CN108025002A - 含有六元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物、其使用和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本实施方式部分涉及用于偏倚和/或无偏倚调节δ阿片受体活性的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物，和/或用于治疗疼痛、偏头痛、头痛、抑郁症、帕金森氏症、焦虑症和/或膀胱过度活动症，以及本文所述的其它障碍和病症或其任何组合。

Description

含有六元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物、其使用和制备 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年9月2日提交的美国临时专利申请No.62/213,203的优先权，其通过引用整体并入本文。
关于政府资助
本发明得到美国政府的资金支持(NIH资助Nos.5U01NS074480-02和1RC2MH090877-01)，因此美国政府可以对本发明具有某些权利。
技术领域
本文公开的实施方式部分地涉及用于调节δ阿片受体活性的化合物或其药学上可接受的盐和/或用于治疗疼痛(例如，神经性疼痛)、偏头痛(例如，发作性、慢性或急性)、头痛(例如，发作性、慢性或急性)、抑郁症、帕金森病、PTSD、焦虑症和/或膀胱过度活动症、或其任何组合的方法。
背景技术
阿片受体(OR)介导吗啡和吗啡样阿片类药物的作用，包括大多数临床镇痛药。已经描述了三种分子和药理学上不同的阿片受体类型：δ，κ和μ。此外，每种类型都被认为具有子类型。所有这三种阿片受体类型似乎在细胞水平上共享相同的功能机制。例如，阿片受体的某些激活引起腺苷酸环化酶的抑制，并补充β-抑制蛋白。
δ阿片受体(DOR)长期以来一直作为潜在的非成瘾性治疗各种CNS疾病的靶点。最近的证据表明，DOR激活可能有助于治疗偏头痛、神经性疼痛、帕金森病、抑郁症、焦虑症和一些其他适应症。然而，一些DOR激动剂引起了临床前物种的癫痫发作，阻碍了靶向于DOR的选择性药物的发展。因此，需要鉴定用于治疗这些和其他病症的DOR调节剂。本文描述的本实施方式满足这些需求和其他需求。
发明内容
在一些实施方式中，本发明提供如本文所述的化合物或本文所述式的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明提供包括本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方式中，提供化合物或其药学上可接受的盐选自由以下化合物组成的组：B1049、B0704、B0707、B0720、B0876、B1079、B1145、B1194、B1205、B1211、B1365和B1401。在一些实施方式中，提供了相反的立体化学。在一些实施方式中，提供了外消旋混合物。
在一些实施方式中，本实施方式提供了治疗受试者的疼痛、偏头痛(例如发作性、慢性或急性)、头痛(例如，发作性、慢性或急性)、抑郁症、焦虑症和/或膀胱过度活动症的方法。在一些实施方式中，方法包括向受试者给药本文所述的一种或多种化合物或其盐或包括本文所述的一种或多种化合物或其盐的药物组合物。在一些实施方式中，提供了防止本文所述病症的方法。在一些实施方式中，提供了治疗和/或预防受试者重度抑郁症、治疗抵抗性焦虑症(treatment resistant anxiety)、创伤后应激障碍、神经性疼痛，包括糖尿病性周围神经病，疱疹后神经痛、化疗诱导的神经性疼痛，预防化疗诱导的神经病，预防化疗引起的神经性疼痛、三叉神经痛、炎症性疼痛，包括骨关节炎、类风湿性关节炎，雷特综合征、自闭症谱系障碍、偏头痛、丛集性头痛、急性流产治疗，急性间歇性偏头痛的预防，慢性偏头痛的预防，发作性和慢性丛集性头痛的治疗，治疗或预防发作性和慢性丛集性头痛、进行性神经性腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie Tooth disease)、创伤性脑损伤、纤维肌痛、中风、急性缺血综合征，缺血/再灌注损伤，药物滥用干预，和/或治疗酒精滥用的方法。在一些实施方式中，方法包括向受试者给药本文所述的一种或多种化合物或其盐或包括本文所述的一种或多种化合物或其盐的药物组合物。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物。在一些实施方式中，受试者是需要其的受试者。
附图说明
图1示出了根据实施例制备的化合物，其包括LCMS数据。
图2示出了本文所述和如实施例中提及的化合物的体外数据。
图3示出本公开的化合物在治疗药物过度使用性头痛方面是有效的，以及
图4示出本公开的化合物在治疗阿片样物质诱导的痛觉过敏方面是有效的。
图5示出本公开的化合物不导致药物过度使用性头痛。
具体实施方式
除非另外定义，否则所有技术和科学术语具有与所公开的实施方式所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所使用的，除非上下文另有明确指示，否则术语“一个”或“一种”意指“至少一个(种)”或“一个(种)或多个(种)”。
如本文所使用的，术语“约”是指该数值是近似的并且小的变化不会显着影响所公开的实施方式的实践。在使用数字限制的情况下，除非上下文另外指出，否则“约”是指数值可以变化土10％并且保持在所公开的实施方式的范围内。
如本文所用，术语“酰氨基”是指被酰基(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-烷基)取代的氨基。酰氨基的示例是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。术语“低级酰胺基”是指被低级酰基基团(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-C1-6烷基)取代的氨基。低级酰胺基的示例是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。
如本文所用，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。在一些实施方式中，烯基链长度为2至10个碳原子，长度为2至8个碳原子，长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
术语“烷氧基”，“苯氧基”，“苯甲氧基”和“嘧啶氧基”分别指通过氧原子键合的各自任选被取代的烷基、苯基、苄基或嘧啶基。例如，术语“烷氧基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链的-O-烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。在一些实施方式中，烷氧基链长度为1至10个碳原子，长度为1至8个碳原子，长度为1至6个碳原子，长度为1至4个碳原子，长度为2至10个碳原子，长度为2至8个碳原子，长度为2至6个碳原子，或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。烷基基团可以包含1至20、2至20、1至10、2至10、1至8、2至8、1至6、2至6、1至4、2至4、1至3或2或3个碳原子。烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、叔丁基、异丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、2，2-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基等。
如本文所用，术语“烷氨基”是指被具有1至6个碳原子的烷基基团取代的氨基基团。烷氨基的示例是-NHCH2CH3。
如本文所用，术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”是指二价烷基连接基团。亚烷基(alkylene)(或亚烷基(alkylenyl))的示例是亚甲基或甲叉基(-CH2-)。
如本文所用，术语“烷硫基”是指具有1至6个碳原子的-S-烷基基团。烷硫基的示例是-SCH2CH3。
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙炔基、1-亚丙基、2-亚丙基等。在一些实施方式中，炔基链长度为2至10个碳原子，长度为2至8个碳原子，长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“脒基”是指-C(＝NH)NH2。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2。
如本文所用，术语“氨基烷氧基”是指被氨基基团取代的烷氧基基团。氨基烷氧基的示例是-OCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基基团取代的烷基基团。氨基烷基的示例是-CH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指-S(＝O)2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷硫基”是指被氨基基团取代的烷硫基基团。氨基烷硫基的示例是-SCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“两亲性的”是指具有离散的疏水性和亲水性区域的三维结构。两亲性化合物适合具有疏水和亲水两种元素存在。
如本文所用，术语“动物”包括但不限于人类和非人类脊椎动物，诸如野生动物、家养和农场动物。
如本文所用，术语“拮抗(antagonize)”或“拮抗(antagonizing)”是指减少或完全消除诸如δ阿片受体活性的作用。
如本文所用，短语，化合物的“抗受体有效量”可以通过化合物的抗受体有效性来测量。在一些实施方式中，抗受体有效量将受体的活性抑制至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％或至少95％。在一些实施方式中，“抗收受体有效量”也是“治疗有效量”，由此该化合物降低或消除δ阿片受体的至少一种作用。在一些实施方式中，作用是β-抑制蛋白作用。在一些实施方式中，作用是G蛋白介导的作用。
如本文所用，术语“芳基”是指单环、双环或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)芳族烃。在一些实施方式中，芳基基团具有6至20个碳原子或6至10个碳原子。芳基基团的示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基等。芳基的示例包括但不限于：
如本文所用，术语“芳烷基”是指芳基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“芳基氨基”是指芳基基团取代的氨基基团。芳基氨基的示例是-NH(苯基)。
如本文所用，术语“亚芳基”是指芳基连接基团，即在分子中将一个基团连接到另一个基团的芳基。
如本文所用，术语“癌症”是指与恶性肿瘤的起始或进展以及转移相关的一系列病理学症状。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指-C(＝O)-NH2。
如本文所用，术语“碳环”意指五元或六元饱和或不饱和的环状环，任选地包含O、S或N原子作为环的一部分。碳环的示例包括但不限于环戊基，环己基，环戊-1，3-二烯，苯基以及上述任何杂环。
如本文所用，术语“载体”意指与化合物一起给药的稀释剂、佐剂或赋形剂。药物载体可以是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体也可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
如本文所用，术语“化合物”是指本文所述化合物的所有立体异构体、互变异构体和同位素。
如本文所使用的，术语“包括(comprsing)”(以及包括的任何形式，诸如“包括(comprise)”、“包括(comprises)和“包括(comprised))、“具有(having)”(以及具有的任何形式，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)，“包括(including)”(以及包括的任何形式，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)、或“包含(containing)”(以及包含的任何形式，如“包含(contains)”和“包含(contain)，是包容性的或开放性的，且不排除其他未列出的元素或方法步骤。
如本文所用，术语“接触”是指将两种元素在体外系统或体内系统中结合在一起。例如，使δ阿片样化合物与δ阿片受体与个体或患者或细胞“接触”包括将化合物给药于个体或患者，诸如人，以及，例如将化合物引入含有含有δ阿片受体的细胞或纯化制剂的样品。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN。
如本文所用，术语“环烷基”是指非芳族环状烃，包括环化烷基、烯基和炔基基团，其包含至多20个成环碳原子。环烷基可以包括单环或多环系统，诸如稠环系统、桥环系统和螺环系统。在一些实施方式中，多环系统包括2、3或4个稠环。烷基基团可以包含3至15、3至10、3至8、3至6、4至6、3至5、或5或6个成环碳原子。环烷基基团的成环碳原子可以任选地由氧代或硫代取代。环烷基基团的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基等。还包括在环烷基的定义中的是具有与环烷基环稠合(具有与其共同的键)的一个或多个的芳环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2，3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。
如本文所用，术语“环烷基烷基”是指环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“二烷基氨基”是指被各自具有1至6个碳原子的两个烷基基团取代的氨基基团。
如本文所用，术语“重氮氨基”是指-N(NH2)2。
如本文所用，术语“表面两亲性的”或“表面两亲性”是指采用导致极性和非极性侧链分离到结构或分子的相对面或分离区域的构象的具有极性(亲水性的)和非极性(疏水性的)侧链的化合物。
如本文所用，术语“胍基”是指-NH(＝NH)NH2。
如本文所用，术语“卤”是指卤素基团，包括但不限于氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基基团。卤代烷氧基的示例是OCF3。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基基团。卤代烷基基团的示例包括但不限于CF3、C2F5、CH2F、CHF2、CCl3、CHCl2、CH2CF3等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有至多20个成环原子(例如，C)并且具有至少一个杂原子环成员(成环原子)，诸如硫、氧或氮的芳香杂环。在一些实施方式中，杂芳基基团具有至少一个或多个杂原子成环原子，其各自独立地为硫、氧或氮。在一些实施方式中，杂芳基基团具有3至20个成环原子、3至10个成环原子、3至6个成环原子或3至5个成环原子。在一些实施方式中，杂芳基基团包含2至14个碳原子、2至7个碳原子或5或6个碳原子。在一些实施方式中，杂芳基基团包含1至4个杂原子、1至3个杂原子或1或2个杂原子。杂芳基基团包括单环和多环的(例如，具有2、3或4个稠环)系统。杂芳基基团的示例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基(诸如吲哚-3-基)、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲唑基，1，2，4-噻二唑基，异噻唑基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，二氢吲哚基，吡喃基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、噻蒽基、吡唑基、吲哚嗪基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、酚酞基、萘啶基、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋喃基、吩噁嗪基基团等。合适的杂芳基基团包括1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、5-氨基-1，2，4-三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、3-氨基-1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、吡啶和2-氨基吡啶。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基基团取代的C1-6烷基基团。
如本文所用，术语“杂芳基氨基”是指杂芳基基团取代的氨基基团。杂芳基氨基的示例是-NH-(2-吡啶基)。
如本文所用，术语“亚杂芳基”是指杂芳基连接基团，即在分子中将一个基团连接到另一个基团的杂芳基基团。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic ring)”是指5至7元单环或双环或7至10元双环杂环系，其任何环可以是饱和或不饱和的，并且其由碳原子和选自N、O和S的一至三种杂原子组成，并且其中N和S杂原子可以任选地被氧化，并且N杂原子可以任选地被季铵化，并且包括任何双环基团，其中任何以上定义的杂环与苯环稠合。特别有用的是包含一个氧或硫的环、一至三个氮原子的环、或一个氧或硫与一个或两个氮原子结合的环。杂环可以连接在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上。杂环基团的示例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有至多20个成环原子的非芳族杂环，包括环化的烷基、烯基和炔基基团，其中一个或多个成环碳原子被杂原子诸如O、N或S原子替代。杂环烷基可以是单环或多环(例如稠合的、桥接的或螺旋体系)。在一些实施方式中，杂环烷基具有1至20个碳原子或3至20个碳原子。在一些实施方式中，杂环烷基基团包含3至14个成环原子、3至7个成环原子或5或6个成环原子。在一些实施方式中，杂环烷基基团包含1至4个杂原子、1至3个杂原子或1或2个杂原子。在一些实施方式中，杂环烷基基团包含0至3个双键。在一些实施方式中，杂环烷基基团包含0至2个三键。杂环烷基的示例包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等。另外，杂环烷基基团的成环碳原子和杂原子可以任选地由氧代或硫代取代。例如，成环S原子可以被1或2个氧代取代(形成S(O)或S(O)2)。再例如，成环C子可以被氧代取代(形成羰基)。还包括在杂环烷基的定义中的是具有与非芳族杂环稠合(具有与其共同的键)的一个或多个芳环的部分，包括但不限于吡啶基、噻吩基，酞内酰胺基、萘二甲酰亚胺基以及杂环的苯并衍生物，诸如亚吲哚基、亚异吲哚基、4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基、5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、异吲哚啉-1-酮-3-基以及3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基基团。杂环烷基基团的成环碳原子和杂原子可以任选地由氧代或硫代取代。
如本文所用，术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“羟(hydroxy)”或“羟基(hydroxy1)”是指-OH基团。
如本文所用，术语“羟烷基(hydroxyalkyl)”或“羟基烷基(hydroxylalkyl)”是指被羟基基团取代的烷基基团。羟烷基的示例包括但不限于，-CH2OH和-CH2CH2OH。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，诸如人类。
如本文所用，短语“抑制活性”，诸如酶活性或受体活性，是指减少酶或受体(诸如δ阿片受体)的活性的任何可测量的量。
如本文所用，短语“需要其”表示该动物或哺乳动物已被识别为需要特定的方法或治疗。在一些实施方式中，识别可以通过任何诊断手段。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可以需要其。在一些实施方式中，动物或哺乳动物处于或将要前往特定疾病、障碍或病症流行的环境。
如本文所用，短语“原位可胶凝的”是指不仅包含在与眼睛接触时或在眼睛外部与泪液接触时形成凝胶的低粘度液体，而且包含更粘稠的液体诸如半流体和给药于眼睛后表现出显着增加的粘度或凝胶硬度的触变性式凝胶。
如本文所使用的，短语“X至Y的整数”是指包括端点的任何整数。例如，短语“X至Y的整数”是指1、2、3、4或5。
如本文所用，术语“分离的”是指将本文所述的化合物与(a)天然来源、诸如植物或细胞，或(b)合成有机化学反应混合物的其他组分分离(诸如通过常规技术)。
如本文所用，术语“哺乳动物”是指啮齿动物(即，小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人类。在一些实施方式中，哺乳动物是人类。
如本文所用，术语“N-烷基”是指氨基基团取代的烷基链。非限制性示例包括但不限于等。该烷基链可以是直链的、支链的、环状的或其任何组合。在一些实施方式中，烷基包括1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个碳。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2。
如本文所用，术语“n元”(其中n是整数)典型地描述了部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目是n。例如，吡啶是6元杂芳基环的示例，而噻吩是5元杂芳基环的示例。
如本文所用，短语“眼科可接受的”是指对被治疗的眼睛或其功能、或对被治疗的受试者的整体健康没有持久的有害作用。然而，将认识到，药物的局部眼科给药通常会产生短暂的影响，诸如轻度刺激或“刺痛”感觉，并且这样的短暂的影响的存在与上述如本文定义的“眼科可接受的”组合物，制剂或成分(例如，赋形剂)不矛盾。
如本文所用，短语“任选取代的”是指取代是任选的，因此包括未取代的和取代的原子和部分二者。“取代的”原子或部分表示指定的原子或部分上的任何氢可以用来自指定的取代基基团的选择替代，条件是不超过指定的原子或部分的正常化合价，并且取代导致稳定的化合物。例如，如果甲基基团被任选取代，则碳原子上的3个氢原子可以被取代基基团替代。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方式中，“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物并且更特别地用于人类的。
在一些实施方式中，本文所述化合物的盐是其药学上可接受的盐。如本文所用，短语“药学上可接受的盐”包括但不限于酸性或碱性基团的盐。性质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即，含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸、硫代硫酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、草酸、盐酸、氢溴酸根、氢碘酸根、硝酸根、硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、异烟酸根、硼酸根、乙酸根、乳酸根、水杨酸根、柠檬酸根、酸式柠檬酸根、酒石酸根、油酸根、鞣酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、马来酸根、龙胆酸根、延胡索酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根(glucaronate)、蔗糖酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、碳酸氢根、丙二酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、萘二磺酸根(napsydisylate)、甲苯磺酸根、苯磺酸根、正磷酸根、三氟乙酸根、以及双羟萘酸根(即，1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸根))的盐。除了上述酸之外，包含氨基部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。性质上为酸性的化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这种盐的示例包括但不限于碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、铵、钠、锂、锌、钾和铁盐。本发明还包括本文所述化合物的季铵盐，其中所述化合物具有一个或多个叔胺部分。
如本文所用，术语“苯基”是指-C6H5。苯基基团可以未被取代或被一个、两个或三个合适的取代基取代。
如本文所用，术语“前药”是指已知的直接作用药物的衍生物，与药物相比，该衍生物具有增强的递送特性和治疗价值，并且通过酶促或化学过程转化为活性药物。
如本文所用，术语“纯化的”是指当分离时，分离物含有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的以分离物的重量计的本文描述的化合物。
如本文所用，短语“季铵盐”是指具有一个或多个叔胺部分的公开的化合物的衍生物，其中通过经由烷基化诸如甲基化或乙基化将叔胺部分转化为季铵阳离子(并且阳离子被阴离子诸如Cl-、CH3COO-和CF3COO-平衡)来修饰母体化合物中的至少一个叔胺部分。
如本文所用，术语“缩氨基脲”是指＝NNHC(＝O)NH2。
如本文所用，短语“增溶剂”是指导致形成药物胶束溶液或真溶液的试剂。
如本文所用，术语“溶液/混悬液”是指液体组合物，其中活性剂的第一部分存在于溶液中并且活性剂的第二部分以悬浮于液体基质中的颗粒形式存在。
如本文所用，短语“基本上分离的”是指与其形成或检测的环境至少部分地或基本地分离的化合物。
如本文所用，短语“合适的取代基”或“取代基”是指不丧失本文所述化合物或用于制备它们的中间体的合成或药物用途的基团。合适的取代基的示例包括但不限于：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C5-C6芳基、C1-C6烷氧基、C3-C5杂芳基、C3-C6环烷基、C5-C6芳氧基、-CN、-OH、氧代、卤、卤代烷基、-NO2、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NH(C6芳基)、-N(C5-C6芳基)2、-CHO、-CO(C1-C6烷基)、-CO((C5-C6)芳基)、-CO2((C1-C6)烷基)和-CO2((C5-C6)芳基)。本领域技术人员可以基于本文所述化合物的稳定性和药理学和合成活性容易地选择合适的取代基。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求的，在组织、系统、动物、个体或人类中引起生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。治疗效果取决于被治疗的疾病或期望的生物学效应。因此，治疗效果可以是与疾病相关的症状严重程度的降低和/或疾病进展的抑制(部分或完全)，或改善的治疗，愈合，预防或消除疾病或副作用。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康、大小和性别来确定。最佳量可以基于监测受试者对治疗的反应来确定。
如本文所用，术语“治疗(treat)”，“治疗的(treated)”或“治疗(treating)”是指治疗性处理和预防性措施，其中目的是减缓(减少)不希望的生理病症、障碍或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状；减小病症、障碍或疾病的程度；稳定(即不恶化)病症、障碍或疾病的状态；延迟发作或减缓病症、障碍或疾病进展；改善病症、障碍或疾病状态或缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的；改善至少一个可测量的身体参数，不一定由患者辨别；或增进或改善病症、障碍或疾病。治疗还包括引发临床显着的反应，而没有过度的副作用。治疗还包括与未接受治疗的预期生存期相比延长生存期。因此，“疼痛治疗”或“治疗疼痛”是指缓解或改善与本文所述的疼痛或其他病症相关的任何主要现象或继发症状的活动。
如本文所用，术语“脲基”是指-NHC(＝O)-NH2。
在本说明书的各个地方，化合物的取代基可以以组或范围公开。具体意图是，实施方式包括这样的组和范围的成员的每一个和每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体意在单独公开甲基、乙基、丙基、C4烷基，C5烷基和C6烷基。
对于其中变量出现不止一次的化合物，每个变量可以是选自定义变量的马库什组的不同部分。例如，当结构描述为具有同时存在于相同化合物上的两个R基团时，两个R基团可以代表选自为R定义的马库什基团的不同部分。在另一个实例中，当任选多个取代基指定为该形式，例如，那么可以理解，取代基R可以在环上出现多次，并且R在每次出现时可以是不同的部分。另外，上述示例中，在变量T1定义为包括氢时，诸如当T1是CH2、NH等时，任何H可以被取代基替代。
进一步认识到，为了清楚起见，在单独的实施方式的上下文中描述的，本文描述的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反地，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。
应该理解，本发明包括，在适用的情况下，使用本发明化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体以及它们的混合物。此外，应该理解，本发明化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物在本发明的范围内。作为非限制性示例，混合物可以是外消旋体，或者混合物可以包括与其它不等比例的一种特定立体异构体。此外，化合物可以作为基本上纯的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体(诸如差向异构体)提供。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立构中心)。除非另有说明，规定所有的立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体，都包括在本发明的范围内。包含不对称取代的碳原子的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。由光学活性起始原料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且在本发明中考虑了所有这样稳定的异构体。化合物的顺式和反式几何异构体也包括在本发明的范围内，并且可以作为异构体的混合物或分离的异构体形式分离。在其结构或名称中指定能够立体异构或几何异构的化合物而不参考具体的R/S或顺式/反式构型的情况下，目的在于所有这样的异构体都是考虑到的。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任何一种来进行，包括例如手性HPLC，使用手性拆分酸(其为光学活性的成盐有机酸)的分级重结晶。用于分级重结晶方法的合适拆分剂包括但不限于光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸，二乙酰酒石酸，二苯甲酰酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸和各种光学活性樟脑磺酸诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其它拆分剂包括但不限于α-甲基苄基胺的立体异构纯形式(例如，S和R形式或非对映异构体纯形式)，2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄素、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。本领域技术人员可以确定合适的洗脱溶剂组合物。
化合物还可以包括互变异构形式。互变异构形式源自单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移。互变异构形式包括具有相同经验式和总电荷的异构质子化态的质子转移互变异构体。质子转移互变异构体的示例包括但不限于酮-烯醇对，酰胺-亚胺酸对，内酰胺-内酰亚胺对，酰胺-亚胺酸对，烯胺-亚胺对和质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，包括但不限于1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1，2，4-三唑、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代处于平衡状态或在空间上锁定为一种形式。
化合物还包括水合物和溶剂化物，以及无水和非溶剂化形式。
化合物还可以包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方式中，化合物或其盐基本上是分离的。部分分离可以包括，例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可以包括包含按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或在至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法在本领域中是常规的。
尽管公开的化合物是合适的，但是可以将其他官能团引入到化合物中，期望得到相似的结果。特别地，硫代酰胺和硫酯预期具有非常相似的性质。芳环之间的距离可以影响化合物的几何图案，并且该距离可以通过引入不同长度的脂肪链来改变，所述脂肪链可以任选被取代或可以包括氨基酸、二羧酸或二胺。化合物内单体之间的距离和相对取向也可以通过用具有额外原子的替代物替代酰胺键来改变。因此，用二羰基替代羰基基团会改变单体之间的距离并且二羰基单元倾向于采用两个羰基部分的反排列并改变化合物的周期性。均苯四甲酸酐代表简单酰胺键的另一种替换方式，它可以改变化合物的构象和物理性质。固相有机化学的现代方法(E.Atherton和R.C.Sheppard，Solid Phase PeptideSynthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)现在允许合成分子量接近5000道尔顿的均相分散化合物。其他取代方式同等有效。
这些化合物还包括称为前药的衍生物。
包含胺官能的化合物也可形成N-氧化物。本文对包含胺官能的化合物的引用还包括N-氧化物。在化合物包含数个胺官能的情况下，一个或多于一个氮原子可被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的示例包括叔胺的N-氧化物或含氮杂环的氮原子。可以通过用氧化剂诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)(参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience)处理相应的胺来形成N-氧化物。
提供了各种化合物及其盐的实施方式。在没有具体列举变量的情况下，变量可以是本文描述的任何选项，除非另有说明或由上下文指示。
在一些实施方式中，提供了具有式I、I-1、I-a、I-a1或I-b、Ib-1或Ib-2或其药学上可接受的盐的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
其中
BB是环烷基、杂环、咪唑，诸如
Z是C、S、N、S(O)2或O；
R35是保护基团、C(＝O)OR81b、H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-R63R64、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6卤代烯基-(CH2)nR65、任选取代的杂环、任选取代的C1-C6酯、任选取代的环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基、任选取代的C3-C6环酯或任选取代的哌啶基；
R36是空的、H、卤、任选取代的C1-C6卤代烷基、-SO2C1-C6烷基、-OCF3、任选取代的C1-C6烷基或-OR75；其中R75是H或任选取代的C1-C6烷基；
R37是空的、H、卤、任选取代的C1-C6卤代烷基、-SO2C1-C6烷基、-OCF3、任选取代的磺酰胺、任选取代的环磺酰胺、-(CH2)q-R38、-NH-(CH2)q-R38、-S-(CH2)q-R38、-C(＝O)R38或-O-(CH2)q-R38，
R38是H、C1-C6烷基、卤、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-OR66、S(O)2R67 任选取代的环烷基、-(CH2)pR65或任选取代的杂环；
或R37是-(CH2)q-R38或R36和R37形成与苯环稠合的杂环；
R41是不存在、H或C1-C6烷基，条件是当Z是S、O或S(O)2时，R41不存在；或者当Z是C时，连接Z与相邻碳的键是双键且R41是H，
R34是
其中，
R39是H或C1-C6烷基；
R40是H、C1-C6烷基、卤或烷氧基；
R42是不存在、H、C1-C6烷基、包括与其连接的原子的碳环成员、或＝O；
Xa是C或O，条件是当Xa是O时，R42不存在；
Xb是S或O；
Xc是C或N；
R43是-OH、-CN、-C(＝O)NR45R46、
其中：R44是H或C1-C6烷基；R45是H或C1-C6烷基；且R46是H或C1-C6烷基；
R47是H或C1-C6烷基；
R48是H或C1-C6烷基；
R49各自独立地是H或C1-C6烷基；
R50是H或C1-C6烷基；
R51是H或C1-C6烷基；
R52是H或C1-C6烷基；
R53是H或C1-C6烷基；
R55是H或C1-C6烷基；
R56是H或C1-C6烷基；
R57是H或C1-C6烷基；
R58是不存在或H；
R59是H或OH；
R60是H或N(R54)2；
R54各自独立地为H或C1-C6烷基；
R61是H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、偕二甲基、环丙基螺环或CF3；
R62是不存在、H或C1-C6烷基；
R63和R64各自独立地为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)vR65、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；或R63和R64一起形成具有R63和R64键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基；
R65各自独立地为H、-C(＝O)R65A、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的氮、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的苯基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；
R65A是苯基或C1-C6支链或无支链烷基；
R66是H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-NR63R64、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)wR65、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；
R67是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基；
R81a和R82a各自独立地为H或任选取代的C1-C6烷基；
R81b是H或任选取代的支链或无支链C1-C6烷基；
z是1或2，
n、p、v、w和q各自独立地为0-6的整数。
在一些实施方式中，R81b是叔丁基。在一些实施方式中，z是1。在一些实施方式中，z是2。在一些实施方式中，当z是2时，R61中的一个为H。在一些实施方式中，当z是2时，R61中的一个为甲基。在一些实施方式中，当z是2时，每一个R61独立地为甲基或偕二甲基。在一些实施方式中，每个R61都是相同的。
在一些实施方式中，R35是-CH2CH2R76，其中R76是任选取代芳基、杂芳基或杂环。在一些实施方式中，R76是苯基。在一些实施方式中，R35为任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、-CH2R76或-CH2CH2R76，其中R76为任选取代的芳基、任选取代的酮、任选取代的环烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6卤代烯基或任选取代的杂芳基。在一些实施方式中，R76是任选取代的环丙基。在一些实施方式中，R76是二氟环丙基。在一些实施方式中，R76是2，2-二氟环丙基。在一些实施方式中，R76是C2卤取代的烯基。取代可以是单取代或双取代的。在一些实施方式中，R76是-C＝CF2。在一些实施方式中，R76是任选取代的吡咯或任选取代的烯基。
在一些实施方式中，R76是在一些实施方式中，R76是环丙基、卤代取代的环丙基、苯基、-C(＝O)RXA，其中RXA是任选取代的苯基或任选取代的C1-C6支链或无支链烷基。
如本文所用，短语“R36和R37形成与苯环稠合的杂环”是指导致稠环结构的结构。这样的结构的非限制性示例包括 等。在一些实施方式中，稠环是本文所示的具有或不具有氧的六元环。在一些实施方式中，稠环是芳香族的。在一些实施方式中，稠环不是芳香族的。例如，稠环可以形成结构，包括但不限于， 其他非限制性示例包括苯并呋喃和苯并吡喃。该结构还可以使用与其余化合物有关下面的化学式表示： 这些是非限制性示例。在图1中也示出了这样的结构的示例。稠合的位置可以像杂原子一样改变。例如，该示例中所示的氧原子也可以是氮。另外，环结构可以被取代。
在一些实施方式中，式I、Ia或Ib化合物或其药学上可接受的盐具有式II、III、IV和V的化学式：
在一些实施方式中，式I、Ia或Ib化合物或其药学上可接受的盐具有VI的化学式：
在一些实施方式中，式I、Ia或Ib化合物或其药学上可接受的盐具有式VII或VIIa的化学式：
在式I、Ia或Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIIA化合物的一些实施方式中，Z为O。在一些实施方式中，Z为C或N。在一些实施方式中，Z为O且R41不存在。
在一些实施方式中，在式I、Ia或Ib、II、III、IV、V、VI、VII或VIIa化合物的一些实施方式中，R37为卤。在一些实施方式中，R37不存在。在一些实施方式中，当R37为卤时，Z为O且R41不存在。在一些实施方式中，R37是可以任选取代的烷氧基。在一些实施方式中，z是1。
在一些实施方式中，在式I、Ia或Ib、II、III、IV、V、VI、VII或VIIa化合物的一些实施方式中，q为0。在一些实施方式中，q是1-4。
在一些实施方式中，在式I、Ia或Ib、II、III、IV、V、VI、VII或VIIa化合物的一些实施方式中，R38不存在或为H。在一些实施方式中，R38为卤代烷基。在一些实施方式中，R38是-C(＝O)C1-C6烷基。在一些实施方式中，R38是OR66、S(O)2R67、任选取代的环烷基、-(CH2)pR65或任选取代的杂环。
在一些实施方式中，在式I、Ia或Ib、II、III、IV、V、VI、VII或VIIa化合物的一些实施方式中，R34为在一些实施方式中，R34是
在一些实施方式中，R34是在一些实施方式中，当R34为时，Z为O。在一些实施方式中，R34为，其中R77和R78各自独立为H或C1-C6烷基，或R77和R78形成包括R77和R78结合于其的碳的C3-C6环烷基。
在式I、Ia或Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIIa或本文所述的任何其它式的化合物或其药学上可接受的盐的实施方式中，化合物选自由本文所述的化合物组成的组。
在一些实施方式中，提供具有式VIII、VIII-a或VIII-b的化学式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R79是任选取代的C1-C6烷基；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81是O、NH、S或CH2；
R82是任选取代的C1-C6烷基；
R83是任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的芳基或杂芳基。
在具有式VIII、VIII-a或VIII-b的化学式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R79是甲基或乙基，其它变量如所述的。在具有式VIII、VIII-a或VIII-b的化学式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R80是C2、C3或C4烷基，其它变量如所述的。在具有式VIII、VIII-a或VIII-b的化学式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R81是O或S，其它变量如所述的。在具有式VIII、VIII-a或VIII-b的化学式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R82是甲基或乙基，其它变量如所述的。在具有式VIII、VIII-a或VIII-b的化学式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R83是C2烷基，其它变量如所述的。在具有式VIII、VIII-a或VIII-b的化学式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R84是任选取代的苯基、任选取代的吡咯或任选取代的吡咯烷，其它变量如所述的。在一些实施方式中，R84是在具有式VIII、VIII-a或VIII-b的化学式的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方式中，R79是甲基，R80是C2烷基，R81是O，R82是甲基，R83是C2烷基并且R84是
本文所述的化合物可以根据任何方法制备。本文提供了用于制备本文所述化合物的方法的示例。本领域技术人员可以修改工艺以产生本公开中未具体示例的化合物而无需过度实验。
在一些实施方式中，化合物或其盐选自图1中示出和示例的以及如本文所述的或本公开实施例部分中的表格中的化合物。本文所述的化合物可以根据本文所述的方案合成。如果需要，这些方案也可以容易地修改以制备本文所述的化合物。
在一些实施方式中，本发明提供具有式I00、式I00A、式I00B或式I00C的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方式中，R100，R200和R1400各自独立地为H、氰基、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑、任选取代的异噁唑、任选取代的吡啶酮、任选取代的-CH2-吡啶酮、任选取代的芳基、卤、-NC(＝O)R300、-C(＝O)NR300R400、-C(＝O)OR300、S(＝O)2NR300R400、-C(＝O)R300、-OR300、-(CH2)nR500、＝O或
在一些实施方式中，R1500是不存在、C2-C6烯基、保护基或C(＝O)OR81b，其中R81b是H或任选取代的支链或无支链C1-C6烷基。在一些实施方式中，R81b是叔丁基。
在一些实施方式中，当R1500不存在时，R600为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-R700R800、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)nR500、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基。
在一些实施方式中，当R1500是C2-C6烯基时，R600是C2-C6烯基。
在一些实施方式中，R300和R400各自独立地为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-R700R800、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)nR500、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；或R300和R400一起形成具有R300和R400键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R1200独立地为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-R700R800、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)nR500、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；或R300和R400一起形成具有R300和R400键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R500各自独立为H、任选取代的C1-C6卤代烷基、-NR700R800、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基。
在一些实施方式中，R700和R800各自独立地为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)nR500、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；或R700和R800一起形成具有R700和R800键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R900是不存在的、H、卤代烷基、-OR300、或任选取代的环烷基、-(CH2)pR500或任选取代的杂环。
在一些实施方式中，R1100是H，卤或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，R1300是键、C、N、S或O。
在一些实施方式中，R1400是任选取代的吡啶酮或任选取代-CH2-吡啶酮。
在一些实施方式中，n、p和y各自独立地为0-6的整数。
在一些实施方式中，Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00各自独立地为C、N或O。
在一些实施方式中，Re00、Rf00和Rg00各自独立地为C、N、S、O或不存在。
在一些实施方式中，Z100、Z200和Z300各自独立地为键、C(＝O)、C、N、S或O。
在一些实施方式中，条件是所述化合物或其药学上可接受的盐不是
在一些实施方式中，化合物或其药学上可接受的盐选自由以下化合物组成的组： 在一些实施方式中，所述化合物可以用于制备本文所述的其它化合物。
在一些实施方式中，本发明提供具有式I00D或式I00E的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R100、R200、R600、R900和R1500是如本文所描述，Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00是C；R1100是H；R1300和Z100是O；Z200是C；Z300是键；且y＝2。
在一些实施方式中，提供如本文所述的化合物，其中R100是-C(＝O)NR300R400。
在一些实施方式中，提供如本文所述的化合物或其盐，其中R300和R400各自独立地为H、卤、任选取代的C1-C6卤代烷基或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中R100为H、卤、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2-COOH、-C(＝O)OCH3、氰基、S(＝O)2NH2、任选取代的烷氧基、-OCF3、CF3、-NC(＝O)CH3、吡啶基、
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中R100和R200各自独立地为H、卤或任选取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中R100和R200独立地为卤。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，任选取代的C1-C6卤代烷基为三氟甲基。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中R100为氟且R200为三氟甲基。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中R100和R200连接至不同的环原子。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中R200为H。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中：R600是H、任选取代的C1-C6烷基或-C(＝O)OR300；并且R300是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中：R100是-C(＝O)NH2且R600是H或任选取代的C1-C6烷基；或R100为-C(＝O)NR300R400，其中R300为H且R400为任选取代的支链或无支链C1-C6烷基或任选取代的支链或无支链C2-C6烯基且R600为H或任选取代的C1-C6烷基；或R100为-C(＝O)NR300R400，其中R300和R400各自独立地为任选取代的支链或无支链的C1-C6烷基，并且R600为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的烷芳基。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中R100是-C(＝O)NR300R400，其中：R300和R400是H；R300是H并且R400是任选取代的C1-C6无支链或支链烷基；或R300是H且R400是任选取代的C2-C6无支链或支链烯基；或R300是H且R400是任选取代的C1-C6环烷基；或R300是H并且R400是-(CH2)nR500；其中n是1-6并且R500是任选取代的环烷基；或R300是H并且R400是-(CH2)nR500，其中n是1-6并且R500是任选取代的烷氧基；或R300和R400各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中R100为-C(＝O)NR300R400，其中R300和R400一起形成具有R300和R400键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基。
在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中Rb00为N。在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中Ra00为N。在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中Rc00为N。在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中Rd00为N。在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中R1100为H，R1300为O，Ri00为C，Z100为O，Z200为C，Z300为键且y＝2。在一些实施方式中，R100、R200和R600各自为H且Z为O。在一些实施方式中，R100为＝O且R200为H。
在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中R100是-C(＝O)NR300R400；且R600是H、C1-C6烷基或-C(＝O)OR3，其中R300是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基。在一些实施方式中，R300是
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中R600为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、-OR3或(CH2)n-芳基，n为0-6的整数；R900是R1100是H或卤；R1300是O；Ri00是C；y＝2；并且当R600是任选取代的C2-C6烯基时，任选R1500是任选取代的C2-C6烯基。
在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中R1100为氟。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中R100是-C(＝O)NH2。
在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中R100为氰基。在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中：Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00是C；Z100是O，Z200是C，Z300是键；y＝0；R900为支链或无支链的任选取代的C1-C6烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环；并且R1300是O。在一些实施方式中，R600是H或任选取代的支链或无支链的C1-C6烷基。在一些实施方式中，R900是在一些实施方式中，R100是-C(＝O)NR300R400或氰基。在一些实施方式中，R200为H。在一些实施方式中，R1100为H。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中Ra00、Rb00、Rc00和Rd00中的一个为N；Z100为键或O；Z200为C，Z300为键且y＝0；Rh00和Ri00为C；R100为H、-C(＝O)NR300R400或＝O；R200为H；R600为H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；R900为C1-C6烷基、卤代烷基或环烷基；R1100为H；且R1300为O。在一些实施方式中，Z100为键且R100为＝O。在一些实施方式中，R400为H。在一些实施方式中，Rd00为N且R100为＝O。
在一些实施方式中，提供了一种化合物或其盐，其中Ra00、Rb00、Rc00和Rd00是C；Rh00和Ri00是C；Z100是O，Z200是C，Z300是键；R1100是卤或C1-C6烷基；y＝0；R900是H、卤代烷基或C1-C6烷基；R1300是O；R600是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；且R200是H。在一些实施方式中，R100是H、氰基或-C(＝O)NR300R400。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，具有式I00E。
其中R100、R200、R600和R900如本文所述定义，Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C；R1300为O；Z100为O，Z200为C，Z300为键；且y＝0。在一些实施方式中，R900是H、卤代烷基或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R200为H。在一些实施方式中，R1100为H。在一些实施方式中，R600是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基。在一些实施方式中，R100是H、氰基或-C(＝O)NR300R400。在一些实施方式中，R900是H或C1-C6烷基。
在一些实施方式中，提供了具有权利要求1的式I00A结构的其盐的化合物，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Re00和Ri00为C，Rg00为C或O；Rf00不存在；R1300是O；且Z100是O，Z200是C，且Z300是键。在一些实施方式中，R200为H。在一些实施方式中，R1100是H。在一些实施方式中，R600是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基。在一些实施方式中，R100是H、氰基、-C(＝O)NR300R400或C1-C6烷基。在一些实施方式中，Rg00是O。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中y＝1。在一些实施方式中，R900是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环烷基。
在一些实施方式中，Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C。在一些实施方式中，R1300是O。在一些实施方式中，Z100是O，Z200是C，并且Z300是键。在一些实施方式中，R200和R1100为H。在一些实施方式中，R100是-C(＝O)NR300R400。在一些实施方式中，R600是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中Rh00为N。在一些实施方式中，Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Ri00为C。在一些实施方式中，R200为H。在一些实施方式中，R1300是O。在一些实施方式中，Z100是O，Z200是C，并且Z300是键。在一些实施方式中，R1100是H。在一些实施方式中，R600是任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6烷基或H。在一些实施方式中，R100是H或-C(＝O)NR300R400。
在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中R1100为H或卤。在一些实施方式中，Ra00、Rb00、Rc00、Rd00和Ri00为C。在一些实施方式中，Z100是O，Z200是C，Z300是键。在一些实施方式中，R1300是键或C。在一些实施方式中，y＝1。在一些实施方式中，R900是H。在一些实施方式中，R600是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基。在一些实施方式中，R200是H。在一些实施方式中，R100是H、-C(＝O)NR300R400或氰基。在一些实施方式中，y＝0，R1300为键且R900为H。在一些实施方式中，该化合物具有式00X：
其中R100、R200、R600和R900如在权利要求1中所定义；Z100为O，Z200为C，Z300为键；Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C；R200为H；R1100为卤；R1300为O；y＝0-6；且R900为C1-C6烷基。在一些实施方式中，R600是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基。在一些实施方式中，R100是H、氰基或-C(＝O)NR300R400。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中Z100是O，Z200和Z300是C。在一些实施方式中，Ri00是C。在一些实施方式中，R200和/或R1100为H。在一些实施方式中，R600是H。在一些实施方式中，R100是H、卤、氰基、-C(＝O)OR3或-C(＝O)NR300R400。在一些实施方式中，R1300为O；R900为H或-OR3；且y是0-6。
在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中Z100是S或O；Z300不存在；Z200是C；R200和/或R1100是H；Ri00是C；R1300是O；R900是H或-OR3；且y＝0-6。在一些实施方式中，Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C。在一些实施方式中，R600是H或-C(＝O)OR3。在一些实施方式中，R100是H或-C(＝O)NR300R400。
在一些实施方式中，提供了化合物或其盐，其中Ri00是N；R200和/或R1100是H；Z300是键或C；Z100是N或O；且Z200是C或C(＝O)。在一些实施方式中，Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00为C。在一些实施方式中，R1300是O。在一些实施方式中，R900是H且y＝0-6。在一些实施方式中，其中R100是卤、H、氰基、-C(＝O)NR300R400或-OR3。在一些实施方式中，R600是H、任选取代的C1-C6烷基或-(CH2)p-芳基，其中p是0-6的整数。在一些实施方式中，Z200是C(＝O)，Z100是N，并且Z300是C。
在一些实施方式中，提供化合物或其盐，其中Z200是C(＝O)或C；Z100是N或O；且Z300是C或不存在。在一些实施方式中，Ra00、Rb00、Rc00、Rd00和Rh00为C。在一些实施方式中，R200为H。在一些实施方式中，R100是H、卤、氰基或-C(＝O)NR300R400。在一些实施方式中，R1100为H。在一些实施方式中，R1300为O；且R900为H或-OR3。在一些实施方式中，R600是H、C1-C6烷基或-(CH2)pR500。在一些实施方式中，Z100是O；Z300不存在；并且Z200是C。在一些实施方式中，其化合物或其盐具有式I00B的结构。
在一些实施方式中，提供式I00C的化合物或其盐，其中Z100是C且R1400是吡啶酮。在一些实施方式中，Z100为O且R1400为任选取代的-CH2-吡啶酮。在一些实施方式中，R600为H。在一些实施方式中，Ri00和Rh00为C。在一些实施方式中，R1300是O。在一些实施方式中，y是1-6的整数。
在一些实施方式中，化合物或其盐选如自图1中示出的、以及如本文所述的化合物，包括在本公开实施例部分中的化合物。化合物的数据可以在图2和实施例中找到。如本文所述，可以根据本文和下文所述的方案和方法制备化合物。
尽管本文所述的化合物可以用某些原子周围的特定的立体化学示出，诸如顺式或反式，但化合物也可以制备成相反的取向或制备成外消旋混合物。这样的异构体或外消旋混合物包含于本公开中。
在一些实施方式中，本发明提供了包括本文所述的任何化合物的化合物或其药学盐的药物组合物。
本文所述的化合物可以通过根据本文和实施例中描述的方法制备。本文所述的方法可以基于本文所述和所期望的化合物进行调整。在一些实施方式中，方法根据以下方案制定，其中Q和L是如本文所示和所述的取代基，并且其对于本领域技术人员而言基于本公开内容是显而易见的。在一些实施方式中，该方法可以用于制备如本文所述的一种或多种化合物，并且对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以根据本文所述的方法制备所述化合物。
在一些实施方式中，根据方案I制备的化合物。
方案I
条件和温度可以变化，或者可以根据本文所述的实施例进行合成。
在一些实施方式中，根据方案II制备一种或多种化合物。
方案II
条件和温度可以变化，诸如本文所述的实施例所示出的。这些方案是非限制性的合成方案，并且可以修改合成路线，这对阅读本说明书的本领域技术人员来说是显而易见的。化合物也可以根据实施例中所述的方案制备。
该化合物可用于调节δ阿片受体。因此，在一些实施方式中，所述化合物可以被称为δ阿片受体调节化合物。
尽管上表格中或实施例部分中的化合物可以用某些原子周围具有特定的立体化学(诸如顺式或反式)示出，但化合物也可以制成相反的取向或制成外消旋混合物。
在一些实施方式中，本发明提供了包括本文所述的任何化合物的化合物或其药学盐的药物组合物。
本文所述的化合物可以通过根据本文和实施例中描述的方法制备。本文所述的方法可以基于本文所述和所期望的化合物进行调整。在一些实施方式中，方法根据以下方案制定，其中Q和L是如本文所示和所述的取代基，并且其对于本领域技术人员而言基于本公开内容是显而易见的。在一些实施方式中，该方法可以用于制备如本文所述的一种或多种化合物，并且对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以根据本文所述的方法制备所述化合物。
在一些实施方式中，根据实施例中所述的方案制备化合物。方案可用于制备本文所述的化合物和组合物。条件和温度可以变化，或者可以根据基于所合成的化合物而非常显而易见的修改的本文所述的实施例进行合成。
条件和温度可以变化，诸如本文所述的实施例所示出的。这些方案是非限制性的合成方案，并且可以修改合成路线，这对阅读本说明书的本领域技术人员来说是显而易见的。
本文所述的化合物可以以任何常规方式通过其为活性的任何途径来给药。给药可以是系统的、局部的或口服的。例如，给药可以是但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、透皮、口服、口含、舌下或眼部途径，或阴道内，通过吸入、积存注射(depotinjection)或植入物。给药模式可以取决于要靶向或治疗的病症或疾病。可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调整特定给药途径的选择以获得期望的临床响应。
在一些实施方式中，可能需要将一种或多种化合物或其药学上可接受的盐局部给药到需要治疗的区域。这可以例如但不限于，通过在手术过程中的局部输注，局部应用(例如与手术后的伤口敷料结合)，通过注射，借助导管，借助栓剂，或借助于植入物来实现，其中植入物是多孔的、非多孔的或凝胶状材料，包括膜，诸如硅橡胶膜或纤维。
本文所述的化合物可以单独或与其他药物联合(同时或顺序)给药。例如，化合物可以与其他止痛药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗膀胱过度活动症化合物、用于治疗帕金森氏病的化合物等联合给药。在一些实施方式中，化合物可以与其他PTSD治疗剂联合给药。其他药物或药剂的实例是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于本文所述的那些。
给药的手段和方法在本领域中是已知的，并且技术人员可以参考各种药理学参考文献(参见例如，Modern Pharmaceutics，Banker&Rhodes，Marcel Dekker，Inc.(1979)；以及Goodman&Gilman′s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics，6th Edition，MacMillan Publishing Co.，New York(1980))来指导。
待给药的化合物的量是治疗有效的量。待给药的剂量将取决于正在治疗的受试者的特性，例如所治疗的特定动物、年龄、体重、健康、同时治疗的类型(如果有的话)和治疗频率，并且可以由本领域的技术人员(例如由临床医生)容易地确定。鱼精蛋白的标准剂量可以根据上述因素使用和调整(即增加或减少)。可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调整或滴定特定剂量方案的选择以获得期望的临床响应。
本文所述的化合物在治疗和/或预防特定疾病、病症或障碍方面有效的量将取决于疾病、病症或障碍的性质和程度，并且可以通过标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。在组合物中使用的确切剂量还取决于给药途径和障碍的严重程度，并应根据医师的判断和每位患者的情况来决定。然而，用于口服给药的合适剂量范围通常为约0.001毫克至约200毫克每千克体重、约0.01毫克至约100毫克每千克体重、约0.01毫克至约70毫克每千克体重体、约0.1毫克至约50毫克每千克体重、0.5毫克至约20毫克每千克体重，或约1毫克至约10毫克每千克体重。在一些实施方式中，口服剂量为约5毫克每千克体重。
在一些实施方式中，用于静脉内(i.v.)给药的合适剂量范围为约0.01mg至约500mg每kg体重，约0.1mg至约100mg每kg体重，约1mg至约50mg每kg体重或约10mg至约35mg每kg体重。可以基于本领域技术人员已知的前述剂量来计算其他给药模式的合适剂量范围。例如，用于鼻内、经粘膜、真皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮给药或通过吸入给药的推荐计量为约0.001mg至约200mg每kg体重，约0.01mg至约100mg每kg体重，约0.1mg至约50mg每kg体重或约1mg至约20mg每kg体重范围内。有效剂量可以从体外或动物模型测试系统得到的剂量-反应曲线推断。这样的动物模型和系统在本领域是公知的。
本文所述的化合物可以配制用于通过注射进行肠胃外给药，诸如通过推注或连续输注。化合物可以通过皮下持续输注约15分钟至约24小时的时间来给药。用于注射的制剂可以以单位剂量形式呈现，诸如在安瓿或多剂量容器中，可任选地加入防腐剂。组合物可以采用油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液形式，并且可以包含配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一些实施方式中，可注射剂为皮下或肌内注射的短效、积存或植入物方式和丸剂形式。在一些实施方式中，肠胃外剂型是溶液、混悬液、乳液或干粉的形式。
对于口服给药，本文所述的化合物可通过将化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体(carrier)组合来配制。这样的载体使得该化合物能够配制成用于待治疗的患者口服的片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、乳剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、扁囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、浆剂、锭剂、水性或油性混悬液等。用于口服使用的药物制剂可以通过例如添加固体赋形剂，任选研磨所得的混合物，并且在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸核心来获得。合适的赋形剂包括但不限于填充剂诸如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂，诸如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，诸如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。
口服给药的组合物可含有一种或多种任选的试剂，例如甜味剂诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。而且，在以片剂或丸剂形式的情况下，组合物可被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续作用。围绕渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服给药化合物。口服组合物可以包括标准的载体(vehicle)，诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等、这样的载体适宜为制药级。
糖衣丸芯可以设置有合适的涂层。为此，可以使用浓糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖衣丸包衣中以标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合胶囊(push-fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的混合物中的活性成分。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。
对于口含给药，组合物可以采用诸如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药，本文所述的化合物可以使用合适的推进剂诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，以从加压包装或喷雾器呈现的气雾剂形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。用于吸入器或吹入器的诸如明胶的胶囊和药筒可以配制为含有化合物和合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文所述的化合物还可以配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，诸如含有常规栓剂基质诸如可可脂或其他甘油酯。本文所述的化合物也可以配制成阴道组合物，诸如阴道乳膏、栓剂、子宫托、阴道环和子宫内装置。
在透皮给药中，化合物可以应用于膏药，或者可以通过透皮治疗系统施用，从而将其向生物体供给。在一些实施方式中，化合物以乳膏剂、溶液剂、粉剂、流体乳剂、流体混悬剂、半固体剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂(gels)、凝胶剂(jellies)和泡沫剂形式存在，或以含有其中任一种的贴剂存在。
本文所述的化合物也可以配制为积存制剂(depot preparation)。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。积存注射可以以约1至约6个月或更长的时间间隔给药。因此，例如，化合物可以用合适的聚合物或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)配制。
在一些实施方式中，化合物可以在受控释放系统中递送。在一个实施方式中，可以使用泵(参见Langer，同上；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，1987，14，201；Buchwald等人，Surgery，1980，88，507Saudek等人，N.Engl.J.Med.，1989，321，574)。在一些实施方式中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger等人，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，1983，23，61；也参见Levy等人，Science，1985，228，190；During等人，Ann.Neurol.，1989，25，351；Howard等人，J.Neurosurg.，1989，71，105)。在又一个实施方式中，可以将控释系统放置在本文所述化合物的靶点诸如肝脏的附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如Goodson，in MedicalApplications of Controlled Release，同上，vol.2，pp.115-138(1984))。可以使用在Langer，Science，1990，249，1527-1533的综述中讨论的其他控释系统。
本领域还已知，化合物可以包含于具有药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、增溶剂、防腐剂等的这样的制剂中。药物组合物还可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的示例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。在一些实施方式中，本文所述的化合物可与包括但不限于局部镇痛剂(例如利多卡因)，屏障装置(例如聚乙烯吡咯烷酮-透明质酸钠凝胶(GelClair))或漂洗剂(例如Caphosol)的药剂一起使用。
在一些实施方式中，本文所述的化合物可以以囊泡，特别是脂质体递送(参见Langer，Science，1990，249，1527-1533；Treat等人，in Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，第353-365页(1989)；Lopez-Berestein，同上，第317-327页；通常参见同上)。
合适的组合物包括但不限于口服非吸收性组合物。合适的组合物还包括但不限于盐水、水、环糊精溶液和pH 3-9的缓冲溶液。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以用许多赋形剂配制，包括但不限于纯化水、丙二醇、PEG400、甘油、DMA、乙醇、苯甲醇、柠檬酸/柠檬酸钠(pH3)、柠檬酸/柠檬酸钠(pH5)、三(羟甲基)氨基甲烷HCl(pH7.0)，0.9％盐水和1.2％盐水，及其任何组合。在一些实施方式中，赋形剂选自丙二醇、纯化水和甘油。
在一些实施方式中，可将制剂冻干成固体并在使用前用例如水重构。
当给药于哺乳动物(例如给药于动物用于兽医用途或人用于临床用途)时，化合物可以以分离形式给药。
当给药于人时，化合物可以是无菌的。当式I化合物静脉内给药时，水是合适的载体。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本组合物还可以含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本文所述的组合物可以采取溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂(pill)、丸剂(pellet)、胶囊剂、含液体胶囊剂、粉剂、缓释制剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂的形式或适合使用的任何其它形式。合适的药物载体的实例描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.R.Gennaro(编辑)Mack Publishing Co.
在一些实施方式中，根据常规程序将化合物配制成适合给药于人的药物组合物。典型地，化合物是呈无菌等渗水性缓冲液的溶液。必要时，组合物还可以包含增溶剂。用于静脉内给药的组合物可以任选地包括局部麻醉剂诸如利多卡因以缓解注射部位的疼痛。通常，成分以单位剂量形式单独供给或混合在一起供给，例如，在指示活性剂的量的密封容器诸如安瓿或小袋中作为干燥的冻干粉末或无水浓缩物。在化合物将通过输注给药的情况下，可以使用包含无菌药物级水或盐水的输注瓶分配化合物。在通过注射给药化合物的情况下，可以提供用于注射的无菌水或盐水的安瓿瓶，使得可以在给药之前将成分混合。
药物组合物可以是单位剂型。以这样的形式，组合物可以分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装含有不连续量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者它可以是适当数量的任何这些包装形式。
在一些实施方式中，本发明的组合物为液体形式，其中活性剂(即本文公开的表面两亲聚合物或低聚物之一)以溶液、混悬液形式存在，作为乳液或作为溶液/混悬液。在一些实施方式中，液体组合物呈凝胶形式。在其他实施方式中，液体组合物是水性的。在其他实施方式中，组合物呈软膏形式。
在其他实施方式中，组合物呈固体制品形式。例如，在一些实施方式中，眼用组合物是固体制品，其可以插入眼睛中的合适位置，例如在眼睛和眼睑之间或者在结膜囊中，其中它例如如美国专利No.3,863,633；美国专利No.3,867,519；美国专利No.3,868,445；美国专利No.3,960,150；美国专利No.3,963,025；美国专利No.4,186,184；美国专利No.4,303,637；美国专利No.5,443,505；和美国专利No.5,869,079所述地释放活性剂。从这样的制品通常是通过浸泡角膜表面的泪液释放至角膜，或者直接释放至角膜本身，固体制品通常与其紧密接触。适合以这种方式植入眼中的固体制品通常主要由聚合物构成并且可以是生物可蚀解的或非生物可蚀解的。可用于制备根据本发明的携带一种或多种抗微生物的、表面两亲性聚合物或低聚物活性剂的眼植入物的生物可蚀解聚合物包括但不限于脂族聚酯诸如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)的聚合物和共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酸酐、脂族聚碳酸酯和聚醚内酯。合适的不可生物侵蚀的聚合物包括有机硅弹性体。
本文所述的组合物可以含有防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于含汞物质，诸如苯汞盐(例如乙酸苯汞，硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；季铵化合物诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基吡啶鎓氯化物；咪唑烷基脲；对羟基苯甲酸酯类诸如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯及其盐；苯氧乙醇；氯代苯氧乙醇；苯氧基丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯乙醇；EDTA二钠；和山梨酸及其盐。
任选地，可以在组合物中包含一种或多种稳定剂以在需要时增强化学稳定性。合适的稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，诸如，例如，钙络合剂乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，可以在组合物中包含适量的EDTA或其盐(例如二钠盐)以络合过量的钙离子并防止储存期间形成凝胶。EDTA或其盐可适宜地以约0.01％至约0.5％的量包含在内。在包含除EDTA以外的防腐剂的那些实施方式中，EDTA或其盐，更特别是EDTA二钠可以以重量计约0.025％至约0.1％的量存在。
组合物中也可以包括一种或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸或对于领域技术人员已知的其它试剂。这种防腐剂典型地以按重量计约0.001％至约1.0％的水平使用。
在一些实施方式中，化合物至少部分地由可接受的增溶剂增溶。某些可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80，可用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇，例如聚乙二醇400(PEG-400)和二醇醚也可用作增溶剂。
适用于溶液和溶液/悬浮液组合物的增溶剂是环糊精。合适的环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、烷基环糊精(例如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)、羟烷基环糊精(例如羟乙基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精)、羧基-烷基环糊精(例如羧甲基-β-环糊精)、磺基烷基醚环糊精(例如磺基丁基醚-β-环糊精)等。Rajewski等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，1996，85，1155-1159中综述了环糊精的眼科应用。
在一些实施方式中，组合物任选含有助悬剂。例如，在其中组合物是水性混悬液或溶液/混悬液的那些实施方式中，组合物可以含有一种或多种聚合物作为助悬剂。有用的聚合物包括但不限于水溶性聚合物诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素和水不溶性聚合物例如交联的含羧基聚合物。
组合物中可以包括一种或多种可接受的pH调节剂和/或缓冲剂，包括酸诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这样的酸、碱和缓冲剂以将组合物pH维持在可接受范围内所需的量被包括。
一种或多种可接受的盐可以以使组合物的摩尔渗透压浓度达到可接受范围所需的量包括在本发明的组合物中。这些盐包括但不限于具有钠、钾或铵阳离子和氯根、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐。在一些实施方式中，盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。在一些实施方式中，盐是氯化钠。
任选地一种或多种可接受的表面活性剂，优选是非离子表面活性剂，或助溶剂可以包含于组合物中，以增强组合物组分的溶解性或影响物理稳定性，或为其他目的。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚以及烷基苯基醚，例如，辛苯聚醇10、辛苯聚醇40；聚山梨酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，F-68，F84和P-103)；环糊精；或本领域技术人员已知的其他试剂。典型地，这样的助溶剂或表面活性剂以按重量计约0.01％至约2％的水平在组合物中使用。
本发明还提供药物包装或试剂盒，其包括填充有一种或多种本文所述化合物的一个或多个容器。任选地与这样的容器相关联的可以是由政府机构规定的形式的通知，该政府机构规定药品或生物制品的制造、使用或销售，该通知反映了机构对于制造、使用或销售的批准，以用于人类给药来治疗本文所述的病症、疾病或障碍。在一些实施方式中，试剂盒包含多于一种的本文所述的化合物。在一些实施方式中，试剂盒包括单一可注射剂型的本文所述的化合物，诸如可注射装置内的单剂量，诸如具有针头的注射器。
调节δ阿片受体已被发现是治疗脑部障碍的靶点。(Trends Pharmacol Sci.2011Oct；32(10)：581-90.Epub 2011Sep 17)。具体而言，临床前数据证实δ阿片受体激活减少持续疼痛并改善负面情绪状态。(同上)。也已经发现δ阿片受体调节化合物具有抗焦虑活性。(J Pharmacol Exp Ther.2011 Jul；338(1)：195-204.Epub 2011Mar 28.)因此，本文所述化合物可以用于治疗脑部障碍，诸如抑郁症、帕金森氏症或焦虑症。该化合物也可用于治疗疼痛。该化合物也可用于治疗膀胱过度活动症。
本发明还提供了方法，该方法用于治疗受试者中疼痛包括但不限于神经性疼痛，偏头痛(慢性、发作性或急性)、头痛(例如，发作性、慢性、急性、丛集性等)，帕金森氏症、抑郁症、焦虑症、膀胱过度活动症，包括但不限于重度抑郁症、治疗抵抗性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、神经性疼痛，包括糖尿病性周围神经病，疱疹后神经痛、化疗诱导的神经性疼痛，预防化疗诱导的神经病，预防化疗诱导的神经性疼痛、三叉神经痛、炎症性疼痛，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、雷特综合征(Rett Syndrome)、自闭症谱系障碍(Autismspectrum disorder)、偏头痛(慢性、发作性或急性)、丛集性头痛(例如，发作性、慢性、急性、丛集性等)、急性流产治疗，预防急性间歇性偏头痛，预防慢性偏头痛，治疗发作性和慢性丛集性头痛，预防发作性和慢性丛集性头痛、进行性神经性腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie Tooth disease)、创伤性脑损伤、纤维肌痛、中风、急性缺血综合征、缺血/再灌注损伤、药物滥用干预、和/或治疗酒精滥用，该方法包括将一种或多种本文所述的化合物或其药学可接受的盐或其药物组合物给药至该受试者。在一些实施方式中，受试者是需要这样的治疗的受试者。如本文所述，在一些实施方式中，受试者是哺乳动物，诸如但不限于人类。
本发明还提供了用于治疗方法的一种或多种本文所述的化合物或其药学可接受的盐，或包括上述一种或多种化合物的药物组合物，该方法用于治疗受试者(诸如哺乳动物或人类)中疼痛，包括但不限于神经性疼痛，偏头痛(慢性或急性)、头痛(例如，慢性、急性、丛集性等)、帕金森氏症、抑郁症、焦虑症、膀胱过度活动症，包括但不限于重度抑郁症、治疗抵抗性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、神经性疼痛，包括糖尿病性周围神经病，疱疹后神经痛、化疗诱导的神经性疼痛，预防化疗诱导的神经病，预防化疗诱导的神经性疼痛、预防三叉神经痛、炎症性疼痛，包括骨关节炎、类风湿性关节炎，雷特综合征、自闭症谱系障碍、偏头痛、丛集性头痛、急性流产治疗，预防急性间歇性偏头痛，预防慢性偏头痛，治疗发作性和慢性丛集性头痛的治疗，预防发作性和慢性丛集性头痛、进行性神经性腓骨肌萎缩症、创伤性脑损伤、纤维肌痛、中风、急性缺血综合征、缺血/再灌注损伤、药物滥用干预、和/或治疗酒精滥用。在一些实施方式中，化合物用于治疗方法，该方法用于治疗需要其的受试者(例如哺乳动物或人类以及本文所述的其它对象)中疼痛，包括但不限于神经性疼痛，偏头痛(慢性或急性)、头痛(例如，慢性、急性、丛集性等)、帕金森氏症、抑郁症、焦虑症、膀胱过度活动症，包括但不限于重度抑郁症、治疗抵抗性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、神经性疼痛，包括糖尿病性周围神经病，疱疹后神经痛、化疗诱导的神经性疼痛，预防化疗诱导的神经病，预防化疗诱导的神经性疼痛、三叉神经痛、炎症性疼痛，包括骨关节炎、类风湿性关节炎，雷特综合征、自闭症谱系障碍、偏头痛、丛集性头痛、急性流产治疗，预防急性间歇性偏头痛，预防慢性偏头痛，治疗发作性和慢性丛集性头痛的治疗，预防发作性和慢性丛集性头痛、进行性神经性腓骨肌萎缩症、创伤性脑损伤、纤维肌痛、中风、急性缺血综合征、缺血/再灌注损伤、药物滥用干预、和/或治疗酒精滥用。
本发明还提供一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，用于治疗受试者中的痛觉过敏，包括向受试者给药本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，该痛觉过敏是阿片样物质诱导的痛觉过敏。在一些实施方式中，阿片样物质诱导的痛觉过敏是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因诱导的痛觉过敏。在一些实施方式中，受试者在给药一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、或包括一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物之前已经给药了阿片样物质。
本发明还提供一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，用于降低受试者中的疼痛敏化，包括向受试者给药本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，受试者具有阿片样物质诱导的疼痛敏化。在一些实施方式中，阿片样物质诱导的疼痛敏化是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐诱导的疼痛敏化。
本发明还提供一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，用于治疗受试者中的疼痛，包括向受试者给药本文所述化合物的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给药阿片激动剂直至阿片样物质在受试者中增升高疼痛敏化；向受试者给药本文所述化合物的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，阿片激动剂是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，用于治疗阿片样物质暴露的受试者中的疼痛，包括向受试者给药本文所述化合物的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，该方法包括：a)向受试者给药阿片激动剂；以及b)在没有步骤a)中给药的阿片样物质的情况下，向步骤a)的受试者给药本文所述化合物的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，在步骤a)中给药的阿片样物质是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，用于治疗受试者中的药物过度使用性头痛，包括向受试者给药本文所述化合物的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，药物过度使用性头痛由对乙酰氨基酚、阿司匹林、μ-阿片激动剂、非甾体类抗炎药(NSAID)或曲坦引起。在一些实施方式中，曲坦是舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、弗罗夫曲坦、阿维曲坦或多尼曲坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，μ-阿片激动剂是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮或海洛因或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，用于治疗受试者中的偏头痛，包括向受试者给药曲坦；以及向受试者给药本文所述化合物的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐，或包括本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，不存在的曲坦的情况下，给药本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、或包含本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，曲坦是舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、弗罗夫曲坦、阿维曲坦或多尼曲坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，受试者在给药本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、或包括本文所述化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物之前，发展为药物过度使用性头痛。
本发明还提供了一种或多种本文所述的化合物或其药学可接受的盐，或包括上述一种或多种药物的组合物，用于制造用于治疗方法的药物，该方法治疗受试者(诸如本文所述的那些)中的疼痛，包括但不限于神经性疼痛、药物过度使用性头痛、痛觉过敏，降低疼痛敏化、阿片样物质暴露受试者中的疼痛、偏头痛(慢性或急性)、头痛(例如，慢性、急性、丛集性等)、帕金森氏症、抑郁症、焦虑症、膀胱过度活动症，包括但不限于重度抑郁症、治疗抵抗性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、神经性疼痛，包括糖尿病性周围神经病、疱疹后神经痛、化疗诱导的神经性疼痛，预防化疗诱导的神经病，预防化疗诱导的神经性疼痛、三叉神经痛、炎症性疼痛，包括骨关节炎、类风湿性关节炎，雷特综合征、自闭症谱系障碍、偏头痛、丛集性头痛、急性流产治疗，预防急性间歇性偏头痛，预防慢性偏头痛，治疗发作性和慢性丛集性头痛，预防发作性和慢性丛集性头痛、进行性神经性腓骨肌萎缩症、创伤性脑损伤、纤维肌痛、中风、急性缺血综合征、缺血/再灌注损伤、药物滥用干预和/或治疗酒精滥用。在一些实施方式中，哺乳动物是需要其的哺乳动物。
本发明还提供了一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种上述化合物的药物组合物在调节δ阿片受体中的用途。在一些实施方式中，化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物调节δ阿片受体的β-抑制蛋白调节途径。在一些实施方式中，化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物调节δ阿片受体的G蛋白调节途径。
如本文所用，“调节”可以指抑制或增强特定活性。例如，对δ阿片受体的调节可以指对δ阿片受体的G蛋白介导的途径的抑制和/或激活。在一些实施方式中，调节是指抑制或激活δ阿片受体的β-抑制蛋白介导的途径。δ阿片受体的活性可以通过包括但不限于本文所述的方法的任何方法测量。
本文所述化合物是δ阿片受体(DOR)的激动剂或拮抗剂。化合物刺激或抑制DOR介导的信号传导的能力可以使用本领域已知的用于检测DOR介导的信号传导或DOR活性或不存在这种信号传导/活性的任何测定来测量。“DOR活性”是指DOR转换信号的能力。这种活性可以通过例如在异源细胞中将DOR(或嵌合DOR)偶联至下游效应物诸如腺苷酸环化酶来测量。
如本文所用，“天然配体诱导的活性”是指通过DOR的天然配体对DOR的激活。活性可以使用任何数目的终点测量DOR活性来评估。
通常，用于测试调节DOR介导的信号转导的化合物的测定包括间接或直接受DOR影响(例如功能、物理或化学作用)的任何参数的测定。
将包含用潜在活化剂、抑制剂或调节剂处理的DOR的样品或测定与没有抑制剂、活化剂或调节剂的对照样品进行比较以检测抑制程度。对照样品(未用抑制剂处理)被指定为100％的相对DOR活性值。当相对于对照的DOR活性值为约80％、50％或25％时，实现对DOR的抑制。当相对于对照(未用活化剂处理)的DOR活性值为110％、150％或200-500％(即相对于对照2至5倍高)或1000-3000％或更高时，实现对DOR的激活。
化合物对DOR功能的影响可以通过检测上述任何参数来测量。影响DOR活性的任何合适的生理变化可用于评估化合物对DOR和天然配体介导的DOR活性的影响。当使用完整细胞或动物确定功能结果时，还可以测量多种效应，例如细胞内第二信使诸如cAMP的变化。
在一些实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐选择性地抑制δ阿片受体的β-抑制蛋白介导的途径。在一些实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐选择性地抑制δ阿片受体的cAMP介导的途径。在一些实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐选择性地激活δ阿片受体的β-抑制蛋白介导的途径。在一些实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐选择性地激活δ阿片受体的cAMP介导的途径。
DOR活性调节剂可以使用如本文所述的DOR多肽(无论是重组的还是天然存在的)进行测试。蛋白质可以被分离，在细胞中表达，在源自细胞的膜中表达，在组织或动物中表达。例如，神经元细胞，免疫系统细胞，转化细胞或膜可用于测试上述GPCR多肽。使用本文所述的体外或体内测定之一来测试调节。还可以使用嵌合分子诸如与异源信号转导结构域共价连接的受体的细胞外结构域或与受体的跨膜和/或胞质结构域共价连接的异源细胞外结构域在体外用可溶或固态反应检测信号转导。此外，感兴趣蛋白质的配体结合结构域可以体外用于可溶或固态反应以测定配体结合。
可以以多种形式测试与DOR、结构域或嵌合蛋白结合的配体。结合可以在溶液中、在双层膜中、附着于固相、在脂质单层中或囊泡中进行。例如，在测定中，天然配体与其受体的结合在候选调节剂(诸如本文所述的化合物)存在下测量。替换地，可以在天然配体存在下测量候选调节剂的结合。通常，使用测量化合物与天然配体与受体结合竞争能力的竞争性测定法。可以通过测量例如光谱特性(例如，荧光、吸光度、折射率)、流体动力学(例如形状)的变化或色谱或溶解性特性的变化来测试结合。
化合物的活性还可以使用涉及β-抑制蛋白募集的测定来测量。β-抑制蛋白充当调节蛋白，其分布于未激活细胞的整个细胞质中。与适当的DOR结合的配体与β-抑制蛋白从细胞质重新分布至细胞表面相关，其中它与DOR相关。因此，受体活化和候选调节剂对配体诱导的受体活化的影响可以通过监测β-抑制蛋白募集到细胞表面来评估。这通常通过将标记的β-抑制蛋白融合蛋白(例如，β-抑制蛋白-绿色荧光蛋白(GFP))转染入细胞并使用共聚焦显微镜(参见，例如，Groarke等人，J.Biol.Chem.274(33)：23263 69(1999))监测其分布。
另一种可用于评估活细胞中DOR-蛋白质相互作用的技术涉及生物发光共振能量转移(BRET)。关于BRET的详细讨论可以在Kroeger等人，J.Biol.Chem.，276(16)：12736 43(2001)中找到。
其他测定可涉及测定受体的活性，所述受体当通过配体结合激活时通过激活或抑制下游效应物诸如腺苷酸环化酶导致细胞内环核苷酸(例如cAMP)水平的变化。在一种实施方式中，细胞内cAMP的变化可以使用免疫测定来测量。在Offermanns&Simon，J.Biol.Chem.270：15175 15180(1995)中描述的方法可用于确定cAMP的水平。同样，在Felley-Bosco et al.，Am.J.Resp.Cell and Mol.Biol.11：159164(1994)中描述的方法可用于确定cAMP的水平。此外，在美国专利No.4,115,538中描述了用于测量cAMP的测定试剂盒，通过引用并入本文。
在另一种实施方式中，可以测量转录水平以评估测试化合物对配体诱导的信号转导的影响。使含有感兴趣蛋白质的宿主细胞在天然配体存在下与测试化合物接触足够的时间以实现任何相互作用，然后测量基因表达水平。进行这种相互作用的时间量可以凭经验确定，诸如通过运行一段时程并且测量作为时间函数的转录水平。转录的量可以通过使用本领域技术人员已知的任何适合的方法来测量。例如，可以使用诺瑟印迹(northern blot)检测感兴趣蛋白的mRNA表达，或者可以使用免疫测定来鉴定它们的多肽产物。替换地，可以如在美国专利No.5,436,128中描述的使用报告基因使用基于转录的测定。报道基因可以是例如氯霉素乙酰转移酶、萤火虫萤光素酶、细菌萤光素酶、β-半乳糖苷酶和碱性磷酸酶。此外，感兴趣的蛋白质可以通过与第二种报道分子诸如绿色荧光蛋白的附着而用作间接报道分子(参见例如Mistili&Spector，Nature Biotechnology 15：961964(1997))。
然后将转录的量与不存在测试化合物的相同细胞中的转录量进行比较，或者可将其与缺乏感兴趣的蛋白质的基本上相同的细胞中的转录量进行比较。基本上相同的细胞可以来源于制备重组细胞的相同细胞，但是其没有通过引入异源DNA而被修饰。转录量的任何差异表明测试化合物以某种方式改变了感兴趣的蛋白质的活性。
还可以使用其他分析。例如，化合物的活性可以在基于细胞的测定中测量。例如，可以将编码δ阿片受体的核酸分子(登录号NP_000902)引入到表达载体中并转染或转化到细胞中。在一些实施方式中，表达载体是质粒或病毒。在一些实施方式中，核酸分子的表达与启动子不可逆地连接。启动子可以是组成型的或响应于药物或其他应答元件，以便可以控制表达。表达载体的类型并不重要，并且可以使用适合细胞类型的任何表达载体。在一些实施方式中，质粒是pCMV-Prolink。在一些实施方式中，细胞是哺乳动物细胞。在一些实施方式中，细胞是中国仓鼠卵巢(CHO-1)细胞。在一些实施方式中，细胞是EA-抑制蛋白亲本系CHO-1细胞，其可从DiscoveRx Corporation(Fremont，CA)获得。受体的表达可以是稳定的，从而可以选择稳定的细胞系。稳定表达受体细胞系的选择可以按照常规方法进行，诸如在选择G418(遗传霉素)下的表达。受体的表达也可以是短暂的。
在细胞中表达受体后，细胞可以在适宜的细胞板中的适当培养基中生长。细胞可以铺板，例如在384孔板中每孔5000-10000个细胞。在一些实施方式中，以约1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个细胞/孔将细胞铺板。板可以有任何数目的孔，并且可以相应地修改孔的数目。
在一些实施方式中，为了测量受体介导的cAMP活性，可以通过测量细胞内cAMP使用的变化来测定反应。可以通过任何已知的方法或试剂盒来测定cAMP。可以使用的试剂盒的示例包括但不限于基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的CisBio HTRF cAMPHiRange试剂盒(cat#62AM6PEJ)。化合物(例如测试或对照)可以与细胞接触一段时间，然后可以测量cAMP。
在一些实施方式中，测量化合物对受体的β-抑制蛋白活性的影响。可以通过任何方法或试剂盒来测定活性。例如，使用DiscoveRxβ-抑制蛋白PathHunter检测试剂盒(cat#93-0001)测定β-抑制蛋白募集或活性。在该系统中，β-抑制蛋白融合于β-半乳糖苷酶的N-末端缺失突变体(称为EA的酶受体)，并且感兴趣的GPCR与更小的(42个氨基酸)，称为ProLinkTM的弱互补片段融合。在稳定表达这些融合蛋白的细胞中，配体刺激导致β-抑制蛋白和Prolink标记的GPCR的相互作用，迫使两个β-半乳糖苷酶片段互补并导致形成将底物转化为可检测的信号的功能性酶的信息。增强这种活性的化合物将导致功能性酶的增加和可检测信号的增加。抑制这种活性的化合物会降低可检测信号。化合物也可能对β-抑制蛋白募集没有影响。
本发明还提供了一种或多种上述化合物或其药学可接受的盐，或包括上述一种或多种药物的组合物在治疗方法中的用途，该方法治疗需要其的受试者(诸如本文所述的那些)中的疼痛，包括但不限于神经性疼痛，偏头痛(慢性或急性)、头痛(例如，慢性、急性、丛集性等)、帕金森氏症、抑郁症、焦虑症、膀胱过度活动症、包括但不限于重度抑郁症、治疗抵抗性抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、神经性疼痛，包括糖尿病性周围神经病、疱疹后神经痛、化疗诱导的神经性疼痛，预防化疗诱导的神经病，预防化疗诱导的神经性疼痛、三叉神经痛、炎症性疼痛，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、雷特综合征、自闭症谱系障碍、偏头痛、丛集性头痛、急性流产治疗，预防急性间歇性偏头痛，预防慢性偏头痛，治疗发作性和慢性丛集性头痛，预防发作性和慢性丛集性头痛、进行性神经性腓骨肌萎缩症、创伤性脑损伤、纤维肌痛、中风、急性缺血综合征、缺血/再灌注损伤、药物滥用干预和/或治疗酒精滥用。
在本文所述的应用中具有实用性的任何药物可用于与上述组合物共同治疗、共同给药或共同制剂。这样的另外的药物包括用于帕金森氏症的药物，诸如但不限于左旋多巴、卡比多巴、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(例如恩他卡朋或托卡朋)、多巴胺激动剂、罗匹尼罗、溴隐亭、普拉克索、单胺氧化酶抑制剂(MAOi)(例如，雷沙吉兰或司来吉兰)，抗胆碱能药(例如苯喋啶或苯海索)和金刚烷胺。用于膀胱过度活动症的药物的示例包括但不限于托特罗定(Detrol)，奥昔布宁(Ditropan)，奥昔布宁皮肤贴剂(Oxytrol)，曲司氯胺(Sanctura)，索非那新(Vesicare)和达非那新(Enablex)。用于治疗抑郁症和/或焦虑症的药物的示例包括但不限于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，诸如氟西汀(Prozac)，帕罗西汀(Paxil)和舍曲林(Zoloft)；三环和四环抗抑郁药，诸如多塞平(Sinequan)和去甲替林(Aventyl，Pamelor)；其他抗抑郁药，诸如安非他酮(Wellbutrin，Wellbutrin SR)，米氮平(Remeron)和曲唑酮，以及文拉法辛(Effexor，Effexor XR)；单胺氧化酶抑制剂(MAOI)诸如异卡波肼(Marocar)，硫酸苯乙肼(Nardil)和司来吉兰(Emsam)，络艾塞半(Ativan)，喜普妙(Celexa)，欣百达(Cymbalta)，克诺平(Klonopin)，来士普(Lexapro)，兰释CR(Luvox CR)，地昔帕明(Norpramin)，帕罗西汀(Paxil)，瑞美隆(Remeron)，妥富脑(Tofranil)，安定(Valium)和阿普唑仑(Xanax)。
止痛药物的示例包括但不限于非甾体抗炎药、阿片类药物、非麻醉性镇痛药、局部止痛药、局部麻醉药。合适的非甾体抗炎剂的示例包括但不限于前列腺素H合成酶抑制剂(Cos I或Cox II)，也称为环加氧酶I型和II型抑制剂，诸如双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸、舒芬酸、奈帕芬胺、氨芬酸、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、溴芬酸、酮洛芬、甲氯芬那酸、吡罗昔康、舒林酸、甲芬那酸、二氟尼柳(diflusinal)、奥沙普秦、托美丁、非诺洛芬、苯噁洛芬、萘丁美酮(nabumetome)、依托度酸、苯基丁氮酮、阿司匹林、羟基保泰松、替诺昔康和咔咯芬；环氧合酶II型选择性抑制剂，诸如万络、塞来考昔、依托度酸；PAF拮抗剂，诸如阿帕芬特、贝帕泛、米诺帕泛、纽帕泛和莫地帕泛；PDE II抑制剂，如西洛司特、托巴茶碱、咯利普兰、非明司特、吡拉米司特、西潘茶碱和罗氟司特；细胞因子产生抑制剂，诸如NFkB转录因子抑制剂；或本领域技术人员已知的其它抗炎剂。其他疼痛药物包括但不限于对乙酰氨基酚、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙氧芬、曲马多、布他比妥、辣椒素、苯佐卡因、二丁卡因，丙胺卡因和利多卡因。
另外的药物可以与本文所述的一种或多种化合物共同治疗(包括共同制剂)给药。
在一些实施方式中，监测疾病或障碍对治疗的反应，并且如果需要根据这种监测调整治疗方案。
给药频率通常是使得在清醒时间内给药间隔，例如一个剂量与下一个剂量之间的时间段为约2至约12小时，约3至约8小时或约4至约6小时。本领域技术人员将理解，合适的给药间隔在一定程度上取决于所选组合物能够维持受试者和/或目标组织中化合物浓度(例如，高于EC50(调节受体活性90％的化合物的最小浓度))的时间长度。理想情况下，浓度保持在EC50以上至少100％的给药间隔。在这无法实现的情况下，希望浓度应该保持在EC50以上至少约60％的给药间隔，或者应该保持在EC50以上至少约40％的给药间隔。
本公开还提供以下非限制性实施方式：
1.具有式I、I-1、I-a、I-a1或I-b、Ib-1或Ib-2的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
BB是
Z是C、S、N、S(O)2或O；
R35是保护基团、C(＝O)OR81b、H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-R63R64、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6卤代烯基-(CH2)nR65、任选取代的杂环、任选取代的C1-C6酯、任选取代的环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基、任选取代的C3-C6环醚或任选取代的哌啶基；
R36是空的、H、卤、任选取代的C1-C6卤代烷基、-SO2C1-C6烷基、-OCF3、任选取代的C1-C6烷基或-OR75；其中R75是H或任选取代的C1-C6烷基；
R37是空的、H、卤、任选取代的C1-C6卤代烷基、-SO2C1-C6烷基、-OCF3、任选取代的磺酰胺、任选取代的环磺酰胺、或-(CH2)q-R38、-NH-(CH2)q-R38、-S-(CH2)q-R38、-C(＝O)R38或-O-(CH2)q-R38、
R38是H、C1-C6烷基、卤、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-OR66、S(O)2R67，任选取代的环烷基、-(CH2)pR65或任选取代的杂环；
或R37是-(CH2)q-R38或R36和R37形成与苯环稠合的杂环；
R41是不存在、H或C1-C6烷基，条件是当Z是S、O或S(O)2时，R41不存在；或者当Z是C时，连接Z与相邻碳的键是双键且R41是H，
R34是
其中，
R39是H或C1-C6烷基；
R40是H、C1-C6烷基、卤或烷氧基；
R42是不存在、H、C1-C6烷基、包括与其连接的原子的碳环成员、＝O；
Xa是C或O，条件是当Xa是O时，R42不存在；
Xb是S或O；
Xc是C或N；
R43是-OH、-CN、-C(＝O)NR45R46、
其中：R44是H或C1-C6烷基；R45是H或C1-C6烷基；且R46是H或C1-C6烷基；
R47是H或C1-C6烷基；
R48是H或C1-C6烷基；
R49各自独立地是H或C1-C6烷基；
R50是H或C1-C6烷基；
R51是H或C1-C6烷基；
R52是H或C1-C6烷基；
R53是H或C1-C6烷基；
R55是H或C1-C6烷基；
R56是H或C1-C6烷基；
R57是H或C1-C6烷基；
R58是不存在或H；
R59是H或OH；
R60是H或N(R54)2；
R54各自独立地是H或C1-C6烷基；
R61是H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、偕二甲基、环丙基螺环或CF3；
R62是不存在、H或C1-C6烷基；
R63和R64各自独立地为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)vR65、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；或R63和R64一起形成具有R63和R64键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基；
R65各自独立地为H、-C(＝O)R65A、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的氮、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的苯基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；
R65A是苯基或C1-C6支链或无支链烷基；
R66是H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-NR63R64、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)wR65、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；
R67是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基；
R81a和R82a各自独立地为H或任选取代的C1-C6烷基；
R81b是H或任选取代的支链或无支链C1-C6烷基；
z是1或2，
n、p、v、w和q各自独立地为0-6的整数。
2.具有式II、III、IV和V的实施方式1中的化合物或其药学上可接受的盐
3.具有式VI的实施方式1中的化合物或其药学上可接受的盐：
4.具有式VII或VIIa的实施方式1中的化合物或其药学上可接受的盐：
5.实施方式1-4的任一项实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为1。
6.实施方式1-5的任一项实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R61是甲基。
7.实施方式1-5的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R61是偕二甲基。
8.实施方式1-7的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是O。
9.实施方式1-8的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是S(O)2。
10.实施方式1-9的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R41不存在。
11.实施方式1-10的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R37是烷氧基、卤、任选取代的磺酰胺、任选取代的环磺酰胺。
12.实施方式1-10的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R36和R37形成与苯环稠合的杂环。
13.实施方式12的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环结构是任选取代的苯并呋喃或苯并吡喃。
14.实施方式12的化合物或其药学上可接受的盐，其中稠环具有式：
15.实施方式1-10的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R37不存在。
16.实施方式1-15的任一项实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为0。
17.实施方式1-15的任一项实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1-4。
18.实施方式1-17的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R38不存在或为H。
19.实施方式1-17的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R38是C1-C6卤代烷基。
20.实施方式1-17的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R38是-C(＝O)C1-C6烷基。
21.实施方式1-17的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R38是-OR66、-S(O)2R67、任选取代的环烷基、-(CH2)pR65或任选取代的杂环。
22.实施方式1-21的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R34是
23.实施方式1-21的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R34是
24.实施方式1-23的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R34是
25.实施方式1-24的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R61是H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、偕二甲基、环丙基螺环或CF3。
26.实施方式1-25的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R35是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、-CH2R76或-CH2CH2R76，其中R76为任选取代的芳基、任选取代的酮、任选取代的环烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6卤代烯基或任选取代的杂芳基。
27.实施方式26的化合物或其药学上可接受的盐，其中R76是环丙基。
28.实施方式26的化合物或其药学上可接受的盐，其中R76是二氟环丙基。
29.实施方式26的化合物或其药学上可接受的盐，其中R76是2，2-二氟环丙基。
30.实施方式26的化合物或其药学上可接受的盐，其中R76是-CH＝CF2。
31.实施方式1-30的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自由图1所示出的和/或本文所述的化合物组成的组。
32.化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自本文所述的化合物组成的组，包括但不限于图1中的那些。
33.化合物或其药学上可接受的盐，选自由以下化合物组成的组：B1049、B0704、B0707、B0720、B0876、B1079、B1145、B1194、B1205、B1211、B1365、B1401、
34.包括实施方式1-33的任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
35.治疗或预防受试者中的疼痛、神经性疼痛、偏头痛、头痛、抑郁症、帕金森氏症、焦虑症、膀胱过度活动症、药物过度使用性头痛、痛觉过敏、降低疼痛敏化、阿片样物质暴露受试者中的疼痛、PTSD或本文所述的其它障碍或病症的方法，包括向受试者给药实施方式1-33的任一项的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐，或包括实施方式1-33的任一项的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。
36.实施方式35的方法，其中受试者是需要其的受试者。
37.制备化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括根据本文所述的方案之一制备化合物。
38.具有式I00、式I00A、式I00B或式I00C的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R100、R200和R1400各自独立地为H、氰基、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑、任选取代的异噁唑、任选取代的吡啶酮、任选取代的芳基、卤、-NC(＝O)R300、-C(＝O)NR300R400、-C(＝O)OR3、S(＝O)2NR300R400、-C(＝O)R300、-OR3、-(CH2)nR500、＝O或
R1500是保护基、C(＝O)OR81b、不存在或C2-C6烯基，其中R81b是H或任选取代的支链或无支链C1-C6烷基；
当R1500不存在时，R600为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-NR700R800、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)nR500、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；
当R1500是C2-C6烯基时，R600是C2-C6烯基；
R300、R400和R1200各自独立地为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-NR700R800、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)nR500、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；或R300和R400一起形成具有R300和R400键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基；
R500各自独立为H、任选取代的C1-C6卤代烷基、-NR700R800、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；
R700和R800各自独立地为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)nR500、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；或R700和R800一起形成具有R700和R800键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基，
R900是不存在的、H、卤代烷基、-OR3、或任选取代的环烷基、-(CH2)pR500或任选取代的杂环；
R1100是H、-SO2C1-C6烷基、-OCF3、卤或任选取代的C1-C6烷基；
R1300是键、C、N、S或O；
R1400是任选取代的吡啶酮或任选取代-CH2-吡啶酮；
n、p和y各自独立地为0-72的整数；
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00各自独立地为C、N或O，
Re00、Rf00和Rg00各自独立地为C、N、S、O或不存在；并且
Z100、Z200和Z300各自独立地为键、C(＝O)、C、N、S或O，
条件是所述化合物或其药学上可接受的盐不是
39.具有式I00D或式I00E的实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R100、R200、R600、R900和R1500为如实施方式67中所定义；
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C；
R1100是H；
R1300和Z100是O；
Z200是C；
Z300是键；
且y＝2。
40.实施方式38或39的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是-C(＝O)NR300R400。
41.实施方式38-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R300和R400各自独立地为H、卤、任选取代的C1-C6卤代烷基或任选取代的C1-C6烷基。
42.实施方式38或39的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100为H、卤、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)68-COOH、-C(＝O)OCH3、氰基、S(＝O)2NH2、任选取代的烷氧基、-OCF3、CF3、-NC(＝O)CH3、吡啶基、
43.实施方式38、39或42的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100和R200各自独立地为H、卤、任选取代的C1-C6卤代烷基。
44.实施方式43的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100和R200各自独立地为卤。
45.实施方式43的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选取代的C1-C6卤代烷基为三氟甲基。
46.实施方式43的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是氟且R200是三氟甲基。
47.实施方式38-46的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100和R200连接至不同的环原子。
48.实施方式38或39的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
49.实施方式38或39的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R600是H、任选取代的C1-C6烷基或-C(＝O)OR3；并且
R300是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基。
50.实施方式38或39的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R100是-C(＝O)NH2且R600是H或任选取代的C1-C6烷基；或
R100是-C(＝O)NR300R400，其中R300是H且R400是任选取代的支链或无支链C1-C6烷基或任选取代的支链或无支链C2-C6烯基并且R600是H或任选取代的C1-C6烷基；或
R100是-C(＝O)NR300R400，其中R300和R400各自独立地为任选取代的支链或无支链C1-C6烷基，并且R600为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的烷芳基。
51.实施方式38或39的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是-C(＝O)NR300R400，其中：
R300和R400为H；
R300是H且R400是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基；或
R300是H且R400是任选取代的C2-C6支链或无支链烯基；或
R300是H且R400是任选取代的C1-C6环烷基；或
R300是H且R400是-(CH2)nR500；其中n是1-6且R500是任选取代的环烷基；或
R300是H且R400是-(CH2)nR500；其中n是1-6且R500是任选取代的烷氧基；或
R300和R400各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。
52.实施方式38或39的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100为-C(＝O)NR300R400，其中R300和R400一起形成具有R300和R400键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基。
53.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb00是N。
54.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00是N。
55.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc00是N。
56.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd00是N。
57.实施方式53-55的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100为H，R1300为O，Ri00为C，Z100为O，Z200为C，Z300为键且y＝2。
58.实施方式53-58的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100，R200和R600各自是H且Z为O。
59.实施方式53-58的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是＝O且R200是H。
60.实施方式38或39的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R100是-C(＝O)NR300R400；并且
R600是H、C1-C6烷基或-C(＝O)OR3，其中R300是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基。
61.实施方式60的化合物或其药学上可接受的盐，其中R300是
62.实施方式38-61的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R600是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、-OR3或(CH2)n-芳基，
n为0-2的整数；
R900是
R1100是H或卤；
R1300是O；
Ri00是C；
y＝2；并且
任选地当R600是任选取代的C2-C6烯基时，R1500是任选取代的C2-C6烯基。
63.实施方式38-62的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是氟。
64.实施方式38-42、48、49、53-57或60-63的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是-C(＝O)NH2。
65.实施方式38、39、42或53-57的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是氰基。
66.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C；
Z100是O，Z200是C，Z300是键；
y＝0；
R900是支链或无支链的任意取代的C1-C6烷基、任意取代的卤代烷基、任意取代的环烷基或任意取代的杂环；并且
R1300是O。
67.实施方式66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H或任意取代的支链或无支链C1-C6烷基。
68.实施方式66或67的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900是
69.实施方式66-68的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是-C(＝O)NR300R400或氰基。
70.实施方式66-69的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
71.实施方式66-70的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H。
72.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra00、Rb00、Rc00和Rd00中之一为N；
Z100是键或O；
Z200是C；Z300是键，并且y＝0；
Rh00和Ri00为C；
R100是H、-C(＝O)NR300R400或＝O；
R200是H；
R600是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R900是C1-C6烷基、卤代烷基或环烷基；
R1100是H；并且
R1300是O。
73.实施方式72的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是键且R100是＝O。
74.实施方式72的化合物或其药学上可接受的盐，其中R400是H。
75.实施方式72或74的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd00是N且R100是＝O。
76.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra00、Rb00、Rc00和Rd00为C；
Rh00和Ri00为C；
Z100是O，Z200是C，Z300是键；
R1100是卤或C1-C6烷基；
y＝0；
R900是H、卤代烷基或C1-C6烷基；
R1300是O；
R600是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R200是H。
77.实施方式76的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、氰基或-C(＝O)NR300R400。
78.具有式I00E的实施方式77的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R100、R200、R600和R900为如实施方式77中所定义；
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C；
R1300是O；
Z100是O，Z200是C，Z300是键；并且
y＝0。
79.实施方式78的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900是H、卤代烷基或C1-C6烷基。
80.实施方式68或79的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
81.实施方式78-80的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H。
82.实施方式78-81的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基。
84.实施方式78-82的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、氰基或-C(＝O)NR300R400。
85.实施方式78-83的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900是H或C1-C6烷基。
86.实施方式38的式I00A的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Re00和Ri00为C，
Rg00是C或O；
Rf00不存在；
R1300是O；并且
Z100是O，Z200是C并且Z300是键。
87.实施方式86的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
88.实施方式86或87的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H。
89.实施方式86-88的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基。
90.实施方式84-88的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、氰基、-C(＝O)NR300R400或C1-C6烷基。
91.实施方式84-89的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rg00是O。
92.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中y＝1。
93.实施方式92的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环烷基。
94.实施方式92或93的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C。
95.实施方式91-94的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1300是O。
96.实施方式91-95的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是O，Z200是C且Z300是键。
97.实施方式91-96的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200和R1100是H。
98.实施方式91-97的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是-C(＝O)NR300R400。
99.实施方式91-98的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H或任选可取代的C1-C6烷基。
100.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rh00是N。
101.实施方式100的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Ri00为C。
102.实施方式100或101的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
103.实施方式100-102的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1300是O。
104.实施方式100-103的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是O，Z200是C且Z300是键。
105.实施方式100-104的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H。
106.实施方式100-105的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6烷基或H。
107.实施方式100-106的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H或-C(＝O)NR300R400。
108.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H或卤。
109.实施方式108的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00和Ri00为C。
110.实施方式108或109的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是O，Z200是C且Z300是键。
111.实施方式108-110的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1300是键或C。
112.实施方式108-111的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中y＝1。
113.实施方式108-112的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900为H。
114.实施方式108-113的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基。
115.实施方式108-114的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
116.实施方式108-115的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、-C(＝O)NR300R400或氰基。
117.实施方式108的化合物或其药学上可接受的盐，其中y＝0，R1300是键且R900是H。
118.实施方式108的化合物或其药学上可接受的盐，具有式00X：
其中
R100、R200、R600和R900为如上定义；
Z100是O，Z200是C，Z300是键；
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C；
R200是H；
R1100是卤；
R1300是O；
y＝0-72；并且
R900是C1-C6烷基。
119.实施方式118的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基。
120.实施方式118或119的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、氰基或-C(＝O)NR300R400。
121.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是O、Z200和Z300是C。
122.实施方式121的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ri00是C。
123.实施方式121或122的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200和/或R1100是H。
124.实施方式121-123的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H。
125.实施方式121-124的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、卤、氰基、-C(＝O)OR3或-C(＝O)NR3R400。
126.实施方式121-125的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1300是O；
R900是H或-OR3；
并且y是0-72。
127.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z100是S或O；
Z300不存在；
Z200是C；
R200和/或R1100为H；
Ri00是C；
R1300是O；
R900是H或-OR3；
并且y＝0-72。
128.实施方式127的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C。
129.实施方式127或128的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H或-C(＝O)OR3。
130.实施方式127-129的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H或-C(＝O)NR300R400。
131.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ri00是N；
R200和/或R1100为H；
Z300是键或C；
Z100是N或O；并且
Z200是C或C(＝O)。
132.实施方式131的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00为C。
133.实施方式131或132的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1300是O。
134.实施方式131-133的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900是H且y＝0-72。
135.实施方式131-134的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是卤、H、氰基、-C(＝O)NR300R400或-OR3。
136.实施方式131-135的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、任选取代的C1-C6烷基或-(CH2)p-芳基，其中p是0-2的整数。
137.实施方式131-136的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z200是C(＝O)，Z100是N，且Z300是C。
138.实施方式38的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z200是C(＝O)或C；
Z100是N或O；并且
Z300是C或不存在。
139.实施方式138的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00和Rh00为C。
140.实施方式138-139的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
141.实施方式138-140的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、卤、氰基或-C(＝O)NR300R400。
142.实施方式138-141的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H。
143.实施方式138-142的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1300是O；并且
R900是H或-OR3。
144.实施方式138-143的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、C1-C6烷基或-(CH2)pR500。
145.实施方式138-144的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z100是O；
Z300不存在；并且
Z200是C。
146.实施方式138-145的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，具有式I00B。
147.实施方式38的式I00C的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是C或O并且R1400是吡啶酮或任选取代的-CH2-吡啶酮。
148.实施方式147的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H。
149.实施方式147或148的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ri00和Rh00是C。
150.实施方式147-149的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1300是O。
151.实施方式147-150的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是1-4的整数。
152.实施方式38的化合物，其中所述化合物选自图1的化合物。
153.一种药物组合物，包括实施方式38-152的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
154.一种治疗哺乳动物中的疼痛、神经性疼痛、偏头痛、头痛、抑郁症、帕金森氏症、焦虑症、膀胱过度活动症、药物过度使用性头痛、痛觉过敏、降低疼痛敏化、阿片样物质暴露受试者中的疼痛、PTSD或本文所述的其它障碍或病症的方法，包括向哺乳动物给药实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐，或包括实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
155.实施方式154的方法，其中哺乳动物是需要其的哺乳动物。
156.一种治疗受试者中的痛觉过敏的方法，包括向受试者给药，包括向哺乳动物给药实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐，或包括实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
157.实施方式156的方法，其中痛觉过敏是阿片样物质诱导的痛觉过敏。
158.实施方式157的方法，其中阿片样物质诱导的痛觉过敏是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因诱导的痛觉过敏。
159.实施方式156的方法，其中受试者在给药所述一种或多种化合物或其盐、或包括一种或多种化合物或其盐的药物组合物之前已经给药了阿片样物质。
160.降低受试者中的疼痛敏化的方法，包括向受试者给药实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐，或包括实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
161.实施方式160的方法，其中受试者有阿片样物质诱导的疼痛敏化。
162.实施方式161的方法，其中阿片样物质诱导的疼痛敏化是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐诱导的疼痛敏化。
163.治疗受试者中疼痛的方法，包括：
向受试者给药阿片激动剂直至阿片样物质升高受试者中的疼痛敏化；以及
向受试者给药实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐，或包括实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
164.实施方式163的方法，其中阿片激动剂是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐。
165.治疗阿片样物质暴露受试者中疼痛的方法，包括：
a)向受试者给药阿片激动剂；
b)在不存在步骤a)中给药的阿片样物质的情况下，向步骤a)的受试者给药实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐，或包括实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
166.实施方式165的方法，其中阿片样物质是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐。
167.治疗受试者中的药物过度使用性头痛的方法，包括向受试者给药实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐，或包括实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
168.实施方式167的方法，其中药物过度使用性头痛由对乙酰氨基酚、阿司匹林、μ-阿片激动剂、非甾体类抗炎药(NSAID)或曲坦引起。
169.实施方式168的方法，其中曲坦是舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、弗罗夫曲坦、阿维曲坦或多尼曲坦或其药学上可接受的盐。
170.实施方式168的方法，其中μ-阿片激动剂是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮或海洛因或其药学上可接受的盐。
171.治疗受试者中偏头痛的方法，该方法包括：
向受试者给药曲坦；以及
向受试者给药实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐，或包括实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
172.实施方式171的方法，其中在不存在曲坦的情况下，给药实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐，或包括实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
173.实施方式171的方法，其中曲坦是舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、弗罗夫曲坦、阿维曲坦或多尼曲坦或其药学上可接受的盐。
174.实施方式171的方法，其中受试者在给药实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐，或包括实施方式38-152的任一项的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物之前，发展为药物过度使用性头痛。
175.实施方式154-174的任一项的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：B1049、B0704、B0707、B0720、B0876、B1079、B1145、B1194、B1205、B1211、B1365、B1401，或药物组合物包括选自由如下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：B1049、B0704、B0707、B0720、B0876、B1079、B1145、B1194、B1205、B1211、B1365、B1401。
为了使本文公开的实施方式可以更有效的理解，以下提供实施例。应该理解，这些实施例仅用于说明的目的，并不被解释为以任何方式限制实施方式。在整个这些实施例中，可能存在分子克隆反应和描述的其它标准重组DNA技术，并根据Maniatis等人，MolecularCloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Press(1989)中描述的方法，使用市售试剂进行，除非另有说明。
实施例
实施例1
实施例1：
一般过程A1：3，4-哌啶N-H类似物的制备
方案1
方案2
(+)-6-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+)B0515]和(-)-6-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(-)B0523]的制备(方案1)
4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(2)
在0℃在氮气下以将内部反应温度保持在40℃以下的速率将三氟甲磺酸酐(33.3mL，203mmol)分批加入至无水甲苯(922mL)中的市售的(+/-)-4-氧代哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯([+/-]1，50.0g，184mmol]和N，N-二异丙基乙胺(48.3mL，277mmol)的混合物中。将混合物在0℃搅拌2h，然后升温至室温，并且过滤除去固体。在减压下移除滤液溶剂以提供棕色油状粗品2，其不经纯化即用于下一步骤(74g，99％)。1H NMR谱数据与文献(III.I.Elitzin等人，Org.Process Res.Dev.2010，14，912-917)一致。
4-苯基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(3)
在室温在氮气下将四(三苯基膦)钯(4.2g，3.7mmol)加入到在无水THF(915mL)中的粗制4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(2，74g，184mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(36.0g，239mmol)和磷酸钾(48g，276mmol)的脱气混合物中，然后将混合物加热至70℃并搅拌12h。将冷却的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤除去固体。在减压下将滤液溶剂除去至一半体积(约600mL)，然后用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。减压除去溶剂，通过硅胶上快速柱色谱纯化粗产物，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到为黄色固体的3，其无需进一步纯化即适于使用(63g，95％)：LCMS(M+H)362。
(+/-)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)4]
将无水乙醇(60mL)中4-苯基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(3，60.0g，166mmol)和10％钯碳(50％湿，6.0g)在氮气氛下置换为氢气氛(气球)，然后将混合物搅拌48h。用氮气置换气氛，用二氯甲烷(150mL)稀释混合物，并通过硅藻土塞在减压下过滤除去固体，用二氯甲烷(150mL)洗脱。在减压下除去有机提取溶剂，提供(+/-)4，为灰白色固体(56.6g，94％)：LCMS(M+H)364。
(+/-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)5]
在室温在氮气下将乙醇钠(36mL，乙醇中21重量％溶液)加入到无水乙醇(150mL)中的(+/-)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)4，10.0g，27.5mmol]，然后将混合物加热至50℃并搅拌12h。将冷却的混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)处理并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在减压下去除溶剂以得到黄色油状(+/-)5，其不经进一步纯化即适于使用(74g，99％)：LCMS(M+H)364。
(+/-)-反式-3-(羟甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)6]
在-20℃在氮气下将氢化锂铝(四氢呋喃中41.2mL，41.2mmol，1M)滴加到无水四氢呋喃(225mL)中的(+/-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)5，11.2g，27.5mmol]溶液，然后将混合物温热至0℃。搅拌混合物4h，然后缓慢升温至室温，搅拌总共12h。将混合物冷却至0℃并缓慢用水(2mL)处理，并然后用1N氢氧化钠溶液(2mL)处理并再搅拌1h。减压过滤除去固体，并减压除去滤液溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(2∶3)洗脱，得到(+/-)6，为无色油状物(3.8g，58％)：LCMS(M+H)322。
(+/-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)7]
在0℃在氮气下将甲磺酰氯(1.4mL，18.1mmol)滴加到无水二氯甲烷(150mL)中的(+/-)-反式-3-(羟甲基)-4-(-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)6，4.40g，13.7mmol]和三乙胺(2.3mL，16.5mmol)的溶液，然后混合物被缓慢温热到室温，搅拌总计5h。用盐水溶液(100mL)处理该混合物并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，得到为黄色油状物的(+/-)7，其无需进一步纯化即可适于使用(5.08g，88％)。
(+/-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)8]
在室温在氮气下将碳酸钾(727mg，5.3mmol)[注意：当量的氢化钠也可以互换使用]加入到无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的6-羟基异吲哚啉-1-酮(523mg，3.5mmol)和(+/-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)7，600mg，1.8mmol]，然后将混合物加热至80℃并搅拌18h。将冷却的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并通过减压过滤除去固体。减压除去滤液溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到为白色固体的(+/-)8(240mg，35％)：LCMS(M+H)453。
(+/-)-6-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮盐酸盐[(+/-)B0356]
在0℃在氮气下将三氟乙酸(0.70mL，10mmol)滴加至在无水二氯甲烷(30mL)中的(+/-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)8，432mg，1.0mmol]的溶液，然后将混合物缓慢温热至室温，搅拌总计5小时。减压除去溶剂，并将残余物溶于甲醇中，通过反相制备HPLC纯化，用在乙腈/水中的0.05％TFA洗脱(梯度为2％至60％，Phenomenex Luna柱)。将分离的残余物用HCl(2mL，在二乙醚中2M)酸化，用乙腈/水稀释并冻干，得到为白色固体的(+/-)B0356(91mg，24％)：LCMS(M+H)353；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.43(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，7.18(d，J＝11.5Hz，2H)，7.12-7.09(m，2H)，6.88(d，2H)，4.36(s，2H)，3.82(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.72-3.69(m，2H)，3.56-3.49(m，1H)，3.21-3.15(m，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，2.08-2.00(m，2H)。
将[(+/-)B0356]分离成(+)-6-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+)B0515]和(-)-6-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(-)B0523]
在甲醇中的(+/-)-6-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+/-)B0356，48mg]溶液通过手性制备HPLC(10μM CHIRALPAK AD，2cm×25cm，5mL/min流速，3mg/注射)，用甲醇中0.1％二乙胺洗脱，得到为白色固体的(+)B0515(12mg，25％)，接着为白色固体的(-)B0523(11mg，23％)。
(+/-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)8]的替换的制备(方案2)
在0℃在氮气下将1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(5.9g，23.4mmol)滴加到无水四氢呋喃(100mL)中的(+/-)-反式-3-(羟甲基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)6，3.75g，11.7mmol]、6-羟基异吲哚啉-1-酮(1.74g，11.7mmol)和三丁基膦(4.73g，23.4mmol)的溶液，然后将混合物缓慢温热到室温，搅拌总计12h。将混合物冷却至0℃，并且通过减压过滤去除固体。减压除去滤液溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到为白色固体的[(+/-)8](3.01g，57％)。
一般过程A2：3，4-哌啶N-H类似物的替换的制备
方案3
(+/-)-6-{[反式-4-(4-溴苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B0614]的制备
(+/-)-反式-4-(4-溴苯基)-2，6-二氧代哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)10]
在0℃在氮气下将在无水DMF(100mL)中的3-氨基-3-氧代丙酸乙酯(13.1g，100mmol)溶液加入到无水DMF(200mL)中的氢化钠(6.0g，150mmol，在矿物油中60％)的混悬液。将混合物在0℃下搅拌30min，然后分批加入市售的(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯(9，24.0g，100mmol)，并将混合物缓慢升温至室温，搅拌总计2h。将混合物进一步加热至60℃并搅拌5h，然后将混合物冷却至室温，并用饱和氯化铵水溶液(50mL)处理，然后用2N HCl(200mL)处理。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取混合物，并用硫酸钠干燥合并的有机萃取物并过滤。减压除去溶剂，得到灰白色半固体的(+/-)10，其不经纯化直接用于下一步(26.2g)：LCMS(M-H)338。
(+/-)-[反式-4-(4-溴苯基)哌啶-3-基]甲醇[(+/-)11]
在室温在氮气下将硼烷(269mL，269mmol，1.0M的THF溶液)缓慢加入到无水THF(400mL)中的粗制(+/-)-(3S，4R)-4-(4-溴苯基)-2，6-二氧代哌啶-3-甲酸乙酯[(±)10，26.2g，67.2mmol]溶液，然后将混合物加热至60℃并搅拌16h。将冷却的混合物用无水甲醇(30mL)处理，然后用2N HCl(250mL)处理，之后收集有机层。减压除去溶剂，得到白色固体的(+/-)11，其不经纯化直接用于下一步(25.6g)：LCMS(M+H)270。
(+/-)-反式-4-(4-溴苯基)-3-(羟甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)12]
在室温在氮气下将三乙胺(47mL，335mmol)加入到无水THF(200mL)中的粗制的(+/-)-[反式-4-(4-溴苯基)哌啶-3-基]甲醇[(+/-)11，25.6g，83.8mmol]的溶液，然后将混合物冷却至0℃。缓慢加入二碳酸二叔丁酯(18.3g，83.8mmol)的无水THF(100mL)溶液，然后将混合物在0℃下搅拌4h。将混合物温热至室温，用水(300mL)洗涤并收集有机层。减压除去溶剂，残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶3)洗脱，得到为白色固体的(+/-)12(15.8g，三步50％)：LCMS(M+H)370。
(+/-)-反式-4-(4-溴苯基)-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)13]
根据一般过程A1制备得到为灰白色半固体的(+/-)13，其不经纯化用于下一步(700mg)：LCMS(M+H)501。
(+/-)-6-{[反式-4-(4-溴苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B0614]
根据一般过程A1制备以产生为白色固体的(+/-)B0614(87mg，两步54％)：LCMS(M+H)401；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.83(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)，3.74-3.70(m，2H)，3.54(m，1H)，3.23-3.16(m，2H)，3.02(dt，J＝12.0，4.0Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)。
一般过程A3：N-烷基类似物的制备
方案4
(-)-6-{[(反式，反式)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1-(2-苯乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B0707]的制备
允许DCE(80mL)中的(-)-6-{[(反式，反式)-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B0699，2.6g，7.09mmol]和三乙酰氧基硼氢化钠(4.5g，21.3mmol)的溶液在室温搅拌30分钟。向其加入苯乙醛(1.3mL，10.6mmol)。搅拌三天后，LCMS显示没有剩余起始材料。加入甲醇(～10mL)使反应淬灭并浓缩。通过反相色谱法(Phenomenex Luna 5μC18柱，10％-50％MeCN/水/0.1％TFA)纯化粗产物。含有产物的部分合并并浓缩。将浓缩物用饱和NaHCO3溶液处理直至碱性并用DCM(X3)提取。使合并的提取物通过疏水玻璃料并浓缩，得到2.6g(71％)[(-)B0707]。盐酸盐可以通过将游离碱溶解在MeCN/水中，加入1.05当量1N HCl并冻干得到白色粉末来形成。LCMS(M+H)471.2；HCl盐1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.52-7.37(m，5H)，7.37-7.25(m，1H)，7.23-7.10(m，4H)，6.86(dd，2H)，4.39(s，2H)，4.10(d，1H)，3.99-3.42(m，9H)，3.29-3.02(m，3H)，2.45-1.97(m，3H)，1.68-1.44(m，3H)。
方案5a
(-)-6-{[(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1049]的制备
向无水乙腈(25mL)中的(-)-6-{[(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1415，5.10g，12.42mmol]的溶液中加入碳酸钾(3.43g，24.85mmol，2.0eq)和1-吡咯乙基溴(4.32g，24.85mmol，2.0eq)并加热至50℃反应168hr。将反应物冷却至室温，过滤无机物并浓缩。通过反相色谱法(Phenomenex Luna柱，30％-50％MeCN/水/0.1％TFA)纯化粗产物。将产物部分浓缩，并将残余物溶于25mL DCM中并用1N NaOH洗涤(通过pH试纸确保水相碱性)。分离层，并用3×10mL DCM提取水相。将合并的有机物用盐水洗涤，通过棉过滤并浓缩，得到6.4g(84％)为白色固体的[(-)B1049]。盐酸盐可以通过将游离碱溶解在MeCN/水中，加入1.05eq.1N HCl并冻干得到白色粉末来形成。LCMS(M+H)504.3；HCl盐1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.15-10.65(m，1H)，8.55(s，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.25-7.08(m，2H)，7.07-6.96(m，2H)，4.55-4.31(m，2H)，4.27(s，2H)，4.09(d，J＝8.7，1H)，4.03-3.82(m，3H)，3.76-3.62(m，1H)，3.61-3.48(m，5H)，3.27-3.23(m，3H)，3.22-2.96(m，2H)，2.46-2.12(m，2H)，1.95-1.71(m，1H)，1.48-1.37(m，3H)。
方案5b
(-)-6-{[(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-[2-(3-甲基-1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)14]
1-(2-溴乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(14)
向氢化钾(431mg，7.84mmol)和1，2-二溴乙烷(2453mg，13.06mmol)在5mL乙腈中的混合物中经2h缓慢加入在20mL乙腈中的3-甲基-1-H-吡咯甲酸乙酯(727mg，5.22mmol)溶液。1h后，将反应混合物用水猝灭并用己烷(3×10mL)提取。将有机物合并，浓缩并在快速色谱)下进行Biotage纯化(45g硅胶柱，用己烷中EtOAc洗脱：2％-20％，10CV；100％EtOAc，10CV)得到316mg的14，收率为23％。LCMS(M+H＝262.0)。
1-(2-溴乙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯也以上述过程制备，产率7％。LCMS(M+H＝262.2)。
(-)-1-{2-[(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-3-{[(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基]乙基}-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯[(-)B1374]
根据方案5，由1-(2-溴乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(14)制备标题化合物。LCMS(M+H＝590.2)。
(-)-6-{[(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-[-2-(3-甲基-1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1396]
向MeOH(6.69mL)中的(-)-1-{2-[(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-3-{[(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基]乙基}-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯[(-)B1374，94mg，0.13mmol)悬浮液，加入50％NaOH(水溶液)(1.5mL)，并加热反应至50℃30分钟。将反应冷却至室温，酸化至pH2，然后加热至50℃4小时。将反应混合物过滤并进行HPLC纯化。HPLC纯化方法：使用Luna酸介质柱，15min内5％-55％乙腈水溶液，接着是100％乙腈，0.1％TFA改性剂。冻干合并的部分，得到为浅粉色固体的26.93mg(-)B1396。LCMS(M+H＝518.2)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.43(d，J＝8.3，1H)，7.20(t，J＝7.8，1H).7.11(dd，J＝8.3.2.4.1H)，7.06(s，1H)，6.67(s，1H)，5.99-5.93(m，1H)，4.43-4.33(m，2H)，4.30(s，2H)，4.06(d，J＝9.9，1H)，4.02-3.80(m，3H)，3.70-3.39(m，7H)，3.31(s，3H)，3.10(dd，J＝20.2，10.9，2H)，2.37(d，J＝11.2，2H)，2.06(s，3H)，1.45(dd，J＝28.0，6.1，3H)。
以下化合物通过一般过程A1和A3制备：
(-)-6-{[反式，反式-4-(1-苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1400]LCMS(MH+＝471.2)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.88-9.68(m，1H)，8.56(s，1H)，7.57-7.32(m，1H)，7.27-7.46(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.94-6.46(m，3H)，6.12-6.06(m，2H)，5.16-5.01(m，1H)，4.88-4.80(m，1H)，4.80-4.69(m，1H)，4.66-4.31(m，5H)，4.28(s，2H)，4.13-3.14(m，8H)，3.10-2.97(m，1H)，2.28-1.70(m，4H)，1.45-1.30(m，3H)。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基-1-(2-苯乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B1413]LCMS(MH+＝490.2)；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.38(m，7H)，4.61(t，J＝13.2Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.27-4.38(m，2H)，3.97(t，J＝12.4Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.61(m，1H)，3.58(m，1H)，3.30(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，2H)，2.56(m，1H)，1.90-2.20(m，7H)，1.70(m，2H)，1.56(d，J＝6.0Hz，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.20-1.40(m，1H)。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B1413]LCMS(MH+＝490.2)；1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.17(s，2H)，4.60(t，J＝12.0Hz，1H)，4.30-4.50(m，5H)，4.10-4.30(m，1H)，3.96(t，J＝14.0Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.65(m，1H)，3.51(m，2H)，3.07(m，2H)，2.54(m，1H)，1.88-2.15(m，7H)，1.60-1.85(m，2H)，1.35-1.55(m，5H)，1.10-1.35(m，1H)。
(-)-6-{[反式，反式-4-(3-羟苯基)-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1416]LCMS(MH+＝446.2)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.53(s，1H)，9.35-9.20(m，1H)，8.46(s，1H)，7.46-7.28(m，1H)，7.05-6.86(m，5H)，6.68-6.45(m，3H)，6.01(s，2H)，4.40-4.23(m，2H)，4.20(s，2H)，3.98(d，J＝10.0，1H)，3.89-3.12(m，15H)，2.95-2.81(m，1H)，2.15-1.65(m，4H)，1.34-1.24(m，3H)。
(-)-6-{[反式，反式-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1417]LCMS(MH+＝397.1)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(d，J＝10.0，1H)，8.65-8.46(m，2H)，7.44(d，J＝8.3，1H)，7.21(t，J＝7.9，1H)，7.09(dd，J＝8.3，2.3，1H)，7.02(d，J＝2.2，1H)，6.79(dd，J＝8.1，2.0，1H)，6.73(d，J＝7.6，1H)，6.69(s，1H)，4.27(s，2H)，4.02(d，J＝8.7，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.64(t，J＝4.9，2H)，3.51(dd，J＝10.2，2.3，1H)，3.48-3.35(m，2H)，3.14(d，J＝9.1，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.11(t，J＝11.1，1H)，2.04-1.86(m，2H)，1.35(d，J＝6.4，3H)。
(-)-6-{[反式，反式-4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1365]LCMS(MH+＝486.2)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.93-10.45(m，1H)，8.56(s，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.17-7.07(m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，7.00-6.88(m，3H)，6.78-6.49(m，2H)，6.15-6.00(m，2H)，4.54-4.31(m，2H)，4.28(s，2H)，4.19-3.80(m，8H)，3.77-3.61(m，1H)，3.60-3.43(m，4H)，3.39-2.85(m，3H)，2.67(t，J＝6.0，2H)，2.41-2.04(m，3H)，1.96-1.66(m，4H)，1.46-1.33(m，3H)。
(-)-6-{[反式，反式-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B0876]LCMS(MH+＝460.3)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.36(d，J＝9.1，1H)，7.17-6.92(m，4H)，6.81(t，J＝2.1，2H)，6.74(d，J＝8.8，2H)，6.08(t，J＝2.1，2H)，4.47-4.13(m，4H)，4.02-3.32(m，9H)，3.06-2.86(m，1H)，2.32-1.69(m，4H)，1.53-1.05(m，4H)。
(-)-6-{[反式，反式-4-[3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基]-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1205]LCMS(MH+＝522.2)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.49(d，J＝9.1，1H)，7.25-6.80(m，7H)，6.20(s，2H)，4.63-4.31(m，4H)，4.19-3.36(m，13H)，3.30-3.04(m，2H)，2.40-1.85(m，3H)，1.67-1.31(m，3H)。
(-)-6-{[反式，反式-4-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-(2-苯乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1194]LCMS(MH+＝533.2)；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.41-7.15(m，6H)，7.06(d，J＝7.9，2H)，7.03-6.79(m，3H)，4.28(s，2H)，4.02(dd，J＝5.4，3.7，3H)，3.95-3.32(m，8H)，3.29(s，3H)，3.19-2.89(m，3H)，2.39-1.81(m，3H)，1.62-1.25(m，3H)。
[(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B1274]LCMS(MH+＝478.3)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.48(m，1H)，7.18(m，2H)，6.91(t，J＝2.1Hz，2H)，6.58(m，3H)，6.19(t，J＝2.1Hz，2H)，4.49(m，2H)，4.39(s，2H)，4.10(m，1H)，3.90(m，1H)，3.65-3.80(m，2H)，3.61(s，3H)，3.55(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，2H)，2.00-2.40(m，3H)，1.20-1.28(m，3H)。
(-)-6-{[反式，反式-1-(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1145]LCMS(MH+＝457.2)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.75-10.40(m，1H)，8.53(s，1H)，7.45(d，J＝8.3，1H)，7.27-7.06(m，3H)，7.04-7.00(m，1H)，6.91-6.80(m，2H)，4.68(dt，J＝26.6，7.6，1H)，4.27(s，2H)，4.11-3.88(m，1H)，3.72-3.68(m，3H)，3.64-3.45(m，3H)，3.42-3.12(m，3H)，3.06-2.96(m，1H)，2.40-2.08(m，2H)，1.97-1.75(m，1H)，1.50-1.35(m，3H)。
一般过程A4：3，4-哌啶N-H类似物的制备：反向偶联和水解实施例
方案6
(+/-)-2-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}异烟酰胺[(+/-)B0354]的制备
(+/-)-反式-3-{[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)15]
将在无水四氢呋喃(2mL)中的(+/-)-反式-3-(羟基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)6，500mg，1.6mmol，如一般过程A1描述，方案1]溶液于0℃在氮气下逐滴添加至氢化钠(73mg，1.8mmol，60％矿物油分散液)的无水四氢呋喃(8mL)溶液，之后将混合物搅拌15min。加入在无水四氢呋喃(2mL)中的2-氯异烟腈(251mg，1.8mmol)溶液，然后将混合物加热回流并搅拌3h。将冷却的混合物用水(0.5mL)处理，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用硫酸钠干燥并过滤。减压除去滤液溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到为白色固体的(+/-)15(132mg，52％)：LCMS(M+H)424。
(+/-)-2-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-异烟腈[(+/-)B0344]
根据一般过程A2制备以提供为灰白色固体的(+/-)B0344(95mg，92％)：LCMS(M+H)324；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23(d，J＝5.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(d，J＝1.0Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，4.17(dd，J＝11.0，3.0Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.0，7.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.66(dd，J＝12.5，3.0Hz，1H)，3.54-3.48(m，1H)，3.17-3.07(m，2H)，2.84(dt，J＝12.0，4.5Hz，1H)，2.47-2.43(m，1H)，2.06-1.96(m，2H)。
(+/-)-2-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-异烟酰胺[(+/-)B0354]
将乙醇(1mL)中的(+/-)-2-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-异烟腈[(+/-)B0344，100mg，0.31mmol]溶液于0℃加入到过氧化氢(0.2mL，30％水溶液)和2N氢氧化钠溶液(0.2mL)的混合物中，然后将混合物搅拌1h。加入1M磷酸二氢钾的溶液(1mL)，然后减压除去溶剂。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/浓缩氯化铵(6∶3∶1)洗脱，得到为白色固体的(+/-)B0354(31mg，29％)。LCMS(M-H)340；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝5.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝1.0Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.08(dd，J＝11.0，3.0Hz，1H)，3.90(dd，J＝11.0，2.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.41(dd，J＝12.5，3.5Hz，1H)，3.18(m，1H)，2.81-2.62(m，3H)，2.25-2.21(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)。
一般过程A5：顺式-3，4-哌啶类似物的制备
方案7
(+/-)-3-{[顺式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-苯甲腈[(+/-)B0550]的制备
(+/-)-顺式-3-(羟甲基)-4-(-4-甲氧基苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)16]
根据一般过程A1制备以提供为浅黄色油状的(+/-)16(3.56g，80％)：LCMS(M+H)322。
(+/-)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]-甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)17]
根据一般过程A1制备以提供为黄色油状的(+/-)17(1.2g，99％)。
(+/-)-顺式-3-[(3-氰基苯氧基)甲基]-4-(-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)18]
将3-羟基苯甲腈(268mg，2.2mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液于0℃氮气下滴加到氢化钠(90mg，2.2mmol，60％矿物油分散体)在无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的溶液中，然后将混合物搅拌15min。加入(+/-)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]-甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)17，300mg，0.75mmol]在无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液，然后将混合物加热至80℃并搅拌3h。将冷却的混合物用水(0.5mL)处理，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用硫酸钠干燥并过滤。减压除去滤液溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到为浅黄色油状的[(+/-)18](116mg，29％)：LCMS(M+H)423。
(+/-)-3-{[顺式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-苯甲腈[(+/-)B0550]
根据一般过程A2制备以提供为灰白色固体的(+/-)B0550(40mg，87％)：LCMS(M+H)323；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.42-7.40(m，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14-7.13(m，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，4.06(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)，3.81-3.78(m，4H)，3.71-3.67(m，1H)，3.57-3.53(m，1H)，3.37-3.32(m，2H)，3.16(dt，J＝13.0，3.5Hz，1H)，2.58-2.54(m，1H)，2.35(ddd，J＝27.0，13.0，4.0Hz，1H)，2.02-1.98(m，1H)。
一般过程A6：O-取代的3，4-哌啶N-H类似物的制备
方案8
(+/-)-6-{[反式-4-[4-(2-氟乙氧基)苯基]哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+/-)B0466]的制备
(+/-)-6-{[反式-4-(4-羟苯基)哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+/-)19]
在0℃在氮气下将三溴化硼(1.3mL，13.3mmol)滴加到(+/-)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)8，2.0g，4.4mmol]在无水二氯甲烷(80mL)的溶液中，然后将混合物搅拌2h。将混合物用10％碳酸钾水溶液(50mL)缓慢稀释并升温至室温。收集有机层并减压除去溶剂。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(1∶1)洗脱，得到为白色固体的(+/-)19(748mg，50％)：LCMS(M+H)339；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74(d，J＝8.5Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.82(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)，3.75-3.69(m，2H)，3.54-3.50(m，1H)，3.20-3.13(m，2H)，2.88(dt，J＝11.5，4.5Hz，1H)，2.41-2.37(m，1H)，2.07-1.99(m，2H)。
(+/-)-反式-4-(4-羟苯基)-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)20]
在室温在氮气下将三乙胺(1.4mL，10.0mmol)加入到无水THF(10mL)和二噁烷(10mL)中的6-{[反式-4-(4-羟苯基)哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+/-)19，672mg，2.0mmol]溶液中，然后将混合物冷却至0℃。加入二碳酸二叔丁酯(434mg，2.0mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌3h。将混合物温热至室温，用10％柠檬酸水溶液(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×70mL)提取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥、过滤并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(4∶1)洗脱，得到为白色固体的(+/-)20(643mg，74％)：LCMS(M+H)439。
(+/-)-反式-4-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)21]。
在室温在氮气下将1-氟-2-碘乙烷(16mg，0.091mmol)加入到碳酸钾(38mg，0.27mmol)和(+/-)-反式-4-(4-羟基苯基)-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)20，40mg，0.091mmol]在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中，之后将混合物搅拌24小时。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×40mL)提取。将合并的有机萃取物用10％氯化锂水溶液(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压除去滤液溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(4∶1)洗脱，得到为无色半固体的(+/-)21(36mg，87％)：LCMS(M+H)485。
(+/-)-6-{[反式-4-[4-(2-氟乙氧基)苯基]哌啶-3-基]甲氧基}-异吲哚啉-1-酮[(+/-)B0466]
根据一般过程A2制备以提供为白色固体的(+/-)B0466(10mg，35％)：LCMS(M+H)385；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，4.63(t，J＝4.0Hz，1H)，4.54(t，J＝4.0Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.11(t，J＝4.0Hz，1H)，4.05(t，J＝4.0Hz，1H)，3.73(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.45-4.41(m，1H)，3.10-3.05(m，2H)，2.83(dt，J＝11.5，4.0Hz，1H)，2.33-2.29(m，1H)，1.96-1.90(m，2H)。
一般过程A7：N-取代的3，4-哌啶N-H类似物的制备
方案9
方案10
(+/-)-N-[4-(反式-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐[(+/-)B0529]的制备(方案9)
(+/-)-反式-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}-4-(4-{[(全氟丁基)磺酰基]氧基}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)22]
在室温在氮气下将全氟丁烷磺酰氟(九氟丁烷磺酰氟，0.42mL，2.4mmol)加入到(+/-)-反式-4-(4-羟苯基)-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)19，870mg，2.0mmol]和三乙胺(0.33mL，2.4mmol)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中，然后将混合物搅拌24h。将混合物用2N NaOH(30mL)和水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥并过滤。减压除去滤液溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1至0∶100的梯度)洗脱，得到为白色固体的(+/-)22(1.24g，87％)：LCMS(M+H)721。
(+/-)-6-{[反式-1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-{[(全氟丁基)磺酰基]氧基}苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[(+/-)23]
在室温在氮气下将(+/-)-反式-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}-4-(4-{[(全氟丁基)磺酰基]-氧基}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)22，1.24g，1.72mmol]在无水THF(10mL)中的溶液加入到氢化钠(83mg，2.1mmol，60％矿物油分散液)在无水THF(30mL)中的混悬液中，然后将混合物搅拌5min。加入二碳酸二叔丁酯(752mg，3.4mmol)，随后加入4-二甲氨基吡啶(201mg，1.7mmol)，然后将混合物搅拌12h。加入水(0.5mL)并减压除去溶剂。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1至0∶100的梯度)洗脱，得到为浅黄色固体的(+/-)23(1.28g，91％)：LCMS(M+H)821。
(+/-)-反式-6-{[4-(4-氨基苯基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲氧基}-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[(+/-)24]
(+/-)-6-{[反式-1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-{[(全氟丁基)磺酰基]氧基}苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[(+/-)23，400mg，0.49mmol]、二苯甲酮亚胺(132mg，0.75mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(45mg，10mol％)、2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP，60mg，20mol％)和碳酸铯(318mg，2.0mmol)在无水二噁烷(20mL)中混合物在氮气中在100℃加热3h。将冷却的混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，并将残余物溶于甲醇(5mL)中并在室温下在氮气下搅拌。加入羟胺盐酸盐(170mg，2.4mmol)，并将混合物搅拌3h。减压除去溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1至0∶100的梯度)洗脱，得到为黄色油状的(+/-)24(121 mg，两步41％)：LCMS(M+H)538。
(+/-)-反式-4-[4-(甲磺酰氨基)苯基]-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)25]
将双(三甲基硅烷基)酰胺钠(0.45mL，0.45mmol，THF中1.0M)加入到(+/-)-反式-6-{[4-(4-氨基苯基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲氧基}-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[(+/-)24，120mg，0.23mmol]在无水二氯甲烷(5ml)的溶液中，并搅拌混合物15min。加入甲磺酰氯(93mg，0.81mmol)，然后将混合物再搅拌3h。用水(0.5mL)处理混合物，用二氯甲烷(50mL)稀释，用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，将残余物在室温溶于甲醇(5mL)。加入2N NaOH溶液(2mL)并将混合物搅拌2h。减压除去溶剂，且残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，用10％柠檬酸溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，残余物通过中性氧化铝快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1至4∶1的梯度)洗脱，得到为黄色固体的[(+/-)25](59mg，两步51％)：LCMS(M+H)516。
(+/-)-N-[4-(反式-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐[(+/-)B0529]
在室温在氮气下将盐酸(0.30mL，在二噁烷中4M)加至在无水二噁烷(2mL)中的(+/-)-反式-4-[4-(甲基磺酰胺基)苯基]-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)25，39mg，0.076mmol]的溶液中，然后将混合物搅拌2h。减压除去溶剂，并将残余物溶于甲醇中，通过反相制备HPLC纯化，用在乙腈/水中的0.05％TFA洗脱(梯度为2％至60％，Phenomenex Luna柱)。将分离的残余物用HCl(2mL，在二乙醚中2M)酸化，用乙腈/水稀释并冻干，得到为黄色固体的(+/-)B0529(28mg，82％)：LCMS(M+H)416；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27-7.21(m，4H)，7.12-7.01(m，2H)，4.36(s，2H)，3.84(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)，3.76-3.65(m，3H)，3.60-3.53(m，2H)，3.22-3.18(m，1H)，2.99(dt，J＝11.5，4.0Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.47-2.43(m，1H)，2.11-2.03(m，2H)。
(+/-)-N-[4-(反式-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐[(+/-)B0529]的替换的制备(方案10)
(+/-)-6-{[反式-4-(4-溴苯基)-1-(叔丁氧羰基)-哌啶-3-基]甲氧基}-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[(+/-)26]
根据一般过程A7、方案9制备以提供为白色固体的(+/-)26(645mg，53％)：LCMS(M+H)601。
(+/-)-6-{[反式-1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-[甲磺酰氨基]苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[(+/-)27]
将(+/)-6-{[反式-4-(4-溴苯基)-1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-3-基]甲氧基}-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[(+/-)26，150mg，0.25mmol]，甲磺酰胺(29mg，0.30mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(2.3mg，5mol％)、2-二叔丁基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBu-XPhos，21 mg，20mol％)和碳酸钾(69mg，0.50mmol)在无水2-甲基四氢呋喃(5mL)的混合物在氮气下在80℃加热12h。将冷却的混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1至0∶100的梯度)洗脱，得到为黄色油状的(+/-)27(91mg，59％)：LCMS(M+H)616。
(+/-)-N-[4-(反式-3-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-4-基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐[(+/-)B0529]
根据一般过程A1制备以得到为黄色固体的(+/-)B0529(54mg，61％)：LCMS(M+H)416；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27-7.21(m，4H)，7.12-7.01(m，2H)，4.36(s，2H)，3.84(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)，3.76-3.65(m，3H)，3.60-3.53(m，2H)，3.22-3.18(m，1H)，2.99(dt，J＝11.5，4.0Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.47-2.43(m，1H)，2.11-2.03(m，2H)。
一般过程A8：3，4-四氢吡啶N-H类似物的制备
方案11
3-{[4-(4-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]甲氧基}苯甲腈[B0412]的制备
3-(羟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯[28]
根据一般过程A1制备得到为无色油状的28(1.9g，71％)：LCMS(M+H)320。
4-(4-甲氧苯基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯[29]
根据一般过程A1制备得到为浅黄色油状的29，其无需进一步纯化即可适于使用(2.4g，99％)：LCMS(M+H)398。
3-[(3-氰基苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯[30]
根据一般过程A5制备得到为黄色油状的30(506mg，97％)：LCMS(M+H)421。
3-{[4-(4-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]甲氧基}-苯甲腈[B0412]
根据一般过程A2制备得到为白色固体的(+/-)B0412(51 mg，61％)：LCMS(M+H)321；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，4.54(s，2H)，3.84(s，2H)，3.80(s，3H)，3.36(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68(t，J＝6.0Hz，2H)。
一般过程A9：3-甲基-3，4-哌啶N-H类似物的制备
方案12
3-{[(+/-)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-3-基]甲氧基}苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0568]的制备
(+/-)-3-甲基-4-氧代哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)32]
将碘甲烷(4.6mL，73.7mmol)、碳酸钾(10.2g，73.7mmol)和市售的(+/-)-4-氧代哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)31，10.0g，36.9mmol]在无水丙酮(150mL)中的混合物在氮气下加热回流12h。过滤冷却的混合物，减压除去滤液溶剂，提供为浅黄色油状的(+/-)32(8.6g，82％)：LCMS(M+H)286。
(+/-)-3-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，3-二氢吡啶-1，3(6H)-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)(33)]
在0℃在氮气下将氢化钠(2.3g，60.3mmol，在矿物油中60％)分批加入到(+/-)-3-甲基-4-氧代哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)32，8.6g，30.1mmol]在无水THF(100mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌5min，然后分批加入N-苯基双(三氟甲磺酰胺)(16.2g，45.2mmol)。将混合物温热至室温，然后进一步加热至60℃并搅拌1h。将冷却的混合物用饱和氯化钠水溶液(150mL)处理并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并过滤，减压除去溶剂，以提供为深琥珀色油状的(+/-)33(7.2g，57％)：LCMS(M+H)418。
(+/-)-4-(4-甲氧苯基)-3-甲基-2，3-二氢吡啶-1，3(6H)-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)(34)]
根据一般过程A1制备以提供为深琥珀色固体的(+/-)34(5.8g，89％)：LCMS(M+H)376。
(+/-)-顺式-4-(4-甲氧苯基)-3-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)35]
根据一般过程A1制备以提供为粗制琥珀色油状的(+/-)35(4.6g)，其不经纯化即适用于下一步骤：LCMS(M+H)377。
(+/-)-顺式-3-(羟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-3-甲基哌啶-1-甲酸1-叔丁基酯[(+/-)36]
根据一般过程A1制备以提供为黄色油状的(+/-)36(2.5g，两步62％)：LCMS(M+H)336。
(+/-)-顺式-4-(4-甲氧苯基)-3-甲基-3-({[(三氟甲基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸1-叔丁酯[(+/-)37]
根据一般过程A9制备以提供为深琥珀色固体的(+/-)37(1.4g，43％)：LCMS(M+H)468。
(+/-)-3-[(3-氰基苯氧基)甲基]-4-(4-甲氧苯基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯[(+/-)38]
根据一般过程A5制备以提供为粗制琥珀色油状的(+/-)38(120mg)，其不经纯化即适用于下一步骤：LCMS(M+H)437。
3-{[(+/-)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-3-基]甲氧基}苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0568]
根据一般过程A1制备以提供为白色固体的(+/-)B0568(84mg，两步40％)：LCMS(M+H)337；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.51-7.48(m，1H)，7.41-7.40(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.16(d，J＝9.5Hz，2H)，6.88(d，J＝9.5Hz，2H)，4.17(d，J＝9.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.74-3.70(m，2H)，3.62-3.59(m，1H)，2.34-3.16(m，1H)，3.07(d，J＝13.0Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.5，3.5Hz，1H)，1.94-1.90(m，1H)，1.00(m，3H)。
一般过程A10∶5-甲基-3，4-哌啶N-H类似物的制备
方案13
3-{[(+/-)-反式，顺式-4-(4-甲氧苯基)-5-甲基哌啶-3-基]甲氧基}苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0548]和3-{[(+/-)-反式，反式-4-(4-甲氧苯基)-5-甲基哌啶-3-基]甲氧基}苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0573]的制备。
(+/-)-5-甲基-4-氧代哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)40]
在室温下氮气下将三乙胺(2.2mL，13.8mmol)加入市售(+/-)-5-甲基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐[(+/-)39，2.5g，9.2mmol]和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，20mg)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中，然后缓慢加入二碳酸二叔丁酯(3.0g，13.8mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液。将混合物搅拌4h，然后用水(30mL)稀释并且收集有机层。减压除去溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶3)洗脱，得到为白色固体的(+/-)40(3.0g，87％)：LCMS(M+H)286。
(+/-)-5-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)(41)]
根据一般过程A9制备以提供为深琥珀色油状的(+/-)41(3.8g，86％)：LCMS(M+H)418。
(+/-)-4-(4-甲氧苯基)-5-甲基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)(42)]
根据一般过程A1制备以提供为粗制琥珀色油状的(+/-)42(2.9g)，其不经进一步纯化即可在下一步骤中使用：LCMS(M+H)376。
(+/-)-顺式，顺式/反式-4-(4-甲氧苯基)-5-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)43]
根据一般过程A1制备以提供为琥珀色油状的(+/-)43(1.6g，两步53％)：LCMS(M+H)378。
(+/-)-反式，顺式/反式-4-(4-甲氧苯基)-5-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)44]
根据一般过程A1制备以提供为粗制琥珀色油状的(+/-)44(1.6g)，其不经进一步纯化即可在下一步骤中使用：LCMS(M+H)378。
(+/-)-反式，顺式/反式-3-(羟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸1-叔丁基酯[(+/-)45]
根据一般过程A1制备以提供为粗制琥珀色油状的(+/-)45(900mg)，其不经进一步纯化即可在下一步骤中使用：LCMS(M+H)336。
(+/-)-反式，顺式/反式-4-(4-甲氧苯基)-3-甲基-5-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-叔丁酯[(+/-)46]
根据一般过程A1制备以提供为浅黄色油状的(+/-)46(600mg，三步56％)：LCMS(M+H)414。
(+/-)-反式，顺式/反式-3-[(3-氰基苯氧基)甲基]-4-(4-甲氧苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)47]
根据一般过程A5制备以提供为粗制琥珀色油状的(+/-)47(155mg)，其不经纯化即适用于下一步骤：LCMS(M+H)437。
3-{[(+/-)-反式，顺式-4-(4-甲氧苯基)-5-甲基哌啶-3-基]甲氧基}苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0548]和3-{[(+/-)-反式，反式-4-(4-甲氧苯基)-5-甲基哌啶-3-基]甲氧基}苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0573]
根据一般过程A1制备的(+/-)B0548被分离为白色固体(15mg，两步16％)：LCMS(M+H)337；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40-7.37(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.11-7.09(m，2H)，6.91(d，J＝10.5Hz，2H)，3.96(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)，3.84-3.79(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，3.38(d，J＝2.9Hz，2H)，3.19-3.12(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，0.99(d，J＝7.5Hz，3H)。同样，(+/-)B0573被分离为白色固体(17mg，两步18％)：LCMS(M+H)337；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.08(m，4H)，6.92-6.90(m，1H)，3.77-3.73(m，4H)，3.67-3.62(m，2H)，3.49-3.44(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.18-3.12(m，1H)，2.85(t，J＝12.5Hz，1H)，2.51(t，J＝11.5Hz，1H)，2.48-2.34(m，1H)，2.10-2.07(m，1H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H)。
一般过程A11：2-取代的-3，4-哌啶N-H类似物的制备
方案14a
(-)-6-{[(反式，反式)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B0699]的制备
(2Z)-3-[[(4-甲氧苯基)甲基]氨基]丁-2-烯酸乙酯(48)
将3-氧代丁酸乙酯(1g，7.68mmol，1.00当量)、(4-甲氧基苯基)甲胺(1.05g，7.65mmol，1.00当量)、碘(195mg，0.77mmol，0.10当量)的混合物置入100-mL圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌1h。混合物用20mL DCM稀释。所得溶液用2×30mL H2O洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩。这导致了2g(粗)黄色油状的48。
4-(4-甲氧基苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(49)
将(2Z)-3-[(4-甲氧基苯基)氨基]丁-2-烯酸乙酯(48，1g，4.25mmol，1.00当量)和(3E)-4-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮(1.54g，8.74mmol，2.06当量)的乙醇(20mL)溶液置于100-mL圆底烧瓶中。所得溶液在60℃搅拌过夜。所得溶液在真空下浓缩。这导致了2.4g(粗)黄色油状的49。
(+/-)-(顺式，顺式)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)50]
将4-(4-甲氧基苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(49，77g，195.69mmol，1.00当量)和PtO2(7g)的乙醇(1000mL)溶液置于向2000-mL压力罐式反应器中。所得溶液在1.5MPa下氢化并在室温下搅拌过夜。过滤出固体。所得滤液在真空下浓缩。将残余物溶于MeOH(700mL)中，然后将Pd(OH)2(77g)和AcOH(70mL)加入到该溶液中。所得混合物在50psi下氢化并在室温下搅拌3h。过滤出固体。所得滤液在真空下浓缩。这产生了60g(77％)浅黄色油状的(+/-)50。
(+/-)-(顺式，顺式)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-1，3-二甲酸3-乙酯[(+/-)51]
将(2S，3S，4S)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)50，200mg，0.72mmol，1.00当量]、Boc2O(318.4mg，1.46mmol，2.02当量)和TEA(145.8mg，1.44mmol，2.00当量)在DCM(10mL)中的溶液置于100-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌2h。所得混合物在真空下浓缩。通过Flash-Prep-HPLC用以下条件(IntelFlash-1)纯化残余物：柱，硅胶；流动相，EA：PE＝05在30分钟内增加至EA：PE＝60％；检测器，UV 254nm。获得100mg产物。这导致了100mg(37％)黄色油状的(+/-)51。
(+/-)-(反式，反式)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)52]
将(+/-)-(顺式，顺式)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(+/-)51，10g，26.49mmol，1.00当量)和乙醇钠(3.6g，52.90mmol，2.00当量)的乙醇(200mL)溶液置于500-mL圆底烧瓶中。所得溶液在60℃搅拌2h。所得溶液用2x200mL DCM萃取并合并有机层。有机溶液用2×200mL H2O洗涤并真空浓缩。这导致了10g(100％)黄色油状的(+/-)52。
(+/-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)53]
将(+/-)-(反式，反式)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)52，5g，13.25mmol，1.00当量)和LiAlH4(680mg，17.89mmol，1.51当量)在THF(50mL)中的混合物置于100-mL三口圆底烧瓶中。所得混合物在0℃搅拌2h。然后通过加入100mL水淬灭反应。所得溶液用2×200mL二氯甲烷萃取并合并有机层，然后真空浓缩。通过Flash-Prep-HPLC用以下条件(IntelFlash-1)纯化残余物：柱，硅胶；流动相，EA：PE＝0％在50min内增加至EA：PE＝100％；检测器，UV 254nm。获得2.8675g产物。这导致了2.86g(64％)白色固体的(+/-)53。LC-MS(ES，m/z)：280[M-55]；1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(m，J＝8.4Hz，2H)，4.39(t，J＝4.4Hz，1H)，4.14(t，J＝6.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.62～3.57(m，1H)，3.34～3.21(m，2H)，3.07～3.01(m，1H)，2.52～2.45(m，1H)，1.89～1.74(m，2H)，1.73～1.60(m，1H)，1.55～1.53(m，9H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)
(-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(-)53]
通过超临界流体色谱法(Thar 350制备型SFC，ChiralPak AD-10μ300×50mm，25％异丙醇/0.05％DEA/CO2)纯化11.04g的(+/-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)53]，得到为白色固体的4.42g(-)53。LC-MS(ES，m/z)：280[M-55]；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.25-7.03(m，J＝8.6，2H)，6.86(d，J＝8.6，2H)，4.37(s，1H)，4.13(p，J＝6.6，1H)，3.73(s，3H)，3.64-3.52(m，1H)，3.33(s，4H)，3.22(dt，J＝13.4，6.8，2H)，3.04(d，J＝4.7，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.91-1.67(m，2H)，1.61(tt，J＝10.0，5.0，1H)，1.42(s，9H)，1.17(d，J＝6.7，3H)；OR＝-40.3°(MeOH中5.4mg/mL)。
(-)-6-{[(反式，反式)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯[(-)54]
将烘干的烧瓶在真空下置于室温，然后用氮气吹扫。(-)-(反式，反式)-3-(羟基甲基)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(-)53，预先在50℃真空烘箱中干燥过夜，4.5g，13.4mmol)溶于干燥的THF(100mL)并在冰浴上冷却。加入三正丁基膦(5.0mL，20.1mmol，1.5当量，随后加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(5.1g，20.1mmol，1.5eq)并将所得混合物冷却搅拌两小时。加入6-羟基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(4.0g，16.1mmol，1.2eq)，除去冰浴，且反应在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将残余物在最小量的EtOAc中提出来，并通过快速柱色谱法(5％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到7.4g为白色固体的(-)54(97％)。LCMS(M-Boc-tBu)411。
(-)-6-{[(反式，反式)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B0699]
向(-)-6-{[(反式，反式)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯[(-)54，1.7g，3.0mmol]在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(10mL)。90分钟后，浓缩反应物并将残余物溶于DCM(20mL)中并与1N NaOH(10mL)一起振摇。分离层，且水相用DCM再萃取两次。合并的有机物用盐水洗涤，通过棉花过滤，并浓缩以得到0.86g(78％)为白色固体的(-)B0699。LCMS(M+H)367。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88-8.71(m，J＝9.5，1H)，8.70-8.45(m，2H)，7.44(d，J＝8.3，1H)，7.08(d，J＝8.5，3H)，7.00(d，J＝2.2，1H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，4.27(s，2H)，3.99(d，J＝8.5，1H)，3.70(s，3H)，3.52(d，J＝7.7，1H)，3.48-3.34(m，2H)，3.20-3.05(m，1H)，3.00(dt，J＝16.5，8.4，1H)，2.06(t，J＝11.0，1H)，2.0-1.85(m，2H)，1.34(d，J＝6.4，3H)。
方案14b
6-{[(反式)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1415]的制备
1-碘-3-(2-甲氧乙氧基)苯(55)
将3-碘苯酚(50g，227.26mmol，1.00当量)、碳酸钾(94.1g，680.85mmol，3.00当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(94.1g，677.02mmol，3.00当量)的ACN(1000mL)溶液置于2000mL圆底烧瓶中。所得溶液在80℃搅拌过夜。所得溶液用500mL水稀释。所得溶液用3×200mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，然后经无水硫酸镁干燥并且真空浓缩。这导致了50g(79％)为浅黄色油状的55。
(2E)-3-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]丙-2-烯醛(56)
将1-碘-3-(2-甲氧乙氧基)苯(55，63g，226.55mmol，1.00当量)、n-BuNOAc(136.5g，451.99mmol，2.00当量)、碳酸钾(46.8g，338.62mmol，1.50当量)、KCl(16.84g，226.04mmol，1.00当量)，Pd(OAc)2(1.52g，6.77mmol，0.03当量)和3，3-二乙氧基丙-1-烯(88.4g，679.03mmol，3.00当量)的DMF(500mL)溶液置于用氮气惰性气氛吹扫的并保持的2000mL圆底烧瓶中。所得溶液在90℃搅拌过夜。反应混合物用水/冰浴冷却到室温。用1N氯化氢调节溶液的pH值至4。在室温搅拌混合物20min。所得溶液用3×200mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，然后经无水硫酸镁干燥并且真空浓缩。残余物施于硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂。这导致了30g(64％)为黄色半固体的56。
4-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(57)
将(2E)-3-[4-(2-甲氧乙基)苯基]丙-2-烯醛(56，35g，169.71mmol，1.00当量)、脯氨酸(3.4g，29.53mmol，0.17当量)和(2E)-3-[[(4-甲氧苯基)甲基]氨基]丁-2-烯酸乙酯(50.8g，203.77mmol，1.20当量)的乙醇(500mL)溶液置于1000mL圆底烧瓶中。所得溶液在室温搅拌3h。然后通过加入200mL水淬灭反应。所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，然后经无水硫酸镁干燥并且浓缩。残余物施于用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)的硅胶柱。这导致了44g(59％)为黄色油状的57。
(+/-)-(顺式，顺式)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)58]
将乙醇(1000mL)中的4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(57，50g，114.28mmol，1.00当量)和PtO2(4g)的混合物置于2L压力罐反应器中。所得溶液在室温在1.5MPa氢化并搅拌过夜。滤出固体。浓缩滤液并且残余物溶解于MeOH(500mL)，然后加入Pd(OH)2(50g)和AcOH(50mL)。所得混合物在室温在50psi氢化并搅拌3h。滤出固体。真空浓缩滤液。这导致了23g(63％)为黄色油状的(+/-)58。
(+/-)-(顺式，顺式)-4-(3-(2-甲氧乙氧基)苯基)-2-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯-1-叔丁基3-乙基[(+/-)59]
将(+/-)-(顺式，顺式)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)58，23g，71.56mmol，1.00当量]、(Boc)2O(31.24g，143.30mmol，2.00当量)和TEA(21.3g，210.47mmol，3.00当量)的DCM(300mL)溶液置于1000mL圆底烧瓶中。所得溶液在室温搅拌3h，然后真空浓缩。残余物施于硅胶柱，使用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂。这导致了26g(86％)为黄色油状的(+/-)59。
(+/-)-(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)60]
将(+/-)-(顺式，顺式)-4-(3-(2-甲氧乙氧基)苯基)-2-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯-1-叔丁基3-乙基[(+/-)59，22g，52.19mmol，1.00当量]在新近蒸馏的乙醇(100mL)中的溶液置于500mL圆底烧瓶中。在60℃加入EtONa(104mL，1mol/L，2.00当量)。所得溶液在60℃搅拌2h，然后用水/冰浴冷却至室温。然后通过加入300mL饱和NH4Cl淬灭反应。所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取并且合并有机层。用盐水(3×200mL)洗涤有机溶液并且经无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。这导致了19.8g(90％)为浅黄色油状的(+/-)60。
(+/-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)61]
将LAH(5.59g，147mmol，2.00当量)的THF(200mL)悬浊液置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的1000mL3口圆底烧瓶。然后在0℃搅拌下滴加(+/-)-(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)60，31g，73.54mmol，1.00当量)THF(300mL)的溶液。所得溶液在室温搅拌30min。反应混合物用水/冰浴冷却至0℃。然后通过加入5.9mL水淬灭反应。(每mmol LAH0.04mL水)并且在室温搅拌15min。然后在室温加入5.9mL 15％NaOH(0.04mL 15％NaOH/mmol LAH)并搅拌15min。向其加入14.7mL水(0.1mLwater/mmol LAH)并且在室温搅拌混合物15min。通过硅藻土滤出固体。滤液用3×100mL乙酸乙酯萃取并且合并有机层。有机溶液用盐水(3×200mL)洗涤并且经无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残余物施于用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱。这导致了23g(82％)为粉色半固体的(+/-)61。LCMS(ES，m/z)：380[M+H]+；1H NMR400MHz，CD3OD，ppm)：7.2(t，J＝8.0Hz，1H)，6.8(d，J＝6.4Hz，2H)，6.7(d，J＝8.0Hz，1H)，4.4(t，J＝4.4Hz，1H)，4.1(m，3H)，3.6(m，3H)，3.3(s，3H)，3.2(m，2H)，3.0(m，1H)，2.5(s，1H)，1.8(m，2H)，1.7(m，1H)，1.68(m，1H)，1.6(s，9H)，1.1(d，J＝6.0Hz，3H)。
(-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(-)61]
通过超临界流体色谱法(Thar 200制备型SFC，ChiralPak AD-10μ300×50mm，25％异丙醇/0.05％DEA/CO2)纯化14.7g(反式，反式)-4-(羟甲基)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)61]，得到为白色固体的6.3g(-)61。LC-MS(ES，m/z，M-tBu)：324.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(t，J＝8.1，1H)，6.88-6.82(m，2H)，6.80(dd，J＝7.9，2.0，1H)，4.24-4.16(m，1H)，4.16-4.10(m，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.78(dd，J＝5.4，3.9，2H)，3.51(dd，J＝11.3，3.6，1H)，3.48(s，3H)，3.39(dd，J＝11.4，4.7，1H)，3.34-3.23(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.14-1.99(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)，1.51(s，9H)，1.29(d，J＝6.8，3H)；OR＝-33.1(在MeOH中4.1mg/mL)
(-)-(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基-3-{[(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(-)62]
向(-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-4[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(-)61，5.3g，14.0mmol]的叔丁基甲基醚(25mL)冰冷溶液加入三甲胺(2.5mL，18.2mmol，1.3当量)，然后滴加甲磺酰氯(1.4mL，18.2mmol，1.3当量)，得到稠白色混悬液。除去冰浴，在室温下搅拌反应2hr。向反应中加入25mL冰水，并将混合物剧烈搅拌45分钟，然后在冰浴中再搅拌15分钟。过滤混合物并用3X20mL水洗涤，在过滤漏斗中真空干燥，然后在室温真空炉中干燥24小时，得到5.5g为白色固体的甲磺酸酯。将250mL两口烧瓶烘干，在真空下置于室温，并用氮气吹扫。加入碳酸铯(7.8g，24.0mmol，2.0当量)和6-羟基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(2.2g，15.0mmol，1.25当量)，然后加入异丙醇(预先3埃分子筛上干燥，75mL)。将所得混合物在氮气下用顶置式机械搅拌器搅拌2.5hr，然后加入甲磺酸酯(5.5g，12.0mmol)。混合物在70℃加热过夜。将反应物冷却至室温，过滤无机物并浓缩。粗产物通过正相色谱(120g Biotage Zip球柱；8％-70％丙酮/己烷)，得到3.7g(60％)为白色固体的(-)62。LC-MS(ES，m/z，M-tBu)：455.3。
(-)-6-{[(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(-)B1415]
向(反式，反式)-4-[3-(2-甲氧乙氧基)苯基]-2-甲基-3-{[(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[(-)62，6.2g，12.1mmol]的甲醇(20mL)溶液中加入1N HCl/EtOAc(61mL，61mmol，5当量)并且所得溶液在室温搅拌过夜。反应物浓缩至白色泡沫，用二乙醚研成粉末，然后再高真空下干燥过夜，得到5.8g(量)为白色固体的(-)B1415。LCMS(ES，m/z，MH+)：411.2.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(d，J＝20.5，2H)，8.54(s，1H)，7.44(d，J＝8.3，1H)，7.21(t，J＝7.9，1H)，7.10(dd，J＝8.3，2.3，1H)，7.02(d，J＝2.2，1H)，6.79(dd，J＝8.2，2.1，1H)，6.75(d，J＝7.6，1H)，6.69(s，1H)，4.26(s，2H)，4.07-3.92(m，2H)，3.91-3.79(m，1H)，3.56(t，J＝4.5，2H)，3.50(d，J＝7.8，1H)，3.25(s，3H)，3.18-2.93(m，2H)，2.18(t，J＝10.9，1H)，2.06(ddd，J＝16.0，13.3，3.4，1H)，1.92(d，J＝12.3，1H)，1.37(d，J＝6.4，3H)。
方案14c
(+/-)-6-{[(反式，反式)-2-甲基-4-[3-(甲基硫基)苯基]哌啶-3-基}甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)71]的制备
(+/-)-3-[(反式，反式)-3-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-4-基]苯酚[(+/-)64]
将(+/-)-(反式，反式)-3-(羟基甲基)-4-(3-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)63，根据方案14a制备，10.5g，31.30mmol，1.00当量]的DCM(100mL)溶液置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的500-mL三口圆底烧瓶中。随后在0℃搅拌下逐滴加入BBr3(19.59g，78.36mmol，2.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。然后通过加入水淬灭反应。用1N氢氧化钠将混合物的pH值调节至8。得到的混合物用100mL DCM萃取。有机溶液在真空下浓缩。这导致了6g(87％)为灰白色固体的(+/-)64。
(+/-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-4-(3-羟苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)65]
将(+/-)-3-[(反式，反式)-3-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-4-基]苯酚[(+/-)64，6.85g，30.95mmol，1.00当量]和TEA(9.58g，94.67mmol，3.00当量)的DCM(200mL)溶液置于500-mL圆底烧瓶中。随后在0℃加入二碳酸叔丁酯(8.78g，40.23mmol，1.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并且用100mL水稀释。所得混合物用3×60mL DCM萃取并合并有机层，然后真空浓缩。这导致了9g(90％)为灰白色固体的(+/-)65。
(+/-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-2-甲基-4-[3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)66]
将(+/-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-4-(3-羟苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)65，9g，28.00mmol，1.00当量]和TEA(8.57g，84.69mmol，3.00当量)的DCM(200mL)溶液置于200-mL圆底烧瓶中。随后在0℃搅拌下逐滴加入三氟甲烷磺酰三氟甲烷磺酸酯(15.82g，56.07mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后通过加入100mL水淬灭反应。所得溶液用3×100mL二氯甲烷萃取并合并有机层，然后经硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。这导致了6g(47％)黄色油状的(+/-)66。
(+/-)-(反式，反式)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-2-甲基-4-[3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)67]
将(+/-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-2-甲基-4-[3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)66，3g，6.62mmol，1.00当量]、咪唑(1.35g，19.85mmol，3.00当量)和叔丁基(氯代)二甲基硅烷(2.99g，19.84mmol，3.00当量)的DCM(80mL)溶液置于250-mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌3h。然后通过加入100mL水淬灭反应。所得溶液用3×100mL二氯甲烷萃取并合并有机层，然后经硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。这导致了3g(80％)黄色油状的(+/-)67。
(+/-)-(反式，反式)-4-[3-(乙酰基硫基)苯基]-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)68]
将(+/-)-(反式，反式)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-2-甲基-4-[3-[(三氟甲烷)磺酰氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)67，1g，1.76mmol，1.00当量]、Pd2(dba)3.CHCl3(45.54mg，0.04mmol，0.03当量)、1-(钾磺酰)乙烷-1-酮(300.96mg，2.64mmol，1.50当量)、呫吨(59.92mg，0.10mmol，0.05当量)和DIEA(454.93mg，3.52mmol，2.00当量)的二噁烷(3mL)溶液置于氩气惰性气氛吹扫并维持的5-mL小瓶中。最终的反应混合物在160℃下用微波辐射照射30min。然后用水淬灭反应。所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。将有机溶液用2×100mL盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。这导致了260mg(30％)黄色油状的(+/-)68。
(+/-)-(反式，反式)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-2-甲基-4-[3-(甲基硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)69]
将(+/-)-(反式，反式)-4-[3-(乙酰基硫基)苯基]-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)68，600mg，1.22mmol，1.00当量]和CH3I(205.9mg，1.45mmol，1.20当量)在乙醇(6mL)中的溶液置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的50-mL圆底烧瓶中，然后将1N氢氧化钠(1.46mL，1.20当量)加入到该溶液中。所得溶液在0℃搅拌1h。然后用水淬灭反应。所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。将有机溶液用3×60mL盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。这导致了450mg(80％)黄色油状的(+/-)69。
(+/-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-2-甲基-4-[3-(甲基硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)70]
将(+/-)-(反式，反式)-3-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-2-甲基-4-[3-(甲基硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)69，465mg，1.00mmol，1.00当量]的THF(5mL)溶液置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的50-mL圆底烧瓶中。随后在0℃搅拌下逐滴加入TBAF(在四氢呋喃中1mol/L)(2mL，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后用水/冰淬灭反应。所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。将有机溶液用3×50mL盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上。这导致了320mg(91％)黄色油状的(+/-)70。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-2-甲基-4-[3-(甲基硫基)苯基]哌啶-3-基}甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)71]
(+/-)71可以由(+/-)-(反式，反式)-3-(羟甲基)-2-甲基-4-[3-(甲基硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)70]根据方案14a制备。LCMS(M+H)383.1。
方案14d
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(74)的制备
(2E)-3-(3-甲磺酰基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙-2-烯酰胺(72)
将1-溴-3-甲磺酰基苯(40g，170.14mmol，1.00当量)、N-甲氧基-N-甲基丙-2-烯酰胺(29.52g，256.40mmol，1.50当量)和乙酸钠(27.88g，339.86mmol，2.00当量)的DMF(500mL)溶液置入用氮气惰性气氛吹扫并保持的1000-mL圆底烧瓶中。将所得溶液搅拌30min。然后将P(o-Tol)3(5.175g，17.00mmol，0.10当量)和Pd(OAc)2(1.9g，8.46mmol，0.05当量)加入到该溶液中。所得溶液在120℃搅拌过夜。然后通过加入500mL水淬灭反应。所得混合物用3×200mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。将有机溶液用3×500mL盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤出固体。所得滤液在真空下浓缩。残余物从1∶20比例的乙酸乙酯∶己烷中重结晶。这导致了36.6g(80％)黄色固体的72。
(2E)-3-(3-甲磺酰基苯基)丙-2-烯醛(73)
将(2E)-3-(3-甲磺酰基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙-2-烯酰胺(72，2.69g，9.99mmol，1.00当量)和DIBAL-H(在己烷中1N，20mL，2.00当量)的THF(30mL，蒸馏的)溶液置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的100-mL圆底烧瓶中。所得溶液在-78℃搅拌2h。然后通过在-78℃加入50mL 1N氯化氢淬灭反应。所得混合物用3×20mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，然后经硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。这导致了1.6g(76％)黄色固体的73。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(3-甲磺酰基苯基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(74)
(+/-)74可以由(2E)-3-(3-甲磺酰基苯基)丙-2-烯醛(73)根据方案14a制备。LCMS(M+H)415.1。
方案14e
(+/-)-6-{[(2R，3S)-4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)79]的制备
3-(3-溴苯氧基)丙酸(75)
将NaOH(120g)水溶液(2000mL)、3-溴苯酚(519g，3.00mol，1.00当量)置于2L三口圆底烧瓶中。随后在100℃搅拌下逐滴加入3-溴丙酸(459g，3.00mol，1.00当量)和NaOH(120g)的水溶液(3000mL)。所得溶液在100℃搅拌48h。用水/冰浴将反应混合物冷却至0℃。用氯化氢(12mol/L)将溶液的pH值调节至1。过滤收集固体。粗产物用水和正戊烷洗涤。这导致了110g(15％)为灰白色固体的75。
7-溴-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮(76)
将3-(3-溴苯氧基)丙酸(75，20g，81.61mmol，1.00当量)、PCl5(25.57g，122.79mmol，1.50当量)置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的250mL三口圆底烧瓶中。将混合物在室温下搅拌30min。随后加入三氯化铝(21.89g，164.17mmol，2.00当量)。所得溶液在130℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温。然后通过加入冰淬灭反应。所得溶液用3×60mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。这导致了9.3g(50％)黄色固体的76。
7-溴-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(77)
将7-溴-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮(76，60g，264.25mmol，1.00当量)的三氟乙酸(600mL)溶液、三乙基硅烷(154.2g，1.33mol，5.00当量)置于1000mL圆底烧瓶中。所得溶液在65℃搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩。用碳酸氢钠将溶液的pH值调节至8。所得溶液用3×100mL二氯甲烷萃取并合并有机层。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶15)的硅胶柱上。这导致了35g(62％)无色油状的77。
(2E)-3-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)丙-2-烯醛(78)
将7-溴-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(77，35g，164.26mmol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液、n-Bu4NOAc(99.7g，330.13mmol，2.00当量)、碳酸钾(34.15g，247.09mmol，1.50当量)、KCl(12.3g，165.10mmol，1.00当量)、Pd(OAc)2(1.1g，4.90mmol，0.03当量)、3，3-二乙氧基丙-1-烯(64.38g，494.53mmol，3.00当量)置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的1000mL圆底烧瓶中。所得溶液在90℃搅拌过夜。用水/冰浴将反应混合物冷却至室温。用氯化氢(2mol/L)将溶液的pH值调节至4。将混合物在室温下搅拌30min。所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。得到的混合物用3×500mL盐水洗涤。混合物用无水硫酸镁干燥。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。这导致了9.3g(30％)黄色油状的78。
(-)-6-{[(2R，3S)-4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)79]
(+/-)79可以由(2E)-3-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)丙-2-烯醛(78)根据方案14a制备。LCMS(M+H)393.1。
方案14f
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)83]的制备
3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(80)
将3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮(45g，303.73mmol，1.00当量)和Et3SiH(176.63g，1.52mol，5.00当量)的三氟乙酸(450mL)溶液置于1000mL圆底烧瓶中。所得溶液在65℃搅拌过夜。然后通过加入水(500mL)淬灭反应。所得溶液用2×300mL DCM萃取并合并有机层，然后真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。这导致了28.77g(71％)无色油状的80。
6-碘-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(81)
将3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(80，40.7g，303.33mmol，1.00当量)和AgNO3(51.6g，303.89mmol，1.12当量)的混合物，甲醇中的I2(85.3g，335.83mmol，1.00当量)(400mL)置于1000mL圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后通过加入饱和硫代硫酸钠(400mL)淬灭反应。所得溶液用3×200mL二氯甲烷萃取并合并有机层，然后干燥并真空浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。这导致了39g(49％)黄色油状的81。
(2E)-3-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-2-烯醛(82)
将6-碘-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(81，52g，199.94mmol，1.00当量)、n-BuNOAc(120.8g，400.00mmol，2.00当量)、碳酸钾(41.4g，299.54mmol，1.50当量)、KCl(14.9g，200.00mmol，1.00当量)、Pd(OAc)2(1.35g，6.01mmol，0.03当量)和3，3-二乙氧基丙-1-烯(78g，599.15mmol，3.00当量)的DMF溶液置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的2L圆底烧瓶中。所得溶液在90℃搅拌过夜。用水/冰浴将反应溶液冷却至室温。用2N氯化氢将溶液的pH值调节至4。所得溶液用3×200mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。得到的混合物用3×500mL水洗涤。混合物用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱上。这导致了24g(64％)黄色固体的82。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)83]
(+/-)83可以由(2E)-3-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-2-烯醛(82)根据方案14a制备。LCMS(M+H)393.3。
方案14g
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(90)的制备
4-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(84)
将氢化钠(18.24，760.00mmol，1.80当量)的乙二醇二甲醚溶液(300mL)置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的1000mL三口圆底烧瓶中。随后在0℃搅拌下逐滴加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(102.22g，455.95mmol，1.80当量)。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟。在0℃搅拌下向其中滴加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(54g，253.20mmol，1.00当量)的乙二醇二甲醚(200mL)溶液。所得溶液在0℃搅拌10min。然后通过加入水/冰淬灭反应。所得溶液用3×300mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。得到的混合物用1×300mL盐水洗涤。混合物用无水硫酸镁干燥。这导致了71g(99％)黄色油状的84。
4-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(85)
将4-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(84，65.1g，229.74mmol，1.00当量)的四氢呋喃(蒸馏的)(600mL)溶液置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的2000mL三口圆底烧瓶中。随后在0℃搅拌下逐滴加入DIBAL-H(在己烷中1M，460mL，2.00当量)。所得溶液在0℃搅拌1h。将反应物倒入水/冰中并通过硅藻土过滤。产物用3×100mL乙酸乙酯萃取，并合并有机层，然后用2×300mL盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱上。这导致了32g(58％)浅黄色油状的85。
4-[(1E)-3-氧代丙-1-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(86)
将4-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(85，18g，74.59mmol，1.00当量)的DCM(500mL)溶液置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的1000mL圆底烧瓶中。随后部分在0℃下加入Dess-Martin(38g，89.62mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min。然后通过加入饱和碳酸氢钠猝灭反应。所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取并合并有机层。得到的混合物用3×100mL盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1：2)的硅胶柱上。所得混合物在真空下浓缩。这导致了14.3g(80％)无色油状的86。
(+/-)-4-[1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)87]
(+/-)87可以由4-[(1E)-3-氧代丙-1-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(86)根据方案14a制备。
(+/-)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-(哌啶-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)88]
将(+/-)-4-[1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)87，474mg，1.00mmol，1.00当量]的乙酸乙酯(10mL)溶液置于50mL圆底烧瓶。将HCl(气体)引入至所得溶液并且在室温下搅拌2h。所得混合物在真空下浓缩。这导致了340mg(91％)为灰白色固体的(+/-)88。
(+/-)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)89]
将(+/-)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-4-(哌啶-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)88，5g，13.35mmol，1.00当量]和吡啶(2.11g，26.68mmol，2.00当量)的DCM(100mL)溶液置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的250mL三口圆底烧瓶中。随后在0℃搅拌下逐滴加入乙酸酐(2.7g，26.47mmol，1.98当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。所得混合物在真空下浓缩以除去吡啶。这导致了3.8g(68％)黄色油状的(+/-)89。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(90)
(+/-)90可以由(+/-)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基哌啶-3-甲酸乙酯[(+/-)89]通过方案14a制备。LCMS(M+H)386.1。
方案14h
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B0856]的合成
(2E)-3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙-2-烯醛(91)
将5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃(70g，351.68mmol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液、n-Bu4NOAc(213.5g，706.95mmol，2.00当量)、K2CO3(73.2g，529.63mmol，1.51当量)、KCl(26.3g，353.02mmol，1.00当量)、Pd(OAc)2(2.35g，10.47mmol，0.03当量)、1，1-二乙氧基丙烷(137.8g，1.04mol，2.96当量)置于1000mL圆底烧瓶中。所得溶液在90℃搅拌过夜。用氯化氢(2M)将溶液的pH值调节至4。所得溶液用3×200mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且真空浓缩。通过Flash-Prep-HPLC用以下条件(IntelFlash-1)纯化粗产物(25g)：柱，硅胶；流动相，在50min内EA/PE(0～50％)；检测器，UV 254nm。获得18g产物。这导致18g(29％)黄色油状的(2E)-3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙-2-烯醛(91)。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B0856]
(+/-)B0856可以由(2E)-3-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)丙-2-烯醛(91)根据方案14a制备。LCMS(M+H)379.2。
方案14i
(+/-)-6-{[(反式，反式)-2-(氟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚--1-酮[(+/-)B1216]的合成
4-氟-3-氧代丁酸乙酯(92)
将乙酸乙酯(16g，181.60mmol，1.10当量)的四氢呋喃(100mL)溶液置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的500mL三口圆底烧瓶中。随后在-78℃搅拌下逐滴加入LDA(新近制备)(120mL，1.20当量)。所得溶液在-78℃搅拌0.5。在-78℃搅拌下向其中滴加2-氟乙酸乙酯(18g，169.66mmol，1.00当量)。所得溶液在室温搅拌过夜。然后通过加入200mL10％氯化氢淬灭反应。所得溶液用3×500mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，并且经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱上。这导致了17.6g(70％)为棕色液体的(92)。
(2E)-4-氟-3-[[(4-甲氧苯基)甲基]氨基]丁-2-烯酸乙酯
将(4-甲氧苯基)甲胺(16.3g，118.82mmol，1.00当量)、二氯甲烷(100mL)、92(17.6g，118.81mmol，1.00当量)、I2(3.1g，0.10当量)置于用氮气惰性气氛吹扫并保持的250mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。所得混合物用2×300mL H2O洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)的硅胶柱上。这导致了17.5g(55％)淡黄色油状的(2E)-4-氟-3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]丁-2-烯酸乙酯。
2-(氟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(93)
将(2E)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯醛(17.5g，107.90mmol，1.00当量)、(2E)-4-氟-3-[(4-甲氧苯基)甲基]氨基丁-2-烯酸乙酯(10.6g，39.66mmol，1.00当量)、乙醇(200mL)置于500mL圆底烧瓶中。所得溶液在60℃搅拌3天。所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶15)的硅胶柱上。这导致了12g(27％)棕色油状的93。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-2-(氟甲基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)94]
(+/-)94可以由2-(氟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-1-[(4-甲氧苯基)甲基]-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(93)根据方案14a制备。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-2-(氟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-1-(2-苯乙基)哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚--1-酮[(+/-)B1216]
(+/-)B1216可根据方案4从(+/-)94制备。LCMS(M+H)489.1。
方案14j
(-)-6-{[反式，反式-4-(3-氟-5-甲氧苯基)-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B1401]的合成
(2E)-3-(3-氟-5-甲氧苯基)丙-2-烯醛(95)
将1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(45g，219.49mmol，1.00当量)、nBu4NOAc(132.9g，2.00当量)、碳酸钾(45.5g，329.21mmol，1.50当量)、KCl(16.4g，1.00当量)、Pd(OAc)2(1.32g，5.88mmol，0.03当量)、N，N-二甲基甲酰胺(1L)、3，3-二乙氧基丙-1-烯(85.8g，659.06mmol，3.00当量)置于用氮气惰性气氛吹扫并维持的2L圆底烧瓶中。所得溶液在90℃搅拌过夜。然后通过加入500mL 2N氯化氢淬灭反应。所得溶液用3×1L乙酸乙酯萃取并合并有机层。所得混合物用3×1L H2O洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物从己烷中重结晶。这导致了13g(33％)黄色固体的95。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-4-(3-氟-5-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)96]
(+/-)96可以由(2E)-3-(3-氟-5-甲氧苯基)丙-2-烯醛(95)根据方案14a制备。
(-)-6-{[反式，反式-4-(3-氟-5-甲氧苯基)-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B1401]
[(-)B1401]可根据方案5a从(+/-)96制备。LCMS(M+H)478.2。
方案14k
(+/-)-6-{[(反式，反式)-2-乙基-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B0770]的合成
(2Z)-3-{[(4-甲氧苯基)甲基]氨基}戊-2-烯酸乙酯(97)
将(4-甲氧苯基)甲胺(10g，72.90mmol，1.00当量)、3-氧代戊酸乙酯(10.5g，72.83mmol，0.10当量)、碘化物(1.9g，7.49mmol，0.20当量)置于100mL圆底烧瓶中。所得溶液在25℃搅拌20min。所得溶液用50mL盐水稀释。所得溶液用3×50mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且真空浓缩。这导致了20g(粗)红色油状的97。
(+/-)-6-{[(反式，反式)-2-乙基-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B0770]
(+/-)B0770可以由(2Z)-3-{[(4-甲氧苯基)甲基]氨基}戊-2-烯酸乙酯(97)根据方案14a制备。LCMS(M+H)381.2。
方案14l
(+/-)-6-{[(2R，3S，4R)-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B1330]的合成
(+/-)-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)(98)]
将2-甲基-4-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-1，2，5，6-四氢吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(7.5g，17.97mmol，1.00当量)、CH3COOK(5.25g，53.50mmol，3.00当量)、二噁烷(75mL)水(75mL)溶液、Pd(dppf)Cl2(680mg，0.93mmol，0.05当量)、(1H-吲哚-5-基)硼酸(2.88g，17.89mmol，1.00当量)置于250mL圆底烧瓶中。所得溶液在油浴中在100℃搅拌1h。然后所用3×50mL DCM萃取并合并有机层。得到的混合物用2×50mL氯化钠洗涤。干燥溶液并真空浓缩。这导致了5.5g(80％)白色固体的(+/-)98。
(+/-)-4-[-[(叔丁氧)羰基]-1H-吲哚-6-基]-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)(99)]
将(+/-)98(5.4g，14.05mmol，1.00当量)的二氯甲烷(200mL)溶液、二碳酸二叔丁酯(3.37g，15.44mmol，1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(514mg，4.21mmol，0.30当量)、DIEA(3.63g，28.09mmol，2.00当量)置于500mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后用2×100mL氯化氢(1M)洗涤。所得溶液用3×200mL二氯甲烷萃取并合并有机层，并且真空浓缩。这导致了6g(88％)白色固体的(+/-)99。
(+/-)-(反式，反式)-4-[1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-吲哚-6-基]-2-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯[(+/-)(100)]
将(+/-)99(80mg，0.17mmol，1.00当量)的EA(5mL)溶液、Rh/C(60mg)、H2(3atm)置于25mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。过滤出固体。所得混合物在真空下浓缩。这导致了70mg(87％)黄色油状的(+/-)100。
(+/-)-6-[[(反式，反式)-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)101]
[(+/-)101]可以根据方案14a从(+/-)-(反式，反式)-4-[1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-吲哚-6-基]-2-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯制备。
(+/-)-6-{[(2R，3S，4R)-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]哌啶-3-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B1330]
(+/-)B1330可根据方案5a从(+/-)-6-[[(反式，反式)-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基哌啶-3-基]甲氧基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备。LCMS(M+H)469.4。
方案14m
(+/-)-6-{[(反式)-7-(4-甲氧苯基)-4-(2-苯乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B1126]的合成
7-氧代-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4，6-二甲酸4-叔丁基6-甲基酯、7-氧代-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4，6-二甲酸4-叔丁基8-甲基酯(103)
将3-[[(叔丁氧基)羰基][1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环丙基]氨基]丙酸甲酯(3.15g，9.99mmol，1.00当量)的甲苯(30mL)溶液、t-BuOK(3.37g，30.09mmol，3.00当量)置入100-mL圆底烧瓶中。所得溶液在80℃搅拌10h。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱上。这导致了1.7g(60％)黄色油状的#和#的混合物。通过Flash-Prep-HPLC用以下条件(IntelFlash-1)纯化混合物：柱，C18硅胶；流动相，水中的ACN，在40min内由0％ACN增加至90％ACN；检测器，UV 220nm。这导致了300mg的102和600mg的103。
(+/-)-6-{[(反式)-7-(4-甲氧苯基)-4-氮杂螺[2.5]辛-8-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)104]
[(+/-)104]可以根据方案1和方案14a从7-氧代-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4，8-二甲酸4-叔丁基8-甲基酯制备。
(+/-)-6-{[(反式)-7-(4-甲氧苯基)-4-(2-苯乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B1126]
(+/-)B1126可以根据方案4从(+/-)6-{[(反式)-7-(4-甲氧苯基)-4-氮杂螺[2.5]辛-8-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮制备。LCMS(M+H)483.2。
一般过程A12：桥接的双环的3，4-哌啶N-H类似物的制备
方案15
(+/-)-外型-反式-6-{[3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+/-)B0631]和(+/-)-内型-反式-6-{[3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+/-)B0630]的制备
(+/-)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁基2-甲基酯[(+/-)105]
在室温在氮气下向氢化钠(3.2g，82.1mmol，60％矿物油分散体)的无水甲苯(60mL)混悬液中滴加碳酸二甲酯(4.0g，44.4mmol)的无水甲苯(20mL)溶液30min，然后将混合物加热至80℃。加入无水甲醇(0.5mL)，然后滴加市售的(+/-)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯[5.0g，22.2mmol]的无水甲苯(20mL)溶液30min。继续在80℃搅拌12h，然后将混合物冷却至室温，用水(5mL)缓慢稀释并减压除去溶剂。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到为浅黄色油状的(+/-)105(5.4g，82％)：LCMS(M+H)284。
(+/-)-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁基2-甲基酯[(+/-)106]
根据一般过程A9制备以提供为粗制琥珀色油状的(+/-)106(8.4g)，其不经纯化即适用于下一步骤：LCMS(M+H)416。
(+/-)-3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁基2-甲基酯[(+/-)107]
根据一般过程A1制备以提供为浅黄色油状的(+/-)107(5.4g，两步71％)：LCMS(M+H)374。
(+/-)-外型-顺式-3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁基2-甲基酯[(+/-)108]和(+/-)-内型-顺式-3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁基2-甲基酯[(+/-)109]
根据一般过程A1制备以提供如无色油状的不确定比率的不可分离的混合物(840mg)的(+/-)108和(+/-)109，其不经纯化即适用于下一步骤：LCMS(M+H)376。
(+/-)-外型-反式-3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁基2-甲基酯[(+/-)110]和(+/-)-内型-反式-3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁基2-甲基酯[(+/-)111]
根据一般过程A1制备以提供如无色油状的不确定比率的不可分离的混合物(730mg，两步97％)的(+/-)110和(+/-)111：LCMS(M+H)376。
(+/-)-外型-反式-2-(羟甲基)-3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯[(+/-)112]和(+/-)-内型-反式-2-(羟甲基)-3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯[(+/-)113]
根据一般过程A1制备以提供如无色油状的不确定比率的不可分离的混合物(510mg，78％)的(+/-)112和(+/-)113：LCMS(M+H)348。
(+/-)-外型-反式-3-(4-甲氧苯基)-2-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯[(+/-)114]和(+/-)-内型-反式-3-(4-甲氧苯基)-2-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯[(+/-)115]
根据一般过程A1制备以提供如无色油状的不确定比率的不可分离的混合物(162mg)的(+/-)114和(+/-)115，其不经纯化即适用于下一步骤：LCMS(M+H)479。
(+/-)-外型-反式-6-{[3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+/-)B0631]和(+/-)-内型-反式-6-{[3-(4-甲氧苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+/-)B0630]。
根据一般过程A1制备的(+/-)B0631被分离为白色固体(22mg，两步8％)：LCMS(M+H)379；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23-7.19(m，4H)，6.84(d，J＝7.0Hz，2H)，4.41-4.38(m，3H)，4.28-4.25(m，1H)，3.91(dd，J＝10.0，3.5Hz，1H)，3.82(dd，J＝10.0，6.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.59-3.54(m，1H)，2.62(dt，J＝14.0，2.5Hz，1H)，2.45-2.44(m，1H)，2.36-2.33(m，2H)，2.25-2.20(m，2H)，1.97-1.92(m，1H)。同样，(+/-)B0630被分离为白色固体(18mg，两步7％)：LCMS(M+H)379；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，4H)，6.89(d，J＝7.0Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.17-4.11(m，2H)，3.95-3.90(m，1H)，3.84-3.81(m，1H)，3.76(s，3H)，2.96-2.89(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.36-2.29(m，2H)，2.27-2.16(m，2H)，2.10-2.04(m，1H)，1.80-1.75(m，1H)。
一般过程A13：连接基团修饰的3，4-哌啶N-H类似物的制备
方案16
方案17
方案18
方案19
方案20
方案21
(+/-)-3-({[反式-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]甲基}硫代)苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0513]的制备，方案16
(+/-)-反式-3-{[(3-氰基苯基)硫代]甲基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)116]
根据一般过程A1制备以提供为黄色油状的(+/-)116(170mg，77％)：LCMS(M+H)439。
(+/-)-3-({[反式-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]甲基}硫代)苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0513]
根据一般过程A1制备以提供为吸湿的白色固体的(+/-)B0513(94mg，64％)：LCMS(M+H)339；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58-7.53(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.77(d，J＝2.3Hz，1H)，3.44(d，J＝12.6Hz，1H)，3.16-2.86(m，3H)，2.73-2.55(m，2H)，2.19-1.81(m，3H)。
(+/-)-3-({[反式-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]甲基}磺酰基)苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0538]的制备，方案17
(+/-)-反式-3-{[(3-氰基苯基)磺酰基]甲基}-4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)117]。
在0℃向过硫酸一氢钾制剂(590mg，0.96mmol)的水(3mL)溶液滴加(+/-)-反式-3-{[(3-氰基苯基)硫代]甲基}-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)116，210mg，0.48mmol]的甲醇(3mL)溶液，然后将混合物缓慢温热至室温，搅拌总计12h。减压除去甲醇，且含水混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，减压除去溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到为白色固体的(+/-)117(148mg，59％)：LCMS(M+H)471。
(+/-)-3-({[反式-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]甲基}磺酰基)-苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0538]
根据一般过程A1制备以提供为白色固体的(+/-)B0538(101mg，83％)：LCMS(M+H)371；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，4.04(dd，J＝12.8，4.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.49(d，J＝12.8Hz，1H)，3.23(dd，J＝4.8，3.2Hz，1H)，3.14-2.98(m，3H)，2.62(dt，J＝11.8，4.0Hz，1H)，2.39(dq，J＝10.2，1.2Hz，1H)，2.03-1.84(m，2H)。
(+/-)-6-{[反式-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基)甲基]氨基}异吲哚啉-1-酮盐酸盐[(+/-)B0492]的制备，方案18
(+/-)-反式-6-({[1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧苯基)-哌啶-3-基]甲基}氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[(+/-)118]
根据一般过程A5制备以提供为粗制橙色油状的(+/-)118(85mg)，其不经纯化即适用于下一步骤：LCMS(M+H)552。
(+/-)-6-{[反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)甲基]氨基}异吲哚啉-1-酮盐酸盐[(+/-)B0492]
根据一般过程A1制备以提供为黄色固体的(+/-)B0492(8mg，两步4％)：LCMS(M+H)352；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，4.29(d，J＝17.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.62-3.53(m，1H)，3.47(d，J＝11.9Hz，2H)，3.18-3.09(m，1H)，2.96(t，J＝11.6Hz，1H)，2.79-2.62(m，2H)，1.98(s，2H)。
(+/-)-6-{[(反式-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基)甲基](甲基)-氨基}异吲哚啉-1-酮二盐酸盐[(+/-)B0504]的制备，方案19
(+/-)-反式-6-({[-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧苯基)-哌啶-3-基]甲基}[甲基]氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[(+/-)119]
在室温在氮气下将多聚甲醛(13mg，0.45mmol)加入到(+/-)-反式-6-({[1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基)甲基}氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯[(+/-)118，83mg，0.15mmol]的甲醇(5mL)溶液，并将混合物搅拌10min。然后加入氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)，然后将混合物在室温下搅拌12h。将混合物用水(60mL)稀释并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物两次，第一次用己烷/乙酸乙酯(1∶9)洗脱，第二次用二氯甲烷/甲醇(4∶2)洗脱，得到为橙色油状的(+/-)119(18mg)，其无需纯化即适用于下一步：LCMS(M+H)566。
(+/-)-6-{[(反式-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)甲基](甲基)-氨基}异吲哚啉-1-酮二盐酸盐[(+/-)B0504]
根据一般过程A1制备以提供为黄色固体的(+/-)B0504(10mg，两步15％)：LCMS(M+H)366；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.67(s，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，6.87(d，J＝8.2Hz，2H)，4.44(d，J＝17.6Hz，1H)，4.28(d，J＝17.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.59-3.54(m，1H)，3.46(d，J＝11.7Hz，2H)，3.38-3.34(m，1H)，3.18-3.09(m，1H)，2.96(t，J＝11.8Hz，1H)，2.78-2.62(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)。
(+/-)-3-{(E)-2-[反式-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]乙烯基}苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0524]的制备，方案20
(+/-)-反式-3-甲酰基-4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)120]
在室温在氮气下向(+/-)-反式-3-(羟甲基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)6，880mg，2.7mmol，如一般过程A所述制备]的二氯甲烷(30mL)的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(1.74g，4.1mmol)，并且搅拌混合物12h。用饱和碳酸氢钠和亚硫酸氢钠溶液(各20mL)洗涤混合物并减压除去溶剂。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到为黄色油状的(+/-)120(470mg，53％)：LCMS(M+H)320。
(+/-)-反式-3-[(E)-3-氰基苯乙烯基]-4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)121]
在室温在氮气下向[(3-氰基苯基)甲基]三苯基溴化鏻(574mg，1.2mmol)的无水DMSO(5mL)溶液加入氢化钠(50mg，1.2mmol，在矿物油中60％)，并将混合物加热至60℃并搅拌2h。将混合物冷却至室温，以加入(+/-)-反式-3-甲酰基-4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)120，200mg，0.63mmol]的无水DMSO(5mL)的溶液，然后将混合物加热回到60℃并搅拌12h。将冷却的混合物用水(0.5mL)处理，进一步用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机萃取物并减压除去溶剂。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到为琥珀色油状的(+/-)121(179mg，68％)：LCMS(M+H)419。
(+/-)-3-{(E)-2-[反式-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]乙烯基}苯甲腈盐酸盐[(+/-)B0524]
根据一般过程A1制备以提供为白色固体的(+/-)B0524(20mg，90％)：LCMS(M+H)319；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57-7.38(m，4H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.31(d，J＝16.1Hz，1H)，6.02(dd，J＝16.0，7.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.49(t，J＝10.9Hz，2H)，3.22-3.03(m，2H)，2.89-2.78(m，2H)，2.10-1.93(m，2H)。
(+/-)-3-{2-[反式-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]乙基}苯甲腈[(+/-)B0530]的制备，方案21
(+/-)-反式-3-[3-氰基苯乙基]-4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)122]
(+/-)-反式-3-[(E)-3-氰基苯乙烯基]-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[(+/-)121，150mg，0.35mmol]和10％钯/硫酸钡(100mg)的无水乙醇(10mL)混合物在室温和氮气下置换为氢气氛(气球)，然后将混合物搅拌12h。将气氛换为氮气，用二氯甲烷(50mL)稀释混合物，并通过硅藻土塞减压过滤除去固体，用二氯甲烷(50mL)洗脱。减压除去有机萃取物溶剂，且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到为琥珀色油状物的(+/-)122(52mg，35％)：LCMS(M+H)421。
(+/-)-3-{2-[反式-4-(4-甲氧苯基)哌啶-3-基]乙基}苯甲腈[(+/-)B0530]
根据一般过程A1制备以提供为白色固体的(+/-)B0530(27mg，70％)：LCMS(M+H)321；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.48(dd，J＝12.5，3.1Hz，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.92(dt，J＝12.5，3.5Hz，1H)，2.71-2.56(m，2H)，2.50-2.33(m，2H)，1.92-1.66(m，3H)，1.58-1.47(m，1H)，1.38-1.23(m，1H)。
一般过程A14：6-甲基-3，4-哌啶N-H类似物的制备
方案22
(+/-)-6-{[反式，反式-4-(4-甲氧苯基)-6-甲基哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+/-)B0655]的制备，方案22
(+/-)-6-甲基-4-氧代哌啶-1，3-二甲酸叔丁基3-甲基酯[(+/-)124]
根据一般过程A12制备以提供为琥珀色油状的(+/-)124(3.7g，58％)：LCMS(M+H)272。
(+/-)-6-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁基3-甲基酯[(+/-)(125)]
根据一般过程A9制备以提供为琥珀色油状的粗制(+/-)125(5.2g)，其不经纯化即用于下一步骤：LCMS(M+H)404。
(+/-)-4-(4-甲氧苯基)-6-甲基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁基3-甲基酯[(+/-)(126)]
根据一般过程A1制备以得到为浅棕色油状的(+/-)126(3.7g，两步81％)：LCMS(M+H)362。
(+/-)-4-(4-甲氧苯基)-6-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基顺式，反式-3-甲基酯[(+/-)-顺式，反式-127]和(+/-)-4-(4-甲氧苯基)-6-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基顺式，顺式-3-甲基酯[(+/-)-顺式，顺式-128]
根据一般过程A1制备以提供如无色油状的不确定比率的不可分离的混合物(3.2g，85％)的(+/-)-顺式，反式-127和(+/-)-顺式，顺式-128：LCMS(M+H)364。
(+/-)-4-(4-甲氧苯基)-6-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基反式，反式-3-甲基酯[(+/-)-反式，反式-129]和(+/-)-4-(4-甲氧苯基)-6-甲基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基反式，顺式-3-甲基酯[(+/-)-反式，顺式-130]
根据一般过程A1制备以提供如琥珀色油状的不确定比率的不可分离的混合物(2.3g，73％)的(+/-)-反式，反式-129和(+/-)-反式，顺式-130：LCMS(M+H)364。
(+/-)-反式，反式-5-(羟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸1-叔丁酯[(+/-)-反式，反式-131]和(+/-)-反式，顺式-5-(羟甲基)-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸1-叔丁酯[(+/-)-反式，顺式-132]
根据一般过程A1制备以提供如琥珀色油状的不确定比率的不可分离的混合物(900mg，74％)的(+/-)-反式，反式-131和(+/-)-反式，顺式-132：LCMS(M+H)336。
(+/-)-反式，反式-4-(4-甲氧苯基)-2-甲基-5-{[(3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸1-叔丁酯[(+/-)133]
根据一般过程A1制备以提供为琥珀色油状的粗制(+/-)133(224mg)，其不经纯化即可在下一步骤中使用：LCMS(M+H)467。
(+/-)-6-{[反式，反式-4-(4-甲氧苯基)-6-甲基哌啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[(+/-)B0655]
根据一般过程A1制备以提供为白色固体的(+/-)B0655(12mg，两步6％)：LCMS(M+H)367；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45(d，J＝9.3Hz，1H)，7.16-7.08(m，4H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.04-4.00(m，1H)，3.73(s，3H)，3.67-3.48(m，3H)，3.27-3.04(m，2H)，2.10-1.96(m，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)。
一般过程A15：四甲基-3，4-四氢吡啶N-H类似物的制备
方案23
6-{[4-(4-甲氧苯基)-2，2，6，6-四甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮[B0645]的制备，方案23
(+/-)-2，2，6，6-四甲基-4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯[(+/-)134]
根据一般过程A12制备以得到为棕色油状的(+/-)134(5.6g，77％)：LCMS(M+H)214。
2，2，6，6-四甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(135)
根据一般过程A9制备以提供为无色油状的粗制135(7.5g)，其不经纯化即用于下一步骤：LCMS(M+H)346。
4-(4-甲氧苯基)-2，2，6，6-四甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(136)
根据一般过程A1制备以提供为棕色油状的136(3.5g，两步53％)：LCMS(M+H)304。
[4-(4-甲氧苯基)-2，2，6，6-四甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]甲醇(137)
根据一般过程A1制备以提供为灰白色固体的137(2.3g，76％)：LCMS(M+H)276。
6-{[4-(4-甲氧苯基)-2，2，6，6-四甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]甲氧基}异吲哚啉-1-酮(B0645)
根据一般过程A1制备以提供为白色固体的B0645(92mg，31％)：LCMS(M+H)407；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.11(m，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.76-4.72(m，2H)，4.39-4.35(m，2H)，3.73(s，3H)，2.69-2.65(m，2H)，1.74(s，6H)，1.57(s，6H)。
一般过程A16：哌嗪类似物的制备
方案24
(+/-)-3-{[4-苄基-1-(4-甲氧苯基)哌嗪-2-基]甲氧基}苯甲酰胺[(+/-)B0194]的制备
4-苄基-1-(4-甲氧苯基)哌嗪-2-甲酸乙酯[(+/-)138]
在50℃将苄基({2-[(4-甲氧基苯基)氨基]乙基})胺(137，8.15g)和二乙胺(18mL)的甲苯溶液滴加到2，3-二溴丙酸乙酯(9mL)的甲苯溶液中。将反应物加热至100℃6h，然后冷却至室温。将反应物在EtOAc(250mL)和水(9100mL)之间分层。将有机物分离出来，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到油，将其在硅胶上纯化，得到2.5g(+/-)138。
(+/-)3-{[4-苄基-1-(4-甲氧苯基)哌嗪-2-基]甲氧基}苯甲酰胺[(+/-)B0194]
标题化合物通过一般过程A1制备，得到(+/-)B0194。LCMS(M+H)432。
方案25
(+/-)-4-苄基-N-[(4-氰基苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪-2-甲酰胺4-苄基-1-(4-甲氧苯基)哌嗪-2-甲酸[(+/-)141]
将(+/-)-4-苄基-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪-2-甲酸乙酯[(+/-)138，0.32g，0.9mmol]的THF溶液加入到LiOH(60mg，3mmol)的EtOH-水溶液并在室温下搅拌18h。用10％HCl将反应混合物处理至pH5，然后用三份20mL的EtOAc萃取。合并有机物，并用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到油状的(+/-)141。
(+/-)-4-苄基-N-[(4-氰基苯基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪-2-甲酰胺[(+/-)B0117]
(+/-)-4-苄基-1-(4-甲氧基苯基)哌嗪-2-甲酸[(+/-)141，87.5mg，0.23mmol]和CDI一起在2mL ACN中搅拌2h。加入4-氰基苄胺(37.8uL，0.35mmol)并将反应物搅拌过夜。然后真空蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱，1∶1 DCM：EtOAc，得到99.6mg(98％)油状的(+/-)B0117。LCMS(M+H)441。
一般过程A17：1，1-双取代的哌啶类似物的制备
方案26
6-{[4-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮[(+/-)B0677]的制备
4-(4-氟苯基)-4-[(甲磺酰氧基)甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(142)
在0℃向市售的4-(4-氟苯基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.22mmol)和三乙胺(92mL，0.66mmol)的二氯甲烷溶液中逐滴加入甲磺酰氯(26mL，0.33mmol)。30min后，将混合物温热至室温。1h后，将混合物用1mL NH4Cl饱和溶液淬灭，并将水层用二氯甲烷(3×5mL)萃取。有机物通过分相器并浓缩得到定量收率的142。LCMS(M+Na＝410.1)
4-(4-氟苯基)-4-{[(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(143)
将4-(4-氟苯基)-4-[(甲磺酰氧基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(142，85mg，0.22mmol)、异吲哚啉酮(45mg，0.22mmol)和Cs2CO3(358mg，1.1mmol)在2.2mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在室温搅拌。30min后，将混合物逐渐加热10h至120℃，从20℃开始每20℃间隔2小时。然后，混合物用1mL NH4Cl饱和溶液猝灭，并将水层用二氯甲烷(3×5mL)萃取。有机物通过分相器并浓缩得到40％收率的143。LCMS(M+Na＝463.1)。
6-{[4-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲氧基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(B0677)
标题化合物通过一般过程A1，由4-(4-氟苯基)-4-{[(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(B0677)制备，规模5mg，收率12％。产品峰的LCMS(M+H＝341.1)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.53(dd，J＝8.7，5.3，2H)，7.40(d，J＝8.3，1H)，7.17(t，J＝8.8，3H)，7.07(d，J＝8.2，1H)，6.77(s，1H)，4.29(s，2H)，4.05(s，2H)，3.33(s，2H)，2.98(s，2H)，2.49(d，J＝13.9，2H)，2.33(d，J＝12.1，2H)。
根据本文所述的方法制备图1所示的化合物，或通过常规修改改变方案以制备图1所示的化合物。
实施例2：化合物作为δ-阿片受体的调节剂是有效的
将本文所述的化合物作为δ-阿片受体的调节剂进行测试。发现这些化合物是受体活性的调节剂。一些化合物抑制了β-抑制蛋白途径和G蛋白质介导的途径，而其它化合物激动或增强了β-抑制蛋白介导的途径或G蛋白质介导的途径。根据本文所述的方法测量活性。将本文所述的化合物作为μ和κ-阿片受体的调节剂进行测试。
体外测定
在pCMV-Prolink骨架中产生编码δ阿片受体(登录号NP_000902)、μ阿片受体(登录号NP_000905)和κ阿片受体(登录号NP_000903)的质粒，并将其转染到来自DiscoveRx公司的EA-抑制蛋白亲本人胚胎肾(HEK-293)细胞系。随后在G418下选择克隆稳定株系。
细胞培养和铺板
使细胞系在包含10％胎牛血清(Hyclonecat#SH30071.03)、4mM谷氨酰胺(Cellgrocat#25-005-CI)、150ug/ml潮霉素B(Cellgro cat#30-240-CR)、150ug/ml G418(Cellgrocat#30-234-CR)以及50u/50ug青霉素/链霉素(Lonza cat#17-603E)的最低必需培养基(Cellgro cat#10-010-CM)。在测定之前，用CellStripper(Cellgro cat#25-056-CI)从细胞培养瓶中取出细胞，重复用移液管吸取以分散细胞，并在室温下低速旋转5min。然后将细胞以250,000个细胞/ml重悬于生长培养基中，并以5000个细胞/孔铺板于384孔板(Greinerpart#784080)中。将板在37℃、5％CO2的湿润培养箱中孵育过夜。
cAMP测定
基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)使用CisBio HTRF cAMP HiRange试剂盒(cat#62AM6PEJ)通过测量细胞内cAMP的变化来测定受体G蛋白介导的响应。除去生长培养基并用包含IBMX(500uM)的Ham′s F12，NKH-477(1uM，水溶性佛司可林衍生物)和期望浓度的测试或对照化合物代替。在37℃孵育30分钟后，按照指示加入cAMP HiRange试剂盒的组分，并在1小时后在BMG PheraStar板读数器上读板。根据制造说明书，以665nm/620nm处的荧光比率测量响应。
β-抑制蛋白测定
使用DiscoveRxβ-抑制蛋白PathHunter检测试剂盒(cat#93-0001)测定受体介导的β-抑制蛋白募集。在该系统中，β-抑制蛋白融合于β-半乳糖苷酶的N-末端缺失突变体(称为EA的酶受体)，并且感兴趣的GPCR与更小的(42个氨基酸)，称为ProLinkTM的弱互补片段融合。在稳定表达这些融合蛋白的细胞中，配体刺激导致β-抑制蛋白和Prolink标记的GPCR的相互作用，迫使两个β-半乳糖苷酶片段互补并导致形成将底物转化为可检测的信号的功能性酶。除去生长培养基并用包含HEPES(10mM)的Ham′s F12、IBMX(500uM)、NKH-477(1uM)和期望浓度的测试或对照化合物代替。在37℃孵育60分钟后，按照指示加入DiscoveRxβ-抑制蛋白PathHunter检测试剂盒的组分，并在1小时后在BMG PheraStar板读数器上读板。
图2示出了本文所述化合物的数据。
还收集了帕罗西汀(非选择性激动剂)的体外实验。代表性数据如下所示：
如数据所示，发现许多化合物对δ-阿片受体具有选择性，这与帕罗西汀的非选择性相反。
实施例3
化合物有效治疗抑郁症和焦虑症
悬尾试验(TST)中活性的评估：
确定下面指出的化合物是有效的并且在体内模型中评估副作用。
使用成年雄性C57小鼠(6-10周龄，20-30g，Hilltop Lab，PA)进行实验。将小鼠放安置于有不锈钢网线棒盖的标准啮齿动物笼子中，分为4个组，并控制温度和光周期(上午6点至下午6点)。动物在实验室至少2天的适应期内自由获得食物(Harlan Teklad Global18％蛋白质(Madison，WI))和水。研究中使用的动物根据关于实验动物使用和护理的当前的NIH指南以及所有适用的地方、州和联邦法规和指导方针进行处理，安置和处死(使用压缩的CO2)。动物通过笼号，并通过使用永久性标记施加到尾部近尖端的标记来标识。组的大小(n＝8，因此每个研究包含30-50只动物)提供了对治疗效果的可靠估计，并且小鼠的品种和品系已被认为适用于药理学研究。
为了测量化合物的功效，使用悬尾试验来测试化合物。悬尾试验是用于评估抗抑郁药物在啮齿动物中的效力的行为测试。在TST中，小鼠(n＝8/组)通过用胶带将尾巴悬挂在实验台上方大约30-50cm。小鼠被放置，使其尾巴的底部垂直于实验台。每只小鼠接受持续6分钟的1次试验。不动性总持续时间计算为小鼠不动时间的百分比。不动性持续时间是测量的主要参数。这是从动物不存在包括被动摇摆的初始运动的累积时间计算的。当抗抑郁药物给药时，不动性被各种类型的抗抑郁药物降低。一种或多种化合物显示抗抑郁活性。
还测试了化合物的副作用。测试的副作用是急性癫痫倾向。在行为测试之前，动物将适应动物园至少48hr。将小鼠置于玻璃罐(对于小鼠8cm宽×17cm高，对于大鼠17cm宽×31cm高)。测试前在特定时间给动物施用各种剂量的测试化合物。测试药物通过任何以下途径给药：s.c.、p.o.、i.v.或i.p.。使用1-2ml/100g注射体积(小鼠)或1-5ml/kg注射体积(大鼠)。II体积不超过2毫升，尾静脉用于注射。注射后立即将动物置于观察性玻璃罐中。观察动物的类似癫痫发作的行为至少30分钟。行为将被评为不存在、轻微或严重。一种或多种化合物在相关剂量下不显示明显的副作用。
发现以下化合物在所示剂量下在TST模型中是有效的，尽管其他剂量也可以是活性的。本文描述的其它化合物不一定进行测试，但预期能够具有某种程度的功效。TST活性的数据如下表所示。
实施例4：化合物有效治疗炎症和疼痛
通过对小鼠和大鼠足底注射弗氏完全佐剂引起的触觉异常疼痛的评估；
在行为测试之前，动物适应动物园至少48hr。两种啮齿动物的炎症都是通过施用0.10ml弗氏完全佐剂(FCA)的足底(皮下注射入后爪跖面，i.p1.)注射诱导的。
对于小鼠研究，实验在FCA给药后48小时进行。触觉异常疼痛是使用一系列vonFrey单丝测量。这些丝是可弯曲的、可塑的，并且旨在戳刺，而不是穿透皮肤。将动物置于有机玻璃(Plexiglas)室(约10cm×20cm×25cm)中并使其适应5-10分钟。将腔室放置在筛网的顶部，使得von Frey单丝可以呈现到发炎的后爪的足底表面。注射后爪的触觉灵敏度的测量是使用上/下方法(LaBuda和Little，2005，J Neurosci.Methods，144，175)用七根vonFrey单丝(0.07、0.16、0.4、0.6、1和2克)获得的。每次试验开始时，给予后爪约1-2秒0.6克的von Frey力。如果没有撤回反应，将给予下一个更高的力。如果有反应，将给予下一个更低的力。执行该过程直到在最大力(2g)下没有反应或者直到在初始反应之后施用四种刺激为止。使用以下公式计算后爪的50％爪撤回阈值：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中[vFr]是最后一次使用的von Frey力，k是von Frey单丝之间的平均间隔(以log为单位)，y是取决于撤回反应模式的值(Dixon，Annual Review Pharmacol Toxicol，1980，20，441)。
对于大鼠研究，实验在CFA给药后24小时进行。在Randall-Selitto仪器中测试大鼠的机械异常疼痛。将发炎的爪子放在底座上，并向爪子施加强度增加(0克至250克)的尖力。当动物挣扎着从力中撤回时，测试停止并且记录诱导该挣扎的力。数据可以表示为撤回力的平均克数或最大可能效应的百分比。
发现以下化合物在所示剂量下在CFA模型中是有效的，尽管其他剂量也可以是活性的。本文描述的其它化合物不一定进行测试，但预期能够具有某种程度的功效。
实施例5：化合物有效治疗偏头痛
硝酸甘油致触觉异常疼痛的评估：
在硝酸甘油诱发偏头痛的啮齿动物模型中测试化合物的效力。在该模型中，可通过腹膜内注射硝酸甘油诱导大鼠和小鼠具有与偏头痛发作的进展一致的行为反应。在该试验中，小鼠或大鼠(n＝8/组)被给予10mg/kg的硝酸甘油腹膜内注射。90分钟后，动物皮下给药试验化合物。机械异常疼痛的测量将通过上/下方法用七根von Frey单丝获得。有一个特定的系列用于大鼠和小鼠。向后爪施加每个单丝大约1-2秒。如果有反应，将给予下一个更低的力。执行该过程直到在最大力下没有反应或者直到在初始反应之后施用四种刺激为止。后爪的50％爪撤回阈值可使用以下公式计算：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中[vFr]是最后一次使用的von Frey力，k是von Frey单丝之间的平均间隔(以log为单位)，y是取决于撤回反应模式的值。执行触觉敏感度测试，并且将为每只动物的注射爪分配撤回值作为触觉灵敏度(以引发响应所需的力的克数表示)。数据表示为从von Frey刺激中产生后爪撤回所需的平均克数。发现以下化合物具有抗异常疼痛活性。下面包括一些化合物的数据。发现化合物在所示剂量下在这个偏头痛的模型中是有效的，尽管其他剂量也可以是活性的。本文描述的其它化合物不一定进行测试，但预期能够具有某种程度的功效。
实施例6：化合物对帕金森氏症有效
在两种广为接受的啮齿动物帕金森病(PD)模型中测试化合物在逆转运动不能和运动迟缓的功效；该模型为氟哌啶醇诱导的大鼠僵住症[1]和6-OHDA大鼠半帕金森病变模型[3]。
在氟哌啶醇诱导的僵住症模型中，皮下给药化合物，并在测量大鼠对外部施加的静态姿势的反应能力的“棒试验(bar test)”[1]中以及“拖曳试验(drag test)”中测量运动障碍(运动不能和运动迟缓)，其中“拖曳试验”是测量大鼠响应外部施加的动力学(拖曳)刺激而使用前肢平衡其身体姿势的能力的“独轮车(wheelbarrow)”试验[2]的改进。将化合物皮下给药，并在给药后60min之间评价疗效。
发现以下化合物在所示剂量下在氟哌啶醇诱导僵住症模型中是有效的，尽管其他剂量也可以是活性的。本文描述的其它化合物不一定进行测试，但预期能够具有某种程度的功效。
在半病变大鼠6-OHDA模型中，测定了化合物对棒试验中对侧前爪病变的运动反应和通过拖曳试验测定的踏步活动的影响。已显示L-DOPA在该模型中相关剂量下是有效的。本试验检测逆转PD运动症状(即运动不能/运动迟缓和步态能力)的功效。行为读数将包括棒试验中的不动时间(运动不能)、拖曳试验中的步数(运动不能/运动迟缓)和旋转杆试验中花在杆上的时间(总步态能力、总运动行为)。将化合物皮下给药，并在给药后30min和90min之间评价疗效。
上文各段提到的参考为：[1]Marti M，Mela F，Guerrini R，Calo G，Bianchi C，Morari M(2004).Blockade of nociceptin/orphanin FQ transmission in ratsubstantia nigra reverses haloperidol-induced akinesia and normalizes nigralglutamate release.J Neurochem 91(6)：1501-1504。[2]Mabrouk，O.S.，等人，Stimulation of delta opioid receptors located in substantia nigra reticulatabut not globus pallidus or striatum restores motor activity in 6-hydroxydopamine lesioned rats：new insights into the role of delta receptorsin parkinsonism.Journal of Neurochemistry，2008.107(6)：p.1647-1659。[3]Sanberg，P.R.，等人，The catalepsy test：its ups and downs.Behav Neurosci，1988.102(5)：p.748-59。
发现以下化合物在所示剂量下在半病变大鼠6-OHDA模型中是有效的，尽管其他剂量也可以是活性的。本文描述的其它化合物不一定进行测试，但预期能够具有某种程度的功效。因此，这些化合物可用于治疗帕金森氏症。
实施例7：化合物在治疗药物过度使用性头痛和阿片样物质诱导的痛觉过敏中是有效的
评估化合物治疗药物过度使用性头痛(“MOH”)的能力。在小鼠中反复给药舒马曲坦引起的触觉异常性疼痛逆转的评价：小鼠(44只雄性c57b16J小鼠，n＝8-9/组)在注射前在测试架上习惯2天。小鼠每天用载体(VEH-VEH(盐水)VEH-B1049(10％BCD-盐水))或舒马曲坦(SUMA)(0.6mg/kg，i.p.)处理11天。在第12天测量机械性敏感度作为手动von Frey毛发刺激的50％撤回阈值。基线测量在最终SUMA/VEH注射后24小时进行，且3小时后，在给药B1049(10mg/kg，s.c.，在试验前30min)或SNC80(10mg/kg，i.p.，在试验前45min)后进行药物后测量。(与用药后SUMA-VEH相比，***p＜0.001)。结果如图3所示。B1049是本公开的化合物，被发现能够逆转通过重复给药舒马曲坦而引起的触觉异常疼痛，这意味着它能够用于逆转药物过度使用性头痛。
接下来确定B1049可以逆转阿片样物质诱导的痛觉过敏。小鼠(44只雄性c57b16J小鼠，n＝8-9/组)在注射前在测试架上习惯2天。小鼠用载体(VEH-VEH(盐水)、VEH-B1049(10％BCD-盐水))或吗啡(MORPH)(20mg/kg，s.c.第1-3天，40mg/kg，s.c.第4天)每天两次(上午9时和下午5时)处理4天。在第5天测量机械性敏感度作为手动von Frey毛发刺激的50％撤回阈值。基线测量在最终MORPH/VEH注射后16小时进行，且3小时后，在给药B1049(10mg/kg，s.c.，在试验前30分钟)或SNC80(10mg/kg，i.p.，在试验前45分钟)后进行药物后测量。(与用药后SUMA-VEH相比，***p＜0.001)。结果如图4所示。B1049是本公开的化合物，被发现能够逆转阿片样物质诱导的痛觉过敏。
实施例8：化合物不会诱导药物过度使用性头痛
对小鼠重复给药B1049所引发触觉异常疼痛的评估表明，它不会引起药物过度使用性头痛。小鼠(25只雄性c57b16J小鼠，n＝4-5/组)在注射前在测试架上习惯2天。小鼠每天用载体(VEH-VEH(盐水)、VEH-B1049(10％BCD-盐水))、舒马曲坦(SUMA)(0.6mg/kg，i.p.)、SNC80(10mg/kg，i.p.)或B1049(10mg/kg，s.c.)处理11天。在第1天和第11天测量机械性敏感度作为手动von Frey毛发刺激的50％撤回阈值。在这些天，小鼠对架子习惯15-20min，随后在给药或对照之前测定基线机械阈值。在评估基线机械阈值后的第1天，称重小鼠并注射药物或对照物，然后返回家笼。结果如图5所示。图5说明了舒马曲坦导致药物过度使用性头痛，而B1049则没有并且与载体对照(阴性对照)相同。因此，已经令人惊讶地发现，B1049不仅对治疗偏头痛有效，而且也没有现今使用的其他偏头痛药物所具有的副作用。
已经发现本文所述的化合物对各种病症，诸如本文所述的那些，是活性的和有效的。本文所述的实验在方式上是示例性的，并且它们不旨在也不应当用于来限制实施方式的范围。每一个参考文献、出版物、登录号、专利、文件等为了其预期目的通过引用整体并入本文。

Claims (174)

1.具有式I、I-1、I-a、I-a1或I-b、Ib-1或Ib-2的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
BB是
Z是C、S、N、S(O)2或O；
R35是保护基团、C(＝O)OR81b、H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-R63R64、-NR63R64、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6卤代烯基-(CH2)nR65、任选取代的杂环、任选取代的C1-C6酯、任选取代的环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基、任选取代的C3-C6环醚或任选取代的哌啶基；
R36是空的、H、卤、任选取代的C1-C6卤代烷基、-SO2C1-C6烷基、-OCF3、任选取代的C1-C6烷基或-OR75；其中R75是H或任选取代的C1-C6烷基；
R37是空的、H、卤、任选取代的C1-C6卤代烷基、-SO2C1-C6烷基、-OCF3、任选取代的磺酰胺、任选取代的环磺酰胺、或-(CH2)q-R38、-NH-(CH2)q-R38、-S-(CH2)q-R38、-C(＝O)R38或-O-(CH2)q-R38、
R38是H、C1-C6烷基、卤、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-OR66、S(O)2R67，任选取代的环烷基、-(CH2)pR65或任选取代的杂环；
或R37是-(CH2)q-R38或R36和R37形成与苯环稠合的杂环；
R41是不存在、H或C1-C6烷基，条件是当Z是S、O或S(O)2时，R41不存在；或者当Z是C时，连接Z与相邻碳的键是双键且R41是H，
R34是
其中，
R39是H或C1-C6烷基；
R40是H、C1-C6烷基、卤或烷氧基；
R42是不存在、H、C1-C6烷基、包括与其连接的原子的碳环成员、＝O；
Xa是C或O，条件是当Xa是O时，R42不存在；
Xb是S或O；
Xc是C或N；
R43是-OH、-CN、-C(＝O)NR45R46、
其中：R44是H或C1-C6烷基；R45是H或C1-C6烷基；且R46是H或C1-C6烷基；
R47是H或C1-C6烷基；
R48是H或C1-C6烷基；
R49各自独立地是H或C1-C6烷基；
R50是H或C1-C6烷基；
R51是H或C1-C6烷基；
R52是H或C1-C6烷基；
R53是H或C1-C6烷基；
R55是H或C1-C6烷基；
R56是H或C1-C6烷基；
R57是H或C1-C6烷基；
R58是不存在或H；
R59是H或OH；
R60是H或N(R54)2；
R54各自独立地为H或C1-C6烷基；
R61是H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、偕二甲基、环丙基螺环或CF3；
R62是不存在、H或C1-C6烷基；
R63和R64各自独立地为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)vR65、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；或R63和R64一起形成具有R63和R64键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基；
R65各自独立地为H、-C(＝O)R65A、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的氮、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的苯基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；
R65A是苯基或C1-C6支链或无支链烷基；
R66是H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-R63R64、-NR63R64、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)wR65、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；
R67是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基；
R81a和R82a各自独立地为H或任选取代的C1-C6烷基；
R81b是H或任选取代的支链或无支链C1-C6烷基；
z是1或2，
n、p、v、w和q各自独立地为0-6的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式II、III、IV或V
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式Ⅵ：
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式VII或VIIa：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中z为1。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R61是甲基。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R61是偕二甲基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是O。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是S(O)2。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R41不存在。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R37是烷氧基、卤、任选取代的磺酰胺、任选取代的环磺酰胺。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R36和R37形成与苯环稠合的杂环。
13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述稠环结构是任选取代的苯并呋喃或苯并吡喃。
14.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述稠环具有式：
15.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R37不存在。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为0。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为1-4。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R38不存在或为H。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R38是C1-C6卤代烷基。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R38是-C(＝O)C1-C6烷基。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R38是-OR66、-S(O)2R67、任选取代的环烷基、-(CH2)pR65或任选取代的杂环。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R34是
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R34是
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R34是
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R61是H、C1-C6烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、偕二甲基、环丙基螺环或CF3。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R35是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、-CH2R76或-CH2CH2R76，其中R76为任选取代的芳基、任选取代的酮、任选取代的环烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6卤代烯基或任选取代的杂芳基。
27.根据权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R76是环丙基。
28.根据权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R76是二氟环丙基。
29.根据权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R76是2，2-二氟环丙基。
30.根据权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R76是-CH＝CF2。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由图1所示出的和/或本文所述的化合物组成的组。
32.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自本文所述的化合物组成的组，包括但不限于图1中的那些。
33.化合物，或其药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：B1049、B0704、B0707、B0720、B0876、B1079、B1145、B1194、B1205、B1211、B1365、B1401、
34.一种药物组合物，包括权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
35.治疗或预防受试者中的疼痛、神经性疼痛、偏头痛、头痛、抑郁症、帕金森氏症、焦虑症、膀胱过度活动症、药物过度使用性头痛、痛觉过敏、降低疼痛敏化、阿片样物质暴露受试者中的疼痛、PTSD或本文所述的其它障碍或病症的方法，包括向所述受试者给药权利要求1-33任一项所述的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐，或包括权利要求1-33任一项所述的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。
36.权利要求35所述的方法，其中所述受试者是需要其的受试者。
37.制备化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括根据本文所述的方案之一制备化合物。
38.具有式I00、式I00A、式I00B或式I00C的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R100、R200和R1400各自独立地为H、氰基、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑、任选取代的异噁唑、任选取代的吡啶酮、任选取代的芳基、卤、-NC(＝O)R300、-C(＝O)NR300R400、-C(＝O)OR3、S(＝O)2NR300R400、-C(＝O)R300、-OR3、-(CH2)nR500、＝O或
R1500是保护基、C(＝O)OR81b、不存在或C2-C6烯基，其中R81b是H或任选取代的支链或无支链C1-C6烷基；
当R1500不存在时，R600为、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-NR700R800、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)nR500、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；
当R1500是C2-C6烯基时，R600是C2-C6烯基；
R300、R400和R1200各自独立地为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、-NR700R800、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)nR500、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；或R300和R400一起形成具有R300和R400键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基；
R500各自独立为H、任选取代的C1-C6卤代烷基、-NR700R800、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；
R700和R800各自独立地为H、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6支链或无支链烷基、任选取代的C2-C6烯基、-(CH2)nR500、任选取代的环烷基、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的吡咯啉基、任选取代的吗啉基或任选取代的哌啶基；或R700和R800一起形成具有R700和R800键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基，
R900是不存在的、H、卤代烷基、-OR3、或任选取代的环烷基、-(CH2)pR500或任选取代的杂环；
R1100是H、-SO2C1-C6烷基、-OCF3、卤或任选取代的C1-C6烷基；
R1300是键、C、N、S或O；
R1400是任选取代的吡啶酮或任选取代-CH2-吡啶酮；
n、p和y各自独立地为0-72的整数；
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00各自独立地为C、N或O，
Re00、Rf00和Rg00各自独立地为C、N、S、O或不存在；并且
Z100、Z200和Z300各自独立地为键、C(＝O)、C、N、S或O，
条件是所述化合物或其药学上可接受的盐不是
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式I00D或式I00E：
其中：
R100、R200、R600、R900和R1500为如权利要求67中所定义；
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C；
R1100是H；
R1300和Z100是O；
Z200是C；
Z300是键；
且y＝2。
40.根据权利要求38或39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是-C(＝O)NR300R400。
41.根据权利要求38-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R300和R400各自独立地为H、卤、任选取代的C1-C6卤代烷基或任选取代的C1-C6烷基。
42.根据权利要求38或39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100为H、卤、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)68-COOH、-C(＝O)OCH3、氰基、S(＝O)2NH2、任选取代的烷氧基、-OCF3、CF3、-NC(＝O)CH3、吡啶基、
43.根据权利要求38、39和42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100和R200各自独立地为H、卤、或任选取代的C1-C6卤代烷基。
44.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100和R200各自独立地为卤。
45.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的C1-C6卤代烷基为三氟甲基。
46.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是氟且R200是三氟甲基。
47.根据权利要求38-46中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中R100和R200连接至不同的环原子。
48.根据权利要求38或39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
49.根据权利要求38或39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R600是H、任选取代的C1-C6烷基或-C(＝O)OR3；并且
R300是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基。
50.根据权利要求38或39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R100是-C(＝O)NH2且R600是H或任选取代的C1-C6烷基；或
R100是-C(＝O)NR300R400，其中R300是H且R400是任选取代的支链或无支链C1-C6烷基或任选取代的支链或无支链C2-C6烯基并且R600是H或任选取代的C1-C6烷基；或
R100是-C(＝O)NR300R400，其中R300和R400各自独立地为任选取代的支链或无支链C1-C6烷基，并且R600为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的烷芳基。
51.根据权利要求38或39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是-C(＝O)NR300R400，其中：
R300和R400为H；
R300是H且R400是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基；或
R300是H且R400是任选取代的C2-C6支链或无支链烯基；或
R300是H且R400是任选取代的C1-C6环烷基；或
R300是H且R400是-(CH2)nR500；其中n是1-6且R500是任选取代的环烷基；或
R300是H且R400是-(CH2)nR500；其中n是1-6且R500是任选取代的烷氧基；或
R300和R400各自独立地为任选取代的C1-C6烷基。
52.根据权利要求38或39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100为-C(＝O)NR300R400，其中R300和R400一起形成具有R300和R400键合至其的原子的5-10元任选取代的杂环或5-10元任选取代的杂芳基。
53.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb00是N。
54.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00是N。
55.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc00是N。
56.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd00是N。
57.根据权利要求53-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100为H，R1300为O，Ri00为C，Z100为O，Z200为C，Z300为键且y＝2。
58.根据权利要求53-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100，R200和R600各自是H且Z为O。
59.根据权利要求53-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是＝O且R200是H。
60.根据权利要求38或39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R100是-C(＝O)NR300R400；并且
R600是H、C1-C6烷基或-C(＝O)OR3，其中R300是任选取代的C1-C6支链或无支链烷基。
61.根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R300是
62.根据权利要求38-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R600是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、-OR3或(CH2)n-芳基，
n为0-2的整数；
R900是
R1100是H或卤；
R1300是O；
Ri00是C；
y＝2；并且
任选地当R600是任选取代的C2-C6烯基时，R1500是任选取代的C2-C6烯基。
63.根据权利要求38-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是氟。
64.根据权利要求38-42、48、49、53-57和60-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是-C(＝O)NH2。
65.根据权利要求38、39、42和53-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是氰基。
66.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C；
Z100是O，Z200是C，Z300是键；
y＝0；
R900是支链或无支链的任意取代的C1-C6烷基、任意取代的卤代烷基、任意取代的环烷基或任意取代的杂环；并且
R1300是O。
67.根据权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H或任意取代的支链或无支链C1-C6烷基。
68.根据权利要求66或67所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900是
69.根据权利要求66-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是-C(＝O)NR300R400或氰基。
70.根据权利要求66-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
71.根据权利要求66-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H。
72.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra00、Rb00、Rc00和Rd00中之一为N；
Z100是键或O；
Z200是C；Z300是键，并且y＝0；
Rh00和Ri00为C；
R100是H、-C(＝O)NR300R400或＝O；
R200是H；
R600是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R900是C1-C6烷基、卤代烷基或环烷基；
R1100是H；并且
R1300是O。
73.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是键且R100是＝O。
74.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R400是H。
75.根据权利要求72或74所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd00是N且R100是＝O。
76.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra00、Rb00、Rc00和Rd00为C；
Rh00和Ri00为C；
Z100是O，Z200是C，Z300是键；
R1100是卤或C1-C6烷基；
y＝0；
R900是H、卤代烷基或C1-C6烷基；
R1300是O；
R600是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R200是H。
77.根据权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、氰基或
-C(＝O)NR300R400。
78.根据权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式I00E：
其中
R100、R200、R600和R900为如权利要求77中所定义；
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C；
R1300是O；
Z100是O，Z200是C，Z300是键；并且
y＝0。
79.根据权利要求78所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900是H、卤代烷基或C1-C6烷基。
80.根据权利要求68或79所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
81.根据权利要求78-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H。
82.根据权利要求78-81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、C1-C6烷基或C2-C6烯基。
83.根据权利要求78-82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、氰基或-C(＝O)NR300R400。
84.根据权利要求78-83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900是H或C1-C6烷基。
85.根据权利要求38所述的式I00A的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Re00和Ri00为C，
Rg00是C或O；
Rf00不存在；
R1300是O；并且
Z100是O，Z200是C并且Z300是键。
86.根据权利要求86所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
87.根据权利要求86或87所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H。
88.根据权利要求86-88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基。
89.根据权利要求84-88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、氰基、
-C(＝O)NR300R400或C1-C6烷基。
90.根据权利要求84-89中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rg00是O。
91.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y＝1。
92.根据权利要求92所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的环烷基。
93.根据权利要求92或93所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C。
94.根据权利要求91-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1300是O。
95.根据权利要求91-95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是O，Z200是C且Z300是键。
96.根据权利要求91-96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200和R1100是H。
97.根据权利要求91-97中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是-C(＝O)NR300R400。
98.根据权利要求91-98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H或任选可取代的C1-C6烷基。
99.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rh00是N。
100.根据权利要求100所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Ri00为C。
101.根据权利要求100或101所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
102.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1300是O。
103.根据权利要求100-103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是O，Z200是C且Z300是键。
104.根据权利要求100-104中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H。
105.根据权利要求100-105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6烷基或H。
106.根据权利要求100-106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H或-C(＝O)NR300R400。
107.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H或卤。
108.根据权利要求108所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00和Ri00为C。
109.根据权利要求108或109所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是O，Z200是C且Z300是键。
110.根据权利要求108-110中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1300是键或C。
111.根据权利要求108-111中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y＝1。
112.根据权利要求108-112中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900为H。
113.根据权利要求108-113中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基。
114.根据权利要求108-114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
115.根据权利要求108-115中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、-C(＝O)NR300R400或氰基。
116.根据权利要求108所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y＝0，R1300是键且R900是H。
117.根据权利要求108所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式00X：
其中
R100、R200、R600和R900为如上定义；
Z100是O，Z200是C，Z300是键；
Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C；
R200是H；
R1100是卤；
R1300是O；
y＝0-72；并且
R900是C1-C6烷基。
118.根据权利要求118所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基。
119.根据权利要求118或119所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、氰基或-C(＝O)NR300R400。
120.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是O、Z200和Z300是C。
121.根据权利要求121所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ri00是C。
122.根据权利要求121或122所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200和/或R1100是H。
123.根据权利要求121-123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H。
124.根据权利要求121-124中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、卤、氰基、-C(＝O)OR3或-C(＝O)NR300R400。
125.根据权利要求121-125中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1300是O；
R900是H或-OR3；
并且y是0-72。
126.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z100是S或O；
Z300不存在；
Z200是C；
R200和/或R1100为H；
Ri00是C；
R1300是O；
R900是H或-OR3；
并且y＝0-72。
127.根据权利要求127所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00和Ri00为C。
128.根据权利要求127或128所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H或-C(＝O)OR3。
129.根据权利要求127-129中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H或-C(＝O)NR300R400。
130.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ri00是N；
R200和/或R1100为H；
Z300是键或C；
Z100是N或O；并且
Z200是C或C(＝O)。
131.根据权利要求131所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00、Rh00为C。
132.根据权利要求131或132所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1300是O。
133.根据权利要求131-133中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R900是H且y＝0-72。
134.根据权利要求131-134中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是卤、H、氰基、-C(＝O)NR300R400或-OR3。
135.根据权利要求131-135中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、任选取代的C1-C6烷基或-(CH2)p-芳基，其中p是0-2的整数。
136.根据权利要求131-136中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z200是C(＝O)，Z100是N，且Z300是C。
137.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z200是C(＝O)或C；
Z100是N或O；并且
Z300是C或不存在。
138.根据权利要求138所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra00、Rb00、Rc00、Rd00和Rh00为C。
139.根据权利要求138-139中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R200是H。
140.根据权利要求138-140中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100是H、卤、氰基或-C(＝O)NR300R400。
141.根据权利要求138-141中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1100是H。
142.根据权利要求138-142中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1300是O；并且
R900是H或-OR3。
143.根据权利要求138-143中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H、C1-C6烷基或-(CH2)pR500。
144.根据权利要求138-144中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z100是O；
Z300不存在；并且
Z200是C。
145.根据权利要求138-145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式I00B。
146.根据权利要求38所述的式I00C的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z100是C或O并且R1400是吡啶酮或任选取代的-CH2-吡啶酮。
147.根据权利要求147所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R600是H。
148.根据权利要求147或148所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ri00和Rh00是C。
149.根据权利要求147-149中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1300是O。
150.根据权利要求147-150中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是1-4的整数。
151.根据权利要求38所述的化合物，其中所述化合物选自图1的化合物。
152.一种药物组合物，包括权利要求38-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
153.一种治疗哺乳动物中的疼痛、神经性疼痛、偏头痛、头痛、抑郁症、帕金森氏症、焦虑症、膀胱过度活动症、药物过度使用性头痛、痛觉过敏、降低疼痛敏化、阿片样物质暴露受试者中的疼痛、PTSD或本文所述的其它障碍或病症的方法，包括向哺乳动物给药根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐，或包括根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
154.根据权利要求154所述的方法，其中所述哺乳动物是需要其的哺乳动物。
155.治疗受试者中的痛觉过敏的方法，包括向受试者给药，包括向哺乳动物给药根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐，或包括根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
156.根据权利要求156所述的方法，其中所述痛觉过敏是阿片样物质诱导的痛觉过敏。
157.根据权利要求157所述的方法，其中所述阿片样物质诱导的痛觉过敏是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因诱导的痛觉过敏。
158.根据权利要求156所述的方法，其中所述受试者在给药所述一种或多种化合物或其盐，或包括所述一种或多种化合物或其盐的所述药物组合物之前已经给药了阿片样物质。
159.一种降低受试者中的疼痛敏化的方法，包括向所述受试者给药根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐，或包括根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
160.根据权利要求160所述的方法，其中所述受试者有阿片样物质诱导的疼痛敏化。
161.根据权利要求161所述的方法，其中所述阿片样物质诱导的疼痛敏化是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐诱导的疼痛敏化。
162.一种治疗受试者中疼痛的方法，包括：
向所述受试者给药阿片激动剂直至所述阿片样物质升高所述受试者中的疼痛敏化；以及
向所述受试者给药根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐，或包括根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
163.根据权利要求163所述的方法，其中所述阿片激动剂是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐。
164.治疗阿片样物质暴露受试者中疼痛的方法，包括：
a)向所述受试者给药阿片激动剂；
b)在不存在步骤a)中给药的所述阿片样物质的情况下，向步骤a)的所述受试者给药根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐，或包括根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
165.根据权利要求165所述的方法，其中所述阿片样物质是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮和/或海洛因或其药学上可接受的盐。
166.治疗受试者中的药物过度使用性头痛的方法，包括向所述受试者给药根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐，或包括根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
167.根据权利要求167所述的方法，其中所述药物过度使用性头痛由对乙酰氨基酚、阿司匹林、μ-阿片激动剂、非甾体类抗炎药(NSAID)或曲坦引起。
168.根据权利要求168所述的方法，其中所述曲坦是舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、弗罗夫曲坦、阿维曲坦或多尼曲坦或其药学上可接受的盐。
169.根据权利要求168所述的方法，其中所述μ-阿片激动剂是吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、芬太尼、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、丁丙诺啡、美沙酮或海洛因或其药学上可接受的盐。
170.治疗受试者中偏头痛的方法，所述方法包括：
向受试者给药曲坦；以及
向所述受试者给药根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐，或包括根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
171.根据权利要求171所述的方法，其中在所述曲坦不存在的情况下，给药根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐，或包括根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物。
172.根据权利要求171所述的方法，其中所述曲坦是舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、弗罗夫曲坦、阿维曲坦或多尼曲坦或其药学上可接受的盐。
173.根据权利要求171所述的方法，其中所述受试者在给药根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐，或包括根据权利要求38-152中任一项所述的一种或多种化合物、或其盐的药物组合物之前，发展为药物过度使用性头痛。
174.根据权利要求154-174中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：B1049、B0704、B0707、B0720、B0876、B1079、B1145、B1194、B1205、B1211、B1365、B1401，或所述药物组合物包括选自由如下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：B1049、B0704、B0707、B0720、B0876、B1079、B1145、B1194、B1205、B1211、B1365、B1401。
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