CN105622511A - 一种减肥药物及其制备方法 - Google Patents

一种减肥药物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105622511A
CN105622511A CN201410604867.8A CN201410604867A CN105622511A CN 105622511 A CN105622511 A CN 105622511A CN 201410604867 A CN201410604867 A CN 201410604867A CN 105622511 A CN105622511 A CN 105622511A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lorcaserin
derivant
aryl
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410604867.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105622511B (zh
Inventor
管文珍
王海文
张礼贤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhongkedeyou Shanxi Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Beijing Ruidu Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Ruidu Pharmaceutical Co ltd filed Critical Beijing Ruidu Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201410604867.8A priority Critical patent/CN105622511B/zh
Publication of CN105622511A publication Critical patent/CN105622511A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105622511B publication Critical patent/CN105622511B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种新的减肥药物。此外，本发明还涉及以该减肥药物作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的药物混合物，用于治疗诸如肥胖症的中枢神经系统病症的药物组合物。此外，本发明还涉及该减肥药物的制备方法。

Description

一种减肥药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及减肥药物，特别是氯卡色林衍生物，具体为氯卡色林-L-谷氨酸-芬特明的肽键衍生物，该衍生物及其盐可用作血清素（5-HT）受体激动剂用于治疗诸如肥胖症的中枢神经系统病症；本发明还涉及该减肥药物的制备方法。
背景技术
肥胖症（obesity）是一种慢性病。据世界卫生组织估计它是人类目前面临的最容易被忽视，但发病率却在急剧上升的一种疾病。随着体质指数（BMI）的增加，由和其它风险因素无关的多种原因引起死亡的风险也增加。与肥胖相关的最常见疾病为心血管疾病（尤其高血压）、糖尿病（肥胖加剧糖尿病的发展）、胆囊疾病和生殖疾病。研究表明，适度的体重减轻与发展冠心病的风险的显著降低呈相关性。目前中国大约有10亿成年人，7500万肥胖；体重超重的人有2.35亿，两者相加约为3.1亿人。
2012年6月27日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准了Arena制药公司的新减肥药盐酸氯卡色林（结构式如下）上市。该药获准用于成人体质指数（BMI）≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病（如高血压、2型糖尿病或高脂血症）。氯卡色林通过位于下视丘上食欲亲阿片黑色素皮质神经元选择性激活5-HT2C受体，减低食耗量和促进饱感，从而起到减肥作用。其对5-HT2C的亲和力比5-HT2B（心脏瓣膜病风险）高数倍，因此安全性更好。但是，氯卡色林有时仍可致患者严重不良反应，包括血清素综合症，尤其是和一些升5-羟色胺药物和5-羟色胺受体激动剂联用时，不仅限于此，还包括治疗抑郁和偏头痛的药物。氯卡色林也可能导致注意力不集中或健忘。由于减肥药物通常需要长期服药，因此，有必要探索一种活性剂量更低，药效更好，毒性更小的药物。
我们在分析上述作用机制和相互关系的基础上，设计并合成了一系列化合物，在体外受体结合试验以及肥胖动物模型中考察了这些化合物的效力并与氯卡色林进行比较，结果令人惊奇地发现，下述结构的化合物（以下简称代号LV-012）显示了比氯卡色林明显较高的活性，且毒性更低，有望成为一种全新的高效低毒的减肥药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种高活性和低毒性减肥药物及其制备方法。
为了实现以上目的，本发明一种如下通式的氯卡色林衍生物及其药学上可接受的盐。
其中，R为烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基，R中的一个或多个氢可被氨基取代。
“烷基”指具有一个到指定数目碳原子的直连或支链饱和烃基。例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。
“芳基”指从芳香烃去除一个或多个氢原子所衍生的有机基团。优选的芳基在芳烃中有6-12个碳原子作为环碳原子。
“芳烷基”指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被上述定义的芳基取代。
特别的，R为双羰基结构，具有如下结构。
其中R’为烷基、芳基、芳烷基、烷氨基。
更特别地，R’为α-氨基-丙基，结构式如下。
本法明提供一种以氯卡色林衍生物作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的氯卡色林衍生物混合物，用于治疗诸如肥胖症的中枢神经系统病症的药物组合物。
上述减肥药物（LV-012）的制备方法是：
（1）(S)-苄基-4-(叔丁氧羰基)-5-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-5-氧戊酸酯的制备
将1当量的氯卡色林、1当量的Boc-L-谷氨酸-5-苄酯，加5-10倍量的N-甲基咪唑，冷却至0℃，加入0.1-10当量的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐（EDC-HCl），将混合物在室温下搅拌8-72h。向反应混合物中加入5-20倍量的醋酸异丙酯和5-20倍量的水。分出有机层，用水洗涤2次，有机层减压浓缩至干，残渣用乙腈-水重结晶，即得。
(S)-4-(叔丁氧羰基)-5-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-5-氧戊酸的制备
取1当量的步骤（1）产物，加入0.5-10倍量的四氢呋喃使溶解，加2-10倍量的5NNaOH，0.01-0.5当量的TritonB，室温搅拌2-48小时，减压浓缩至近干，加入5-10倍量的二氯甲烷和5-10倍量的水，不停搅拌下用盐酸调节pH至约6，分出二氯甲烷层，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用水洗涤1次，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，即得。
（3）叔丁基(S)-1-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-5-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基氨基甲酸酯的制备
取1当量的步骤（2）化合物，1当量的芬特明，加5-10倍量的N-甲基咪唑，冷却至0℃，加入0.1-10当量的EDC-HCl，将混合物在室温下搅拌8-72h。向反应混合物中加入5-20倍量的醋酸异丙酯和5-20倍量的水。分出有机层，用水洗涤2次，有机层减压浓缩至干，残渣用乙腈-水重结晶，即得。
（4）(R)-4-氨基-5-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-N-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)-5-氧戊酰胺的制备
取步骤（3）化合物，加入5-20当量1MHCl-Et2O溶液，室温搅拌过夜，减压浓缩，抽滤，用乙醚洗涤滤饼，减压干燥，得到目标产物。
经核磁共振波谱和高分辨质谱分析，确证合成出的产物为上述目标结构的化合物。
本发明的氯卡色林衍生物（LV-012），与氯卡色林相比具有以下显著优势：
（1）体外受体结合试验表明，对5-HT2C的选择性指数（选择性指数SI=对于5-HT2B的EC50/对于5-HT2C的EC50）比氯卡色林高数倍，更选择性地作用于5-HT2C受体，这有利于大大降低了心脏瓣膜病（与5-HT2B受体相关）潜在风险；
（2）体内药效学试验表明，药效优于氯卡色林，对剥夺食物的大鼠的食物摄取的抑制作用更明显，对于给予高脂饲料的肥胖动物模型在相同的时间内比氯卡色林减去了更多的体重；
（3）体内急性毒性试验表明，单次给药毒性显著低于氯卡色林；
（4）溶解性试验表明，本品水溶性良好，有利于制成口服固体制剂。
附图说明
图1显示对剥夺食物的大鼠的食物摄取的抑制作用；
图2显示对摄入高脂饲料的大鼠的体重减轻作用。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明一种减肥药物及其制备方法作进一步详细说明。
实施例1(R)-4-氨基-5-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-N-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)-5-氧戊酰胺（LV-012）
（1）(S)-苄基-4-(叔丁氧羰基)-5-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-5-氧戊酸酯的制备
取氯卡色林23.15g（0.1mol）、Boc-L-谷氨酸-5-苄酯33.73g（0.1mol），加120ml的N-甲基咪唑，冷却至0℃，加入38.34g（0.2mol）的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐（EDC-HCl），将混合物在室温下搅拌24h。向反应混合物中加入600ml的醋酸异丙酯和600ml的水。分出有机层，用水洗涤2次（2×300ml），有机层减压浓缩至干，残渣用乙腈-水重结晶，50℃减压干燥，即得。
（2）(S)-4-(叔丁氧羰基)-5-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-5-氧戊酸的制备
取30.90g（0.06mol）步骤（1）产物，加入300ml的四氢呋喃使溶解，加150ml的5NNaOH，2.01g的TritonB，室温搅拌8小时，减压浓缩至近干，加入300ml的二氯甲烷和300ml的水，不停搅拌下用盐酸调节pH至6.04，分出二氯甲烷层，用饱和氯化钠溶液洗涤2次（2×150ml），用150ml水洗涤1次，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，即得。
（3）叔丁基(S)-1-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-5-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基氨基甲酸酯的制备
取21.20g（0.05mol）的步骤（2）化合物，7.46g（0.05mol）的芬特明，加50ml的N-甲基咪唑，冷却至0℃，加入19.16g（0.1mol）当量的EDC-HCl，将混合物在室温下搅拌24h。向反应混合物中加入300ml的醋酸异丙酯和300ml的水。分出有机层，用水洗涤2次（2×150ml），有机层减压浓缩至干，残渣用乙腈-水重结晶，50℃减压干燥，即得。
（4）(R)-4-氨基-5-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-N-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)-5-氧戊酰胺的制备
取18.90g（0.034mol）的步骤（3）化合物，加入340ml的1MHCl-Et2O溶液，室温搅拌过夜，减压浓缩，抽滤，用乙醚洗涤滤饼，50℃减压干燥，得到目标产物。高分辨质谱（+ESI，m/z）：457.0317[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,600MHz):δ8.02(s,1H),6.98-7.21(m,8H),3.37-3.62(m,6H),2.73-2.82(m,4H),2.18(m,2H),2.07(m,2H),2.01(brs,2H),1.35(s,6H),1.34(s,3H)；13C-NMR(DMSO-d6,150MHz):δ172.1,169.1,146.4,140.4,132.5,131.2,128.9,128.6,127.9,126.0,125.9,125.6,56.5,51.2,50.0,46.8,44.4,31.0,30.8,29.7,27.9,27.1,18.9。
实施例2(R)-4-(8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3-羰基)-N-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)苯甲酰胺（LV-007）
使用对二苯甲酸与实施例1类似方法制备，得到目标化合物。高分辨质谱（+ESI，m/z）：476.0219[M+H]+。
实施例3(R)-N-((4-((8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)甲基)苯基)甲基)-2-甲基-1-苯基丙烷-2-胺（LV-001）
取7.46g（0.05mol）的芬特明，11.58g（0.05mol）氯卡色林盐酸盐和13.20g（0.05mol）α,α’-二溴二甲苯，置圆底烧瓶中，加入乙腈500ml，加入碳酸钾37.21g，加热回流24h，反应完成后，抽滤，滤液中加入100g硅胶，滤液60℃减压蒸干，另取硅胶500g，装于柱上，将上述炒干硅胶装柱，用二氯甲烷-甲醇（98:2）→二氯甲烷-甲醇（90:10）进行梯度洗脱，收集含有目标产物的纯流分，减压蒸干，用丙酮重结晶，即得。高分辨质谱（+ESI，m/z）：448.0286[M+H]+。
实施例4(R)-5-(8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-N-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)丙烷-1-胺（LV-004）
使用1,5-二氯戊烷与实施例3类似方法制备，得到目标化合物。高分辨质谱（+ESI，m/z）：414.0407[M+H]+。
下面通过试验例对本发明提供的氯卡色林衍生物的有效性和安全性作进一步比较说明。
试验例1
体外受体结合试验
在具有或不具有（对照）16μg人5-HT2C和5-HT2B受体的cDNA情况下，使用25μlLipofectamine（Invitrogen公司，DNA转染试剂）转染15cm无菌盘中的HEK293细胞。在37℃/5%CO2下培养细胞3-4小时，接着移除转染培养基，并以100μl的DMEM进行替换。接着，将细胞涂布于100cm无菌盘中。第二天，以55K/0.2ml的密度将细胞涂布于96孔板中。6小时后，以无肌醇DMEM中的[3H]肌醇（每孔0.25μCi）更换培养基，并且在37℃/5%CO2下培养过夜。第二天，抽吸各孔并且将200μl含有测试化合物、10μMpargyline和10mMLiCl的DMEM加入至适当孔中。接着在37℃/5%CO2下培养3小时，随后向各孔中加入新制的冷冻终止溶液（1MKOH，19mM硼酸钠，3.8mMEDTA）。将培养板在冰上保持5-10min，加入200μl新制冷冻中和溶液（7.5%HCl）。随后，将溶解产物转移至1.5ml离心管中，每管中加入1ml氯仿/甲醇（1:2）。将溶液涡旋15秒，将上层加入到BioradAG1-X8TM阴离子交换树脂（100-200目）上。用水以1:1.25W/V洗涤树脂，随后用10ml5mM肌醇和10ml5mM硼酸钠/60mM甲酸钠洗涤。将三磷酸肌醇洗涤入含有10ml闪烁混合液和2ml0.1M甲酸/1M甲酸铵的闪烁计数瓶中。IP积累测定中各化合物的生物活性见下表1。
通过EC50计算选择性指数，选择性指数（SI）=对于5-HT2B的EC50/对于5-HT2C的CC50
结果如表1所示。表中“LV-001”表示实施例3制备的(R)-N-((4-((8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)甲基)苯基)甲基)-2-甲基-1-苯基丙烷-2-胺；“LV-004”表示实施例4制备的(R)-5-(8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-N-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)丙烷-1-胺；“LV-007”表示实施例2制备的(R)-4-(8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3-羰基)-N-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)苯甲酰胺；“LV-012”表示实施例1制备的(R)-4-氨基-5-((R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂卓-3-基)-N-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)-5-氧戊酰胺。
表1各化合物的IP积累测定
上述结果表明将氯卡色林变为氯卡色林衍生物增加了选择性指数，以LV-012最为明显，增加达4倍以上，可考虑对LV-012进行体内的进一步药效学筛选。
试验例2
对剥夺食物的大鼠的食物摄取的抑制作用
使用雌性（体重225-250g）和雄性（体重250-275g）SD大鼠，在17h/7h白天/黑夜循环（10:00am时白天结束）下在受控的温度环境中以每笼4只进行圈养。使其任何饮用水和食物，历时2周。在这段时间内，分2个时刻处理动物。在研究的当天早上，以无食物条件单独圈养动物，并在白天结束前30分钟经口给予1mg/kg的LV-012或氯卡色林或溶媒。白天结束后，给予动物预称重的食物并将其放于食盆附近。2小时后，对剩余食物称重，考察对剥夺食物的大鼠的食物摄取的抑制作用，结果见表2和附图1。
表2给予各化合物后大鼠的平均摄食量（g/2h）（X±SD）
结果表明，化合物LV-012对摄食量的抑制作用明显高于氯卡色林组。
试验例3
对摄入高脂饲料的大鼠的体重减轻作用
将Wistar大鼠（体重70-100g）随机分为4组，即空白组、模型组、氯卡色林组和LV-012组。除空白组外（普通饲料），其余各组动物给予高脂饲料（普通饲料60%，猪油10%，葡萄糖5%，奶粉5%，花生7%，蛋黄粉10%，鱼肝油1%，食盐2%），连续5周，正常饮水。5周后氯卡色林组给予1mg/kg的氯卡色林，LV-012组给予1mg/kg的LV-012，空白组和模型组给予同体积的水，连续5周，在给药前、第3周和第5周称量动物的体重。考察各化合物对大鼠体重的影响，结果见表3和附图2。
表3各化合物的对大鼠体重的影响（g）（X±SD）
结果表明，化合物LV-012的体重减少明显高于氯卡色林，在相同的时间内比氯卡色林减去了更多的体重。
试验例4
小鼠的急性毒性试验
将CD-1小鼠随机分组，每组3只，在第一天给予空白溶媒，300、500、1000和2000mg/kg的氯卡色林，以及300、500、1000和2000mg/kg的LV-012，随后观察7天。对于氯卡色林组，1000和2000mg/kg剂量组的所有动物给药后不久未表现临床发现前即已死亡，而300和500mg/kg剂量组在给药后1h可见阵挛性惊厥，但是在第2天所有动物恢复。对于LV-012组，仅在最高剂量组2000mg/kg出现2只动物死亡，主要临床发现为偶发的低发生率的流涎和皮毛不整，在停药后2-3天内恢复。
试验例5
溶解度试验
取LV-012适量，加纯化水制成过饱和溶液，过滤后，取续滤液1ml，置100ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。精密量取10μl，注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶液中LV-012的浓度，结果表明饱和溶液浓度为309.4mg/ml。
HPLC方法：
色谱柱：WatersSymmetryC18（250×4.6mm，5μm）
流动相：0.1%TFA-甲醇梯度洗脱，洗脱条件如下
检测波长：220nm
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
洗针溶剂：甲醇-水（50:50）。
本发明可制成各种制剂，如制剂例1～4。
制剂例1
硬胶囊剂
取10mgLV-012、80mg乳糖、70mg微晶纤维素和1mg硬脂酸镁，混合，通过60目筛后，将这些粉末装入3号明胶胶囊制成胶囊剂。
制剂例2
片剂
取10mgLV-012、75mg乳糖、24mg微晶纤维素和1mg硬脂酸镁，通过压片机压片，制成1片110mg的片剂；
根据需要可以对该片剂进行包衣。
制剂例3
溶液剂
取10mgLV-012、蔗糖12mg、苯甲酸钠0.2mg，加入注射用水10ml，用0.1N盐酸调节pH至约6，经0.22μm滤膜过滤，装入玻璃瓶，121℃高压灭菌10min，即得。
制剂例4
注射液
取10mgLV-012，加入生理盐水100ml，用0.1N盐酸调节pH至约6，经0.22μm滤膜过滤，装入玻璃瓶，121℃高压灭菌15min，即得。

Claims (6)

1.一种氯卡色林衍生物及其药学上可接受的盐，其化合物结构式为：
其中，R为烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基，R中的一个或多个氢可被氨基取代。
2.一种氯卡色林衍生物及其药学上可接受的盐，其化合物结构式为：
其中R’为烷基、芳基、芳烷基、烷氨基。
3.权利要求1或2所述的氯卡色林衍生物，“烷基”指具有一个到指定数目碳原子的直连或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等；“芳基”指从芳香烃去除一个或多个氢原子所衍生的有机基团，优选的芳基在芳烃中有6-12个碳原子作为环碳原子；“芳烷基”指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被上述定义的芳基取代。
4.一种氯卡色林衍生物及其药学上可接受的盐，其化合物结构式为：
。
5.一种权利要求4所述氯卡色林衍生物制成的药物组合物，其特征是：以氯卡色林衍生物作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的氯卡色林衍生物混合物，用于治疗诸如肥胖症的中枢神经系统病症的药物组合物。
6.一种权利要求4所述氯卡色林衍生物的制备方法，其特征是：先将氯卡色林与Boc-L-谷氨酸-5-苄酯缩合，随后脱掉苄酯的苄基保护，再与芬特明缩合，最后脱掉Boc保护基制得。
CN201410604867.8A 2014-11-03 2014-11-03 一种减肥药物及其制备方法 Active CN105622511B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410604867.8A CN105622511B (zh) 2014-11-03 2014-11-03 一种减肥药物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410604867.8A CN105622511B (zh) 2014-11-03 2014-11-03 一种减肥药物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105622511A true CN105622511A (zh) 2016-06-01
CN105622511B CN105622511B (zh) 2018-01-23

Family

ID=56037896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410604867.8A Active CN105622511B (zh) 2014-11-03 2014-11-03 一种减肥药物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105622511B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106905238A (zh) * 2017-02-23 2017-06-30 中国药科大学 绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005082859A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Eli Lilly And Company 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
WO2007003536A1 (de) * 2005-06-30 2007-01-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte glycinamide mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung
WO2007028082A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Eli Lilly And Company 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
CN101123955A (zh) * 2004-12-23 2008-02-13 艾尼纳制药公司 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法
CN101258131A (zh) * 2005-09-01 2008-09-03 伊莱利利公司 作为5－HT<sub>2c</sub>受体激动剂的6－芳烷基氨基－2,3,4,5－四氢－1H－苯并[d]氮杂䓬
WO2014058441A1 (en) * 2012-10-09 2014-04-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005082859A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Eli Lilly And Company 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
CN101123955A (zh) * 2004-12-23 2008-02-13 艾尼纳制药公司 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法
WO2007003536A1 (de) * 2005-06-30 2007-01-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte glycinamide mit antithrombotischer und faktor xa-inhibierender wirkung
WO2007028082A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Eli Lilly And Company 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
CN101258131A (zh) * 2005-09-01 2008-09-03 伊莱利利公司 作为5－HT<sub>2c</sub>受体激动剂的6－芳烷基氨基－2,3,4,5－四氢－1H－苯并[d]氮杂䓬
WO2014058441A1 (en) * 2012-10-09 2014-04-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOSHUA W FLEMING，等: "New Obesity Agents: Lorcaserin and Phentermine/Topiramate", 《THE ANNALS OF PHARMACOTHERAPY》 *
马培奇: "抗肥胖药物研究进展", 《上海医药》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106905238A (zh) * 2017-02-23 2017-06-30 中国药科大学 绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN105622511B (zh) 2018-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2749399C2 (ru) Простатический специфический мембранный антиген-таргетные высокоаффинные средства для эндорадиотерапии рака предстательной железы
ES2467665T3 (es) Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
ES2761300T3 (es) 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo]octano- o heptano-nitrilo como inhibidores de JAK
HRP20010206A2 (en) NON-PEPTIDE GnRH AGENTS, METHODS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION
CN103038210B (zh) 作为消炎、免疫调节和抗增殖剂的新型化合物的钙盐
WO2018218696A1 (zh) α7烟碱型乙酰胆碱受体的配体化合物及其应用
CN113307793B (zh) 基于CRBN配体诱导Tau蛋白降解的化合物及其制备方法、药物组合物和应用
JP2020530451A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
CN108699107B (zh) Cftr调节剂及其使用方法
US20050049312A1 (en) Novel adamantane derivatives with neuroprotective, antidepressant and anti-ischaemic activities,and process for preparing them
WO2017100171A1 (en) Antifungal compounds and methods
WO2017045599A1 (zh) 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN110372557B (zh) 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
CN105622511A (zh) 一种减肥药物及其制备方法
US10538482B2 (en) Adamantane and memantine derivatives as peripheral NMDA receptor antagonists
AU2017286217B2 (en) Novel dizocilpine derivatives as peripheral NMDA receptor antagonists
CN104292226B (zh) 帕利哌酮氨基酸类衍生物及其应用
WO2022046779A1 (en) Polymorphs of an ssao inhibitor
CN111233820B (zh) 含有冠醚和二(2-甲氧基乙氧基)结构的芬戈莫德衍生物
CN102174083A (zh) 菊科类型环肽，以其为活性成分的免疫抑制药物及其制备方法和应用
CN112876414A (zh) 一种基于多胺修饰的萘酰亚胺缀合物、其制备方法及应用
HUE034689T2 (hu) Sejtterápiás formálási eljárás és készítmény
CN113527265B (zh) 一种氘代吡咯烷酮衍生物、药物组合物及其用途
CN104230932A (zh) 苦参碱衍生物及其制备方法与应用
CN116655635B (zh) 黑茶茶碱衍生物及在制备药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220429

Address after: 230051 Room 802, building C, QingWang Science Park, No. 88, Lanzhou Road, Baohe Economic Development Zone, Hefei, Anhui Province

Patentee after: Hefei little hedgehog Information Technology Co.,Ltd.

Address before: 100094 No. a-2206, 2f, building a 19, nanmoliyuan, wangdezheng Road, northwest, Haidian District, Beijing

Patentee before: BEIJING RUIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20221111

Address after: Room 2407, Block C, Jiaqiao International Plaza, Baohe District, Hefei City, Anhui Province, 230000

Patentee after: Hefei Tingyi Environmental Protection Technology Co.,Ltd.

Address before: 230051 Room 802, building C, QingWang Science Park, No. 88, Lanzhou Road, Baohe Economic Development Zone, Hefei, Anhui Province

Patentee before: Hefei little hedgehog Information Technology Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20221128

Address after: 030000 West House of plant 22, small and medium-sized enterprise Industrial Park, No. 36, Jingu Road, Xiaohe Industrial Park, Shanxi transformation and comprehensive reform demonstration zone, Taiyuan City, Shanxi Province

Patentee after: Zhongkedeyou (Shanxi) Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: Room 2407, Block C, Jiaqiao International Plaza, Baohe District, Hefei City, Anhui Province, 230000

Patentee before: Hefei Tingyi Environmental Protection Technology Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right