CN116648453A - 用于抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的5-和6-氮杂吲哚化合物 - Google Patents

用于抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的5-和6-氮杂吲哚化合物 Download PDF

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CN116648453A CN202180080488.1A CN202180080488A CN116648453A CN 116648453 A CN116648453 A CN 116648453A CN 202180080488 A CN202180080488 A CN 202180080488A CN 116648453 A CN116648453 A CN 116648453A
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J·P·利西甲托斯
S·金兹
任力
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Vitality Therapy Co
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Vitality Therapy Co
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Abstract

本公开涉及用于抑制Bcr‑Abl酪氨酸激酶的化合物和组合物，制备所述化合物和组合物的方法，以及所述化合物和组合物在治疗各种癌症诸如慢性髓性白血病(CML)中的用途。

Description

用于抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的5-和6-氮杂吲哚化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求保护2020年10月5日提交的美国临时申请号63/087,763和2021年7月21日提交的美国临时申请号63/224,236的优先权和权益，每个临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供了用于抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的化合物和组合物，制备所述化合物和组合物的方法，以及所述化合物和组合物在治疗各种癌症诸如慢性髓性白血病(CML)中的用途。
背景技术
称为费城染色体的细胞遗传学异常与许多血液恶性肿瘤的发生高度相关，包括大多数慢性髓性白血病(CML)和一部分急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)。费城染色体是染色体22上的断点簇区(BCR)基因与染色体9上的艾贝尔森(ABL)酪氨酸激酶基因之间易位的产物，产生致癌融合基因产物Bcr-Abl。所产生的融合蛋白既过量表达且带有组成型激酶促活性，然后该活性驱动许多细胞内信号传导级联的激活，以诱导与致癌转化相关的不受控制的细胞生长、分裂和存活。因此，采用Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的治疗性干预代表费城阳性肿瘤病症患者当前治疗模式的基石。
伊马替尼(Imatinib)(STI-571)，一种小分子Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂(Bcr-AblTKI)，在20世纪90年代早期被开发作为用于CML的高效治疗并且如今仍被用作CML的一线治疗。然而，在更具侵袭性的CML病例中，患者常常由于抗性的出现而复发。这种抗性的主要机制源于多种中靶遗传改变，这些遗传改变驱动Bcr-Abl融合物的异常过度表达，或者更常见地，在Abl激酶结构域内引入氨基酸突变，所述氨基酸突变降低伊马替尼对活性位点的结合亲和力，从而显著降低其抑制活性。这些改变可以随机出现并且代表初始肿瘤细胞群中的亚群，或者在抑制剂治疗的选择性压力下出现。一种主要的中靶Bcr-Abl抗性突变源于点突变，所述点突变在Abl激酶结构域内的位置315(也称为“看门人”位置)处引入异亮氨酸残基取代苏氨酸(T315I)。除了伊马替尼以外，这种突变形式的BCR-Abl对所有第二代Bcr-AblTKI(尼罗替尼(Nilotinib)、达沙替尼(Dasatinib)、博舒替尼(Bosutinib)、拉多替尼(Radotinib))都有显著的抗性。目前，对于带有T315I突变的患者，仅存在一种治疗选择—第三线Bcr-Abl TKI帕纳替尼(Ponatinib)。虽然对治疗T315I CML患者有效，但与许多其他蛋白激酶相比，帕纳替尼对Bcr-Abl的选择性较差。因此，已经报道帕纳替尼会引发显著的剂量限制性毒性，然后毒性限制其有效接合靶标以实现临床功效的能力。
除了中靶或脱靶抗性，对Bcr-Abl TKI不耐受也代表主要的临床挑战。由于不良事件，超过50％的Ph+白血病患者的剂量需要修改。事实上，大约30％的患者在治疗的前6个月内被迫减少剂量。这些药物有关的副作用出现在治疗过程的早期，并且虽然在大多数情况下可管理，但毒性仍然存在，显著影响患者的生活质量，导致依从性下降。因此，40％左右的患者在治疗的前5年内停用第一代和第二代Bcr-Abl TKI。所有当前批准的Bcr-Abl靶向疗法抑制其他酪氨酸激酶，这可能导致潜在致衰弱性副作用。具体地，对VEGFR、PDGFR、c-Kit和/或c-Src家族的强效抑制可导致患者出现剂量限制性副作用。为了解决这些副作用，在治疗过程中常常需要减少剂量、剂量中断以及甚至剂量停用，然而此类治疗方案最终导致次优的治疗效果。
因此，对于在费城阳性病症中具有改善的选择性以改善耐受性以及针对广泛耐药机制具有增强效力的Bcr-Abl TKI仍有大量未满足的医学需求。
发明内容
本文提供了选择性抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶并且可用于治疗由Bcr-Ab1酪氨酸激酶介导的病症的化合物和组合物。
在一方面，本文提供了一种式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中：
X为NR3’或CR3，
Y为NR2或CR4，
其中当X为NR3’时，则Y为CR4，Y具有至CR5的双键，并且X具有至CR5的单键；或者当X为CR3时，则Y为NR2，Y具有至CR5的单键，并且X具有至CR5的双键；
R0为基团
m为0至3的整数；
每个R1独立地为-D、-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
R2为-H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、-C3-C6环烷基或-CN；
R4为-H、C1-C3烷基或卤素，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
R6为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R7独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成3至8元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、-NR7R8、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、-CN、S(O)nC1-C3烷基或S(O)nC3-C6环烷基，
其中n为0至2的整数；并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。
在另一方面，本文提供了一种式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中：
X为NR3’或CR3，
Y为NR2或CR4，
其中当X为NR3’时，则Y为CR4，Y具有至CR5的双键，并且X具有至CR5的单键；或者当X为CR3时，则Y为NR2，Y具有至CR5的单键，并且X具有至CR5的双键；
R0为基团
m为0至3的整数；
每个R1独立地为-D、-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
R2为-H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、-C3-C6环烷基或-CN；
R4为-H、C1-C3烷基或卤素，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
R6为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R7独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、-NR7R8、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、-CN、S(O)nC1-C3烷基或S(O)nC3-C6环烷基，
其中n为0至2的整数；并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A)的化合物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物：
其中
m为整数0或2；
每个R1独立地为-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
R2为-H、-CH3、CD3、-CHF2或-CH2CH3；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基或-CN；
R4为-H、-CH3、-CD3、-CHF2、-CH2CH3或卤素；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
每个R7独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、C1-C3烷基、-CF2H、-CF3、C3-C6环烷基或-CN，并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、-CD3、-CF2H、-CF3或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基和/或C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，每个R1独立地为-F、C1-C3亚烷基-NR7’R8’或C1-C3亚烷基-OH；并且其中R1的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N和O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环中存在的任何伯胺或仲胺的氮原子任选地被H或C1-C3烷基取代。在可以与任何前述实施方案组合的其他实施方案中，R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。在可以与任何前述实施方案组合的还有其他实施方案中，R2为-CH3、CD3或CH2CH3；R3为-H、-F、-CH3或-CN；R3'为-H或-CH3；并且R4为-H、-F或-CH3。在可以与任何前述实施方案组合的又另外实施方案中，每个R9独立地为-F、-Cl、-OR10、-CH3或-CN，并且每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3或-CH2CH3，其中所述-CH3或所述-CH2CH3任选地被羟基和/或-OCH3取代。
在可以与任何前述实施方案组合的其他实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物：
其中
m为整数0或1；
R1为-F、C1-C3亚烷基-NR7’R8’或C1-C3亚烷基-OH；
R2为-CH3、CD3或-CH2CH3；
R3为-H、-F、-CH3或-CN；
R3’为-H或-CH3；
R4为-H、-F或-CH3；
R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个由N和O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环中存在的任何伯胺或仲胺的氮原子任选地被H或C1-C3烷基取代；
每个R9独立地为-F、-Cl、-OR10、-CH3或-CN，并且
每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3或-CH2CH3，其中所述-CH3或所述-CH2CH3任选地被羟基和/或-OCH3取代。在可以与任何前述实施方案组合的还有其他实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物：
其中
m为整数0或1；
R1为-F；
R2为-CH3；
R3为-H或-CH3；
R3’为-H或-CH3；
R4为-CH3；
R5为5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代；
每个R9独立地为-F或-OR10，并且
每个R10独立地为-H或-CH3。
在本方面的其他实施方案中，式(I)的化合物是式(I-B)的化合物：
在前述实施方案的一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-B-i)或式(I-B-ii)的化合物：
其中
R2为-H、-CH3、CD3、-CHF2或-CH2CH3；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基或-CN；
R4为-H、-CH3、-CD3、-CHF2、-CH2CH3或卤素；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
R6为C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R7独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、C1-C3烷基、-CF2H、-CF3、C3-C6环烷基或-CN，并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、-CD3、-CF2H、-CF3或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基和/或C1-C3烷氧基取代。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，R6为C1-C3烷基或C1-C3亚烷基-NR7’R8’；并且其中R6的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。在可以与任何前述实施方案组合的其他实施方案中，R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。在可以与任何前述实施方案组合的还有其他实施方案中，每个R9独立地为-F、-OR10、-CH3，并且每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3、-CF2H或-CF3。在可以与任何前述实施方案组合的其他实施方案中，R2为-H或-CH3；R3为-H；R3'为-H；并且R4为H或-CH3。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-B-i)或式(I-B-ii)的化合物：
其中
R2为-H或-CH3；
R3为-H；
R3'为-H；
R4为-H或-CH3；
R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代；
R6为C1-C3烷基或C1-C3亚烷基-NR7’R8’；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为-F、-OR10、-CH3，并且
每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3、-CF2H或-CF3。
本文还提供了一种化合物，其选自由以下组成的组：
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本公开提供了一种抑制细胞中的Bcr-Abl酶促活性的方法，其包括将所述细胞暴露于有效量的如本文所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，或药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物。
在再另一方面，本文提供了一种在有需要的人中治疗慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)或混合表型急性白血病的方法，其包括向所述人施用如本文所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，或药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物。
在本方面的一些实施方案中，白血病是难治性白血病。在前述实施方案的某些实施方案中，所述难治性白血病与Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中导致特定氨基酸取代的突变相关，所述特定氨基酸取代选自由以下组成的组：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K、F486S和T315I。在前述实施方案中更进一步的实施方案中，所述难治性白血病与所述Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中导致特定氨基酸取代T315I的突变相关。在可以与本方面的任何前述实施方案组合的其他实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种药物试剂，所述药物试剂包括抗微管治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、核苷酸合成抑制剂、DNA合成抑制剂、蛋白质合成抑制剂、发育信号传导途径抑制剂、促凋亡剂、Abl肉豆蔻酰基-口袋结合抑制剂、MEK1/2抑制剂、AKT抑制剂、PI3K抑制剂和/或照射。
具体实施方式
以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应该认识到，这种描述并不旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述来提供。
I.定义
如本文所用，除非另有说明，否则应适用以下定义。此外，如果本文中使用的任何术语或符号没有如下文所述进行定义，则其应具有本领域中的普通含义。
如本文所用的术语“赋形剂”意指可用于产生药物或药剂，诸如含有本公开的化合物作为活性成分的片剂的惰性或非活性物质。术语赋形剂可包括各种物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/包封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、肠胃外施用的溶液、咀嚼片材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆(carbomer)、聚维酮(povidone)、黄原胶等；包衣包括例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶包衣等；压缩/包封助剂包括例如碳酸钙、葡萄糖、果糖dc(dc＝“可直接压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、淀粉羟乙酸钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；咀嚼片材料包括例如葡萄糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、葡萄糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；以及湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
术语“个体”、“受试者”和“患者”是指哺乳动物并且包括人和非人哺乳动物。患者的实例包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。在一些实施方案中，患者是指人。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
“药学上可接受的”是指安全无毒，并且适于体内或人类施用。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，意指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(例如，C1-C6意指1至6个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。在一些实施方案中，术语“烷基”可以涵盖C1-C6烷基、C2-C6烷基、C3-C6烷基、C4-C6烷基、C5-C6烷基、C1-C5烷基、C2-C5烷基、C3-C5烷基、C4-C5烷基、C1-C4烷基、C2-C4烷基、C3-C4烷基、C1-C3烷基、C2-C3烷基或C1-C2烷基。
术语“环烷基”、“碳环状”或“碳环”是指具有指示数目的环原子(例如，C3-C6环烷基意指3-6个碳)并且完全饱和或在环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。如本文所用，“环烷基”、“碳环状”或“碳环”也意在指双环、多环和螺环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、蒎烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃等。在一些实施方案中，“环烷基”涵盖C3-C7环烷基、C4-C7环烷基、C5-C7环烷基、C5-C7环烷基、C3-C6环烷基、C4-C6环烷基、C5-C6环烷基、C3-C5环烷基、C4-C5环烷基或C3-C4环烷基。此外，多环环烷基的一个环可以是芳族的，前体条件是多环环烷基经由非芳族碳与母体结构结合。例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳族碳原子与母体结构键合)是环烷基，而1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分经由芳族碳原子与母体结构结合)不被认为是环烷基。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合，意指由规定数目的碳原子和1至3个选自由O、N、Si和S组成的组的杂原子组成的稳定直链或支链烃基，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N和S可以置于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可以置于杂烷基的任何位置，包括烷基氟接到分子其余部分的位置。“杂烷基”可以含有最多三个不饱和单元，并且还包括单卤代和多卤代变体，或其组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH＝N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂环烷基”、“杂环状”或“杂环”是指具有指示数目的环原子的环烷基基团(例如，5-6元杂环烷基)，其含有1-5个选自由N、O和S组成的组的杂原子作为环原子，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。除非另有说明，“杂环烷基”、“杂环状”或“杂环”环可以是单环、双环、桥环或稠环环系、螺环或多环环系。“杂环烷基”、“杂环状”或“杂环”环的非限制性实例包括吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-5-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环、莨菪烷。“杂环烷基”、“杂环状”或“杂环”基团可以通过一个或多个环碳或杂原子附接到分子的其余部分。在一些实施方案中，“杂环烷基”包括3至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基、5至10元杂环烷基、6至10元杂环烷基、7至10元杂环烷基、8至10元杂环烷基、9至10元杂环烷基、3至9元杂环烷基、4至9元杂环烷基、5至9元杂环烷基、6至9元杂环烷基、7至9元杂环烷基、8至9元杂环烷基、3至8元杂环烷基、4至8元杂环烷基、5至8元杂环烷基、6至8元杂环烷基、7至8元杂环烷基、3至7元杂环烷基、4至7元杂环烷基、5至7元杂环烷基、6至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基、5至6元杂环烷基、3至10元杂环烷基、4至5元杂环烷基或3至4元杂环烷基。在其他实施方案中，“杂环烷基”可以通过环中的碳原子数来表征，条件是该环含有至少一个杂原子。例如，在一些实施方案中，“杂环烷基”涵盖C3-C9杂环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C5杂环烷基、C3-C4杂环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C7杂环烷基、C4-C6杂环烷基、C4-C5杂环烷基、C5-C9杂环烷基、C5-C8杂环烷基、C5-C7杂环烷基、C5-C6杂环烷基、C6-C9杂环烷基、C6-C8杂环烷基、C6-C7杂环烷基、C7-C9杂环烷基、C7-C8杂环烷基或C8-C9杂环烷基。应该认识到，如按照环原子数描述的“杂环烷基”也可以按照环中的碳原子数来描述。例如，哌嗪基环可以描述为C4杂环烷基环或6元杂环烷基环；氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基环可以各自描述为C3杂环烷基环或4元杂环烷基环。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷烃的二价基团，如通过-CH2CH2CH2CH2-所例示的。通常，烷基(或亚烷基)基团具有1至24个碳原子。在一些实施方案中，烷基(或亚烷基)基团将具有10个或更少的碳原子。
术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和的二价基团，如-CH2-CH2-S-CH2CH2-、-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C三C-所例示的。对于杂亚烷基，杂原子还可以占据任一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。
术语“亚杂环烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂环烷基的饱和或不饱和或多不饱和的二价基团。对于亚杂环烷基，杂原子也可以占据任一或两个链末端。
术语“烷氧基”和“烷基氨基”以其常规含义使用，并且分别是指通过氧原子或氨基附接到分子的其余部分的那些烷基。
术语“杂环烷氧基”是指杂环烷基-O-基团，其中杂环烷基如本文前面所述。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-C4卤代烷基”意在包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。
术语“卤代烷基-OH”是指如上所述的也被一个或多个羟基取代的卤代烷基。术语“卤代烷基-OH”意在包括被一个羟基取代的卤代烷基，以及被多个羟基取代的卤代烷基。例如，术语“卤代烷基-OH”包括-CH(F)OH、-CH2CFHCH2OH、-CH(OH)CF3等。
术语“烷基-OH”是指被一个或多个羟基取代的烷基。术语“烷基-OH”意在包括被一个羟基取代的烷基，以及被多个羟基取代的烷基。例如，术语“烷基-OH”包括-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH等。
术语“烷基-CN”是指被一个或多个氰基取代的烷基。术语“烷基-CN”意在包括被一个氰基取代的烷基，以及被多个氰基取代的烷基。例如，术语“烷基-CN”包括-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CN)CH3等。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的、通常为芳香族的烃基，其可以是单个环或稠合在一起的多个环(最多三个环)。在一些实施方案中，“芳基”包括C6-C14芳基、C8-C14芳基、C10-C14芳基、C12-C14芳基、C6-C12芳基、C8-C12芳基、C10-C12芳基、C6-C10芳基、C8-C10芳基或C6-C8芳基。在一些实施方案中，多环芳基的两个环都是芳香族的(例如，萘基)。在其他实施方案中，多环芳基可包括与芳香环稠合的非芳香环，条件是多环芳基经由芳香环中的原子与母体结构结合。因此，在一些实施方案中，认为1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分经由非芳族碳原子与母体结构结合)是芳基，而认为1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳族碳原子与母体结构结合)不是芳基。类似地，在一些实施方案中，认为1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子与母体结构结合)是芳基，而认为1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子与母体结构结合)不是芳基。然而，术语“芳基”不涵盖如本文定义的“杂芳基”或与如本文定义的“杂芳基”重叠，无论附接点如何(例如，喹啉-5-基和喹啉-2-基都是杂芳基)。在一些实施方案中，芳基是苯基或萘基。在某些实施方案中，芳基是苯基。
术语“杂芳基”是指含有1至5个选自由N、O和S组成的组的杂原子的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。在化合价容许的情况下，杂芳基基团可以通过碳或杂原子与分子的其余部分附接。在一些实施方案中，多环杂芳基的两个环都是芳香族的。在其他实施方案中，多环杂芳基可包括与杂芳基环稠合的非芳香环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，条件是多环杂芳基经由芳香环中的原子与母体结构结合。例如，在一些实施方案中，认为4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分经由芳族碳原子与母体结构结合)是杂芳基，而认为4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分经由非芳族碳原子与母体结构结合)不是杂芳基。
芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。在一些实施方案中，术语“杂芳基”涵盖5至10元杂芳基、6至10元杂芳基、7至10元杂芳基、8至10元杂芳基、9至10元杂芳基、5至9元杂芳基、6至9元杂芳基、7至9元杂芳基、8至9元杂芳基、5至8元杂芳基、6至8元杂芳基、7至8元杂芳基、5至7元杂芳基、6至7元杂芳基或5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，上述术语(例如，“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)，将包括指示的基团的取代和未取代形式两者。术语“取代的”意指指定基团或部分带有一个或多个取代基，包括但不限于诸如以下的取代基：烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、羰基烷氧基、酰氨基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、氰基、叠氮基、卤代、羟基、硝基、羧基、硫醇、硫代烷基、烷基、烯基、炔基、杂环烷基、杂环烯基、芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代等。术语“未取代的”意指指定基团不带有取代基。在术语“取代的”用于描述结构系统的情况下，取代意图在系统上任何化合价允许的位置发生。当基团或部分带有多于一个取代基时，应当理解取代基可以彼此相同或不同。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有一个至五个取代基。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有一个取代基。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有两个取代基。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有三个取代基。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有四个取代基。在一些实施方案中，取代的基团或部分带有五个取代基。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括事件或情况发生和不发生的情况的实例。例如，“任选取代的烷基”涵盖如本文所定义的“烷基”和“取代的烷基”两者。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不预期引入空间上不切实际、合成不可行和/或内在不稳定的任何取代或取代模式。还应当理解，在基团或部分任选被取代的情况下，本公开包括其中基团或部分被取代的实施方案和其中基团或部分未被取代的实施方案。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
如本文所用，术语“手性”是指具有镜像配对物不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可重叠在其镜像配对物上的分子。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学构成，但在原子或基团在空间上的排列方面不同的化合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波浪线指示化学结构中波浪键所连接的原子与分子的其余部分或与分子片段的其余部分的附接点。
如本文所用，括号中的基团(例如，Xa)后接下标整数范围(例如，(Xa)0-1)的表示意指该基团可以具有整数范围所指定的出现次数。例如，(Xa)0-1指示基团Xa可以不存在或者可以出现一次。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体混合物可以在高分辨率分析程序诸如电泳和色谱法下分离。
“对映异构体”是指化合物的彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本公开的化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图是本公开的化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物诸如外消旋混合物，形成本公开的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们能够旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D和L，或R和S,用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋光度符号，其中(-)或l意指该化合物是左旋的。具有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，不同之处在于它们为彼此的镜像。还可以将特定的立体异构体称为对映异构体，以及此类异构体的混合物经常被称为对映异构体混合物。50:50的对映异构体混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可出现在化学反应或过程中尚不存在立体选择或立体特异性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种没有光学活性的对映异构体种类的等摩尔混合物。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组的相互转化。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指一种或多种溶剂分子和本公开的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。本公开的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化形式等效并且旨在涵盖在本公开的范围内。
如本文所用的术语“共晶”是指一种固体，它是由两种或更多种不同的分子或离子化合物通常按化学计量比组成的结晶单相材料，所述化合物既不是溶剂合物也不是简单的盐。共晶由两种或更多种组分组成，所述组分形成具有独特性质的独特晶体结构。共晶通常以晶体结构为特征，其通常通过自由可逆的非共价相互作用结合在一起。如本文所用，共晶是指本公开的化合物和至少一种其他组分以限定的化学计量比形成晶体结构。
如本文所用，术语“保护基团”是指通常用于封闭或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基团”是附接到氨基上，封闭或保护化合物中的氨基官能性的取代基。合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地,“羟基保护基团”是指封闭或保护羟基官能性的羟基取代基。合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指封闭或保护羧基官能性的羧基取代基。常见的羧基保护基团包括苯磺酰基乙基、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。关于保护基团及其用途的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版,Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意在包括根据本文所述化合物上存在的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足够量的纯净的或在合适的惰性溶剂中的所需碱接触来获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐盐、亚铁、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴青霉素、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)等。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些酸加成盐，这些无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，这些相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸等。还包括氨基酸的盐，诸如精氨酸盐等；以及有机酸的盐，所述有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见例如Berge，S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本公开的某些特定化合物含有允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是对于本公开的目的而言，这些盐与化合物的母体形式等效。
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单个异构体(例如，单独的对映异构体)全部旨在涵盖在本公开的范围内。
本公开的化合物在构成此类化合物的原子中的一个或多个原子处还可以含有非天然比例的原子同位素。例如，本公开还包括本公开的同位素标记的变体，所述同位素标记的变体与本文系数的那些变体相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于该原子通常在自然界中发现的主要原子质量或质量数的原子所置换。所指定的任何特定原子或元素的所有同位素都被考虑在本公开化合物的范围内并且包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123l和125I。本公开的某些同位素标记的化合物(例如，被3H或14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。进一步用较重的同位素诸如氘(即，2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期和减少的剂量需求)，并且因此可以在一些情况下优选。正电子发射同位素诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究中，以检查底物受体的占用率。本公开的同位素标记的化合物通常可以通过类似于在下文的方案和/或实施例中公开的那些程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
“治疗”患者的疾病是指抑制疾病或阻止疾病发展；或改善或引起疾病消退。如本文所用，“治疗”是用于获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于以下项中的一项或多项：减少由疾病或病症引起的一种或多种症状、减轻疾病或病症的程度、稳定疾病或病症(例如，预防或延迟疾病或病症的恶化)、延迟疾病或病症的发生或复发、延迟或减缓疾病或病症的进展、改善疾病或病症状态、提供疾病或病症的缓解(部分或全部缓解)、减少治疗疾病或病症所需的一种或多种其他药物的剂量、增强用于治疗疾病或病症的另一药物的作用、延迟疾病或病症的进展、提高生活质量以及/或者延长患者生存期。“治疗”还包括疾病或病症的病理结果的减轻。本公开的方法考虑治疗的这些方面中的任何一个或多个。
“预防”或“防治”患者的疾病是指预防易患疾病或尚未表现出该疾病的症状的患者发生该疾病。
短语“治疗有效量”意指本公开化合物用于以下的量：(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作。
术语“癌症”和“癌”是指或描述通常特征在于细胞生长不受调控的哺乳动物的生理状况。
应当理解，为了清楚起见而在单独的实施方案的上下文中描述的本公开的某些特征还可在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独或以任何合适的子组合提供。属于由变量表示的化学基团的实施方案的所有组合都被本发明具体地包含，并且在本文中公开，就好像每个组合都被单独和明确地公开一样，达到此类组合包含是稳定化合物(即，可以被分离、表征和测试其生物活性的化合物)的化合物的程度。另外，在描述此类变量的实施方案中列出的化学基团的所有子组合也被本发明具体地包含，并且在本文中公开，就好像化学基团的每个子组合都在本文中被单独和明确地公开一样。
II.化合物
在一方面，本文提供了一种式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中：
X为NR3’或CR3，
Y为NR2或CR4，
其中当X为NR3’时，则Y为CR4，Y具有至CR5的双键，并且X具有至CR5的单键；或者当X为CR3时，则Y为NR2，Y具有至CR5的单键，并且X具有至CR5的双键；
R0为基团
m为0至3的整数；
每个R1独立地为-D、-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
R2为-H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、-C3-C6环烷基或-CN；
R4为-H、C1-C3烷基或卤素，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
R6为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R7独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成3至8元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、-NR7R8、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、-CN、S(O)nC1-C3烷基或S(O)nC3-C6环烷基，
其中n为0至2的整数；并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。
在一方面，本文提供了一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中：
X为NR3’或CR3，
Y为NR2或CR4，
其中当X为NR3’时，则Y为CR4，Y具有至CR5的双键，并且X具有至CR5的单键；或者当X为CR3时，则Y为NR2，Y具有至CR5的单键，并且X具有至CR5的双键；
R0为基团
m为0至3的整数；
每个R1独立地为-D、-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
R2为-H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、-C3-C6环烷基或-CN；
R4为-H、C1-C3烷基或卤素，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
R6为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R7独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、-NR7R8、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、-CN、S(O)nC1-C3烷基或S(O)nC3-C6环烷基，
其中n为0至2的整数；并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。
在本方面的一些实施方案中，R0为在其中R0为/>的一些实施方案中，m为整数0、1、2或3。在一些实施方案中，m为0。在其他实施方案中，m为1。在还有其他实施方案中，m为2。在还有其他实施方案中，m为3。在本方面的其他实施方案中，R0为
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A)或式(I-B)的化合物：
在一些实施方案中，每个R1独立地为-D、-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地为-D、-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。在一些实施方案中，每个R1独立地为-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。在一些实施方案中，每个R1独立地为-D、-F、C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH或C1-C3亚烷基-CN。在一些实施方案中，每个R1独立地为C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’。在一些实施方案中，每个R1独立地为C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’。在一些实施方案中，每个R1独立地为C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN或C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH。在一些实施方案中，每个R1独立地为-F、C1-C3亚烷基-NR7’R8’或C1-C3亚烷基-OH，其中R1的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成3至8元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。在一些实施方案中，每个R1独立地为-F、C1-C3亚烷基-NR7’R8’或C1-C3亚烷基-OH，其中R1的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N和O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环中存在的任何伯胺或仲胺的氮原子任选地被H或C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，每个R1独立地为-F、C1-C3亚烷基-NR7'R8'或C1-C3亚烷基-OH。在某些实施方案中，每个R1为-F。在一些实施方案中，每个R1独立地为C1-C3亚烷基-NR7’R8’。在某些实施方案中，每个R1独立地为任选取代的-C1-C2亚烷基-N-吗啉基或任选取代的-C1-C2亚烷基-N-哌嗪基。在一些实施方案中，每个R1独立地为任选取代的任选取代的/>任选取代的/>任选取代的/>任选取代的/>或任选取代的/>在某些实施方案中，每个R1独立地为任选取代的/>任选取代的/>任选取代的/>或任选取代的/>在一些实施方案中，每个R1独立地为/> 在某些实施方案中，每个R1独立地为/> 在某些其他实施方案中，每个R1独立地为/> 在还有其他实施方案中，每个R1独立地为/>在一些实施方案中，每个R1独立地为C1-C3亚烷基-OH。在某些其他实施方案中，每个R1独立地为-C1-C2亚烷基-OH。在某些实施方案中，每个R1独立地为-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3或-CH(CN)CH2CH3。在某些其他实施方案中，每个R1独立地为-CH2OH或-CH2CH2OH。
在本方面的一些实施方案中，X为CR3并且Y为NR2。在其中X为CR3并且Y为NR2的一些实施方案中，R2为-H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且R3为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素或-CN。
在一些实施方案中，R2为-H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代。在一些实施方案中，R2为-H或C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代。在一些实施方案中，R2为-H或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代。在一些实施方案中，R2为-H。在一些实施方案中，R2为C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代。在某些实施方案中，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2，其中所述-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代。在一些实施方案中，R2为C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，R2为-H、-CH3、CD3、-CHF2或-CH2CH3。在一些实施方案中，R2为-CH3、-CD3、-CHF2或-CH2CH3。在一些实施方案中，R2为-H、-CD3、-CHF2或-CH2CH3。在一些实施方案中，R2为-H、-CH3、-CHF2或-CH2CH3。在一些实施方案中，R2为-H、-CH3、-CD3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R2为-H、-CH3、-CD3或-CHF2。在一些实施方案中，R2为-CH3、-CD3或-CHF2。在一些实施方案中，R2为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R2为-H或-CH3。
在一些实施方案中，R3为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基、卤素或-CN。在一些实施方案中，R3为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基或卤素。在一些实施方案中，R3为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基或-CN。在一些实施方案中，R3为-H、C1-C3烷基、卤素或-CN。在一些实施方案中，R3为-H、C3-C6环烷基、卤素或-CN。在一些实施方案中，R3为C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素或-CN。在一些实施方案中，R3为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素或-CN。在一些实施方案中，R3为-H、-F、-CH3或-CN。在一些实施方案中，R3为-H、-F或-CH3。在一些实施方案中，R3为-H、-F或-CN。在一些实施方案中，R3为-H、-CH3或-CN。在一些实施方案中，R3为-F、-CH3或-CN。在一些实施方案中，R3为-H或-F。在一些实施方案中，R3为-H或-CH3。在一些实施方案中，R3为-H或-CN。在一些实施方案中，R3为-F或-CH3。在一些实施方案中，R3为-F或-CN。在一些实施方案中，R3为-CH3或-CN。在一些实施方案中，R3为-H。在一些实施方案中，R3为-F。在一些实施方案中，R3为-CH3。在一些实施方案中，R3为-CN。
在一些实施方案中，R2为-CH3、-CD3或-CH2CH3，并且R3为-H、-F、-CH3或-CN。在一些实施方案中，R2为-CH3，并且R3为-H、-F、-CH3或-CN。在一些实施方案中，R2为-CD3，并且R3为-H、-F、-CH3或-CN。在一些实施方案中，R2为-CH2CH3，并且R3为-H、-F、-CH3或-CN。在一些实施方案中，R2为-CH3、-CD3或-CH2CH3，并且R3为-H。在一些实施方案中，R2为-CH3、-CD3或-CH2CH3，并且R3为-F。在一些实施方案中，R2为-CH3、-CD3或-CH2CH3，并且R3为-CH3。在一些实施方案中，R2为-CH3、-CD3或-CH2CH3，并且R3为-CN。在一些实施方案中，R2为-CH3、-CD3或-CH2CH3，并且R3为-H、-F、-CH3或-CN。在一些实施方案中，R2为-CH3，并且R3为-H或-CH3。在一些实施方案中，R2为-CH3，并且R3为-H。在一些实施方案中，R2为-CH3，并且R3为-CH3。在一些实施方案中，R2为-H或-CH3，并且R3为-H。在一些实施方案中，R2为-H，并且R3为-H。在一些实施方案中，R2为-CH3并且R3为-H。
在本方面的其他实施方案中，X为NR3’并且Y为CR4。在其中X为NR3’并且Y为CR4的一些实施方案中，R3’为-H、C1-C3烷基、-C3-C6环烷基或-CN，并且R4为-H、C1-C3烷基或卤素，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代。
在一些实施方案中，R3'为-H、C1-C3烷基或C3-环烷基。在一些实施方案中，R3'为-H、C1-C3烷基或-CN。在一些实施方案中，R3'为-H、C3-环烷基或-CN。在一些实施方案中，R3'为C1-C3烷基、C3-环烷基或-CN。在一些实施方案中，R3’为是-H或C1-C3烷基。在某些实施方案中，R3’为-H或-CH3。在一些实施方案中，R3’为是-H或C3-环烷基。在一些实施方案中，R3’为-H或-CN。在一些实施方案中，R3'为C1-C3烷基或C3-环烷基。在一些实施方案中，R3'为C1-C3烷基或-CN。在一些实施方案中，R3'为C3-环烷基或-CN。在一些实施方案中，R3'为-H。在一些实施方案中，R3’为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R3’为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。在某些实施方案中，R3’为-CH3。在一些实施方案中，R3’为是C3-环烷基。在一些实施方案中，R3’为-CN。
在一些实施方案中，R4为-H或C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代。在一些实施方案中，R4为-H或卤素。在一些实施方案中，R4为C1-C3烷基或卤素，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代。在一些实施方案中，R4为-H。在一些实施方案中，R4为C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代。在一些实施方案中，R4为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2，其中所述-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代。在某些实施方案中，R4为CH3。在一些实施方案中，R4为卤素。在某些实施方案中，R4为-F、-Cl或-Br。在某些其他实施方案中，R4为-F。在一些实施方案中，R4为-H、-F或-CH3。在一些实施方案中，R4为-H、-CH3、-CD3、-CHF2、-CH2CH3或卤素。在一些实施方案中，R4为-H、-CH3、-CD3、-CHF2或-CH2CH3。在一些实施方案中，R4为-H、-CH3、-CD3、-CHF2或卤素。在一些实施方案中，R4为-H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或卤素。在一些实施方案中，R4为-H、-CH3、-CHF2、-CH2CH3或卤素。在一些实施方案中，R4为-H、-CD3、-CHF2、-CH2CH3或卤素。在一些实施方案中，R4为-CH3、-CD3、-CHF2、-CH2CH3或卤素。在一些实施方案中，R4为-H或卤素。在一些实施方案中，R4为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R4为-CH3、-CD3或-CHF2。
在一些实施方案中，R3'为-H或-CH3，并且R4为-H、-F或-CH3。在一些实施方案中，R3'为-H，并且R4为-H、-F或-CH3。在一些实施方案中，R3'为-CH3，并且R4为-H、-F或-CH3。在一些实施方案中，R3’为-H或-CH3，并且R4为-H。在一些实施方案中，R3’为-H或-CH3，并且R4为-F。在一些实施方案中，R3'为-H或-CH3，并且R4为-CH3。在某些实施方案中，R3’为-H，并且R4为-H。在某些实施方案中，R3'为-H，并且R4为-F。在某些实施方案中，R3'为-H，并且R4为-CH3。在某些实施方案中，R3'为-CH3，并且R4为-H。在某些实施方案中，R3'为-CH3，并且R4为-F。在某些其他实施方案中，R3’为-CH3，并且R4为-CH3。
在一些实施方案中，R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代。在一些实施方案中，R5为C6-C14芳基，其中所述C6-C14芳基任选地被1-5个R9基团取代。在一些实施方案中，R5为苯基，其中所述苯基任选地被1-5个R9基团取代。在一些实施方案中，R5为5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代。在一些实施方案中，R5是选自由以下组成的组的5至10元杂芳基：
其中/>指示单键或双键，并且其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代。在一些实施方案中，R5是选自由以下组成的组的5至10元杂芳基：
其中/>指示单键或双键，并且其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。在一些实施方案中，R5是选自由以下组成的组的5至10元杂芳基：/>
其中/>指示单键或双键，并且其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。在一些实施方案中，R5是选自由以下组成的组的5至10元杂芳基：其中所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。在一些实施方案中，R5是选自由以下组成的组的5至10元杂芳基：/>其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。
在一些实施方案中，R5是选自由以下组成的组的5至10元杂芳基：
/>
其中指示单键或双键，并且其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代。在一些实施方案中，R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中/>指示单键或双键，并且其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。在一些实施方案中，R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：/>其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。
在一些实施方案中，R6为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。
在一些实施方案中，R6为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。
在一些实施方案中，R6为C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。在一些实施方案中，R6为C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。在一些实施方案中，C1-C6烷基、C3-C6环烷基C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C6亚烷基-OH或C1-C6亚烷基-CN。在一些实施方案中，R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’。在一些实施方案中，R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’。在一些实施方案中，R6为C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C-C6亚烷基-OH或C1-C6亚烷基-CN。在一些实施方案中，R6为C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(4-至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4-至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’。在一些实施方案中，R6为C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’。在其他实施方案中，R6为C1-C6亚烷基-OH或C1-C6亚烷基-CN。在一些实施方案中，R6为C1-C3烷基或C1-C3亚烷基-NR7’R8’。在某些实施方案中，R6为C1-C3烷基或C1-C3亚烷基-NR7’R8’，其中R6的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成3至8元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。在某些其他实施方案中，R6为C1-C3烷基或C1-C3亚烷基-NR7’R8’，其中R6的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。在一些实施方案中，R6为C1-C3烷基。在某些实施方案中，R6为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。在某些其他实施方案中，R6为-CH2CH3。在一些实施方案中，R6为C1-C3亚烷基-NR7’R8’。在某些实施方案中，每个R6独立地是任选取代的-C1-C2亚烷基-N-吗啉基或任选取代的-C1-C2亚烷基-N-哌嗪基。在一些实施方案中，每个R6独立地为任选取代的任选取代的/>任选取代的/>任选取代的/>任选取代的/>或任选取代的在某些实施方案中，每个R6独立地为任选取代的/>任选取代的/>任选取代的/>或任选取代的/>在一些实施方案中，每个R6独立地为
/>
在某些实施方案中，每个R6独立地为/> 在某些其他实施方案中，每个R6独立地为/> 在还有其他实施方案中，每个R6独立地为/>
在一些实施方案中，每个R7独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为-H。在一些实施方案中，每个R7独立地为C1-C3烷基。在某些实施方案中，每个R7独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，每个R7独立地为C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R7为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，每个R7独立地为C2-C3卤代烷基。在某些实施方案中，每个R7独立地为C2-C3卤代烷基，其中每个C2-C3卤代烷基的每个卤素原子独立地为-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，每个R7独立地为C2-C3亚烷基-CN。在某些实施方案中，每个R7独立地为-CH2CH2CN、-CH(CN)CH3、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH(CN)CH3、-CH(CN)CH2CH3或-CH(CH2CN)CH3。在一些实施方案中，每个R7独立地为C2-C3杂烷基。在某些实施方案中，每个R7独立地为-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3或-CH(OH)CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH(OCH3)CH3、-CH(CH2OH)CH3、-CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH3、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3或-CH(NH2)CH2CH3、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH(NHCH3)CH3、-CH(CH2NH2CH3、-CH2CH2SH、-CH(SH)CH3、-CH2CH2CH2SH、-CH2CH(SH)CH3或-CH(SH)CH2CH3、-CH2SCH3、-CH2SCH2CH3、-CH2CH2SCH3、-CH(SCH3)CH3或-CH(CH2SH)CH3。
在一些实施方案中，每个R8独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地为-H。在一些实施方案中，每个R8独立地为C1-C3烷基。在某些实施方案中，每个R8独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中，每个R8独立地为C3-C6环烷基。在某些实施方案中，R8为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，每个R8独立地为C2-C3卤代烷基。在某些实施方案中，每个R8独立地为C2-C3卤代烷基，其中每个C2-C3卤代烷基的每个卤素原子独立地为-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，每个R8独立地为C2-C3亚烷基-CN。在某些实施方案中，每个R8独立地为-CH2CH2CN、-CH(CN)CH3、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH(CN)CH3、-CH(CN)CH2CH3或-CH(CH2CN)CH3。在一些实施方案中，每个R8独立地为C2-C3杂烷基。在某些实施方案中，每个R8独立地为-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3或-CH(OH)CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH(OCH3)CH3、-CH(CH2OH)CH3、-CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH3、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3或-CH(NH2)CH2CH3、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH(NHCH3)CH3、-CH(CH2NH2CH3、-CH2CH2SH、-CH(SH)CH3、-CH2CH2CH2SH、-CH2CH(SH)CH3或-CH(SH)CH2CH3、-CH2SCH3、-CH2SCH2CH3、-CH2CH2SCH3、-CH(SCH3)CH3或-CH(CH2SH)CH3。
在一些实施方案中，每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成3至8元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。在一些实施方案中，R1的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成3至8元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N和O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环中存在的任何伯胺或仲胺的氮原子任选地被-H或C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。在一些实施方案中，R1的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N和O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环中存在的任何伯胺或仲胺的氮原子任选地被-H或C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，每个R9独立地是卤素、-OR10、-NR7R8、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、-CN、S(O)nC1-C3烷基或S(O)nC3-C6环烷基，其中n是0至2的整数。在一些实施方案中，每个R9独立地是卤素、-OR10、C1-C3烷基、-CF2H、-CF3、C3-C6环烷基或-CN。在一些实施方案中，每个R9独立地为-F、-Cl、-OR10、-CH3或-CN。在一些实施方案中，每个R9独立地为-F、-OR10或-CH3。在一些实施方案中，每个R9独立地为-F或-OR10。在某些实施方案中，每个R9独立地为-F、-OH、-OCH3或-OCD3。
在一些实施方案中，每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。在一些实施方案中，每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、-CD3、-CF2H、-CF3或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基和/或C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。在一些实施方案中，每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或环丙基，其中所述-CH3或所述-CH2CH3任选地被羟基和/或-OCH3取代。在一些实施方案中，每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3或-CH2CH3，其中所述-CH3或所述-CH2CH3任选地被羟基和/或-OCH3取代。在一些实施方案中，每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3、-CF2H或-CF3。在一些实施方案中，每个R10独立地为-H或-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物：
在一些实施方案中，式(I)或式(I-A)的化合物是式(I-A-i)或(I-A-ii)的化合物：
其中
m为整数0或2；
每个R1独立地为-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
R2为-H、-CH3、CD3、-CHF2或-CH2CH3；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基或-CN；
R4为-H、-CH3、-CD3、-CHF2、-CH2CH3或卤素；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
每个R7独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、C1-C3烷基、-CF2H、-CF3、C3-C6环烷基或-CN，并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、-CD3、-CF2H、-CF3或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基和/或C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地为-F、C1-C3亚烷基-NR7’R8’或C1-C3亚烷基-OH；并且其中R1的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N和O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环中存在的任何伯胺或仲胺的氮原子任选地被H或C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组： 其中/>指示单键或双键，并且其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。
在一些实施方案中，R2为-CH3、CD3或-CH2CH3；R3为-H、-F、-CH3或-CN；R3’为-H或-CH3；并且R4为-H、-F或-CH3。
在一些实施方案中，每个R9独立地为-F、-Cl、-OR10、-CH3或-CN，并且每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3或-CH2CH3，其中所述-CH3或所述-CH2CH3任选地被羟基和/或-OCH3取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物，其中m是整数0或1；R1为-F、C1-C3亚烷基-NR7’R8’或C1-C3亚烷基-OH；R2为-CH3、CD3或-CH2CH3；R3为-H、-F、-CH3或-CN；R3’为-H或-CH3；R4为-H、-F或-CH3；R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组： 其中/>指示单键或双键，并且其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代；每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N和O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环中存在的任何伯胺或仲胺的氮原子任选地被H或C1-C3烷基取代；每个R9独立地为-F、-Cl、-OR10、-CH3或-CN，并且每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3或-CH2CH3，其中所述-CH3或所述-CH2CH3任选地被羟基和/或-OCH3取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物，其中m是整数0或1；R1为-F；R2为-CH3；R3为-H或-CH3；R3’为-H或-CH3；R4为-CH3；R5为5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：其中所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代；每个R9独立地为-F或-OR10，并且每个R10独立地为-H或-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-B)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物：
在一些实施方案中，式(I)或式(I-B)的化合物是式(I-B-i)或(I-B-ii)的化合物：
其中
R2为-H、-CH3、CD3、-CHF2或-CH2CH3；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基或-CN；
R4为-H、-CH3、-CD3、-CHF2、-CH2CH3或卤素；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
R6为C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R7独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、C1-C3烷基、-CF2H、-CF3、C3-C6环烷基或-CN，并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、-CD3、-CF2H、-CF3或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基和/或C1-C3烷氧基取代。
在一些实施方案中，R6为C1-C3烷基或C1-C3亚烷基-NR7’R8’；并且其中R6的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。
在一些实施方案中，R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。
在一些实施方案中，每个R9独立地为-F、-OR10、-CH3，并且每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3、-CF2H或-CF3。
在一些实施方案中，R2为-H或-CH3；R3为-H；R3’为-H；并且R4为H或-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-B-i)或式(I-B-ii)的化合物，其中R2为-H或-CH3；R3为-H；R3'为-H；R4为-H或-CH3；R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自：其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代；R6为C1-C3烷基或C1-C3亚烷基-NR7’R8’；每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；每个R9独立地为-F、-OR10、-CH3，并且每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3、-CF2H或-CF3。
在一些实施方案中，提供了一种选自表1中的化合物的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物。
表1
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尽管表1中描述的某些化合物作为特定的立体异构体和/或以非立体化学形式存在，但是应该理解，本文描述了表1中任何化合物的任何或所有非立体化学形式和任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式，以及任何互变异构体或其他形式。在一些实施方案中，本文所述的化合物选自1-147号化合物。
本公开还包括本文提及的化合物的所有盐，诸如药学上可接受的盐。本公开还包括所描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式，以及任何互变异构体或其他形式，诸如N-氧化物、溶剂合物、水合物或同位体(isotopomer)。本公开还包括本文所描述的化合物的共晶。除非在化学结构或名称中明确指出立体化学，否则该结构或名称旨在包括所描绘的化合物的所有可能的立体异构体。另外，在描绘特定的立体化学形式的情况下，应理解本发明也包括其他立体化学形式。本发明还包括化合物的所有形式，诸如化合物的结晶形式或非结晶形式。包含本发明的化合物的组合物也是预期的，诸如基本上纯的化合物(包括其特定的立体化学形式)的组合物。包含任何比率的本发明的化合物的混合物的组合物也包括在本发明中，包括任何比率的本发明的化合物的两种或更多种立体化学形式的混合物，从而包括化合物的外消旋、非外消旋、富含对映异构体和成比例的混合物。
在本文的描述中，应当理解，一个部分的每个描述、变型、实施方案或方面可以与其他部分的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就好像明确单独地列出描述的每个组合一样。例如，本文提供的关于式(I)的R0的每个描述、变型、实施方案或方面可以与X、Y、m、R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R8’、R9和/或R10的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就好像明确单独地列出每个组合一样。还应理解，式(I)的所有描述、变型、实施方案或方面，在适用的情况下，同样适用于本文详述的其他化学式并且被同样地描述，就好像每个描述、变型、实施方案或方面都针对所有化学式分开单独列出一样。例如，式(I)的所有描述、变型、实施方案或方面，在适用的情况下，同样适用于本文详述的式(I-A)、(I-A-i)、(I-B)、(I-B-i)和(I-B-ii)中的任一个，并且被同样地描述，就好像每个描述、变型、实施方案或方面都针对所有化学式分开单独列出一样。
III.一般合成方法
本公开的化合物可以通过许多方法来制备，如下面总体描述的和在下文的实施例中更具体地描述的(诸如下面实施例中提供的方案)。在以下方法描述中，当在所描绘的化学式中使用时，符号应理解为表示与本文的化学式有关的上述那些基团。
以下制备中描述的中间体可能含有许多氮、羟基和酸保护基团，诸如酯。可变保护基团在每次出现时可以相同或不同，这取决于特定的反应条件和要进行的特定转化。保护和去保护条件是技术人员众所周知的并在文献中有描述。参见例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，(T.Greene和P.Wuts编辑，第2版，1991)。
为了清楚起见，在以下方案中某些立体化学中心没有被指定并且某些取代基已经被消除，并且不打算以任何方式限制该方案的教导。此外，单个异构体、对映异构体和非对映异构体可以由本领域普通技术人员在本发明化合物的合成中在任何方便的时间点，通过诸如选择性结晶技术或手性色谱法的方法进行分离或分解(参见例如，J.Jacques等人，″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，Inc.，1981，及E.L.Eliel和S.H.Wilen,”Stereochemistry of Organic Compounds”，Wiley-Interscience，1994)。
本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，可以通过本领域已知的多种程序制备，其中一些程序在下面的实施例中有说明。所描述的每条路线的具体合成步骤可以不同方式组合，以制备本公开的化合物或其盐。每个步骤的产物可以通过本领域众所周知的常规方法回收，包括提取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨和结晶。本领域的普通技术人员可容易地获得试剂和原材料。其他试剂和原材料可通过类似于已知结构相似的化合物的合成的标准有机和杂环化学技术制成，以及通过以下实施例中描述的程序(包括任何新型程序)制成。
式(I)的化合物可以根据方案A、方案B、方案C、方案D、方案E、方案F、方案G、方案H、方案I和方案J制备，其中R1、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、和m如对于式(I)或如本文详述的其任何适用的变型所定义的那样。更具体地，式(I-A)、(I-A-i)和(I-A-ii)的化合物可以如方案A、方案B、方案E、方案F、方案I和方案J中所述那样制备；式(I-B)、(I-B-i)和(I-B-ii)的化合物可以如方案A、方案B、方案C、方案D、方案E、方案F、方案G、方案H、方案I和方案J中所述那样制备。
方案A-部分I.
方案A-部分II.
方案A-部分III.
(I-A-i)的化合物可以根据方案A的部分I-III所示的一般合成方案制备。在方案A的部分I中，通式A-i-a的6-氮杂吲哚化合物(其中LG1是离去基团(诸如氯或溴))，在咪唑基的氮处受保护基团P1(例如，受Boc-基团或SEM-基团)保护，得到通式A-i-b的化合物。将合适的离去基团LG2(诸如碘)添加到通式A-i-b的受保护化合物中，为R5部分的安装做准备。将所得通式A-i-c的化合物进一步进行反应，根据需要向6-氮杂吲哚核上引入取代基R2’和R3，以产生通式A-i-h的中间体化合物。如方案A所示，R2′具有与本文所述的R2相同的定义，除非R2为氢，在这种情况下，R2′是保护基团P1。类似地，取代基R3”具有与R3相同的定义，除了R3”不包括氢以外。LG3和LG4是离去基团，诸如氯、溴或碘。
在方案A的部分II中，将R5芳基或杂芳基部分添加到通式A-i-h的化合物中被LG2占据的位置，得到通式A-i-I的其他中间体化合物。R5部分的安装可以例如通过如上所示的两条路线实现。在第一路线中，通式A-i-h的化合物与合适的硼酸衍生物反应，该硼酸衍生物包含所需的R5基团A-i-k，其中RA和RB独立地选自卤素、OH和O-(C1-C6烷基)，或者RA和RB与它们所附接的硼原子一起形成5-10元杂环，得到式A-i-l的中间体化合物。在第二路线中，式A-i-h的化合物直接与硼酸或其衍生物反应，其中Rc是合适的离去基团(诸如O-C1-C3烷基，或另一种硼酸或其衍生物，即在二硼化合物中)，得到式A-i-i的6-氮杂吲哚基-硼酸盐化合物。所得硼酸盐化合物进一步与含R5的底物(A-i-j)反应，得到式A-i-l的化合物。
在方案A的部分III中，式A-i-l的化合物与合适的式A-i-m的环丙烷甲酰胺反应，得到式I-A-i的化合物。
方案B-部分I.
方案B-部分II.
方案B-部分III.
类似于方案A，方案B描述了具有5-氮杂吲哚基核的式(I-A-ii)化合物的制备。(I-A-ii)的化合物可以根据方案B的部分I-III所示的一般合成方案制备。在方案B的部分I中，通式A-ii-a的5-氮杂吲哚化合物(其中LG1是离去基团(诸如氯或溴))，在咪唑基的氮处受保护基团P1(例如，受Boc-基团或SEM-基团)保护，得到通式A-ii-b的化合物。将合适的离去基团LG2(诸如碘)添加到通式A-ii-b的受保护化合物中，为R5部分的安装做准备。将所得通式A-ii-c的化合物进一步进行反应，根据需要向5-氮杂吲哚核上引入取代基R4’和R3”’，以产生通式A-ii-h的中间体化合物。如方案B所示，取代基R3”’具有与R3相同的定义，除非R3”’为氢，在这种情况下，R3”’是保护基团P1。类似地，R4’具有与本文所述的R4相同的定义，除了R4’不包括氢以外。LG3和LG4是离去基团，诸如氯、溴或碘。
在方案B的部分II中，将R5芳基或杂芳基部分添加到通式A-ii-h的化合物中被LG2占据的位置，得到通式A-ii-l的其他中间体化合物。R5部分的安装可以例如通过如上所示的两条路线实现。在第一路线中，通式A-ii-h的化合物与合适的硼酸衍生物反应，该硼酸衍生物包含所需的R5基团A-ii-k，其中RA和RB独立地选自由卤素、OH和O-(C1-C6烷基)组成的组，或者RA和RB与它们所附接的硼原子一起形成5-10元杂环，得到式A-ii-l的中间体化合物。在第二路线中，式A-ii-h的化合物直接与硼酸或其衍生物反应，其中Rc是合适的离去基团(诸如O-C1-C3烷基，或另一种硼酸或其衍生物，即在二硼化合物中)，得到式A-ii-i的5-氮杂吲哚基-硼酸盐化合物。所得硼酸盐化合物进一步与含R5的底物(A-ii-j)反应，得到式A-ii-l的化合物。
在方案B的部分III中，式A-ii-l的化合物与合适的式A-ii-m的环丙烷甲酰胺反应，得到式I-A-ii的化合物。
式(I-B)的化合物也可以根据方案C和方案D中所示的一般合成方案来制备。在方案C中，由方案A(部分I和部分II)获得的式A-i-l的6-氮杂吲哚基化合物与合适的式B-i-m的脲化合物反应，得到式I-B-i的化合物。在方案D中，从方案B(部分I和部分II)获得的式A-ii-l的5-氮杂吲哚基化合物与合适的式B-ii-m的脲化合物反应，得到式I-B-ii的化合物。
方案C.
方案D.
可替代地，如方案A(部分III)、方案B(部分III)、方案C和方案D中描述的环丙基甲酰胺基或脲部分的添加可以分别用方案E、方案F、方案G和方案H中描述的方法取代。
方案E.
在方案E中，将通式A-i-l的中间体化合物胺化(诸如用二苯基甲亚胺)，得到通式A-i-n的化合物。所得通式A-i-n的化合物随后与环丙烷羧酸或其衍生物A-i-o(其中LG5可以是-OH、Cl-、-O-C1-C6烷基等)反应，得到所需的式(I-A-i)的化合物。类似地，在方案F中，将通式A-ii-l的中间体化合物胺化(诸如用二苯基甲亚胺)，得到通式A-ii-n的化合物。所得通式A-ii-n的化合物随后与环丙烷羧酸或其衍生物A-ii-o(其中LG5可以是-OH、Cl-、-O-C1-C6烷基等)反应，得到所需的式(I-A-ii)的化合物。
方案F.
通式(I-B)的化合物也可以由方案G和方案H中描述的式A-i-n和A-ii-n的化合物制备。在方案G中，通式A-i-n的化合物与羧酸衍生物(例如，苯基羰基氯化物和含R6的游离胺B-i-o在连续步骤中反应，得到通式I-B-i的脲化合物。类似地，在方案H中，通式A-ii-n的化合物与羧酸衍生物和含R6的游离胺B-ii-o在连续步骤中反应，得到所需的通式I-B-ii的脲化合物。
方案G.
方案H.
下面的方案I和方案J描述了在通式(I)的化合物的合成中制备5-氮杂吲哚和6-氮杂吲哚中间体化合物的其他替代方案。在方案I中，式A-i-p的3-氨基吡啶化合物(其中LG6是离去基团(例如，碘))与式A-i-q的含R3和R5的乙炔化合物反应，从而提供式A-i-r的中间体化合物。在方案J中，式A-ii-p的4-氨基吡啶化合物与式A-ii-q的含R4和R5的乙炔化合物反应，从而提供式A-ii-r的中间体化合物。
方案I.
方案J.
在偶联之前，式A-i-r和式A-ii-r的中间体化合物可以进一步反应，例如，附加或去除任何保护基团或引入取代基R2或R3，得到式(I-A-i)和(I-A-ii)的最终环丙基甲酰氨基化合物或如方案A至方案H所示的式(I-B-i)和(I-B-ii)的脲基化合物。
IV.药物组合物和配制物
本文所述的任何化合物都可以配制成药学上可接受的组合物。
本文详述的任何化合物的药物组合物都包括在本公开中。因此，本公开包括药物组合物，其包含如本文详述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，诸如与无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可以采用适于口服、含服、肠胃外、鼻内、局部或直肠施用的形式或适于吸入施用的形式。
如本文详述的化合物在一方面可以是纯化形式，并且本文详述了包含纯化形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的组合物是基本上纯的形式。在一个变型中，“基本上纯的”是指含有不超过35％杂质的组合物，其中杂质表示除了构成组合物的大部分的化合物或其盐之外的化合物。例如，选自表1的化合物的基本上纯的化合物的组合物是指含有不超过35％杂质的组合物，其中杂质表示除表1的化合物之外的化合物。在一个变型中，提供了基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过25％的杂质。在另一变型中，提供了基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过20％的杂质。在另一变型中，提供了基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过10％的杂质。在另一变型中，提供了基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过5％的杂质。在另一变型中，提供了基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过3％的杂质。在还有另一个变型中，提供了基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过1％的杂质。在另一变型中，提供了基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过0.5％的杂质。在其他变型中，基本上纯的化合物的组合物意指所述组合物含有不超过15％、不超过10％、不超过5％、不超过3％或不超过1％的杂质，所述杂质可以是不同立体化学形式的化合物。例如，但不限于，基本上纯的(S)化合物的组合物意指所述组合物含有不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％的(R)形式的化合物。
在一个变型中，本文的化合物是为施用给个体而制备的合成化合物。在另一变型中，提供了含有基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一变型中，本公开包括包含本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一变型中，提供了施用化合物的方法。纯化的形式、药物组合物和施用化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。在一些实施方案中，如本文提供的化合物和组合物是无菌的。本领域已知的灭菌方法可适于如本文详述的任何化合物或其形式及其组合物。
本文详述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，可以配制用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(例如、鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如、肌内、皮下或静脉内)、局部或经皮递送形式。化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，可与合适的载体一起配制以提供递送形式，包括但不限于片剂、囊片、胶囊(诸如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、锭剂、糖锭、树胶、分散剂、栓剂、软膏、泥罨剂(泥敷剂)、糊剂、粉剂、敷料、霜剂、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾或吸入剂)、凝胶、混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂。
本文详述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，可用于制备配制物，诸如药物配制物，通过将所述一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物与药学上可接受的载体组合来进行。根据系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载体可以是各种形式。另外，药物配制物可能含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的配制物还可以含有其他具有有价值的治疗特性的物质。药物配制物可以通过已知的制药方法制备。合适的配制物可以例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Philadelphia，PA，第20版(2000)中找到，其通过引用并入本文。
本文详述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，可以以通常可接受的口服组合物的形式施用于个体，这些形式诸如片剂、包衣片剂和在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳液或混悬剂。可用于制备此类组合物的载体的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸盐或其盐等。软壳凝胶胶囊可接受的载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物配制物可能含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的任何化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物可以配制成所述任何剂型的片剂，例如，如本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物可以配制成10mg片剂。
还描述了包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的组合物。在一个变型中，所述组合物包含化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一变型中，提供了基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶或任何前述物质的混合物的组合物。在一些实施方案中，所述组合物作为人用或兽用药物使用。在一些实施方案中，所述组合物在本文所述的方法中使用。在一些实施方案中，所述组合物在本文所述的疾病或病症的治疗中使用。
还描述了为共同施用本文提供的化合物和一种或多种另外的药物试剂而配制的组合物。共同施用可以同时进行或以任何顺序相继进行。本文提供的化合物可以配制用于与所述一种或多种另外的药物试剂以相同的剂型(例如，单一片剂或单次静脉注射)或以分开的剂型(例如，两个分开的片剂、两次分开的静脉注射，或一个片剂和一次静脉注射)共同施用。此外，共同施用可以是例如，1)通过相同的递送途径(例如，片剂或静脉注射)同时递送，2)在同一天通过相同的递送途径或不同的递送途径依序递送，或3)在不同的天数通过相同的递送途径或不同的递送途径递送。
V.使用方法
本文详述的化合物和组合物，诸如含有本文提供的式(I)的化合物或其任何变体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可用于如本文提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物也可用于体外方法，诸如为了筛选目的和/或为了进行质量控制测定将化合物或组合物施用于细胞的体外方法。
在一方面，本文提供了一种抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的酶促活性的方法，其包括将有效量的本文提供的化合物或组合物与Bcr-Abl酪氨酸激酶接触。在一些实施方案中，本文提供了一种抑制细胞中的Bcr-Abl酪氨酸激酶的方法，其包括向细胞施用有效量的本公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种抑制有需要的个体中的Bcr-Abl酪氨酸激酶的方法，其包括向所述个体施用有效量的本发明的化合物或组合物。在一些变型中，本文提供的化合物选择性抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶。因此，在一些实施方案中，本文提供了与其他酪氨酸激酶相比，选择性抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的方法，所述其他酪氨酸激酶包括但不限于c-KIT、FGFR、PDGFR、SRC、CSFR1或VEGFR。
本文所述的化合物和组合物可用于治疗由Bcr-Abl酪氨酸激酶活性介导的疾病或病症的方法中。在一些实施方案中，根据本文所述的剂量施用所述化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗由Bcr-Abl酪氨酸激酶活性介导的疾病或病症的方法，其包括向需要治疗的个体施用有效量的式(I)的化合物或其任何变体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物。在一些实施方案中，所述疾病或病症是由Bcr-Abl酪氨酸激酶活性介导的癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)或急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症，诸如白血病。在一些变型中，所述癌症是慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病。
在某些实施方案中，所述白血病是慢性髓性白血病。慢性髓性白血病的特征可能在于疾病进展的状态，如由母细胞所决定的。在更进一步的实施方案中，慢性髓性白血病是慢性期CML、加速期CML或急变期CML。在一些实施方案中，慢性髓性白血病是难治性慢性髓性白血病。
在一些实施方案中，由Bcr-Abl酪氨酸激酶活性介导的疾病或病症对一线治疗、二线治疗和/或三线治疗是难治的或耐受的。在某些实施方案中，由Bcr-Abl酪氨酸激酶活性介导的病状对用一种或多种Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的治疗是难治的或耐受的，所述Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂选自由以下组成的组：伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)、巴非替尼(bafetinib)、博舒替尼(bosutinib)、拉多替尼(radotinib)、阿西米尼(asciminib)和帕纳替尼(ponatinib)。如本文所述的一线治疗包括使用伊马替尼；如本文所述的二线治疗和三线治疗包括使用尼罗替尼、达沙替尼、巴非替尼、博舒替尼、拉多替尼、阿西米尼和/或帕纳替尼。在前述的一些变型中，慢性髓性白血病是难治性慢性髓性白血病。
Bcr-Abl酪氨酸激酶介导的疾病或病症的耐药亚型可能与许多Bcr-Abl依赖性或Bcr-Abl非依赖性耐药机制相关。在其中由Bcr-Abl酪氨酸激酶活性介导的疾病或病症对治疗是难治的一些实施方案中，所述疾病或病症表征为与一种或多种Bcr-Abl依赖性耐药机制相关。Bcr-Abl依赖性耐药机制包括但不限于在Bcr-Abl内的以下位置产生氨基酸取代的一个或多个点突变：Bcr-Abl酪氨酸激酶中的M244、L248、G250、G250、Q252、Q252、Y253、Y253、E255、E255、D276、F311、T315、F317、F317、M343、M351、E355、F359、F359、V379、F382、L387、H396、H396、S417、E459或F486。在某些变型中，由Bcr-Abl酪氨酸激酶介导的难治性疾病或病症与Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中产生选自由以下组成的组的特定氨基酸取代的一个或多个特定点突变相关：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K、F486S和T315I。在某些实施方案中，由Bcr-Abl酪氨酸激酶介导的难治性疾病或病症与产生T315I取代的突变相关。在更进一步的实施方案中，由Bcr-Abl酪氨酸激酶介导的难治性疾病或病症与治疗开始时的T315I突变和帕纳替尼后的I315M突变相关。在其他实施方案中，由Bcr-Abl酪氨酸激酶介导的难治性疾病或病症与在P-环内导致氨基酸取代的一个或多个突变(M244V、G250E、Q252H、Y253H/F、E255K/V)相关。
在一些实施方案中，提供了一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其任何变体。在一些实施方案中，所述癌症是白血病。在一些实施方案中，所述癌症是慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病。在一些实施方案中，所述癌症是慢性髓性白血病(CML)。在一些实施方案中，所述白血病是慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病。在一些实施方案中，慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病是难治性的。在某些实施方案中，所述白血病是慢性髓性白血病。在更进一步的实施方案中，慢性髓性白血病是难治性慢性髓性白血病。在其他实施方案中，慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病由于相关的T315I突变是难治性的。在前述实施方案中的某些实施方案中，慢性髓性白血病是与T315I突变相关的难治性慢性髓性白血病。
在一方面，本文提供了一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其中对Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的调节会抑制或改善癌症的病理和/或症状，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其中对Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的调节会抑制个体中癌症的病理和/或症状，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其中对Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的调节会改善个体中癌症的病理和/或症状，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。
在另一方面中，本文提供了一种预防癌症的方法，其中对Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的调节会预防个体中癌症的病理和/或症状，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在另一方面，本文提供了一种在有发展癌症风险的个体(诸如人)中延迟由Bcr-Abl酪氨酸激酶活性介导的癌症的发作和/或发展的方法。可以理解的是，在个体没有发展癌症的情况下，延迟发展可以涵盖预防。
在一方面，本文提供了一种在有需要的个体中延迟癌症的发作和/或发展的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述癌症是白血病。在某些实施方案中，所述癌症是慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病。在一些实施方案中，所述癌症是慢性髓性白血病。在一些实施方案中，所述白血病是慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病。在一些实施方案中，慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病是难治性的。在某些实施方案中，所述白血病是慢性髓性白血病。在更进一步的实施方案中，慢性髓性白血病是难治性慢性髓性白血病。在其他实施方案中，慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病由于相关的T315I突变是难治性的。在另外其他实施方案中，慢性髓性白血病是与T315I突变相关的难治性慢性髓性白血病。在一方面，本文提供了一种在有需要的个体中延迟慢性髓性白血病的发作和/或发展的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一方面，本文提供了一种在有需要的个体中延迟难治性慢性髓细胞性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病的发作和/或发展的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一方面，本文提供了一种在有需要的个体中延迟与T315I突变相关的难治性慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病的发作和/或发展的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。
在一方面，本文提供了式(I)的化合物或其任何变体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，在疗法中使用。在一些实施方案中，本文提供了式(I)的化合物或其任何变体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，或包含此类化合物的药物组合物，在癌症的治疗中使用。在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其任何变体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，或包含此类化合物的药物组合物，在慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病的治疗中使用。在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其任何变体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，或包含此类化合物的药物组合物，在慢性髓性白血病(CML)的治疗中使用。在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其任何变体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，或包含此类化合物的药物组合物，在难治性慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病的治疗中使用。在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其任何变体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，或包含此类化合物的药物组合物，在与T315I突变相关的难治性慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病的治疗中使用。
在另一个实施方案中，本文提供了式(I)的化合物或其任何变体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，在制造用于治疗癌症的药剂中使用。在另一个实施方案中，本文提供了式(I)的化合物或其任何变体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，在制造用于治疗慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病的药剂中使用。在一些实施方案中，所述药剂用于治疗慢性髓性白血病。在一些实施方案中，所述药剂用于治疗难治性慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病。在某些实施方案中，所述药剂用于治疗难治性慢性髓性白血病。在其他实施方案中，所述药剂用于治疗与T315I突变相关的难治性慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病。在一些实施方案中，所述药剂用于治疗与T315I突变相关的难治性慢性髓性白血病。
在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所述个体是灵长类动物、狗、猫、兔或啮齿类动物。在一些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在一些实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，人是至少约或约18、21、30、50、60、65、70、75、80或85岁中的任何年龄。在一些实施方案中，人是儿童。在一些实施方案中，人小于约或是约21、18、15、10、5、4、3、2或1岁中的任何年龄。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种另外的药物试剂。在一些实施方案中，所述方法还包括施用照射。在一些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种另外的药物试剂，包括抗微管疗法(例如，紫杉醇、长春新碱)、拓扑异构酶抑制剂(例如，阿霉素)、烷化剂(例如，白消安、环磷酰胺)、核苷酸合成抑制剂(羟基脲)、DNA合成抑制剂(例如，阿糖胞苷)、蛋白质合成抑制剂(例如，奥马西他辛(omacetaxine))、发育信号传导途径抑制剂(例如，索尼德吉(sonidegib)、Hedgehog途径)、促凋亡剂(例如维奈托克(venetoclax))、Abl肉豆蔻酰-口袋结合抑制剂(例如阿西米尼)、MEK1/2抑制剂(例如曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib))、AKT抑制剂(例如，帕他色替(ipatasertib))、PI3K抑制剂(例如阿培利司(apelisib))和照射。
VI.给药和施用方法
施用于个体(诸如人)的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的剂量可以随所治疗的特定化合物或其盐、施用方法和特定癌症(例如癌症的类型和分期)而变化。在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物的量是治疗有效量。
本文提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，可以经由各种途径施用于个体，包括例如静脉内、肌内、皮下、口服和经皮施用。
在一方面，化合物的有效量可以是约0.01至约100mg/kg的剂量。本公开的化合物的有效量或剂量可通过常规方法，诸如建模、剂量递增或临床试验，考虑常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径、试剂的药代动力学、待治疗疾病的严重程度和病程、受试者的健康状况、病状和体重来确定。示例性的剂量在每天约0.7mg至7g、或每天约7mg至350mg、或每天约350mg至1.75g、或每天约1.75至7g的范围内。
在一方面，本文提供的任何方法可以包括向个体施用药物组合物，所述药物组合物含有有效量的本文提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，以及药学上可接受的赋形剂。
本文提供的化合物或组合物可根据有效的给药方案向个体施用所需的时间或持续时间，诸如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间，在一些变型中，可持续个体的一生。在一个变型中，所述化合物以每日或间歇的时间表施用。所述化合物可以在一段时间内连续施用于个体(例如，至少每天一次)。给药频率也可以少于每天一次，例如，约每周给药一次。给药频率可以超过每天一次，例如，每天两次或三次。给药频率也可以是间歇的，包括“药物假期”(例如，每天给药一次，持续7天，接着7天不给药，重复持续任何14天的时间段，诸如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率可以采用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。
VII.制品和试剂盒
本公开进一步提供了在合适的包装中包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，本文所述的组合物，或本文所述的一种或多种单位剂量的制品。在某些实施方案中，所述制品在本文所述的任何方法中使用。合适的包装是本领域已知的，包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶子、广口瓶、软包装等。制品可以进一步灭菌和/或密封。
本公开还提供了用于实施本公开的方法的试剂盒，其包括一种或多种本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的组合物。所述试剂盒可以采用本文公开的任何化合物。在一个变型中，所述试剂盒采用本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或其任何前述物质的混合物。所述试剂盒可用于本文所述的任何一种或多种用途，因此可以含有用于治疗本文所述的任何疾病，例如用于治疗癌症，包括慢性髓性白血病(CML)、费城阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)或混合表型急性白血病的说明书。在一些实施方案中，所述癌症是慢性髓性白血病。在一些实施方案中，所述癌症是难治性慢性髓性白血病。在前述实施方案中的某些实施方案中，所述癌症是与T315I突变相关的难治性慢性髓性白血病。
所述试剂盒任选地还包括包含一种或多种另外的药物试剂的容器，并且所述试剂盒还包括在包装插页上或包装插页中，用于用有效量的一种或多种另外的药物试剂治疗受试者的说明书。
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可包括一个或多个包含本文所述的任何化合物的容器。每种组分(如果存在一种以上的组分)可以包装在单独的容器中，或者在交叉反应性和保质期允许的情况下，一些组分可以合并在一个容器中。
所述试剂盒可以是单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供试剂盒，其含有足够剂量的本文公开的化合物和/或可用于本文详述的疾病的另外的药物活性化合物，以长期，诸如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任何时间段，对个体提供有效治疗。试剂盒还可以包括化合物的多个单位剂量和使用说明书并且以足以在药房(例如，医院药房和化合药房)储存和使用的量包装。
试剂盒可以任选地包括一组说明书，通常是书面说明书，但是含说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的，这些说明书与本公开方法的组分的使用有关。试剂盒包括的说明书通常包括关于组分及其向个体施用的信息。
实施例
应理解，本公开仅通过举例的方式进行并且在不脱离本公开的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以对部分的组合和排列进行多种改变。
合成实施例
所描述的实施例中的化学反应可以容易地适用于制备本文公开的许多其他化合物，并且用于制备本公开的化合物的替代方法被认为在本公开的范围内。例如，通过本领域技术人员显而易见的修改，例如，通过适当地保护干扰基团，通过利用除描述的那些试剂之外的本领域已知的其他合适试剂，或者通过对反应条件、试剂和原材料的常规修改，可以成功地进行根据本公开的非示例性化合物的合成。可替代地，本文公开的或本领域已知的其他反应将被认为对制备本公开的其他化合物具有适用性。
实施例中使用的缩写包括以下：ACN：乙腈；Brettphos：2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯；dppf：1，1’-二茂铁二基-双(二苯基膦)；DCM：二氯甲烷；DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EDA：乙二胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇或乙基醇；F-TEDA-BF4：1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)；1H NMR：质子核磁共振；HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐，六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基脲鎓；LCMS：液相色谱-质谱；LDA：二异丙基氨基锂；LiHMDS：六甲基二硅氮烷锂；MeOH：甲醇或甲基醇；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；NIS：N-碘代琥珀酰亚胺；NNMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；OAc：乙酸酯；Py：吡啶；TBAB：四-正丁基溴化铵；TBAF：四-正丁基氟化铵；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；以及TLC：薄层色谱。
实施例S1：N-(2-(2-羟苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物1)的合成
步骤1：5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1b)的合成
向5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(6.0g，39.34mmol)在DCM(100.0mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(化合物1a)(38.4g，117.99mmol)和Boc2O(12.8g，58.98mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/1v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1b)(8.0g，80％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝253.1。
步骤2：5-氯-2-碘吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1c)的合成
在-78℃下在N2下，向5-氯吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1b)(2.0g，7.95mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中滴加LDA(8.0mL，16.0mmol)。将所得混合物在-78℃下于N2下搅拌1小时。然后在-78℃下向混合物中滴加碘(3.0g，11.82mmol)在THF(10.0mL)中的溶液。将混合物在-78℃下于N2下搅拌4小时。反应完成后，用NH4Cl溶液猝灭反应物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-碘吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1c)(1.0g，13％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝379.0。
步骤3：5-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物1d)的合成
向5-氯-2-碘吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1c)(1.0g，2.61mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(3.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得溶液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物1d)(700.0mg，95％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝278.9。
步骤4：5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物1e)的合成
在0℃下，向5-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物1d)(970.0mg，3.48mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(167.8mg，60％)。在0℃下将混合物于N2下搅拌2小时。然后向混合物中滴加CH3I(70.8mg，0.44mmol)在THF(5.0mL)中的溶液。在0℃下将混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物1e)(800.0mg，79％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝292.9。
步骤5：2-[5-氯1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯酚(化合物1g)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(200.0mg，0.68mmol)在二噁烷(化合物1e)(10.0mL)和H2O(1.0mL)中的搅拌溶液中添加2-羟苯基硼酸(化合物1f)(113.7mg，0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(100.6mg，0.13mmol)和K2CO3(283.5mg，2.05mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2v/v)纯化，得到呈白色固体的2-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯酚(化合物1g)(130.0mg，73％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝259.1。
步骤6：N-[2-(2-羟苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物1)的合成
向2-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯酚(化合物1g)(120.0mg，0.46mmol)在二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物1h)(118.4mg，1.39mmol)、BrettPhos Pd G3(42.5mg，0.05mmol)、BrettPhos(49.9mg，0.09mmol)和Cs2CO3(453.8mg，1.39mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化：柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：在7分钟内从43％B到64％B检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的N-[2-(2-羟苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物1)(26.8mg，19％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝308.0。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，9.97(s，1H)，8.57(s，1H)，8.18(s，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.02-6.91(m，2H)，6.39(s，1H)，3.64(s，3H)，2.07-1.99(m，1H)，0.81-0.75(m，4H)。
实施例S2：N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物2)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物2b)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物2a)(200.0mg，0.68mmol)在二噁烷(10.0mL)和H2O(1.0mL)中的搅拌溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸(124.9mg，0.82mol)和K2CO3(283.5mg，2.05mmol)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物2b)(170.0mg，91％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝273.1。
步骤2：N-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物2)的合成
向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物2b)(170.0mg，0.63mmol)在二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物2c)(159.5mg，1.87mmol)、BrettPhos Pd G3(56.5mg，0.06mmol)、BrettPhos(66.9mg，0.15mmol)和Cs2CO3(609.8mg，1.87mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化：柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内从17％B到40％B检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的N-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物2)(63.2mg，32％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝322.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.60(s，1H)，8.17(s，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.43(s，1H)，3.81(s，3H)，3.60(s，3H)，2.03-1.98(m，1H)，0.81-0.76(m，4H)。
实施例S3：N-[2-(2-乙氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物3)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-乙氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物3c)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物3a)(200.0mg，0.68mmol)和2-乙氧基苯基硼酸(化合物3b)(226.9mg，1.36mmol)在1，4-二噁烷/H2O(5.0/0.5mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(55.8mg，0.06mmol)和K2CO3(283.5mg，2.05mmol)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌12小时。反应完成后，将反应物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的5-氯-2-(2-乙氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物3c)(170.0mg，87％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝287.1。
步骤2：N-[2-(2-乙氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物3)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-乙氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物3c)(150.0mg，0.52mmol)和环丙烷甲酰胺(222.5mg，2.61mmol)在二噁烷(3.0mL)中的搅拌混合物中添加BrettPhos Pd G3(47.4mg，0.05mmol)、Cs2CO3(511.2mg，1.56mmol)和BrettPhos(56.1mg，0.10mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从40％B到62％B；254nm；RT1：7.47分钟)，得到呈白色固体的N-[2-(2-乙氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物3)(59.9mg，34％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝336.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，8.59(s，1H)，8.19(s，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.41(d，J＝0.6Hz，1H)，4.14-4.11(m，2H)，3.63(s，3H)，2.06-1.99(m，1H)，1.28-1.23(m，3H)，0.84-0.82(m，4H)。
实施例S4：N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物4)的合成
步骤1：[2-(2-溴苯氧基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷(化合物4c)的合成
在室温下在N2下，向2-溴苯酚(化合物4a)(5.0g，28.90mmol)和2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙醇(化合物4b)(7.6g，43.32mmol)在THF(100.0mL)中的混合物中添加PPh3(11.3g，43.35mmol)。然后在0℃下在N2下，将DIAD(8.7g，43.37mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的[2-(2-溴苯氧基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷(化合物4c)(8.0g，83％)。
步骤2：叔丁基二甲基[2-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基]硅烷(化合物4e)的合成
在室温下在N2下向[2-(2-溴苯氧基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷(化合物4c)(1.0g，3.01rmmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(化合物4d)(2.3g，9.05mmol)在二噁烷(10.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.30mmol)和KOAc(0.9g，9.05mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的叔丁基二甲基[2-[2-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基]硅烷(化合物4e)(700.0mg，61％)。
步骤3：2-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]苯基)-5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物4g)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物4f)(300.0mg，1.02mmol)和叔丁基二甲基[2-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙氧基]硅烷(化合物4e)(1.1g，3.07mmol)在二噁烷/H2O(10.0/1.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(75.0mg，0.10mmol)和K2CO3(425.2mg，3.07mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的2-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]苯基)-5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物4g)(100.0mg，23％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝417.2。
步骤4：N-[2-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物4i)的合成
在室温下在N2下向2-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]苯基)-5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物4g)(80.0mg，0.19mmol)和环丙烷甲酰胺(化合物4h)(65.3mg，0.76mmol)在二噁烷(2.0mL)中的混合物中添加Brettphos(20.5mg，0.03mmol)、BrettPhos Pd G3(17.3mg，0.02mmol)和Cs2CO3(187.5mg，0.57mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-[2-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物4i)(68.0mg，76％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝466.2。
步骤5：N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物4)的合成
将N-[2-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物4i)(68.0mg，0.14mmol)在HCl/1，4-二噁烷(2.0mL，4mol/L)中的溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9分钟内从22％B到48％B；220nm；RT1：8.03)，得到呈白色固体的N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物4)(15.1mg，29％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝352.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，8.59(s，1H)，8.19(s，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.43(d，J＝0.6Hz，1H)，4.82-4.79(m，1H)，4.09-4.06(m，2H)，3.67-3.62(m，5H)，2.04-1.97(m，1H)，0.84-0.73(m，4H)。
实施例S5：N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物5)的合成
步骤1：1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(化合物5c)的合成
在0℃下在N2下，向2-溴苯酚(化合物5a)(2.0g，11.56mmol)和PPh3(4.5g，17.34mmol)、2-甲氧基乙醇(化合物5b)(1.3g，17.34mmol)在THF中的混合物中添加DIAD(3.5g，17.35mmol)。在室温下在N2下，将所得混合物搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(4/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(化合物5c)(2.3g，86％)。
步骤2：2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(化合物5e)的合成
在室温下在N2下向1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(化合物5c)(1.1g，4.76mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2,2′-双(1，3,2-二氧杂环戊硼烷)(化合物5d)(3.6g，14.29mmol)在二噁烷(20.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(348.2mg，0.47mmol)和KOAc(1.4g，14.26mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(化合物5e)(700.0mg，52％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝279.2。
步骤3：5-氯-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物5g)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物5f)(200.0mg，0.68mmol)和2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(化合物5e)(380.3mg，1.36mmol)在二噁烷/H2O(4/0.4mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(55.8mg，0.06mmol)和K2CO3(283.5mg，2.05mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物5g)(150.0mg，69％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝317.2。
步骤4：N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物5)的合成
在室温下向5-氯-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物5g)(150.0mg，0.52mmol)和环丙烷甲酰胺(化合物5h)(222.5mg，2.61mmol)在二噁烷(4.0mL)中的混合物中添加BrettPhosPd G3(47.4mg，0.05mmol)、Cs2CO3(511.2mg，1.56mmol)和BrettPhos(56.1mg，0.10mmol)。在100℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，将反应物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从35％B到57％B；254nm；RT1：7.3分钟)，得到呈白色固体的N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物5)(59.9mg，34％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝366.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，8.59(s，1H)，8.19(s，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.43(d，J＝0.4Hz，1H)，4.18-4.16(m，2H)，3.64(s，3H)，3.60-3.58(m，2H)，3.18(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)，0.87-0.84(m，4H)。
实施例S6：N-[2-(2-氰基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物6)的合成
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步骤1：2-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶2-基]苯甲腈(化合物6b)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物6a)(200.0mg，0.68mmol)在二噁烷/H2O((10.0/1.0mL)中的溶液中添加2-氰基苯基硼酸(120.7mg，0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(100.6mg，0.17mmol)和K2CO3(283.5mg，2.05mmol)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2v/v)纯化，得到呈黄色固体的2-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯甲腈(化合物6b)(130.0mg，71％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝268.1。
步骤2：N-[2-(2-氰基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物6)的合成
向2-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯甲腈(化合物6b)(110.0mg，0.41mmol)在二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物6c)(105.0mg，1.24mmol)、BrettPhos Pd G3(37.0mg，0.04mmol)、BrettPhos(44.0mg，0.08mmol)和Cs2CO3(401.6mg，1.23mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化：柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内从35％B到48％B。检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的N-[2-(2-氰基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物6)(28.6mg，22％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝317.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.72(s，1H)，8.26(s，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.78-7.70(m，2H)，6.73(s，1H)，3.73(s，3H)，2.06-1.94(m，1H)，0.82-0.76(m，4H)。
实施例S7：N-[2-(3-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物7)的合成
步骤1：5-氯-2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物7c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物7a)(200.0mg，0.68mmol)在二噁烷(10.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中添加3-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(化合物7b)(136.2mg，0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(100.0mg，0.13mmol)和K2CO3(283.5mg，2.05mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(97/3，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物7c)(150.0mg，76％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝287.1。
步骤2：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲基苯酚(化合物7d)的合成
向5-氯-2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物7c)(140.0mg，0.49mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加三溴化硼(1.5mL，1.50mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲基苯酚(化合物7d)(120.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.1。
步骤3：N-[2-(3-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物7)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲基苯酚(化合物7d)(130.0mg，0.47mmol)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物7e)(60.8mg，0.71mmol)、Brettphos PdG3(86.4mg，0.09mmol)、BrettPhos(102.3mg，0.19mmol)和Cs2CO3(465.9mg，1.43mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌3小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从5％B到30％B；220nm)，得到呈白色固体的N-[2-(3-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物7)(10.4mg，6％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝322.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，9.64(s，1H)，8.59(s，1H)，8.20(s，1H)，7.16-7.11(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.78-6.76(m，1H)，6.38(d，J＝0.6Hz，1H)，3.55(s，3H)，2.05-1.97(m，1H)，1.94(s，3H)，0.84-0.78(m，4H)。
实施例S8：N-[2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物8)的合成
步骤1：4-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯酚(化合物8c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物8a)(200.0mg，0.68mmol)和4-羟基-2-甲基苯基硼酸(化合物8b)(124.6mg，0.82mmol)在二噁烷/H2O(2.0/0.2mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(100.0mg，0.13mmol)和K2CO3(283.5mg，2.05mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的4-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯酚(化合物8c)(85.0mg，45％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.2。
步骤2：N-[2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物8)的合成
在室温下在N2下向4-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯酚(化合物8c)(85.0mg，0.31mmol)和环丙烷甲酰胺(化合物8d)(79.5mg，0.93mmol)在二噁烷(2.0mL)中的搅拌混合物中添加Cs2CO3(304.6mg，0.93mmol)、Brettphos(33.4mg，0.06mmol)和BrettPhos PdG3(28.2mg，0.03mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化：柱：YMC-ActusTriartC18，20x250mm，5um，12nm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从28％B到48％B；254/220nm；得到呈白色固体的N-[2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物8)(38.0mg，37％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝322.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，9.67(s，1H)，8.56(s，1H)，8.17(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78-6.69(m，2H)，6.35(s，1H)，3.54(s，3H)，2.07(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，0.80-0.72(m，4H)。
实施例S9：N-[2-(3-甲氧基2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物9)的合成
步骤1：5-氯-2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物9b)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物9a)(200.0mg，0.68mmol)在二噁烷/H2O(10.0/1.0mL)中的搅拌溶液中添加3-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(136.9mg，0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(50.3mg，0.68mmol)和K2CO3(283.5mg，2.05mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物9b)(150.0mg，77％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝287.1。
步骤2：N-[2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物9)的合成
向5-氯-2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物9b)(150.0mg，0.53mmol)在二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加环丙烷甲酰胺(133.5mg，1.59mmol)、BrettPhos Pd G3(47.2mg，0.02mmol)、BrettPhos(56.1mg，0.15mmol)和Cs2CO3(511.9mg，1.59mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化：柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内从16％B到25％B。检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的N-[2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物9)(74.2mg，42％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝336.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.51(s，1H)，8.61(s，1H)，8.21(s，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.41(s，1H)，3.86(s，3H)，3.55(s，3H)，2.03-1.98(m，4H)，0.84-0.79(m，4H)。
实施例S10；N-[2-(4-甲氧基2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合-物10)的合成
步骤1：5-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物10b)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物10a)(200.0mg，0.68mmol)在二噁烷(10.0mL)和H2O(1.0mL)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(136.9mg，0.81mmol)和K2CO3(283.5mg，2.05mmol)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物10b)(190.0mg，97％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝287.1。
步骤2：N-[2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物10)的合成
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向5-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物10b)(190.0mg，0.63mmol)在二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物10c)(169.7mg，1.98mmol)、BrettPhos Pd G3(60.6mg，0.06mmol)、BrettPhos(71.3mg，0.13mmol)和Cs2CO3(647.6mg，1.98mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化：柱：YMC-Actus Triart C18，30x 250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内从29％B到55％B检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的N-[2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物10)(115.9mg，52％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝336.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.49(s，1H)，8.58(s，1H)，8.18(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.91-6.87(m，1H)，6.38(s，1H)，3.81(s，3H)，3.54(s，3H)，2.13(s，3H)，2.07-1.99(m，1H)，0.81-0.75(m，4H)。
实施例S11：N-[2-(2-甲氧基16-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物11)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物11c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物11a)(200.0mg，0.68mmol)和2-甲氧基-6-甲基苯基硼酸(化合物11b)(136.0mg，0.82mmol)在二噁烷/H2O(2.0/0.2mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(100.0mg，0.13mmol)和K2CO3(283.0mg，2.05mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物11c)(60.0mg，30％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝287.1。
步骤2：N-[2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物11)的合成
向5-氯-2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物11c)(50.0mg，0.17mmol)和环丙烷甲酰胺(化合物11d)(44.5mg，0.52mmol)在二噁烷(2.0mL)中的搅拌混合物中添加Cs2CO3(170.4mg，0.52mmol)、Brettphos(18.7mg，0.03mmol)和BrettPhos Pd G3(15.8mg，0.02mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化：柱：YMC-Actus TriartC18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从46％B到60％B；254nm；得到呈白色固体的N-[2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物11)(14.5mg，25％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝336.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，8.58(s，1H)，8.17(s，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.01-6.97(m，2H)，6.34(s，1H)，3.70(s，3H)，3.47(s，3H)，2.06-1.96(m，4H)，0.81-0.75(m，4H)。
实施例S12：N-[2-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物12)的合成
步骤1：5-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物12c)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物12a)(300.0mg，1.06mmol)在二噁烷/H2O(10.0/1.0mL)中的溶液添加5-氟-2-甲基苯基硼酸(化合物12b)(189.8mg，1.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(75.5mg，0.13mmol)和K2CO3(425.5mg，3.77mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的5-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物12c)(200.0mg，71％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝275.1。
步骤2：N-[2-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物12)的合成
在N2下向5-氯-2-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物12c)(180.0mg，0.65mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物12d)(167.3mg，1.96mmol)、BrettPhos(35.7mg，0.06mmol)、BrettPhos Pd G3(118.9mg，0.13mmol)和Cs2CO3(640.4mg，1.96mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从49％B到79％B；254nm)，得到呈白色固体的N-[2-(5-氟-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物12)(42.1mg，20％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝324.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，1H)，8.63(s，1H)，8.23(s，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.31-7.22(m，2H)，6.48(s，1H)，3.59(s，3H)，2.14(s，3H)，2.08-1.99(m，1H)，0.84-0.77(m，4H)。
实施例S13：N-[1-甲基-2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲基胺(化合物13)的合成
步骤1：5-溴-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(化合物13b)的合成
在0℃下在N2下，向5-溴-4-甲基-1H-吲哚(化合物13a)(880.0mg，4.18mmol)在HOAc(15.0mL)中的溶液中添加NaBH3CN(1.0g，16.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物的pH值用NaOH(水溶液)调节至9。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用石油醚/EtOAc(3/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-溴-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(化合物13b)(800.0mg，90％)LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝212.0。
步骤2：5-溴-4-甲基-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物13c)的合成
在室温下，向5-溴-4-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚(800.0mg，3.77mmol)和Boc2O(2.5g，11.32mmol)在DCM(20.0mL)中的混合物中添加DMAP(460.8mg，3.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/EtOAc(8/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-溴-4-甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(780.0mg，66％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝312.1。
步骤3：4-甲基-5-(44，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物13e)的合成
在室温下在N2下向5-溴-4-甲基-2,3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物13c)(740.0mg，2.3mmol)和双(频哪醇合)二硼(化合物13d)(1.8g，7.12mmol)在二噁烷(20.0mL)中的混合物中添加KOAc(697.8mg，7.12mmol)和Pd(dppf)Cl2(173.4mg，0.23mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的4-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物13e)(750.0mg，88％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝360.2。
步骤4：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物13g)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(300.0mg，1.02mmol)和4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(442.1mg，1.21mmol)在二噁烷/H2O(5.0/0.5mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(118.5mg，0.10mmol)和K2CO3(425.2mg，3.07mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(170.0mg，41％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝398.2。
步骤5：5-[5-环丙酰氨基-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物13i)的合成
在室温下在N2下向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物13g)(150.0mg，0.37mmol)和环丙烷甲酰胺(化合物13h)(128.3mg，1.50mmol)在二噁烷(3.0mL)中的混合物中添加Brettphos Pd G3(34.1mg，0.03mmol)、BrettPhos(40.0mg，0.07mmol)和Cs2CO3(368.4mg，1.13mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/7，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-[5-环丙酰氨基-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物13i)(150.0mg，89％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝447.2。
步骤6：N-[1-甲基-2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物13)的合成
在室温下向5-[5-环丙酰氨基-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物13i)(160.0mg，0.35mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从32％B到62％B；254Bnm)，得到呈白色固体的N-[1-甲基-2-(4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物13)(29.2mg，23％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝347.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，8.54(s，1H)，8.16(s，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.43(d，J＝7.8Hz，1H)，6.29(s，1H)，5.76(s，1H)，3.55-3.49(m，5H)，2.96-2.91(m，2H)，2.01-1.99(m，4H)，0.82-0.75(m，4H)。
实施例S14：N-(1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲基胺(化合物14)的合成
步骤1：5-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(化合物14b)的合成
在0℃下在N2下，向5-溴-6-甲基-1H-吲哚(化合物14a)(1.0g，4.76mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加NaH(342.7mg，60％)。将所得混合物在0℃下于N2下搅拌1小时。然后在0℃下将SEM-Cl(1.2g，7.14mmol)添加到混合物中。在0℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。反应完成后，将反应物用H2O猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(12/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的5-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(化合物14b)(1.2g，74％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝340.1。
步骤2：6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲氧烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(化合物14d)的合成
在室温下在N2下向5-溴-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(化合物14b)(500.0mg，1.47mmol)在二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2,2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(化合物14c)(1.1g，4.41mmol)、KOAc(432.6mg，4.41mmol)和Pd(dppf)Cl2(107.5mg，0.15mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(12/1，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的6-甲基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(化合物14d)(260.0mg，45％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝388.2。
步骤3：5-氯-1-甲基-2-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-IH-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物l4f)的合成
在室温下在N2下向6-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(化合物14d)(260.0mg，0.67mmol)在二噁烷/H2O(8.0/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物14e)(196.3mg，0.67mmol)、K2CO3(463.8mg，3.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(49.1mg，0.07mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的5-氯-1-甲基-2-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物14f)(150.0mg，52％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝426.2。
步骤4：N-(1-甲基-2-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物14h)的合成
在室温下在N2下向5-氯-1-甲基-2-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物14f)(150.0mg，0.35mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物14g)(179.8mg，2.11mmol)、Cs2CO3(344.2mg，1.06mmol)、Brettphos(37.8mg，0.07mmol)和BrettPhos Pd G3(31.9mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-(1-甲基-2-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物14h)(110.0mg，65％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝475.2。
步骤5：N-(1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物14)的合成
在室温下向N-(1-甲基-2-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物14h)(150.0mg，0.32mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加TBAF(1.0mL，0.95mmol)和EDA(94.8mg，1.58mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用5-100％CH3CN的H2O溶液纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱，30×150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从10％B到35％B；254nm)，得到呈白色固体的N-(1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物14)(5.6mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝345.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，10.48(s，1H)，8.58(s，1H)，8.20(s，1H)，7.50(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，6.44(s，1H)，6.39(s，1H)，3.54(s，3H)，2.19(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，0.83-0.76(m，4H)。
实施例S15：N-[1-甲基2-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物15)的合成
步骤1：5-溴-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚(化合物15b)的合成
在室温下，向5-溴-4-甲基-1H-吲哚(800.0mg，3.81mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(182.8mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下向混合物中滴加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(695.1mg，4.17mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，得到呈无色油状物的5-溴-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚(1.2g，92％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝340.1。
步骤2：4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚(化合物15d)的合成
向5-溴-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚(600.0mg，1.76mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2,2′-双(1，3,2-二氧杂环戊硼烷)(447.7mg，1.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(258.0mg，0.35mmol)和KOAc(519.1mg，5.29mmol)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到呈褐色固体的4-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚(500.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝388.2。
步骤3：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚(化合物15f)的合成
向4-甲基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚(化合物15d)(500.0mg，1.29mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物15e)(377.5mg，1.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(188.9mg，0.26mmol)、Na2CO3(410.4mg，3.88mmol)和H2O(0.5mL)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚(150.0mg，23％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝426.2。
步骤4：N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)吲哚-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物15h)的合成
向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚(化合物15f)(120.0mg，0.28mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物15g)(119.8mg，1.41mmol)、Brettphos Pd G3(51.1mg，0.06mmol)、BrettPhos(60.5mg，0.12mmol)和Cs2CO3(275.3mg，0.85mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(94/6，v/v)纯化，得到呈褐色固体的N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物15h)(130.0mg，97％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝475.2。
步骤5：N-[1-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物15)的合成
向N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲哚-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物15h)(100.0mg，0.21mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加乙二胺(63.3mg，1.05mmol)和TBAF(330.5mg，1.26mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30x 250mm，5um；流动相A：水(10mmol/LFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从20％B到60％B；254nm)，得到呈白色固体的N-[1-甲基-2-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物15)(7.1mg，9％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝345.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.27(s，1H)，10.45(s，1H)，8.57(s，1H)，8.27-8.15(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，6.38(s，1H)，3.55(s，3H)，2.33(s，3H)，2.04-1.99(m，1H)，0.89-0.78(m，4H)。
实施例S16：N-(1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物16)的合成
步骤1：5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲基-IH-吲唑(化合物16c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物16a)(500.0mg，1.71mmol)在二噁烷/H2O(8.0/2.0mL)中的溶液中添加(6-甲基-1H-吲唑-5-基)硼酸(化合物16b)(300.8mg，1.71mmol)、K2CO3(708.8mg，5.13mmol)和Pd(PPh3)4(197.5mg，0.17mmol)。将所得混合物在80℃下在N2下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吲唑(化合物16c)(260.0mg，51％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝297.1。
步骤2：5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物16d)的合成
在0℃下在N2下，向5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吲唑(化合物16c)(260.0mg，0.88mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(68.1mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下向混合物中添加SEM-Cl(219.1mg，1.31mmol)。在0℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。反应完成后，将反应物用H2O猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物16d)(210.0mg，56％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝427.2。
步骤3：N-(1-甲基-2-(6-甲基基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物16f)的合成
在室温下在N2下向5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物16d)(210.0mg，0.49mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物16e)(251.1mg，2.95mmol)、Cs2CO3(480.7mg，1.48mmol)、Brettphos(52.8mg，0.10mmol)和BrettPhos Pd G3(44.6mg，0.05mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-(1-甲基-2-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物16f)(200.0mg，85％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝476.2。
步骤4：N-(1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物16)的合成
在室温下向N-(1-甲基-2-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物16f)(250.0mg，0.53mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加TBAF(412.3mg，1.58mmol)和EDA(157.7mg，2.63mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用在5-100％CH3CN的H2O溶液纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30×250mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从24％B到54％B；254nm)，得到呈白色固体的N-(1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物16)(40.4mg，22％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝346.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.13(s，1H)，10.50(s，1H)，8.60(s，1H)，8.21(s，1H)，8.09(s，1H)，7.74(s，1H)，7.54(s，1H)，6.45(s，1H)，3.54(s，3H)，2.22(s，3H)，2.08-1.98(m，1H)，0.84-0.76(m，4H)。
实施例S17：N-[1-甲基-2-(6-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲基胺(化合物17)的合成
步骤1：5-溴-6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物17b)的合成
在0℃下在N2下，向5-溴-6-甲基-1H-1，3-苯并二唑(化合物17a)(800.0mg，3.79mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(181.9mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下将[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(695.1mg，4.17mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下再搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，得到呈无色油状物的5-溴-6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物17b)(900.0mg，69％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝341.1。
步骤2：6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物17d)的合成
向5-溴-6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物17b)(600.0mg，1.76mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(257.2mg，0.35mmol)、KOAc(517.6mg，5.27mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′,5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(化合物17c)(446.4mg，1.76mmol)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到呈黑色固体的6-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物17d)(800.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝389.2。
步骤3：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物17f)的合成
向6-甲基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物17d)(800.0mg，2.06mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物17e)(602.5mg，2.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(301.4mg，0.41mmol)、K2CO3(854.0mg，6.18mmol)和H2O(0.5mL)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(65/35，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物17f)(140.0mg，15％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝427.2。
步骤4：N-[1-甲基-2-(6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物17h)的合成
向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物17f)(110.0mg，0.26mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物17g)(109.6mg，1.29mmol)、Brettphos Pd G3(46.7mg，0.05mmol)、BrettPhos(55.3mg，0.10mmol)和Cs2CO3(251.8mg，0.77mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(94/6，v/v)纯化，得到呈黄色固体的N-[1-甲基-2-(6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物17h)(130.0mg，95％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝476.2。
步骤5：N-(1-甲基-2-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物17)的合成
向N-[1-甲基-2-(6-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物17h)(100.0mg，0.21mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加乙二胺(63.2mg，1.05mmol)和TBAF(329.8mg，1.26mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/LFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从20％B到60％B；254nm)，得到呈白色固体的N-[1-甲基-2-(6-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物17)(7.9mg，10％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝346.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，8.59(s，1H)，8.25-8.20(m，2H)，7.58-7.54(m，2H)，6.43(s，1H)，3.54(s，3H)，2.20(s，3H)，2.03-1.97(m，1H)，0.89-0.72(m，4H)。
实施例S18：N.[1-甲基-2-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物18)的合成
步骤1：5-溴-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物18b)的合成
在0℃下在N2下，向5-溴-4-甲基-1H-吲唑(化合物18a)(500.0mg，2.39mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(170.5mg，60％)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下将SEM-Cl(592.4mg，3.53mmol)在THF(10.0mL)中的溶液滴加到混合物中。将混合物在0℃下再搅拌2小时。反应完成后，将反应物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1v/v)纯化，得到呈黄色油状物的5-溴-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物18b)(800.0mg，90％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝341.1。
步骤2：4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物18d)的合成
/>
向5-溴-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物18b)(760.0mg，2.27mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(化合物18c)(1.7g，6.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(162.9mg，0.23mmol)和KOAc(655.8mg，6.80mmol)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2，v/v)纯化，得到呈白色固体的4-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物18d)(700.0mg，81％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝389.2。
步骤3：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物18f)的合成
向4-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物18d)(400.0mg，1.03mmol)在二噁烷/H2O(20.0/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物18e)(301.4mg，1.03mmol)、Pd(PPh3)4(119.1mg，0.13mmol)和K3PO4(655.3mg，3.09mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌12小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物18f)(300.0mg，68％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝427.2。
步骤4：N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物18h)的合成
向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物18f)(300.0mg，0.73mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物18g)(179.7mg，2.18mmol)、BrettPhos(75.4mg，0.14mmol)、BrettPhosPd G3(63.6mg，0.07mmol)和Cs2CO3(686.7mg，2.18mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈红色固体的N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物18h)(140.0mg，42％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝476.2。
步骤5：N-[1-甲基-2-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物18)的合成
向N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物18h)(140.0mg，0.29mmol)在DMF(7.0mL)中的溶液中添加乙二胺(88.4mg，1.47mmol)和TBAF(230.8mg，0.88mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化：柱：YMC-ActusTriart C18，30x150mm，5um；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内从23％B到53％B检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的N-[1-甲基-2-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物18)(16.5mg，16％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝346.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.22(s，1H)，10.48(s，1H)，8.61(s，1H)，8.26-8.21(m，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，6.45(s，1H)，3.57(s，3H)，2.43(s，3H)，2.08-1.97(m，1H)，0.82-0.76(m，4H)。
实施例S19：N-[1-甲基-2-(4-甲基-1H-1，3一苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物19)的合成
步骤1：5-溴-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物19b)的合成
/>
在0℃下在N2下，向5-溴-4-甲基-1H-1，3-苯并二唑(化合物19a)(1.00g，4.73mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(0.3g，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下，将SEM-Cl(1.2g，7.07mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的5-溴-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物19b)(1.0g，61％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝341.1。
步骤2：4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物19d)的合成
在室温下在N2下向5-溴-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物19b)(950.0mg，2.78mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2,2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(化合物19c)(2.1g，8.34mmol)在二噁烷(10.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(227.2mg，0.27mmol)和KOAc(819.4mg，8.35mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物19d)(2.0g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝389.2。
步骤3：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物19f)的合成
在室温下在N2下向4-甲基-5-(4，4，5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物19d)(1.0g，2.51mmol)和5-氯-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物19e)(250.0mg，0.86mmol)在二噁烷/H2O(10.0/1.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(70.0mg，0.08mmol)和K2CO3(354.0mg，2.51mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物19f)(350.0mg，31％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝427.2。
步骤4：N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物19h)的合成
在室温下在N2下向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物19f)(300.0mg，0.70mmol)和环丙烷甲酰胺(化合物19g)(239.1mg，2.81mmol)在二噁烷(5.0mL)中的混合物中添加BrettPhosPd G3(63.6mg，0.07mmol)、Cs2CO3(686.7mg，2.10mmol)和BrettPhos(75.4mg，0.14mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用二氯甲烷/甲基醇(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物19h)(220.0mg，65％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝476.2。
步骤5：N-[1-甲基-2-(4-甲基-1H-I，3-苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物19)的合成
在室温下向N-[1-甲基-2-(4-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物19h)(170.0mg，0.36mmol)和EDA(107.2mg，1.79mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中添加TBAF(280.3mg，1.07mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从19％B到41％B；254nm)，得到呈白色固体的N-[1-甲基-2-(4-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物19)(31.4mg，25％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝346.1。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.74-12.60(m，1H)，10.49(s，1H)，8.61(s，1H)，8.32(s，1H)，8.21(s，1H)，7.51(br，s，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.58(s，3H)，2.40(s，3H)，2.04-2.00(m，1H)，0.83-0.75(m，4H)。
实施例S20：N-[1-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物20)的合成
步骤1：3-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(化合物20b)的合成
在-78℃下在N2下，向2-溴-3-甲基吡啶(化合物20a)(5.0g，29.06mmol)在THF(125.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(4.1mL，64.15mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃下将三丁基氯化锡(11.3g，34.8mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在-780℃下再搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用饱和的NH4Cl猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，得到呈无色油状物的3-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(化合物20b)(300.0mg，3％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝384.2。
步骤2：2-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-3-甲基吡啶(化合物20d)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物20c)(200.0mg，0.68mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加3-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(化合物20b)(522.6mg，1.36mmol)、CuI(13.0mg，0.07mmol)、LiCl(86.9mg，2.05mmol)和Pd(PPh3)4(79.0mg，0.07mmol)。在N2下，用微波(MW)在160℃下辐照所得混合物15分钟。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(90/10，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的2-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-3-甲基吡啶(化合物20d)(170.0mg，96％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝258.1。
步骤3：N-[1-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物20)的合成
向2-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-3-甲基吡啶(化合物20d)(210.0mg，0.81mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加Brettphos Pd G3(147.7mg，0.16mmol)、BrettPhos(174.9mg，0.32mmol)、Cs2CO3(796.4mg，2.44mmol)和环丙烷甲酰胺(化合物20e)(104.0mg，1.22mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(94/6，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从18％B到42％B；254nm)，得到呈白色固体的N-[1-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物20)(11.7mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝307.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.67(s，1H)，8.60-8.58(m，1H)，8.24(s，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，6.67(d，J＝0.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.35(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)，0.85-0.78(m，4H)。
实施例S21：N-[1-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物21)的合成
步骤1：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲基吡啶(化合物21b)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物21a)(200.0mg，0.68mmol)在二噁烷/H2O(10.0/1.0mL)中的溶液中添加2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(179.8mg，0.08mmol)、Pd(dppf)Cl2(10.0mg，0.01mmol)和K2CO3(283.5mg，2.05mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲基吡啶(化合物21b)(150.0mg，85％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝258.1。
步骤2：N-[1-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物21)的合成
向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲基吡啶(化合物21b)(150.0mg，0.77mmol)在二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(188.3mg，2.22mmol)、BrettPhos Pd G3(66.8mg，0.07mmol)、BrettPhos(79.4mg，0.17mmol)和Cs2CO3(720.6mg，2.22mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化：柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从27％B升至38％B检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的N-[1-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物21)(81.7mg，46％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝307.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.64-8.59(m，2H)，8.22(s，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，6.53(s，1H)，3.59(s，3H)，2.37(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，0.82-0.76(m，4H)。
实施例S22：N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物22)的合成
步骤1：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物22c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物22a)(300.0mg，1.02mmol)和2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(化合物22b)(313.7mg，2.05mmol)在二噁烷/H2O(4.0/0.4mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(83.7mg，0.10mmol)和K2CO3(425.2mg，3.07mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌12小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物22c)(230.0mg，82％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝274.1。
步骤2：N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物22)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物22c)(100.0mg，0.37mmol)和环丙烷甲酰胺(化合物22d)(155.4mg，1.82mmol)在二噁烷(3.0mL)中的搅拌混合物中添加Cs2CO3(357.1mg，1.10mmol)、BrettPhos(39.2mg，0.07mmol)和BrettPhos Pd G3(33.1mg，0.03mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-ActusTriart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从37％B到67％B；254nm)，得到呈白色固体的N-[2-(2-甲氧基o啶-2-基）-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物22)(79.5mg，67％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝323.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.49(s，1H)，8.63(s，1H)，8.36-8.34(m，1H)，8.21(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.52(d，J＝0.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.64(s，3H)，2.03-1.98(m，1H)，0.84-0.78(m，4H)。
实施例S23：顺式-2-(羟甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物23)的合成
步骤1：6-氯-4-碘吡啶-3-胺盐酸盐(化合物23b)的合成
将(6-氯-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物23a)(5.0g，14.10mmol)在HCl/1，4-二噁烷(50.0mL，4mol/L)中的溶液在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色固体的6-氯-4-碘吡啶-3-胺盐酸盐(化合物23b)(5.0g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝254.9。
步骤2：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物23d)的合成
在室温下在N2下向6-氯-4-碘吡啶-3-胺盐酸盐(化合物23b)(2.0g，粗品)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加1-乙炔基-2-甲氧基苯(化合物23c)(1.3g，9.43mmol)、Na2CO3(4.2g，39.3mmol)、LiCl(333.2mg，7.86mmol)和Pd(dppf)Cl2(575.1mg，0.79mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈褐色固体的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物23d)(770.0mg，37％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝259.1。
步骤3：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物23e)的合成
在0℃下在N2下，向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物23d)(770mg，2.98mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(371.1mg，60％)。将所得混合物在0℃下于N2下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下，将CH3I(2.2g，15.5mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈褐色固体的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物23e)(800.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.2。
步骤4：2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物23g)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物23e)(800.0mg，粗品)在甲苯(10.0mL)中的溶液中添加二苯甲亚胺(化合物23f)(1.6g，8.80mmol)、t-BuOK(987.5mg，8.80mmol)、XantPhos(339.5mg，0.59mmol)和Pd2(dba)3(268.6mg，0.29mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(87/13，v/v)纯化，得到呈褐色固体的2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物23g)(240.0mg，15％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝254.1。
步骤5：(顺式)-2-((2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(化合物23i)的合成
在0℃下在N2下向2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物23g)(240.0mg，0.95mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加顺式-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(化合物23h)(136.6mg，0.95mmol)、DIEA(612.3mg，4.74mmol)和HATU(432.3mg，1.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/99，v/v)纯化，得到呈褐色固体的(顺式)-2-((2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(化合物23i)(190.0mg，53％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝380.2。
步骤6：顺式-2-(羟甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物23)的合成
在室温下向(顺式)-2-((2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(化合物23i)(170.0mg，0.45mmol)在THF/CH3OH(5.0/1.0mL)中的溶液中添加NaBH4(169.5mg，4.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridgePrep OBD C18柱，19x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH-制备型；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内从54％B到70％B；254nm)，得到呈白色固体的顺式-2-(羟甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物23)(5.3mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝352.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H)，8.59(s，1H)，8.21(s，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.42(d，J＝0.6Hz，1H)，4.48-4.45(m，1H)，3.82(s，3H)，3.69-3.55(m，5H)，2.10-2.07(m，1H)，1.50-1.34(m，1H)，0.98-0.90(m，2H)。
实施例S24；5-氯-2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物24)的合成
步骤1：5-氯-2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物24c)的合成
在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物24a)(500.0mg，1.70mmol)在1，4-二噁烷/H2O(36.0/3.6mL)中的溶液中添加K2CO3(708.7mg，5.12mmol)、3-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(化合物24b)(425.5mg，2.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(250.1mg，0.34mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用醚/乙酸乙酯(87/13，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物24c)(380.0mg，77％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝287.1。
步骤2：3-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-2-产基苯酚(化合物24d)的合成
在0℃下在N2下向5-氯-2-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物24c)(380.0mg，1.32mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中添加BBr3(1616.2mg，6.45mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2.5小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用醚/乙酸乙酯(85/15，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-2-甲基苯酚(化合物24d)(380.0mg，99％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.1。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(3-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物24)的合成
在室温下在N2下向3-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-2-甲基苯酚(化合物24d)(200.0mg，0.73mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(716.8mg，2.20mmol)、(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物24e)(378.0mg，3.66mmol)、BrettPhos(157.4mg，0.29mmol)和Brettphos Pd G3(132.9mg，0.14mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从20％B到38％B；220nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(3-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物24)(10.7mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝340.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，9.57(s，1H)，8.53(s，1H)，8.14(s，1H)，7.11-7.03(m，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.95-4.71(m，1H)，3.48(s，3H)，2.17-2.08(m，1H)，1.87(s，3H)，1.61-1.54(m，1H)，1.11-1.02(m，1H)。
实施例S25：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物25)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物25c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物25a)(300.0mg，1.03mmol)在1，4-二噁烷/H2O(8.0mL/2.0mL)中的溶液中添加2-甲氧基-6-甲基苯基硼酸(化合物25b)(204.3mg，1.23mmol)、K2CO3(425.3mg，3.08mmol)和Pd(dppf)Cl2(75.1mg，0.10mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的5-氯-2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物25c)(90.0mg，30％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝287.1。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物25)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物25c)(60.0mg，0.21mmol)在1，4-二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物25d)(107.9mg，1.05mmol)、BrettPhos(22.5mg，0.04mmol)、Cs2CO3(204.5mg，0.63mmol)和BrettPhos Pd G3(19.0mg，0.02mmol)。在N2下，将反应混合物在120℃微波下搅拌1.5小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从40％B到70％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物25)(10.3mg，13％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝354.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，1H)，8.59(s，1H)，8.19(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.36(s，1H)，4.99-4.81(m，1H)，3.70(s，3H)，3.48(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，2.06(s，3H)，1.68-1.61(m，1H)，1.15-1.10(m，1H)。
实施例S26：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物26)的合成
步骤1：5-氯-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物26c)的合成
在100℃下将5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物26a)(500.0mg，1.71mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(化合物26b)(348.6mg，2.05mmol)、K2CO3(708.8mg，5.13mmol)和Pd(dppf)Cl2(125.1mg，0.17mmol)在二噁烷(10.0mL)和H2O(2.0mL)中的混合物在N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(94/6，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物26c)(483.5mg，97％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝291.1。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物26)的合成
将5-氯-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物26c)(150.0mg，0.52mmol)、(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物26d)(63.8mg，0.62mmol)、Cs2CO3(213.9mg，1.55mmol)、BrettPhos(55.4mg，0.10mmol)和BrettPhos Pd G3(46.8mg，0.05mmol)在二噁烷(5.0mL)中的混合物在100℃下用微波照射辐照2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(94/6，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30×250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从25％B到55％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物26)(10.4mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝358.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.62(s，1H)，8.21(s，1H)，7.44-7.33(m，1H)，7.29-7.20(m，2H)，6.49(s，1H)，5.04-4.76(m，1H)，3.79(s，3H)，3.62(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)，1.71-1.58(m，1H)，1.15-1.03(m，1H)。
实施例S27：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物27)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物27c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物27a)(300.0mg，1.03mmol)在1，4-二噁烷/H2O(5.0/1.0mL)中的溶液中添加2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(化合物27b)(209.2mg，1.23mmol)、K2CO3(425.3mg，3.08mmol)和Pd(dppf)Cl2(75.05mg，0.10mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(52/48，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物27c)(100.0mg，33％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝291.0。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物27)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物27c)(150.0mg，0.52mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物27d)(265.9mg，2.58mmol)、Cs2CO3(504.3mg，1.55mmol)、BrettPhos(55.4mg，0.10mmol)和Brettphos Pd G3(46.77mg，0.05mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(34/66，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus TriartC18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内从45％B到63％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物27)(22.5mg，12％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝358.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，8.64(s，1H)，8.22(s，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.32-7.00(m，2H)，6.51(s，1H)，5.01-4.81(m，1H)，3.81(s，3H)，3.59(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，1.71-1.63(m，1H)，1.11-1.05(m，1H)。
实施例S28：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基）-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺甲酸酯(化合物28)的合成
步骤1：5-溴-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物28b)的合成
在0℃下在N2下，向5-溴-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(750mg，3.30mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中添加NaH(396.3mg，60％)。在0℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下将SEM-Cl(826.0mg，4.96mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在0℃下用H2O猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(12/1，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的5-溴-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.0g，84％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝357.1。
步骤2：6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物28d)的合成
在室温下在N2下向5-溴-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物28b)(300.0mg，0.84mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(化合物28c)(639.6mg，2.52mmol)、KOAc(247.2mg，2.52mmol)和Pd(dppf)Cl2(61.4mg，0.80mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物28d)(320.0mg，94％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝405.2。
步骤3：5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物28f)的合成
在室温下在N2下向6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物28d)(260.0mg，0.64mmol)在二噁烷/H2O(16.0/4.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物28e)(188.1mg，0.64mmol)、K2CO3(266.6mg，1.93mmol)和Pd(dppf)Cl2(47.0mg，0.06mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈褐色固体的5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物28f)(250.0mg，87％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝443.2。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物28h)的合成
在室温下在N2下向5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物28f)(400.0mg，0.90mmol)在二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物28g)(465.4mg，4.51mmol)、Cs2CO3(882.5mg，2.71mmol)、Brettphos(96.9mg，0.18mmol)和BrettPhos Pd G3(81.8mg，0.09mmol)。将最终的反应混合物在120℃下在N2下用微波照射辐照1.5小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物28h)(60.0mg，13％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝510.2。
步骤5：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺甲酸酯(化合物28)的合成
在室温下向(1S，2S)-2-氟-N-(2-(6-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物28h)(60.0mg，0.12mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液添加TFA(3.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物重新溶解在ACN(3.0mL)和NH3·H2O(3.0mL)中。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内3％到14％；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺甲酸酯(化合物28)(2.9mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝380.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.46(s，1H)，10.53(s，1H)，8.59(s，1H)，8.22-8.17(m，3H)，7.56(s，1H)，7.30(s，1H)，6.46(s，1H)，5.01-4.80(m，1H)，3.83(s，3H)，3.60(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.70-1.60(m，1H).1.18-1.09(m，1H)。
实施例S29：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物29)的合成
步骤1：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲氧基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物29c)的合成
在室温下在N2下向4-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物29a)(300.3mg，0.74mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物29b)(181.0mg，0.62mmol)、K2CO3(256.6mg，1.86mmol)和Pd(dppf)Cl2(45.3mg，0.06mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/2，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲氧基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物29c)(170.0mg，62％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+443.2。
步骤2：(1S，2S)-2-氟N-[2-(4-甲氧基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物29e)的合成
在室温下在N2下向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲氧基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物29c)(180.0mg，0.41mmol)在1，4-二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物29d)(209.4mg，1.34mmol)、BrettPhos(43.6mg，0.08mmol)、Cs2CO3(397.1mg，1.22mmol)和BrettPhos Pd G3(36.8mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(5/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物29e)(60.0mg，16％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝510.2。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物29)的合成
在室温下向(1S,2S)-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物29e)(181.0mg，0.36mmol)在CH2Cl2(8.0mL)中的溶液中添加TFA(8.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物在室温下溶解在CH3CN(8.0mL)和NH3.H2O(8.0mL)中。将所得混合物在室温下再搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9分钟内从26％B到35％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物29)(14.0mg，10％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝380.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.69(s，1H)，10.50(s，1H)，8.59(s，1H)，8.27(s，1H)，8.20(s，1H)，7.29—7.16(m，2H)，6.41(s，1H)，4.98-4.82(m，1H)，4.32(s，3H)，3.72(s，3H)，2.33-2.19(m，1H)，1.71-1.59(m，1H)，1.16-1.10(m，1H)。
实施例S30：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(7-甲氧基-1H-吲唑-6-基）-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物30)的合成
步骤1：6-溴-3-甲基-2-硝基苯酚(化合物30b)的合成
在0℃下在N2下向2-溴-5-甲基苯酚(化合物30a)(20.0g，106.9mmol)在CH2Cl2(80.0mL)中的溶液中添加H2SO4(7.4mL，75.55mmol)。然后在0℃下在N2下，将HNO3(8.0mL，126.85mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在室温下再搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的6-溴-3-甲基-2-硝基苯酚(化合物30b)(6.5g，26％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝232.0。
步骤2：1-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-确基苯(化合物30c)的的合成
在室温下向6-溴-3-甲基-2-硝基苯酚(化合物30b)(6.5g，28.01mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加K2CO3(11.6g，84.04mmol)和CH3I(6.0g，42.02mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的1-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基苯(化合物30c)(6.1g，88％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝246.0。
步骤3：3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(化合物30d)的合成
在室温下向1-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基苯(化合物30c)(1.5g，0.84mmol)在MeOH/H2O(16.0/4.0mL)中的溶液中添加NH4Cl(1.6g，30.48mmol)。然后在80℃下向混合物中添加Fe(1.7g，30.48mmol)。将所得混合物80℃下搅拌4小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(化合物30d)(1.0g，75％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝216.0。
步骤4：6-溴-7-甲氧基-IH-吲唑(化合物30e)的合成
在室温下向3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(化合物30d)(1.4g，6.48mmol)在AcOH(30.0mL)中的溶液中添加硝酸叔丁酯(t-BuONO，0.73g，7.09mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的6-溴-7-甲氧基-1H-吲唑(化合物30e)(1.0g，67％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝227.0。
步骤5：6-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物30f)的合成
/>
在0℃下在N2下，向6-溴-7-甲氧基-1H-吲唑(化合物30e)(1.0g，4.40mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中添加NaH(528.4mg，60％)。将所得混合物在0℃下于N2下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下将SEM-Cl(1.1g，6.61mmol)滴加到混合物中。在0℃下将所得混合物于N2下再搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用H2O猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的6-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(化合物30f)(1.4g，88％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝357.1。
步骤6：7-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物30h)的合成
在室温下在N2下向6-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物30f)(1.4g，3.92mmol)在二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(化合物30g)(3.0g，11.75mmol)、KOAc(1.2g，11.75mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.39mmol)。将所得混合物在80℃下在N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱用CH3OH/H2O(85/15，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的7-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物30h)(350.0mg，22％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝405.2。
步骤7：6-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物30j)的合成
在室温下在N2下向7-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物30h)(300.0mg，0.74mmol)在二噁烷/H2O(10.0/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物30i)(217.0mg，0.74mmol)、K2CO3(307.6mg，2.23mmol)和Pd(dppf)Cl2(54.3mg，0.07mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的6-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物30j)(200.0mg，60％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝443.2。
步骤8：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物30l)的合成
在室温下在N2下向6-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物30j)(130.0mg，0.29mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-环丙烷-1-甲酰胺(化合物30k)(151.3mg，1.47mmol)、Cs2CO3(286.8mg，0.88mmol)、Brettphos(31.5mg，0.06mmol)和BrettPhos Pd G3(26.6mg，0.03mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物30l)(110.0mg，73％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝510.2。
步骤9：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(7-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物30)的合成
在室温下向(1S，2S)-2-氟-N-(2-(7-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物30l)(200.0mg，0.39mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液添加TFA(3.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。在室温下向ACN(3.0mL)中的残余物中添加NH3·H2O(3.0mL)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内10％到18％；254nm)，得到呈浅黄色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(7-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物30)(12.6mg，8％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝380.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.53(s，1H)，10.56(s，1H)，8.66(s，1H)，8.24-8.22(m，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.05-4.78(m，1H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H)，2.27-2.17(m，1H)，1.73-1.59(m，1H)，1.18-1.11(m，1H)。
实施例S31：(1S，2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物31)的合成
步骤1：4-溴-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31b)的合成
在室温下，向4-溴-2，3-二氢-1H-吲哚(化合物31a)(2.0g，10.10mmol)在CH2Cl2(30.0mL)中的溶液中添加TEA(3.1g，30.29mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.3g，15.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(30/70，v/v)纯化，得到呈黄色固体的4-溴-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31b)(2.7g，90％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝298.0。
步骤2：4-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31c)的合成
向4-溴-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31b)(2.7g，9.06mmol)在1，4-二噁烷(30.0mL)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(6.9g，27.17mmol)、KOAc(2.7g，27.17mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.7g，0.91mmol)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/95，v/v)纯化，得到呈白色固体的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31c)(2.0g，63％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝346.2。
步骤3：4-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31e)的合成
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31c)(400.0mg，1.16mmol)在1,4-二噁烷/H2O(15.0mL/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物31d)(338.9mg，1.16mmol)、K2CO3(480.4mg，3.48mmol)和Pd(dppf)Cl2(84.8mg，0.12mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(70/30，v/v)纯化，得到呈黄色固体的4-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31e)(360.0mg，81％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝384.1。
步骤4：4-[5-[(1S，2S)-2-氟环丙酰氨基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31g)的合成
向4-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2,3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31e)(330.0mg，0.86mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物31f)(265.9mg，2.58mmol)、Cs2CO3(840.3mg，2.58mmol)、BrettPhos(92.3mg，0.17mmol)和BrettPhos Pd G3(77.9mg，0.09mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(20/80，v/v)纯化，得到呈黄色固体的4-[5-[(1S，2S)-2-氟环丙酰氨基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31g)(250.0mg，64％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝451.2。
步骤5：(1S，2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物31)的合成
向4-[5-[(1S，2S)-2-氟环丙酰氨基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，3-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物31g)(200.0mg，0.44mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。用NaHCO3水溶液将混合物的pH值调节至7。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30x 250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从27％B到57％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物31)(14.0mg，9％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝351.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(s，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.64-6.60(m，2H)，6.50(s，1H)，5.75(s，1H)，5.03-4.78(m，1H)，3.72(s，3H)，3.47-3.41(m，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.23-2.18(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.17-1.10(m，1H)。
实施例S32：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物32)的合成
步骤1：2-(甲氧基-d3)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物32c)的合成
在室温下在N2下向3-溴-2-(甲氧基-d3)吡啶(化合物32a)(1.0g，5.23mmol)在1，4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(化合物32b)(2.7g，10.5mmol)、KOAc(1.5g，15.7mmol)和Pd(dpp甲)Cl2(383.0mg，0.52mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，减压浓缩所得混合物。/将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的2-(甲氧基-d3)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物32c)(1.2g，96％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝239.2。
步骤2：5-氯-2-(2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物32e)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物32d)(600.0mg，2.05mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0/2.0mL)中的溶液中添加2-(甲氧基-d3)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物32c)(488.4mg，3.17mmol)、K2CO3(850.5mg，6.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(150.1mg，0.21mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(74/26，v/v)纯化，得到呈浅黄色固体的5-氯-2-(2-(甲氧基-d3)嘧啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物32e)(490.0mg，86％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝277.1。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物32)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物32e)(190.0mg，0.69mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物32f)(353.9mg，3.43mmol)、Cs2CO3(671.1mg，2.06mmol)、BrettPhos(73.1mg，0.14mmol)和BrettPhos Pd G3(62.2mg，0.07mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/99，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30x 150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内从35％B到65％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物32)(17.9mg，7％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝344.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，8.64(s，1H)，8.35-8.33(m，1H)，8.22(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.53(d，J＝0.4Hz，1H)，5.00-4.80(m，1H)，3.64(s，3H)，2.22-2.19(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.20-1.05(m，1H)。
实施例S33：(1R，2R)-2-氟-N-(2-(2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物33)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物33a)(190.0mg，0.69mmol)在1，4-二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物33b)(353.9mg，3.43mmol)、Cs2CO3(671.1mg，2.06mmol)、BrettPhos(73.7mg，0.14mmol)和BrettPhos Pd G3(62.2mg，0.07mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从34％B到64％B；254nm)，得到呈白色固体的(1R，2R)-2-氟-N-(2-(2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物33)(5.6mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝344.2。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.69(s，1H)，8.65(s，1H)，8.35-8.33(m，1H)，8.07(s，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.52(s，1H)，4.97-4.79(m，1H)，3.64(s，3H)，2.58-2.49(m，1H)，1.52-1.43(m，1H)，1.27-1.21(m，1H)。
实施例S34；(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物34)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物34a)(160.0mg，0.59mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物34b)(72.3mg，0.70mmol)、Cs2CO3(571.4mg，1.75mmol)、BrettPhos(62.8mg，0.12mmol)和Brettphos Pd G3(53.0mg，0.06mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(44/56，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30x150 mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从30％B到60％B；254nm)，得到呈白色固体的(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物34)(36.0mg，18％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝341.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(d，J＝3.3Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.53(s，1H)，5.02-4.79(m，1H)，3.92(s，3H)，3.64(s，3H)，2.25-2.11(m，1H)，1.72-1.68(m，1H)，1.19-1.10(m，1H)。
实施例S35：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物35)的合成
步骤1：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物35c)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物35a)(0.6g，2.05mmol)在二噁烷(10.0mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中添加2-甲氧基-3-基硼酸(化合物35b)(0.4g，2.46mmol)、K2CO3(0.9g，6.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.21mmol)。在80℃下将混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(60/40，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物35c)(400.0mg，71％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝274.1。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物35)的合成
将3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物35c)(200.0mg，0.73mmol)、(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物35d)(90.4mg，0.88mmol)、Cs2CO3(714.2mg，2.19mmol)、BrettPhos(78.4mg，0.15mmol)和BrettPhos Pd G3(66.2mg，0.07mmol)在二噁烷(5.0mL)中的混合物在100℃下于N2下搅拌2小时。反应完成后，真空蒸发混合物。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(0/100，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从20％B到50％B；254nm；RT1：9.5分钟)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物35)(23.3mg，9％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝341.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.64(s，1H)，8.35-8.33(m，1H)，8.21(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.53(s，1H)，5.04-4.77(m，1H)，3.92(s，3H)，3.64(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.17-1.09(m，1H)。
实施例S36：(1S，2S)-N-[2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙酰1-甲酰胺(化合物36)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-乙氧基吡啶3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物36c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物36a)(600.0mg，2.05mmol)在1，4-二噁烷/H2O(20.0/4.0mL)中的溶液中添加(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(化合物36b)(342.5mg，2.05mmol)、K2CO3(850.5mg，6.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(150.1mg，0.21mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩所得混合物。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(69/31，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物36c)(410.0mg，69％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝288.1。
步骤2：(1S，2S)-N-[2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物36)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-乙氧基吡啶(化合物36c)(150.0mg，0.52mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物36d)(268.7mg，2.61mmol)、Cs2CO3(509.54mg，1.56mmol)、BrettPhos(56.0mg，0.10mmol)和BrettPhos Pd G3(47.3mg，0.05mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xse1ect CSH OBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从12％B到34％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(2-二乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物36)(12.3mg，7％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝355.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，8.64(s，1H)，8.33-8.31(m，1H)，8.22(s，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.53(s，1H)，5.05-4.78(m，1H)，4.44-4.38(s，2H)，3.66(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，1.72-1.59(m，1H)，1.30-1.26(m，3H)，1.18-1.11(m，1H)。
实施例S37：(1R，2R)-N-[2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物37)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-乙氧基吡啶(化合物37a)(150.0mg，0.52mmol)在1，4-二噁烷(12.0mL)中的溶液中添加(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物37b)(268.7mg，2.61mmol)、Cs2CO3(509.54mg，1.56mmol)、BrettPhos(56.0mg，0.10mmol)和BrettPhos Pd G3(47.3mg，0.05mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从12％B到34％B；254nm)，得到呈白色固体的(1R，2R)-N-[2-(2-二乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物37)(12.9mg，6％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝355.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.62(s，1H)，8.66(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，8.21(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.55(s，1H)，5.05-4.78(m，1H)，4.44-4.37(s，2H)，3.67(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，1.72-1.59(m，1H)，1.31-1.26(m，3H)，1.18-1.11(m，1H)。
实施例S38：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物38)的合成
步骤1：5-氧-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物38b)的合成
在-78℃下在N2下，向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物38a)(3.0g，10.26mmol)和硼酸三异丙酯(2.5g，13.33mmol)在THF(60.0mL)中的混合物中滴加n-BuLi(4.9mL，2.5mol/L)。在-78℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。反应完成后，将反应物在-78℃下用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭。用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物38b)(1.5g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝211.0。
步骤2：3-[5-氧-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2，4-二甲氧基吡啶(化合物38d)的合成
在室温下在N2下向5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物38b)(500.0mg，粗品)在二噁烷/H2O(15.0mL/3.0mL)中的溶液中添加3-溴-5-氟-2，4-二甲氧基吡啶(化合物38c)(560.9mg，2.37mmol)、K2CO3(985.2mg，7.13mmol)和Pd(PPh3)4(274.6mg，0.24mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2，4-二甲氧基吡啶(化合物38d)(380.0mg，50％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝322.1。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物38)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2，4-二甲氧基吡啶(化合物38d)(350.0mg，1.09mmol)在1，4-二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物38e)(506.7mg，5.44mmol)、BrettPhos(116.8mg，0.22mmol)、Cs2CO3(1063.3mg，3.26mmol)和BrettPhos Pd G3(98.6mg，0.11mmol)。将所得混合物在120℃微波辐照下搅拌1.5小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(PrepOBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9分钟内从25％B到55％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物38)(13.0mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝389.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.64(s，1H)，8.32(d，J＝3.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，6.50(s，1H)，5.01-4.80(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)，3.59(s，3H)，2.22-2.18(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.17-1.10(m，1H)。
实施例S39：(1S，2S)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物39)的合成
步骤1：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4，6-二甲氧基嘧啶(化合物39c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物39a)(200.0mg，0.95mmol)在二噁烷/H2O(5.0/0.8mL)中的溶液中添加5-溴-4，6-二甲氧基嘧啶(化合物39b)(249.8mg，1.14mmol)、K3PO4(403.5mg，1.90mmol)、XPhos(90.6mg，0.19mmol)和XPhos Pd G3(109.8mg，0.01mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(65/35，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4，6-二甲氧基吡啶(化合物39c)(180.0mg，62％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝305.1。
步骤2：(1S，2S)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物39)的合成
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在室温下在N2下向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4，6-二甲氧基嘧啶(化合物39c)(60.0mg，0.19mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物39d)(101.5mg，0.98mmol)、Cs2CO3(192.4mg，0.59mmol)、BrettPhos(21.1mg，0.04mmol)和Brettphos Pd G3(17.8mg，0.02mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9分钟内从33％B到43％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(7.1mg，9％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝372.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，8.66(s，1H)，8.62(s，1H)，8.19(s，1H)，6.49(s，1H)，5.01-4.80(m，1H)，3.92(s，6H)，3.58(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.16-1.12(m，1H)。
实施例S40：顺式N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物40)的合成
步骤1：顺式-2-甲酰基-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物40a)的合成
在室温下向顺式-2-(羟甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物23)(200.0mg，0.57mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加Dess-Martin(362.1mg，0.85mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的顺式-2-甲酰基-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物40a)(340.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝350.1。
步骤2：顺式-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物40)的合成
在室温下在N2下向顺式-2-甲酰基-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物40a)(200.0mg，0.57mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(化合物40b)(114.7mg，1.15mmol)和NaBH3CN(71.9mg，1.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用CH3OH猝灭。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(85/15，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mim，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内28％到58％；254nm)，得到呈浅黄色固体的顺式-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物40)(6.6mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝434.4。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.42(s，1H)，8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.43(s，1H)，3.81(s，3H)，3.60(s，3H)，2.62-2.56(m，2H)，2.46-2.19(m，8H)，2.12-2.05(m，4H)，1.32-1.27(m，1H)，1.01-0.94(m，1H)，0.89-0.83(m，1H)。
实施例S41：顺式-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-(吗啉代甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物41)的合成
在室温下在N2下向顺式-2-甲酰基-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物40a)(340.0mg，0.97mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加吗啉(化合物41b)(169.6mg，1.95mmol)和NaBH3CN(122.3mg，1.95mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用CH3OH猝灭。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(85/15，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内32％到43％；254nm)，得到呈浅黄色固体的顺式-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-(吗啉代甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物41)(14.3mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝421.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.42(s，1H)，8.58(s，1H)，8.20(s，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.43(d，J＝0.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.60(s，3H)，3.53-3.50(m，4H)，2.62-2.56(m，2H)，2.39-2.37(m，4H)，2.12-2.06(m，1H)，1.35-1.23(m，1H)，1.02-0.96(m，1H)，0.91-0.85(m，1H)。
实.施例S42：N-(2-(2-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物42)的合成
步骤1：1-氟-2-(丙-1-炔-1-基)构化合物42b)的合成
在-78℃下在N2下，向1-乙炔基-2-氟苯(化合物42a)(5.0g，41.62mmol)在THF(100.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(34.0mL，2.5mol/L)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃下向混合物中滴加CH3I(29.5g，208.12mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应物在0℃下用NH4Cl溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(99/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的1-氟-2-(丙-1-炔-1-基)苯(化合物42b)(4.6g，80％)。
步骤2：5-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物42d)的合成
在室温下在N2下向1-氟-2-(丙-1-炔-1-基)苯(化合物42b)(276.8mg，2.06mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加6-氯-4-碘吡啶-3-胺(化合物42c)(350.0mg，1.37mmol)、Na2CO3(728.9mg，6.87mmol)、LiCl(58.3mg，1.37mmol)和Pd(dppf)Cl2(100.6mg，0.14mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(36/64，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物42d)(160.0mg，44％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝261.1。
步骤3：5-氯-2-(2-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物42e)的合成
在0℃下在N2下，向5-氯-2-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物42d)(160.0mg，0.61mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(73.64mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下向混合物中添加CH3I(435.5mg，3.07mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(73/27，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(2-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物42e)(130.0mg，77％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝275.1。
步骤4：N-(2-(2-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物42)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物42e)(100.0mg，0.36mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物42f)(154.9mg，1.82mmol)、Cs2CO3(154.9mg，1.82mmol)、BrettPhos(39.1mg，0.07mmol)和BrettPhos Pd G3(33.0mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(26/74，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从48％B到78％B；254nm)，得到呈白色固体的N-(2-(2-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物42)(43.9mg，37％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝324.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.62(d，J＝0.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.66-7.40(m，4H)，3.62(s，3H)，2.09-1.98(m，4H)，0.86-0.78(m，4H)。
实施例S43：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物43)的合成
步骤1：1-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)苯(化合物43b)的合成
在-78℃下在N2下，向1-乙炔基-2-甲氧基苯(化合物43a)(2.0g，15.13mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(9.0mL，2.5mol/L)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。反应完成后，在-780℃下向混合物中滴加CH3I(10.7g，75.67mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应物用NH4Cl溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(93/7，v/v)纯化，得到呈无色油状物的1-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)苯(化合物43b)(2.1g，94％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝147.1。
步骤2：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物43d)的合成
在室温下在N2下向6-氯-4-碘吡啶-3-胺(化合物43c)(1.0g，3.93mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液中添加1-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)苯(化合物43b)(689.4mg，4.72mmol)、Na2CO3(2.1g，19.65mmol)、LiCl(166.6mg，3.93mmol)和Pd(dppf)Cl2(287.6mg，0.39mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(58/42，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物43d)(350.0mg，34％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.1。
步骤3：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物43e)的合成
在0℃下在N2下，向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物43d)(350.0mg，1.28mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(154.0mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下向混合物中添加CH3I(910.8mg，6.42mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，将反应物用NH4Cl溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(70/30，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物43e)(190.0mg，51％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝287.1。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物43)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物43e)(190.0mg，0.66mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物43f)(341.5mg，3.31mmol)、Cs2CO3(647.6mg，1.99mmol)、BrettPhos(71.1mg，0.13mmol)和BrettPhos Pd G3(60.1mg，0.06mmol)。将所得混合物用120℃微波照射辐照1.5小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(16/84，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-ActusTriart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内从45％B到75％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物43)(34.1mg，14％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝354.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.56(d，J＝1.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15-7.10(m，1H)，5.04-4.79(m，1H)，3.79(s，3H)，3.54(s，3H)，2.24-2.19(m，1H)，2.05(s，3H)，1.71-1.60(m，1H)，1.18-1.11(m，1H)。
实施例S44：(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物44)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物44a)(190.0mg，0.66mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物44b)(341.5mg，3.31mmol)、Cs2CO3(647.6mg，1.99mmol)、BrettPhos(71.1mg，0.13mmol)和BrettPhos Pd G3(60.1mg，0.07mmol)。将所得混合物用120℃微波照射辐照1.5小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从35％B到65％B；254nm)，得到呈白色固体的(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物44)(17.0mg，7％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝354.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.56(s，1H)，8.19(s，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.11(m，1H)，5.02-4.81(m，1H)，3.79(s，3H)，3.54(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，2.05(s，3H)，1.71-1.63(m，1H)，1.20-1.10(m，1H)。
实施例S45：(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物45)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物45a)(150.0mg，0.49mmol)在1，4-二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物45b)(253.7mg，2.46mmol)、Cs2CO3(481.1mg，1.48mmol)、BrettPhos(52.8mg，0.10mmol)和BrettPhos Pd G3(44.6mg，0.05mmol)。将所得混合物用120℃微波照射辐照1.5小、时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从34％B到64％B；254nm)，得到呈白色固体的(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物45)(2.2mg，1％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝372.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.49(s，1H)，8.52(s，1H)，8.13(s，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.04-6.93(m，2H)，4.96-4.72(m，1H)，3.73(s，3H)，3.47(s，3H)，2.21-2.10(m，1H)，1.94(s，3H)，1.65-1.54(m，1H)，1.17-1.02(m，1H)。
实施例S46：N-(3-氟-1-甲基-2-邻甲苯苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物46)的合成
在室温下在N2下向N-[1-甲基-2-(2-甲基苯基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(230.0mg，0.73mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加F-TEDA-BF4(213.5mg，0.63mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30x150mm，5umn；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内从41％B到71％B；254nm)，得到呈白色固体的N-(3-氟-1-甲基-2-邻甲苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物46)(15.2mg，6％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝324.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.65(s，1H)，8.72(s，1H)，8.23(s，1H)，7.47-7.39(m，4H)，3.57(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，0.83-0.78(m，4H)。
实施例S47；N-[3-氰基-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物47)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物47c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物47a)(500.0mg，1.80mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0/2.0mL)中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸(化合物47b)(545.7mg，3.59mmol)、K2CO3(744.4mg，5.39mmol)和Pd(dppf)Cl2(131.4mg，0.18mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物47c)(350.0mg，75％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝259.1。
步骤2：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲腈(化合物47e)的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物47c)(350.0mg，1.35mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加苯乙腈(化合物47d)(792.5mg，6.76mmol)和CuI(309.2mg，1.62mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲腈(化合物47e)(200.0mg，52％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝284.1。
步骤3：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲腈(化合物47f)的合成
在0℃下在N2下，向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲腈(化合物47e)(150.0mg，0.53mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(84.6mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下向混合物中添加CH3I(225.1mg，1.59mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，用H2O猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲腈(化合物47f)(100.0mg，63％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝298.1。
步骤4：N-[3-氰基-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物47)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲腈(化合物47f)(100.0mg，0.35mmol)在1，4-二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物47g)(150.0mg，1.76mmol)、BrettPhos(37.8mg，0.07mmol)、Cs2CO3(344.5mg，1.06mmol)和BrettPhos Pd G3(32.0mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-ActusTriart C18，20x250mm，5um，12nm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从52％B到82％B；254nm)，得到呈白色固体的N-[3-氰基-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物47)(18.1mg，14％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝347.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.84(s，1H)，8.83(d，J＝0.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.18(m，1H)，3.86(s，3H)，3.69(s，3H)，2.06-2.02(m，1H)，0.85-0.81(m，4H)。
实施例S48；(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物48)的合成
步骤1：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰瞪(化合物48c)的合成
在室温下向6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物48a)(260.0mg，0.64mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物48b)(199.5mg，1.93mmol)、Brettphos Pd G3(58.4mg，0.06mmol)、BrettPhos(69.2mg，0.12mmol)和Cs2CO3(630.6mg，1.96mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物48c)(120.0mg，40％)。LCMS(ESI)：[M+H]+＝470.2。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物48)的合成
在室温下向(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物48c)(80.0mg，0.17mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解在CH3CN(2.0mL)和NH3.H2O(2.0mL)中。将所得混合物在室温下再搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30x 150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从19％B到23％B；220nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物48)(12.4mg，22％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝340.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.40和11.18(s，总1H)，10.58和10.56(s，总1H)，8.53(s，1H)，8.18(d，J＝3.9Hz，1H)，7.45-7.31(m，2H)，7.18-7.04(m，2H)，5.02-4.79(m，1H)，3.76(s，3H)，2.28-2.17(m，4H)，1.71-1.60(m，1H)，1.17-1.10(m，1H)。
实施例S49：N-[2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6基)环丙烷甲酰胺(化合物49)的合成
步骤1：6-氯-2-碘1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物49b)的合成
在室温下向6-氯-2-碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物49a)(5.0g，12.23mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加TFA(10.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发反应混合物。将残余物重新溶解在ACN/H2O(20.0/4.0mL)中。然后向混合物中添加K2CO3(16.9g，122.33mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的6-氯-2-碘-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物49b)(2.5g，71％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝278.9。
步骤2：6-氯-2-碘1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物49c)的合成
在0℃下在N2下，向6-氯-2-碘-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物49b)(630.0mg，2.26mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加NaH(271.5mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下向混合物中添加CH3I(481.7mg，3.40mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用NH4C1猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的6-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物49c)(530.0mg，80％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝292.9。
步骤3：4-[6-氯-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯酚(化合物49e)的合成
在室温下在N2下向6-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物49c)(480.0mg，1.64mmol)在1,4-二噁烷/H2O(10.0/2.0mL)中的溶液中添加4-羟基-2-甲基苯基硼酸(化合物49d)(299.2mg，1.97mmol)、K2CO3(680.4mg，4.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(134.0mg，0.16mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(4/1，v/v)纯化，得到呈粉色固体的4-[6-氯-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯酚(化合物49e)(125.0mg，27％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.1。
步骤4：N-[2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷甲酰胺(化合物49)的合成
在室温下在N2下向4-[6-氯-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-3-甲基苯酚(化合物49e)(95.0mg，0.35mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物49f)(592.9mg，6.97mmol)、Cs2CO3(340.5mg，1.05mmol)、BrettPhos(37.4mg，0.07mmol)和BrettPhos Pd G3(31.6mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从31％B到61％B；254nm)，得到呈白色固体的N-[2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷甲酰胺(化合物49)(27.9mg，24％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝322.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.61(s，1H)，9.69(s，1H)，8.53(s，1H)，8.13(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78-6.69(m，2H)，6.41(s，1H)，3.58(s，3H)，2.07-2.00(m，4H)，0.86-0.78(m，4H)。
实施例S50：N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷甲酰胺(化合物50)的合成
步骤1：3-(6-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶(化合物50c)的合成
向6-氯-2-碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物50a)(500.0mg，1.23mmol)在二噁烷/H2O(10.0/1.0mL)中的溶液中添加2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(化合物50b)(224.5mg，1.48mmol)、K2CO3(507.9mg，3.70mmol)和Pd(dppf)Cl2(179.1mg，0.25mmol)。在100℃下将混合物于N2下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的3-(6-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶(化合物50c)(430.0mg，90％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝390.1。
步骤2：3-[6-氟-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物50d)的合成
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向3-(6-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-甲氧基吡啶(化合物50c)(430.0mg，1.13mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(5.0mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物减压蒸发。将残余物重新溶解在ACN/H2O(5.0/1.0mL)中。然后向混合物中添加K2CO3(914.4mg，6.62mmol)。将混合物在室温下再搅拌16小时。反应完成后，将混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(l/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-[6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物50d)(170.0mg，59％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝260.1。
步骤3：3-[6-氯-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物50e)的合成
在0℃下在N2下，向3-[6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物50d)(170.0mg，0.65mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(47.1mg，60％)。将混合物在0℃下于N2下搅拌2小时。然后在0℃下向混合物中滴加CH3I(139.6mg，0.94mmol)在THF(5.0mL)中的溶液。将混合物在0℃下再搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-[6-氯-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物50e)(140.0mg，78％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝274.1。
步骤4：N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷甲酰胺(化合物50)的合成
在室温下在N2下向3-[6-氯-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物50e)(120.0mg，0.38mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物50f)(111.9mg，1.35mmol)、Brettphos Pd G3(39.7mg，0.04mmol)、BrettPhos(47.6mg，0.08mmol)和Cs2CO3(428.5mg，1.35mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从33％B到63％B；254nm)，得到呈白色固体的N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷甲酰胺(化合物50)(32.4mg，23％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝323.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.64(s，1H)，8.57(s，1H)，8.33-8.30(m，1H)，8.15(s，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.59(s，1H)，3.91(s，3H)，3.49(s，3H)，2.06-1.98(m，1H)，0.83-0.78(m，4H)。
实施例S51：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物51)的合成
步骤1：2-氯-5-((2-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶-4-胺(化合物51c)的合成
在室温下在N2下向1-乙炔基-2-甲氧基苯(化合物51a)(1.0g，7.56mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加2-氯-5-碘吡啶-4-胺(化合物51b)(2.3g，9.08mmol)、Na2CO3(4.0g，37.83mmol)、LiCl(320.7mg，7.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(553.6mg，0.75mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(94/6，v/v)纯化，得到呈褐色固体的2-氯-5-((2-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶-4-胺(化合物51c)(600.0mg，30％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝259.1。
步骤2：6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(化合物51d)的合成
在室温下在N2下，向2-氯-5-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡啶-4-胺(化合物51c)(400.0mg，1.54mmol)在NMP(7.0mL)中的溶液中添加t-BuOK(867.5mg，7.73mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物51d)(240.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝259.1。
步骤3：6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物51e)的合成
在0℃下在N2下，向6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物51d)(240.0mg，0.93mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(26.7mg，60％)。在0℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下向混合物中滴加CH3I(158.1mg，1.11mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，将混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(4/1，v/v)纯化，得到呈黑色固体的6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物51e)(230.0mg，91％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.1。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物51)的合成
在室温下在N2下向6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物51e)(200.0mg，0.73mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物51f)(226.8mg，2.20mmol)、BrettPhos(39.4mg，0.07mmol)、Cs2CO3(716.8mg，2.20mmol)和BrettPhos Pd G3(132.9mg，0.07mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从5％B到35％B；254nm；)得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物51)(42.3mg，17％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝340.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.64(s，1H)，8.54(s，1H)，8.12(s，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08-7.05(m，1H)，6.48(s，1H)，5.00-4.80(m，1H)，3.78(s，3H)，3.45(s，3H)，2.23-2.20(m，1H)，1.69-1.60(m，1H)，1.17-1.11(m，1H)。
实施例S52：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物52)的合成
步骤1：6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物52c)的合成
在室温下在N2下向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(化合物52b)(2.5g，9.63mmol)在DMF(40.0mL)中的溶液中添加1-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)苯(化合物52a)(1.7g，11.55mmol)、Na2CO3(5.1g，48.1mmol)、LiCl(408.2mg，9.63mmol)和Pd(dppf)Cl2(704.5mg，0.96mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(74/26，v/v)纯化，得到呈黄色固体的6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物52c)(1.5g，57％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.1。
步骤2：6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物52d)的合成
在0℃下在N2下，向6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物52c)(1.5g，5.86mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中添加NaH(703.9mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下，将CH3I(4.2g，29.31mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，用H2O猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(79/21，v/v)纯化，得到呈浅黄色固体的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物52d)(960.0mg，57％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝287.1。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物52)的合成
在室温下在N2下向6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物52d)(200.0mg，0.70mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物52e)(359.5mg，3.49mmol)、Cs2CO3(681.7mg，2.09mmol)、BrettPhos(74.9mg，0.14mmol)和BrettPhos Pd G3(63.2mg，0.07mmol)。在N2下，用120℃微波照射辐照所得混合物1.5小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(30/70，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从47％B到77％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物52)(46.4mg，18％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝354.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.65(s，1H)，8.55(d，J＝0.9Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，5.05-4.80(m，1H)，3.78(s，3H)，3.40(s，3H)，2.26-2.21(m，1H)，2.13(s，3H)，1.71-1.62(m，1H)，1.20-1.12(m，1H)。
实施例S53：(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物53)的合成
在室温下在N2下向6-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物53a)(200.0mg，0.69mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物53b)(359.5mg，3.49mmol)、Cs2CO3(681.7mg，2.09mmol)、BrettPhos(74.9mg，0.14mmol)和BrettPhos Pd G3(63.2mg，0.07mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从37％B到67％B；254nm)，得到呈白色固体的(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物53)(11.2mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝354.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.66(s，1H)，8.54(s，1H)，8.10(s，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.09(m，1H)，5.02-4.82(m，1H)，3.78(s，3H)，3.40(s，3H)，2.33-2.23(m，1H)，2.13(s，3H)，1.69-1.63(m，1H)，1.20-1.15(m，1H)。
实施例S54：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物54)的合成
在室温下在N2下向6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物54a)(80.0mg，0.26mmol)在1，4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物54b)(135.3mg，1.31mmol)、Cs2CO3(256.6mg，0.79mmol)、BrettPhos(28.2mg，0.05mmol)和BrettPhos Pd G3(23.8mg，0.03mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(17/83，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从36％B到66％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物54)(12.2mg，12％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝372.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.70(s，1H)，8.57(d，J＝0.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.09-6.99(m，2H)，5.05-4.79(m，1H)，3.80(s，3H)，3.40(s，3H)，2.29-2.22(m，1H)，2.10(s，3H)，1.72-1.61(m，1H)，1.20-1.13(m，1H)。
实施例S55：(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物55)的合成
步骤1：6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55c)的合成
在室温下在N2下向6-氯-2-碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55a)(3.0g，7.34mmol)在1,4-二噁烷/H2O(25.0/5.0mL)中的溶液中添加3-氟-2-甲氧基苯基硼酸(化合物55b)(1.5g，8.81mmol)、K2CO3(2.0g，14.68mmol)和Pd(PPh3)4(0.6g，0.73mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(4/1，v/v)纯化，得到呈黄绿色油状物的6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55c)(1.0g，48％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝407.1。
步骤2：6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55d)的合成
在室温下，向6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55c)(950.0mg，2.33mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加1-碘吡咯烷-2，5-二酮(NIS，895.0mg，3.50mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌3小时。反应完成后，用H2O稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/1，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55d)(870.0mg，69％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝533.0。
步骤3：6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55f)的合成
在室温下在N2下，向6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55d)(820.0mg，1.54mmol)在DMF/H2O(16.0/4.0mL)中的溶液中添加甲基硼酸(化合物55e)(460.6mg，7.69mmol)、Na2CO3(489.3mg，4.62mmol)、TBAB(99.2mg，0.31mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(125.7mg，0.15mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/1，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55f)(435.0mg，67％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝421.1。
步骤4：6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55g)的合成
向6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55f)(385.0mg，0.92mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加乙-1，2-二胺(274.8mg，4.57mmol)和TBAF(717.4mg，2.74mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用H2O/ACN(1/3，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55g)(200.0mg，75％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝291.1。
步骤5：6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55h)的合成
在0℃下在N2下，向6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55g)(150.0mg，0.52mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中添加NaH(61.9mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下向混合物中添加CH3I(219.7mg，1.55mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，用H2O猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55h)(150.0mg，95％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝305.1。
步骤6：(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物55)的合成
在室温下在N2下向6-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物55h)(150.0mg，0.49mmol)在1，4-二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物55i)(253.7mg，2.46mmol)、Cs2CO3(481.1mg，1.48mmol)、BrettPhos(52.8mg，0.10mmol)和BrettPhos Pd G3(44.6mg，0.05mmol)。将所得混合物用120℃微波照射辐照1.5小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从36％B到66％B；254nm)，得到呈白色固体的(1R，2R)-2-氟-N-[2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物55)(13.5mg，7％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝372.2。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)，8.57(s，1H)，8.11(s，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，5.04-4.79(m，1H)，3.80(s，3H)，3.31(s，3H)，2.73-2.21(m，1H)，2.09(s，3H)，1.72-1.61(m，1H)，1.21-1.12(m，1H)。
实施例S56：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物56)的合成
步骤1：2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(化合物56c)的合成
在室温下在N2下向3-溴-2-甲氧基吡啶(化合物56a)(2.0g，10.64mmol)在二噁烷(25.0mL)中的溶液中添加三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(化合物56b)(3.9g，11.70mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.8g，1.07mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(化合物56c)(569.0mg，36％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝148.2。
步骤2：3-[6-氯-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物56e)的合成
在室温下在N2下向2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(化合物56c)(439.0mg，2.98mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加2-氯-5-碘吡啶-4-胺(化合物56d)(632.5mg，2.49mmol)、Na2CO3(1.3g，12.43mol)、LiCl(105.4mg，2.49mmol)和Pd(dppf)Cl2(201.0mg，0.25mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-[6-氯-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物56e)(100.0mg，15％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝274.1。
步骤3：3-[6-氯-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物56f)的合成
在0℃下在N2下，向3-[6-氯-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物56e)(100.0mg，0.37mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加NaH(43.8mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下向混合物中滴加甲基碘(259.3mg，1.83mmol)。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，用水猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-[6-氯-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物56f)(90.0mg，85％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝288.1。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基吡啶3-基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物56)的合成
在室温下在N2下向3-[6-氯-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物56f)(80.0mg，0.28mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物56g)(143.3mg，1.39mmol)、BrettPhos(29.9mg，0.06mmol)、Cs2CO3(271.8mg，0.83mmol)和BrettPhos Pd G3(25.2mg，0.03mmol)。在N2下，将所得混合物在120℃微波下搅拌1.5小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从25％B到55％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物56)(5.1mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝355.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)，8.57(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，8.11(s，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.16(m，1H)，5.05-4.78(m，1H)，3.88(s，3H)，3.42(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)，2.14(s，3H)，1.73-1.59(m，1H)，1.22-1.12(m，1H)。
实施例S57：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物57)的合成
步骤1：5-氟-2-甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(化合物57c)的合成
在室温下在N2下向3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物57a)(5.0g，24.27mmol)在1,4-二噁烷(50.0mL)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(化合物57b)(2.6g，26.68mmol)、DIEA(12.6g，97.08mmol)、CuI(460.0mg，2.42mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.7g，2.43mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌1小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(94/6，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的5-氟-2-甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(化合物57c)(3.8g，62％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝224.1。
步骤2：3-乙炔基-5-氧-2-甲氧基吡啶(化合物57d)的合成
在室温下向5-氟-2-甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(化合物57c)(3.3g，15.09mmol)在CH3OH(30.0mL)中的溶液中添加K2CO3(6.3g，45.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(97/3，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-乙炔基-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物57d)(1.8g，78％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝152.0。
步骤3：5-氟-2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(化合物57e)的合成
在-78℃下在N2下，向3-乙炔基-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物57d)(1.0g，6.62mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.9mL，7.28mmol)。在-78℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。然后在-780℃下向混合物中滴加CH3I(1.1g，7.94mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌3小时。反应完成后，将所得混合物用NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(96/4，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氟-2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(化合物57e)(622.0mg，57％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝166.1。
步骤4：6-氯-2-(5-氟2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲硅-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物57g)的合成
在室温下在N2下向5-氟-2-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(方案化合物57e)(1.3g，8.11mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加2-氯-5-碘吡啶-4-胺(化合物57f)(2.1g，8.11mmol)、Na2CO3(4.3g，40.56mmol)、LiCl(336.8mg，8.02mmol)和Pd(dppf)Cl2(593.0mg，0.81mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，得到呈黄色固体的6-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物57g)(460.0mg，13％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝292.1。
步骤5：6-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物57h)的合成
在0℃下在N2下，向6-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物57g)(200.0mg，0.69mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(49.4mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下，将CH3I(486.6mg，3.43mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，用H2O猝灭所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的6-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物57h)(220.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝306.1。
步骤6：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物57)的合成
在室温下在N2下向6-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物57h)(220.0mg，0.72mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物57i)(370.9mg，3.59mmol)、Cs2CO3(703.3mg，2.15mmol)、BrettPhos(77.2mg，0.14mmol)和BrettPhos Pd G3(65.2mg，0.07mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(64/36，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XselectCSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内从40％B到50％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物57)(10.5mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝373.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.73(s，1H)，8.60(s，1H)，8.34(d，J＝3.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，5.07-4.79(m，1H)，3.88(s，3H)，3.46(s，3H)，2.27-2.22(m，1H)，2.17(s，3H)，1.71-1.60(m，1H)，1.22-1.17(m，1H)。
实施例S58：N-[3-氟-1-甲基-2-(2-甲基苯基)吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷甲酰胺(化合物58)的合成
步骤1：6-氯-2-(2-甲基苯基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58c)的合成
在室温下在N2下向6-氯-2-碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58a)(1.5g，3.67mmol)在DMF(30.0mL)和H2O(5.0ml)中的溶液中添加4，4，5,5-四甲基-2-(2-甲基苯基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(化合物58b)(1.2g，5.51mmol)、Na2CO3(1.2g，11.01mmol)、TBAB(0.3g，0.73mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.3mg，0.37mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，得到呈白色固体的6-氯-2-(2-甲基苯基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58c)(1.0g，73％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝373.1。
步骤2：6-氯-3-氟-2-(2-甲基苯基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58d)的合成
在室温下在N2下向6-氯-2-(2-甲基苯基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58c)(600.0mg，1.61mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加F-TEDA-BF4(455.9mg，1.29mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用H20稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(95/5，v/v)纯化，得到呈白色油状物的6-氯-3-氟-2-(2-甲基苯基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58d)(400.0mg，54％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝391.1。
步骤3：6-氯-3-氟-2-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58e)的合成
向6-氯-3-氟-2-(2-甲基苯基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58d)(400.0mg，1.02mmol)在DCM(4.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(4.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物重新溶解在ACN(5.0mL)和H2O(1.0mL)中。然后向混合物中添加K2CO3(1.4g，10.23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(94/6，v/v)纯化，得到呈白色固体的6-氯-3-氟-2-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58e)(159.0mg，60％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝261.1。
步骤4：6-氯-3-氧-1-甲基-2-(2-甲基苯基)吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58f)的合成
在0℃下在N2下，向6-氯-3-氟-2-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58e)(159.0mg，0.61mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(14.6mg，60％)。在0℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。反应完成后，在0℃下在N2下向混合物中添加CH3I(173.1mg，1.22mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时2。反应完成后，用H2O猝灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(90/10，v/v)纯化，得到呈白色固体的6-氯-3-氟-1-甲基-2-(2-甲基苯基)吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58f)(135.0mg，80％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝275.1。
步骤5：N-[3-氟-1-甲基-2-(2-甲基苯基)吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷甲酰胺(化合物58)的合成
在室温下在N2下，向6-氯-3-氟-1-甲基-2-(2-甲基苯基)吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物58f)(100.0mg，0.36mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(化合物58g)(92.9mg，1.09mmol)、BrettPhos Pd G3(66.0mg，0.07mmol)、Cs2CO3(355.8mg，1.09mmol)和BrettPhos(78.lmg，0.15mmol)。将所得混合物在l00℃下搅拌3小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从53％B到83％B；254nm)，得到呈白色固体的N-[3-氟-1-甲基-2-(2-甲基苯基)吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基]环丙烷甲酰胺(化合物58)(46.7mg，39％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝324.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.74(s，1H)，8.64(s，1H)，8.18(s，1H)，7.44-7.38(m，4H)，3.40(s，3H)，2.20(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，0.84-0.80(m，4H)。
实施例S59：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物59)的合成
步骤1：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基4-甲基吡啶(化合物59c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物59a)(300.0mg，1.03mmol)在1，4-二噁烷/H2O(8.0mL/2.0mL)中的混合物中添加2-甲氧基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物59b)(306.6mg，1.23mmol)、K2CO3(425.3mg，3.08mmol)和Pd(dppf)Cl2(75.1mg，0.10mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基-4-甲基吡啶(化合物59c)(160.0mg，54％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝288.1。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙.烷-1-甲酰胺(化合物59)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基-4-甲基吡啶(化合物59c)(160.0mg，0.56mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物59d)(286.6mg，2.78mmol)、BrettPhos(59.7mg，0.11mmol)、Cs2CO3(543.5mg，1.67mmol)和BrettPhos Pd G3(50.4mg，0.06mmolmmol)。在N2下，将最终反应混合物在120℃微波下搅拌1.5小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从36％B到45％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物59)(5.1mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝355.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.63(s，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.00-4.80(m，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，2.13(s，3H)，1.70-1.62(m，1H)，1.19-1.09(m，1H)。
实施例S60：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物60)的合成
步骤1：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物60a)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物60a)(500.0mg，1.79mmol)在H2O(1.0mL)和二噁烷(10.0mL)中的溶液添加5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(化合物60b)(292.9mg，1.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(250.5mg，0.34mmol)和K2CO3(708.7mg，5.28mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈灰白色固体的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物60c)(380.0mg，76％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝292.1。
步骤2：3-[5-氯-3-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物60d)的合成
向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物60c)(360.0mg，1.23mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加NIS(515.3mg，2.92mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-[5-氯-3-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物60d)(250.0mg，49％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝418.0。
步骤3：3-[5-氯-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物60f)的合成
向3-[5-氯-3-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物60d)(480.0mg，1.19mmol)在二噁烷(10.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液添加甲基硼酸(化合物60e)(344.1mg，5.77mmol)、Pd(dppf)Cl2(84.1mg，0.15mmol)和K2CO3(476.6mg，3.48mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌2小时。所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的3-[5-氯-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物60f)(200.0mg，57％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝306.1。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物60)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物60f)(160.0mg，0.53mmol)在二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物60g)(64.4mg，0.68mmol)、BrettPhos(56.8mg，0.15mmol)、BrettPhos Pd G3(47.4mg，0.05mmol)和Cs2CO3(511.5mg，1.57mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌3小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用二氯甲烷/CH3OH(10/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBDCl8柱，30×l50mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内41％到50％；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物60)(9.5mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝373.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.56(s，1H)，8.61(s，1H)，8.36(d，J＝3.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93-7.88(m，1H)，5.04-4.77(m，1H)，3.88(s，3H)，3.59(s，3H)，2.31-2.12(m，1H)，2.08(s，3H)，1.70-1.60(m，1H)，1.17-1.12(m，1H)。
实施例S61：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物61)的合成
步骤1：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物61b)的合成
向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物61a)(1.0g，3.42mmol)和2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(575.2mg，3.76mmol)在H2O/二噁烷(1.0/10.0mL)中的混合物中添加Na2CO3(1.4g，10.26mmol)和Pd(dppf)Cl2(250.2mg，0.34mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈浅褐色固体的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物61b)(530.0mg，56％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝274.1。
步骤2：3-[5-氯-3-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物61c)的合成
将3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物61b)(500.0mg，1.83mmol)和NIS(986.3mg，4.39mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时。反应完成后，用NaHSO3溶液猝灭反应混合物。用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈浅黄色固体的3-[5-氯-3-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物61c)(580.0mg，79％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝400.0。
步骤3：3-[5-氯-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物61d)的合成
向3-[5-氯-3-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物61c)(540.0mg，1.35mmol)和甲基硼酸(808.9mg，13.51mmol)在H2O/DMF(1.0/5.0mL)中的混合物中添加Na2CO3(429.7mg，4.05mmol)、四丁基溴化氮鎓(348.5mg，1.08mmol)和Pd(dppf)Cl2(197.8mg，0.27mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌3小时。反应完成后，用水稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(9/1，v/v)纯化，得到呈深黄色油状物的3-[5-氯-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物61d)(260.0mg，66％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝288.1。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物61)的合成
向3-[5-氯-1，3-二甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物61d)(220.0mg，0.77mmol)和(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(394.1mg，3.83mmol)在二噁烷(5.0mL)中的混合物中添加Cs2CO3(747.3mg，2.30mmol)、BrettPhos(164.2mg，0.31mmol)和Pd2(dba)3(138.6mg，0.15mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌3小时。反应完成后，用水稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9分钟内从34％B到44％B；254/220nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物61)(11.3mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝355.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.59(d，J＝0.9Hz，1H)，8.37-8.34(m，1H)，8.20(s，1H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，5.03-4.79(m，1H)，3.89(s，3H)，3.56(s，3H)，2.27-2.18(m，1H)，2.05(s，3H)，1.69—1.60(m，1H)，1.19-1.08(m，1H)。
实施例S62：(1S，2S)-N-(1-乙基2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物62)的合成
步骤1：5-氯-1-乙基-2-碘-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物62b)的合成
在0℃下在N2下，向5-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物62a)(1.0g，3.59mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(430.9mg，60％)。在0℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下，将碘乙烷(2.8g，17.96mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下再搅拌l小时。反应完成后，用H2O猝灭反应混合物并过滤。收集固体并干燥，得到呈黄色固体的5-氯-1-乙基-2-碘吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物62b)(830.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝306.9。
步骤2：5-氯-1-乙基-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物62d)的合成
在室温下在N2下向5-氯-1-乙基-2-碘吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物62b)(300.0mg，0.98mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0/2.0mL)中的溶液中添加5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(化合物62c)(167.3mg，0.98mmol)、K2CO3(405.8mg，2.94mmol)和Pd(dppf)Cl2(71.6mg，0.10mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(60/40，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-1-乙基-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物62d)(210.0mg，70％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝306.1。
步骤3：(1S，2S)-N-(1-乙基-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物62)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物62d)(170.0mg，0.56mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物62e)(286.6mg，2.78mmol)、K2CO3(230.5mg，1.67mmol)、BrettPhos(59.7mg，0.11mmol)和BrettPhos Pd G3(50.4mg，0.06mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从23％B到33％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(1-乙基-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物62)(3.1mg，1％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝373.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.71(s，1H)，8.37(d，J＝3.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.95-7.91(m，1H)，6.56(s，1H)，5.05-4.73(m，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.90(s，3H)，2.29-2.15(m，1H)，1.76-1.61(m，1H)，1.23-1.12(m，4H)。
实施例S63：(1S，2S)-N-(1-乙基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物63)的合成
步骤1：5-氯-1-乙基2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物63c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-1-乙基-2-碘吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物63a)(380.0mg，1.24mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0/2.0mL)中的溶液中添加2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(化合物63b)(189.6mg，1.24mmol)、K2CO3(514.0mg，3.72mmol)和Pd(dppf)Cl2(90.7mg，0.12mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-1-乙基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物63c)(350.0mg，98％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝288.1。
步骤2：(1S，2S)-N-(1-乙基2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物63)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-乙基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物63c)(190.0mg，0.66mmol)和(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物63d)(340.4mg，3.30mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的混合物中添加K2CO3(273.8mg，1.98mmol)、BrettPhos(70.9mg，0.13mmol)和Pd2(dba)3(60.5mg，0.07mmol)。在N2下，将反应混合物在120℃微波下搅拌1.5小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从38％B到48％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(1-乙基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物63)(15.5mg，6％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝355.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.56(s，1H)，8.68(s，1H)，8.37-8.34(m，1H)，8.22(s，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.49(s，1H)，5.03-4.79(m，1H)，4.12-4.04(m，2H)，3.90(s，3H)，2.24-2.19(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.20-1.10(m，4H)。
实施例S64：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物 64)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物64c)的合成
在室温下在N2下向(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(化合物64a)(200.0mg，1.31mmol)在二噁烷/H2O(5.0/1.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物64b)(386.5mg，1.31mmol)、K2CO3(542.2mg，3.92mmol)和Pd(PPh3)4(151.1mg，0.13mmol)。将所得混合物在80℃下在N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物64c)(130.0mg，35％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝277.1。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物64)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物64c)(110.0mg，0.40mmol)在二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物64d)(204.9mg，1.99mmol)、Cs2CO3(338.5mg，1.19mmol)、Brettphos(42.7mg，0.08mmol)和Brettphos Pd G3(36.0mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：9分钟内21％到51％；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物64)(6.5mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝344.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.64(s，1H)，8.35(s，1H)，8.22(s，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，6.54(s，1H)，5.09-4.72(m，1H)，3.92(s，3H)，2.25-2.16(m，1H)，1.79-1.53(m，1H)，1.22-1.05(m，1H)。
实施例S65：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲胺(化合物65)的合成
步骤1：5-氯-2-碘1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物65b)的合成
在0℃下在N2下，向5-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物65a)(700.0mg，2.51mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(301.6mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下，将碘甲烷-d3(1.8g，12.56mmOl)滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物在0℃下用H2O猝灭，然后过滤。收集固体并干燥，得到呈黄色固体的5-氯-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物65b)(740.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝295.9。
步骤2：5-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物65d)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物65b)(200.0mg，0.67mmol)在1，4-二噁烷/H2O(5.0/1.0mL)中的溶液中添加(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(化合物65c)(115.7mg，0.67mmol)、K2CO3(280.6mg，2.03mmol)和Pd(dppf)Cl2(49.5mg，0.07mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(63/37，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物65d)(160.0mg，80％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝295.1。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物65)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物65d)(120.0mg，0.41mmol)在1，4-二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物65e)(209.9mg，2.04mmol)、Cs2CO3(397.9mg，1.22mmol)、BrettPhos(43.7mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(37.3mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(20/80，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm，5umn；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：8mL/min；梯度：在8分钟内从40％B到50％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物65)(5.4mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝362.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.67(s，1H)，8.35(d，J＝3.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，6.61(d，J＝0.6Hz，1H)，5.05-4.77(m，1H)，3.91(s，3H)，2.23-2.19(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.18-1.14(m，1H)。
实施例S66；(1S，2S)-N-[2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物66)的合成
步骤1：N-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物66b)的合成
在室温下，向5-溴-6-甲氧基吡啶-3-胺(化合物66a)(4.0g，19.70mmol)在DCM(50.0mL)中的溶液中添加TEA(4.0g，39.60mmol)、DMAP(0.5g，3.94mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.2g，23.64mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的N-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物66b)(4.5g，52％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝303.0。
步骤2：N-[6-甲氧基-5-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物66d)的合成
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在室温下在N2下向N-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物66b)(3.2g，5.28mmol)在二噁烷(64.0mL)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(化合物66c)(2.0g，7.92mmol)、KOAc(1.6g，15.83mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.53mmol)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱用H2O/ACN(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的N-[6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物66d)(780.0mg，42％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝351.2。
步骤3：N-(5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物66f)的合成
在室温下在N2下向N-[6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物66d)(1.3g，3.71mmol)在二噁烷/H2O(50.0mL/10.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物66e)(1.1g，3.71mmol)、K2CO3(1.5g，11.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.37mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-(5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物66f)(1.2g，83％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝389.1。
步骤4：N-(5-[5-[(1S，2S)-2-氟环丙酰氨基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(化合物66h)的合成
在室温下在N2下向N-(5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物66f)(600.0mg，1.54mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物66g)(795.4mg，7.72mmol)、BrettPhos(165.7mg，0.31mmol)、Cs2CO3(1508.2mg，4.63mmol)和BrettPhos Pd G3(139.9mg，0.15mmol)。将反应混合物在120℃微波下搅拌1.5小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/10，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的N-(5-[5-[(1S,2S)-2-氟环丙酰氨基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物66h)(370.0mg，53％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝456.2。
步骤5：(1S，2S)-N-[2-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物66i)的合成
在室温下向N-(5-[5-[(1S，2S)-2-氟环丙酰氨基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物66h)(100.0mg，0.22mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，用H2O稀释反应混合物。用NaHCO3水溶液将混合物的pH值调节至7，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的(1S，2S)-N-[2-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物66i)(80.0mg，32％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝356.1。
步骤6：(1S，2S)-N-[2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲硅胺(化合物66)的合成
在室温下向(1S，2S)-N-[2-(5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物66i)(70.0mg，0.20mmol)在ACN(4.0mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丙基亚硝酸酯(30.5mg，0.30mmol)和CuCl2(13.2mg，0.10mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱用ACN/H2O(1/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSHOBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60ml/min；梯度：在8分钟内从46％B到55％B；254nm)，得到呈黄色固体的(1S，2S)-N-[2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物66)(2.3mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝375.1。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.56(s，1H)，8.30(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.02-4.77(m，1H)，3.99(s，3H)，3.74(s，3H)，2.16-2.06(m，1H)，1.87-1.74(m，1H)，1.25-1.15(m，1H)。
实施例S67：(1S，2S)-N-[2-(5-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物67)的合成
步骤1：5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基烟腈(化合物67c)的合成
步骤1：向5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物67a)(300.0mg，1.43mmol)和5-溴-6-甲氧基吡啶-3-甲腈(化合物67b)(364.5mg，1.71mmol)在H2O/二噁烷(1.0/10.0mL)中的混合物中添加K3PO4(591.1mg，4.28mmol)、XPhos Pd G3(120.7mg，0.14mmol)和XPhos(135.9mg，0.9mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基烟腈(化合物67c)(94.0mg，21％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝299.1。
步骤2：(1S，2S)-N-[2-(5-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氧环丙烷-1-甲硅胺(化合物67)的合成
向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-甲腈(化合物67c)(76.0mg，0.25mmol)和(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(131.1mg，1.27mmol)在二噁烷(5.0mL)中的混合物中添加Cs2CO3(248.7mg，0.76mmol)、BrettPhos(54.6mg，0.10mmol)和Pd2(dba)3(46.6mg，0.05mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌6小时。反应完成后，用水稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从12％B到22％B；254/220nm，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(5-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]啶啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物67)(20.8mg，22％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝366.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)，8.86(d，J＝2.1Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，6.63(s，1H)，5.04-4.79(m，1H)，4.00(s，3H)，3.66(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，1.70-1.58(m，1H)，1.19-1.15(m，1H)。
实施例S68：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物68)的合成
步骤1：5-氯-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物68c)的合成
在室温下在N2下向(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(化合物68a)(222.7mg，1.06mmol)在二噁烷/H2O(5.0/1.0mL)中的溶液中添加5-溴-4-甲氧基嘧啶(化合物68b)(200.0mg，1.06mmol)、K2CO3(438.7mg，3.17mmol)和Pd(PPh3)4(122.3mg，0.11mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物68c)(80.0mg，27％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝275.1。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物68)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物68c)(70.0mg，0.26mmol)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物68d)(131.4mg，1.27mmol)、Cs2CO3(249.1mg，0.76mmol)、Brettphos(27.4mg，0.05mmol)和Pd2(dba)3(23.1mg，0.03mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱用CH3CN/H2O(40/60，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：9分钟内14％到44％；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物68)(2.0mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝342.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)，8.95(s，1H)，8.68(s，2H)，8.24(s，1H)，6.65(s，1H)，5.03-4.79(m，1H)，4.02(s，3H)，3.68(s，3H)，2.24-2.10(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.18-1.11(m，1H)。
实施例S69：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-甲氧基1，3-苯并噻唑-6-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物69)的合成
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步骤1：1-苯甲酰基-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)硫脲(化合物69c)的合成
在室温下向4-溴-3-甲氧基苯胺(化合物69a)(10.0g，49.49mmol)在丙-2-酮(100.0mL)中的溶液中添加苯甲酰异硫氰酸酯(化合物69b)(8.8g，49.53mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，过滤反应混合物。用CH3OH洗涤固体并干燥，得到呈白色固体的1-苯甲酰基-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)硫脲(化合物69c)(13.0g，72％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝365.0。
步骤2：4-溴-3-甲氧基苯基硫脲(化合物69d)的合成
在室温下向1-苯甲酰基-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)硫脲(化合物69c)(7.0g，19.15mmol)在H2O(35.0mL)和MeOH(70.0mL)中的溶液中添加NaOH(0.8g，21.01mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到白色固体的4-溴-3-甲氧基苯基硫脲(化合物69d)(4.5g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝261.0。
步骤3：6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(化合物69e)的合成
在0℃下向4-溴-3-甲氧基苯基硫脲(化合物69d)(4.5g，17.22mmol)在CHCl3(70.0mL)中的溶液中滴加Br2(3.3g，20.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，过滤反应混合物。收集固体并干燥，得到呈灰白色固体的6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(化合物69e)(3.0g，67％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝258.9。
步骤4：6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物69f)的合成
向6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(化合物69e)(3.0g，11.58mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中添加t-BuONO(1.8g，17.36mmol)和DMSO(0.07g，0.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈褐色固体的6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物69f)(680.0mg，24％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝243.9。
步骤5：6-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物69g)的合成
在室温下在N2下向6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物69f)(300.0mg，1.29mmol)在二噁烷/H2O(5.0mL/0.5mL)中的溶液中添加K2CO3(509.4mg，3.67mmol)、5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(258.6mg，1.29mmol)和Pd(dppf)Cl2(89.9mg，0.13mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈灰白色油状物的6-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物69g)(160.0mg，59％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝330.0。
步骤6：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物69)的合成
在室温下在N2下向6-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物69g)(160.0mg，0.48mmol)在二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(250.0mg，2.46mmol)、Brettphos(52.8mg，0.09mmol)、BrettPhos Pd G3(43.9mg，0.09mmol)和Cs2CO3(474.2mg，1.45mmol)将所得混合物在100℃下于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(35/66，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9分钟内从12％B到22％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物69)(1.1mg，1％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝397.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，9.47(s，1H)，8.64(s，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，7.86(s，1H)，6.53(s，1H)，5.05-4.77(m，1H)，3.91(s，3H)，3.63(s，3H)，2.31-2.21(m，1H)，1.72-1.58(m，1H)，1.23-1.13(m，1H)。
实施例S70：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物70)的合成
步骤1：5-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(化合物70b)的合成
在室温下在N2下，向3-溴-4-甲氧基苯胺(化合物70a)(2.0g，9.90mmol)在HOAc(10.0mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(3.8g，49.88mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃下将Br2(0.6mL)滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下再搅拌2小时。反应完成后，在0℃下用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，然后减压浓缩。将残余物的pH用NH3·H2O调节至12。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(20/80，v/v)纯化，得到呈灰白色固体的5-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(化合物70b)(3.0g，93％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝258.9。
步骤2：5-溴-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑(化合物70c)的合成
在室温下在N2下向5-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(化合物70b)(2.7g，10.42mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加DMSO(90.0mg，1.15mmol)和t-BuONO(1.8g，17.45mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌1小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(88/12，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物70c)(1.4g，44％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝243.9。
步骤3：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物70e)的合成
在室温下在N2下向5-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物70c)(200.0mg，0.82mmol)在1，4-二噁烷/H2O(5.0/1.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物70d)(170.6mg，0.81mmol)、K3PO4(521.7mg，2.46mmol)、Xphos(78.1mg，0.16mmol)和Xphos Pd G3(69.3mg，0.08mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2o稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(56/44，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物70e)(140.0mg，52％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝330.0。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物70)的合成
在室温下在N2下，向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(化合物70e)(120.0mg，0.36mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物70f)(187.5mg，1.82mmol)、Cs2CO3(355.6mg，1.09mmol)、BrettPhos(39.0mg，0.07mmol)和BrettPhos Pd G3(33.0mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(0/100，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XselectCSH OBD柱30x 150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从36％B到46％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物70)(9.4mg，7％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝397.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，9.30(s，1H)，8.63(s，1H)，8.23(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，6.55(s，1H)，4.99-4.81(m，1H)，3.89(s，3H)，3.63(s，3H)，2.23-2.19(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.16-1.08(m，1H)。
实施例S71：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物71)的合成
步骤1：6-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物71c)的合成
在室温下向5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(化合物71a)(500.0mg，2.46mmol)在CH2Cl2(10.0mL)和饱和NaHCO3溶液(10.0mL)中的溶液中添加2-氯乙醛(化合物71b)(1063.0mg，5.42mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈褐色固体的6-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物71c)(230.0mg，66％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝227.0。
步骤2：6-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物71e)的合成
在室温下在N2下，向6-溴-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物71c)(320.0mg，1.41mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(化合物71d)(444.8mg，2.11mmol)、K3PO4(598.3mg，2.82mmol)、X-phos(134.4mg，0.28mmol)和X-phos Pd G3(119.3mg，0.14mmol)。在60℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(91/9，v/v)纯化，得到呈褐色固体的6-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物71e)(270.0mg，61％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝313.1。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物71)的合成
在室温下在N2下，向6-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物71e)(250.0mg，0.80mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物71f)(412.0mg，3.99mmol)、K2CO3(331.4mg，2.40mmol)、BrettPhos(85.8mg，0.16mmol)和BrettPhos Pd G3(72.5mg，0.08mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(91/9，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSHOBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从24％B到34％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物71)(10.0mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝380.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.64(d，J＝1.5Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.81(s，1H)，7.49(d，J＝1.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.57(s，1H)，5.04-4.77(m，1H)，3.86(s，3H)，3.65(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，1.76-1.62(m，1H)，1.25-1.05(m，1H)。
实施例S72：(1S，2S)-N-[2-(4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物72)的合成
步骤1：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(化合物72c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物72a)(200.0mg，0.95mmol)在1，4-二噁烷/H2O(5.0/1.0mL)中的溶液中添加5-溴-4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(化合物72b)(265.8mg，1.14mmol)、K3PO4(403.5mg，1.90mmol)、XPhos(90.6mg，0.19mmol)和XPhos Pd G3(109.8mg，0.10mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(65/35，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(化合物72c)(130.0mg，43％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝319.1。
步骤2：(1S，2S)-N-[2-(4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物72)的合成
在室温下在N2下向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(化合物72c)(110.0mg，0.34mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物72d)(103.5mg，1.72mmol)、Cs2CO3(337.3mg，1.05mmol)、BrettPhos(37.1mg，0.07mmol)和Brettphos Pd G3(31.8mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从17％B到27％B；254nm)，(1S，2S)-N-[2-(4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物72)(8.1mg，6％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝386.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.51(s，1H)，8.60(s，1H)，8.18(s，1H)，6.45(s，1H)，4.99-4.81(m，1H)，3.89(s，6H)，3.56(s，3H)，2.57(s，3H)，2.21-2.18(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.21-1.08(m，1H)。
实施例S73：(1S，2S)-N-[2-(1H-1，3-苯并二唑-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物73)的合成
步骤1：4-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物73b)的合成
在0℃下在N2下，向4-溴-1H-1，3-苯并二唑(化合物73a)(1.0g，5.07mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(182.6mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下向混合物中添加SEM-Cl(1.2g，7.61mmol)。在室温下将所得混合物于N2下再搅拌2小时。反应完成后，用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，然后减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/EtOAc(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的4-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物73b)(1.5g，90％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝327.0。
步骤2：1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-4-基硼酸(化合物73d)的合成
在室温下在N2下，向4-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物73b)(1.7g，5.19mmol)和双(频哪醇合)二硼(化合物73c)(3.9g，15.5mmol)在二噁烷(20.0mL)中的混合物中添加KOAc(1.5g，15.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.51mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱ACN/H2O(2/1，v/v)纯化，得到呈暗黄色油状物的1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-4-基硼酸(化合物73d)(1.1g，79％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝293.1。
步骤3：4-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物73f)的合成
在室温下在N2下，向1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-4-基硼酸(化合物73d)(1.1g，3.76mmol)和5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物73e)(880.8mg，3.01mmol)在二噁烷/H2O(15.0/1.5mL)中的混合物中添加K2CO3(1.5g，11.29mmol)和Pd(dppf)Cl2(275.4mg，0.37mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/EtOAc(3/7，v/v)纯化，得到呈白色固体的4-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物73f)(900.0mg，57％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝413.1。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-[1-甲基-2-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-4-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物73h)的合成
在室温下在N2下向4-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物73f)(300.0mg，0.72mmol)和(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物73g)(299.5mg，2.90mmol)在二噁烷(5.0mL)中的混合物中添加Brettphos Pd G3(65.8mg，0.07mmol)、Cs2CO3(710.0mg，2.17mmol)和BrettPhos(13.0mg，0.02mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用DCM/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[1-甲基-2-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-4-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物73h)(110.0mg，31％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝480.2。
步骤5：(1S，2S)-N-[2-(1H-1，3-苯并二唑-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物73)的合成
在室温下向(1S，2S)-2-氟-N-[1-甲基-2-(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑-4-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物73h)(100.0mg，0.20mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。在室温下，向上述残余物中添加ACN(1.0mL)和NH3.H2O(2.0mL)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30x 150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内从13％B到43％B；254nm)，得到呈黄色固体的(1S，2S)-N-[2-(1H-1，3-苯并二唑-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物73)(5.1mg，7.0％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝350.2。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.62(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(s，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，6.69(s，1H)，5.00-4.77(m，1H)，3.77(s，3H)，2.15-2.08(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)，1.25-1.18(m，1H)。
实施例S74：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物74)的合成
步骤1：4-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物74b)的合成
在0℃下在N2下，向4-溴-1H-1，3-苯并二唑(化合物74a)(1.0g，5.07mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(182.6mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下向混合物中添加SEM-Cl(1.2g，7.61mmol)。在室温下将所得混合物于N2下再搅拌2小时。反应完成后，用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，然后减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的4-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1，3-苯并二唑(化合物74b)(1.5g，90％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝327.0。
步骤2：6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物74d)的合成
在室温下在N2下，向5-溴-6-甲氧基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物74b)(1.40g，3.91mmol)在二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(286.6mg，0.39mmol)、KOAc(1.1g，11.75mmol)和双(频哪醇合)二硼(化合物74c)(2.9g，11.75mmol)。在85℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/EtOAc(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物74d)(1.4g，88％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝405.2。
步骤3：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基-1-[[2(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物74f)的合成
在室温下在N2下，向6-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物74d)(400.0mg，0.98mmol)和5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物74e)(231.4mg，0.79mmol)在二噁烷/H2O(5.0/0.5mL)中的混合物中添加K2CO3(410.1mg，2.96mmol)和Pd(dppf)Cl2(72.3mg，0.09mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/EtOAc(1/6，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基-1-[[2(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物74f)(150.0mg，34％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝443.2。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(6-甲氧基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物74h)的合成
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在室温下在N2下向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基-1-[[2(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(化合物74f)(130.0mg，0.29mmol)和(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物74g)(181.5mg，1.76mmol)在t-BuOH(4.0mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(6.5mg，0.02mmol)、K2CO3(121.6mg，0.88mmol)和X-Phos(32.1mg，0.06mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/EtOAc(1/8，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(6-甲氧基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物74h)(130.0mg，86％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝510.2。
步骤5：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物74)的合成
在室温下向(1S，2S)-2-氟-N-[2-(6-甲氧基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物74h)(150.0mg，0.29mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。在室温下，向上述残余物中添加NH3 H2O(3.0mL)和ACN(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，19x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH-制备级；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内从41％B到59％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物74)(5.6mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝380.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.04(s，1H)，10.52(s，1H)，8.59(s，1H)，8.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.75(s，1H)，7.12(s，1H)，6.45(s，1H)，5.04-4.77(m，1H)，3.86(s，3H)，3.59(s，3H)，2.37-2.16(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.21-1.09(m，1H)。
实施例S75：(1S，2S)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物75)的合成
向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，4-二甲氧基吡啶(化合物75a)(180.0mg，0.59mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物75b)(610.9mg，5.93mmol)、Cs2CO3(579.2mg，1.78mmol)、BrettPhos(63.6mg，0.12mmol)和BrettPhos Pd G3(53.7mg，0.06mmol)。将混合物在120℃微波下搅拌1.5小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(60/40，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从29％B到39％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物75)(44.0mg，20％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝371.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.51(s，1H)，8.60(s，1H)，8.26(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，6.98(d，J＝6.0Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.03-4.78(m，1H)，3.82(s，6H)，3.54(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.17-1.09(m，1H)。
实例例S76：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡对-5-基]环丙烷-1-甲酰(化合物76)的合成
步骤1：5-氟-2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物76b)的合成
在室温下在N2下向3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物76a)(1.0g，4.85mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5,5′,5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.4g，5.82mmol)、KOAc(1.4g，14.56mmol)和Pd(dppf)Cl2(710.3mg，0.97mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(90/10，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氟-2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物76b)(450.0mg，36％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝254.1。
步骤2：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物76d)的合成
在室温下在N2下，向5-氟-2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(化合物76b)(400.0mg，1.58mmol)在二噁烷/H2O(5.0/0.5mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物76c)(554.7mg，1.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(231.2mg，0.31mmol)和K2CO3(655.3mg，4.74mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物76d)(400.0mg，86％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝292.1。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物76)的合成
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2-甲氧基吡啶(化合物76d)(320.0mg，1.09mmol)在二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷甲酰胺(化合物76e)(565.4mg，5.48mmol)、BrettPhos(235.5mg，0.43mmol)、BrettPhosPd G3(198.8mg，0.21mmol)和Cs2CO3(1.0g，3.29mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(60/40，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30×250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内从45％B到75％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物76)(31.3mg，7％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝359.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，8.67(s，1H)，8.35(d，J＝3.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，6.60(d，J＝0.6Hz，1H)，5.05-4.77(m，1H)，3.90(s，3H)，3.67(s，3H)，2.25-2.16(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)，1.22-1.12(m，1H)。
实施例S77：3-乙基-1-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡对5-基]脲(化合物77)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物76c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物77a)(200.0mg，0.68mmol)在二噁烷/H2O(5.0/1.0mL)中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸(化合物77b)(124.7mg，0.82mmol)、K2CO3(283.5mg，2.05mmol)和Pd(dppf)Cl2(50.0mg，0.07mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(70/30，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物77c)(140.0mg，75％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.1。
步骤2：3-乙基-1-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]脲(化合物77)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物77c)(120.0mg，0.44mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加乙基脲(化合物77d)(116.3mg，1.32mmol)、Cs2CO3(430.1mg，1.32mmol)、BrettPhos(47.2mg，0.08mmol)和BrettPhos Pd G3(39.9mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从44％B到53％B；254nm)，得到呈白色固体的3-乙基-1-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]脲(化合物77)(34.7mg，24％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝325.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.48(s，1H)，7.88(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.37-7.35(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.35(s，1H)，3.80(s，3H)，3.55(s，3H)，3.23-3.16.(m，2H)，1.12-1.08(m，3H)。
实施例S78：3-乙基-1-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]脲(化合物78)的合成
步骤1：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物78c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物78a)(220.0mg，0.75mmol)在二噁烷/H2O(5.0/1.0mL)中的溶液中添加2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(化合物78b)(138.0mg，0.90mmol)、K2CO3(311.8mg，2.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(50.0mg，0.07mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(64/36，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物78c)(160.0mg，78％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝274.1。
步骤2：3-乙基-1-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]脲(化合物78)的制备
在室温下在N2下向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基吡啶(化合物78c)(140.0mg，0.51mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加乙基脲(化合物78d)(125.3mg，2.55mmol)、Cs2CO3(499.9mg，1.53mmol)、BrettPhos(54.9mg，0.10mmol)和BrettPhos Pd G3(46.3mg，0.05mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(84/16，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30×250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从37％B到46％B；254nm)，得到呈白色固体的3-乙基-1-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]脲(化合物78)(36.2mg，24％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝326.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，8.52(s，1H)，8.35-8.33(m，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.54(s，1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.44(s，1H)，3.91(s，3H)，3.59(s，3H)，3.22-3.16(m，2H)，1.12-1.08(m，3H)。
实施例S79：3-[[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲(化合物79)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物79c)的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物79a)(1.0g，3.49mmol)在二噁烷/H2O(10.0mL/1.0mL)中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸(化合物79b)(618.3mg，4.08mmol)、Pd(dppf)Cl2(500.1mg，0.68mmol)和K2CO3(1417.9mg，10.26mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物79c)(800.0mg，86％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.1。
步骤2：N-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1，1-二苯基甲亚胺(化合物79e)的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物79c)(750.0mg，2.75mmol)在甲苯(10.0mL)中的溶液中添加二苯基甲亚胺(化合物79d)(1495.2mg，8.25mmol)、Xantphos(318.2mg，0.55mmol)、t-BuOK(925.7mg，8.25mmol)和Pd2(dba)3(503.6mg，0.55mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的N-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1，1-二苯基甲亚胺(化合物79e)(220.0mg，31％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝418.2。
步骤3：2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物79f)的合成
将N-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1，1-二苯基甲亚胺(化合物79e)(200.0mg，0.47mmol)在HCl/1，4-二噁烷(10.0mL，4mol/L)中的溶液在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释。用NaHCO3水溶液将混合物的pH值调节至7，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(85/15，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物79f)(100.0mg，82％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝254.1。
步骤4：3-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲(化合物79)的合成
向2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物79f)(120.0mg，0.47mmol)在吡啶/DCM(1.0mL/8.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(化合物79g)(74.2mg，0.47mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将所得混合物真空浓缩。向残余物中添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(化合物79h)(203.7mg，1.42mmol)在吡啶(10.0mL)中的溶液。在60℃下将所得混合物于N2下再搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用CH3CN/H2O(9/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从37％B到67％B；254nm)，得到呈红色固体的3-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲(化合物79)(14.1mg，7％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝423.4。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.85(s，1H)，8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.37(d，J＝9.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.35(s，1H)，3.81(s，3H)，3.56(s，3H)，3.32-3.27(m，2H)，2.52-2.40(m，10H)，2.17(s，3H)。
实施例S80：l-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-3-(2-吗啉代乙基)脲(化合物80)的合成
在0℃下向2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物80a)(170.0mg，0.67mmol)在吡啶/DCM(5.0mL/40.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(化合物80b)(105.8mg，0.67mmol)。在室温下将混合物于N2下搅拌12小时。将所得混合物真空浓缩。向残余物中添加N-氨基乙基吗啉(化合物80c)(262.2mg，2.03mmol)在吡啶(10.0mL)中的溶液。将所得混合物在60℃下再搅拌2小时。反应完成后，真空蒸发混合物。将残余物通过反相快速柱色谱用CH3CN/H2O(9/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-ActusTriart C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从29％B到59％B；254nm)，得到呈红色固体的1-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-3-(2-吗啉代乙基)脲(化合物80)(6.0mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝410.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.48(s，1H)，8.05(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.38-7.35(m，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.35(s，1H)，3.81(s，3H)，3.64-3.61(m，4H)，3.57(s，3H)，3.32-3.27(m，2H)，2.52-2.41(m，6H)。
实施例S81：3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]脲(化合物81)的合成
步骤1：5-氯-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物81c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物81a)(500.0mg，2.38mmol)在二噁烷/H2O(20.0mL/4.0mL)中的溶液中添加2-碘-1，3-二甲氧基苯(化合物81b)(627.5mg，2.38mmol)、XPhos(226.6mg，0.48mmol)、K3PO4(827.8mg，4.75mmol)和XPhos Pd G3(201.1mg，0.24mmol)。在60℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的5-氯-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物81c)(230.0mg，34％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝303.1。
步骤2：2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物81d)的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物81c)(190.0mg，0.63mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加LiHMDS(0.3mL，1.3mol/L)、XPhos(59.8mg，0.13mmol)和Pd2(dba)3(57.5mg，0.06mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌30分钟。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用ACN/H2O(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物81d)(110.0mg，62％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝284.2。
步骤3：4-[2-([[2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基]氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物81g)的合成
在室温下向2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物81d)(90.0mg，0.32mmol)在DCM(9.0mL)中的溶液中添加吡啶(101.8mg，1.27mmol)和氯甲酸苯酯(化合物81e)(59.7mg，0.38mmol)。在室温下将所得混合物于N2下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。在室温下，向吡啶(9.0mL)中的残余物中添加4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物81f)(364.2mg，1.59mmol)。将所得混合物在60℃下再搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈浅褐色油状物的4-[2-([[2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基]氨基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物81g)(110.0mg，64％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝539.3。
步骤4：3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]脲(化合物81)的合成
在室温下向4-[2-([[2-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基]氨基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物81g)(110.0mg，0.20mmol)在CH2Cl2(8.0mL)中的溶液中添加TFA(8.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物。用NaHCO3溶液将混合物的pH值调节至8。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，19x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：MeOH-制备级；流速：25mL/min；梯度：在10分钟内从45％B到55％B；254nm)，得到呈白色固体的3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]脲(化合物81)(19.3mg，22％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝439.3。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，1H)，8.43(s，1H)，8.06(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.24(s，1H)，3.71(s，6H)，3.45(s，3H)，3.28-3.25(m，3H)，2.73-2.71(m，4H)，2.40-2.34(m，6H)。
实施例S82：3-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]脲甲酸(化合物82)的合成
步骤1：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2，4-二甲氧基吡啶(化合物82c)的合成
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在室温下在N2下向5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物82a)(500.0mg，2.38mmol)在1，4-二噁烷/H2O(20.0mL/4.0mL)中的溶液中添加5-氟-3-碘-2，4-二甲氧基吡啶(化合物82b)(672.6mg，2.38mmol)、XPhos(226.6mg，0.48mmol)、K3PO4(1.0g，4.76mmol)和XPhos Pd G3(201.1mg，0.24mmol)。在70℃下将所得混合物于N2下搅拌3小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/2，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2，4-二甲氧基吡啶(化合物82c)(358.0mg，46％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝322.1。
步骤2：2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物82d)的合成
在室温下在N2下，向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟-2,4-二甲氧基吡啶(化合物82c)(338.0mg，1.05mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中添加XPhos(100.2mg，0.21mmol)、Pd2(dba)3(96.2mg，0.11mmol)和LiHMDS(1.57mL，1mol/L)。在65℃下将所得混合物于N2下搅拌2.5小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/甲醇(9/1，v/v)纯化，得到呈褐色固体的2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物82d)(279.0mg，87％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝303.1。
步骤3：4-[2-([[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基]氨基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物82f)的合成
在室温下向2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物82d)(160.0mg，0.53mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加吡啶(167.5mg，2.12mmol)和氯甲酸苯酯(化合物82e)(149.2mg，0.95mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。在室温下，向上述残余物中添加4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物82f)(364.1mg，1.59mmol)和吡啶(10.0mL)。将所得混合物在60℃下再搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(4/1，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的4-[2-([[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基]氨基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物82g)(190.0mg，64％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝558.3。
步骤4：3-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]脲甲酸(化合物82)的合成
在室温下向4-[2-([[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基]氨基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物82g)(190mg，0.34mmol)在CH2Cl2(6.0mL)中的溶液中添加TFA(6.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物用H2O稀释。将混合物的pH值用NaHCO3溶液调节至8。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从4％B到16％B；254/220nm)，得到呈灰白色半固体的3-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]脲(化合物82)；甲酸(21.6mg，12％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝458.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.53(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32(d，J＝3.6Hz，1H)，8.01-7.95(m，1H)，7.52(s，1H)，6.41(s，1H)，3.87(s，3H)，3.73(s，3H)，3.56(s，3H)，3.31-3.26(m，2H)，2.99-2.91(m，4H)，2.67-2.49(m，4H)。
实施例S83：3-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲甲豳化合物83)的合成
步骤1：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，4-二甲氧基吡啶(化合物83c)的合成
在室温下在N2下向5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物83a)(500.0mg，2.38mmol)在1，4-二噁烷/H2O(20.0mL/4.0mL)中的溶液中添加3-溴-2，4-甲氧基吡啶(化合物83b)(518.1mg，2.38mmol)、XPhos(226.6mg，0.48mmol)、K3PO4(1.0g，4.75mmol)和XPhos Pd G3(201.1mg，0.24mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，4-二甲氧基吡啶(化合物83c)(325.0mg，45％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝304.1。
步骤2：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，4-二甲氧基吡啶(化合物83d)的合成
在室温下在N2下，向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，4-二甲氧基吡啶(化合物83c)(300.0mg，0.99mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加XPhos(94.2mg，0.20mmol)、Pd2(dba)3(90.4mg，0.10mmol)和LiHMDS(1.5mL，1.0mol/L)。将所得混合物在65℃下于N2下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(13/1，v/v)纯化，得到呈浅褐色固体的2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物83d)(226.0mg，80％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝285.1。
步骤3：3-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲甲酸(化合物83)的合成
在室温下向2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物83d)(100.0mg，0.35mmol)在DCM(6.0mL)中的溶液中添加吡啶(111.3mg，1.41mmol)和氯甲酸苯酯(化合物83e)(110.1mg，0.70mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。在室温下，向上述残余物中添加2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙胺(化合物83f)(276.6mg，1.76mmol)和吡啶(6.0mL)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(4/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30xl50mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从3％B到20％B；254/220nm)，得到呈浅黄色固体的3-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-1-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲(化合物83)；甲酸(10.0mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝468.4。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.85(s，1H)，8.46(s，1H)，8.26-8.24(m，1H)，8.19(s，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.48(s，1H)，6.97-6.96(m，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.48(s，4H)，3.29-3.25(m，4H)，2.50-2.31(m，9H)，1.01-0.98(m，3H)。
实施例S84：1-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-3-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]脲(化合物84)的合成
在室温下向2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(化合物84a)(72.0mg，0.24mmol)在DCM(6.0mL)中的溶液中添加吡啶(75.4mg，0.95mmol)和氯甲酸苯酯(化合物84b)(89.5mg，0.57mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。在室温下，向上述残余物中添加2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙胺(化合物84c)(187.3mg，1.19mmol)和吡啶(6.0mL)。将所得混合物在60℃下再搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(4/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从3％B到18％B；254/220nm；)，得到呈白色固体的1-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-3-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]脲(化合物84)(10.0mg，8％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝486.2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，8.50(d，J＝4.4Hz，1H)，8.33-8.31(m，1H)，7.86(s，1H)，7.53(s，1H)，6.41(d，J＝4.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)，3.55-3.43(m，4H)，3.28-3.18(m，4H)，2.50-2.32(m，9H)，1.02-0.99(m，3H)。
实施例S85：(1S，2S)-N-[2-(4-环丙氧基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物85)的合成
步骤1：5-溴-4-氯-6-甲氧基嘧啶(化合物85b)的合成
在0℃下在N2下，向5-溴-4，6-二氯嘧啶(化合物85a)(10.0g，43.89mmol)在MeOH/H2O(100.0mL/100.0mL)中的溶液中添加NaOMe(2.1g，39.50mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发滤液，得到呈白色固体的5-溴-4-氯-6-甲氧基嘧啶(化合物85b)(9.0g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝222.9。
步骤2：5-溴-4-环丙氧基-6-甲氧基嘧啶(化合物85d)的合成
在室温下向5-溴-4-氯-6-甲氧基嘧啶(化合物85b)(9.4g，粗品)在DMF(120.0mL)中的溶液中添加环丙醇(化合物85c)(3.2g，54.69mmol)和Cs2CO3(20.6g，63.10mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发滤液。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-溴-4-环丙氧基-6-甲氧基嘧啶(化合物85d)(4.0g，39％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝245.0。
步骤3：5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-环丙氧基-6-甲氧基嘧啶(化合物85f)的合成
在室温下在N2下，向5-溴-4-环丙氧基-6-甲氧基嘧啶(化合物85d)(500.0mg，2.04mmol)在二噁烷/H2O(20.0mL/4.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(化合物85e)(429.3mg，2.04mmol)、X-Phos(194.5mg，0.41mmol)、K3PO4(1299.2mg，6.12mmol)、XPhos Pd G3(172.7mg，0.20mmol)。在60℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-环丙氧基-6-甲氧基嘧啶(化合物85f)(300.0mg，44％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝331.1。
步骤4：(1S，2S)-N-[2-(4-环丙氧基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物85)的合成
在室温下在N2下向5-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-环丙氧基-6-甲氧基嘧啶(化合物85f)(260.0mg，0.79mmol)在1，4-二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物85g)(405.19mg，3.93mmol)、BrettPhos(84.4mg，0.16mmol)、Cs2CO3(768.3mg，2.36mmol)和BrettPhos Pd G3(71.3mg，0.08mmol)。将所得混合物在100℃下于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：CSH OBD柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从34％B到44％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(4-环丙氧基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物85)(14.9mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝398.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，8.68(s，1H)，8.61(s，1H)，8.18(s，1H)，6.46(s，1H)，5.00-4.80(m，1H)，4.40-4.36(m，1H)，3.92(s，3H)，3.55(s，3H)，2.21-2.18(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.19-1.03(m，1H)，0.85-0.72(m，2H)，0.61-0.52(m，2H)。
实施例S86：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物86)的合成
步骤1：4-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶的合成
在室温下，向4-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(500.0mg，2.89mmol)在MeOH(10.0mL)中的溶液中添加NaOMe(469.6mg，8.69mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的4-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶(450.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝169.1。
步骤2：4-甲氧基-2-甲基吡到-3-胺的合成
在室温下在N2下，向4-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶(400.0mg，粗品)在CH3OH(20.0mL)中的溶液中添加Pd/C(101.3mg，干燥)。在室温下，将所得混合物于H2下搅拌16小时。反应完成后，过滤所得混合物。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(300.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝139.1
步骤3：3-碘-4-甲氧基-2-甲基吡啶的合成
在室温下，向4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(300.0mg，粗品)在ACN(10.0mL)中的溶液中添加KT(1081.3mg，6.51mmol)、NaNO2(449.4mg，6.51mmol)和PTSA(1495.6mg，8.69mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(97/3，v/v)纯化，得到呈褐色固体的3-碘-4-甲氧基-2-甲基吡啶(270.0mg，49％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝250.0。
步骤4：5-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向3-碘-4-甲氧基-2-甲基吡啶(230.0mg，0.92mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(233.2mg，1.11mmol)、K3PO4(392.1mg，1.85mmol)和[AMPhosPdCl2]2(65.4mg，0.09mmol)。在100℃下将所得混合物于N2下搅拌3小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(92/8，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(130.0mg，49％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝288.1。
步骤5：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物86)的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(130.0mg，0.45mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(232.9mg，2.26mmol)、K2CO3(187.3mg，1.36mmol)、BrettPhos(48.5mg，0.09mmol)和BrettPhos Pd G3(40.9mg，0.05mmol)。在100℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(91/9，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：9分钟内从11％B到41％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物86)(3.2mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝355.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.56(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.10(d，J＝5.7Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.03-4.81(m，1H)，3.80(s，3H)，3.52(s，3H)，2.25-2.14(m，4H)，1.70-1.62(m，1H)，1.24-1.14(m，1H)。
实施例S87：1-(2-(2，6-二甲氧氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)脲(化合物87)的合成
步骤1：5-氯-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(239.1mg，1.14mmol)在1,4-二噁烷/H2O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加2-碘-1，3-二甲氧基苯(250.0mg，0.95mmol)、K3PO4(261.7mg，0.78mmol)、XPhos(90.3mg，0.19mmol)和XPhos Pd G3(80.1mg，0.10mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用醚/乙酸乙酯(92/8，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(180.0mg，62％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝303.1。
步骤2：2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(160.0mg，0.53mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加XPhos(50.4mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(48.4mg，0.05mmol)和LiHMDS(1.1mL，1.0mol/L)。在60℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油CH2Cl2/MeOH(92/8，v/v)纯化，得到呈黄色固体的2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(120.0mg，80％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝284.1。
步骤3：1-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)脲的合成
在室温下向2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(80.0mg，0.28mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(53.1mg，0.34mmol)和吡啶(90.5mg，1.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩。在室温下，向残余物中添加吡啶(4.0mL)和2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙胺(133.2mg，0.85mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌3小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(79/21，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从34％B到44％B；254nm)，得到呈白色固体的1-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)脲(8.2mg，6％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝467.3。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(s，1H)，8.43(s，1H)，8.03(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.24(d，J＝0.8Hz，1H)，3.71(s，6H)，3.45(s，3H)，3.33-3.25(m，2H)，2.51-2.49(m，8H)，2.42-2.31(m，4H)，1.01-0.99(m，3H)。
实施例S88：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(5-氧-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物88)的合成
步骤1：3-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶的合成
在室温下向3-溴-5-氟吡啶-2-醇(4.0g，20.84mmol)在CHCl3(40.0mL)中的溶液中添加Ag2CO3(23.0g，82.67mmol)和CD3I(24.2g，126.44mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(99/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的3-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶(700.0mg，16％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝209.0。
步骤2：5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶的合成
在室温下在N2下，向3-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶(500.0mg，0.59mmol)在1,4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.8g，7.18mmol)、KOAc(704.3mg，7.18mmol)和Pd(dppf)Cl2(350.0mg，0.48mmol)。在100℃下将所得混合物于N2下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩，得到呈褐色固体的5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(800.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝257.1。
步骤3：5-氯-2-(5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(800.0mg，粗品)在1，4-二噁烷/H2O(20.0/4.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(679.6mg，2.30mmol)、K2CO3(953.2mg，6.90mmol)和Pd(dppf)Cl2(374.6mg，0.46mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(400.0mg，58％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝298.1。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物88)的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(200.0mg，0.67mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(346.3mg，3.36mmol)、K2CO3(278.5mg，2.02mmol)、BrettPhos(72.1mg，0.13mmol)和Pd2(dba)3(61.5mg，0.07mmol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(98/2，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：9分钟内从26％B到56％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物88)(2.3mg，1％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝365.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，8.67(s，1H)，8.36(d，J＝3.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，6.61(d，J＝0.6Hz，1H)，5.02-4.81(m，1H)，2.23-2.19(m，1H)，1.73-1.62(m，1H)，1.18-1.11(m，1H)。
实施例S89：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物89)的合成
步骤1：3-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶的合成
在-10℃下，向3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(500.0mg，2.46mmol)在HF-吡啶(3.6mL)中的溶液中添加NaNO2(254.9mg，3.70mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1小时。反应完成后，用NaHCO3水溶液将混合物的pH值调节至7。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶(340.0mg，67％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝206.0。
步骤2：3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-氟2-甲氧基吡啶的合成
在室温下向3-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶(300.0mg，1.46mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(306.4mg，1.46mmol)、K3PO4(927.3mg，4.37mmol)、X-Phos(138.8mg，0.29mmol)和XPhos Pd G3(123.3mg，0.15mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，真空浓缩混合物。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(45/55，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-氟-2-甲氧基吡啶(160.0mg，37％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝292.1。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物89)的合成
在室温下向3-[5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-氟-2-甲氧基吡啶(130.0mg，0.45mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(275.7mg，2.68mmol)、K2CO3(184.77mg，1.338mmol)、BrettPhos(47.8mg，0.09mmol)和BrettPhos Pd G3(40.4mg，0.05mmol)。将所得混合物用120℃微波照射辐照3小时。反应完成后，将所得混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/95，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从30％B到40％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物89)(9.0mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝359.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：610.56(s，1H)，8.65(s，1H)，8.40-8.35(m，1H)，8.21(s，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.58(s，1H)，5.01-4.77(m，1H)，3.90(s，3H)，3.60(s，3H)，2.21-2.17(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)，1.15-1.08(m，1H)。
实施例S90：(1S，2S)-N-[2-(4-环丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物90)的合成
步骤1：4-环丙氧基-2-甲氧基-3-硝基吡啶的合成
在室温下，向4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(3.0g，15.91mmol)在DMF(125.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(7.8g，23.86mmol)和环丙醇(0.9g，15.91mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的4-环丙氧基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1.7g，51％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝211.1。
步骤2：4-环丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-胺的合成
在室温下向4-环丙氧基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1.7g，8.09mmol)在CH3OH(60.0mL)/H2O(12.0mL)中的溶液中添加NH4Cl(1.7g，32.35mmol)和Fe(1.4g，24.26mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的4-环丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.3g，89％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝181.1。
步骤3：4-环丙氧基-3-碘-2-甲氧基吡啶的合成
在室温下，向4-环丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.3g，7.21mmol)在ACN(40.0mL)中的溶液中添加CH2I2(1.9g，7.21mmol)和t-BuNO2(3.4g，32.46mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。反应完成后，用H2O稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的4-环丙氧基-3-碘-2-甲氧基吡啶(1.2g，57％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝292.0。
步骤4：3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-环丙氧基-2-甲氧基吡啶的合成
在室温下在N2下，向4-环丙氧基-3-碘-2-甲氧基吡啶(600.0mg，2.06mmol)在二噁烷/H2O(30.0mL/6.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(433.7mg，2.06mmol)、K3PO4(1312.6mg，6.18mmol)、XPhos Pd G3(174.5mg，0.21mmol)和X-Phos(196.5mg，0.41mmol)。在60℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-环丙氧基-2-甲氧基吡啶(300.0mg，44％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝330.1。
步骤5：(1S，2S)-N-[2-(4-环丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物90)的合成
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在室温下在N2下向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-环丙氧基-2-甲氧基吡啶(240.0mg，0.73mmol)在1，4-二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(375.1mg，3.64mmol)、BrettPhos((78.1mg，0.15mmol)、Cs2CO3(711.4mg，2.18mmol)和BrettPhos Pd G3(66.0mg，0.07mmol)。在100℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内27％B到57％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(4-环丙氧基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物90)(6.1mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝397.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.00(s，1H)，8.69(s，1H)，8.29(d，J＝6.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.22(d，J＝5.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.07-4.86(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.82(s，3H)，3.55(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.24-1.17(m，1H)，0.80-0.76(m，2H)，0.65-0.63(m，2H)。
实施例S91：(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物91)的合成
步骤1：4，6-二甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶的合成
在室温下在N2下，向5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶(3.0g，11.28mmol)在DMF(60.0mL)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(3.3g，33.84mmol)、TEA(3.3g，33.84mmol)、CuI(214.8mg，1.13mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(825.3mg，1.17mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(89/11，v/v)纯化，得到呈浅黄色油状物的4，6-二甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(2.6g，97％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝237.1。
步骤2：5-乙炔基-4，6-二甲氧基嘧啶的合成
在室温下向4,6-二甲氧基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(2.6g，11.00mmol)在CH3OH(50.0mL)中的溶液中添加K2CO3(4.6g，33.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(98/2，v/v)纯化，得到呈褐色固体的5-乙炔基-4，6-二甲氧基嘧啶(1.6g，89％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝165.1。
步骤3：4，6-二甲氧基-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶的合成
在-78℃下在N2下，向5-乙炔基-4，6-二甲氧基嘧啶(800.0mg，4.87mmol)在THF(40.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(0.6mL，2.5mol/L)。在-78℃下，将所得混合物于N2下搅拌1小时。然后在-78℃下在N2下向混合物中滴加CH3I(3.5g，34.37mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(94/6，v/v)纯化，得到呈白色固体的4，6-二甲氧基-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶(400mg，46％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝179.1。
步骤4：6-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向4，6-二甲氧基-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶(400.0mg，2.25mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中添加2-氯-5-碘吡啶-4-胺(571.2mg，2.24mmol)、LiCl(95.2mg，2.24)、Na2CO3(1.2g，11.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(164.3mg，0.23mmol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈褐色固体的6-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(80.0mg，9％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝305.1。
步骤5：6-氯-2-(46-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶的合成
在0℃下在N2下，向6-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(80.0mg，0.26mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(31.5mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下，将SEM-Cl(65.6mg，0.39mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下再搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(98/2，v/v)纯化，得到呈浅黄色油状物的6-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(80.0mg，70％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝435.2。
步骤6：(1S， 2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下在N2下，向6-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(80.0mg，0.18mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(189.6mg，1.84mmol)、K2CO3(76.5mg，0.55mmol)、BrettPhos(19.7mg，0.04mmol)和BrettPhos Pd G3(16.7mg，0.02mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(58/42，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(12.0mg，13％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝502.2。
步骤7：(1S，2S)-N-(2-(46-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物91)的合成
在室温下，向(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(10.0mg，0.16mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。在室温下向在ACN(1.0mL)中的残余物中添加NH3.H2O(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用CH3CN/H2O(66/34，v/v)纯化，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物91)(1.2mg，16％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝372.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，10.59(s，1H)，8.60(s，1H)，8.53(s，1H)，8.04(s，1H)，5.01-4.80(m，1H)，3.94(s，6H)，2.23-2.18(m，1H)，2.09(s，3H)，1.69-1.61(m，1H)，1.20-1.08(m，1H)。
实施例S92：(1S，2S)-N-[2-(4-乙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物92)的合成
步骤1：4-乙烯基-6-甲氧基嘧啶的合成
在室温下在N2下，向4-氯-6-甲氧基嘧啶(5.0g，34.59mmol)在1，4-二噁烷/H2O(120.0mL/24.0mL)中的溶液中添加2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.3g，34.59mmol)、K2CO3(14.3g，103.76mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.5g，3.46mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的4-乙烯基-6-甲氧基嘧啶(2.7g，57％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝137.1。
步骤2：4-乙基-6-甲氧基嘧啶的合成
在室温下，向4-乙烯基-6-甲氧基嘧啶(2.8g，20.35mmol)在EtOH(90.0mL)中的溶液中添加Pd/C(649.5mg，干燥)。在室温下，将所得混合物于H2下搅拌16小时。反应完成后，过滤所得混合物。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的4-乙基-6-甲氧基嘧啶(2.5g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝139.1。
步骤3：4-乙基-5-碘-6-甲氧基嘧啶的合成
在室温下，向4-乙基-6-甲氧基嘧啶(2.5g，17.73mmol)在AcOH(80.0mL)中的溶液中添加NIS(4.0g，17.73mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱用H2O/ACN(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的4-乙基-5-碘-6-甲氧基嘧啶(101.2mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝265.0。
步骤4：5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-乙基6-甲氧基嘧啶的合成
在室温下在N2下，向4-乙基-5-碘-6-甲氧基嘧啶(112.0mg，0.45mmol)在1,4-二噁烷/H2O(3.0mL/0.6mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(94.3mg，0.45mmol)、XPhos(42.7mg，0.09mmol)、K3PO4(190.2mg，0.90mmol)和XPhos Pd G3(37.9mg，0.05mmol)。在60℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，得到呈褐色固体的5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-乙基-6-甲氧基嘧啶(76.0mg，56％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝303.1。
步骤5：(1S，2S)-N-[2-(4-乙基-6-甲氧基嘧啶5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物92)的合成
在室温下在N2下，向5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-乙基-6-甲氧基嘧啶(105.0mg，0.35mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(178.8mg，1.74mmol)、Brettphos(37.2mg，0.07mmol)、Cs2CO3(339.0mg，1.04mmol和Brettphos Pd G3(31.4mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(4/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30mm x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从25％B到48％B，254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(4-乙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物92)(2.7mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝370.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d3)：δ10.56(s，1H)，8.87(s，1H)，8.66(s，1H)，8.23(s，1H)，6.55(s，1H)，5.01-4.81(m，1H)，3.91(s，3H)，3.56(s，3H)，2.68-2.51(m，2H)，2.25-2.19(m，1H)，1.71-1.65(m，1H)，1.19-1.05(m，4H)。
实施例S93：(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物93)的合成
步骤1：4，6-二甲氧基-5-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-的合成
在室温下在N2下，向5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶(500.0mg，1.88mmol)在1，4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.4g，5.64mmol)、KOAc(553.4mg，5.64mmol)和Pd(dppf)Cl2(275.0mg，0.38mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌4小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(70/30，v/v)纯化，得到呈白色固体的4，6-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(450.0mg，89％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝267.1。
步骤2：5-氯-2-(46-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向4,6-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(400.0mg，1.50mmol)在1，4-二噁烷/H2O(20.0/4.0mL)中的溶液中添加5-氯-2-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(533.1mg，1.80mmol)、K3PO4(957.3mg，4.51mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(374.6mg，0.46mmol)。在90℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈褐色固体的5-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(80.0mg，17％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝308.1。
步骤3：(1S，2S)-N-(2-(46-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物93)的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(60.0mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(100.5mg，0.98mmol)、K2CO3(80.8mg，0.59mmol)、BrettPhos(20.9mg，0.04mmol)和Brettphos Pd G3(17.7mg，0.02mmol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(20/80，v/v)纯化，然后通过反相快速色谱用CH3CN/H2O(41/59，v/v)纯化，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物93)(1.1mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝375.2.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.66-8.62(m，2H)，8.19(s，1H)，6.50(d，J＝0.9Hz，1H)，5.03-4.78(m，1H)，3.92(s，6H)，2.28-2.18(m，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.18-1.11(m，1H)。
实施例S94：(1R，2R)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-.基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡到-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物94)的合成
步骤1：5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4，6-二甲氧基嘧啶的合成
在室温下在N2下，向5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶(300.0mg，1.13mmol)在1，4-二噁烷/H2O(20.0mL/5.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(237.3mg，1.13mmol)、XPhos(107.5mg，0.23mmol)、K3PO4(718.1mg，3.38mmol)和XPhos Pd G3(95.5mg，0.11mmol)。在60℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈浅黄色固体的5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4，6-二甲氧基嘧啶(250.0mg，72％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝305.1。
步骤2：(1R，2R)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物94)的合成
在室温下在N2下，向5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4,6-二甲氧基嘧啶(220.0mg，0.72mmol)在1，4-二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(372.2mg，3.61mmol)、BrettPhos(77.5mg，0.14mmol)、Cs2CO3(705.7mg，2.17mmol)和BrettPhos Pd G3(65.4mg，0.07mmol)。在100℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/9，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18ExRS，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从40％B到50％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1R，2R)-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物94)(36.6mg，13％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝372.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.66(s，1H)，8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，6.50(s，1H)，5.01-4.80(m，1H)，3.93(s，6H)，3.58(s，3H)，2.22-2.17(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.16-1.09(m，1H)。
实施例S95：(1S，2S)-N-(2-(4，6-双(甲氧基d3)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物95)的合成
步骤1：5-溴-4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶的合成
将Na(252.2mg，10.97mmol)在CD3OD(6.0mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。然后在室温下向混合物中添加5-溴-4，6-二氯嘧啶(500.0mg，2.19mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O猝灭所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈白色固体的5-溴-4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶(400.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝225.0。
步骤2：2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向5-溴-4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶(400.0mg，1.78mmol)在1,4-二噁烷/H2O(10.0/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(187.0mg，0.89mmol)、K3PO4(566.3mg，2.67mmol)、XPhos(169.4mg，0.36mmOl)和XPhos PdG3(150.4mg，0.18mmol)。在60℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈红色固体的2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(190.0mg，34％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝311.1。
步骤3：(1S，2S)-N-(2-(46-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物95)的合成
在室温下在N2下，向2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(100.0mg，0.32mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(165.9mg，1.61mmol)、Cs2CO3(314.5mg，0.97mmol)、BrettPhos(34.5mg，0.06mmol)和BrettPhos Pd G3(29.2mg，0.03mmol)。在100℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(40/60，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XselectCSH OBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(l0mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60ml/min；梯度：在8分钟内从26％B到35％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物95)(10.2mg，8％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝378.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.66-8.63(m，2H)，8.20(s，1H)，6.50(s，1H)，5.01-4.80(m，1H)，3.58(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.71-1.61(m，1H)，1.24-1.01(m，1H)。
实施例S96：(1S，2S)-N-(2-(2-(二氟甲基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物96)的合成
步骤1：2-(二氟甲基)嘧啶-4，6-二醇的合成
在室温下，向丙二酰胺(5.0g，48.98mmol)在EtOH(100.0mL)中的溶液中添加NaOEt在EtOH中的溶液(39.0mL，21％)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后在室温下向混合物中添加2，2-二氟乙酸乙酯(7.2g，58.28mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用HCl水溶液调节至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。用CH2Cl2洗涤残余物，然后过滤。收集固体并干燥，得到呈褐色固体的2-(二氟甲基)嘧啶-4，6-二醇(2.0g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝163.0。
步骤2：5-溴-2-(二氟甲基)嘧啶-4，6-二醇的合成
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在0℃下在N2下，向2-(二氟甲基)嘧啶-4,6-二醇(1.0g，6.17mmol)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中添加Br2(2.0g，12.33mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩，得到呈褐色固体的5-溴-2-(二氟甲基)嘧啶-4，6-二醇(1.1g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝240.9。
步骤3：5-溴-2-(二氟甲基)-4，6-二甲氧基嘧啶-的合成
在室温下，向5-溴-2-(二氟甲基)嘧啶-4，6-二醇(1.1g，粗品)在CHCl3(25.0mL)中的溶液中添加Ag2CO3(7.3g，26.41mmol)和CH3I(3.3g，22.91mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(87/13，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-溴-2-(二氟甲基)-4，6-二甲氧基嘧啶(350.0mg，21％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝269.0。
步骤4：5-氯-2-(2-(二氟甲基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向5-溴-2-(二氟甲基)-4，6-二甲氧基嘧啶(320.0mg，1.19mmol)在1，4-二噁烷/H2O(5.0/1.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(375.4mg，1.78mmol)、K3PO4(504.9mg，2.38mmol)、XPhos(113.4mg，0.24mmol)和XPhos Pd G3(101.0mg，0.12mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(60/40，v/v)纯化，得到呈浅褐色固体的5-氯-2-(2-(二氟甲基)-4，6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(350.0mg，83％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝355.1。
步骤5：(1S，2S)-N-(2-(2-(二氟甲基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物96)的合成
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在室温下向5-氯-2-(2-(二氟甲基)-4，6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(100.0mg，0.28mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(145.3mg，1.41mmol)、K2CO3(116.9mg，0.85mmol)、BrettPhos(30.3mg，0.06mmol)和Pd2(dba)3(25.8mg，0.03mmol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(92/8，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从40％B到55％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(2-(二氟甲基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物96)(15.5mg，13％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝422.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.64(s，1H)，8.20(s，1H)，7.08-6.72(m，1H)，6.54(d，J＝0.6Hz，1H)，5.02-4.79(m，1H)，3.97(s，6H)，3.61(s，3H)，2.28-2.18(s，1H)，1.69-1.62(m，1H)，1.17-1.09(m，1H)。
实施例S97：(1R，2R)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物97)的合成
步骤1：3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2，4-二甲氧基吡啶的合成
在室温下在N2下，向3-溴-2,4-二甲氧基吡啶(300.0mg，1.38mmol)在1,4-二噁烷(75.0mL)/H2O(4.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(289.5mg，1.38mmol)、XPhos(131.2mg，0.28mmol)、XPhos Pd G3(116.5mg，0.14mmol)和K3PO4(876.1mg，4.13mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈褐色固体的3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2，4-二甲氧基吡啶(230.0mg，55％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝304.1。
步骤2：(1R，2R)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物97)的合成
在室温下在N2下，向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2，4-二甲氧基吡啶(200.0mg，0.66mmol)在二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加BrettPhos Pd G3(119.4mg，0.13mmol)、(1R，2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(339.4mg，3.29mmol)、BrettPhos(35.3mg，0.07mmol)和Cs2CO3(643.6mg，1.98mmol)。在100℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/6，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从20％B到45％B，45％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1R，2R)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物97)(11.0mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝371.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，8.60(s，1H)，8.26(d，J＝6.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，6.98(d，J＝6.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.01-4.81(m，1H)，3.82(s，6H)，3.54(s，3H)，2.22-2.17(m，1H)，1.71-1.16(m，1H)，1.16-1.08(m，1H)。
实施例S98：(1S，2S)-N-(2-(2，4-二甲烷-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物98)的合成
步骤1：3-溴-6-甲基吡啶-2，4-二醇的合成
在0℃下在N2下，向6-甲基吡啶-2，4-二醇(1.0g，7.99mmol)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中滴加Br2(1.3g，7.99mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应物用水性NaHSO3在0℃下猝灭。将混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(94/6，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-溴-6-甲基吡啶-2，4-二醇(1.4g，85％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝204.0。
步骤2：3-溴-2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶的合成
在室温下，向3-溴-6-甲基吡啶-2，4-二醇(1.4g，6.86mmol)在CHCl3(20.0mL)中的溶液中添加Ag2CO3(9.5g，34.31mmol)和CH3I(4.9g，34.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-溴-2，4-二甲氧基-6-甲氧基吡啶(700.0mg，43％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝232.0。
步骤3：5-氯-2-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向3-溴-2，4-二甲氧基-6-甲氧基吡啶(400.0mg，1.72mmol)在1，4-二噁烷/H2O(16.0/4.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(362.7mg，1.72mmol)、K3PO4(1.1g，5.17mmol)、XPhos(164.3mg，0.35mmol)和XPhos PdG3(145.9mg，0.17mmol)。将所得混合物在60℃下在N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(270.0mg，49％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝318.1。
步骤4：(1S，2S)-N-(2-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物98)的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(270.0mg，0.85mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(438.0mg，4.25mmol)、Cs2CO3(830.5mg，2.55mmol)、Brettphos(91.2mg，0.17mmol)和Brettphos Pd G3(77.0mg，0.09mmol)。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH-制备级；流速：25mL/min；梯度：10分钟内45％到65％；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物98)(18.4mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝385.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.51(s，1H)，8.58(s，1H)，8.17(s，1H)，6.85(s，1H)，6.37(d，J＝0.4Hz，1H)，5.00-4.80(m，1H)，3.80(s，6H)，3.52(s，3H)，2.47(s，3H)，2.22-2.18(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.20-1.09(m，1H)。
实施例S99：(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物99)的合成
步骤1：(6-氯-4-((4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下，向5-乙炔基-4，6-二甲氧基嘧啶(300.0mg，1.83mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加(6-氯-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(647.9mg，1.83mmol)、CuI(69.6mg，0.37mmol)、TEA(739.7mg，7.31mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(256.5mg，0.37mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈白色固体的(6-氯-4-((4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400.0mg，56％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝391.1。
步骤2：5-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下，向(6-氯-4-((4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.51mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加Na2CO3(271.2mg，2.56mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌4小时。反应完成后，用H20稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/3，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(180.0mg，88％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝391.1。
步骤3：2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-((1S， 2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰 氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(180.0mg，0.46mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(237.4mg，2.31mmol)、K2CO3(450.2mg，1.38mmol)、BrettPhos(49.4mg，0.09mmol)和BrettPhos Pd G3(41.8mg，0.05mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(70/30，v/v)纯化，得到呈黄色固体的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-((1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(150.0mg，71％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝458.2。
步骤4：(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物99)的合成
在室温下，向2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-((1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(130.0mg，0.29mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物。所得混合物的pH值用NaHCO3水溶液调节至7。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从29％B到39％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物99)(22.0mg，10％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝358.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.39(s，1H)，10.47(s，1H)，8.56(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，6.97(s，1H)，5.02-4.79(m，1H)，4.08(s，6H)，2.30-2.15(m，1H)，1.78-1.54(m，1H)，1.24-1.02(m，1H)。
实施例S100：(1S，2S)-N-(2-(2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物100)的合成
步骤1：2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶的合成
在室温下，向4，6-二氯-2-环丙基嘧啶(1.0g，5.29mmol)在CH3OH(10.0mL)中的溶液中添加NaOCH3(1.4g，26.5mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶(900.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝181.1。
步骤2：2-环丙基-5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶的合成
在0℃下在N2下，向2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶(900.0mg，5.00mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加NIS(3.4g，15.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用NaS2O3水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(95/5，v/v)纯化，得到呈白色固体的2-环丙氧基-5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶(840.0mg，55％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝307.0。
步骤3：5-氯-2-(2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向2-环丙基-5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶(400.0mg，1.31mmol)在1，4-二噁烷/H2O(20.0/4.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(247.9mg，1.31mmol)、K3PO4(832.1mg，3.92mmol)和[AMPhosPdCl2]2(92.5mg，0.13mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(71/29，v/v)纯化，得到呈浅黄色固体的5-氯-2-(2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(130.0mg，29％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝345.1。
步骤4：(1S， 2S)-N-(2-(2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物100)的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(110.0mg，0.32mmol)在1，4-二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(164.5mg，1.59mmol)、K2CO3(132.3mg，0.96mmol)、BrettPhos(34.3mg，0.06mmol)和Pd2(dba)3(29.2mg，0.03mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌3小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(9/91，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-Actus Triart C18ExRS，30x150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从52％B到62％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物100)(7.7mg，6％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝412.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.60(s，1H)，8.17(s，1H)，6.43(s，1H)，4.99-4.83(m，1H)，3.87(s，6H)，3.55(s，3H)，2.22-2.10(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)，1.20-1.02(m，5H)。
实施例S101：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物101)的合成
步骤1：3-氟-5-碘-4，6-二甲氧基-2-甲基吡啶的合成
在-78℃下在N2下，向5-氟-3-碘-2，4-二甲氧基吡啶(500.0mg，1.77mmol)在THF(40.0mL)中的溶液中滴加LDA(283.8mg，2.65mmol)。在-78℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。然后在-78℃下在N2下向混合物中滴加CH3I(275.8mg，1.94mmol)。在N2下，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时。反应完成后，用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭反应混合物。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-氟-5-碘-4，6-二甲氧基-2-甲基吡啶(600.0mg，85％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝298.0。
步骤2：3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-5-氟-2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-的合成
在室温下在N2下，向3-氟-5-碘-4，6-二甲氧基-2-甲基吡啶(520.0mg，1.75mmol)在二噁烷/H2O(20.0mL/4.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(368.3mg，1.75mmol)、K3PO4(1114.7mg，5.25mmol)、XPhos Pd G3(148.2mg，0.18mmol)和X-Phos(166.9mg，0.35mmol)。在60℃下将所得混合物于N2下搅拌16小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-5-氟-2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶(200.0mg，34％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝336.1。
步骤3：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物101)的合成
在室温下在N2下向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-5-氟-2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶(160.0mg，0.48mmol)在1，4-二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(245.6mg，2.39mmol)、BrettPhos(51.2mg，0.10mmol)、Cs2CO3(465.8mg，1.43mmol)和BrettPhos Pd G3(43.2mg，0.05mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9分钟内从45％B到65％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物101)(8.6mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝403.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.61(s，1H)，8.74(s，1H)，8.26(s，1H)，6.88(d，J＝2.8Hz，1H)，5.00-4.83(m，1H)，4.04(s，3H)，4.03(s，3H)，3.94(s，3H)，2.12-2.13(m，1H)，2.08(s，3H)，1.69-1.62(m，1H)，1.17-1.11(m，1H)。
实施例S102：(1S，2S)-2-氟-N-(1-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物102)的合成步骤1：2，4，6-三甲氧基嘧啶的合成
在室温下，向2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(5.0g，28.64mmol)在CH3OH(100.0mL)中的溶液中添加NaOCH3(3.1g，57.28mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈白色固体的2，4，6-三甲氧基嘧啶(4.6g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝171.1。
步骤2：5-碘2，4，6-三甲氧基嘧啶的合成
在室温下，向2，4，6-三甲氧基嘧啶(2.0g，11.75mmol)在DMF(40.0mL)中的溶液中添加NIS(5.3g，23.51mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用NaHSO3水溶液猝灭，用H2O稀释并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-碘-2，4，6-三甲氧基嘧啶(2.4g，68％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝297.0。
步骤3：5-氯-1-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向5-碘-2，4，6-三甲氧基嘧啶(600.0mg，1.01mmol)在1，4-二噁烷/H2O(20.0/5.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(426.4mg，1.01mmol)、K3PO4(1.3g，0.20mmol)和[AMPhosPdCl2]2(143.6mg，0.10mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氯-1-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(380.0mg，56％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝335.1。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-(1-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物102)的合成
在室温下在N2下，向5-氯-1-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(300.0mg，0.90mmol)在1，4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(462.0mg，4.48mmol)、Cs2CO3(876.0mg，2.69mmol)、BrettPhos(96.2mg，0.18mmol)和BrettPhos Pd G3(81.2mg，0.09mmol)。在100℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(83/17，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridgeShield RP18OBD柱19×250mm，10um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：MeOH；流速：25mL/min；梯度：在10分钟内从55％B到60％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(1-甲基-2-(2，4,6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物102)(13.3mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝402.4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，1H)，8.59(s，1H)，8.17(s，1H)，6.42(s，1H)，5.00-4.79(m，1H)，3.99(s，3H)，3.89(s，6H)，3.56(s，3H)，2.23-2.16(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.20-1.04(m，1H)。
实施例S103：(1S，2S)-N-(2-(2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物103)的合成
步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下，向4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺(1.0g，6.45mmol)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中添加Boc2O(1.7g，7.73mmol)和DMAP(0.8g，6.45mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(90/10，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-(叔丁氧基羰基)-N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，48％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝356.2。
步骤2：N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.81mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加NIS(1.3g，5.63mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(90/10，v/v)纯化，得到呈褐色固体的N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(880.0mg，65％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝482.1。
步骤3：N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基) 氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(410.0mg，0.85mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0/5.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(215.1mg，1.02mmol)、K3PO4(361.7mg，1.70mmol)、XPhos(81.2mg，0.17mmol)和XPhos Pd G3(72.1mg，0.09mmol)。在60℃下将所得混合物于N2下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(60/40，v/v)纯化，得到呈黄色固体的N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(320.0mg，72％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝520.2。
步骤4：N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-{5-[(1S，2S)-2-氟环丙酰氨基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合.成
在室温下在N2下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(480.0mg，0.92mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(175.9mg，4.62mmol)、K2CO3(382.7mg，2.78mmol)、BrettPhos(99.1mg，0.19mmol)和Pd2(dba)3(84.5mg，0.09mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈褐色固体的N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-{5-[(1S，2S)-2-氟环丙酰氨基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(190.0mg，35％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝587.3。
步骤5：(1S， 2S)-N-(2-(2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物103)的合成
在室温下向N-(叔丁氧基羰基)-N-(5-{5-[(1S，2S)-2-氟环丙酰氨基]-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(170.0mg，0.29mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用NaHCO3水溶液调节pH至7，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：60mL/min；梯度：8分钟内从39％B到54％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物103)(23.7mg，21％)。LCMS(ESI，m/Z)：[M+H]+＝387.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，8.53(s，1H)，8.13(s，1H)，6.95(s，2H)，6.31(s，1H)，5.21-4.78(m，1H)，3.78(s，6H)，3.53(s，3H)，2.21-2.17(m，1H)，1.72-1.60(m，1H)，1.19-1.09(m，1H)。
实施例S104：(1S，2S)-N-(2-(2-(二甲基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物104)的合成
步骤1：5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺的合成
在室温下，向4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺(2.0g，12.89mmol)在DMF(40.0mL)中的溶液中添加NIS(5.8g，25.78mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺(1.4g，38％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝282.0。
步骤2：5-碘-4，6-二甲氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的合成
在0℃下在N2下，向5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺(1.3g，4.63mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加NaH(666.7mg，60％)。在0℃下将所得混合物于N2下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下向混合物中滴加CH3I(1.9g，13.88mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，用H2O猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-碘-4，6-二甲氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(1.3g，90％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝310.0。
步骤3：5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4，6-二甲氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-胺的合成
在室温下在N2下，向5-碘-4，6-二甲氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(300.0mg，0.97mmol)在1，4-二噁烷/H2O(16.0/4.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(204.2mg，0.97mmol)、K3PO4(618.0mg，2.91mmol)、XPhos(92.5mg，0.19mmol)和XPhos Pd G3(82.2mg，0.10mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(4/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4，6-二甲氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(320.0mg，94％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝348.1。
步骤4：(1S，2S)-N-(2-(2-(二甲基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物104)的合成
在室温下在N2下，向5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4，6-二甲氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(200.0mg，0.57mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(296.4mg，2.88mmol)、Cs2CO3(562.1mg，1.73mmol)、Brettphos(61.7mg，0.12mmol)和Brettphos Pd G3(52.1mg，0.06mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：YMC-ActusTriartC18 ExRS，30mm×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内52％到64％；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(2-(二甲基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物104)(10.4mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝415.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，8.54(s，1H)，8.14(s，1H)，6.32(s，1H)，4.99-4.80(m，1H)，3.84(s，6H)，3.54(s，3H)，3.20(s，6H)，2.22-2.18(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.24-1.15(m，1H)。
实施例S105：(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物105)的合成
步骤1：(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下，向4,6-二甲氧基嘧啶-2-胺(5.0g，32.23mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加Boc2O(14.1g，64.45mmol)和TEA(19.6g，193.35mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(91/9，v/v)纯化，得到呈无色油状物的(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，22％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝256.1。
步骤2：(5-碘-4,6-＝甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下，向(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(830.0mg，3.25mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加NIS(1.5g，6.54mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(90/10，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的(5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，99％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝382.0。
步骤3：(5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)9甲基) 氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下，向(5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.62mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加K2CO3(1.1g，7.87mmol)和CH3I(0.5g，3.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(90/10，v/v)纯化，得到呈白色固体的(5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(920.0mg，89％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝396.0。
步骤4：(5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下，向(5-碘-4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(460.0mg，1.16mmol)在1，4-二噁烷/H2O(5.0/1.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(293.9mg，1.40mmol)、K3PO4(494.2mg，2.33mmol)、XPhos(111.0mg，0.23mmol)和XPhos Pd G3(82.4mg，0.12mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(86/14，v/v)纯化，得到呈褐色固体的(5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(420.0mg，83％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝434.2。
步骤5：(5-(5-((1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下，向(5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(340.0mg,0.78mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(403.9mg，3.92mmol)、K2CO3(324.9mg，2.35mmol)、BrettPhos(84.1mg，0.16mmol)和Pd2(dba)3(71.8mg，0.08mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(5-(5-((1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(140.0mg，76％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝501.2。
步骤6：(1S，2S)-N-(2-(4，6-＝甲氧基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物105)的合成
在室温下向(5-(5-((1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120.0mg，0.24mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物用NaHCO3水溶液调节pH至7，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30x150mm，5um；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9分钟内从21％B到31％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物105)(17.6mg，18％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝401.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)，8.59(s，1H)，8.04(s，1H)，7.43(d，J＝4.8Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.04-4.83(m，1H)，3.86-3.74(m，6H)，3.57(s，3H)，2.88(d，J＝4.8Hz，3H)，2.27-2.17(m，1H)，1.70-1.64(m，1H)，1.31-1.11(m，1H)。
实施例S106：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-羟基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物106)的合成
步骤1：4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶的合成
在0℃下在N2下，向PMBOH(955.7mg，6.92mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中添加NaH(830.0mg，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下在N2下，将4-氯-6-甲氧基嘧啶(1.0g，6.92mmol)在THF(5.0mL)中的溶液滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，用H2O猝灭所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(86/14，v/v)纯化，得到呈浅黄色油状物的4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶(1.0g，59％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝247.1。
步骤2：5-碘-4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶的合成
在0℃下在N2下，向4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶(910.0mg，3.70mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中滴加TMPMgCl-LiCl(7.4mL，1mol/L)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后将I2(1.9g，7.40mmol)在THF(10.0mL)中的溶液在0℃下在N2下滴加到混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成后，将所得混合物用NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(80/20，v/v)纯化，得到呈浅黄色固体的5-碘-4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶(880.0mg，63％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝373.0。
步骤3：5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶的合成
在室温下在N2下，向5-碘-4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶(770.0mg，2.07mmol)在1，4-二噁烷/H2O(24.0/6.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(435.2mg，2.07mmol)、K3PO4(1.3g，6.21mmol)和(AMPhosPdCl)2(146.4mg，0.21mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(60/40，v/v)纯化，得到呈浅黄色固体的5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶(470.0mg，55％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝411.1。
步骤4：(1S，2S)-2-氟-N-(2-{4-甲氧基-6-[(4-甲氧基基)甲氧基]嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下在N2下，向5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶(390.0mg，0.95mmol)在1，4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(489.3mg，4.75mmol)、K2CO3(393.6mg，2.85mmol)、BrettPhos(101.9mg，0.19mmol)和Pd2(dba)3(86.92mg，0.10mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(97/3，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-{4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶-5-基}-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(290.0mg，64％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝478.2。
步骤5：(1S， 2S)-2-氟-N-[2-(4-羟基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物106)的合成
在室温下，向(1S，2S)-2-氟-N-(2-{4-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶-5-基}-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(270.0mg，0.57mmol)在CH2Cl2(8.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用NaHCO3水溶液调节pH至7.0。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(93/7，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从10％B到20％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-羟基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物106)(7.6mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝358.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，8.54(s，1H)，8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，6.35(s，1H)，5.00-4.79(m，1H)，3.83(s，3H)，3.60(s，3H)，2.23-2.16(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.17-1.08(m，1H)。
实施例S107；(1S，2S)-N-[2-(3，5-二甲氧基哒嗪-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物107)的合成
步骤1：4，5-二溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]哒嗪-3-酮的合成
在室温下在N2下，向4，5-二溴-2H-哒嗪-3-酮(10.0g，39.39mmol)在ACN(250.0mL)中的溶液中添加PMBCl(7.4g，47.27mmol)、TBAB(1.3g，3.94mmol)和K2CO3(16.3g，118.17mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的4，5-二溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]哒嗪-3-酮(8.0g，54％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝372.9。
步骤2：4-溴-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]哒嗪-3-酮的合成
在室温下，向4，5-二溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]哒嗪-3-酮(2.0g，5.35mmol)在CH3OH(80.0mL)溶液中添加NaOMe(866.6mg，16.04mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的4-溴-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]哒嗪-3-酮(750.0mg，43％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝325.0。
步骤3：4-溴-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮的合成
将4-溴-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]哒嗪-3-酮(730.0mg，2.24mmol)在TFA(10.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈绿色油状物的4-溴-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮(300.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝205.0。
步骤4：4-溴-3，5-二甲氧基哒嗪-的合成
在室温下，向4-溴-5-甲氧基-2H-哒嗪-3-酮(2.0g，9.76mmol)在CHCl3(30.0mL)中的溶液中添加Ag2CO3(10.8g，39.02mmol)和CH3I(11.1g，78.04mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱用ACN/H2O(1/2，v/v)纯化，得到呈白色固体的4-溴-3，5-二甲氧基哒嗪(100.0mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝219.0。
步骤5：4-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-3，5-二甲氧基哒嗪的合成
在室温下在N2下，向4-溴-3，5-二甲氧基哒嗪(220.0mg，1.00mmol)在二噁烷/H2O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(211.3mg，1.00mmol)、XPhos(95.8mg，0.20mmol)、K3PO4(639.6mg，3.01mmol)和XPhos Pd G3(85.0mg，0.10mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的4-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-3，5-二甲氧基哒嗪(230.0mg，75％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝305.1。
步骤6：(1S，2S)-N-[2-(3，5-二甲氧基哒嗪-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物107)的合成
在室温下在N2下向4-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-3，5-二甲氧基哒嗪(200.0mg，0.66mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(338.3mg，3.28mmol)、BrettPhos(84.4mg，0.16mmol)、Cs2CO3(641.5mg，1.97mmol)和BrettPhos PdG3(59.5mg，0.07mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内16％到36％；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(3，5-二甲氧基哒嗪-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物107)(15.5mg，6％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝372.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.56(s，1H)，9.19(s，1H)，8.66(s，1H)，8.22(s，1H)，6.55(s，1H)，5.00-4.81(m，1H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)，3.59(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.21-1.11(m，1H)。
实施例S108：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-羟基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物108)的合成
步骤1：4，6-二甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶的合成
在0℃下在N2下，向(4-甲氧基苯基)甲醇(0.8g，5.73mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中添加NaH(0.4g，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下在N2下，向上述混合物中添加2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(1.0g，5.73mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的4,6-二甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶(1.1g，72％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝277.1。
步骤2：5-碘-4，6-二甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶的合成
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在室温下，向4，6-二甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶(1.1g，3.98mmol)在DMF(30.0mL)中的溶液中添加NIS(1.8g，7.96mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-碘-4，6-二甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶(1.3g，81％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝403.0。
步骤3：5-氯-2-(4，6-二甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-的合成
在室温下在N2下，向5-碘-4，6-二甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶(1.4g，3.36mmol)在1，4-二噁烷(20.0mL)/H2O(5.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(706.3mg，3.36mmol)、K3PO4(2.1g，10.07mmol)和PdAMPhos(237.7mg，0.34mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(4，6-二甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.3g，79％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝441.1。
步骤4：(1S，2S)-N-(2-{4，6-二甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶-5-基}-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下在N2下，向5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4，6-二甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶(900.0mg，2.04mmol)在1，4-二噁烷(28.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(1.1g，10.20mmol)、BrettPhos(219.2mg，0.41mmol)、Cs2CO3(2.0g，6.12mmol)和BrettPhos Pd G3(185.0mg，0.20mmol)。将最终的反应混合物在120℃微波下搅拌1.5小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(1S，2S)-N-(2-{4，6-二甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶-5-基}-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(450.0mg，43％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝508.2。
步骤5：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-羟基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物108)的合成
在室温下，向(1S，2S)-2-氟-N-(2-{4-羟基-6-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶-5-基}-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(350.0mg，0.71mmol)在DCM(8.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridgeShieldRP18 OBD柱，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从10％B到20％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(2-羟基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物108)(18.3mg，6％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝388.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.43(s，1H)，8.50(s，1H)，8.11(s，1H)，6.27(s，1H)，4.98-4.81(m，1H)，3.74(s，6H)，3.52(s，3H)，2.21-2.16(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.16-1.07(m，1H)。
实施例S109：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(4-甲氧基-6-(甲基氨基)嘧啶5-基)-1-甲基1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物109)的合成
步骤1：6-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺的合成
在室温下，向4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.0g，20.75mmol)在EtOH(60.0mL)中的溶液中添加CH3NH2/EtOH(30.0mL，30％)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的6-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺(1.2g，41％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝140.1。
步骤2：5-碘-6-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺的合成
在室温下，向6-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺(1.2g，8.62mmol)在AcOH(20.0mL)中的溶液中添加NIS(3.8g，17.24mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-碘-6-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺(1.1g，48％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝266.0。
步骤3：(5-碘-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下，向5-碘-6-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺(1.0g，3.77mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加(Boc)2O(1.0g，4.53mmol)和DMAP(0.5g，3.77mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用H2O/CH3CN(2/3，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的(5-碘-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600.0mg，43％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝366.0。
步骤4：(5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下，向(5-碘-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.92mmol)在1，4-二噁烷/H2O(16.0/4.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(1.0g，4.92mmol)、PdAMPhos(0.4g，0.49mmol)和K3PO4(3.1g，14.78mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用H2O/CH3CN(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600.0mg，30％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝404.1。
步骤5：5-(5-((1S，2S)-2-氟环丙烷甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下，向(5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(700.0mg，1.73mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(893.4mg，8.66mmol)、Pd2(dba)3(158.7mg，0.17mmol)、Brettphos(186.0mg，0.34mmol)和K2CO3(718.6mg，5.19mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(5-(5-((1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，12％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝471.2。
步骤6：(1S，2S)-2-氟-N-(2-(4-甲氧基-6-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物109)的合成
在室温下向(5-(5-((1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.21mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内24％到24％；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-(2-(4-甲氧基-6-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物109)(11.5mg，11％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝371.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.51(d，J＝2.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.36(s，1H)，8.20(s，1H)，6.46(s，2H)，4.99-4.82(m，1H)，3.80(s，3H)，3.53(s，3H)，2.78-2.73(m，3H)，2.23-2.18(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.15-1.06(m，1H)。
实施例S110：(1S，2S)-N-(2-(4-(环丙基氨基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物110)的合成
步骤1：4-氯-6-甲氧基嘧啶的合成
在室温下，向4，6-二氯嘧啶(5.0g，33.56mmol)在CH3OH(50.0mL)中的溶液中添加NaOCH3(1.8g，33.56mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O猝灭所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈白色固体的4-氯-6-甲氧基嘧啶(4.0g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝145.0。
步骤2：N-环丙基-6-甲氧基嘧啶-4-胺的合成
在室温下，向4-氯-6-甲氧基嘧啶(2.0g，13.84mmol)在EtOH(20.0mL)中的溶液中添加环丙胺(2.37g，41.51mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-环丙基-6-甲氧基嘧啶-4-胺(1.3g，56％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝166.1。
步骤3：N-环丙基-5-碘-6-甲氧基嘧啶-4-胺的合成
在室温下，向N-环丙基-6-甲氧基嘧啶-4-胺(500.0mg，3.02mmol)在HOAc(20.0mL)中的溶液中添加NIS(1.4g，6.05mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/l，v/v)纯化，得到呈黄色固体的N-环丙基-5-碘-6-甲氧基嘧啶-4-胺(300.0mg，34％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝292.0。
步骤4：5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶2-基)-N-环丙基-6-甲氧基嘧啶-4-胺的合成
在室温下在N2下，向N-环丙基-5-碘-6-甲氧基嘧啶-4-胺(220.0mg，0.76mmol)在1，4-二噁烷/H2O(16.0/4.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(159.0mg，0.76mmol)、K3PO4(481.3mg，2.27mmol)、XPhos(72.1mg，0.15mmol)和XPhos Pd G3(64.0mg，0.08mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-N-环丙基-6-甲氧基嘧啶-4-胺(240.0mg，96％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝330.1。
步骤5：(1S，，2S)-N-(2-(4-(环丙基氨基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物110)的合成
在室温下在N2下，向5-(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-N-环丙基-6-甲氧基嘧啶-4-胺(160.0mg，0.49mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(250.1mg，0.49mmol)、Cs2CO3(474.2mg，1.46mmol)、Brettphos(52.1mg，0.10mmol)和Brettphos Pd G3(44.0mg，0.05mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：60mL/min；梯度：8分钟内42％到48％；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(4-(环丙基氨基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物110)(3.4mg，1％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝397.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：610.49(s，1H)，8.59(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(s，1H)，6.57(s，1H)，6.42(s，1H)，5.02-4.79(m，1H)，3.80(s，3H)，3.55(s，3H)，2.78-2.73(m，1H)，2.22-2.18(m，1H)，1.72-1.60(m，1H)，1.19-1.03(m，1H)，0.67-0.58(m，2H)，0.53-0.41(m，2H)。
实施例S111：(1S，2S)-N-(2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物111)的合成
步骤1：5-溴-4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶的合成
将Na(500.0mg，21.94mmol)在CD3OD(11.0mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。然后在室温下向混合物中添加5-溴-4，6-二氯嘧啶(1.0g，4.39mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O猝灭所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈白色固体的5-溴-4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶(980.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝225.0。
步骤2：2-(46-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-5-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向5-溴-4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶(980.0mg，4.38mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(933.3mg，4.38mmol)、K3PO4(2785.7mg，13.14mmol)、XPhos(834.0mg，1.75mmol)和XPhos PdG3(741.0mg，0.88mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(47/53，v/v)纯化，得到呈白色固体的2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-5-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(310.0mg，22％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝314.1。
步骤3：(1S，2S)-N-(2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物111)的合成
在室温下在N2下，向2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-5-氯-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(120.0mg，0.38mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(39.4mg，0.382mmol)、Cs2CO3(373.8mg，1.15mmol)、BrettPhos(82.1mg，0.15mmol)和BrettPhos Pd G3(69.3mg，0.08mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌3小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(10/90，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从25％B到35％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物111)(3.1mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝381.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.66-8.63(m，2H)，8.20(s，1H)，6.50(s，1H)，5.01-4.80(m，1H)，2.23-2.19(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)，1.15-1.09(m，1H)。
实施例S112：(1S，2S)-N-[2-(2-乙基吡啶-3-.基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物112)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向3-溴-2-乙基吡啶(300.0mg，1.61mmol)在1，4-二噁烷/H2O(20.0/5.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(407.2mg，1.93mmol)、XPhos(153.7mg，0.32mmol)、K3PO4(1.Og，4.84mmol)和XPhos Pd G3(136.5mg，O.16mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(400.0mg，91％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝272.1。
步骤2：(1S，2S)-N-[2-(2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物112)的合成
在室温下在N2下，向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-乙基吡啶(380.0mg，1.41mmol)在1，4-二噁烷(20.0mL)中的搅拌溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(726.5mg，7.05mmol)、Brettphos(151.3mg，0.28mmol)、Cs2CO3(1.4g，4.23mmol)和Brettphos Pd G3(127.8mg，0.14mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(99/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从24％B到34％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(2-乙基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物112)(22.7mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝339.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)，8.80-8.66(m，2H)，8.24(s，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.40(s，1H)，6.56(s，1H)，5.13-4.83(m，1H)，3.58(s，3H)，2.65-2.53(m，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.77-1.63(m，1H)，1.24-1.05(m，4H)。
实施例S113：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物113)的合成
步骤1：5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-甲氧基-6-甲基嘧啶的合成
在室温下在N2下，向5-溴-4-甲氧基-6-甲基嘧啶(100.0mg，0.49mmol)在二噁烷/H2O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(103.6mg，0.49mmol)、XPhos(47.0mg，0.10mmol)、K3PO4(313.6mg，0.05mmol)和XPhos Pd G3(41.7mg，0.05mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化，得到呈浅黄色固体的5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-甲氧基-6-甲基嘧啶(120.0mg，84％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝289.1。
步骤2：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物113)的合成
在室温下在N2下，向5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-甲氧基-6-甲基嘧啶(120.0mg，0.42mmol)在二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(214.2mg，2.08mmol)、BrettPhos(44.6mg，0.08mmol)、Cs2CO3(406.2mg，1.25mmol)和BrettPhos Pd G3(37.7mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌30小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用乙腈/水(3/2，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从20％B到30％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物113)(6.2mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝356.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，8.81(s，1H)，8.66(s，1H)，8.23(s，1H)，6.55(s，1H)，5.00-4.81(m，1H)，3.92(s，3H)，3.57(s，3H)，2.30(s，3H)，2.23-2.19(m，1H)，1.71-1.61(m，1H)，1.18-1.15(m，1H)。
实施例S114：(1S，2S)-N-[2-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物114)的合成
步骤1：3-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶的合成
在室温下，向3-溴-4-甲基吡啶-2-醇(2.0g，15.96mmol)在CHCl3(60.0mL)中的溶液中添加碘乙烷(5.0g，31.91mmol)和Ag2CO3(6.6g，23.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(75/25，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶(485.2mg，14％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝216.0。
步骤2：3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-乙氧基-4-甲基吡啶的合成
在室温下在N2下，向3-溴-2-乙氧基-4-甲基吡啶(385.0mg，1.78mmol)在1，4-二噁烷/H2O(10.0/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(374.9mg，1.78mmol)、K3PO4(738.8mg，5.35mmol)、XPhos(169.9mg，0.36mmol)和XPhos PdG3(150.8mg，0.18mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(25/75，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-乙氧基-4-甲基吡啶(274.0mg，51％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝302.1。
步骤3：(1S，2S)-N-[2-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物114)的合成
在室温下在N2下，向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-乙氧基-4-甲基吡啶(190.0mg，0.63mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(615.4mg，1.89mmol)、BrettPhos(67.6mg，0.13mmol)、(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(324.6mg，3.15mmol)和BrettPhos Pd G3(57.1mg，0.06mmol)。在N2下，将最终反应混合物在120℃微波下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释反应物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19x250mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH；流速：25mL/min；梯度：在10分钟内从58％B到60％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物114)(4.0mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝369.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.54(s，1H)，8.63(s，1H)，8.21-8.16(m，2H)7.05(d，J＝5.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.00-4.82(m，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.54(s，3H)，2.32-2.19(m，1H)，2.13(s，3H)，1.69-1.62(m，1H)，1.20-1.11(m，4H)。
实施例S115：(1S，2S)-N-[2-(2-环丙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物115)的合成
步骤1：3-溴-2-环丙氧基吡啶的合成
在室温下，向3-溴-2-氟吡啶(2.5g，14.20mmol)在DMF(30.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(6.9g，21.31mmol)和环丙醇(2.5g，42.62mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的3-溴-2-环丙氧基吡啶(2.2g，72％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝214.0。
步骤2：3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-环丙氧基吡啶的合成
在室温下在N2下，向3-溴-2-环丙氧基吡啶(1.2g，5.60mmol)在1，4-二噁烷(30.0mL)/H2O(6.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(1.2g，5.61mmol)、XPhos(0.5g，1.12mmol)、K3PO4(3.6g，16.82mmol)和XPhos Pd G3(0.5g，0.56mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-环丙氧基吡啶(660.0mg，39％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝300.1。
步骤3：(1S，2S)-N-[2-(2-环丙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物115)的合成
在室温下在N2下，向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-环丙氧基吡啶(500.0mg，1.67mmol)在1，4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(859.8mg，8.34mmol)、Brettphos(89.5mg，0.17mmol)、Cs2CO3(1.6g，5.00mmol)和Brettphos Pd G3(302.4mg，0.33mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/99，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从32％B到45％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(2-环丙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物115)(19.3mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝367.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.63(s，1H)，8.39-8.37(m，1H)，8.21(s，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，6.51(s，1H)，5.01-4.80(m，1H)，4.35-4.32(m，1H)，3.60(s，3H)，2.23-2.17(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.16-1.11(m，1H)，0.79-0.74(m，2H)，0.70-0.66(m，2H)。
实施例S116：(1S，2S)-N-[2-(4-环丙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰酰胺(化合物116)的合成
步骤1：2-(4-环丙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺的合成
在室温下在N2下，向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-环丙氧基吡啶(500.0mg，1.67mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中添加XPhos(159.0mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(152.7mg，0.17mmol)和LiHMDS(3.3mL，1mol/L)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用亚甲基乙腈/水(1/1，v/v)纯化，得到呈浅褐色油状物的2-(4-环丙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(60.0mg，12％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝281.1。
步骤2：(1S，2S)-N-[2-(4-环丙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物116)的合成
在室温下，向2-(4-环丙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(50.0mg，0.18mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-羧酸(22.3mg，0.21mmol)、DIEA(92.2mg，0.71mmol)和HATU(101.7mg，0.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从24％B到34％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(4-环丙氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物116)(15.3mg，23％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝367.1。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.65-8.63(m，2H)，8.46(s，1H)，8.23(s，1H)，7.53(d，J＝5.6Hz，1H)，6.53(s，1H)，5.01-4.81(m，1H)，4.08-4.05(m，1H)，3.58(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.18-1.08(m，1H)，0.90-0.81(m，2H)，0.78-0.65(m，2H)。
实施例S117：(1S，2S)-N-[2-(3-环丙氧基吡啶-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物117)的合成
步骤1：4-溴-3-环丙氧基吡啶的合成
在室温下，向4-溴吡啶-3-醇(1.0g，5.75mmol)在DMAC(20.0mL)中的溶液中添加溴环丙烷(2.1g，17.24mmol)和K2CO3(2.4g，17.24mmol)。将所得混合物在140℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(98/2，v/v)纯化，得到呈黄色固体的4-溴-3-环丙氧基吡啶(500.0mg，40％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝214.0。
步骤2：4-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-3-环丙氧基吡啶的合成
在室温下在N2下，向4-溴-3-环丙氧基吡啶(280.0mg，1.31mmol)在1，4-二噁烷/H2O(20.0/4.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(330.2mg，1.57mmol)、XPhos(124.7mg，0.26mmol)、K3PO4(832.9mg，3.92mmol)和XPhos Pd G3(110.7mg，0.13mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的4-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-3-环丙氧基吡啶(260.0mg，66％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝300.1。
步骤3：(1S，2S)-N-[2-(3-环丙氧基吡啶-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物117)的合成
在室温下在N2下，向4-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-3-环丙氧基吡啶(230.0mg，0.77mmol)在1，4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(395.5mg，3.84mmol)、Brettphos(82.4mg，0.15mmol)、K2CO3(318.1mg，2.30mmol)和Brettphos Pd G3(69.6mg，0.08mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/99，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从25％B到35％B；254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(3-环丙氧基吡啶-4-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物117)(7.9mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝367.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)，8.84(s，1H)，8.65(s，1H)，8.39(d，J＝4.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.44(d，J＝4.8Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.01-4.80(m，1H)，4.09-4.07(m，1H)，3.62(s，3H)，2.23-2.19(m，1H)，1.69-1.60(m，1H)，1.25-1.12(m，1H)，0.90-0.85(m，2H)，0.79-0.72(m，2H)。
实施例S118：N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物118)的合成
步骤1：5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4，6-二甲氧基嘧啶的合成
在室温下在N2下，向5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(500.0mg，1.64mmol)在二噁烷/H2O(32.0mL/6.0mL)中的搅拌溶液中添加K3PO4(1044.8mg，4.92mmol)、5-溴-4，6-二甲氧基嘧啶(359.4mg，1.64mmol)、XPhos(156.4mg，0.32mmol)和XPhos Pd G3(138.8mg，0.16mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌3小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈浅黄色固体的5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4，6-二甲氧基嘧啶(300.0mg，25％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝305.1。
步骤2：N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物118)的合成
在室温下在N2下，向5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4，6-二甲氧基嘧啶(300mg，0.98mmol)在二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加环丙烷甲酰胺(418.9mg，4.92mmol)、K2CO3(408.2mg，2.95mmol)、BrettPhos(105.7mg，0.20mmol)和BrettPhos Pd G3(89.2mg，0.10mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/EtOAc(1/99，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30x 150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从30％B到44％B；波长：220/254nm)，得到呈白色固体的N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷甲酰胺(化合物118)(89.1mg，25％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝354.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，8.66-8.61(m，2H)，8.18(s，1H)，6.47(s，1H)，3.92(s，6H)，3.57(s，3H)，2.04-1.98(m，1H)，0.84-0.72(m，4H)。
实施例S119：(1S，2S)-N-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物119)的合成
在0℃下在N2下，向2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(200.0mg，0.71mmol)在DMF(9.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-羧酸(88.2mg，0.85mmol)、DIEA(364.9mg，2.82mmol)和HATU(375.8mg，0.99mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在12分钟内从30％B到80％B；波长：254nm)，得到呈黄色固体的(1S，2S)-N-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物119)(12.6mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝370.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，8.57(s，1H)，8.17(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34(s，1H)，5.01-4.80(m，1H)，3.75(s，6H)，3.54(s，3H)，2.24-2.15(m，1H)，1.71-1.66(m，1H)，1.20-1.11(m，1H)。
实施例S120：(1S，2S)-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R，2R)-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺((化合物120和化合物121)的合成
步骤1：5-氯-2-(2，4-二甲氧基吡啶3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下，向(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(1.0g，6.75mmol)在二噁烷/H2O(10.0/1.0mL)中的溶液中添加3-溴-2，4-二甲氧基吡啶(1.3g，6.75mmol)、XPhos Pd G3(0.6g，0.67mmol)和XPhos(0.6g，1.34mmol)。在80℃下将所得混合物于N2下搅拌12小时。将所得混合物在80℃下在N2下搅拌12小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈红色油状物的5-氯-2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(750.0mg，40％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝304.1。
步骤2：2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺的合成
在室温下，向5-氯-2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.0g，3.29mmol)于THF(10.0mL)中的溶液添加LiHMDS(5.0mL，1mol/L)、Pd2(dba)3(0.3g，0.33mmol)和XPhos(0.3g，0.66mmol)。将所得混合物在80℃下于N2下搅拌12小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈红色油状物的2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(700.0mg，75％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝285.1。
步骤3：反式-甲基-2-((2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸酯的合成
在室温下向反式-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(344.7mg，2.39mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(463.6mg，3.58mmol)、HATU(1.4g，3.58mmol)和2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(680.0mg，2.39mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的反式-甲基-2-((2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸酯(820.0mg，84％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝411.2。
步骤4：反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在0℃下，向反式-甲基-2-((2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸酯(820.0mg，2.00mmol)在THF/MeOH(4.0/1.0mL)中的溶液中添加NaBH4(720.2mg，20.00mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈红色油状物的反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(130.0mg，28％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝383.2。
步骤5：反式-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺的合成
在0℃下，向反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(200.0mg，0.52mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中添加Dess-Martin(221.8mg，0.52mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌3小时。反应完成后，在室温下用NaHCO3(水溶液)猝灭反应混合物并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的反式-N-(2-(2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(160.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝381.1。
步骤6：反式-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
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在室温下，向反式-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(130.0mg，粗品)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(102.7mg，1.03mmol)和NaBH3CN(77.4mg，1.23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的反式-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(100.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝465.3。
步骤7：(1S，2S)-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R，2R)-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物120，和化合物121)的合成
将化合物反式-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(100.0mg，0.22mmol)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25cm，5umn；流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH：EtOH＝1：1--HPLC；流速：14mL/min；梯度：在31分钟内从80％B到80％B；254nm)，得到呈白色固体的N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1(12.8mg，25％，保留时间1：22.47分钟)和呈白色固体的N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(8.9mg，19％，保留时间2：26.92分钟)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物120和121。
N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1：保留时间1：22.47分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝465.3。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ8.51(s，1H)，8.22(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，6.92(d，J＝6.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.65(s，3H)，2.94-2.71(m，6H)，2.68(s，3H)，2.65-2.49(m，4H)，1.85-1.80(m，1H)，1.65-1.60(m，1H)，1.42-1.30(m，1H)，0.99-0.84(m，1H)。
N-(2-(2，4-二.甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：保留时间2：26.92分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝465.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.43(s，1H)，8.58(s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，6.97(d，J＝6.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，3.82(s，6H)，3.57(s，3H)，2.74-2.60(m，2H)，2.55-2.50(m，2H)，2.36-2.23(m，6H)，2.15(s，3H)，1.89-1.83(m，1H)，1.45-1.31(m，1H)，1.09-0.99(m，1H)，0.79-0.64(m，1H)。
实施例S121：(1R，2R)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基.)甲基]环丙烷-1-甲酰胺和(1S，2S)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物122和化合物123)的合成
步骤1：反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺的合成
在0℃下在N2下，向反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(290.0mg，0.76mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中添加Dess-Martin(321.6mg，0.76mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(370.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝381.1。
步骤2：反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基.氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(360.0mg，粗品)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中添加二甲胺盐酸盐(231.5mg，2.84mmol)和NaBH3CN(178.4mg，2.84mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用ACN/H2O(46/54，v/v)纯化，得到呈白色固体的反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺(136.8mg，38％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝410.2。
步骤3：(1R，2R)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺和(1S，2S)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物122和化合物123)的合成
将产物反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺(136.8mg，0.33mmol)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH：EtOH＝1：1--HPLC；流速：15mL/min；梯度：在25分钟内从70％B到70％B；波长：254/220nm)，得到呈白色固体的N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1(10.9mg，16％)和呈白色固体的N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(12.8mg，18％)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物122和123。
N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1：保留时间1＝18.05分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝410.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，8.58(s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，6.98(d，J＝6.0Hz，1H)，6.36(s，1H)，3.82(s，6H)，3.53(s，3H)，2.34-2.27(m，2H)，2.24(s，6H)，1.92-1.87(m，1H)，1.35-1.31(m，1H)，1.07-1.04(m，1H)，0.83-0.67(m，1H)。
N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：保留时间2＝21.18分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝410.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H)，8.58(s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，6.97(d，J＝6.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，3.82(s，6H)，3.53(s，3H)，2.33-2.18(m，8H)，1.88-1.84(m，1H)，1.35-1.31(m，1H)，1.07-1.04(m，1H)，0.73-0.62(m，1H)。
实施例S122：(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R，2R)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物124和化合物125)的合成
步骤1：5-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向5-碘-4，6-二甲氧基嘧啶(2.4g，9.02mmol)在1，4-二噁烷/H2O(48.0mL/12.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(1.9g，9.02mmol)、K3PO4(5.7g，27.06mmol)、XPhos(860.1mg，1.80mmol)和XPhos Pd G3(763.6mg，0.90mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/2，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(2.0g，72％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝305.1。
步骤2：2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(2.0g，6.56mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中添加LiHMDS(13.1mL，2mol/L)、XPhos(625.8mg，1.31mmol)和Pd2(dba)3(601.0mg，0.66mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(1.8g，96％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝286.1。
步骤3：反式-2-((2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯的合成
在0℃下在N2下，向2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(1.8g，6.31mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加反式-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(1.0g，6.94mmol)、DIEA(4.1g，31.55mmol)和HATU(3.6g，9.46mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的反式-2-((2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1.1g，42％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝412.2。
步骤4：反式-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-2-((2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1.1g，2.67mmol)在THF/CH3OH(90.0/10.0mL)中的溶液中添加NaBH4(2.0g，53.48mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O猝灭反应物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的反式N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(410.0mg，40％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝384.2。
步骤5：反式-N-(2-(46-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(300.0mg，0.60mmol)在CH2Cl2(30.0mL)中的溶液中添加Dess-Martin(614.0mg，1.45mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用H2O稀释并用CH2C12萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的反式-N-(2-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(500.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝382.1。
步骤6：反式-N-(2-(46-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(500.0mg，粗品)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(394.0mg，3.93mmol)和NaBH3CN(247.2mg，3.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用CH3OH猝灭。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(4/1，v/v)纯化，得到呈浅黄色固体的反式-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(90.0mg，14％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝466.3。
步骤7：(1S，2S)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R，2R)-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物124和化合物125)的合成
将产物反式-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(90.0mg，0.19mmol)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：CHIRALPAK IG，2×25em，5um；流动相A：Hex：DCM＝3：1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在18.5分钟内从30％到30％；波长：220/254nm)，得到呈白色固体的N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1(24.4mg，27％)和呈白色固体的N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(26.0mg，28％)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物124和125。
N-(2-(4，6-二.甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1：保留时间1：9.11分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝466.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.56-8.52(m，2H)，8.09(s，1H)，6.49(s，1H)，3.99(s，6H)，3.62(s，3H)，2.78-2.48(m，8H)，2.45-2.38(m，2H)，2.32(s，3H)，1.81-1.77(m，1H)，1.60-1.57(m，1H)，1.34-1.27(m，1H)，0.89-0.81(m，1H)。
N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：保留时间2：14.50分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝466.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.56-8.52(m，2H)，8.09(s，1H)，6.49(s，1H)，3.99(s，6H)，3.62(s，3H)，2.75-2.48(m，8H)，2.43-2.38(m，2H)，2.32(s，3H)，1.81-1.77(m，1H)，1.60-1.56(m，1H)，1.34-1.28(m，1H)，0.89-0.81(m，1H)。
实施例S123：(1R，2R)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺和(1S，2S)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺(化物126和化合物127)的合成
步骤1：反式-N-(2-(46-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(580.0mg，1.51mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加Dess-Martin(962.4mg，2.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈浅黄色固体的反式-N-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(700.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝382.1。
步骤2：反式-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(700.0mg，粗品)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中添加二甲胺盐酸盐(449.0mg，5.51mmol)和NaBH3CN(346.0mg，5.51mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将所得混合物用H2O猝灭并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用乙腈/水(63/37，v/v)纯化，得到呈白色固体的反式-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺(150.0mg，20％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝411.3。
步骤3：(1R，2R)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺和(1S，2S)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物126和化合物127)的合成
将产物反式-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺(150.0mg，0.37mmol)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex：DCM＝3：1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在13分钟内从20％B到20％B；波长：220/254nm)，得到呈白色固体的N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1(12.1mg，16％)和呈白色固体的N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(5.7mg，8％)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物126和127。
N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1：保留时间1＝9.07分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝411.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，8.66-8.61(m，2H)，8.18(s，1H)，6.47(s，1H)，3.92(s，6H)，3.57(s，3H)，2.39-2.22(m，8H)，1.91-1.85(m，1H)，1.35-1.24(m，1H)，1.06-1.01(m，1H)，0.75-0.63(m，1H)。
N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：保留时间2＝11.60分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝411.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，8.66—8.61(m，2H)，8.18(s，1H)，6.48(s，1H)，3.92(s，6H)，3.57(s，3H)，2.33-2.23(m，8H)，1.89-1.87(m，1H)，1.35-1.24(m，1H)，1.06-1.01(m，1H)，0.75-0.63(m，1H)。
实施例S124：(1S，2S)-N-(2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R，2R)-N-(2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物128和化合物129)的合成
步骤1：3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-5-氟-2，4-二甲氧基吡啶的合成
在室温下，向5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(1.5g，7.13mmol)在二噁烷(30.0mL)/H2O(6.0mL)中的溶液中添加3-溴-5-氟-2，4-二甲氧基吡啶(1.7g，7.13mmol)、XPhos(0.7g，1.43mmol)、K3PO4(4.5g，21.39mmol)和XPhosPdG3(0.6g，0.71mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌3小时。反应完成后，用水稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-5-氟-2，4-二甲氧基吡啶(250.0mg，32％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝322.1。
步骤2：2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺的合成
在室温下在N2下，向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-5-氟-2，4-二甲氧基吡啶(950.0mg，2.95mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(270.4mg，0.30mmol)、XPhos(422.3mg，0.89mmol)和LiHMDS(5.1mL，2mol/L)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(20/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(430.0mg，98％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝303.1。
步骤3：反式-2-{[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基}环丙烷1-羧酸甲酯的合成
在室温下，向2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(730.0mg，2.42mmol)在DMF(30.0mL)中的溶液中添加DIEA(1560.5mg，12.08mmol)、反式-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(348.0mg，2.40mmol)和HATU(1101.8mg，2.90mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后，用水稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的反式-2-{[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基}环丙烷-1-羧酸甲酯(630.0mg，60％)LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝429.1。
步骤4：反式-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-2-((2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(580.0mg，1.30mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加甲醇(20.0mL)和NaBH4(3931.0mg，103.92mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，用水稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(20/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的反式-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(320.0mg，61％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝401.2。
步骤5：反式-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺的合成
在0℃下，向反式-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(羟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(200.0mg，0.50mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加Dess-Martin(317.8mg，0.75mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的反式-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(190.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝399.1。
步骤6：反式-N-(2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(180.0mg，粗品)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(135.8mg，1.36mmol)和NaBH3CN(85.2mg，1.36mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的反式-N-(2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(90.0mg，60％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝483.2。
步骤7：(1S，2S)-N-(2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R，2R)-N-(2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物128和化合物129)的合成
将产物反式-N-(2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(90.0mg)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30x 150mm，5μm；流动相A：水(10.00mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从20％B到60％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1(10.0mg，4％)和呈白色固体的N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(21.0mg，8％)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物128和129。
N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1：保留时间1＝7.10分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝483.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，8.63(s，1H)，8.32(d，J＝3.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，6.49(s，1H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.59(s，3H)，2.46-2.40(m，3H)，2.39-2.22(m，6H)，2.14(s，3H)，1.89-1.82(m，1H)，1.39-1.29(m，1H)，1.07-0.99(m，1H)，0.72-0.65(m，1H)。
N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：保留时间2＝10.60分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝483.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，8.63(s，1H)，8.32(d，J＝4.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，6.48(s，1H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.59(s，3H)，2.42-2.33(m，1H)，2.25(s，3H)，1.92-1.86(m，1H)，1.39-1.31(m，1H)，1.07-1.03(m，1H)，0.72-0.68(m，1H)。
实施例S125：(1R，2R)-2-[(-二甲基氧基)甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺和(1S，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物130和化合物131)的合成
步骤1：反式-2-[(二甲基.氨基)甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-N-[2-(5-氟-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(360.0mg，0.90mmol)在DCM(10.0mL)溶液中添加二甲胺盐酸盐(221.1mg，2.71mmol)和NaBH3CN(170.4mg，2.71mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用CH3OH/H2O(2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的反式-2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(79.0mg，20％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝428.2。
步骤2：(1R，2R)-2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺和(1S，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物130和化合物131)的合成
将产物反式-2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(79.0mg，0.19mmol)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：CHIRAL ARTCellulose-SC，2×25em，5μm；流动相A：Hex：(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH：EtOH＝1：1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在18分钟内从25％B到25％B；波长：220/254nm)，得到呈白色固体的2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1(16.9mg，20％)和呈白色固体的2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(17.8mg，21％)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物130和131。
2-[(二甲基氨基）甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1：保留时间1＝14.52分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝428.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，8.63(s，1H)，8.33(d，J＝3.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，6.49(s，1H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)，2.34-2.27(m，2H)，2.23-2.18(m，6H)，1.89-1.85(m，1H)，1.35-1.29(m，1H)，1.07-0.99(m，1H)，0.72-0.65(m，1H)。
2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-(5-氟-2，4-二.甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：保留时间2＝16.65分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝428.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，8.63(s，1H)，8.33(d，J＝4.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，6.49(s，1H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.59(s，3H)，2.34-2.19(m，2H)，2.15(s，6H)，1.89-1.85(m，1H)，1.35-1.29(m，1H)，1.07-0.99(m，1H)，0.72-0.65(m，1H)。
实施例S126：(1R，2R)-2-((二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S，2S)-2-((二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲基胺(化合物132和化合物133)的合成
步骤1：5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-碘-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(1.0g，3.42mmol)在二噁烷/H2O(40.0mL/8.0mL)中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸(0.6g，4.10mmol)、K2CO3(1.4g，10.26mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.3g，0.34mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈浅黄色油状物的5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(855.0mg，91％)：[M+H]+＝273.1。
步骤2：2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺的合成
在室温下在N2下，向5-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶(805.0mg，2.95mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中添加XPhos(281.4mg，0.59mmol)、Pd2(dba)3(270.3mg，0.30mmol)和LiHMDS(11.8mL，1.0mol/L)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，通过在室温下添加NH4Cl(水溶液)猝灭反应混合物。用水稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(700.0mg，93％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝254.1。
步骤3：反式-2-{[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基}环丙烷-1-羧酸甲酯的合成
在0℃下，向2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(2.6g，10.42mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(6.7g，52.11mmol)、反式-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(1.5g，10.42mmol)和HATU(4.8g，12.51mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱用乙腈/水(50/50，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的反式-2-{[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基}环丙烷-1-羧酸甲酯(1.0g，26％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝380.2。
步骤4：反式-2-(羟甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-2-{[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基}环丙烷-1-羧酸甲酯(630.0mg，1.66mmol)在THF/MeOH(12.0mL/8.0mL)中的溶液中添加NaBH4(1.6g，41.50mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌0.5小时。反应完成后，通过在室温下加水猝灭反应混合物。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱用乙腈/水(50/50，v/v)纯化，得到呈黄色固体的反式-2-(羟甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(420.0mg，71％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝352.2。
步骤5：反式-2-甲酰基-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
/>
在0℃下，向反式-2-(羟甲基)-N-[2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(200.0mg，0.57mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加Dess-Martin(362.1mg，0.85mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈褐色油状物的反式-2-甲酰基-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(300.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝350.1。
步骤6：反式-2-((二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-2-甲酰基-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(300.0mg，粗品)在THF(10.0mL)中的溶液中添加二甲胺盐酸盐(310.8mg，2.65mmol)和NaBH3CN(166.6mg，2.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱用乙腈/水(50/50，v/v)纯化，得到呈黄色固体的反式-2-((二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(300.0mg，89％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝379.2。
步骤7：(1R，2R)-2-((-二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S，2S)-2-((二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物132和化合物133)的合成
将反式-2-((二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(90.0mg，0.23mmol)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5μm；流动相A：Hex：DCM＝3：1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：18mL/min；梯度：在26分钟内从30％B到30％B；波长：220/254nm)，得到呈白色固体的2-((二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1(8.8mg，9％)和呈白色固体的2-((二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(15.1mg，16％)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物132和133。
2-((二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1：保留时间1：16.18分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝379.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.46(s，1H)，8.59(s，1H)，8.20(s，1H)，7.55-7.08(m，4H)，6.42(s，1H)，3.81(s，3H)，3.60(s，3H)，2.33-2.19(m，8H)，1.91-1.85(m，1H)，1.37-1.29(m，1H)，1.05-0.99(m，1H)，0.72-0.65(m，1H)。
2-((二甲基氨基)甲基)-N-(2-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：保留时间2：21.69分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝379.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)，8.59(s，1H)，8.19(s，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12—7.08(m，1H)，6.42(s，1H)，3.81(s，3H)，3.60(s，3H)，2.31-2.26(m，1H)，2.22-2.17(m，7H)，1.89-1.85(m，1H)，1.36-1.31(m，1H)，1.06-1.04(m，1H)，0.72-0.67(m，1H)。
实施例S127：(1R，2R)-N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S，2S)-N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙2烷-1-甲酰胺(化合物134和化合物135)的合成
步骤1：反式-2-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯的合成
在0℃下在N2下，向反式-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(2.0g，13.00mmol)在DCM(4.0mL)中的溶液中添加(COCl)2(5.2g，41.0mmol)和DMF(0.1mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩，得到呈黄色油状物的反式-2-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(2.1g，粗品)。
步骤2：反式-2-(二甲基 氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯的合成
在室温下，向反式-2-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(2.0g，12.00mmol)在DCM(20.0mL)中的溶液中添加DIEA(2.3g，18.00mmol)和二甲胺盐酸盐(1.4g，18.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的反式-2-(二甲基氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1.7g，73％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝172.1。
步骤3：反式-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯的合成
/>
在室温下，向反式-2-(二甲基氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1.7g，12.00mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加9-硼双环[3.3.1]壬烷(60.1mL，0.5M)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的反式-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯(400.0mg，25％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝158.1。
步骤4：反式-N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在-20℃下，向2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(150.0mg，0.52mmol)在THF(4.0mL)中的溶液中添加反式-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙烷-1-羧酸甲酯(33.2mg，0.21mmol)和AlMe3(1.0mL，2.5mol/L)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O猝灭所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用ACN/H2O(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的反式-N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(95.0mg，44％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝409.2。
步骤5：(1R，2R)-N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺和(1S，2S)-N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物134和化合物135)的合成
将产物反式-N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺(95.0mg)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5μm；流动相A：Hex：DCM＝3：1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：18mL/min；梯度：在20分钟内从30％B到30％B；波长：220/254nm)，得到呈白色固体的N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1(17.1mg，36％)和呈白色固体的N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(18.4mg，38％)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物134和135。
N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1：保留时间1：12.79分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝409.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，7.49-7.45(s，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.72(s，6H)，3.50(s，3H)，2.37-2.21(m，8H)，1.88-1.86(m，1H)，1.35-1.31(m，1H)，1.06-0.99(m，1H)，0.71-0.66(m，1H)。
N-(2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-((二甲基氨基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：保留时间2：16.18分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝409.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.72(s，6H)，3.53(s，3H)，2.33-2.19(m，8H)，1.89-1.85(m，1H)，1.36-1.32(m，1H)，1.06-1.02(m，1H)，0.71-0.66(m，1H)。
实施例S128：(1S)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺和(1R)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物136和化合物137)的合成
步骤1：N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氧环丙烷-1-甲酰胺的合成
在0℃下在N2下，向2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(120.0mg，0.42mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中添加2，2-二氟环丙烷-1-羧酸(77.0mg，0.63mmol)、DIEA(271.8mg，2.11mmol)和HATU(191.9mg，0.51mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用乙腈/水(1/2，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(100.0mg，61％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝390.1。
步骤2：(1S)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺和(1R)-N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物136和化合物137)的合成
将产物N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(100.0mg，0.26mmol)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3＝25 em，5um；流动相A：Hex：DCM＝3：1(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在7分钟内从50％B到50％B；波长：220/254nm)，得到呈白色固体的N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1(28.6mg，57％)和呈白色固体的N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(14.5mg，29％)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物136和137。
N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1：保留时间1＝4.69分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝390.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，8.67-8.65(m，2H)，8.18(s，1H)，6.52(s，1H)，3.93(s，6H)，3.59(s，3H)，3.04-2.95(m，1H)，2.08-1.94(m，2H)。
N-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：保留时间2＝5.92分钟；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝390.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，8.67-8.65(m，2H)，8.18(s，1H)，6.52(s，1H)，3.93(s，6H)，3.59(s，3H)，3.04-2.95(m，1H)，2.08-1.94(m，2H)。
实施例S129：(1S，2S)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(哌嗪-1-基甲基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R，2R)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[[2,3-c]吡啶-5-基]-2-(哌嗪-1-基甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物138和化合物139)的合成
步骤1：反式-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基甲基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-甲酰基环丙烷-1-甲酰胺(1.6g，4.20mmol)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中添加哌嗪(720.0mg，8.41mmol)和NaBH3CN(400.0mg，6.31mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用ACN/H2O(46/54，v/v)纯化，得到呈白色固体的反式-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(哌嗪-1-基甲基)环丙烷-1-甲酰胺(100.0mg，5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝451.2。
步骤2：(1S，2S)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(哌嗪-1-基甲基)环丙烷-1-甲酰胺和(1R，2R)-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(哌嗪-1-基甲基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物138和化合物139)的合成
将产物反式-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-(哌嗪-1-基甲基)环丙烷-1-甲酰胺(100.0mg，0.22mmol)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH：EtOH＝1：1--HPLC；流速：15mL/min；梯度：在33分钟内从70％B到70％B；波长：220/254nm)，得到对映异构体1(31.2mg，62％)和呈白色固体的N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(哌嗪-1-基甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(26.2mg，52％)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物138和139。
N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(哌嗪-1-基甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1：保留时间1(min)：21.52；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝451.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.42(s，1H)，8.58(s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，6.97(d，J＝6.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，3.82(s，6H)，3.53(s，3H)，2.85-2.61(m，4H)，2.36-2.31(m，4H)，2.28-2.20(m，2H)，1.88-1.83(m，1H)，1.37-1.32(m，1H)，1.06-0.96(m，1H)，0.82-0.72(m，1H)。
N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-(哌嗪-1-基甲基)环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：保留时间2(min)：27.11；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝451.3。1H NMR(400MHz，DMSO d6)：δ10.42(s，1H)，8.58(s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，6.97(d，J＝6.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，3.82(s，6H)，3.53(s，3H)，2.84-2.68(m，4H)，2.42-2.32(m，4H)，2.31-2.28(m，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.37-1.28(m，1H)，1.06-0.99(m，1H)，0.75-0.66(m，1H)。
实施例S130：(1S，2S)-N-[2-(2-环丙氧基-5-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物140)的合成
步骤1：3-溴-2-环丙氧基-5-氧吡啶的合成
在0℃下在N2下，向环丙醇(389.2mg，6.70mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加NaH(1.2g，60％)。在室温下，将所得混合物于N2下搅拌30分钟。然后在室温下在N2下，向混合物中添加3-溴-2，5-二氟吡啶(1.0g，5.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用H2O猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的3-溴-2-环丙氧基-5-氟吡啶(500.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝232.0。
步骤2：3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-环丙氧基-5-氟吡啶-的合成
在室温下在N2下，向3-溴-2-环丙氧基-5-氟吡啶(500.0mg，粗品)在1，4-二噁烷(10.0mL)/H2O(2.0mL)中的溶液中添加(5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)硼酸(453.4mg，2.15mmol)、XPhos(205.4mg，0.43mmol)、K3PO4(1.4g，6.46mmol)和XPhos Pd G3(182.4mg，0.21mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(7/3，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-环丙氧基-5-氟吡啶(300.0mg，43％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝318.1。
步骤3：(1S，2S)-N-[2-(2-环丙氧基-5-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物140)的合成
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在室温下在N2下，向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-环丙氧基-5-氟吡啶(300.0mg，0.94mmol)在1，4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(292.0mg，2.83mmol)、BrettPhos(101.7mg，0.19mmol)、K2CO3(391.5mg，2.83mmol)和BrettPhos Pd G3(85.6mg，0.09mmol)。将反应混合物在120℃微波下搅拌1.5小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(3/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10分钟内从31％B到51％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(2-环丙氧基-5-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物140)(11.6mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝385.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.65(s，1H)，8.39(d，J＝3.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.92-7.89(m，1H)，6.58(s，1H)，5.00-4.81(m，1H)，4.31—4.27(m，1H)，3.63(s，3H)，2.23-2.19(m，1H)，1.70-1.62(m，1H)，1.17-1.11(m，1H)，0.79-0.71(m，2H)，0.68-0.64(m，2H)。
实施例S131：(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物141)的合成
步骤1：5-溴-4-甲氧基-2-甲基嘧啶的合成
在0℃下，向5-溴-4-氯-2-甲基嘧啶(950.0mg，4.58mmol)在甲醇(20.0mL)中的溶液中添加NaOCH3(741.8mg，13.74mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈褐色油状物的5-溴-4-甲氧基-2-甲基嘧啶(890.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝203.1。
步骤2：5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-甲氧基-2-甲基嘧啶的合成
在室温下在N2下，向5-溴-4-甲氧基-2-甲基嘧啶(300.0mg，粗品)在二噁烷/H2O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(310.9mg，1.48mmol)、XPhos(140.9mg，0.30mmol)、K3PO4(940.9mg，4.43mmol)和XPhos Pd G3(125.1mg，0.15mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯{1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-甲氧基-2-甲基嘧啶(190.0mg，44％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝289.1。
步骤3：(1S，2S)-2-氟N-[2-(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物141)的合成
在室温下在N2下，向5-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-甲氧基-2-甲基嘧啶(150.0mg，0.52mmol)在二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(267.8mg，2.60mmol)、BrettPhos(55.7mg，0.10mmol)、Cs2CO3(507.8mg，1.56mmol)和BrettPhos Pd G3(47.1mg，0.05mmol)。将反应混合物在120℃微波下搅拌1.5小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用乙腈/水(1/2，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从20％B到45％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-氟-N-[2-(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物141)(6.7mg，3％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝356.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.66(s，1H)，8.68(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(s，1H)，6.63(s，1H)，5.00-4.84(m，1H)，3.99(s，3H)，3.67(s，3H)，2.64(s，3H)，2.25-2.19(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.16-1.09(m，1H)。
实施例S132；(1S，2S)-N-[2-(4-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物142)的合成
步骤1：4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶的合成
在室温下，向4-氯-3-硝基吡啶-2-醇(10.0g，57.30mmol)在甲苯(200.0mL)中的溶液中添加Ag2CO3(23.7g，85.94mmol)和CH3I(16.3g，114.58mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，过滤所得混合物。减压浓缩滤液，得到呈白色固体的4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(7.4g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝189.0。
步骤2：4-乙烯基-2-甲氧基-3-确基吡啶的合成
在室温下在N2下，向4-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(4.4g，23.12mmol)在二噁烷/H2O(50.0mL/10.0mL)中的溶液中添加2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷(10.7g，69.36mmol)、K2CO3(9.6g，69.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.7g，2.31mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(85/15，v/v)纯化，得到呈白色固体的4-乙烯基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1.1g，27％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝181.1。
步骤3：4-乙基-2-甲氧基吡啶-3-胺的合成
在室温下在N2下，向4-乙烯基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1.0g，5.55mmol)在EtOH(30.0mL)中的溶液中添加Pd/C(300.0mg，干燥)。在室温下，将所得混合物于H2下搅拌16小时。反应完成后，过滤所得混合物。减压浓缩滤液，得到呈褐色油状物的4-乙基-2-甲氧基吡啶-3-胺(800.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝153.1。
步骤4：3-溴-4-乙基-2-甲氧基吡啶-的合成
在室温下，向4-乙基-2-甲氧基吡啶-3-胺(800.0mg，5.26mmol)在ACN(30.0mL)中的溶液中添加CuBr(904.8mg，6.31mmol)。然后在0℃下在N2下，将t-BuONO(813.1mg，7.88mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈褐色油状物的3-溴-4-乙基-2-甲氧基吡啶(1.0g，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝216.1。
步骤5：3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-乙基2-甲氧基吡啶的合成
在室温下在N2下，向3-溴-4-乙基-2-甲氧基吡啶(500.0mg，2.31mmol)在二噁烷/H2O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(486.9mg，2.31mmol)、XPhos(220.6mg，0.46mmol)、K3PO4(1.5g，6.94mmol)和XPhos Pd G3(195.9mg，0.23mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(76/24，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-乙基-2-甲氧基吡啶(197.0mg，28％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝302.1。
步骤6：(1S，2S)-N-[2-(4-乙基2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氧环丙烷-1-甲硅胺(化合物142)的合成
在室温下在N2下，向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-4-乙基-2-甲氧基吡啶(177.0mg，0.62mmol)在二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(302.4mg，2.94mmol)、BrettPhos(63.0mg，0.12mmol)、Cs2CO3(573.3mg，1.76mmol)和BrettPhos Pd G3(53.2mg，0.06mmol)。将反应混合物在120℃微波下搅拌1.5小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在8分钟内从55％B到65％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(4-乙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物142)(5.2mg，2％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝369.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.51(s，1H)，8.62(s，1H)，8.24-8.20(m，2H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.00-4.80(m，1H)，3.81(s，3H)，3.50-3.42(m，3H)，2.38-2.32(m，1H)，2.22-2.18(m，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.20-1.10(m，1H)，1.07-0.98(m，3H)。
实施例S133：(1S，2S)-N-[2-(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物143)的合成
步骤1：3-溴-2-乙氧基-5-氟吡啶的合成
在室温下，向3-溴-5-氟吡啶-2-醇(1.0g，5.21mmol)在甲苯(30.0mL)中的溶液中添加碘乙烷(1.6g，10.42mmol)和Ag2CO3(2.2g，7.81mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(89/11，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-溴-2-乙氧基-5-氟吡啶(875.0mg，76％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝220.0。
步骤2：3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-2-乙氧基-5-氟吡啶的合成
在室温下在N2下，向3-溴-2-乙氧基-5-氟吡啶(700.0mg，3.18mmol)在二噁烷/H2O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸(669.4mg，0.64mmol)、XPhos(303.3mg，0.64mmol)、K3PO4(2.03g，9.54mmol)和XPhos Pd G3(269.3mg，0.32mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(72/28，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-乙氧基-5-氟吡啶(309.0mg，31％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝306.1。
步骤3：(1S，2S)-N-[2-(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物143)的合成
在室温下在N2下，向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2-乙氧基-5-氟吡啶(280.0mg，0.92mmol)在二噁烷(15.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(472.1mg，4.58mmol)、BrettPhos(98.3mg，0.18mmol)、Cs2CO3(859.2mg，2.75mmol)和BrettPhos PdG3(83.0mg，0.09mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(15/85，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从38％B到48％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-[2-(2-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物143)(14.4mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝373.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.66(s，1H)，8.67(s，1H)，8.33(d，J＝4.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.91-7.88(m，1H)，6.60(s，1H)，5.01-4.81(m，1H)，4.41-4.36(m，2H)，3.70(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，1.71-1.61(m，1H)，1.30-1.26(m，3H)，1.18-1.10(m，1H)。
实施例S134：(1S，2S)-N-(2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物144)的合成
步骤1：5-溴-4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶的合成
将Na(500.0mg，21.75mmol)在CD3OD(11.0mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。然后在室温下向混合物中添加5-溴-4，6-二氯嘧啶(1.0g，4.39mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌16小时。反应完成后，通过加水猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈白色固体的5-溴-4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶(830.0mg，粗品)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝225.0。
步骤2：4，6-双(甲氧基-d3)-5-(44，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的合成
在室温下在N2下，向5-溴-4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶(770.0mg，3.42mmol)在二噁烷(25.0mL)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(2.6g，10.26mmol)、KOAc(1.0g，10.26mmol)和Pd(dppf)Cl2(250.0mg，0.34mmol)将所得混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的4，6-双(甲氧基-d3)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(570.0mg，61％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝273.2。
步骤3：5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下，向4，6-双(甲氧基-d3)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(560.0mg，2.06mmol)在二噁烷/H2O(20.0mL/2.0mL)中的溶液中添加5-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-碘吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，2.06mmol)、K3PO4(1.3g，6.17mmol)、XPhos(196.2mg，0.41mmol)和XPhos Pd G3(174.2mg，0.21mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌4小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2，v/v)纯化，得到呈黄色固体的5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(410.0mg，32％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝618.3。
步骤4：2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺的合成
在室温下，向5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(390.0mg，0.63mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加TFA(10.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。将残余物的pH值用NaHCO3水溶液调节至8。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/2，v/v)纯化，得到呈灰白色固体的2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(310.0mg，88％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝278.1。
步骤5：(1S，2S)-N-(2-(46-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物144)的合成
在室温下，向2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(300.0mg，1.08mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加(1S，2S)-2-氟环丙烷-1-羧酸(135.1mg，1.30mmol)、DIEA(559.3mg，4.33mmol)和HATU(575.9mg，1.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将所得混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(1/99，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30x 150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从26％B到36％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的(1S，2S)-N-(2-(4，6-双(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物144)(16.6mg，4％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝364.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.37(s，1H)，10.44(s，1H)，8.56-8.54(m，2H)，8.19(s，1H)，6.96(d，J＝1.6Hz，1H)，5.00-4.80(m，1H)，2.23-2.16(m，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.21-1.08(m，1H)。
实施例S135：(1S，2S)-2-{3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基}-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺和(1R，2R)-2-{3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基}-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物145和化合物146)的合成
步骤1：3-[反式-2-(甲氧基羰基)环丙烷羰基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下在N2下，向反式-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(1.0g，6.94mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(4.5g，34.69mmol)、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(1.7g，8.33mmol)和HATU(4.0g，10.41mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用H2O/CH3CN(50/50，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-[反式-2-(甲氧基羰基)环丙烷羰基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(2.0g，88％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝325.2。
步骤2：3-{[反式-2-(甲氧基苯基)环丙基]甲基}-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成
在室温下，向3-[反式-2-(甲氧基羰基)环丙烷羰基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(750.0mg，2.31mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中添加9-硼双环[3.3.1]壬烷(18.5ml，0.5mol/L)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩混合物。将残余物通过反相快速柱色谱用H2O/CH3CN(50/50，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-{[反式-2-(甲氧基羰基)环丙基]甲基}-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(450.0mg，62％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝311.2。
步骤3：2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺的合成
在室温下，向3-{5-氯-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-2,4-二甲氧基吡啶(1.9g，6.26mmol)在THF(20.0mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(572.8mg，0.63mmol)、XPhos(596.4mg，1.25mmol)和LiHMDS(12.5mL，1mol/L)。将所得混合物在60℃下搅拌1小时。反应完成后，用H2O猝灭所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用CH2Cl2/CH3OH(90/10，v/v)纯化，得到呈黄色固体的2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(1.9g，96％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝285.1。
步骤4：3-{[反式-2-{[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基}环丙基]甲基}-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下在N2下，向2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(122.0mg，0.43mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中添加3-{[反式-2-(甲氧基羰基)环丙基]甲基}-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(199.8mg，0.64mmol)和AlMe3(1.1mL，2mol/L)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。反应完成后，在0℃下用CH3OH猝灭所得混合物，然后减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用H2O/CH3CN(20/80，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-{[反式-2-{[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基}环丙基]甲基}-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(160.0mg，66％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝563.3。
步骤5：反式-2-(3，6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基)-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺的合成
在室温下，向3-{[反式-2-{[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]氨基甲酰基}环丙基]甲基}-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(150.0mg，0.27mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，将混合物用NaHCO3水溶液调节pH至7.0。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速柱色谱用H2O/CH3CN(50/50，v/v)纯化，得到呈白色固体的反式-2-(3，6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基)-N-(2-(2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷甲酰胺(60.0mg，48％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝463.2。
步骤6：(1S， 2S)-2-{3，6-二氮杂双环[3.1.11庚烷-3-基甲基}-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺和(1R，2R)-2-{3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基}-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(化合物145和化合物146)的合成
将反式-2-{3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基}-N-[2-(2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺(60.0mg，0.12mmol)通过制备型手性HPLC用下述条件分离(柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.3％i-PrNH2)--HPLC，流动相B：MeOH：EtOH＝1：1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在12分钟内60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.17；RT2(min)：10.88)，得到呈白色固体的(1S，2S)-2-{3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基}-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体1(RT1：9.17min，12.1mg，40％)和呈白色固体的(1R，2R)-2-{3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基}-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2(RT2：10.88min，12.2mg，40％)。未指定对映异构体1和2的绝对立体化学。可以从如上所述的对映异构体混合物的手性分离中获得的两种对映异构体结构在表1中示为化合物145和146。
2-{3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基}-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：RT1(min)：9.17；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝463.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，8.58(s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，6.97(d，J＝6.4Hz，1H)，6.39(s，1H)，3.82(s，6H)，3.64(d，J＝5.2Hz，3H)，3.53(s，4H)，3.40-3.32(m，2H)，3.15-3.12(m，2H)，2.34-2.30(m，1H)，1.93-1.88(m，2H)，1.41-1.38(m，1H)，1.09-1.04(m，1H)，0.74-0.70(m，1H)。
2-{3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基甲基}-N-[2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]环丙烷-1-甲酰胺对映异构体2：RT2(min)：10.88；LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝463.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.43(s，1H)，8.58(s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，6.97(d，J＝6.4Hz，1H)，6.39(s，1H)，3.82(s，6H)，3.60-3.53(m，7H)，3.13-3.10(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，2.34-2.25(m，1H)，1.92-1.84(m，2H)，1.42-1.37(m，1H)，1.08-1.04(m，1H)，0.74-0.69(m，1H)。
实施例S136：反式-2-((3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物147)的合成
步骤1：8-((反式)-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下在N2下，向反式-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(500.0mg，3.47mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(2241.8mg，17.35mmol)、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(883.9mg，4.16mmol)和HATU(1978.6mg，5.20mmol)。在0℃下将所得混合物于N2下搅拌2小时。反应完成后，将混合物通过反相快速柱色谱用CH3CN/H2O(40/60，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的8-((反式)-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.1g，93％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝339.2。
步骤2：8-(((反式)-2-(甲氧基羰基)环丙基)甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
在室温下，向8-((反式)-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.48mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加9-硼双环[3.3.1]壬烷(11.8mL，0.5mol/L)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化，得到呈黄色固体的8-(((反式)-2-(甲氧基羰基)环丙基)甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(327.0mg，68％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝325.2。
步骤3：8-(((反式)-2-((2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙基)甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
在室温下，向8-(((反式)-2-(甲氧基羰基)环丙基)甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(240.0mg，0.74mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-胺(69.9mg，0.25mmol)。然后在0℃下将AlMe3(1.2mL，2mol/L)添加到混合物中。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。反应完成后，在室温下用MeOH猝灭反应混合物。过滤混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱用CH3CN/H2O(56/44，v/v)纯化，得到呈褐色油状物的8-(((反式)-2-((2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙基)甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(77.0mg，54％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝577.3。
步骤4：反式-2-((3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
在室温下，向8-(((反式)-2-((2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)氨基甲酰基)环丙基)甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(77.0mg，0.13mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。用NaHCO3水溶液将残余物的pH值调节至7。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用CH3CN/H2O(99/1，v/v)纯化，然后通过制备型HPLC用下述条件纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30x 150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8分钟内从19％B到29％B；波长：254nm)，得到呈白色固体的反式-2-((3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-N-(2-(2，4-二甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物147)(5.2mg，8％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝477.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.44(s，1H)，8.58(s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，6.97(d，J＝6.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，3.82(s，6H)，3.53(s，3H)，3.10-3.05(m，2H)，2.89-2.68(m，2H)，2.44-2.39(m，1H)，2.33-2.17(m，2H)，1.89-1.86(m，1H)，1.83-1.73(m，2H)，1.68-1.63(m，2H)，1.62-1.50(m，1H)，1.49-1.31(m，1H)，1.01-0.97(m，1H)，0.71-0.67(m，1H)。
生物学实例
K562和HL60细胞增殖测定
在补充有10％FBS的伊斯科夫改良杜尔贝科氏培养基(Iscove′s ModifiedDulbecco's Media，IMDM)中培养的K562和HL60细胞在50-80％融合时收获，并以每孔2,000个细胞(K562)或每孔1,500个细胞(HL60)涂铺在384孔组织培养板中。一部分孔仅含培养基(低对照，LC)。将化合物在DMSO中连续稀释。使用Echo 550液体处理器(Labcyte)向每个孔中添加40nL化合物或仅DMSO(高对照，HC)。将板放置在37℃的具有5％ CO2的孵育箱中72小时。使用CellTiter-Glo发光细胞存活力测定法(Promega)测量细胞存活力，所述测定法允许通过基于发光的细胞内ATP浓度测量进行代谢活性细胞的相对量化。简言之，将板从孵育箱中取出并在室温下平衡15分钟，之后添加40μL的CellTiter-Glo试剂。然后将板在室温下孵育30分钟。使用EnSpire读板仪(Perkin Elmer)测量发光。如上所述，来自仅含DMSO或不含细胞的培养基的孔的发光值分别用作高对照和低对照(HC和LC)。归一化的存活力百分比计算如下：存活力百分比＝100x(Lum样品-LumLC)/(LumHC-LumLC)。使用XLFit软件计算IC50值且示于表2中。
/>
基于发光的ABL激酶测定(300μMAYP)
使用ADP-Glo系统(Promega)测量ABL1的激酶活性，所述系统使用基于发光的方法测量ADP的形成。将化合物在DMSO中连续稀释。使用Echo550液体处理器(Labcyte)向384孔板(OptiPlate-384，PerkinElmer)中添加20nL化合物或仅DMSO(高对照，HC)。向含有化合物的384孔板的每个孔中添加15μL激酶溶液(10mM MgCl2、0.01％Brij-35、2mM DTT、0.05％BSA、1mM EGTA、50mM HEPESpH 7.5和3.325nM ABL1[Cama Biosciences])。不包括酶对照孔(低对照，LC)。将板在室温下孵育30分钟。向每个孔中添加5μL含有10mM MgCl2、0.01％Brij-35、2mM DTT、0.05％BSA、1mM EGTA、50mM HEPES pH 7.5、6μM肽2(Perkin Elmer，目录号760346)和1.2mM ATP的第二溶液，以开始激酶反应。将板在室温下孵育90分钟。然后向每个孔中添加20μL的ADP-Glo试剂(Promega)并将板在室温下孵育40分钟。向每个孔中添加40μL激酶检测试剂(Promega)并将板在室温下再孵育45分钟。在这个步骤期间，ADP转化为荧光素酶的底物ATP，以产生发光信号。在Envision读板仪(Perkin Elmer)上测量发光。发光信号与激酶活性正相关。激酶活性百分比计算如下：激酶活性百分比＝100x(Lum样品-LumLC)/(LumHc-LumLC)。如上所述，仅DMSO的孔和没有酶的孔分别用作高对照和低对照。使用XLFit软件计算IC50值。
表3中列出了使用以上针对本文公开的某些化合物描述的筛选程序获得的IC50数据。
表3.
/>
pCRKL ELISA测定：
将K562或Ba/F3 ABL T3 15I细胞(2.0*105个细胞/100μ1/孔)接种在96孔(Corning，目录号3799)中。将化合物溶解在DMSO中，在DMSO中连续稀释，然后添加，混合并在37℃、5％CO2下孵育90分钟。孵育90分钟后，将板以3000RPM离心5分钟并从每个孔中取出上清液。将细胞用150μl PBS洗涤3次，之后添加100μl补充有1x完全ULTRA混合抑制剂(Roche，05892791001)和1x PhosSTOP磷酸酶抑制剂混合片剂(Roche，04906837001)的细胞RIPA裂解缓冲液(Boston BioProducts，目录号BP-115D)。将细胞与裂解缓冲液在4℃下孵育1小时，之后储存在-80℃下。
将能够检测磷酸化和非磷酸化CRKL的捕获抗体(R&D Systems，目录号AF5127)以5ug/mL添加到Meso Scale Discovery(MSD)标准结合板(MSD，目录号L15XA-3)中，并在4℃下孵育过夜。第二天，将板用PBS+0.05％吐温20(Tween20)(PBST)洗涤，并在室温下在振荡下经1小时添加150μl的5％BSA封闭溶液。将板用PBST洗涤。将裂解物解冻并向MSD板中添加30μl裂解物，并在室温下振荡孵育2小时。将MSD板用PBST洗涤并以1ug/mL向每个孔中添加30μl结合磷酸化pCRKL的检测抗体(R&D Systems，目录号MAB6910)。将板在室温下振荡孵育1小时。将板用PBST洗涤，之后添加30μl磺基标记的山羊抗小鼠检测抗体(MSD目录号R32AC-1)。将板在室温下振荡孵育1小时。将板用PBST洗涤，之后添加150ul的1x MSD读数缓冲液T(MSD，目录号R92TC-2)。在MSD读板仪(Meso Scale Discovery)上读取电化学发光(ECLU)。剩余活性计算如下：相对活性％＝100 x(ELCU样品-ECLULC)/(ECLUHC-ECLULC)。低对照和高对照(LC/HC)分别由来自无细胞的孔或含有用0.1％DMSO处理的细胞的孔的裂解物产生。使用XLFit软件，使用具有S形剂量响应的非线性回归模型计算IC50值，并示于下表4和表5中。
表4.
表5.
尽管为了清楚理解的目的，已经通过图示和举例的方式详细描述了前述发明，但是对于本领域技术人员显而易见，某些微小的变化和修改将根据上述教导进行实践。因此，描述和实例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (28)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中：
X为NR3’或CR3，
Y为NR2或CR4，
其中当X为NR3’时，则Y为CR4，Y具有至CR5的双键，并且X具有至CR5的单键；或者当X为CR3时，则Y为NR2，Y具有至CR5的单键，并且X具有至CR5的双键；
R0为基团
m为0至3的整数；
每个R1独立地为-D、-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
R2为-H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、-C3-C6环烷基或-CN；
R4为-H、C1-C3烷基或卤素，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
R6为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(4至8-元亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C3-C7亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R7独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成3至8元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、-NR7R8、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、-CN、S(O)nC1-C3烷基或S(O)nC3-C6环烷基，
其中n为0至2的整数；并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。
2.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中：
X为NR3’或CR3，
Y为NR2或CR4，
其中当X为NR3’时，则Y为CR4，Y具有至CR5的双键，并且X具有至CR5的单键；或者当X为CR3时，则Y为NR2，Y具有至CR5的单键，并且X具有至CR5的双键；
R0为基团
m为0至3的整数；
每个R1独立地为-D、-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
R2为-H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、-C3-C6环烷基或-CN；
R4为-H、C1-C3烷基或卤素，其中所述C1-C3烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
R6为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基-NR7R8、C1-C6亚烷基-NR7’R8’、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R7独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-CN或C1-C6杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、-NR7R8、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、-CN、S(O)nC1-C3烷基或S(O)nC3-C6环烷基，
其中n为0至2的整数；并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基、C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-A)的化合物：
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物：
其中
m为整数0或2；
每个R1独立地为-F、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
R2为-H、-CH3、CD3、-CHF2或-CH2CH3；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基或-CN；
R4为-H、-CH3、-CD3、-CHF2、-CH2CH3或卤素；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
每个R7独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、C1-C3烷基、-CF2H、-CF3、C3-C6环烷基或-CN，并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、-CD3、-CF2H、-CF3或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基和/或C1-C3烷氧基和/或1-6个氘原子取代。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中
每个R1独立地为-F、C1-C3亚烷基-NR7’R8’或C1-C3亚烷基-OH；并且
其中R1的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N和O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环中存在的任何伯胺或仲胺的氮原子任选地被-H或C1-C3烷基取代。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中
R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中
R2为-CH3、-CD3或-CH2CH3；
R3为-H、-F、-CH3或-CN；
R3’为-H或-CH3；并且
R4为-H、-F或-CH3。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中
每个R9独立地为-F、-Cl、-OR10、-CH3或-CN，并且
每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3或-CH2CH3，其中所述-CH3或所述-CH2CH3任选地被羟基和/或-OCH3取代。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物：
其中
m为整数0或1；
R1为-F、C1-C3亚烷基-NR7’R8’或C1-C3亚烷基-OH；
R2为-CH3、-CD3或-CH2CH3；
R3为-H、-F、-CH3或-CN；
R3’为-H或-CH3；
R4为-H、-F或-CH3；
R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N和O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环中存在的任何伯胺或仲胺的氮原子任选地被-H或C1-C3烷基取代；
每个R9独立地为-F、-Cl、-OR10、-CH3或-CN，并且
每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3或-CH2CH3，其中所述-CH3或所述-CH2CH3任选地被羟基和/或-OCH3取代。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-A-i)或式(I-A-ii)的化合物：
其中
m为整数0或1；
R1为-F；
R2为-CH3；
R3为-H或-CH3；
R3’为-H或-CH3；
R4为-CH3；
R5为5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代；
每个R9独立地为-F或-OR10，并且
每个R10独立地为-H或-CH3。
11.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-B)的化合物：
12.如权利要求1、2和11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-B-i)或式(I-B-ii)的化合物：
其中
R2为-H、-CH3、CD3、-CHF2或-CH2CH3；
R3为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基、卤素或-CN；
R3’为-H、C1-C3烷基、C3-环烷基或-CN；
R4为-H、-CH3、-CD3、-CHF2、-CH2CH3或卤素；
R5为C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述C6-C14芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1-5个R9基团取代；
R6为C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3亚烷基-NR7R8、C1-C3亚烷基-NR7’R8’、C1-C3亚烷基-OH、C1-C3亚烷基-CN、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’、C1-C2亚烷基-(C3-C6亚环烷基)-(C0-C2亚烷基)-OH、C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7R8或C1-C2亚烷基-(C4-C6亚杂环烷基)-(C0-C2亚烷基)-NR7’R8’，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1-3个氟原子和/或1-6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R7独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每个R8独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3烷基-CN或C2-C3杂烷基；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为卤素、-OR10、C1-C3烷基、-CF2H、-CF3、C3-C6环烷基或-CN，并且
每个R10独立地为-H、C1-C3烷基、-CD3、-CF2H、-CF3或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基任选地被羟基和/或C1-C3烷氧基取代。
13.如权利要求1至2和11至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中
R6为C1-C3烷基或C1-C3亚烷基-NR7’R8’；并且
其中R6的每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代。
14.如权利要求1至2和11至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中
R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代。
15.如权利要求1至2和11至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中
每个R9独立地为-F、-OR10或-CH3，并且
每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3、-CF2H或-CF3。
16.如权利要求1至2和11至15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中
R2为-H或-CH3；
R3为-H；
R3’为-H；并且
R4为-H或-CH3。
17.如权利要求1至2和11至16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中所述式(I)的化合物是式(I-B-i)或式(I-B-ii)的化合物：
其中
R2为-H或-CH3；
R3为-H；
R3’为-H；
R4为-H或-CH3；
R5为苯基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：其中所述苯基或所述5至10元杂芳基任选地被1-3个R9基团取代；
R6为C1-C3烷基或C1-C3亚烷基-NR7’R8’；
每对R7’和R8’与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1-2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3卤代烷基、C2-C3亚烷基-CN或C2-C3杂烷基取代；
每个R9独立地为-F、-OR10或-CH3，并且
每个R10独立地为-H、-CH3、-CD3、-CF2H或-CF3。
18.一种化合物，其选自由以下组成的组：
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物。
19.一种化合物，其选自由以下组成的组：
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物。
20.一种药物组合物，其包含如权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
21.一种抑制细胞中的Bcr-Abl酶促活性的方法，其包括将所述细胞暴露于有效量的如权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，或如权利要求20所述的药物组合物。
22.一种在有需要的人中治疗慢性髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)或混合表型急性白血病的方法，其包括向所述人施用如权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，或如权利要求20所述的药物组合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述白血病是难治性白血病。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述难治性白血病与Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中导致特定氨基酸取代的突变相关，所述特定氨基酸取代选自由以下组成的组：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K、F486S和T315I。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述难治性白血病与所述Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中导致特定氨基酸取代T315I的突变相关。
26.如权利要求23所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代的一个或多个突变，所述特定氨基酸取代选自由以下组成的组：M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459K、F486S和T315I。
27.如权利要求26所述的方法，其中患有难治性白血病的所述人在所述Bcr-Abl酪氨酸激酶基因中具有导致特定氨基酸取代T315I的突变。
28.如权利要求21至27中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种药物试剂，所述药物试剂包括抗微管治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、核苷酸合成抑制剂、DNA合成抑制剂、蛋白质合成抑制剂、发育信号传导途径抑制剂、促凋亡剂、Abl肉豆蔻酰基-口袋结合抑制剂、MEK1/2抑制剂、AKT抑制剂、PI3K抑制剂和/或照射。
CN202180080488.1A 2020-10-05 2021-10-04 用于抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的5-和6-氮杂吲哚化合物 Pending CN116648453A (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117069662A (zh) * 2023-10-17 2023-11-17 峰成医药科技(天津)有限公司 一种4,6-二氯-2-（二氟甲基）嘧啶的合成方法

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