CN106905238A - 绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途 - Google Patents

绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106905238A
CN106905238A CN201710099406.3A CN201710099406A CN106905238A CN 106905238 A CN106905238 A CN 106905238A CN 201710099406 A CN201710099406 A CN 201710099406A CN 106905238 A CN106905238 A CN 106905238A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
compound
represent
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710099406.3A
Other languages
English (en)
Inventor
徐云根
魏萍
张灵芝
龚国清
朱启华
蒋敏瑞
卞学国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANJING MEDICAL INDUSTRY MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
China Pharmaceutical University
Original Assignee
NANJING MEDICAL INDUSTRY MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING MEDICAL INDUSTRY MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd, China Pharmaceutical University filed Critical NANJING MEDICAL INDUSTRY MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201710099406.3A priority Critical patent/CN106905238A/zh
Publication of CN106905238A publication Critical patent/CN106905238A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类绿卡色林衍生物(I)、它们的制备方法,以及含有这些化合物的药物组合物。药效学实验证明,本发明的化合物具有治疗肥胖症的功效。

Description

绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类绿卡色林衍生物,它们的制备方法,以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗肥胖症方面的用途。
技术背景
肥胖是一个全球性的公共健康问题。在过去的几十年里,发达国家的肥胖人数一直在增长,发展中国家也逐渐出现了肥胖问题。据统计目前全球已有15亿超重和5亿肥胖患者。同时,肥胖所带来的负面影响已经超过了酗酒和抽烟。2013年6月,美国医学协会正式将肥胖视作一种疾病。与肥胖相关的并发症包括心血管疾病、癌症和糖尿病等。
盐酸绿卡色林(Lorcaserin Hydrochloride),化学名为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,45,-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐,于2012年6月27日被美国食品药品管理局批准上市,这是自1999年批准奥利司他之后,13年来批准的首个减肥药,主要用于体质指数(BMI)≥27,且至少患有一项肥胖并发症的超重或肥胖患者的辅助治疗。绿卡色林是5-HT受体激动剂类减肥药。5-HT受体是治疗肥胖症的一类重要靶点,代表药物有芬氟拉明(Fenfluramine)、西布曲明(Sibutramine)等,这些药物均由于会激动5-HT2B受体,引起严重的心脏瓣膜的毒副作用而被撤市。绿卡色林是通过对芬氟拉明进行结构改造而得,可选择性地激活下丘脑中的5-HT2C受体使食欲减退,增加饱腹感,但对5-HT2B受体的激动作用弱,从而避免了对心脏瓣膜的毒副作用,增强了用药安全性。
发明内容
本发明公开了一类通式(I)的化合物,药理实验显示,本发明的化合物(I)不仅可以对高脂肥胖大鼠产生减重效果,而且对大鼠血清脂质也有一定的调节作用,从而进一步加强了减重效果。因此,本发明的通式(I)化合物可用于治疗肥胖性疾病或血清脂质紊乱性疾病。
其中:
R1代表:H或C1~C6烷基;优选H或CH3
R2代表:其中R3代表H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CONHCH3或CONHCH2CH3,X代表CH2、O、NH、N-CH3或N-COCH3;R4、R5代表H或C1~C6的烷基、CH2CH2OH、CONHCH3;R6代表H、F、Cl、Br、CH3或OCH3。R2优选:其中R3优选H、CH2CH2OH、CONHCH3、CONHCH2CH3,X优选CH2、O或N-CH3;优选R4=R5=CH3
通式(I)的化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐,其中用于成盐的酸为:氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
本发明优选的部分化合物如下:
本发明通式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐(I.A)可用下列方法制备:
其中:
由化合物II(绿卡色林)和化合物III进行酰化反应制备化合物I的过程,所用的活化剂为三光气、对硝基氯甲酸苯酯或N,N’-羰基二咪唑(CDI),优选N,N’-羰基二咪唑(CDI);溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或乙腈,或任意几种的混合溶剂。
由化合物II和氯甲酸-2-氯乙酯进行酰化反应制备化合物IV的过程,所用的碱为氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA),优选三乙胺、PyBop和DIEA;溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或乙腈,或任意几种的混合溶剂。
由化合物IV与化合物V进行取代反应制备化合物I的过程,所述的化合物V为2-甲氨基甲酰基哌啶、2-甲氨基甲酰基吡咯、2-羟乙基哌啶或2-乙氨基-1-乙醇;所用的碱为氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA),优选碳酸钾;溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈或二氯甲烷,或任意几种的混合溶剂。
由化合物I成盐制备化合物I·A的过程,所用的反应物(A)为氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸;溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃,或任意几种的混合溶剂。
本发明还公开了一种药物组合物,其包括药物有效剂量的本发明的化合物(I)或其盐(I·A)和药学上可接受的载体。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂,如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂,可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明另一个目的是提供本发明的通式(I)的绿卡色林衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶在制备治疗肥胖症或血清脂质紊乱性疾病药物中的应用。
大鼠减肥药理实验结果表明,本发明的通式(I)化合物的酸加成盐(I.A)在日摩尔剂量相同的条件下,一天给药1次比绿卡色林一天给药2次的减肥效果较好。
以下是本发明部分化合物的药理实验及结果。
①大鼠高脂肥胖模型的建立
测试候选化合物I-1·HCl,I-2·HCl,I-4·HCl,I-11·H2C2O4和I-13·H2C2O4的大鼠减肥效果:选用健康成年清洁级SD大鼠60只,雄性,体重180-220克。将大鼠随机分为对照组(10只)和造模组(50只),对照组喂养基础饲料,模型组喂养足量高脂饲料。连续喂饲5周。
5周后,以高脂饮食组大鼠体重超过正常组大鼠平均体重的20%作为肥胖大鼠模型的标准,判断造模是否成功。将造模成功的大鼠随机分为7组,每组6只。如表1所示,喂养前各组大鼠体重均无显著性差异,造模成功后,高脂膳食组、阳性药对照组及五组受试化合物组之间的大鼠体重无显著性差异,而与正常膳食组的大鼠体重有极显著性差异。
表1.造模大鼠体重(n=6)
注:与空白组相比*P<0.05,**P<0.01.
②给药剂量
对照组大鼠每天给予基础饲料自由摄食,其他试验组大鼠在毎天喂高脂词料的同时开始给药。
高脂模型组:大鼠灌胃等量的生理盐水。
阳性药对照组:大鼠灌胃给予盐酸绿卡色林溶液1.56mg/kg(0.9%生理盐水配置,1ml/kg),2次/天(分别于8:00,20:00给药);相当于12.92μmol/(kg·天)。
化合物I-1·HCl组:大鼠灌胃给予I-1·HCl溶液(4.85mg/kg,1次/天)(0.9%生理盐水配置,1ml/kg),1次/天(第二次使用等体积空白生理盐水;8:00,20:00);相当于12.92μnmol/(kg.天)。
化合物I-2·HCl组:大鼠灌胃给予I-2·HCl溶液(4.49mg/kg,1次/天)(0.9%生理盐水配置,1ml/kg),1次/天(第二次使用等体积空白生理盐水;8:00,20:00);相当于12.92μmol/(kg.天)。
化合物I-4·HCl组:大鼠灌胃给予I-4·HCl溶液(5.03mg/kg,1次/天)(0.9%生理盐水配置,1ml/kg),1次/天(第二次使用等体积空白生理盐水;8:00,20:00);相当于12.92μmol/(kg·天)。
化合物I-11·H2C2O4组:大鼠灌胃给予I-11·H2C2O4溶液(6.25mg/kg,1次/天)(0.9%生理盐水配置,1ml/kg),1次/天(第二次使用等体积空白生理盐水;8:00,20:00);相当于12.92μmol/(kg·天)。
化合物I-13·H2C2O4组:大鼠灌胃给予I-13·H2C2O4溶液(5.75mg/kg,1次/天)(0.9%生理盐水配置,1ml/kg),1次/天(第二次使用等体积空白生理盐水;8:00,20:00);相当于12.92μmol/(kg·天)。
每天记录大鼠体重、摄食量。观察毛色及光泽度、行为是否异常、饮水和饮食是否正常、排便是否正常、有无死亡等。
给药5周后,将禁饮禁食8小时的大鼠进行处理,测定指标如下:
Lees指数:Lees指数=体重(g)1/3*103/体长(cm)(可较敏感的反应肥胖变化)
脂体比;脂体比=[肾周脂肪湿重(g)+附睾脂肪湿重)g)]/体重(g)×100%。
肝脏指数:肝脏指数=肝脏重量(g)/体重(g)
血清脂质指标:用试剂盒测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)
实验结果:
用药前,正常膳食对照组、高脂膳食对照组、阳性药对照组和五组受试化合物组的大鼠毛质白,有光泽,动物行为未见异常,平日饮水、饮食正常,未见稀便、溏便现象,也无死亡现象。用药后,正常膳食对照组和高脂膳食对照组大鼠形态一切正常。阳性药对照组和五组受试化合物组的大鼠毛有轻微结绺,光泽度略有下降,有轻微稀便现象。
表2.给药后大鼠体重变化(n=6)
注:与正常膳食组相比*P<0.05,**P<0.01;与高脂模型组相比#P<0.05,##P<0.01
同时,表2结果显示,与高脂膳食对照组相比,阳性药绿卡色林和五组受试化合物组均极显著的降低了大鼠体重增长质量,其中化合物I-2·HCl组的减重效果最好,明显优于其它各组;化合物I-1·HCl组和I-13·H2C2O4组的减重效果优于阳性药对照组;化合物I-4·HCl组和I-11·H2C2O4组减重效果与阳性药相当。
进一步考察了大鼠的肥胖指数,从表3可以看出五组受试化合物相较于绿卡色林,均具有更好的Lees指数、肝指数及脂体比,表明受试化合物在每天同等摩尔剂量的条件下,比阳性药绿卡色林具有更好的减肥效果。
表3.给药后每组大鼠的肥胖指标(n=6)
在考察五组受试化合物减肥效果的同时,为了考察对血清脂质紊乱的调控作用,对血清的低密度脂蛋白(LDL-C)含量、总胆固醇含量及甘油三酯含量进行了检测,结果显示,五组受试化合物均显著的降低了高脂膳食大鼠的血清指标,且与阳性药绿卡色林效果相当(表4)。
表4.给药后大鼠血清指标(n=6)
注:与高脂模型组相比#P<0.05;##P<0.01
从以上实验结果可知,通过将氨基甲酸酯结构引入到绿卡色林分子中的仲氨基上,合成得到的氨基甲酸酯类化合物,成盐后,在与阳性药日摩尔剂量相同的条件下,一天给药1次,可以达到绿卡色林一天2次的减肥效果,且部分化合物减重效果优于阳性药绿卡色林,同时还可以在一定程度上改善肥胖造成的血清脂质紊乱。通过前药修饰,改善了绿卡色林的代谢稳定性,提高了用药顺从性,本发明化合物具有一定的潜在开发价值。
具体实施方式
实施例1
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(二乙氨基)乙酯(I-1)的制备
在50mL三颈瓶中加入CDI(1.43g,8.79mmol),抽真空,N2保护,于0℃下,缓慢滴加N-羟乙基二乙胺(III-1)(0.94g,8.00mmol)溶于二氯甲烷(2mL)所得的溶液,滴加完毕后,0℃搅拌10分钟,室温反应5小时,再缓慢滴加绿卡色林盐酸盐(1.00g,4.14mmol)溶于二氯甲烷(4mL)所得的溶液,滴加完毕后继续室温反应过夜,TLC监控(石油醚:丙醇:三乙胺=10:1:1)至原料反应完全,加入20mL二氯甲烷稀释,用水(5mL)、饱和碳酸氢钠(5mL)以及饱和氯化钠溶液(5mL)各洗一遍,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩得粗品,柱层析分离(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=3:1~1:1)得油状物(I-1)1.13g,收率:80.4%。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.13-7.11(m,,1H),7.08(dd,J1=8.0Hz,J2=2.1Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),4.16(t,J=6.2Hz,2H),3.84-3.33(m,4H),3.13-3.96(m,2H),2.81(dd,J=15.1,6.2Hz,1H),2.70(t,J=6.3Hz,2H),2.58(q,J=7.1Hz,4H),1.30-1.24(m,3H),1.03(t,J=7.1Hz,6H).
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐(I-1·HCl)的制备
将I-1(1.0g,2.95mmol)溶解到3ml二氯甲烷中,于0℃下,缓慢滴加饱和HCl的乙醚溶液至pH 1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,乙醚洗涤,烘干,得化合物(I-1·HCl)1.08g,收率97.5%,m.p.156~158℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):12.55(bs,1H),7.16-7.12(m,2H),7.07-7.04(m,1H),4.62(t,J=5.0Hz,2H),3.86-3.47(m,4H),3.28-3.02(m,8H),2.89-2.86(dd,J1=15.7Hz,J2=4.6Hz,1H),1.47-1.37(m,6H),1.32(m,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm)154.91,145.40,136.95,131.18,127.77,126.38,115.18,59.16,51.72,49.69,47.32,46.34,40.57,35.11,17.09,8.32.IR(cm-1)KBr:3415.52,3131.48,2968.93,2931.39,2647.20,2470.87,1693.04,1435.94,1400.98,1266.41,1242.20,1191.42,1109.38,1029.90,939.95,822.37,765.56.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd forC18H28N2O2Cl:339.1834;Found:339.1840.
实施例2
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(二甲氨基)乙酯(I-2)的制备
以N-羟乙基二甲胺(III-2)(2.20g,24.68mmol)和绿卡色林盐酸盐(3.0g,12.44mmol)为原料,操作同I-1,得淡黄色油状物(I-2)1.49g,产率:38.6%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.13-7.10(m,1H),7.09(dd,J1=8.0Hz,J2=2.1Hz,1H),7.02-7.01(m,1H),4.20(t,J=5.9Hz,2H),3.77-3.35(m,4H),3.03-3.00(m,2H),2.84(m,1H),2.56(t,J=5.9Hz,2H),2.28(s,6H),1.30-1.24(m,3H).
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐(I-2·HCl)的制备
将I-2(1.32g,4.25mmol)溶解到10mL二氯甲烷中,于0℃下,缓慢滴加饱和HCl的乙醚溶液至pH 1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,烘干,得产物(I-2·HCl)1.43g,收率:97.0%,m.p.150~152℃。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):12.66(bs,1H),7.13-7.11(m,2H),7.04-7.01(m,1H),4.62-4.55(m,2H),3.82-3.45(m,4H),3.33(m,2H),3.14-3.01(m,2H),2.96-2.75(m,7H),1.31-1.28(d,J=7.0Hz,3H).13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):154.37,145.07,136.17,132.42,130.70,128.18,125.23,58.94,55.51,49.64,45.39,42.86,39.52,34.88,17.59IR(cm-1)KBr:3414.62,3131.59,1685.92,1400.36,1237.41,1114.43,989.16,937.34,863.98,760.78,546.82.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C16H24N2O2Cl:311.1521;Found:311.1529.
实施例3
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(哌啶-1-基)乙酯(I-3)的制备
以N-羟乙基哌啶(III-3)(2.15g,16.64mmol)和绿卡色林盐酸盐(2.08g,8.62mmol)为原料,操作同I-1,得淡黄色油状物(I-3)1.28g,产率:42.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.14-7.07(m,2H),,7.03-7.00(m,1H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.76-3.42(m,4H),3.08-3.00(m,2H),2.82(dd,J1=15.1Hz,J2=6.5Hz,1H),2.61(t,J=5.9Hz,2H),2.46-2.44(m,4H),1.60-1.55(m,4H),1.46-1.43(m,2H),1.30-1.28(m,3H).
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(哌啶-1-基)乙酯盐酸盐(I-3·HCl)的制备
将I-3(1.1g,3.13mmol)溶解到10mL二氯甲烷中,于0℃下,缓慢滴加饱和HCl的乙醚溶液至pH1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,烘干,得(I-3·HCl)1.18g,收率:97.2%,m.p.152~154℃。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):12.45(bs,1H),7.16-7.12(m,2H),7.07-7.03(m,1H),4.65-4.64(m,2H),3.82-3.45(m,6H),3.24-3.22(m,2H),3.18-3.00(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.70-2.63(m,2H),2.33-2.30(m,2H),1.95-1.85(m,3H),1.50-1.37(m,1H),1.33-1.29(m,3H).13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):155.25,145.55,136.66,132.35,131.76,127.85,125.73,59.43,56.01,53.48,51.44,46.30,40.03,34.97,22.25,21.44,17.20.IR(cm-1)KBr:3414.69,3131.55,2944.57,2486.25,1697.41,1400.36,1243.09,1125.84,934.84,813.76,764.74,546.19.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C19H28N2O2Cl:351.1834;Found:351.1841.
实施例4
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(吗啉-1-基)乙酯(I-4)的制备
以N-羟乙基吗啉(3.66g,27.90mmol)和绿卡色林盐酸盐(3.48g,14.43mmol)为原料,操作同I-1,得淡黄色油状物(I-4)2.14g,收率:42.0%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.14-7.08(m,2H),7.04-7.00(m,1H),4.23(t,J=5.8Hz,2H),3.76(m,1H),3.70(t,J=4.5Hz,4H),3.64-3.36(m,3H),3.08-3.00(m,2H),2.83(dd,J1=14.3Hz,J2=4.7Hz,1H),2.63(t,J=5.8Hz,2H),2.52(t,J=4.6Hz,4H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(吗啉-1-基)乙酯盐酸盐(I-4·HCl)的制备
将I-4(1.87g,5.30mmol)溶解到10mL二氯甲烷中,于0℃下,缓慢滴加饱和HCl的乙醚溶液至pH1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,烘干,得(I-4·HCl)2.01g,收率:97.6%,m.p.157~158℃。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):13.39(s,1H),7.15-7.11(m,2H),7.06-7.02(m,1H),4.64(m,2H),4.36-4.28(m,2H),4.01-3.98(m,2H),3.81-3.50(m,4H),3.48-3.39(m,2H),3.30(m,2H),3.17-3.03(m,2H),2.99-2.89(m,3H),1.31-1.28(m,3H).13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):154.87,145.75,137.16,132.16,131.47,128.06,126.38,63.92,58.78,56.01,51.69,50.95,45.81,39.95,34.80,17.11.IR(cm-1)KBr:3413.84,3128.37,1696.55,1400.47,1242.96,1136.12,990.12,951.78,860.60,548.10.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C18H26N2O3Cl:353.1626;Found:353.1625.
实施例5
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯(I-5)的制备
以N-羟乙基-N-甲基哌嗪(III-5)(2.81g,19.51mmol)和绿卡色林盐酸盐(2.44g,10.11mmol)为原料,操作同I-1,得淡黄色油状物(I-5)1.62g,收率:43.76%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.13-7.07(m,2H),7.03-7.01(m,1H),4.22(t,J=5.9Hz,2H),3.74-3.40(m,4H),3.07-2.96(m,2H),2.82(dd,J1=15.2Hz,J2=4.0Hz,1H),2.64(t,J=5.9Hz,2H),2.55-2.44(m,8H),2.28(s,-3H),1.29-1.27(m,3H).
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯盐酸盐(I-5·HCl)的制备
将I-5(1.4g,3.82mmol)溶解到10mL二氯甲烷中,于0℃下,缓慢滴加饱和HCl的乙醚溶液至pH1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,烘干,得(I-5·HCl)1.49g,收率:96.8%,m.p.222~224℃。1H NMR(300MHz,D2O),δ(ppm):7.15(d,J=1.9Hz,1H),7.07(dd,J1=8.1Hz,J2=1.9Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),4.19-4.17(m,2H),3.60(m,4H),3.44(m,10H),3.12-3.06(m,2H),2.92(s,3H),2.79-2.74(m,1H),1.12(d,J=7.1Hz,3H).13C-NMR(75MHz,D2O),δ(ppm):156.37,145.13,137.06,131.19,127.85,126.14,114.72,59.43,56.01,50.96,49.33,48.83,45.48,42.55,39.12,33.26,16.38.IR(cm-1)KBr:3414.55,3131.72,1690.96,1400.69,1239.36,1115.28,938.01,859.97,763.63,545.25.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C19H29N3O2Cl:366.1943;Found:366.1949.
实施例6
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸1-(二甲氨基)-2-丙酯(I-6)的制备
以N-(2-羟基)丙基二甲胺(III-6)(6.00g,58.18mmol)和绿卡色林盐酸盐(7.27g,30.14mmol)为原料,操作同I-1,得淡黄色油状纯品(I-6)8.0g,收率:81.7%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.12-7.07(m,2H),7.01(m,1H),5.00-4.97(m,1H),3.84-3.34(m,4H),3.06-3.02(m,2H),2.85-2.83(dd,J1=14.0Hz,J2=5.5Hz,1H),2.56-2.41(m,,1H),2.33-2.29(m,,1H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),1.30(d,J=6.9Hz,3H),1.22(d,J=6.2Hz,3H).
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸1-(二甲氨基)-2-丙酯草酸盐(I-6·H2C2O4)的制备
将I-6(7.79g,24.01mmol)溶解到50mL干燥丙酮中,于0℃下,缓慢滴加草酸丙酮溶液调pH 1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,异丙醚打浆,抽滤,烘干,得(I-6·H2C2O4)9.59g,收率:96.3%,m.p.103~105℃。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):9.01(bs,2H),7.14-7.11(m,2H),7.07-7.03(m,1H),5.26(m,1H),3.84-3.48(m,4H),3.44-3.30(m,2H),3.12-3.00(m,3H),2.89(d,J=6.6Hz,3H),2.84(d,J=4.0Hz,3H),1.31-1.29(m,3H),1.16(d,J=6.1Hz,3H).13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):162.83,154.43,145.13,136.66,132.41,127.84,126.15,68.73,65.31,60.25,50.95,46.29,45.48,42.55,35.78,22.25,16.78.IR(cm-1):3127.12,1637.81,1400.44,1072.98,947.95,859.36,544.71.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C17H26N2O2Cl:325.1677;Found:325.1674.
实施例7
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸1-(二乙氨基)-2-丙酯(I-7)的制备
以N-(2-羟基)丙基二乙胺(III-7)(14.22g,108.36mmol)和绿卡色林盐酸盐(13.54g,56.14mmol)为原料,操作同I-1,得淡黄色油状纯品(I-7)17.0g,收率:85.8%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.14-7.08(m,2H),7.04-7.00(m,1H),5.00-4.91(m,1H),3.65-3.43(m,4H),3.09-3.01(m,2H),2.82(dd,J1=15.0Hz,J2=6.5Hz,1H),2.64-2.50(m,5H),2.45-2.40(m,1H),1.30(d,J=7.1Hz,3H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),1.01(td,J1=7.1Hz,J2=2.8Hz,6H),
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸1-(二乙氨基)-2-丙酯草酸盐(I-7·H2C2O4)的制备
将I-7(16.0g,45.33mmol)溶解到100mL干燥丙酮中,于0℃下,缓慢滴加草酸丙酮溶液调pH 1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,异丙醚打浆,抽滤,烘干,得(I-7·H2C2O4)19.28g,收率:96.0%,m.p.98~100℃。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):12.18(bs,2H),7.16-7.12(m,2H),7.08-7.03(m,1H),5.27(m,1H),3.78-3.44(m,4H),3.41-3.23(m,6H),3.07-2.93(m,3H),1.36-1.27(m,12H).13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):155.65,145.96,137.96,132.01,127.86,126.14,115.13,72.97,70.37,58.12,50.95,47.60,45.49,40.44,36.19,18.91,17.35 11.73.IR(cm-1)KBr:3131.30,1638.12,1400.47,1072.31,949.35,859.95,544.84.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C19H30N2O2Cl:353.1990;Found:353.1985.
实施例8
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(哌嗪-1-基)乙酯(I-8)的制备
以N-羟乙基-N-Boc-哌嗪(III-8)(2.96g,12.86mmol)和绿卡色林盐酸盐(1.6g,6.63mmol)为原料,操作同I-1,得1.16g淡黄色油状物。将该油状物溶于10mL干燥的二氯甲烷中,加入2.5mL三氟乙酸,室温搅拌反应30分钟,TLC检测反应完全后,减压浓缩至干,加水(5mL),用饱和碳酸氢钠溶液调pH 8左右,二氯甲烷萃取(5mL×3),合并有机层,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩至干得淡黄色油状物(I-8)0.88g,收率:37.5%。1H NMR(300MHz,D2O),δ(ppm):7.17-7.14(m,1H),7.11(dd,J1=8.1Hz,J2=2.0Hz,ArH,1H),7.04-7.03(m,1H),4.23(t,J=5.9Hz,2H),3.78-3.41(m,4H),3.08-3.00(m,2H),2.96-2.91(m,2H),2.84(dd,J1=14.5Hz,J2=5.2Hz,1H),2.65-2.61(m,4H),2.56-2.46(m,4H),1.31-1.28(m,3H),1.25(s,1H).
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(哌嗪-1-基)乙酯盐酸盐(I-8·HCl)的制备
将I-8(0.72g,2.05mmol)溶解到3mL二氯甲烷中,于0℃下,缓慢滴加饱和HCl的乙醚溶液至pH 1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,烘干,得(I-8·HCl)0.77g,收率:97.0%。m.p.178~180℃。1H NMR(300MHz,D2O),δ(ppm):7.11(m,1H),7.05-6.98(m,2H),4.19-4.17(m,2H),3.60(m,1H),3.41-3.38(m,6H),3.25-3.15(m,7H),3.08-3.02(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.77-2.69(m 1H),1.11-1.09(d,J=7.1Hz,3H).13C-NMR(75MHz,D2O),δ(ppm):145.95,137.06,132.71,131.99,127.84,126.13,114.72,59.84,56.00,50.54,48.43,45.08,41.66,38.31,33.25,15.97.IR(cm-1)KBr:3414.72,3131.81,1691.01,1400.56,1239.71,1078.42,1000.64,936.59,762.89,545.40.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd forC18H27N3O2Cl:352.1786;Found:352.1795.
实施例9
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(苄氨基)乙酯(I-9)的制备
以N-羟乙基-N-Boc-苯乙胺(III-9)(1.04g,4.13mmol)和绿卡色林盐酸盐(0.50g,2.07mmol)为原料,操作同I-1,得淡黄色油状物0.88g。将该油状物溶于4mL干燥的二氯甲烷中,加入1mL三氟乙酸,室温搅拌反应30分钟,TLC点板监控,原料反应完全,旋干,加水(5mL),用饱和碳酸氢钠溶液调pH 8左右,二氯甲烷萃取(5mL×3),合并有机层,无水硫酸钠干燥,抽滤旋干,得淡黄色油状物(I-9)0.63g,收率:81.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.35-7.27(m,5H),7.15-7.08(m,2H),7.04-6.99(m,1H),4.27-4.23(t,J=5.4Hz,2H),3.85(s,2H),3.65-3.39(m,4H),3.09-3.01(m,2H),2.90(t,J=5.3Hz,2H),2.82(dd,J1=15.4Hz,J2=6.5Hz,1H),1.88(s,1H),1.31-1.25(m,3H).
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(苄氨基)乙酯盐酸盐(I-9·HCl)的制备
将I-9(0.5g,1.34mmol)溶解到3mL二氯甲烷中,于0℃下,缓慢滴加乙醚的饱和HCl溶液调pH 1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,烘干,得(I-9·HCl)0.53g,收率:96.6%。m.p.178~180℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):10.25(bs,2H),7.64-7.62(m,2H),7.43-7.41(m,3H),7.15-7.09(m,2H),7.04-7.01(m,1H),4.50-4.69(m,2H),4.19(s,2H),3.83-3.80(m,1H),3.60-3.55(m,3H),3.11-3.02(m,4H),2.91-2.79(m,1H),1.30-1.25(m,3H).13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):155.51,145.80,136.60,131.30,129.78,129.41,129.15,128.79,127.50,125.82,125.73,59.90,51.05,49.99,46.18,44.92,40.39,35.47,17.17.IR(cm-1)KBr:3414.59,3131.63,2771.45,1697.76,1400.55,1243.32,1141.30,1115.42,1002.79,950.49,859.95,746.58,702.75,543.99.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcdfor C21H26N2O2Cl:373.1677;Found:373.1674
实施例10
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(2-(甲氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酯(I-10)的制备
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-氯乙酯(IV)
绿卡色林盐酸盐(1.0g,4.14mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中,于0℃下,将三乙胺(1.22mL,8.79mmol)加入上述反应中搅拌反应10分钟,再将氯甲酸氯乙酯(0.74g,5.20mmol)于0℃下,缓慢滴加入上述反应液,滴毕后继续搅拌反应2小时,向反应液中加15mL二氯甲烷稀释,分别用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤,合并有机层,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩至干得1.18g油状产物IV。产率:94.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.16(m,1H),7.12(dd,J1=8.0Hz,J2=2.0Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),4.37-4.36(m,,2H),3.71(m,1H),3.72(t,J=5.5Hz,2H),3.65-3.37(m,3H),3.12-3.04(m,2H),2.90-2.82(m,1H),1.33(d,J=7.2Hz,3H).
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(2-(甲氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酯(I-10)
将中间体IV(1.1g,3.64mmol)溶解于10mL乙腈中,加入N-甲基-2-哌啶甲酰胺(V-1)(0.52g,3.66mmol),碳酸钾(0.58g,4.19mmol)和碘化钠(0.054g,0.36mmol),抽真空,氮气保护下升温至回流,TLC检测至反应完全,减压浓缩至干,残留物中加入15mL二氯甲烷稀释,用水(10mL)洗涤一次、饱和氯化钠溶液洗涤三次(10mL×3),无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩至干,粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=3:1~1:1)得到淡黄色油状物(I-10)1.08g,收率72.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.15-7.10(m,2H),7.05(m,1H),6.79(s,1H),4.28-4.17(m,2H),3.81-3.40(m,4H),3.11-2.96(m,,3H),2.87-2.82(m,6H),2.45-2.40(m,-1H),2.15-2.12(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.72-1.63(m,,2H),1.51-1.24(m,2H),1.33-1.28(m,3H).
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(2-(甲氨基甲酰基)哌啶-1-基)乙酯草酸盐(I-10·H2C2O4)的制备
将I-10(0.73g,1.79mmol)溶解到10mL干燥丙酮中,于0℃下,缓慢滴加草酸饱和的丙酮溶液调pH 1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,异丙醚打浆,抽滤,烘干,得化合物(I-10·H2C2O4)0.86g,收率96.4%,m.p.85~86℃.1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):11.49(bs,0.5H),10.83(bs,o.5H),9.11(bs,0.5H),8.79(bs,o.5H),7.15-7.11(m,2H),7.07-7.03(m,1H),4.60-4.37(m,3H),3.76-3.34(m,7H),3.21-3.01(m,3H),2.83(s,3H),2.72-2.61(m,1H),2.40-2.09(m,3H),1.99-1.81(m,2H),1.75-1.59(m,1H),1.36-1.30(m,3H).13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):175.06,155.65,145.13,137.96,132.00,128.66,126.13,114.72,67.84,62.77,55.20,51.85,51.30,46.79,41.38,40.84,36.60,29.02,25.68,24.78,23.15,17.61.IR(cm-1)KBr:3127.09,1676.06,1400.44,1239.99,1075.34,949.59,859.63,545.87
HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C21H31N3O3Cl:408.2048;Found:408.2045.
实施例11
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(2-(甲氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙酯(I-11)的制备
以化合物N-甲基-2-吡咯甲酰胺(V-2)(1.5g,11.70mmol)和中间体IV(3.53g,11.68mmol)为原料,操作同I-10,得淡黄色油状物(I-11)4.01g,产率:87.1%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.45(s,1H),7.16-7.11(m,2H),7.05(m,1H),4.20-4.12(m,2H),3.74-3.30(m,4H),3.28-3.02(m,3H),2.99-2.70(m,6H),2.60-2.36(m,1H),2.26-2.08(m,1H),1.92-1.78(m,4H),1.34-1.28(m,3H).
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(2-(甲氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙酯草酸盐(I-11·H2C2O4)的制备
将I-11(3.42g,8.68mmol)溶解到10mL干燥丙酮中,于0℃下,缓慢滴加草酸饱和的丙酮溶液调pH 1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,异丙醚打浆,抽滤,烘干,得化合物(I-11·H2C2O4)4.06g,收率96.7%,m.p.127~129℃.1H-NMR(300MHz,D2O),δ(ppm):7.15(m,1H),7.09-7.01(m,2H),4.19-4.14(m,2H),3.69(m,2H),3.53-3.36(m,5H),3.23-3.02(m,3H),3.02-2.88(m,1H),2.85-2.71(m,1H),2.64-2.62(d,J=5.6Hz3H),2.51-2.32(m,1H),2.09-1.93(m,3H),1.13-1.11(d,J=6.5Hz,3H).13C-NMR(75MHz,D2O),δ(ppm):167.89,156.56,146.36,137.06,132.00,127.85,126.55,115.13,67.42,64.49,60.25,56.50,50.13,46.31,39.14,32.85,30.15,29.42,26.49,22.25,16.38.IR(cm-1)KBr:3127.87,1677.58,1400.47,1222.41,1071.20,951.77,860.43,706.22,544.44.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcdfor C20H29N3O3Cl:394.1892;Found:394.1892.
实施例12
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(2-(2-羟乙基)哌啶-1-基)乙酯(I-12)的制备
以化合物2-哌啶乙醇(V-3)(0.6g,4.64mmol)和中间体IV(1.4g,4.63mmol)为原料,操作同I-10,得淡黄色油状纯品(I-12)1.43g,产率:78.1%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.14-7.09(m,2H),7.04-7.01(m,1H),4.21(t,J=5.8Hz,2H),3.91-3.88(m,4H),3.22-2.94(m,,4H),2.87-2.77(m,4H)2.44-2.40(m,1H),2.00-1.98(m,1H),1.73-1.53(m,3H),1.51-1.43(m,3H),1.32-1.26(m,3H)
(1R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(2-(2-羟乙基)哌啶-1-基)乙酯草酸盐(I-12·H2C2O4)的制备
将I-12(1.28g,3.24mmol)溶解到10mL干燥丙酮中,于0℃下,缓慢滴加草酸饱和的丙酮溶液调pH 1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,异丙醚打浆,抽滤,烘干,得化合物(I-12·H2C2O4)1.51g,收率96.2%.
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.13-7.09(m,2H),7.05-7.02(m,1H),4.50-4.18(m,2H),3.91-3.30(m,10H),3.23-3.01(m,3H),2.86-2.81(m,1H),2.09-1.82(m,8H),1.33-1.25(m,3H).13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):156.06,146.36,137.97,132.41,128.25,126.13,115.57,69.14,62.97,62.37,60.10,53.35,51.91,51.25,49.14,46.35,40.84,36.20,31.14,27.31,22.73,17.19.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd for C21H32N2O3Cl:395.2096;Found:395.2091.
实施例13
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(乙基(2-羟乙基)氨基)乙酯(I-13)的制备
以N-乙基乙醇胺(V-4)(2.05g,23.0mmol)和中间体IV(6.95g,23.0mmol)为原料,操作同I-10,得淡黄色油状纯品(I-13)3.71g,收率:45.5%。1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.183-7.08(m,2H),7.07-7.00(m,1H),4.21-4.18(m,2H),3.94(m,2H),3.76-3.47(m,6H),3.26-3.23(m,4H),3.08-3.01(m,2H),2.84(dd,J1=15.1Hz,J2=5.9Hz 1H),1.30-1.29(m,3H),1.29(t,J=6.8Hz,3H).
(R)-8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮-3-甲酸2-(乙基(2-羟乙基)氨基)乙酯草酸盐(I-13.H2C2O4)的制备
将I-13(3.3g,9.30mmol)溶解到30mL干燥丙酮中,于0℃下,缓慢滴加草酸饱和的丙酮溶液调pH 1~2,逐渐析出白色固体,抽滤,异丙醚打浆,抽滤,烘干,得化合物(I-13·H2C2O4)3.98g,收率96.1%.1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.13-7.02(m,3H),4.48(m,2H),3.94(m,2H),3.76-3.47(m,6H),3.26-3.23(m,4H),3.08-3.01(m,2H),2.83(dd,J1=14.6Hz,J2=4.2Hz,1H),1.30-1.28(m,6H).13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):155.74,146.18,137.53,131.42,128.27,125.68,109.95,63.09,58.58,55.75,52.85,50.63,48.04,46.12,41.00,36.17,35.86,17.06,11.62.HRMS(ESI):m/z[M+H]+.Calcd forC18H28N2O3Cl:355.1783;Found:355.1782。

Claims (9)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1代表:H或C1~C6烷基;
R2代表:其中R3代表H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CONHCH3或CONHCH2CH3,X代表CH2、O、NH、N-CH3或N-COCH3;R4、R5代表H、C1~C6的烷基、CH2CH2OH或CONHCH3;R6代表H、F、Cl、Br、CH3或OCH3
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1代表H或CH3
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2代表R3代表H、CH2CH2OH、CONHCH3或CONHCH2CH3
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中X代表CH2、O或N-CH3
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4、R5同时代表CH3
6.权利要求1至5中任一项的通式(I)化合物的药学上可接受的盐,为酸加成盐,其中用于成盐的酸为:氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
7.一种药物组合物,其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备减肥药物中的用途。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗血清脂质紊乱疾病的药物中的用途。
CN201710099406.3A 2017-02-23 2017-02-23 绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途 Pending CN106905238A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710099406.3A CN106905238A (zh) 2017-02-23 2017-02-23 绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710099406.3A CN106905238A (zh) 2017-02-23 2017-02-23 绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106905238A true CN106905238A (zh) 2017-06-30

Family

ID=59208564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710099406.3A Pending CN106905238A (zh) 2017-02-23 2017-02-23 绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106905238A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009105206A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the histamine h3 receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN103755636A (zh) * 2014-01-20 2014-04-30 中国计量学院 氯卡色林消旋体衍生物的合成方法
CN105622511A (zh) * 2014-11-03 2016-06-01 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009105206A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the histamine h3 receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN103755636A (zh) * 2014-01-20 2014-04-30 中国计量学院 氯卡色林消旋体衍生物的合成方法
CN105622511A (zh) * 2014-11-03 2016-06-01 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
EP2149560B1 (en) 1-substituted tetrahydroisoquinoline compound
AU2009244082A1 (en) NMDA receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
CN112159401B (zh) 偏向性激动剂及其医药用途
US11498896B2 (en) Dopamine D2 receptor ligands
AU2018221148B2 (en) 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
DE102006033114A1 (de) Spirocyclische Azaindol-Derivate
CN102089277A (zh) 环状胺-1-甲酸酯衍生物及含有其的药物组合物
JP6898310B2 (ja) 6員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法
WO2013000399A1 (zh) 一种取代桂皮酰胺衍生物、制备方法及其应用
CN113214139B (zh) 哌啶酰胺类衍生物及其制备方法、其药物组合物、其单晶培养方法及其应用
TW202128661A (zh) 對核受體具有活性之化合物
DE69935331T2 (de) Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression
JP2006515618A (ja) 置換アルキルアミドピペリジン類
US9139523B2 (en) 5-HT2B receptor antagonists
CN113527259A (zh) 对位取代的不对称脲及其医疗用途
AU2018221705B2 (en) 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
CN106905238A (zh) 绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途
KR20050034710A (ko) Mch1 안타고니스트로서의 2차 아미노 아닐린계피페리딘 및 이의 용도
US8168632B2 (en) Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory disorders
AU2017239419B2 (en) Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and medical uses thereof
WO2023202554A1 (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170630

RJ01 Rejection of invention patent application after publication