CN1202894A - 用于治疗变态反应疾病的取代的4－(1 h－苯并咪唑－2－基－氨基)哌啶 - Google Patents

用于治疗变态反应疾病的取代的4－(1 h－苯并咪唑－2－基－氨基)哌啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的取代的式(1)哌啶衍生物,其立体异构体和其药用盐,它们可用作组胺受体拮抗剂和速激肽受体拮抗剂。这种拮抗剂可用于治疗过敏性鼻炎,包括季节性鼻炎和窦炎;炎性肠疾病,包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎;哮喘;支气管炎;和呕吐。

Description

用于治疗变态反应疾病的取代的4-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)哌啶
本发明涉及新的取代的4-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)哌啶衍生物(本文中称作化合物或式(1)化合物)和它们作为组胺受体拮抗剂和速激肽受体拮抗剂的用途。这种拮抗剂可用于治疗哮喘；支气管炎；炎性肠疾病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；变态反应；和呕吐。
可以应用本发明化合物的药物活性如组胺受体拮抗作用和速激肽受体拮抗作用。组胺应答的拮抗可通过阻断组胺受体实现。速激肽应答的拮抗可通过阻断速激肽受体实现。本发明的一个目的是提供新的和有用的组胺拮抗剂。本发明的另一目的是提供新的和有用的速激肽拮抗剂。具体地说，本发明的目的是这些化合物显示了组胺和速激肽受体拮抗的二种作用。
发明概述
本发明提供了下式新的取代的哌啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure A9619836000141
其中m是2或3；n是0或1；q是1或2；r是0或1；G1是-CH2-或-C(O)-；G2是-CH2-，-CH(CH3)-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；Ar1是选自下述的基团：
其中R1是1-3个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、羟基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是1-2个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Ar2是选自下述的基团：
Figure A9619836000152
其中Z是1或2；R20是1-2个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、羟基、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R3是1-3个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、羟基、卤素、-OCF3-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)dS(O)bR22、-(CH2)eCN、-O(CH2)cCO2R23、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3，其中c是1-5的整数；b是0、1或2；d是0或1；e是0或1；R22是C1-C4烷基；R23是氢或C1-C4烷基；R21是氢或选自下述的基团：p4图
Figure A9619836000161
其中f是0或1；R25是氢或-CH3；R24是选自下述基团：氢、C1-C4烷基、-CF3-、苯基、S(O)xR26和CH2NCH3，其中x是0、1或2；R26是C1-C4烷基；X是选自下述的基团：
Figure A9619836000162
其中R4是1-3个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、-CH3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5是选自下述基团：氢、C1-C4烷基、-(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8、-(CH2)jCN、-(CH2)uCO2R6、-(CH2)uC(O)NR16R17、-(CH2)uC(O)(CH2)iCH3、-(CH2)pAr3、-(CH2)w-O-R7、-CH2CH＝CHCF3、-(CH2)2CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH2CH3-CH2CH＝C(CH3)2和-(CH2)qS(O)kR19；其中w是2-5的整数；t是1-3的整数；j是1-5的整数；u是1-5的整数；i是0、1或2；p是1-5的整数；g是2或3；k是0、1或2；R6是氢或C1-C4烷基；R8是氢或C1-C4烷基；R16是氢或C1-C4烷基；R17是氢或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基或是下式基团：Ar3是选自下述的基团：
Figure A9619836000172
其中R9是1-3个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13；其中R13选自氢或C1-C4烷基；R10是1-2个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R11选自下述基团：氢、-CH3和-CH2OH；R12选自下述基团：氢、C1-C4烷基和苄基；R18选自下述基团：氢、卤素、-CH3和-CH2OH；R7是氢、C1-C4烷基、-(CH2)yCF3、-CH2CN或选自下式的基团：
Figure A9619836000182
其中v是1-3的整数；y是0-2的整数；R14选自下述基团：氢、卤素、C1-C4烷基和-CO2R15，其中R15是氢或C1-C4烷基；条件是当G1是-C(O)-时，G2是-CH2-或-CH(CH3)-，和G3是-CH2-；以及条件是当G2是-C(O)-时G1是-CH2-和G3是-CH2-；以及进一步条件是当G3是-C(O)-时，G1是-CH2-和G2是-CH2-或-CH(CH3)-。
本领域熟练技术人员可以理解的是，根据所存在的取代基的性质不同，式(1)化合物可以立体异构体存在。在本申请中提到一种式(1)化合物时就意味着包括了特定的立体异构体或者立体异构体的混合物。就式(1)表示的化合物的立体化学而言，如要指明，可在化合物前面加上符号(+)-和(-)-，或(R)-和(S)-，或(E)-和(Z)-。公认的是，在取代的3-芳基-3-((哌啶-1-基)烷基)吡咯烷、取代的3-芳基甲基-3-((哌啶-1-基)烷基)吡咯烷、取代的3-芳基-3-((哌啶-1-基)烷基)哌啶和取代的3-芳基甲基-3-((哌啶-1-基)烷基)哌啶中，吡咯烷或哌啶的3-位是不对称的，因此可以有(R)-或(S)-构型，或是其混合物。公认的是，当G2是-CH(CH3)-时，式(1)化合物的带有甲基的碳是不对称的，因此可以有(R)-或(S)-构型，或是其混合物。公认的是，当R5是-CH2CH＝CHCF3、-CH2CH＝CHCH3和-CH2CH＝CHCH2CH3-时，式(1)化合物可以存在立体异构体，并且可以有(E)-或(Z)-构型，或是其混合物。
这些特定的立体异构体可采用对映体纯或几何异构体纯的原料，或者采用富含对映体或几何异构体的原料通过立体有择合成制备。也可以通过本领域的已知技术如手性固定相色谱、酶催化拆分或将为此目的使用的试剂形成的加成盐进行分步重结晶来拆分和回收特定的立体异构体，如在有机化合物的立体化学(Stereochemistry of OrganicCompounds)，E.L.Eiel，和S.H.Wilen，Wiley(1994)和对映体，外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)，J.Jacques，A.Collet，和S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述。
本领域熟练技术人员可以理解的是某些式(1)化合物可能存在有互变异构体。在本申请中提到任何一种式(1)化合物的互变异构体时意味着包括各种互变异构体形式和其混合物。
在本申请中使用的各种术语和符号是：
a)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；
b)术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的支链或直链的烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、环己基等；
c)术语“C1-C6烷氧基”是指的具有1-6个碳原子的支链或直链的烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环戊氧基、环己氧基等；d)符号-C(O)-或-(O)C-是指下式的羰基基团：e)符号 是指其立体化学不确定的键；
f)在实施例和制备方法中使用的下述术语具有下文所指出的意义：“kg”是指公斤；“g”是指克；“mg”是指毫克；“μg”是指微克；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“nmol”是指毫微摩尔；“L”是指升；“mL”或“ml”是指毫升；“μL”是指微升；“℃”是指摄氏度；“Rf”是指保留因子；“mp”是指熔点；“dec”是指分解；“bp”是指沸点；“mmHg”是指毫米汞柱表示的压力；“cm”是指厘米；“nm”是指毫微米；“[α]20 D”是在分米池中于20℃时钠的D线的旋光率；“c”是指浓度，以g/ml表示；“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“盐水”是指饱和氯化钠水溶液；“M”是指摩尔；“mM”是指毫摩尔；“μM”是指微摩尔；“nM”是指毫微摩尔；“TLC”是指薄层色谱；“HPLC”是指高效液相色谱；“HRMS”是指高分辨率质谱；“lb”是指磅；“gal”是指加仑；“L.O.D.”是指干燥损失；“μCi”是指微居里；“i.p.”是指腹膜内；“i.v.”是指静脉内；
g)下图表示苯基或取代苯基，可以理解的是该基团以1-位相连，用R表示的一个或多个取代基可连接于2、3、4、5或6的任一位置；
h)下图表示吡啶，取代的吡啶，吡啶基或取代的吡啶基，可以理解的是该基团可以2-、3-或4-位相连，还可以理解的是当该基团是以2-位相连时，用R表示的一个或多个取代基可连接于3、4、5或6的任一位置；当该基团是以3-位相连时，用R表示的一个或多个取代基可连接于2、4、5或6的任一位置；当该基团是以4-位相连时，用R表示的一个或多个取代基可连接于2、3、5或6的任一位置；
i)下图表示噻吩或噻吩基，可以理解的是该基团通过2-或3-位相连；
j)下图表示萘，取代的萘，萘基或取代的萘基，可以理解的是该基团可以1-或2-位相连，还可以理解的是当该基团是以1-位相连时，用R表示的一个或多个取代基可连接于2、3、4、5、6、7或8的任一位置；当该基团是以2-位相连时，用R表示的一个或多个取代基可连接于1、3、4、5、6、7或8的任一位置；
k)术语“对映体余量”或“ee”表示一种对映体的百分数，E1，是两种对映体以混合物形式存在时的余量，E1加上E2是
{(E1-E2)+(E1+E2)}×100％＝ee
1)术语“C1-C4烷基”是指的具有1-4个碳原子的饱和的直链或支链的烷基基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；
m)符号-CO2R-或-C(O)OR-是指下式基团：n)符号-C(O)NRR-是指下式基团：
Figure A9619836000222
o)下图：表示呋喃或呋喃基，可以理解的是该基团可通过2-或3-位相连；p)符号 是指伸向页面之外的键；q)符号
Figure A9619836000225
是指伸向页面之内的键；
r)术语“药学上可接受的盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”的表达方式是指用式(1)表示的碱化合物或其任一中间体的任何可利用的非毒性有机或无机酸的加成盐。可形成适当盐的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸的金属盐如一氢正磷酸钠和硫酸氢钾。可形成适当盐的有机酸的实例包括一、二或三羧酸，这些酸的实例例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基-苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸，和磺酸类如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以水合物的形式，也可以基本无水的形式存在。一般来说，这些化合物的酸加成盐可溶于水和各种亲水有机溶剂，与它们的游离碱形式相比通常有较高的熔点。
“药学上可接受的碱加成盐”的表达方式是指用式(1)表示的化合物或其任一中间体的任何可利用的非毒性有机或无机碱的加成盐。可形成适当盐的碱的实例包括碱金属或碱土金属的氢氧化物如氢氧化钠、钾、钙、镁或钡；氨，和脂族、脂环族或芳族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
式(1)的优选实施方案如下：
1)其中q是1的化合物是优选的；
2)其中r是0的化合物是优选的；
3)其中m是2的化合物是优选的；
4)其中G1是-CH2-的化合物是优选的；
5)其中G2是-C(O)-的化合物是优选的；
6)其中X是下式基团的化合物是优选的：
Figure A9619836000231
7)其中X是下式基团的化合物是更优选的：
Figure A9619836000232
其中R5是-(CH2)pAr3，其中的p是1，和Ar3是4-氟苯基、吡啶基、呋喃基、5-甲基呋喃基或5-羟甲基呋喃基。
8)其中X是下式基团的化合物是更优选的：
Figure A9619836000241
其中R5是-(CH2)w-O-R7，其中的w是2。
可以理解的是，式(1)的更优选实施方案选自所需的一个或多个式(1)的上述1-8的优选实施方案，或者可参照下文给出的实施例。
本发明的化合物实施例包括在下文。当然，适当时实施例中包括了化合物具有的特定立体异构体和非对映体，及其混合物，下列化合物仅是有代表性的，而不能以任何方式限制本发明的保护范围。
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苄基-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1，N-桥亚乙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1，N-桥亚乙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基-苄基)-1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羧基苄基)-1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苄基-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苄基-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苄基-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苄基-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苄基-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苄基-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苄基-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苄基-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基哌啶；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-苄基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)哌啶；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；
式(1)化合物可用下面的合成方法合成，制备成为本发明的中间体或最终产物：●  反应流程A.1涉及通过由结构式2的醇衍生得到的中间体烷基化合成式(1)化合物。●  反应流程A.2涉及通过由结构式2的醇衍生得到的醛还原胺化合成式(1)化合物。●  反应流程A.3涉及通过由结构式40的醇衍生得到的中间体芳酰基化或烷基化合成式(1)化合物。●  反应流程B涉及在反应流程A.1和A.2中用作原料的结构式2的醇的合成，结构式2中的G3是-CH2-；以及在反应流程A.3中用于制备结构式40的醇的结构式11的中间体的合成。●  反应流程C涉及结构式2的醇的合成，结构式2中的m是2，q是1，r是0和G3是-CH2-，反应流程C还涉及结构式8和18中间体的合成，结构式8的中间体在反应流程B中用于制备结构式2的醇，结构式18的中间体在反应流程A.3中用于制备结构式40的醇。●  反应流程D涉及在反应流程A.1和A.2中用作原料的结构式2的醇的合成，结构式2中的r是1和G1是-CH2-，反应流程D还涉及结构式26的中间体的合成，该中间体在反应流程A.3中用于制备结构式40的醇。●  反应流程E涉及在反应流程A.1和A.2中用作原料的结构式2的醇的合成，结构式2中的r是0和G1是-CH2-，反应流程E还涉及结构式35的中间体的合成，该中间体在反应流程A.3中用于制备结构式40的醇。
制备这些式(1)化合物的常规方法列于反应流程A.1。对本领域普通技术人员来说所用的试剂或原料都是容易得到的。除非另有说明，在反应流程A.1中所有的取代基如前文定义。
反应流程A.1
Figure A9619836000501
在反应流程A.1的步骤1中，将结构式2的适当的醇上的羟基转化成适当的离去基团而得到了结构式2a的化合物。
结构式2的适当醇是一种其立体化学为式(1)的最终产物所要求的醇，所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2为式(1)的最终产物所要求的定义。另外，结构式2的适当醇是在拆分后其立体化学为式(1)的最终产物所要求的立体化学的一种醇，以及所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2为式(1)的最终产物所要求的定义。结构式2的适当醇也可以是其立体化学为式(1)的最终产物所要求的立体化学的一种醇，和所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2和G3为式(1)的最终产物所要求的定义；以及Ar1和/或Ar2在脱保护后给出的Ar1和Ar2如式(1)的最终产物的定义。另外，结构式2的适当醇也可以是在拆分后其立体化学为式(1)的最终产物所要求的立体化学的一种醇，和所述的醇中的m，n，q，r，G1，G2和G3为式(1)的最终产物所要求的定义；以及Ar1和/或Ar2在脱保护后给出的Ar1和Ar2如式(1)的最终产物的定义。结构式2的适当醇可按照本文所述的和国际专利申请(PCT)号WO94/26735所述的方法制备，该申请的公开日为1994年11月24日。
适当的离去基团L1是可被结构式3的哌啶代替的而生成式(1)化合物的一种基团。适当的离去基团L1包括但不限于氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基、三氟甲磺酸基等。使羟基转化成离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸基、甲苯磺酸基、苯磺酸基和三氟甲磺酸基在本领域是已知的和方便的。
例如，使结构式2的适当醇与1.0至1.5摩尔当量的四溴化碳和1.0至1.75摩尔当量的三苯膦接触可得到其中L1是溴的化合物(P.J.Kocienski等人，J.Org.Chem.，42，353-355(1977))。反应按如下方法进行：使结构式2的醇与四溴化碳在适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中混合，然后在其中加入三苯膦于适当溶剂如二氯甲烷或氯仿的溶液。一般来说，反应在-10℃至室温的温度下进行，反应需要5分钟至24小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
其中L1是溴的化合物也可以通过使结构式2的适当醇与稍摩尔过量的三苯膦二溴化物接触制备(R.F.Borch等人，J.Am.Chem.Soc.，99，1612-1619(1977))。使适当的结构式2的醇与预先形成的三苯膦二溴化物接触而完成反应。反应在适当的溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行。反应在适当的碱如吡啶存在下进行。一般来说，反应在0℃至50℃的温度下进行，反应需要5分钟至24小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
另外，其中L1是甲磺酸基的化合物也可以通过例如使结构式2的适当醇与摩尔过量的甲磺酰氯接触制备。反应在适当的溶剂如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中进行。反应在适当的碱如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶存在下进行。一般来说，反应在-20℃至50℃的温度下进行，反应需要1至24小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
其中L1是碘的结构式2a化合物可由其中L1是甲磺酸基、氯或溴的结构式2a化合物通过交换反应如Finkelstein反应制备。
例如，使其中L1是甲磺酸基、氯或溴的结构式2a化合物与1.0至10.0摩尔的碘盐接触反应。该反应在适当的溶剂如丙酮、丁酮、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物、甲苯和乙腈中进行。一般来说，反应在室温至溶剂的回流温度下进行，反应需要1至24小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程A.1，步骤2中，结构式2a化合物与结构式3的适当哌啶化合物或其盐进行反应得到保护的式(1)化合物或者式(1)化合物。
结构式3的适当的哌啶或其盐是其中X如式(1)最终产物所需要的，或在脱保护和/或修饰后得到的X如式(1)最终产物所需要的的化合物。结构式3的适当哌啶在本领域是已知的和常用的，并且在下述文献中已有描述：欧洲专利申请0 393 783 A1；国际专利申请(PCT)WO 92/06086，公开于1992年4月16日，和WO 94/07495，公开于1994年4月14日；USP 4,835,161、4,908,372和4,219,559；J.Med.Chem.，28，1934-1943(1985)；J.Heterocyclic Chem.，24，31-37(1987)；J.Med.Chem.，28，1925-1933(1985)；DrugDevelopment Research，8，27-36(1986)；和J.Med.Chem.，28，1943-1947(1985)。适当的结构式3的哌啶可用本领域已知的方法制备，例如USP 4,988,689和5,023,256，国际专利申请(PCT)WO92/01697(公开于1992年2月6日)；WO 92/01687(公开于1992年2月6日)中所述的方法；以及与它们类似的方法，通过本领域已知的脱保护、保护和烷基化，按照生成适当的结构式3的哌啶所需要的顺序和数目完成此制备。
例如，结构式2a化合物与结构式3的适当的哌啶化合物或其盐接触反应得到保护的式(1)化合物或者式(1)化合物。反应在适当的溶剂如二噁烷、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、吡啶、乙腈、甲苯、甲苯/水混合物、氯苯或二甲基甲酰胺中进行。反应在有1.0至6.0摩尔当量的适当的碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺存在下进行。当使用结构式3的适当哌啶的盐时，可能需要再加入摩尔过量的适当的碱。在加入催化剂量，0.1至0.5摩尔当量的碘盐如碘化钠、碘化钾或四丁基碘化铵存在下反应更为有利。一般来说，反应在室温至溶剂的回流温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程A.1，选择性步骤3中，将其中R5是氢的被保护式(1)化合物或者式(1)化合物进行修饰得到其中R5不是氢的被保护式(1)化合物或者式(1)化合物。在反应流程A.1，选择性步骤3中还包括将被保护式(1)化合物脱保护得到式(1)化合物。
进行修饰的反应包括酰胺的形成和苯并咪唑氮原子的烷基化。使酯和酸形成酰胺在本领域是已知的和常用的。使用适当烷基化剂的苯并咪唑氮原子的烷基化是本领域已知和常用的。苯并咪唑氮原子的烷基化包括用α，β-不饱和亲电子试剂进行迈克尔加成。适当的烷基化试剂是能够转化成最终产物式(1)化合物所需R5基团或被保护的R5基团的试剂，被保护的R5基团脱保护后成为最终产物式(1)化合物所需的R5基团。
例如，将R5是氢的式(1)化合物与适当的烷基化试剂接触反应。适当的烷基化试剂是能够转化成最终产物式(1)化合物所需R5基团的试剂。适当的烷基化试剂包括，但不限于下述试剂：4-氟苄基溴、4-氟苄基氯、2-(氯甲基)呋喃、、3-(氯甲基)呋喃、2-(溴甲基)噻吩、3-(氯甲基)噻吩、2-(氯甲基)吡啶、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)吡啶、2-氯乙基乙基醚、2-氯乙基甲基醚、苄基氯、4-甲氧基苄基氯、5-(乙酰氧基甲基)-2-(氯甲基)呋喃、氯乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、溴乙酸甲酯、甲基碘、乙基碘、丙基碘、异丙基碘、丁基溴、2-异丙氧基乙基氯、2-苯氧基乙基氯、2-(4-氟苯氧基)乙基溴、2-(氯甲基)苯甲酸甲酯、3-(氯甲基)苯甲酸甲酯、4-(氯甲基)苯甲酸甲酯、2-(氯甲基)苯甲酸乙酯、2-(氯甲基)苯甲酸丙酯、N，N-二甲基-4-(氯甲基)苯甲酰胺、碘代乙酰胺、烯丙基氯、烯丙基溴、(E)-1-氯丁-2-烯、(Z)-1-氯丁-2-烯、1-氯-3-甲基丁-2-烯、2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基氯、2-三氟甲氧基乙基氯、1-氯-4，4，4-三氟丁-2-烯、(E)-1-氯戊-2-烯、(Z)-1-氯戊-2-烯、丙烯腈、丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、甲基乙烯基砜、苯基乙烯基砜等等。反应在适当的溶剂如二噁烷、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物、丙酮或乙腈中进行。反应在有1.0至6.0摩尔当量的适当的例如下述的碱存在下进行：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾、氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂或二异丙基乙基胺。一般来说，反应在-78℃至溶剂的回流温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
例如去除羟基保护基脱保护反应，或酯的水解反应，利用适当的保护基团例如在T.Greene所著的有机合成中的保护基团(ProtectingGroups in Organic Synthesis)中描述的基团，在本领域是已知的和常用的。
通过还原胺化制备式(1)化合物的一般合成方法如反应流程A.2所示。对本领域普通技术人员来说其中的试剂和原料是容易得到的。在流程A.2中，除非另有说明，所有的取代基如前文定义。为了制备Ar1是吡啶-2-基的式(1)化合物，优选采用反应流程A.2所示的还原胺化作用。
反应流程A.2
在反应流程A.2的步骤1中，将结构式2的适当醇用Swern方法氧化成为结构式2b的醛(A.J.Mancuso等人，J.Org.Chem.，43，2480-2482(1978)，C.M.Amon，J.Org.Chem.，52，4851-4855(1987)，T.T.Tidwell，Synthesis，857-870(1990))。结构式2的适当醇如在反应流程A.1的步骤1中所述。
例如，在-60℃左右，将大约2摩尔当量的二甲亚砜滴加到草酰氯、吡啶三氧化硫复合物或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中，加完后大约搅拌反应2分钟，将1摩尔当量的结构式2的醇加入，可以将其单独加入，也可以二氯甲烷溶液的形式加入。加完后将反应混合物搅拌5-45分钟，然后加入约3-5摩尔当量的三乙胺。搅拌反应混合物，同时在30分钟至2小时的时间使温度温热至室温。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程A.2，步骤2中，使结构式2b的化合物与结构式3的适当的哌啶或其盐接触进行还原胺化作用得到保护的式(1)化合物或者式(1)化合物。适当的结构式3的适当的哌啶或其盐如反应流程A.1中定义。
例如，使结构式2b的化合物与结构式3的适当哌啶化合物或其盐接触反应，反应中使用摩尔过量的适当还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠是优选的。用仲胺和醛进行还原胺化是本领域已知的和常用的，参见R.F.Borch等人，J.Am.Chem.Soc.，2897-2904(1971)。反应在适当的溶剂如乙醇、甲醇、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中进行。一般来说，反应在0℃至50℃的温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程A.2，选择性步骤3中，将其中R5是氢的被保护式(1)化合物或者式(1)化合物进行修饰得到其中R5不是氢的被保护式(1)化合物或者式(1)化合物，和/或如反应流程A.1，选择性步骤3所示还包括将被保护的式(1)化合物脱保护得到式(1)化合物。
制备其中的G1和G3是-CH2-的式(1)化合物的一般合成方法如反应流程A.3所示。对本领域普通技术人员来说其中的试剂和原料是容易得到的。在流程A.3中，除非另有说明，所有的取代基如前文定义。
反应流程A.3
反应流程A.3(续)
如在反应流程A.1的步骤1所述，在反应流程A.3的步骤1中，将结构式40的适当醇上的羟基转化成适当的离去基团得到结构式40a的化合物。
在反应流程A.3，步骤1中，结构式40适当醇是如下的一种醇：其中的立体化学如式(1)最终产物所需，以及m、q、r和Ar1如式(1)最终产物所需，和G1和G3是-CH2-。另外，结构式40适当醇可以是如下的一种醇：其中的立体化学在拆分后如式(1)最终产物所需，以及m、q、r和Ar1如式(1)最终产物所需，和G1和G3是-CH2-。结构式40适当醇可以是如下的一种醇：其中的立体化学如式(1)最终产物所需，m、q和r如式(1)最终产物所需和G1和G3是-CH2-；以及在Ar1脱保护之后得到的Ar1如式(1)最终产物所需。另外，结构式40适当醇可以是如下的一种醇：其中的立体化学在拆分后如式(1)最终产物所需，m、q和r如式(1)最终产物所需和G1和G3是-CH2-；以及Ar1在脱保护之后得到的Ar1如式(1)最终产物所需。
结构式40的适当醇可用下述方法制备：保护结构式11(反应流程B)化合物、结构式26(反应流程D)化合物和结构式35(反应流E)化合物(它们之中的羟基保护基已被除去)，以及结构式18(反应流程C)化合物的吡咯烷或哌啶上的氮。适当的胺保护基Pg3的选择和使用是本领域已知的和常用的，这些保护基团如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的。在反应流程A.3中使用苯甲酰胺和氨基甲酸酯保护基团如苯甲酰基、叔丁氧基羰基和乙氧羰基是优选的。反应流程A.3使用苯甲酰胺保护基团如苯甲酰基是更优选的。
如在反应流程A.1的步骤2所述，在反应流程A.3的步骤2中，将结构式40a的化合物与结构式3的适当哌啶化合物或其盐反应得到保护的结构式41的化合物。结构式3的适当哌啶是在反应流程A.1中提到的一种化合物。
在反应流程A.3，步骤3中，将保护的结构式41化合物脱保护得到结构式42的化合物。脱保护反应，如除去胺保护基的反应，例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的反应是本领域已知的和常用的。
在反应流程A.3的步骤4中，将结构式42的化合物芳酰基化或烷基化得到G1和G3是-CH2-的式(1)化合物或保护的式(1)化合物。芳酰基化可按照上文反应流程B选择性步骤7所述进行。烷基化可按照上文反应流程B选择性步骤8所述进行，以及可以通过如反应流程A.2，步骤2所述还原胺化进行烷基化。胺的芳酰基化或烷基化是本领域已知的和常用的。
在反应流程A.3，选择性步骤5中，将其中R5是氢的式(1)化合物或被保护式(1)化合物进行修饰得到其中R5不是氢的式(1)化合物或被保护式(1)化合物，和/或还包括如反应流程A.1，选择性步骤3所示的将保护的式(1)化合物脱保护得到式(1)化合物。
反应流程B是制备其中的G3是-CH2-的结构式2的醇的一般方法，所述醇在反应流程A.1和A.2中用作原料用来制备结构式11的胺，该胺在反应流程A.3中作为原料。对本领域普通技术人员来说其中的试剂和原料是容易得到的。在反应流程B中，除非另有说明，所有的取代基如前文定义。
反应流程B
反应流程B(续)
在反应流程B的步骤1中，将结构式5的适当的腈用结构式4的适当保护的醇烷基化得到结构式6的ω-保护的羟基烷基腈。
结构式5的适当的腈是其中的r和Ar1如式(1)的最终产物所需定义的化合物，或Ar1在脱保护之后成为如式(1)的最终产物所需定义的Ar1。结构式4的适当保护的醇是其中m如式(1)的最终产物所需定义的一种醇，以及离去基团L2是可以被从结构式5的适当腈衍生的阴离子所代替的一种基团。适当的离去基团包括但是不限于氯、溴、碘和甲磺酸基，碘和溴是优选的。适当的羟基保护基团Pg1，例如T.Greene在Protecting Grouns in Organic Synthesis中所述的基团的选择和使用是本领域已知的和常用的。使用四氢吡喃-2-基和叔丁基二甲基甲硅烷基通常是优选的。
例如，使结构式5的适当腈与1.0至1.2摩尔当量的结构式4的适当保护的醇接触反应。该反应在有等摩尔量的适当碱存在下进行，适当的碱例如氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠、叔丁醇钾和双异丙基氨化锂，氢化钠和双(三甲基甲硅烷基)氨化钠是优选的。反应在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应通常在-78℃至0℃进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程B，步骤2中，用溴-乙酸乙酯或溴丙酸乙酯使结构式6的ω-保护的羟基烷基腈烷基化得到结构式7的腈酯化合物。
例如，使结构式6的适当ω-保护的羟基烷基腈与大约为摩尔当量的溴-乙酸乙酯或溴丙酸乙酯接触反应。该反应在有大约摩尔当量的适当碱存在下进行，适当的碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨化钠和二异丙基氨化锂。反应在适当溶剂如四氢呋喃中进行。该反应通常在-78℃至0℃进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程B，步骤3中，将结构式7的腈酯化合物还原和环合得到结构式8的氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。环化可在还原后自发产生或在中间体胺分离后在一单独步骤中进行。
例如，在有氯化钴(II)六水合物存在下，或在有适当的催化剂如阮内镍或氧化铂存在时有氢存在的情况下，使结构式7的腈酯化合物与过量的适当还原剂如硼氢化钠接触。对其中的Ar1是噻吩基的式7化合物，在有氯化钴(II)六水合物存在下，用硼氢化钠是优选的。
在有氯化钴存在下，使用硼氢化钠时，反应在适当的溶剂如甲醇或乙醇中进行。该反应通常在0℃至50℃进行，反应需要1至72小时。在此条件下，一般会同时发生环合作用。产物可用本领域已知的技术如用含水的酸萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
当使用阮内镍时，反应在适当的含氨溶剂如乙醇/氢氧化铵水溶液或甲醇/氢氧化铵水溶液中进行。该反应通常在室温至70℃的温度下进行，反应在15psi至120psi的氢气压力下，和在为进行加压反应而设计的仪器如帕尔氢化仪中进行反应。在此条件下，一般会同时发生环合作用。可通过过滤和蒸发小心地除去催化剂以分离产物，产物可用萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法纯化。
当使用氧化铂时，反应在适当的溶剂如乙醇、甲醇、氯仿、乙醇/氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物中进行。该反应通常在室温至50℃的温度下进行，反应在15psi至120psi的氢气压力下，和在为进行加压反应而设计的仪器如帕尔氢化仪中进行反应。通常在此条件下会得到胺中间体，并且可以通过过滤和蒸发小心地除去催化剂以分离该中间体。在适当的溶剂如乙醇、甲醇、甲苯或氯苯中通过加热使胺中间体环合。该反应通常在50℃至溶剂的回流温度下进行。反应一般需要8至48小时。产物可用萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法纯化。
在反应流程B，选择性步骤4中，将结构式8的氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物用适当的烷基化试剂X-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化得到结构式9的1-芳烷基-氧代化合物。适当的烷基化试剂X-CH2-(CH2)n-Ar2是其中的X是甲磺酰基、氯、溴、或碘；n如式(1)最终产物所需定义，和Ar2如式(1)最终产物所需定义，或在脱保护之后得到的Ar2如式(1)最终产物所需定义一种化合物。
例如，使结构式8的氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物与1-5摩尔当量的适当烷基化试剂X-CH2-(CH2)n-Ar2接触反应。反应在适当的溶剂如四氢呋喃、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中进行。该反应在有碱存在下进行，碱例如氢化钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾或二异丙基氨化锂，氢化钠和双(三甲基甲硅烷基)氨化钾是优选的。该反应通常在0℃至50℃的温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程B，选择性步骤6中，将结构式9的1-芳烷基-氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱保护得到其中G1是-C(O)-的结构式2的醇。脱保护反应，例如除去羟基保护基是本领域已知的和常用的，所述羟基保护基可用例如T.Greene在Protecting Groups in OrganicSynthesis中所述的适当保护基团。
在反应流程B，选择性步骤5中，将结构式8的氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物还原得到结构式11的3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。
例如，使结构式8的氧代-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物与过量的适当还原剂如氢化铝锂、氢化铝或甲硼烷甲硫醚复合物进行反应。反应在适当的溶剂如四氢呋喃中进行。该反应通常在-0℃至溶剂的回流温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如使硼或铝的复合物停止反应、萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程B，选择性步骤7中，将结构式11的3-(ω-保护的羟基烷基)化合物用适当的芳基酸、芳基酯、芳酰基卤化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2进行芳酰基化，得到结构式12的1-芳基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。适当的芳基酸、芳基酯、芳酰基卤化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2是下面的一种化合物：其中A是羟基；活性酯如O-羟基琥珀酰亚胺、O-羟基苯并三唑；活性离去基团如氯、溴；或可形成酸酐的基团；或混合酸酐，n如式(1)最终产物所需定义，Ar2如式(1)化合物中所需定义，或在脱保护之后得到如式(1)化合物定义的Ar2。
例如，使结构式11的3-(ω-保护的羟基烷基)化合物与1至1.5摩尔当量的适当的芳基酸、芳基酯、芳酰基卤化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2进行接触反应。反应在适当的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或吡啶中进行。该反应在有碱存在下进行，碱例如碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或吡啶。该反应通常在-20℃至50℃的温度进行，反应需要1至6小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程B，选择性步骤8中，将结构式11的3-(ω-保护的羟基烷基)化合物用适当的烷基卤化物，X3-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化得到结构式13的1-芳烷基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。适当的烷基卤化物，X3-CH2-(CH2)n-Ar2是具有下述定义的一种化合物：其中的X3是氯或溴，n如式(1)最终产物所需定义，和Ar2如式(1)最终产物所需定义，或在脱保护之后得到的Ar2如式(1)所需定义。
例如，使结构式11的3-(ω-保护的羟基烷基)化合物与1.0-1.2摩尔当量的适当的烷基卤化物X3-CH2-(CH2)n-Ar2接触反应。反应在适当的溶剂如四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃/水、甲苯、甲苯/水或二甲基甲酰胺中进行。该反应在有碱存在下进行，碱例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。该反应通常在0℃至溶剂的回流温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程B，步骤9中，将结构式13的1-芳烷基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱保护得到其中G1、G2和G3是-CH2-的结构式2的醇。脱保护反应，如除去羟基保护基的反应是本领域已知的和常用的，所述羟基保护基可用例如T.Greene在Protecting Groups inOrganic Synthesis中所述的适当保护基团。
在反应流程B，步骤10中，将结构式12的1-芳基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱保护得到其中G1是-CH2-，G2是-C(O)-和G3是-CH2-的结构式2的醇。
反应流程C是制备其中的m是2，r是0和q是1的式8中间体的一般方法，在反应流程B中该中间体用于制备结构式2的醇；和在反应流程A.1和A.2中作为原料用来制备其中的m是2，r是0，q是1和G3是-CH2-的结构式2的醇。对本领域普通技术人员来说其中的试剂和原料是容易得到的。在反应流程C中，除非另有说明，所有的取代基如前文定义。
反应流程C
反应流程C(续)
Figure A9619836000701
在反应流程C的步骤1中，将结构式5a的适当的芳基乙腈用溴乙酸乙酯二烷基化得到结构式14的腈二酯化合物。结构式5a的适当的芳基乙腈是其中Ar1如式(1)最终产物所需定义，或在脱保护之后得到如式(1)所需定义的Ar1。
例如，使结构式5a的适当的芳基乙腈与2.0-3.0摩尔当量的适当的溴乙酸乙酯接触反应。该反应在有2.0-3.0摩尔当量的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨化钠或二异丙基氨化锂存在下进行。反应在适当的溶剂如四氢呋喃中进行。该反应通常在-78℃至0℃的温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程C，步骤2中，将结构式14的腈二酯化合物还原和环合得到结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。
例如，如反应流程B，步骤3所述，在有氯化钴(II)六水合物存在下，或在有适当的催化剂如阮内镍或氧化铂存在时有氢存在的情况下，使结构式14的腈二酯化合物与适当的还原剂接触。对其中的Ar1是噻吩基的式14化合物，在有氯化钴(II)六水合物存在下，用硼氢化钠是优选的。
在反应流程C，选择性步骤3中，将结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解得到结构式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，使结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与适当的水解剂如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂接触反应。反应在适当的溶剂如水、四氢呋喃/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中进行。该反应通常在0℃至溶剂的回流温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程C，步骤4中，将结构式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷还原得到结构式17的5-氧代-3-(2-羟基乙基)吡咯烷。
例如，使结构式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷与适当的甲硼烷试剂如甲硼烷的甲硫醚复合物接触反应。反应在适当的溶剂如四氢呋喃中进行。该反应通常在0℃至溶剂的回流温度下进行，反应完成后，小心加入适当的酸水溶液如1M盐酸溶液使反应停止。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
另外，也可以通过形成混合酸酐中间体，并使混合酸酐中间体与温和的适当还原剂如硼氢化钠接触而使结构式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷还原。
例如，在适当的溶剂如四氢呋喃或乙醚中，使结构式16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷与1.2至1.7摩尔当量的适当碱如N-甲基吗啉接触反应。将反应混合物冷却至-50℃至0℃，优选-25℃至-20℃，然后加入1.2至1.7摩尔当量的氯甲酸异丁基酯。搅拌反应30分钟至3小时使之形成混合酸酐。在形成混合酸酐后，加入硼氢化钠。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程C，步骤5中，保护结构式17的5-氧代-3-(2-羟基乙基)吡咯烷得到结构式8的5-氧代-3-(ω-保护的羟基乙基)吡咯烷，其中m是2，r是0和q是1，该化合物在反应流程B中用来制备结构式2的化合物。所述适当保护基例如T.Greene在Protecting Groupsin Organic Synthesis中所述的保护基的选择和使用在本领域是已知的和常用的。
如反应流程B的选择性步骤5所述，在反应流程C，选择性步骤6中，将结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷还原得到结构式18的3-(ω-保护的羟基乙基)吡咯烷。
在反应流程C，步骤7中，将结构式18的3-(ω-保护的羟基乙基)吡咯烷化合物用适当的芳酰基卤化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2进行芳酰基化，得到结构式2的醇。适当的芳酰基卤化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A-C(O)-(CH2)n-Ar2是下面的一种化合物：其中A1是活性离去基团如氯、溴；或可形成酸酐或混合酸酐的基团；n如式(1)最终产物所需定义，Ar2如式(1)化合物所需定义，或在脱保护之后得到如式(1)化合物所需的Ar2。
例如，使结构式18的3-(ω-保护的羟基乙基)吡咯烷化合物与1至1.1摩尔当量的适当芳酰基卤化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2进行接触反应。反应在适当的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或乙醚中进行。该反应在有碱存在下进行，碱例如N-甲基吗啉、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠。该反应通常在-78℃至室温的温度下进行，反应一般需要1至24小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
另外，例如使结构式18的3-(ω-保护的羟基乙基)吡咯烷化合物与1至1.1摩尔当量的适当芳酰基卤化物、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2在Schotten-Baumann条件下进行接触反应。反应在适当的溶剂混合物如丙酮/水、四氢呋喃/水或乙酸乙酯/水中进行。该反应在有碱存在下进行，碱例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸钠。该反应通常在-20℃至50℃的温度下进行，反应一般需要15分钟至24小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程C，选择性步骤8中，将结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷用适当的烷基卤化物X4-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化得到结构式19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。适当的烷基卤化物X4-CH2-(CH2)n-Ar2是下述的一种化合物：其中的X4是氯、溴或碘；n如式(1)最终产物所需定义，和Ar2如式(1)最终产物所需定义，或在脱保护之后得到如式(1)最终产物所需定义的Ar2。
例如，使结构式15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与1.0至1.2摩尔当量的适当烷基卤化物X4-CH2-(CH2)n-Ar2接触反应。反应在适当的溶剂如四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈或二甲基甲酰胺中进行。该反应在有碱存在下进行，碱例如氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠或叔丁醇钾。该反应通常在0℃至50℃的温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程C，步骤9中，将结构式19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解得到结构式20的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，使结构式19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与适当的水解剂如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂接触反应。反应在适当的溶剂如水、四氢呋喃/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中进行。该反应通常在0℃至溶剂的回流温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
如上文反应流程C的步骤4所述，在反应流程C，步骤10中，将结构式20的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷还原，得到其中的r是0，q是1，m是2，G1是-C(O)-和G2和G3是-CH2-的结构式2的醇。
反应流程D是制备其中G1是-CH2-的结构式2的醇的合成方法，该化合物在反应流程A.1和A.2中用作原料。对本领域普通技术人员来说其中的试剂和原料是容易得到的。在反应流程D中，除非另有说明，所有的取代基如前文定义。
反应流程D
Figure A9619836000751
反应流程D(续)
Figure A9619836000761
在反应流程D，步骤1中，将结构式21的适应化合物用适当的烷基化试剂烷基化得到结构式22的1-芳烷基-2-氧代化合物。适当的结构式21化合物是其中q如式(1)所需定义的一种化合物。适当的烷基化试剂X-CH2-(CH2)n-Ar2如在反应流程B，选择性步骤4中定义。
例如，使适当的结构式21化合物与1-5摩尔当量的适当烷基化试剂X-CH2-(CH2)n-Ar2接触反应。反应在适当的溶剂如四氢呋喃中进行。该反应在有碱存在下进行，碱例如氢化钠、叔丁醇钾或双(三甲基甲硅烷基)氨化钾，双(三甲基甲硅烷基)氨化钾是优选的。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程D，步骤2中，将结构式22的1-芳烷基-2-氧代化合物用适当的芳甲基化试剂芳甲基化，得到结构式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物。适当的芳甲基化试剂，X5-CH2-Ar1是具有下述定义的一种化合物：其中的X5是甲磺酰基、氯、溴或碘，Ar1如式(1)所需定义，或是在脱保护之后得到如式(1)所需定义的Ar1。适当的芳甲基化试剂包括，但不限于苄基溴、苄基氯、3，4，5-三甲氧基苄基甲磺酸酯、4-氟苄基溴、4-氟苄基氯、3，4-二氟苄基氯、3，4-氟苄基溴、4-甲氧基苄基氯、3，4-二甲氧基苄基溴、3，4-二甲氧基苄基氯、3，4-二氯苄基溴、3，4-二氯苄基氯、3-氯苄基溴、4-氯苄基氯、2，4-二氟苄基溴、2，4-二氟苄基氯、2-(溴甲基)噻吩、2-(氯甲基)吡啶、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)吡啶、1-(氯甲基)萘、2-(氯甲基)萘，等等。
例如，使结构式22的1-芳烷基-2-氧代化合物与1-5摩尔当量的适当芳甲基化试剂接触反应。反应在适当的溶剂如四氢呋喃中进行。该反应在有碱如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂存在下进行。该反应通常在0℃至-78℃温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程D，步骤3中，将结构式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物用适当保护的醇，Pg2O-(CH2)m-L3烷基化得到结构式24的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。
适当保护的醇，Pg2O-(CH2)m-L3是下述的一种化合物：其中m如式(1)最终产物所需定义和离去基团L3，L3是可被由结构式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物衍生得到的阴离子代替的基团。适当的离去基团L3包括但不限于甲磺酰基、氯、溴和碘。适当的羟基保护基团如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的基团是本领域已知的和常用的。在反应流程D中，使用叔丁基二甲基甲硅烷基是优选的。
例如，使结构式23的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物与1.0-1.2摩尔当量的适当保护的醇Pg2O-(CH2)m-L3接触反应。该反应在有等当量的适当的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂存在下进行。反应在适当的溶剂如四氢呋喃中进行。该反应通常在-78℃至0℃温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程D，选择性步骤4中，将结构式24的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱保护得到其中r是1和G3是-C(O)-的结构式2的醇。脱保护反应，如除去羟基保护基的反应是本领域已知的和常用的，所述羟基保护基可用例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的适当保护基团。
在反应流程D，选择性步骤5中，将结构式24的1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物还原得到结构式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。
此反应如反应流程B，选择性步骤5所述进行，并可除去保护基团Pg2。在除去保护基团Pg2时，可引入相同的或另外的保护基团Pg2，再者，后续的各个步骤可以未保护的羟基化合物的形式进行。
在反应流程D，步骤6中，将结构式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱苄基得到结构式26的3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。适当的结构式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物是具有下述定义的一种化合物：其中n是0和Ar2是苯基或4-甲氧基苯基；和m、q和Ar1如式(1)最终产物所需定义，或者在脱保护后得到如式(1)最终产物所需定义的Ar1。
例如，将适当的结构式25的1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物氢化。反应在适当的溶剂如乙醇、甲醇或水中进行。该反应在有适当的催化剂如20％氢氧化钯-碳存在下进行，反应在大气压至大约100psi的压力下进行。当反应在高于大气压的条件下进行时，需要在适当的压力仪器如帕尔仪或高压釜中进行。该反应通常在50℃至0℃的温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
如反应流程B，选择性步骤7所述，在反应流程D，步骤7中，将结构式26的3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物芳酰基化得到结构式27的1-芳酰基-3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物。
如果需要，在反应流程D，步骤8中，将结构式27的1-芳酰基-3-芳甲基-3-(ω-保护的羟基烷基)化合物脱保护得到结构式2的醇，其中r是1，G3是-CH2-，和G2是-C(O)-。脱保护反应，如除去羟基保护基的反应是本领域已知的和常用的，所述羟基保护基可用例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的适当保护基团。
反应流程E是在反应流程A.1和A.2中用作原料的结构式2的醇的合成，结构式2中的r是0和G1是-CH2-。对本领域普通技术人员来说其中的试剂和原料是容易得到的。在反应流程E中，除非另有说明，所有的取代基如前文定义。
反应流程E
Figure A9619836000801
反应流程E(续)
Figure A9619836000811
在反应流程E，步骤1中，将适当的结构式28的芳基乙酸甲酯化合物用结构式29的适当的ω-氰基烷基化试剂烷基化得到结构式30的氰酯。
适当的结构式28的芳基乙酸甲酯化合物是按下述定义的一种化合物：其中的Ar1如式(1)化合物所需定义，或者在脱保护后得到如式(1)化合物所需定义的Ar1。结构式29的适当的ω-氰基烷基化试剂是其中的q如式(1)化合物所需定义和L4是氯或溴的化合物。结构式29的适当的ω-氰基烷基化试剂的实例包括α-氯代乙腈、α-溴代乙腈、丙烯腈、β-氯代丙腈和β-溴代丙腈。
例如，使适当的结构式28的芳基乙酸甲酯化合物与0.8-1.2摩尔当量的结构式29的适当的ω-氰基烷基化试剂接触反应。反应在适当的溶剂如四氢呋喃中进行。该反应在有碱存在下进行，碱例如氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂或双(三甲基甲硅烷基)氨化钾。该反应通常在0℃至-78℃的温度下进行，反应需要1至72小时。产物可用本领域已知的技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶的方法分离和纯化。
在反应流程E，步骤2中，如反应流程B，步骤3所述将结构式30的氰酯还原和环合得到结构式31的2-氧代-3-芳基化合物。
在反应流程E，步骤3中，如反应流程D，步骤1所述将结构式31的2-氧代-3-芳基化合物用适当的烷基化试剂烷基化得到结构式32的1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反应流程E，步骤4中，如反应流程D，步骤3所述将结构式32的1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物用适当保护的醇，Pg2O-(CH2)m-L3烷基化得到结构式33的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反应流程E，步骤5中，将结构式33的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物脱保护得到结构式2的醇，其中的r是0和G3是-C(O)-。脱保护反应，如除去羟基保护基的反应是本领域已知的和常用的，所述羟基保护基可用例如T.Greene在ProtectingGroups in Organic Synthesis中所述的适当保护基团。
在反应流程E，选择性步骤6中，将结构式33的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物还原得到结构式34的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物。
此反应可按照反应流程B，选择性步骤5所述进行，并可除去保护基团Pg2。在除去保护基团Pg2时，可引入相同的或另外的保护基团Pg2，再者，后续的各个步骤可以无保护的羟基化合物的形式进行。
在反应流程E，步骤7中，可按照反应流程D，步骤6中所述将结构式34的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物脱苄基得到结构式35的3-(ω-保护的羟基烷基)-3-芳基化合物。适当的结构式34的3-(ω-保护的羟基烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物是具有下述定义的一种化合物：其中n是0和Ar2是苯基或4-甲氧基苯基；和m、q和Ar1如式(1)最终产物所需定义，或者Ar1是在脱保护后得到如式(1)最终产物所需定义的Ar1。
在反应流程E，步骤8中，如反应流程B，选择性步骤7所述将结构式35的3-(ω-保护的羟基烷基)-3-芳基化合物芳酰基化得到结构式36的1-芳酰基-3-(ω-保护的羟基烷基)-3-芳基化合物。
如果需要，在反应流程E，步骤9中，将结构式36的1-芳酰基-3-(ω-保护的羟基烷基)-3-芳基化合物脱保护得到结构式2的醇，其中r是0，G3是-CH2-，和G2是-C(O)-。脱保护反应，如除去羟基保护基的反应是本领域已知的和常用的，所述羟基保护基可用例如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述的适当保护基团。
下面实施例和制备例说明了式(1)化合物的典型合成方法。可以理解地是，这些实施例仅仅用于说明，而不会以任何方式限制本发明的范围。
制备例1
(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺
将2-氯-1H-苯并咪唑(5.0g，33mmol)和1-苄基-4-氨基哌啶(14.2g，75mmol)混合并加热至150℃。12小时后，冷却，在水和氯仿之间分配，必要时可加热。分层，在有机相中加入甲醇和甲苯。真空蒸发有机相得到固体。用乙酸乙酯研制此固体，过滤收集，干燥得到(1H-苯并咪唑-2-基)(1-苄基哌啶-4-基)胺：Rf＝0.30(2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。
将(1H-苯并咪唑-2-基)(1-苄基哌啶-4-基)胺(0.5g，1.6mmol)和四氢呋喃(10ml)混合并冷却至-78℃，向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(3.6ml，0.5M，甲苯中，1.6mmol)。30分钟后，加入2-氯乙基乙基醚(0.2g，1.8mmol)。温热至室温并加热至回流。4小时后，加入2-氯乙基乙基醚(0.2g，1.8mmol)和四丁基溴化铵(0.1g)。12小时后，冷却至室温，加水。分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-苄基哌啶-4-基)胺：Rf＝0.55(2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。
将(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-苄基哌啶-4-基)胺(0.51g，1.35mmol)、20％氢氧化钯-碳和甲醇(40ml)混合，在帕尔仪中于40psi的初始压力下进行氢化。24小时后，通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以4％三乙胺/甲醇为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.28(2％三乙胺/甲醇)。
实施例11-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷1.1  3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯的合成
将3，4-二甲氧基苯基乙腈(20g，113mmol)和无水四氢呋喃(100ml)混合，在干冰/丙酮冷却浴中冷却。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(226ml，1M，THF中，226mmol)。加入完成后，将反应混合物温热至10℃并搅拌15分钟，在干冰/丙酮冷却浴中冷却，滴加溴乙酸乙酯(37.7g，226mmol)，溴乙酸乙酯加完后将反应混合物温热至室温。18小时后，反应混合物于乙醚和水之间分配，用水和饱和氯化铵水溶液萃取有机相，分离的有机相用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以33％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，于82℃真空除去残余溶剂得到标题化合物：Rf＝0.37(硅胶，33％乙酸乙酯/己烷)元素分析，C18H23NO6计算值：C 61.88；H 6.64；N 4.01；
               测定值：C 61.79；H 6.62；N 3.91。12  (3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯(1.3g，3.24mmol)和氯化钴(II)六水合物(1.54g，6.48mmol)于甲醇(50ml)中混合，同时用冰浴使温度保持在20℃或在20℃以下，并分批加入硼氢化钠(2.17g，57mmol)。加完后，使反应混合物在室温下静置18小时，真空蒸发反应混合物得到残余物。残余物在二氯甲烷和1M盐酸水溶液之间分配，水相用二氯甲烷萃取数次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。将此残余物用硅胶色谱纯化，以20/1乙酸乙酯/甲醇为洗脱液，在82℃真空除去残余的溶剂得到标题化合物：Rf＝0.74(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)；m.p.116-118℃；元素分析，C16H21NO5计算值：C 62.53；H 6.89；N 4.56；
                   测定值：C 62.52；H 6.85；N 4.50。1.3  3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将氢化铝锂(0.99g，26.0mmol)和无水四氢呋喃(20ml)混合，向其中缓慢地加入(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(2.0g，6.5mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液，加完后，加热至回流。18小时后，用冰浴冷却，滴加水(1ml)，滴加的速度是使反应混合物的温度不超过20℃。冷却至10℃，加入15％氢氧化钠溶液(1.0ml)。加水(3ml)，15分钟后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液得到标题化合物：Rf＝0.68(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)。
按下述方法制备分析样品：将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.51g，2.02mmol)和草酸(0.18g，2.00mmol)于四氢呋喃(70ml)中混合。18小时后过滤和真空干燥，用乙酸乙酯(100ml)研制，过滤和于81℃真空干燥，得到标题化合物的草酸盐：m.p.140-142℃；元素分析，C14H21NO3·C2H2O4
计算值：C 56.30；H 6.79；N 4.10；
测定值：C 56.15；H 6.76；N 4.13。1.4.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(2.27g，9.03mmol)和N-甲基吗啉(2.48ml，22.6mmol)于无水二氯甲烷(100ml)中混合。反应混合物用盐-冰浴冷却至-5℃，缓慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯(2.2g，9.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，温热至室温。18小时后，反应混合物用饱和碳酸钾水溶液萃取。有机相用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。此残余物用硅胶色谱纯化，以95％二氯甲烷/甲醇为洗脱液，得到残余物。此残余物和二氯甲烷(100ml)合并，用1M盐酸水溶液和饱和碳酸钾水溶液萃取三次。有机相用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。此残余物用硅胶色谱纯化，以20/1乙酸乙酯/甲醇为洗脱液，得到油：Rf＝0.14(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。在110℃真空干燥得到玻璃状的标题化合物：m.p.60-62℃；元素分析，C24H31NO7
计算值：C 64.70；H 7.01；N 3.14；
测定值：C 64.40；H 7.21；N 2.85。1.4.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(5.34g，21.2mmol)和碳酸钠(1.24g，11.7mmol)于乙酸乙酯/水(4/1)(120ml)中混合。反应混合物用盐-冰浴冷却至-5℃，缓慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯(5.14g，22.3mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液，加入的速度是使反应混合物的温度不超过0℃，同时使反应温度维持在0℃左右。18小时后，分离出有机层，并用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液萃取二次。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。合并水层和用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用二氯甲烷萃取中和的水层，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到另一残余物。将合并的残余物用硅胶色谱纯化，以10/1二氯甲烷/甲醇为洗脱液，得到残余物。此残余物和二氯甲烷(100ml)合并，用1M盐酸水溶液和饱和碳酸钾水溶液萃取三次。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)。1.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.43g，0.97mmol)、三乙胺(3.3ml，2.4mmol)和无水二氯甲烷(30ml)混合。反应混合物用盐-冰浴冷却至-5℃，缓慢加入甲磺酰氯(0.082ml，1.06mmol)，加入的速度是使反应混合物的温度不超过2℃。温热至室温。18小时后，加冰使反应停止。分离出有机层，并用1M盐酸水溶液萃取三次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取二次。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.48(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。1.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.51g，0.97mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.34g，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.25g，1.9mmol)在乙腈(5ml)中混合，加热至回流。54小时后，残余物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠溶液之间分配，分层，有机相用5％碳酸氢钠溶液和水萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/甲醇为洗脱液，得到残余物。此残余物和二氯甲烷合并，用水萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物，于60℃真空干燥该残余物得到标题化合物：Rf＝0.37(硅胶，1/1乙酸乙酯/甲醇)。1.7  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.48g，0.67mmol)和乙酸乙酯混合，向其中加入甲磺酸溶液(2.2ml，0.77M，乙酸乙酯中，1.7mmol)。24小时后，加入乙醚(150ml)形成固体。滗析出溶剂，加入乙醚(200ml)并搅拌。5小时后滗析出溶剂，加入乙醚(200ml)。24小时后，过滤收集固体，真空干燥得到标题化合物：m.p.125-130℃；元素分析，C40H53N5O7·2CH3SO3H·2.43H2O
计算值：C 53.00；H 6.97；N 7.36；
测定值：C 53.38；H 6.65；N 7.39。
制备例2
(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺
将2-氯-1H-苯并咪唑(17.75g，116mmol)和4-氟苄基溴(26.6g，141mmol)于二甲基甲酰胺(100ml)中混合，向其中加入氢氧化钠(50g)的水(75ml)溶液(注意，放热反应)。30分钟后，将反应混合物倾入水(1800ml)中并搅拌形成固体。1小时后，过滤收集固体，将固体溶于二氯甲烷，并用水萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用短硅胶柱色谱纯化，以5％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液，得到固体。在氯仿/己烷中重结晶，干燥后得到(1-(4-氟苄基)-2-氯-1H-苯并咪唑。
将(1-(4-氟苄基)-2-氯-1H-苯并咪唑(22.1g，84mmol)和4-氨基哌啶-1-基羧酸乙酯(27.7g，161mmol)混合并加热至170℃。4小时后，反应混合物在2.5M氢氧化钠水溶液和氯仿之间分配，分层，水层用氯仿萃取二次。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用短硅胶柱色谱纯化，依次以二氯甲烷和15％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，蒸发含各馏分的产物，用己烷研制，过滤和干燥得到(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺的固体。
将(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺(31.5g，79.4mmol)和48％氢溴酸(250ml)混合，加热至回流。1.5小时后，冷却和真空蒸发得到残余物。加水和氢氧化钠(60g)，和用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空蒸发得到固体，过滤收集固体，和用己烷/氯仿重结晶，干燥后得到标题化合物：m.p.212-215℃。
实施例21-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑
-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure A9619836000901
2.1.1  3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成
用实施例1.1的方法，使用3，4-二氯苯基乙腈(30.0g，0.161mol)制备。在乙醚中重结晶进行纯化得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)；m.p.68-69℃；元素分析，C16H17Cl2NO4
计算值：C 53.65；H 4.78；N 3.91；
测定值：C 53.69；H 4.79；N 3.93。2.1.2  3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成
将双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(4801b，1M，THF中)的溶液冷却至大约-10℃并搅拌。向其中加入3，4-二氯苯基乙腈的甲基叔丁基醚溶液(34.5重量％，125lb的溶液)，加入速度是使反应混合物的温度不超过大约10℃。将溴乙酸乙酯(94lb)和甲基叔丁基醚(大约125lb)混合并冷却至大约-18℃，然后用60-90分钟的时间加入上述制备的溶液。当色谱分析说明反应完成后，加入水(18gal)。向其中加入12M盐酸水溶液直到pH为大约4。如果pH下降到3以下，用20％氢氧化钠水溶液把pH值提高到pH为4。分层，有机相用盐水萃取，在40℃真空蒸发得到残余物。把残余物与异丙醇(大约45lb)混合，在40℃真空蒸发得到残余物。加异丙醇(190lb)，温热至大约35℃，然后冷却至-10℃左右得到固体。过滤收集固体，用冷异丙醇淋洗，离心后得到标题化合物，为含有异丙醇的湿饼。2.2.1(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)基乙酸乙酯的合成
用实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(10g，28mmol)，用硅胶色谱纯化，先用3％甲醇/二氯甲烷，再用6％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物。2.2.2(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(32g，89mmol)和乙醇(150ml)于帕尔仪中混合，加入阮内镍(100g)和浓氨水溶液(40ml)。在50psi氢化24小时。通过硅藻土板过滤，固体用乙醇洗涤，真空蒸发滤液得到残余物。此残余物用硅胶色谱纯化，以6％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)；m.p.87-90℃；元素分析，C14H15Cl2NO3
计算值：C 53.18；H 4.78；N 4.43；
测定值：C 53.34；H 4.71；N 4.51。2.2.3(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将阮内镍(24lb)和浓氨水溶液(19lb)混合，在压力反应器中加入3-氰基-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(15lb)和乙醇(117lb)的溶液，在200psi和35℃的情况下氢化。20小时后，冷却，打开容器，用氮气吹，过滤。用乙醇洗涤固体，真空蒸发滤液得到残余物。将此残余物溶于乙酸乙酯进行结晶和用庚烷研制该溶液得到一固体，收集固体得到标题化合物：元素分析，C14H15Cl2NO3
计算值：C  53.18；H 4.78；N 4.43；
测定值：C  53.18；H 4.72；N 4.46。2.2.4(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
在压力反应器中将3-氰基-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(6.7kg，含有异丙醇的湿饼，大约3％L.O.D.)和3C乙醇(52kg)混合，加入于水中的阮内镍(17.5kg，大约11kg活性催化剂)和浓氨水溶液(8.7kg)。在200psi和35℃的情况下氢化。反应完成后，冷却，打开容器，用氮气吹，通过过滤袋过滤，用乙醇洗涤，然后通过0.2微米的过滤桶过滤，和用乙醇洗涤固体。真空蒸发滤液得到标题化合物。2.2.5(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
在5加仑的高压釜中将阮内镍(用水洗涤二次和乙醇洗涤二次，3.6kg)、3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(1260g，3.51mol)乙醇(9L)和浓氨水溶液(1.6L)混合。在55psi下氢化。20小时后，打开容器，用氮气吹，过滤，用乙醇(大约1L)洗涤固体，真空蒸发滤液得到残余物。合并残余物和乙酸乙酯(10L)，并用水(1L)萃取二次，再有盐水萃取。有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。用乙酸乙酯(大约1.8L)和庚烷(大约7.2L)结晶残余物得到固体。收集固体得到标题化合物，m.p.98-99℃。2.3  3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
在冰-丙酮浴中将氢化铝锂溶液(450ml，1M的THF溶液，450mmol)冷却至-10℃，向其中滴加硫酸(12ml，99.999％，225.3mmol)的THF(35ml)溶液。(当把硫酸加入到THF之中和把硫酸/THF溶液加入到氢化铝锂溶液之中时要小心)。加完后，搅拌1小时。温热至室温后搅拌2小时。向其中滴加(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(23.2g，73.4mmol)的THF(70ml)溶液，于45-50℃加热36小时。冰浴中冷却，向其中滴加THF/水(1/1，70ml)。过滤和用THF和二氯甲烷洗涤滤饼，保留滤液。将滤饼与THF/水/15％氢氧化钠溶液(1L/70ml/20ml)混合并剧烈搅拌2小时。过滤并将滤液与上述得到的滤液合并，真空浓缩合并的滤液得到残余物。将残余物溶于二氯甲烷和用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。将其用乙醚重结晶得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，9∶1∶0.2，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)；m.p.91-94℃；元素分析，C12H15Cl2NO
计算值：C  55.40；H  5.81；N 5.38；
测定值：C  55.64；H  5.88；N 5.20。2.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(288mg，1.1mmol)和4-甲基吗啉(0.25ml，2.27mmol)于二氯甲烷(10ml)中混合。反应混合物用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(250mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，将反应混合物温热至0℃。1小时后，反应混合物用1M盐酸和5％碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。此残余物用硅胶色谱纯化，依次用50％乙酸乙酯/己烷和6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。2.5.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡咯烷的合成
用实施例1.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷得到标题化合物：Rf＝0.65(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。2.5.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(200mg，0.44mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.17ml，0.97mmol)于二氯甲烷(25ml)中混合。反应混合物用冰浴冷却，向其中滴加甲磺酰氯(0.066g，0.57mmol)。2小时后，用1M盐酸和5％碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)，m.p.64.0-66.0℃。2.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡咯烷(0.52g，0.98mmol)和(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.49g，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.4mL，2.3mmol)在乙腈(12ml)中混合，加热回流。18小时后，将反应混合物冷却和在乙酸乙酯和水之间分配，分层，有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。该残余物用短硅胶柱色谱纯化，依次用5％甲醇/乙酸乙酯和50％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到残余物。此残余物在氯仿和盐水之间分配，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.39(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。2.7  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.58g，0.76mmol)和乙酸乙酯(45ml)混合，向其中滴加甲磺酸(0.25g，2.7mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液。18小时后，真空蒸发得到残余物，该残余物用异丙醇重结晶，在82℃真空干燥后得到标题化合物：m.p.163-168℃。
实施例31-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑
-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836000941
3.1.1  3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯的合成
用实施例1.1的方法，使用苯基乙腈(5.85g，50.0mol)制备。用硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)。3.1.2  3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯的合成
将苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)和四氢呋喃(140ml)混合，冷却至5℃。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(800ml，1M四氢呋喃溶液，800mmol)的溶液。加入完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将上述溶液通过套管转移至冷却的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)四氢呋喃(500ml)溶液中，加入的速度是不能使反应混合物的温度超过20℃。在室温下搅拌，18小时后，用乙醚(1.5L)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液萃取，有机层用MgSO4干燥并真空浓缩得到残余物，用bulb-bulb蒸馏法蒸馏残余物得到标题化合物，0.2mmHg时b.p.140-150℃。3.1.3  3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯的合成
将苯基乙腈(175.5g，1.5mol)和四氢呋喃(1.95L)混合，冷却至0℃。用大约15分钟的时间向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(3.2L，1M四氢呋喃溶液，3.2mol)的溶液。加完后，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。用大约45分钟的时间将上述溶液转移至冷却的(大约-20℃)溴乙酸乙酯(510g，3.05mol)四氢呋喃(1.95L)溶液中，温热至室温，搅拌。18小时后，用乙醚(3L)和水(1.5L)稀释，用饱和氯化铵水溶液2.25L和盐水萃取二次，有机层用硫酸镁干燥得到残余物。用bulb-bulb蒸馏法蒸馏残余物得到标题化合物，30mmHg时b.p.180-190℃。元素分析，C16H19NO4
计算值：C 66.43；H 6.62；N 4.84；
测定值：C 66.34；H 6.57；N 4.82。3.2.1(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
用实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-苯基戊二酸二乙基酯得到标题化合物：Rf＝0.60(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。3.2.2(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯(93g，321mmol)和乙醇(400ml)在2加仑的压力反应器中混合，加入阮内镍(280g)，加热至50℃，然后放氢气至200psi。15小时后，打开反应器，加入浓氨水溶液(120ml)。在反应器中放氢气至200psi，7小时后，打开反应器并静置18小时。通过硅藻土板过滤，固体用乙醇洗涤，真空蒸发滤液得到残余物。将此残余物与1/5乙醚/己烷(500ml)合并，冷却至-20℃。18小时后滗析并加入1/5乙醚/己烷(500mL)并冷却至-20℃得到固体。过滤收集固体和用1/5乙醚/己烷(500ml)研制，过滤，溶于乙醚(300ml)，加入己烷(700ml)，得到固体。过滤收集固体并干燥得到标题化合物：元素分析，C14H17NO3
计算值：C 68.00；H 6.93；N 5.66；
测定值：C 67.63；H 6.99；N 5.81。3.2.3(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
在2加仑的高压釜中将3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯(396.6g，1.37mol)、乙醇(4L)和浓氨水溶液(530ml)混合，加入阮内镍(410g)，在205psi的氢气中加热至24℃。26小时后，打开容器，用氮气吹，通过硅藻土板过滤反应混合物，用乙醇(1.5L)洗涤固体，真空蒸发滤液得到标题化合物。3.2.4(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
在2加仑的高压釜中将3-氰基-3-苯基戊二酸二乙基酯(243g，0.84mol)、乙醇(2.5L)、浓氨水(325ml)和阮内镍(250g，用水预洗三次)混合，加氢气至200psi。加热至50℃。24小时后，打开容器，用氮气吹，通过硅藻土板过滤反应混合物，用乙醇(1L)洗涤固体，真空蒸发滤液得到标题化合物。3.3.1  3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，用(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(8.7g，35mmol)制备，用二氯甲烷/乙醚重结晶后得到标题化合物：m.p.115.0-117.0℃；Rf＝0.03(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)；元素分析，C12H17NO
计算值：C 75.36；H 8.96；N 7.32；
测定值：C 75.78；H 8.96；N 7.453.3.2 3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(301g，1.25mol)和四氢呋喃(3.5L)混合，冷却至5℃左右。用大约45分钟的时间缓慢滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(3.9L，1M，3.9mol)。加完后，加热至60℃。18小时后用冰浴冷却。向其中滴加水/四氢呋喃1/1(1.95L)，加入的速度是不能使反应混合物的温度超过大约20℃。反应混合物用四氢呋喃(2.25L)稀释和搅拌。1.5小时后，过滤反应混合物，将固体悬浮于乙醚(3L)中，过滤。合并滤液，真空浓缩后得到残余物。将残余物与二氯甲烷(4L)混合，和用水(1L)萃取三次。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到固体。用乙醚(0.3L)研制此固体，过滤收集，乙醚洗涤和干燥得到标题化合物：Rf＝0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，9/1/0.1)。3.3.3  3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(171g，0.69mol)和四氢呋喃(2L)混合，冷却至5℃左右。用大约15分钟的时间缓慢加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2.24L，1M，2.24mol)。加完后，加热至约60℃。18小时后用冰浴冷却。缓慢地加入酒石酸钠钾的饱和水溶液(208ml)使反应停止。反应停止后，加入硫酸钠(100g)和硅藻土(150g)，搅拌。3小时后，反应混合物用四氢呋喃(2L)稀释并过滤。将固体悬浮于乙醚(2L)中，过滤。合并滤液，真空浓缩后得到标题化合物：m.p.106-110℃；Rf＝0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，9/1/0.1)。3.4.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，用3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。3.4.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.2的方法，用3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.05(硅胶，乙酸乙酯)。3.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.5g，1.3mmol)、二异丙基乙胺(0.5ml，2.9mmol)和无水二氯甲烷(17ml)混合。用冰浴冷却至0℃。向其中加入甲磺酰氯(201mg，1.36mmol)。2小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，乙酸乙酯)。3.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡咯烷(0.42g，0.9mmol)、(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.49g，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.40ml，2.3mmol)在乙腈(12ml)中混合，加热回流。18小时后，将反应混合物倾入乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取二次，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。该残余物用短硅胶柱色谱纯化，依次用乙酸乙酯和25％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸发含有产物的馏分，并在二氯甲烷和1/1盐水/水之间分配，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，25％甲醇/乙酸乙酯)。3.7  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.45g)和乙酸乙酯(35ml)混合，向其中滴加甲磺酸(0.24g，2.6mmol)的乙酸乙酯(2.5ml)溶液。18小时后，加入乙醚(100ml)形成固体，重复地，滗析溶剂，加入乙醚，再滗析出溶剂，再加入乙醚，真空蒸发得到固体，该固体在82℃真空干燥后得到标题化合物：m.p.131-136℃。
制备例3
(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺盐酸盐
将2-氯-1H-苯并咪唑(10.9g，71.4mmol)和4-氨基-1-哌啶-1-羧酸乙酯(24.6g，142.8mmol)混合并加热至170℃左右。18小时后，冷却并把反应混合物溶于热氯仿。用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空蒸发得到固体。该固体用乙酸乙酯研制，过滤收集，干燥后得到(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺：m.p.231-233℃。
将(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基-哌啶-4-基)胺(4.63g，16mmol)和48％氢溴酸(75ml)混合，加热回流。1.5小时后，冷却和真空蒸发得到固体。加入47％的盐酸(30ml)，并在90℃左右加热。30分钟后冷却得到固体。过滤收集固体，用乙醇和乙醚洗涤，干燥后得到标题化合物：m.p.＞290℃。
实施例41-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌
啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836000991
4.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰基氧基乙基)吡咯烷(2.5g，5.4mmol)、(1-H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺盐酸盐(2.65g，5.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.0ml，22.gmmol)在乙腈(100ml)中混合，加热回流。18小时后，冷却，反应混合物用乙酸乙酯稀释。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液萃取二次，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用含有17ml浓氨水的30％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.19(硅胶，40％甲醇/乙酸乙酯)。4.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.0g，1.71mmol)和乙酸乙酯混合，向其中滴加甲磺酸(0.49g，5.1mmol)的乙酸乙酯(3ml)溶液。3天后，加入乙醚，搅拌。倾出上清液，加入乙醚。2天后，过滤收集固体，该固体在82℃真空干燥后得到标题化合物：m.p.101-105℃；元素分析，C34H41N5O4·3CH3SO3H·4.6H2O
计算值：C 46.53；H 6.57；N 7.33；
测定值：C 46.80；H 6.40；N 7.16。
制备例4
(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺
将(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1.44g，5.0mmol)、二甲基甲酰胺(3ml)和四氢呋喃(25ml)混合，向其中加入氢化钠(0.34g，60％，油中，8.5mmol)。1小时后，加入甲基碘(1ml)。18小时后，真空蒸发得到残余物，将此残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺：Rf＝0.25(硅胶，乙酸乙酯)。
将(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(0.42g，1.4mmol)和48％氢溴酸(25ml)混合，加热回流。3小时后，冷却，加水和氢氧化钾(5g)的水(50ml)溶液。用二氯甲烷萃取二次。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空蒸发得到标题化合物。
实施例5(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-
2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure A9619836001011
5.1.1  (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的拆分
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)和丁酮混合，加入(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(1.6g，38.0mmol)的丁酮(80ml)溶液，加热回流。15分钟后，冷却至室温，然后在盐-冰浴中进一步冷却。过滤形成的固体和用丁酮洗涤。固体用水/甲醇重结晶得到(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐：m.p.201-204℃(分解)；[α]20 D＝-18.9°(c＝0.60，二甲亚砜)。X-衍射分析单晶确认为(S)构型。HPLC分析，萃取得到的无胺分析样品，使用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脱，流速为1.0ml/min，分析表明对映体超过96％(96％ee)，(S)-异构体的保留时间为11.2min.，(R)-异构体的保留时间为14.5min.。5.1.2  (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷盐酸盐的拆分
将(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(0.8g，19.0mmol)和12M盐酸水溶液(0.16ml，19mmol)于水/甲醇(10ml)/(10ml)中混合，加热回流。向其中滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)的甲醇(10ml)溶液。15分钟后，缓慢冷却至室温。过滤形成的固体和用水洗涤，得到(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸：m.p.201-204℃(分解)。如实施例5.1.1进行HPLC分析，分析表明对映体超过97％(97％ee)。5.1.3  (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的合成和拆分
将(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(40lb)和四氢呋喃(260lb)混合。用氮气吹容器。向其中加入硼甲硫醚复合物(38lb，2M，于四氢呋喃中)，加热回流。60小时后，蒸馏直到内温提高到大约70℃，然后用甲醇(650lb)缓慢地终止反应。加水(650lb)加入甲磺酸(16lb)，回流加热和除去馏出物以除去大部分残留的四氢呋喃。将甲醇(大约18加仑)和(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(32lb)混合，加热回流，并将其转移至含有上述残余物的容器。加入晶种并缓慢冷却至10℃，得到固体。收集固体，合并甲醇(145加仑)和水(145加仑)。加热回流，1小时后缓慢冷却至10℃，得到固体。收集该固体，干燥后得到标题化合物。5.1.4  拆分得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(4.5g，9.9mmol)和二氯甲烷/吡啶(70ml，6/1)混合，加入乙酸酐(1.04ml，11.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg，0.41mmol)。2小时后，真空浓缩反应混合物得到残余物。把残余物溶于乙酸乙酯，并用1M盐酸水溶液(2×200ml)、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯)；元素分析，C24H27Cl2NO6
计算值：C 58.07；H 5.48；N 2.82；
测定值：C 57.67；H 5.46；N 2.84。
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-二乙酰氧基乙基)-吡咯烷(6.6g，13.3mmol)和二氯甲烷(100mL)混合。加入硅胶(32g)。真空浓缩稀浆得到残余物。将残余物悬浮于磷酸缓冲液中(800mL，0.1M，pH＝7.5，缓冲液如下制备：将11.5g H3PO4(85％)用去离子水稀释至1L，用氢氧化钾固体颗粒调节pH至7.5)得到一稀浆。用脂肪酶(13g，EC 3.1.1.3，III型，得自Candidacylindracea)处理。用HPLC监测反应：CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇(80/15/5)洗脱，流速1.0mL/分钟。制备分析等分试样如下：将溶液于14000cm-1离心10分钟，除去上清液，氮气流下浓缩得到一残余物，将残余物溶于二氯甲烷(大约1mL)注射上柱进行分析。当对映体超出值满足(＞95％ee)(+)-乙酸酯时，过滤反应液。用二氯甲烷(8×500mL)洗涤固体。用二氯甲烷萃取滤液(8×500mL)。将固体在硅胶柱上色谱分析，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱。真空浓缩合并的洗脱液得到一残余物。将残余物溶于二氯甲烷，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。在硅胶柱上色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯。元素分析：C24H27Cl2NO6·0.5H2O计算值：  C57.14；H5.59；N2.78；实测值：  C57.37；H5.45；N2.87。[α]20 D＝+36.4°(C＝0.894，氯仿)。
将(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷(670mg，1.35mmol)和氢氧化锂(4.2mL，1M)水溶液在甲醇中混合。3.5小时后，真空浓缩得到残余物。将残余物溶于二氯甲烷并用1M盐酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到一残余物。残余物在高度真空下干燥18小时，得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)。5.2.1  (S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(0.14g，0.21mmol)、乙酸乙酯(15ml)、乙腈(6ml)、水(6ml)和碳酸氢钠(0.09g，1.03mmol)混合。在盐-冰浴中冷却至0℃。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.048g，0.21mmol)。30分钟后，温热至室温。室温下30分钟后，把反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，有机层先用1M盐酸溶液，再用碳酸氢钠水溶液萃取，有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)，[α]20 D＝+61.7(c＝1.01，甲醇)。5.2.2  (S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(6.0g，8.84mmol)、丙酮(40ml)、水(40ml)、氢氧化钠(0.335g，8.87mmol)和碳酸氢钠(3.73g，8.87mmol)混合。冷却至0℃左右。用大约15分钟的时间向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.2g，9.7mmol)的丙酮(12ml)溶液。3小时后，把反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，有机层依次用1M氢氧化钠溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、1M盐酸溶液和盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)。5.3  (S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用(S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.351mmol)和甲磺酰氯(0.14ml，1.81mmol)得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，乙酸乙酯)。5.4.1  (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
将(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.34g，0.63mmol)、(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.24g，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.26ml，2.4mmol)在乙腈(25ml)中混合，加热回流。2天后，将反应混合物冷却和用乙酸乙酯稀释。用1/1盐水/水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取二次。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。该残余物用短硅胶柱色谱纯化，依次用乙酸乙酯和50％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到残余物。此残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各层，用水萃取有机层，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.24(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。5.4.2  (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
将3，4，5-三甲氧基苯甲酸(3.5kg，16.5mol)和1，2-二甲氧基乙烷(14.2kg)和二甲基甲酰胺(4g)混合，在冰浴中冷却。用大约50分钟时间加入草酰氯(2.99kg，23.5mol)，使反应温度不要超过19℃左右。20小时后，于25℃真空浓缩除去大约3.7kg馏出物得到3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液。
将(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(9.05kg，13.3mol)和碳酸钾(6.42kg)于丙酮(27.2kg)中混合。冷却至5℃左右，加水(8.3加仑)。冷却至3℃左右，用大约25分钟的时间向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(14.0kg，26.9％，于1，2-二甲氧基乙烷中，16.3mol)的溶液。反应完成后，温热至25℃。反应混合物用甲苯(36.35kg)稀释，分层，有机层用依次用水(2加仑)、3M盐酸水溶液(2kg)和盐水萃取。真空浓缩有机层直到留下大约5加仑。加入甲苯(18.2kg)，并再次真空浓缩直到留下大约5加仑。加入甲苯(36.15kg)，冷却至-3℃左右，加入N-甲基吗啉(6.85kg，67.7mol)和甲磺酰氯(3.40kg，29.7mol)。反应完成后，加水(4.8加仑)和温热至大约25℃。分层，有机层用3M盐酸水溶液(18.1kg)萃取，分层得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液。
将上述(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液、碳酸钾(4.07kg，29.5mol)、(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(12.0mol)和水(3.3加仑)混合，加热至70℃左右。反应完成后，反应混合物用甲乙酮(18.1kg)稀释，，搅拌15分钟后分层。有机层用水(3.4加仑)萃取，然后真空浓缩得到标题化合物。5.5  (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.3g)和乙酸乙酯(10ml)混合，向其中滴加甲磺酸(0.11g，1.1mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液。真空蒸发得到残余物，该残余物与异丙醇(5ml)和乙醚(200ml)混合，18小时后得到固体。滗析出上清液，加入乙醚，收集固体，真空干燥后得到标题化合物：m.p.146-160℃。
实施例61-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌
啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷6.1.1  3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙基酯的合成
将3，4-二甲基苯基乙腈(50.0mmol)和四氢呋喃(140ml)混合，冷却至5℃。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(800ml，1M，四氢呋喃中，800mmol)。加入完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。通过套管将上述溶液转移至冷却的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中，加入速度是不能使反应混合物温度超过20℃。在室温下搅拌，18小时后，用乙醚(1.5L)稀释，和依次用饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液萃取，分离的有机相硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物。6.1.2  3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙基酯的合成
在冰浴中将双(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(723ml，1M，四氢呋喃中，723mmol)冷却至0℃。用大约1.5小时的时间加入3，4-二甲基苯基乙腈(50.0mmol)的四氢呋喃(130ml)溶液。加入完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌。2小时后，通过套管将上述溶液转移至冷却的(-50℃)溴乙酸乙酯(126g，757mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液中，转移完以后，使反应混合物温热至室温。18小时后，用乙醚(500ml)稀释，和依次用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，分离的有机相硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到残余物，将该残余物在乙醚中重结晶得到标题化合物固体。6.2.1  (3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
按实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙基酯制备，得到标题化合物。6.2.2  (3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙基酯(56g，177mmol)和乙醇(500ml)在帕尔瓶中混合，向其中加入阮内镍(50g)和浓氨水溶液(85ml)。在100psi，50℃氢化48小时。通过硅藻土板过滤，固体用乙醇洗涤。真空蒸发滤液得到残余物。将此残余物用硅胶色谱纯化，以6％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物。6.3 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.3的方法，使用(3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，在用二氯甲烷/乙醚重结晶后得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。6.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氢钠(8.4g)于丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小时后，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。6.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。6.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.6g，1.2mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺盐酸盐(0.63g，1.3mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.0ml，5.7mmol)在乙腈(45ml)中混合，加热回流。18小时后，冷却和用乙酸乙酯稀释。用盐水萃取和真空浓缩得到残余物。将此残余物用硅胶色谱纯化，以含有22ml浓氨水的28％甲醇/乙酸乙酯/3L为洗脱液，干燥后得到标题化合物：m.p.108-119℃；Rf＝0.17(硅胶，35％甲醇/乙酸乙酯)。
实施例71-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷7.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷(0.46g，0.76mmol)和四氢呋喃(35ml)混合，用于冰-丙酮浴冷却至-78℃。加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾溶液(2.1ml，0.5M，甲苯中，1.05mmol)。20分钟后温热至室温。向其中加入四丁基溴化铵(0.21g，0.65mmol)和2-氯乙基乙基醚(1ml)。加热回流。2天后，冷却，反应混合物用二氯甲烷稀释。用水和饱和氯化钠水溶液萃取，真空浓缩分离的有机层得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用28％甲醇/0.7％浓氨水/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。7.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例3.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷(0.4g，0.61mmol)和甲磺酸(0.24g)，得到标题化合物：m.p.87-97℃。
实施例81-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001101
8.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.76g，3.0mmol)和四氢呋喃(70ml)混合，加入溴化四丁基铵(0.21g，0.65mmol)。用干冰-丙酮浴冷却至-78℃。加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾溶液(6.5ml，0.5M，甲苯中，3.3mmol)。1.5小时后温热至室温。向其中加入2-氯乙基乙基醚(0.6g，6.5mmol)。加热回流，18小时后，将反应混合物冷却和用二氯甲烷稀释。用水和饱和氯化钠水溶液萃取，真空浓缩分离的有机层得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用含有18ml浓氨水的25％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脱，得到残余物。残余物在水和二氯甲烷之间分配，分层，有机层用1/10饱和碳酸氢钠/水萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.5(硅胶，25％甲醇/0.6％浓氨水/乙酸乙酯)。8.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例3.7的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.8g)和甲磺酸(0.81g)，得到标题化合物。
实施例91-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷9.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺盐酸盐制备，再用硅胶色谱纯化，以25％甲醇/乙酸乙酯洗脱后得到标题化合物：Rf＝0.20(硅胶，40％甲醇/乙酸乙酯)。9.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.54g，0.82mmol)和二甲基甲酰胺(15ml)混合，加入氢化钠(0.07g，60％，油中，1.8mmol)。1小时后，向其中加2-氯乙基乙基醚(1ml)。加热至100℃。18小时后，冷却至室温，反应混合物用二氯甲烷稀释。用水萃取三次，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用25/75/1甲醇/乙酸乙酯/三乙胺洗脱，收集含有产物的馏分，真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用20/80/0.5甲醇/乙酸乙酯/三乙胺洗脱得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。9.3  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.31g，0.42mmol)和乙酸乙酯(15ml)混合，向其中加入甲磺酸(0.11g，1.15mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液。18小时后，真空蒸发得到残余物，该残余物与甲醇(10ml)合并，再加入乙醚(190ml)形成固体。收集并在82℃真空干燥该固体，得到标题化合物：m.p.130-135℃(收缩，分解)。
实施例10(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001131
10.1.1  (+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷盐酸盐的拆分
将(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(1.10g，2.62mmol)与水/甲醇(13.6ml/13.6ml)中混合，加入12M盐酸溶液(0.217ml，2.63mmol)，加入3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.0g，5.23mmol)在甲醇(13.6ml)中的热溶液。加热回流，30分钟后，缓慢冷却至室温形成固体。过滤收集固体，将该固体用甲醇/水重结晶二次，用甲醇/2-丁酮重结晶一次和用甲醇重结晶一次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸。在丙酮/水中将样品用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯转化成3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺之后，用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱进行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，流速为1.5ml/分钟.，分析表明对映体超过98％(98％ee)，由(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的(-)-异构体制备的异构体的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为22.30min.(分钟)。10.1.2  (+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的拆分
将3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(5.0g，20.2mmol)的乙醇(100ml)热溶液加入正在回流的(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(8.46g，20.2mmol)乙醇(200ml)(含有少量的丙酮)溶液中，加完后，缓慢冷却至室温得到固体。过滤收集固体并用乙醇重结晶三次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐。m.p.178.0-179.0℃；元素分析，C12H17NO·C20H18O10计算值：C 63.05；H 5.79；N 2.30；测定值：C 62.72；H5.80；N 2.33。在丙酮/水中将样品用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯转化成3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺之后，用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱进行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，流速为1.5ml/分钟，分析表明对映体超过99.9％(99.9％ee)，由(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的(-)-异构体制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为22.30min.。
在静置之后，由上述母液中得到固体，过滤收集固体并用乙醇重结晶二次，得到(+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐。m.p.175.0-176.0℃；元素分析，C12H17NO·C20H18O10·C3H6O计算值：C 62.98；H 6.11；N 2.13；测定值：C 62.86；H 5.94；N 2.33。在丙酮/水中将样品用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯转化成3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺之后，用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱进行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，流速为1.5ml/min.，分析表明对映体超过99.9％(99.9％ee)，由(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的(+)-异构体制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为10.26min.。10.1.3  (+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的拆分
将3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(99.2g，659mmol)和乙醇(2.5L)混合，加热回流，加入正在回流的(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(212g，507mmol)的乙醇(5.07L)溶液。加完后，缓慢冷却至室温，搅拌，得到油。将油于回流下溶于乙醇(595ml)，加入正在回流的(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(49.2g)的乙醇(1.1L)溶液。冷却至室温，搅拌，得到固体。过滤收集固体，用乙醇(3.2L)重结晶得到第二种固体。过滤收集第二种固体，用乙醇(2.6L)重结晶，加入(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的晶种得到(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(121g)。10.1.4  (+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的拆分
将3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(101g，530mmol)和乙醇(1.92L)混合，加热回流，加入正在回流的(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(107g，410mmol)的乙醇(3.9L)溶液。继续回流，10分钟后，缓慢冷却至室温，加入晶种，18小时后，过滤收集形成的固体，用乙醇(200ml)洗涤，用乙醇重结晶二次得到(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐：m.p.179-180℃；[α]20 D＝-108.8(c＝1.02，甲醇)。10.2.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(3.95g，6.48mmol)、丙酮(20ml)、水(6ml)和碳酸钾(2.70g，19.5mmol)混合。在冰浴中冷却至0℃。30分钟后，向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.71g，7.4mmol)的丙酮(20ml)溶液，温热至室温。18小时后，把反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机层并用盐水萃取，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯)。用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱进行HPLC分析，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，流速为1.5ml/min.，分析表明对映体超过98％(98％ee)，保留时间为22.30min.。10.2.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(56.0g，92.1mmol)和碳酸钠(19.5g，184mmol)在乙酸乙酯(2L)和水(2L)中混合。在冰浴中冷却至0℃。30分钟后，向其中缓慢分次滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(21.2g，92.1mmol)，加完后温热至室温。1小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水、1M盐酸水溶液和盐水萃取，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空蒸发，得到标题化合物。10.3  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)(2.21g，5.51mmol)和甲磺酰氯(0.7ml，9.0mmol)得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。10.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)(2.51g，5.4mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氢碘酸盐(3.07g，6.5mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(4.8ml，27.6mol)和乙腈(70ml)混合，加热回流。18小时后冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。先用水和盐水萃取。分层，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用含浓氨水22ml的30％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脱，蒸发含有产物的馏分得到残余物。此残余物与二氯甲烷混合，过滤和真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.17(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。10.5  (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)(0.95g，1.62mmol)和乙酸乙酯(75ml)混合，向其中加入甲磺酸(0.80g，8.33mmol)的乙酸乙酯(4ml)溶液。18小时后，滗析溶剂，加入乙醚并搅拌。再过1小时后，滗析，过滤收集固体。将固体和甲醇混合，真空蒸发得到固体，于82℃真空干燥后得到标题化合物：m.p.91-104℃，[α]20 D＝+1.3°(0.98，甲醇)。
实施例11(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-
苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷11.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例10.2的方法，用(+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯)。11.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(由(+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)，得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。11.3  (-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例4.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(+)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺得到标题化合物：m.p.106-117℃；Rf＝0.18(硅胶，40％甲醇/乙酸乙酯)，[α]20 D＝-9.0°(c＝0.533，氯仿)。
实施例12(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-
苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001181
12.1  (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例7.1的方法，用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.56g，0.95mmol)制备，用硅胶色谱纯化，用含25ml浓氨水的25％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。12.2  (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例4.1的方法，用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷和甲磺酸得到标题化合物：m.p.95-106℃，[α]20 D＝+1.6°(c＝1.00，甲醇)。
实施例13(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-
苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001191
13.1  (-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例7.1的方法，用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.56g，0.95mmol)制备，用硅胶色谱纯化，用含25ml浓氨水的25％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。13.2  (-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例3.7的方法，用(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.85mmol)和甲磺酸(0.32g，3.33mmol)得到标题化合物：[α]20 D＝-1.6°(c＝1.00，甲醇)。
实施例141-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌
啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001201
14.1  1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将2，3，4-三甲氧基苯甲酰氯(10mmol)和3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(2.1g，9.2mmol)于丙酮(70ml)中混合，加入水(25ml)和碳酸钾(1.93g，14mmol)。反应混合物用乙酸乙酯稀释和用碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空蒸发得到标题化合物。14.2  1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，使用1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.01g，2.6mmol)，得到标题化合物。14.3  1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例4.1的方法，用1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.1g，2.3mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氢碘酸盐(1.21g，2.6mmol)制备，用硅胶色谱纯化，用含20ml浓氨水的28％甲醇/乙酸乙酯/3L洗脱，得到标题化合物：m.p.112-119℃。
实施例151-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌
啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷15.1.1  3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成
将4-氯苯基乙腈(50.0mmol)和四氢呋喃(140ml)混合，冷却至约5℃。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(800ml，1M，四氢呋喃中，800mmol)的溶液。加入完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。通过套管将上述溶液转移至冷却的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中，加入速度是不能使反应混合物的温度超过20℃。在室温下搅拌，18小时后，用乙醚(1.5L)稀释，用饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液萃取，分离的有机相经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物：元素分析，C16H18ClNO4计算值：C 59.35；H 5.60；N 4.33；测定值：C 59.27；H 5.54；N 4.33。15.1.2  3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯的合成
按实施例6.1.2的方法，使用4-氯苯基乙腈(60.5g，400mmol)制备，得到标题化合物。15.2.1  (3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
按实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯制备，得到标题化合物。15.2.2  (3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
按实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氯苯基)戊二酸二乙基酯制备，得到标题化合物。15.3  3-(4-氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.3的方法，使用(3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。15.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(4-氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氢钠(8.4g)于丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小时后，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。15.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。15.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷的合成
按实施例6.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.9g，1.9mmol)制备，用硅胶色谱纯化，以含有20ml浓氨水的28％甲醇/乙酸乙酯/3L为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.36(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。
实施例161-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶16.1  2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈的合成
将3，4-二氯苯基乙腈(10g，53.8mmol)和无水四氢呋喃(50ml)混合，在干冰/丙酮冷却浴中冷却。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(64.5ml，1M，THF中，64.5mmol)的溶液，滴加2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-溴乙烷(15.43g，64.5mmol)，2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-溴乙烷加完后，温热至室温。12小时后，反应混合物于乙酸乙酯和水之间分配，水层用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层用1M盐酸溶液萃取，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以10％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。16.2  4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)己酸乙酯的合成
将2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈(13.35g，38.8mmol)和无水四氢呋喃(50ml)混合，在干冰/丙酮冷却浴中冷却。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(42.6ml，1M，THF中，42.6mmol)的溶液，滴加3-溴丙酸乙酯(7.71g，42.6mmol)，将反应混合物温热至室温。18小时后，加水，分离的水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以90％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。16.3  3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-6-氧代哌啶的合成
将4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)己酸乙酯(9.58g，21.55mmol)和氯化钴(II)六水合物(10.25g，43.1mmol)于甲醇(200ml)中混合，冰浴冷却。分次加入硼氢化钠(8.15g，215.5mmol)。18小时后，真空浓缩反应混合物得到残余物，将该残余物溶解于二氯甲烷，并用1M盐酸溶液萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。将此残余物用硅胶色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。16.4  3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)哌啶的合成
将氢化铝锂溶液(42ml，1M，THF中，42.0mmol)混合，用异丙醇/冰浴冷却至大约-10℃。向其中缓慢地加入硫酸(1.15ml，21.6mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液，滴加的速度是使反应混合物的温度不超过-10℃，剧烈搅拌并温热至室温。2小时后，向其中加入3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-6-氧代哌啶(5.56g，13.85mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液，加热回流。18小时后，加1/1四氢呋喃/水。1小时后，过滤和用二氯甲烷洗涤，将过滤出的固体悬浮于四氢呋喃(400ml)中，在四氢呋喃悬浮液中加水(20ml)和15％氢氧化钠水溶液(8ml)，并剧烈搅拌。2小时后过滤。合并滤液，真空浓缩给出含水悬浮液。用二氯甲烷萃取二次，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩滤液得到标题化合物。16.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)哌啶的合成
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)哌啶(1.08g，3.94mmol)和碳酸钠(0.21g，2.00mmol)于1/1乙酸乙酯/水(50ml)中混合。反应混合物用冰浴冷却至0℃，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰基氯(0.83g，3.58mmol)，温热至室温。18小时后，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。此残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物：Rf＝0.5(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)；元素分析，C23H27Cl2NO5
计算值：C 58.97；H 5.81；N 2.99；
测定值：C 58.85；H 5.90；N 2.96。16.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)哌啶(0.61g，1.3mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.37g，2.86mmol)在无水二氯甲烷(12ml)中混合。反应混合物用冰浴冷却至0℃，缓慢加入甲磺酰氯(0.19ml，1.7mmol)。3.5小时后反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.60(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。16.7  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶(0.71g，1.32mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.38g，1.32mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.37g，2.9mmol)在乙腈(15ml)中混合，加热回流。36小时后，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以15％甲醇/2％三乙胺/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：元素分析，C39H49Cl2N5O5
计算值：C 63.40；H 6.68；N 9.48；
测定值：C 63.68；H 6.69；N 9.57。16.8  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(0.56g)和甲磺酸(0.16g)在乙酸乙酯(10ml)中混合。加热回流，1小时后，真空浓缩得到标题化合物。
制备例5
3，4，5-三甲氧基苄基甲磺酸酯
将3，4，5-三甲氧基苯甲醇(9.0g，45.4mmol)，N，N-二异丙基乙胺(12.9g，45.4mmol)、N，N-二异丙基乙胺(12.9g，100mmol)和乙腈(60ml)混合，冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(6.76g，49.0mmol)。2小时后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分层，有机层先用1M盐酸溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物。
实施例171-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-
基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷17.1  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷的合成
将2-吡咯烷酮(2.85g，33.5mmol)和四氢呋喃(70ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。向其中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾溶液(67ml，0.5M，甲苯中，33.5mmol)，45分钟后，加入3，4，5-三甲氧基苄基甲磺酸酯(8.8g，32.02mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液。3，4，5-三甲氧基苄基甲磺酸酯加完后，加热回流。18小时后，将反应混合物冷却和于水和乙酸乙酯之间分配，分层，水层用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，乙酸乙酯)。17.2  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，3.77mmol)和四氢呋喃(5ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。向其中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(4.25ml，1M，THF中，4.52mmol)，30分钟后，加入苄基溴(0.77g，4.52mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。苄基溴加完后，缓慢温热至室温。15分钟后，加水和用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.69(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。17.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，2.81mmol)和四氢呋喃(10ml)混合，在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。向其中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(3.09ml，1M，THF中，3.09mmol)的溶液，30分钟后，加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基溴(0.74g，3.09mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基溴加完后，缓慢温热至室温。2小时后，加水和用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/3乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.58(硅胶，1/3乙酸乙酯/己烷)。17.4  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，1.95mmol)和四氢呋喃(5ml)混合，在冰浴中冷却至0℃。向其中加入四丁基氟化铵溶液(3.90ml，1M，THF中，3.90mmol)，加完后，温热至室温。1.5小时后，加1M盐酸水溶液(20ml)，和用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。17.5  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物。17.6  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例2.6的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(10mmol)和(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(10mmol)制备，得到标题化合物。
实施例181-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-
基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷18.1  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例17.2的方法，使用4-氟苄基溴制备，得到标题化合物：Rf＝0.58(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。18.2  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例17.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.89(硅胶，1/3乙酸乙酯/己烷)。18.3  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例17.4的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.22(硅胶，乙酸乙酯)。18.4  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.92(硅胶，乙酸乙酯)。18.5  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.42g，1.3mmol)和(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.64g，1.3mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.32g，2.5mmol)在乙腈(10ml)中混合，加热回流。12小时后，冷却反应混合物并在二氯甲烷和水之间分配，分层，有机层用盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物。该残余物用短硅胶柱色谱纯化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到残余物。该残余物在二氯甲烷和盐水之间分配，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.12(硅胶，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。18.6  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.53g，0.74mmol)和甲磺酸(0.15g，1.6mmol)在乙酸乙酯中混合，加热回流。1小时后，冷却至室温，形成固体。滗析出上清液，加入乙醚并搅拌。重复滗析出上清液和加入乙醚，滗析出上清液，真空蒸发得到标题化合物。
实施例191-苄基-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)
乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure A9619836001301
19.1  1-苄基-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例17.2的方法，使用1-苄基-2-氧代吡咯烷和苄基溴制备，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。19.2  1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例17.3的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。19.3  1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例17.4的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.40(硅胶，乙酸乙酯)。19.4  1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.68(硅胶，乙酸乙酯)。19.5  1-苄基-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例2.6的方法，使用1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.99g，2.6mmol)和(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.80g，2.6mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.22(硅胶，5％甲醇/乙酸乙酯/2％三乙胺)。
实施例201-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌
啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-吡咯烷20.1  1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-吡咯烷的合成
将1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.19g，2.81mmol)和四氢呋喃(20ml)混合，在冰浴中冷却。向其中滴加氢化铝锂的溶液(2.81ml，1M，THF中，2.81mmol)，加完后，温热至室温。2小时后，加热回流。1小时后冷却至室温，小心地加水(0.11ml)、1M氢氧化钠溶液(0.11ml)和水(0.32ml)，剧烈搅拌。2小时后，通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。滤液用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯)。20.2  3-(苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-吡咯烷的合成
将1-苄基-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-吡咯烷(0.72g，2.45mmol)和甲醇(20ml)混合，加入20％氢氧化钯-碳(0.231g)。在帕尔仪中，于起始压力为50psi的条件下氢化。24小时后，通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。真空蒸发滤液得到标题化合物：Rf＝0.01(硅胶，2％三乙胺/甲醇)。20.3  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(3.94mmol)和碳酸钠(0.21g，2.00mmol)在1/1乙酸乙酯/水(50ml)中混合，在冰浴中冷却反应混合物至0℃。向其中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.83g，，3.58mmol)，温热至室温。18小时后，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.09(硅胶，乙酸乙酯)。20.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.54(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。20.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-吡咯烷的合成
用实施例4.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷(0.8g，1.67mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氢碘酸盐(0.8g，1.67mmol)制备，用硅胶色谱纯化，以2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.21(硅胶，2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯)。
实施例211-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷
Figure A9619836001331
21.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷(0.56g，0.77mmol)和四氢呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的溶液(1.7ml，0.5M，甲苯中，0.85mmol)，30分钟后，温热至室温。向其中加入四丁基溴化铵(0.06g)和2-氯乙基乙基醚(0.092g，0.85mmol)，加热回流。12小时后，加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的溶液(0.5ml，0.5M，甲苯中)和2-氯乙基乙基醚(0.5ml)，继续回流。12小时后，冷却反应混合物，加水。分层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。21.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷(0.45g，0.67mmol)和甲磺酸(0.14g，1.4mmol)在乙酸乙酯(5ml)中混合，加热回流。1小时后，冷却至室温。12小时后，加入乙酸乙酯形成固体。过滤收集固体，干燥后得到标题化合物。
实施例221-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷
Figure A9619836001341
22.1  3-氰基-3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯的合成
将4-甲氧基苯乙腈(200g，1.36mol)和四氢呋喃(500ml)混合，冷却至-5℃左右。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(2900ml，1M，四氢呋喃中，2.90mol)。加入完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。通过套管将上述溶液转移至冷却的(-12℃)溴乙酸乙酯(459.9g)的四氢呋喃(1800ml)溶液中，加入速度是不能使反应混合物的温度超过15℃。在室温下搅拌，18小时后，用乙醚稀释，用水、10％盐酸溶液和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。用bulb-to-bulb蒸馏的方法蒸馏残余物，得到标题化合物：1.0mmHg时的b.p.175-185℃。22.2  (3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
按实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二乙基酯制备，得到标题化合物。22.3  3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.3的方法，使用(3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。22.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氢钠(8.4g)于丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小时后，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。22.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。22.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.3g，1.0mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.52g，1.0mmol)制备，用硅胶色谱纯化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。22.7  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例18.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷(0.48g，0.7mmol)和甲磺酸(0.14g，1.46mmol)制备，得到标题化合物：m.p.220-223℃。
实施例231-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure A9619836001361
23.1  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例17.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷和3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基溴制备，得到标题化合物：Rf＝0.52(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。23.2  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-2-氧代吡咯烷(1.0gmmol)和氟化铵(0.24g，6.48mmol)在甲醇(10ml)中混合，加热回流。2小时后，冷却至室温，将反应混合物倾入盐水(30ml)中。用二氯甲烷萃取五次，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，乙酸乙酯)。23.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷(2.6mmol)和二氯甲烷(15ml)混合，冷却至-5℃。向其中滴加甲磺酰氯(0.19g，1.62mmol)，滴加的速度是使反应温度保持在0℃以下。1小时后，反应混合物先用1M盐酸溶液，再用5％碳酸氢钠水溶液萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.71(硅胶，乙酸乙酯)。23.4  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-氧代吡咯烷(0.43g，1.50mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.74g，1.46mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.39g，3.0mmol)在乙腈(10ml)中混合，加热回流。12小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水萃取二次。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以10％甲醇/乙酸乙酯/2％三乙胺为洗脱液，得到残余物。合并含有产物的馏分并真空干燥得到残余物。将残余物和二氯甲烷合并，用盐水萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物。23.5  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.91g，1.28mmol)和乙酸乙酯(15ml)合并，加入甲磺酸(0.25g，2.57mmol)，加热回流。1小时后，冷却至室温并搅拌。12小时后，加入乙醚和滗析出溶剂。重复加入乙醚和滗析得到固体。过滤收集固体和真空干燥得到标题化合物：Rf＝0.24(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯/2％三乙胺)。
实施例241-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷24.1.1  3-氰基-3-(4-氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成
按实施例22.1的方法，使用4-氟苯乙腈制备，得到标题化合物。24.1.2  3-氰基-3-(4-氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成
按实施例6.1.2的方法，使用4-氟苯乙腈制备，在用乙醚重结晶后得到标题化合物。24.2  (3-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
按实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氟苯基)戊二酸二乙基酯制备，得到标题化合物。24.3  3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.3的方法，使用(3-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.10(硅胶，90/10/10二氯甲烷/甲醇/乙酸)。24.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(4.0g，19mmol)和碳酸氢钠(8.0g，95mmol)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.4g，19.0mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小时后，反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.41(硅胶，6％甲醇二氯甲烷)。24.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.31(硅胶，乙酸乙酯)。24.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例16.7的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，3.5mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.6g，1.6mmol)制备，用硅胶色谱纯化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：m.p.217-220℃；Rf＝0.38(硅胶，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。24.7  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例18.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷和甲磺酸制备，得到标题化合物。
实施例251-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑
-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
Figure A9619836001401
25.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶(1.14mmol)、(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.56g，1.7mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.50g)在乙腈(12ml)中混合，加热回流。2天后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离出有机层并用碳酸氢钠水溶液和盐水萃取二次。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以30/70/0.33甲醇/乙酸乙酯/浓氨水为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.50(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。25.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(0.54g)和乙酸乙酯(20ml)混合，加入甲磺酸(0.14g)的乙酸乙酯(3ml)溶液，1小时后，真空浓缩得到残余物。将残余物与甲醇(10ml)混合，加入乙醚(200ml)得到残余物。滗析出上清液并加入乙醚，得到固体。过滤收集固体和干燥得到标题化合物：HRMS(FAB+)：计算值753.364711；测定值753.366354。
实施例261-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷26.1  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.42g，1.3mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.2mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.32g；2.5mmol)在乙腈(10ml)中混合，加热回流。12小时后，冷却和将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，分层，有机层用盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用短硅胶柱色谱纯化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到残余物。把残余物在二氯甲烷和盐水之间分配，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.19(硅胶，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。26.2  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.53g，0.74mmol)和甲磺酸(0.15g，0.16mmol)在乙酸乙酯中混合，加热回流。1小时后，使其冷却至室温形成固体。滗析出上清液，加入乙醚并搅拌。重复滗析出上清液和加入乙醚二次以上。滗析出上清液，和真空蒸发得到标题化合物。
实施例271-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基苄基)-1H-苯
并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001421
27.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.5g，2.57mmol)和四氢呋喃(90ml)混合，用干冰/异丙醇浴冷却至-78℃。加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的溶液(5.8ml，0.5M，甲苯中，2.7mmol)，加完后，缓慢温热至室温。30分钟后向其中加入2-(氯甲基)苯甲酸甲酯(0.62g，3.4mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，加热回流。18小时后，将反应混合物冷却和用二氯甲烷稀释，用水萃取二次。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以28/76/0.6甲醇/乙酸乙酯/浓氨水为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.63(硅胶，28/76/0.6甲醇/乙酸乙酯/浓氨水)。
实施例281-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羧基苄基)-1H-苯并咪
唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷28.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羧基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羧基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.6g，0.8mmol)和氢氧化锂水合物(0.11g，2.4mmol)在四氢呋喃(24ml)和水(8ml)中混合，18小时后，真空蒸发反应混合物除去四氢呋喃得到固体。收集固体和加入四氢呋喃(40ml)。加入甲磺酸(0.24g，2.6mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液，加入乙醚(200ml)得到残余物。滗析出上清液，加入乙醚，搅拌，得到固体。收集固体并真空干燥后得到标题化合物，m.p.161-175℃。
实施例291-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure A9619836001441
29.1  1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例17.1的方法，使用2-甲氧基苄基氯制备，得到标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。29.2  1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例17.2的方法，用4-氟苄基溴制备，得到标题化合物：Rf＝0.54(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。29.3  1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例17.3的方法，用1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.89(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。29.4  1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例23.2的方法，用1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，乙酸乙酯)。29.5  1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.45(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。29.6  1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例18.5的方法，使用1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.76g，2.65mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.15g，2.65mmol)制备。用硅胶色谱纯化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。29.7  1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸盐的合成
用实施例16.8的方法，使用1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(1.2g)和甲磺酸(0.4g，4.9mmol)制备，得到标题化合物。
实施例301-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑
-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷30.1  3-氰基-2-苯基丙酸甲酯的合成
将苯乙酸甲酯(2.0g，13.32mol)和四氢呋喃(15ml)混合，用干冰-丙酮浴冷却。向其中滴加二异丙基氨化锂溶液(6.66ml，2M，THF中，13.32mol)。1小时后，加入α-溴乙腈(1.6g，13.32mol)，2小时后，使反应混合物温热至室温，和在乙酸乙酯和水之间分配，分离出水层，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。用bulb-to-bulb蒸馏的方法蒸馏残余物，得到标题化合物：0.5mmHg时的b.p.150℃；Rf＝0.72(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)。30.2  3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-2-苯基丙酸甲基酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.20(硅胶，乙酸乙酯)。30.3  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例17.1的方法，使用3-苯基-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.24(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。30.4  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例17.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.66(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。30.5  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-羟基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例23.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，乙酸乙酯)。30.6  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-羟基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.74(硅胶，乙酸乙酯)。30.7  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例16.7的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。30.8  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例16.8的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷(1.5g)和甲磺酸(0.44g，1.56mmol)制备，得到标题化合物。
实施例311-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
Figure A9619836001471
31.1.1  3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成
按实施例3.1.2的方法，使用3，4-二氟苯乙腈制备，得到标题化合物。31.1.2  3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯的合成
按实施例6.1.2的方法，使用3，4-二氟苯乙腈制备，得到标题化合物。31.2.1  (3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
按实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯制备，得到标题化合物。31.2.2  (3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙基酯(106g，326mmol)、乙醇(3L)、浓氨水(160ml)和阮内镍(100g)混合，在高压釜中于50℃左右和200psi条件下氢化。22小时后，经硅藻土过滤和用乙醇洗涤固体。真空蒸发滤液得到残余物，残余物用乙酸乙酯/己烷研制得到标题化合物。31.3 3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.3的方法，使用(3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。31.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例23.2的方法，使用3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，乙酸乙酯)。31.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。31.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.48g，1.66mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.83g，1.66mmol)，以及N，N-二异丙基乙基胺(0.32g，2.49mmol)在乙腈(10ml)中混合，加热回流。48小时后，冷却和真空浓缩得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化，以2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.36(硅胶，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。31.7  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
按实施例21.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.8g)和甲磺酸(0.24g，2.43mmol)制备，得到标题化合物：m.p.225-228℃。
制备例6
4-甲氧基苄基甲磺酸酯的合成
将4-甲氧基苯甲醇(45.4mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(12.9g，100mmol)和乙腈(60ml)混合，在冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(6.76g，49.0mmol)。2小时后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分层，有机层先用1M盐酸溶液，再用饱和碳酸氢钠溶液萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物。
实施例321-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷32.1  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例17.3的方法，用1-碘代-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙烷制备，得到标题化合物。32.2  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例17.3的方法，用4-甲氧基苄基甲磺酸酯和1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.15(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。32.3  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例23.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.33(硅胶，乙酸乙酯)。32.4  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.53(硅胶，乙酸乙酯)。32.5  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
用实施例18.5的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.42g，1.5mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.74g，1.5mmol)制备，用硅胶色谱纯化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.17(硅胶，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。32.6  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.81g，1.16mmol)和乙酸乙酯混合，加入甲磺酸(0.23g，2.44mmol)，并加热回流。1小时后，冷却至室温。18小时后，向其中加入乙醚(100ml)，搅拌后得到固体，滗析出上清液，收集固体并干燥得到标题化合物：m.p.222-224℃。
制备例7
1，N-桥亚乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺盐酸盐
将(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(4.0g，13.8mmol)、四丁基溴化铵(2.0g，6.2mmol)、碳酸钾(2.0g，14.5mmol)、1，2-二氯乙烷(50ml)和水(2ml)混合，加热回流。48小时后，将反应混合物冷却和用二氯甲烷稀释。用水萃取三次和用盐水萃取一次，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。将该残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到1，N-桥亚乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺：Rf＝0.31(硅胶，乙酸乙酯)。
将1，N-桥亚乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(2.6g，8.2mmol)和48％氢溴酸(50ml)混合，加热回流。3小时后，真空蒸发和加入47％氢碘酸(30ml)。在大约90℃加热，冷却，加入乙醇(70ml)和乙醚(800ml)后得到固体。过滤收集固体，干燥后得到标题化合物：m.p.＞300℃。
实施例331-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1，N-桥亚乙基)-1H-苯并咪
唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001521
33.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1，N-桥亚乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(3-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.5g，3.0mmol)、1，N-桥亚乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氢碘酸盐(1.4g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(5.1ml)在乙腈(50ml)中混合，加热回流。3天后，冷却和将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取二次和用氯化钠水溶液萃取一次。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以25/75/0.6甲醇/乙酸乙酯/浓氨水为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.31(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。33.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1，N-桥亚乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1，2-桥亚乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.33g)在乙酸乙酯(60ml)中混合，加入甲磺酸(0.85g，8.85mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液，搅拌。18小时后，加入乙醚并搅拌。1小时后，滗出上清液，加入乙醚(300ml)并搅拌。1小时后，再滗出上清液，加入乙醚(300ml)并搅拌。1小时后，滗析和真空蒸发得到固体。收集固体并干燥得到标题化合物：m.p.82-85℃。
实施例341-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷34.1  2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基丙腈的合成
将3-苯基丙腈(2.0g，15.25mmol)和四氢呋喃(15ml)混合，用干冰/丙酮冷却浴冷却至-78℃。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(16.0ml，1M，THF中，16.0mmol)的溶液。1小时后，加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基碘(4.58g，16.0mmol)，2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基碘加完后，用大约7小时的时间缓慢地温热至室温。加水和用乙酸乙酯萃取二次，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以5％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.50(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。34.2  2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-烯丙基-3-苯基丙腈的合成
将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基丙腈(1.32g，4.55mmol)和四氢呋喃(8ml)混合，用干冰/丙酮冷却浴冷却至-78℃。向其中加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(9.1ml，1M，THF中，9.1mmol)的溶液。30分钟后，加入六甲基磷酰胺(0.25ml)和烯丙基溴(1.10g，9.1mmol)，缓慢地温热至室温。加水和分层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用1M盐酸水溶液萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以5％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.83(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。34.3  2-(2-羟基乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈的合成
将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-烯丙基-3-苯基丙腈(1.19g)与二氯甲烷(25ml)和水(25ml)混合，向其中加入四丁基溴化铵(0.01g)和乙酸(8.0ml)，用2小时时间分批加入高锰酸钾(2.24g)。18小时后，加入亚硫酸钠以溶解二氧化锰沉淀。分层，用1M盐酸水溶液调节水层的pH至2左右，水层用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到4-氰基-4-苯基甲基-δ-戊内酯。
将4-氰基-4-苯基甲基-δ-戊内酯(0.52g)、甲醇(20ml)和硫酸(2滴)混合，加热回流。2天后，加入碳酸氢钠(大约1g)并搅拌，过滤和真空蒸发标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，乙酸乙酯)。34.4  2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈的合成
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯、咪唑和二甲基甲酰胺(5ml)混合，在冰浴中冷却至0℃。向其中加入2-(2-羟基乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈(0.54g，2.28mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。温热至室温。12小时后，反应混合物用己烷(100ml)和乙酸乙酯(10ml)稀释，用1M盐酸水溶液和5％碳酸氢钠水溶液萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/4乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.65(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。34.5  3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成
将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲酯基甲基-3-苯基丙腈(0.26g，0.72mmol)和10％浓氨水/乙醇(20ml)于帕尔瓶中混合，在用水和乙醇洗后，加入阮内镍(2.21g)。在50psi氢化24小时。通过硅藻土过滤，固体用乙醇洗涤，真空蒸发滤液得到残余物，残余物在水和二氯甲烷之间分配，水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。将此残余物用硅胶色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。34.6  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成
将3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷(0.13g，0.38mmol)和四氢呋喃(2ml)混合，用干冰/丙酮冷却浴冷却至-78℃。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钾溶液(0.76ml，0.5M，甲苯中，0.38mmol)。30分钟后，加入3，4，5-三甲氧基苄基氯(0.08g，0.38mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，温热至室温和加入四丁基溴化铵(0.01g)，加热回流。12小时后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离水层并用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/4乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.43(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。34.7  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-羟基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成
按实施例23.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物。34.8  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-羟基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，乙酸乙酯)。34.9  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷(0.05g，0.10mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.03g，0.10mmol)制备，用硅胶色谱纯化，以2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.20(硅胶，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。34.10  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷(0.031g，0.05mmol)和甲磺酸(9mg，0.097mmol)和乙酸乙酯(2ml)混合。加热回流，1小时后，冷却至室温，加入乙醚(10ml)得到固体。搅拌4小时后，滗出溶剂，过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥得到标题化合物。
实施例351-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-
基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure A9619836001561
35.1  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例6.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(3-甲磺酰基丙基)-2-氧代吡咯烷(0.32g，0.63mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.30g，0.63mmol)制备，用硅胶色谱纯化，以2％三乙胺/30％乙酸乙酯/甲醇为洗脱液，为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，2％三乙胺/甲醇)。35.2  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.37g，0.56mmol)、甲磺酸(0.17g，1.8mmol)和乙酸乙酯(10ml)混合。加热回流，1小时后，冷却至室温，加入乙醚(75ml)得到固体。12小时后，收集形成的固体，加入乙醚(80ml)并搅拌，12小时后，滗出溶剂和收集固体，用乙醚洗涤并干燥得到标题化合物。
实施例361-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧
代吡咯烷36.1  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.31g，0.74mmol)和四氢呋喃(2ml)混合，用干冰/丙酮冷却浴冷却至-78℃。向其中加入仲丁基锂溶液(0.63ml，1.3M，己烷中，0.81mmol)。30分钟后，加入(3，5-二(三氟甲基)苄基溴(0.25g，0.81mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，2小时后温热至室温。12小时后，加水(10ml)，分层，水层并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/4乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。36.2  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例23.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.20g，0.31mmol)和氟化铵(0.07g，1.93mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.45(硅胶，乙酸乙酯)。36.3  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.12g，0.22mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.81(硅胶，乙酸乙酯)。36.4  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.14g，0.23mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.065g，0.10mmol)制备，用硅胶色谱纯化，以1％浓氢氧化铵溶液/5％甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.64(硅胶，1％浓氢氧化铵溶液/5％甲醇/乙酸乙酯)。36.5  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.14g，0.18mmol)和甲磺酸(34mg，0.36mmol)与乙酸乙酯(5ml)混合。加热回流，1小时后，冷却至室温，12小时后加入乙醚(50ml)得到固体。搅拌6小时后，滗出溶剂，过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥得到标题化合物。
实施例371-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷37.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例4.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。37.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(2.5g，4.03mmol)和四氢呋喃(100ml)混合，用干冰/丙酮冷却浴冷却至-78℃。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钾溶液(9.7ml，0.5M，甲苯中，4.84mmol)。20分钟后温热至室温。向其中滴加2-甲基吡啶氯化物(0.62g，4.84mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。在二氯甲烷中用过量的碳酸氢钠处理2-甲基吡啶氯化物的盐酸盐得到2-甲基吡啶氯化物，过滤和真空蒸发。1小时后，加入2-甲基吡啶氯化物(0.1g)的四氢呋喃(0.2ml)溶液。18小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以7％甲醇/乙酸乙酯/0.1％浓氢氧化铵溶液为洗脱液，蒸发含有产物的馏分得到残余物。将该残余物再次用硅胶色谱纯化，以10％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氢氧化铵溶液为洗脱液得到标题化合物：m.p.101-107℃；Rf＝0.45(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氢氧化铵溶液)。37.3  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.1g，1.55mmol)与乙酸乙酯(90ml)混合，加入甲磺酸(0.30g，3.01mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液，加入甲醇(20ml)并加热回流。2小时后，真空蒸发得到残余物，将残余物和乙醚(300ml)混合并搅拌得到固体。3小时后，滗出溶剂，收集固体，并干燥得到标题化合物。
实施例381-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯
并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
Figure A9619836001601
38.1.1  (+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的拆分
将(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(0.93g，2.2mmol)和12M盐酸水溶液(0.19ml，2.28mmol)在水/甲醇(10ml/10ml)中混合，加热回流。滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.0g，4.4mmol)的甲醇(10ml)溶液。15分钟后，缓慢冷却至室温，过滤形成的固体和用水洗涤，得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐，[α]20 D＝-25.1(c＝1.02，二甲亚砜)。HPLC分析，萃取得到的无胺分析样品，使用CHIRALPAK AD25cm×0.46cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脱，流速为1.0ml/min，分析表明对映体超过97.8％(97.8％ee)，由(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的(-)-异构体制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为19.0min.，由(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的(+)-异构体制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为12.5min.。38.1.2  (+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷盐酸盐的拆分
将(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(6.6g，15.8mmol)和水/甲醇(70ml)/(70ml)混合，加热回流。加入12M盐酸水溶液(1.31ml，15.7mmol)。向其中滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(7.15g，31.5mmol)的甲醇(70ml)溶液。15分钟后，缓慢冷却，加入(-)-3-(3，4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的晶种，然后缓慢冷却至室温。过滤形成的固体。保留富含较慢洗出的异构体的滤液。将固体和热乙醇(800ml)混合，过滤，把溶液的体积减少到大约600ml并缓慢冷却至室温得到固体。过滤收集固体并在82℃真空干燥得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐。进行HPLC分析，使用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱分析3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺衍生物样品，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，流速1.0mL/min，表明对映体超过99％(＞99％ee)。38.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例5.2的方法，用(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备。38.3  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)制备，得到标题化合物。38.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例37.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。38.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例38.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)制备，得到标题化合物。
实施例391-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷39.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(5mmol)和1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基氯盐酸盐制备，得到标题化合物。39.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(5mmol)和10％钯-碳(1.5g)在甲醇(50ml)中混合，加入无水甲酸铵(25mmol)。加热回流，18小时后，过滤，用二氯甲烷洗涤，真空蒸发滤液得到标题化合物。
实施例401-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯
并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷40.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(5mmol)和4-甲基吡啶氯化物盐酸盐制备，得到标题化合物。
实施例411-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
Figure A9619836001642
41.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷和5-氯-2-(氯甲基)噻吩制备，然后用硅胶色谱纯化，以1/2甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：m.p.110-120℃；Rf＝0.40(硅胶，1/2甲醇/乙酸乙酯)。41.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.21g，1.61mmol)、甲磺酸(0.23ml，3.54mmol)与乙酸乙酯(90ml)和甲醇(10ml)混合，搅拌。18小时后，过滤和真空蒸发滤液得到残余物，将残余物用乙醚研制得到固体。滗出溶剂和加入乙醚，过滤收集固体，于82℃真空干燥标题化合物：元素分析，C39H42ClF2N5O4S·2CH3SO3H·1.8H2O
计算值：C  50.52；H 5.54；N 7.18；
测定值：C  50.67；H 5.38；N 7.22.
实施例421-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯
并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
Figure A9619836001651
42.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷和2-(溴甲基)噻吩(J.Am.Chem.Soc.，71，1201-1204(1949))制备，得到标题化合物。
实施例431-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷43.1  3-氰基-3-(吡啶-2-基)戊二酸二乙基酯的合成
按实施例1.1的方法，使用2-吡啶乙腈制备，得到标题化合物：m.p.86.5-88.0℃；Rf＝0.46(硅胶，1/2乙酸乙酯/己烷)；元素分析，C15H18N2O4
计算值：C 62.06；H 6.25；N 9.65；
测定值：C 62.23；H 6.27；N 9.66。43.2  (3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
按实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-2-基)戊二酸二乙基酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.31(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)；元素分析，C13H16N2O3
计算值：C 62.89；H 6.50；N 11.28；
测定值：C 62.54；H 6.50；N 11.18。43.3 3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，得到标题化合物：m.p.50-55℃。43.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.4.1的方法，使用3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：m.p.52.0-55.0℃；Rf＝0.23(硅胶，3％甲醇/二氯甲烷)；元素分析，C21H26N2O5·0.30H2O
计算值：C 64.37；H 6.84；N 7.15；
测定值：C 64.71；H 6.87；N 7.05。43.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧基乙基)吡咯烷的合成
将草酰氯(0.32g，2.27mmol)和二氯甲烷(6ml)混合并冷却至-60℃。向其中滴加二甲亚砜(0.39g，4.99mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，同时使温度保持在低于-50℃。加完后，搅拌5分钟。加入1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(2.27mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，搅拌5分钟。冷却反应物至-78℃，滴加三乙胺(11.3mmol)。反应混合物温热至室温，搅拌30分钟。将反应混合物倾入水中，此混合物用二氯甲烷萃取。分离出有机层，用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物。43.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧基乙基)吡咯烷(0.24mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.28mmol)和3分子筛(大约12g)在甲醇(5ml)中混合。6小时后，加入氰基硼氢化钠(0.15g，2.4mmol)，并在惰性气氛中搅拌。18小时后，加入2M氢氧化钠和二氯甲烷的溶液。1小时后，过滤，使滤液分层，有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空蒸发得到标题化合物。
实施例441-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷
Figure A9619836001681
44.1  (+)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的拆分
将3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(32mmol)和丁酮(400ml)混合，加入(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(32mmol)的丁酮(80ml)溶液，加热回流。15分钟后，冷却至室温，真空蒸发得到残余物。将该残余物和丁酮(1000ml)与甲醇(430ml)混合并加热。加入甲醇(大约100ml)。缓慢冷却至室温得到固体。用丁酮/甲醇(80ml/80ml)重结晶得到(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐。[α]20 D＝-98.9(c＝0.70，甲醇)。HPLC分析，对于3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺分析样品，使用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/10/0.1)洗脱，流速为1.0ml/min，分析表明对映体超过99.6％(99.6％ee)，由(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为23.0min.，由(+)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为15.4min.。44.2.1  (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例24.4的方法，用(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物。44.2.2  (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(5.0g，8.0mmol)和碳酸钠(3.39g，32mmol)在乙酸乙酯/水(41/125ml)中混合，在冰浴中冷却，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.94g，8.4mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液。2小时后，温热至室温。18小时后，分层，有机层用1M盐酸水溶液萃取二次，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水萃取二次。有机层用硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到残余物，将残余物用硅胶色谱纯化，以1/20甲醇/乙酸乙酯为洗脱液，干燥后得到标题化合物：m.p.55-60℃；Rf＝0.28(硅胶，1/20甲醇/乙酸乙酯)；[α]20 D＝+36.7°(1.04，氯仿)。44.3  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，1/20甲醇/乙酸乙酯)。44.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例16.7的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，3.5mmol)(由(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.6g，1.6mmol)制备，得到标题化合物。
实施例451-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷45.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.48g，0.78mmol)、1-氯-3-(4-氟苯氧基)丙烷(0.15g，0.78mmol)、三乙基苄基氯化铵(0.01g)、氢氧化钠(2.0g)、水(2ml)和二氯甲烷(4ml)混合，加热至大约35℃。18小时后，加入乙酸乙酯(100ml)，分层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，得到的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以3/1乙酸乙酯/甲醇为洗脱液，得到标题化合物。Rf＝0.20(硅胶，3/1乙酸乙酯/甲醇)。45.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.70g，0.91mmol)、甲磺酸(0.19g)与乙酸乙酯(25ml)混合，于室温搅拌得到固体。过滤收集固体和在82℃真空干燥，得到标题化合物。m.p.155-165℃；元素分析，C43H48F3N5O5·2CH3SO3H·1.8H2O
计算值：C 54.27；H 6.03；N 7.03；
测定值：C 54.40；H 5.87；N 7.06。
制备例8
2-甲基磺酰基乙基甲磺酸酯
将甲基磺酰基乙醇(7.7g，62.0mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(8.02g，62.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合。冷却至0℃，加入甲磺酰氯(7.81g，68.2mmol)，温热至室温。3小时后，反应混合物用水和5％碳酸氢钠水溶液萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物，m.p.55-57℃。
实施例461-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷46.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.51g，2.44mmol)和四氢呋喃(20ml)混合，用干冰-丙酮浴冷却至-78℃。向其中加入仲丁基锂(3.94ml，1.3M，己烷中，5.12mmol)，30分钟后加入2-甲基磺酰基乙基甲磺酸酯(0.60g，2.93mmol)，温热至室温，然后加热回流。48小时后，冷却至室温，加水，分层。水层用乙酸乙酯萃取四次，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以5/0.5/94.5甲醇/浓氢氧化铵/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物。Rf＝0.54(硅胶，5/0.5/94.5甲醇/浓氢氧化铵/二氯甲烷)。46.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.0g，1.38mmol)和乙酸乙酯(50ml)混合，加入甲磺酸(0.27g，2.76mmol)。加热回流，1小时后，冷却至室温并搅拌。40小时后，加入乙醚(150ml)，形成固体。重复滗出溶剂和加入乙醚，然后，收集固体和真空干燥，得到标题化合物。
实施例471-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪
唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
Figure A9619836001731
47.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.145g，0.23mmol)和四氢呋喃(5ml)混合，用干冰-丙酮浴冷却至-78℃。向其中加入仲丁基锂溶液(0.22ml，1.3M，己烷中，0.28mmol)。30分钟后，加入丙烯腈(0.015g，0.28mmol)，温热至室温，然后加热回流。12小时后，加水，分层。水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以3/0.5/96.5甲醇/浓氢氧化铵/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物。Rf＝0.61(硅胶，5/0.5/94.5甲醇/浓氢氧化铵/二氯甲烷)。47.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷甲磺酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.11g，0.16mmol)和甲磺酸(0.033g，0.34mmol)与乙酸乙酯(5ml)混合并搅拌。12小时后，加入乙醚(100ml)得到固体。滗出溶剂和加入乙醚，收集固体和真空干燥得到标题化合物。
实施例481-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪
唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷48.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷和1-溴-丁-2-酮制备，得到标题化合物。Rf＝0.30(硅胶，40％甲醇/乙酸乙酯)。48.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(1.38g)和甲醇(100ml)混合。加入盐酸溶液(1.90ml，4M，二噁烷中)并搅拌。18小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物和甲醇(5ml)混合并快速搅拌。加入乙醚(200ml)，2小时后滗出溶剂和加入乙醚。18小时后，收集固体和在65℃真空干燥，得到标题化合物：m.p.180-184℃。
实施例491-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷
Figure A9619836001751
49.1.1  3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯的合成
按实施例3.1.2的方法，使用3-吡啶乙腈制备，得到标题化合物。49.1.2  3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯的合成
将3-吡啶乙腈(25g，212mmol)和四氢呋喃(200ml)混合，用干冰-丙酮浴冷却至-70℃左右。向其中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(435ml，1M，四氢呋喃中，435mmol)，同时使反应温度保持在大约-68℃以下。加入完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。通过套管将上述溶液转移至冷却的(-5℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液，加入速度是不能使反应混合物的温度超过15℃左右。在室温下搅拌，18小时后，用饱和氯化铵水溶液使反应停止，并真空蒸发除去大部分四氢呋喃。蒸发的反应混合物用乙醚萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物。49.2.1  (3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
按实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯制备，得到标题化合物。49.2.2  (3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙基酯(50g，172mmol)和氯化钴(II)六水合物(81.8g，344mmol)于甲醇(500ml)中混合，同时用冰浴使温度保持在20℃或在20℃以下，分批加入硼氢化钠(65.1g，1.72mol)。加完后，使反应混合物在室温下静置，18小时后，真空蒸发反应混合物得到残余物。在反应混合物中加入氯化铵和0.5M氢氧化钠水溶液使反应停止。将该反应混合物用1M盐酸水溶液将pH调节至8。通过硅藻土过滤，含水滤液用二氯甲烷萃取二次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。将此残余物用硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇10/1为洗脱液，得到标题化合物。49.3.1  3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例1.3的方法，使用(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，得到标题化合物。49.3.2  3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将氢化铝锂(4.0g，105mmol)和无水四氢呋喃(200ml)混合，向其中缓慢地加入(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(13.0g，52.4mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液，加完后，加热回流。4小时后，用冰浴冷却，滴加水(4ml)，滴加的速度是使反应混合物的温度不超过20℃。冷却至10℃，加入2M氢氧化钠溶液(4.0ml)。加水(16ml)并搅拌。16小时后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液得到水层。水层用二氯甲烷萃取和冷冻干燥得到残余物。残余物和二氯甲烷和甲醇合并，过滤和真空蒸发滤液得到标题化合物。49.3.3  3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将氢化铝锂(2.65g，70mmol)和(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(7.2g，35mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中混合，加热回流。12小时后，冷却反应混合物，并加入氢化铝锂(2.65g，70mmol)。20小时后，用冰浴冷却，滴加水(8ml)，滴加的速度是使反应混合物的温度不超过20℃。冷却至10℃，加入2M氢氧化钠溶液(8.0ml)。加水(16ml)并搅拌。1小时后，过滤反应混合物并用二氯甲烷萃取。蒸发水层得到残余物。合并残余物和二氯甲烷，通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液后得到标题化合物。49.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例5.2.2的方法，使用3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯和碳酸氢钠制备，在用硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇5/1为洗脱之后，得到标题化合物。49.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-3-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.45g，1.16mmol)在二氯甲烷(6ml)中混合，用冰浴冷却。向其中加入甲磺酰氯(0.015g，1.15mmol)和三乙胺(0.032g，1.6mmol)。1小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释和用盐水萃取。分层，水层用二氯甲烷萃取二次。合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空蒸发，得到标题化合物。49.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-3-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。
制备例9(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺
将(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(10.94g，37.9mmol)、碳酸钠(6.03g，57mmol)和5-氯甲基-2-糠酸乙酯(12.88g，68.3mmol)在二甲基甲酰胺(115ml)中混合，加热至70℃左右。18小时后，冷却反应混合物并倾入水中。用2/1乙酸乙酯/甲苯萃取四次。合并有机层并用盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以20％丙酮/二氯甲烷洗脱。合并含有产物的馏分并真空蒸发得到残余物。用乙醚研制此残余物得到固体。过滤收集固体，用乙醚洗涤和干燥得到(1-(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺。将一分析样品(0.3g)用乙酸乙酯/己烷(大约1ml/4ml)重结晶，得到(1-(5-乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺：m.p.133-135℃；元素分析，C23H28N4O5：
计算值：C 62.71；H 6.41；N 12.72；
测定值：C 62.69；H 6.29；N 12.66。
将(1-(5-乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1.0g，2.27mmol)和四氢呋喃(10ml)混合，向其中滴加氢化铝锂的溶液(2.3ml，1M，THF中，2.3mmol)。5.5小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释和缓慢地分批加入Glauber盐(Na2SO4·H2O)使反应停止，直到停止放出气体。加入二氯甲烷和硅藻土，搅拌，过滤，用二氯甲烷洗涤固体并真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以40％丙酮/二氯甲烷洗脱得到残余物。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺：m.p.138-140℃；元素分析，C21H26N4O4：
计算值：C 63.30；H 6.58；N 14.06；
测定值：C 63.29；H 6.50；N 14.06。
按照欧洲专利申请0 393 738 A1的方法，在异丙醇中用氢氧化钾水解(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺，得到标题化合物。
实施例501-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001791
50.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)和(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。
实施例511-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷51.1  1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(1.8mmol)和碳酸钠(0.76g，7.2mmol)在乙酸乙酯/水(10ml/10ml)中混合，搅拌，加入1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.1g，1.8mmol)的乙酸乙酯(1ml)溶液。18小时后，分层，水层用乙酸乙酯萃取二次，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以9/1乙酸乙酯/乙醇洗脱，得到标题化合物。51.2  1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.33g，0.81mol)制备，得到标题化合物。51.3  1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
用实施例1.6的方法，使用1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。
实施例521-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-
苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001801
52.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例21.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)和2-氯乙基氰基甲基醚(按美国专利4,156,683制备)制备，得到标题化合物。
制备例10
(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氢碘酸盐
将(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(25mmol)、四氢呋喃(130ml)和水(40ml)混合，加入碳酸氢钠(75mmol)和在冰浴中冷却。向其中滴加二叔丁基二碳酸酯(50mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，温热至室温。18小时后，真空浓缩反应混合物以除去大部分四氢呋喃，并将浓缩的反应混合物和二氯甲烷混合。先用水，再用盐水萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到(1-(叔丁氧羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺。
将(1-(叔丁氧羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)胺(3.2g，7.7mmol)和四氢呋喃/水(200ml/200ml)混合，加入1M氢氧化钠溶液(8.4ml，8.4mmol)，加热回流。18小时后真空浓缩反应混合物形成固体，用水稀释，用1M盐酸水溶液调节pH至7左右，过滤收集固体，干燥后得到(1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺：Rf＝0.38(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。
将(1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺(3.5mmol)和四氢呋喃(45ml)与二甲基甲酰胺(5ml)混合，在冰浴中冷却，加入氢化钠(0.21g，60％，油中，5.22mmol)。1小时后，加入5-氯戊烷-2-酮，乙二醇缩酮(0.79ml，5.22mmol)和四正丁基溴化铵(112mg，0.35mmol)，温热至室温，加热回流。18小时后，冷却，加入氢化钠(0.1g)和5-氯戊烷-2-酮，乙二醇缩酮(0.50ml)，并再次加热回流。24小时后，在干冰-丙酮浴中冷却，和加入饱和氯化铵水溶液。温热至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物。真空浓缩以除去大部分四氢呋喃，并用乙酸乙酯萃取三次。先用水，再用盐水萃取合并的有机层，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷/0.1％饱和氨水溶液洗脱，得到(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺，乙二醇缩酮。
将(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)胺，乙二醇缩酮(0.9g，2.0mmol)和二氯甲烷(20ml)混合，在冰浴中冷却，加入氢碘酸(0.53ml，57％，4.05mmol)。温热至室温。0.5小时后，加水(0.5ml)并加热回流。18小时后，冷却至室温并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例531-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪
唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷53.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)和(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基)胺氢碘酸盐制备，得到标题化合物。
实施例541-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷
Figure A9619836001831
54.1  3-氰基-3-(吡啶-4-基)戊二酸二乙基酯的合成
按实施例49.1.2的方法，使用4-吡啶乙腈制备，在以乙酸乙酯/己烷1/1洗脱，硅胶色谱纯化后得到标题化合物。54.2  (3-(吡啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
按实施例49.2.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-4-基)戊二酸二乙基酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，8％甲醇/二氯甲烷)。54.3  3-(吡啶-4-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例49.3.3的方法，使用(3-(吡啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，15％甲醇/二氯甲烷)。54.4  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-4-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例5.2.2的方法，使用3-(吡啶-4-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯和碳酸氢钠制备，得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，8％甲醇/二氯甲烷)。54.5  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-4-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-4-基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.32g，0.83mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.46mL，2.64mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合，用冰浴冷却。向其中滴加甲磺酰氯(0.096ml，1.24mmol)，1小时后温热至室温。再用冰浴冷却，加入N，N-二异丙基乙胺(0.23ml，1.32mmol)，接着加入甲磺酰氯(0.096ml，1.24mmol)。1小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机层用硫酸镁干燥、过滤和真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.24(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水溶液)。54.6  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-4-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。
制备例11
2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯
将2-羟基-5-硝基苯甲酸(21.5g，117mmol)、碳酸钾(162.3g，1.174mmol)和甲基碘(136.8g，96.4mmol)在丙酮(500ml)中混合，加热回流。18小时后，将反应混合物冷却至室温并加入甲基碘(136.8g，96.4mmol)。再次加热回流。56小时后，将反应混合物冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，和真空蒸发滤液得到残余物。将该残余物用乙醇重结晶得到第二残余物。把第二残余物和氯仿(大约100ml)合并，过滤和真空蒸发滤液得到2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)。
将2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(13.3g，63mmol)和甲醇混合，加入5％钯-碳(0.66g)，在压力仪器中于50psi氢化。17小时后，用硅藻土过滤除去催化剂，真空蒸发滤液得到残余物。将残余物和二氯甲烷合并，用水萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯。Rf＝0.18(硅胶，乙酸乙酯/甲醇1/1)。元素分析，C9H11NO3
计算值：C 59.66；H 6.12；N 7.73；
测定值：C 59.44；H 6.04；N 7.62。
将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(3.94g，21.7mmol)和原甲酸三乙酯(12.8g，86.7mmol)在冰乙酸(20ml)中混合。20小时后，真空浓缩反应混合物以除去乙醇。加入冰乙酸(20ml)和叠氮化钠(5.64g，86.7mmol)。加热至70℃。1小时后，加入冰乙酸(10ml)并继续在70℃加热。再过1小时，将反应混合物冷却至室温和用水(500ml)稀释。过滤收集固体，用水洗涤和干燥得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.86g，12.2mmol)和1M氢氧化钠水溶液(13.43ml，13.43mmol)在甲醇/水(100ml，5∶1，体积/体积)混合物中混合，加热回流。4小时后，真空浓缩除去大部分甲醇，加水(50ml)，用1M盐酸水溶液调节pH至大约4。真空蒸发得到固体，将固体用水制浆，过滤和干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
或者，将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(13.3g，56.8mmol)和甲醇(150ml)混合，加入1M氢氧化钠水溶液(62.5ml，62.5mmol)，加热回流。30分钟后加入甲醇(50ml)和水(50ml)，继续加热回流。1小时后，真空浓缩除去大部分溶剂。用1M盐酸水溶液调节pH至大约1-2得到固体。过滤收集固体，将其用水洗涤和干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(1.2g，5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合，向其中滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，接着加入二甲基甲酰胺(3滴)。4小时后，真空蒸发并干燥，得到标题化合物。
实施例551-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001861
55.1  1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(6.72g，11.0mmol)和碳酸氢钠(4.87g，58mmol)在丙酮/水(50ml/50ml)中混合，用冰浴冷却。加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(1.66g，9.9mmol)的丙酮(100ml)溶液。30分钟后温热至室温。60小时后，过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯稀释。滤液先用饱和碳酸氢钠水溶液，再用盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，连续以乙酸乙酯，3％甲醇/乙酸乙酯，然后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.48(5％甲醇/二氯甲烷)。55.2  1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(2.6g，6.5mol)和甲磺酰氯(0.8g，10.4mol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.20(硅胶，乙酸乙酯)。55.3  1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
用实施例1.6的方法，使用1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。
实施例561-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-
1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷56.1  1-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.50g，2.7mmol)(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)和二氯甲烷(25ml)混合，加入3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸(0.55g，2.78mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.4g，2.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.56g，2.9mmol)。18小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，先用饱和碳酸氢钠水溶液再用盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以甲醇/二氯甲烷/浓氨水1/10/0.1洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.74(硅胶，甲醇/二氯甲烷/浓氨水1/10/0.1)。56.2  1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.95g，2.6mmol)和三乙胺(1.0ml，7.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合，在盐-冰浴中将反应混合物冷却至-5℃。向其中缓慢加入甲磺酰氯(0.45ml，5.8mmol)，温热至室温。18小时后，加冰使反应停止。分离出有机层，并用1M盐酸水溶液萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物。56.3  1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
用实施例1.6的方法，使用1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。56.4  1-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.5mmol)和甲醇(4ml)混合，加入碳酸钾(0.5g)。18小时后，加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物。
实施例571-(3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-
1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷57.1  1-(3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.50g，2.7mmol)(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)和二氯甲烷(25ml)混合，加入3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲酸(0.55g，2.78mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.4g，2.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.56g，2.9mmol)。18小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以甲醇/二氯甲烷/浓氨水1/10/0.1洗脱，得到标题化合物。57.2  1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.95g，2.6mmol)和三乙胺(1.0ml，7.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合，在盐-冰浴中将反应混合物冷却至-5℃。向其中缓慢加甲磺酰氯(0.45ml，5.8mmol)，温热至室温。18小时后，加冰使反应停止。分离出有机层，并用1M盐酸水溶液萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物。57.3  1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
用实施例1.6的方法，使用1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。57.4  1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
用实施例56.4的方法，使用1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷制备，得到标题化合物。
实施例581-(2-(4-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯
烷
Figure A9619836001901
58.1  1-(2-羟基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)(2.0g，5.1mmol)和无水二氯甲烷(100ml)混合，在冰浴中冷却。加入三溴化硼溶液(17.8ml，1M，17.8mmol)并搅拌。2小时后，将反应混合物倾入冰水并剧烈搅拌。18小时后，分层，有机层用水萃取。用氯化钠饱和水层并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱，得到残余物。将残余物和甲苯/甲醇混合，真空蒸发得到残余物，把残余物溶于二氯甲烷，过滤，蒸发，与二氯甲烷混合，再次蒸发除去剩余的甲苯得到标题化合物：m.p.86-96℃；Rf＝0.37(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。58.2  1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将1-(2-羟基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.19g，0.5mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)混合，加入碳酸钾(82mg，0.6mmol)和1-溴-3-乙酯基丙烷(0.21ml，0.29g，1.5mmol)。在100℃加热。2.5小时后冷却至室温。18小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、1M盐酸水溶液和盐水萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。58.3  1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.15g，0.3mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，用冰浴冷却。加入N，N-二异丙基乙基胺(0.12ml，86.5mg，0.67mmol)和甲磺酰氯(0.035ml，52mg，0.46mmol)。2小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用1M盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯)。58.4  1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
用实施例1.6的方法，使用1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。58.5  1-(2-(3-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷锂盐的合成
将1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.24mmol)和氢氧化锂水合物(23mg，0.97mmol)在四氢呋喃/水3/1(5ml)中混合，2小时后，真空蒸发得到残余物。该残余物用二氯甲烷研制，蒸发除去二氯甲烷，干燥后得到标题化合物。58.6  1-(2-(3-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(2-(3-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷锂盐(0.24mmol)和二氯甲烷(5ml)混合，加入盐酸的二噁烷溶液(0.18ml，4M，0.72mmol)，加入甲醇(5ml)和真空蒸发得到残余物。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物。
制备例12.13-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙
基)-3-苯基吡咯烷
将3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)(20g，32.8mmol)和碳酸氢钠(16.5g，197mmol)在丙酮/水(160ml/80ml)中混合，向其中滴加氯甲酸苄基酯(4.7ml，32.8mmol)。16小时后，真空蒸发反应混合物得到残余物。把残余物和二氯甲烷混合，用水和盐水萃取，得到残余物。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用含有1％浓氨水的甲醇/二氯甲烷1/7洗脱，得到1-苄酯基-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷。
将1-苄酯基-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(9.6g，29.6mmol)和三乙胺(8.2ml，59.2mmol)在二氯甲烷(150ml)中混合，在冰浴中冷却。向其中加入甲磺酰氯(2.5ml，32.6mmol)。16小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，和用盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用含有1％浓氨水的甲醇/二氯甲烷1/10洗脱，得到1-苄酯基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷。
将1-苄酯基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(10.2g，25.3mmol)(1.34g，2.5mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(30.4mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(18ml，101mmol)在乙腈(300ml)中混合，加热回流。18小时后，真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，得到1-苄酯基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷。
将1-苄酯基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(6.35mmol)和氢氧化钾(1.07g，19.0mmol)在异丙醇(150ml)中混合，加热回流。96小时后，冷却反应混合物并真空蒸发得到残余物。残余物用二氯甲烷(300ml)稀释和用盐水萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，依次用10％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水/甲醇，和5％浓氨水/甲醇洗脱，得到残余物。将该残余物与二氯甲烷混合物，过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物。
制备例12.23-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙
基)-3-苯基吡咯烷
将3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)(20g，32.8mmol)和碳酸钠(16.5g，197mmol)在四氢呋喃/水(160ml/80ml)中混合，向其中滴加二叔丁基二碳酸酯(33mmol)。16小时后，真空蒸发反应混合物以除去大部分四氢呋喃，用二氯甲烷萃取，合并有机层，并用水和盐水萃取，得到残余物。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，得到1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷。
将1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(30mmol)和三乙胺(8.2ml，59.2mmol)在二氯甲烷(150ml)中混合，在冰浴中冷却。向其中加入甲磺酰氯(2.5ml，32.6mmol)。16小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，和用盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，得到1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷。
将1-(叔丁氧羰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(25mmol)、(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(30mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(18ml，101mmol)在乙腈(300ml)中混合，加热回流。18小时后，真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，得到1-(叔丁氧羰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷。
将1-(叔丁氧羰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(10mmol)和盐酸的二噁烷溶液(10ml，4M，40mmol)在二氯甲烷(150ml)中混合。24小时后，真空蒸发得到残余物。残余物在二氯甲烷(300ml)和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离出有机层并用盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到得到标题化合物。
制备例13
2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-氟-5-硝基苯甲酸(按照Tetrahedron，23，4041-4045(1967)所述方法制备)(3.7g，20mmol)和甲硫醇钠(2.8g，40mmol)在甲醇(60ml)中混合，加热回流。24小时后，冷却反应混合物，用1M盐酸水溶液将pH值调节至2，用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到2-甲硫基-5-硝基苯甲酸：Rf＝0.5(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
将2-甲硫基-5-硝基苯甲酸(3.2g，15mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(17.0ml，100mmol)和甲基碘(12.45ml，200mmol)在乙腈(50ml)中混合，18小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，和用盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-甲硫基-5-硝基苯甲酸甲酯：Rf＝0.58(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。
将2-甲硫基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.9g，12.7mmol)和冰乙酸(100ml)混合，加热至90℃。用10分钟时间向其中加入铁粉(5g)和水(20ml)。30分钟后，趁热过滤反应混合物并加水(500ml)稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-甲硫基-5-氨基苯甲酸甲酯：Rf＝0.51(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。
将2-甲硫基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.18g，11.1mmol)和原甲酸三乙酯(7.4ml，44.3mmol)在冰乙酸(20ml)中混合，在形成黄色固体后，再加入冰乙酸(40ml)。50分钟后，加入叠氮化钠(2.9g，44.3mmol)，加热至70℃。2小时后把反应混合物冷却至室温并搅拌。56小时后，在冰浴中冷却，和用水(400ml)稀释得到固体。1小时后，过滤收集固体，用水洗涤和干燥得到2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.90(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)。
将2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.5g，2.0mmol)和1M氢氧化钠水溶液(20ml，20mmol)在甲醇(20ml)中混合。2小时后，用1M盐酸水溶液将pH值调节至2，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.70(硅胶，10％甲醇/85％氯仿/5％乙酸)。
实施例591-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷59.1  1-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)(0.53g，1.0mmol)和无水二氯甲烷(10ml)混合，向其中加入2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.24g，1.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.16g，1.2mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.34ml，2.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.23g，1.2mmol)。18小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，和用盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
制备例14
2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.68g，0.29mmol)、30％过氧化氢(3ml)和冰乙酸(20ml)混合。2小时后，加热至100℃。2小时后冷却至室温，加水(250ml)得到固体。过滤收集固体并干燥得到标题化合物：Rf＝0.21(硅胶，10％甲醇/85％二氯甲烷/5％乙酸)。
实施例601-(2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基
乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836001971
60.1  1-(2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)和2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸制备，得到标题化合物。
制备例17
2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)和吡啶(0.88ml，11mmol)在四氢呋喃(10ml)中混合，在冰浴中冷却，加入三氟甲乙酸酐(1.56ml，11mmol)，温热至室温。2小时后，加水，反应混合物用乙酸乙酯稀释。分离出有机层，用盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到2-甲氧基-5-三氟乙酰氨基苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-三氟乙酰基氨基苯甲酸甲酯(3.1g，15mmol)、三苯膦(5.2g，20mmol)和四氯化碳(30ml)在四氢呋喃(30ml)中混合，加热回流。18小时后，加入四氯化碳(100ml)，继续加热回流。18小时后，真空蒸发得到残余物。该残余物用短硅胶色谱纯化，以30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-甲氧基-5-(2-三氟甲基)-2-氯亚氨基苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-(2-三氟甲基)-2-氯亚氨基苯甲酸甲酯(3.4g，12mmol)和叠氮化钠(3.12g，48mmol)在冰乙酸(60ml)中混合，加热至70℃。3小时后，在冰浴中冷却反应混合物，加水(800ml)并搅拌得到固体。1小时后，过滤收集固体并干燥得到2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.58(硅胶，30％乙酸乙酯/甲苯)。
将2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.46g，5.27mmol)和氢氧化钠水溶液(20ml，2M，40mmol)在甲醇/四氢呋喃(20ml/20ml)中混合。2小时后，用1M盐酸水溶液将pH值调节至2，先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，10％甲醇/85％氯仿/5％乙酸)。
实施例611-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡
咯烷61.1  1-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)和2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸制备，得到标题化合物。
制备例18
2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.5mmol)和Eschenmoser盐(N，N-二甲基亚甲基碘化铵)(0.28g，1.5mmol)在乙酸(5ml)中混合，加热回流。8小时后，真空蒸发得到2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.30(硅胶，乙酸乙酯)。
实施例621-(2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙
基)-3-苯基吡咯烷62.1  1-(2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)和2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸制备，得到标题化合物。
制备例19
2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.50g，2.0mmol)、吡啶(20ml)和水(20ml)混合，在冰浴中冷却。向其中加入苯基三甲基三溴化铵(0.75g，2mmol)和四氢呋喃(20ml)，温热至室温。1小时后，加入亚硫酸氢钠(1g)的水(1ml)溶液。反应混合物先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，先用乙酸乙酯，再用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
将2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.46g，1.73mmol)和1M氢氧化钠水溶液(30ml，30mmol)在甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)中混合。1小时后，用1M盐酸水溶液将pH值调节至2左右，先用乙酸乙酯，再用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.15(硅胶，10％甲醇/85％二氯甲烷/5％乙酸)。
实施例631-(2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷62.1  1-(2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)和2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸制备，得到标题化合物。
制备例21
2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸
按照J.Organometallic Chem.，132，321(1977)所述方法，将4-甲氧基茴香硫醚(6.3ml，45.3mmol)和四氢呋喃(90ml)混合，在冰浴中冷却。向其中滴加正丁基锂(20ml，2.5M，50mmol)。2.5小时后，把反应混合物倾入新粉碎的干冰中，加入乙醚，和使干冰消融。反应混合物用乙醚、水和0.5M氢氧化钠水溶液(50ml)稀释，分层，和用乙醚萃取水层。用12M盐酸水溶液(大约9.0ml)酸化水层，并用乙酸乙酯萃取水层三次。合并乙酸乙酯萃取液，并用盐水萃取，用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物。
实施例641-(2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-
苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷64.1  1-(2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)和2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸制备，得到标题化合物。
制备例22
2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酸
将2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸(6.82g，34.4mmol)和甲醇(65ml)混合，在冰浴中冷却。向其中缓慢滴加亚硫酰氯(2.8ml，38mmol)，温热至室温。18小时后，真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以25％己烷/二氯甲烷洗脱，得到2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯：Rf＝0.06(硅胶，65％己烷/二氯甲烷)。
另外，可将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.0g，5.6mmol)和12M盐酸水溶液(1.2g)混合，在冰浴中冷却。向其中加入亚硝酸钠(0.37g，5.3mmol)的水(3ml)溶液。1.5小时后，加入乙基黄原酸钠盐(0.76g，6.3mmol)和碳酸钠(0.67g，6.3mmol)。2小时后，真空蒸发和加入硫化钠(0.69g，2.7mmol)和1M氢氧化钠水溶液(10ml)。4小时后加入硫酸二甲酯并加热回流。24小时后，冷却至室温，用12M盐酸水溶液酸化，和用乙酸乙酯萃取。分离出有机层并用盐水萃取，用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷2/1洗脱，得到2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯：元素分析，C9H12O3S
计算值：C 54.53；H 5.08；
测定值：C 54.64；H 4.95。
将2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯(3.0g，14.1mmol)、吡啶(10ml)和水(10ml)混合，在冰浴中冷却。向其中滴加苯基三甲基三溴化铵(5.84g，15.5mmol)。30分钟后温热至室温。3小时后，加入亚硫酸氢钠(1.6g)的水(4ml)溶液。10分钟后，加入12M盐酸水溶液(11ml)和水。反应混合物用二氯甲烷萃取4次，合并有机层，用盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酸甲酯：m.p.64-66℃；元素分析，C9H12O4S
计算值：C 52.62；H 5.30；
测定值：C 52.51；H 5.37。
将2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酸甲酯(2.37g，12.0mmol)和1M氢氧化钾水溶液(13ml，13mmol)混合，加热回流。2小时后冷却至室温，并用1M盐酸水溶液(14.5ml，14.5mmol)调节pH值至2左右。真空蒸发得到固体，将固体和二氯甲烷混合并搅拌，滗出液体并再加入二氯甲烷。再次滗出液体，并和第一次的滗出液混合，硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物。
实施例651-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002041
65.1  1-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)制备，得到标题化合物。
制备例23
2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸
将2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯(1.3g，6.1mmol)和二氯甲烷(50ml)混合，在冰浴中冷却。向其中加入间氯过苯甲酸(5.28g，50％，1.53mmol)。10分钟后温热至室温。18小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到残余物。将残余物和二氯甲烷混合，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。将该残余物用乙酸乙酯/己烷结晶得到2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯：m.p.113-115℃。
将2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯(2.24g，9.2mmol)和1M氢氧化钾水溶液(10ml，10mmol)混合，加热回流。2小时后，趁热过滤，用冰浴冷却，并用1M盐酸水溶液(11ml)酸化得到固体，过滤收集固体，用水洗涤，干燥得到标题化合物。
实施例661-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-
1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷66.1 1-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成。
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐萃取制备)制备，得到标题化合物。
制备例24
3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧基苯甲酸
将3-甲氧基-4，5-二羟基苯甲酸甲酯(0.93g，4.6mmol)和碳酸钾(3.2g，23.4mmol)在丙酮(25ml)和二甲基甲酰胺(25ml)中混合，加入二碘甲烷(6.3g，23.3mmol)，加热回流。24小时后在冰浴中冷却，用1M盐酸水溶液(35ml)酸化，并用乙酸乙酯萃取二次。合并有机层并用盐水萃取。硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧基苯甲酸甲酯。
将3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧基苯甲酸甲酯(0.84g，4.0mmol)和四氢呋喃(25ml)混合，加入1M氢氧化锂水溶液(8.0ml，8.0mmol)，加热回流。4小时后，冷却反应混合物，真空浓缩以除去大部分四氢呋喃。乙酸乙酯萃取，冰浴冷却，水层用6M盐酸水溶液酸化得到固体。过滤收集固体，干燥后得到标题化合物。
实施例671-(3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002061
67.1  1-(3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)制备，得到标题化合物。
制备例25
3-甲氧基-4，5-亚乙基二氧基苯甲酸
将3-甲氧基-4，5-二羟基苯甲酸甲酯(0.5g，2.5mmol)和碳酸钾(1.74g，12.65mmol)在丙酮(25ml)中混合，加入二溴乙烷(2.37g，12.65mmol)，加热回流。24小时后在冰浴中冷却，用1M盐酸水溶液(35ml)酸化，加水(25ml)并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层并用盐水萃取。硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到3-甲氧基-4，5-亚乙基二氧基苯甲酸甲酯。
将3-甲氧基-4，5-亚乙基二氧基苯甲酸甲酯(0.46g，2.0mmol)和四氢呋喃(15ml)混合，加入1M氢氧化锂水溶液(2.5ml，2.5mmol)，加热回流。15小时后，冷却反应混合物，真空浓缩以除去大部分四氢呋喃。冰浴冷却，和用1M盐酸水溶液酸化得到固体。过滤收集固体，干燥后得到标题化合物。
实施例681-(3-甲氧基-4，5-亚乙基二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002071
68.1  1-(3-甲氧基-4，5-亚乙基二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用3-甲氧基-4，5-亚乙基二氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)制备，得到标题化合物。
实施例691-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌
啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002081
69.1  1-苯甲酰基-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(11.1g，18.3mmol)和丙酮/水(1/1，200ml)混合，在冰浴中冷却至大约0℃，并加入碳酸氢钠(10.6g，217.6mmol)。温热至室温，缓慢地加入苯甲酰氯(4.2g，365mmol)的丙酮(10ml)溶液。18小时后，过滤和用乙酸乙酯稀释滤液。用饱和碳酸氢钠和盐水萃取稀释的滤液，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇95/5洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.81(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5)。69.2  1-苯甲酰基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，用1-苯甲酰基-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物。69.3  1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺和1-苯甲酰基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物。
制备例26
2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰氯
将5-甲酰基水杨酸(5.0g，30.1mmol)、碳酸钾(16.6g，120.4mmol)和甲基碘(34.06g，240mmol)在丙酮(20ml)中混合，加热回流。12小时后，冷却，和用乙酸乙酯萃取五次，合并有机层并用盐水萃取，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷1/1洗脱，得到2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯：Rf＝0.44(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。
将2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(0.1g，0.5mmol)和四氢呋喃(2ml)混合，冰浴冷却，加入甲硼烷四氢呋喃配合物(0.17ml，1M，四氢呋喃中，0.17mmol)。1.5小时后，再加入甲硼烷四氢呋喃配合物(0.17ml，1M，四氢呋喃中，0.17mmol)。2小时后，加入1M盐酸水溶液(2ml)并搅拌。15分钟后反应混合物用乙酸乙酯稀释，分层，有乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机层。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到2-甲氧基-5-羟甲基苯甲酸甲酯：Rf＝0.32(硅胶，乙酸乙酯)。
将2-甲氧基-5-羟甲基苯甲酸甲酯(1.34g，6.8mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.4ml)在二氯甲烷(25ml)中混合，冰浴冷却。向其中滴加甲磺酰氯(0.56ml)，30分钟后温热至室温。2小时后，用二氯甲烷稀释，和用1M盐酸溶液和5％碳酸氢钠溶液萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯：Rf＝0.64(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。
将四唑(0.56g，6.42mmol)和二甲基甲酰胺(6ml)混合，冰浴冷却和向其中加入氢化钠(0.26g，60％，油中，6.5mmol)，30分钟后温热至室温。向其中加入2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(1.13g，4.12mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，加热至75℃。5.5小时后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层用水萃取，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化，以7/3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.67(硅胶，乙酸乙酯)。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(0.45g，1.73mmol)和甲醇/四氢呋喃(1/1，10ml)混合，向其中加入1M氢氧化锂水溶液(5.8ml，5.8mmol)。4小时后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，水层用10％柠檬酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯层，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸：Rf＝0.60(硅胶，1/1甲醇/二氯甲烷)。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸(0.35g，1.5mmol)和二氯甲烷(25ml)混合，向其中滴加草酰氯(0.21ml，2.35mmol)，再滴加二甲基甲酰胺(5滴)。4小时后，真空蒸发和干燥得到标题化合物。
实施例701-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷70.1  1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)(1.5mmol)和碳酸氢钠(0.93g，11.07mmol)在丙酮/水(1/1，40ml)中混合，冰浴冷却。向其中加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰氯(0.38g，1.49mmol)的丙酮(25ml)溶液。18小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水萃取二次。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
制备例27
2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰氯
将三唑(0.72g，10.4mmol)和二甲基甲酰胺(6ml)混合，冰浴冷却和向其中加入氢化钠(0.42g，60％，油中，10.4mmol)，30分钟后温热至室温。向其中加入2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(1.85g，6.74mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液，加热至75℃。3小时后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层用水萃取，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化，以含有0.5％浓氨水的95/5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.1(硅胶，1/1己烷/乙酸乙酯)。
将2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(1.14g，4.61mmol)和甲醇/四氢呋喃(1/1，30ml)混合，向其中加入1M氢氧化锂水溶液(15ml，15mmol)。4小时后，反应混合物用10％柠檬酸水溶液酸化，加水和用乙酸乙酯萃取二次，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸：Rf＝0.09(硅胶，乙酸乙酯)。
将2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸(0.22g，0.94mmol)和二氯甲烷(50ml)混合，向其中滴加草酰氯(0.14ml，1.6mmol)，接着滴加二甲基甲酰胺(5滴)。4小时后，真空蒸发和干燥得到标题化合物。
实施例711-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002121
71.1  1-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)(1.0mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.35ml)和2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰氯(0.22g，0.94mmol)在四氢呋喃(50ml)中混合。18小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，先用饱和碳酸氢钠溶液，再用盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
实施例721-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪
唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷72.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例21.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷和1-溴-4-氰基丁烷制备，得到标题化合物。
实施例731-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-(1H-四唑-5-基)丁
基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷73.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.7mmol)、叠氮化钠(0.13g，2.04mmol)和三乙铵盐酸盐(0.14g，1.03mmol)在N-甲基吡咯烷酮(6ml)中混合，加热至150℃。4小时后，冷却至室温。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次。用1M盐酸水溶液将水层的pH值调节至大约为1。水层再用乙酸乙酯萃取三次，用二氯甲烷萃取二次。水层用氯化钠饱和，和再用二氯甲烷萃取4次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
制备例31
3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
按制备例11的方法，用3-氨基苯甲酸乙酯制备，得到3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯：Rf＝0.51(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。
将3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯(4.93g，22.6mmol)和四氢呋喃/水(100ml/25ml)混合，向其中加入氢氧化锂(1.9g，45.2mmol)，加热回流。2小时后，冷却至室温，反应混合物用1M氢氧化钠水溶液萃取五次。合并水层和用乙酸乙酯萃取，用1M盐酸水溶液酸化水层(pH大约为1)得到固体。过滤收集固体得到标题化合物。
实施例741-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯
并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002151
74.1 1-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)制备，得到标题化合物。
制备例32
2-甲氧基-5-(5-甲基磺酰基四唑-1-基)苯甲酸
按照Tet.Let.，26，1661(1985)的方法制备，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(0.5g，2.76mmol)和硫羰碳酸二(2-吡啶基)酯(0.64g，2.76mmol)于二氯甲烷(10ml)中混合，30分钟后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取五次。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到2-甲氧基-5-硫代异氰酰苯甲酸甲酯：Rf＝0.51(硅胶，二氯甲烷)。
将2-甲氧基-5-硫代异氰酰苯甲酸甲酯(0.61g，2.71mmol)、叠氮化钠(0.25g，3.87mmol)、氯化铵(0.23g，4.35mmol)在水(10ml)中混合，加热至70℃。2小时后冷却至室温，用1M盐酸水溶液酸化至pH大约为1得到固体。过滤收集固体得到2-甲氧基-5-(5-硫代-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.45(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。
将2-甲氧基-5-(5-硫代-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯、甲基碘(1.2g，8.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.09g，8.45mmol)和二氯甲烷(75ml)混合，20小时后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液萃取二次，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化，以1％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到2-甲氧基-5-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.43(硅胶，1％丙酮/二氯甲烷)。
将2-甲氧基-5-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.35g，1.23mmol)和二氯甲烷(20ml)混合，向其中加入间氯过苯甲酸(1.06g，50％，3.1mmol)。2小时后，将反应混合物过滤和用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠水溶液萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化，以1％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到得到2-甲氧基-5-(5-甲基磺酰基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-(5-甲基磺酰基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(5mmol)、甲醇(10ml)和1M氢氧化钠水溶液(6ml，6.0mmol)混合，18小时后，真空蒸发得到残余物。把残余物和水(5ml)混合，和滴加1M盐酸水溶液(6.5ml)酸化。真空蒸发得到残余物，将残余物和二氯甲烷混合并搅拌，滗析和加入二氯甲烷并搅拌。滗析，并和第一次的滗析液合并，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物。
实施例751-(2-甲氧基-5-(5-甲基磺酰基四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡
咯烷
Figure A9619836002161
75.1  1-(2-甲氧基-5-(5-甲基磺酰基四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(5-甲基磺酰基四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)制备，得到标题化合物。
制备例33
2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-甲基-5-硝基苯甲酸(4.98g，27.5mmol)、碳酸钾(1.93g，14.0mmol)和甲基碘(7.80g，55.0mmol)于丙酮(100ml)中混合，加热回流。4小时后，冷却反应混合物，并用水稀释和用乙酸乙酯萃取五次。合并有机层，先后用饱和碳酸氢钠水溶液再用盐水萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯：Rf＝0.61(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)。
将2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.32g，27.2mmol)和甲醇(100ml)混合，加入5％钯-碳(0.27g)。于50psi在压力容器中氢化。18小时后，通过硅藻土过滤以除去催化剂，真空蒸发滤液得到2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯：Rf＝0.34(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/4)。
将2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯(4.5g，27.2mmol)和原甲酸三乙酯(16.2g，109mmol)在冰乙酸(25ml)中混合，12小时后，向其中分次加叠氮化钠(7.08g，109mmol)，加热至70℃。2小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(250ml)稀释。过滤收集固体，用水洗涤和干燥得到2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.13(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/4)。
将2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(5.2g，23.9mmol)和氧化锂水合物(2.0g，47.7mmol)在四氢呋喃/水(50ml/50ml)中混合，加热回流。2小时后，反应混合物用乙醚稀释，分层，水层用乙醚萃取3次。合并的乙醚层用1M氢氧化钠水溶液(20ml)萃取3次，合并水层，用1M盐酸水溶液酸化(pH大约为1)得到固体，过滤收集固体，用水重结晶得到标题化合物。
实施例761-(2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙
基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷76.1  1-(2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)制备，得到标题化合物。
制备例34
2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯
将2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯(1.0g，5.2mmol)和三氟乙酸(200ml)混合，向其中缓慢分次加六亚甲基四胺(26g，185.7mmol)，60℃加热。24小时后，冷却至室温，将反应混合物倾入2M硫酸水溶液(500ml)。冷却和用乙醚萃取十次，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。将该残余物用硅胶纯化，以1/4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛。
按照Heterocycles，16，2091(1981)所述的方法制备，将2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛(0.58g，2.65mmol)和2-甲基丁-2-烯(37ml)在叔丁醇(16ml)中混合，向其中滴加磷酸二氢钠水合物(0.92g)和亚氯酸钠(0.42g，4.7mmol)的水(10ml)溶液。4小时后，用1M氢氧化钠水溶液调节反应混合物的pH值至大约为8-9，在室温真空蒸发反应混合物以除去大部分叔丁醇。加水(40ml)和用己烷(10ml)萃取三次，用1M盐酸水溶液调节水层pH值大约为1，用乙醚萃取五次。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。将该残余物用硅胶色谱纯化，以含0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸：Rf＝0.34(硅胶，含0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷)。
将2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(0.6g，2.53mmol)和二氯甲烷(10ml)混合，冰浴冷却。向其中滴加草酰氯(0.64ml，5.0mmol)，接着再滴加二甲基甲酰胺(1滴)，温热至室温。3小时后，真空蒸发和干燥得到标题化合物。
实施例771-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-
1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002191
77.1  1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(1.7g，2.5mmol)和碳酸钠(1.32g，12.5mmol)在乙酸乙酯/水(1/1)(20ml)中混合，向其中加入2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯(0.64g，2.5mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液。14小时后，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取四次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，乙酸乙酯)。77.2  1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，用1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物。77.3  1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。
实施例781-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure A9619836002211
78.1  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷(1.76g，6.63mmol)和四氢呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮冷却浴冷却至-78℃。向其中滴加仲丁基锂溶液(5.10ml，1.3M，己烷中，6.63mmol)。45分钟后，缓慢加入4-(三氟甲基)苄基溴(1.58g，6.63mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，5小时后，加水(10ml)，温热至室温。分层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。78.2  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(1.55g，3.66mmol)和四氢呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮冷却浴冷却至-78℃。向其中加入仲丁基锂溶液(3.1ml，1.3M，己烷中，4.0mmol)。30分钟后，加入1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(1.15g，4.0mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，2小时后温热至室温。12小时后，加水(5ml)，分层，水层并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/4乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.79(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。78.3  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例17.4的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.6g，1.0mmol)和氟化铵(0.23g，6.2mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，乙酸乙酯)。78.4  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.46g，0.99mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.67(硅胶，乙酸乙酯)。78.5  1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。
实施例791-((R)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-
基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷79.1  1-((R)-α-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照J.Am.Chem.Soc.，74，1952(1959)的方法，将丁内酯(8.6g，100mmol)和(R)-α-甲基苄基胺(15.0g，123mmol)混合，加热至180℃。48小时后，加热至210℃。6小时后，冷却反应混合物，用短路蒸馏仪真空蒸发得到残余物，0.5mmHg时bp 110℃。残余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.45(硅胶，乙酸乙酯)。79.2  1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-((R)-α-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，5.29mmol)和四氢呋喃(10ml)混合，用干冰/丙酮冷却浴冷却至-78℃。向其中滴加仲丁基锂溶液(4.5ml，1.3M，己烷中，5.8mmol)。30分钟后，缓慢加入4-氟苄基溴(1.1g，5.8mmol)的溶液，15分钟后，温热至室温。3小时后，加水(10ml)，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶色谱纯化，以1/4乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到标题化合物：Rf＝0.44和0.75(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。79.3  1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例78.2的方法，用1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。79.4  1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例18.2的方法，用1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.7g，3.73mmol)和氟化铵(0.83g，22.4mmol)制备，硅胶色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/己烷洗脱后，得到标题化合物的非对映体：Rf＝0.51和0.25(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。79.5  1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，用1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.51，硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)制备，得到标题化合物的非对映体：Rf＝0.75(硅胶，乙酸乙酯)。
按实施例2.5.2的方法，用1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.25，硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)制备，得到标题化合物的非对映体：Rf＝0.55(硅胶，乙酸乙酯)。79.6  1-((R)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.75，硅胶，乙酸乙酯)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物的非对映体。
按实施例1.6的方法，用1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.55，硅胶，乙酸乙酯)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物的非对映体。
实施例801-((S)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-
基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure A9619836002241
80.1  1-((S)-α-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例79.1的方法，用(S)-α-甲基苄基胺制备，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，乙酸乙酯)。80.2  1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例79.2的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，5.29mmol)制备，用硅胶色谱纯化，以1/4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.46和0.70(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。80.3  1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例78.2的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.51(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。80.4  1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例17.4的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.7g，3.73mmol)和氟化铵(0.83g，22.4mmol)制备，硅胶色谱纯化，以1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物的非对映体：Rf＝0.49和0.27(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。80.5  1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.49，硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)制备，得到标题化合物的非对映体：Rf＝0.71(硅胶，乙酸乙酯)。
按实施例2.5.2的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.27，硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)制备，得到标题化合物的非对映体：Rf＝0.59(硅胶，乙酸乙酯)。80.6  1-((S)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.71，硅胶，乙酸乙酯)(0.45g，1.06mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物的非对映体。
按实施例1.6的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.59，硅胶，乙酸乙酯)(0.67g，1.59mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物的非对映体。
实施例811-(α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨
基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002261
81.1  1-(α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照J.Am.Chem.Soc.，93，2897(1971)的方法，将苯乙酮(10mmol)和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)(10mmol)于甲醇(100ml)中混合，加入溴甲酚绿(0.5重量％，甲醇中，1滴)，滴加氰基硼氢化钠溶液(10ml，1M，四氢呋喃中，10mmol)，同时，通过加入5M盐酸的甲醇溶液保持反应混合物的pH，以黄色为指示剂。反应完成后，真空浓缩反应混合物得到残余物，残余物用乙酸乙酯稀释和用水萃取。分层，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物。
实施例82(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)
吡咯烷82.1  (S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
将(S)-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐(1.20g，1.77mmol)和碳酸氢钠(0.75g，8.9mmol)在丙酮/水(5ml/5ml)中混合，冰浴冷却。向其中加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(0.37g，1.6mmol)的丙酮(10ml)溶液。30分钟后，温热至室温。5小时后，过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层先后用饱和碳酸氢钠水溶液再用盐水萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化，依次用乙酸乙酯，3％甲醇/二氯甲烷，6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。82.2  (S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按实施例2.5.2的方法，用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.6g，1.3mmol)和甲磺酰氯(0.12g，1.2mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.15(硅胶，乙酸乙酯)。82.3  (R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。
制备例35
2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸
将2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(5mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)混合，冰浴冷却，向其中加入甲硫醇钠(15mmol)，加热至75℃。5.5小时后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层用水萃取，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯。
按照制备例22的方法水解后得到标题化合物。
实施例831-(2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷83.1  1-(2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)制备，得到标题化合物。
制备例36
2-甲氧基-5-(甲基亚磺酰基甲基)苯甲酸
按照制备例22的方法，用2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯制备，得到标题化合物。
实施例841-(2-甲氧基-5-(甲基亚磺酰基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002292
84.1  1-(2-甲氧基-5-(甲基亚磺酰基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲基亚磺酰基甲基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)，得到标题化合物。
制备例37
2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯甲酸
按照制备例23的方法，用2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯制备，得到标题化合物。
实施例851-(2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002301
85.1  1-(2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)，得到标题化合物。
制备例38
2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸
按照J.Chem.Soc.(C)，1664，(1967)的方法，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、N，N-二甲基甲酰胺连氮(1.56g，11mmol)和对甲苯磺酸(190mg)于甲苯(25ml)中混合。将进气管在反应器上固定，这样就可以在反应器的顶部用氩气吹扫和经盐酸水溶液清洗稀释的流出物。加热回流，20小时后，真空浓缩反应混合物得到残余物，将该残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，水层用二氯甲烷萃取二次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，依次用70％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到残余物，再用乙酸乙酯/己烷将残余物重结晶，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯：m.p.191-195.5℃。
按照制备例11的方法，将2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯水解可得到标题化合物。
还可按照J.Med.Chem.，21，1100，(1978)的方法制备。将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)、二甲酰基肼(0.97g，11mmol)和五氧化磷(1.84g，13mmol)混合，加热至160℃。1.5小时后，冷却反应混合物，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，依次用40％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯：m.p.179-182℃。
按照制备例11的方法，将2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯水解可得到标题化合物。
实施例861-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基(-3-苯基吡咯烷86.1  1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)，得到标题化合物。
制备例39
2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸
将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、吡啶(2.8ml，35mmol)和乙酸酐(3.2ml，34mmol)于四氢呋喃(50ml)中混合。20小时后，真空浓缩反应混合物以除去大部分四氢呋喃，将其在乙酸乙酯和水之间分配，分层，水层用乙酸乙酯萃取二次。合并有机层，用盐水萃取，硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物在乙酸乙酯/环己烷中结晶，得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯。
另外，还可按下述方法制备。将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(l.5g，8.3mmol)和二氯甲烷(25ml)混合，冰浴冷却。向其中加入N，N-二异丙基乙基胺(3.2ml，18.2mmol)和乙酰氯(0.62ml，9.7mmol)，温热至室温。4小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，和用半饱和的氯化铵溶液萃取三次。有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用3％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水洗脱，得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯：m.p.132-134℃。元素分析，C11H13NO4
计算值：C 59.19；H 5.87；
测定值：C 59.04；H 5.86。
按照制备例24的方法，将2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯水解可得到标题化合物：m.p.208-210℃。
实施例871-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-
1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002331
87.1  1-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)，得到标题化合物：Rf＝0.18(硅胶，1/1乙酸乙酯/甲醇)。
制备例40
2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸
将2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯(2.23g，10mmol)和四氢呋喃(1000ml)混合，加入Lawesson试剂(2.02g，5mmol)。18小时后，真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用12％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到2-甲氧基-5-硫代乙酰氨基苯甲酸甲酯。
按照Heterocycles，34，771(1992)的方法，将2-甲氧基-5-硫代乙酰氨基苯甲酸甲酯(1.00g，4.2mmol)和乙酰基肼(0.35g，4.8mmol)在正丁醇(8ml)中混合，加热回流。18小时后，冷却和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，依次用30％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到残余物，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯：m.p.180-182℃。
按照制备例11的方法，将2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸甲酯水解得到标题化合物。
实施例881-(2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡
咯烷
Figure A9619836002341
88.1  1-(2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)，得到标题化合物。
制备例41
2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸
将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，8.3mmol)和二氯甲烷(25ml)混合，冰浴冷却。加入N，N-二异丙基乙基胺(3.17ml，18.2mmol)和甲磺酰氯(0.71ml，9.1mmol)。30分钟后，温热至室温。4小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释和先后用1M盐酸水溶液和盐水萃取三次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，和真空蒸发得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用3％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水洗脱，得到2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯：m.p.82-83℃。元素分析，C10H13NO5S
计算值：C 46.32；H 5.05；N 5.40；
测定值：C 46.44；H 4.96；N 5.19。
将2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯(1.0g，3.86mmol)和氢氧化锂(93mg，3.86mmol)在四氢呋喃/水(50ml/50ml)中混合，18小时后，加入氢氧化锂(100mg)和加热回流。1小时后，冷却至室温和蒸发除去大部分四氢呋喃。蒸发后的反应混合物用水(大约70ml)稀释和用1M盐酸水溶液酸化至pH大约为1。蒸发至干和用二氯甲烷(200ml)研制，过滤和蒸发滤液，得到标题化合物：m.p.160-163℃。
实施例891-(2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-
1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002361
89.1 1-(2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-苯基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)，得到标题化合物。
制备例42
2-甲氧基-5-氟苯甲酸
将5-氟水杨酸(5.00g，32mmol)、磨细的碳酸钾(15.0g，108mmol)和甲基碘(34.2g，240mmol)在丙酮(100ml)中混合，加热回流。18小时后，冷却，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物和二氯甲烷混合，用水萃取二次，硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩得到2-甲氧基-5-氟苯甲酸甲酯。元素分析，C9H9FO3
计算值：C 58.70；H 4.93；
测定值：C 58.72；H 5.12。
按照制备例11的方法将2-甲氧基-5-氟苯甲酸甲酯水解得到标题化合物。
实施例901-(2-甲氧基-5-氟苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002371
90.1  1-(2-甲氧基-5-氟苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-氟苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-(2-羟基乙基)-3-苯基吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)，得到标题化合物。
制备例43
3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酸
将3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲酸(1.0g，5.0mmol)、碳酸钾(4.2g，30.2mmol)和乙基碘(3.9g，25.2mmol)在丙酮(50ml)中混合，加热回流。24小时后，冷却，加入甲醇(25ml)和水(5ml)。18小时后，真空浓缩得到残余物。将残余物和乙醇(50ml)和氢氧化钾(0.56g，10mmol)混合。18小时后，真空浓缩得到残余物。残余物在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液之间分配，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩得到残余物。研制残余物得到固体，收集固体得到标题化合物。
实施例911-(3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-
1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002381
91.1  1-(3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-(2-羟基乙基)-3-苯基吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)，得到标题化合物。
实施例92(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure A9619836002391
92.1  (R)-(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(S，S)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐的拆分
将(S，S)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(14.77g，35mmol)、水(200ml)和甲醇(200ml)混合，加热回流。向其中滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(18.36g，70mmol)的甲醇(135ml)溶液。1.5小时后，加水(135ml)，缓慢冷却至室温，得到固体。过滤形成的固体并用水洗涤得到标题化合物：m.p.201-202℃(分解)。如实施例5.1.1所述进行HPLC分析表明对映体超过99.9％(99.9％ee)；[α]20 D＝+17.9(c＝1.00，二甲亚砜)。92.2  (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷的合成
按实施例5.2.2的方法，用(R)-(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷(S，S)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备，得到标题化合物。92.3  (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
用实施例2.5.2的方法，使用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟基乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.33(硅胶，乙酸乙酯)和Rf＝0.44(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。92.4  (S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3.4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按实施例1.6的方法，用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制备，得到标题化合物。
实施例931-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-
1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002401
93.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例37.2的方法，用5-甲基-2-(氯甲基)呋喃制备，得到标题化合物。
制备例44
2-甲磺酰氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚
按照Tet.Let.，35，5997-6000(1994)中的方法，将1-羟基-2-四氢吡喃-2-基氧基乙烷(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1766(1990))(5.0mmol)、1，1-二乙基偶氮二甲酸酯(10mmol)、2，2，2-三氟乙醇(100ml)和三丁基膦(10mmol)在苯(100ml)中混合，6小时后，真空浓缩得到残余物，该残余物用硅胶色谱纯化，得到2-四氢吡喃-2-基氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚。
将2-四氢吡喃-2-基氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚(2mmol)和溴化镁(6mmol)在乙醚(10ml)中混合。24小时后，用水和盐水萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩得到2-羟基乙基2，2，2-三氟乙基醚。
将2-羟基乙基2，2，2-三氟乙基醚(0.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1mmol)在二氯甲烷(20ml)中混合，冰浴冷却。向其中滴加甲磺酰氯(0.6mmol)。2小时后，用1M盐酸溶液和5％碳酸氢钠溶液萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩得到标题化合物。
实施例941-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷94.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例9.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-(2-羟基乙基)-3-苯基-吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)和2-甲磺酰氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚制备，得到标题化合物。
实施例951-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-
1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure A9619836002421
95.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例7.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-(2-羟基乙基)-3-苯基-吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)和1-氯-3-甲基丁-2-烯制备，得到标题化合物。
实施例961-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-
基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷96.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例7.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-羟基乙基)-3-苯基-吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)和烯丙基氯制备，得到标题化合物。
制备例45
2-甲氧基-5-氰基苯甲酸
将2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g，25.9mmol)、盐酸羟胺(8.55g，133mmol)和乙酸钠(10.25g，125mmol)于乙醇/水(200ml，1/1)中混合，加热至50℃。1小时后，将反应混合物倾入冰中得到固体。过滤收集固体得到2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯肟：Rf＝0.76(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)。
2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯肟(3.5ml，16.7mmol)在二氯甲烷(75ml)中混合，冰浴冷却。向其中滴加亚硫酰氯(2.0ml，27.2mmol)。20分钟后，反应混合物用二氯甲烷稀释和先后用饱和碳酸氢钠水溶液再用盐水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩得到残余物。该残余物用硅胶色谱纯化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯。
按照制备例11的方法水解2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯得到标题化合物。
实施例971-(2-甲氧基-5-氰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯
并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷97.1  1-(2-甲氧基-5-氰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按实施例59.1的方法，用2-甲氧基-5-氰基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(由(-)-3-(2-羟基乙基)-3-苯基吡咯烷(R，R)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸盐制备)制备，得到标题化合物。
实施例981-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-
苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷
Figure A9619836002442
98.1  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例37.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷和1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基氯盐酸盐制备，得到标题化合物：m.p.95-100℃；Rf＝0.04(硅胶，1/1乙酸乙酯/甲醇)。98.2  1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成
按实施例39.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷制备，得到标题化合物。
速激肽是一类具有常规C-末端序列，Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的神经肽。速激肽广泛地分布于外周和中枢神经系统，在神经系统中速激肽至少与三种类型的受体结合。在速激肽受体中，通过分别优选与物质P、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)结合的亲和性确认NK1 NK2和NK3受体。
已经指出速激肽拮抗剂可用于治疗各种速激肽介导的疾病和症状，包括过敏反应；有害的免疫反应；哮喘；支气管炎；过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；变态反应；接触皮炎；特异性皮炎；炎性肠疾病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；和呕吐。
可以理解地是，速激肽介导的疾病和症状是一些在临床表现中全部或部分涉及速激肽的疾病和症状。而且，速激肽的涉及不是特定速激肽介导的疾病和症状的必然起因。应用速激肽拮抗剂可控制或使这些速激肽介导的疾病和症状得到治疗性的缓解。
本发明提供了新的和有用的式(1)的速激肽拮抗剂或其立体异构体或其药用盐。
在另一实施方案中，作为速激肽拮抗剂本发明提供了在患者需要时治疗其速激肽介导的疾病和症状的方法，这些疾病和症状包括过敏反应；有害的免疫反应；哮喘；支气管炎；过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；变态反应；接触皮炎；特异性皮炎；炎性肠疾病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；和呕吐，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
当IgE抗原直接对良性的抗原如花粉产生应答时会立即出现过敏反应。在此反应期间，由于对IgE敏感的肥大细胞引起急性感染反应，一般会有药理介质如组胺的连续释放。应答的特征决定于发生反应和给出如下疾病的组织：包括过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；肺疾病如哮喘；过敏性皮炎如荨麻疹、血管性水肿、湿疹、特异性皮炎和接触性皮炎；胃肠过敏，如由食物或药品引起的过敏；痉挛；恶心；呕吐；腹泻；和眼的变应反应。
组胺，通过H1受体的活化产生作用，它是上述直接过敏反应应答中涉及的重要介质。在过敏性鼻炎的急性期，已知组胺H1受体拮抗剂可有效的抑制与此有关的鼻搔痒、流涕和打喷嚏。但是，组胺H1受体拮抗剂在减轻鼻充血方面作用不大。发生鼻炎时对变应原的急性应答之后常常会导致慢性感染反应，在此期间，感染的粘膜会对抗原和非特异性刺激物两者发生过敏。组胺H1受体拮抗剂对减轻应答的慢性期的各种症状也是无效的。
本发明提供了新的和有用的式(1)的组胺拮抗剂或其立体异构体或其药用盐。
在另一实施方案中，作为组胺拮抗剂，本发明提供了在患者需要时治疗过敏性疾病的方法，这些疾病包括：过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；肺疾病如哮喘；过敏性皮炎如荨麻疹、血管性水肿、湿疹、特异性皮炎和接触性皮炎；胃肠过敏如由食物或药品引起的过敏；痉挛；恶心；呕吐；腹泻；和眼的变应反应，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
除组胺以外，速激肽，特别是物质P也是变应反应和产生一些不同于组胺应答所产生的症状的重要因素。这是因为在三叉区，在血管周围和鼻粘膜线之内的区域内，在受到刺激物或感染介质如组胺刺激时感觉神经会释放出速激肽。
已经指出，有过敏性鼻炎的患者在有鼻炎症状时具有更高的物质P水平，见Mosimann等，J.Allergy Clin.Immuno1.，92，95(1993)；Takeyama等，J.Pharm.Pharmaco1.，46，41(1994)；Wantanabe等，Ann.Otol.Rhinol.and Larynol.，102，16(1993)。在人体内，局部或静脉内施用药物速激肽会引起过敏性鼻炎时的鼻不通、感染细胞的聚集、腺体的分泌和微血管出血。已经发现由物质P引起的鼻不通是NK1介导的，见Braustein等，Am.Rev.Respir.Dis.，144，630(1991)；Devillier等，Eur.Respir.J.，1.356(1988)。另外，感觉神经介导的反应如在过敏性反应后期发生的鼻的过敏性和过敏也是由于速激肽的释放所引起的，见Anggard，Acta Otolarvngol.113，394(1993)。对感染的个体长时间施用辣椒素改进鼻炎症状后发现在感觉神经中的速激肽减少，见Lacroix等，Clin.and Exper.Allergy，21，595(1991)。
组胺对H1受体的拮抗作用对治疗过敏性疾病如鼻炎是有用的。与此类似，对速激肽如物质P在这些优选受体作用的拮抗作用对治疗过敏性疾病的常有的症状也是有用的。因此，对H1和NK1两种受体的拮抗作用有潜在的优势，能够减少和预防由这两种受体介导的过敏性反应的临床症状。
更具体地，本发明提供了新的和有用的式(1)的化合物或其立体异构体或其药用盐，它们是速激肽和组胺两者的拮抗剂
在另一实施方案中，作为速激肽和组胺两者的拮抗剂，本发明提供了在患者需要时治疗下述过敏性疾病的方法：过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；炎性肠疾病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
这里所说的要治疗的疾病和症状是本领域普通技术人员已知的。本领域普通技术人员知道，通过施用治疗有效量的式(I)化合物治疗或预防性处理患有上述疾病的患者时也会影响到相关的疾病。
本文所用的术语“患者”是指患有特定过敏性疾病的温血动物如哺乳动物，可以理解的是，在此术语范围内的动物例如豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、羊和人。
本文所用的术语“治疗有效量”的式(I)化合物是指能够控制本文所述疾病的量。术语“控制”是指本文所述疾病的病程被减缓、阻断、抑制或停止的所有过程，但是，不必要求完全消除所有的症状，并且还包括这些疾病的预防性处理。
对本领域普通技术人员而言，通过常规技术进行诊断和通过在类似的环境下得到观察的结果，很容易确定治疗有效量。在确定治疗有效量和剂量时，诊断时应考虑，但不限于下述各种因素：哺乳动物的种类、大小、年龄和一般健康情况；患有的特定疾病；疾病的严重程度；个体患者的应答；所用的具体化合物；用药的模式；用药制剂的生物利用率特性；选择的剂量范围；伴随施用的药物和其它有关的事项。
式(I)化合物的治疗有效量可在每天0.1mg/kg体重(mg/kg/天)左右至每天100mg/kg体重左右变化。本领域普通技术人员可以确定其优选的量。
在对患有上述疾病的患者进行治疗时，式(I)化合物可以有效量，或以任何可使该化合物得到生物利用的形式或用药的模式施用，包括口服、吸入和肠胃外给药的途径。例如，式(I)化合物可以口服，气雾剂或干粉吸入，皮下，肌内，静脉内，经皮，鼻内，直肠或局部用药。对治疗过敏性疾病而言口服和吸入用药一般是优选的。本专业普通技术人员根据所选化合物的具体特性、需要治疗的疾病或症状、疾病和症状所处的阶段以及其它有关事项可以很容易地选择适当的用药形式和模式(Remington著，Pharmaceutical Science，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本发明化合物可以单独用药，也可以和药用载体或赋形剂结合形成药用组合物施用，它们的比例和性质决定于所选化合物的溶解度和化学性质、选择的用药途径和常规的用药实践。本身有效的的本发明化合物，为了其稳定性、便于结晶、增加溶解度等可以其药用盐的形式配制和施用，这些盐例如酸加成盐或碱加成盐。
在本发明的另一实施方案中，本发明还提供了含有治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物，在组合物中该化合物与一种或多种药用载体或赋形剂混合或结合。
药物组合物可以药学领域已知的方法制备。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它们可作为活性成分的载体或介质。适当的载体或赋形剂在本领域是已知的。药物组合物可以是适合于口服、吸入、肠胃外或局部用药的，并可以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮液等形式给患者用药。
本发明化合物可以口服用药，例如与惰性稀释剂或可食用的载体一起用药。可以把它们装入明胶胶囊或压成片剂。为了口服治疗用药，可以把化合物搀入赋形剂并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、薄片、口香糖等形式用药。这些制剂可含有至少4％作为活性成分的本发明化合物，但是可以根据具体的形式变化，方便的是在4％至70％重量单位左右变化。在组合物中本发明化合物的量是能够得到适当的剂量的量。优选的本发明组合物和制剂是本领域普通技术人员可以确定的。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可以含有一种或多种下述助剂：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；滑移剂如胶体二氧化硅；还可以加入甜味剂如蔗糖和糖精，或香味剂如薄荷、甲基水杨酸或橘子的香味剂。当单位剂量形式是胶囊时，除了上述类型的物质以外还可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它的单位剂量形式可含有能够改进剂量单位的物理形式的其它物质如包衣。因此，片剂或丸剂可以用糖、紫胶或其它肠溶包衣剂包衣。除了本发明化合物以外，糖浆中还可含有作为甜味剂的蔗糖和一定的防腐剂、染料、着色剂和香味剂。制备各种组合物中使用的材料应当在使用量之内是药学纯的和无毒的。
对于肠胃外治疗给药，本发明化合物可搀入溶液或悬浮液。这些制剂可至少含有至少0.1％重量的本发明化合物，但是可在0.1％至大约50％重量之间变化。组合物中本发明式(I)化合物的量是能够得到适当的剂量的量。优选的本发明组合物和制剂是本领域普通技术人员可以确定的。
本发明化合物也可以吸入给药，如以气雾剂或干粉给药。通过液化或压缩气体释放，或通过适当的泵系统释放出本发明化合物或其制剂。式(I)化合物的吸入用药制剂可以一相、二相或三相系统释放。式(I)化合物以气雾剂给药时可利用多种系统。干粉制剂可通过将式(I)化合物造粒或研制成适当大小的颗粒，或将造粒或研制的式(I)化合物与适当的载体材料如乳糖等混合。吸入剂的输送包括必要的容器、活化剂、阀门、内容器(subcontainers)等。用于吸入给药的优选气雾剂或干粉制剂是本领域普通技术人员可以确定的。
本发明化合物也可以局部给药，此时，适当的载体可以包括溶液、乳膏或胶体基质的。基质，例如可含有一种或多种下述物质：凡士林，高岭土，聚乙二醇，蜂蜡，矿物油，稀释剂如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。局部给药制剂可含有式(I)化合物或其药用盐的浓度是由大约0.1至大约10％w/v(每单位体积的重量)。
溶液和悬浮液还可包括下述助剂：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、混合油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇、羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和调节渗透压的试剂如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可装入安瓿、一次性注射器，或玻璃或塑料制成多剂量的小瓶。
实施例A通过推定拮抗作用测定与组胺H1受体结合的[3H]美吡拉敏的拮抗作用
本领域熟练技术人员可测量H1受体亲和力，用以评价用人体组胺H1受体基因(CHOpcDNA3H1R细胞)转染的大鼠脑或中国仓鼠卵巢细胞中的组胺拮抗作用。
为了研究大鼠脑，将年轻的雄性大鼠断头处死，立即取出脑部。立即解剖出皮质并立刻使用，或者在-20℃储藏。为了研究中国仓鼠卵巢细胞，由培养瓶中新取出融合的细胞。将组织或细胞于20ml 50mM磷酸钾钠(pH7.4，4℃)中在Polytron中均化(6档，15秒)。于4℃将均化物以48,000xg离心12分钟。用Polytron使沉淀悬浮(置于6挡，15秒)于孵化缓冲溶液(50mM磷酸钾钠，pH7.4，室温，含0.1％牛血清白蛋白)，浓度为40mg/ml，立即加入试管开始试验。粗制的膜悬浮液中的蛋白含量可用O.H.Lowery等，J.Biol.Chem.，193，265(1951)的方法测定。
结合试验可在12×75mm的聚丙烯管中，在50mM磷酸钾钠(pH7.4，室温)，含0.1％牛血清白蛋白的条件下重复二次或三次。放射性配位体，[3H]美吡拉敏于孵化缓冲溶液中稀释到浓度为2nM，并加入(50μL)每管中。试验化合物在孵化缓冲溶液中稀释(10-10M至10-5M)，并加入(50μL)到适当的试管中。加入250μL充分混合的组织悬浮液使反应开始。最后的孵化体积是0.5ml。试验在室温下进行30分钟。加入3.5ml 0.9％氯化钠溶液(4℃)使反应终止，用在0.1％聚乙烯亚胺预浸过夜的GF/B过滤器过滤，用Brandel细胞收集器收集。过滤器用3.5ml的多份孵化缓冲溶液快速洗涤并转移至闪烁试验的试管中。在试管中加入Ecolume(9ml)，振荡试管，在用液体闪烁计数器进行计数测定前放置4小时。测定不含试验化合物和含有10μm美吡拉敏的试管之间特异性结合的差异。总的膜结合放射性一般是加入试管的5％左右。用W.D.Debacker等人，Biochem.and Biophys.Res.Commun.，197(3)，1601(1991)的方法测定，特异性结合一般是总结合量的75％-90％。
能够使放射性配位体结合抑制50％的化合物摩尔浓度为IC50，用迭合曲线固定程序(Graph PAD Inplot，San Diego，CA)进行非线性回归分析得到每种试验化合物的IC50值。
实施例B
通过推定拮抗作用测定与NK1受体结合的碘代速激肽的拮抗作用
本领域熟练技术人员可测量拟用的速激肽拮抗剂的NK1受体亲和力，用豚鼠肺(Keystone Biologicals，Cleveland，OH)评价拮抗作用。将组织于15倍体积的50mM Tris-HCl缓冲溶液(pH7.4，4℃)中均化，离心。将沉淀悬浮于Tris-HCl缓冲溶液并离心；将沉淀通过再悬浮洗涤二次。最后将沉淀在浓度40mg/ml孵化缓冲溶液中再悬浮，在使用前于室温至少放置15分钟。
在0.1nM 125I-Bolton Hunter Lys-3标记的物质P中加入250μL膜制剂使受体结合开始，使最终体积为500μL缓冲溶液，其中含有50mMTris-HCl(pH7.4，室温)、0.1％牛血清白蛋白、2nM MnCl2、40μg/ml杆菌肽、4μg/ml亮肽素和抑糜蛋白酶素、1μM thiophan和各种剂量的推定速激肽拮抗剂。孵化在室温进行90分钟；加入50mM Tris-HCl(pH7.4，4℃)使结合终止，用在0.1％聚乙烯亚胺预浸的GF/B过滤器真空过滤。滤器的结合放射性用γ-计数器定量。非特异性结合定义为在1μM物质P存在时的结合。
特异性结合可通过由总结合中减去非特异性结合来计算。与试验化合物结合的碘代物质P或标准物的竞争反应用最大竞争的百分数表示。用迭合曲线固定程序(Graph PAD Inplot，San Diego，CA)进行非线性回归分析得到每种试验化合物的IC50值(使受体结合抑制50％的化合物浓度)。
实施例C
豚鼠回肠中组胺(H1)的拮抗作用
通过评价本发明化合物能抑制介导平滑肌收缩的组胺的能力，本领域熟练技术人员可测定本发明化合物的体外H1受体拮抗作用。雄性Hartley豚鼠，体重200-450g，将其用二氧化碳窒息致死。取出大约20cm长的一段回肠，并切成2cm的段。将每一段回肠放在37℃的、含有Tyrode溶液的器官浴中，并连续地以95％ O2/5％CO2通气。Tyrode溶液的组成是：氯化钠136.9mM、氯化钾2.68nM、氯化钙1.8mM、磷酸二氢钠0.42mM、碳酸氢钠11.9mM和右旋糖5.55mM。用等长传感器(Grass FT03C)测定其收缩，用多种描记记录仪和/或计算机记录。给回肠条加上0.1g的张力并在实验前使其至少平衡30分钟。将该组织与载体和各种浓度的试验化合物一起预孵化，然后进行与组胺的竞争反应。
竞争性的H1受体拮抗剂使组胺剂量-应答曲线产生向右的平行移动，但没有使最大的应答降低。
通过这种移动的大小可测定拮抗作用的效力，并可表示为pA2值，该值是可使剂量-应答曲线产生向右二倍的移动时拮抗剂摩尔浓度的负对数。pA2值可用Schild分析计算，见O.Arunlakshana和H.O.Schild，Br.J.Pharmacol.Chemother.，14，48-58(1958)。当由Schild分析得到的曲线斜率与一个化合物(1)的斜率区别不大时，该化合物的作用是竞争性拮抗剂。
实施例D通过推定拮抗作用测定体外速激肽诱导磷脂酰肌醇(PI)周转量的拮
抗作用
在有或没有NK1或NK2受体拮抗剂存在的情况下，通过测定聚集在UC11细胞中的、物质P诱导的磷脂酰肌醇(PI，肌醇磷酸酯)，本领域熟练技术人员可测量NK1受体拮抗作用。在试验前2或3天以125,000细胞/孔在24孔板上接种细胞。在试验前20-24小时于细胞中加入0.5ml 0.2μM [2-3H(N)]肌醇(Americal RadiolabeledChemicals Inc.，特异性活性；20μCi/mmol)。在5％二氧化碳环境中保持37℃进行细胞培养。
在试验的当天，吸入介质，细胞在含有40μg/ml杆菌肽、亮肽素和抑糜蛋白酶各自4μg/ml、0.1％牛血清白蛋白、10μM thiorphan和10mM氯化锂的RPMI-1640介质中孵化。15分钟后，在细胞中加入试验化合物，体积为0.1ml。再过15分钟后，将各种浓度的物质P加入UC11细胞以开始反应，接着在5％二氧化碳环境中保持37℃培养60分钟。，最后体积为1ml。反应结束时，吸出介质并在每孔中加入甲醇(0.1ml)。在每孔中加入二等份甲醇(0.5ml)以将细胞收集到抗氯仿的试管中，在每个试管中加入氯仿(1ml)，接着加入双蒸馏水(0.5ml)。将样品旋涡搅拌15秒，在1700xg离心10分钟、取出一份(0.9ml)水相(上部)，加入双蒸馏水(2ml)。将混合物旋涡搅拌并加至50％Bio-Rad AG 1-X8(甲酸酯形式，100-200目)交换柱(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)，该柱依次用下述溶剂洗涤：1)10ml双蒸馏水，2)5ml 5mM四硼酸二钠/60mM甲酸钠，3)2ml 1M甲酸铵/0.1M甲酸。收集第三洗脱液，在9ml闪烁液中计数。取一份50μL有机相(底部)，在闪烁管中干燥和在7ml闪烁液中计数。
对每个样品计算其DPM在水相部分(肌醇磷酸酯总量)与50μL有机相部分(结合的[3H]肌醇总量)的比值。数据用相对于基础水平而言，[3H]肌醇磷酸酯的刺激诱导聚集的百分数表示。将有试验化合物和/或标准的比值与对照样品(即无刺激激动剂的情况)的比值进行比较。
作出剂量-应答曲线，借助于计算机程序测定试验化合物抑制速激肽诱导的磷脂酰肌醇周转量的能力。数据以刺激肌醇磷酸酯聚集总量相对于基础水平的百分数表示，归一化得到物质P产生的最大应答。用剂量-应答曲线进行Schild分析得到指明竞争性拮抗强度的数值，并表示为pA2值，该值是可使激动剂剂量预期的激动作用减少一半时拮抗剂的摩尔浓度的负对数。当由Schild分析得到的曲线斜率与一个化合物(1)的斜率区别不大时，该化合物的作用是竞争性拮抗剂。
实施例E
体内H1(或NK1)拮抗作用的评价
通过评价本发明化合物抑制诱导豚鼠水泡的组胺(或物质P)形成的能力，本领域熟练技术人员可测定本发明化合物调节体内的直接过敏反应。将动物用戊巴比妥(i.p)麻醉，剃背部的皮肤，在以本发明化合物给药之后以适当的次数在剃过的部位经皮注射组胺(或物质P)。用药的剂量、途径和次数可根据试验设计变化。这种试验的设计在本领域是已知的和可被理解的。皮下注射之后，立即给动物静脉注射1％ Evan蓝染料，以使水泡可见。在注射给药后适当的时间，通过吸入二氧化碳将动物处死。取下皮肤，在两个垂直方向上测量每个水泡的直径。
用水泡反应作为水肿反应的标记，水泡反应的抑制百分数可通过将药物处理组与载体处理组进行比较计算得到。用剂量-应答抑制曲线的线性回归确定ED50值，用mg/kg表示。
实施例F
体内NK1拮抗作用的评价
通过评价本发明化合物在豚鼠气管中抑制物质P诱导的血浆蛋白溢出的能力，本领域熟练技术人员可确定本发明化合物是体内NK1受体拮抗剂。通过测量Evans蓝染料在豚鼠气管中的聚集可评价物质P诱导蛋白通过后毛细血管小静脉溢出。动物用戊巴比妥麻醉，然后注射Evan蓝染料(20mg/ml，i.v.，在0.9％氯化钠溶液中制备)。在注射染料1分钟后，给予拮抗剂(i.v.)，接着施用物质P(0.3nmol/kg，i.v.)。5分钟后，通过用50ml 0.9％氯化钠溶液进行穿心输注(transcardiac perfusion)由循环系统中除去过量的染料。取出气管和主要的支气管，吸干和称重。
在用甲酰胺提取组织24小时后，于50℃用分光光度(620nm)定量测定染料。由背景(只有染料，没有激动剂)减去测定值。ED50(将物质P诱导的血浆蛋白溢出抑制50％时的化合物剂量)通过线性回归分析计算得到。

Claims (56)

1.下式化合物，或其立体异构体或其药用盐：
Figure A9619836000021
其中m是2或3；n是0或1；q是1或2；r是0或1；G1是-CH2-或-C(O)-；G2是-CH2-，-CH(CH3)-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；Ar1是选自下述的基团：
Figure A9619836000022
其中R1是1-3个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、羟基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是1-2个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Ar2是选自下述的基团：
Figure A9619836000031
其中Z是1或2；R20是1-2个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、羟基、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R3是1-3个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、羟基、卤素、-OCF3-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)dS(O)bR22、-(CH2)eCN、-O(CH2)cCO2R23、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3，其中c是1-5的整数；b是0、1或2；d是0或1；e是0或1；R22是C1-C4烷基；R23是氢或C1-C4烷基；R21是氢或选自下述的基团：其中f是0或1；R25是氢或-CH3；R24是选自下述基团的取代基：氢、C1-C4烷基、-CF3-、苯基、S(O)xR26和CH2NCH3，其中x是0、1或2；R26是C1-C4烷基；X是选自下述的基团：
Figure A9619836000041
其中R4是1-3个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、-CH3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R5是选自下述基团的基团：氢、C1-C4烷基、-(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8、-(CH2)jCN、-(CH2)uCO2R6、-(CH2)uC(O)NR16R17、-(CH2)uC(O)(CH2)iCH3、-(CH2)pAr3、-(CH2)w-O-R7、-CH2CH＝CHCF3、-(CH2)2CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH2CH3-CH2CH＝C(CH3)2和-(CH2)qS(O)kR19；其中w是2-5的整数；t是1-3的整数；j是1-5的整数；u是1-5的整数；i是0、1或2；p是1-5的整数；g是2或3；k是0、1或2；R6是氢或C1-C4烷基；R8是氢或C1-C4烷基；R16是氢或C1-C4烷基；R17是氢或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基或是下式基团：
Figure A9619836000051
Ar3是选自下述的基团：
Figure A9619836000052
其中R9是1-3个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13；其中R13选自氢或C1-C4烷基；R10是1-2个各自独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R11选自下述基团：氢、-CH3和-CH2OH；R12选自下述基团：氢、C1-C4烷基和苄基；R18选自下述基团：氢、卤素、-CH3和-CH2OH；R7是氢、C1-C4烷基、-(CH2)yCF3、-CH2CN或选自下式的基团：其中v是1-3的整数；y是0-2的整数；R14选自下述基团：氢、卤素、C1-C4烷基和-CO2R15，其中R15是氢或C1-C4烷基；条件是当G1是-C(O)-时，G2是-CH2-或-CH(CH3)-，和G3是-CH2-；以及条件是当G2是-C(O)-时G1是-CH2-和G3是-CH2-；以及条件是当G3是-C(O)-时，G1是-CH2-和G2是-CH2-或-CH(CH3)-。
2.权利要求1的化合物，其中q是1。
3.权利要求2的化合物，其中r是0。
4.权利要求3的化合物，其中m是2。
5.权利要求4的化合物，其中G1是-CH2-。
6.权利要求5的化合物，其中G2是-C(O)-。
7.权利要求6的化合物，其中X是下述的基团：
Figure A9619836000061
8.权利要求7的化合物，其中R5是-(CH2)w-O-R7。
9.权利要求8的化合物，其中w是2。
10.权利要求7的化合物，其中R5是-(CH2)p-Ar3。
11.权利要求10的化合物，其中p是1，和Ar3是4-氟苯基。
12.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
13.权利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
14.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
15.权利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
16.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷或其混合物。
17.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷或其混合物。
18.权利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
19.权利要求1的化合物，其中的化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
20.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
21.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
22.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
23.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷或其混合物。
24.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶或其混合物。
25.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
26.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
27.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-苄基-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
28.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-吡咯烷或其混合物。
29.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)吡咯烷或其混合物。
30.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
31.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
32.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷或其混合物。
33.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶或其混合物。
34.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
35.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲氧羰基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
36.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羧基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
37.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
38.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷或其混合物。
39.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
40.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1，N-桥亚乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
41.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(苯基甲基)-5-氧代吡咯烷或其混合物。
42.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
43.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
44.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-((3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
45.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷。
46.权利要求1的化合物，其中的化合物是(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷。
47.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
48.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
49.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
50.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
51.权利要求1的化合物，其中的化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
52.药物组合物，其中含有权利要求1化合物和药用载体。
53.治疗过敏性鼻炎的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1化合物。
54.治疗哮喘的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1化合物。
55.治疗呕吐的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1化合物。
56.治疗炎性肠疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100360130C (zh) * 2002-04-18 2008-01-09 先灵公司 用作组胺h3拮抗剂的1－(4－哌啶基)苯并咪唑酮
CN1803795B (zh) * 2000-10-17 2010-05-12 先灵公司 用作抗变态反应药物的哌啶化合物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
CA2275527C (en) * 1996-12-19 2003-09-23 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
CA2284705A1 (en) * 1997-03-26 1998-10-01 Sepracor Inc. Chemically and thermally stable norastemizole formulations
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
MXPA06012932A (es) 2004-05-07 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.
ATE397586T1 (de) 2004-05-07 2008-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Adamantyl pyrrolidin-2-on-derivate als 11-beta hydroxysteroid dehydrogenas inhibitoren
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
NZ553159A (en) 2004-08-30 2010-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv N-Adamantan-2-yl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP5137574B2 (ja) 2004-08-30 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ阻害剤としての三環式ラクタム誘導体
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4069228A4 (en) 2019-12-06 2024-04-17 Celgene Corp PROCESS FOR PREPARING 2-(4-CHLORPHENYL)-N-((2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-1-OXOISOINDOLIN-5-YL)METHYL)-2,2-DIFLUORACETAMIDE

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
CA2198084C (en) * 1994-08-25 2000-03-28 Timothy P. Burkholder Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
EP0783349B1 (en) * 1994-09-23 2001-09-05 Tranas Rostfria Ab An arrangement for practising walking
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1803795B (zh) * 2000-10-17 2010-05-12 先灵公司 用作抗变态反应药物的哌啶化合物
CN100360130C (zh) * 2002-04-18 2008-01-09 先灵公司 用作组胺h3拮抗剂的1－(4－哌啶基)苯并咪唑酮

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