV4-11细胞。使用IVIS精诺真系统(珀金埃尔默，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)对表达荧光素酶的白血病细胞进行成像。在成像当天，给小鼠IP注射150mg/kg的荧光素(珀金埃尔默，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)、麻醉、然后置于成像室中。记录最大发光，然后在每个处理组之间取平均值。细胞注射后10天，使小鼠成像，然后分成组，以使白血病负担相似并开始投药。在实验期间，小鼠每周三次投药载体(10％DMSO/10％吐温20/80％盐水)或25mg/kg的化合物。称重小鼠并每周观察5天并且每周成像一次。
实施例142：针对肺癌的活性
除AML之外，本发明化合物针对几种其他癌症也具有活性。例如，要求保护的化合物针对肺癌具有活性(表17)。这是可以预期的，因为可以调节化合物来抑制驱动特定肿瘤的不同激酶(表11-16)。
表17：针对NCI H1703(NSCLC)/nM的IC50
化合物 针对NCI H1703(NSCLC)/nM的IC50
HSN356 88
HSN379 13
HSN334 98
HSN286 50
HSN459 38
HSN461 157
HSN431 247
实施例143：对K562细胞系(CML)的增殖抑制
本发明的化合物有力地抑制K562细胞系(CML)的增殖(表18)。
表18：对K562细胞系(CML)的增殖抑制
HSL41 30.1±0.19nM
HSL45 25.3±0.1nM
HSL58 94.5±0.1nM
HSN178 1443±0.21nM
HSN285 1102±0.08nM
HSN316 913±0.1nM
HSN334 6.1±0.1nM
HSN356 1.8±0.03nM
HSL43 10.1±0.1nM
HSL47 161.1±0.11nM
HSL64 1932±0.41nM
HSN247 25.7±0.31nM
HSN286 3.5±0.02nM
HSN317 1483±0.1nM
HSN352 2.4±0.06nM
HSN375 8.8±0.4nM
HSL44 43.5±0.14nM
HSL56 95.4±0.23nM
HSM1702 5057±0.45nM
HSN248 7.0±0.1nM
HSN315 203±0.1nM
HSN325 44±0.1nM
HSN353 5.2±0.02nM
HSN393 7.3±0.04nM
虽然已经在附图和前面的描述中详细阐述和描述了本发明，但是这些内容在性质上被认为是说明性的而不是限制性的，应当理解，仅示出和描述了某些实施方式并且在本发明的精神内的所有的变化和更改也都是期望如此。

Claims (20)

1.一种由式(IV)的化合物表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
W是NR’、烯烃、炔烃、C1-8烷基、包含1-8个碳原子和杂原子的杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地与环A形成稠合的芳基或者杂芳基；
U、Y和Z各自是N或者CR6，其中R6是H或者NRaRb；
R7和R8各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
或者R7和R8连同连接它们的碳原子形成了环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基基团，每一个任选地被独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRaRb、(CO)Rd、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb和-C(CH3)(＝N-NHC(NH)NH2的取代基取代；
环A是5元或者6元芳基或杂芳基基团，其中环A任选地被选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基和杂芳基的取代基取代；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、NRaRb、(CO)Rd、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、芳基氨基或者杂芳基氨基取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc或者(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
R’是H、烷基或者环烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基、-(CO)-杂环烷基、-(SO2)-烷基、-(SO2)-环烷基或者-(SO2)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-8。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中式(IV)的所述化合物由式(V)的化合物表示
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
W是NR’、-C≡C-或者包含5元环或6元环的杂环烷基基团，其中R’是H或者烷基；
U、Y和Z各自是N或者CR6，其中R6是H或者NRaRb；
V、U1、Y1和Z1各自是N或者CR6’；
R1、R2和R6’各自独立地是H、烷基、环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基或者NRaRb；
R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基或者杂芳基；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、环烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb和SO2NRaRb取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc和(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基或者-(CO)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；以及
p和q各自独立地是0-5。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R6是NRaRb。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R3、R4和R5的其中之一是杂环烷基、CN、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn或者NH(CO)Rd。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R3、R4和R5的其中之一是(CO)NRmRn。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Rm是H，Rn是-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T或者-杂芳基-(CH2)p-T，每一个任选地被烷基、卤素和ORc取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中T是NRaRb、O-(CH2)q-NRaRb、杂环烷基、芳基或者杂芳基。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc和NH(CO)NRaRb取代。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是H、烷基、卤素、CN、ORc、SRc或者NRaRb。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
R1、R2、R10、R11、R12和R13各自独立地是H、烷基、环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基或者NRaRb；
R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基或者杂芳基；
R6是H或者NRaRb；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、环烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb和SO2NRaRb取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc和(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基或者-(CO)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-5。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
V、U1、Y1和Z1各自是N或者CR6’；
R1、R2和R6’各自独立地是H、烷基、环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基或者NRaRb；
R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基或者杂芳基；
R6是H或者NRaRb；
R7和R8各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、环烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb和SO2NRaRb取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc和(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基或者-(CO)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-5。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
V、U1、Y1和Z1各自是N或者CR6’；
R1、R2和R6’各自独立地是H、烷基、环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基或者NRaRb；
R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基或者杂芳基；
R6是H或者NRaRb；
R7和R8各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、(CO)ORc、(CO)NRaRb、SO2NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、环烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb和SO2NRaRb取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc和(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基或者-(CO)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；和
p和q各自独立地是0-5。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(XV)的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，
其中
R’是H或者烷基；
R1、R2、R10、R11、R12和R13各自独立地是H、烷基、环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基或者NRaRb；
R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、硝基、ORc、SRc、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、NRmRn、(CO)Rd、(CO)ORc、SO2NRmRn、(CO)NRmRn、C(NH)NRmRn、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRmRn、芳基或者杂芳基；
Rm和Rn各自独立地是
H、OH、
烷基、-(CH2)p-T、-芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-芳基-T、-杂芳基-(CH2)p-T、-(CH2)p-杂芳基-T，每一个任选地被烷基、环烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、ORc、SRc、(CO)Rd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、NHC(NH)NH2、(CO)ORc、(CO)NRaRb和SO2NRaRb取代，
或者Rm和Rn连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，任选地被烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、CN、ORc、SRc、CORd、NRaRb、NH(CO)Rd、NH(CO)ORc、NH(CO)NRaRb、胍基团、(CO)ORc和(CO)NRaRb取代；
T是NRaRb、ORc、SRc、O-(CH2)q-NRaRb、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、胍基团或者异烟酰胺基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)q-环烷基、-(CH)q-杂环烷基、-(CH2)q-芳基、-(CH)q-杂芳基、-(CO)-烷基、-(CO)-环烷基或者-(CO)-杂环烷基，或者Ra和Rb连同连接它们的氮原子形成了杂环烷基基团，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基每一个任选地被由烷基、卤素、硝基、CN、卤代烷基、O-卤代烷基、OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH(烷基)和N(烷基)2组成的基团取代；并且
p和q各自独立地是0-5。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
15.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-14的任一项所述的化合物或者或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂、互变异构体或者光学异构体，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
16.一种治疗、防止、抑制或者减轻亟需治疗、防止、抑制或者减轻的对象的癌症严重性的方法，其中所述方法包括对所述对象施用治疗有效量的权利要求1-14的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，或者权利要求15所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、结肠癌、头癌、颈癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌和胃癌。
18.一种治疗、防止、抑制或者减轻亟需治疗、防止、抑制或者减轻的对象的与蛋白激酶有关的疾病或失调的严重性的方法，其中所述方法包括对所述对象施用治疗有效量的权利要求1-14的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，或者权利要求15所述的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述蛋白激酶是Abl、Abl2、AFK、ALK、AMPK_组、ATM、ATR、极光激酶A、极光激酶B、Axl、BCKDK、BLK、BMPR1B、BMX、Brk、BRSK1、BTK、CaM-KIα、CaM-KIIα、CaMKK_组、CaM-KIV、CaM-KKα、CaM-KKβ、CCDPK、CCRK、CDK1、CDK11、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CDK_组、CDPK、Chak1、CHK1、CHK2、CK1α、CK1δ、CK1ε、CK1_组、CK2α、CK2_β、CK2_组、CLK1、CSF1R、Csk、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DAPK_组、DCAMKL1、DMPK_组、DNA-PK、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、eEF2K、Eg3激酶、EGFR、EIF2AK2、EphA2、EphA3、EphA4、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB5、ErbB2、FAK、Fer、Fes、FGFR1、FGFR3、FGFR4、FGFR_组、Fgr、FLT1、FLT3、FLT4、Fyn、GRK-1、GRK-2、GRK-3、GRK-4、GRK-5、GRK-6、GRK_组、GSK-3α、GSK-3β、GSK-3_组、HCK、HIPK2、HIPK3、HRI、ICK、IGF1R、IKK-α、IKK-β、IKK-εILK、InsR、IPL1、IRAK1、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JAK_组、JNK_组、KDR、KIS、Kit、KSR1、Lck、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K6、MAP2K7、MAPK2_组、MAP3K1、MAP3K11、MAP3K14、MAP3K5、MAP3K7、MAP3K8、MAPK3_组、MAP4K1、MAP4K2、MAP4K4、MAPK1、MAPK10、MAPK11、MAPK12、MAPK13、MAPK14、MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK_组、MAPKAPK2、MARK_组、Mer、Met、MHCK、MLCK_组、Mnk1、Mnk2、MOS、MRCKa、MST1、MST3、mTOR、NDR1、NDR2、NEK1、NEK2、NEK6、NEK9、NEK_组、NLK、NuaK1、p37激酶、p38_组、p70S6K、p70S6Kb、P70S6K_组、PAK1、PAK2、PAK3、PAK5、PAK6、PAK_组、PASK、P-CIP2、PCTAIRE1、PDGFRα、PDGFRβ、PDGFR_组、PDHK1、PDHK2、PDHK3、PDHK4、PDK-1、PDK-2、PDK_组、PHK_组、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、Pim-1、PKAα、Pka_组、PKBβ、PKB_组、PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCε、PKCη、PKCγ、PKCι、PKCθ、PKCζ、PKC_组、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1/cGK-I、PKG2/cGK-II、PKG2/cGK_组、PKN1、PLK1、PLK2、PLK3、PRP4、PYK2、RAF1、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、RPL10、RSK-1、RSK-2、RSK-3、RSK-5、SDK1、SGK_组、SIK、Sky、Src、Src_组、STLK3、Syk、TBK1、Tec、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、Tie1、Tie2、肌联蛋白激酶、TNK2、TRKA、TRKB、原肌球蛋白激酶、TSSK3、TXK、Tyk2、TYK2、VRK1、Wee1、Wnk1、WNK1、Yes或者ZAP70。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病或者失调是癌症、糖尿病、疟疾、病毒感染、心血管疾病和高血压、CNS和神经变性、骨质疏松症、肺纤维化、视网膜色素变性、湿性黄斑变性、杜氏肌营养不良症、糖尿病性眼疾病、炎症和自身免疫疾病或者过敏。
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