CN113880815A - 一类吲哚衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类吲哚衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了一类吲哚衍生物及其制备方法和用途。本发明还公开了含有所述吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物、及其在制备抗抑郁药物中的用途。

Description

一类吲哚衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吲哚衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
选择性5-HT重摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs)是目前临床应用最广泛的一类抗抑郁药。与其它三环、四环、单胺类氧化酶抑制剂等抗抑郁药物相比，该类药物的选择性高、安全性较好、副作用明显低于三环类而活性同三环类相当，并且是心血管并发抑郁症病人的首选药物。氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、帕罗西汀(Paroxetine)、西酞普兰(Citalopram)以及舍曲林(Sertraline)被我国精神医学界形象地称为“五朵金花”。5-羟色胺转运体(Serotonin transporter,SERT)是对5-羟色胺有高度亲和力的跨膜转运蛋白，它能够重新摄取突触间隙内的5-羟色胺从而调节神经信号的转导。高选择性5-羟色胺重摄取抑制剂可通过抑制5-羟色胺转运体明显提高突触间隙5-羟色胺的浓度和药物作用的选择性，从而可以改善病人的抑郁情绪和药物的不良反应。选择性5-羟色胺转运体抑制剂是SSRIs中的重要子群。SSRIs类抗抑郁药虽然在临床应用广泛，但仍存在着起效慢(1～3周起效)、应答率低(仅有30～50％的患者有明显治疗效果)、治愈率低(在有明显治疗效果的患者中，仅有30～40％的患者完全治愈)、性功能障碍不良反应、易复发等缺点。
发明内容
本发明公开了一类含有吲哚结构的化合物，并提供了该类化合物的具体制备方法及其在制备抗抑郁药物中的用途。
本发明公开了一种如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002568879040000011
其中：n＝1～5的整数；
R1代表H、卤素、OH、C1-3的烷氧基、NO2、NH2、NHCOCH3、CN、CF3；
R2代表H、卤素、CN、C1-4烷基、CF3、OH、C1-3的烷氧基、NO2、NH2、NHCOCH3、COOCH3或COOCH2CH3。
作为本发明的一种优选，R1代表H、卤素、OH、OCH3、NO2、NH2或CN；进一步优选H、CN、OCH3、NO2或卤素。
作为本发明的一种优选，R2代表H、Cl、NO2或NH2，进一步优选NO2或NH2。
作为本发明的一种优选，n＝1～3的整数。
作为本发明的进一步优选，n＝2或3，R1代表H、F、CN，R2代表NO2。
在本发明的一些实施方式中，所述的通式(I)的化合物选自以下任意一种：
Figure BDA0002568879040000021
上述化合物的药学上可接受的盐为所述的通式(I)化合物与酸形成的酸加成盐，所述的酸选自：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸中的任意一种。
本发明通式(I)的化合物可用下列方法制备：
Figure BDA0002568879040000031
其中n、R1和R2的定义同前；X代表Cl、Br或I；Ts为对甲苯磺酰基。
由化合物II与N-Boc哌嗪反应制备化合物III，所用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，钠氢、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠，优选三乙胺；反应溶剂为乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙二醇二甲醚、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或者任意两者的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺；所用催化剂选自碘化钠或碘化钾，优选碘化钾。
由化合物III经水解反应制备化合物IV，所用酸选自氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液、氯化氢或三氟乙酸，优选氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液；反应溶剂为乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种或者任意两者的混合物，优选乙酸乙酯；反应温度为0～50℃，优选20～30℃；
由化合物IV与化合物V反应制备化合物I，所用的碱为钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠或乙酸钾，优选氢氧化钠；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙二醇单甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者任意两者的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺；
化合物II的制备方法如下：
Figure BDA0002568879040000032
其中R1、n、X的定义同前。
将化合物VI、氢氧化钠水溶液、四丁基溴化铵和甲苯混合，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯的甲苯溶液，反应完毕后，经后处理即得化合物VII。
将三氯化铝和二氯甲烷混合，搅拌下，依次滴加溶于二氯甲烷的卤代酰氯和化合物VII，反应完毕后，经后处理即得化合物VIII。
低温下，将三氟乙酸与硼氢化钠混合，搅拌均匀后，加入化合物VIII的二氯甲烷溶液，反应完毕后，经后处理即得化合物II。
本发明还公开了一种药物组合物，其含有上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的通式(I)的化合物及其水合物、溶剂合物或结晶在制备抗抑郁药物中的应用也在本发明的保护范围内。
有益效果：
本发明提供了一类含有吲哚结构的衍生物，对[3H]-5-HT重摄取有一定的抑制活性，其中化合物I-2、I-3对[3H]-5-HT重摄取的抑制活性与阳性药维拉佐酮相当。
具体实施方式
实施例1
3-(3-(4-(6-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基-5-氰基-1H-吲哚(I-1)的合成
1-对甲苯磺酰基-5-氰基吲哚(VII-1)的合成
将5-氰基吲哚(VI-1,10.00g,70.34mmol)加入甲苯(300ml)中，加热至45℃左右待其完全溶解。将溶液冷却至室温，加入15％NaOH水溶液(300ml)和四丁基溴化铵(2.30g)，室温条件下滴加甲苯(100ml)溶解的对甲苯磺酰氯(14.80g,78.63mmol)溶液搅拌1h后停止反应。用乙酸乙酯(3×125ml)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤旋干得20.5g淡红色粗品。无水乙醇(120ml)重结晶，得纯白色晶体(VII-1)20.40g，收率98.01％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.36(3H,s,-CH3),6.72(1H,d,J＝3.7Hz,3-ArH),7.26(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.55(1H,dd,J1＝8.7Hz,J2＝1.4Hz,6-ArH),7.70(1H,d,J＝3.7Hz,2-ArH),7.78(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.87(1H,d,J＝1.4Hz,4-ArH),8.07(1H,d,J＝8.7Hz,7-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(3-氯丙酰基)-5-氰基吲哚(VIII-1)的合成
将三氯化铝(7.50g,56.25mmol)、二氯甲烷(240ml)、3-氯丙酰氯(4.40g,34.65mmol)混合，加入化合物VII-1(8.00g,27.00mmol)。继续搅拌反应8h后，将反应液倒入冰水(120ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，滤液旋干得白色固体(VIII-1)9.72g，收率89.80％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.41(3H,s,-CH3),3.72(2H,t,J＝6.5Hz,-COCH2-),3.94(2H,t,J＝6.5Hz,-CH2Cl),7.34(2H,d,J＝8.2Hz,2’-ArH),7.63(1H,dd,J1＝8.7Hz,J2＝1.4Hz,6-ArH),7.84(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),8.03(1H,d,J＝8.7Hz,7-ArH),8.33(1H,s,4-ArH),8.72(1H,s,2-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(3-氯丙基)-5-氰基吲哚(II-1)的合成
将三氟乙酸(75ml)冷却至-10℃左右，缓慢分批加入硼氢化钠(5.50g,145.26mmol)，加入完毕后将二氯甲烷(56ml)溶解的化合物VIII-1(3.12g,8.07mmol)一次性加入反应液中，室温条件搅拌6h后停止。将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤旋干得粗品2.55g，无水甲醇(90ml)重结晶得纯白色固体(II-1)2.35g，收率78.08％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.09～2.20(2H,m,-CH2 CH2 CH2Cl),2.36(3H,s,-CH3),2.87(2H,t,J＝6.6Hz,ArCH2-),3.53(2H,t,J＝6.6Hz,-CH2Cl),7.25(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.43(1H,s,2-ArH),7.56(1H,d,J＝8.6Hz,6-ArH),7.76(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.83(1H,s,4-ArH),8.07(1H,d,J＝8.6Hz,7-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(3-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)丙基-5-氰基吲哚(III-1)的合成
将化合物II-1(1.20g,3.20mmol)，N-Boc哌嗪(0.90g,4.84mmol)，三乙胺(10ml)和催化量的碘化钾溶于DMF中，外温85℃反应5h后冷却，加入冰水中(150ml),乙酸乙酯萃取(150ml×3),合并有机层，饱和食盐水洗涤(150ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤旋干后进行柱层析分离(石油醚：丙酮＝7:1+TEA)得白色固体(III-1)1.05g，收率62.36％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(9H,s,-CH3),1.79～1.92(2H,m,ArCH2 CH2 CH2-),2.28～2.46(9H,m,-ArCH3&哌嗪氢&ArCH2-),2.70(2H,t,J＝7.4Hz,-CH2N＜),3.39～3.50(4H,m,哌嗪氢),7.25(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.44(1H,s,2-ArH),7.55(1H,d,J＝8.6Hz,6-ArH),7.74(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.84(1H,s,4-ArH),8.06(1H,d,J＝8.6Hz,7-ArH).
3-(3-哌嗪基)丙基-5-氰基-1H-吲哚(IV-1)的合成
将化合物III-1(1.00g,1.92mmol)置于250ml茄形瓶中，加入饱和HCl(g)的乙酸乙酯50ml，室温条件下搅拌5小时。将反应液旋干，加入NaOH(1.12g,28.00mmol)和甲醇(60ml)，于90℃回流条件下反应3小时后将甲醇旋干。加入冰水(80ml)，乙酸乙酯萃(50ml×3)，饱和食盐水洗(80ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得白色固体(IV-1)0.37g，收率为72.07％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.81～1.95(2H,m,ArCH2 CH2 CH2N＜),2.40(2H,t,J＝7.5Hz,ArCH2-),2.43～51(4H,m,哌嗪氢),2.76(2H,t,J＝7.4Hz,-CH2N＜),2.89～2.98(4H,m,哌嗪氢),7.08(1H,s,ArH),7.37(2H,s,ArH),7.95(1H,s,ArH),9.48(1H,brs,ArH).
3-(3-(4-(6-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基-5-氰基-1H-吲哚(I-1)的合成
将化合物IV-1(0.50g,1.87mmol)、化合物V-1(0.39g,2.24mmol)、三乙胺(3ml)和DMF(30ml)加到100ml茄形瓶中，搅拌反应半小时后将反应液倒入冰水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，饱和食盐水洗(80ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤、旋干，通过柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝120：1+TEA)，得黄色固体(I-1)0.67g，收率为88.45％。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm):1.88～.2.01(2H,m,ArCH2 CH2 CH2N＜),2.48(2H,t,J＝7.6Hz,ArCH2-),2.55(4H,t,J＝5.1Hz,哌嗪氢),2.84(2H,t,J＝7.3Hz,-CH2N＜),3.57(4H,t,J＝5.1Hz,哌嗪氢),2.77(2H,t,J＝7.2Hz,-CH2N＜),3.41～3.55(4H,m,哌嗪氢),7.24(1H,s,ArH),7.37(1H,dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.5Hz,ArH),7.48(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.94(1H,s,ArH),8.02(1H,s,ArH).
实施例2
3-(4-(4-(6-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基-1H-吲哚(I-2)的合成
1-对甲苯磺酰基-3-(4-氯丁酰基)-5-氰基吲哚(VIII-2)的合成
以化合物VII-1(20.00g,67.49mmol)，三氯化铝(18.70g,140.24mmol)和4-氯丁酰氯(12.50g,88.65mmol)为原料，操作过程同化合物VIII-1，得白色固体(VIII-2)24.30g，收率89.82％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.26(2H,quint,J＝6.3Hz,-CH2CH2Cl-),2.40(3H,s,-CH3),3.13(2H,t,J＝6.3Hz,-COCH2 CH2-),3.69(2H,t,J＝6.3Hz,-CH2 CH2 Cl),7.34(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.62(1H,dd,J1＝8.7Hz,J2＝1.4Hz,6-ArH),7.86(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),8.03(1H,d,J＝8.7Hz,7-ArH),8.36(1H,s,2-ArH),8.71(1H,s,4-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(II-2)的合成
以化合物VIII-2(15.00g,37.4mmol)和硼氢化钠(25.40g,67.32mmol)为原料，操作过程同化合物II-1，得白色固体(II-2)12.50g，收率86.46％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.76～1.92(4H,m,-(CH2)2 CH2Cl),2.36(3H,s,-CH3),2.70(2H,m,-CH2 (CH2)2CH2Cl),3.57(2H,m,-CH2Cl),7.25(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.46(1H,s,2-ArH),7.56(1H,d,J＝8.6Hz,6-ArH),7.75(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.81(1H,s,4-ArH),8.06(1H,d,J＝8.6Hz,7-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(4-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)丁基-5-氰基吲哚(III-2)的合成
以化合物II-2(1.20g,3.11mmol)，N-Boc哌嗪(0.87g,4.66mmol)，三乙胺(10ml)和碘化钾为原料，操作过程同化合物III-1，得淡黄色油状物(III-2)1.15g，收率69.01％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s,-CH3),1.52～1.77(4H,m,ArCH2 (CH2)2 CH2-),2.31～2.41(9H,m,-ArCH3&哌嗪氢&ArCH2-),2.68(2H,t,J＝7.5Hz,-CH2N＜),3.40～3.47(4H,m,哌嗪氢),7.25(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.44(1H,s,2-ArH),7.54(1H,dd,J1＝8.6Hz,J2＝1.3Hz,4-ArH),7.75(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),8.05(1H,d,J＝8.6Hz,7-ArH).
3-(4-哌嗪基)丁基-5-氰基-1H-吲哚(IV-2)的合成
以化合物III-2(1.00g,1.87mmol)，饱和HCl(g)的乙酸乙酯(50ml)和NaOH(1.12g,28.0mmol)为原料，操作过程同化合物IV-1，得白色固体或淡黄色油状物(IV-2)0.40g，收率76.03％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51～1.77(4H,m,ArCH2 (CH2)2 CH2N＜),2.34～2.42(6H,m,ArCH2-&哌嗪氢),2.76(2H,t,J＝7.5Hz,-CH2N＜),2.88～2.92(4H,m,哌嗪氢),7.08(1H,s，ArH),7.35～7.42(2H,m,ArH),7.95(1H,s,ArH),8.77(1H,brs,活泼氢).
3-(4-(4-(6-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基-1H-吲哚(I-2)的合成
以化合物IV-2(0.50g,1.77mmol)和化合物V-1(0.37g,2.13mmol)为原料，操作过程同化合物I-1，得黄色固体(I-2)0.64g，收率85.94％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.49～1.81(4H,m,ArCH2 (CH2)2 CH2N＜),2.41(2H,t,J＝7.1Hz,ArCH2-),2.45～2.58(4H,m,哌嗪氢),2.77(2H,t,J＝7.1Hz,Ar(CH2)3 CH2N＜),3.49～3.63(4H,m,哌嗪氢),7.11(1H,s,ArH),7.27(1H,s,ArH),7.94(1H,s,ArH),7.98(1H,s,ArH),8.71(1H,s,ArH).
实施例3
3-(5-(4-(6-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)戊基-5-氰基-1H-吲哚(I-3)的合成
1-对甲苯磺酰基-3-(5-溴戊酰基)-5-氰基吲哚(VIII-3)的合成
以化合物VII-1(8.00g,27.00mmol)，三氯化铝(10.10g,77.75mmol)和5-溴戊酰氯(9.48g，0.047mol)为原料，操作过程同化合物VIII-1，得白色固体(VIII-3)10.40g，收率83.83％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.88～2.10(4H,m,-COCH2(CH2)2 CH2Br),2.40(3H,s,-CH3),2.95(2H,t,J＝6.3Hz,-COCH2-),3.46(2H,t,J＝6.3Hz,-CH2Br),7.33(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.62(1H,d,J＝8.7Hz,6-ArH),7.84(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),8.02(1H,d,J＝8.7Hz,7-ArH),8.31(1H,s,4-ArH),8.73(1H,s,2-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(5-溴戊基)-5-氰基吲哚(II-3)的合成
以化合物VIII-3(3.00g,6.53mmol)和硼氢化钠(4.45g,117.54mmol)为原料，操作过程同化合物II-1，得白色固体(II-3)2.65g，收率91.11％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48～1.98(6H,m,-CH2 (CH2)3CH2Br),2.36(3H,s,-CH3),2.68(2H,t,J＝6.6Hz,ArCH2-),3.41(2H,t,J＝6.6Hz,-CH2Cl),7.25(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.44(1H,s,2-ArH),7.55(1H,d,J＝8.6Hz,6-ArH),7.75(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.80(1H,s,4-ArH),8.06(1H,d,J＝8.6Hz,7-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(5-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)戊基-5-氰基吲哚(III-3)的合成
以化合物II-3(1.20g,2.7mmol)，N-Boc哌嗪(0.75g,4.05mmol)，三乙胺(10ml)和碘化钾为原料，操作过程同化合物III-1，得淡黄色油状物(III-3)0.90g，收率60.55％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33～1.78(15H,s,ArCH2 (CH2)3 CH2&-CH3),2.24～2.48(9H,m,-ArCH3&哌嗪氢&ArCH2-),2.65(2H,t,J＝7.5Hz,-CH2N＜),3.37～3.52(4H,m,哌嗪氢),7.25(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.42(1H,s,2-ArH),7.54(1H,d,J＝8.6Hz,6-ArH),7.75(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.80(1H,s,4-ArH),8.05(1H,d,J＝8.6Hz,7-ArH).
3-(5-哌嗪基)戊基-5-氰基-1H-吲哚(IV-3)的合成
以化合物III-3(1.00g,1.82mmol)，饱和HCl(g)的乙酸乙酯(50ml)和NaOH(1.12g,28.0mmol)为原料，操作过程同化合物IV-1，得淡黄色油状物(IV-3)0.41g，收率76.18％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35～1.76(6H,m,ArCH2 (CH2)3 CH2N＜),2.33(2H,t,J＝7.5Hz,ArCH2-),2.45(4H,s,哌嗪氢),2.73(2H,t,J＝7.5Hz,-CH2N＜),2.91～2.95(4H,m,哌嗪氢),7.08(1H,s，ArH),7.40(2H,s,ArH),7.93(1H,s,ArH),8.99(1H,brs,活泼氢).
3-(5-(4-(6-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)戊基-5-氰基-1H-吲哚(I-3)的合成
以化合物IV-3(0.50g,1.69mmol)和化合物V-1(0.35g,2.03mmol)为原料，操作过程同化合物I-1，得黄色固体(I-3)0.60g，收率81.84％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35～1.78(6H,m,ArCH2 (CH2)3 CH2N＜),2.37(2H,t,J＝7.4Hz,ArCH2-),2.44～2.56(4H,m,哌嗪氢),2.75(2H,t,J＝7.4Hz,-CH2N＜),3.51～3.64(4H,m,哌嗪氢),7.10(1H,s,ArH),7.40(2H,s,ArH),7.94(1H,s,ArH),7.98(1H,s,ArH),8.61(1H,brs,ArH).
实施例4
3-(3-(4-(6-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基-5-氟-1H-吲哚(I-4)的合成
5-氟-1-对甲苯磺酰基吲哚(VII-2)的合成
以化合物VI-2(8.00g,59.20mmol)和对甲苯磺酰氯(14.80g,63.42mmol)为原料，操作过程同化合物VII-1，得白色固体(VII-2)15.20g，收率88.75％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.35(3H,s,-CH3),6.61(1H,d,J＝3.6Hz,3-ArH),7.03(1H,sext,JH-H＝9.0Hz,JH-F邻位＝8.8HZ,JH-H＝2.5Hz,6-ArH),7.17(1H,dd,JH-F＝8.8Hz,JH-H＝2.5Hz,4-ArH),7.23(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.60(1H,d,J＝3.6Hz,2-ArH),7.74(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.92(1H,quart,JH-H＝9.0Hz,JH-F间位＝8.8HZ,7-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(3-氯丙酰基)-5-氟吲哚(VIII-4)的合成
以化合物VII-2(3.95g,13.65mmol)，三氯化铝(3.83g,28.67mmol)和3-氯丙酰氯(3.05g,24.02mmol)为原料，操作过程同化合物VIII-1，用无水乙腈重结晶得白色固体(VIII-4)4.0g，收率77.15％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.34(3H,s,-CH3),3.36(2H,t,J＝6.6Hz,-COCH2-),3.93(2H,t,J＝6.6Hz,-CH2Cl),7.10(1H,sext,JH-F邻位＝9.1Hz,JH-H＝9.0Hz,JH-H＝2.6Hz,6-ArH),7.29(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.82(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.87(1H,quart,JH-H＝9.0Hz,JH-F间位＝4.3Hz,7-ArH),8.00(1H,dd,JH-F＝9.1HZ,JH-H＝2.5Hz,4-ArH),8.28(1H,s,2-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(3-氯丙基)-5-氟吲哚(II-4)的合成
以化合物VIII-4(4.00g,10.53mmol)和硼氢化钠(7.17g,189.54mmol)为原料，操作过程同化合物II-1，得白色固体(II-4)3.20g，收率83.06％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.09(2H,quint,J＝6.8Hz,-CH2 CH2 CH2Cl),2.33(3H,s,-CH3),2.79(2H,t,J＝7.1Hz,ArCH2-),3.50(2H,t,J＝6.3Hz,-CH2Cl),7.03(1H,sext,JH-H＝9.0Hz,JH-F邻位＝8.8Hz,JH-H＝2.5Hz,6-ArH),7.12(1H,dd,JH-F＝8.8Hz,JH-H＝2.5Hz,4-ArH),7.21(2H,d,J＝8.4Hz,2’-ArH),7.39(1H,s,2-ArH),7.72(2H,d,J＝8.4Hz,1’-ArH),7.93(1H,quart,JH-H＝9.0Hz,JH-F间位＝4.4Hz,7-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(3-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)丙基-5-氟吲哚(III-4)的合成
以化合物II-4(1.20g,3.30mmol)，N-Boc哌嗪(0.92g,4.93mmol)，三乙胺(10ml)和碘化钾为原料，操作过程同化合物III-1，得淡黄色油状物(III-4)1.00g，收率59.06％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s,-CH3),1.77～1.89(2H,m,ArCH2 CH2 CH2N＜),2.28～2.38(9H,m,ArCH3&哌嗪氢&ArCH2-),2.63(2H,t,J＝7.4Hz,-CH2N＜),3.39～3.47(4H,m,哌嗪氢),7.01(1H,sext,JH-H＝9.0Hz,JH-F邻位＝8.8Hz,JH-H＝2.5Hz,6-ArH),7.12(1H,dd,JH-F＝8.8Hz,JH-H＝2.5Hz,4-ArH),7.19(2H,d,J＝8.3Hz,2’-ArH),7.35(1H,s,2-ArH),7.71(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.92(1H,quart,JH-H＝9.0Hz,JH-F间位＝4.4Hz,7-ArH).
3-(3-哌嗪基)丙基-5-氟-1H-吲哚(IV-4)的合成
以化合物III-4(1.00g,1.94mmol)，饱和HCl(g)的乙酸乙酯(50ml)和NaOH(1.19g,29.85mmol)为原料，操作过程同化合物IV-1，得白色固体(IV-4)0.38g，收率74.92％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.81～1.93(2H,m,ArCH2 CH2 CH2N＜),2.34～2.57(6H,m,ArCH2-&哌嗪氢),2.70(2H,t,J＝7.5Hz,-CH2N＜),2.81～3.01(4H,m,哌嗪氢),6.89(1H,sext,JH-F邻位＝9.1Hz,JH-H邻位＝9.0Hz,JH-H间位＝2.0Hz,6-ArH),6.96(1H,s,2-ArH),7.13～7.25(2H,m,ArH),8.40～9.31(1H,brs,活泼氢).
3-(3-(4-(6-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基-5-氟-1H-吲哚(I-4)的合成
以化合物IV-4(0.50g,1.92mmol)和化合物V-1(0.40g,2.30mmol)为原料，操作过程同化合物I-1，得黄色固体(I-4)0.68g，收率为88.96％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.82～1.96(2H,m,ArCH2 CH2 CH2CH2N＜),2.45(1H,t,J＝7.4Hz,ArCH2-),2.49～2.58(4H,m,哌嗪氢),2.76(2H,t,J＝7.4Hz,-CH2N＜),3.53～3.64(4H,m,哌嗪氢),6.92(1H,m,ArH),7.03(1H,s,ArH),7.19～7.29(2H,m,ArH),7.99(1H,s,ArH),8.02(1H,brs,ArH).
实施例5
3-(3-(4-(6-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基-1H-吲哚(I-5)的合成
N-(对甲苯磺酰基)吲哚(VII-3)的合成
以化合物VI-3(5.00g,42.68mmol)和对甲苯磺酰氯(8.77g,46.00mmol)为原料，操作过程同化合物VII-1，得无色油状物(VII-3)9.20g，收率79.44％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.35(3H,s,-CH3),6.66(1H,d,J＝3.6Hz,3-ArH),7.18～7.35(4H,m,ArH),7.52(1H,d,J＝8.1Hz,ArH),7.56(1H,d,J＝3.6Hz,2-ArH),7.76(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.99(1H,d,J＝8.4Hz,4-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(5-溴戊基)-吲哚(VIII-5)的合成
以化合物VII-3(4.00g,11.42mmol)，三氯化铝(4.26g,31.98mmol)和5-溴戊酰氯(IV-3,4.01g，20.10mmol)为原料，操作过程同化合物VIII-1，得白色固体(VIII-5)4.90g，收率83.58％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.86～2.05(4H,m,-(CH2)2 CH2Br),2.37(3H,s,-CH3),2.94(2H,t,J＝6.8Hz,-COCH2-),3.47(2H,t,J＝6.8Hz,-CH2Br),7.29(2H,d,J＝8.4Hz,2’-ArH),7.33～7.39(2H,m,-ArH),7.84(2H,d,J＝8.4Hz,1’-ArH),7.90～7.96(1H,m,-ArH),8.23(1H,s,2-ArH),8.31～8.36(1H,m,-ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(5-溴戊基)-吲哚(II-5)的合成
以化合物VIII-5(3.00g,6.91mmol)和硼氢化钠(4.70g,124.31mmol)为原料，操作过程同化合物II-1，得白色固体(II-5)2.31g，收率79.57％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41～1.93(6H,m,-CH 2(CH2)3 CH2Br),2.32(3H,s,-CH3),2.66(2H,t,J＝7.2Hz,ArCH2-),3.39(2H,t,J＝6.6Hz,-CH2Br),7.20(2H,d,J＝8.4Hz,2’-ArH),7.19～7.25(1H,m,ArH),7.27～7.33(2H,m,ArH),7.44～7.48(1H,m,ArH),7.74(2H,d,J＝8.4Hz,1’-ArH),7.98(1H,d,J＝8.5Hz,ArH).
1-对甲苯磺酰基-3-(5-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)戊基吲哚(III-5)的合成
以化合物II-5(1.20g,2.86mmol)，N-Boc哌嗪(0.80g,4.3mmol)，三乙胺(10ml)和碘化钾为原料，操作过程同化合物III-1，得淡黄色油状物(III-5)1.00g，收率为66.51％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32～1.76(15H,s,ArCH2 (CH2)3 CH2-&-CH3),2.30～2.43(9H,m,ArCH3&哌嗪氢&ArCH2-),2.66(2H,t,J＝7.5Hz,-CH2N＜),3.39～3.52(4H,m,哌嗪氢),7.17～7.26(3H,m,ArH),7.29～7.35(2H,m,ArH),7.47(1H,d,J＝7.5Hz,ArH),7.74(2H,d,J＝8.3Hz,1’-ArH),7.98(1H,d,J＝8.3Hz,ArH).
3-(5-哌嗪基)戊基-1H-吲哚(IV-5)的合成
以化合物III-5(1.00g,1.90mmol)，饱和HCl(g)的乙酸乙酯(50ml)和NaOH(1.19g,29.85mmol)为原料，操作过程同化合物IV-1，得淡黄色油状物(IV-5)0.37g，收率为71.67％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35～1.83(6H,m,ArCH2 (CH2)3 CH2N＜),2.18～2.27(1H,brs,活泼氢),2.33(2H,t,J＝7.5Hz,ArCH2-),2.43(4H,s,哌嗪氢),2.76(2H,t,J＝7.5Hz,-CH2N＜),2.84～3.02(4H,m,哌嗪氢),6.95(1H,s，2-ArH),7.06～7.23(2H,m,ArH),7.34(1H,d,J＝9.0Hz,4-ArH),7.60(1H,d,J＝9.0Hz,7-ArH),8.18～8.43(1H,brs,活泼氢).
3-(3-(4-(6-氨基-5-硝基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙基-1H-吲哚(I-5)的合成
以化合物IV-5(0.50g,1.85mmol)和化合物V-1(0.39g,2.21mmol)为原料，操作过程同化合物I-1，得黄色固体(I-5)0.63g，收率为83.49％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.28～1.72(6H,m,ArCH2 (CH2)3 CH2N＜),2.48(2H,t,J＝7.5Hz,ArCH2-),2.56～2.64(4H,m,哌嗪氢),2.68(2H,t,J＝7.4Hz,-CH2N＜),3.42～3.56(4H,m,哌嗪氢),6.91～7.11(3H,m,ArH),7.32(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.49(1H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.97(1H,s,ArH),8.00(2H,brs,NH2-),10.71(1H,brs,ArH).
实施例6
本发明部分化合物的药理学实验及结果如下：
[3H]-5-HT重摄取实验
(1)实验方法建立：CHO-K1细胞转染hSERT基因48hrs后，用缓冲液HBSSH(Hanks’balanced salt solution 20mM HEPES)洗细胞2次，然后加入25nM的[3H]-5-HT，37℃孵育30min。NaOH裂解细胞后，MicroBeta2仪读数。
(2)化合物筛选：细胞转染48hrs后，用培养基将待测化合物稀释至(400/40μM)后按50μl/孔加入细胞对应化合物终浓度为100μM和10μM，每个浓度3个平行孔。对应的2个待测阳性化合物稀释5个浓度点，启始浓度为100μM，4倍稀释。加入化合物后孵育30min，然后加入25nM的[3H]-5-HT，37℃孵育30min。0.5M NaOH(60μl)裂解细胞后，取50μl裂解细胞液，加入200μl液闪液MicroBeta2读数。
(3)目标化合物抑制率的测定：应用3H-5HT UPTAKE ASSAY检测待测化合物抑制活性，并同时做了1个阳性化合物。待测化合物和阳性化合物分别取100μM和10μM 2个测定浓度。实验结果：
待测化合物和维拉佐酮[3H]-5-HT重摄取抑制率测定结果，结果见表1。
表1.部分化合物对目标化合物对[3H]-5-HT重摄取的抑制活性
Figure BDA0002568879040000121
表1结果显示，本发明化合物对[3H]-5-HT重摄取有一定的抑制活性，其中化合物I-2、I-3对[3H]-5-HT重摄取的抑制活性与阳性药维拉佐酮相当。

Claims (10)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002568879030000011
其中：n＝1～5的整数；
R1代表H、卤素、OH、C1-3的烷氧基、NO2、NH2、NHCOCH3、CN、CF3；
R2代表H、卤素、CN、C1-4烷基、CF3、OH、C1-3的烷氧基、NO2、NH2、NHCOCH3、COOCH3或COOCH2CH3。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1代表H、卤素、OH、OCH3、NO2、NH2或CN；优选H、CN、OCH3、NO2或卤素。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2代表H、Cl、NO2或NH2，优选NO2或NH2。
4.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于n＝1～3的整数。
5.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于n＝2或3，R1代表H、F、CN，R2代表NO2。
6.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式(I)的化合物选自以下任意一种:
Figure FDA0002568879030000012
Figure FDA0002568879030000021
7.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为所述的通式(I)化合物与酸形成的酸加成盐，所述的酸选自：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸中的任意一种。
8.权利要求1的化合物(I)的制备方法，包括：
Figure FDA0002568879030000031
X＝Cl、Br或I；Ts为对甲苯磺酰基。
9.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
10.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物中的用途。
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孟繁浩 *

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