CN101258131A - 作为5－HT<sub>2c</sub>受体激动剂的6－芳烷基氨基－2,3,4,5－四氢－1H－苯并[d]氮杂䓬 - Google Patents

作为5－HT<sub>2c</sub>受体激动剂的6－芳烷基氨基－2,3,4,5－四氢－1H－苯并[d]氮杂䓬 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I的6－取代的2，3，4，5－四氢－1H－苯并[d]氮杂䓬作为选择性的5－HT<sub>2C</sub>受体激动剂，用于治疗5－HT<sub>2C</sub>相关的病症，包括肥胖症、强迫性/强迫性病症、抑郁症和焦虑症：其中：R6是－NR10R11，其中R10是取代的苯基烷基或取代的吡啶基烷基，其它取代基如说明书所定义。

Description

作为5－HT<sub>2c</sub>受体激动剂的6－芳烷基氨基－2,3,4,5－四氢－1H－苯并[d]氮杂䓬
神经传递介质血清素(5-羟色胺，5-HT)具有丰富的药理学价值，产生自至少七个受体类别的异源群体。血清素5-HT2类别被进一步再分成至少三个亚型，称为5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C。已经将5-HT2C受体进行了分离和表征(Julius等人，美国专利No.4,985,352)，并且已经报道，缺少5-HT2C受体的转基因小鼠显现了癫痫发作和导致食物消耗增加的进食障碍(Julius等人，美国专利No.5,698,766)。5-HT2C受体也与各种其它神经系统病症有关系，包括肥胖症(Vickers等人，Psychopharmacology，167：274-280(2003))，饮食过多(Tecott等人，Nature，374：542-546(1995))，强迫性神经失调(Martin等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，71：615(2002)；Chou-Green等人，Physiology & Behavior，78：641-649(2003))，抑郁症(Leysen，Kelder，Trends in Drug Research II，29：49-61(1998))，焦虑症(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)，第317页(1993))，物质滥用，睡眠障碍(Frank等人，Neuropsychopharmacology 27：869-873(2002))，潮红(EP 1213017 A2)，癫痫(Upton等人，Eur.J.Pharmacol.，359：33(1998)；Fitzgerald，Ennis，Annual Reports in Medicinal Chemistry，37：21-30(2002))，和性腺机能减退(Curr.Opin.Invest.Drugs 2(4)，第317页(1993))。
已经公开了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500172
化合物可以作为有效的治疗法，例如：
US 4,265,890描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500173
化合物作为多巴胺能的受体拮抗剂，特别用作抗精神病药和止吐药。
EP 0 285 287描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500174
化合物特别用作治疗胃肠动力病症的药剂。
WO 93/03015和WO 93/04686描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500175
化合物作为α-肾上腺素能受体拮抗剂，特别用作治疗高血压症和心血管疾病(其中希望血管阻力发生变化)的药剂。
WO 02/074746 A1描述了某些取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500176
化合物作为5-HT2C激动剂，特别用于治疗性腺机能减退、肥胖症、饮食过多、焦虑症、抑郁症、睡眠障碍。
WO 03/006466 A1描述了某些取代的三环的六氢氮杂并吲哚和二氢吲哚化合物作为5-HT配体，并因此它们可用于治疗其中需要调节5-HT活性的疾病。
WO 05/019180描述了6-(2，2，2-三氟乙氨基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500182
作为强效和选择性的5-HT2C激动剂，用于治疗肥胖症、焦虑症、抑郁症和强迫性神经失调。
高亲合性5-HT2C受体激动剂可以提供有效的治疗法，用于治疗上述的5-HT2C受体相关的病症，包括肥胖症、饮食过多、强迫性的/强制性病症、抑郁症、焦虑、物质滥用、睡眠障碍、潮红和性腺机能减退。高亲合性5-HT2C受体激动剂(对于5-HT2C受体也具有选择性)，可以提供这种治疗益处，没有不希望有的、与现行疗法相关的不利情况。对于5-HT2C受体实现选择性，具体地说，和5-HT2A和5-HT2B受体相比较，已经证明在设计5-HT2C受体激动剂的过程中是困难的。5-HT2A受体激动剂与有问题的致幻不利状况相关。(Nelson等人Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharm.，359：1-6(1999))。5-HT2B受体激动剂与心血管相关的不利状况相关，例如心瓣病。(V.Setola等人Mol.Pharmacology，63：1223-1229(2003)，和其中引用的参考文献)。
先前提及的、作为潜在治疗法的取代的2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500183
化合物，已经陈述了其主要可以用作α肾上腺素能和/或多巴胺能的调节剂。肾上腺素能调节剂常常与心血管疾病的治疗相关(Frishman，Kotob，Journal of Clinical Pharmacology，39：7-16(1999))。多巴胺能受体主要针对精神分裂症和帕金森氏病的治疗(Seeman，Van Tol，Trends inPharmacological Sciences，15：264-270(1994))。本领域技术人员将理解，对这些及其它生理学重要的受体的选择性，也通常是对于如上所述与5-HT2C相关病症的具体疗法的治疗的优选特征。
本发明提供了式I的选择性5-HT2C激动剂化合物：
Figure A20068003223500184
其中：
R1是氢，氟，或(C1-C3)烷基；
R2、R3和R4各自独立地是氢，甲基，或乙基；
R5是氢，氟，甲基，或乙基；
R6是-NR10R11；
R7是氢，卤素，氰基，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任选被1至6个氟取代基取代的(C2-C6)烯基，任选被1至4个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基，任选被1至6个氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基，任选被1至6个氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基-O-，或任选被1至6个氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基-S-；
R8是氢，卤素，氰基，-SCF3，或羟基；
R9是氢，卤素，氰基，-CF3，-SCF3，羟基，或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷氧基；
R10是Ph2-(C1-C3)-正烷基或Ar1-(C1-C3)-正烷基，其中正烷基部分任选被(C1-C3)烷基、二甲基、偕-桥亚乙基或1至2个氟取代基取代；
R11是氢，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷基，或烯丙基；
Ph1是任选被1至5个独立选自卤素的取代基取代的苯基，或是被1至3个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
Ph2是被R12取代的和任选进一步被1或2个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，氰基，-SCF3，甲基，-CF3，甲氧基，-OCF3，硝基，和羟基；
Ar1是5-R13-吡啶-2-基或6-R13-吡啶-3-基，任选进一步被一或两个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，甲基，CF3，羟基，和甲氧基；
R12是选自下列的取代基：
a)Het1-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
b)Het2-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
c)Het3-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
d)Ar2-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
e)(C1-C6)烷基-C(R14)＝C(R14)-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
f)(R14)2C＝C[(C1-C6)烷基]-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
g)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(R14)＝C(R15)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
h)(R15)CH＝C[(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
i)(C1-C6)烷基-C≡C-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
j)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C≡C-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
k)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，任选在任何一个或两个烷基部分上独立地被1至4个氟取代基取代；
1)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，任选在任何一个或两个烷基部分上独立地被1至4个氟取代基取代；
m)吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基，和在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
n)(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基-C(O)-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
o)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-C(O)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
p)Ph1-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-C(O)-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
q)(C1-C6)烷基-S-(C1-C3)烷基-C(O)-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
r)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-C(O)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
s)Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-C(O)-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
t)(C1-C6)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-C(O)-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
u)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-C(O)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
v)Ph1-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-C(O)-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
w)(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基-SO2-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
x)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-SO2-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
y)Ph1-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-SO2-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
z)(C1-C6)烷基-S-(C1-C3)烷基-SO2-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
aa)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-SO2-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ab)Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-SO2-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ac)(C1-C6)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-SO2-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ad)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-SO2-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ae)Ph1-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-SO2-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
af)R17R18-N-C(O)-(C1-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
ag)R17R18-N-C(S)-(C1-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
ah)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ai)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
aj)Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ak)Ar3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
al)Ar3-(C0-C3)烷基-O-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
am)Het1-(C0-C3)烷基-S-(C0-C5)烷基，其中Het1通过Het1的任一碳原子连接，其中(C0-C5)烷基部分任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
an)Het1-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，其中Het1通过Het1的任一碳原子连接，其中(C0-C5)烷基部分任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ao)Het2-(C0-C3)烷基-S-(C0-C5)烷基，在(C0-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ap)R16R19-N-C(O)-S-(C0-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
aq)R16R19-N-C(O)-O-(C0-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
ar)R16R19-N-C(O)-NR16-(C0-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
as)(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分独立地任选被1至4个氟取代基取代；
at)(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-S-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
au)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
av)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-O-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
aw)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ax)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ay)Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-O-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
az)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ba)Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-S-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
bb)R17R18N-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
bc)R17R18N-C(S)-(C1-C3)烷基-S-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
bd)R17R18N-C(S)-(C1-C3)烷基-O-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
be)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
bf)Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bg)Ar3-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bh)Het2-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bi)R17R18N-(C1-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
bj)(C1-C6)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
bk)(C3-C7)环烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bl)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bm)Ar3-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bn)(C1-C6)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
bo)(C3-C7)环烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bp)Ph1-(C0-C3)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bq)Ar3-(C0-C3)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
br)(C1-C6)烷基-O-N＝C(CH3)-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
bs)(C0-C3)烷基-O-N＝C[(C1-C6)烷基]-，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C6)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bt)HO-N＝C[(C0-C1)烷基-(C3-C7)环烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至2个氟取代基取代；
bu)CH3-O-N＝C[(C0-C1)烷基-(C3-C7)环烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至2个氟取代基取代的；
R13是选自下列的取代基：
a)Het2-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
b)Het3-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
c)Ar2-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
d)(C1-C6)烷基-C(R14)＝C(R14)-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
e)(R14)2C＝C[(C1-C6)烷基]-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
f)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(R14)＝C(R15)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
g)(R15)CH＝C[(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
h)(C1-C6)烷基-C≡C-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
i)(C3-C7)环烷基-(C0-C1)烷基-C≡C-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至2个氟取代基取代；
j)(C1-C6)烷基-O-(C1-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
k)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
l)Ph1-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
m)Ar3-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
n)Het2-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
o)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
p)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
q)吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基；和在(C0-C3)烷基部分独立地任选被1至4个氟取代基取代；和在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
r)(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
s)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
t)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
u)吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基，和在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
v)R17R18N-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
w)R17R18N-C(S)-(C1-C3)烷基-O-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
x)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-，在环烷基部分上被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
y)(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
z)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
aa)Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
ab)Ar3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
ac)(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ad)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ae)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
af)吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基，和在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ag)R17R18N-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
ah)R17R18N-C(S)-(C1-C3)烷基-S-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
ai)(C1-C6)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
aj)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
ak)Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
al)Ar3-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
am)Het2-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
an)R17R18-N-C(O)-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
ao)R17R18-N-C(S)-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
ap)R17R18N-(C1-C3)烷基，在(C1-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
aq)(C1-C6)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
ar)(C3-C7)环烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
as)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
at)Ar3-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
au)(C1-C6)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
av)(C3-C7)环烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
aw)Ph1-(C0-C3)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
ax)Ar3-(C0-C3)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
R14是氢或任选被1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷基；
R15是氢或任选被1至3个氟取代基取代的甲基；
R16是氢或任选被1至5个氟取代基取代的(C1-C3)烷基；
R17是任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代的Ph1-(C1-C3)烷基，或在环烷基部分上任选被1至4个独立选自甲基和氟的取代基取代、在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基；
R18是氢或(C1-C3)烷基，或R17和R18与它们相连接的氮原子一起形成Het1、咪唑烷-2-酮基、咪唑烷-2，4-二酮基或四氢嘧啶-2-酮基，任选被1或2个甲基取代基取代；
R19是任选被1至5个氟取代基取代的(C1-C3)烷基；
Ar2是芳族杂环取代基，选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，嘧啶基，噁唑基，异噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，和1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，其中杂环被选自下列的取代基取代：H2N-，R15R17N-，R17NH-C(O)-，R17C(O)NH-，R17O-C(O)NH-，(C1-C6)烷基-C(O)-，(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-，(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基，N-连接的Het1，和N-连接的Het1-C(O)-，并且其任选进一步被选自甲基、氰基、卤素和三氟甲基的取代基取代；
Ar3是芳族杂环取代基，选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，和吡啶基，其任一项可以任选被1至3个选自下列的取代基独立地取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基；
Het1是选自下列的饱和含氮杂环取代基：吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，高吗啉基，和高硫吗啉基，其任一项可以任选被(C1-C6)烷基或2个甲基取代基取代；
Het2是选自下列的饱和含氧的杂环取代基：四氢呋喃基和四氢吡喃基，其任一项可以任选被(C1-C6)烷基或2个甲基取代基取代；
Het3是选自下列的含氮杂环：吡咯烷-2-酮基，哌啶-2-酮基，噁唑烷-2-酮基，二氢吡咯-2-酮基，和二氢吡啶-2-酮基；
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
本发明也提供了药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
在本发明的另一个方面，提供了提高哺乳动物中5-HT2C受体的活性的方法，包括给予需要这种活性的哺乳动物有效量的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
本发明也提供了一种治疗哺乳动物肥胖症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
本发明也提供了一种治疗哺乳动物强迫性/强迫性障碍(obsessive/compulsive disorder)的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
此外，本发明提供了一种治疗哺乳动物抑郁症的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
此外，本发明提供了一种治疗哺乳动物焦虑症的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
在利用式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物的上述治疗方法的优选实施方案中，哺乳动物是人。
在本发明的另一个方面，提供了用于选择性提高5-HT2C受体活性和/或用于治疗各种与降低的5-HT2C受体活性相关的病症的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。本发明的这方面的优选实施方案包括用于治疗下列病症的式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物：肥胖症，饮食过多，强迫性/强迫性障碍，抑郁症，焦虑，物质滥用，睡眠障碍，热潮红，和/或性腺机能减退。本发明的这方面的特别优选实施方案包括治疗下列病症：肥胖症，强迫性/强迫性障碍，抑郁症和/或焦虑。
在本发明的另一个方面中，提供了一或多种式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于活化哺乳动物的5-HT2C受体的药物中的用途。在本发明的这方面的优选实施方案中，提供了一或多种式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗下列病症的药物中的用途：肥胖症，饮食过多，强迫性/强迫性障碍，抑郁症，焦虑，物质滥用，睡眠障碍，热潮红，和/或性腺机能减退。具体地说，本发明的这方面的优选实施方案包括一或多种式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗肥胖症、强迫性/强迫性障碍、抑郁症和/或焦虑的药物中的用途。
另外，本发明提供了适合于治疗肥胖症、或治疗强迫性/强迫性障碍、或治疗抑郁症、或治疗焦虑的药物制剂，其各自包括式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的结合。
在那些其中可以通过5-HT2C激动剂治疗的病症利用所建立和采纳的分类已知的实例中，由各种渠道中可以找到它们的分类。例如，目前Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)第四版提供了用于鉴定许多本文描述病症的诊断工具。同样，International Classification ofDiseases，第十次修订本(ICD-10)，提供了许多本文描述病症的分类。本领域技术人员将认识到，存在本文描述病症的替代命名法、疾病分类和分类系统，包括如DSM IV和ICD-10所述的那些，而且术语和分类系统随着医学科学进展而发展。
贯穿全文所使用的常规化学术语具有它们常用的含义。例如，术语“烷基”是指支链或直链的饱和烃基团。术语“正烷基”是指直链烷基。为了例证说明，但没有限制作用，术语“(C1-C2)烷基”是指甲基和乙基。术语“(C1-C3)正烷基”是指甲基，乙基，和丙基。术语“(C1-C3)烷基”是指甲基，乙基，丙基，和异丙基。术语“(C1-C5)烷基”是指具有一个至五个碳原子的所有支链和直链烷基。术语“(C1-C6)烷基”是指具有一个至六个碳原子的所有支链和直链烷基。术语“(C3-C6)烷基”是指具有三至六个碳原子的所有支链和直链烷基。术语“(C2-C6)烷基”是指具有两个至六个碳原子的所有支链和直链烷基。
(Cx-Cy)烷基也可以与其它取代基联合，表示取代基的支链或直链的饱和烃连接基，其中x和y表示连接基部分所允许的碳原子范围。为了例证说明，但没有限制作用，-(C0-C1)烷基是指单键或亚甲基连接基部分；-(C0-C2)烷基是指单键、亚甲基、甲基-亚甲基、或亚乙基连接基部分；-(C0-C3)烷基进一步包括1，3-亚丙基、α-或β-甲基亚乙基、或乙基亚甲基。-(C0-C5)烷基是指键或具有从1至5个碳原子的饱和、支链或直链烃连接基。-(C1-C2)烷基、-(C1-C3)烷基、-(C1-C5)烷基和-(C1-C6)烷基是指分别具有1至2、3、5或6个碳原子的支链或直链亚烷基连接基。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的支链或直链的烃基团。为了例证说明，但没有限制作用，术语“(C2-C6)烯基”是指具有2至6个碳原子和1或更多个碳-碳双键的支链或直链烃基团。烯丙基是指丙-2-烯-1-基部分(CH2＝CH-CH2-)。
术语“(C3-C7)环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基烷基是指通过支链或直链亚烷基连接基连接的环烷基部分，例如，但不限于，-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH(CH3)CH2-，-CH(CH2CH3)-，等等。(C3-C7)环烷基(C0-C1.2或3)烷基，是指通过单键(即C0-烷基)或亚烷基连接基连接的、分别具有1、2或3个碳原子的环烷基部分。每个烷基、环烷基和环烷基烷基可以按照本文所述任选被取代。
术语“烷氧基”、“苯氧基”、“磺酰氧基”和“羰基氧基”分别指的是通过氧原子键合的烷基、苯基、磺酰基或羰基。
术语“烷硫基”、“三氟甲基硫基”、“环烷基硫基”(“环己基硫基”)、“苯硫基”和“呋喃基硫基”分别指的是通过硫原子键合的烷基、三氟甲基、环烷基(环己基)、苯基或呋喃基。
术语“烷基羰基”、“烷氧羰基”、“苯基羰基”和“苯氧羰基”指的是通过羰基部分键合的烷基、烷氧基、苯基或苯氧基。
术语“烷基磺酰基”(叔丁磺酰基)、“(C3-C7)环烷基磺酰基”、“苯磺酰基”“Ph1-(C0-C3)烷基磺酰基”和“Ar2-(C0-C3)烷基磺酰基”指的是通过磺酰基部分(-SO2-)键合的烷基(叔丁基)、(C3-C7)环烷基、苯基、Ph1-(C0-C3)烷基或Ar2-(C0-C3)烷基。
术语“N-连接的”是指所提及部分是通过其氮原子连接的，为了例证说明，但不限于，N-连接的Het1是指通过Het1部分的环中氮原子连接的Het1部分。
术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。更优选的卤素基团是氟和氯。
术语“偕(gem-)”、“孪位”或“偕(geminate)”指的是键合至共同碳原子上的两个相同取代基，例如但不限于，偕甲基是指两个甲基与共同的碳原子结合，例如在3，3-二甲基四氢苯并呋喃基团中。对于本申请的目的，偕-桥亚乙基是指其中两个碳都与取代基团的相同碳原子结合而形成环丙基部分的亚乙基取代基，例如但没有限制作用，在2-苯基-(1，1-桥亚乙基)乙氨基上的桥亚乙基取代基如下：
Figure A20068003223500341
说明书中使用的术语“氨基保护基”是指通常用于阻断或保护氨基官能团而使化合物上的其它官能团反应的取代基。这种氨基保护基的例子包括甲酰基，三苯甲基，乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基，和碘代乙酰基，氨甲酰基-类型阻断基团例如苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)，叔丁氧羰基(t-BOC)，和类似的氨基保护基。所使用的氨基-保护基的种类不是关键的，只要衍生的氨基对于其它位置上的随后的反应条件是稳定的，并且不用破坏分子的其余部分就可以在合适的位置将其去掉。氨基保护基的选择和使用(填加和随后的除去)为本领域普通技术人员所熟知。上述术语所指的基团的进一步例子描述在下列中：T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第三版，John Wiley and Sons，New York，NY，1999，第7章，下文称为“Greene”。
术语“药用的”或“药学可接受的”，当本文作为形容词使用时，是指对于接受者基本上无毒基本上无害。
“药物组合物”进一步是指载体、溶剂、赋形剂和/或盐必须与组合物的活性组分(例如式I的化合物)相容。本领域普通技术人员可以知道，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常可互换，并且为了本申请的目的而如此使用它们。
术语“有效量”是指能够活化5-HT2C受体和/或引起给定的药理学效果的式I化合物数量。
术语“合适的溶剂”是指任何溶剂或溶剂的混合物，其对于所进行的反应是惰性的，可充分溶解反应物得到一种介质，在介质内可实现所需要的反应。
应理解，本发明的化合物可以以立体异构体的形态存在。因此，所有的对映体、非对映体和其混合物，包括在本发明范围内。在本申请中鉴定了特定立体化学的情况下，使用(R)-和(S)-的Cahn-Prelog-Ingold名称和相对立体化学的顺式和反式名称来指特定的异构体和相对立体化学。已知的旋光性分别通过表示右旋和左旋的(+)和(-)来表示。如果手性化合物被拆分为其异构体、但不测定绝对构型或旋光性，可以将异构体任意指定为异构体1、异构体2等等。尽管所有的对映体、非对映体和其混合物，包括在本发明范围内，但优选实施方案是单一对映体和单一非对映体。
本领域技术人员通常可以理解，可将用于药物组合物中的化合物常规地(但不是必要的)转变为盐形式，以便使例如操作性能、稳定性、药物动力学和/或生物利用率等等特征最佳化。将化合物转化为给定的盐形式的方法为本领域所熟知(见例如，Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，(1977))。因为本发明的化合物是胺，因此在性质上是碱性的，它们容易与多种药学可接受的有机和无机酸起反应，形成其药学可接受的酸加成盐。这种盐也是本发明的实施方案。
用于形成这种盐的典型无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，次磷酸，偏磷酸，焦磷酸，等等。衍生自有机酸例如脂族单和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸和羟基烷二酸、芳香酸、脂族和芳香磺酸的盐，也可以使用。这种药学可接受的盐因此包括：氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，乙酸盐，苯乙酸盐，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻乙酰氧基苯甲酸盐，异丁酸盐，苯基丁酸盐，α-羟基丁酸盐，丁炔-1，4-二羧酸盐，己炔-1，4-二羧酸盐，癸酸盐，辛酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，羟乙酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，丙炔酸盐，丙酸盐，苯基丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，苯磺酸盐，对-溴苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，乙基磺酸盐，2-羟乙基磺酸盐，甲基磺酸盐(甲磺酸盐)，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，萘-1，5-磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，酒石酸盐，等等。
众所周知，这种化合物可以以各种摩尔比与酸形成盐，提供例如半酸、单酸、二-酸盐等等。在盐形成方法中，以具体化学计量比加入酸，除非另外分析确定，可以推测(但未知)以那种摩尔比形成盐。应当理解术语例如“(酸)x”是指所形成盐的摩尔比不是已知的，并且不能推测，例如但没有限制作用，(HCl)x和(甲磺酸)x。
本文使用的缩写定义如下：
“ADPP”是指1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶。
“AIBN”是指2，2’-偶氮二异丁腈。
“BINAP”是指(±)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联二萘。
“Boc”或“t-Boc”是指叔丁氧羰基。
“Brine”是指饱和氯化钠水溶液。
“t-Bu”是指叔丁基。
“CV”是指氧的热值。
“DCE”是指1，2-二氯乙烷。
“DCM”是指二氯甲烷(即二氯甲烷，CH2Cl2)。
“DIBAL-H”是指氢化二异丁基铝。
“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶。
“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。
“DMSO”是指二甲亚砜。
“DOI”是指(±)-1-(2，5-二甲氧基-4-[125I]-碘代苯基)-2-氨基丙烷。
“DPPF”是指1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁。
“EDC”是指1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“EDTA”是指乙二胺四乙酸。
“ee”是指对映体过量。
“EE”是指能量消耗。
“EtOAc”是指乙酸乙酯。
“EtOH”是指乙醇。
“GC-MS”是指气相色谱-质谱分析法。
“GDP”是指鸟苷二磷酸。
“GTP”是指鸟苷三磷酸。
“GTPγ[35S]”是指鸟苷三磷酸，其具有被35S取代而非氧取代的末端磷酸酯。
“HOBt”是指1-羟基苯并三唑水合物。
“HPLC”是指高压液相色谱分析。
“ISPA”是指免疫吸附闪烁近似测定法。
“MeOH”是指甲醇。
“MS(APCI+)”是指使用常压化学电离的质谱。
“MS(ES+)”是指使用电喷雾离子化的质谱。
“NBS”是指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NMP ”是指1-甲基-2-吡咯烷酮。
“Pd/C”是指在活性碳上的钯。
“psi”是指磅/平方英寸。
“RQ”是指呼吸比。
“SCX色谱”是指在SCX柱或柱体上的色谱。
本文中使用的“SCX柱”或“SCX柱体”是指基于强阳离子交换树脂柱或一次性柱体或等效物的Varian Bond
Figure A20068003223500371
硅胶。
“SFC”是指超临界流体色谱法。
“Tf”在化学结构中是指三氟甲磺酰基部分(-SO2CF3)。
“Ts”在化学结构中是指4-甲基苯磺酰基部分。
“TFA”是指三氟乙酸。
“THF”是指四氢呋喃。
尽管所有本发明化合物可用作5-HT2C激动剂，但某些类是优选的，例如，具有下列所列举选择的取代基的任一项的化合物：化合物，其中
1)R7是卤素；
2)R7是氯；
3)R7是氟；
4)R7是任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基；
5)R7是任选被1到6个氟取代基取代的(C1-C3)烷基；
6)R7是-CF3；
7)R7是任选被1到6个氟取代基取代的(C3-C6)烯基；
8)R7是(C3-C6)烯基；
9)R7是氰基；
10)R1-5各自是氢；
11)R5是甲基或乙基；
12)R5是甲基；
13)R3是甲基；
14)R8是氢；
15)R9是氢；
16)R9是(C1-C3)烷氧基；
17)R9是甲氧基；
18)R9是卤素；
19)R9是氯；
20)R9是氰基；
21)R9是-CF3；
22)R11是氢；
23)R11是甲基；
24)R10是Ph2-甲基-；
25)R10是Ph2-CH(CH3)-(即被甲基取代的C1-正烷基)；
26)R10是Ph2-CH(CH2CH3)-(即被乙基取代的C1-正烷基)；
27)R10是
Figure A20068003223500381
(即被偕-桥亚乙基取代的C1-正烷基)；
28)R10是Ar1-甲基-；
29)R10是Ar1-CH(CH3)-(即被甲基取代的C1-正烷基)；
30)R10是Ar2-CH(CH2CH3)-(即被乙基取代的C1-正烷基)；
31)R10是
Figure A20068003223500382
(即被偕-桥亚乙基取代的C1-正烷基)；
32)Ph2是对位取代的；
33)Ph2是对位取代的，并且进一步在间位被卤素、羟基或氰基取代；
34)Ph2是对位取代的，并且进一步在间位被氟或氯取代；
35)Ph2是单取代的；
36)Ph2是对位单取代的；
37)Ph2被在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代的Het1-(C0-C3)烷基所取代；
38)Ph2被在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代的Het2-(C0-C3)烷基所取代；
39)Ph2被在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代的Het3-(C0-C3)烷基所取代；
40)Ph2被在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代的Ar2-(C0-C3)烷基所取代；
41)Ph2被在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C(R14)＝C(R14)所取代；
42)Ph2被在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代的(R14)2C＝C[(C1-C6)烷基]-所取代；
43)Ph2被在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代和进一步在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(R14)＝C(R15)-所取代；
44)Ph2被在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代和进一步在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代的(R15)CH＝C[(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基]-所取代；
45)Ph2被在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-C≡C-所取代；
46)Ph2被在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代和进一步在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C≡C-所取代；
47)Ph2被在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代和进一步在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基所取代；
48)Ph2被在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代的Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基所取代；
49)Ph2被在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CF3、-O-CF3、硝基、氰基和三氟甲基硫基的取代基取代和在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立取代的吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基所取代；
50)Ph2被在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代和进一步在(C1-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基-C(O)-所取代；
51)Ph2被在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代和进一步在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-C(O)-所取代；
52)Ph2被在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立取代的Ph1-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-C(O)-所取代；
53)Ph2被在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代和进一步在(C1-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代的(C1-C6)烷基-S-(C1-C3)烷基-C(O)-所取代；
54)Ph2被在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代和在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-C(O)-所取代；
55)Ph2被在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-C(O)-所取代；
56)Ph2被下列取代：(C1-C6)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-C(O)-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
57)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-C(O)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
58)Ph2被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-C(O)-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
59)Ph2被下列取代：(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基-SO2-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
60)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-SO2-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
61)Ph2被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-SO2-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
62)Ph2被下列取代：(C1-C6)烷基-S-(C1-C3)烷基-SO2-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
63)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-SO2-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
64)Ph2被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-SO2-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
65)Ph2被下列取代：(C1-C6)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-SO2-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
66)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-SO2-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
67)Ph2被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-SO2-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
68)Ph2被下列取代：R17R18-N-C(O)-(C1-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
69)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
70)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
71)Ph2被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
72)Ph2被下列取代：Ar3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
73)Ph2被下列取代：Ar3-(C0-C3)烷基-O-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
74)Ph2被下列取代：Het1-(C0-C3)烷基-S-(C0-C5)烷基，其中Het1通过Het1的任一碳原子连接，其中(C0-C5)烷基部分任选被1至6个氟取代基取代；
75)Ph2被下列取代：Het1-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，其中Het1通过Het1的任一碳原子连接，其中(C0-C5)烷基部分任选被1至6个氟取代基取代；
76)Ph2被下列取代：Het2-(C0-C3)烷基-S-(C0-C5)烷基，在(C0-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
77)Ph2被下列取代：R16R19-N-C(O)-S-(C0-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
78)Ph2被下列取代：R16R19-N-C(O)-O-(C0-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
79)Ph2被下列取代：R16R19-N-C(O)-NR16-(C0-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
80)Ph2被下列取代：(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
81)Ph2被下列取代：(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-S-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
82)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
83)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-O-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
84)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
85)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
86)Ph2被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-O-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
87)Ph2被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
88)Ph2被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-S-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
89)Ph2被下列取代：R17R18N-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
90)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
91)Ph2被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
92)Ph2被下列取代：Ar3-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
93)Ph2被下列取代：Het2-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
94)Ph2被下列取代：R17R18N-(C1-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
95)Ph2被下列取代：(C1-C6)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
96)Ph2被下列取代：(C3-C7)环烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
97)Ph2被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
98)Ph2被下列取代：Ar3-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
99)Ph2被下列取代：(C1-C6)烷基-O-N＝C(CH3)-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
100)Ph2被下列取代：(C0-C3)烷基-O-N＝C[(C1-C6)烷基]-，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
101)Ph2被下列取代：HO-N＝C[(C0-C1)烷基-(C3-C7)环烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至2个氟取代基独立取代；
102)Ph2被下列取代：CH3-O-N＝C[(C0-C1)烷基-(C3-C7)环烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至2个氟取代基独立取代；
103)Ar1是5-R13-吡啶-2-基；
104)Ar1是5-R13-吡啶-2-基，R13是Ar3-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
105)Ar1是5-R13-吡啶-2-基，R13是Ar3-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基；
106)Ar1是6-R13-吡啶-3-基；
107)Ar1被下列取代：Het2-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
108)Ar1被下列取代：Het3-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
109)Ar1被下列取代：Ar2-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
110)Ar1被下列取代：(C1-C6)烷基-C(R14)＝C(R14)-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
111)Ar1被下列取代：(R14)2C＝C[(C1-C6)烷基]-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
112)Ar1被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(R14)＝C(R15)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
113)Ar1被下列取代：(R15)CH＝C[(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
114)Ar1被下列取代：(C1-C6)烷基-C≡C-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
115)Ar1被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C1)烷基-C≡C-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上进一步任选被1至2个氟取代基取代；
116)Ar1被下列取代：(C1-C6)烷基-O-(C1-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
117)Ar1被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
118)Ar1被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
119)Ar1被下列取代：Ar3-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
120)Ar1被下列取代：Het2-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
121)Ar1被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
122)Ar1被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
123)Ar1被下列取代：吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，和在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
124)Ar1被下列取代：(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
125)Ar1被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
126)Ar1被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
127)Ar1被下列取代：吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基，和在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
128)Ar1被下列取代：R17R18N-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
129)Ar1被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-，在环烷基部分上被2至4个甲基取代基取代，在烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
130)Ar1被下列取代：(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
131)Ar1被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
132)Ar1被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
133)Ar1被下列取代：Ar3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
134)Ar1被下列取代：(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代；
135)Ar1被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基独立地取代；
136)Ar1被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
137)Ar1被下列取代：吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基，和在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
138)Ar1被下列取代：R17R18N-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
139)Ar1被下列取代：(C1-C6)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
140)Ar1被下列取代：(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上进一步任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
141)Ar1被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
142)Ar1被下列取代：Ar3-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
143)Ar1被下列取代：Het2-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
144)Ar1被下列取代：R17R18-N-C(O)-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
145)Ar1被下列取代：R17R18N-(C1-C3)烷基，在(C1-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
146)Ar1被下列取代：(C1-C6)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
147)Ar1被下列取代：(C3-C7)环烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
148)Ar1被下列取代：Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
149)Ar1被下列取代：Ar3-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
150)Ar2被下列取代：R15R17N-，其中R15是氢，R17是(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基；
151)Ar2是噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，或吡唑基；
152)Het1是吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，或吗啉基，任选被(C1-C6)烷基或2个甲基取代基取代；
153)Het1是吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，或吗啉基；
154)Het1是吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，任选被(C1-C6)烷基或2个甲基取代基取代；
155)Het1是吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基；
很清楚，上述类别是各个取代基的优选选择，并且可以与其它取代基的优选选择进行组合，形成其它优选类别。典型的组合包括但不局限于：
156)优选实施方案1)至9)(R7的优选选择)的任一项与优选实施方案24)至155)(R10和其上的取代基的优选选择)任一项进行组合；
157)优选实施方案24)至155)的任一项(对R10和其上取代基的优选选择)，其中R7是卤素；
158)优选实施方案24)至155)的任一项(对R10和其上取代基的优选选择)，其中R7是氯；
159)优选实施方案32)至36)的任一项(Ph2上取代基的优选位置)与优选实施方案37)至102)的任一项(Ph2上的取代基的优选选择)进行组合；
160)优选实施方案103)至149)的任一项(Ar1上的单取代基的优选选择)，其中Ar1进一步被选自卤素、氰基、甲基、-CF3和甲氧基的取代基取代；
161)按照156)至160)的任一项的优选组合，其中R1-5、R8和R9各自是氢；
162)按照156)至161)的任一项的优选组合，其中R11是氢；
通常，正如在其中R10是Ph2-甲基-或R10是Ar1-甲基-的化合物中那样，与更长或较大的连接基相比，由6-位氮原子出发至苯基或吡啶基部分的亚甲基连接基是优选的。
同样，对于6-苄基氨基化合物(即其中R10是Ph2的化合物)，通常特别优选在苯基部分的对位进行取代。
本发明的化合物的一个优选的组是由式(Ia)代表的化合物，和其药学可接受的盐：
Figure A20068003223500491
其中
R7a是卤素，特别是氯；
R12如关于式(I)所定义；和
R20是卤素，羟基，或氰基；
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
按照式(Ia)的优选化合物是其中R20是氟或氯的那些化合物。
本发明化合物的另一个优选组是由式(Ib)代表的化合物，和其药学可接受的盐：
其中
R7a是卤素，特别是氯；
R13如关于式(I)所定义；和
R20是卤素，羟基，或氰基；
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
按照式(Ib)的优选化合物是其中R20是氟或氯的那些化合物。
本发明化合物的又一个优选组是由式(Ic)代表的化合物，和其药学可接受的盐：
Figure A20068003223500501
其中
R7a是卤素，特别是氯；
R13如关于式(I)所定义；和
R20是卤素，羟基，或氰基；
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
按照式(Ic)的优选化合物是其中R20是氟或氯的那些化合物。
通常，与式(Ic)化合物相比，优选按照式(Ib)的化合物。
本发明具体优选的化合物是在本文的实施例中描述的那些化合物，包括其游离碱和药学可接受的盐和溶剂化物。
应理解，本文中所列举的各种取代基的优选定义，除非另有说明，可以单独或组合使用，应用于本发明化合物的一般通式(I)，以及由式(Ia)、(Ib)和/或(Ic)代表的优选化合物类别。
本发明的化合物可以按照下列合成方案通过众所周知的方法和本领域理解的方法制备。对于这些方案的步骤合适的反应条件是本领域所熟知的，且对于溶剂和辅助试剂的合适的替代是在本领域技术人员的范围之内的。同样地，本领域技术人员应当理解：在需要或想要的情况下合成中间体可以通过各种的众所周知的技术加以分离和/或纯化，而且常常可在随后的合成步骤中、在几乎没有纯化的情况下就可以使用各种中间体。此外，技术熟练的技术人员将会理解在一些情况下引入部分的顺序不是关键的。生产式I的化合物所要求的步骤的特别顺序取决于要被合成的具体化合物、原料化合物和取代的部分的相对倾向性，其将被本领域普通技术人员很好地理解。所有的取代基，除非另有陈述，如先前所定义，且所有试剂是为大家所熟知的和为本领域所理解的。
式I化合物可以通过各种方法制备，其中一些描述如下。所有的取代基，除非另有陈述，如先前所定义，且所有试剂是为大家所熟知的和为本领域所理解的。各个步骤的产物可以通过常规方法回收，包括提取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨、结晶等等。
在方案I中，在Buchwald′s偶合条件下，在有效的钯催化剂/配体系统和碱的存在下，在合适的溶剂中，一般在甲苯或1，4-二噁烷中，在惰性气氛中，通过用合适的胺(b)处理，适当取代的6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500511
(a)可以被转变为化合物(c)。尽管可以使用许多催化剂和配体，典型的催化剂包括三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、乙酸钯(II)或两者的混合物，典型的配体包括(±)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)。如果需要，可以引入第二取代基R11，提供化合物(d)。Pg是仲胺的合适的保护基，例如但不局限于三氟乙酰基、叔丁氧羰基或苄基。其中R3是H的式(Ia)化合物，可以通过在技术人员熟知的条件下除去保护基Pg由化合物(d)获得。其中R3是甲基或乙基的式(Ia)化合物，可以由中间体(c)获得(其中Pg分别是甲基或乙基)；或者其中R3是H的式(Ia)化合物，可以通过本领域众所周知的条件进行烷基化，转变为N-甲基或N-乙基衍生物(Ia)，其中R3是甲基或乙基。合适的式(Ia)化合物是其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11如先前式I所定义的一种化合物。
方案I
Figure A20068003223500521
胺(b)是可商业购买的，或可以通过许多方法制备。例如，如方案II所说明，在氢气的存在下，在常压或60psi下，使用Degussa型Pd/C作为催化剂，在合适的溶剂例如甲醇/盐酸、乙醇/盐酸、甲醇/水/醋酸、乙醇/水/醋酸、THF/异丙醇等等中，式(f)和(h)的胺可以由腈(e)和(g)制备。或者，使用兰尼镍
Figure A20068003223500522
作为催化剂，在合适的溶剂(一般是甲醇或乙醇)中，在氨的存在下，在常压或60psi下进行氢化。或者，可以使用氢化锂铝或甲硼烷(THF或二甲硫醚复合物)，在合适的溶剂(一般是THF)中，将腈(e)和(g)还原。还可以使用氯化钴(II)六水合物或氯化镍(II)六水合物和硼氢化钠，在合适的溶剂(一般是甲醇或乙醇)中，将腈(e)和(g)还原。腈(e)和(g)是可商业购买的，或可以通过技术人员熟知的方法制备。
方案II
Figure A20068003223500523
Z：键或烷基连接基
如方案III所说明，在合适的胺保护基的存在下(例如但不局限于二-叔丁基-二碳酸酯)，也可将腈(e)和(g)还原。在常压或60psi下，使用Degussa型Pd/C作为催化剂，在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、THF/异丙醇、乙酸乙酯等等中，在二-叔丁基-二碳酸酯的存在下，可以利用氢气进行腈(e)和(g)的还原。或者，其它合适的还原剂可以是氯化钴(II)六水合物或氯化镍(II)六水合物和硼氢化钠，在合适的溶剂(一般是甲醇或乙醇)中，在二-叔丁基-二碳酸酯的存在下。氮的脱保护，得到所需要的胺(f)和(h)。腈(e)和(g)是可商业购买的，或可以通过技术人员熟知的方法制备。
方案III
Figure A20068003223500531
Z：键或烷基连接基
胺(fa)和(ha)还可以按照方案IV所说明的方法来制备。在合适的溶剂(一般是四氯化碳、氯仿或二氯甲烷)中，使用NBS和AIBN将化合物(k)和(n)溴化，分别提供溴化物(1)和(o)。在碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾的存在下，在合适的溶剂(一般是DMF或THF)中，化合物(1)和(o)与二-叔丁基-亚胺二羧酸酯反应，得到化合物(m)和(p)。脱保护，得到所需要的胺(f)和(h)。化合物(k)和(n)是可商业购买的，或可以通过技术人员熟知的方法制备。
方案IV
Ph2-CH3→Ph2-CH2-Br→Ph2-CH2-N(Boo)3→Ph2-CH2-NH2
  (k)      (l)         (m)             (la)
Ar1-CH2→Ar1-CH2-Br→Ar1-CH2-N(Boo)2→Ar1-CH3-NH2
  (n)      (o)         (p)             (ha)
通过方案V所说明的本领域技术人员熟知的反应顺序，胺(fb)和(hb)可以分别由相应的醇(q)和(s)制备。醇转变为带有合适离去基团的中间体(r)和(s)，离去基团例如但不局限于氯化物、溴化物或甲磺酸酯，其可以在合适的碱或氨的存在下使用试剂例如叠氮化钠、二-叔丁基-亚胺二羧酸酯，通过亲核物质例如叠氮化物(N3-)来置换。由叠氮化物(N3-)或二-叔丁基-亚胺二羧酸酯置换获得的中间体，可以通过众所周知的标准方法转变为胺(fb)和(hb)。
方案V
Z：键或烷基连接基
L：Cl，Br，I，OSO2CH3
胺(fc)和(hc)还可以按照方案VI所说明的方法、通过还原胺化方法来制备。在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下，通过与胺试剂(例如但不局限于铵盐)反应，相应的醛(u)(R＝H)或酮(u)(R＝烷基)转变为胺。
方案VI
Figure A20068003223500542
R1：Ar1，Ph2          (ho)R1＝Ar1
R：H，烷基
Z：键或烷基连接基
胺(fd)、(fe)、(hd)、(he)还可以按照方案VII所说明的方法制备。按照本领域众所周知的方法，可以在α位置将相应的腈(va)或酯(wa)二烃基化。例如，在合适的碱的存在下，在合适的溶剂(例如但不局限于K[NSi(CH3)2]/THF中，化合物(va)与二溴乙烷或二氯乙烯的反应，可以得到偕-桥亚乙基化合物(vb)。在如上所述的一些条件下，腈的还原可以得到胺(fe)和(he)。或者，在文献中较好描述的条件下腈水解为伯酰胺、和在NaOCl或NaOBr存在下的伯酰胺的重排(伯酰胺的霍夫曼重排)，可以产生胺(fd)和(hd)。或者，酯(wb)可以水解为相应的羧酸，然后在叠氮化钠和硫酸的存在下，通过Curtius型重排，其可以转变为胺(fd)和(hd)。偕-桥亚乙基酯(wb)还可以由相应的不饱和酯(wc)获得，例如在碱例如NaOH的存在下，在相转移催化条件下，通过与CHBr3反应，而后用例如Mg/甲醇脱溴，或在适宜条件下与重氮甲烷反应。
方案VII
Figure A20068003223500551
按照本领域已知的方法，通过适当取代的中间体(xa)、(xc)、(xd)、(xe)转化为适当取代的芳香杂环化合物(xb)，胺(ff)和(hf)可以按照方案VIII说明的方法制备。按照先前描述的方法，腈的转化可以得到所需要的胺(ff)和(hf)。化合物(xa)、(xc)、(xd)和(xe)既可以商业购买、也可以通过技术人员熟知的方法来制备。
方案VIII
还可以按照方案IX所说明的方法制备胺(fg)和(hg)，在合适的钯催化剂/配体系统和碱的存在下，在合适的溶剂(一般是甲苯、DMF或1，4-二噁烷)中，在惰性气氛中，通过硼酸(ya)与适当取代的杂芳环溴化物、氯化物、碘化物或三氟甲磺酸酯的偶合。按照先前描述的方法，腈(yb)的转化，得到所需要的胺(fg)和(hg)。硼酸(ya)可商业购买，或可以通过技术人员熟知的方法制备。或者，如文献所述和技术人员熟知的方法，在合适的过渡金属催化剂的存在下，特别是在合适的钯试剂的存在下，中间体(yb)可以通过化合物(yc)与适当活化的杂芳基衍生物的反应来获得[参见例如，Li和Gribble，Palladium in Heterocyclic Chemistry，Pergamon，Amsterdam(2000)]。
方案IX
Figure A20068003223500571
如方案X所说明，在合适的碱例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下，在合适的溶剂(一般是DMF、甲苯、乙腈等等)中，通过与合适的溴化物(zb)反应，式(Ia)的化合物也可以由6-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500572
(za)制备。如果需要，可以引入第二取代基R11，提供化合物(d)。Pg是仲胺的合适的保护基，例如但不局限于三氟乙酰基或叔丁氧羰基。将式(d)的化合物去保护，得到式(Ia)的化合物。合适的式(Ia)化合物是其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11如先前式I所定义的一种化合物。溴化物(zb)可商业购买，或通过技术人员熟知的方法制备。
方案X
适当取代的6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500581
(a)可以如方案XI所述、从1-萘酚开始制备。在低温下，使用氨和金属锂，通过Birch还原，可以将1-萘酚转变为5-羟基-1，4-二氢萘(aa)。将6-羟基的甲基化，得到化合物(ab)。将化合物(ab)臭氧分解，随后用硼氢化钠还原，提供二醇(ac)。将两个羟基转化为两个良好的离去基团例如甲磺酸酯之后，在压力下将化合物(ad)用氨水环化，得到6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500582
(ae)。通过用各种烷基卤化物、酰基氯或酸酐例如三氟乙酸酐处理来保护环氮，得到化合物(af)。随后在二氟甲烷中用BBr3将甲醚(af)转化为酚(ag)，或使用在文献中已知的其它方法[见例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，JohnWiley和sons，第III章，纽约(1999)]。将芳香环功能化以引入取代基R7，R8和R9是本领域所熟知的，且特别取决于所需的取代。随后将适当取代的6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500583
(ah)三氟甲磺酰化，得到所需要的6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500584
(a)。
方案XI
Figure A20068003223500585
技术熟练的技术人员还将会理解，不是所有式I化合物的取代基都能耐受用于合成这些化合物的某些反应条件。这些部分在合成中根据需要或目标在适宜的位置引入，或可以被保护，而后脱保护，这是本领域众所周知的。熟练的技术人员将会理解可以在本发明的化合物合成中任何适宜的点除去保护基。在本发明中所使用的引入和除去保护基的方法是本领域所熟知的；见，例如，Greene和Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley和sons，纽约(1999)。
下列制备和实施例说明本发明化合物的合成方法。例示的化合物还是本发明特别优选的化合物。
一般方法1-1
将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1当量)、乙酸钯(II)(0.1-0.2当量)、BINAP(0.2-0.4当量；BINAP/催化剂比率2∶1)和碳酸铯(1.4-3.0当量)溶解在甲苯或二噁烷(0.05-0.5M溶液)中。加入胺(1.2-3.0当量)，用真空/氮气吹扫将混合物脱气，在90-100℃加热16小时。冷却该混合物至室温，用EtOAc稀释，通过
Figure A20068003223500592
过滤，用EtOAc洗涤，蒸发溶剂，获得粗品混合物。或者，在盐水或饱和NaHCO3水溶液和EtOAc、醚或DCM之间分配反应混合物，用Na2SO4干燥有机相，浓缩，获得粗品混合物。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc混合物洗脱，如果需要的话，进一步用SCX色谱纯化。
一般方法1-2
将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500593
(1当量)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.1-0.3当量)、BINAP(0.2-0.6当量；BINAP/催化剂比率2∶1)和碳酸铯(1.4-3.0当量)溶解在甲苯或二噁烷(0.05-0.5M溶液)中。在真空下脱气，并用氮气填充三次。加入适当取代的胺(1.2-3.0当量)，并在氮气氛围下加热该混合物至90-100℃，保持16小时。冷却反应烧瓶至室温，用EtOAc稀释该混合物，通过
Figure A20068003223500594
过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱，如果需要的话，进一步用SCX色谱纯化。
一般方法1-3
将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(1当量)、合适的胺(1.2-3.0当量)、乙酸钯(II)(0.1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.2当量)、BINAP(0.6当量；BINAP/催化剂比率2∶1)、碳酸铯(1.4-3.0当量)和甲苯或二噁烷(0.05-0.5M溶液)加入到烧瓶中，并用氮气脱气和填充三次。在90-100℃加热该混合物16小时。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品混合物。或者，从反应混合物中除去挥发物，直接得到粗品混合物，或通过
Figure A20068003223500601
过滤反应混合物，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc混合物洗脱，如果需要的话，进一步用SCX色谱纯化。
一般方法2-1
将适当取代的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500602
(1.0当量)溶解在甲醇中。加入0.5M碳酸钾水溶液(4.0当量)，并在室温下搅拌6小时。真空浓缩，并在水和DCM之间分配残余物。用DCM提取水相两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。如果需要的话，通过硅胶色谱纯化，用1-20％2M氨/DCM中的甲醇洗脱，或通过SCX色谱纯化，用甲醇洗脱，而后用1.0-7.0M氨/甲醇洗脱。
一般方法2-2
将适当取代的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500603
溶解在氨/甲醇溶液(1.0-7.0M)中。在室温下搅拌1-16小时，除非另作说明。真空除去挥发物。如果需要的话，通过硅胶色谱纯化，用1-20％2M氨/DCM中的甲醇洗脱，或通过SCX色谱纯化，用甲醇洗脱，而后用1.0-7.0M氨/甲醇洗脱。
一般方法2-3
将适当取代的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500604
(1.0当量)溶解在甲醇或乙醇(0.1-2M溶液)中，并加入10-50％体积的1.0-5.0N氢氧化钠或氢氧化锂水溶液。将反应混合物在室温下搅拌0.25-16小时，并真空浓缩。将残余物在EtOAc或DCM和水之间分配。将有机相分离并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。如果需要的话，通过硅胶色谱纯化，用1-20％2M氨/甲醇-DCM洗脱，或通过SCX色谱纯化，用甲醇洗脱，而后用1.0-7.0M氨/甲醇洗脱，或利用反相HPLC。
一般方法3-1
将纯化游离碱(1当量)溶解在丙酮或甲醇中，并加入琥珀酸(1当量)的丙酮或甲醇溶液。在室温下搅拌1小时。浓缩至油，加入最小体积的DCM和乙醚、叔丁基甲基醚、己烷或戊烷，沉淀出盐。或者，为沉淀出盐，使反应混合物在室温下、4℃或-10℃静置1-16小时，加入醚或己烷。过滤并用醚或己烷洗涤固体，获得琥珀酸盐。或者，真空蒸发溶剂，用醚洗涤固体，过滤或倾析溶剂，获得固体琥珀酸盐。真空或在氮气流下干燥固体。
一般方法3-2
将纯化游离碱(1当量)溶解在甲醇中，并加入(L)-酒石酸的甲醇溶液。如果沉淀出固体，过滤并用乙醚、叔丁基甲基醚、己烷或戊烷洗涤固体。如果没有观察到固体形成，真空除去所有的挥发物，形成泡沫体。真空或在氮气流下干燥，获得(L)-酒石酸盐。
制备例1
7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500611
5-甲氧基-1，4-二氢萘：将粉末碳酸钾(193.1克，1.397摩尔)加入到5-羟基-1，4-二氢萘[68.08克，90％效价，基于1H-NMR，0.4657摩尔，源于Societa Italiana Medicinala Scandicci，s.r.l.，Reggello(Firenze)，意大利]的乙醇(700毫升)溶液中。用冰/水将溶液冷却到0℃，并逐滴加入硫酸二甲酯(88.1克，66.1毫升，0.699摩尔)，保持温度在5℃和10℃之间。然后加热该反应混合物到40℃，直至TLC(10∶1己烷/EtOAc)显示不存在原料(约2小时)。通过真空过滤滤出固体，并真空除去溶剂。用乙醚(500毫升)稀释残余物，用10％NH4OH水溶液(500毫升)、水(500毫升)、盐水(500毫升)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到粗产品棕色油(73克)。在真空中通过短馏程蒸馏来纯化粗品混合物(bp120-130℃/5Torr)，得到目标中间体澄清油(69.0克，92.5％效价校正)(含有一些1，2，3，4-四氢-5-甲氧基萘杂质)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.15(t，1H，J＝7.9)，6.72(dd，2H，J＝15.7，7.9)，5.93-5.88(m，2H)，3.83(s，3H)，3.42-3.39(m，2H)，3.30-3.28(m，2H)；Rf＝0.58用10∶1己烷/EtOAc洗脱。
2，3-二(2-羟乙基)-1-甲氧基苯：向配备顶部机械搅拌器、回流冷凝器、热电偶和气相分散装置的四-颈5升烧瓶中加入5-甲氧基-1，4-二氢萘(264.54克，89.5％效价，基于1H-NMR，1.478摩尔)的DCM(1.3升)和2B-3乙醇(1升)溶液。加入苏丹III(10毫克)，产生淡红色的颜色。冷却该溶液至-65℃或更低，然后将O3通过该溶液，直至该溶液转变为浅黄色颜色、并且TLC(10∶1己烷/EtOAc，KMnO4染色剂)显示不存在原料(约30小时)时为止。将溶液通过小管转移入冰/水冷却的NaBH4(97.8克，2.59摩尔)的2B-3乙醇(500毫升)浆液中。贯穿整个转移过程，温度维持在0℃或0℃以上很重要，例如在0℃和10℃之间，以保证臭氧化物完全还原成二醇。转移完成后，将溶液温热至室温，并搅拌约30分钟。用冰/水冷却该浆液至0℃，然后慢慢地加入丙酮(540毫升，7.4摩尔)，以除去过量NaBH4。所有固体溶解后，真空除去溶剂。将黄色固体溶解在DCM(1L)和水(1升)中，分离各层，并用DCM(750毫升)提取水层。用盐水(1.5升)洗涤合并的有机层，加入甲苯(750毫升)并真空除去溶剂。将固体溶解在DCM(500毫升)中，同时加热，然后加入甲苯(750毫升)并真空浓缩该溶液，得到目标中间体浅黄色固体(283.7克，89％效价校正，熔点82-83℃)(含有1，2，3，4-四氢-5-甲氧基萘杂质(8.6％))。通过在75℃、5Torr下真空干燥而进一步纯化产物，以除去所有但为痕量的1，2，3，4-四氢-5-甲氧基萘杂质。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16(dd，1H，J＝8.2，7.6)，6.83(s，1H，J＝7.0)，6.76(s，1H，J＝8.2)，3.85-3.77(m，7H)，3.01-2.91(m，4H)，2.35(s，2H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ157.5，138.9，126.5，125.2，122.0，108.4，62.1，60.5，55.3，36.1，29.6；IR(KBr)：3006，2960，2886，2829，1583，1461，1440，1264，1091，1041cm-1；MS(ES+)m/z 178(M+H)+；C11H16O3的理论值：C，67.32；H，8.22；N，O.测定值：C，67.26，H，8.10，N，0.21；Rf＝0.23用95∶5DCM/甲醇洗脱。
2，3-二(2-甲磺酰氧基乙基)-1-甲氧基苯：在0℃，用45分钟向2，3-二(2-羟乙基)-1-甲氧基苯(50.6克，0.258摩尔，1当量)和三乙胺(78.3克，0.774摩尔，3当量)的DCM(500毫升)浆液中逐滴加入甲磺酰氯(65.0克，0.567摩尔，2.2当量)的DCM(100毫升)溶液。该加入是放热的，并且以一定速度加入甲磺酰氯，以保持温度低于10℃。加入完成后，将反应温热至室温。将该溶液用水(2×500毫升)、而后盐水(750毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，获得目标中间体暗黄色油(87.4g，96.2％)，其不用进一步纯化就可以用于下一个反应。通过快速柱色谱获得分析样品，用100％乙醚洗脱。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.20(t，1H，J＝7.9)，6.82(s，1H，J＝7.2)，6.80(s，1H，J＝8.2)，4.41-4.34(m，4H)，3.83(s，3H)，3.16-3.09(m，4H)，2.91(s，3H)，2.87(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)，δ158.07，136.55，128.26，123.34，122.39，109.24，69.88，69.08，55.55，37.35，37.14，32.57，26.47；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ157.58，136.79，127.81，122.91，122.00，109.33，70.19，68.88，55.55，36.49，36.47，31.56，25.72；IR(KBr)：1586.8，1469.4，1358.51，1267.3，1173.9，1105.4，972.4，954.6，914.3cm-1；MS(ES+)m/z 257(M+H)+；C13H20O7S2的理论值：C，44.31；H，5.72；N，0.测定值：C，44.22，H，5.68，N，0.13；Rf＝0.72用95∶5DCM/甲醇洗脱。
6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500631
：将2，3-二(2-甲磺酰氧基乙基)-1-甲氧基苯(474.4克，1.346摩尔)在乙腈(7升)溶解中，并将该混合物分为两个等份。在两个单独试验中，加入浓NH4OH水溶液(3.5升)，并将该溶液加入到压力容器(PARR装置)中。用20分钟在封闭反应器中加热该溶液至100℃(内压力达到约100psi)，并维持在100℃上，直至反应完成(约1小时，HPLC监测)。冷却反应混合物至室温。将两份合并，并真空除去溶剂。将残余物溶解在MTBE(3.5升)和水(3.5升)中。视情况而定，使用2M NaOH水溶液或1M HCl水溶液调节pH值至6.5(一般pH值大约为pH＝5.1，调节需要约50毫升2M NaOH水溶液)。丢弃有机层，使用50％NaOH(约150毫升)调节水层至pH值＝13。用MTBE(2×3.5升)提取，用盐水(3.5升)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物粗品黄色油，其静置时固化(179.3克)。该物质不用进一步纯化就可以在下一步中使用。通过两次Kugelrohr蒸馏纯化来制备分析样品，得到澄清油，将其静置可以固化，熔点44.3-45.0℃。13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.1，144.4，130.3，126.2，121.5，108.9，55.5，48.2，47.9，39.9，29.1；MS(ES+)m/z 163(M+H)+；C11H15NO的理论值：C，74.54；H，8.53；N，7.90.测定值：C，74.28，H，8.62，N，7.86.
6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500641
盐酸盐：将粗品6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500642
(35.1克，0.198摩尔)溶解在2B-3乙醇(250毫升)中，加热该溶液至回流，并加入2M HCl/乙醇(108.9毫升，0.218摩尔，1.1当量)。用10分钟慢慢地加入庚烷(700毫升)，然后除去加热套并冷却该溶液至室温，最后继续用冰/水混合物冷却。通过真空过滤收集得到的固体，并用冷乙醇∶庚烷(1∶2)(3×100毫升)洗涤，在真空下空气干燥15分钟，然后在真空烘箱中、在60℃进一步干燥产物1小时，得到目标中间体白色粒状固体(35.53克，63％)：熔点246.6-246.9℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.82(宽峰s，1H)，7.12(dd，1H，J＝7.6，7.9)，6.88(d，1H J＝8.2)，6.78(d，1H，J＝7.3)，3.75(s，3H)，3.20-3.00(m，8H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.2，141.3，127.4，127.2，121.6，109.7，55.7，44.9，44.7，31.6，21.7；MS(ES+)m/z 178(M+H)+；C11H15ClNO的理论值：C，62.12；H，7.11；N，6.59.测定值：C，61.95，H，7.64，N，6.58.
6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500643
：在0℃，在30分钟内，向6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500644
盐酸盐(35.3克，0.165摩尔，1当量)和三乙胺(69.1毫升，0.496摩尔，3当量)在冰/水冷却的DCM(300毫升)浆液中逐滴加入三氟乙酸酐(25.7毫升，0.182摩尔，1.1当量)的DCM(40毫升)溶液，但以保持温度低于10℃的速度加入。加入完成后，温热该反应混合物至室温，并搅拌，直至反应完成(通过TLC确定，使用9∶1CH2Cl2∶甲醇，约2小时)。用水(2×350毫升)、而后盐水(350毫升)洗涤该溶液，用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到目标中间体黄色油，将其静置可以固化(44.9克，96％)。该物质不用进一步纯化就可以在下一步中使用。通过硅胶色谱、用40％乙醚/己烷洗脱，制备分析样品，熔点74-76℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.16-7.11(m，1H)，6.81-6.74(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.64(m，4H)，3.11-3.07(m，2H)，2.99-2.95(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.13(dd，1H，J＝1.5，7.0)，7.08(d，1H，J＝1.5)，6.88-6.74(m，1H)，3.75(s，3H)，3.67-3.61(m，4H)，3.04-2.92(m，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ156.43.156.38，155.06，155.00，154.60，154.54，154.14，154.08，141.31，141.04，127.44，127.18，127.05，127.01，122.27，121.94，121.90，118.46，114.64，110.80，109.52，109.41，55.63，55.61，47.11，47.07，46.67，46.63，45.61，45.16，35.90，34.65，26.18，24.91；C13H14F3NO2的理论值：C，57.14；H，5.16；N，5.13.测定值：C，57.17，H，5.27，N，5.08.
6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500651
：在1小时内，向在0℃用冰-水浴冷却的1M BBr3(1.1升，1.6当量)溶液中加入6-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500652
(187克，0.684摩尔)的DCM(200毫升)溶液，同时保持温度在0℃和10℃之间。温热该反应混合物至室温，并搅拌，直至HPLC显示反应完成(约2小时)。冷却该溶液至0℃，并通过小管转入冰/水溶液(1.2升)中，从而沉淀出白色固体产物。加入EtOAc(2升)至大部分沉淀溶解，分离各层并真空浓缩有机层。用EtOAc(2×2升，1×1升)提取水层三次。用水(2升)、而后盐水(2升)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到目标中间体浅黄色固体(166.3克，94％)。该产物不用进一步纯化就可以在下一步中使用。通过硅胶色谱、用40％乙醚/己烷洗脱，制备分析样品：熔点183.0-185.2℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ9.39(s，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.72-6.68(m，1H)，6.61-6.57(m，1H)，3.67-3.32(m，4H)，2.99-2.86(m，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ154.50，141.47，141.18，126.77，126.64，125.77，125.33，120.38，120.32，118.49，114.67，113.64，113.47，47.31，47.27，47.00，46.96，45.83，45.49，36.17，34.93，26.46，25.18，20.66，14.00；MS(ES+)m/z 260(M+H)+；C12H12F3NO2的理论值：C，55.60；H，4.67；N，5.40.测定值：C，55.51，H，4.71，N，5.29.
7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 ：加热6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500654
(120克，0.4629摩尔)和甲苯(14.4升)的混合物至70℃，保持45分钟，直至大部分原料溶解。加入二异丁基胺(1.197克，1.62毫升，9.26毫摩尔)，而后用20分钟加入磺酰氯(62.48克，37.19毫升，0.463摩尔)的甲苯(360毫升)溶液。搅拌该反应混合物50分钟，而后在70℃加入额外的纯的磺酰氯(4.536克，2.70毫升，0.0336摩尔)搅拌该反应混合物15分钟。用30分钟冷却该反应混合物至24℃，而后加入1N盐酸(2升)。分离，将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2升)、盐水(2升)洗涤，而后用Na2SO4干燥。在70℃用旋转蒸发器过滤并除去溶剂，直至保留约672.5克，使用最低的有效真空，以便保持气相，预防在溶剂系上干燥和自身接晶种，由此预防此条件下的结晶。使用被加热到70℃的甲苯，将该淡黄色溶液转移至配备有机械搅拌器的、预热(70℃)的3颈烧瓶中。用1小时降温至58℃。如果适宜的话，用预先合成的7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500661
晶体来给该溶液接种，以促进结晶。30分钟后，进一步降低温度至55℃，并观察结晶过程的开始。保持温度在55℃2小时，而后在45℃保持4小时，然后关闭加热，使混合物慢慢地达到24℃(室温)。中止加热，同时搅拌8小时后，冷却该混合物至0℃，保持2小时，而后在-10℃保持2小时。在-10℃，通过真空过滤收集得到的稠密白色颗粒状晶体。用冷(-10℃)甲苯冲洗晶体两次，在50℃、5Torr下真空干燥12小时，获得目标中间体白色固体(120.7g，99.5％纯度，88.8％)：熔点133-134℃。MS(ES+)m/z 294(M+H)+.C12H11ClF3NO2的理论值：C，49.08；H，3.78；N，4.77；Cl，12.07.测定值：C，49.01；H，3.63；N，4.72；Cl，12.32.
7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯 并[d]氮杂
Figure A20068003223500662
：在冰浴中冷却7-氯-6-羟基-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500663
(60克，0.204摩尔)、三乙胺(62.6毫升，0.448摩尔，2.2当量)和DCM(590毫升)的溶液，并用70分钟逐滴加入三氟甲磺酸酸酐(43.5毫升，0.258摩尔，1.26当量)。除去冰浴并搅拌该反应混合物2小时。用水(500毫升)、1N HCl水溶液(500毫升)、水(500毫升)和盐水(500毫升)顺序洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，并真空浓缩，得到粗产品褐色固体(90克)。将固体在温热甲苯(200毫升)中溶解。通过硅胶(500克)填料凝胶过滤层析进一步纯化，用己烷(1升)、己烷/EtOAc(9∶1，1升)、己烷/EtOAc(4∶1，1升)和己烷/EtOAc(7∶3，9升)顺序洗脱。集中洗脱液并蒸发溶剂，得到产物黄褐色固体(86.3克)。将固体在温热的EtOAc(86毫升)中溶解，而后加入己烷(700毫升)。如果适宜的话，用预先合成的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500664
晶体作为溶液的晶种，以增加结晶。将反应混合物在室温下静置30分钟。在约-10℃冷却该混合物2小时，过滤，用冷(-10℃)己烷/EtOAc冲洗该晶体，并空气干燥，真空中过滤，获得标题化合物第一批晶体(73.54克)。浓缩母液至，获得固体(12.7克)。在EtOAc/己烷(15毫升∶121毫升)的混合物中再结晶该固体，获得额外的标题化合物(7.65克，总收率：81.19克，93％)。
制备例2
6-(4-乙酰基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500671
Figure A20068003223500672
7-氯-6-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500673
：使用与一般方法1-3相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500674
(200毫克，0.47毫摩尔)与4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄胺(按照J.Med.Chem.1978，21，507描述的方法制备)(182毫克，0.94毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，19∶1和9∶1)洗脱，获得目标中间体油(150毫克，68％)。GC-MS m/z：468(M+).
6-(4-乙酰基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500675
：将7-氯-6-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500676
(150毫克，0.32毫摩尔)溶解在甲醇(5毫升)中，加入1N HCl水溶液(1毫升)。在室温下搅拌该溶液2小时。除去溶剂，将残余物溶解在DCM中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，9∶1，17∶3和4∶1)洗脱，获得标题化合物油(107毫克，79％)。GC-MS m/z：424(M+).
制备例3
7-氯-6-[4-(3-甲基-丁酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500681
Figure A20068003223500682
3-甲基-1-对甲苯基-丁-1-酮：在0℃，将三氯化铝(3.35克，25毫摩尔)分批地加入到异戊酰氯(2毫升，16.4毫摩尔)的无水甲苯(50毫升)溶液中。温热至室温，并搅拌12小时。冷却到0℃，并慢慢地加入冷水(500毫升)。用EtOAc提取，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩，获得目标中间体(2.8克，97％)橙色油，其不需要额外纯化就适合使用。MS(APCI+)m/z：176(M+).
1-(4-溴甲基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮：将NBS(1.6克，9.2毫摩尔)加入到3-甲基-1-对甲苯基-丁-1-酮(1.5克，8.4毫摩尔)和AIBN(1.4克，8.4毫摩尔)的四氯化碳(30毫升)溶液中，回流加热18小时。冷却反应混合物到室温，并投入水(500毫升)中。用EtOAc(3×100毫升)提取，用盐水(300毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，真空浓缩，获得2.9克棕色油，包括目标中间体与少量未反应的3-甲基-1-对甲苯基-丁-1-酮和1-(4，4-二溴甲基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮。该混合物可不经进一步纯化而用于下一步。MS(APCI+)m/z：255(M+).
N-二-(叔丁氧羰基)-4-(3-甲基-丁酰基)-苄胺：将二-叔丁基-亚胺二羧酸酯(5.2克，24毫摩尔)加入到氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.7克，17.6毫摩尔)的无水DMF(75毫升)浆液中，并在氮气氛围中、在室温下搅拌5分钟。加入1-(4-溴甲基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮的DMF(20毫升)溶液，并在氮气氛围中搅拌2小时。通过缓慢加入水(50毫升)来淬灭，并在EtOAc/水(1∶1，500毫升)之间分配。分离并用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩，获得目标中间体(5.4克，85％)褐色油性固体，其不用额外的纯化就可以使用。
4-(3-甲基-丁酰基)-苄胺：将N-二-(叔丁氧羰基)-4-(3-甲基-丁酰基)-苄胺(0.5克，1.28毫摩尔)溶解在EtOAc(10毫升)中。加入4N氯化氢/二噁烷(15毫升)，并在室温搅拌20小时。真空浓缩，将得到的褐色固体悬浮在乙醚(30毫升)中，加入己烷(150毫升)，将得到的褐色沉淀过滤。用己烷(20毫升)洗涤，悬浮在DCM(50毫升)中，加入饱和NaHCO3水溶液(100毫升)，搅拌，直到两个层澄清为止(15分钟)。分离各层，将水相用DCM(2×30毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到目标中间体浅黄色稠浆液(160毫克，65％)。MS(ES+)m/z：192(M+H)+.
7-氯-6-[4-(3-甲基-丁酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500691
：使用与一般方法1-3相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223500692
(175毫克，0.42毫摩尔)和4-(3-甲基-丁酰基)-苄胺(160毫克，0.8毫摩尔)，获得标题化合物黄色稠浆液(85毫克，45％)。MS(ES+)m/z：467(M+H)+.
制备例4
4-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苄胺
Figure A20068003223500693
4-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苄腈：将4-氰基-苯甲酰甲基溴(1.12克，5毫摩尔)在纯的乙醇(25毫升)中成浆。加热到40℃，溶解，然后加入N-甲基-硫脲(0.45克，5毫摩尔)和碳酸氢钠(0.42克，5毫摩尔)，并回流加热5小时。冷却到室温，将得到的类白色固体过滤，用己烷(10毫升)洗涤。将含水/乙醇化的滤液在水/EtOAc(4∶1)之间分配，用EtOAc(2×25毫升)提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，真空浓缩，与过滤的固体(得自于粗品反应混合物)合并，获得目标中间体(1.1克，99％)类白色固体，其不用额外的纯化就适合使用。MS(ES+)m/z：216(M+H)+.
4-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苄胺：在氮气氛围中，将1M氢化锂铝在THF(5.6毫升，5.6毫摩尔)加入到4-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苄腈(0.4克，1.86毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液中。停止逸出气体之后，回流加热反应混合物30分钟。冷却到室温，通过缓慢的加入水(0.5毫升)、5N含水NaOH(5毫升)和额外的水(1.5毫升)来猝灭。加入EtOAc(50毫升)，大力搅拌20分钟，通过过滤。分离并用Na2SO4干燥有机相。真空浓缩，获得标题化合物(0.4克，98％)白色固体，其不用额外的纯化就适合使用。MS(ES+)m/z：220(M+H)+.
制备例5-10
基本上如制备例4所述，使用4-氰基苯甲酰甲基溴和适当取代的硫脲，可以制备制备例5-10的化合物。按照Tetrahedron Letters，1988，29，1755-1758描述的方法制备异丁基硫脲。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223500711
制备例11
4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄胺盐酸盐
Figure A20068003223500712
4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄腈：将4-氰基苯甲酰甲基溴(10克，44.6毫摩尔)和甲脲(6.5克，89.3毫摩尔)在DMF(125毫升)中溶解。将反应在氮气氛围下、在90℃下搅拌16小时。冷却至室温，用己烷/EtOAc(1∶1，250毫升)稀释，用10％NaCl水溶液(4×75毫升)洗涤。收集有机相，真空浓缩，通过硅胶(330克)色谱纯化粗品混合物，用DCM/甲醇(1∶0到24∶1梯度)洗脱，获得目标中间体(2.3克，26％)。MS(ES+)m/z：200.2(M+H)+.
N-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄胺：将4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄腈(1.6克，7.9毫摩尔)在甲醇(200毫升)中溶解。加入二-叔丁基-二碳酸酯(2.2克，10.3毫摩尔)和氯化镍(II)六水合物(188毫克，0.8毫摩尔)。在氮气氛围下将溶液冷却到0℃。在氮气氛围下，在0℃，用5分钟分批地加入硼氢化钠(1.5克，39.7毫摩尔)。在室温下将得到的黑色混合物搅拌1小时。真空浓缩混合物，用EtOAc(150毫升)稀释残余物，用饱和NaHCO3水溶液(30毫升)洗涤。收集有机相，真空浓缩，通过硅胶(40克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1到3∶2梯度)洗脱，获得目标中间体(1.6克，67％)。MS(ES+)m/z：204.1(M-Boc+H)+.
4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄胺盐酸盐：将4N氯化氢/二噁烷（10.5毫升)加入到N-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄胺(624毫克，1.6毫摩尔)的DCM(250毫升)溶液中。在室温下，在密封烧瓶中将溶液搅拌16小时。真空浓缩混合物至固体。将固体在过量乙醚中成浆，过滤。收集白色固体，获得标题化合物(1.48克，95％)。MS(ES+)m/z：204.1(M+H)+.
制备例12
4-(环戊基硫基甲基)-苄胺
4-(环戊基硫基甲基)-苄腈：将二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(20毫升，40毫摩尔，2M溶液，在THF中)到环戊硫醇(4.3毫升，40毫摩尔)的无水THF(100毫升)溶液中，并在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时。加入4-溴甲基-苄腈(7.85克，40毫摩尔)，并在室温下搅拌混合物24小时。真空减少溶剂，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用DCM(50毫升)提取，用盐水(50毫升)洗涤有机相，用MgSO4干燥，获得浅黄色油，其不用额外纯化就适合使用。GC-MS m/z：217(M+).
4-(环戊基硫基甲基)-苄胺：在室温下，将硼烷-THF复合物(13.6毫升，13.6毫摩尔，1M溶液，在THF中)逐滴加入到4-(环戊基硫基甲基)-苄腈(1.5克，6.8毫摩尔)的无水THF(8毫升)溶液中，并将该混合物回流加热过夜。冷却到室温，小心地加入甲醇，大力搅拌，直到气体逸出停止为止。真空浓缩，通过SCX色谱纯化粗品混合物，得到标题化合物(0.86克，59％)。MS(ES+)m/z：205(M-NH3+H)+.
制备例13
基本上如制备例12所述，使用4-溴甲基-苄腈和合适的硫醇，可以制备制备例13的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
制备例14
2-氨甲基-5-环戊基硫基甲基-吡啶
Figure A20068003223500732
2-氯-5-环戊基硫基甲基-吡啶：在0℃，在氮气氛中，使2-氯-5-氯甲基-吡啶(8.1克，45毫摩尔)和氢氧化钾(10.3克，225毫摩尔)在甲醇中成浆。加入环戊基硫醇(4.8毫升，45毫摩尔)，将混合物加温到室温，搅拌16小时。真空浓缩，并将残余物在水(50毫升)和DCM(200毫升)之间分配。收集有机相，真空浓缩，通过硅胶(330克)色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(49∶1到4∶1梯度)洗脱，获得目标中间体油(8.4克，82％)。MS(APCI+)m/z：227(M)+.
5-环戊基硫基甲基-吡啶-2-腈：在3个独立烧瓶中建立反应。向1号烧瓶中加入2-氯-5-环戊基硫基甲基-吡啶(1克，4.4毫摩尔)和氰化亚铜(I)(0.78克，8.7毫摩尔)的DMF(5毫升)浆液。向2号烧瓶中加入2-氯-5-环戊基硫醇甲基-吡啶(1克，4.4毫摩尔)和氰化亚铜(I)(0.78克，8.7毫摩尔)的DMF(5毫升)浆液。向3号烧瓶中加入2-氯-5-环戊基-硫基甲基-吡啶(2克，8.8毫摩尔)和氰化亚铜(I)(1.6克，17.6毫摩尔)的DMF(10毫升)浆液。在密封烧瓶中、在170℃搅拌各个反应16小时。利用GC/MS跟踪反应。将所有的反应烧瓶冷却至室温。将烧瓶内含物合并，并投入到NH4OH(120毫升)和己烷/EtOAc(1∶1，100毫升)溶液中。收集有机相，用己烷/EtOAc(1∶1，100毫升)提取水相两次。将合并的有机提取物真空浓缩。通过硅胶(90克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(49∶1至4∶1梯度)洗脱，获得目标中间体(2克，40％)，其含有大约10％起始原料。该物质可不经进一步纯化而用于下一步。MS(APCI+)m/z：218(M)+.
2-氨甲基-5-环戊基硫基甲基-吡啶：在室温下，在氮气氛围下，将硼烷-二甲硫醚复合物(6.9毫升，13.7毫摩尔，2M溶液，在THF中)加入到5-环戊基硫基甲基-吡啶-2-腈(1克，4毫摩尔)的THF(12毫升)溶液中。在室温下搅拌该溶液16小时。真空浓缩溶液，将残余物溶解在氯仿(50毫升)中，加入乙二胺(0.72克，12毫摩尔)，并在50℃搅拌1小时。用水(10毫升)洗涤混合物，用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩。通过SCX色谱纯化残余物，而后通过硅胶(10克)色谱纯化，用DCM/2M氨-甲醇(1∶0到9∶1梯度)洗脱，获得标题化合物(0.24克，27％)。MS(ES+)m/z：223.1(M+H)+.
制备例15
基本上如制备例14所述，使用2-氯-5-氯甲基-吡啶和环己基硫醇，可以制备制备例15的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223500741
制备例16
2-氨甲基-5-异丙基硫基甲基-吡啶
Figure A20068003223500751
5-溴甲基-吡啶-2-腈：在回流条件下，在氮气氛围下，将AIBN(0.25克，1.5毫摩尔)加入到5-甲基-吡啶-2-腈(2.5克，21.1毫摩尔)和NBS(3.7克，21.1毫摩尔)的四氯化碳(150毫升)浆液中。将AIBN(3×0.25克，3×1.5毫摩尔)加入到该反应中，每小时0.25克份额，共3小时。将得到的混合物在回流条件下额外搅拌一小时。将混合物冷却到室温，用饱和NaHCO3水溶液(30毫升)洗涤。收集有机相，真空浓缩，通过硅胶(330克)色谱纯化残余物，用DCM洗脱，获得目标中间体(1.8克，44％)。MS(ES+)m/z：199(M+2)+.
5-异丙基硫基甲基-吡啶-2-腈：在室温下，在氮气氛围下，将2-丙硫醇(0.53毫升，5.6毫摩尔)加入到5-溴甲基-吡啶-2-腈(1.1克，5.6毫摩尔)和碳酸铯(1.8克，5.6毫摩尔)的DMF(10毫升)浆液中。在室温下搅拌该混合物16小时。用己烷/EtOAc(1∶1，100毫升)稀释混合物，用5％NaCl水溶液(3×30毫升)洗涤，收集有机相，真空浓缩，通过硅胶(40克)色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(20∶1到7∶3梯度)洗脱，获得目标中间体(0.83克，77％)。MS(ES+)m/z：193.2(M+H)+.
2-氨甲基-5-异丙基硫基甲基-吡啶：在室温下，在氮气氛围下，将硼烷-二甲硫醚复合物(6.5毫升，12.9毫摩尔，2M溶液，在THF中)加入到5-异丙基硫基甲基-吡啶-2-腈(0.83克，4.3毫摩尔)的THF(12毫升)溶液中。在室温下搅拌该溶液16小时。加入5N HCl水溶液(2毫升)，搅拌2小时。真空浓缩，获得盐酸盐。通过SCX柱洗脱化合物，获得游离碱。将得到的残余物溶解在DCM(30毫升)中，用饱和NaHCO3水溶液(5毫升)洗涤。收集有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩，获得标题化合物(0.3克，36％)。MS(ES+)m/z：197.3(M+H)+.
制备例17
基本上如制备例16所述，使用5-溴甲基-吡啶-2-腈和2-甲基-丙硫醇，可以制备制备例17的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223500761
制备例18
3-氨甲基-6-[(2，2-二甲丙基)硫基甲基]-吡啶
Figure A20068003223500762
6-[(2，2-二甲丙基)硫基甲基]-吡啶-3-腈：向2，2-二甲基丙硫醇(0.782克，7.32毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中加入叔丁醇钾(0.82克，7.32毫摩尔)，并在室温下搅拌10分钟。加入6-溴甲基-吡啶-3-腈(1.2克，6.1毫摩尔)，并在室温下搅拌该溶液18小时。将混合物冷却，用水(100毫升)稀释，并用EtOAc(50毫升)提取。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得目标中间体澄清油(0.5克，37％)。
3-氨甲基-6-[(2，2-二甲丙基)硫基甲基]-吡啶：向兰尼镍(0.5克，50％，在水中)的乙醇(100毫升)浆液中加入6-[(2，2-二甲丙基)硫基甲基]-吡啶-3-腈(1克)的乙醇(10毫升)溶液，而后加入氨水(0.88M，5毫升)，并在Parr振荡器中、在60psi下将混合物氢化3小时。通过
Figure A20068003223500763
过滤混合物，并用乙醇(50毫升)洗涤滤饼。真空除去溶剂，获得标题化合物无色油(1.07克，100％)。
制备例19
3-氨甲基-6-[(3，3-二甲基环己基)硫基]-吡啶
Figure A20068003223500771
S-(3，3-二甲基环己基)-O-乙基二硫代碳酸酯：向3，3-二甲基环己基4-甲基苯磺酸酯(10克，35.4毫摩尔)[按照J.Org.Chem.1996，61，4716描述的方法制备]的DMF(100毫升)溶液中加入乙基黄原酸钾(11.3克，70.8毫摩尔)，并在50℃加热48小时。将混合物冷却，用乙醚(500毫升)稀释，用水(3×500毫升)和盐水(2×500毫升)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚(20∶1)洗脱，获得目标中间体澄清油(4克，49％)。
3，3-二甲基环己硫醇：向S-(3，3-二甲基环己基)-O-乙基二硫代碳酸酯(4克，17.2毫摩尔)的DCM(100毫升)溶液中加入乙二胺(6毫升)，并在室温下搅拌18小时。用2NHCl水溶液(3×100毫升)处理该溶液。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，同时保持水浴温度低于25℃，获得目标中间体无色油(2克，80％)。
6-[(3，3-二甲基环己基)硫基]-吡啶-3-腈：将叔丁醇钾(777毫克，6.94毫摩尔)加入到3，3-二甲基环己硫醇(1克，6.94毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中，并在室温下搅拌10分钟。加入6-氯-烟氰(547毫克，3.96毫摩尔)，并将溶液加热到60℃，保持18小时。将混合物冷却，用水(100毫升)稀释，并用EtOAc(50毫升)提取。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到目标中间体澄清油，其静置时固化为白色固体(0.37克，38％)。
3-氨甲基-6-[(3，3-二甲基环己基)硫基]-吡啶：向兰尼镍(0.2克，50％，在水中)的乙醇(35毫升)浆液中加入6-[(3，3-二甲基环己基)硫基]-吡啶-3-腈(0.37克，1.5毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液，而后加入氨水(0.88M，2毫升)，并在Parr振荡器中、在60psi将混合物氢化3小时。通过
Figure A20068003223500772
过滤混合物，并用乙醇洗涤滤饼。真空除去溶剂，获得标题化合物油(0.2克，53％)。
制备例20
4-[(3，3-二甲基环己基)硫基]-苄胺
Figure A20068003223500781
4-[(3，3-二甲基环己基)硫基]-苄腈：向4-氰基硫苯酚(1克，7.4毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液中加入3，3-二甲基环己基甲苯磺酸酯(2.06克，7.4毫摩尔)和碳酸钾(3.06克，22.2毫摩尔)，并升温至60℃，保持18小时。用EtOAc(50毫升)稀释混合物，用水(3×50毫升)、饱和NaHCO3水溶液(50毫升)和盐水(50毫升)顺序洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，获得目标中间体澄清油，其静置时固化(0.35克，20％)。
4-[(3，3-二甲基环己基)硫基]-苄胺：向兰尼镍(0.2克，50％，在水中)的乙醇(35毫升)浆液中加入4-[(3，3-二甲基环己基)-硫基]-苄腈(0.35克，1.43毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液，而后加入氨水(0.88M，2毫升)，并在Parr振荡器中、在60psi下将混合物氢化3小时。通过
Figure A20068003223500782
过滤混合物，并用乙醇洗涤滤饼。真空除去溶剂，获得标题化合物浅黄色油(0.24克，67％)。
制备例21
4-[(3，3-二甲基环己基)硫基甲基]-苄胺
Figure A20068003223500783
4-[(3，3-二甲基环己基)硫基甲基]-苄腈：向3，3-二甲基环己硫醇(0.6克，4.16毫摩尔)的乙腈(50毫升)溶液中加入碳酸钾(1.72克，12.48毫摩尔)，并在室温下搅拌10分钟。加入4-氰苄基溴化物(816毫克，4.16毫摩尔)，并搅拌该悬浮液18小时。用水(50毫升)稀释，用EtOAc(50毫升)提取。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1)洗脱，获得目标中间体澄清油(0.4克，37％)。
4-[(3，3-二甲基环己基)硫基甲基]-苄胺：向兰尼镍(0.25克，50％，在水中)的乙醇(40毫升)浆液中加入4-[(3，3-二甲基环己基)硫基甲基]-苄腈(0.4克，1.54毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液，而后加入氨水(0.88M，2.5毫升)，并在Parr振荡器中、在60psi下将混合物氢化3小时。通过
Figure A20068003223500791
过滤混合物，并用乙醇洗涤滤饼。真空除去溶剂，获得标题化合物油(0.4克，100％)。
制备例22
3-氨甲基-6-(叔丁硫基)甲基-吡啶
Figure A20068003223500792
6-溴甲基-吡啶-3-腈：在氮气氛围中，将6-甲基-烟氰(2克，17毫摩尔)和NBS(3.01克，17毫摩尔)在无水DCE(56毫升)中溶解。加入AIBN(277毫克，1.7毫摩尔)，并在80℃加热该混合物1.5-2小时。加入另一批AIBN(277毫克，1.7毫摩尔)，并在80℃进一步加热该混合物1-2小时。然后加入第三批AIBN(277毫克，1.7毫摩尔)，并在80℃进一步加热该混合物1-2小时。将反应冷却至室温，真空浓缩。将残余物溶解在DCM中，加入硅胶，真空浓缩。通过硅胶(120克，预先填充的柱体)色谱纯化，用环己烷/EtOAc(98∶2至7∶3梯度，55分钟，40毫升/分钟)洗脱，分离目标中间体(2克，60％)白色固体，其在室温下静置时变成红色。MS(ES+)m/z：199(M+2)+.
6-(叔丁硫基)甲基-吡啶-3-腈：在氮气氛围中，将6-溴甲基-吡啶-3-腈(6.2克，31.4毫摩尔)在无水DMF(60毫升)中溶解。加入叔丁基硫醇(5.32毫升，47.2毫摩尔)，而后加入碳酸铯(15.3克，47.2毫摩尔)，并将得到的悬浮液搅拌过夜。将反应混合物溶解在DCM(200毫升)中，加入水(200毫升)。用DCM(2×200毫升)提取水相，并将合并的有机提取物用MgSO4干燥。过滤，加入硅胶，真空浓缩混合物。通过硅胶(40克)色谱纯化残余物，用环己烷/EtOAc(98∶2至65∶35梯度)洗脱，获得目标物质黄色固体(4.92克，76％)。MS(ES+)m/z：207(M+H)+.
3-氨甲基-6-(叔丁硫基)甲基-吡啶：在氮气氛围中，将6-(叔丁硫基)甲基-吡啶-3-腈(4.9克，23.8毫摩尔)在无水THF(20毫升)中溶解，并在0℃冷却该混合物。加入硼烷-THF复合物(71.3毫升，71.3毫摩尔，1M溶液，在THF中)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。将反应混合物慢慢地倾倒在冰冷的2N HCl(200毫升)水溶液中，并将得到的溶液搅拌4小时。真空浓缩，用最低量的甲醇接纳得到的固体，通过SCX-2柱过滤，用甲醇、而后用3N氨/甲醇洗脱，获得标题化合物黄色油(3.8克，77％)。MS(ES+)m/z：211(M+H)+.
基本上如制备例22所述，使用6-溴甲基-吡啶-3-腈和合适的硫醇，可以制备制备例23-24的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
制备例25
3-氨甲基-6-环己基氧基-吡啶
6-环己基氧基-吡啶-3-腈：将二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(3.9毫升，7.93毫摩尔，2M溶液，在THF中)加入到环己醇(824微升，7.93毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中。在室温下搅拌30分钟，而后加入6-氯-烟氰(1克，7.2毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液。在室温下搅拌过夜，而后通过加入饱和NaHCO3水溶液(100毫升)进行猝灭，用DCM(3×100毫升)提取水相。用盐水(100毫升)洗涤合并的有机提取物，用MgSO4干燥，真空浓缩，获得目标中间体黄色固体(1.04克，71％)。
3-氨甲基-6-环己基氧基-吡啶：在氮气氛围中，将6-环己基氧基-吡啶-3-腈(1克，5毫摩尔)在无水THF(7毫升)中溶解，并在0℃冷却该混合物。加入硼烷-THF复合物(15毫升，15毫摩尔，1M溶液，在THF中)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。将反应混合物慢慢地倾倒在冰冷的5N HCl水溶液(50毫升)中，并将得到的溶液搅拌4小时。真空浓缩，用最低量的甲醇接纳得到的固体，通过SCX-2柱过滤，用甲醇、而后用3N氨/甲醇洗脱，获得标题化合物黄色油(621毫克，62％)。MS(ES+)m/z：207(M+H)+.
制备例26
基本上如制备例25所述，使用6-氯-烟氰和4，4-二甲基-环己醇，可以制备制备例26的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
制备例27和28
3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶异构体1和3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶异构体2
Figure A20068003223500821
6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶-3-腈：在氮气氛中，将3，3-二甲基环己醇(6克，47毫摩尔)在无水THF(70毫升)中溶解，并在-78℃冷却。将二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(23.4毫升，47毫摩尔，2M溶液，在THF中)加入到此溶液中，并在-78℃搅拌30分钟，而后提高到室温。再次冷却到-78℃，加入2-氯-5-氰基吡啶(7.1克，51.7毫摩尔)的无水THF(20毫升)溶液，搅拌过夜，同时升温至室温。加入饱和NaHCO3水溶液(100毫升)，用DCM(3×100毫升)提取水层。用盐水(200毫升)洗涤合并的有机提取物。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用环己烷/EtOAc(1∶0至9∶1梯度)洗脱，得到目标中间体固体(9.14克，84％)。MS(ES+)m/z：231.1(M+H)+.
(±)-3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶：在0℃，在氮气氛围中，将6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶-3-腈(9.14克，39.7毫摩尔)在THF(20毫升)中溶解，并加入硼烷-THF复合物(119毫升，119毫摩尔，1M溶液，在THF中)。将得到的溶液搅拌过夜，同时升温至室温。在0℃，慢慢地将反应混合物加入到5N HCl水溶液(100毫升)和THF(50毫升)的混合物中，并搅拌2小时。真空浓缩，在最低量甲醇中接纳残余物，通过SCX-2柱(10克)过滤，用甲醇、而后3N氨/甲醇洗脱，获得目标中间体油(5.85克，63％)。MS(ES+)m/z：207(M+H)+.
3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶异构体1和3-氨甲基 -6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶异构体2：通过手性超临界流体色谱法分离对映体(±)-3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶(仪器：BergerSFC Multigram；；柱：2×AD-H柱，串联，每个21.2×250毫米；流速：40毫升/分钟；流动相：12％甲醇(含有0.2％二甲基乙胺)/88％ CO2)。3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶异构体1[MS(ES+)m/z：235(M+H)+，ee＝99％；3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶异构体2[MS(ES+)m/z：235(M+H)+，ee＝96％.
制备例29
3-氨甲基-6-(异丙氧基)甲基-吡啶
Figure A20068003223500831
6-(异丙氧基)甲基-吡啶-3-腈：将异丙醇(2.2克，25毫摩尔)和硫酸四丁铵(28毫克，0.08毫摩尔)加入到氢氧化钾(7.1克，127毫摩尔)水溶液(7毫升)中，并在室温下搅拌15分钟。加入6-溴甲基-吡啶-3-腈(1克，5.08毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物24小时。加入水(15毫升)，并用DCM(15毫升)提取。通过
Figure A20068003223500832
相分离玻璃料过滤，分离有机相，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度)洗脱，得到目标中间体结晶固体(0.4克，45％)。MS(ES+)m/z：177(M+H)+.
3-氨甲基-6-(异丙氧基)甲基-吡啶：将硼烷-THF复合物(4.5毫升，4.54毫摩尔，1M溶液，在THF中)溶液加入到纯的6-(异丙氧基)甲基-吡啶-3-腈(0.4克，2.27毫摩尔)中，并回流搅拌该混合物16小时。冷却至室温，搅拌48小时。加入2N HCl水溶液(10毫升)，直到气体逸出停止为止，然后真空浓缩。在甲醇中溶解粗品，通过SCX-2柱过滤，用甲醇、而后3N氨/甲醇洗脱，获得标题化合物(190毫克，46％)。
制备例30-32
基本上如制备例29所述，使用6-溴甲基-吡啶-3-腈和合适的醇，可以制备制备例30-32的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223500841
制备例33
2-氨甲基-5-环己基氧基-吡啶
Figure A20068003223500842
6-氯-3-环己基氧基-吡啶：在0℃，在氮气氛围下，将6-氯-吡啶-3-醇(2.5克，19.3毫摩尔)、环己醇(1.93克，19.3毫摩尔)、三正丁基膦(5.07克，25.1毫摩尔)和ADDP(6.32克，25.1毫摩尔)加入到苯(100毫升)和THF(10毫升)中。在0℃搅拌该混合物1小时，在室温下搅拌12小时。用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc提取。用水(30毫升)和盐水(20毫升)洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶(400克)色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至98∶2梯度)洗脱，获得目标中间体澄清油(1.8克，58％)。MS(APCI+)m/z：212(M+H)+.
5-环己基氧基-吡啶-2-腈：在氮气氛围下，将6-氯-3-环己基氧基-吡啶(1.5克，7.1毫摩尔)和氰化亚铜(I)(1.89克，21毫摩尔)加入到NMP(15毫升)中。在180℃加热该混合物过夜。将混合物冷却至室温，加入氰化亚酮(I)(0.63克，7.1毫摩尔)。在180℃加热该混合物6小时。将混合物冷却至室温，用5N NH4OH水溶液稀释，用DCM提取。分离各层，并将水相用额外的DCM提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶(500克)色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(20∶1)洗脱，获得目标中间体(820毫克，57％)。MS(ES+)m/z：203(M+H)+.
2-氨甲基-5-环己基氧基-吡啶：在氮气氛围下，在0℃，将硼烷-二甲硫醚复合物(20.3毫升，40.6毫摩尔，2M溶液，在THF中)加入到5-环己基氧基-吡啶-2-腈(0.82克，4.06毫摩尔)的THF(800毫升)溶液中。将混合物温热到室温，并搅拌过夜。在冰浴中冷却混合物，加入甲醇(15毫升)和浓HCl(2毫升)。搅拌2小时，真空浓缩。将残余物溶解在饱和K2CO3水溶液中。用DCM提取，用水和盐水洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩，获得标题化合物(0.3克，36％)。MS(ES+)m/z：207(M+H)+.
制备例34
2-氨甲基-5-环庚基氧基-吡啶
6-氯-3-环庚基氧基-吡啶：在0℃，在氮气氛围下，将6-氯-吡啶-3-醇(2克，15.4毫摩尔)、环庚醇(1.93克，17毫摩尔)、三正丁基膦(4.67毫升，19.3毫摩尔)和ADDP(4.87克，19.3毫摩尔)加入到THF(60毫升)中。在0℃搅拌混合物1小时，在室温下搅拌12小时。用EtOAc(50毫升)稀释，加入水(50毫升)，分离各层。用EtOAc(4×30毫升)提取水层。用水(30毫升)和盐水(20毫升)洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱(120克，预先填充柱体)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，1.25小时，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(2.36克，68％)。MS(APCI+)m/z：226(M H)+.
5-环庚基氧基-吡啶-2-腈：将6-氯-3-环庚基氧基-吡啶(2.35克，10.4毫摩尔)和氰化亚酮(I)(1.16克，13.1毫摩尔)加入到NMP(25毫升)中。将混合物加热至190℃，搅拌过夜。冷却混合物至室温，加入水(50毫升)和乙醚(30毫升)。将水相用乙醚(3×25毫升)提取。用盐水(20毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(45克，预先填充柱体)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，60分钟，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(1.21克，54％)。MS(APCI+)m/z：217(M+H)+.
2-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-5-环庚基氧基-吡啶：将5-环庚基氧基-吡啶-2-腈(1.6克，7.33毫摩尔)、二-叔丁基-二碳酸酯(3.17克，14.7毫摩尔)和10％Pd/C(100毫克)加入到乙醇(25毫升)中。鼓入氢气(通过气球)，大力搅拌溶液8小时，并在静态压力下过夜。通过纤维素粉(20□米)过滤混合物，并用乙醇冲洗。真空浓缩，通过硅胶色谱(45克，预先填充柱体)纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1，30分钟，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(1.91克，81％)。MS(APCI+)m/z：321(M+H)+.
2-氨甲基-5-环庚基氧基-吡啶：将2-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-5-环庚基氧基-吡啶(1.9克，5.95毫摩尔)在甲醇(25毫升)中溶解，并冷却至0℃。大力搅拌溶液30分钟鼓入氯化氢。真空蒸发，并将残余物在3NNaOH水溶液(10毫升)和DCM(20毫升)之间分配。将两个层分离，并用DCM(2×20毫升)提取水层。用盐水(20毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，获得标题化合物无色油(941毫克，72％)。MS(APCI+)m/z：221(M+H)+.
制备例35
2-氨甲基-5-(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶
Figure A20068003223500861
3，3-二甲基环己基4-甲基苯磺酸酯：在氮气氛围下，在0℃，将3，3-二甲基环己醇(1克，9.75毫摩尔)、DMAP(238毫克，1.95毫摩尔)、三乙胺(2.70毫升，19.5毫摩尔)和对甲苯磺酰氯(2.045克，10.72毫摩尔)加入到DCM(25毫升)中。在0℃搅拌混合物1小时，升温至室温过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(20毫升)，分离各层。用DCM(3×20毫升)提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(45克，预先填充柱体)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，60分钟，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体澄清油(1.93克，70％)。MS(APCI+)m/z：283(M+H)+.
6-氯-3-(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶：在氮气氛围下，将3，3-二甲基环己基4-甲基苯磺酸酯(1.2克，4.25毫摩尔)、6-氯-吡啶-3-醇(0.5克，3.86毫摩尔)和氢氧化钾(238毫克，4.25毫摩尔)加入到DMF(10毫升)中。将混合物加热至60℃，搅拌过夜。加入水(20毫升)和乙醚(20毫升)，分离各层。用乙醚(3×20毫升)提取水层。用盐水(20毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶(80克，预先填充的柱体)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1，60分钟，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体白色固体(728毫克，79％)。MS(APCI+)m/z：240(M+H)+.
5-(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶-2-腈：将6-氯-3-(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶(1.1克，4.59毫摩尔)和氰化亚酮(I)(1.23克，13.8毫摩尔)加入到NMP(20毫升)中。将混合物加热至190℃，搅拌过夜。冷却混合物至室温，加入水(30毫升)和乙醚(30毫升)。用乙醚(3×20毫升)提取水相。用盐水(20毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱(80克，预先填充柱体)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，60分钟，380毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(412毫克，39％)。MS(APCI+)m/z：231(M+H)+.
2-氨甲基-5-(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶：在0℃，在氮气氛围下，将氢化锂铝(264毫克，6.95毫摩尔)加入到THF(15毫升)中。加入5-(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶-2-腈(0.4克，1.74毫摩尔)的THF(5毫升)溶液，并在0℃搅拌1小时，升温至室温过夜。冷却混合物至0℃，小心地加入水(0.3毫升)。加入乙醚(25毫升)、3N NaOH水溶液(0.3毫升)和水(0.9毫升)，并在室温下搅拌1小时。过滤固体残余物，并真空浓缩滤液，获得标题化合物无色油(360毫克，88％)。MS(APCI+)m/z：235(M+H)+.
制备例36
(Z)-4-(2-环己基乙烯基)-苄胺
Figure A20068003223500881
N-(叔丁氧羰基)-4-溴-苄胺：使4-溴-苄胺盐酸盐(25克，112.6毫摩尔)在DCM(400毫升)中成浆。在氮气氛围下，加入三乙胺(31.4毫升，225.2毫摩尔)和二-叔丁基-二碳酸酯(24.55克，112.6毫摩尔)，并在室温下搅拌溶液16小时。用水洗涤混合物，用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩，获得固体。用己烷洗涤固体，过滤，干燥，获得目标中间体白色固体(31.735克，99％)，其不用进一步纯化就适合使用。MS(ES+)m/z：230[M-(t-Bu)+H]+.
N-(叔丁氧羰基)-4-环己基乙炔基-苄胺：将环己基乙炔(1.1毫升，8.4毫摩尔)加入到N-(叔丁氧羰基)-4-溴-苄胺(2克，6.9毫摩尔)、二氯双(三苯基膦)钯(147毫克，0.2毫摩尔)、碘化铜(I)(67毫克，0.4毫摩尔)和三乙胺(1.4毫升，9.7毫摩尔)的DMF(7毫升)浆液中。在密封烧瓶中、在110℃搅拌该反应16小时。冷却至室温，用水(10毫升)和己烷/EtOAc(1∶1，100毫升)稀释。通过
Figure A20068003223500882
过滤两相混合物，收集有机相，用5％NaCl水溶液(3×30毫升)洗涤。真空浓缩有机相，通过硅胶(120克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(20∶1至3∶2梯度)洗脱，获得目标中间体(0.75克，34％)。MS(ES+)m/z：258[M-(t-Bu)+H]+.
(Z)-N-(叔丁氧羰基)-4-(2-环己基乙烯基)-苄胺：将N-(叔丁氧羰基)-4-环己基乙炔基-苄胺(0.5克，1.6毫摩尔)在EtOAc(20毫升)中溶解。将溶液转入压力容器中，并在5％钯/碳酸钙(被3.5％铅污染，0.25克)的存在下、在30psi下氢化3小时。通过
Figure A20068003223500883
过滤催化剂，用过量的EtOAc洗涤滤饼，而后用过量的DCM洗涤，真空浓缩滤液至油(HPLC显示还存在起始原料)。将油再次溶解在EtOAc(20毫升)中。将溶液转入压力容器中，并在5％钯/碳酸钙(被3.5％铅污染，0.25克)的存在下、在30psi下将内含物氢化2小时。通过
Figure A20068003223500891
过滤催化剂，用过量的EtOAc洗涤滤饼，而后用过量的DCM洗涤，真空浓缩滤液至油(HPLC显示全部起始原料耗尽)。该物质可不经进一步纯化而用于下一步(0.49克)。MS(ES+)m/z：260.2[M-(t-Bu)+H]+.
(Z)-4-(2-环己基乙烯基)-苄胺：将三氟乙酸(1毫升)加入到(Z)-N-(叔丁氧羰基)-4-(2-环己基乙烯基)-苄胺(0.49克，1.5毫摩尔)的DCM(10毫升)溶液中。在室温下搅拌混合物2小时，真空浓缩，通过SCX色谱纯化残余物，获得标题化合物(0.3克，87％，估计存在10％烷烃)。该物质可不经进一步纯化而用于下一步。MS(ES+)m/z：199.3(M-NH3+H)+.
制备例37
(E)-3-氨甲基-6-(2-环己基乙烯基)-吡啶
Figure A20068003223500892
3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氯吡啶：将3-氨甲基-6-氯吡啶(1.65克，11.57毫摩尔)在DCM(58毫升)中溶解，并加入三乙胺(2.42毫升，17.26毫摩尔)，而后加入二-叔丁基-二碳酸酯(3.03克，13.88毫摩尔)。在室温下将得到的溶液搅拌过夜。加入DCM和饱和NaHCO3水溶液。分离水相，用DCM提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(120克，预先填充柱体)纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，5分钟；19∶1，5分钟；9∶1，5分钟；85∶15，5分钟；50毫升/分钟)逐步洗脱，获得目标中间体(2.41克，86％)。MS(APCI+)m/z：187[M-(t-Bu)+H]+.
(E)-3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-(2-环己基乙烯基)-吡啶：将3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氯吡啶(1.42克，5.85毫摩尔)、2-环己基乙烯基硼酸(1.35克，8.78毫摩尔)、[1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)复合物与DCM(239毫克，0.293毫摩尔)和2M Na2CO3水溶液(9.65毫升，19.2毫摩尔)在1，4-二噁烷(60毫升)中合并。用氮气将得到的溶液吹扫5分钟，在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。分离水相，用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(120克，预先填充柱体)纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，5分钟；49∶1，5分钟；19∶1，5分钟；9∶1，5分钟和85∶15，5分钟；50毫升/分钟)逐步洗脱，获得目标中间体(1.3克，70％)。MS(APCI+)m/z：317(M+H)+.
(E)-3-氨甲基-6-(2-环己基乙烯基)-吡啶：将(E)-3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-(2-环己基乙烯基)-吡啶(1.3克，4.11毫摩尔)在EtOAc(60毫升)中溶解，并向溶液中鼓入20分钟氯化氢。在室温下搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物，并将得到的固体溶解在水中。用20％K2CO3水溶液调节pH值至9-11，并用DCM提取。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得标题化合物(0.78克，88％)。MS(APCI+)m/z：217(M+H)+.
制备例38
(E)-2-氨甲基-5-(2-环己基乙烯基)-吡啶
Figure A20068003223500901
(E)-5-(2-环己基乙烯基)-吡啶-2-腈：将5-溴-2-氰基-吡啶(2克，10.93毫摩尔)、2-环己基乙烯基硼酸(2.52克，16.39毫摩尔)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)复合物的混合物与DCM(446毫克，0.546毫摩尔)和2M Na2CO3水溶液(18.2毫升，36.07毫摩尔)在1，4-二噁烷(110毫升)中混合。用氮气吹扫，在90℃加热过夜。将反应冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。分离水相，用EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(120克，预先填充柱体)纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，5分钟；49∶1，5分钟和19∶1，5分钟；50毫升/分钟)逐步洗脱，获得目标中间体(1.76克，76％)。MS(APCI+)m/z：213(M+H)+.
(E)-2-氨甲基-5-(2-环己基乙烯基)-吡啶：在氮气氛围中，将(E)-5-(2-环己基乙烯基)-吡啶-2-腈(1.76克，8.3毫摩尔)的THF(55毫升)搅拌溶液冷却至0℃。小心地加入氢化锂铝(1.26克，33.2毫摩尔)，并升温至室温过夜。通过顺序加入的水(1.26毫升)、15％NaOH水溶液(1.26毫升)和水(3×1.26毫升)来猝灭反应混合物，并搅拌3小时。通过过滤混合物，用EtOAc洗涤，并真空浓缩。通过硅胶色谱(120克，预先填充的柱体)纯化粗品混合物，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)(1∶0，5分钟；49∶1，5分钟；19∶1，5分钟；93∶7，5分钟和9∶1，5分钟；50毫升/分钟)逐步洗脱，获得标题化合物(608毫克，34％)。MS(APCI+)m/z：217(M+H)+.
制备例39
(Z)-3-氨甲基-6-(2-环己基乙烯基)-吡啶
Figure A20068003223500912
3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-环己基乙炔基-吡啶：在氮气氛围下，将3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氯吡啶(1克，4.12毫摩尔)、环己基乙炔(0.446克，4.12毫摩尔)、二氯双(三苯基膦)-钯(578毫克，0.824毫摩尔)、碘化铜(I)(157毫克，0.824毫摩尔)和三乙胺(8.6毫升，6.18毫摩尔)加入到THF(20毫升)中。将该混合物回流加热过夜。冷却混合物至室温，用饱和NaHCO3水溶液(50毫升)和EtOAc(50毫升)稀释。分离各层，并用EtOAc(4×30毫升)提取水层。用盐水(20毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(120克，预先填充柱体)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至6∶1梯度，1.25小时，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(0.71克，55％)。MS(APCI+)m/z：215(M-Boc+H)+.
(Z)-3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-(2-环己基乙烯基)-吡啶：将3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-环己基乙炔基-吡啶(0.7克，2.21毫摩尔)和Lindlar’s催化剂(0.1克)加入到EtOAc(20毫升)中。鼓入氢气(通过气球)至混合物中2小时，并在静态氢气氛围下搅拌过夜。通过过滤催化剂，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(80克，预先填充柱体)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0到9∶1梯度，1.25小时，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(0.21克，30％)和起始原料(0.42克，60％)。基于回收的起始原料重复该反应，获得目标中间体(242毫克，57％；全部452毫克，64％总产率)。MS(APCI+)m/z：217(M-Boc+H)+.
(Z)-3-氨甲基-6-(2-环己基乙烯基)-吡啶：将(Z)-3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-(2-环己基乙烯基)-吡啶(0.42克，1.33毫摩尔)加入到甲醇(20毫升)中，并冷却到0℃。将氯化氢鼓入溶液中，直到饱和为止，并使混合物升温到室温。真空浓缩混合物，并将残余物在3N NaOH水溶液(30毫升)和DCM(30毫升)之间分配。分离各层，并用DCM(3×30毫升)提取水相。用盐水(30毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，获得标题化合物无色油(0.89克，80％)。MS(APCI+)m/z：217(M+H)+.
制备例40
(Z)-2-氨甲基-5-(2-环己基乙烯基)-吡啶
Figure A20068003223500922
5-环己基乙炔基-吡啶-2-腈：在氮气氛围下，将5-溴-2-氰基-吡啶(1.5克，8.2毫摩尔)、环己基乙炔(0.887克，8.2毫摩尔)、二氯双(三苯基膦)钯(575毫克，0.82毫摩尔)、碘化铜(I)(234毫克，1.23毫摩尔)和三乙胺(11.4毫升，82毫摩尔)加入到THF(50毫升)中。将混合物回流加热，并搅拌4小时。冷却混合物至室温，用饱和NaHCO3水溶液(50毫升)和EtOAc(50毫升)稀释。分离各层，用EtOAc(4×30毫升)提取水层。用盐水(20毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(120克，预先填充柱体)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至9∶1梯度，1.25小时，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(1.28克，74％)。MS(APCI+)m/z：211(M H)+.
(Z)-5-(2-环己基乙烯基)-吡啶-2-腈：将5-环己基乙炔基-吡啶-2-腈(1.4克，4.16毫摩尔)和Lindlar’s催化剂(0.5克)加入到EtOAc(20毫升)中。鼓入氢气(通过气球)至混合物中2小时，并在静态氢气氛围下搅拌过夜。通过
Figure A20068003223500931
过滤催化剂，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱(80克，预先填充柱体)纯化，用己烷/EtOAc(1∶0到9∶1梯度，1.25小时，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(0.89克，80％)。MS(APCI+)m/z：213(M+H)+.
(Z)-2-氨甲基-5-(2-环己基乙烯基)-吡啶：在0℃，在氮气氛围下，将氢化锂铝(965毫克，25.4毫摩尔)加入到THF(20毫升)中。加入(Z)-5-(2-环己基乙烯基)-吡啶-2-腈(1.8克，1.74毫摩尔)的THF(5毫升)溶液，并在0℃搅拌1小时，并在室温过夜。冷却混合物至0℃，小心地加入水(0.95毫升)。加入乙醚(125毫升)、3N NaOH水溶液(0.95毫升)和水(2.85毫升)，并在室温下搅拌1小时。过滤固体残余物，并真空浓缩，获得标题化合物无色油(0.49克，30％)。MS(APCI+)m/z：217(M+H)+.
制备例41
4-(2-环己基-2-氧代-乙基)-苄胺
Figure A20068003223500932
4-(2-环己基-2-氧代-乙基)-苄腈：将4-碘代苄腈(1.0克，4.37毫摩尔)和1-环己基-乙酮(717毫克，5.68毫摩尔)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(60毫克，0.065毫摩尔)、BINAP(98毫克，0.157毫摩尔)和叔丁醇钠(546毫克，5.68毫摩尔)的无水THF(26毫升)悬浮液中。在70℃、在氮气氛中加热混合物。6小时之后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(60毫克，0.065毫摩尔)、BINAP(98毫克，0.157毫摩尔)、叔丁醇钠(294毫克，3.06毫摩尔)和1-环己基-乙酮(386毫克，3.06毫摩尔)，并在70℃、在氮气氛围中搅拌该混合物过夜。加入水，用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱，获得目标中间体黄色油(902毫克，91％)。
4-(2-环己基-2-氧代-乙基)-苄胺：向4-(2-环己基-2-氧代-乙基)-苄腈(478毫克，2.10毫摩尔)的甲醇(80毫升)与浓HCl(5滴)溶液中鼓入10分钟氮气。加入10％Pd/C(Degussa型E101，96毫克)，并在常压下将混合物氢化过夜。通过
Figure A20068003223500941
过滤催化剂，真空浓缩，获得标题化合物的盐酸盐。用乙醚/己烷(1∶1)洗涤，过滤白色固体。加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得标题化合物黄色油(145毫克，30％)。MS(ES+)m/z：232(M+H)+.
制备例42
4-(吗啉-4-基甲基)-苄胺
Figure A20068003223500942
4-(吗啉-4-基甲基)-苄腈：将4-氰基苯甲醛(5克，38.1毫摩尔)、吗啉(4.15克，47.7毫摩尔)和醋酸(2.2毫升，38.1毫摩尔)在DCE(100毫升)中溶解。加入氰基硼氢化钠(3.59克，57.2毫摩尔)，并搅拌该混合物过夜。加入水(100毫升)，分离各层，用DCM(3×50毫升)提取水层。用盐水洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(80克，预先填充柱体)纯化，用己烷/EtOAc(1∶0到1∶2梯度，1.25小时，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(6.1克，79％)。MS(APCI+)m/z：203(M+H)+.
4-(吗啉-4-基甲基)-苄胺：在氮气氛围下，在0℃，将氢化铝锂(1.13克，29.7毫摩尔)加入到THF(50毫升)中，而后加入4-(吗啉-4-基甲基)-苄腈(2克，9.89毫摩尔)的THF(10毫升)溶液。在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。冷却混合物至0℃，小心地加入水(1.15毫升)。加入乙醚(125毫升)、3N NaOH水溶液(1.15毫升)和水(3.45毫升)，并在室温下搅拌1小时。过滤固体残余物，并真空浓缩滤液，获得标题化合物无色油(1.87克，94％)。MS(APCI+)m/z：207(M+H)+.
制备例43
4-(吡咯烷-1-基甲基)-苄胺
Figure A20068003223500951
4-(吡咯烷-1-基甲基)-苄腈：将吡咯烷(0.89毫升，10.74毫摩尔)加入到4-溴甲基-苄腈(1克，5.1毫摩尔)和三乙胺(1.5毫升，10.74毫摩尔)的无水THF(26毫升)搅拌溶液中。在室温下搅拌反应过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc提取水相两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得目标中间体(918毫克，97％)，其不用进一步纯化就适合使用。MS(APCI+)m/z：187(M+H)+.
4-(吡咯烷-1-基甲基)-苄胺：将4-(吡咯烷-1-基甲基)-苄腈(918毫克，4.93毫摩尔)在甲醇(32毫升)中溶解。加入氯化钴(II)六水合物(2.7克，9.87毫摩尔)，并搅拌20分钟。冷却混合物至0℃，小批量地小心加入硼氢化钠(1.86克，49.3毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。用水猝灭该混合物，并在水和氯仿之间分配。用氯仿/异丙醇(3∶1)提取水相三次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶(80克)色谱纯化，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)(1∶0，5分钟；19∶1，5分钟；9∶1，5分钟；85∶15；50毫升/分钟)进行梯度洗脱，得到标题化合物(421毫克，45％)。MS(ES+)m/z：191(M+H)+
制备例44
4-(哌啶-1-基甲基)-苄胺
Figure A20068003223500961
4-(哌啶-1-基甲基)-苄腈：在氮气氛围下，在0℃，伴随着搅拌，将氰基硼氢化钠(5.77克，91.6毫摩尔)加入到4-氰基苯甲醛(3克，22.9毫摩尔)、哌啶(5.84克，68.7毫摩尔)和醋酸(2.75克，45.8毫摩尔)的甲醇(30毫升)溶液中。将混合物温热到室温，并搅拌过夜。加入水(100毫升)、饱和K2CO3水溶液(50毫升)，用DCM提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶(400克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度)洗脱，获得目标中间体澄清油(2.48克，54％)。MS(APCI+)m/z：201(M+H)+.
4-(哌啶-1-基甲基)-苄胺：在压力容器中，将4-(哌啶-1-基甲基)-苄腈(890毫克，4.45毫摩尔)、2M氯化氢/醚(8.9毫升，17.8毫摩尔)和10％Pd/C(90毫克)加入到甲醇(100毫升)中。将容器用氢气吹扫，并用氢气充气到50psi。在室温下搅拌2小时。通过
Figure A20068003223500962
过滤催化剂，真空浓缩滤液。通过硅胶(100克)色谱纯化，用DCM至4∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)进行梯度洗脱，获得标题化合物无色油(0.82克，90％)。MS(ES+)m/z：205(M+H)+.
制备例45
基本上如制备例44所述，使用4-氰基苯甲醛和(±)-1-甲基-2，2，2-三氟-乙胺，可以制备制备例45的化合物。MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223500971
制备例46
(R)-1-甲基-2，2，2-三氟-乙胺盐酸盐
Figure A20068003223500972
(S)-(1-苯乙基)-(2′，2′，2′-三氟-1-甲基亚乙基)-胺：使用22升3颈圆底烧瓶，其在一侧管颈上配备有干冰冷凝器和进口管，在中心颈上配备有机械搅拌器，在另一侧管颈的顶部配备有迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)与干冰冷凝器。在湿式冰-丙酮浴中始终将冷1，1，1-三氟丙酮(2100克，18.74摩尔)和冷甲苯(1000毫升)的溶液冷却。在0℃，在正压氮气下，通过聚四氟乙烯管向(S)-(-)-a-甲基苄基胺(550克，4.54摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(8.63克，0.0454摩尔)的甲苯(1000毫升)冷混合物中加入1，1，1-三氟丙酮(753克，6.72摩尔)的冷甲苯冷却溶液(聚四氟乙烯管低于反应混合物和旋塞阀的表面，以防止倒流)。除去侧面颈的干冰冷凝器，用带有管路的入口将其替代。但保留另一侧颈的迪安-斯达克榻分水器和干冰冷凝器。将反应混合物慢慢地加热至111℃。除去水馏份，停止加热。将有机馏份慢慢地加入到反应混合物中，加入速度保持三氟丙酮馏份受到控制。将反应慢慢地加热至111℃。停止加热，除去水和有机馏份。将冷却的1，1，1-三氟丙酮(789克，7.04摩尔)的甲苯溶液加入到热反应混合物中，以保持三氟丙酮蒸馏物受到控制的速度。将反应混合物慢慢地加热至111℃。停止加热，除去蒸馏物。冷却反应混合物，在60℃真空浓缩。以几部分加入己烷(4升)，帮助除去甲苯，获得目标中间体粗品浅黄色油(1410克)。
(R)-(1’-苯基亚乙基)-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)-胺：在室温下，向粗品(S)-(1-苯乙基)-(2′，2′，2′-三氟-1-甲基亚乙基)-胺(1410克，4.54摩尔，理论量)和20克甲苯洗涤液中以几部分加入DBU(1050克，6.897摩尔)，保持温度低于60℃。在氮气氛围中，在60℃加热反应过夜(14小时)，直到起始原料转化为目标中间体(2460克溶液)为止。MS(ES+)m/z：216.2(M+H)+.
(R)-1-甲基-2，2，2-三氟-乙胺盐酸盐：将上述反应混合物的第一个半份(1230克)用庚烷(1500毫升)和DCM(1500毫升)稀释。将5N HCl水溶液(1250毫升)加入到该溶液混合物中，搅拌30分钟，直到只有苯乙酮存在于有机相中为止。用1∶1庚烷/DCM(2×500毫升)洗涤下部的水相，然后在冰浴中冷却水相。向双相混合物中逐滴加入冰冷的DCM(1500毫升)，然后加入冷的5N NaOH水溶液(1250毫升)，并搅拌15分钟。将下部有机相分离。用DCM(2×500毫升)提取水相，小心地蒸馏合并的有机相(40-60℃釜温度)，同时在干冰/丙酮浴中冷却接受瓶。收集蒸馏物。逐滴加入冷5N HCl水溶液(500毫升)，并搅拌30分钟。真空浓缩混合物，使用甲苯共沸，除去水，得到标题化合物白色固体。对于先前反应混合物的第二个半份重复该方法，获得标题化合物白色固体(451克，总计，66％)。MS(ES+)m/z：114.1(M+H)+.[α]D＝-1.4°(c＝0.5，MeOH).
制备例47
(R)-4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-苄胺
(R)-4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-苄腈：将氰基硼氢化钠(3.36克，53.5毫摩尔)加入到含有醋酸(1.53毫升，26.75毫摩尔)的4-氰基苯甲醛(1.75克，13.35毫摩尔)和(R)-1-甲基-2，2，2-三氟-乙胺盐酸盐(2克，13.37毫摩尔)的甲醇(17毫升)溶液中。在室温下搅拌该混合物过夜。在1N NaOH水溶液/DCM(1∶1，500毫升)之间分配混合物，用DCM提取水层两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，真空浓缩，通过硅胶(120克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(19∶1，9∶1，85∶15和4∶1)洗脱，获得目标中间体(0.83克，27％)。MS(ES+)m/z：229(M+H)+.
(R)-4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-苄胺：将氯化钴(II)六水合物(1.45克，6.09毫摩尔)加入到(R)-4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-苄腈(695毫克，3.045毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中。小批量地加入硼氢化钠(1.15克，30.45毫摩尔)，并在室温下搅拌3小时。用水淬灭，加入氯仿，通过过滤混合物。分离各层，用氯仿提取水相两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶(40克)色谱纯化，用DCM至19∶1和9∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得标题化合物油(0.4克，57％)。MS(ES+)m/z：233(M+H)+.
制备例48
基本上如制备例47所述，使用4-氰基苯甲醛和高哌啶，可以制备制备例48的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223500992
制备例49
4-[(2，2，2-三氟乙氨基)-甲基]-苄胺
Figure A20068003223501001
4-[(2，2，2-三氟乙氨基)-甲基]-苄腈：将氰基硼氢化钠(957毫克，15.24毫摩尔)加入到4-氰基苯甲醛(500毫克，3.81毫摩尔)、2，2，2-三氟乙胺(0.3毫升，3.81毫摩尔)和醋酸(0.44毫升，7.62毫摩尔)的甲醇(5毫升)搅拌溶液中。在室温下搅拌该混合物过夜。将混合物在1N NaOH水溶液和DCM之间分配。用DCM提取水相两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得目标中间体(749毫克，92％)，其不用进一步纯化就适于使用。MS(ES+)m/z：215(M+H)+.
4-[(2，2，2-三氟乙氨基)-甲基]-苄胺：将4-[(2，2，2-三氟乙氨基)-甲基]-苄腈(633毫克，2.955毫摩尔)在甲醇(22毫升)中溶解。加入氯化钴(II)六水合物(1.41克，5.91毫摩尔)，并搅拌20分钟。小批量地小心加入硼氢化钠(1.12克，29.55毫摩尔)，搅拌混合物过夜。用水猝灭混合物，通过
Figure A20068003223501002
过滤，用氯仿∶甲醇∶浓缩NH4OH(80∶18∶2)洗涤滤饼。将滤液真空浓缩，并将残余物在水和氯仿之间分配。用氯仿/异丙醇(3∶1)提取水相三次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(40克，预先填充的柱体)纯化，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH80∶18∶2)(1∶0，5分钟；19∶1，5分钟；9∶1，5分钟；85∶15，5分钟，4∶1；50毫升/分钟)洗脱，获得标题化合物(316毫克，49％)。MS(ES+)m/z：219(M+H)+.
制备例50
4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(环己基)-氨甲基]-苄胺
Figure A20068003223501003
4-(环己基氨基-甲基)-苄腈：在氮气氛围下，在0℃，将氰基硼氢化钠(9.6克，152毫摩尔)加入到4-氰基苯甲醛(5克，38毫摩尔)、环己胺(3.8克，38毫摩尔)和醋酸(0.46克，7.6毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液中。将混合物温热到室温，并搅拌过夜。加入水(100毫升)，用3N NaOH水溶液将pH值调节到10。用DCM提取，用水和盐水洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶(500克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度)洗脱，获得目标中间体(6.9克，86％)。MS(APCI+)m/z：215(M+H)+.
4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(环己基)-氨甲基]-苄腈：将4-(环己基氨基-甲基)-苄腈(3.5克，16.3毫摩尔)、三乙胺(2.26毫升，16.3毫摩尔)和二-叔丁基-二碳酸酯(3.55克，16.3毫摩尔)加入到DCM(20毫升)中。在室温下搅拌混合物过夜，真空浓缩。通过硅胶(150克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至9∶1梯度)洗脱，获得目标中间体(3.7克，72％)。MS(APCI+)m/z：215(M-Boc+H)+.
4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(环己基)-氨甲基]-苄胺：在氮气氛围下，在0℃，将硼烷-二甲硫醚复合物(29.3毫升，58.7毫摩尔，2M溶液，在THF中)加入到4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(环己基)-氨甲基]-苄腈(3.7克，11.7毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中。温热至室温，并搅拌过夜。回流加热该混合物30分钟。在冰浴中冷却混合物，加入甲醇(20毫升)。升温至室温，加入KHSO4(20克，在100毫升水中)。搅拌混合物2小时，用3N NaOH水溶液将pH值调节至10。用DCM提取混合物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶(150克)色谱纯化，用DCM至1∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得标题化合物油(2.43克，65％)。MS(ES+)m/z：319(M+H)+.
制备例51
4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异丁基)-氨甲基]-苄胺
Figure A20068003223501011
4-(异丁氨基-甲基)-苄腈：在氮气氛围下，在0℃，将氰基硼氢化钠(5.77克，91.6毫摩尔)加入到4-氰基苯甲醛(3克，22.9毫摩尔)、异丁胺(3.34克，45.8毫摩尔)和醋酸(1.37克，22.9毫摩尔)的甲醇(30毫升)溶液中。将混合物温热到室温，并搅拌过夜。加入水(40毫升)、饱和K2CO3水溶液(30毫升)，用DCM提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶(500克)色谱纯化残余物，用9∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)洗脱，获得目标中间体(3.63克，84％)。MS(APCI+)m/z：189(M+H)+.
4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异丁基)-氨甲基]-苄腈：将4-(异丁氨基-甲基)-苄腈(2克，10.6毫摩尔)、三乙胺(3毫升，21.2毫摩尔)和二-叔丁基-二碳酸酯(2.44克，11.2毫摩尔)加入到DCM(30毫升)中。在室温下搅拌该混合物1小时，真空浓缩。通过硅胶(80克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至9∶1梯度)洗脱，获得目标中间体澄清油(3.01克，98％)。MS(ES+)m/z：189(M-Boc+H)+.
4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异丁基)-氨甲基]-苄胺：在氮气氛围下，在0℃，将硼烷-二甲硫醚复合物(13毫升，26毫摩尔，2M溶液，在THF中)加入到4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异丁基)-氨甲基]-苄腈(1.5克，5.2毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中。回流加热混合物过夜。在冰浴中冷却混合物，加入甲醇(20毫升)。升温至室温，加入KHSO4(7克，在50毫升水中)。在室温下搅拌2小时，用3N NaOH水溶液碱化。用DCM提取，用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩。通过硅胶(150克)色谱纯化，用DCM至4∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得标题化合物油(0.72克，47％)。MS(APCI+)m/z：293(M+H)+.
制备例52
4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)-氨甲基]-苄胺
4-(异丙氨基-甲基)-苄腈：在氮气氛围下，在0℃，伴随着搅拌，将氰基硼氢化钠(5.77克，91.6毫摩尔)加入到4-氰基苯甲醛(3克，22.9毫摩尔)、异丙胺(2.03克，34.4毫摩尔)和醋酸(1.37克，22.9毫摩尔)的甲醇(30毫升)溶液中。将混合物温热到室温，并搅拌过夜。加入水(100毫升)、饱和K2CO3水溶液(50毫升)，用DCM提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶(300克)色谱纯化，用9∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)洗脱，获得目标中间体(1.53克，38％)。MS(APCI+)m/z：175(M+H)+.
4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)-氨甲基]-苄腈：将4-(异丙氨基-甲基)-苄腈(1.53克，8.9毫摩尔)、三乙胺(2.48毫升，17.8毫摩尔)和二-叔丁基-二碳酸酯(2.01克，9.23毫摩尔)加入到DCM(30毫升)中。在室温下搅拌混合物2小时，真空浓缩。通过硅胶(100克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至9∶1梯度)洗脱，获得目标中间体澄清油(2.3克，95％)。MS(ES+)m/z：175(M-Boc+H)+.
4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)-氨甲基]-苄胺：在氮气氛围下，在0℃，将硼烷-二甲硫醚复合物(13.7毫升，27.4毫摩尔，2M溶液，在THF中)加入到4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(异丙基)-氨甲基]-苄腈(1.5克，5.5毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中。温热至室温，并搅拌过夜。回流加热该混合物2小时。在冰浴中冷却混合物，加入甲醇(20毫升)。升温至室温，加入KHSO4(7克，在50毫升水中)。在室温下搅拌2小时，用3N NaOH水溶液碱化。用DCM提取，用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩。通过硅胶(150克)色谱纯化，用DCM至4∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得标题化合物油(1.3克，85％)。MS(APCI+)m/z：279(M+H)+.
制备例53
4-[(N-甲基-异丙氨基)-甲基]-苄胺
Figure A20068003223501031
4-[(N-甲基-异丙氨基)-甲基]-苄腈：在室温下，将4-溴甲基-苄腈(784毫克，4毫摩尔)加入到N-异丙基-甲胺(730毫克，10毫摩尔)、三乙胺(1.4毫升，10毫摩尔)和THF(20毫升)的搅拌混合物中，并搅拌12小时。将混合物用水和EtOAc稀释。用EtOAc提取水层，用水和盐水洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。通过硅胶(12克)色谱纯化，用DCM至9∶1 DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得目标化合物(660毫克，88％)。MS(APCI+)m/z：189(M+H)+.
4-[(N-甲基-异丙氨基)-甲基]-苄胺：在氮气氛围下，在室温下，将硼烷-二甲硫醚复合物(8.7毫升，17.4毫摩尔，2M溶液，在THF中)加入到4-[(N-甲基-异丙氨基)-甲基]-苄腈(660毫克，3.51毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中，然后回流加热30分钟。在冰浴中冷却混合物，小心地加入甲醇(10毫升)。将混合物加热至室温，加入浓HCl(10毫升)。搅拌混合物12小时，真空浓缩。通过硅胶(25克)色谱纯化，用DCM至1∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得标题化合物(550毫克，82％)。MS(ES+)m/z：193(M+H)+.
制备例54
6-氨甲基-3-[N-(环己基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨甲基]-吡啶
Figure A20068003223501041
6-氯-3-(环己基氨基-甲基)-吡啶：在氮气氛围下，在0℃，将氰基硼氢化钠(3.53克，56毫摩尔)加入到3-氨甲基-6-氯-吡啶(2克，14毫摩尔)、环己酮(1.38克，14毫摩尔)和醋酸(168毫克，0.2毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中。将混合物温热到室温，并搅拌过夜。加入水(100毫升)和饱和K2CO3水溶液。用DCM提取三次，用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶(150克)色谱纯化，用9∶1 DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)洗脱，获得目标中间体(2.86克，91％)。MS(APCI+)m/z：225(M+H)+.
6-氯-3-[N-(环己基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨甲基]-吡啶：在0℃，将三氟乙酸酐(4克，19.1毫摩尔)加入到6-氯-3-(环己基氨基-甲基)-吡啶(2.86克，12.7毫摩尔)和三乙胺(2.66毫升，19.1毫摩尔)的DCM(20毫升)溶液中。温热至室温，并搅拌12小时。真空浓缩，用水和EtOAc稀释。分离各层，并将水层用EtOAc提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶(400克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度)洗脱，获得目标中间体白色固体(3.7克，91％)。MS(APCI+)m/z：321(M+H)+.
6-氰基-3-[N-(环己基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨甲基]-吡啶：在氮气氛围下，将6-氯-3-[N-(环己基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨甲基]-吡啶(3.7克，11.5毫摩尔)、氰化锌(2.02克，17.3毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.48克，0.57毫摩尔)和DPPF(0.63克，1.15毫摩尔)加入到DMF(40毫升)中。将混合物在95℃下加热2小时。冷却该混合物到室温，用水和EtOAc稀释。分离各层，并将水层用EtOAc提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶(400克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至3∶2梯度)洗脱，获得目标中间体(3.33克，93％)。MS(APCI+)m/z：312(M+H)+.
6-氨甲基-3-[N-(环己基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨甲基]-吡啶：在压力容器中，将6-氰基-3-[N-(环己基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨甲基]-吡啶(1.5克，4.8毫摩尔)、2M氯化氢/醚(7.2毫升，14.4毫摩尔)和10％Pd/C(0.3克)加入到甲醇(30毫升)中。将容器用氢气吹扫三次，并用氢气充气到50psi。在室温下搅拌4小时。通过
Figure A20068003223501051
GF/B玻璃微纤维滤纸过滤混合物，真空浓缩。通过硅胶(100克)色谱纯化残余物，用DCM至4∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得标题化合物澄清油(1.6克，99％)。MS(ES+)m/z：316(M+H)+.
制备例55
5-氨甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-吡啶
Figure A20068003223501061
3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氰基-吡啶：在氮气氛围下，将3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氯吡啶(13.1克，54毫摩尔)、氰化锌(9.5克，81毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(494毫克，0.54毫摩尔)和dppf(550毫克，0.81毫摩尔)加入到DMF(130毫升)中。在70℃加热该混合物过夜。冷却该混合物到室温，用水和EtOAc稀释。分离各层，并将水层用EtOAc提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。通过硅胶(500克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度)洗脱，获得目标中间体白色固体(11.3克，90％)。MS(ES+)m/z：234(M+H)+.
3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-羟甲基-吡啶：在压力容器中，将3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氰基-吡啶(10.81克，46.4毫摩尔)、KHSO4(18.9克，16.2毫摩尔)、5％Pd/C(Degussa类型E101，4克)加入到甲醇(250毫升)和水(20毫升)的混合物中。将容器用氢气吹扫三次，并用氢气充气到50psi。在室温下搅拌，根据需要再充至50psi氢气，直到观察到压力无变化为止。将NaOH水溶液(6.11克NaOH，在20毫升水中)加入到混合物中，搅拌15分钟。通过玻璃状微纤维滤纸过滤混合物。将滤液用水和DCM稀释。分离各层，并将水层用DCM提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。通过硅胶(600克)色谱纯化，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)(1∶0到7∶3梯度)洗脱，获得6-氨甲基-3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡啶澄清油[3.4克，31％，MS(ES+)m/z：238(M+H)+]和目标中间体3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-羟甲基-吡啶无色油(5.6克，52％)。MS(ES+)m/z：239(M+H)+.
3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氯甲基-吡啶：将3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-羟甲基-吡啶(2.3克，9.65毫摩尔)和三乙胺(2.05毫升，14.5毫摩尔)加入到DCM(30毫升)中。将混合物冷却到0℃，并将甲磺酰氯(0.83毫升，10.6毫摩尔)加入到混合物中。使混合物温至室温，搅拌过夜。用水(10毫升)和饱和NaHCO3水溶液(10毫升)稀释混合物。分离各层，并用DCM(3×20毫升)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶(80克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，60分钟，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(1.14克，46％)。MS(APCI+)m/z：257(M+H)+.
3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-(哌啶-1-基甲基)-吡啶：将3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氯甲基-吡啶(500毫克，1.95毫摩尔)加入到哌啶(0.58毫升，5.84毫摩尔)和饱和NaHCO3水溶液(2.5毫升)的乙腈(15毫升)溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。将混合物用水(20毫升)和DCM(25毫升)稀释，分离各层，用DCM(3×20毫升)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶(80克，预先填充的柱体)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，60分钟，80毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体无色油(547毫克，92％)。MS(APCI+)m/z：306(M+H)+.
5-氨甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-吡啶：将3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-(哌啶-1-基甲基)-吡啶(540毫克，1.76毫摩尔)在甲醇(10毫升)中溶解，并冷却到0℃。大力搅拌溶液30分钟鼓入氯化氢。真空浓缩。将残余物在3N NaOH水溶液(10毫升)和DCM(20毫升)之间分配。分离各层，并用DCM(2×20毫升)提取水层。用盐水(20毫升)洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得目标中间体无色油(351毫克，95％)。MS(APCI+)m/z：206(M+H)+.
制备例56
4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄胺
Figure A20068003223501071
4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄腈：在0℃，将三甲基乙酰氯(3.3毫升，27毫摩尔)逐滴加入到4-氨基苄腈(2.92克，24.7毫摩尔)和三乙胺(3.8毫升，27毫摩尔)的无水DCM(25毫升)的混合物中。搅拌混合物至室温过夜。将反应混合物在DCM(500毫升)和水(250毫升)之间分配，用DCM(250毫升)提取水相。用水(3×250毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得目标中间体(5克，100％)。MS(ES+)m/z：203.2(M+H)+.
N-(叔丁氧羰基)-4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄胺：在氮气氛围中，通过小管将4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄腈(5克，24.7毫摩尔)的THF/异丙醇(1∶2，60毫升)溶液加入到10％Pd/C(Degussa类型E101，3克，1.41毫摩尔)中。在氮气氛围中，通过小管将二-叔丁基-二碳酸酯(6.74克，30.9毫摩尔)的THF(19毫升)溶液加入到该反应混合物中。用氮气吹扫反应混合物，然后在50psi下氢化过夜。通过
Figure A20068003223501081
过滤催化剂，用异丙醇(500毫升)和THF(500毫升)彻底地洗涤。真空浓缩，获得固体。用EtOAc再结晶，冷却到0℃，过滤，用冷EtOAc洗涤，获得目标中间体白色固体(5.748克，76％)。MS(ES+)m/z：307.3(M+H)+.
4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄胺：在室温下，将4M氯化氢/二噁烷(20毫升)加入到N-(叔丁氧羰基)-4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄胺(2克，6.53毫摩尔)的无水1，4-二噁烷(50毫升)溶液中。搅拌过夜，并将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(200毫升)和DCM(500毫升)之间分配。用DCM/异丙醇(85∶15，2×100毫升)提取水相，然后用DCM/异丙醇(3∶1，2×100毫升)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过SCX色谱纯化，用DCM和DCM/2M氨-甲醇(1∶1)洗脱，获得标题化合物蜡状的无色油(1.13克，84％)。MS(ES-)m/z：205.1(M-H)-.
制备例57-58
基本上如制备例56所述，使用4-氨基苄腈和合适的酰基氯，可以制备制备例57-58的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。制备例58的步骤1是通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0到67∶33梯度，71分钟，和67∶33到0∶1梯度，71分钟；50毫升/分钟)洗脱。
Figure A20068003223501091
制备例59
4-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄胺
Figure A20068003223501092
4-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄腈：在0℃，将2，2，3，3-四甲基-环丙烷-羰基氯(5克，31.1毫摩尔)的无水DCM溶液加入到4-氨基苄腈(3.34克，28.3毫摩尔)和三乙胺(4.3毫升，31毫摩尔)的无水DCM(20毫升)的混合物中。在0℃搅拌20分钟之后，将该混合物加热到室温，搅拌过夜。将反应混合物在DCM(500毫升)和水(250毫升)之间分配，用DCM(250毫升)提取水相。用水(3×250毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0，36分钟；1∶0至3∶1梯度，36分钟；3∶1至1∶1梯度，71分钟；50毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体固体(2.31克，34％)。MS(ES+)m/z：243.2(M+H)+.
N-(叔丁氧羰基)-4-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄胺：在0℃，将二-叔丁基-二碳酸酯(1.8克，82.6毫摩尔)的甲醇(7毫升)和氯化镍(II)六水合物(0.098克，0.41毫摩尔)的溶液加入到4-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄腈(1克，41.3毫摩尔)的甲醇(30毫升)冷却溶液中。在氮气氛围下，以几部分用25分钟加入硼氢化钠(0.89克，23.5毫摩尔)，以保持气体逸出受到控制的速度。在0℃搅拌反应混合物6小时，然后在冷却浴中慢慢地加热反应混合物，直到反应完成为止。真空浓缩，并将残余物在EtOAc(250毫升)和饱和NaHCO3水溶液(100毫升)之间分配。用EtOAc(3×50毫升)提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。使残余物在足够的DCM中成浆，过滤未溶解的固体产物(0.58克)。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至3∶1梯度，30分钟；3∶1，3分钟；3∶1至1∶1梯度，30分钟；1∶1，3分钟；35毫升/分钟)洗脱，获得粗品。将上面过滤的未溶解的固体(0.58克)溶解在EtOAc(5.8毫升)中。加入己烷(11.6毫升)，沉淀出固体。将浆液回流加热，直到均匀为止，然后冷却至室温和0℃。过滤，用冷己烷(10毫升)洗涤固体，干燥，获得0.173克(12％)目标中间体白色固体。将滤液与色谱分离的粗品合并，真空浓缩，获得1.766克。将该物质溶解在EtOAc(12.6毫升)中，加入己烷(25.2毫升)，沉淀出固体。将浆液回流加热，直到均匀为止，然后冷却至室温，保存在冷藏箱中过夜。过滤，用冷己烷(10毫升)洗涤固体，干燥，获得目标中间体白色固体(0.548克，50％总产率)。MS(ES+)m/z：347.3(M+H)+.
4-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄胺：在室温下，将4M氯化氢/二噁烷(6.1毫升)加入到N-(叔丁氧羰基)-4-[(2，2，3，3-四甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄胺(0.678克，1.958毫摩尔)的无水1，4-二噁烷(12.2毫升)溶液中。在室温下搅拌3小时之后，反应物是固体物质。加入更多的1，4-二噁烷(12.2毫升)、DCM(24.4毫升)和更多的4M氯化氢/二噁烷(6.1毫升)，搅拌过夜。真空浓缩，并将残余物在饱和NaHCO3水溶液(200毫升)和DCM(500毫升)之间分配。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。用DCM/异丙醇(3∶1，4×200毫升)提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，与上面分离的有机馏份合并，真空浓缩。通过SCX色谱纯化，用DCM和DCM/2M氨-甲醇(1∶1)洗脱，获得标题化合物(0.519克，100％)。MS(ES+)m/z：247.2(M+H)+.
制备例60
(±)-反式-4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄胺
Figure A20068003223501111
(±)-顺式-和(±)-反式-2-甲基-环丙烷羰基氯：在室温下，将亚硫酰氯(39.3毫升，539毫摩尔)加入到(±)-顺式-和(±)-反式-2-甲基-环丙烷羧酸(5克，49.9毫摩尔)的混合物中。回流加热该反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温，通过短路蒸馏除去亚硫酰氯，得到(±)-顺式-和(±)-反式-2-甲基-环丙烷羰基氯化物(5.53克，93％)的混合物琥珀油。利用1HNMR，反式/顺式比例是16.7/1.0。
(±)-反式-4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄腈：在0℃，向4-氨基苄腈(4.53克，38.4毫摩尔)和三乙胺(5.9毫升，42毫摩尔)的无水DCM(38.4毫升)的混合物中逐滴加入(±)-顺式-和(±)-反式-2-甲基-环丙烷羰基氯(5克，42.2毫摩尔)的无水DCM(9毫升)溶液。在0℃搅拌20分钟，将该混合物加热到室温，搅拌过夜。将反应混合物在DCM(500毫升)和水(250毫升)之间分配，用DCM(250毫升)提取水层。用水(3×250毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至3∶1，71分钟；3∶1至1∶1，71分钟；50毫升/分钟)，得到(±)-反式-4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄腈固体(2.31克，30％)和含有两个异构体的混合物的馏份。
(±)-反式-N-(叔丁氧羰基)-4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄胺：在氮气氛围中，通过小管将(±)-反式-4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄腈(2.316克，11.6毫摩尔)的THF/异丙醇(1.0∶1.8，28毫升)溶液加入到10％Pd/C(Degussa类型E101，1.41克，0.66毫摩尔)中。在氮气氛围中，通过小管加入二-叔丁基-二碳酸酯(3.16克，14.5毫摩尔)的THF(8毫升)溶液。将反应混合物用氮气吹扫，而后用氢气吹扫。在50psi的氢气下搅拌过夜。用
Figure A20068003223501112
过滤混合物，用异丙醇(100毫升)和THF(100毫升)洗涤，真空浓缩，得到固体。在EtOAc(89毫升)中将粗品混合物再结晶，并冷却到0℃。过滤，用冷己烷(2×10毫升)洗涤固体，得到目标中间体白色固体(1.893克，54％)。通过将残留在滤液中的化合物再结晶，可以获得更多的物质。
(±)-反式-4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄胺：将4M氯化氢/二噁烷(17.7毫升)加入到(±)-反式-N-(叔丁氧羰基)-4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄胺(1.72克，5.65毫摩尔)的二噁烷(35.4毫升)溶液中。在室温下搅拌过夜，加入乙醚，真空浓缩若干次。将残余物在饱和NaHCO3水溶液(200毫升)和DCM(500毫升)之间分配。用DCM异丙醇(3∶1，4×200毫升)提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。将化合物装载到SCX柱(10克)中，用DCM(100毫升)洗涤该柱，然后用2M甲醇中的氨/DCM(1∶1，100毫升)洗脱，得到标题化合物(0.935克，81％)蜡状的无色油。
制备例61
4-(N-甲基-2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄胺
Figure A20068003223501121
4-(N-甲基-2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄腈：在0℃，在氮气氛围中，将氢化钠(0.21克，8.6毫摩尔，95％)加入到4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄腈(1.589克，7.857毫摩尔)的无水DMF(16毫升)溶液中。鼓泡停止之后(～20分钟)，加入碘甲烷(0.54毫升，8.6毫摩尔)。搅拌该混合物至室温过夜将反应混合物在DCM(250毫升)和水(100毫升)之间分配。用水(2×100毫升)洗涤有机相。用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度，71分钟；50毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体白色固体(1.201克，71％)。
4-(N-甲基-2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄胺：在氮气氛围中，将4-(N-甲基-2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄腈(55毫克，0.25毫摩尔)的THF/异丙醇(1∶1，8毫升)溶液加入到10％Pd/C(Degussa类型E101，31毫克，0.15毫摩尔)中。用氮气吹扫反应混合物，然后在50psi下氢化1小时。通过
Figure A20068003223501122
过滤催化剂，用THF(100毫升)和异丙醇(100毫升)彻底地洗涤。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用DCM/2M氨-甲醇(1∶0到9∶1梯度，30分钟；9∶1，3分钟；35毫升/分钟)洗脱，获得标题化合物无色油(41毫克，73％)。MS(ES+)m/z：221.2(M+H)+.
制备例62
6-(4-氨基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501131
盐酸盐
Figure A20068003223501132
4-(叔丁氧羰基氨基)-苄腈：将二-叔丁基-二碳酸酯(9.23，42.3毫摩尔)的无水甲苯(2.3毫升)溶液加入到4-氨基苄腈(5克，42.3毫摩尔)的无水甲苯(20毫升)溶液中，并在100℃加热该混合物3天。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，71分钟；4∶1至1∶1梯度，71分钟；50毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体白色固体(5.43克，59％)。MS(ES+)m/z：219.2(M+H)+.
4-(叔丁氧羰基氨基)-苄胺：在N2保护下，通过注射器将4-(叔丁氧羰基氨基)-苄腈(1克，4.58毫摩尔)的THF/异丙醇(1∶1，142毫升)溶液加入到10％Pd/C(Degussa类型E101，0.56克，0.26毫摩尔)中。用氮气吹扫反应混合物，然后在50psi下将混合物氢化过夜。通过过滤催化剂，用异丙醇(100毫升)和THF(100毫升)彻底地洗涤。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用DCM/2M甲醇中的氨(1∶0到95∶5梯度，30分钟；95∶5，3分钟；95∶5到9∶1梯度，30分钟；9∶1，30分钟)洗脱，获得目标中间体(0.364克，36％)。MS(ES-)m/z：220.1(M-2H)-.
6-(4-叔丁氧羰基氨基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501134
：使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501135
(0.32克，0.76毫摩尔)与4-(叔丁氧羰基氨基)-苄胺(0.338克，1.524毫摩尔)的无水甲苯/二噁烷(4∶1，10毫升)溶液偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0到3∶1梯度，30分钟；3∶1，3分钟；3∶1到1∶1梯度，30分钟；1∶1，3分钟；35毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体黄色油(0.338克，89％)。MS(ES+)m/z：498.2(M+H)+.
6-(4-氨基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯 并[d]-氮杂
Figure A20068003223501141
盐酸盐：将4M氯化氢/二噁烷(20毫升，20毫摩尔)加入到6-(4-叔丁氧羰基氨基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501142
(0.219，0.44毫摩尔)的1，4-二噁烷/DCM(1∶1，40毫升)溶液中。在室温下搅拌过夜，加入乙醚，真空浓缩，获得标题化合物(0.219克，100％)，将其真空干燥。
制备例63
4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苄胺
Figure A20068003223501143
4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苄腈：将三乙胺(0.3毫升，2.12毫摩尔)加入到4-氰基-苄胺(1.0克，7.58毫摩尔)的DCM(11毫升)溶液中，并在0℃冷却该混合物。逐滴加入2，2-二甲基-丙酰氯(0.93毫升，7.58毫摩尔)，在0℃搅拌该混合物15分钟，在室温下搅拌2小时。加入水，分离有机相，将水相用DCM提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，真空浓缩，获得目标中间体(1.23克，75％)。
4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苄胺：向4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苄腈(0.4克，1.85毫摩尔)的甲醇(50毫升)与浓HCl(8滴)溶液中鼓入15分钟氮气。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，40毫克)，并在常压下将混合物氢化过夜。通过
Figure A20068003223501144
过滤催化剂，真空浓缩，获得标题化合物的盐酸盐。加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得标题化合物黄色油(315毫克，77％)。MS(ES+)m/z：221(M+H)+.
制备例64
4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苄胺
Figure A20068003223501151
N-(叔丁氧羰基)-4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苄胺：将环丙烷羰基氯(0.3毫升，3.3毫摩尔)加入到乙基二异丙基胺(1.35毫升，7.73毫摩尔)和4-(叔丁氧羰基-氨甲基)-苄胺(0.6克，2.54毫摩尔)的DCM(12毫升)搅拌溶液中。在室温下搅拌该混合物1小时。将混合物在DCM和水之间分配。用DCM提取水相两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶(120克)色谱纯化，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH80∶18∶2)(1∶0，5分钟；19∶1，5分钟；9∶1，5分钟；85∶15；50毫升/分钟)进行洗脱，获得目标中间体(529毫克，68％)。MS(APCI+)m/z：249[M-(t-Bu)+H]+.
4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苄胺：将N-(叔丁氧羰基)-4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苄胺(529毫克，1.74毫摩尔)在EtOAc(20毫升)和MeOH(15毫升)中溶解。向溶液中鼓入15分钟氯化氢，在室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩混合物，将得到的固体溶解在水中。用20％K2CO3水溶液(w/w％)调节pH值至9-11，用氯仿/异丙醇(3∶1)提取三次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(40克，预先填充的柱体)纯化粗品混合物，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH80∶18∶2)(1∶0，5分钟；19∶1，5分钟；9∶1，5分钟；4∶1，5分钟；1∶1，10分钟，1∶3；50毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体(275毫克，77％)。MS(APCI+)m/z：188(M-NH3+H)+.
制备例65
4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-苄胺
Figure A20068003223501161
4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-苄腈：将4-(2-氨基-乙基)-苄腈盐酸盐(300毫克，1.65毫摩尔)溶解到饱和NaHCO3水溶液中，并用EtOAc提取两次。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，真空浓缩，获得4-(2-氨基-乙基)-苄腈(205毫克，85％)。将4(2-氨基-乙基)-苄腈(200毫克，1.37毫摩尔)在DCM(2毫升)中溶解，加入三乙胺(54微升，0.38毫摩尔)，并在0℃冷却该混合物。逐滴加入2，2-二甲基-丙酰氯(169微升，1.37毫摩尔)，在0℃搅拌该混合物15分钟，在室温下搅拌2小时。加入水，分离有机相，将水相用DCM提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得目标中间体(182毫克，58％)。
4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-苄胺：向4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-苄腈(175毫克，0.76毫摩尔)的甲醇(31毫升)与浓HCl(3滴)溶液中鼓入15分钟氮气。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，18毫克)，并在常压下将混合物氢化64小时。通过
Figure A20068003223501162
过滤催化剂，真空浓缩，获得标题化合物的盐酸盐。加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得标题化合物黄色油(110毫克，62％)。MS(ES+)m/z：235(M+H)+.
制备例66
4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-苄胺
Figure A20068003223501163
[[4-(叔丁氧基羰基氨甲基)-苯基]-醋酸：将NaOH(0.992克，24.8毫摩尔)和二-叔丁基-二碳酸酯(5.4克，24.8毫摩尔)加入到(4-氨甲基-苯基)-醋酸盐酸盐(5.0克，24.8毫摩尔)的二噁烷/水(1∶1，40毫升)溶液中，搅拌24小时。真空除去二噁烷，用10％枸橼酸水溶液酸化水相。用EtOAc提取两次，用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，真空浓缩，获得固体。用己烷洗涤固体，过滤，干燥，获得目标中间体(3.3克，50％)。
N-(叔丁氧羰基)-4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-苄胺：将[4-(叔丁氧羰基氨甲基)-苯基]-醋酸(400毫克，1.5毫摩尔)、异丙胺(0.14毫升，1.65毫摩尔)、EDC(345毫克，1.8毫摩尔)、HOBt(243毫克，1.8毫摩尔)、三乙胺(0.63毫升，4.5毫摩尔)和DMAP(18.3毫克，0.15毫摩尔)在无水DCM(15毫升)中混合。在室温下、在氮气氛围中搅拌1天。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，获得目标中间体白色固体(426毫克，92％)。MS(ES+)m/z：324(M+NH4 +)+.
4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-苄胺：将N-(叔丁氧羰基)-4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-苄胺(426毫克，1.4毫摩尔)在DCM(5毫升)中溶解。加入4M氯化氢/二噁烷(3.5毫升，14毫摩尔)，并在室温搅拌1小时。真空浓缩，通过SCX柱洗脱化合物，获得标题化合物白色固体(281毫克，98％)。MS(ES+)m/z：207(M+H)+.
制备例67
基本上如制备例66所述，使用[4-(叔丁氧羰基氨甲基)-苯基]-醋酸和2，2-二甲基-丙胺，可以制备制备例67的化合物。总产率和MS(ES)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501171
制备例68
4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苄胺
Figure A20068003223501181
N-(叔丁氧羰基)-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苄胺：将4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苄腈(200毫克，0.93毫摩尔)、二-叔丁基-二碳酸酯(244毫克，1.1毫摩尔)和10％Pd/C(Degussa类型E101，100毫克)在甲醇(18毫升)中混合。将混合物在常压下氢化40小时。通过过滤催化剂，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，获得目标中间体白色固体(267毫克，90％)。
4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苄胺：将N-(叔丁氧羰基)-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苄胺(267毫克，0.8毫摩尔)在DCM(4毫升)中溶解。加入4M氯化氢/二噁烷(2毫升，8毫摩尔)，并在室温搅拌1小时。真空浓缩，通过SCX柱洗脱化合物，获得标题化合物(179毫克，98％)。MS(ES+)m/z：219(M+H)+.
制备例69
(R)-4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苄胺
Figure A20068003223501183
(R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]- 苄胺：在氮气氛中，将[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基]-醋酸(190毫克，0.63毫摩尔)在DCM(12.4毫升)中溶解，加入三乙胺(354微升，2.5毫摩尔)、DMAP(8毫克，0.063毫摩尔)、EDC(145毫克，0.756毫摩尔)、HOBt(102毫克，0.756毫摩尔)和(R)1-甲基-2，2，2-三氟-乙胺盐酸盐(71毫克，0.63毫摩尔)。在室温下搅拌反应过夜。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶1和0∶1)洗脱，获得目标中间体(155毫克，68％)。
(R)-4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苄胺：将(R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苄胺(155毫克，0.43毫摩尔)在DCM(8毫升)中溶解。加入4M氯化氢/二噁烷(0.85毫升)，并在室温搅拌过夜。真空浓缩，并将盐酸盐在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用EtOAc提取水相两次。用Na2SO4将合并的有机提取物干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物(105毫克，91％)∶MS(ES+)m/z：261(M+H)+.
制备例70
(±)-4-(1-(2，2-二甲丙基-氨基甲酰基)-乙基]-苄胺
Figure A20068003223501191
(±)-4-(1-(2，2-二甲丙基-氨基甲酰基)-乙基]-苄腈：在氮气氛中，将AlMe3(1.72毫升，3.44毫摩尔，2M溶液，在己烷中)加入到2，2-二甲基-丙胺(402微升，3.44毫摩尔)的DCM(0.5毫升)溶液中。在室温下搅拌该混合物15分钟，加入2-(4-氰基苯基)丙酸乙酯。在40℃加热混合物过夜。用10N HCl水溶液猝灭反应，并用DCM提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3)洗脱，获得目标中间体(170毫克，41％)。
(±)-4-(1-(2，2-二甲丙基-氨基甲酰基)-乙基]-苄胺：向(±)-4-(1-(2，2-二甲丙基-氨基甲酰基)-乙基]-苄腈(80毫克，0.33毫摩尔)的甲醇(9毫升)与2滴浓HCl溶液中鼓入10分钟氮气。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，8毫克)，并在常压下将混合物氢化过夜。用
Figure A20068003223501192
过滤催化剂，真空浓缩滤液。将固体在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配，用EtOAc再次提取。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物黄色油(69毫克，85％)。MS(ES+)m/z：249(M+H)+.
制备例71
基本上如制备例70所述，使用(4-氰基苯基)乙酸甲酯和环己基甲基胺，可以制备制备例71的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501201
制备例72
4-((3，3-二甲基丁基-氨基甲酰基)-甲基]-苄胺
Figure A20068003223501202
4-((3，3-二甲基丁基-氨基甲酰基)-甲基]-苄腈：在氮气氛围中，将3，3-二甲基丁胺(0.8毫升，6.4毫摩尔)在无水THF(2毫升)中溶解。在0℃冷却溶液，加入DIBAL-H(6.2毫升，6.2毫摩尔，1M溶液，在甲苯中)。将混合物温热至室温，搅拌2小时。将该复合物加入到(4-氰基苯基)乙酸甲酯(192毫克，1.1毫摩尔)的THF(4毫升)溶液中，在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释，用5％KHSO4淬灭。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(7∶3)洗脱，获得目标中间体(160毫克，60％)。MS(ES+)m/z：245(M+H)+.
4-((3，3-二甲基丁基-氨基甲酰基)-甲基]-苄胺：向4-((3，3-二甲基丁基-氨基甲酰基)-甲基]-苄腈(240毫克，0.9毫摩尔)的甲醇(20毫升)与3滴浓HCl溶液中鼓入10分钟氮气。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，48毫克)，并在常压下将混合物氢化过夜。用
Figure A20068003223501203
过滤催化剂，真空浓缩滤液。通过SCX柱洗脱化合物，获得标题化合物(240毫克，98％)。MS(ES+)m/z：249(M+H)+.
制备例73
4-(2-(叔丁基氨基甲酰基)-乙基]-苄胺
Figure A20068003223501211
4-(2-(叔丁基氨基甲酰基)-乙基]-苄腈：将3-(4-氰基苯基)-丙酸(0.4克，2.48毫摩尔)和亚硫酰氯(1.1毫升，14.9毫摩尔)在甲苯(2毫升)中溶解，并将混合物回流2小时。真空浓缩，将残余物溶解在DCM(1.5毫升)中，将该溶液加入到叔丁胺(300微升，2.85毫摩尔)的DCM(1.5毫升)和三乙胺(97毫升，0.69毫摩尔)冷溶液(0℃)中。在0℃搅拌混合物15分钟，在室温下搅拌16小时。加入水，分离有机相，将水相用DCM提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(65∶35)洗脱，获得目标中间体(306毫克，54％)。
4-(2-(叔丁基氨基甲酰基)-乙基]-苄胺：将10％Pd/C(Degussa类型E101，62毫克)加入到乙醇/水/醋酸(10∶5.6∶0.6毫升)溶液中。加入4-(2-(叔丁基氨基甲酰基)-乙基]-苄腈(306毫克，1.33毫摩尔)的乙醇(3.5毫升)溶液，并在60psi下将混合物氢化过夜。通过
Figure A20068003223501212
过滤催化剂，真空浓缩，获得标题化合物的乙酸盐。用乙醚洗涤，真空过滤固体。加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得标题化合物黄色油(70毫克，26％)。MS(ES+)m/z：235(M+H)+.
制备例74
4-(2-(2，2-二甲丙基-氨基甲酰基)-乙基]-苄胺
Figure A20068003223501221
4-(2-(2，2-二甲丙基-氨基甲酰基)-乙基]-苄腈：将3-(4-氰基苯基)-丙酸(870毫克，4.9毫摩尔)、2，2-二甲基丙胺(0.6毫升，5.4毫摩尔)、EDCI(1.0克，5.4毫摩尔)、HOBT(804毫克，5.9毫摩尔)、三乙胺(2毫升，14.8毫摩尔)和DMAP(60.5毫克，0.5毫摩尔)在无水DCM(50毫升)中混合。在室温下、在氮气氛围中搅拌1天。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，获得目标中间体白色固体(740毫克，61％)。MS(ES+)m/z：245(M+H)+.
4-(2-(2，2-二甲丙基-氨基甲酰基)-乙基]-苄胺：向4-(2-(2，2-二甲丙基-氨基甲酰基)-乙基]-苄腈(740毫克，3.0毫摩尔)的甲醇(60毫升)与3滴浓HCl溶液中鼓入10分钟氮气。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，148毫克)，并在常压下将混合物氢化过夜。用
Figure A20068003223501222
过滤催化剂，真空浓缩滤液。通过SCX柱洗脱化合物，获得标题化合物(717毫克，95％)。MS(ES+)m/z：249(M+H)+.
制备例75
4-环己烷磺酰基-苄胺
Figure A20068003223501223
4-环己基硫基-苄腈：在室温下，在氮气氛中，将金属钠(343毫克，14.9毫摩尔)在无水乙醇(20毫升)中溶解。然后加入环己基硫醇(2毫升，16.37毫摩尔)，并在室温下搅拌30分钟。然后加入纯的4-氟-苄腈(1.8克，14.9毫摩尔)，并将得到的溶液在80℃加热过夜。将反应冷却到室温，通过加入1N HCl水溶液(100毫升)猝灭反应。真空浓缩混合物，并用EtOAc(100毫升)接纳残余物。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。用MgSO4干燥有机相，真空浓缩。通过硅胶色谱(120克，预先填充柱体)纯化粗品混合物，用环己烷/EtOAc(98∶2到80∶20梯度)洗脱，获得目标中间体(2.2克，68％)。GC-MS m/z：217(M+).
4-环己磺酰基-苄腈：将4-环己基硫基-苄腈(1.17克，5.4毫摩尔)在丙酮(10毫升)中溶解，加入水，直到硫化物开始从溶液中出来为止。然后加入一滴丙酮，以将溶液再均化。将混合物冷却到0℃，然后加入一份过硫酸氢钾制剂(4.2克，6.73毫摩尔)，同时在0℃大力搅拌5小时。真空浓缩，将残余物接纳在DCM中，通过玻璃料过滤悬浮液。真空浓缩，获得目标中间体(1.27克，94％)白色固体。
4-环己磺酰基-苄胺：在0℃，在氮气氛围中，将4-环己磺酰基-苄腈(1.27克，5.1毫摩尔)在无水THF(15毫升)中溶解，然后加入硼烷-THF复合物(15.3毫升，15.3毫升，1M溶液，在THF中)溶液。搅拌过夜，同时升温至室温。将反应物加入到5N HCl水溶液(50毫升)、THF(50毫升)和冰的混合物中，搅拌1小时。真空浓缩混合物，通过SCX-2柱接纳得到的白色残余物，用甲醇、而后3N氨/甲醇洗脱，获得标题化合物白色固体(625毫克，50％)。MS(ES+)m/z：254.1(M+H)+
制备例76
3-氨甲基-6-[(2-甲基-2-丙烷)磺酰基甲基]-吡啶
Figure A20068003223501231
1-羟基-6-[(2-甲基-2-丙烷)磺酰基甲基]-吡啶-3-腈：在0℃，向6-(叔丁硫基)甲基-吡啶-3-腈(2.5克，12.13毫摩尔)的TFA(17毫升)溶液中逐滴加入过氧化氢水溶液(16.8毫升，30％溶液)，将反应加热到室温过夜。真空浓缩，并将得到的粗品接纳到饱和NaHCO3水溶液(50毫升)中。将水层用EtOAc(每次100毫升)提取若干次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得目标中间体白色固体(2.8克，100％)。MS(ES+)m/z：255(M+H)+，277(M+Na)+.
3-氨甲基-6-[(2-甲基-2-丙烷)磺酰基甲基]-吡啶：将1-羟基-6-[(2-甲基-2-丙烷)磺酰基甲基]-吡啶-3-腈(150毫克，0.59毫摩尔)的乙醇(12毫升)溶液加入到兰尼镍(50％，1克)的含水浆液中。在60psi将悬浮液氢化10小时，然后通过
Figure A20068003223501241
过滤混合物，提供不可分离的标题化合物和相应N-氧化物的混合物。将该混合物接纳在DCM(5毫升)中，加入二-叔丁基-二碳酸酯(196毫克，0.9毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，用与DCM/EtOAc(7∶3到0∶1梯度)洗脱，获得3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-[(2-甲基-2-丙烷)磺酰基甲基]-吡啶白色固体(93毫克)。将该物质在DCM(5毫升)中稀释，在室温下加入三氟乙酸，并搅拌30分钟。真空浓缩，在甲醇中接纳残余物，通过SCX-2柱过滤，用甲醇、而后用3N氨/甲醇洗脱，获得标题化合物无色油(66毫克，46％)。MS(ES+)m/z：243(M+H)+.
制备例77
3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基丙烷)磺酰基甲基]-吡啶
2，2-二甲基-丙烷-1-硫醇：在氮气氛围中，在0℃，将硫(3.05克，95毫摩尔)和醚(60毫升)加入到2，2-二甲丙基氯化镁(95毫升，95毫摩尔，1M溶液，在乙醚中)中。将混合物温热至室温，并搅拌2小时。冷却到0℃，加入1N HCl水溶液(120毫升)。通过连续萃取提取到乙醚(～100毫升)中。在氮气氛围中，用油浴(50-120℃)加热，通过22厘米长维格罗分馏柱来蒸馏乙醚。冷却，除去维格罗分馏柱，安装短路径蒸馏设备。用～140℃的油浴蒸馏产物(60-100℃)，获得目标中间体(8.5克，86％)。
3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-[(2，2-二甲丙基)硫基甲基]-吡啶：在氮气氛围下，在室温下，将甲醇钠(630毫克，3.51毫摩尔，30％w/w，在甲醇中)加入到2，2-二甲基-丙烷-1-硫醇(365毫克，3.51毫摩尔)和甲醇(10毫升)的搅拌混合物中，搅拌30分钟。加入3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氯甲基-吡啶(450毫克，1.76毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液，并搅拌该混合物2小时。将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩，获得目标中间体，其不用额外纯化就适于使用。MS(APCI+)m/z：325(M+H)+.
3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-[(2，2-二甲基-丙烷)-磺酰基甲基]-吡啶：在0℃，将m-CPBA(977毫克，4.36毫摩尔，70-77％纯)加入到3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-[(2，2-二甲丙基)硫基甲基]-吡啶(700毫克，2.16毫摩尔)的DCM(20毫升)溶液中。将混合物温热到室温，并搅拌过夜。用10％K2CO3水溶液(30毫升)和DCM稀释混合物。分离各层，并将水相用DCM提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱硅胶(45克，预先填充的柱体)纯化残余物，用己烷/EtOAc(1∶0到1∶1梯度)洗脱，获得目标中间体(480毫克，62％)。MS(APCI+)m/z：357(M+H)+.
3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基-丙烷)磺酰基甲基]-吡啶：在室温下，向3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-[(2，2-二甲基-丙烷)磺酰基甲基]-吡啶(480毫克，1.35毫摩尔)、甲醇(10毫升)和EtOAc(10毫升)的混合物中鼓入氯化氢，直到饱和为止。搅拌1小时之后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(25克，预先填充的柱体)纯化，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)(1∶0到1∶1梯度)洗脱，获得标题化合物(325毫克，94％)。MS(APCI+)m/z：257(M+H)+.
制备例78
基本上如制备例77所述，使用3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氯甲基-吡啶和环己硫醇，可以制备制备例78的化合物。总产率和MS(ES)数据示于下面的表中。
制备例79
4-(2，2-二甲基丙烷-磺酰基甲基)-苄胺
Figure A20068003223501262
4-(2，2-二甲基丙烷-硫基甲基)-苄腈：在氮气氛围中，在0℃，将氢化钠(317毫克，7.92毫摩尔，60％分散体，在矿物油中)加入到2，2-二甲基-丙烷-1-硫醇(635毫克，6.09毫摩尔)的无水DMF(50毫升)溶液中。搅拌该混合物15分钟，加入4-(溴甲基)-苄腈(597毫克，3.04毫摩尔)，并在室温下搅拌得到的混合物过夜。加入水并用EtOAc提取水相两次。用水洗涤合并的有机提取物两次，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得目标化合物(867毫克，100％)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：220(M+H)+.
4-(2，2-二甲基丙烷-磺酰基甲基)-苄腈：将4-(2，2-二甲基丙烷-硫基甲基)-苄腈(867毫克，3.95毫摩尔)在DCM(20毫升)中溶解。将该混合物冷却到0℃，慢慢地加入m-CPBA(1.95克，8.69毫摩尔，70-77％纯)。使混合物温至室温，搅拌过夜。用DCM稀释混合物，用饱和Na2SO3水溶液、而后饱和NaHCO3水溶液(2×)洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，获得目标化合物(966毫克，97％)，其不用进一步纯化就适合使用。MS(APCI+)m/z：252(M+H)+
4-(2，2-二甲基丙烷-磺酰基甲基)-苄胺：将氯化钴(II)六水合物(1.83毫克，7.7毫摩尔)加入到4-(2，2-二甲基丙烷-磺酰基甲基)-苄腈(966毫克，3.85毫摩尔)的甲醇(25毫升)溶液中。将混合物冷却到0℃，搅拌15分钟。小批量地小心加入硼氢化钠(1.46克，38.49毫摩尔)，将混合物升温到室温，搅拌2小时。用水稀释该混合物，并在水和氯仿之间分配。用氯仿/异丙醇(3∶1)提取水相三次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶(80克)色谱纯化，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH80∶18∶2)(1∶0，5分钟；19∶1，5分钟；9∶1，35分钟；85∶15；50毫升/分钟)进行洗脱，得到标题化合物(181毫克，49％)。MS(APCI+)m/z：256(M+H)+.
制备例80
3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501271
Figure A20068003223501272
4-二甲基硫基氨甲酰氧基-苄腈：将氢化钠(1.21克，95％)加入到4-氰基酚(5.71克，47.98毫摩尔)的无水THF(70毫升)溶液中，并搅拌该混合物5分钟。加入二甲基硫代氨甲酰氯(5.93克，47.98毫摩尔)，回流加热该混合物3小时。将混合物冷却到室温，加入水。用EtOAc提取水相，用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，获得固体。用乙醚洗涤固体，过滤并真空干燥，获得目标中间体固体(4.41克，75％)。
4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄腈：将4-二甲基硫基氨甲酰氧基-苄腈(8.3克，40.29毫摩尔)放入配备有磁力搅拌器的密封管中。将该管在210℃浸入预热的油浴中，并在此温度下搅拌2小时。冷却到室温，在DCM中溶解内含物，并将溶液转入圆底烧瓶中。真空浓缩，获得固体。用己烷、然后用冷乙醚洗涤固体。过滤，真空干燥，获得目标中间体米色固体(7.5克，90％)。
4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄胺：将4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄腈(3.07克，14.9毫摩尔)在无水THF(30毫升)中溶解。加入硼烷-二甲硫醚复合物(4.24毫升，44.7毫摩尔，1M溶液，在乙醚中)，在室温下搅拌该混合物3小时。逐滴加入甲醇，直到氢气逸出结束为止。真空浓缩混合物，通过SCX色谱纯化粗品混合物，用甲醇和2M氨/甲醇洗脱，获得标题化合物略微不纯的油(2.9克)。将该油(2.9克)溶解在DCM中，加入2M氯化氢/醚。搅拌该混合物1小时，真空浓缩，获得固体。将固体悬浮在DCM中，加入乙醚，使盐沉淀。过滤，真空干燥固体，获得标题化合物的盐酸盐白色固体(2.33克，64％)。通过SCX柱洗脱化合物，获得目标中间体油。MS(ES+)m/z：211(M+H)+.
7-氯-6-(4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501281
：使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501282
(348毫克，0.8毫摩尔)与4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄胺(345毫克，1.6毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得目标中间体(170毫克，43％)。
7-氯-6-(4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [d]氮杂
Figure A20068003223501283
：使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-(4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501284
(151毫克，0.3毫摩尔)，获得目标中间体油(114毫克，94％)，其不用额外纯化就适于使用。
3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄基氨 基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501285
：将7-氯-6-(4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(114毫克，0.29毫摩尔)在无水DCM(3毫升)中溶解。将该溶液在0℃冷却，并加入二-叔丁基-二碳酸酯(64毫克，0.29毫摩尔)和三乙胺(0.12毫升，0.88毫摩尔)。在室温下搅拌过夜。真空浓缩，通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得标题化合物(130毫克，91％)。
制备例81
3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-吡啶
Figure A20068003223501291
6-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-吡啶-3-腈：将氢化钠(380毫克，9.5毫摩尔)在无水DMF(7毫升)中溶解。在0℃冷却，逐滴加入1-羟基-3，3-二甲基丁-2-酮(1.1克，9.5毫摩尔)，并在此温度下搅拌30分钟。加入6-溴-烟氰的DMF(7毫升)溶液，并在70℃加热过夜。将反应混合物用冰/水冷却，并用EtOAc和水顺序处理。用MgSO4干燥有机馏份，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得目标中间体(424毫克，50％)。MS(ES+)m/z：219(M+H)+.
3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-吡啶：向6-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-吡啶-3-腈(400毫克，1.8毫摩尔)的甲醇(36毫升)与3滴浓HCl溶液中鼓入10分钟氮气。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，80毫克)，并在常压下将混合物氢化过夜。用
Figure A20068003223501292
过滤反应混合物。真空浓缩滤液，通过SCX色谱纯化，获得标题化合物(223毫克，55％)。MS(ES+)m/z：223(M+H)+.
制备例82
3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-吡啶
Figure A20068003223501293
6-甲氧羰基甲氧基-吡啶-3-腈：将氢化钠(380毫克，9.5毫摩尔)在无水DMF(7毫升)中溶解。在0℃冷却，逐滴加入2-羟基醋酸甲酯(0.7毫升，9.5毫摩尔)，并在此温度搅拌30分钟。加入6-溴-烟氰的DMF(7毫升)溶液，并在70℃加热过夜。将反应混合物用冰/水冷却，并用EtOAc和水顺序处理。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得目标中间体(461毫克，63％)。MS(ES+)m/z：193(M+H)+.
6-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-吡啶-3-腈：在氮气氛围中，将2，2-二甲基丙胺(1.7毫升，14.1毫摩尔)在无水THF(10毫升)中溶解。在0℃冷却溶液，加入DIBAL-H(13.6毫升，13.6毫摩尔，1M溶液，在甲苯中)。将混合物温热至室温，搅拌1小时。向6-甲氧羰基甲氧基-吡啶-3-腈(461毫克，2.4毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中加入该复合物，并在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释，用5％KHSO4淬灭。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，获得目标中间体(320毫克，54％)。MS(ES+)m/z：248(M+H)+.
3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-吡啶：向6-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-吡啶-3-腈(320毫克，1.3毫摩尔)的甲醇(26毫升)与3滴浓HCl溶液中鼓入10分钟氮气。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，64毫克)，并在常压下将混合物氢化过夜。用过滤反应混合物，真空浓缩滤液，通过SCX色谱纯化，获得标题化合物(314毫克，96％)。MS(ES+)m/z：252(M+H)+.
制备例83
4-[5-(环丙基甲基-氨基)-异噻唑-3-基]-苄胺
Figure A20068003223501302
3-[(4-溴-苯基)-异噻唑-5-基]-环丙基甲基-胺：在室温下，在氮气氛围下，向3-(4-溴-苯基)-异噻唑-5-基胺(1.0克，3.9毫摩尔)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.5克，11.8毫摩尔)和环丙烷甲醛(275毫克，3.9毫摩尔)浆液中加入醋酸(1.4毫升，23.5毫摩尔)。在室温下，将得到的溶液搅拌3小时。用DCM(40毫升)稀释溶液，用饱和NaHCO3水溶液(50毫升)洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶(40克)色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(9∶1到3∶2梯度)洗脱，获得目标中间体(800毫克，66％)。MS(ES+)m/z：309.1(M+).
4-[5-(环丙基甲基-氨基)-异噻唑-3-基]-苄腈：在室温下，使3-[(4-溴-苯基)-异噻唑-5-基]-环丙基甲基-胺(800毫克，2.6毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(119毫克，0.13毫摩尔)、DPPF(172毫克，0.31毫摩尔)和氰化锌(182毫克，1.6毫摩尔)在DMF中成浆。将混合物在氮气氛围下、在120℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，加入EtOAc(50毫升)，用5％NaCl水溶液(20毫升)洗涤。将有机层收集，并用EtOAc(20毫升)反萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，真空浓缩。通过硅胶(25克)色谱纯化残余物，用己烷/EtOAc(9∶1到3∶2梯度)洗脱，获得目标中间体(450毫克，68％)。MS(ES+)m/z：256.1(M+H)+.
4-[1-氨基-2-(环丙基甲基-硫代氨甲酰)-乙烯基]-苄胺：在室温下，在氮气氛围下，将1M氢化铝锂的THF(3.0毫升，3.0毫摩尔)溶液加入到4-[5-(环丙基甲基-氨基)-异噻唑-3-基]-苄腈(210毫克，0.82毫摩尔)的THF(8毫升)溶液中。将混合物在室温下搅拌45分钟，而后用水(0.3毫升)和5N NaOH水溶液(0.3毫升)顺序猝灭反应。通过
Figure A20068003223501311
过滤浆液，用Na2SO4干燥滤液，过滤并真空浓缩。通过硅胶(8克)色谱纯化残余物，用DCM/2M甲醇中的氨(20∶1)洗脱，获得目标中间体(110毫克，51％)。MS(ES+)m/z：245.1(M-NH3+H)+.
4-[5-(环丙基甲基-氨基)-异噻唑-3-基]-苄胺：将30％过氧化氢溶液(0.13毫升，1.1毫摩尔)加入到4-[1-氨基-2-(环丙基甲基-硫代氨基甲酰基)-乙烯基]-苄胺(150毫克，0.57毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液中。将溶液在室温下搅拌16小时。用饱和亚硫酸氢钠水溶液(1毫升)猝灭反应。用EtOAc(2×30毫升)提取混合物，收集有机层，真空浓缩。通过硅胶(4克)色谱纯化残余物，用DCM/甲醇中的氨(97∶3)洗脱，获得标题化合物黄色固体(68毫克，46％)。MS(ES+)m/z：243.1(M-NH3+H)+.
制备例84
4-[2-(3-甲基-丁氨基)-噻唑-4-基]-苄胺
4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苄腈：使4-氰基苯甲酰甲基溴(40克，179毫摩尔)、硫脲(13.6克，181毫摩尔)和碳酸氢钠(15.3克，181毫摩尔)在纯乙醇(560毫升)中成浆。将混合物在氮气氛围下回流搅拌20小时。将浆液冷却到室温，过滤，用乙醇(100毫升)、水(3×75毫升)和己烷(3×75毫升)洗涤。收集黄色固体，加入水(200毫升)，在室温下搅拌浆液30分钟。过滤并用己烷(过量)洗涤固体。使固体在EtOAc(50毫升)中成浆，真空浓缩两次，除去残余水。收集目标中间体浅黄色固体(36克，99％)。MS(ES+)m/z：202.1(M+H)+.
4-[2-(3-甲基-丁氨基)-噻唑-4-基]-苄腈：在室温下，在氮气氛围下，使4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苄腈(2.0克，9.9毫摩尔)、三乙酰氧基硼氢化钠(6.3克，29.7毫摩尔)、异戊醛(1.7克，19.8毫摩尔)和醋酸(3.6毫升)在1，2-二氯乙烷(100毫升)中成浆。在室温下搅拌该混合物16小时。用饱和NaHCO3水溶液(75毫升，pH值7.0-7.5)猝灭反应。用DCM(100毫升)提取混合物两次，真空浓缩。通过硅胶(40克)色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(20∶1到3∶2梯度)洗脱，获得目标中间体(1.8克，67％)。MS(ES+)m/z：272(M+H)+.
4-[2-(3-甲基-丁氨基)-噻唑-4-基]-苄胺：在室温下，在氮气氛围下，用3分钟将氢化锂铝(210毫克，5.5毫摩尔)分批地加入到4-[2-(3-甲基-丁氨基)-噻唑-4-基]-苄腈(500毫克，1.8毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中。在60℃搅拌混合物1小时。冷却混合物，用水(0.2毫升)和1N NaOH(0.2毫升)慢慢地猝灭。加入硫酸钠以吸收残余水，通过
Figure A20068003223501322
过滤混合物，用DCM(50毫升)洗涤，真空浓缩。通过SCX色谱纯化残余物，得到目标中间体(493毫克，97％)。MS(ES+)m/z：276(M+H)+.
制备例85-88
基本上如制备例84所述，使用4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苄腈和合适的醛，可以制备制备例85-88的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501331
制备例89
基本上如制备例4所述，使用4-氰基苯甲酰甲基溴和苄硫脲，可以制备制备例89的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501332
Figure A20068003223501341
制备例90
4-(2-环丙基甲基氨基-5-甲基-噻唑-4-基)-苄胺
Figure A20068003223501342
1-溴-4-(2-环丙基甲基氨基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯：使2，4’-二溴苯基·乙基甲酮(2.92克，10毫摩尔)、环丙基甲硫脲(1.3克，10毫摩尔)和碳酸氢钠(840毫克，10毫摩尔)在纯乙醇(50毫升)中成浆。将混合物在氮气氛围下回流搅拌过夜。冷却到室温，投入到水(400毫升)中，将得到的类白色固体过滤。用己烷(10毫升)洗涤固体，真空干燥，获得目标中间体白色固体(2.4克，74％)。MS(ES-)m/z：321(M-H)-.
4-(2-环丙基甲基氨基-5-甲基-噻唑-4-基)-苄腈：使1-溴-4-(2-环丙基甲基氨基-5-甲基-噻唑-4-基)-苯(1.0克，3.09毫摩尔)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(275毫克，0.494毫摩尔)、氰化锌(325毫克，2.75毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(254毫克，0.28毫摩尔)在DMF(6毫升)中成浆，并在密封管中、在110℃加热过夜。冷却混合物至室温，用二氯甲烷(100毫升)稀释，用
Figure A20068003223501343
过滤。真空浓缩，通过硅胶(40克)色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(19∶1到7∶3梯度，30分钟；40毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体(416毫克，52％)黄色固体。MS(ES+)m/z：270(M+H)+.
4-(2-环丙基甲基氨基-5-甲基-噻唑-4-基)-苄胺：用5分钟将1M氢化锂铝的THF(4.6毫升，4.6毫摩尔)溶液加入到4-(2-环丙基甲基氨基-5-甲基-噻唑-4-基)-苄腈(410毫克，1.52毫摩尔)的无水THF(10毫升)溶液中。回流加热30分钟，冷却到室温，通过逐滴加入水(5毫升)、醚(50毫升)、3N NaOH(5毫升)和额外的水(15毫升)来猝灭。大力搅拌30分钟，用
Figure A20068003223501351
床过滤。用水(2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤滤液。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，获得标题化合物黄色油(340毫克，82％)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：274(M+H)+.
制备例91
4-[2-(2，2，2-三氟乙氨基)-噻唑-4-基]-苄胺
Figure A20068003223501352
1-苯甲酰基-3-(2，2，2-三氟乙基)-硫脲：在室温下，将三氟乙胺(2.2克，22毫摩尔)在氯仿(20毫升)中溶解，并将该溶液加入到苯甲酰异硫氰酸酯(3.5克，22毫摩尔)的氯仿(20毫升)混合物中。在密封烧瓶中、在室温下搅拌该混合物16小时。真空浓缩混合物，获得目标中间体固体(5.5克，95％)。MS(ES+)m/z：263(M+H)+.
2，2，2-三氟乙基-硫脲：使1-苯甲酰基-3-(2，2，2-三氟乙基)-硫脲(5.5克，21.2毫摩尔)和碳酸钾(11.7克，84.7毫摩尔)在甲醇(180毫升)和水(40毫升)中成浆。在室温下搅拌该混合物16小时。真空浓缩溶液至膏状。用热水(20毫升，60℃)研磨，滤出固体，用水(20毫升，25℃)和己烷(过量的)洗涤。收集固体，在EtOAc中成浆，真空浓缩两次，除去残余水。在真空烘箱中、在45℃将物质干燥16小时，获得目标中间体类白色固体(2.2克，66％)。MS(ES+)m/z：159.1(M+H)+.
4-[2-(2，2，2-三氟乙氨基)-噻唑-4-基]-苄腈：使4-氰基苯甲酰甲基溴(1.4克，6.3毫摩尔)、2，2，2-三氟乙基-硫脲(1.0克，6.3毫摩尔)和碳酸氢钠(529毫克，6.3毫摩尔)在纯乙醇(30毫升)中成浆。将混合物在氮气氛围下回流搅拌1小时。冷却至室温，真空浓缩。将残余物在DCM(100毫升)和水(20毫升)之间分配。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，获得目标中间体(1.7克，95％)。MS(ES+)m/z：284(M+H)+.
4-[2-(2，2，2-三氟乙氨基)-噻唑-4-基]-苄胺：在室温下，在氮气氛围下，用3分钟将氢化锂铝(402毫克，10.6毫摩尔)分批地加入到4-[2-(2，2，2-三氟乙氨基)-噻唑-4-基]-苄腈(1.0克，3.5毫摩尔)的THF(40毫升)溶液中。在55℃搅拌混合物1小时。冷却混合物至室温，用水(0.4毫升)和1NNaOH(0.4毫升)慢慢地猝灭。加入硫酸钠以吸收残余水，通过
Figure A20068003223501361
过滤，用DCM(50毫升)洗涤，真空浓缩。通过SCX色谱纯化残余物，得到目标中间体(902毫克，90％)。MS(ES+)m/z：288(M+H)+.
制备例92
(R)-4-[2-(1-甲基-2，2，2-三氟乙氨基)-噻唑-4-基]-苄胺
Figure A20068003223501362
(R)-1-苯甲酰基-3-(1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-硫脲：将(R)-1-甲基-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(3.73克，25毫摩尔)在含有三乙胺(3.5毫升，25毫摩尔)的氯仿(50毫升)中溶解。在冰浴中冷却至0℃，用10分钟滴加苯甲酰异硫氰酸酯(3.35毫升，25毫摩尔)。将混合物温热到室温，并搅拌过夜。真空浓缩，通过硅胶色谱(200克)纯化，用己烷/EtOAc(19∶1至4∶1，40分钟；50毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体浅黄色油(6.2克，90％)。
(R)-(1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-硫脲：将(R)-1-苯甲酰基-3-(1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-硫脲(6.2克，22.5毫摩尔)在甲醇中溶解，并加入碳酸钾(13.8克，100毫摩尔)水溶液(30毫升)。在室温下大力搅拌过夜。蒸干，在热水(大约100毫升)中溶解残余物，并将得到的白色晶体过滤。将滤液冷却至0℃，用热水过滤得到的晶体做晶种引发结晶，过滤，收集得到的白色晶体，获得目标中间体(2.9克，74％)。MS(ES+)m/z：173(M+H)+.
(R)-4-[2-(1-甲基-2，2，2-三氟乙氨基)-噻唑-4-基]-苄腈：将4-氰基苯甲酰甲基溴(1.82克，8.14毫摩尔)、(R)-(1-甲基-2，2，2-三氟乙基)-硫脲(1.4克，8.14毫摩尔)和碳酸氢钠(0.68克，8.14毫摩尔)在纯乙醇中溶解。回流加热2小时，冷却至室温，静置2天以上。过滤，收集得到的粗品褐色固体。通过硅胶色谱(34克)纯化，用己烷/EtOAc(19∶1至4∶1，30分钟；4∶1，10分钟；40毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体白色固体(1.23克，52％)。MS(ES+)m/z：298(M+H)+.
(R)-4-[2-(1-甲基-2，2，2-三氟乙氨基)-噻唑-4-基]-苄胺：将1M氢化锂铝的THF(12毫升，12毫摩尔)溶液逐滴加入到冰-冷却的(R)-4-[2-(1-甲基-2，2，2-三氟乙氨基)-噻唑-4-基]-苄腈的无水THF(10毫升)溶液中。回流加热1小时，冷却到室温，通过缓慢的加入水(12毫升)、醚(50毫升)、1NNaOH(12毫升)和额外的水(36毫升)来猝灭。加入EtOAc(50毫升)，大力搅拌20分钟，用
Figure A20068003223501371
床过滤。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，获得标题化合物(765毫克，64％)。MS(ES+)m/z：302(M+H)+.
制备例93
基本上如制备例92所述，使用(S)-1-甲基-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐，可以制备制备例93的化合物。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501372
制备例94
环丙基甲基-硫脲
Figure A20068003223501373
1-苯甲酰基-3-环丙基甲基-硫脲：将苯甲酰异硫氰酸酯(500克，3.06摩尔)加入到氯仿(5升)中，冷却到＜5℃。加入环丙基甲胺(230克，3.22摩尔)的氯仿(500毫升)溶液，同时强烈搅拌，保持温度低于20℃。除去冰-水浴，在室温下搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物，获得目标中间体白色固体(720克，100％)。MS(APCI)m/z：235(M+H)+.
环丙基甲基-硫脲：将1-苯甲酰基-3-环丙基甲基-硫脲(718克，3.06摩尔)加入到甲醇(6升)中，并平缓地加热溶解。加入碳酸钾(1.70千克，12.3摩尔)水溶液(2升)，并在室温下搅拌过夜。过滤所有形成的固体，真空浓缩滤液，直到10％体积为止。用水(2升)和EtOAc(～3.5升)稀释残余物，用EtOAc(4×2.5升)提取水相。用1N NaOH水溶液(2×1升)和盐水(2升)洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。将残余物再溶解在热EtOAc(4升)中，真空浓缩，直到～20％体积为止，过滤沉淀，用冷(～5℃)EtOAc(～500毫升)冲洗。高真空干燥固体，获得标题化合物类白色固体(220克，55％)。真空浓缩滤液，直到～10％体积为止，过滤沉淀，用冷EtOAc冲洗。高真空干燥固体，提供第二批环丙基甲基-硫脲类白色固体(103克，26％)。总收率(323克，81％)。MS(APCI)m/z：131(M+H)+.
制备例95
2-氨甲基-5-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶
Figure A20068003223501381
2-溴-5-(2-溴-乙酰基)-吡啶：在室温下，将三溴化吡啶鎓(7.0克，22毫摩尔)加入到5-乙酰基-2-溴-吡啶(4.0克，20毫摩尔)的THF(100毫升)溶液中。将混合物在氮气氛围下、在室温下搅拌16小时。用饱和NaHCO3水溶液(50毫升，pH值7.8)猝灭混合物。用EtOAc(150毫升)提取混合物。用盐水(50毫升)洗涤有机层，真空浓缩，获得目标中间体暗褐色油(11.5克)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：280(M+H)+.
6-溴-3-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶：在室温下，使粗品2-溴-5-(2-溴-乙酰基)-吡啶(11.5克，大约48％)、环丙基甲基-硫脲(2.2克，16.9毫摩尔)和碳酸氢钠(1.7克，20毫摩尔)在乙醇(100毫升)中成浆。将混合物在氮气氛围下回流搅拌1小时。停止加热，在室温下搅拌混合物16小时。过滤浆液，然后用乙醇(50毫升)、水(2×50毫升)和己烷(过量的)洗涤固体。在真空烘箱中、在50℃干燥固体20小时，获得目标中间体褐色固体(3.2克，61％，2步)。MS(ES+)m/z：312(M+2)+.
5-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶-2-腈：使6-溴-3-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶(1.1克，3.6毫摩尔)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(320毫克，0.6毫摩尔)、氰化锌(337毫克，2.9毫摩尔)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(231毫克，0.25毫摩尔)在湿式DMF(6毫升)中成浆。将混合物在密封管中、在115℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50毫升)稀释，用5％氯化钠水溶液(3×30毫升)洗涤。收集有机层，真空浓缩。通过硅胶(40克)色谱纯化残余物，用己烷/(THF，含有1％甲醇)(4∶1)洗脱，获得目标中间体(350毫克，38％)。MS(ES+)m/z：257.3(M+H)+.
2-氨甲基-5-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶：在室温下，在氮气氛围下，用1分钟将氢化锂铝(75毫克，2.0毫摩尔)分批地加入到5-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶-2-腈(340毫克，1.3毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中。在室温下搅拌该混合物10分钟。用水(0.1毫升)和1NNaOH(0.1毫升)依次猝灭混合物。加入硫酸钠以吸收残余水，通过
Figure A20068003223501391
过滤，用DCM(30毫升)洗涤，真空浓缩。通过硅胶(12克)色谱纯化残余物，用DCM/2M甲醇中的氨(97∶3)洗脱，获得标题化合物(180毫克，52％)。MS(ES+)m/z：261.3(M+H)+.
制备例96
3-氨甲基-6-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶
Figure A20068003223501401
6-(1-乙氧基-乙烯基)-烟氰：在室温下，使6-溴-烟氰(8.0克，43.7毫摩尔)、1-乙氧基乙烯基-三丁基锡烷(17.4克，48毫摩尔)和二氯双(三苯基膦)-钯(1.5克，2.2毫摩尔)在乙腈(680毫升)中成浆。将混合物在氮气氛围下回流搅拌16小时。将混合物冷却到室温，加入饱和氟化钾水溶液(100毫升)，搅拌30分钟，然后过滤，用EtOAc(200毫升)洗涤。用水(250毫升)洗涤有机相。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，获得目标中间体(14.5克)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(ES+)m/z：175(M+H)+.
6-乙酰基-烟氰：将粗品6-(1-乙氧基-乙烯基)-烟氰(14.5克，大约80％)在THF(120毫升)和2.5N盐酸(40毫升)中溶解。将溶液在室温下搅拌16小时。用饱和NaHCO3水溶液(pH值至7.5)猝灭反应。用EtOAc(200毫升)提取混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶(120克)色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(9∶1至3∶1梯度)洗脱，获得目标中间体(4.2克，65％)。
6-(2-溴-乙酰基)-烟氰：在室温下，将三溴化吡啶鎓(9.2克，28.7毫摩尔)加入到6-乙酰基-烟氰(4.2克，28.7毫摩尔)的THF(200毫升)溶液中。滤出固体，用最小量THF洗涤。用EtOAc/己烷将固体重结晶，获得目标中间体淡橙色固体(5.2克，80％)，其不用更进一步纯化就可以使用。MS(ES-)m/z：223(M-H)-.
6-[2-(环丙基甲基氨基)-噻唑-4-基]-烟氰：在室温下，使粗品6-(2-溴-乙酰基)-烟氰(5.2克)、环丙基甲基-硫脲(2.7克，20.8毫摩尔)和碳酸氢钠(1.95克，23.1毫摩尔)在乙醇(135毫升)中成浆。将混合物在氮气氛围下回流搅拌1小时。将混合物冷却到室温，真空浓缩至固体。在5℃，用乙醇(20毫升)和水(100毫升)再结晶，获得目标中间体褐色固体(4.8克，81％)。MS(ES+)m/z：257(M+H)+.
3-氨甲基-6-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶：在氮气氛围下，将6-[2-(环丙基甲基氨基)-噻唑-4-基]-烟氰(2.0克，7.8毫摩尔)、兰尼镍(2.0毫升)和2M氨/甲醇(200毫升)加入到压力容器中。将容器用氢气加压到60psi，并将混合物在40℃搅拌6小时。通过
Figure A20068003223501411
过滤混合物，真空浓缩至油。将该油溶解在EtOAc(300毫升)和饱和氢氧化铵(50毫升)中。在密封烧瓶中、在室温下搅拌该溶液20小时。收集有机层，真空浓缩。通过SCX色谱纯化粗品混合物，而后通过硅胶(150克)色谱纯化，用DCM/2M甲醇中的氨(99∶1至85∶15梯度)洗脱，获得标题化合物(1.05克，51％)。MS(ES+)m/z：261(M+H)+.
制备例97
4-[(2-环丙烷羰基-氨基)-噻唑-4-基]-苄胺
Figure A20068003223501412
4-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-苄胺：在室温下，以几部分向氢化锂铝(2.64克，69.7毫摩尔)的无水二噁烷(150毫升)机械搅拌浆液中加入4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苄腈(4克，19.9毫摩尔)的二噁烷(200毫升)温热浆液。在75℃加热反应混合物4小时，然后将混合物冷却至0℃。用水(2.6毫升)逐滴猝灭反应。加入15％NaOH水溶液(2.6毫升)和水(8毫升)。在室温下搅拌混合物2小时，用过滤浆液。用二噁烷(500毫升)洗涤
Figure A20068003223501414
滤垫，浓缩滤液。将残余物溶解在二噁烷(300毫升)中，然后加入二-叔丁基二碳酸酯(5.2克，23.8毫摩尔)的二噁烷(100毫升)溶液。在室温下搅拌24小时，真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在EtOAc(500毫升)中，用饱和NaHCO3水溶液(250毫升)洗涤该溶液。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，加入硅胶(12克)，浓缩混合物至粉末。将粉末装载到与
Figure A20068003223501415
柱(330克)连接的干燥柱上，通过制备液相色谱(0∶1至2∶3EtOAc/己烷，33分钟；2∶3EtOAc/己烷，33分钟；2∶3至1∶0EtOAc/己烷，33分钟；1∶1EtOAc/DCM，99分钟；35毫升/分钟)洗脱，得到目标中间体(2.98克，49％)黄色固体。MS(ES+)m/z：306.2(M+H)+.
4-[(2-环丙烷羰基-氨基)-噻唑-4-基]-N-(叔丁氧羰基)-苄胺：在室温下，向4-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(叔丁氧羰基)-苄胺(2.98克，9.76毫摩尔)的DCM/二噁烷(2∶1，150毫升)混合物中加入三乙胺(2.0毫升，15毫摩尔)和环丙烷羰基氯(1.1毫升，12毫摩尔)。在室温下搅拌过夜，并将反应混合物在EtOAc(500毫升)和饱和NaHCO3水溶液(250毫升)之间分配。用Na2SO4干燥有机提取物，过滤并真空浓缩。将残余物与DCM和硅胶(12克)混合，浓缩至粉末。将粉末装载到与
Figure A20068003223501421
柱(330克)连接的干燥柱上，通过制备液相色谱(0∶1至1∶4EtOAc/己烷，33分钟；1∶4EtOAc/己烷，33分钟；1∶4至1∶1EtOAc/己烷，33分钟；1∶1 EtOAc/己烷，66分钟；35毫升/分钟)纯化，得到目标中间体(2.381克，65％)黄色固体。MS(ES+)m/z：374.2(M+H)+.
4-[(2-环丙烷羰基-氨基)-噻唑-4-基]-苄胺：在室温下，向4-[(2-环丙烷羰基-氨基)-噻唑-4-基]-N-(叔丁氧羰基)-苄胺(2.381克，6.376毫摩尔)的无水DCM(53毫升)溶液中加入三氟乙酸(45毫升)，并搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，通过SCX柱(20克)洗脱残余物。将残余物溶解在DCM中，加入硅胶(14克)，浓缩至粉末。将粉末装载到与Analogix柱(150克)连接的干燥柱上，通过制备液相色谱(0∶1至1∶42M甲醇中的氨/DCM，33分钟；1∶42M甲醇中的氨/DCM，33分钟；35毫升/分钟)纯化，得到标题化合物(1.668克，96％)类白色固体。MS(ES+)m/z：274.1(M+H)+.
制备例98
4-[3-(环丙基甲基-氨基)-吡唑-1-基]-苄胺
Figure A20068003223501422
4-(3-氨基-吡唑-1-基)-苄腈：将4-氰基苯基肼盐酸盐(5克，29.58毫摩尔)悬浮在叔丁醇(60毫升)中。加入甲氧基丙烯腈(2.458克，29.58毫摩尔)和叔丁醇钾(3.975克，35.49毫摩尔)，并在90℃加热该混合物过夜。真空浓缩，并将残余物在EtOAc/水之间分配。用10％盐酸提取有机相。用饱和NaHCO3水溶液中和水相，用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得固体，将其用醚/己烷洗涤。过滤并真空干燥固体，获得目标中间体。
4-[3-(环丙基甲基-氨基)-吡唑-1-基]-苄腈：将4-(3-氨基-吡唑-1-基)-苄腈(200毫克)在1，2-二氯乙烷(12毫升)中溶解。加入醋酸(0.36毫升)和环丙烷甲醛(0.08毫升，1.06毫摩尔)，并在室温下、在氮气氛围下搅拌混合物40分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(674毫克，3.18毫摩尔)，并在室温下搅拌3小时。用水猝灭反应。用EtOAc提取混合物三次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，获得目标中间体(136毫克，54％)，其不用进一步纯化就可以使用。
4-[3-(环丙基甲基-氨基)-吡唑-1-基]-苄胺：在室温下，在氮气氛围下，将1M氢化锂铝的THF(1.4毫升，1.4毫摩尔)溶液加入到4-[3-(环丙基甲基-氨基)-吡唑-1-基]-苄腈(136毫克，0.57毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中。在60℃搅拌混合物1小时。冷却混合物至室温，用水、1N NaOH和额外的水慢慢地猝灭。用EtOAc稀释，大力搅拌20分钟，通过
Figure A20068003223501431
过滤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过SCX色谱纯化残余物，得到目标中间体，其不用进一步纯化就可以使用(130毫克，94％)。MS(ES+)m/z：243(M+H)+.
制备例99
4-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-苄胺
Figure A20068003223501432
4-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-苄腈：在氮气氛中，将氢化钠(64毫克，2.65毫摩尔)加入到4-(1H-吡唑-3-基)-苄腈(300毫克，1.77毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中。在0℃搅拌该混合物15分钟，加入(溴甲基)环丙烷(206微升，2.12毫摩尔)。在0℃搅拌混合物5分钟，然后在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应混合物，用EtOAc提取两次。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(75∶25)洗脱，得到目标中间体(256毫克，65％)。
4-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-苄胺：向4-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-苄腈(256毫克，1.15毫摩尔)的甲醇(48毫升)与5滴浓盐酸溶液中鼓入10分钟氮气。加入10％Pd/C(Degussa类型E101，48毫克)，并在常压下将混合物氢化过夜。用
Figure A20068003223501441
过滤反应混合物，并真空浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液，并用AcOEt提取两次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物黄色油(207毫克，80％)。MS(ES+)m/z：228(M+H)+.
制备例100
4-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苄胺
6-氯-4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶：在微波反应容器中，使4，6-二氯嘧啶(540毫克，3.6毫摩尔)、环丙基甲胺(280微升，3.24毫摩尔)和二异丙基乙胺(1.25毫升，7.2毫摩尔)在异丙醇(3毫升)中成浆。在微波(300瓦)中、在140℃照射40分钟。冷却到室温，真空浓缩。通过硅胶(40克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1到3∶1，30分钟；40毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体(567毫克，86％)类白色固体。MS(ES+)m/z：184(M+H)+.
4-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-N-(叔丁氧羰基)-苄胺：在微波反应容器中，使6-氯-4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶(560毫克，3毫摩尔)、[4-(N-叔丁氧羰基-氨甲基)苯基]硼酸(1.1克，4毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(0)(190毫克，0.15毫摩尔)在甲苯(4毫升)中形成浆液。加入乙醇(1毫升)，而后加入溶于水(300微升)中的碳酸钾(0.9克，6毫摩尔)。在微波(300瓦)中、在120℃照射60分钟。冷却至室温，将反应混合物倒入1NNaOH(250毫升)中，并用DCM(3×100毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶(40克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1到2∶3，45分钟；40毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体(450毫克，38％)黄色固体。MS(ES+)m/z：355(M+H)+.
4-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苄胺：将4-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-N-(叔丁氧羰基)-苄胺(450毫克，1.2毫摩尔)在DCM(5毫升)中溶解。加入三氟乙酸(3毫升)，并在氮气氛围中搅拌3小时。真空浓缩，通过SCX色谱(5克)纯化粗品混合物，获得标题化合物(305毫克，93％)，其不用额外纯化就适于使用。MS(ES+)m/z：255(M+H)+.
制备例101
4-[4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-2-基]-苄胺
Figure A20068003223501451
2-氯-4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶：在微波反应容器中，使2，4-二氯嘧啶(0.5克，3.36毫摩尔)、环丙基甲胺(275微升，3.18毫摩尔)和二异丙基乙胺(1.17毫升，6.72毫摩尔)在异丙醇(2毫升)中形成浆液。在微波(300瓦)中、在130℃照射15分钟。冷却到室温，真空浓缩。通过硅胶(40克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1到1∶3，45分钟；40毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体(374毫克，65％)无色油。
4-[4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-2-基]-N-(叔丁氧羰基)-苄胺：使2-氯-4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶(370毫克，2毫摩尔)、[4-(N-叔丁氧羰基-氨甲基)苯基]硼酸(710毫克，2.83毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(0)(116毫克，0.10毫摩尔)在甲苯(3毫升)中形成浆液。加入乙醇(0.5毫升)，而后加入溶于水(300微升)中的碳酸钾(550毫克，4毫摩尔)。在微波(300瓦)中、在120℃照射90分钟。冷却到室温，将反应混合物倾倒入含有1NNaOH(25毫升)的水(100毫升)中，用DCM(3×50毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶(40克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1到1∶4，45分钟；40毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体(105毫克，20％)黄色固体。MS(ES+)m/z：355(M+H)+.另外回收未反应的2-氯-4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶(100毫克)。
4-[4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-2-基]-苄胺：将4-[4-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-2-基]-N-(叔丁氧羰基)-苄胺(100毫克，0.28毫摩尔)在含有三氟乙酸(2毫升)的DCM(3毫升)中溶解。在氮气氛围中搅拌3小时。真空浓缩，通过SCX色谱(5克)纯化粗品混合物，获得标题化合物(68.5毫克，90％)，其不用额外纯化就适于使用。MS(ES+)m/z：255(M+H)+.
制备例102
4-[2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苄胺
Figure A20068003223501461
4-氯-2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶：在微波反应容器中，使2，4-二氯嘧啶(1.0克，6.7毫摩尔)、环丙基甲胺(550微升，6.0毫摩尔)和二异丙基乙胺(2.35毫升，13.4毫摩尔)在甲苯(3毫升)中形成浆液。在微波(300瓦)中、在120℃照射30分钟。冷却到室温，真空浓缩。通过硅胶(40克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1到3∶7，30分钟；40毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体(157.5毫克，15％)无色油。
4-[2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-N-(叔丁氧羰基)-苄胺：使4-氯-2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶(155毫克，0.62毫摩尔)、[4-(N-叔丁氧羰基-氨甲基)苯基]硼酸(160毫克，0.86毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(0)(36毫克，0.031毫摩尔)在甲苯(3毫升)中形成浆液。加入乙醇(0.5毫升)，而后加入溶于水(300微升)中的碳酸钾(175毫克，1.24毫摩尔)。在微波(300瓦)中、在120℃照射60分钟。冷却到室温，将反应混合物倾倒入含有1NNaOH(25毫升)的水(100毫升)中，用DCM(3×50毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶(12克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1到3∶7，30分钟；30毫升/分钟)洗脱，获得目标中间体(200毫克，90％)浅黄色固体。MS(ES+)m/z：355(M+H)+.
4-[2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苄胺：将4-[2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-N-(叔丁氧羰基)-苄胺(195毫克，0.55毫摩尔)在DCM(3毫升)中溶解，加入三氟乙酸(1.5毫升)。在室温下搅拌3小时。真空浓缩，通过SCX色谱(5克)纯化粗品混合物，获得标题化合物(140毫克，93％)，其不用额外纯化就适于使用。MS(ES+)m/z：255(M+H)+.
制备例103
4-[5-(3，3-二甲基丁酰基)噻吩-2-基]-苄胺
Figure A20068003223501471
2-溴-5-(3，3-二甲基丁酰基)-噻吩：在室温下，将5-溴噻吩(1克，6.1毫摩尔)，3，3-二甲基丁酰基氯化物(1.3毫升，9.1毫摩尔)和三氟甲磺酸镱(III)(378毫克，0.6毫摩尔)在硝基甲烷(15毫升)中的混合物搅拌过夜。用水、饱和NaHCO3水溶液和水顺序地洗涤混合物。用氯仿提取，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷洗脱，得到目标中间体(1.3克，80％)。
N-(叔丁氧羰基)-4-[5-(3，3-二甲基丁酰基)噻吩-2-基]-苄胺：向2-溴-5-(3，3-二甲基丁酰基)-噻吩(187毫克，0.7毫摩尔)的二噁烷(7毫升)溶液中加入2M Na2CO3(0.9毫升)水溶液、[4-(N-叔丁氧羰基-氨甲基)苯基]硼酸(216毫克，0.8毫摩尔)和四(三苯基膦)-钯(0)(41毫克，0.03毫摩尔)。在90℃加热混合物过夜。在室温下冷却，加入水，用EtOAc提取。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到目标中间体(174毫克，63％)。
4-[5-(3，3-二甲基丁酰基)噻吩-2-基]-苄胺：向N-(叔丁氧羰基)-4-[5-(3，3-二甲基丁酰基)噻吩-2-基]-苄胺(174毫克，0.4毫摩尔)的无水二氯甲烷(0.3毫升)溶液中加入4M氯化氢/二噁烷(1.7毫升，6.7毫摩尔)，并在室温下搅拌2小时。真空浓缩，通过SCX色谱纯化粗品混合物，得到标题化合物(128毫克，99％)。MS(ES+)m/z：288(M+H)+.
制备例104
3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基丙烷)磺酰基]-吡啶
N-(叔丁氧羰基)-3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基丙烷)硫基]-吡啶：将氢化钠(590毫克，15.5毫摩尔，60％，在矿物油中)加入到DMF(50毫升)中，冷却至0℃。加入2，2-二甲基-丙烷-1-硫醇(966毫克，9.27毫摩尔)，并在0℃搅拌该混合物1小时。将3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-6-氯吡啶(1.5克，6.18毫摩尔)加入到混合物中，并加热至70℃过夜。冷却混合物至室温，小心地用水(50毫升)稀释。用EtOAc(5×25毫升)提取混合物。用水(3×20毫升)和盐水(50毫升)洗涤合并的有机提取物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶(120克)色谱纯化残余物，用己烷∶EtOAc(1∶0至1∶1，1小时，80毫升/分钟)洗脱，提供目标中间体浅黄色油(915毫克，48％)。MS(APCI)m/z：211(M-C5H8O2+H)+.
N-(叔丁氧羰基)-3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基丙烷)磺酰基]-吡啶：将3-氯过苯甲酸(1.83克，～70％，7.44毫摩尔)加入到DCM(25毫升)中，并冷却至0℃。慢慢地加入N-(叔丁氧羰基)-3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基丙烷)硫基]-吡啶(924毫克，2.98毫摩尔)的DCM(10毫升)溶液，保持温度低于10℃。将混合物升温至室温，并搅拌3小时。用3N NaOH水溶液(3×25毫升)、水(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶(120克)色谱纯化粗品混合物，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH)(1∶1，1.5小时，80毫升/分钟)洗脱，提供目标中间体浅黄色油(961毫克，94％)。MS(APCI)m/z：243(M-C5H8O2+H)+.
3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基丙烷)磺酰基]-吡啶：将N-(叔丁氧羰基)-3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基丙烷)磺酰基]-吡啶(1.13克，3.21毫摩尔)加入到甲醇(25毫升)中，并冷却到0℃。将无水氯化氢气体鼓入混合物中，直到饱和为止，搅拌1小时。真空浓缩混合物。通过硅胶(45克)色谱纯化残余物，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH)(1∶3，30分钟；80毫升/分钟)洗脱，提供目标中间体浅黄色油(344毫克，42％)。MS(APCI)m/z：243(M+H)+.
制备例105
4-[2-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，1-(亚乙基二氧基)乙基]-苄胺
Figure A20068003223501491
4-(2，2，2-三氟乙基硫基甲基羰基)-苄腈：在0℃，在氮气氛围中，向2，2，2-三氟乙硫醇(1.5毫升，17.2毫摩尔)的无水THF(28毫升)溶液中加入氢化钠(629毫克，15.7毫摩尔)，并搅拌15分钟。然后，加入4-氰基苯甲酰甲基溴(3.2克，14.3毫摩尔)，并在室温搅拌过夜。用水淬灭，用EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(7∶3)洗脱，得到目标中间体(3.1毫克，84％)。
4-[2-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，1-(亚乙基二氧基)乙基]-苄腈：向4-(2，2，2-三氟乙基硫基甲基羰基)-苄腈(770毫克，2.9毫摩尔)的无水甲苯(15毫升)溶液中加入乙二醇(0.33毫升，5.9毫摩尔)和对甲苯磺酸(564毫克，2.9毫摩尔)，并用Dean-Stark装置回流过夜。冷却到室温，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到目标中间体(459毫克，51％)。
4-[2-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，1-(亚乙基二氧基)乙基]-苄胺：在氮气氛围中，向4-[2-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，1-(亚乙基二氧基)乙基]-苄腈(248毫克，0.8毫摩尔)的无水THF(8毫升)溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(9.8毫升，9.8毫摩尔)，并在60℃加热3小时。冷却到室温，用甲醇逐滴淬灭。真空浓缩，用SCX色谱纯化，获得标题化合物(250毫克，99％)。MS(ES+)m/z：308(M+H)+.
实施例1
7-氯-6-[4-(1-甲氧亚氨基-乙基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501501
琥珀酸盐
Figure A20068003223501502
将O-甲基羟胺盐酸盐(10毫克，0.12毫摩尔)和吡啶(0.02毫升，0.24毫摩尔)加入到6-(4-乙酰基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501503
(50毫克，0.12毫摩尔)的乙醇(10毫升)溶液中。将混合物回流加热1.5小时。真空除去溶剂，在水和0.1N HCl水溶液之间分配残余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5至1∶1梯度，30分钟)洗脱。真空浓缩，获得7-氯-6-[4-(1-甲氧亚氨基-乙基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂无色油(45毫克，83％)。MS(ES+)m/z：454(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(1-甲氧亚氨基-乙基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501505
(45毫克，0.099毫摩尔)，获得7-氯-6-[4-(1-甲氧基亚氨基乙基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501506
无色油(30毫克，85％)，其不用额外纯化就适合使用。
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(1-甲氧基亚氨基乙基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501507
(30毫克，0.084毫摩尔)，获得标题化合物E-和Z-异构体的混合物白色固体(35.7毫克，89％)。MS(ES+)m/z：358(M+H)+.
实施例2-3
实施例2-3可以基本上如实施例1所述制备，使用6-(4-乙酰基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501511
和合适的O-烷基羟胺盐酸盐。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501512
Figure A20068003223501513
实施例4
7-氯-6-[4-(1-肟基-3-甲基-丁基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501514
琥珀酸盐
Figure A20068003223501515
将盐酸羟胺(6.3毫克，0.091毫摩尔)和吡啶(15微升，0.182毫摩尔)加入到7-氯-6-[4-(3-甲基-丁酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(42毫克，0.091毫摩尔)的乙醇(1毫升)溶液中。将混合物回流加热18小时。真空除去溶剂，在DCM和0.1NHCl水溶液之间分配残余物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5至1∶1梯度，30分钟)洗脱。真空浓缩，获得7-氯-6-[4-(1-肟基-3-甲基-丁基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501521
类白色固体(19.1毫克，44％)。MS(ES+)m/z：482(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(1-肟基-3-甲基-丁基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501522
(45毫克，0.099毫摩尔)，获得7-氯-6-[4-(1-肟基-3-甲基-丁基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂无色油(14.5毫克，42％)。
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(1-肟基-3-甲基-丁基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501524
(14.5毫克，0.084毫摩尔)，获得标题化合物E-和Z-异构体的混合物类白色固体(15毫克，90％)。MS(ES+)m/z：386(M+H)+.
实施例5
可以基本上如实施例4所述制备实施例5，使用7-氯-6-[4-(3-甲基-丁酰基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501525
和O-甲基盐酸羟胺。以E-和Z-异构体的混合物的形式获得实施例5。
Figure A20068003223501526
实施例6
7-氯-6-[4-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501527
琥珀酸盐
Figure A20068003223501531
使用与一般方法1-3相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501532
(0.48克，1.14毫摩尔)和4-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苄胺(0.4克，1.8毫摩尔)，获得7-氯-6-[4-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501533
类白色固体(0.12克，21％)。MS(ES+)m/z：495(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，将7-氯-6-[4-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501534
(112毫克，0.227毫摩尔)去保护，获得7-氯-6-[4-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂类白色泡沫(70毫克，78％)。
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501536
(69毫克，0.17毫摩尔)，获得标题化合物类白色泡沫(76.6毫克，85％)。MS(ES+)m/z：399(M+H)+.
实施例7-12
可以基本上如实施例6所述制备实施例7-12，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501537
和适当取代的苄胺。对于实施例11-12，脱保护获得游离碱是使用与一般方法2-2相似的方法进行的。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501538
Figure A20068003223501541
实施例13
7-氯-6-[4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501542
(L)-酒石酸盐
在90℃，在氮气氛围下，使4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-盐酸苄胺(485毫克，1.8毫摩尔)在甲苯(10毫升)和DMF(1毫升)中形成浆液。脱气并真空放置，然后用氮气吹扫三次。在90℃，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501552
(0.5克，1.17毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(161毫克，0.18毫摩尔)、BINAP(219毫克，0.35毫摩尔)和碳酸铯(1.6克，4.9毫摩尔)加入到该浆液中。在密封烧瓶中，在95℃搅拌该混合物16小时。冷却反应至室温，用EtOAc(100毫升)稀释，通过
Figure A20068003223501553
过滤，真空浓缩至油。通过硅胶色谱(10克，预先填充的柱体)纯化，用己烷/THF(40∶1至4∶1梯度)洗脱，而后利用SCX色谱(10克)，用DCM和DCM/2M甲醇中的氨(1∶1，50毫升)洗脱，获得7-氯-6-[4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501554
(110毫克，20％)。MS(ES+)m/z：479.2(M+H)+.
使用与一般方法2-2相似的方法，将7-氯-6-[4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501555
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M甲醇中的氨(1∶0至30∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-[4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501556
将7-氯-6-[4-(2-甲基氨基-噁唑-4-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501557
(27毫克，0.07毫摩尔)和(L)-酒石酸(11毫克)在甲醇中溶解。真空浓缩至油。用乙醚研磨油，并真空除去溶剂，获得标题化合物的固体(30毫克，24％)。MS(ES+)m/z：383.1(M+H)+.
实施例14
7-氯-6-[4-(环戊基硫基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501558
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501561
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501562
(0.4克，0.94毫摩尔)与4-(环戊基硫基甲基)-苄胺(229毫克，1.03毫摩尔)在甲苯(10毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用异己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-[4-(环戊基硫基甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501563
(190毫克，41％)。MS(ES+)m/z：498(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，将7-氯-6-[4-(环戊基硫基甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501564
(190毫克，0.38毫摩尔)去保护。通过SCX色谱纯化，用甲醇和3N氨/甲醇洗脱，获得7-氯-6-[4-(环戊基硫基-甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501565
(142毫克)。使用与一般方法3-2相似的方法，获得标题化合物(195.4毫克，93％，两步)。MS(ES+)m/z：402(M+H)+.
实施例15
可以基本上如实施例14所述制备实施例15，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501566
和4-(环己基硫基甲基)-苄胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501567
实施例16
7-氯-6-[(5-环戊基硫基甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501573
(245毫克，0.58毫摩尔)与2-氨甲基-5-环戊基硫基甲基-吡啶(230毫克，1毫摩尔)在甲苯(5毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/THF(49∶1至7∶3梯度)洗脱，获得7-氯-6-[(5-环戊基硫基甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501574
(170毫克，59％)。MS(ES+)m/z：498.1(M+H)+.
使用与一般方法2-3相似的方法，将7-氯-6-[(5-环戊基硫基甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501575
去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M甲醇中的氨(99∶1至9∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-[(5-环戊基硫基甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501576
将7-氯-6-[(5-环戊基硫基甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501577
(68毫克，0.14毫摩尔)和(L)-酒石酸(21毫克，0.14毫摩尔)在甲醇中溶解。真空浓缩至油。用乙醚研磨油，并真空除去溶剂，获得标题化合物固体(85毫克，48％)。MS(ES+)m/z：402.1(M+H)+.
实施例17-19
可以基本上如实施例16所述制备实施例17-19，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501578
和适当取代的2-氨甲基-吡啶。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501581
实施例20
7-氯-6-{6-[(2，2-二甲基-丙基硫基甲基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501583
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501584
(586毫克，1.37毫摩尔)与3-氨甲基-6-[(2，2-二甲丙基)硫基甲基]-吡啶(340毫克，1.51毫摩尔)在1，4-二噁烷(15毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10∶1，5∶1和3∶1)洗脱，而后利用SCX色谱，用DCM和DCM/2M甲醇中的氨(1∶1)洗脱。真空浓缩，获得7-氯-6-{6-[(2，2-二甲基-丙基硫基甲基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501585
黄色油(0.2克，29％)。
使用与一般方法2-1相似的方法，将7-氯-6-{6-[(2，2-二甲基-丙基硫基甲基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501591
(0.2克，0.4毫摩尔)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M甲醇中的氨(99∶1至90∶10)洗脱，获得7-氯-6-{6-[(2，2-二甲基-丙基硫基甲基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂使用与一般方法3-2相似的方法，获得标题化合物(103毫克，62％)。MS(ES+)m/z：405(M+H)+.
实施例21-23
可以基本上如实施例20所述制备实施例21-23，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501593
和适当取代的胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501594
实施例24
6-[(6-叔丁基硫基甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501601
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501602
使用与一般方法1-3相似的方法。在氮气氛围下，将3-氨甲基-6-(叔丁硫基)甲基-吡啶(2.99克，14.2毫摩尔)、7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501603
(5.05克，11.9毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(275毫克，0.3毫摩尔)、乙酸钯(II)(133毫克，0.6毫摩尔)、BINAP(560毫克，0.9毫摩尔)和碳酸铯(5.82克，17.9毫摩尔)加入到甲苯(100毫升)中。在90℃加热该混合物12小时。冷却混合物至室温。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(100∶0至85∶15梯度)洗脱，获得6-[(6-叔丁基硫基甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501604
(4.1克，71％)。MS(APCI+)m/z：486(M+H)+.
将6-[(6-叔丁基硫基甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501605
(4.46克，9.24毫摩尔)在甲醇(20毫升)中溶解。加入碳酸钾(5.1克，37毫摩尔)水溶液(10毫升)，并在室温下搅拌12小时。真空除去甲醇，用水稀释残余物，并用DCM提取水相。通过SCX色谱纯化粗品混合物(20克)，用甲醇和NH4OH(40毫升)的甲醇(140毫升)溶液洗脱。真空浓缩，获得纯的6-[(6-叔丁基硫基甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501606
(3.6克，100％)。MS(APCI+)m/z：390(M+H)+.
将6-[(6-叔丁基硫基甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501607
(3.6克，9.24毫摩尔)在甲醇中溶解，并加入(L)-酒石酸(1.25克，8.32毫摩尔)。搅拌混合物，直至均匀。真空浓缩混合物，溶于水，冻干，提供标题化合物固体(4.4克，88％)。MS(APCI+)m/z：390(M+H)+.
实施例25
7-氯-6-{6-[(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501611
(L)-酒石酸盐异构体1
Figure A20068003223501612
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501613
(1克，2.54毫摩尔)与3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶异构体1(596毫克，2.54毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱(40克，预先填充的柱体)纯化，用环己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度)洗脱，得到7-氯-6-{6-[(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂异构体1油(870毫克，62％)。
使用与一般方法2-2相似的方法，使用7N甲醇中的氨/水/THF(10∶1∶1比例)作为溶剂，将7-氯-6-{6-[(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501615
异构体1去保护。通过SCX-2色谱纯化，用甲醇、而后3N氨/甲醇洗脱，获得7-氯-6-{6-[(3，3-二甲基-环己基氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501616
异构体1(673毫克)。[α]D＝-15.5°(c＝0.23，EtOH).
使用与一般方法3-2相似的方法，获得标题化合物固体(916毫克，69％，三步)。MS(ES+)m/z：414.2(M+H)+.
实施例26-32
可以基本上如实施例25所述制备实施例26-32，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501617
和适当取代的胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。实施例26的旋光性也示于下面表中。
Figure A20068003223501621
实施例33
7-氯-6-[(6-异丙氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501631
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501632
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501633
(408毫克，0.96毫摩尔)与3-氨甲基-6-(异丙氧基)甲基-吡啶(190毫克，1.05毫摩尔)在甲苯(8毫升)中偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用异己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-[(6-异丙氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501634
MS(ES+)m/z：456(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，将7-氯-6-[(6-异丙氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501635
去保护。通过SCX色谱纯化，用甲醇和3N氨/甲醇洗脱，然后利用反相HPLC(Princeton SPHER-C18 100
Figure A20068003223501636
柱5□米，100×20毫米；20-95％溶剂B，11分钟；然后95％溶剂B，4分钟；溶剂A：水、0.1％醋酸；溶剂B：乙腈、0.1％醋酸；20毫升/分钟)。使用与一般方法3-2相似的方法，获得标题化合物(76毫克，22％)。MS(ES+)m/z：361(M+H)+.
实施例34-36
可以基本上如实施例33所述来制备实施例34-36，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501637
和适当取代的3-氨甲基-吡啶。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501642
实施例37
7-氯-6-[(5-环己基氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501643
琥珀酸盐
Figure A20068003223501644
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501645
(705毫克，1.66毫摩尔)与2-氨甲基-5-环己基氧基-吡啶(410毫克，1.99毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱(150克，预先填充的柱体)纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至9∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-[(5-环己基氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501651
(520毫克，65％)。MS(APCI+)m/z：482(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，将7-氯-6-[(5-环己基氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501652
(520毫克)去保护。通过SCX色谱纯化粗品混合物，获得7-氯-6-[(5-环己基氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501653
(510毫克，92％)。
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-[(5-环己基氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501654
(510毫克)，获得标题化合物白色固体(590毫克，82％)。MS(APCI+)m/z：386(M+H)+.
实施例38
可以基本上如实施例37所述来制备实施例38，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501655
和2-氨甲基-5-环庚基氧基-吡啶。脱保护获得游离碱是使用与一般方法2-3相似的方法进行的。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501656
实施例39
7-氯-6-{5-[(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501657
琥珀酸盐
Figure A20068003223501661
使用与一般方法1-1相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501662
(378毫克，0.888毫摩尔)与2-氨甲基-5-(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶(260毫克，1.11毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至2∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-{5-[(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂浅黄色油(107毫克，24％)。MS(APCI+)m/z：510(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-{5-[(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(106毫克，0.208毫摩尔)，获得7-氯-6-{5-[(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501665
无色油(68毫克，79％)。MS(APCI+)m/z：482(M+H)+.
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-{5-[(3，3-二甲基环己基氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(65毫克，0.157毫摩尔)，获得标题化合物类白色固体(71毫克，85％)。MS(APCI+)m/z：414(M+H)+.
实施例40
(E)-7-氯-6-{6-[(2-环己基-乙烯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501667
琥珀酸盐
Figure A20068003223501671
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501672
(579毫克，1.361毫摩尔)与(E)-3-氨甲基-6-(2-环己基乙烯基)-吡啶(368毫克，1.701毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱(80克，预先填充的柱体)纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，49∶1，19∶1，93∶7，9∶1和85∶15)顺序地洗脱，获得(E)-7-氯-6-{6-[(2-环己基-乙烯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(445毫克，66％)。MS(APCI+)m/z：492(M+H)+.
使用与一般方法2-3相似的方法，将(E)-7-氯-6-{6-[(2-环己基-乙烯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501674
(607毫克，1.234毫摩尔)去保护，使用氢氧化锂一水合物(525毫克，12.52毫摩尔)/甲醇(15毫升)，进行2小时。通过硅胶色谱(120克，预先填充的柱体)纯化，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)(49∶1，19∶1，9∶1和17∶3)顺序地洗脱，获得(E)-7-氯-6-{6-[(2-环己基-乙烯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501675
(481毫克，98％)。MS(APCI+)m/z：396(M+H)+.
使用与一般方法3-1相似的方法，使用(E)-7-氯-6-{6-[(2-环己基-乙烯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501676
(481毫克，1.215毫摩尔)，获得标题化合物(605毫克，97％)。MS(APCI+)m/z：396(M+H)+.
实施例41-44
可以基本上如实施例40所述来制备实施例41-44，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂和适当取代的胺。对于实施例44，(L)-酒石酸盐是基本上如一般方法3-2所述来制备的。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
实施例45
7-氯-6-[4-(2-环己基-2-氧代-乙基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501682
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501683
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(137毫克，0.325毫摩尔)和4-(2-环己基-2-氧代-乙基)-苄胺(150毫克，0.65毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱，获得7-氯-6-[4-(2-环己基-2-氧代-乙基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501692
黄色油(76毫克，46％)。MS(ES+)m/z：507(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(2-环己基-2-氧代-乙基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501693
(76毫克，0.150毫摩尔)，获得7-氯-6-(4-(2-环己基-2-氧代-乙基)-苄基氨基(-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501694
(59毫克，93％)黄色，其不用额外的纯化就适合使用。
使用与一般方法3-2相似方法，使用7-氯-6-[4-(2-环己基-2-氧代-乙基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501695
(59毫克，0.142毫摩尔)，获得标题化合物白色固体(79毫克，99％)。MS(ES+)m/z：411(M+H)+.
实施例46
7-氯-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501696
琥珀酸盐
Figure A20068003223501697
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501698
(400毫克，0.94毫摩尔)与4-(吗啉-4-基甲基)-苄胺(291毫克，1.41毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱(80克，预先填充的柱体)纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至2∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501699
(304毫克，67％)。MS(APCI+)m/z：482(M+H)+.
使用与一般方法2-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A200680032235016910
(294毫克，0.61毫摩尔)，获得7-氯-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501701
无色油(230毫克，98％)。MS(APCI+)m/z：386(M+H)+.
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(吗啉-4-基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(230毫克，0.596毫摩尔)，获得标题化合物类白色固体(295毫克，98％)。MS(APCI+)m/z：386(M+H)+.
实施例47-48
可以基本上如实施例46所述来制备实施例47-48，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501703
和适当取代的苄胺。实施例47的对映体过量是92.7％[分析手性条件：
Figure A20068003223501704
AD柱；250×4.6毫米，用己烷/异丙醇(95∶5与0.1％二乙胺)洗脱]。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501705
实施例49
7-氯-6-[4-(哌啶-1-基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure A20068003223501711
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501712
(300毫克，0.69毫摩尔)与4-(哌啶-1-基甲基)-苄胺(174毫克，0.84毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱(150克)纯化，用DCM至4∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得7-氯-6-[4-(哌啶-1-基甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501713
油(240毫克，71％)。MS(ES+)m/z：480(M+H)+.
使用与一般方法2-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(哌啶-1-基甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501714
(370毫克，0.77毫摩尔)。通过硅胶色谱(12克，预先填充的柱体)纯化，用DCM至4∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得7-氯-6-[4-(哌啶-1-基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501715
澄清油(270毫克，95％)。MS(APCI+)m/z：384(M+H)+.
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(哌啶-1-基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(270毫克，0.7毫摩尔)，获得标题化合物类白色固体(335毫克，96％)。MS(APCI+)m/z：384(M+H)+.
实施例50-52
可以基本上如实施例49所述来制备实施例50-52，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501717
和适当取代的苄胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
实施例53
7-氯-6-{4-[N-(环己基)-氨甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501722
琥珀酸盐
Figure A20068003223501723
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501724
(300毫克，0.71毫摩尔)与4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(环己基)-氨甲基]-苄胺(335毫克，1.05毫摩尔)偶合。通过硅胶(150克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至9∶1梯度)洗脱，获得6-{4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(环己基)-氨甲基]-苄基氨基}-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501731
(320毫克，76％)。MS(ES+)m/z：494(M-Boc+H)+.
在室温下，向6-{4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(环己基)-氨甲基]-苄基氨基}-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501732
(355毫克，0.6毫摩尔)的EtOAc(5毫升)溶液中鼓入氯化氢。搅拌该混合物1小时，真空浓缩。将残余物溶解在甲醇(5毫升)中，加入水(2毫升)和K2CO3(1克，7.2毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩混合物，并将残余物在水(20毫升)和DCM(20毫升)之间分配。用DCM(2×20毫升)提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过反相色谱纯化[Phenomonex C18(2)柱(5×25厘米)，用水∶乙腈(各自含有0.1％TFA)9∶1至2∶3洗脱，50分钟，118毫升/分钟]。浓缩纯的馏份，施加于SCX柱(3.5克)上，用甲醇和3N氨/甲醇洗脱，获得7-氯-6-{4-[N-(环己基)-氨甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(204毫克，86％)。
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-{4-[N-(环己基)-氨甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(204毫克，0.51毫摩尔)，获得标题化合物类白色固体(245毫克，93％)。MS(APCI+)m/z：398(M+H)+.
实施例54-55
可以基本上如实施例53所述来制备实施例54-55，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501735
和适当取代的苄胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501741
实施例56
7-氯-6-{4-[(N-甲基-异丙氨基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501742
琥珀酸盐
Figure A20068003223501743
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501744
(500毫克，1.18毫摩尔)与4-[(N-甲基-异丙氨基)-甲基]-苄胺(270毫克，1.41毫摩尔)在甲苯(10毫升)中偶合。通过硅胶(75克)色谱纯化，用100％DCM至9∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得7-氯-6-{4-[(N-甲基-异丙氨基)-甲基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501745
(350毫克，64％)。MS(APCI)m/z：468(M+H)+.
将7-氯-6-{4-[(N-甲基-异丙氨基)-甲基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501746
(350毫克，0.75毫摩尔)在浓NH4OH(10毫升)和MeOH(10毫升)中溶解。搅拌该反应混合物过夜。真空浓缩混合物。通过硅胶(45克)色谱纯化，用100％DCM至1∶1 DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得7-氯-6-{4-[(N-甲基-异丙氨基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501751
(260毫克，93％)。MS(APCI+)m/z：372(M+H)+.
将7-氯-6-{4-[(N-甲基-异丙氨基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501752
(250毫克，0.67毫摩尔)在甲醇中溶解，并加入琥珀酸(75毫克，0.63毫摩尔)。搅拌混合物，直至均匀。真空浓缩混合物，溶于水，冻干溶液，获得标题化合物(325毫克，95％)。MS(APCI+)m/z：372(M+H)+.
实施例57
7-氯-6-{5-[(N-环己基-氨甲基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501753
琥珀酸盐
Figure A20068003223501754
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501755
(400毫克，0.94毫摩尔)与6-氨甲基-3-[N-(环己基)-N-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨甲基]-吡啶(440毫克，1.41毫摩尔)偶合。通过硅胶(150克)色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度)洗脱，获得7-氯-6-{5-[(N-环己基-N-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨甲基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501756
油(350毫克，63％)。MS(APCI+)m/z：591(M+H)+.
将7-氯-6-{5-[(N-环己基-N-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨甲基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501757
(350毫克，0.59毫摩尔)在K2CO3(400毫克，2.9毫摩尔)、甲醇(10毫升)和水(10毫升)中溶解，并在60℃搅拌12小时。用DCM提取，通过SCX色谱(4克)纯化粗品混合物，用甲醇和3N氨/甲醇洗脱，获得7-氯-6-{5-[(N-环己基-氨甲基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501758
油(210毫克，89％)。MS(APCI+)m/z：399(M+H)+.
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-{5-[(N-环己基-氨甲基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501761
(210毫克，0.53毫摩尔)，获得标题化合物黄色固体(260毫克，96％)。MS(APCI+)m/z：399(M+H)+.
实施例58
7-氯-6-{6-[(哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基-甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501762
琥珀酸盐
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501764
(340毫克，0.799毫摩尔)与5-氨甲基-2-(哌啶-1-基甲基)-吡啶(246毫克，1.19毫摩尔)偶合。通过硅胶(80克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶2梯度，1.25小时，80毫升/分钟)洗脱，获得7-氯-6-{6-[(哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基-甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501765
浅黄色油(305毫克，79％)。MS(APCI+)m/z：481(M+H)+.
加入7-氯-6-{6-[(哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基-甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501766
(300毫克，0.623毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液。加入氢氧化锂水合物(456毫克，19.0毫摩尔)，并在室温下搅拌过夜。真空浓缩，并将残余物溶解在水(10毫升)中。用DCM(3×15毫升)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，提供7-氯-6-{6-[(哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基-甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501767
类白色泡沫(234毫克，96％)。MS(APCI+)m/z：385(M+H)+.
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-{6-[(哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基-甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501768
(230毫克，0.597毫摩尔)，获得标题化合物类白色固体(303毫克，100％)。MS(APCI+)m/z：385(M+H)+.
实施例59
7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501771
琥珀酸盐
Figure A20068003223501772
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501773
(0.33克，0.78毫摩尔)与4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄胺(0.32克，1.6毫摩尔)的无水甲苯/二噁烷(4∶1，10毫升)溶液偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(1∶0至7∶3梯度，30分钟；35毫升/分钟)洗脱，然后利用SCX色谱，获得7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501774
黄色油(0.266克，70％)。MS(ES+)m/z：482(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，将7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501775
(0.259克，0.538毫摩尔)去保护。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用DCM/2M甲醇中的氨(1∶0至9∶1梯度，30分钟；9∶1，3分钟；9∶1至4∶1梯度，30分钟；4∶1，3分钟；35毫升/分钟)洗脱，获得7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂白色泡沫(0.173克，84％)。
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501777
(0.171克，0.443毫摩尔)，获得标题化合物白色固体(215.5毫克，96％)。MS(ES+)m/z：386.2(M+H)+.
实施例60-61
可以基本上如实施例59所述来制备实施例60-61，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501781
和适当取代的苄胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501782
实施例63和64
(+)-7-氯-6-{4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501784
琥珀酸盐和(-)-7-氯-6-{4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂琥珀酸盐
Figure A20068003223501791
使用与一般方法1-3相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501792
(0.94克，2.2毫摩尔)与(±)-反式-4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄胺(0.899克，4.403毫摩尔)的无水甲苯(22毫升)和无水二噁烷(5.8毫升)溶液偶合。通过硅胶色谱纯化，得到(±)-反式-7-氯-6-{4-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501793
(0.834克，79％)橙色油。
通过手性色谱(Chiralpak AD-H，4.6×150毫米柱；用2B-3乙醇(100％)洗脱；0.6毫升/分钟)，由外消旋混合物(0.747克)分离两个对映体，得到异构体1(330毫克，62％)和异构体2(265毫克，50％)。
使用与一般方法2-1相似的方法，将各个异构体独立地去保护，和使用与一般方法3-1相似的方法，独立地制备标题化合物。对于每种对映体的MS(ES+)数据和旋光性示于下面的表中。
实施例65
7-氯-6-[4-(N-甲基-2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501801
琥珀酸盐
Figure A20068003223501802
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.23克，0.53毫摩尔)与4-(N-甲基-2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄胺(0.23克，1.06毫摩尔)的无水甲苯/二噁烷(4∶1，7毫升)溶液偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至17∶3梯度，30分钟；17∶3，30分钟；17∶3至7∶3梯度，30分钟；7∶3，30分钟；35毫升/分钟)洗脱，获得7-氯-6-[4-(N-甲基-2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501804
黄色油(0.235克，90％)。
使用与一般方法2-1相似的方法，将7-氯-6-[4-(N-甲基-2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501805
(0.217克，0.437毫摩尔)去保护。通过硅胶色谱纯化，用DCM/2M甲醇中的氨(1∶0至9∶1，30分钟；9∶1，3分钟；35毫升/分钟)洗脱，获得7-氯-6-[4-(N-甲基-2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501806
无色油(0.127克，73％)。
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(N-甲基-2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501807
(0.124克，0.309毫摩尔)，获得标题化合物白色固体(154毫克，96％)。MS(ES+)m/z：400.2(M+H)+.
实施例66
7-氯-6-[4-(环己羰基-氨基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501808
琥珀酸盐
Figure A20068003223501811
在0℃，将三乙胺(24毫克，0.117毫摩尔)的DCM(3.6毫升)溶液加入到6-(4-氨基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501812
盐酸盐(181毫克，0.385毫摩尔)的无水DCM(18.2毫升)的非均匀混合物中。加入环己羰基氯(56毫克，0.39毫摩尔)的无水DCM(3.6毫升)溶液。在0℃搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物在DCM(100毫升)和水(50毫升)之间分配。用DCM(50毫升)提取水相。用水(3×25毫升)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至3∶1，30分钟；3∶1，3分钟；3∶1至1∶1，30分钟；1∶1，3分钟；35毫升/分钟)洗脱，获得7-氯-6-[4-(环己羰基-氨基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501813
(0.161克，83％)。MS(ES+)m/z：508.3(M+H)+.
使用与一般方法2-3相似的方法，使用7-氯-6-[4-(环己羰基-氨基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501814
(0.120克，0.236毫摩尔)，获得7-氯-6-[4-(环己羰基-氨基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501815
(74毫克，76％)。MS(ES+)m/z：412.3(M+H)+。
使用与一般方法3-1相似的方法，获得标题化合物白色固体(95毫克，100％)。MS(ES+)m/z：412.3(M+H)+.
实施例67-68
可以基本上如实施例66所述来制备实施例67-68，使用6-(4-氨基-苄基氨基)-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure A20068003223501816
盐酸盐和合适的羰基氯。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501821
Figure A20068003223501822
实施例69
7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501824
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(299毫克，0.704毫摩尔)与4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苄胺(310毫克，1.41毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱，获得7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501826
黄色油(265毫克，76％)。MS(ES+)m/z：496(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，将7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(265毫克，0.53毫摩尔)去保护。通过反相HPLC纯化[Xterra MS C18柱，100×19毫米，5□M；流速：25毫升/分钟，用3∶7至6∶4乙腈/碳酸氢铵(20mM，pH值＝8)洗脱]至获得7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501832
黄色油(155毫克，73％)。MS(ES+)m/z：400(M+H)+.
使用与一般方法3-2相似的方法，使用7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(150毫克，0.375毫摩尔)，获得标题化合物白色固体(206毫克，99％)。MS(ES+)m/z：400(M+H)+.
实施例70
7-氯-6-{4-((环丙烷羰基-氨基)-甲基(-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
Figure A20068003223501835
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501836
(458毫克，1.076毫摩尔)
与4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苄胺(275毫克，1.346毫摩尔)偶合，使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(99毫克，0.108毫摩尔)、BINAP(134毫克，0.215毫摩尔)和碳酸铯(710毫克，2.17毫摩尔)，在甲苯(17毫升)中。通过硅胶色谱(80克，预先填充的柱体)纯化，用己烷/EtOAc(1∶0，5分钟；49∶1，5分钟；19∶1，5分钟；9∶1，5分钟；85∶15，5分钟；3∶1，30分钟；1∶1；50毫升/分钟)洗脱，获得7-氯-6-{4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501837
(335毫克，65％)白色固体。MS(ES+)m/z：480(M+H)+.
将7-氯-6-{4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501841
(335毫克，0.698毫摩尔)在MeOH(10毫升)中溶解。加入LiOH·H2O(293毫克，6.98毫摩尔)，并搅拌过夜。将反应混合物在氯仿和水之间分配。分离水相，用氯仿提取三次，用氯仿/异丙醇(3∶1)提取一次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(40克，预先填充的柱体)纯化粗品混合物，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)(1∶0，5分钟；19∶1，5分钟；9∶1，5分钟；85∶15；50毫升/分钟)洗脱，获得7-氯-6-{4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(244毫克，91％)。MS(APCI+)m/z：384(M+H)+.
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-{4-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501843
(240毫克，0.625毫摩尔)，获得标题化合物(323毫克，100％)。MS(APCI+)m/z：384(M+H)+.
实施例71
7-氯-6-{4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501844
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501845
使用与一般方法1-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501846
(106毫克，0.251毫摩尔)与4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-苄胺(110毫克，0.427毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(6∶4)洗脱，获得7-氯-6-{4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501847
黄色油(90毫克，70％)。MS(ES+)m/z：510(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-{4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501851
(90毫克，0.176毫摩尔)，获得7-氯-6-{4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501852
(70毫克，96％)黄色油，其不用额外的纯化就适合使用。
使用与一般方法3-2相似的方法，使用7-氯-6-{4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501853
(70毫克，0.169毫摩尔)，获得标题化合物白色固体(95毫克，99％)。MS(ES+)m/z：414(M+H)+.
实施例72
7-氯-6-[4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501854
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501855
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(162毫克，0.38毫摩尔)与4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-苄胺(157毫克，0.76毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(9∶1，4∶1，2∶1和1∶1)洗脱，获得7-氯-6-[4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501857
油(117毫克，64％)。
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501858
(117毫克，0.24毫摩尔)，获得7-氯-6-[4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501859
油(83毫克，89％)，其不用额外的纯化就适合使用。
使用与一般方法3-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(45毫克，0.11毫摩尔)，获得标题化合物白色固体(106毫克，92％)。MS(ES+)m/z：386(M+H)+.
实施例73-77
可以基本上如实施例72所述来制备实施例73-77，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501861
和适当取代的苄胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501862
实施例78
(R)-7-氯-6-{4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501871
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501872
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501873
(84毫克，0.196毫摩尔)与(R)-4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苄胺(102毫克，0.39毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得(R)-7-氯-6-{4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501874
黄色油(47毫克，45％)。MS(ES+)m/z：536(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，将(R)-7-氯-6-{4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(45毫克，0.08毫摩尔)去保护。通过反相HPLC纯化(Xterra MS C 18柱，100×19毫米，5μM；流速：25毫升/分钟，用3∶7至9∶11乙腈/碳酸氢铵(10mM，pH值＝8)洗脱]，获得(R)-7-氯-6-{4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂黄色油(15毫克，42％)。
使用与一般方法3-2相似的方法，使用(R)-7-氯-6-{4-[(1-甲基-2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501877
(15毫克，0.03毫摩尔)，获得标题化合物白色固体(20毫克，99％)。MS(ES+)m/z：440(M+H)+.[α]D＝-4°(c＝0.225，MeOH).
实施例79
6-{4-[2-(叔丁基氨基甲酰基)-乙基]-苄基氨基}-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501881
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501882
(85毫克，0.2毫摩尔)与4-[2-(叔丁基氨基甲酰基)-乙基]-苄胺(80毫克，0.34毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(95∶5至1∶1梯度)洗脱，获得6-{4-[2-(叔丁基氨基甲酰基)-乙基]-苄基氨基}-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂黄色油(75毫克，74％)。MS(ES+)m/z：510(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用6-{4-[2-(叔丁基氨基甲酰基)-乙基]-苄基氨基}-7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501884
(71毫克，0.14毫摩尔)，获得6-{4-[2-(叔丁基氨基甲酰基)-乙基]-苄基氨基}-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501885
(57毫克，99％)黄色油，其不用额外的纯化就适合使用。
使用与一般方法3-2相似的方法，使用6-{4-[2-(叔丁基氨基甲酰基)-乙基]-苄基氨基}-7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501886
(57毫克，0.14毫摩尔)，获得标题化合物白色固体(76毫克，99％)。MS(ES+)m/z：414(M+H)+.
实施例80
可以基本上如实施例79所述来制备实施例80，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501887
和4-[2-(2，2-二甲丙基-氨基甲酰基)-乙基]-苄胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501891
实施例81
7-氯-6-{6-[(2，2-二甲基-丙磺酰基甲基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂琥珀酸盐
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501894
(450毫克，1.06毫摩尔)与3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基丙烷)磺酰基甲基]-吡啶(325毫克，1.27毫摩尔)偶合，使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(95毫克，0.1毫摩尔)、BINAP(95毫克，0.15毫摩尔)和碳酸铯(520毫克，1.5毫摩尔)，在甲苯(10毫升)中。在90℃加热该混合物12小时。冷却该混合物至室温，通过硅胶(75克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至1∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-{6-[(2，2-二甲基-丙磺酰基甲基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501895
(470毫克，83％)。MS(APCI+)m/z：532(M+H)+.
将7-氯-6-{6-[(2，2-二甲基-丙磺酰基甲基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501896
(470毫克，0.88毫摩尔)在浓NH4OH/甲醇(1∶1，20毫升)中溶解，并在室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化(45克，预先填充的柱体)，用DCM至4∶1DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)的梯度进行洗脱，获得7-氯-6-{6-[(2，2-二甲基-丙磺酰基甲基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501901
(380毫克，99％)。MS(APCI+)m/z：436(M+H)+.
将7-氯-6-{6-[(2，2-二甲基-丙磺酰基甲基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501902
(380毫克，0.87毫摩尔)在甲醇中溶解，并加入琥珀酸(98毫克，0.83毫摩尔)。搅拌混合物，直至均匀。真空浓缩混合物，溶于水，冻干溶液，获得标题化合物(470毫克，98％)浅黄色固体。MS(APCI+)m/z：436(M+H)+.
实施例82
可以基本上如实施例81所述来制备实施例82，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501903
和3-氨甲基-6-(环己磺酰基)甲基-吡啶。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501904
实施例83
7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙磺酰基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501905
琥珀酸盐
Figure A20068003223501906
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501911
(639毫克，1.50毫摩尔)与4-(2，2-二甲基-丙磺酰基甲基)-苄胺(479毫克，1.88毫摩尔)偶合，使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(137毫克，0.15毫摩尔)、BINAP(187毫克，0.3毫摩尔)和碳酸铯(977毫克，3毫摩尔)，在甲苯(20毫升)中。在90℃加热该混合物过夜。冷却该混合物至室温，通过硅胶(80克)色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶0至4∶1梯度，15分钟；50毫升/分钟)洗脱，得到7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙磺酰基-甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501912
(615毫克，77％)。MS(APCI+)m/z：531(M+H)+.
将7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙磺酰基甲基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501913
(605毫克，1.14毫摩尔)在甲醇(8毫升)中溶解，并加入LiOH.H2O(478毫克，11.4毫摩尔)。搅拌该反应混合物过夜。将混合物在氯仿和水之间分配。用氯仿和氯仿/异丙醇(3∶1)提取水相三次。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩。通过硅胶(40克)色谱纯化，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH 80∶18∶2)(1∶0，5分钟；19∶1，5分钟；9∶1；50毫升/分钟)洗脱，获得7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙磺酰基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501914
(467毫克，94％)。MS(APCI+)m/z：435(M+H)+.
将7-氯-6-[4-(2，2-二甲基-丙磺酰基甲基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501915
(316毫克，0.726毫摩尔)在甲醇(10毫升)中溶解，并加入琥珀酸(86毫克，0.726毫摩尔)。搅拌该混合物2小时。真空浓缩混合物，在50℃高真空干燥，获得标题化合物(380毫克，94％)。MS(APCI+)m/z：435(M+H)+.
实施例84
7-氯-6-(4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501916
琥珀酸盐
Figure A20068003223501921
使用与一般方法3-1相似的方法，使用7-氯-6-(4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501922
(56毫克，0.14毫摩尔)，获得标题化合物固体(67毫克，92％)。MS(ES+)m/z：390(M+H)+.
实施例85
7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-2-氧基丁硫基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501923
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501924
3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-2-氧基丁硫基)-苄基氨 基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 ：将3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(57毫克，0.1毫摩尔)在甲醇(5毫升)中溶解。加入氢氧化钾(65毫克，1.1毫摩尔)，并在65℃加热该混合物3小时。然后加入1-溴-3，3-二甲基丁酮，并在65℃加热2小时。冷却该混合物，用EtOAc稀释。用水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙醚(7∶3)洗脱，获得目标中间体油(18毫克，30％)。
7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-2-氧基丁硫基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯 并[d]氮杂
Figure A20068003223501927
：将3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-2-氧基丁硫基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501928
(35毫克，0.06毫摩尔)在DCM(0.2毫升)中溶解。加入4M氯化氢/二噁烷(0.3毫升，1.3毫摩尔)，并在室温搅拌1小时。真空浓缩，用SCX色谱纯化，获得目标中间体(26毫克，93％)。
7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-2-氧基丁硫基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯 并[d]氮杂
Figure A20068003223501931
(L)-酒石酸盐：使用与一般方法3-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(3，3-二甲基-2-氧基丁硫基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501932
(26毫克，0.06毫摩尔)，获得标题化合物白色固体(35毫克，99％)。MS(ES+)m/z：418(M+H)+.
实施例86
7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲硫基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501934
3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(4-甲氧羰基甲硫基-苄基氨基)-23，4，5-四氢 -1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501935
：将3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(4-二甲基氨基甲酰基硫基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501936
(270毫克，0.5毫摩尔)在甲醇(20毫升)中溶解。加入氢氧化钾(308毫克，5.5毫摩尔)，并在65℃加热该混合物3小时。加入溴乙酸甲酯(0.52毫升，5.5毫摩尔)，并在65℃加热3小时。冷却该混合物至室温，用Et0Ac稀释。用水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得目标中间体的油(203毫克，75％)。
3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲硫基]- 苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501937
：在氮气氛围中，将2，2-二甲基-丙胺(0.1毫升，0.84毫摩尔)在无水THF(0.6毫升)中溶解。在0℃冷却溶液，加入DIBAL-H(0.79毫升，0.79毫摩尔，1M溶液，在甲苯中)。将混合物温热至室温，搅拌2小时。将该复合物加入到3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-(4-甲氧羰基甲硫基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(70毫克，0.14毫摩尔)的THF(0.3毫升)溶液中，并在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释，用5％KHSO4水溶液淬灭。用MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到目标中间体油(51毫克，65％)。
7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲硫基]-苄基氨 基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501942
：将3-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲硫基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501943
(51毫克，0.09毫摩尔)在DCM(0.2毫升)中溶解。加入4M氯化氢/二噁烷(0.5毫升，1.8毫摩尔)，并在室温搅拌1小时。真空浓缩，用SCX色谱纯化，获得目标中间体(39毫克，93％)。
7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲硫基]-苄基氨 基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 (L)-酒石酸盐：使用与一般方法3-2相似的方法，使用7-氯-6-{4-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲硫基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501945
(39毫克，0.08毫摩尔)，获得标题化合物白色固体(51毫克，98％)。MS(ES+)m/z：446(M+H)+.
实施例87
7-氯-6-{[6-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501946
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501947
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501948
(210毫克，0.5毫摩尔)与3-氨甲基-6-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-吡啶(220毫克，1毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到7-氯-6-{[6-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501951
(122毫克，50％)。MS(ES+)m/z：498(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-{[6-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501952
(122毫克，0.2毫摩尔)，得到7-氯-6-{[6-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501953
(80毫克，81％)，其不用进一步纯化就适合使用。
使用与一般方法3-2相似的方法，使用7-氯-6-{[6-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501954
得到标题化合物白色固体(108毫克，99％)。MS(ES+)m/z：402(M+H)+.
实施例88
7-氯-6-({6-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501955
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223501956
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501957
(265毫克，0.6毫摩尔)与3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-吡啶(314毫克，1.2毫摩尔)偶合。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到7-氯-6-({6-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(145毫克，44％)。MS(ES+)m/z：527(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-({6-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(145毫克，0.2毫摩尔)，得到7-氯-6-({6-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501962
(100毫克，84％)，其不用进一步纯化就适合使用。
使用与一般方法3-2相似的方法，使用7-氯-6-({6-[(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501963
(100毫克，0.2毫摩尔)，得到标题化合物白色固体(125毫克，92％)。MS(ES+)m/z：431(M+H)+.
实施例89
7-氯-6-{4-[5-(环丙基甲基-氨基)-异噻唑-3-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501964
琥珀酸盐
Figure A20068003223501965
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501966
(75毫克，0.18毫摩尔)与4-[5-(环丙基甲基-氨基)-异噻唑-3-基]-苄胺(68毫克，0.26毫摩尔)在甲苯(3毫升)中偶合。通过硅胶(4克)色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc与2％甲醇(9∶1到4∶1梯度)洗脱，获得7-氯-6-{4-[5-(环丙基甲基-氨基)-异噻唑-3-基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501967
(38毫克，40％)。MS(ES+)m/z：535.3(M+H)+.
使用与一般方法2-2相似的方法，将7-氯-6-{4-[5-(环丙基甲基-氨基)-异噻唑-3-基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501968
(38毫克)去保护。通过硅胶(1克)色谱纯化，用DCM/2M甲醇中的氨(1∶0到9∶1梯度)洗脱，得到7-氯-6-{4-[5-(环丙基甲基-氨基)-异噻唑-3-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501969
使用与一般方法3-1相似的方法，获得标题化合物(28毫克，70％)。MS(ES+)m/z：439.2(M+H)+.
实施例90
7-氯-6-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氨基-噻唑-4-基)]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501971
琥珀酸盐
Figure A20068003223501972
在氮气氛围中，在95℃，将4-[2-(2，2，2-三氟乙氨基)-噻唑-4-基]-苄胺(899毫克，3.1毫摩尔)在甲苯(16毫升)和DMF(2毫升)中溶解。加入7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501973
(665毫克，1.56毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(286毫克，0.31毫摩尔)、BINAP(389毫克，0.62毫摩尔)和碳酸铯(711毫克，2.2毫摩尔)。在95℃、在氮气氛围下搅拌混合物12小时，通过GC检测，确定三氟甲磺酸酯是否耗尽。将额外的7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501974
(500毫克，1.17毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(286毫克，0.31毫摩尔)、BINAP(389毫克，0.62毫摩尔)和碳酸铯(711毫克，2.2毫摩尔)加入到该混合物中，在95℃搅拌16小时(通过LC/MS检测，确定起始胺是否耗尽)。将混合物冷却到室温，通过
Figure A20068003223501975
过滤，并用DCM(50毫升)洗涤。真空浓缩，通过硅胶(25克)色谱纯化残余物，用己烷/(EtOAc，含有1％甲醇)(20∶1到1∶1梯度)洗脱，获得7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氨基-噻唑-4-基)]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501976
(250毫克，16％)。MS(ES+)m/z：563.1(M+H)+.
使用与一般方法2-2相似的方法，将7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氨基-噻唑-4-基)]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501977
去保护。通过硅胶(40克)色谱纯化，用DCM/2M甲醇中的氨(33∶1)洗脱，得到7-氯-6-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氨基-噻唑-4-基)]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501981
使用与一般方法4-1相似的方法，获得标题化合物(89毫克)。MS(ES+)m/z：467.3(M+H)+.
实施例91
7-氯-6-{4-[2-(3-甲基-丁胺基)-噻唑-4-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501982
琥珀酸盐
Figure A20068003223501983
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501984
(380毫克，0.89毫摩尔)与4-[2-(3-甲基-丁胺基)-噻唑-4-基]-苄胺(443毫克，1.6毫摩尔)在甲苯(12毫升)中偶合。通过硅胶(25克)色谱纯化粗品混合物，用己烷/(EtOAc，含有1％甲醇)(20∶1到7∶3梯度)洗脱，获得7-氯-6-{4-[2-(3-甲基-丁胺基)-噻唑-4-基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501985
(368毫克，75％)。MS(ES+)m/z：551.4(M+H)+.
使用与一般方法2-2相似的方法，将7-氯-6-{4-[2-(3-甲基-丁胺基)-噻唑-4-基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂去保护。通过硅胶(25克)色谱纯化，用DCM/2M甲醇中的氨(20∶1)洗脱，得到7-氯-6-{4-[2-(3-甲基-丁胺基)-噻唑-4-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501987
使用与一般方法3-1相似的方法，获得标题化合物(240毫克，63％)。MS(ES+)m/z：455(M+H)+.
实施例92-95
可以基本上如实施例91所述来制备实施例92-95，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501991
和合适的苄胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223501992
实施例96-99
可以基本上如实施例6所述来制备实施例96-99，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223501993
和合适的苄胺。使用脱保护的一般方法2-2来制备实施例98-99。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
实施例100
7-氯-6-{[5-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502002
琥珀酸盐
Figure A20068003223502011
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502012
(316毫克，0.74毫摩尔)与2-氨甲基-5-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶(290毫克，1.11毫摩尔)在甲苯(8毫升)中偶合。用
Figure A20068003223502013
过滤粗品混合物，而后用活性炭过滤，并用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，通过硅胶(12克)色谱纯化粗品混合物，用己烷/(EtOAc，含有1％甲醇)(20∶1到3∶2梯度)洗脱，获得7-氯-6-{[5-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502014
(120毫克，30％)。MS(ES+)m/z：536.3(M+H)+.
使用与一般方法2-2相似的方法，将7-氯-6-{[5-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502015
去保护。通过硅胶(4克)色谱纯化，用DCM/2M甲醇中的氨(49∶1到24∶1)洗脱，得到7-氯-6-{[5-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂使用与一般方法3-1相似的方法，获得标题化合物(63毫克，50％)。MS(ES+)m/z：440(M+H)+.
实施例101
可以基本上如实施例100所述来制备实施例101，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502017
和3-氨甲基-6-(2-环丙基甲基氨基-噻唑-4-基)-吡啶。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
实施例102
7-氯-6-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-噻唑-4-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502022
琥珀酸盐
Figure A20068003223502023
在100℃，向4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-噻唑-4-基]-苄胺(1.654克，6.052毫摩尔)的甲苯(30.2毫升)/二噁烷(7.8毫升)浆液中同时加入7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502024
(1.29克，3.03毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.55克，0.61毫摩尔)、BINAP(0.75克，0.12毫摩尔)和碳酸铯(3.45克，10.6毫摩尔)的固体混合物。用氮气吹扫反应混合物，在100℃加热过夜。将混合物冷却到室温，用
Figure A20068003223502025
过滤反应混合物，用DCM(500毫升)洗涤。真空浓缩，在DCM中溶解残余物，并装载到
Figure A20068003223502026
柱(150克)上。通过制备液相层析纯化(0∶1至1∶92M甲醇中的氨/DCM，33分钟；1∶9至1∶32M甲醇中的氨/DCM，33分钟；1∶3至1∶12M甲醇中的氨/DCM，33分钟；35毫升/分钟)，得到7-氯-6-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-噻唑-4-基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502031
(0.318克，19％)黄色泡沫。MS(ES+)m/z：549.1(M+H)+.
在室温下，向7-氯-6-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-噻唑-4-基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502032
(0.310克，5.648毫摩尔)中加入2M氨/甲醇(18毫升)。搅拌30分钟之后，将7M氨/甲醇(124毫升)加入到反应混合物中。在室温下搅拌过夜之后，真空浓缩反应混合物，通过SCX柱(20克)洗脱残余物。在DCM中溶解残余物，并装载到
Figure A20068003223502033
柱(40克)上。通过制备液相层析纯化(0∶1至1∶92M甲醇中的氨/DCM，33分钟；1∶9至1∶42M甲醇中的氨/DCM，33分钟；35毫升/分钟)，得到7-氯-6-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-噻唑-4-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502034
(0.140克，55％)白色泡沫。MS(ES+)m/z：453.1(M+H)+.
在室温下，向7-氯-6-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-噻唑-4-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502035
(0.136克，0.3毫摩尔)的纯乙醇(5毫升)浆液中加入二氯甲烷(5毫升)。将琥珀酸(0.035克，0.301毫摩尔)加入到混合物中，并搅拌1小时。真空浓缩。将残余物与MTBE(5毫升)混合，浓缩三次，得到白色固体。在真空烘箱中、在40℃干燥白色固体过夜，得到标题化合物(160毫克，93％)白色固体。MS(ES+)m/z：453(M+H)+.
实施例103
7-氯-6-[4-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502036
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223502037
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502041
(193毫克，0.45毫摩尔)与4-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-苄胺(207毫克，0.91毫摩尔)偶合，使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(83毫克，0.091毫摩尔)、BINAP(113毫克，0.182毫摩尔)和碳酸铯(207毫克，0.627毫摩尔)，在甲苯(21毫升)中。通过硅胶色谱纯化，用己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱，得到7-氯-6-[4-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂黄色油(135毫克，59％)。MS(ES+)m/z：503(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-[4-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-苄基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502043
(135毫克，0.27毫摩尔)，得到7-氯-6-[4-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502044
(97毫克，89％)黄色油。
使用与一般方法4-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(97毫克，0.088毫摩尔)，得到标题化合物白色固体(122毫克，98％)。MS(ES+)m/z：407(M+H)+.
实施例104
可以基本上如实施例103所述来制备实施例104，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502046
和4-[3-(环丙基甲基-氨基)-吡唑-1-基]-苄胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223502047
实施例105
7-氯-6-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502051
琥珀酸盐
使用与一般方法1-3相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502053
(260毫克，0.6毫摩尔)和4-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苄胺(300毫克，1.18毫摩尔)，得到7-氯-6-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502054
类白色泡沫(250毫克，78％)。MS(ES+)m/z：530(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，将7-氯-6-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(250毫克，0.47毫摩尔)去保护，得到7-氯-6-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502056
(145毫克，71％)类白色泡沫。MS(ES+)m/z：434(M+H)+.
使用与一般方法4-1相似的方法，使用7-氯-6-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(175毫克，0.4毫摩尔)，得到标题化合物(175毫克，98％)类白色固体。MS(ES+)m/z：434(M+H)+.
实施例106-107
可以基本上如实施例105所述来制备实施例106-107，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502058
和合适的苄胺。总产率和MS(ES+)数据示于下面的表中。
Figure A20068003223502061
实施例108
7-氯-6-{4-[5-(3，3-二甲基丁酰基)-噻吩-2-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502062
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223502063
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502064
(93.5毫克，0.2毫摩尔)与4-[5-(3，3-二甲基丁酰基)噻吩-2-基]-苄胺(129毫克，0.4毫摩尔)偶合，使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40.3毫克，0.04毫摩尔)、BINAP(58.3毫克，0.08毫摩尔)和碳酸铯(100毫克，0.3毫摩尔)，在甲苯/DMF(11∶1，12毫升)中。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到7-氯-6-{4-[5-(3，3-二甲基丁酰基)-噻吩-2-基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502065
黄色油(77毫克，62％)。MS(ES+)m/z：563(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-6-{4-[5-(3，3-二甲基丁酰基)-噻吩-2-基]-苄基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502071
(77毫克，0.1毫摩尔)，得到7-氯-6-{4-[5-(3，3-二甲基丁酰基)-噻吩-2-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502072
(55毫克，87％)黄色油。
使用与一般方法3-2相似的方法，使用7-氯-6-{4-[5-(3，3-二甲基丁酰基)-噻吩-2-基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502073
(55毫克，0.1毫摩尔)，得到标题化合物白色固体(70毫克，96％)。MS(ES+)m/z：467(M+H)+.
实施例109
7-氯-6-{[6-(2，2-二甲基丙烷-磺酰基)-吡啶-3-基-甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502074
琥珀酸盐
Figure A20068003223502075
在氮气氛围下，将3-氨甲基-6-[(2，2-二甲基丙烷)-磺酰基]-吡啶(300毫克，1.23毫摩尔)、7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(350毫克，822微摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(75毫克，82微摩尔)、BINAP(77毫克，123微摩尔)和碳酸铯(402毫克，1.23毫摩尔)加入到甲苯(100毫升)中。将混合物在95℃下加热过夜。冷却该混合物至室温，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH)(1∶0至1∶1，1.5小时，80毫升/分钟)洗脱，提供7-氯-6-{[6-(2，2-二甲基丙烷-磺酰基)-吡啶-3-基-甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502077
(142毫克，33％)和其它不纯的产物(150毫克，33％)。MS(ES+)m/z：518(M+H)+.
将7-氯-6-{[6-(2，2-二甲基丙烷-磺酰基)-吡啶-3-基-甲基]-氨基}-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502081
(142毫克，0.27毫摩尔)在甲醇(5毫升)中溶解。加入氢氧化锂水合物(23毫克，0.54毫摩尔)，并搅拌1小时。与硅胶(1克)混合，真空浓缩，通过硅胶(12克)色谱纯化，用DCM/(氯仿∶甲醇∶浓NH4OH)(1∶0至9∶1梯度)洗脱，得到7-氯-6-{[6-(2，2-二甲基丙烷-磺酰基)-吡啶-3-基-甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502082
(91毫克，78％)。MS(APCI)m/z：422(M+H)+.
将7-氯-6-{[6-(2，2-二甲基丙烷-磺酰基)-吡啶-3-基-甲基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502083
(171毫克，0.4毫摩尔)在甲醇中溶解，并加入琥珀酸(45毫克，0.38毫摩尔)。搅拌混合物，直至均匀。真空浓缩混合物，溶于水，冻干溶液，提供标题化合物(215毫克，99％)。MS(APCI)m/z：422(M+H)+.
实施例110
7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟乙硫基-甲基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502084
(L)-酒石酸盐
Figure A20068003223502085
使用与一般方法1-2相似的方法，7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-三氟甲磺酰基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502086
(173毫克，0.4毫摩尔)与4-[2-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，1-(亚乙基二氧基)乙基]-苄胺(250毫克，0.8毫摩尔)偶合，使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73.2毫克，0.08毫摩尔)、BINAP(106毫克，0.16毫摩尔)和碳酸铯(182毫克，0.6毫摩尔)，在甲苯(20毫升)中。通过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(75∶25)洗脱，得到7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-{4-[2-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，1-(亚乙基二氧基)乙基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502087
(97毫克，41％)。
向7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-{4-[2-(2，2，2-三氟乙硫基)-1，1-(亚乙基二氧基)乙基]-苄基氨基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502088
(97毫克，0.16毫摩尔)的无水二氯甲烷(0.5毫升)溶液中加入4M氯化氢/二噁烷(1.2毫升)溶液，并回流过夜。用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机提取物，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，获得7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-[4-(2，2，2-三氟乙硫基-甲基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502091
(37毫克，41％)。MS(ES+)m/z：539(M+H)+.
使用与一般方法2-1相似的方法，使用7-氯-3-(2，2，2-三氟乙酰基)-6-[4-(2，2，2-三氟乙硫基-甲基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(37毫克，0.07毫摩尔)，得到7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟乙硫基-甲基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502093
(16毫克，53％)。
使用与一般方法3-2相似的方法，使用7-氯-6-[4-(2，2，2-三氟乙硫基-甲基羰基)-苄基氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure A20068003223502094
(16毫克，0.04毫摩尔)，得到标题化合物白色固体(21毫克，98％)。MS(ES+)m/z：443(M+H)+.
本发明的化合物对于5-HT2C受体具有相对选择性。与其它5-HT受体亚型，具体地说，5HT2A和5-HT2B受体相比，本发明的化合物特别对于5-HT2C受体具有相对选择性。这种选择性在下面的激动剂活性试验和受体结合试验中加以证明。
激动剂活性试验(Gαq-GTPγ[ 35 S]结合试验)：
5-HT2受体与特异性G-蛋白质进行功能性结合。5-HT2G蛋白-偶联受体的激动剂活性，导致GDP从G蛋白α-亚单元(Gαq或αi)释放，和GTP的随后结合。稳定的类似物GTPγ[35S]的结合，是受体活化(即激动剂活性)的指标。
用Gαq-GTPγ[35S]结合试验来测定试验化合物对于5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体的体外效力(EC50)和最大效果(Emax，对5-HT响应正态化)。在剂量响应曲线(AUC)下的面积还可以测定每种受体亚型，并用于测定试验化合物对于5-HT2C受体与5-HT2A和5-HT2B受体相比的选择性，表示为选择比(分别为AUC 2C/2A和AUC 2C/2B)。选择比可以评定以效力和效果两者为基准的选择性。与5-HT2A和5-HT2B受体相比较，认为对于5-HT2C受体的、包括效力和效果的选择性测定是重要的，这是由于与5-HT2A和5-HT2B激动剂活性相关的不利现象(见前言)。
膜制备：在悬浮液中培育用人类5-HT2A、5-HT2B或5-HT2C受体稳定转染的AV12细胞，通过离心分离采集，用磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4)洗涤细胞球粒，使细胞再次成为球粒，除去上清液，在干冰上冷冻细胞球粒，并在-70℃存储。将储备的细胞球粒解冻，并再悬浮在50mMTris(pH值7.4)中，等分为1-2毫升体积，并在-70℃重新冻结，用于随后的试验。(正如本领域所理解的那样，每等分使用的最佳细胞数量将随所使用的独立转染细胞系而变化。在一个实施方案中，5-HT2A和5-HT2C转染的细胞，每等分一般使用大约6×108个细胞，而5-HT2B细胞一般每等分使用大约7.5×108个细胞)。
在试验的当天，将膜解冻，用试验缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.4)，10mM MgCl2，100mM NaCl和0.2mM EDTA)洗涤膜，将其再悬浮在试验缓冲液中并在37℃培养10分钟，以将任何剩余的内原性5-HT水解。再次用试验缓冲液洗涤膜，并以一定浓度再悬浮在试验缓冲液中，形成每孔大约1-4×106个细胞的等份(对于5-HT2A或5-HT2C受体试验，一般大约1-2×106细胞当量用于试验，和对于5-HT2B受体试验，大约3-4×106个细胞当量用于试验)。用组织研磨器将细胞均匀化，并且在如下所述的试验中直接使用匀浆。
G αq-GTPγ[35S]结合试验：与Gαq结合的[35S]-GTPγS的免疫吸附闪烁近似测定法(ISPA)是由公开的条件(DeLapp等人，JPET289(1999)946-955)改进的。将试验化合物溶解在DMSO中，并在试验缓冲液中稀释，以形成可以产生浓度响应曲线的浓度范围。在96孔微量滴定板的孔中，将稀释的试验化合物、GDP(0.1μM最后浓度)和[35S]-GTPγS(在0.5和1.0nM最后浓度之间)混合。向培养混合物中加入等份的膜，并混合平皿，以开始核苷酸交换(200μl最终体积)的激动剂刺激作用。将微量滴定板在室温下培养30分钟。用
Figure A20068003223502101
CA-630洗涤剂(0.27％最后浓度)猝灭培养。加入亲合纯化的多克隆兔的抗G αq抗体(大约1-2μg/孔)和抗兔Ig闪烁近似测定小球(Amersham；大约1.25毫克/孔；300μl最终体积)。将平皿密封，并在室温下培养该混合物3小时。将微量滴定板略略离心，以沉淀小球。通过微量滴定板闪烁光谱测定法(Wallac Trilux MicroBetaTM闪烁计数器)，测定GTPγ[35S]的结合。
数据分析：对于试验化合物在所给予受体中的各个浓度响应曲线，用GraphPad PrismTM软件(v3.02；GraphPad Software，San Diego，CA)(在带有MicroSoft Windows的个人电脑上运行)、使用非线性回归分析曲线拟合进行数据分析，以测定EC50和Emax(归一化到5-HT对照曲线)。通过梯形法，用GraphPad PrismTM测定激动剂浓度-响应曲线(AUC)下的面积。
为了计算选择比，首先测定试验化合物对于如上所述每种受体亚型的AUC。其次，相对于5-HT受体测定的AUC，将各个受体亚型的AUC′s归一化。因此将试验化合物对于所给予受体的归一化AUC表示为所测定5-HT受体的AUC的百分数。例如：
Figure A20068003223502111
Figure A20068003223502112
Figure A20068003223502113
第三，如下计算试验化合物的选择比：
对于5-HT2C受体/5-HT2A受体的选择比(AUC 2C/2A)＝c/a
对于5-HT2C受体/5-HT2B受体的选择比(AUC 2C/2B)＝c/b
用于参考的目的，对于5-HT的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B，每个都是1.0。同样，试验mCPP(间氯苯基哌嗪)的比例，并且发现其分别是2.1和2.1。
基本上如上所述，在用于5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体的Gαq-GTPγ[35S]试验中，试验本发明的代表性化合物，并且发现其是5-HT2C受体的高度有效的和选择性的激动剂，具有一般小于或等于250nM的EC50，和大于1.5的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例。优选的化合物是那些具有小于或等于100nM的EC50和大于或等于2.0的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例的化合物。更优选的化合物是那些具有小于或等于50nM的EC50和大于或等于3.0的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例的化合物。
配体结合试验
本发明化合物对于5-HT2C受体亚型的配体结合亲合性，是基本上按照Wainscott(Wainscott等人，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，276：720-727(1996))的描述测定的。使用DeLean(DeLean等人，Molecular Pharmacology，21，5-16(1982))描述的四参数逻辑方程式、在浓度响应曲线上、通过非线性回归分析来分析数据。使用Cheng-Prusoff方程式(Cheng等人，Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108(1973))，将IC50值转变为Ki值。
基本上如上所述试验本发明的代表性化合物，并且发现其具有出色的5-HT2C受体亲合性，具有一般小于或等于大约250nM的Ki。优选的化合物是那些具有小于或等于大约100nM的Ki的化合物。更优选的化合物是那些具有小于或等于50nM的Ki的化合物。
对于其它受体亚型的亲合性，通过略微改变上面描述的放射性配体受体结合试验(使用目标受体转染的细胞代替5-HT2C受体亚型转染的细胞、并且使用合适的放射性配体)可以容易地测定。本发明代表性化合物对于各种受体的结合亲合性，可以在这种试验中测定，并且发现该化合物对于5-HT2C受体具有惊人高的亲合性。发现其对于5-HT2C受体的亲合性，显著地比对于其它5-HT受体亚型的亲合性高，并且显著地比对于5-HT2A和5-HT2B受体亚型的亲合性高。优选的化合物是那些对于α1和α2肾上腺素能受体具有等于或大于300nM IC50、和对于D1和D2多巴胺能受体具有等于或大于500nM IC50的化合物。更优选的化合物是那些对于α1和α2肾上腺素能受体和对于D1和D2多巴胺能受体具有等于或大于1000nM IC50的化合物。更加优选的化合物是那些对于α1和α2肾上腺素能受体和对于D1和D2多巴胺能受体具有等于或大于3000nM IC50的化合物。
对于上述体外试验，试验例示化合物，并且发现其既具有等于或小于50nM的EC50值、也具有等于或小于50nM的Ki值，具有大于或等于2.0的AUC 2C/2A和AUC 2C/2B比例。试验例示的化合物，并发现其一般对于α1和α2肾上腺素能受体的IC50等于或大于300nM，和D1和D2多巴胺能受体的IC50等于或大于500nM。
大鼠饲喂试验
本发明化合物治疗肥胖症的能力，可以通过在急性和慢性大鼠饲喂试验中进行试验来表明。
动物：获得雄性Long-Evans大鼠((Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)，其大约一百天大小，并且从断乳以来保持卡路里丰富的饮食(TD 95217，40％卡路里，源于油脂；Teklad，Madison，WI)。将大鼠分别放置在具有12小时:12小时的照明:黑暗循环(从大约22:00至大约10:00照明)的环境中，并且保持大鼠的饮食相同(TD 95217)，可以自由接触水，持续大约1-2周，使大鼠适应环境。使大鼠口服介质(含有0.15％糖精水溶液的10％阿拉伯胶)，每天一次，至少1天(一般1-2天)，以使大鼠适应方法。将大鼠随机选择到各个组中，如此可以使每个组具有相似的平均体重。
测热的急性饲喂试验：在试验当天的大约8:00，称量每个大鼠，并且转入独立的开式回路量热系统(Oxymax，Columbus InstrumentsInternational Corporation；Columbus，OH)的舱中，可以自由接触食物(预先称量)和水，并且开始测定VO2和VCO2。在大约10:00，给大鼠口服介质或试验化合物，使它们返回量热舱中，并且以常规时间间隔(大约每小时)继续测定VO2和VCO2。在第二天的大约8:00，测定大鼠体重和剩下的食物，假定食物重量的差额等于食物耗尽的重量。基本上如Chen，Y.和Heiman，M.L.，Regulatory Peptide，92：113-119(2000)所述，计算24小时的能量消耗(EE)和呼吸系数(RQ)。在照明期间的EE表明静止代谢率，RQ表示动物使用的能量渠道(纯碳水化合物代谢产生大约1.0的RQ，纯脂肪代谢产生大约0.7的RQ，混合的碳水化合物和脂肪代谢产生RQ的中间值)。按照单位体重(kg)的热值(CV)和VO2的乘积来计算EE；其中CV＝3.815+1.232*RQ，RQ是产生的CO2(VCO2)与消耗O2(VO2)的比值。按照下式计算热量摄入：(24小时食物摄入的质量，克)×(饮食的生理热值，千卡/克/千克体重。
用选择性的5-HT2C受体拮抗剂进行急性饲喂试验：上述测热的急性饲喂试验是用下列改进进行的。不使用开式回路量热系统，并且测定仅仅24小时周期的食物摄入和体重。使用三组大鼠，第一组在口服介质的大约15分钟之前，皮下接受生理盐水(0.5毫升)，第二组在口服介质中的试验化合物的大约15分钟之前，皮下接受生理盐水(0.5毫升)，第三组在口服介质中的试验化合物的大约15分钟之前，皮下注射选择性的5-HT2C受体拮抗剂，6-氯-5-甲基-N-{2[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚(3毫克/千克，在35％环糊精中，0.5毫升)。
慢性饲喂试验：在试验第一天的大约8:00和10:00之间，称量每个大鼠并口服介质或试验化合物，使动物返回其笼中，可以自由接触食物(预先称量)和水。对于2-15天的每天，在大约8:00和10:00之间，测定大鼠体重和最后24小时期间消耗食物的重量，并且每天口服给予试验化合物或介质。在第2和15天，使用EchoMRITM系统(Echo MedicalSystems，Houston Texas)、通过核磁共振(NMR)测定全部脂肪质量和瘦肉质量。(参见Frank C.Tinsley，Gersh Z.Taicher，和Mark L.Heiman，″Evaluation of a New Quantitative Magnetic Resonance(QMR)Method forMouse Whole Body Composition Analysis″，Obesity Research，2003年5月1日提交)。
基本上如上所述，在急性和慢性饲喂试验中试验本发明的代表性化合物。在急性试验中，发现化合物可以显著地减少24小时的食物摄入，这个效果是通过预先给予5-HT2C受体拮抗剂阻断的。还发现化合物剂量依赖性地降低了RQ，而没有显著地改变照明期间的能量消耗。由此，发现化合物可以降低热量摄入，并且提高了衍生自脂肪利用的能量的比例，而没有显著地改变静止代谢率。在慢性试验中，与对照动物相比，发现化合物显著地降低了累积食物摄入和累积体重，是剂量依赖性的。发现体重的降低是由于脂肪组织的损失，同时瘦体质量没有改变。
本发明的5-HT2C受体激动剂的治疗强迫性/强迫性障碍的能力，是通过在如下各种体内试验中进行试验来说明的。
弹球埋藏试验
在小鼠中的弹球埋藏已经用于模仿焦虑病症，包括强迫性-强制性病症(OCD)，这是由于特性的行为性研究(例如Gyertyan I.“Analysis of themarble burying response：Marbles serve to measure digging rather thanevoke burying”，Behavioural Pharmacology 6：24-31，(1995))和由于临床标准的药理学效果(参见Njung′E K.Handley SL.“Evaluation ofmarble-burying behavior as a model of anxiety”，Pharmacology，Biochemistry&Behavior.38：63-67，(1991))；Borsini F.，Podhorna J.，和Marazziti，D.“Do animal models of anxiety predict anxiolytic effects ofantidepressants”，Psychopharmacology 163：121-141，(2002))。由此，用于治疗人类广义化焦虑所使用的药物(例如苯并氮杂)以及用于治疗OCD的化合物(例如SSRIs例如氟西汀)可以降低埋藏行为。
在具有12小时照明和黑暗循环的动物园中，在试验之前，试验性地将幼小雄性NIH Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)放置至少三天，其重量在28-35克之间，分成12组。在照明循环期间、在微弱照明的实验性试验室中进行实验。用介质或试验化合物给小鼠服药，在规定的预处置期间(通常30分钟)后，将每个小鼠分别放置在以6转/分钟速度运行的旋转杆(rotorod)(Ugo Basile 7650)上，并且观察下落的情况。在旋转器上2分钟后，将小鼠分别放置在17×28×12cm高的、具有覆盖在底板上的5mm锯屑的塑料桶中，底板用放置在中央的20个蓝色弹球(1.5cm直径)所覆盖。30分钟后，计算埋藏(2/3被木屑覆盖)的弹球数目。用Dunnett’s试验来评价试验化合物在弹球埋藏中的效果，和通过Fisher’s精确试验评价旋转器表现的效果。
临床上有效的标准化合物可以在没有动作-减弱效果的剂量下抑制弹球埋藏行为，如在旋转杆上所测定。5HT2C化合物对于5HT2C受体的体内效果，可以通过共同给予5HT2C受体拮抗剂6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚来防止5HT2C激动剂在弹球埋藏中的效果而得到确定。
在基本上按照所述弹球埋藏试验中，试验了本发明的代表性化合物，并且惊人地发现其可以在试验小鼠中降低埋藏行为。发现埋藏行为的降低，是通过共同给予5-HT2C拮抗剂阻断的。与本发明的化合物对比，抗焦虑化合物氯氮
Figure A20068003223502151
和抗精神病化合物氯丙嗪仅在也破坏旋转杆表现的剂量时降低弹球埋藏行为。
布条筑窝(Nestlet shredding)
小鼠天生地会用它们生存环境中可得到的材料做窝。由于这种行为实际上是强迫性的，已经将其用于模仿OCD(Xia Li，Denise Morrow andJeffrey M.Witkin，“Decreases in nestlet shredding of mice by serotoninuptake inhibitors：comparison with marble burying”，Psychopharmacology，2003年7月14日提交)。在具有12小时照明/黑暗循环的动物园中，在试验之前，试验性地将幼小雄性NIH Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)放置至少三天，其重量在28-35克之间，分成12组。在照明循环期间、在具有标准顶部荧光照明的实验室中进行实验。用介质或试验化合物给小鼠服药，在规定的预处置期间(通常30分钟)后，将小鼠分别放置在17×28×12cm高的塑料桶中，在底板上具有大约5mm的锯屑，以及预先称量的多层纱布垫片(51平方毫米)。30分钟后，称量没有被小鼠移去的剩余纱布垫片。通过扣除法来测定用于建造窝的纱布重量。用Dunnett’s试验，将试验化合物治疗的小鼠的结果与介质对照物治疗的小鼠的结果进行比较。
以旋转杆试验测定的、没有动作-减弱效果的剂量，临床上有效的OCD治疗标准化合物可以抑制利用布条筑窝行为。5HT2C化合物对于5HT2C受体的体内效果，可以通过共同给予5HT2C受体拮抗剂6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚来防止5HT2C激动剂在布条筑窝中的效果而得到确定。
基本上如上所述来试验本发明的代表性化合物，并且惊人地发现，以旋转试验测定的没有动作减弱效果的剂量，可以抑制布条筑窝行为。
与本发明的化合物对比，抗焦虑化合物氯氮
Figure A20068003223502161
和精神刺激药物d-安非他明仅在产生运动副作用(分别为抑郁或兴奋)的剂量降低布条筑窝行为。
定序诱导多饮行为
处于间歇性提供食物条件下的被剥夺食物的大鼠，会饮用远远超过其标准日摄入量的水，并且当一次性给予所有的食物时，会饮用超过其摄入量的水。(Falk JL.“Production of polydipsia in normal rats by anintermittent food schedule”，Science 133：195-196，(1961))。这种过度行为是持久性的，并且已经用于模仿OCD。
保持Wistar大鼠限制饮食的食物量(保持85％的自由采食重量)，但可以自由接触水。在行为试验箱中训练大鼠按压拉杆，以在固定间隔时间接受食物小丸，这样在120秒钟过去后，大鼠第一次按压拉杆就可以获得一个45mg食物小丸。然后将固定间隔复原至120秒钟，并重复该步骤。由此，在90分钟试验阶段期间，大鼠可以获得最多45个小丸。行为舱同样配备有水瓶，在该期间的前和后称量水瓶，以测定水的消耗量。
在星期二和星期五给予试验化合物。在星期四测定对照日的表现。可以在开始试验期间的以前60分钟，口服给予化合物，或在开始试验以前20分钟，皮下给予化合物。对于在试验化合物治疗后期间的每个动物表现与对照物期间动物表现的挤压拉杆和耗水量的比率进行比较，表示为对照物比率的百分数。将各个剂量的对照物速率的独立百分数进行平均，并计算标准平均误差。
临床上有效的OCD治疗标准化合物(例如chlomipramine，氟西汀)可以抑制定序诱导多饮行为，第二天在动作形态、食物摄入或行为方面不产生显著的变化。5HT2C化合物对于5HT2C受体的体内效果，可以通过共同给予5HT2C受体拮抗剂6-氯-5-甲基-N-{2-[(2-甲基吡啶-3-基-氧基)吡啶-5-基]氨基羰基}-2，3-二氢吲哚来防止5HT2C激动剂在过量饮水中的效果而得到确定。
在基本上如上所述的定序诱导多饮行为试验中来试验本发明的代表性化合物，并且惊人地发现，其抑制定序诱导多饮行为，在第二天的动作形态、食物摄入或行为方面不会产生显著的改变。这种行为抑制通过共同给予5-HT2C拮抗剂来阻断。
与本发明的化合物对比，精神刺激药物d-安非他明仅仅在行为刺激剂量时降低过量饮水行为，并且这种效果不会通过5HT2C受体拮抗剂而得到防止。
尽管可以直接给予本发明方法中使用的化合物而不使用任何制剂，但通常以药物组合物的形式给予化合物，药物组合物包括药学可接受的赋形剂和至少一种式I的化合物或其药学可接受的盐。这些组合物可以通过各种途径给予，包括口服，直肠，透皮，皮下，静脉内，肌肉内，和鼻内。在本发明方法中使用的化合物可以有效作为可注射和口服的组合物。这种组合物可以按照医药领域众所周知的方式制备。参见，例如，REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(第16版，1980)。
在制备本发明中使用的组合物过程中，通常将活性组分与至少一种赋形剂混合、通过至少一种赋形剂稀释、或密封在这种载体之内，载体可以是胶囊、小袋(sachet)、纸或其它容器的形式。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，用来充当活性组分的赋形剂、载体或介质。由此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、糖锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳状液、溶液、糖浆、气雾剂(固体或在液体介质中)、含有例如至多10％重量活性化合物的油膏、软和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
在制备制剂过程中，在与其它组分混合之前，将化合物研磨以形成合适粒径是必要的。如果活性化合物基本上不能溶解，通常将其研磨成小于200目的粒径。如果活性化合物基本上是水溶性的，通常通过研磨控制粒径，以在制剂中形成基本上均匀的分布，例如大约40目。
合适的赋形剂的例子包括包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，海藻酸盐，黄芪胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，和甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂例如滑石粉，硬脂酸镁，和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂例如羟基-苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；和增香剂。可以配制本发明的组合物，以便在使用本领域已知的方法给予患者后，提供活性组分的迅速、持续或延迟释放。
优选将组合物配制为单位剂型，每个剂量含有大约0.05至大约100毫克、更通常大约1.0至大约30毫克的活性组分。术语“单位剂型”是指对于人类患者适合作为单一剂量的物理分散单位，每个单位含有预定数量的、预计产生目标治疗效果的、与所需药学赋形剂结合的活性物质。
化合物通常在很广的剂量范围内有效。例如，每日剂量通常在约0.01至约30毫克/千克的范围内。在成年人治疗中，在单一或等分剂量中的大约0.1至大约15毫克/千克/天的范围是特别优选的。然而，应当理解，实际给予的化合物量可由医师根据有关的情况确定，包括要治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际一种或多种化合物、年龄、重量，和个体患者的响应、患者症状的严重程度，因此上述剂量范围不是以任何方式来限制本发明的范围。在有些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可以更合适，而在其它情况下还可以使用更大的剂量。
可用于本发明的方法中的另一种优选制剂使用透皮输送装置(“贴片”)。这样的透皮贴片可用来提供连续或间断地输注以受控量的本发明的化合物。递送药用试剂的透皮贴片的结构和使用是本领域所熟知的。见，例如，美国专利5,023,252，1991年6月11日颁发，被引入本文中 作为参考。可以将这种贴片构造成用于连续、脉动、或根据需要递送的药用试剂。
在一些情况下，将药物组合物直接或间接地引入到脑部是合乎需要的或必须的。直接技术通常包括将施药导管放置到宿主的脑室系统中以绕过血脑屏障。用于将生物因子运载到身体的具体解剖学区域的这种可植入输送系统描述在颁发于1991年4月30日的美国专利5,011,472中，本文将其引入作为参考。
通常优选的间接技术，通常包括配制组合物，通过将亲水性的药物转化为脂类可溶性药物或前体药物，提供药物潜效化作用。潜效化作用通常是通过阻断存在于药物上的羟基、羰基、硫酸酯和伯氨基团获得的，致使药物更具脂类可溶性，并且容易输送通过血脑屏障。或者，亲水性药物的递送可以通过高渗溶液的动脉内输液来增加，其可以短暂地使血脑屏障畅通。
用于服用本发明的方法中所使用的化合物的制剂类型，可以通过所使用的具体化合物、给药途径所需要的药物动力学特性的类型、和患者的状态来确定。

Claims (27)

1.式I的化合物：
Figure A20068003223500021
其中：
R1是氢，氟，或(C1-C3)烷基；
R2、R3和R4各自独立地是氢，甲基，或乙基；
R5是氢，氟，甲基，或乙基；
R6是-NR10R11；
R7是氢，卤素，氰基，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，任选被1至6个氟取代基取代的(C2-C6)烯基，任选被1至4个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷硫基，任选被1至6个氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基，任选被1至6个氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基-O-，或任选被1至6个氟取代基取代的Ph1-(C0-C3)烷基-S-；
R8是氢，卤素，氰基，-SCF3，或羟基；
R9是氢，卤素，氰基，-CF3，-SCF3，羟基，或任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷氧基；
R10是Ph2-(C1-C3)-正烷基或Ar1-(C1-C3)-正烷基，其中正烷基部分任选被(C1-C3)烷基、二甲基、偕-桥亚乙基或1至2个氟取代基取代；
R11是氢，任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C3)烷基，或烯丙基；
Ph1是任选被1至5个独立选自卤素的取代基取代的苯基，或是被1至3个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，氰基，-SCF3，任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，和任选进一步被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷氧基；
Ph2是被R12取代和任选进一步被1或2个独立选自下列的取代基取代的苯基：卤素，氰基，-SCF3，甲基，-CF3，甲氧基，-OCF3，硝基，和羟基；
Ar1是5-R13-吡啶-2-基或6-R13-吡啶-3-基，任选进一步被一或两个独立选自下列的取代基取代：卤素，氰基，甲基，-CF3，羟基，和甲氧基；
R12是选自下列的取代基：
a)Het1-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
b)Het2-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
c)Het3-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
d)Ar2-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
e)(C1-C6)烷基-C(R14)＝C(R14)-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
f)(R14)2C＝C[(C1-C6)烷基]-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
g)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(R14)＝C(R15)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
h)(R15)CH＝C[(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
i)(C1-C6)烷基-C≡C-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
j)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C≡C-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
k)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
l)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
m)吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基，和在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
n)(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基-C(O)-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
o)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-C(O)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
p)Ph1-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-C(O)-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
q)(C1-C6)烷基-S-(C1-C3)烷基-C(O)-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
r)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-C(O)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
s)Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-C(O)-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
t)(C1-C6)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-C(O)-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
u)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-C(O)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
v)Ph1-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-C(O)-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
w)(C1-C6)烷基-O-(C1-C3)烷基-SO2-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
x)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-SO2-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
y)Ph1-(C0-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-SO2-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
z)(C1-C6)烷基-S-(C1-C3)烷基-SO2-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
aa)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-SO2-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ab)Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-SO2-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ac)(C1-C6)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-SO2-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ad)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-SO2-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ae)Ph1-(C0-C3)烷基-NR16-(C1-C3)烷基-SO2-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
af)R17R18-N-C(O)-(C1-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
ag)R17R18-N-C(S)-(C1-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
ah)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ai)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
aj)Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ak)Ar3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
al)Ar3-(C0-C3)烷基-O-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
am)Het1-(C0-C3)烷基-S-(C0-C5)烷基，其中Het1通过Het1的任一碳原子连接，其中(C0-C5)烷基部分任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
an)Het1-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，其中Het1通过Het1的任一碳原子连接，其中(C0-C5)烷基部分任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ao)Het2-(C0-C3)烷基-S-(C0-C5)烷基，在(C0-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在-(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ap)R16R19-N-C(O)-S-(C0-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
aq)R16R19-N-C(O)-O-(C0-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
ar)R16R19-N-C(O)-NR16-(C0-C5)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
as)(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
at)(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-S-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
au)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
av)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-O-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
aw)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ax)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ay)Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-O-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
az)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ba)Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C3)烷基-S-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
bb)R17R18N-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
bc)R17R18N-C(S)-(C1-C3)烷基-S-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
bd)R17R18N-C(S)-(C1-C3)烷基-O-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
be)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
bf)Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bg)Ar3-(C0-C3)烷基-SO2-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bh)Het2-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bi)R17R18N-(C1-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
bj)(C1-C6)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
bk)(C3-C7)环烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bl)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bm)Ar3-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bn)(C1-C6)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
bo)(C3-C7)环烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bp)Ph1-(C0-C3)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bq)Ar3-(C0-C3)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
br)(C1-C6)烷基-O-N＝C(CH3)-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
bs)(C0-C3)烷基-O-N＝C[(C1-C6)烷基]-，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C6)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
bt)HO-N＝C[(C0-C1)烷基-(C3-C7)环烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至2个氟取代基取代；
bu)CH3-O-N＝C[(C0-C1)烷基-(C3-C7)环烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至2个氟取代基取代；
R13是选自下列的取代基：
a)Het2-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
b)Het3-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
c)Ar2-(C0-C3)烷基，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
d)(C1-C6)烷基-C(R14)＝C(R14)-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
e)(R14)2C＝C[(C1-C6)烷基]-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
f)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(R14)＝C(R15)-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
g)(R15)CH＝C[(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基]-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
h)(C1-C6)烷基-C≡C-，在烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
i)(C3-C7)环烷基-(C0-C1)烷基-C≡C-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在烷基部分上独立地任选被1至2个氟取代基取代；
j)(C1-C6)烷基-O-(C1-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
k)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
l)Ph1-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
m)Ar3-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
n)Het2-(C0-C3)烷基-O-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
o)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上进一步任选被1至6个氟取代基取代；
p)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
q)吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C5)烷基，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，和在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
r)(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
s)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
t)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
u)吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基，和在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
v)R17R18N-C(O)-(C1-C3)烷基-O-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
w)R17R18N-C(S)-(C1-C3)烷基-O-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
x)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-，在环烷基部分上被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
y)(C1-C6)烷基-S-(C1-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
z)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
aa)Ph1-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
ab)Ar3-(C0-C3)烷基-S-(C1-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C1-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
ac)(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在(C1-C6)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代，在(C1-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代；
ad)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ae)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至4个氟取代基独立地取代；
af)吡啶基-(C0-C3)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在吡啶基部分上任选被1至3个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基，和在任何一个或两个烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基独立地取代；
ag)R17R18N-C(O)-(C1-C3)烷基-S-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
ah)R17R18N-C(S)-(C1-C3)烷基-S-，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
ai)(C1-C6)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
aj)(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C3)烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
ak)Ph1-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
al)Ar3-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
am)Het2-(C0-C3)烷基-SO2-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
an)R17R18-N-C(O)-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
ao)R17R18-N-C(S)-(C1-C5)烷基，在(C1-C5)烷基部分上任选被1至6个氟取代基取代；
ap)R17R18N-(C1-C3)烷基，在(C1-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代；
aq)(C1-C6)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
ar)(C3-C7)环烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
as)Ph1-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
at)Ar3-(C0-C3)烷基-C(O)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
au)(C1-C6)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在任何一个或两个烷基部分上任选被1至6个氟取代基独立地取代；
av)(C3-C7)环烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在环烷基部分上任选被1至4个选自甲基和氟的取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
aw)Ph1-(C0-C3)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
ax)Ar3-(C0-C3)烷基-C(S)-N(R16)-(C0-C5)烷基，在(C0-C3)烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代，在(C0-C5)烷基部分上独立地任选被1至6个氟取代基取代；
R14是氢或任选被1至5个氟取代基取代的(C1-C2)烷基；
R15是氢或任选被1至3个氟取代基取代的甲基；
R16是氢或任选被1至5个氟取代基取代的(C1-C3)烷基；
R17是任选被1至6个氟取代基取代的(C1-C6)烷基，在烷基部分上任选被1至4个氟取代基取代的Ph1-(C1-C3)烷基，或在环烷基部分上任选被1至4个独立选自甲基和氟的取代基取代、在烷基部分上独立地任选被1至4个氟取代基取代的(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基；
R18是氢或(C1-C3)烷基，或R17和R18与它们相连接的氮原子一起形成Het1、咪唑烷-2-酮基、咪唑烷-2，4-二酮基或四氢嘧啶-2-酮基，任选被1或2个甲基取代基取代；
R19是任选被1至5个氟取代基取代的(C1-C3)烷基；
Ar2是芳族杂环取代基，选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，嘧啶基，噁唑基，异噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，和1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，其中杂环被选自下列的取代基取代：H2N-，R15R17N-，R17NH-C(O)-，R17C(O)NH-，R17O-C(O)NH-，(C1-C6)烷基-C(O)-，(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基-C(O)-，(C3-C7)环烷基-(C0-C3)烷基，N-连接的Het1，和N-连接的Het1-C(O)-，并且其任选进一步被选自甲基、氰基、卤素和三氟甲基的取代基取代；
Ar3是芳族杂环取代基，选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，和吡啶基，其任一项可以任选被1至3个选自下列的取代基独立地取代：卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，-CF3，-O-CF3，硝基，氰基，和三氟甲基硫基；
Het1是选自下列的饱和含氮杂环取代基：吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，高吗啉基，和高硫吗啉基，其任一项可以任选被(C1-C6)烷基或2个甲基取代基取代；
Het2是选自下列的饱和含氧的杂环取代基：四氢呋喃基和四氢吡喃基，其任一项可以任选被(C1-C6)烷基或2个甲基取代基取代；
Het3是选自下列的含氮杂环：吡咯烷-2-酮基，哌啶-2-酮基，噁唑烷-2-酮基，二氢吡咯-2-酮基，和二氢吡啶-2-酮基；
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
2.式(Ia)的化合物：
Figure A20068003223500141
其中
R7a是卤素，特别是氯；
R12如权利要求1的式(I)所定义；和
R20是卤素，羟基，或氰基；
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
3.式(Ib)的化合物：
Figure A20068003223500142
其中
R7a是卤素；
R13如权利要求1的式(I)所定义；和
R20是卤素，羟基，或氰基；
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
4.式(Ic)的化合物：
Figure A20068003223500151
其中
R7a是卤素；
R13如权利要求1的式(I)所定义；和
R20是卤素，羟基，或氰基；
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
5.按照权利要求2至4的任一项的化合物，其中R20是氟或氯。
6.一种药物组合物，包括作为活性组分的按照权利要求1至5的任一项的化合物结合药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.用于治疗的按照权利要求1至5的任一项的化合物。
8.一种治疗哺乳动物肥胖症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其中哺乳动物是人。
10.一种治疗哺乳动物强迫性神经失调的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物。
11.权利要求10的方法，其中哺乳动物是人。
12.一种治疗哺乳动物抑郁症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中哺乳动物是人。
14.一种治疗哺乳动物焦虑症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中哺乳动物是人。
16.用作医药的按照权利要求1至5的任一项的化合物。
17.用于治疗哺乳动物肥胖症的按照权利要求1至5的任一项的化合物。
18.用于治疗哺乳动物强迫性/强迫性障碍的按照权利要求1至5的任一项的化合物。
19.用于治疗哺乳动物抑郁症的按照权利要求1至5的任一项的化合物。
20.用于治疗哺乳动物焦虑症的按照权利要求1至5的任一项的化合物。
21.按照权利要求27-30的任一项的化合物，其中哺乳动物是人类。
22.按照权利要求1至5的任一项化合物在制备用于治疗选自下列病症的药物中的用途：肥胖症，饮食过多，强迫性/强迫性障碍，抑郁症，焦虑症，物质滥用，睡眠障碍，热潮红，和/或性腺机能减退。
23.按照权利要求1至5的任一项化合物在制备用于治疗选自下列病症的药物中的用途：肥胖症，强迫性/强迫性障碍，焦虑症或抑郁症。
24.适合于治疗肥胖症的药物组合物，包括按照权利要求1至5的任一项的化合物与一或多种药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂相结合。
25.适合于治疗强迫性/强迫性障碍的药物组合物，包括按照权利要求1至5的任一项的化合物与一或多种药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂相结合。
26.适合于治疗抑郁症的药物组合物，包括按照权利要求1至5的任一项的化合物与一或多种药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂相结合。
27.适合于治疗焦虑症的药物组合物，包括按照权利要求1至5的任一项的化合物与一或多种药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂相结合。
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