JP6898310B2 - 6員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年9月2日に出願された米国仮出願第62/213,203号の優先権を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国政府(NIH助成金番号5U01NS074480−02および1RC2MH090877−01)の基金により支援され、したがって、米国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
BBは、
Zは、C、S、N、S(O)2またはOであり;
R35は、保護基、C(=O)OR81b、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−R63R64、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6ハロアルケニル、−(CH2)nR65、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されているC1〜C6エステル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているC1〜C6アルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているC3〜C6環状エーテル、または場合により置換されているピペリジルであり;
R36は、不存在、H、ハロ、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−SO2C1〜C6アルキル、−OCF3、場合により置換されているC1〜C6アルキルまたは−OR75であり;式中R75は、Hまたは場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;R37は、不存在、H、ハロ、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−SO2C1〜C6アルキル、−OCF3、場合により置換されているスルホンアミド、場合により置換されている環状スルホンアミド、−(CH2)q−R38、−NH−(CH2)q−R38、−S−(CH2)q−R38、−C(=O)R38または−O−(CH2)q−R38、
R38は、H、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−OR66、S(O)2R67
またはR37は、−(CH2)q−R38であり、またはR36およびR37は、フェニル環に縮合しているヘテロ環を形成し;
R41は、存在しないか、HまたはC1〜C6アルキルであるが、但しZが、S、OもしくはS(O)2である場合、R41は存在せず;またはZがCである場合、Zを隣接する炭素に接続する結合は二重結合であり、R41は、Hであることを条件とし、
R34は、
式中、
R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R40は、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはアルコキシであり;
R42は、存在しないか、H、C1〜C6アルキル、自らに付着している原子を含む炭素環のメンバーまたは=Oであり;
Xaは、CもしくはOであるが、但し、XaがOである場合、R42は存在しないことを条件とし;
Xbは、SまたはOであり;
Xcは、CまたはNであり;
R43は、−OH、−CN、−C(=O)NR45R46、
式中:R44は、HまたはC1〜C6アルキルであり;R45は、HまたはC1〜C6アルキルであり;R46は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R47は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R48は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
各R49は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R50は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R51は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R52は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R53は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R55は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R56は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R57は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R58は、存在しないか、またはHであり;
R59は、HまたはOHであり;
R60は、HまたはN(R54)2であり;
各R54は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R61は、H、C1〜C6アルキル、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、gem−ジメチル、シクロプロピルスピロ環またはCF3であり;
R62は、存在しないか、HまたはC1〜C6アルキルであり;
各R63およびR64は、独立して、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、−(CH2)vR65、場合により置換されているシクロアルキル、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;またはR63およびR64は一緒になって、R63およびR64に結合している原子とともに、5〜10員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは5〜10員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し;
各R65は、独立して、H、−C(=O)R65A、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合により置換されている窒素、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているイミダゾリジニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;
R65Aは、フェニルまたはC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキルであり;
R66は、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−NR63R64、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、−(CH2)wR65、場合により置換されているシクロアルキル、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;
R67は、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖または非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキルであり;
R81aおよびR82aは、それぞれ独立して、Hまたは場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81bは、Hまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖C1〜C6アルキルであり;
zは、1または2であり、
各n、p、v、wおよびqは、独立して、0〜6の整数である]が、提供される。
置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環である。いくつかの実施形態では、R76はフェニルである。いくつかの実施形態では、R35は、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、−CH2R76または−CH2CH2R76であり、式中、R76は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているケトン、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6ハロアルケニルまたは場合により置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R76は、場合により置換されているシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R76は、ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R76は、2,2−ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R76は、C2ハロ置換アルケニルである。置換は、モノまたはジ置換されていてよい。いくつかの実施形態では、R76は−C=CF2である。いくつかの実施形態では、R76は、場合により置換されているピロールまたは場合により置換されているアルケニルである。いくつかの実施形態では、R76は、
[式中:
R79は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R80は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81は、O、NH、SまたはCH2であり;
R82は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R83は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R84は、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールである]が提供される。
ロアリール、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルである。
[式中:R100、R200、R600、R900およびR1500は、本明細書に記載されており、Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00およびRi00はCであり;R1100はHであり;R1300およびZ100はOであり;Z200はCであり;Z300は結合であり;y=2である]を提供する。
つかの実施形態では、Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Ri00はCである。いくつかの実施形態では、R200はHである。いくつかの実施形態では、R1300はOである。いくつかの実施形態では、Z100はOであり、Z200はCであり、Z300は結合である。いくつかの実施形態では、R1100はHである。いくつかの実施形態では、R600は、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC1〜C6アルキルまたはHである。いくつかの実施形態では、R100は、Hまたは−C(=O)NR300R400である。
Cであり;R200および/またはR1100はHであり;Ri00はCであり;R1300はOであり;R900は、Hまたは−OR3であり;y=0〜6である、化合物またはその塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00およびRi00はCである。いくつかの実施形態では、R600は、Hまたは−C(=O)OR3である。いくつかの実施形態では、R100は、Hまたは−C(=O)NR300R400である。
、CA)から入手できる。受容体の発現は、安定にしてよく、その結果安定な細胞株が選択できる。安定的に発言する受容体細胞株の選択は、G418(Geneticin)下で発現させるための選択のような、慣例的方法に従って行われる。受容体の発現は、一時的であってもよい。
1.式I、I−1、I−a、I−a1またはI−b、Ib−1またはIb−2を有する化合物
[式中:
BBは、
Zは、C、S、N、S(O)2またはOであり;
R35は、保護基、C(=O)OR81b、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−R63R64、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6ハロアルケニル、−(CH2)nR65、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されているC1〜C6エステル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているC1〜C6アルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているC3〜C6環状エーテルまたは場合により置換されているピペリジルであり;
R36は、不存在、H、ハロ、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−SO2C1〜C6アルキル、−OCF3、場合により置換されているC1〜C6アルキルまたは−OR75であり;式中、R75は、Hまたは場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R37は、不存在、H、ハロ、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−SO2C1〜C6アルキル、−OCF3、場合により置換されているスルホンアミド、場合により置換されている環状スルホンアミドまたは−(CH2)q−R38、−NH−(CH2)q−R38、−S−(CH2)q−R38、−C(=O)R38もしくは−O−(CH2)q−R38、
R38は、H、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−OR66、S(O)2R67、
またはR37は、−(CH2)q−R38であり、またはR36およびR37は、フェニル環に縮合しているヘテロ環を形成し;
R41は、存在しないか、HまたはC1〜C6アルキルであるが、但しZが、S、OもしくはS(O)2である場合、R41は存在せず;またはZがCである場合、Zを隣接する炭素に接続する結合は二重結合であり、R41は、Hであることを条件とし、
R34は
式中、
R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R40は、H、C1〜C6アルキル、ハロまたはアルコキシであり;
R42は、存在しないか、H、C1〜C6アルキル、自らに付着している原子を含む炭素環のメンバー、=Oであり;
Xaは、CまたはOであるが、但し、XaがOである場合、R42は存在しないことを条件とし;
Xbは、SまたはOであり;
Xcは、CまたはNであり;
R43は、−OH、−CN、−C(=O)NR45R46
式中:R44は、HまたはC1〜C6アルキルであり;R45は、HまたはC1〜C6アルキルであり;R46は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R47は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R48は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
各R49は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R50は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R51は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R52は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R53は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R55は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R56は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R57は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R58は、存在しないか、またはHであり;
R59は、HまたはOHであり;
R60は、HまたはN(R54)2であり;
各R54は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R61は、H、C1〜C6アルキル、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、gem−ジメチル、シクロプロピルスピロ環またはCF3であり;
R62は、存在しないか、HまたはC1〜C6アルキルであり;
各R63およびR64は、独立して、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、−(CH2)vR65、場合により置換されているシクロアルキル、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;またはR63およびR64は一緒になって、R63およびR64に結合している原子とともに、5〜10員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは5〜10員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し;
各R65は、独立して、H、−C(=O)R65A、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合により置換されている窒素、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているイミダゾリジニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;
R65Aは、フェニルまたはC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキルであり;
R66は、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−NR63R64、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、−(CH2)wR65、場合により置換されているシクロアルキル、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジル;
R67は、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖または非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキルであり;
R81aおよびR82aは、それぞれ独立して、Hまたは場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R81bは、Hまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖C1〜C6アルキルであり;
zは、1または2であり、
各n、p、v、wおよびqは、独立して、0〜6の整数である]。
[式中:
R100、R200およびR1400は、それぞれ独立して、H、シアノ、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC1〜C6アルコキシ、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているピリミジン、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているピラゾール、場合により置換されているイソオキサゾール、場合により置換されているピリジノン、場合により置換されているアリール、ハロ、−NC(=O)R300、−C(=O)NR300R400、−C(=O)OR3、S(=O)2NR300R400、−C(=O)R300、−OR3、−(CH2)nR500、=Oまたは
R1500は、保護基、C(=O)OR81b、存在しないか、またはC2〜C6アルケニルであり、R81bは、Hまたは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖C1〜C6アルキルであり;
R1500が存在しない場合、R600は、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−NR700R800、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、−(CH2)nR500、場合により置換されているシクロアルキル、−OH、場合により置換されているC1〜C6アルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;
R1500がC2〜C6アルケニルである場合、R600はC2〜C6アルケニルであり;
R300、R400およびR1200は、それぞれ独立して、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−NR700R800、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、−(CH2)nR500、場合により置換されているシクロアルキル、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;またはR300およびR400は一緒になって、R300およびR400に結合している原子とともに、5〜10員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは5〜10員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し;
各R500は、独立して、H、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−NR700R800、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;
R700およびR800は、それぞれ独立して、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、−(CH2)nR500、場合により置換されているシクロアルキル、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;またはR700およびR800は一緒になって、R700およびR800に結合している原子とともに、5〜10員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは5〜10員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し、
R900は、存在しないか、H、ハロアルキル、−OR3、または
R1100は、H、−SO2C1〜C6アルキル、−OCF3、ハロまたは場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R1300は、結合、C、N、SまたはOであり;
R1400は、場合により置換されているピリジノンまたは場合により置換されている−CH2−ピリジノンであり;
各n、pおよびyは、独立して、0〜72の整数であり;
各Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00およびRi00は、独立して、C、NまたはOであり、
各Re00、Rf00およびRg00は、独立して、C、N、S、Oであるか、または存在せず;
各Z100、Z200およびZ300は、独立して、結合、C(=O)、C、N、SまたはOである]であって、
但し、
[式中:
R100、R200、R600、R900およびR1500は、実施形態38で定義されている通りであり;
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00およびRi00はCであり;
R1100はHであり;
R1300およびZ100はOであり;
Z200はCであり;
Z300は結合であり;
y=2である]。
C1〜C6ハロアルキルまたは場合により置換されているC1〜C6アルキルである、実施形態38〜40のいずれか1つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
R300は、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖または非分枝鎖アルキルである、実施形態38または39の化合物、または医薬として許容されるその塩。
R100は、−C(=O)NR300R400であり、式中、R300はHであり、R400は、場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖C1〜C6アルキル、もしくは場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖C2〜C6アルケニルであり、R600は、Hもしくは場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;または
R100は、−C(=O)NR300R400であり、式中、R300およびR400は、それぞれ独立して、場合により置換されている分枝鎖もしくは非分枝鎖C1〜C6アルキルであり、R600は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、もしくは場合により置換されているアルカリールである、実施形態38または39の化合物、または医薬として許容されるその塩。
R300およびR400はHであり;
R300はHであり、R400は、場合により置換されているC1〜C6非分枝鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;または
R300はHであり、R400は、場合により置換されているC2〜C6非分枝鎖もしくは分枝鎖アルケニルであり;または
R300はHであり、R400は、場合により置換されているC1〜C6シクロアルキルであり;または
R300はHであり、R400は、−(CH2)nR500であり;式中、nは1〜6であり、R500は、場合により置換されているシクロアルキルであり;または
R300はHであり、R400は−(CH2)nR500であり、式中、nは1〜6であり、R500は、場合により置換されているアルコキシであり;または
R300およびR400は、それぞれ独立して、場合により置換されているC1〜C6アルキルである、実施形態38または39の化合物、または医薬として許容されるその塩。
R600は、H、C1〜C6アルキルまたは−C(=O)OR3であり、式中、R300は、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖または非分枝鎖アルキルである、実施形態38または39の化合物、または医薬として許容されるその塩。
nは0〜2の整数であり;
R900は
R1100は、Hまたはハロであり;
R1300はOであり;
Ri00はCであり;
y=2であり;
R600は、場合により置換されているC2〜C6アルケニルである場合、場合によりR1500は、場合により置換されているC2〜C6アルケニルである、実施形態38〜61のいずれか1つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
Z100はOであり、Z200はCであり、Z300は結合であり;
y=0であり;
R900は、分枝鎖もしくは非分枝鎖の場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルまたは場合により置換されているヘテロ環であり;
R1300はOである、実施形態38の化合物、または医薬として許容されるその塩。
Z100は、結合またはOであり;
Z200はCであり、Z300は結合であり、y=0であり;
Rh00およびRi00はCであり;
R100は、H、−C(=O)NR300R400または=Oであり;
R200はHであり;
R600は、H、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであり;
R900は、C1〜C6アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり;
R1100はHであり;
R1300はOである、実施形態38の化合物、または医薬として許容されるその塩。
Rh00およびRi00はCであり;
Z100はOであり、Z200はCであり、Z300は結合であり;
R1100は、ハロまたはC1〜C6アルキルであり;
y=0であり;
R900は、H、ハロアルキルまたはC1〜C6アルキルであり;
R1300はOであり;
R600は、H、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニルであり;
R200はHである、実施形態38の化合物、または医薬として許容されるその塩。
[式中、
R100、R200、R600およびR900は、実施形態38で定義されている通りであり;
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00およびRi00はCであり;
R1300はOであり;
Z100はOであり、Z200はCであり、Z300は結合であり;
y=0である]。
Rg00は、CまたはOであり;
Rf00は存在せず;
R1300はOであり;
Z100はOであり、Z200はCであり、Z300は結合である、実施形態38の式I00Aの化合物、または医薬として許容されるその塩。
[式中、
R100、R200、R600およびR900は上で定義されている通りであり;
Z100はOであり、Z200はCであり、Z300は結合であり;
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00およびRi00はCであり;
R200はHであり;
R1100はハロであり;
R1300はOであり;
y=0〜72であり;
R900はC1〜C6アルキルである]。
R900は、Hまたは−OR3であり;
yは0〜72である、実施形態121〜125のいずれか1つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
Z300は存在せず;
Z200はCであり;
R200および/またはR1100はHであり;
Ri00はCであり;
R1300はOであり;
R900は、Hまたは−OR3であり;
y=0〜72である、実施形態38の化合物、または医薬として許容されるその塩。
R200および/またはR1100はHであり;
Z300は、結合またはCであり;
Z100は、NまたはOであり;
Z200は、CまたはC(=O)である、実施形態38の化合物、または医薬として許容されるその塩。
Z100は、NまたはOであり;
Z300は、Cであるか、または存在しない、実施形態38の化合物、または医薬として許容されるその塩。
R900は、Hまたは−OR3である、実施形態138〜142のいずれか1つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
Z300は存在せず;
Z200はCである、実施形態138〜144のいずれか1つの化合物、または医薬として許容されるその塩。
オピオイドが対象において侵害受容感作を亢進させるまで、オピオイドアゴニストを対象に投与する工程;ならびに、
実施形態38〜152のいずれか1つの、1つもしくはそれ以上の化合物もしくはその塩、または実施形態38〜152のいずれか1つの、1つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
a)オピオイドアゴニストを対象に投与する工程;
b)工程a)において投与されるオピオイドの非存在下で、実施形態38〜152のいずれかの1つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または実施形態38〜152のいずれか1つの、1つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩の医薬組成物を工程a)の対象に投与する工程を含む、前記方法。
トリプタンを対象に投与する工程;および
実施形態38〜152のいずれか1つの、1つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩、または実施形態38〜152のいずれか1つの、1つもしくはそれ以上の化合物、もしくはその塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、前記方法。
1−tert−ブチル3−エチル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシレート(2)
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(33.3mL、203mmol)を、内部反応温度が40℃未満を維持する速度で、窒素下0℃にて市販されている(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)1、50.0g、184mmol]およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(48.3mL、277mmol)の無水トルエン(922mL)中混合物に少しずつ加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、その後これを室温に加温し、固体を濾過除去した。濾液溶媒を減圧下で除去して、粗製物2を茶褐色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した(74g、99%)。1H NMRスペクトルデータは文献と一致した(III.I.Elitzinら、Org.Process Res.Dev.2010年、14巻、912〜917頁)。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4.2g、3.7mmol)を、脱気した粗製の1−tert−ブチル3−エチル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシレート(2、74g、184mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸(36.0g、239mmol)およびリン酸カリウム(48g、276mmol)の無水THF(915mL)中混合物に窒素下室温で加え、その後混合物を70℃に加熱し、12時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、固体をセライトのパッドに通して濾過除去した。濾液溶媒を減圧下で除去して半量(約600mL)にし、次いで水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、3を黄色固体として得、これは更には精製しなくても使用に適切であった(63g、95%):LCMS(M+H)362。
1−tert−ブチル3−エチル4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1,3(2H)−ジカルボキシレート(3、60.0g、166mmol)および炭素担持10%パラジウム(50%含水、6.0g)の無水エタノール(60mL)中混合物を、窒素下室温で水素雰囲気(風船)に置換し、その後混合物を48時間撹拌した。雰囲気を窒素で置換し、混合物を塩化メチレン(150mL)で希釈し、塩化メチレン(150mL)で溶出するセライトのプラグに通して、固体を減圧濾過により除去した。有機抽出物溶媒を減圧下で除去して、(+/−)4を灰白色固体として得た(56.6g、94%):LCMS(M+H)364。
ナトリウムエトキシド(36mL、エタノール中21重量%溶液)を、窒素下室温で(+/−)−cis−1−tert−ブチル3−エチル4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)4、10.0g、27.5mmol]の無水エタノール(150mL)中溶液に加え、その後混合物を50℃に加熱し、12時間撹拌した。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で処理し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、(+/−)5を黄色油状物として得、これは更には精製しなくても使用に適切であった(9.8g、98%):LCMS(M+H)364。
水素化アルミニウムリチウム(41.2mL、41.2mmol、テトラヒドロフラン中1M)を、窒素下−20℃で(+/−)−trans−1−tert−ブチル3−エチル4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)5、11.2g、27.5mmol]の無水テトラヒドロフラン(225mL)中溶液に滴下添加し、その後混合物を0℃に加温した。混合物を4時間撹拌し、次いで合計12時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。混合物を0℃に冷却し、水(2mL)で、次いで1N水酸化ナトリウム溶液(2mL)でゆっくり処理し、更に1時間撹拌した。固体を減圧濾過により除去し、濾液溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(2:3)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)6を無色油状物として得た(3.8g、58%):LCMS(M+H)322。
メタンスルホニルクロリド(1.4mL、18.1mmol)を、窒素下0℃で(+/−)−trans−tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)6、4.40g、13.7mmol]およびトリエチルアミン(2.3mL、16.5mmol)の無水塩化メチレン(150mL)中溶液に滴下添加し、その後混合物を合計5時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。混合物をブライン溶液(100mL)で処理し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、(+/−)7を黄色油状物として得、これは更には精製しなくても使用に適切であった(5.08g、88%)。
炭酸カリウム(727mg、5.3mmol)[注意:当量の水素化ナトリウムを代わりに用いることもできる]を、窒素下室温で6−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(523mg、3.5mmol)および(+/−)−trans−tert−ブチル4−(4−メトキシフェニル)−3−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)7、600mg、1.8mmol]の無水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液に加え、その後混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、固体を減圧濾過により除去した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン/メタノール(9:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)8を白色固体として得た(240mg、35%):LCMS(M+H)453。
トリフルオロ酢酸(0.70mL、10mmol)を、窒素下0℃で(+/−)−trans−tert−ブチル4−(4−メトキシフェニル)−3−{[(3−オキソイソインドリン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)8、432mg、1.0mmol]の無水塩化メチレン(30mL)中溶液に滴下添加し、その後混合物を合計5時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶解し、アセトニトリル/水中0.05%TFAで溶出する逆相分取HPLC(2%から60%の濃度勾配、Phenomenex Lunaカラム)により精製した。単離した残留物をHCl(2mL、ジエチルエーテル中2M)で酸性化し、アセトニトリル/水で希釈し、凍結乾燥して、(+/−)B0356を白色固体として得た(91mg、24%):LCMS (M+H) 353; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H).
(+/−)−6−{[trans−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−3−イル]メトキシ}イソインドリン−1−オン[(+/−)B0356、48mg]のメタノール中溶液を、メタノール中0.1%ジエチルアミンで溶出するキラル分取HPLC(10μM CHIRALPAK AD、2cm×25cm、流速5mL/分、3mg/注入)により分離して、(+)B0515を白色固体として(12mg、25%)、続いて(−)B0523(11mg、23%)を白色固体として得た。
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(5.9g、23.4mmol)を、窒素下0℃で(+/−)−trans−tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)6、3.75g、11.7mmol]、6−ヒドロキシイソインドリン−1−オン(1.74g、11.7mmol)およびトリブチルホスフィン(4.73g、23.4mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中溶液に加え、その後混合物を合計12時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。混合物を0℃に冷却し、固体を減圧濾過により除去した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン/メタノール(9:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、[(+/−)8]を白色固体として得た(3.01g、57%)。
(+/−)−trans−エチル4−(4−ブロモフェニル)−2,6−ジオキソピペリジン−3−カルボキシレート[(+/−)10]
エチル3−アミノ−3−オキソプロパノエート(13.1g、100mmol)の無水DMF(100mL)中溶液を、窒素下0℃で水素化ナトリウム(6.0g、150mmol、鉱油中60%)の無水DMF(200mL)中懸濁液に加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後市販されている(E)−メチル3−(4−ブロモフェニル)アクリレート(9、24.0g、100mmol)を少しずつ加え、混合物を合計2時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。混合物を60℃に更に加熱し、5時間撹拌し、その後混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で、次いで2N HCl(200mL)で処理した。混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、(+/−)10を灰白色半固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した(26.2g):LCMS(M−H)338。
ボラン(269mL、269mmol、THF中1.0M溶液)を、窒素下室温で粗製物(+/−)−(3S,4R)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−2,6−ジオキソピペリジン−3−カルボキシレート[(+/−)10、26.2g、67.2mmol]の無水THF(400mL)中溶液にゆっくり加え、その後混合物を60℃に加熱し、16時間撹拌した。冷却した混合物を無水メタノール(30mL)、続いて2N HCl(250mL)で処理し、その後有機層を集めた。溶媒を減圧下で除去して、(+/−)11を白色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した(25.6g):LCMS(M+H)270。
トリエチルアミン(47mL、335mmol)を、窒素下室温で粗製物(+/−)−[trans−4−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−3−イル]メタノール[(+/−)11、25.6g、83.8mmol]の無水THF(200mL)中溶液に加え、その後混合物を0℃に冷却した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(18.3g、83.8mmol)の無水THF(100mL)中溶液をゆっくり加え、その後混合物を0℃で4時間撹拌した。混合物を室温に加温し、水(300mL)で洗浄し、有機層を集めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(2:3)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)12を白色固体として得た(15.8g、3ステップで50%):LCMS(M+H)370。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)13を灰白色半固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(700mg):LCMS(M+H)501。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0614を白色固体として得た(87mg、2ステップで54%):LCMS (M+H) 401; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.02 (dt, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H).
(−)−6−{[(trans,trans)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペリジン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン[(−)B0699、2.6g、7.09mmol]およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.5g、21.3mmol)のDCE(80mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。これにフェニルアセトアルデヒド(1.3mL、10.6mmol)を加えた。3日間撹拌した後、LCMSは出発物が残っていないことを示した。反応物をメタノール(約10mL)を加えてクエンチし、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(Phenomenex Luna5μ C18カラム、10%〜50%MeCN/水/0.1%TFA)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。濃縮物を塩基性になるまで飽和NaHCO3溶液で処理し、DCM(×3)で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮して、[(−)B0707](2.6g、71%)を得た。遊離塩基をMeCN/水に溶解し、1.05当量の1N HClを加え、凍結乾燥することにより塩酸塩が生成して、白色粉体を得ることが出来る。LCMS (M+H) 471.2; HCl塩 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 - 7.37 (m, 5H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 6.86 (dd, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.99 - 3.42 (m, 9H), 3.29 - 3.02 (m, 3H), 2.45 - 1.97 (m, 3H), 1.68 - 1.44 (m, 3H).
(−)−6−{[(trans,trans)−4−[3−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルピペリジン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン[(−)B1415、5.10g、12.42mmol]の無水アセトニトリル(25mL)中溶液に、炭酸カリウム(3.43g、24.85mmol、2.0当量)および1−ピロールエチルブロミド(4.32g、24.85mmol、2.0当量)を加え、反応物を50℃で168時間加熱した。反応物を室温に冷却し、無機物を濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(Phenomenex Luna5μ C18カラム、30%〜50%MeCN/水/0.1%TFA)により精製した。生成物フラクションを濃縮し、残留物をDCM(25mL)に溶解し、1N NaOH(水溶液をpH紙により塩基性であることを確認)で洗浄した。層を分離し、水溶液をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、綿に通して濾過し、濃縮して、[(−)B1049](6.4g、84%)を白色固体として得た。遊離塩基をMeCN/水に溶解し、1.05当量の1N HClを加え、凍結乾燥することにより塩酸塩が生成して、白色粉体を得ることが出来る。LCMS (M+H) 504.3; HCl塩 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 - 10.65 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.95 - 6.67 (m, 3H), 6.10 - 6.05 (m, 2H), 4.55 - 4.31 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.09 (d, J = 8.7, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 5H), 3.27 - 3.23 (m, 3H), 3.22 - 2.96 (m, 2H), 2.46 - 2.12 (m, 2H), 1.95 - 1.71 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 3H).
エチル1−(2−ブロモエチル)−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(14)
水酸化カリウム(431mg、7.84mmol)および1,2−ジブロモエタン(2453mg、13.06mmol)のアセトニトリル5mL中混合物に、エチル3−メチル−1−H−ピロールカルボキシレート(727mg、5.22mmol)のアセトニトリル20mL中溶液を2時間かけてゆっくり加えた。1時間後、反応混合物を水でクエンチし、ヘキサン(3×10mL)で抽出した。有機物を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム45g、ヘキサン中EtOAc:2%〜20%で溶出、10CV;100%EtOAc、10CV)下でBiotage精製に供して、14(316mg)を収率23%で得た。LCMS(M+H=262.0)。
スキーム5に従い、エチル1−(2−ブロモエチル)−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(14)から標題化合物を製造した。LCMS(M+H=590.2)。
(−)−エチル1−{2−[(trans,trans)−4−[3−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−3−{[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−イル]エチル}−3−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート[(−)B1374、94mg、0.13mmol)のMeOH(6.69mL)中懸濁液に、50%NaOH(水溶液)(1.5mL)を加え、反応物を50℃で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、pH2に酸性化し、次いで50℃で4時間加熱した。反応混合物を濾過し、HPLC精製に供した。HPLC精製方法:ルナ酸媒体カラム、15分かけてH2O中5%〜55%アセトニトリル、続いて100%アセトニトリル、0.1%TFA修飾剤を使用した。合わせたフラクションを凍結乾燥して、(−)B1396(26.93mg)を薄ピンク色固体として得た。LCMS (M+H = 518.2); 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43 (d, J = 8.3, 1H), 7.20 (t, J = 7.8, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 16.2,
8.1, 5H), 6.62 (s, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.30 (s, 2H),
4.06 (d, J = 9.9, 1H), 4.02 - 3.80 (m, 3H), 3.70 - 3.39 (m, 7H), 3.31 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 20.2, 10.9, 2H), 2.37 (d, J = 11.2, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.45 (dd, J
= 28.0, 6.1, 3H).
(MH+ = 471.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 - 9.68 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.46 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.46 (m, 3H), 6.12 - 6.06 (m, 2H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.66 - 4.31 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 4.13 - 3.14 (m, 8H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.28 - 1.70 (m, 4H), 1.45 - 1.30 (m, 3H).
4.61 (t, J=13.2Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.27-4.38 (m, 2H), 3.97 (t, J=12.4Hz, 1H),
3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.90-2.20 (m, 7H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 1H).
(m, 4H), 4.02 - 3.32 (m, 9H), 3.06 - 2.86 (m, 1H), 2.32 - 1.69 (m, 4H), 1.53 - 1.05 (m, 4H).
(−)−6−{[trans,trans−4−[3−フルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン[(−)B1194]LCMS (MH+ = 533.2); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.15 (m, 6H), 7.06 (d, J = 7.9, 2H), 7.03 - 6.79 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 5.4, 3.7, 3H), 3.95 -
3.32 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 3.19 - 2.89 (m, 3H), 2.39 - 1.81 (m, 3H), 1.62 - 1.25 (m, 3H).
(m, 2H), 6.91 (t, J=2.1Hz, 2H), 6.58 (m, 3H), 6.19 (t, J=2.1Hz, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.00-2.40 (m, 3H), 1.20-1.28 (m, 3H).
(−)−6−{[trans,trans−1−(4,4−ジフルオロブタ−3−エン−1−イル)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペリジン−3−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン[(−)B1145]LCMS (MH+ = 457.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 - 10.40 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.68 (dt, J = 26.6, 7.6, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.45 (m, 3H), 3.42 - 3.12 (m, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.40 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 3H).
(+/−)−trans−tert−ブチル3−{[(4−シアノピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)15]
(+/−)−trans−tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)6、500mg、1.6mmol、一般的手順A1、スキーム1にて記載した通りに製造]の無水テトラヒドロフラン(2mL)中溶液を、窒素下0℃で水素化ナトリウム(73mg、1.8mmol、鉱油中60%分散液)の無水テトラヒドロフラン(8mL)中溶液に滴下添加し、その後混合物を15分間撹拌した。2−クロロイソニコチノニトリル(251mg、1.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)中溶液を加え、その後混合物を加熱還流し、3時間撹拌した。冷却した混合物を水(0.5mL)で処理し、酢酸エチル(60mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)15を白色固体として得た(132mg、52%):LCMS(M+H)424。
一般的手順A2に従い製造して、(+/−)B0344を灰白色固体として得た(95mg、92%):LCMS (M+H) 324; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H).
(+/−)−2−{[trans−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−3−イル]メトキシ}−イソニコチノニトリル[(+/−)B0344、100mg、0.31mmol]のエタノール(1mL)中溶液を、0℃で過酸化水素(0.2mL、水中30%溶液)および2N水酸化ナトリウム溶液(0.2mL)の混合物に加え、その後混合物を1時間撹拌した。1Mリン酸カリウム一塩基酸の溶液を加え(1mL)、その後溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール/濃塩化アンモニウム(6:3:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)B0354を白色固体として得た(31mg、29%)。LCMS (M-H) 340; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H).
(+/−)−cis−tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メトキシフェニル)−ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)16]
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)16を薄黄色油状物として得た(3.56g、80%):LCMS(M+H)322。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)17を黄色油状物として得た(1.2g、99%)。
3−ヒドロキシベンゾニトリル(268mg、2.2mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液を、窒素下0℃で水素化ナトリウム(90mg、2.2mmol、鉱油中60%分散液)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に滴下添加し、その後混合物を15分間撹拌した。(+/−)−cis−tert−ブチル4−(4−メトキシフェニル)−3−{[(メチルスルホニル)オキシ]−メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)17、300mg、0.75mmol]の無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液を加え、その後混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。冷却した混合物を水(0.5mL)で処理し、酢酸エチル(60mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン/メタノール(9:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)18を薄黄色油状物として得た(116mg、29%):LCMS(M+H)423。
一般的手順A2に従い製造して、(+/−)B0550を灰白色固体として得た(40mg、87%):LCMS (M+H) 323; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.16 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 27.0, 13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H).
(+/−)−6−{[trans−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−3−イル]メトキシ}イソインドリン−1−オン[(+/−)19]
三臭化ホウ素(1.3mL、13.3mmol)を、窒素下0℃で(+/−)−trans−tert−ブチル4−(4−メトキシフェニル)−3−{[(3−オキソイソインドリン−5−イル)オキシ]メチル}−ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)8、2.0g、4.4mmol]の無水塩化メチレン(80mL)中溶液に滴下添加し、その後混合物を2時間撹拌した。混合物を10%炭酸カリウム水溶液(50mL)でゆっくり希釈し、室温に加温した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(1:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)19を白色固体として得た(748mg、50%):LCMS (M+H) 339; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.88 (dt, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H).
トリエチルアミン(1.4mL、10.0mmol)を、窒素下室温で6−{[trans−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−3−イル]メトキシ}イソインドリン−1−オン[(+/−)19、672mg、2.0mmol]の無水THF(10mL)およびジオキサン(10mL)中溶液に加え、その後混合物を0℃に冷却した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(434mg、2.0mmol)を加え、その後混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を室温に加温し、10%クエン酸水溶液(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレン/メタノール(4:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)20を白色固体として得た(643mg、74%):LCMS(M+H)439。
1−フルオロ−2−ヨードエタン(16mg、0.091mmol)を、窒素下室温で炭酸カリウム(38mg、0.27mmol)および(+/−)−trans−tert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{[(3−オキソイソインドリン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)20、40mg、0.091mmol]の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物に加え、その後混合物を24時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を10%塩化リチウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン/メタノール(4:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)21を無色半固体として得た(36mg、87%):LCMS(M+H)485。
一般的手順A2に従い製造して、(+/−)B0466を白色固体として得た(10mg、35%):LCMS (M+H) 385; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.11 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.45-4.41 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.83 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H).
(+/−)−trans−tert−ブチル3−{[(3−オキソイソインドリン−5−イル)オキシ]メチル}−4−(4−{[(ペルフルオロブチル)スルホニル]オキシ}フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)22]
ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド(ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド、0.42mL、2.4mmol)を、窒素下室温で(+/−)−trans−tert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{[(3−オキソイソインドリン−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)19、870mg、2.0mmol]およびトリエチルアミン(0.33mL、2.4mmol)の無水塩化メチレン(20mL)中溶液に加え、その後混合物を24時間撹拌した。混合物を2N NaOH(30mL)および水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1から0:100の濃度勾配)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)22を白色固体として得た(1.24g、87%):LCMS(M+H)721。
(+/−)−trans−tert−ブチル3−{[(3−オキソイソインドリン−5−イル)オキシ]メチル}−4−(4−{[(ペルフルオロブチル)スルホニル]−オキシ}フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)22、1.24g、1.72mmol]の無水THF(10mL)中溶液を、窒素下室温で水素化ナトリウム(83mg、2.1mmol、鉱油中60%分散液)の無水THF(30mL)中懸濁液に加え、その後混合物を5分間撹拌した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(752mg、3.4mmol)を、続いて4−ジメチルアミノピリジン(201mg、1.7mmol)を加え、その後混合物を12時間撹拌した。水(0.5mL)を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1から0:100の濃度勾配)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)23を薄黄色固体として得た(1.28g、91%):LCMS(M+H)821。
(+/−)−tert−ブチル6−{[trans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−{[(ペルフルオロブチル)スルホニル]オキシ}フェニル)ピペリジン−3−イル]メトキシ}−1−オキソイソインドリン−2−カルボキシレート[(+/−)23、400mg、0.49mmol]、ベンゾフェノンイミン(132mg、0.75mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(45mg、10mol%)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP、60mg、20mol%)および炭酸セシウム(318mg、2.0mmol)の無水ジオキサン(20mL)中混合物を、窒素下100℃で3時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール(5mL)に溶解し、窒素下室温で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(170mg、2.4mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1から0:100の濃度勾配)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)24を黄色油状物として得た(121mg、2ステップで41%):LCMS(M+H)538。
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.45mL、0.45mmol、THF中1.0M)を、(+/−)−trans−tert−ブチル6−{[4−(4−アミノフェニル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル]メトキシ}−1−オキソイソインドリン−2−カルボキシレート[(+/−)24、120mg、0.23mmol]の無水塩化メチレン(5mL)中溶液に加え、混合物を15分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド(93mg、0.81mmol)を加え、その後混合物を更に3時間撹拌した。混合物を水(0.5mL)で処理し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を室温でメタノール(5mL)に溶解した。2N NaOH溶液(2mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、10%クエン酸溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン/メタノール(19:1から4:1の濃度勾配)で溶出する中性アルミナ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)25を黄色固体として得た(59mg、2ステップで51%):LCMS(M+H)516。
塩酸(0.30mL、ジオキサン中4M)を、窒素下室温で(+/−)−trans−tert−ブチル4−[4−(メチルスルホンアミド)フェニル]−3−{[(3−オキソイソインドリン−5−イル)オキシ]メチル}−ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)25、39mg、0.076mmol]の無水ジオキサン(2mL)中溶液に加え、その後混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶解し、アセトニトリル/水中0.05%TFAで溶出する逆相分取HPLC(2%から60%の濃度勾配、Phenomenex Lunaカラム)により精製した。単離した残留物をHCl(2mL、ジエチルエーテル中2M)で酸性化し、アセトニトリル/水で希釈し、凍結乾燥して、(+/−)B0529を黄色固体として得た(28mg、82%):LCMS (M+H) 416; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 4H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H).
(+/−)−tert−ブチル6−{[trans−4−(4−ブロモフェニル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−3−イル]メトキシ}−1−オキソイソインドリン−2−カルボキシレート[(+/−)26]
一般的手順A7、スキーム9に従い製造して、(+/−)26を白色固体として得た(645mg、53%):LCMS(M+H)601。
(+/−)−tert−ブチル6−{[trans−4−(4−ブロモフェニル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−ピペリジン−3−イル]メトキシ}−1−オキソイソインドリン−2−カルボキシレート[(+/−)26、150mg、0.25mmol]、メタンスルホンアミド(29mg、0.30mmol)、アリルパラジウム(II)クロリド二量体(2.3mg、5mol%)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6‘−トリイソプロピルビフェニル(tBu−XPhos、21mg、20mol%)および炭酸カリウム(69mg、0.50mmol)の無水2−メチルテトラヒドロフラン(5mL)中混合物を、窒素下80℃で12時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1から0:100の濃度勾配)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)27を黄色油状物として得た(91mg、59%):LCMS(M+H)616。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0529を黄色固体として得た(54mg、61%):LCMS (M+H) 416; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 4H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H).
tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート[28]
一般的手順A1に従い製造して、28を無色油状物として得た(1.9g、71%):LCMS(M+H)320。
一般的手順A1に従い製造して、29を薄黄色油状物として得、これは更には精製しなくても使用に適切であった(2.4g、99%):LCMS(M+H)398。
一般的手順A5に従い製造して、30を黄色油状物として得た(506mg、97%):LCMS(M+H)421。
一般的手順A2に従い製造して、B0412を白色固体として得た(51mg、61%):LCMS (M+H) 321; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル3−メチル−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)32]
ヨードメタン(4.6mL、73.7mmol)、炭酸カリウム(10.2g、73.7mmol)および市販されている(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)31、10.0g、36.9mmol]の無水アセトン(150mL)中混合物を、窒素下12時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、濾液溶媒を減圧下で除去して、(+/−)32を薄黄色油状物として得た(8.6g、82%):LCMS(M+H)286。
水素化ナトリウム(2.3g、60.3mmol、鉱油中60%)を、窒素下0℃で(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル3−メチル−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)32、8.6g、30.1mmol]の無水THF(100mL)中溶液に少しずつ加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、その後N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(16.2g、45.2mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温に加温し、次いで60℃に更に加熱し、1時間撹拌した。冷却した混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で処理し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、(+/−)33を暗琥珀色油状物として得た(7.2g、57%):LCMS(M+H)418。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)34を暗琥珀色固体として得た(5.8g、89%):LCMS(M+H)376。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)35を粗製の琥珀色油状物(4.6g)として得、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった:LCMS(M+H)377。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)36を薄黄色油状物として得た(2.5g、2ステップで62%):LCMS(M+H)336。
一般的手順A9に従い製造して、(+/−)37を暗琥珀色固体として得た(1.4g、43%):LCMS(M+H)468。
一般的手順A5に従い製造して、(+/−)38を粗製の琥珀色油状物(120mg)として得、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった:LCMS(M+H)437。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0568を白色固体として得た(84mg、2ステップで40%):LCMS (M+H) 337; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.34-3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.00 (m, 3H).
(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル5−メチル−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)40]
トリエチルアミン(2.2mL、13.8mmol)を、市販されている(+/−)−エチル5−メチル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシレート塩酸塩[(+/−)39、2.5g、9.2mmol]および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、20mg)の無水塩化メチレン(10mL)中溶液に窒素下室温で加え、その後ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.0g、13.8mmol)の無水塩化メチレン(10mL)中溶液をゆっくり加えた。混合物を4時間撹拌し、その後これを水(30mL)で希釈し、有機層を集めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(2:3)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)40を白色固体として得た(3.0g、87%):LCMS(M+H)286。
一般的手順A9に従い製造して、(+/−)41を暗琥珀色油状物として得た(3.8g、86%):LCMS(M+H)418。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)42を粗製の琥珀色油状物(2.9g)として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した:LCMS(M+H)376。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)43を琥珀色油状物として得た(1.6g、2ステップで53%):LCMS(M+H)378。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)44を粗製の琥珀色油状物(1.6g)として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した:LCMS(M+H)378。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)45を粗製の琥珀色油状物(900mg)として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した:LCMS(M+H)336。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)46を薄黄色油状物として得た(600mg、3ステップで56%):LCMS(M+H)414。
一般的手順A5に従い製造して、(+/−)47を粗製の琥珀色油状物(155mg)として得、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった:LCMS(M+H)437。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0548を白色固体として単離した(15mg、2ステップで16%):LCMS (M+H) 337; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.37 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 0.99 (d, J = 7.5 Hz, 3H).また、(+/−)B0573を白色固体として単離した(17mg、2ステップで18%):LCMS (M+H) 337; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 4H), 6.92-6.90 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.85 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
エチル(2Z)−3−[[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ]ブタ−2−エノエート(48)
100mLの丸底フラスコ中に、エチル3−オキソブタノエート(1g、7.68mmol、1.00当量)、(4−メトキシフェニル)メタンアミン(1.05g、7.65mmol、1.00当量)、ヨウ素(195mg、0.77mmol、0.10当量)の混合物を入れた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈した。得られた溶液をH2O(2×30mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。これにより48(2g、粗製物)を黄色油状物として得た。
100mLの丸底フラスコ中に、エチル(2Z)−3−[(4−メトキシフェニル)アミノ]ブタ−2−エノエート(48、1g、4.25mmol、1.00当量)および(3E)−4−(4−メトキシフェニル)ブタ−3−エン−2−オン(1.54g、8.74mmol、2.06当量)のエタノール(20mL)中溶液を入れた。得られた溶液を60℃で終夜撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。これにより49(2.4g、粗製物)を黄色油状物として得た。
2000mLの圧力タンク反応器中に、エチル4−(4−メトキシフェニル)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(49、77g、195.69mmol、1.00当量)およびPtO2(7g)のエタノール(1000mL)中溶液を入れた。得られた溶液を1.5MPaで水素化し、室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をMeOH(700mL)に溶解し、次いでPd(OH)2(77g)およびAcOH(70mL)を溶液に加えた。得られた混合物を50psiで水素化し、室温で3時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。これにより(+/−)50(60g、77%)を薄黄色油状物として得た。
100mLの丸底フラスコ中に、エチル(2S,3S,4S)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペリジン−3−カルボキシレート[(+/−)50、200mg、0.72mmol、1.00当量]、Boc2O(318.4mg、1.46mmol、2.02当量)およびTEA(145.8mg、1.44mmol、2.00当量)のDCM(10mL)中溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件(IntelFlash−1)を用いてフラッシュ分取HPLCにより精製した:カラム、シリカゲル;移動相、EA:PE=05から30分以内でEA:PE=60%に増加;検出器、UV254nm。生成物100mgを得た。これにより(+/−)51(100mg、37%)を黄色油状物として得た。
500mLの丸底フラスコ中に、(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル(cis,cis)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)51、10g、26.49mmol、1.00当量)およびナトリウムエトキシド(3.6g、52.90mmol、2.00当量)のエタノール(200mL)中溶液を入れた。得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。得られた溶液をDCM(2×200mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をH2O(2×200mL)で洗浄し、真空下で濃縮した。これにより(+/−)52(10g、100%)を黄色油状物として得た。
100mLの3ッ口丸底フラスコ中に、(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル(trans,trans)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)52、5g、13.25mmol、1.00当量)およびLiAlH4(680mg、17.89mmol、1.51当量)のTHF(50mL)中混合物を入れた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで反応物を水100mLを加えることによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン2×100mLで抽出し、有機層を合わせ、次いで真空下で濃縮した。残留物を以下の条件(IntelFlash−1)を用いてフラッシュ分取HPLCにより精製した:カラム、シリカゲル;移動相、EA:PE=0%から50分以内でEA:PE=100%に増加;検出器、UV254nm。生成物2.8675gを得た。これにより(+/−)53(2.86g、64%)を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 280[M-55]; 1H-NMR (400MHz, CD3OD,ppm): 7.17 (d, J=8.8Hz, 2H),7.85 (m, J=8.4Hz, 2H), 4.39 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.62〜3.57(m, 1H), 3.34〜3.21(m, 2H), 3.07〜3.01(m, 1H), 2.52〜2.45(m, 1H), 1.89〜1.74(m, 2H), 1.73〜1.60(m, 1H), 1.55〜1.53(m, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H)
(+/−)−tert−ブチル(trans,trans)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)53]11.04gを、超臨界液体クロマトグラフィー(Thar350分取SFC、ChiralPak AD−10μ 300×50mm、25%イソプロパノール/0.05%DEA/CO2)により精製して、(−)53(4.42g)を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 280[M-55]; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.25 - 7.03 (m, J = 8.6, 2H), 6.86 (d, J = 8.6, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.13 (p, J = 6.6, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.33 (s, 4H), 3.22 (dt, J = 13.4, 6.8, 2H), 3.04 (d, J = 4.7, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.91 - 1.67 (m, 2H), 1.61 (tt, J = 10.0, 5.0, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.7, 3H); OR = -40.3° (MeOH中5.4 mg/mL).
オーブン乾燥したフラスコを真空下室温にし、次いで窒素でパージした。(−)−tert−ブチル(trans,trans)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート[(−)53、50℃の真空オーブン中で終夜予め乾燥した、4.5g、13.4mmol]を乾燥THF(100mL)に溶解し、氷浴上で冷却した。トリ−n−ブチルホスフィン(5.0mL、20.1mmol、1.5当量)を、続いて1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(5.1g、20.1mmol、1.5当量)を加え、得られた混合物を冷却下2時間撹拌した。tert−ブチル6−ヒドロキシ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボキシレート(4.0g、16.1mmol、1.2当量)を加え、氷浴を除去し、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を最少量のEtOAcに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(−)54(7.4g)を白色固体として得た(97%)。LCMS(M−Boc−tBu)411。
(−)−tert−ブチル6−{[(trans,trans)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチルピペリジン−3−イル]メトキシ}−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−カルボキシレート[(−)54、1.7g、3.0mmol]のDCM(20mL)中溶液に、TFA(10mL)を加えた。90分後、反応物を濃縮し、残留物をDCM(20mL)に溶解し、1N NaOH(10mL)と共に振盪した。層を分離し、水溶液をDCMで更に2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、綿に通して濾過し、濃縮して、(−)B0699(0.86g、78%)を白色固体として得た。LCMS (MH+) 367. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 - 8.71 (m, J = 9.5, 1H), 8.70 - 8.45 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.08 (d, J = 8.5, 3H), 7.00 (d, J = 2.2, 1H), 6.87 (d, J = 8.6, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (d, J = 8.5, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (d, J = 7.7, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 16.5, 8.4, 1H), 2.06 (t, J = 11.0, 1H), 2.0 - 1.85 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4, 3H).
1−ヨード−3−(2−メトキシエトキシ)ベンゼン(55)
2000mLの丸底フラスコ中に、3−ヨードフェノール(50g、227.26mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(94.1g、680.85mmol、3.00当量)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(94.1g、677.02mmol、3.00当量)のACN(1000mL)中溶液を入れた。得られた溶液を80℃で終夜撹拌した。得られた溶液を水500mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。これにより55(50g、79%)を薄黄色油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した2000mLの丸底フラスコ中に、1−ヨード−3−(2−メトキシエトキシ)ベンゼン(55、63g、226.55mmol、1.00当量)、n−BuNOAc(136.5g、451.99mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(46.8g、338.62mmol、1.50当量)、KCl(16.84g、226.04mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(1.52g、6.77mmol、0.03当量)および3,3−ジエトキシプロパ−1−エン(88.4g、679.03mmol、3.00当量)のDMF(500mL)中溶液を入れた。得られた溶液を90℃で終夜撹拌した。反応混合物を水/氷浴で室温に冷却した。溶液のpH値を1N塩化水素で4に調節した。混合物を室温で20分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を溶出液として酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより56(30g、64%)を黄色半固体として得た。
1000mLの丸底フラスコ中に、(2E)−3−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]プロパ−2−エナール(56、35g、169.71mmol、1.00当量)、プロリン(3.4g、29.53mmol、0.17当量)およびエチル(2E)−3−[[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ]ブタ−2−エノエート(50.8g、203.77mmol、1.20当量)のエタノール(500mL)中溶液を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで反応物を水200mLを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより57(44g、59%)を黄色油状物として得た。
2Lの圧力タンク反応器中に、エチル4−[3−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(57、50g、114.28mmol、1.00当量)およびPtO2(4g)のエタノール(1000mL)中混合物を入れた。得られた溶液を1.5MPaで水素化し、室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、残留物をMeOH(500mL)に溶解し、次いでPd(OH)2(50g)およびAcOH(50mL)を加えた。得られた混合物を50psiで水素化し、室温で3時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。これにより(+/−)58(23g、63%)を黄色油状物として得た。
1000mLの丸底フラスコ中に、(+/−)−エチル(cis,cis)−4−[3−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルピペリジン−3−カルボキシレート[(+/−)58、23g、71.56mmol、1.00当量]、(Boc)2O(31.24g、143.30mmol、2.00当量)およびTEA(21.3g、210.47mmol、3.00当量)のDCM(300mL)中溶液を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を溶出液として酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより(+/−)59(26g、86%)を黄色油状物として得た。
500mLの丸底フラスコ中に、(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル(cis,cis)−1−tert−ブチル3−エチル4−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−2−メチルピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)59、22g、52.19mmol、1.00当量]の蒸留したてのエタノール(100mL)中溶液を入れた。EtONa(104mL、1mol/L、2.00当量)を60℃で加えた。得られた溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで水/氷浴で室温に冷却した。次いで反応物を飽和NH4Cl(300mL)を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン(3×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮した。これにより(+/−)60(19.8g、90%)を薄黄色油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した1000mLの3ッ口丸底フラスコ中に、LAH(5.59g、147mmol、2.00当量)のTHF(200mL)中懸濁液を入れた。続いて(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル(trans,trans)−4−[3−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)60、31g、73.54mmol、1.00当量)のTHF(300mL)中溶液を0℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水/氷浴で0℃に冷却した。次いで反応物を水5.9mL(水0.04mL/mmolLAH)を加えることによりクエンチし、室温で15分間撹拌した。次いで15%NaOH(5.9mmL)(15%NaOH(0.04mL)/mmolLAH)を加え、室温で15分間撹拌した。これに水14.7mL(水0.1mL/mmolLAH)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。固体をセライトに通して濾別した。濾液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン(3×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより(+/−)61(23g、82%)をピンク色半固体として得た。LCMS (ES, m/z): 380 [M+H]+; 1H NMR400MHz ,CD3OD, ppm): 7.2(t, J=8.0Hz, 1H), 6.8(d, J=6.4Hz, 2H), 6.7(d, J=8.0Hz, 1H),4.4(t, J=4.4Hz, 1H), 4.1(m, 3H), 3.6(m, 3H), 3.3(s, 3H), 3.2(m, 2H), 3.0(m, 1H),2.5 (s, 1H), 1.8(m, 2H), 1.7(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.6(s, 9H), 1.1(d, J=6.0Hz, 3H).
tert−ブチル(trans,trans)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[3−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)61]14.7gを超臨界液体クロマトグラフィー(Thar200分取SFC、ChiralPak AD−10μ 300×50mm、25%イソプロパノール/0.05%DEA/CO2)により精製して、(−)61(6.3g)を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z, M-tBu): 324.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J = 8.1, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.9, 2.0, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 5.4, 3.9, 2H), 3.51 (dd,
J = 11.3, 3.6, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 11.4, 4.7, 1H), 3.34 - 3.23 (m,
1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.69
(m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.8, 3H); OR = -33.1 (MeOH中4.1 mg/mL)
(−)−tert−ブチル(trans,trans)−3−(ヒドロキシメチル)−4−[3−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート[(−)61、5.3g、14.0mmol]のtert−ブチルメチルエーテル(25mL)中氷冷溶液に、トリメチルアミン(2.5mL、18.2mmol、1.3当量)を、続いてメシルクロリド(1.4mL、18.2mmol、1.3当量)を滴下添加して、白色濃厚懸濁液を得た。氷浴を除去し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物に氷水25mLを加え、混合物を氷浴中45分間、次いで更に15分間激しく撹拌した。混合物を濾過し、水3×20mLで洗浄し、濾過用漏斗中次いで室温の真空オーブン中で24時間真空乾固して、メシレート5.5gを白色固体として得た。250mLの2ッ口フラスコをオーブン乾燥し、真空下室温にし、窒素でパージした。炭酸セシウム(7.8g、24.0mmol、2.0当量)および6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(2.2g、15.0mmol、1.25当量)を、続いてイソプロピルアルコール(3Åモレキュラーシーブス上で予め乾燥した、75mL)を加えた。得られた混合物を窒素下オーバーヘッド機械撹拌機を用いて2.5時間撹拌し、次いでメシレート(5.5g、12.0mmol)を加えた。混合物を70℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、無機物を濾過し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー(120gBiotage Zip Sphereカラム;8%〜70%アセトン/ヘキサン)により精製して、(−)62(3.7g、60%)を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z、M−tBu):455.3。
(−)−tert−ブチル(trans,trans)−4−[3−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−3−{[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート[(−)62、6.2g、12.1mmol]のメタノール(20mL)中溶液に、1N HCl/EtOAc(61mL、61mmol、5当量)を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮して白色泡状物を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、次いで高真空下で終夜乾燥して、(−)B1415(5.8g、定量的)を白色固体として得た。LCMS (ES, m/z, MH+): 411.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (d, J = 20.5, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3, 1H), 7.21 (t, J = 7.9, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 7.02 (d, J = 2.2, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 2.1, 1H), 6.75 (d, J = 7.6, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.56 (t, J = 4.5, 2H), 3.50 (d, J = 7.8, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 2.93 (m, 2H), 2.18 (t, J = 10.9, 1H), 2.06 (ddd, J = 16.0, 13.3, 3.4, 1H), 1.92 (d, J = 12.3, 1H), 1.37 (d, J = 6.4, 3H).
(+/−)−3−[(trans,trans)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルピペリジン−4−イル]フェノール[(+/−)64]
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの3ッ口丸底フラスコ中に、(+/−)−tert−ブチル(trans,trans)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(3−メトキシフェニル)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)63、スキーム14aに従って製造、10.5g、31.30mmol、1.00当量]のDCM(100mL)中溶液を入れた。続いてBBr3(19.59g、78.36mmol、2.50当量)を0℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで反応物を水を加えることによりクエンチした。混合物のpH値を1N水酸化ナトリウムで8に調節した。得られた混合物をDCM(100mL)で抽出した。有機溶液を真空下で濃縮した。これにより(+/−)64(6g、87%)を灰白色固体として得た。
500mLの丸底フラスコ中に、(+/−)−3−[(trans,trans)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルピペリジン−4−イル]フェノール[(+/−)64、6.85g、30.95mmol、1.00当量]およびTEA(9.58g、94.67mmol、3.00当量)のDCM(200mL)中溶液を入れた。続いてtert−ブチルジカルボネート(8.78g、40.23mmol、1.30当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、水100mLで希釈した。得られた混合物をDCM(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせ、次いで真空下で濃縮した。これにより(+/−)65(9g、90%)を灰白色固体として得た。
200mLの丸底フラスコ中に、(+/−)−tert−ブチル(trans,trans)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)65、9g、28.00mmol、1.00当量)]およびTEA(8.57g、84.69mmol、3.00当量)のDCM(200mL)中溶液を入れた。続いて(トリフルオロメタン)スルホニルトリフルオロメタンスルホネート(15.82g、56.07mmol、2.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで反応物を水100mLを加えることによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン3×100mLで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより(+/−)66(6g、47%)を黄色油状物として得た。
250mLの丸底フラスコ中に、(+/−)−tert−ブチル(trans,trans)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−4−[3−[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)66、3g、6.62mmol、1.00当量]、イミダゾール(1.35g、19.85mmol、3.00当量)およびtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(2.99g、19.84mmol、3.00当量)のDCM(80mL)中溶液を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで反応物を水100mLを加えることによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン3×100mLで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより(+/−)67(3g、80%)を黄色油状物として得た。
アルゴンの不活性雰囲気でパージし維持した5mLのバイアル中に、(+/−)−tert−ブチル(trans,trans)−3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−2−メチル−4−[3−[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)67、1g、1.76mmol、1.00当量]、Pd2(dba)3・CHCl3(45.54mg、0.04mmol、0.03当量)、1−(カリウムスルファニル)エタン−1−オン(300.96mg、2.64mmol、1.50当量)、Xantphos(59.92mg、0.10mmol、0.05当量)およびDIEA(454.93mg、3.52mmol、2.00当量)のジオキサン(3mL)中溶液を入れた。最終反応混合物をマイクロ波照射を用い160℃で30分間照射した。次いで反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン2×100mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより(+/−)68(260mg、30%)を黄色油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコ中に、(+/−)−tert−ブチル(trans,trans)−4−[3−(アセチルスルファニル)フェニル]−3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)68、600mg、1.22mmol、1.00当量]およびCH3I(205.9mg、1.45mmol、1.20当量)のエタノール(6mL)中溶液を入れ、次いで1N水酸化ナトリウム(1.46mL、1.20当量)を溶液に加えた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。次いで反応物を水によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン3×60mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮した。これにより(+/−)69(450mg、80%)を黄色油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル(+/−)−tert−ブチル(trans,trans)−3−[[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]−2−メチル−4−[3−(メチルスルファニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)69、465mg、1.00mmol、1.00当量]のTHF(5mL)中溶液を入れた。続いてTBAF(テトラヒドロフラン中1mol/L)(2mL、2.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を水/氷によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン3×50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより(+/−)70(320mg、91%)を黄色油状物として得た。
スキーム14aに従い、(+/−)−tert−ブチル(trans,trans)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−4−[3−(メチルスルファニル)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)70]から(+/−)71を製造できる。LCMS(M+H)383.1。
(2E)−3−(3−メタンスルホニルフェニル)−N−メトキシ−N−メチルプロパ−2−エンアミド(72)
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した1000mLの丸底フラスコ中に、1−ブロモ−3−メタンスルホニルベンゼン(40g、170.14mmol、1.00当量)、N−メトキシ−N−メチルプロパ−2−エンアミド(29.52g、256.40mmol、1.50当量)および酢酸ナトリウム(27.88g、339.86mmol、2.00当量)のDMF(500mL)中溶液を入れた。得られた溶液を30分間撹拌した。次いでP(o−Tol)3(5.175g、17.00mmol、0.10当量)およびPd(OAc)2(1.9g、8.46mmol、0.05当量)を溶液に加えた。得られた溶液を120℃で終夜撹拌した。次いで反応物を水500mLを加えることによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機層を合わせた。有機溶液をブライン3×500mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を1:20の比での酢酸エチル:ヘキサンから再結晶化した。これにより72(36.6g、80%)を黄色固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの丸底フラスコ中に、(2E)−3−(3−メタンスルホニルフェニル)−N−メトキシ−N−メチルプロパ−2−エンアミド(72、2.69g、9.99mmol、1.00当量)およびDIBAL−H(ヘキサン中1N、20mL、2.00当量)のTHF(30mL、蒸留品)中溶液を入れた。得られた溶液を−78℃で2時間撹拌した。次いで反応物を−78℃で1N塩化水素50mLを加えることによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより73(1.6g、76%)を黄色固体として得た。
スキーム14aに従い、(2E)−3−(3−メタンスルホニルフェニル)プロパ−2−エナール(73)から(+/−)74を製造できる。LCMS(M+H)415.1。
3−(3−ブロモフェノキシ)プロパン酸(75)
2Lの3ッ口丸底フラスコ中に、NaOH(120g)の水(2000mL)中溶液、3−ブロモフェノール(519g、3.00mol、1.00当量)を入れた。続いて3−ブロモプロパン酸(459g、3.00mol、1.00当量)およびNaOH(120g)の水(3000mL)中溶液を100℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を100℃で48時間撹拌した。反応混合物を水/氷浴で0℃に冷却した。溶液のpH値を塩化水素(12mol/L)で1に調節した。固体を濾取した。粗生成物を水およびn−ペンタンで洗浄した。これにより75(110g、15%)を灰白色固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの3ッ口丸底フラスコ中に、3−(3−ブロモフェノキシ)プロパン酸(75、20g、81.61mmol、1.00当量)、PCl5(25.57g、122.79mmol、1.50当量)を入れた。混合物を室温で30分間撹拌した。続いてトリクロロアルミニウム(21.89g、164.17mmol、2.00当量)を加えた。得られた溶液を130℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。次いで反応物を氷を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×60mLで抽出し、有機層を合わせた。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより76(9.3g、50%)を黄色固体として得た。
1000mLの丸底フラスコ中に、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−4−オン(76、60g、264.25mmol、1.00当量)のトリフルオロ酢酸(600mL)中溶液、トリエチルシラン(154.2g、1.33mol、5.00当量)を入れた。得られた溶液を65℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8に調節した。得られた溶液をジクロロメタン3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより77(35g、62%)を無色油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した1000mLの丸底フラスコ中に、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(77、35g、164.26mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)中溶液、n−Bu4NOAc(99.7g、330.13mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(34.15g、247.09mmol、1.50当量)、KCl(12.3g、165.10mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(1.1g、4.90mmol、0.03当量)、3,3−ジエトキシプロパ−1−エン(64.38g、494.53mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を90℃で終夜撹拌した。反応混合物を水/氷浴で室温に冷却した。溶液のpH値を塩化水素(2mol/L)で4に調節した。混合物を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×500mLで洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより78(9.3g、30%)を黄色油状物として得た。
スキーム14aに従い、(2E)−3−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−7−イル)プロパ−2−エナール(78)から(+/−)79を製造できる。LCMS(M+H)393.1。
3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(80)
1000mLの丸底フラスコ中に、3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−4−オン(45g、303.73mmol、1.00当量)およびEt3SiH(176.63g、1.52mol、5.00当量)のトリフルオロ酢酸(450mL)中溶液を入れた。得られた溶液を65℃で終夜撹拌した。次いで反応物を水(500mL)を加えることによりクエンチした。得られた溶液をDCM(2×300mL)で抽出し、有機層を合わせ、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより80(28.77g、71%)を無色油状物として得た。
1000mLの丸底フラスコ中に、3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(80、40.7g、303.33mmol、1.00当量)およびAgNO3(51.6g、303.89mmol、1.12当量)、I2(85.3g、335.83mmol、1.00当量)のメタノール(400mL)中混合物を入れた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム(400mL)を加えることによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン3×200mLで抽出し、有機層を合わせ、次いで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより81(39g、49%)を黄色油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した2Lの丸底フラスコ中に、6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン(81、52g、199.94mmol、1.00当量)、n−BuNOAc(120.8g、400.00mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(41.4g、299.54mmol、1.50当量)、KCl(14.9g、200.00mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(1.35g、6.01mmol、0.03当量)および3,3−ジエトキシプロパ−1−エン(78g、599.15mmol、3.00当量)のDMF(500mL)中溶液を入れた。得られた溶液を90℃で終夜撹拌した。反応溶液を水/氷浴で室温に冷却した。溶液のpH値を2N塩化水素で4に調節した。得られた溶液を酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水3×500mLで洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより82(24g、64%)を黄色固体として得た。
スキーム14aに従い、(2E)−3−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)プロパ−2−エナール(82)から(+/−)83を製造できる。LCMS(M+H)393.3。
tert−ブチル4−[(1E)−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(84)
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した1000mLの3ッ口丸底フラスコ中に、水素化ナトリウム(18.24g、760.00mmol、1.80当量)のエチレングリコールジメチルエーテル(300mL)中溶液を入れた。続いてエチル2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(102.22g、455.95mmol、1.80当量)を0℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。これにtert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(54g、253.20mmol、1.00当量)のエチレングリコールジメチルエーテル(200mL)中溶液を0℃で撹拌しながら加えた。得られた溶液を0℃で10分間撹拌した。次いで反応物を水/氷を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×300mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×300mLで洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水した。これにより84(71g、99%)を黄色油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した2000mLの3ッ口丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−[(1E)−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(84、65.1g、229.74mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(蒸留品)(600mL)中溶液を入れた。続いてDIBAL−H(ヘキサン中1M、460mL、2.00当量)を0℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。反応物を水/氷に注ぎ入れ、セライトに通して濾過した。生成物を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせ、次いでブライン2×300mLで洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより85(32g、58%)を薄黄色油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した1000mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−[(1E)−3−ヒドロキシプロパ−1−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(85、18g、74.59mmol、1.00当量)のDCM(500mL)中溶液を入れた。続いてデス−マーチン(38g、89.62mmol、1.20当量)を0℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次いで反応物を飽和重炭酸ナトリウムを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×100mLで洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより86(14.3g、80%)を無色油状物として得た。
スキーム14aに従い、tert−ブチル4−[(1E)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(86)から(+/−)87を製造できる。
50mLの丸底フラスコ中に、(+/−)−エチル4−[1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルピペリジン−3−カルボキシレート[(+/−)87、474mg、1.00mmol、1.00当量]の酢酸エチル(10mL)中溶液を入れた。HCl(気体)を得られた溶液に導入し、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより(+/−)88(340mg、91%)を灰白色固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの3ッ口丸底フラスコ中に、(+/−)−エチル1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピペリジン−3−カルボキシレート[(+/−)88、5g、13.35mmol、1.00当量]およびピリジン(2.11g、26.68mmol、2.00当量)のDCM(100mL)中溶液を入れた。続いて無水酢酸(2.7g、26.47mmol、1.98当量)を0℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、ピリジンを除去した。これにより(+/−)89(3.8g、68%)を黄色油状物として得た。
スキーム14aにより、(+/−)−エチル4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルピペリジン−3−カルボキシレート[(+/−)89]から(+/−)90を製造できる。LCMS(M+H)386.1。
(2E)−3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパ−2−エナール(91)
1000mLの丸底フラスコ中に、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(70g、351.68mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)中溶液、nBu4NOAc(213.5g、706.95mmol、2.01当量)、K2CO3(73.2g、529.63mmol、1.51当量)、KCl(26.3g、353.02mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(2.35g、10.47mmol、0.03当量)、1,1−ジエトキシプロパン(137.8g、1.04mol、2.96当量)を入れた。得られた溶液を90℃で終夜撹拌した。溶液のpH値を塩化水素(2M)で4に調節した。得られた溶液を酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物(25g)を以下の条件(IntelFlash−1)を用いてフラッシュ分取HPLCにより精製した:カラム、シリカゲル;移動相、50分以内でEA:PE(0〜50%);検出器、UV254nm。生成物18gを得た。これにより(2E)−3−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパ−2−エナール(91)18g(29%)を黄色油状物として得た。
スキーム14aに従い、(2E)−3−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)プロパ−2−エナール(91)から(+/−)B0856を製造できる。LCMS(M+H)379.2。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの3ッ口丸底フラスコ中に、酢酸エチル(16g、181.60mmol、1.10当量)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液を入れた。続いてLDA(製造したて)(120mL、1.20当量)を−78℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を−78℃で0.5時間撹拌した。これにエチル2−フルオロアセテート(18g、169.66mmol、1.00当量)を−78℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を10%塩化水素200mLを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×500mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより(92)17.6g(70%)を茶褐色液体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの丸底フラスコ中に、(4−メトキシフェニル)メタンアミン(16.3g、118.82mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)、92(17.6g、118.81mmol、1.00当量)、I2(3.1g、0.10当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をH2O(2×300mL)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これによりエチル(2E)−4−フルオロ−3−[[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ]ブタ−2−エノエート17.5g(55%)を薄黄色油状物として得た。
500mLの丸底フラスコ中に、(2E)−3−(4−メトキシフェニル)プロパ−2−エナール(17.5g、107.90mmol、1.00当量)、エチル(2E)−4−フルオロ−3−[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノブタ−2−エノエート(10.6g、39.66mmol、1.00当量)、エタノール(200mL)を入れた。得られた溶液を60℃で3日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより93(12g、27%)を茶褐色油状物として得た。
スキーム14aに従い、エチル2−(フルオロメチル)−4−(4−メトキシフェニル)−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(93)から(+/−)94を製造できる。
スキーム4に従い、(+/−)94から(+/−)B1216を製造できる。LCMS(M+H)489.1。
(2E)−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)プロパ−2−エナール(95)
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した2Lの丸底フラスコ中に、1−ブロモ−3−フルオロ−5−メトキシベンゼン(45g、219.49mmol、1.00当量)、nBu4NOAc(132.9g、2.00当量)、炭酸カリウム(45.5g、329.21mmol、1.50当量)、KCl(16.4g、1.00当量)、Pd(OAc)2(1.32g、5.88mmol、0.03当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(1L)、3,3−ジエトキシプロパ−1−エン(85.8g、659.06mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を90℃で終夜撹拌した。次いで反応物を2N塩化水素500mLを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×1Lで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をH2O(3×1L)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンから再結晶化した。これにより95(13g、33%)を黄色固体として得た。
スキーム14aに従い、(2E)−3−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)プロパ−2−エナール(95)から(+/−)96を製造できる。
スキーム5aに従い、(+/−)96から(−)B1401を製造できる。LCMS(M+H)478.2
エチル(2Z)−3−{[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ}ペンタ−2−エノエート(97)
100mLの丸底フラスコ中に、(4−メトキシフェニル)メタンアミン(10g、72.90mmol、1.00当量)、エチル3−オキソペンタノエート(10.5g、72.83mmol、1.00当量)、ヨウ化物(1.9g、7.49mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液を25℃で20分間撹拌した。得られた溶液をブライン50mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより97(20g、粗製物)を赤色油状物として得た。
スキーム14aに従い、エチル(2Z)−3−{[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ}ペンタ−2−エノエート(97)から(+/−)B0770を製造できる。LCMS(M+H)381.2
(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル4−(1H−インドール−6−イル)−2−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)98]
250mLの丸底フラスコ中に、1−tert−ブチル3−エチル2−メチル−4−[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1,3−ジカルボキシレート(7.5g、17.97mmol、1.00当量)、CH3COOK(5.25g、53.50mmol、3.00当量)、ジオキサン(75mL)の水(75mL)中溶液、Pd(dppf)Cl2(680mg、0.93mmol、0.05当量)、(1H−インドール−5−イル)ボロン酸(2.88g、17.89mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中100℃で1時間撹拌した。次いでこれをDCM(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム2×50mLで洗浄した。溶液を乾燥し、真空下で濃縮した。これにより(+/−)98(5.5g、80%)を白色固体として得た。
500mLの丸底フラスコ中に、(+/−)98(5.4g、14.05mmol、1.00当量)のジクロロメタン(200mL)中溶液、ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.37g、15.44mmol、1.10当量)、4−ジメチルアミノピリジン(514mg、4.21mmol、0.30当量)、DIEA(3.63g、28.09mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこれを塩化水素(1M)2×100mLで洗浄した。得られた溶液をジクロロメタン3×200mLで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、真空下で濃縮した。これにより(+/−)99(6g、88%)を白色固体として得た。
25mLの丸底フラスコ中に、(+/−)99(80mg、0.17mmol、1.00当量)のEA(5mL)中溶液、Rh/C(60mg)、H2(3atm)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより(+/−)100(70mg、87%)を黄色油状物として得た。
スキーム14aに従い、(+/−)−1−tert−ブチル3−エチル(trans,trans)−4−[1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1H−インドール−6−イル]−2−メチルピペリジン−1,3−ジカルボキシレートから[(+/−)101]を製造できる。
スキーム5aに従い、(+/−)−6−[[(trans,trans)−4−(1H−インドール−6−イル)−2−メチルピペリジン−3−イル]メトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンから(+/−)B1330を製造できる。LCMS(M+H)469.4。
4−t−ブチル6−メチル7−オキソ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4,6−ジカルボキシレート、4−t−ブチル8−メチル7−オキソ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4,6−ジカルボキシレート(103)
100mLの丸底フラスコ中に、メチル3−[[(tert−ブトキシ)カルボニル][1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]アミノ]プロパノエート(3.15g、9.99mmol、1.00当量)のトルエン(30mL)中溶液、t−BuOK(3.37g、30.09mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で10時間撹拌した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いるシリカゲルカラム上に展開した。これにより#および#の混合物1.7g(60%)を黄色油状物として得た。混合物を以下の条件(IntelFlash−1)を用いてフラッシュ分取HPLCにより精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、水中ACN0%ACNから40分以内で90%ACNに増加;検出器、UV220nm。これにより102(300mg)および103(600mg)を得た。
スキーム1および14aに従い、4−tert−ブチル8−メチル7−オキソ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4,8−ジカルボキシレートから[(+/−)104]を製造できる。
スキーム4に従い、(+/−)−6−{[(trans)−7−(4−メトキシフェニル)−4−アザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オンから(+/−)B1126を製造できる。LCMS(M+H)483.2。
(+/−)−8−tert−ブチル2−メチル3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,8−ジカルボキシレート[(+/−)105]
ジメチルカルボネート(4.0g、44.4mmol)の無水トルエン(20mL)中溶液を、窒素下室温で水素化ナトリウム(3.2g、82.1mmol、鉱油中60%分散液)の無水トルエン(60mL)中懸濁液に30分かけて滴下添加し、その後混合物を80℃に加熱した。無水メタノール(0.5mL)を加え、続いて市販されている(+/−)−tert−ブチル3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート[5.0g、22.2mmol]の無水トルエン(20mL)中溶液を30分かけて滴下添加した。80℃で12時間撹拌を続け、その後混合物を室温に冷却し、水(5mL)でゆっくり希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)105を薄黄色油状物として得た(5.4g、82%):LCMS(M+H)284。
一般的手順A9に従い製造して、(+/−)106を粗製の琥珀色油状物(8.4g)として得、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった:LCMS(M+H)416。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)107を薄黄色油状物として得た(5.4g、2ステップで71%):LCMS(M+H)374。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)108および(+/−)109を分離できない混合物として特定できない比率にて無色油状物として得(840mg)、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった:LCMS(M+H)376。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)110および(+/−)111を分離できない混合物として特定できない比率にて無色油状物として得た(730mg、2ステップで97%):LCMS(M+H)376。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)112および(+/−)113を分離できない混合物として特定できない比率にて無色油状物として得た(510mg、78%):LCMS(M+H)348。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)114および(+/−)115を分離できない混合物として特定できない比率にて無色油状物として得(162mg)、これは精製しなくても次のステップに使用するに適切であった:LCMS(M+H)479。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0631を白色固体として単離した(22mg、2ステップで8%):LCMS (M+H) 379; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.41-4.38 (m, 3H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.62 (dt, J = 14.0, 2.5 Hz, 1H), 2.45-2.44 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H).また、(+/−)B0630を白色固体として単離した(18mg、2ステップで7%):LCMS (M+H) 379; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H).
(+/−)−trans−tert−ブチル3−{[(3−シアノフェニル)チオ]メチル}−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)116]
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)116を黄色油状物として得た(170mg、77%):LCMS(M+H)439。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0513を吸湿性白色固体として得た(94mg、64%):LCMS (M+H) 339; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.53 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.16-2.86 (m, 3H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.19-1.81 (m, 3H).
(+/−)−trans−tert−ブチル3−{[(3−シアノフェニル)スルホニル]メチル}−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)117]。
(+/−)−trans−tert−ブチル3−{[(3−シアノフェニル)チオ]メチル}−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)116、210mg、0.48mmol]のメタノール(3mL)中溶液を、0℃でオキソン(590mg、0.96mmol)の水(3mL)中溶液に滴下添加し、その後混合物を合計12時間撹拌しながら室温にゆっくり加温した。メタノールを減圧下で除去し、水性混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、塩化メチレン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)117を白色固体として得た(148mg、59%):LCMS(M+H)471。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0538を白色固体として得た(101mg、83%):LCMS (M+H) 371; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.80
(s, 3H), 3.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 3.14-2.98 (m, 3H), 2.62 (dt, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 2.39 (dq, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H), 2.03-1.84 (m, 2H).
(+/−)−trans−tert−ブチル6−({[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メトキシフェニル)−ピペリジン−3−イル]メチル}アミノ)−1−オキソイソインドリン−2−カルボキシレート[(+/−)118]
一般的手順A5に従い製造して、(+/−)118を粗製のオレンジ色油状物として得(85mg)、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった:LCMS(M+H)552。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0492を黄色固体として得た(8mg、2ステップで4%):LCMS (M+H) 352; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.47 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.96 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 1.98 (s, 2H).
(+/−)−trans−tert−ブチル6−({[−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メトキシフェニル)−ピペリジン−3−イル]メチル}[メチル]アミノ)−1−オキソイソインドリン−2−カルボキシレート[(+/−)119]
パラホルムアルデヒド(13mg、0.45mmol)を、窒素下室温で(+/−)−trans−tert−ブチル6−({[1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−3−イル]メチル}アミノ)−1−オキソイソインドリン−2−カルボキシレート[(+/−)118、83mg、0.15mmol]のメタノール(5mL)中溶液に加え、混合物を10分間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.45mmol)を加え、その後混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水(60mL)で希釈し、塩化メチレン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:9)で最初に溶出し、塩化メチレン/メタノール(4:2)で2回目に溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより2回精製して、(+/−)119をオレンジ色油状物として得(18mg)、これは精製しなくても次のステップでの使用に適切であった:LCMS(M+H)566。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0504を黄色固体として得た(10mg、2ステップで15%):LCMS (M+H) 366; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.46 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.96 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H).
(+/−)−trans−tert−ブチル3−ホルミル−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)120]
デス−マーチンペルヨージナン(1.74g、4.1mmol)を、窒素下室温で(+/−)−trans−tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)6、880mg、2.7mmol、一般的手順Aにて記載した通りに製造]の塩化メチレン(30mL)中溶液に加え、混合物を12時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム溶液(各20mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)120を黄色油状物として得た(470mg、53%):LCMS(M+H)320。
水素化ナトリウム(50mg、1.2mmol、鉱油中60%)を、窒素下室温で[(3−シアノフェニル)メチル]トリフェニルホスホニウムブロミド(574mg、1.2mmol)の無水DMSO(5mL)中溶液に加え、混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、(+/−)−trans−tert−ブチル3−ホルミル−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)120、200mg、0.63mmol]の無水DMSO(5mL)中溶液を加え、その後混合物を60℃に再度加熱し、12時間撹拌した。冷却した混合物を水(0.5mL)で処理し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)で更に希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)121を琥珀色油状物として得た(179mg、68%):LCMS(M+H)419。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0524を白色固体として得た(20mg、90%):LCMS (M+H) 319; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57-7.38 (m, 4H), 7.16
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 16.0, 7.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 2H).
(+/−)−trans−tert−ブチル3−(3−シアノフェネチル)−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)122]
(+/−)−trans−tert−ブチル3−[(E)−3−シアノスチリル]−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート[(+/−)121、150mg、0.35mmol]および硫酸バリウム担持10%パラジウム(100mg)の無水エタノール(10mL)中混合物を、窒素下室温で水素雰囲気(風船)に置換し、その後混合物を12時間撹拌した。雰囲気を窒素で置換し、混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、塩化メチレン(50mL)で溶出するセライトのプラグに通して、固体を減圧濾過により除去した。有機抽出物溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(+/−)122を琥珀色油状物として得た(52mg、35%):LCMS(M+H)421。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0530を白色固体として得た(27mg、70%):LCMS (M+H) 321; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.92 (dt, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 2H), 1.92-1.66 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 1H).
(+/−)−tert−ブチル3−メチル6−メチル−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボキシレート[(+/−)124]
一般的手順A12に従い製造して、(+/−)124を琥珀色油状物として得た(3.7g、58%):LCMS(M+H)272。
一般的手順A9に従い製造して、粗製の(+/−)125を琥珀色油状物として得(5.2g)、これを精製せずに次のステップに使用した:LCMS(M+H)404。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)126を薄茶褐色油状物として得た(3.7g、2ステップで81%):LCMS(M+H)362。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)−cis,trans−127および(+/−)−cis,cis−128を分離できない混合物として特定できない比率にて無色油状物として得た(3.2g、85%):LCMS(M+H)364。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)−trans,trans−129および(+/−)−trans,cis−130を分離できない混合物として特定できない比率にて琥珀色油状物として得た(2.3g、73%):LCMS(M+H)364。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)−trans,trans−131および(+/−)−trans,cis−132を分離できない混合物として特定できない比率にて琥珀色油状物として得た(900mg、74%):LCMS(M+H)336。
一般的手順A1に従い製造して、粗製の(+/−)133を琥珀色油状物として得(224mg)、これを精製せずに次のステップに使用した:LCMS(M+H)467。
一般的手順A1に従い製造して、(+/−)B0655を白色固体として得た(12mg、2ステップで6%):LCMS (M+H) 367; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67-3.48 (m, 3H), 3.27-3.04 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(+/−)−メチル2,2,6,6−テトラメチル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシレート[(+/−)134]
一般的手順A12に従い製造して、(+/−)134を茶褐色油状物として得た(5.6g、77%):LCMS(M+H)214。
一般的手順A9に従い製造して、粗製の135を無色油状物として得(7.5g)、これを精製せずに次のステップに使用した:LCMS(M+H)346。
一般的手順A1に従い製造して、136を茶褐色油状物として得た(3.5g、2ステップで53%):LCMS(M+H)304。
一般的手順A1に従い製造して、137を灰白色固体として得た(2.3g、76%):LCMS(M+H)276。
一般的手順A1に従い製造して、B0645を白色固体として得た(92mg、31%):LCMS (M+H) 407; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).
エチル4−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−2−カルボキシレート[(+/−)138]
ベンジル({2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]エチル})アミン(137、8.15g)およびジエチルアミン(18mL)のトルエン中溶液を、50℃でエチル2,3−ジブロモプロパノエート(9mL)のトルエン中溶液に滴下添加した。反応物を100℃に6時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物をEtOAc(250mL)と水(100mL)との間で分配した。有機物を分別し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させて油状物を得、これをシリカゲル上で精製して、(+/−)138(2.5g)を得た。
一般的手順A1により標題化合物を製造して、(+/−)B0194を得た。LCMS(M+H)432。
4−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−2−カルボン酸[(+/−)141]
(+/−)−エチル4−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−2−カルボキシレート[(+/−)138、0.32g、0.9mmol]のTHF中溶液を、LiOH(60mg、3mmol)のEtOH−水中溶液に加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を10%HClでpH5に処理し、次いでEtOAcで3回20mLずつで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させて、(+/−)141を油状物として得た。
(+/−)−4−ベンジル−1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−2−カルボン酸[(+/−)141、87.5mg、0.23mmol]およびCDIをACN(2mL)中で2時間共に撹拌した。4−シアノベンジルアミン(37.8uL、0.35mmol)を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで溶媒を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム1:1DCM:EtOAcに通して、(+/−)B0117(99.6mg、98%)を油状物として得た。LCMS(M+H)441。
tert−ブチル4−(4−フルオロフェニル)−4−[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(142)
市販されているtert−ブチル4−(4−フルオロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(68mg、0.22mmol)およびトリエチルアミン(92mL、0.66mmol)のジクロロメタン中溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(26mL、0.33mmol)を滴下添加した。30分後、混合物を室温に加温した。1時間後、混合物を飽和NH4Cl溶液1mLでクエンチし、水溶液をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機物を相分離器に通し、濃縮して、142を定量的収率で得た。LCMS(M+Na=410.1)
4−(4−フルオロフェニル)−4−[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(142、85mg、0.22mmol)、イソインドリノン(45mg、0.22mmol)およびCs2CO3(358mg、1.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド2.2mL中溶液を、室温で撹拌した。30分後、混合物を各20℃から20℃で2時間間隔にて10時間かけて120℃に徐々に加熱した。次いで、混合物を飽和NH4Cl溶液1mLでクエンチし、水溶液をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機物を相分離器に通し、濃縮して、143を収率40%で得た。LCMS(M+Na=463.1)。
一般的手順A1により5mgスケールにてtert−ブチル4−(4−フルオロフェニル)−4−{[(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(B0677)から標題化合物を収率12%で製造した。生成物のLCMSピーク(M+H=341.1);1H NMR (400 MHz,
CD3CN) δ 7.53 (dd, J = 8.7, 5.3, 2H), 7.40 (d, J = 8.3, 1H), 7.17 (t, J = 8.8,
3H), 7.07 (d, J = 8.2, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.49 (d, J = 13.9, 2H), 2.33 (d, J = 12.1, 2H).
化合物は、デルタ(δ)−オピオイド受容体の調節因子として有効である
本明細書に記載されている化合物を、δ−オピオイド受容体の調節因子として試験した。化合物は受容体活性の調節因子であることがわかった。化合物の一部は、β−アレスチン経路およびG−タンパク質介在経路を阻害した一方で、他のものは、β−アレスチン介在経路またはG−タンパク質介在経路を作動または増強させることもあった。本明細書に記載されている方法に従って、活性を測定した。本明細書に記載されている化合物は、μおよびκ−オピオイド受容体の調節因子としても試験した。
デルタ−オピオイド受容体(Accession NP_000902)、ミュー−オピオイド受容体(Accession NP_000905)およびカッパ−オピオイド受容体(Accession Assession NP_000903)をコードするプラスミドを、pCMV−Prolink骨格中で生成し、DiscoveRx CorporationからのEA−アレスチン親ヒト胚腎(HEK−29)細胞株中にトランスフェクトした。続いて、G418下でクローンの安定細胞株を選択した。
細胞株は、10%ウシ胎仔血清(Hyclone cat # SH30071.03)、4mMグルタミン(Cellgro cat # 25−005−CI)、150μg/mlハイグロマイシンB(Cellgro cat # 30−240−CR)、150μg/ml G418(Cellgro cat # 30−234−CR)および50U/50μgペニシリン/ストレプトマイシン(Lonza cat # 17−603E)を含有する、最小必須培地(Cellgro cat # 10−010−CM)において、接着して成長させた。アッセイの前に、CellStripper(Cellgro cat # 25−056−CI)を用いてフラスコから細胞を除去し、細胞を分散させるために繰り返しピペッティングし、室温にて低速で5分間回転させた。次いで、培地中に細胞250,000個/mlで細胞を再懸濁させ、384ウェルプレート(Greiner part # 784080)中に細胞5,000個/ウェルで播種した。プレートを、37℃、5%CO2の加湿インキュベーター中で、終夜インキュベートした。
受容体G−タンパク質介在反応を、時間分解型蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)に基づくCisBio HTRF cAMP HiRangeキット(cat # 62AM6PEJ)を使用して、細胞内cAMPの変化を測定することにより判定した。培地を除去し、IBMX(500μM)、NKH−477(1μM、水溶性ホルスコリン誘導体)および試験化合物または対照化合物を望ましい濃度で含有するHam’s F12で置き換えた。37℃での30分間のインキュベーションに続いて、cAMP HiRange キットの成分を、指示に従って添加し、1時間後に、BMG PheraStarプレートリーダーでプレートを読み取った。反応を、製造者の使用説明書に従って、665nm/620nmで、蛍光性の比として測定した。
受容体介在ベータ−アレスチン動員は、DiscoveRx β−arrestin PathHunter Detectionキット(cat # 93−0001)を使用して判定した。この系において、β−アレスチンをβ−ガラクトシダーゼ(酵素受容体、EAと呼ばれる)のN−末端欠失変異体に融合させ、当該GPCRを、ProLink(商標)と呼ばれる小さく(アミノ酸42個)弱い補充のフラグメントに融合させる。これらの融合タンパク質を安定的に発現する細胞において、リガンド刺激はβ−アレスチンおよびProlink−タグ化GPCRの相互反応を生じ、2つのβ−ガラクトシダーゼフラグメントの補充を強制し、基質を検出可能なシグナルに変換する機能的酵素が形成される。培地を除去し、HEPES(10mM)、IBMX(500μM)、NKH−477(1μM)、試験または対照化合物を含有するHam’s F12で、望ましい濃度にて置き換える。37℃での60分間のインキュベーションに続いて、DiscoveRx β−arrestin PathHunter Detectionキットの成分を、指示に従って添加し、1時間後に、BMG PheraStarプレートリーダーでプレートを読み取った。
化合物は鬱病および不安の処置に有効である
尾懸垂試験(TST)での活性の評価:
以下に指し示されている化合物を効果があると判定し、in vivoモデルで副作用について評価した。
化合物は炎症および疼痛の処置に有効である
マウスおよびラットにおいて、足底内のFreund完全アジュバントにより生じた接触性アロディニアの評価:
動物は、挙動試験の前に、動物施設に少なくとも48時間馴化させた。Freund完全アジュバント(FCA)0.10mlの足底内注射(後脚の足底表面内の皮下注射、i.pl.)投与により両方のげっ歯類に炎症を誘導した。
化合物は片頭痛の処置に有効である
ニトログリセリンにより生成された接触性アロディニアの評価:
げっ歯類モデルにおいて、ニトログリセリン誘導片頭痛に対する化合物の効能について試験した。このモデルにおいて、ラットおよびマウスの両方が、ニトログリセリンの腹腔内注射により、片頭痛発作の進行と一致する挙動反応を有するように誘導できる。この試験では、マウスまたはラット(n=8/群)に、ニトログリセリンの腹腔内注射を10mg/kgで行う。90分後、動物に試験化合物を皮下投与する。アップ/ダウン方法を使用して、von Freyモノフィラメント7本を用いて、機械的アロディニアの測定が達成される。ラットおよびマウスに使用される特定のシリーズがある。各モノフィラメントは、後脚におよそ1〜2秒適用した。反応がある場合、次に弱い力をかけることになる。初回反応に続き、最大の力で反応がなくなるまで、または刺激が4回施されるまで、この手順を行う。以下の式を使用して、後脚に対する50%離脱反応閾値を計算する:[Xth]log=[vFr]log+ky、式中、[vFr]は使用された最後のvon Frey力であり、kは、von Freyモノフィラメント間の平均間隔(log単位)であり、yは、離脱反応のパターンによって決まる値である。触感受性についての試験を行い、離脱値を、各動物の注入した脚に対する触感受性として割り当てる(反応を導くのに必要とされる力をグラムで表現)。データは、von Frey刺激から後脚を離脱させるのに必要とされる平均グラムとして提示される。以下の化合物は、抗アロディニア活性を有すると見出した。化合物のいくつかに対するデータは、以下に含まれる。化合物は、このモデルの片頭痛において、指し示されている用量で有効と見出されているが、他の用量も活性の可能性がある。本明細書に記載されている他の化合物は、必ずしも試験したわけではないが、一定のレベルの効能を有することができると予想される。
化合物はパーキンソン病に有効である
広く受け入れられているげっ歯類2種のパーキンソン病(PD)モデル;ラットのハロペリドール誘導強硬症[1]およびラットの6−OHDA片側パーキンソン病モデル[3]において、無動症および動作緩慢を好転させる際の効能について化合物を試験した。
化合物は、薬物乱用頭痛およびオピオイド誘導痛覚過敏の処置に有効である
化合物を、薬物乱用頭痛(「MOH」)を処置する能力について評価した。マウスにおいて、スマトリプタンの反復投与により生成された接触性アロディニアの好転の評価:マウス(オスc57bl6Jマウス44匹、n=8〜9/群)を、注射前に試験ラックに2日間慣らした。マウスをビヒクル(VEH−VEH(生理食塩水)、VEH−B1049(10%BCD−生理食塩水))またはスマトリプタン(SUMA)(0.6mg/kg、i.p.)で、1日1回、11日間処置した。12日目の手作業によるvon Frey毛髪刺激に対する機械的感受性を50%離脱閾値として測定した。ベースライン測定を最後のSUMA/VEH注射の24時間後、およびその3時間後に行い、B1049(10mg/kg、s.c.、試験30分前)、またはSNC80(10mg/kg、i.p.、試験45分前)の投与後に投薬後測定を行った。(***SUMA−VEH投薬後と比較してp<0.001)。結果は、図3で例証されている。本開示の化合物であるB1049は、スマトリプタンの反復投与により生成された接触性アロディニアを好転できると見出され、これは、薬物乱用頭痛の好転にも使用できることを意味する。
化合物は薬物乱用頭痛を誘導しない
マウスにおける、B1049の反復投与により生成された接触性アロディニアの評価により、B1049が薬物乱用頭痛を誘導しないことが実証された。マウス(オスc57bl6Jマウス25匹、n=4〜5/群)を注射前に試験ラックに2日間慣らした。マウスをビヒクル(VEH−VEH(生理食塩水)、VEH−B1049(10%BCD−生理食塩水))、スマトリプタン(SUMA)(0.6mg/kg、i.p.)、SNC80(10mg/kg、i.p.)またはB1049(10mg/kg、s.c.)で、1日1回11日間処置した。1日目または11日目の手作業によるvon Frey毛髪刺激に対する機械的感受性を50%離脱閾値として測定した。この間に、マウスをラックに15〜20分慣らし、これに続き、薬物または対照を投与する前にベースラインの収縮閾値を判定した。1日目に、ベースラインの収縮閾値の評価に続き、マウスを計量し、薬物または対照を注入し、ホームケージへ戻した。結果は、図5で例証されている。図5から、スマトリプタンは、薬物乱用頭痛を引き起こす一方、B1049は、それを引き起こさず、ビヒクル対照(陰性対照)と同等であることが例証されている。したがって、意外にも、B1049は片頭痛の処置に有効なだけではなく、今日使用されている他の片頭痛医薬がやはり有する副作用を有さないことも見出されている。
Claims (22)
- 式I
[式中:
Zは、C、S、N、S(O)2またはOであり;
R35は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−NR63R64、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖または非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6ハロアルケニル、−(CH2)nR65、場合により置換されているヘテロ環、場合により置換されているC1〜C6エステル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているC1〜C6アルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているC3〜C6環状エーテルまたは場合により置換されているピペリジルであり;
R36は、不存在、H、ハロ、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−SO
2C1〜C6アルキル、−OCF3、場合により置換されているC1〜C6アルキルまたは−OR75であり;式中、R75は、Hまたは場合により置換されているC1〜C6アルキルであり;
R37は、不存在、H、ハロ、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、−SO2C1〜C6アルキル、−OCF3、場合により置換されているスルホンアミド、場合により置換されている環状スルホンアミドまたは−(CH2)q−R38、−NH−(CH2)q−R38、−S−(CH2)q−R38、−C(=O)R38、もしくは−O−(CH2)q−R38、
R38は、H、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−OR66、S(O)2R67、
またはR37は、−(CH2)q−R38であり、またはR36およびR37は、フェニル環に縮合しているヘテロ環を形成し;
R41は、存在しないか、HまたはC1〜C6アルキルであるが、但しZが、S、OもしくはS(O)2である場合、R41は存在せず;またはZがCである場合、Zを隣接する炭素に接続する結合は二重結合であり、R41は、Hであることを条件とし、
R34は、
式中、
R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R40は、HまたはC1〜C6アルキル、ハロまたはアルコキシであり;
R42は、存在しないか、H、C1〜C6アルキル、自らに付着している原子を含む炭素環のメンバー、=Oであり;
Xaは、CまたはOであるが、但し、XaがOである場合、R42は存在しないことを条件とし;
R61は、H、C1〜C6アルキル、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、gem−ジメチル、シクロプロピルスピロ環またはCF3であり;
R62は、存在しないか、HまたはC1〜C6アルキルであり;
各R63およびR64は、独立して、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、−(CH2)vR65、場合により置換されているシクロアルキル、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;またはR63およびR64は一緒になって、R63およびR64に結合している原子とともに、5〜10員の場合により置換されているヘテロ環、もしくは5〜10員の場合により置換されているヘテロアリールを形成し;
各R65は、独立して、H、−C(=O)R65A、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合により置換されている窒素、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロ環、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているイミダゾリジニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;
R65Aは、フェニルまたはC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキルであり;
R66は、H、場合により置換されているアリール、場合により置換されているC1〜
C6ハロアルキル、−R63R64、−NR63R64、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖または非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、−(CH2)wR65、場合により置換されているシクロアルキル、−OH、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているピロリニル、場合により置換されているモルホリニルまたは場合により置換されているピペリジルであり;
R67は、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖または非分枝鎖アルキル、場合により置換されているC1〜C6ハロアルキルであり;
zは、1または2であり;および
各n、p、v、wおよびqは、独立して、0〜6の整数であり、
ここで、「場合により置換されている」とは、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルケニル、C 1 −C 6 アルキニル、C 5 −C 6 アリール、C 1 −C 6 アルコキシ、C 3 −C 5 ヘテロアリール、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 5 −C 6 アリールオキシ、−CN、−OH、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−NO 2 、−CO 2 H、−NH 2 、−NH(C 1 −C 8 アルキル)、−N(C 1 −C 8 アルキル) 2 、−NH(C 6 アリール)、−N(C 5 −C 6 アリール) 2 、−CHO、−CO(C 1 −C 6 アルキル)、−CO((C 5 −C 6 )アリール)、−CO 2 ((C 1 −C 6 )アルキル)、および−CO 2 ((C 5 −C 6 )アリール)から選ばれる基で場合により置換されていることをいう]。 - R62はHである請求項1または2に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
- 各R61はメチルまたはgem−ジメチルである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
- ZはOまたはS(O)2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
- (i)R37は、アルコキシ、ハロ、場合により置換されているスルホンアミド、場合により置換されている環状スルホンアミドである;または
(ii)R36およびR37は、フェニル環に縮合しているヘテロ環を形成する;
または
(iii)R37は存在しない、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。 - qは、0または1〜4である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
- R35は、場合により置換されているC1〜C6分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル、−CH2R76または−CH2CH2R76であり、式中、R76は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているケトン、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6ハロアルケニルまたは場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
- (i)R76はシクロプロピルである;
(ii)R76は、ジフルオロシクロプロピルである;
(iii)R76は、2,2−ジフルオロシクロプロピルである;
(iv)R76は−CH=CF2である;または
(v)R76はピロールである、請求項12に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 対象において、疼痛、糖尿病性末梢神経障害および化学療法誘導神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛、片頭痛、頭痛、鬱病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の低下、オピオイドに曝露した対象における疼痛、またはPTSDを処置または予防するために使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。
- 対象において、片頭痛を処置するために使用するための、請求項1〜15のいずれか1
項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。 - 医薬として許容される塩が塩酸塩である、請求項1〜15、17、および18のいずれか1項に記載の化合物。
- 対象において、疼痛、糖尿病性末梢神経障害および化学療法誘導神経障害性疼痛を含む神経障害性疼痛、片頭痛、頭痛、鬱病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の低下、オピオイドに曝露した対象における疼痛、またはPTSDを処置または予防するために使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 対象において、片頭痛を処置するために使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 医薬として許容される塩が塩酸塩である、請求項16、20、および21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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