TW394771B - Novel substituted 4-(lh-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidines useful for the treatment of allergic diseases - Google Patents

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TW394771B
TW394771B TW085115760A TW85115760A TW394771B TW 394771 B TW394771 B TW 394771B TW 085115760 A TW085115760 A TW 085115760A TW 85115760 A TW85115760 A TW 85115760A TW 394771 B TW394771 B TW 394771B
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benzimidazole
piperidine
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John M Kane
George D Maynard
Timothy P Burkholder
Larry D Bratton
Christopher Robin Dalton
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Hoechst Marion Roussel Inc
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Description

附ί —(A):第85115760號專利申請案中文說明書修正頁 民國87年3月呈 五、發明説明（259) 修止衫}年飞 補羌 '__ 2--— ( 4 一（ 1 晖 一 2 甲華 1 — 1Η —苯並咪 哩—2 —棊—胺赛_丄哌啶-1-某）7·某）一 3 — (3， J —二氟苹基）啦啶之合成 藉實例38 . 2之方法並使用(3，4，5 -三 甲氧基苯醯）—3~ (2 -（4一（1H —苯並咪唑一 2 一基—胺基）哌啶-1—基）乙基）_3 一（3，4 一二 氣苯基）吡咯啶（由（一）一 3 —（3，4 一二氟苯基） 一 3 -（2 -羥乙基）吡咯啶（R，R)—二—對位一茴 香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物，熔點 101 — 106。。。 窗例3 9 —1- (3，4，5 —三甲氢某苯醯）一3-(2-(4 — L—1 — ( 1 Η —咪哗一 2 —基甲基）-1 Η -苯並 I I - I I - I I - -I 1 I- - - II - - —1— X ^ 1 、1' / * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _2—基一胺基）P报啶—1 一某）乙某）_3 —（3，4 — 二氟苯基）肶咯啶之合成 經濟部_央標隼局肩工消費合作社5-聚
3 9.1 1— (3，4，5-三甲氧基苯醏f 2_ (4 - (1 —（1 一苌基一1H —咪哗一2 —基甲基 )-1 Η -苯並咪唑一 2 —某-胺基）哌啶一 1 _基J乙 本it張尺及適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -262 - A7 B7 諸如組織胺接受 組織胺反應之拮 速激肽反應之拮 本發明之一目的 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎經取代之4 一（1 Η —苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶衍生物（本文稱之爲式（1 )化合物 )及其作爲組織胺接受體拮抗劑及速激肽接受體拮抗劑上 之用途。此拮抗劑乃有用以治療氣喘；支氣管炎；炎性腸 病，包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎；過敏性鼻炎，包括季 節性鼻炎及寶炎；過敏；及嘔吐。 本發明化合物乃有用於其藥學活性 體拮抗作用及速激肽接受體拮抗作用中 抗作用可經由阻斷組織胺接受體而引發 抗作用可經由阻斷速激肽接受體而引發 係欲提供新穎且有用之組織胺接受體。本發明之另一目的 .係提供新穎且有用之速激肽拮抗劑。本發明之特別目的則 爲能顯現組織胺及速激肽接受體雙重拮抗作用之彼些化合 物。 發明之略要說明 本發明係提供下式之新穎經取代哌啶衍生物 ----------^------、1T------it (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 X· (CH2)r I An (CH2)q-Gi N-(CH2)
.N-G2 —(CH2)n~Ar2 式（1 ) 其中 m爲2或3 : η爲0或1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -4 - A7 B7 五、發明説明（2 ) q爲1或2 ; · r爲〇或1 ; Gi 爲 _CH2 —或—C (0)—; G2 爲—CH2_，— CH (CH3)—或—C (0) G3 爲一CH2 —或一C (〇）一； Ari爲由下列中所擇定之基團
rVN •R2 ▽ 及
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 Rx係來自1至3個各自由氫，鹵素，羥基，一CF3， C: — Ce烷基，及Ci_ Ce烷氧基中所擇定之取代基； R2係來自1至2個各自由氫，鹵素，Ci_Ce烷基，及 Ci— Ce烷氧基中所擇定之取代基； A r2爲由下列中所擇定之基團
R21 及
CH2)Z ^---Μ---IT------0 (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 5 五、發明説明（3 ) A7 B7 Z 爲 1 或 2 f R 2 0 係 來 白 1至 2 個 各自由氫，羥基 ，鹵素， Cl — C β烷基 ’及 C — C 6烷氧基中所擇定之取代 基； R 3 係 來 白 1至 3 個 各自由氫，羥基 ，鹵素， — 0 C F 3， C ! — C β院基，c X — C β院氧基 ， — ( C Η 2) ds ( 0 )t> R 2 2 ' _ ( C ：H 2 ) e C N， — 0 ( C Η 2 ) c C 0 2 R 2 3 * — Ν Η 2 1 — Ν Η C ( 0 ) C Η 3 * - N H S 0 2 C Η 3中 所擇定 之 取 代 基 > 其中 C 爲 1至5之整數； b爲0， 1或2 d 爲 0 或 1 ； e 爲 0或1 ; R 22爲 C ! - C 4垸基 » 且 R 2 3 爲 氫 或C 1 ~ _ C 4院基； R 2 1 爲 氫 或 由下 列 中 所擇定之基團 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R24 Η
其中 f爲0或1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------1------1T------it (請先閱讀背面之注意事項再填$本頁) A7 B7 及
五、發明説明（ R25爲氨或一c H3; 尺24係由氫，（：1一（：4烷基，—0卩3，苯基， S (0)xR2e，及 CH2N (CH3)2 中所擇定，其 中X爲0，1或2 ; R2e爲Ci-C4烷基； X爲由下列中所擇定之基團
R5 -N 其中 R4係來自1至3個各由氫，鹵素，一 CF3，C Ce烷基，及Ci — Ce烷氧基中所擇定之取代基； R5係由氫，Cl— C 4烷基， -(C H 2 ) W- 〇 - ( c H 2 ) ±C 0 2R 8 > —(C Η 2 ) jCN，- ( C Η 2 ) u C 0 2R e > -(c H 2 ) u C (0) N R aeR IT · -(C H 2 ) u C ( 0 ) ( C H 2 ) i C H 3 * —(C H 2 ) p A r 3 > - ( C H 2) w- 0 - R T --CH2CH=CHCF3， -(CH2) 2ch=ch2> - ch2ch=ch2 -ch2ch = chch3， -ch2ch = chch2ch3， -C H 2 C H = C (CH3)2，及 _(CH2)eS(O)kR10 中所擇定， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ：---t.------ir------^ (请先閱讀背面之注意事項再填頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（5 ) 其中 w爲2至5之整數； t爲1至3之整數； j爲1至5之整數； u爲1至5之整數； i爲0，1或2 ; P爲1至5之整數； g爲2或3 ; k爲0，1或2 ; R8爲氫或Ci— C4烷基；
Re爲氫或Ci—Ca烷基； R16爲氫或Ci-C4烷基； 爲氫或Ci — C4烷基； R19爲C i - C4烷基或下式之基團 A r 3爲由下列所擇定之基團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :-------^------ΪΤ---Μ---it (請先閲讀背面之注意事項再填—本頁) -8 -
五、發明説明（
Η Ν.
Vx -Rio
'ΝII -Ν R12 及
Ν· 其中 Re係來自1至3個各由氫，鹵素，一CF3，C:— Ce烷基，C^— Ce烷氧基，及—c〇2R13中所擇定 之取代基，其中R13係由氫及Ci_ C4烷基中所擇定
Ri。係來自1至2個各自氫，鹵素，C 及Ci - Ce烷氧基中所擇定之取代基； c β院基 經濟部t央標準局員工消費合作社印製
Rn係由氫’ 一CH3，及一 CH20H中所擇定； R12係由氫，Cl - C4烷基，及苄基中所擇定； Rie係由氣’鹵素’ 一CH3，及_CH2〇H中所擇 定； R7 爲氨，Ci_C4 焼基，—（CH2) y— CF3， —C H2C Ν或爲由下列中所擇定之基團 ----------^------.訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填-t本頁) R!4 及 (CH2)v
0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明说明（7 ) 其中 v爲1至3之整數 y爲0至2之整數； R14係由氫，鹵素，Ci— c4烷基，及一C02Rl5 中所擇定，其中Rl5爲氫或Ci— C4烷基； 惟當Gi爲一 C (0) _時，則g2爲一 ch2—或 -CH (CH3)—且 G3爲一 CH2—; 又當02爲一C (0) _時，則Gi爲一 CH2 —且G3爲 —C Η 2 - ； 又當G3爲一C (0) —時，則Gi爲一 CH2 -且G2爲 -CH2-或一 CH(CH3) —; 或其立體異構體，或製藥上可接受性鹽。 如同熟諳此藝者所知，式（1 )化合物可依所存在取 代基之特性而以立體異構體形式存在，本專利申請書中任 何有關之式（1 )化合物乃包含特定之立體異構體或立體 異構體之混合物。跟在（+ )—及（一）—或（R) 及 (S)—或（E)—及（Z) ~之後之化合物係指示式（ 1 )所代表化合物之立體化學。特別已知的是，在經取代 3 —芳基一 3 -（（呢啶—1-基）烷基）卩比咯啶，經取 代3 —芳甲基一3 —((哌啶—1 一基）烷基）吡咯啶， 經取代3-芳基—3 —((哌啶一 1 一基）烷基）B艰啶， 及經取代3 —芳甲基一 3-((哌啶一1—基）烷基）呢 陡中：吡珞啶或哌啶之3 -位置爲非對稱性，彼可以（R )一或（S) —構型’或以其混合物形式存在•又特別已 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^--：----1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填1頁) 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 知，其中G2爲一 CH (CH3) -之式（1)化合物在帶 甲基之碳處爲非對性，彼可以（R) —或（S)—構型， 或以其混合物形式存在。又特別已知，其中115爲 -CH2CH=CHCF3，- CH2CH=CHCH3，及 一 CH2CH=CHCH2CH3之式（1 )化合物可以立 體異構體形式存在，且可爲（E) —或（Z)構型，或可 爲其混合物形式· 特定之立體異構體可藉使用對映體或幾何學上爲純質< 或對映體或幾何學上爲濃質之原材料進行立體有擇合成法 而製得。特定立體異構體亦可解析並藉技藝中已知之技術 ，諸如對掌性靜止相上之色層分離法，酵素解析法，或藉 供此目的所用之試劑所形成之加成鹽之分步再結晶法（如 同 Stereochemistry of Organic Compounds. E. L.
Eliel and S. H. Wilen, Wiley ( 1 994 ) REnant i mnprs Racemates, and Resolutions. J. Jacques, A. Col let. and S. H. Wilen，Wiley (1981)所述予以復收。 如同熟諳此藝者所知，某些式（1 )化合物可以互變 異構體形式存在。本專利申請書中任何有關之式（1 )化 合物之互變體乃包括每一種互變體形式及其混合物。 本專利申請書中所用： a )所謂 '"鹵素'乃意指氟原子，氯原子，溴原子，或碘 原子； 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ：--t-- (請先閲讀背面之注意事項再填1本頁)
、tT -11 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) b)所謂'Ci—Ce烷基'乃意指含1至6個碳原子之支 或直鏈烷基團’諸如甲基’乙基’正丙基’異丙基’正丁 基，異丁基，特丁基’戊基’己基’環戊基，環己基等； c )所謂""Ci— Ce烷氧基'乃意指含1至6個碳原子之 直或支鏈烷氧基團’諸如甲氧基’乙氧基’正丙氧基’異 丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，特丁氧基，戊氧基，己氧 基，環戊氧基，環己氧基等； d) - C (〇)—或一（〇) c乃意指下式之羰基團： 0
e ) '_'乃意指未指定立體化學時之鍵。 f)實例及製備例中，下列之稱謂乃具有指定之定義：a kg "意指公斤，"g '意指克，、mg '意指毫克，' μ g ，意指微克，*11105#意指莫耳，意指毫 莫耳’ 、ηιηο文e"意指毫微莫耳，、：L 〃意指升，、 mL，或，意指毫升，意指微升，' °C， 意指攝氏度數，、：Rf〃意指逗留率，、111〇#意指熔點 ，、dec，意指分解，、bp，意指沸點，、ram 〇f
Hg#意指毫米汞柱之壓力，、cn^意指公分，、nm 分意指毫微米，、〔α〕P意指於2 0。(：下，於1公寸小 本紙張Ζ度適用中關家揉準（CNS )八4祕（210Χ297公釐）一 ----.------f------IT----.---# (請先閱讀背面之注意事項再填ί1) -12 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7_'_ 五、發明説明（10 ) 池中所得鈉之D列之旋光率，Ac〃意指克/毫升之澳度 ’ 、THF，意指四氫呋喃，，DMF，意指二甲基甲酿 胺，'"鹽水^意指飽和水性氯化鈉溶液，〃意指奠# 濃度，'"ιηΜ·意指毫微莫耳濃度，意指微莫耳 濃度，意指毫微莫耳濃度，、TLC"意指薄層 色層分離，"HPLC#意指高效能液體色層分離，、 HRMS"意指高解析度質譜，意指磅，， gaj?#意指加侖，意指乾燥後喪失度， i 〃意指微居里；· p 意指腹膜內，" i . v ."意指靜脈內。 g 意指苯基或經取代苯基，且已知基團乃接合於1 —位置上 ，而R所代表之取代基或諸取代基則可接合於2，3，4 ，5或6之任一位置上。 h )
衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ¾------訂------線 f請先閲讀背面之注意事項再填t本頁〕 -13 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 意指吡啶，經取代吡啶，吡啶基或經取代吡啶基，且已知 ，基團可接合於2 —位置，3 —位置或4-位置上，又已 知當基團於2 -位置接合時，R所代表之取代基或諸取代 基可接合於3 * 4，5或6之任一位置上，而當基團於3 -位置接合時，R所代表之取代基或諸取代基可接合於2 ，4，5或6之任一位置上，又當基團於4 —位置接合時 ，則R所代表之取代基或諸取代基可接合於2，3，5或 6之任一位置上；
意指噻吩或_吩基，且已知，基團乃接合於2或3位置上
意指莱，經取代某，某基或經取代某基，且己知，基團可 接合於1 —或2 -位置上，又已知，當基團於1 _位置接 合時，R所代表之取代基或諸取代基可接合於2，3，4 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^---^---,訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填i頁) m 基 之 式 下 指 意 乃 R ο \ly ο ✓IN c 1 及 R 2 ο c A7 B7 五、發明説明（12) ’ 5，6，7或8之任一位置上，而當基團於2 —位置接 合時，R所代表之取代基或諸取代基可接合於1，3 , 4 ’ 5，6，7或8之任一位置上： k )所謂 ' 對映體過量〃或、e e"乃意指一種對映體， E 1 ，於兩種對映體混合物，E 1加E 2中爲過量，.而使 i(El-E2)-(El + E2)} xlOO%=ee ; 又）所謂烷基'乃意指含1 _4個碳原子之飽 和直或支鏈烷基，其包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正 丁基，另丁基，異丁基，及特丁基； I---------1------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填't本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 η
團 基 之 式 下 指 意 R R N Nly ο /VV C
R R
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） ~ 15 _ A7 B7 五、發明説明（13 ) 0 -〇 意指呋喃或呋喃基，且已知，基團乃接合於2 —位置或 —位置上； 請 先 閲 讀 背 之 注
P 乃意指朝此頁平面向前突出之鍵；
I 裝
Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乃意指朝此頁平面向後突出之鍵； r )所謂^其製藥上可接受性鹽# 加成鹽。 所謂a製藥上可接受性酸加成 )所代表之基本化合物或其任何中 或無機酸加成鹽。可形成適當鹽之 ，氫溴酸，硫酸，及磷酸及酸金屬 及硫酸氫鉀。可形成適當鹽之有機 或三元羧酸。此些酸之實例包括乙 酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸， 酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸， 羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水 甲酸，對位一甲苯磺酸，及磺酸類 基乙烷磺酸等。此些鹽可以水合或 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 乃意指酸加成鹽或鹼性 鹽〃乃欲應用在式（1 間體之任何無毒性有機 無機酸實例包括氫氯酸 鹽諸如正鱗酸-氫鈉， 酸實例包括一元，二元 酸，乙醇酸，乳酸，丙 富馬酸，蘋果酸，酒石 羥基馬來酸，苯甲酸， 楊酸，2 —苯氧基—苯 諸如甲烷磺酸及2 -羥 實質無水之形式存在。 訂 -16 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _____B7_^_；_ 五、發明説明（14 ) 通常，這些化合物之酸加成鹽可溶於水及各種不同之親水 性有機溶劑中，而與其游離鹼形式相比之下，通常證實具 有較高之熔點。 所謂 '製藥上可接受性鹼性加成鹽'係欲應用在式（ 1)所代表化合物或其任何中間體之任何無毒性有機或無 機鹸性加成鹽。可形成適當之鹼實例包括鹼金屬或鹼土金 靥氫氧化物諸如氫氧化鈉，鉀，鈣，鎂或鋇等；氨，及脂 族，脂環族或芳族有機胺諸如甲胺，二甲胺，三甲胺，及 皮考啉等。 理想之式（1 )具體實施例如下： 1 )以其中q爲1之化合物較理想； 2 )以其中r爲〇之化合物較理想； 3)以其中m爲2之化合物較理想： 4 )以其中Gi爲一CH2 -之化合物較理想； 5) 以其中〇2爲一0 (0) _之化合物較理想； 6) 以其中X爲下式基團之化合物
較理想； 7)以其中X爲下式基團之化合物 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1.:---------^------?τ——„-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填^4頁) ^ b_ / -17 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15 )
4 一氟苯基，吡啶基，呋喃基，5 —甲基呋喃基，或5 — 羥甲基呋喃基，更爲理想； 8)以其中X爲下式基團之化合物
其中Rs爲一（CH2)W— ◦ — R7，且其中w爲2，更爲 理想。 更進一步之理想式（1 )具體實施例已知可藉由式（ 1 )之理想具體實施例1至8或藉本文所提供之參考實例 而擇定。 本文所涵蓋之化合物實例包括下列者。實例當然包含 可應用之化合物之特定立體異構體及非對映異構體及其混 合物。此陣列表僅具代表性而不欲限制本發明之範圍： 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3 — (2— (4 — (1H —苯並咪唑一 2 —基-胺基）哌啶—1 一基）乙基 )一 3 —（3，4 -二甲氧基苯基）吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-----.丨訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填頁) -18 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _B7__ 五、發明説明（16 ) 1— (3，4，5 —三甲氧基苯'醯）_3_ (2 — (4_ (1 Η -苯並咪哩—2 —基—胺基）喊淀—1 一基）乙基 )_3 -（3，4 一二氯苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1Η —苯並咪唑_2 -基—胺基）哌啶一1 一基）乙基 )一3-苯基吡咯啶； 1— (3，4，5 — 三甲氧基苯酿）一3 — (2— (4 — (1Η —苯並咪唑—2 —基一胺基）哌啶-1—基）乙基 )一 3 —（3，4_二甲基苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3 — (2 — (4 — (1Η —苯並咪唑-2 -基—胺基）哌啶—1 一基）乙基 )—3 — (4_氯苯基）D比略陡； 1 一（3 ，4，5— 三甲氧基苯醯）一3 — (2 —（4 — (1H -苯並咪唑-2 -基—胺基）哌啶—1 一基）乙基 )_3_ (4_氟苯基）呢陡； 1一（3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 — (2- (4-(1 H -苯並咪唑_2 -基一胺基）哌啶—1 一基）乙基 )—3 — (3，4—二氣苯基）呢陡； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^^-----1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再1^本頁) -19 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 1- (3，4，5 —三甲氧基苄基）一3 — (2 - (4- (1 H —苯並咪唾一 2 —基—胺基）呢陡_ 1 —基）乙基 )一 3 —(苯甲基）一 2 —合氧基吡咯啶； 1 一（3 ，4，5 —三甲氧基窄基）一3 — (2— (4 — (1 H -苯並咪唑—2 —基—胺基）哌啶_ 1 一基）乙基 )-3 - (4-氟基苯甲基）-2-合氧基吡咯陡； 1—笮基—3 — (2 — (4— (1H—苯並咪唑—2 —基 一胺基）哌啶一1—基）乙基）一3—(苯甲基）一2 — 合氧基吡咯啶； 1 一（3，4，5 —三甲氧.基苯酿）一3 — (2—（4 — (1 Η -苯並咪唑-2 —基—胺基）哌啶—1 —基）乙基 )一 3 — (4_甲氧基苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基爷基）一3 — (3 — (4 — (1 Η-苯並咪唑一2_基一胺基）哌啶_ 1 —基）丙基 )—3 —（4_氟基苯甲基）一2 —合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2_ (4 — (1 Η-苯並咪唑-2-基一胺基）哌啶一1 -基）乙基 )一 3 - (4 —氯苯基）吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------.1—------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再^本頁) --—I_L __________________ -20 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 1_ (2 —甲氧基爷基）一3— (2 — (4— (1H —苯 並咪唑一 2-基一胺基）哌啶—1-基）乙基）一3—( 4-氟基苯甲基）一2二合氧基吡咯聢； 1— (3 ，4，5—三甲氧基书基）_3 — (2 — (4 — (1H —苯並咪哇—2-基一胺基）哌啶一 1—基）乙基 )—3 —苯基_2 -合氧基吡咯啶； 1- (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4 — (1 Η —苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶一 1 —基）乙基 )—3— (3，4 —二氟苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基爷基）一3— .(2 — (4 — (1Η —苯並咪唑一 2_基一胺基）哌啶—1—基）乙基 )—3 — (4 —甲氧基苯甲基）一2 —合氧基吡咯啶； 1—苯醯一 3 -（2_ (4 — (1Η —苯並咪唑—2 —基 —胺基）哌啶-1—基）乙基）-3- (3，4 —二氯苯 基）吡咯烷； 1- (3，4，5 —三甲氧基苯醯）-3 — (2 - (4- (1 ，Ν-乙烷並-1Η-苯並咪唑一2-基-胺基厂哌 淀—1—基）乙基）—3—苯基Hit略·淀； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)
------r---丨^------1T----- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) - - - - ϊ ...------ . - I_______________ V -21 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 1—苯酸一3 — (2 — (4 — (1 ，N — 乙焼並一1H — 苯並咪唑一2 —基—胺基）哌啶_1_基）乙基）—3 — 苯基吡咯啶； 1— (3 ，4，5 -三甲氧基苄基）一3 — (2- (4- (1— (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑—2_基一 胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 —（3，5 -二（三氣 甲基）苯甲基）_2—合氧基吡咯啶； 1- (3 ，4，5— 三甲氧基苯醯）一3 — (2- (4- (1— (1H -咪唑—2 —基甲基）一1H-苯並咪唑一 2 -基—胺基）哌啶—1—基）乙基）—3— (3，4 — 二氟苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 —（4- (1— (1 一笮基—1H —咪唑一2 —基甲基）一1H — 苯並咪唑一2_基—胺基）哌啶_1_基）乙基）一3-(3，4 —二氟苯基）吡咯啶； 1- (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一 3 —（2 - (4- (1— (5-氯基_吩-2-基甲基）一1H —苯並咪唑 一 2 —基—胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 -（3，4 一二氟苯基）吡咯啶： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !.--------t------IT——Ί----0 (請先閱讀背面之注意事項再頁) —-------------L ; ____ -22 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20 ) 1一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1 一睡吩一 2 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2 —基一 胺基）哌啶一 1—基）乙基）一 3 -（3，4 —二氟苯基 )吡咯啶； 1一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1— (_吩一3—基甲基）一1H —苯並咪唑一 2 —基 —胺基）哌啶—1—基）乙基）一 3 —（3 ’ 4 —二氟苯 基）吡咯啶； 1- (3 ，4，5— 三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1一（2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑—2_基一 胺基）哌啶一 1 一基）乙基）—3_ (吡啶—2 —基）吡 咯啶； 1—.(3 ，4，5 —三甲氧基苯酿）一 3 — (2—（4 — (1- (2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑—2 —基一 胺基）哌啶—1—基）乙基）一 3 —(吡啶—3_基）吡 咯啶： 1— (3，4 ，5—三甲氧基苯醯）一 3 —（2 —（4_ (1 一（2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一2 —基一 胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 -(吡啶-4-基）肶 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^^頁) 裝- 訂 線 -23 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_^_ 五、發明説明（21 ) 咯啶； 1— (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）-3 - (2 — (4-(1_ (3 — (4_氟苯基氧基）丙基）一1H —苯並咪 唑—2 —基—胺基）哌啶一 1—基）乙基）—3— (3， 4一二氟苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5— 三甲氧基苯醢）一3 - (2— (4- (1_ (2 —甲磺醯乙基）_1H_苯並咪哇一2 —基一 胺基）哌啶一 1—基）乙基）一 3_ (3，4_二氟苯基 )吡咯啶； 1— (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 - (2- (4 — (1— (2 -氰乙基）—1H -苯並咪唑—2 —基—胺基 )哌啶—1—基）乙基）一 3_ (3，4 一二氟苯基）吡 咯啶： 1— (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4 — (1 一（2 —合氧基丁基）一 1H —苯並咪唑—2 —基— 胺基）呃啶一 1 一基）乙基）-3- (3，4-二氟苯基 )吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基书基）一3 — (2 — (4_ (1 一（5-（羥甲基）呋喃—1—基甲基）一1H —苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------批衣--Μ----IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填1頁) : ........ > __________ -24 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_^_ 五、發明説明（22 ) 並咪唑一2-基一胺基）哌啶-1一基）乙基）一3—( 苯甲基）一5-合氧基吡咯啶； 1一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3- (2- (4-(1— (5 —(羥甲基）呋喃一2 —基甲基）——1H — 苯並咪唑—2 —基—胺基）哌啶—1~基）乙基）—3 — (3，4 一二氯苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2— (4 — (1- (2_甲氧羰基笮基）一1 一（5—（羥甲基）呋 喃—2 —基甲基）一 1H —苯並咪唑—2 —基一胺基）哌 啶一 1 一基）乙基）一 3_苯基吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）—3- (2— (4-(1- (2 —羧苄基）—1— (5-(羥甲基）呋喃一2 —基甲基）—1 H —苯並咪唑—2 —基一胺基）哌啶—1 一基）乙基）一3_苯基吡咯啶； 1一（3 ，4，5—三甲氧基苯醯）一3— (2— (4 — (1— (5—（羥甲基）呋喃—2 —基甲基）—1H —苯 並咪唑一 2 —基一胺基）哌啶一1—基）乙基）—3—( 3，4 —二甲氧基苯基）吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3 —（2- (4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1^.------1T------ii (請先閱讀背面之注意事項再填t本頁) ^—---L .__ -25 - 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) (1一（5 —（羥甲基）呋喃_2—基甲基）一1H —苯 並咪唑—2 -基—胺基）哌啶一 1—基）乙基）一3 —苯 基吡咯啶： 1 一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3— (2— (4-(1— (5_ (羥甲基）呋喃一 2 —基甲基）一1H —苯 並咪唑一 2_基一胺基）哌啶-1 一基）乙基）一3—( 3，4一二甲基苯基）吡咯啶； 1- (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4 —
I (1 一（5 —(羥甲基）呋喃一2—基甲基）一1H —苯 並咪唑—2_基一胺基）哌啶—1-基）乙基）一 3_ ( 4 —氯苯基）吡咯啶； 1- (3，4，5— 三甲氧基苯醯）一3— (2— (4 — (1— (5—(羥甲基）呋喃一 2 —基甲基）一1H —苯 並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶一 1 一基）乙基）—3—( 3，4_二氯苯基）哌啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1— (5 —（羥甲基）呋喃一2 —基甲基）-1H —苯 並咪唑—2 —基一胺基）哌啶—1_基）乙基）—3—( 4 —氟苯基）哌啶； 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ------τ----^------II-----1^ (請先閲讀背面之注意事項再填頁) -26 - A7 B7 五、發明説明（24 ) 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3 — (2 — (4 — (1 一（5 —(羥甲基）呋喃一2 —基甲基）一1H-苯 並咪唑- 2- .基-胺基）哌啶-1-基）乙基）—3—( 3，4 —二氟苯基）哌啶； 1一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3— (2— (4 — (1— (5 —(羥甲基）呋喃一2 —基甲基）一1H —苯 並咪唑—2 —基一胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一3 —苯 基哌啶； 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 頁 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1— (3，4，5 -三甲氧基笮基）-3— (2— (4 — (1— (5 —(羥甲基）呋喃一2 —基甲基）一1H —苯 並咪唑一 2 -基—胺基）哌啶—1—基）乙基）—3—( 苯甲基）—2 —合氧基吡略啶； 1— (3，4，5 -三甲氧基苄基）一3 - (2- (4 — (1- (5 —(羥甲基）呋喃一2 —基甲基）一1H —苯 並咪唑一 2 -基—胺基）哌啶-1—基）乙基）—3 -（ 4 —氟基苯甲基）-2 —合氧基吡咯啶； 1-笮基一3- (2 —（4- (1— (5 -(羥甲基）呋 喃一 2 —基甲基）_1H_苯並咪唑一 2_基—胺基）哌 啶-1—基）乙基）-3 —（苯甲基）—2-合氧基吡咯 啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 線 -27 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 __B7___ 五、發明説明（25 ) 1- (3，4，5 - 三甲氧基苄基）一3 —（2— (4 — (1— (5—（羥甲基）呋喃—2 —基甲基）一1H —苯 並咪唑—2-基一胺基）哌啶一1_基）乙基）—3_ ( 苯甲基）一2—合氧基吡咯啶； 1— (3，4，5 — 三甲氧基苯醯）一3— (2 —（4 — (1- (5—(羥甲基）呋喃一2—基甲基）一1H —苯 並咪唑—2 —基—胺基）哌啶一 1—基）乙基）—3_ ( 4 一甲氧基苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5 — 三甲氧基窄基）一3— (3— (4_ (1— (5 —(羥甲基）呋喃_2 —基甲基）一1H —苯 並咪哇—2 —基—胺基）哌啶一 1—基）丙基）一 3—( 4 一氟基苯甲基）—2 —合氧基吡咯啶； 1- (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 — (2— (4 — (1— (5 —(羥甲基）呋哺一2_基甲基）一1H —苯 並咪唑一 2 -基-胺基）呃啶一 1_基）乙基）—3—( 4 一氟苯基）吡咯啶； 1一（2 —甲氧基爷基）一3 — (2— (4— (1— (5 一（羥甲基）呋喃-2 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2 —基一胺基）哌啶一 1—基）乙基）一 3— (4 —氟基苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠) I---------1-----—1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填'!,本頁) -28 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（26 ) 甲基）一 2 —合氧基吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基爷基）一3— (2— (4 — (1— (5 —（羥甲基）呋喃一2 —基甲基）一1H -苯 並咪哩一 2 —基—胺基）呢陡—1—基）乙基）—3 —苯 基—2 —合氧基吡咯啶； 1 一（3 ，4，5 — 三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4-(1— (5 —（羥甲基）呋喃一 2 —基甲基）一1H —苯 並咪唑一 2 —基—胺基）哌聢一 1 一基）乙基）—3—( 3，4一二氟苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基爷基）一3— (2 —（4 — (1- (5-（羥甲基）呋哺—2-基甲基）-1H —苯 並咪唑—2_基一胺基）哌啶—1—基）乙基）—3—( 4 一甲氧基苯甲基）一2_合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基节基）一 3 — (2— (4 — (1一（5 —（羥甲基）呋喃一2 —基甲基）一 1H-苯 並咪唑一 2 —基一胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一3-（ 苯甲基）一5 —合氧基吡咯啶； 1- (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4 — (1 一（5 —甲基呋喃一 2 —基甲基）—1H —苯並咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------1--^-----1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填1本頁) -29 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（27 ) —2—基-胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一3 -（3，4 一二氯苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3 — (2 — (4 — (1— (5 —甲基呋喃一2 —基甲基）一1H —苯並咪哩 —2_基-胺基）哌啶—1—基）乙基）—3— (3，4 一二甲氧基苯基）吡咯啶； 1 一（3，4，5_ 三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1— (5 —甲基呋喃一 2 —基甲基）一1H —苯並咪哇 一2—基一胺基）哌啶一1一基）乙基）_3-苯基吡咯 啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酿）一3 — (2— (4 — (1— (5 —(甲基呋喃一2 —基甲基）一1H —苯並咪 唑-2—基—胺基）哌啶—1—基）乙基）—3— (3， 4一二甲基苯基）吡咯啶； 1一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 - (2 — (4 — (1— (5 —（甲基呋喃一2-基甲基）一1H—苯並咪 唑一 2 -基—胺基）哌啶一 1-基）乙基）—3— (4-氯苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------.—^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填；頁) -30 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（28 ) (1 一（5 —甲基呋喃一2 —基甲基）一1H —苯並咪哩 一 2 -基—胺基）哌啶—1—基）乙基）—3— (3，4 一二氯苯基）哌啶； 1— (3，4，5 — 三甲氧基苯醯）一3— (2— (4 — (1 一（5_甲基呋喃一 2-基甲基）一1H—苯並咪唑 一 2 -基—胺基）哌啶—1 一基）乙基）一 3— (4 -氟 苯基）哌啶； 1 一（3，4，5 —三甲氧基苯酸）_3_ (2— (4 — (1一（5 —甲基呋喃一2 —基甲基）一1H —苯並咪唑 —2 —基一胺基）哌啶—1 一基）乙基）一3— (3，4 一二氟苯基）哌啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基苯醯）一3 — (2— (4 — (1- (5 —甲基呋喃一 2-基甲基）一1H —苯並咪唑 —2 —基一胺基）哌啶—1 一基）乙基）一3 -苯基哌啶 » 1— (3 ，4，5 —三甲氧基书基）一3 — (2— (4 — (1— (5 —甲基呋喃一 2 —基甲基）一1H —苯並咪唑 一 2 —基—胺基）哌啶一 1—基）乙基）一3—(苯甲基 )一 2 -合氧基吡咯啶； (請先閲讀背面之注意事項再壤飞I頁) .裝'
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -31 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7____五、發明説明（29 ) 1一（3 ，4，5 -三甲氧基爷基）一3~ (2 — (4 — (1— (5 —甲基呋喃一2 —基甲基）一1H —苯並咪唑 一 2 —基-胺基）哌啶-1—基）乙基）—3- (4-氟 基苯甲基）-2 -合氧基吡咯啶； 1—苄基一3 —（2 - (4 — (1— (5-甲基呋喃一2 一基甲基）一1H —苯並咪唑一 2 -基一胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一 3_ (苯甲基）一2_合氧基吡咯烷； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 —（4 — (1— (5 —甲基呋喃一2 —基甲基）一1H —苯並咪唑 一 2 —基一胺基）哌啶一1_基）乙基）一3— (4 —甲 氧基苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基爷基）一3 — (2— (4 — (1 — ( 5 —甲基呋喃一2 —基甲基）一 1 H —苯並咪唑 一 2 —基—胺基）哌啶—1—基）丙基）一 3— (4 -氟 基苯甲基）-2—合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酸）一3 — (2 — (4 — (1— (5 —甲基呋喃一2 —基甲基）-1H —苯並咪唑 一 2 —基—胺基）哌啶一 1 一基）乙基）—3- (4 -氟 苯基）吡咯啶； I.--------^------ITI-^-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填r i頁) ----ΚΙΓ------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -32 - 經濟部中夹橾隼局員工消资合作.杜印策 A7 B7 五、發明説明（30 ) 1— (2 — 甲氧基苄基）一3 —（2 —（4 - (1- (5 —甲基呋喃一 2 —基甲基）一1H-苯並咪唑一 2 —基一 胺基）哌啶一1一基）乙基）一3—（4一氟基苯甲基） _2—合氧基耻咯啶； 1一（3，4，5— 三甲氧基笮基）一3 — (2 — (4 — (1 一（5 —甲基呋喃一 2 —基甲基）一 1H —苯並咪唑 一 2 —基—胺基）哌啶一 1~基）乙基）—3 —苯基—2 一合氧基吡咯啶； 1- (3 ，4，5— 三甲氧基苯醯）一 3—.（2 — (4 — (1— (5 —甲基呋喃一 2 —基甲基）一1H —苯並咪唑 一 2 -基一胺基）呢陡—1 一基）乙基）—.3 — (3，4 一二氯苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5— 三甲氧基苄基）一3 — (2 - (4 — (1 一（5 —甲基呋喃一2 —基甲基）一 1H —苯並咪唑 一 2-基—胺基）哌啶—1 一基）乙基）一3 —（4 —甲 氧基苯甲基）一2_合氧基吡咯啶； 1 一（3，4，5— 三甲氧基笮基）一3 — (2 —（4 一 (1 一（5 —甲基呋喃一2 —基甲基）一1H -苯並咪唑 一 2 —基—胺基）哌啶一 1—基）乙基）一3 -（苯甲基 )-5—合氧基吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公嫠) ----------^-----.—1T------^ (請先閲讀背面之注拿項再本頁) -33 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7_'_ 五、發明説明（31 ) 1- (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3—（2- (4-(1_ (呋喃一3 —基甲基）—1H —苯並咪唑_2 -基 —胺基）哌啶一1—基）乙基）一3 —（3，4 —二甲氧 基苯基）吡咯啶； 1- (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 —（2— (4 — (1—(呋喃一3 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2 —基 -胺基）哌啶一1_基）乙基）—3— (3，4 —二氯苯 基）吡咯啶； 1— (3 ，4 ，5 —三甲氧基苯酿）一3 — (2_ (4 — (1一（呋喃一3-基甲基）一1H—苯並咪唑一2 —基 _胺基）哌陡_ 1 —基）乙基）—3 -苯基B比塔陡； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3 — (2— (4 — (1—(呋喃—3 —基甲基）一1H —苯並咪唑—2 -基 —胺基）呢淀一1一基）乙基）一3 —（3 ，4_二甲基 苯基）吡咯啶； 1一（3，4，5 — 三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1 一（呋喃—3 —基甲基）一1H —苯並咪唑_2 —基 —胺基）哌啶—1 一基）乙基）—3 -苯基吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------1--^-----,玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫.'頁) ----L_____ -34 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 ) 1- (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4 — (1-(呋喃一 3 —基甲基）—1H —苯並咪唑—2-基 —胺基）哌啶—1_基）乙基）—3— (4-氯苯基）妣 咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 - (2 — (4 — (1—(呋喃—3—基甲基）—1H —苯並咪唑一2 —基 一胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一 3 —（4 一氟苯基）哌 啶； 1— (3 ，4，5—二甲氧基苯酿）_3_ (2 — (4 — (1-(呋喃-3-基甲基）一 1H —苯並咪唑—2-基 —胺基）哌啶-1—基）乙基）—3— (3，4 —二氟苯 基）哌啶； 1— (3 ，4，5-三甲氧基苄基）一3 — (2 — (4-(1-(呋喃-3 —基甲基）—1H —苯並咪唑—2 —基 —胺基）哌陡_1 一基）乙基）一3— (4 —氟基苯甲基 )—2 —合氧基吡咯啶； 1-苄基一3 - (2 - (4—（1—(呋喃一3 —基甲基 )—1H -苯並咪唑-2 —基—胺基）哌啶一1—基）乙 基）一3 —(苯甲基）一2—合氧基吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I--------•丨裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（33 ) 1— (3 ，4，5 — 三甲氧基爷基）_.3 —（2 — (4_ (1—(呋喃一3 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2 —基 —胺基）哌啶一 1—基）乙基）一3 -(苯甲基）一 2 — 合氧基吡咯啶； 1— (3，4，5 — 三甲氧基苯酸.）一3 —（2 — (4 — (1-(呋喃—3 —基甲基）一1 Η -苯並咪唑一2 —基 一胺基）哌啶一1—基）乙基）一3 - (4 —甲氧基苯基. )吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基爷基）一3 -（3 — (4 — (1—(呋喃-3—基甲基）—1Η-苯並咪唑一2-基 —胺基）哌啶一1—基）乙基）-3- (4 —氟基苯甲基 )—2_合氧基吡咯啶； 1一（3 ，4 ，5 —三甲氧基苯醸）一3 — (2 —（4 — (1—(呋喃—3 —基甲基）—1Η —苯並咪唑一 2 —基 _胺基）哌啶—1 一基）乙基）—3— (4_氟苯基）吡 咯啶； 1 一（2 —甲氧基爷基）—3 — (2 — (4 — (1—(呋 喃—3 —基甲基）—1Η -苯並咪唑一 2~基—胺基）哌 啶一1 一基）乙基）_3 —（4_氟基苯甲基）_2_合 氧基吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) ------r----^------?τ-----10 (請先閲讀背面之注意事項再頁) -36 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（34 ) 1一（3，4，5— 三甲氧基爷基）一3 — (2 — (4 — (1-(呋喃-3 -基甲基）—1H-苯並咪唑—2 -基 _胺基）哌啶-1—基）乙基）—3 -苯基—2 —合氧基 吡咯啶； 1— (3，4，5—三甲氧基苯酿）一3 — (2 — (4 — (1—(呋喃—3_基甲基）_1H_苯並咪唑一2 -基 —胺基）哌啶-1-基）乙基）-3 - (3，4-二氟苯 基）吡咯啶； 1一（3 ，4，5 —三甲氧基笮基）一3 —（2 - (4- (1_ (呋喃一 3 —基甲基）-1H —苯並咪唑一2 —基 _胺基）哌啶_1_基）乙基）一3— (4 —甲氧基苯甲 基）_ 2 -合氧基社略·陡； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苄基）—3 —（2 — (4- (1一（呋喃一 3_基甲基）—1H —苯並咪唑—2 -基 —胺基）哌陡—1—基）乙基）—3—(苯甲基）—5 — 合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）—3 —（2 - (4- (1—(呋喃一2_基甲基）-1H-苯並咪唑一2 —基 —胺基）哌啶一1—基）乙基）一3- (3 ，4 一二甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I:--------^------ΐτ——^-----^ (請先閱讀背面之注意事項再f本頁) -37 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 基苯基）吡咯啶； 1- (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4- (1—(呋喃—2 —基甲基）—1H —苯並咪唑一2 -基 -胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 — (3，4-二氯苯 基）吡咯啶； 1—.(3，4，5 —三甲氧基苯酿）一3 — (2 — (4_ (1—(呋喃一 2 —基甲基）—1H —苯並咪唑一2 —基 —胺基）哌啶-1 一基）乙基）-3 —苯基吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基苯酿）一 3 —（2 — (4 — (1_ (呋喃—2 —基甲基）—1H -苯並咪哇—2 -基 —胺基）哌啶一1—基）乙基）一3 — (3，4 —二甲基 苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酸）一3 — (2 — (4 — (1_ (呋喃一 2 —基甲基）—1H—苯並咪唑一2 —基 一胺基）哌啶—1 一基）乙基）—3— (4_氯苯基）吡 咯啶； 1- (3 ，4 ，5 —三甲氧基苯醯）一3 - (2 —（4- (1一（呋喃—2 —基甲基）—1H —苯並咪唑一2 —基 一胺基）哌啶—1 一基）乙基）_3_ (4-氟苯基）哌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------裝-----.丨訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再Γ·本頁) -38 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 啶； 1— (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4 — (1-(呋喃—2 —基甲基）—1H-苯並咪哇一2 —基 —胺基）哌啶—1-基）乙基）-3 — (3，4 一二氟苯 基）呃啶； 1· 一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1—(呋喃—2 —基甲基）—1H —苯並咪唑_2_基 —胺基）呢陡—1 _基）乙基）_ 3 _苯基呢陡； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苄基）一3 — (2 — (4- (1—(呋喃—2-基甲基）-1H-苯並咪唑一2 —基 一胺基）哌啶一1—基）乙基）一3- (4 —氟基苯甲基 )一 2 —合氧基吡咯啶； 1—笮基一3— (2- (4— (1-(呋喃_2 —基甲基 )-1H —苯並咪唑—2 —基一胺基）哌啶一 1—基）乙 基）_3_ (苯甲基）_2 —合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基爷基）一3 — (2 — (4 — (1-(呋喃—2 —基甲基）-1H —苯並咪唑-2—基 一胺基）呢陡一1—基）乙基）—3—(苯甲基）_2_ 合氧基吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------f--r----ΐτ----------.^- (請先閱讀背面之注意事項再頁) -39 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37 ) 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3- (2- (4-(1—(呋喃一2 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2 —基 _胺基）呢陡一1—基）乙基）一3—(4_甲氧基苯基 )吡咯啶； 1- (3，4，5 -三甲氧基笮基）一3 —（2— (4-(1—(呋喃—2 —基甲基）—1H —苯並咪唑—2 -基 —胺基）呢陡一 1—基）丙基）—3 — (4—氟基苯甲基 )_2 —合氧基吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4 — (1—(呋喃_2_基甲基）_1H_苯並咪唑一2 —基 —胺基）哌啶—1-基）乙基）_3_ (4 —氟苯基）吡 咯啶； 1— (2 —甲氧基笮基）一3— (2 - (4 — (1—(呋 喃_2_基甲基）一1H —苯並咪唑一2_基一胺基）哌 陡一1—基）乙基）一3 —（4 —氟基苯甲基）一2 —合 氧基吡咯啶； 1一（3 ，4，5—二甲氧基爷基）一3— (2—（4 — (1—(呋喃—2 —基甲基）—1H —苯並咪唑一2 —基 —胺基）哌啶-1-基）乙基）一3 —苯基-2 —合氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------Ί裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -40 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（38 ) 吡咯啶； 1- (3 ，4，5 — 三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4 — (1—(呋喃—2_基甲基）一1H —苯並咪唑一2-基 —胺基）哌啶—1—基）乙基）一 3 - (3，4-二氟苯 基）吡咯啶； 1- (3，4，5-三甲氧基笮基）一3 - (2 — (4 - (1-(呋喃—2 —基甲基）—1H-苯並咪唑一2 —基 —胺基）哌啶一1_基）乙基）一3_ (4_甲氧基苯甲 基）一 2 —合氧基吡咯啶： 1— (3，4，5 —三甲氧基爷基）一3 — (2 — (4 — (1—(呋喃一2—基甲基）一1H —苯並咪唑一2 —基 —胺基）哌啶一1_基）乙基）—3 —（苯甲基）一 5-合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5—二甲氧基苯酸）一3— (2— (4 — (1—(吡聢—3_基甲基）_1H_苯並咪唑一2_基 —胺基）哌啶—1—基）乙基）—3— (3 ，4_二甲氧 基苯基）吡咯啶； 1— (3 ' 4 * 5—三甲氧基苯酿）一3 — (2 —（4 — (1-(吡啶—3-基甲基）—1H-苯並咪唑—2-基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------：----裝------訂-----Ί線 (請先閱讀背面之注意事項再頁) -41 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39 ) —胺基）哌啶一1—基）乙基）一 3 -（3，4-二氯苯 基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一3- (2— (4- (1_ (吡啶一3 —基甲基）一 1H —苯並咪唑一2 —基 _胺基）哌陡一 1 —基）乙基）_ 3 —苯基D比略陡； 1— (3 ，4，5—三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1_ (吡啶—3_基甲基）—1H —苯並咪唑—2 —基 —胺基）呢B定一1 一基）乙基）一3— (3，4 —二甲基 苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基苯酶）一3— (2— (4 — (1_ (吡啶_3_基甲基）—1H—苯並咪唑一2 —基 —胺基）呢陡—1_基）乙基）_3_ (4—氯苯基）0比 咯啶； ' 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3— (2— (4- (1—(吡啶_3_基甲基）—1H-苯並咪唑一2_基 —胺基）呢陡—1_基）乙基）—3— (4 —氟苯基）哌 啶； 1- (3 ，4 ，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4- (1-(吡啶一3-基甲基）-1H —苯並咪唑-2 —基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -42 - I:--------^------、訂——r----0 (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（40 ) 1 I 一 胺 基 ) 哌 啶 — 1 — 基 ) 乙 基 ) 一 3 -（ 3 9 4 - -二 氟 苯 1 I 基 ) 哌 陡 Ί 1 /—\ 請 1 I 1 一 ( 3 » 4 9 5 一 三 甲 氧 基 基 )- -3 — ( 2 - -( 4 — 先 閱 1 I 讀 1 I ( 1 — ( 吡 啶 — 3 一 基 甲 基 ) — 1 Η - -苯 並 咪 唑- -2 — 基 背 1 | 之 1 — 胺 基 ) 哌 啶 — 1 — 基 ) 乙 基 ) — 3 - -( 4 — 氣基苯 甲 基 1 1 事 1 ) — 2 — 合 氧 基 吡 咯 陡 項 再 1 I ( 本 裝 頁 1 1 一 苄 基 — 3 — ( 2 一 ( 4 一 ( 1 一 (Htt 陡 一 3 - -基 甲 基 >—· 1 ) — 1 Η — 苯 並 咪 哇 — 2 — 基 — 胺 基〕 哌 啶 — 1 - _基 ) 乙 1 1 基 ) — 3 — ( 苯 甲 基 ) — 2 — 合 氧 基吡咯 啶 f 1 訂 1 1 — ( 3 4 5 — 二 甲 氧 基 笮 基 )- -3 — ( 2 - -( 4 — 1 1 I ( 1 一 ( 吡 啶 — 3 — 基 甲 基 ) — 1 Η - -苯 並 咪 唑- -2 — 基 1 I 一 胺 基 ) 哌 啶 — 1 一 基 ) 乙 基 ) 一 3 - -( 苯 甲 基） — 2 — 1 1 線 合 氧 基 吡 咯 啶 1 1 1 — ( 3 4 5 — 三 甲 氧 基 苯 醯 )- -3 — ( 2 - -( 4 — 1 1 1 ( 1 — ( 吡 陡 — 3 — 基 甲 基 ) — 1 Η - -苯 並 咪 唑- -2 — 基 1 1 — 胺 基 ) 哌 淀 — 1 — 基 ) 乙 基 ) 一 3 - -( 4 — 甲氧基 苯 基 1 ) 吡 咯 淀 t 1 1 | 1 — ( 3 9 4 * 5 — 三 甲 氧 基 苄 基 )- -3 — ( 3 - -( 4 — 1 1 1 ( 1 — ( 吡 u定 — 3 — 基 甲 基 ) — 1 Η - -苯 並 咪 唑- -2 — 基 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（41 ) -胺基）哌啶一1_基）丙基）一3- (4 —氟基苯甲基 )—2 —合氧基吡咯啶； 1- (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 - (2- (4- (1一（吡啶一 3—基甲基）一 1H —苯並咪唑一2 -基 —胺基）哌啶—1—基）乙基）_3_ (4 —氟苯基）吡 咯啶； 1— (2 —甲氧基爷基）一3 — (2 — (4— (1— (D 比 啶_3_基甲基）_1H_苯並咪哇一 2 —基一胺基）哌 啶一1—基）乙基）一3— (4 —氟基苯甲基）一2_合 氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基1 2ίί基）一3 — (2_ (4_ (1—(吡啶_3 -基甲基）-1H —苯並咪唑—2 —基 _胺基）哌啶—1_基）乙基）—3 —苯基_2_合氧基 吡咯啶； 1一（3 ，4，5—三甲氧基苯酸）_3_ (2— (4 — (1_ (D比陡_3—基甲基）—1H —苯並味哩一2—基 —胺基）呢b定一1—基）乙基）一3 — (3 ’ 4_二氟苯 基）吡咯啶； ----------1--^----1T------.^ (請先閱讀背面之注意事項再f本頁) -44 - 1 (3 ，4，5 -三甲氧基苄基）一3— (2— (4 — 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) (1—(吡啶一3 —基甲基）一1H —苯並咪唑一 2-基 一胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一 3 —（4 —甲氧基苯甲 基）—2 -合氧基吡咯啶； 1- (3 ，4，5 -三甲氧基笮基）一3- (2- (4-(1-(吡啶-3 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2_基 _胺基）哌啶-1—基）乙基）一 3-(苯甲基）一 5 — 合氧基吡咯啶： 1- (3，4，5-三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4-(1—(吡啶—4 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2 —基 一胺基）呢陡一 1 一基）乙基）一 3 —（3，4 一二甲氧 基苯基）吡咯啶： 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）—3— (2— (4- (1—(吡啶一4-基甲基）一1H —苯並咪唑一2-基 -胺基）哌啶—1—基）乙基）—3- (3，4-二氯苯 基）吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）—3- (2— (4- (1-(吡啶-4—基甲基）-1H —苯並咪唑一2-基 —胺基）哌啶-1-基）乙基）-3-苯基吡咯啶； 1— (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）—3 — (2— (4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -45 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（43 ) (1—(吡啶—4-基甲基）一1H -苯並咪唑一 2 -基 -胺基）哌啶—1—基）乙基）一3 — (3，4 -二甲基 苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5-三甲氧基苯醯）一3 — (2 —（4-(1—(吡啶—4_基甲基）一1H —苯並咪唑一 2 -基 —胺基）呢陡—1—基）乙基）—3—(4—氣苯基）妣 咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3— (2-（4一 (1—(吡啶一4 —基甲基）一1H —苯並咪唑—2 -基 一胺基）呃啶一1一基）乙基）_3-（4一氟苯基）哌 陡； 1— (3，4，5— 三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4- (1_ (吡啶—4 —基甲基）—1H —苯並咪哇—2 —基 —胺基）呢淀—1—基）乙基）—3— (3 ’ 4 一二氟苯 基）哌啶： 1— (3 ，4 ’ 5—三甲氧基苯酸）一3 — (2 — (4 — (1-(吡啶—4 —基甲基）一1H -苯並咪唑—2 —基 一胺基）哌啶—1—基）乙基）-3 —苯基哌啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基书基）一3 — (2 — (4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------.----裝------訂-----Ί線 (請先閲讀背面之注意事項再Ϊ本頁) -46 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（44 ) (1 一（吡啶-4—基甲基）—1H —苯並咪唑-2-基 -胺基）哌啶-1 一基）乙基）-3 —（4 一氟基苯甲基 )—2 —合氧基吡咯啶； 1 一爷基一3— (2— (4— (1—(社陡一4—基甲基 )一 1 H —苯並咪哩—2—基—胺基）呢淀一1 —基）乙 基）_3_(苯甲基）一2_合氧基吡咯啶； 1— (3，4，5 — 三甲氧基爷基）一3 — (2 — (4 — (1_ (吡啶_4一基甲基）—1H —苯並咪唑—2 —基 —胺基）呃啶—1-基）乙基）一3—(苯甲基）—2 — 合氧基吡咯啶； 1- (3，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4 — (1—(吡啶一4 —基甲基）-1H —苯並咪唑一2 —基 —胺基）哌啶-1—基）乙基）一3 — (4-甲氧基苯基 )吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基爷基）一3 — (2 — (4 — (1-(吡啶—4 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2 -基 _胺基）呢陡_ 1 —基）丙基）_ 3 —（ 4 —氣基苯甲基 )—2 -合氧基吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 —（4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-:--------^------ΪΤ--.----0 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -47 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) (1—(吡啶—4—基甲基）—1H -苯並咪唑—2-基 —胺基）呢陡—1—基）乙基）一 3_ (4 —氟苯基）fltt 咯啶； 1— (2 —甲氧基窄基）—3 —（2 — (4 — (1—(妣 啶一4 一基甲基）—1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌 啶_1_基）乙基）一3- (4 —氟基苯甲基）一2 -合 氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基爷基）一3 — (2 — (4 — (1—(吡啶—4 —基甲基）-1H —苯並咪唑-2 —基 一胺基）哌啶一1_基）乙基）—3_苯基—2_合氧基 吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酸）一3 — (2 —（4 — (1_ (D比陡一4 一基甲基）—1H —苯並咪哇—2 —基 _胺基）呢陡—1—基）乙基）—3_ (3，4一二氟苯 基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5—二甲氧基爷基）一3 — (2_ (4 — (1—(吡啶一4—基甲基）-1H —苯並咪唑—2 —基 —胺基）哌啶一1—基）乙基）—3— (4-甲氧基苯甲 基）_2-合氧基吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------^------Γ1Τ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再Ϊ本頁) -48 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明説明（46 ) 1— (3，4，5 —三甲氧基爷基）一3 — (2 — (4_ (1-(吡啶一4 一基甲基）-1H —苯並咪唑一2-基 —胺基）哌啶-1 一基）乙基）一3_ (苯甲基）—5-合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4 ’ 5 — 三甲氧基苯酿）一3 — (2 — (4 — (1—(吡啶-2 -基甲基）-1H —苯並咪唑一2 —基 —胺基）呃啶一1 一基）乙基）一3— (3，4 —二甲氧 基苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酿）—3 — (2 — (4 — (1—(吡啶一2 —基甲基）-1H —苯並咪唑一 2 —基 —胺基）哌啶—1—基）乙基）—3_ (3，4 —二氯苯 基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酸）一3 — (2 — (4 — (1—(吡啶—2 —基甲基）—1H-苯並咪唑—2-基 —胺基）哌啶—1 一基）乙基）—3 —苯基吡咯啶： 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4- (1-(吡啶一2—基甲基）—1H —苯並咪唑—2 —基 —胺基）哌啶一1—基）乙基）—3— (3，4-二甲基 苯基）吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------參--.----1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -49 - 明説 明發五 1 ( 基； 胺啶 4 啶啶 ，吡哌 2 )Η 3 醯 1 -苯 一 } 基 } 基 氧基乙 甲 甲 \}/ 三基基
1 基吡 4 i ) < 2 基 -I 苯 2 唑氯 C 咪| - 並 4 3 苯 C 4 啶啶 ，吡哌 3 ( ) (- 基 I 1 胺·’ 1 C - 啶 2 1 ) Η 3 醯 1 -苯 I } 基} 基 氧，基乙 甲甲 } 三基基
I 基哌 4 - ) C 2 基 -- 苯 2 唑氟 C 咪| I 並 4 3 苯 C ：--Γ^-- (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) 4 啶啶 ， 妣 呢； 3 C } 陡 < I 基哌 I 1 胺 } 1 C - 基 2 )Η 3 醯 1 - 苯 I } 基 } 基 氧基乙 甲 甲 三基基 I 基苯 4 I 氟 C 2 二 _ _ _ 2 哩 4 C 咪， - 並 3 3 苯 < ,-ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 啶啶 ，社呢 3 ( ) (- 基 I 1 胺 4 啶淀陡 ，Dtt哌咯 3 C } 吡 { I 基基 I 1 胺氧 1 ^ - 合 2 2 \ly Μ 3 醯 1 -苯 I } 基 } 基 氧基乙 甲 甲 \}y 三基基 ) Η 3 基 1 I ί卞 1 ) 基 } 基 氧基乙 甲 甲 三基基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 唑啶 咪哌 並基 苯苯
唑基 咪甲 並苯 苯C 4 綵- 2 基 4 I ( 2 基 -50 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（48 ) 1— (3 ，4 ’ 5—三甲氧基书基）一3 — (2 — (4 — (1_ (吡啶一2 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2 —基 —胺基）哌啶一 1—基）乙基）一3— (4 —氟基苯甲基 )—2 —合氧基吡咯啶； 1—爷基一3 — (2 — (4_ (1_ (Dtt 陡 _2_ 基甲基 )-1H —苯並咪唑-2-基—胺基）哌啶一1-基）乙 基）_3_ (苯甲基）一2_合氧基吡咯啶； 1— (3，4，5—三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4_ (1_ (吡啶—2 -基甲基）—1H —苯並咪唑_2_基 —胺基）哌啶一1—基）乙基）一3— (4 —甲氧基苯基 )吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基爷基）一3 — (3— (4 — (1_ (吡啶一 2 —基甲基）_1H_苯並咪唑—2 —基 —胺基）哌啶一 1—基）丙基）_3_ (4_氟基苯甲基 )—2 —合氧基吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2- (4- (1_ (吡啶—2-基甲基）_1H_苯並咪唑_2_基 —胺基）哌啶一 1_基）乙基）一 3— (4 —氟苯基）吡 咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------:----^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) -51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) 1— (2 —甲氧基爷基）一3 —（2— (4— (1—(社 啶一 2 —基甲基）一1H —苯並咪唑一2—基一胺基）呢 啶一1—基）乙基）一3_ (4-氟基苯甲基）一2 —合 氧基吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苄基）一3 — (2 — (4- (1_ (B比陡_2_基甲基）一 1H —苯並咪唑一2—基 一胺基）哌啶_1_基）乙基）_3_苯基—2 —合氧基 吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基苯酸）_3_ (2 — (4 — (1_ (吡啶-2—基甲基）-1H —苯並咪唑—2 —基 _胺基）呢陡—1—基）乙基）—3 — (3，4一二氟苯 基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基爷基）一3 — (2— (4 — (1 _ (B比陡一2—基甲基）_ 1 H —苯並咪哩一 2—基 —胺基）呢淀—1—基）乙基）一3— (4_甲氧基苯甲 基）一2-合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基爷基）—3 — (2 — (4 — (1 一（B比陡一2—基甲基）—1H —苯並咪哩一 2 -基 —胺基）哌啶_1_基）乙基）一3—(苯甲基）—5 — 合氧基吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---.-------^------1T--^----0 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -52 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7^ 五、發明説明（50 ) 1 一（3 ，4 ’ 5—三甲氧基苯酿）_3_ (2_ (4 — (1 一（4 —氟笮基）一 1H —苯並咪唑_2 -基-胺基 )哌啶—1-基）乙基）一3- (3 ，4-二甲氧基苯基 )吡咯啶； 1 一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2_ (4 — (1一（4 —氟笮基）—1H —苯並咪唑—2 —基—胺基 )哌啶-1—基）乙基）—3— (3，4-二氯苯基）吡 咯啶； 1一（3 ，4，5— 三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4 — (1— (4 —氣爷基）—1H —苯並咪哩—2—基—胺基 )哌啶-1 一基）乙基）-3 —苯基吡咯啶； 1- (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4 — (1_ (4 一氟苄基）一 1H —苯並咪唑—2 —基—胺基 )哌啶-1 一基）乙基）-3— (3 ，4-二甲基苯基） 吡咯啶； 1— (3，4，5—二甲氧基苯酿）一3 — (2 — (4 — (1一（4 一氟爷基）—1H —苯並咪哩—2 —基—胺基 )哌啶一1一基）乙基）-3—(4_氯苯基）吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------------線 (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) -53 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) 1一（3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4-(1— (4 —氟苄基）-1H -苯並咪唑—2 —基—胺基 )哌啶一1—基）乙基）-3- (4 —氟苯基）哌啶； 1- (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 - (2 —（4 — (1 _ ( 4 —氟爷基,）一 1 H —苯並咪哩一 2 _基—胺基 )哌啶一1-基）乙基）-3- (3，4 —二氟苯基）哌 啶； 1- (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3— (2 —（4-(1 一（ 4 一氟爷基）一 1 Η -苯並味哩一 2 -基—胺基 )哌啶-1-基）乙基）-3—苯基哌啶； 1— (3，4，5—二甲氧基爷基）一3— (2— (4 — (1_ (4 —氟苄基）一 1Η -苯並咪唑一 2 —基—胺基 )哌啶一1—基）乙基）一3-(苯甲基）一2-合氧基 吡咯啶； 1— (3 ，4，5-三甲氧基苄基）一3 - (2 - (4- (1—(4_氟笮基）一1Η-苯並咪唑_2-基—胺基 )哌n定一1—基）乙基）一3— (4 —氣基苯甲基）—2 -合氧基吡咯啶； 1—笮基—3 — (2 — (4_ (1_ (4 —氟笮基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------.--^------1T------千 (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) -54 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52 ) 1 Η -苯並咪哩一 2 -基一胺基）呢陡一 1 —基）乙基） 一 3—(苯甲基）一2 —合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5—二甲氧基苯酿）_3_ (2 — (4 — (1— (4 —氣爷基）一1Η —苯並咪哩—2_基_胺基 )哌啶一1—基）乙基）一 3- (4 —甲氧基苯基）吡略 啶； 1-(3，4，5-三甲氧.基笮基）一3-(3-(4-(1 _ ( 4 一氟爷基）_ 1 Η —苯並咪哩一2 —基—胺基 )哌啶一1—基）丙基）-3- (4-氟基苯甲基）—2 -合氧基吡咯啶； 1— (3，4，5 —二甲氧基苯酿）_3_ (2 — (4 — (1— (4—氣爷基）—1Η —苯並咪哩一 2—基—胺基 )哌啶一1-基）乙基）-3- (4_氟苯基）吡咯啶； 1— (2 —甲氧基爷基）一3— (2— (4 —（1— (4 _氣爷基）—1 Η —苯並咪哩_ 2 —基一胺基）哌淀_ 1 —基）乙基）—3_ (4 —氟基苯甲基）一2 —合氧基吡 咯啶； 1- (3 ，4，5-三甲氧基笮基）一3 — (2 — (4 — (1_ (4_氟笮基）—1Η —苯並咪唑一 2_基—胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I----^------^------1Τ----.--0 (請先閲讀背面之注意事項再^本頁) -55 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53 ) )哌啶-1-基）乙基）一 3 —苯基一 2 —合氧基吡咯陡 > 1— (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4-(1 一（4 —氟笮基）—1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基 )哌啶-1—基）乙基）—3 — (3，4 -二氟苯基）ϋϋ; 咯啶： 1-(3，4，5-三甲氧'基苄基）-3-(2-(4-(1— (4 —氟苄基）—1Η —苯並咪唑一 2_基—胺基 )哌啶一1—基）乙基）一3- (4-甲氧基苯甲基）-2 —合氧基吡咯啶； 1 一（3 ，4，5—三甲氧基爷基）一3 — (2— (4_ (1— (4_氟苄基）—1Η —苯並咪唑一2 —基—胺基 )哌啶—1-基）乙基）—3—(苯甲基）—5 —合氧基 吡咯啶； 1- (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 — (2 —（4-(1— (2 —乙氧基乙基）—1Η —苯並味哩_2_基一 胺基）哌啶—1-基）乙基）—3- (3，4 —二甲氧基 苯基）吡咯啶； 1- (3 ，4，5 -三甲氧基苯醯）—3 — (2 — (4 — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------ΐτ_------^ (請先閲讀背面之注意事項再？本頁) -56 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（54 ) (1— (2 —乙氧基乙基）-1H —苯並咪唑一2 -基一 胺基）哌啶_1_基）乙基）—3— (3，4_二氯苯基 )吡咯啶； 1- (3，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 — (4-(1— (2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑一2 —基一 胺基）哌啶_1_基）乙基）一3—苯基吡咯啶； 1-(3，4，5-三甲氧基苯醯）-3-(2-(4-(1- (2 -乙氧基乙基）_1H_苯並咪唑一2-基一 胺基）哌啶一1—基）乙基）一3— (3，4 —二甲基苯 基）吡咯啶； 1— (3，4，5 -三甲氧基苯醯）一3- (2- (4-(1一（2 -乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一2_基一 胺基）哌啶_1_基）乙基）—3— (4 —氯苯基）吡咯 啶； 1— (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4 — (1_ (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一2—基一 胺基）哌啶—1_基）乙基）_3_(4_氟苯基）哌啶 1— (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）—3 - (2 — (4 — 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------^----.--ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) ~ 57 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（55 ) (1 — ( 2~乙氧基乙基）一 1 Η —苯並咪嗤~~2 —基一 胺基）哌啶-1-基）乙基）—3— (3，4 一二氟苯基 )哌啶； 1- (3，4，5-三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4 — (1- (2 —乙氧基乙基）—1Η-苯並咪唑—2 —基一 胺基）哌啶—1—基）乙基）一 3_苯基哌啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基窄基）一3 — (2 — (4 — (1— (2 —乙氧基乙基）一1Η —苯並咪唑一2_基一 胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一3_ (4 —氟基苯甲基） _ 2 _合氧基吡咯啶； 1—笮基一3— (2— (4 —（1— (2 —乙氧基乙基） -1Η —苯並咪唑_2_基—胺基）呃啶-1—基）乙基 )—3—(苯甲基）一2 —合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基苯醢）一3 — (2 — (4 — (1— (2 —乙氧基乙基）一1Η —苯並咪唑一2 —基— 胺基）哌啶一 1-基）乙基）一3—(苯甲基）-2 —合 氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1— (2 —乙氧基乙基）—1Η —苯並咪唑—2 —基— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ----------f.------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) -58 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 __B7_^_ 五、發明説明（56 ) 胺基）哌啶一1-基）乙基）一3— (4 —甲氧基苯基） 吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基爷基）一3 — (3 — (4 — (1— (2 —乙氧基乙基）_1H_苯並咪唑一2 —基一 胺基）呃啶一1_基）丙基）一3-（4一氟基苯甲基） _2_合氧基Dti:略陡； 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）—3 -（2 —（4 — (1 一（2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一2 —基— 胺基）哌啶一 1—基）乙基）-3- (4 -氟苯基）吡咯 啶； 1- (3 ，4，5-三甲氧基笮基）一3 - (2 - (4 — (1 一（2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑_2_基一 胺基）哌啶一1—基）乙基）一 3— (4 —氟基苯甲基） _ 2 -合氧基吡咯啶； 1— (3 ，4，5—二甲氧基爷基）_3 — (2_ (4 — (1 一（2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基— 胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 -苯基—2 —合氧基吡 咯啶； 1— (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 — (4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' -59 - I-------：--^------、1T------ (請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) (1- (2 —乙氧基乙基）一1H-苯並咪唑一2 —基— 胺基）哌啶-1—基）乙基）—3- (3，4 —二氟苯基 )吡咯啶； 1一（3 ，4，5 — 三甲氧基笮基）一3 — (2 - (4 — (1— (2_乙氧基乙基）_1H_苯並咪唑一2 —基一 胺基）哌啶一1—基）乙基）—3—（4 —甲氧基苯甲基 )一 2 _合氧基吡咯啶； 1— (3，4，5—三甲氧基爷基）一3 — (2 — (4_ (1— (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一2 —基一 胺基）哌啶—1—基）乙基）一3-（苯甲基）一 5 —合 氧基吡咯啶； 1— (2-甲氧基一5 — (1H-四唑一1-基）苯醯） —3 — (2 — (4 — (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪 唑一 2 —基—胺基）哌啶—1_基）乙基）—3— (3， 4_二氯苯基）吡咯啶； 1— (2-甲氧基一5 — (1H —四唑一1—基）苯醯） —3— (2- (4— (2_乙氧基乙基）一1H —苯並咪 唑一2 —基一胺基）哌啶—1—基）乙基）一3 -苯基吡 咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----Γ-----^------、訂----·--^ (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) -60 - A7 B7 五、發明説明（58 ) 1 一（2 —甲氧基一5— (1H —四唑一1—基）苯醯） 一3—(2—（4_(2—乙氧基乙基）一1H—苯並咪 哩一2 -基—胺基）呢陡一 1—基）乙基）一3 — (4 — 氯苯基）吡咯啶； 1- (2-甲氧基一5- (1H —四唑一1-基）苯醯） —3— (2— (4 —（2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪 唑一2 -基—胺基）哌啶—1_基）乙基）—3_ (4 — 氟苯基）吡咯啶； 1 一（2 —甲氧基一 5 —（1H —四唑一1-基）苯醯） —3— (2— (4— (2-乙氧基乙基）一1H —苯並咪 唑一2 —基一胺基）哌啶-1-基）乙基）一3— (3， 4-二氟苯基）吡咯啶； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 1_ (2 -甲氧基_5_ (1H —三唑一1_基）苯醯） 一 3 - (2— (4— (2-乙氧基乙基）一1H —苯並咪 唑一 2 —基-胺基）哌啶—1-基）乙基）-3— (3， 4_二氯苯基）吡咯啶； 1一（2 -甲氧基一5_ (1H -三唑一1—基）苯醯） -3— (2— (4 —（2-乙氧基乙基）一 1H —苯並咪 唑—2 —基-胺基）哌啶-1—基）乙基）一3 —苯基吡 咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) 1一（2_甲氧基一5_ (1H-三唑一 1—基）苯醯） —3 — (2 —（4 — (2 -乙氧基乙基）一1H-苯並咪 哩一 2 -基一胺基）呢陡_1~基）乙基）—3— (4~ 氯苯基）吡咯啶： 1 一（2 —甲氧基一5_ (1H —三唑一 1 一基）苯醯） —3 —（2 —（4_ (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪 哩一2 -基—胺基）呢淀一’1—基）乙基）一3 — (4 — 氟苯基）吡咯啶； 1— (2 —甲氧基一5 — (1H—三唑一1—基）苯醯） —3 — (2_ (4 — (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪 唑一 2 -基一胺基）呃啶一 1 一基）乙基）一3- (3， .4 _二氯苯基）社咕陡； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酸）一3 — (2 — (4 — (1- ( 丁一 2 —烯一 1_ 基）—1H—苯並咪唑 _2_ 基一胺基）哌啶一1—基）乙基）一3— (3，4 —二甲 氧基苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酿）一3 — (2 — (4 — (1— ( 丁 — 2 —烯—1—基）—1H_ 苯並咪唑—2 — 基一胺基）哌啶—1_基）乙基）一 3— (3，4 —二氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^----·--、玎------0 (請先閱讀背面之注意事項再f·本頁) -62 - 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 A7 _B7_^_ 五、發明説明（60 ) 苯基）Wt略陡； 1—苯酿—3 — (2 — (4— (1— ( 丁 —2 —嫌—1 — 基）一1H —苯並咪唑—2_基一胺基）哌啶—1—基） 乙基）-3 — (3，4 —二氯苯基）吡咯啶； 1- (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 —（2—（4一 (1— ( 丁一 2 —烯一 1—基）—1H —苯並咪唑—2 — 基一胺基）哌啶-1—基）乙基）一3-苯基吡咯啶； 1—苯酸—3 — (2— (4— (1— ( 丁 — 2 -嫌一 1 — 基）—1 Η —苯並咪哩_ 2 -基—胺基）呢陡—1 一基） 乙基）—3 -苯基吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2— (4- (1— ( 丁 - 2—烯-1—基）-1Η-苯並咪唑—2 — 基一胺基）哌啶一1—基）乙基）一3— (3，4_二甲 基苯基）Dtt略淀； 1— (3 ，4，5— 三甲氧基苯醯）一3 - (2 — (4- (1一（ 丁一 2 —烯—1—基）—1H — 苯並咪唑—2 — 基—胺基）哌啶—1—基）乙基）—3_ (4_氯苯基） 吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------裝"7-----訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -63 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61 ) 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1一（ 丁一 2 —嫌一 1_ 基）一1H —苯並咪哩—2 — 基-胺基）哌啶—1—基）乙基）-3— (4 —氟苯基） 吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）—3 — (2 — (4 — (1_ ( 丁 — 2 -烯-1—基）一 1H —苯並咪哩-2 — 基一胺基）呢陡—1—基）乙基）—3— (3，4 —二氟 苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5 —三甲氧基苯酸）一3 — (2 — (4 —. (1 一（丁 — 2—儲—1—基）_1H_ 苯並咪哩 _2_ 基一胺基）呢陡_1_基）乙基）一3— (D比陡—2 —基 )吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4 — (1 一（丁 —2—嫌—1_ 基）—1H —苯並咪哩 _2_ 基—胺基）哌陡_1_基）乙基）—3 — (H比陡一3 —基 )吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酿）一3 — (2 — (4 — (1— ( 丁 — 2 —烯—1_ 基）—1H —苯並咪唑—2-基—胺基）呢陡—1—基）乙基）—3 — (D比u定—4—基 )吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ：^ΐτ0 J (請先閲讀背面之注意事項再Ϊ本頁) -64 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7 五、發明説明（62 ) 1一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1一（3 —甲基丁 _2_嫌_1—基）_1H —苯並咪 唑一2 —基-胺基）哌啶一 1—基）乙基）一 3- (3， 4 一二甲氧基苯基）吡咯啶； 1— (3，4，5—三甲氧基苯酿）一3 —（2 — (4 — (1 一（3_甲基丁一 2 —烯_1_基）一1H —苯並咪 唑一2-基—胺基）哌啶一 1—基）乙基）一3 -（3， 4 _二氯苯基）吡咯啶； 1—苯醯一3- (2— (4- (1- (3 — 甲基丁 — 2 — 烯_ 1 一基）一 1 H —苯並咪唑—2 —基—胺基）哌啶— 1_基）乙基）一3— (3，4 一二氯苯基）吡咯啶： 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1— (3 —甲基丁 一 2—燦—1—基）一1H —苯並咪 哇一 2 —基—胺基）哌啶—1_基）乙基）—3_苯基吡 咯啶； 1-苯醯一3 - (2 - (4 - (1— (3 -甲基丁 — 2 — 烯—1_基）—1H —苯並咪唑—2-基—胺基）哌啶— 1—基）乙基）_3_苯基吡咯啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -----：-----^-------玎----：——^ (請先閲讀背面之注意事項再Γ.本頁) -65 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_^_ 五、發明説明（63 ) 1- (3，4，5— 三甲氧基苯醯）一3 — (2 —（4 — (1 — ( 3 —甲基丁 一 2 —嫌一1 —基）一1 H —苯並咪 唑—2 —基一胺基）哌啶—1—基）乙基）-3— (3， 4_二甲基苯）吡咯啶； 1— (3，4，5—三甲氧基苯醯）一3 - (2 — (4 — (1— (3 —甲基丁一 2_嫌一1—基）一1H —苯並咪 唑一2 —基—胺基）哌啶—1-基）乙基）一 3-（4 — 氯苯基）吡咯啶； 1- (3，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4- (1— (3 —甲基丁一 2 —嫌—1—基）一 1H —苯並味 唑一2_基—胺基）呢啶—1_基）乙基）—3— (4-氟苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1— (3 —甲基丁 一 2 —烯一1 一基）一1H —苯並咪 唑—2_基—胺基）哌啶—1—基）乙基）一 3—（3， 4_二氟苯基）吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4 — (1 — ( 3 —甲基丁 — 2—嫌—1 —基）—1 H—苯並咪 哩—2—基—胺基）哌陡_1_基）乙基）—3—(妣淀 _ 2 —基）社略陡； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ：----------裝------訂J-----線 (請先閲讀背面之注意事項再ί本頁) -66 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（64 ) 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1 — ( 3 —甲基丁 — 2—嫌一1 —基）一1 H —苯並咪 唑一 2 —基一胺基）哌啶_1 一基）乙基）—3—(吡陡 一 3 —基）吡咯啶； 1- (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 —（2 — (4 — (1— (3—甲基丁 一 2—嫌一1—基）一1H —苯並咪 唑一2 —基一胺基）哌啶_1 一基）乙基）—3 —(吡啶 _ 4 _基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酿）一3_ (2 — (4 — (1— (2- (2，2，2 —三氟乙氧基）乙基）—1H —苯並咪唑一2 —基—胺基）哌啶—1—基）乙基）-3 _ (3 ，4 —二甲氧基苯基）吡咯啶； 1- (3 ，4 ，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2— (4 — (1- (2- (2 ，2，2-三氟乙氧基）乙基）—1H —苯並咪唑—2 —基-胺基）哌啶-1—基）乙基）-3 _ (3，4_二氯苯基）吡咯啶； 1-苯醯-3-(2 -(4— (1-(2-(2，2，2 一三氟乙氧基）乙基）—1 Η —苯並咪唑_2_基—胺基 )哌啶-1—基）乙基）—3— (3，4 —二氯苯基）吡 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------种衣----^—1Τ------0 (請先閲讀背面之注意事項再个頁) -67 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65 ) 咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1— (2— (2，2，2-三氟乙氧基）乙基）—1H —苯並咪唑—2-基—胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 _苯基Hit略·陡； 1—苯酿—3 — (2 — (4 — (1— (2 — (2，2 ’ 2 _三氟乙氧基）乙基）_1H_苯並咪唑一2 —基—胺基 )呢淀—1 —基）乙基）_ 3 —苯基社略陡； 1— (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3—(2_(4 — (1— (2- (2，2，2-三氟乙氧基）乙基）-1H —苯並咪唑—2 -基—胺基）哌啶_1 一基）乙基）—3 _ (3，4 —二甲基苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5— 三甲氧基苯醯）—3 — (2 — (4 — (1— (2- (2 ，2，2-三氟乙氧基）乙基）—1H —苯並咪唑一2-基一胺基）哌啶_1_基）乙基）一3 —(4_氯苯基）吡咯啶； ----------^_-----ir------^ (請先閱讀背面之注意事項再填4 本頁) -68 - A7 B7 五、發明説明（66 ) 一（4 一氟苯基）吡咯啶； -( 5 -三甲氧基苯酿）一3— (2— (4 — (1— (2- (2，2，2-三氟乙氧基）乙基）-1H —苯並咪唑—2 —基—胺基）哌啶-1—基）乙基）—3 —(3 * 4_二氟苯基）D比略陡； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯酸）一3—(2—(4_ (1— (2— (2，2，2-三氟乙氧基）乙基）—1H —苯並咪唑—2_基一胺基）哌啶一 1—基）乙基）—3 —(D比淀_ 2 _基）D比略淀； 1— (3 * 4 ’ 5—三甲氧基苯酸）一3— (2— (4 — (1- (2- (2，2，2-三氟乙氧基）乙基）—1H —苯並咪唑_2_基—胺基）哌啶一1 一基）乙基）—3 —(吡啶一3 —基）吡咯啶； 請 先 閱 讀 背 面 之 項 再 Μ 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 - - 4 ’ .2 哩 -3 { 咪啶 彳 I 並吡 -1 苯 ^ 4 1 Η 3 4 1 | cl ) I 3 基 2 基乙 C 乙 } I } 基 3 基| - 氧 1 } 乙 I 酸氟啶 苯三哌 基一 } 氧 2 基啶 甲，胺咯 三 2 | 妣 I ，基 } 5 2 | 基 醯基 苯乙 基 } 氧基 甲氧 三甲 - 氟 5 三 - Η 3 1 4 哩 C 咪 I 並 2 苯 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -69 - -( A7 B7 五、發明説明（67 ) 2 —基—胺基）呃啶_1一基）乙基）一3 — (3，4 二甲氧基苯基）吡咯啶； 4，5 —三甲氧基苯酿）一3 — (2 — (4 — (1— (2 —(三氟甲氧基）乙基）—1H —苯並咪唑— 2 —基-胺基）哌啶—1—基）乙基）一3 -（3，4-二氯苯基）吡咯啶； 1—苯醯一3 - (2 - (4 - (1— (2 —(三氟甲氧基 )乙基）_ 1 H —苯並咪哩一2 _基一胺基）呢陡—1 — 基）乙基）—3 — (3，4 一二氯苯基）吡咯啶； 請 先 閲 讀 背 1¾ 之 注 意 事 項 再 f 裝 訂 一（ 4，5_三甲氧基苯醯）一3 — (2_ (4 — (1—(2—(三氟甲氧基）乙基）一1H—苯並咪唑一 2_基一胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 —苯基吡咯啶 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙 基
IX 醯 } 基 苯基乙 3
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Η IX 4 基 胺- 基- 2 3 - 啶 唑咯 Sly rrj 咪此 並基 苯苯 基 1 基 2 胺 基-氧 1 甲 I 氟淀 三呃 } } 基 醯基乙 苯乙 } 基 } 基 氧基 I 甲氧 1 三甲 I I 氟啶 5 三哌 3 Η 3 1 一
4 哩 4 - 咪 ， 1 並 3 2 苯 C 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -70 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) 二甲基苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基苯醯）_3_ (2 — (4 — (1 一（2—（三氟甲氧基）乙基）_1H_苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶—1_基）乙基）一 3 — (4_氯苯 基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醢）一3 — (2 — (4 — (1_ (2 —（三氟甲氧基）乙基）一1H —苯並咪哩一 2— 基—胺基）呢陡—1—基）乙基）—3 — (4 —氣苯 基）吡咯啶； 1一（3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 — (4-(1_ (2_ (三氟甲氧基）乙基）一1H —苯並咪唑一 2_基一胺基）呢陡—1—基）乙基）—3 — (3 * 4 — 二氟苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）_3_ (2 — (4 — (1— (2_ (三氟甲氧基）乙基）_1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶—1—基）乙基）-3 —(吡啶—2 _基）吡咯啶； 1一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）—3 —（2 - (4 — (1—(2—(三氟甲氧基）乙基）一1H—苯並咪唑一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------^------、玎|:-----0 (請先閲讀背面之注意事項再^本頁) -1_L ____ -71 - A7 B7 五、發明説明（69 ) 2_基一胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 —(吡啶— —基）吡咯啶； —( 4 5 —三甲氧基苯醯）一 3_ (2_ (4 (1— (2_ (三氟甲氧基）乙基）一1H —苯並咪唑一 2 -基—胺基）哌啶_1_基）乙基）一 3 —（吡啶一 4 —基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基苯酿）一3 — (2 — (4_ (1 一（2_ (氰甲氧基乙基）一1H —苯並咪唑— 基一胺基）呢陡一1—基）乙基）一3 — (3 ’ 4 —二甲 氧基苯基）吡咯啶； 請 先 閲 讀 背 it t 事 項 再 A 斗、 頁 裝 訂 1- (3，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4 — (1— (2_ (氰甲氧基乙基）一1H—苯並咪唑—2 — 基—胺基）哌陡—1—基）乙基）—3 — (3 ’ 4 —二氯 苯基）吡咯啶； 1-苯醯一3- (2- (4 — (1— (2 -(氰甲氧基乙 基）_ 1 H—苯並咪哩一 2 —基—胺基）哌n定_ 1 —基） 乙基）一3- (3，4-二氯苯基）吡咯啶： —(3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — 1_(2—（氰甲氧基乙基）_1H_苯並咪唑_2_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -72 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __B7_^_ 五、發明説明（70 ) 基—胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 —苯基吡咯啶； 1一苯醯一3 - (2 — (4 — (1- (2 —（氰甲氧基乙 基）_ 1 H —苯並咪哩—2 —基—胺基）呢陡—1 —基） 乙基）一 3 —苯基卩比略淀； 1- (3，4，5 -三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1_ (2_ (氰甲氧基乙基）一1H —苯並咪唑一 2 — 基一胺基）呢陡一1—基）乙基）一3 — (3 ，4—二甲 基苯基）吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基苯酿）一3 — (2 — (4 — (1— (2—（氰甲氧基乙基）—1H —苯並咪唑—2 — 基一胺基）哌啶—1一基）乙基）—3 — (4 —氯苯基） 吡咯啶； 1- (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 — (4 — (1— (2_ (氰甲氧基乙基）一1H —苯並咪唑—2 — 基一胺基）哌陡—1_基）乙基）—3_ (4—氟苯基） 吡咯啶； 1— (3 ，4，5 — 三甲氧基苯醯）一3 —（2 —（4 一 (1— (2—(氟甲氧基乙基）一1H—苯並咪唑一 2 — 基一胺基）哌啶—1—基）乙基）一3 — (3，4 —二氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填气：广頁) ___ / _ -73 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（71 ) 苯基）吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4 — (1_ (2_ (氰甲氧基乙基）—1H —苯並咪唑_2_ 基—胺基）哌啶一 1 一基）乙基）—3 —（吡啶一2 —基 )吡咯啶； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯.）一3 — (2 — (4 — (1—(2—(氰甲氧基乙基）一1H—苯並咪唑_2_ 基一胺基）哌啶—1 一基）乙基）—3_ (吡啶—3 —基 )吡咯啶； 1— (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 - (2 — (4 — (1- (2-(氰甲氧基乙基）-1H-苯並咪唑—2 — 基一胺基）哌啶—1—基）乙基）_3_ (吡啶—4 —基 )吡咯啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基苯酿）_3_ (2 — (4 — (1_烯丙基）—1H—苯並咪唑—2_基一胺基）哌啶 _1 一基）乙基）_3_ (3，4_二甲氧基苯基）吡咯 啶； 1— (3 ，4，5—三甲氧基苯醯）一3-(2 - (4-(1_烯丙基）一 1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ---------:1^-------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填lir頁) _____Γ_I___ -74 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（72 ) —1_基）乙基）_3 -（3，4-二氯苯基）吡咯啶； 1-苯醯-3— (2 — (4 — (1-烯丙基）-1H-苯 並咪嗤—2—基—胺基）呢陡—1—基）乙基）—3 —( 3，4_二氯苯基）吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4 — (1_烯丙基）_1H_苯並咪唑—2 -基—胺基）哌啶 —'1 _基）乙基）_ 3 -苯基Bit略·陡； 1—苯醯—3 — (2 — (4 — (1—嫌丙基）—1H —苯 並咪唑—2 -基一胺基）哌啶_1_基）乙基）—3 —苯 基吡咯啶； 1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4- (1—烯丙基）—1H -苯並咪唑—2_基—胺基）呃啶 —1—基）乙基）一3 —（3 ，4_二甲基苯基）吡咯啶 1— (3 ，4，5 —二甲氧基苯酸）一3 — (2 — (4 — (1—烯丙基）—1H -苯並咪唑_2_基一胺基）哌啶 —1—基）乙基）_3 -（4—氣苯基）D比略b定； 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 - (2 - (4- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I-----^-----^------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填芎1..頁) -75 -
I JJ I m安煙—沛—幽 ^ 1 ^ 1 i ^ i 丑s _ N蚧稱。 I 河110¾¾孩 nt I t I WM κ 1 , 它知Φ热 ^ I 1 w o nt I 河_ i E 染题 nt I f I κ $ · φ' β ^ I I 3 卬丑3 i i s I 乳( 函> . mTIr加斯 iM沛 * 嵌MfJ 潘 4 1 1 ^ nzw ^ ^ 1) nt s 该 nf H. H. δ- B I"f _ ta· o i i o 惡 s i函 b 染蜜该 nt i t I ^ K nt 办热i 它锻I s μ H nt 3 ® wn u^, u.p 骞 Acv o SI J® 函 A 讲。 Φ I w.—— Ϊ s册濟 i I ^n Ο X 297今蛛) 3 丑
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A7 B7 反應圖A . 1(CH2)q-Gl Η〇-(ΟΗ2)γτ^Γ ^NN_G2-(CH2)n_Ar2d3〆 (2) An 步膝1 + (CH2)q'Gl Li-(CH2)ni| ,、N—G2-(CH2)n-Ar2 (2a) (CH2)r An 步驟2 \ 二(CH2) (CH2)q-Gi
,N一G2-(CH2)n 一 Α「2 (CH2) Ari 式（1 )或 經保護之式（1) 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填Γ-頁) I.*"_----- —— : , !. ------ , 任意之 步驟3 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝
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1 ~\ (CH2)q-Gi N-(CH2)m I \ (CH2)r Ari 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） N——G2"(CH2)n~Ar2 式（1 ) -78 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 __B7___五、發明説明（76 ) 反應圖A.1，步驟1中，乃將結構2之適當醇中之 羥基團轉換成適當之脫離基團以得結構2 a之化合物。 結構2之適當醇爲其中之立體化學乃如同式（1 )終 產物中所期望且m，η，q，r ，Gi，G2，G3，Ari 及A r 2乃如同式（1 )終產物中所期望者。此外，結構 2之適當醇可爲其中立體化學經解析後所得之立體化學乃 如同式（1)終產物中所期望且m，η，q，r ，Gi， G2，A ri，A r 2乃如同式（1 )終產物中所期望者。 結構2之適當醇亦可爲其中立體化學乃如同式（1 )終產 物中所期望；m，η，q，r ，Gi，G2及G3乃如同式 (1 )終產物中所期望；且A Γι及/或A r 2經去保護後 所得之A ri及/或A r2乃如同式（1 )終產物中所期望 者。此外，結構2之適當醇亦可爲其中立體化學經解析後 所得之立體化學乃如同式（1 )終產物中所期望；m，η ，Q，r ，Gr G2及G3乃如同式（1)終產物中所期 望；且A ri及/或A r2經去保護後所得之A 1*1及/或 A r 2乃如同式（1 )終產物中所期望者。結構2之適當 醇可依本文所述及依於1 9 9 4年1 1月2 4日公布之國 際專利申請書（PCT)第W0 94/26735中所 述之法製得。 適當之脫離基團，Li，爲可被結構3之哌啶所替換 以得式（1)化合物者。適當之脫離基團，Li，包括（ 但不限定於）氯基，溴基，碘基，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽 ’苯磺酸鹽，三氟甲烷磺酸鹽等。羥基團轉換成脫離基團 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 Ά 頁 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貞工消资合作社印裝 A7 ________B7____ 五、發明説明（了7 ) 諸如氯基’溴基，碘基，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，苯磺酸 鹽’及三氟甲烷磺酸鹽等之方法已於技藝中詳知。 例如’其中Li爲溴基之化合物乃藉令結構2之適當 醇與1.0至15莫耳當量之四溴化碳及1.〇至 1 . 75莫耳當量之三苯膦接合而形成^ (p. J.
Kocienski et al. J. Org. Chem. 42. 353-355 (1977)) 。反應係藉將結構2之醇與四溴化碳於適當溶劑諸如二氯 甲烷或氯仿中結合來進行。通常反應係於一1 〇。(：至室溫 下進行。且反應通常需要5分鐘至2 4小時》產物可藉技 藝中詳知之技術諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，色層分離 法，及再結晶法予以離析及純化。 其中L 1爲溴基之化合物亦可藉令結構2之適當醇與 略莫耳過量之三苯膦化二溴接合而形成。（R. F. Borch et al. 一Am. Chem. Soc. 99, 1612-1619 (1977))。反 應可藉令結構2之適當醇與預形成之三苯膦化二溴接合來 進行。反應乃於適當溶劑諸如四氫呋喃及乙醚中進行《反 應係於適當鹸諸如吡啶等之存在下進行，通常反應乃於〇 °匚至5 0°C之溫度下進行。且反應通常需要5分鐘至2 4 小時。產物可藉技藝中詳知之技術，諸如萃取法，蒸發法 ’碾磨法，色層分離法，及再結晶法予以離析及純化。 此外，例如，其中Li爲甲磺酸鹽之化合物乃藉令結 構2之適當醇與莫耳過量之甲烷磺醯氯接合而形成。反應 乃於適當溶劑諸如乙腈，二氯甲烷，氯仿，甲苯，苯，或 吡啶中進行，反應係於適當鹼諸如三乙胺，二異丙基乙胺 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------:—^------、玎------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填>f頁) ----rk____ -80 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（78 ) ，或吡啶等之存在下進行。通常反應乃於一 2 0°C至5 0 °C之溫度下進行。且反應通常需要1小時至2 4小時。產 物可藉技藝中詳知之技術，諸如萃取法，蒸發法，碾磨法 ，色層分離法，及再結晶法予以離析及純化。 其中Li爲碘基之結構2 a化合物可由其中Li爲甲磺 酸鹽，氯基或溴基之結構2 a化合物中藉交換反應，諸如 芬可史坦反應而製得。 例如，令其中Li爲甲磺酸鹽，氯基或溴基之結構 2 a化合物與1 . 0至10 . 〇莫耳當置之碘化物鹽，諸 如碘化鈉或碘化鉀接合。反應乃於適當溶劑諸如丙酮，丁 酮，四氫呋喃，四氫呋喃/水混合液，甲苯，及乙腈中進 行。通常反應係於室溫至溶劑之迴流溫度下進行。且反應 通常需要1小時至2 4小時，產物可藉技藝中詳知之技術 ，諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，色層分離法，及再結晶 法予以離析及純化》 反應圖A · 1，步驟2中，乃令結構2 a化合物與結 構3之適當哌啶化合物或其鹽起反應以得經保護之式（1 )化合物或式（1)化合物。 結構3之適當哌啶或其鹽爲其中X乃如同式（i )終 產物中所期望或者X經去保護及/或改良後所得之X乃如 同式（1 )終產物中所期望者。結構3之適當哌啶已於技 藝中詳知且述於歐洲專利申請書〇 39 3 7 3 8 A 1 :1 9 9 2年4月16日公佈之國際專利申請書（PCT )第WO 92/06086號；美國專利第 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 A 本 頁 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） -81 - A7 B7 五、發明説明（79 ) 4，835，161;4，908，372;及 4 ， 2 1 9 ， 5 5 9 ;及J. Med. Chem. 28. 1934-1943 ( 1 985 ); J. Heterocvc 1 i c Chem. . 2.4., 31-37 (1987); T. MrH Γ. h e m. 28. 1925-1933 (1985); Drug
Deve 1 onment Research S_, 27-36 (1986); and J.
Chem. 28. 1943-1947 (1985)中。結構3之適當哌啶可藉 技藝中已知之方法，諸如述於美國專利第 4，988，689 及 5，023，256 號；1992 j 年2月6日公布之國際專利申請書（PCT)第 W 0 92/01697 ; 1992年2月6日公布之 W Ο 9 2/0 1 6 87號中；及藉類似於彼些方法之方 法，如同技藝中所知地以形成結構3適當哌啶所需之次序 及數目進行適當去保護，保護，乃烷基化作用而製得。 例如，令結構2 a之化合物與結構3之適當哌啶化合 物或其鹽接合以得經保護之式（1 )化合物或式（1 )化 合物。反應乃於適當溶劑諸如二噁烷，四氫呋喃，四氫呋 喃/水混合液，丙酮，丙酮/水混合液，乙酸乙酯，乙酸 乙酯/水混合液，吡啶，乙睛，甲苯，甲苯/水混合液， 氯苯，或二甲基甲醯胺中進行》反應係於1.0至6.0 莫耳當量之適當鹼諸如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸 氫鉀，三乙胺，吡啶，或二異丙基乙胺等之存在下進行。 當使用結構3適當哌啶之鹽時，則可能需要另莫耳過量之 適當鹸。反應可藉加入催化量，0 . 1至0 . 5莫耳當量 ，之碘化物鹽諸如碘化鈉，碘化鉀，或四丁銨化碘而促成 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ¾.— (請先閲讀背面之注意事項再聲'本頁) 訂 線 經濟部中夬棣準局員工消費合作社印製 -82 ~ A7 B7 五、發明説明（80 ) •反應通常於室溫至溶劑之迴流溫度下進行。且反應通常 需要1至7 2小時•產物可藉技藝中詳知之技術諸如萃取 法，蒸發法，碾磨法，色層分離法，及再結晶法予以離析 及純化。 反應圖A . 1 ，任意步驟3中，乃將其中R5爲氫之 式（1 )化合物或經保護式（1 )化合物改良以得其中 R 5不爲氫之式（1 )化合物或經保護式（1 )化合物。 反應圖A . 1 ，任意步驟3亦涵蓋將經保護之式（1 )化 合物予以去保護以得式（1 )化合物。 改良反應涵蓋醯胺之形成作用及苯並咪唑氮之烷基化 作用。由酯及酸中形成醯胺之作用已於技藝中詳知。使用 適當烷基化劑將苯並咪唑氮烷基化之作用已於技藝中詳知 。苯並咪唑氮之烷基化作用涵蓋使用a，yS —未飽和親電 試劑進行之麥可添加作用。適當之烷基化劑爲可轉移r5 基團如同式（1 )終產物中所期望，或轉移保護基團r5 使去保護後所得之115乃如同式（1 )終產物中所期望者 請 先 閲 之 注 項 再\A .个 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 例如，令其中115爲氫之式（1 )化合物與適當烷基 化劑接合。適當之烷基化劑爲可如同式（1 )終產物所期 望地轉移115基團者。適當烷基化劑包括（但不限定於） 4 —氟苄基溴，4 一氟苄基氯，2-(氯甲基）呋喃’ 3 一（氯甲基）呋喃，2 —（溴甲基）_吩，3 -(氯甲基 )瞎吩，2-(氯甲基）吡啶，4 一（氯甲基）吡啶，4 —(氯甲基）吡啶’ 2—氯乙基乙基醚’ 2 —氯乙基甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、 發明説明（8] ) 醚 t 笮 基 氯 I 4 — 甲 氧 基 笮 基 氯， 5 — ( 乙 醯氧 基 甲基 ) 1 1 — 2 — ( 氯 甲 基 ) 呋 喃 氣 乙 酸乙 酯 9 溴 乙 酸特 丁 醋， 溴 1 | 乙 酸 甲 酯 1 甲 基 rvft > 乙 基 rtfft m > 丙基 Wi 1 異 丙 基碘 5 丁基 溴 1 1 > 2 — 異 丙 氧 基 乙 基 氯 » 2 — 苯氧 基 乙 基 氯 ，2 一 (4 一 請 先 閲 1 1 | 氟 基 苯 氧 基 ) 乙 基 溴 > 2 — ( 氯甲 基 ) 苯 甲 酸甲 酯 ，3 — 背 1 1 1 ( 氯 甲 基 ) 苯 甲 酸 甲 酯 > 4 一 (氯 甲 基 ) 苯 甲酸 甲 酯， 2 意 1 1 — ( 氯 甲 基 ) 苯 甲 酸 乙 酯 2 -( 氯 甲 基 ) 苯甲 酸 丙酯 事 項 再 1 N > N 一 二 甲 基 — 4 一 ( 氯 甲 基） 苯 醯 胺 碘乙 醯 胺， 烯 4 j. 1 裝 丙 基 氯 9 烯 丙 基 溴 > ( E ) — 1 - 氣 丁 — 2 —嫌 9 (Z ) 頁 N_/ 1 1 — 1 — 氛 丁 — 2 — 烯 1 一 氯 基- 3 — 甲 基 丁- 2 —嫌 9 1 | 2 — ( 2 2 2 一 氟 乙 氧 基） 乙 基 氯 9 2 - 三 氟甲 氧 1 I 基 乙 基 氣 1 — 氛 基 一 4 4 ，4 — 三 氟 丁 -2 — 烯， ( 1 訂 I E ) — 1 — 氯 戊 一 2 — 烯 ( Z ) — 1 — 氯 戊一 2 -烯 1 1 1 丙 烯 腈 丙 烯 酸 甲 酯 丙 烯酸特丁 酯 甲 基 乙烯 基 砚， 苯 1 1 基 乙 烯 基 硯 等 〇 反 應 乃 於 適 當 溶劑 諸 如 二 噁烷 四氫 呋 1 1 喃 四 氫 呋喃 / 水 混 合 液 丙 酮或 乙 睛 中 進 行。 反 應係 於 線 1 1 • 0 至 6 • 0 莫 耳 當 量 之 適 當鹸 諸 如 碳 酸 鈉， 碳 酸氫 鈉 '1 1 碳 酸 鉀 碳 酸 氫 鉀 三 乙 胺 ，1 9 8 — 二 氮雜 二 環〔 5 1 I • 4 • 0 ] + 一 碳 — 7 — 烯 » 1， 5 — 二 氮 雜二 環 〔4 • 1 I 3 • 0 ) 壬 — 5 — 烯 1 雙 ( 二 甲基 甲 矽 院 基 )胺化 鉀， 氫 1 1 I 化 鈉 » 雙 ( 二 甲 基 甲 矽 院 基 ) 胺化 鋰 或 二 異丙 基 乙胺 等 1 1 1 之 存 在 下 進 行 9 反 應 通 常 於 — 7 8 °C 至 溶 劑 之迴 流 溫度 下 1 1 進 行 〇 且 反 應 通 常 需 要 1 至 7 2小 時 0 產 物 可藉 技 藝中 已 1 1 知 之 技 術 諸 如 萃 取 法 » 蒸 發 法 ，碾 磨 法 » 色 層分 離 法及 再 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -84 - A7 ____B7_'__ 五、發明説明（82 ) 結晶法予以離析及純化。 使用適當保護基團諸如T. Gr eene 之 Protecting Groups in Organic Synthesis中所述者所進行之去保護 反應，諸如羥基保護基團之移除或酯之水解*乃已於技藝 中詳知β 藉還原胺化作用以製備式（1 )化合物之一般合成步 驟乃示於反應圓A . 2中，試劑及原材料可由熟諳此藝者 輕易獲得。除非另有指定，否則所有取代基均如前所定義 。欲製備其中A r :爲吡啶一 2 —基之式（1 )化合物， 則以反應圖A . 2所示之還原·胺化作用較理想。 -----：-----^------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再4.;本I) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -85 - 五、發明説明（83 ) (3) A7 B7 反應圈A . 2 (CH2)q-Gi H〇-(CH2)nJ \(CH2)r 3 An 步驟1 N—G2*(CH2)n~Ar2 (2) (CH2)q'Gi H(〇)C-(CH2，m-1T ；N~G2-(CH2)n-Ar2 + (CH〇I (2b) An 步駭2 (請先閱讀—之—事項再1 本貢) χ~Ό (CH2)q-Gr -(ch2)
N——G2~(CH2)n_Ar2 (CH2)rAn 式（1 )或 經保護之式c1) 任意之 步驟3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 χ· \ (CH2)q-Gi (CH2)nJ^ _G2-(CH2)n_A「2 (CH2)r G3 Ari 式（1 ) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（21 OX 297公釐） -86 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（84 ) 反應圖A . 2，步驟1中’乃將結構2之適當醇藉史 旺方法氧化成結構2 0之醛· （A. J. Mancusoetal.， _ChgmL_, H 2480-2482 ( 1 978 ), C. M. Amon, L· 一Chem. . 5_2_，4851-4855 (1987)，及 Τ· Τ· Tidwell, S.Ynthesis. 85 7-870 (1990)。結構2之適當醇乃如同反 應圖A. 1 ，步驟1中所述。 例如，於約一6 0°C下，將約二莫耳當量之二甲亞硕 逐滴加至草醯氯，吡啶三氧化硫複合物，或三氟乙酸酐之 二氯甲烷液中。完全加入後，將反應攪拌約兩分鐘。而後 將一莫耳當量結構2之醇以純淨形式或以二氯甲烷溶液形 式加入。完全加入後，將反應混合物攪拌5至4 5分鐘， 而後將約3至5莫耳當量三乙胺加入•繼而邊攪拌邊將反 應混合物於3 0分鐘至2小時期間加溫至室溫。產物可藉 技藝中詳知之技術諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，色層分 離法，及再結晶法予以離析及純化。 反應圖A . 2，步驟2中，乃將結構2b之化合物與 結構3之適當哌啶或其鹽於還原胺化作用中接合以得經保 護之式（1 )化合物或式（1 )化合物。結構3之適當哌 啶或其鹽乃如同反應圖A.1中所定義· 例如，將結構2 b之化合物與結構3之適當哌啶化合 物或其鹽接合。反應係使用莫耳過量之適當還原劑諸如氳 硼化鈉或氰基氫硼化鈉，以氣基氫硼化鈉較理想來進行。 使用二級胺及醛進行之還原胺化作用已於技藝中詳知，參 見 R. F. Borch et a 1, J. Am. Chem. Soc. 2897-2904 ( 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（210X297公釐） I----·ι-----^------ίτ----.--it (請先閲讀背面之注意事項再填飞.本頁) -- : _K _______ -87 - 五、發明説明（85 ) 1971)。反應乃於適當溶劑，諸如乙醇，甲醇，二氯甲焼 ，或二甲基甲醯胺中進行。通常反應係於0°c至5 0°C之 溫度下進行。且反應通常需要1至7 2小時。產物可藉技 藝中詳知之技術諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，色層分離 法，及再結晶法予以離析及純化。 反應圖A 2，任意之步驟3中，乃如伺反應圖 A. 1 ，任意步驟3所述，將其中尺5爲氫之式（1)化 合物或經保護式（1 )化合物改良以得其中R5不爲氫之 式（1 )化合物或經保護式（1 )化合物，再/或將經保 護之式（1 )化合物去保護，即得式（1 )化合物。 供製備其中Gi及G3爲—CH2 —之式（1 )化合物 之一般合成步驟乃示於反應圖A.3中。試劑及原材料可 由熟諸此藝者輕易獲得。除非另有指定，否則所有取代基 均如前所定義。 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 5 張 紙 本 適 準 標 家 I釐 公 7 9 2 五、發明説明（86 反應圖A.3 X—^ \η (3) A7 B7 H〇-(CH2) (ch2) (CH2)
一Pg3 (40) ΑΓ! (CH2)
Li-(CH2) + (CH2)r in
步驟1 •Pg3 (40a) (請先閲讀背面之注意事項再填t本頁) ^(1 裝. 步驟2
-Pg3 、-α 線 步思3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） -89 - 五、發明説明（87 ) 反應圈A· 3，嫌 A7 B7 步驟4
X
(CH2)q 飞 -G2—(CH2)n"Ar2 請 先 閱 讀 背 ίι 之 注 意 事 項 再 填 (CH2)r An 任意之 步驟5 其中〇1及〇3爲 —0 H2-之式（1 ) 或經保護之式（1) 頁 訂
X
\ -(ch2)
—G2—(CH2)n_Ar2 (CH2)r An 其中GjGj —C Hjs —之3 ( 1 ) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） -90 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _____B7__五、發明説明（88 ) 反應圖A . 3，步驟1中’乃如同反應圖A . 1 ，步 驟1所述，將結構4 0適當醇中之羥基團轉換成適當之脫 離基團，以得結構4 0 a化合物。 反應圖A . 3，步驟1中，結構40之適當醇爲其中 立體化學乃如同式（1)經產生中所期望，且m，Q，r 及A ri#如同式（1 )終產物中所期望且〇1及03爲 —C H2 -者。此外，結構4 0之適當醇爲其中立體化學 經解析後所得之立體化學乃如同式（1 )終產物中所期望 ，且m，q，r及Ari乃如同式（1)終產物中所期望 且Gi及G3爲—C H2 —者。結構4 0之適當醇亦可爲其 中立體化學乃如同式（1 )終產物中所期望；且m，q及 r乃如同式（1 )終產物中所期望且Gi及G3爲一CH2 —;且A ri於去保護後所得之Α Γι乃如同式（1 )終產 物中所期望者。此外，結構4 0之適當醇亦可爲其中立體 化學經解析後所得之立體化學乃如同式（1 )終產物中所 期望；且m，q，及r乃如同式（1)終產物中所期望且 Gi及G3爲—CH2—:且ΑΓι經去保護後所得之Ari 乃如同式（1 )終產物中所期望者。 結構4 0之適當醇可藉將結構1 1化合物（反應圖B )，結構26化合物（反應圖D)，及結構35化合物（ 反應圖E);其中羥基團已移除；及結構18化合物（反 應圖C )中之吡咯啶或哌啶氮予以保護而製得。適當胺保 護基團，P g 3，諸如於T. Greene之Prot ecting Grouns jp Organic Synthesis^3所述者，之選擇及使用已於技藝 請 先 閲 讀 背 之 注 項 再 頁 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 91 _ I 93 — -^/ sw ^r o s遭：a额t f 灿掛®沛 3 nt I t I WM d- & i s i 谢iflna m 斯 方 商— 1$。河_1B 丑 迹外口 3 m排— ο
I n^u fl
B ^ C 90 ) —— ο Ϊ 函 > λ w ΐ s 蠢Ϊ它 河痛函 >rj B7 五、發明説明（91 ) A7 B7
反應圈B
.CN pgi〇-(CH2)r
-CN
Pgi〇-(CH2)m~L2 + CH2 /(CH2)r⑷ Αίί ⑸ ,(CH2)r 步驟1 (6)
An 步驟2 (CH2) Pgi〇-(CH2)
步驟3
CN
Pgi〇-(CH2)r (CH2)In (CH2)q-C(0)0Et /(CH2)r Arl (7) i 任意之 步驟4 Ο
步驟6
CH2-(CH2)n-Ar2
Pg!〇-(CH2)m 裝 ；一訂 务 (請先閲讀背面之注意事項再填1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ν
An Ο (CH2)r Ari (CH2)q
NH (11) ^H2-(CH2)n-Ar2 (2)，其中G,爲-C(0) — ’ G2爲一C Hg—， 且G3爲一 CH2 — 任意之 步驟8 任意之 步驟7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94 -
C(0)-(CH2)n-Ar2 (CH2)r (!2) An « rwru、(〇ί2)1Λ P9l〇-(CH2)
Pgi〇iCH2)mJ 、N v A 、CH2-(⑽0*2 (CH2)r (13)
Ari % 步班9 步麻1 0 H0-(CH2) (CH2)r I An (CH2)q-\
、(:H2-(CH2)n_Ar2
HO
C(0)-(CH2)n-Ar2 (2)，其中Gl爲一CHi G2爲一 ：， 且。3爲一 CH2
)/ 1. 2 Γ Η—A (2)，其中G,爲一cHi G2爲-C (0) 一’ 且 G a爲一 C Η 2 一 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 適用不國國家梂準(⑽A4· 210X297公f -95 _ A7 B7 五、發明説明（93 ) 反應圖B，步驟1中，乃將結構5之適當腈以結構4 之適當經保護醇予以烷基化，以得結構6之 經院基—睛。 經保護 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 結構5之適當腈爲其中r及Α Γι#如同式（1 )終 產物中所期望，或者A r i經去保護後所得之A r i乃如同 式（1 )終產物中所期望者。結構4之適當經保護醇爲其 中m乃如同式（1 )終產物中所期望者，且脫離基團， L2，爲可被由結構5之適當腈中所衍出之陰離子所替換 者。適當之脫離基團包括（但不限定於）氯基，溴基，碘 基及甲磺酸鹽，以碘基及溴基較理想》適當羥基保護基團 ，P g 1，諸如於 T. Greene之 Protecting Groups in Organic Synthesis中所述者，之選擇及使用已於技藝中 詳知。通常以使用四氫吡喃一 2 —基及特丁基二甲基甲矽 烷基較理想。 例如，將結構5之適當睛與1 _ 〇至1 . 2莫耳當量 之結構4之適當經保護醇接合。反應乃於等莫耳量之適當 鹸諸如氫化鈉，雙（三甲基甲矽烷基）胺化鈉，特丁醇鉀 及二異丙基胺化鋰等（以氫化鈉及雙（三甲基甲矽烷基） 胺化鈉較理想）之存存在下進行。反應係於溶劑諸如二甲 基甲醯胺或四氫呋喃中進行。反應通常於一 7 8 °C至〇eC 之溫度下進行。且反應通常需要1至7 2小時，產物可藉 技藝中詳知之技術’諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，色層 分離法，及再結晶法予以離析及純化· 請 先 閲 背 Λ 之 注 項 再 Μ 頁 裝 訂 反應圖Β ’步驟2中，乃將結構6之 經保護-羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公着） -96 - A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（94 ) 烷基-睛以溴乙酸乙酯或溴丙酸乙酯予以烷基化，以得結 構7之睛酯化合物。 例如，將結構6之ω —經保護一羥烷基-睛與約一莫 耳當量之溴乙酸乙酯或溴丙酸乙酯接合。反應乃於約一莫 耳當量之適當鹸諸如雙（三甲基甲矽烷基）胺化鈉或二異 丙基胺化鋰等之存在下進行。反應係於適當溶劑諸如四氫 呋喃中進行。反應通常於一 7 8 °C至0°C之溫度下進行。 且反應通常需要1至7 2小時。產物可藉技藝中詳知之技 術，諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，色層分離法，及再結 晶法予以離析及純化· 反應圖B，步驟3中，乃將結構7之腈酯予以還原及 環化，以得結構8之合氧基- 3 _ (ω_經保護一羥烷基 )化合物。環化作用可於還原作用後自然發生或可於將中 間體胺離析後於另一步驟中進行》 例如，將結構7之腈酯化合物與過量之適當還原劑， 諸如與氫硼化鈉，於氯化鈷（Π)六水合物之存在下，或 與氫而於適當催化劑諸如阮來鎳或氧化鉑等之存在下接合 。供其中A r 1爲瞎吩.基之結構7化合物方面，以使用氫 硼化鈉於氯化鈷（Π )六水合物之存在下進行較理想。 當使用於氯化鈷存在下之氫硼化鈉時，反應乃於適當 溶劑，諸如甲醇或乙醇中進行•反應通常於0°C至5 0°C 之溫度下進行。且反應通常需要1至7 2小時。通常環化 作用·乃於這些狀況下自然發生。產物可藉技藝中詳知之技 術，諸如以水性酸進行之萃取法，蒸發法，碾磨法，色層 請 先 閲 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 Η 本 頁 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -97 - A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（95 ) 分離法，及再結晶法予以離析及純化。 當使用阮來鎳時，反應係於含氨之適當溶劑諸如乙醇 /水性氫氧化銨或甲醇/水性氫氧化銨中進行。反應通常 於室溫至7 0°C之溫度下進行。反應乃使用氫，於 15ps i至120ps i之壓力下，於設計以供於壓力 下進行反應之儀器，諸如帕爾氫化儀器中進行。通常，環 化作用乃於這些狀況下自然發生。產物可藉將催化劑以過 濂法及蒸發法小心移除而離析。產物可藉萃取法，蒸發法 ，碾磨法，色層分離法，及再結晶法予以純化。 當使用氧化鉑時，反應乃於適當溶劑諸如乙醇，甲醇 ，氯仿，乙醇/氯仿混合液，或甲醇/氯仿混合液中進行 。反應通常於室溫至5 0°C之溫度下進行。反應乃使用氫 於15ps i至120ps i之壓力下，於設計以供於壓 力下進行反應之儀器，諸如帕爾氫化儀器中進行。通常， 胺中間體係於這些狀況下獲得且係藉將催化劑以過減法及 蒸發法小心移除而離析。胺中間體係藉於適當溶劑諸如乙 醇，甲醇，甲苯’或氯苯中加熱而環化。反應通常於50 °C至溶劑之迴流溫度下進行。且反應通常需要8至4 8小 時。產物可藉萃取法，蒸發法，碾磨法，色層分離法，及 再結晶法予以純化。 反應圖B，任意之步驟4中，乃將結構8之合氧基一 3 —（ω —經保護—羥烷基）化合物以適當之烷基化劑， X — CH2 -（CH2)„—Ar2,予以烷基化以得結構9 之1 -芳烷基-合氧基化合物。適當之烷基化劑， 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再ΪΑ '本 頁 裝 訂
It 私紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -98 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 ______B7_^_ 五、發明説明（96·) X - C H 2- ( CH2) η— A r2，爲其中X爲甲烷磺醯， 氯基，溴基或碘基；η乃如同式（1 )終產物中所期望， 且A r 2乃如同式（1 )終產物中所期望或於去保護後所 得之Ar2乃如同式（1)中所期望者。 例如，將結構8之合氧基—3— (ω —經保護—羥烷 基）化合物與1至5莫耳當量之適當烷基化劑， X - CH2— (CH2)n-Ar2,接合。反應乃於適當溶 劑，諸如四氫呋喃，二甲亞硯，或二甲基甲醯胺中進行。 反應係於鹸，諸如氫化鈉，特丁醇鉀，雙（三甲基甲矽烷 基）胺化鉀，或二異丙基胺化鋰等之存在下進行，以氫化 鈉及雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀較理想。反應通常於〇 °(：至5 0°C之溫度下進行。且反應通常需要1至7 2小時 。產物可藉技藝中詳知之技術，諸如萃取法，蒸發法，碾 磨法，色層分離法，及再結晶法予以離析及純化。 反應圖B，步驟6中，乃將結構9之1 —芳烷基一合 氧基一 3 —（ω —經保護一羥烷基）化合物予以去保護以 得其中61爲_0 (0) —之結構2之醇。去保護反應， 諸如使用適當保護基團諸如於T. Greene之Protecting Groups i n Or gan i c Svnthes i s中所述者之經基保護基團 之移除則已於技藝中詳知。 反應圖B，任意之步驟5中，乃將結構8之合氧基-3 — (ω -經保護—羥烷基）化合物還原，以得結構1 1 之3 — (ω -經保護一羥烷基）化合物· 例如，將結構8之合氧基一 3 — (ω_經保護—羥烷 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） _ 99 一 (請先閲讀背面之注意事項再姨名本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（97 ) 基）化合物與過量之適當還原劑，諸如氫化鋰鋁，或甲硼 烷二甲亞碩複合物接合。反應乃於適當溶劑，諸如四氫呋 喃中進行。反應通常於0°C至溶劑之迴流溫度下進行。且 反應通常需要1至7 2小時。產物可藉技藝中詳知之技術 ，諸如甲硼烷或鋁複合物之中止反應法，萃取法，蒸發法 ，碾磨法，色層分離法，及再結晶法予以離析及純化。 反應圖B，任意之步驟7中，乃將結構1 1之3 —( ω_經保護-羥烷基）化合物以適當芳基酸，芳基酯，芳 基_，芳基酐，或芳基混合酐，A-C(O) —（CH2)n - Ar2，予以芳醯化以得結構12之1 一芳基—3 — (ω ~經保護-羥烷基）化合物。適當之芳基酸，芳基酯，芳 醯鹵，芳基酐，或芳基混合酐，A — C(0)— (CH2)n — A r2，爲其中A爲羥基；活性酯，諸如〇 —羥基琥珀醯 亞胺，◦-羥基苯並三唑等；活性脫離基團，諸如氯基， 溴基等，或爲可形成酐之基團；或爲混合酐，η乃如同式 (1 )終產物中所期望且A r 2乃如同式（1 )中所期望 或者於去保護後所得之A 1"2乃如同式（1 )中所期望者 〇 例如，將結構1 1之3— (ω -經保護一羥烷基）化 合物與1.0至1.5莫耳當量之適當芳基酸，芳基酯， 芳基鹵’芳醯酐，或芳基混合酐，A — C(0)— (CH2)n ~Ar2，接合。反應乃於適當溶劑，諸如二氯甲烷，四 氫呋喃’乙睛，二甲基甲醢胺，或吡啶中進行。反應係於 鹼，諸如碳酸鈉，碳酸氫鈉，三乙胺，N —甲基嗎啉，二 請 先 閱 讀 背 t6 之 注 項 裝 訂 線 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -100 - A7 B7 五、發明説明（98 ) 異丙基乙胺，或吡啶等之存在下進行。反應通常於-2 0 。(：至5 0°C之溫度下進行。且反應通常需要1至6小時。 產物可藉技藝中詳知之技術’諸如萃取法，蒸發法，碾磨 法，色層分離法’及再結晶法予以離析及純化。 反應圖B，任意之步驟8中，乃將結構1 1之3—( ω—經保護-羥烷基）化合物以適當之烷基鹵， X a- C H 2- ( CH2) n— A r2，予以烷基化以得結構 1 3之1—芳烷基_3 — (ω —經保護—羥烷基）化合物 適當之燒基齒，X3—CH2— (CH2) 爲 其中X3爲氯基或溴基’ η乃如同式（1 )終產物中所期 望，且Α 1"2乃如同式（1 )中所期望或於去保護後所得 之A 1"2乃如同式（1 )中所期望者。 例如，將結構1 1之3 — (ω -經保護—羥烷基）化 合物與1.0至1.2莫耳當置之適當烷基鹵， 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 再\Α 頁 裝 訂 X a- C Η (C Η 2 ) 接合。反應乃於適當 溶劑，諸如四氫呋喃，二甲亞破，乙腈，四氫呋喃/水， 甲苯，甲苯/水，或二甲基甲醯胺中進行。反應係於鹸， 諸如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙胺 ，或吡啶等之存在下進行。反應通常於〇°C至溶劑之迴流 溫度下進行。且反應通常需要1至7 2小時。產物可藉技 藝中詳知之技術，諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，色層分 離法，及再結晶法予以離析及純化， 反應圖B，步驟9中，乃將結構1 3之1一芳烷基— 3 —（ω —經保護-羥烷基）化合物予以去保護以得其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局身工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明.（99 )
Gi，G2及G3爲—CH2_之結構2之醇·去保護反應’ 諸如使用適當保護基團諸如於T. Greene之Protecting— Groups i n Organ i c Svnthes i s中所述者，之經基保護基 團之移除則已於技藝中詳知。 反應圖B，步驟10中，乃將結構12之1 一芳基— 3 -（ω —經保護一羥烷基）化合物予以去保護，以得其 中〇1爲一(：1!2—，爲一C (0) —，且 G3 爲 一 CH2—之結構2之醇。 反應圖C爲供製備反應圖B中用以製備結構2醇之其 中m爲2，r爲〇，且q爲1之結構8中間體；及供製備 用以作爲反應圖A . 1及A . 2中原材料之其中q爲1 ， r爲0，m爲2，且G3爲—CH2 —之結構2醇之一般反 應圖。試劑及原材料可由熟諳此藝者輕易獲得》反應圖C 中，除非另有指定，否則所有取代基均如前所定義。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 V% 寅 裝 訂 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -102 - B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-103 - 五、發明説明（101) 反應圖C嫌 A7 B7 步騄4 hoch2-ch2
步驟9
步驟7 ^(〇)-^Η2)η-ΑΓ2 (2)，其中m爲2， r爲0，q爲1， Gi爲一CH2-， G2爲一 CH2—，且 G3爲一C H2 — 步驟5
CH2-(CH2)n-Ar2
Pgi〇CH2_CH2
步驟1 Ο
(8)，其中m爲2 r_0且q爲1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） CH2-(CH2)n"Ar2(2)，其中m爲2， r_0，q爲1， G^-C (Ο)—， G 2爲一 C Η 2 — ’ 且 G3爲一 C Η2 — 裝 ^ 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填哼*頁) -ri_ -104 - 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A7 ____B7__五、發明説明（102) 反應圖C，步驟1中，乃將結構5 a之適當芳基一乙 腈以溴乙酸乙酯予以雙烷基化以得結構14之腈雙酯化合 物◊結構5 a之適當芳基一乙腈爲其中A 1*1乃如同式（ 1 )終產物中所期望或於去保護後所得之A r i，乃如同 式（1 )終產物中所期望者。 例如，將結構5 a之適當芳基—乙睛與2 . 0至 3 . 0莫耳當量之溴乙酸乙酯接合。反應乃於約2 . 0至 3 . 0莫耳當量之適當鹼，諸如雙（三甲基甲矽烷基）胺 化鈉或二異丙基胺化鋰等之存在下進行。反應係於適當溶 劑，諸如四氫呋喃中進行。反應通常於-7 8 °C至0°C之 溫度下進行》且反應通常需要1至7 2小時。產物可藉技 藝中詳知之技術，諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，蒸餾法 ，色層分離法，及再結晶法予以離析及純化。 反應圖C，步驟2中，乃將結構1 4之腈雙酯化合物 予以還原及環化，以得結構1 5之5 —合氧基一 3 —乙酸 酯吡咯啶。 例如，如同反應圖B，步驟3所教示，將結構1 4之 腈雙酯化合物與適當還原劑，諸如使用氫硼化鈉，於氯化 鈷Π六水合物之存在下或使用氫而於適當催化劑諸如阮來 鎳或氧化鉑之存在下接合。供其中A r 1爲_吩基之結構 1 4化合物方面，以使用氫硼化鈉於氯化鈷π六水合物之 存在下進行較理想。 反應圖C，任意之步驟3中，仍將結構1 5之5 -合 氧基一 3 -乙酸酯吡咯啶予以水解，以得結構1 6之5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 一 -105 - -----^-----t------IT----- (請先閲讀背面之注意事項再填芩：頁) ______ r _ 經濟部中央標準局肩工消費合作社印繁 A7 ___B7__五、發明説明（103) 合氧基一3 —乙酸吡咯啶· 例如，將結構1 5之5 —合氧基一 3 —乙酸酯吡咯陡 與適當之水解劑，諸如氫氧化鈉，氫氧化鉀，或氫氧化鋰 等接合。反應乃於適當溶劑諸如水，四氫呋喃/水混合液 ，甲醇，甲醇/水混合液，或乙醇/水混合液中進行。反 應通常於0°C至溶劑之迴流溫度下進行。且反應通常需要 1至7 2小時。產物可藉技藝中詳知之技術，諸如萃取法 ’蒸發法，碾磨法，色層分離法，及再結晶法予以離析及 純化。 反應圖C，步驟4中，乃將結構1 6之5 —合氧基一 3 -乙酸吡咯啶予以還原，以得結構1 7之5_合氧基一 3 — (2 —羥乙基）吡咯啶。 例如，將結構1 6之5_合氧基一 3 —乙酸吡咯啶與 適當甲硼烷試劑，諸如甲硼烷二甲亞碩複合物等接合。反 應乃於適當溶劑，諸如四氫呋喃中進行。反應通常於〇°C 至溶劑之迴流溫度下進行。當完全時，藉小心加入適當水 性酸溶液，諸如1莫耳濃度氫氯酸溶液以令反應中止。產 物可藉技藝中詳知之技術，諸如萃取法，蒸發法，碾磨法 ，色層分離法，及再結晶法予以離析及純化。 此外，結構1 6之5 —合氧基—3 —乙酸吡咯啶可藉 先形成混合酐中間體，再將混合酐中間體與適當輕度還原 劑，諸如氫硼化鈉等接合而予以還原。 例如，將結構1 6之5_合氧基一 3 —乙酸吡咯啶與 1 . 2至1 . 7當量之適當鹸諸如N~甲基嗎啉等，於適 請 先 閣 讀 背 Sr 之 注 意 事 項 再 填 Η 頁 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -106 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（104) 當溶劑諸如四氫呋喃或乙醚中接合。再將反應混合物冷卻 至一 5 0°C至〇°C之間，以一2 5°C至一 2 0°C之間較佳 ，其後將1.2至1.7當量之氯甲酸異丁酯加入。再令 反應攪拌3 0分鐘至3小時後以令混合酐形成》待混合酐 完全形成後，將氫硼化鈉加入。產物可藉技藝中詳知之技 術，諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，色層分離法，及再結 晶法予以離析及純化。 反應圖C，步驟5中，乃將結構1 7之5 —合氧基一 3 - (2 —羥乙基）一吡咯啶予以保護，以得用於反應圖 B中供製備結構2化合物之其中m爲2，r爲〇，且q爲 1之5 —合氧基一 3— (ω —經保護一羥乙基）一吡咯啶 。適當保護基團諸如於T. Greene之 Protecting Groups in Organic Synthesis中所述者，之選擇及使用則已於技 藝中詳知。 反應圖C之任意步驟6中，乃如同反應圖B，任意之 步驟5中所教示，將結構1 5之5 —合氧基一 3 -乙酸酯 吡咯啶還原，以得結構1 8之3 —（ω —羥乙基）—吡咯 淀。 反應圖C，步驟7中’乃將結構18之3 -（ω —羥 乙基）-吡咯啶以適當芳醯鹵，芳基酐，或芳基混合酐， Ai— C (0) -（CH2)n - Ar2，予以芳醯化，以得 結構2之醇。適當之芳醯鹵，芳基酐或芳基混合酐， A:— C (0) —（CHj^n—Ars，爲其中 A!爲活性 脫離基團，諸如氯基，溴基，或可形成酐或混合酐之基團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再Θ i頁)
、1T 線 107 A7 B7 五、發明説明（105) ，11乃如同式（1 )終產物中所期望，且A 1"2乃如同式 (1 )所期望或於去保護後所得之A 1"2乃如同式（1 ) 中所期望者。 例如，將結構18之3 —（ω—羥乙基）—吡咯啶與 1至1 . 1莫耳當量之適當芳醯鹵，芳基酐， 酐，A!-C (0) - (CH2)„-Ar2,接 於適當溶劑諸如四氫呋喃，二氯甲烷，丙酮， 乙醚中進行。反應係於鹸諸如N —甲基嗎啉， 乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鉀或碳酸氫鈉等之 。反應逋常於一 7 8 °C至室溫下進行》且反應 至2 4小時。產物可藉技藝中詳知之技術，諸 蒸發法，碾磨法，色層分離法，及再結晶法予 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 或芳基混合 合。反應乃 乙酸乙酯或 碳酸鈉，三 存在下進行 通常需要1 如萃取法， 以離析及純 裝 訂 化。 此外， 吡咯啶與1 芳基混合酐 劑混合液， 水中進行。 鈉，或碳酸 5 0 °C之溫 時。產物可 碾磨法，色 反應圖 氧基一 3 _ 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 頁 線 又例如，將結構1 8之3 — (ω—羥乙基）一 至1.1莫耳當量之適當芳醯鹵，芳基酐，或 於斯克坦-波蔓狀況下接合。反應乃於適當溶 諸如丙酮/水，四氫呋喃/水，或乙酸乙酯/ 反應係於鹼，諸如碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸氫 鈉等之存在下進行。反應通常於-2 0°C至 度下進行。且反應通常需要1 5分鐘至2 4小 藉技藝中詳知之技術，諸如萃取法，蒸發法， 層分離法，及再結晶法予以離析及純化。 C，任意之步驟8中，乃將結構1 5之5 —合 乙酸酯吡咯啶以適當之烷基鹵， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0·〆297公釐） -108 - 五、發明説明（106) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X C H 2- (CH2)„—Ar2，予以烷基化以得結構 1 9之1 一芳烷基一 5 —合氧基一3 —乙酸酯吡咯啶。適 當之院基齒’ X4 — C H a — ( C Η 2 ) η — A r 2，爲其中 Χ4爲氯基，溴基，或碘基；η乃如同式（1)'終產物中 所期望’且A r2乃如同式（i )中所期望或於去保護後 所得之Ar2乃如同式（1)中所期望者。 例如’將結構1 5之5 —合氧基一 3 -乙酸酯吡咯啶 與1 . 0至1 . 2莫耳當量之適當烷基鹵， X4— CH2 -（CH2)n-Ar2，接合。反應乃於適當 溶劑諸如四氫呋喃，二甲亞碩，乙腈，或二甲基甲醯胺中 進行。反應係於鹼，諸如氫化鈉，雙（三甲基甲矽烷基） 胺化鈉，丁醇鉀等之存在下進行。反應通常於〇°C至5.0 °C之溫度下進行。且反應逋常需要1至7 2小時，產物可 藉技藝中詳知之技術，諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，色 層分離法，及再結晶法予以離析及純化。 反應圖C，步驟9中，乃將結構1 9之1—芳烷基一 5 —合氧基一 3 —乙酸酯吡咯啶予以水解，以得結構2 0 之1 一芳烷基一 5 —合氧基-3 —乙酸吡咯啶。 構1 9之1 一芳烷基一 5 —合氧基—3_ 例如，將結 乙酸酯吡咯啶與 或氫氧化鋰等接 /水混合液，甲 中進行。反應通 應通常需要1至 適當之水解劑諸如氫氧化鈉，氫氧化鉀， 合。反應乃於適當溶劑諸如水，四氫呋喃 醇，甲醇/水混合液，或乙醇/水混合液 常於o°c至溶劑之迴流溫度下進行，且反 7 2小時•產物可藉技藝中詳知之技術， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 頁 裝 訂 線 -109 - A7 _______B7_____ 五、發明説明（107) 諸如萃取法，蒸發法，碾磨法，色層分離法，及再結晶$ 予以離析及純化。 反應圖C，步驟10中，乃依上述反應圖C，歩驟4 中所教示，將結構2 0之1 一芳烷基一5 —合氧基 乙酸吡咯啶予以還原，以得其中r爲〇，q爲1 ，爪爲2 ’ Gi爲一c (0)—且G2及G3爲一 CH2 —之結構2之 醇》 反應圖D爲供製備用以作爲反應圖A·1及A.2中 原材料之其中Gi爲一 C —之結構2醇之合成步驟。反 Μ圖D中所用之試劑及原材料可由熟諳此藝者輕易製得。 @非另有指定，否則所有取代基均如前所定義》 f詩先閲讀背面之注意事項再填卞本頁〕 .裝· 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -110 - 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印奴
五、發明説明（109) 反應圈D縯 步驟4 HO-(CH2) 步驟6 (CH2)q-\
N-(CH2)~(CH2)n-Ar2 Ο 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 CH2 Ari
(請先閲讀背面之注意事項再填 1本頁) 裝- '訂 21〇X 297公釐 -112 五、發明説明（110) A7 B7 反應圖D，步驟1中，乃將結構2 1之適當化合物以 適當烷基化劑予以烷基化，以得結構2 2之1 —芳烷基-2 —合氧基化合物。結構2 1之適當化合物爲其中q乃如 同式（1 )中所期望者。適當之烷基化劑則如同反應圖B ，任意之步驟4中所定義。 例如，將結構2 1之適當化合物與1至5莫耳當量之 適當烷基化劑，X4 - CH2— (CH2) n-A r 接合 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 ，反應乃於適當溶劑諸如 諸如氫化鈉，特丁醇鉀， (以雙（三甲基甲矽烷基 。反應通常於—7 8°C至 通常需要1至72小時。 如萃取法，蒸發法，碾磨 以離析及純化9 反應圖D，步驟2中 2 —合氧基化合物以適當 得結構2 3之1 一芳烷基 物。適當之芳甲基化劑， 四氫呋喃中進行。反應係於鹸， 雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀等 )胺化鉀較理想）之存在下進行 溶劑之迴流溫度下進行。且反應 產物可藉技藝中詳知之技術，諸 法，色層分離法，及再結晶法予 ，乃將結構2 2之1 一芳烷基一 之芳甲基化劑予以芳甲基化，以 -2 -合氧基一 3 —芳甲基化合 X5-CH2— Αγι爲其中X5爲 甲磺醃，氯基，溴基，或碘基且A r 1乃如同式（1 )中 所期望或於去保護後所得之A r 1乃如同式（1 )中所期 望者。適當芳甲基化劑之實例包括（但不限定於）苄基溴 ，苄基氯，甲烷磺酸，3，4，5 —三甲氧基笮酯，4 一 氟苄基溴，4 一氟笮基氯，3，4 一二氟苄基溴，3，4 一二氟笮基氯，4 —甲氧基笮基氯，3 ，4 一二甲氧基笮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝 頁 訂 -113 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（m) 基溴，3，4 一二甲氧基苄基氯，3，4一二氯苄基溴， 3，4 —二氯笮基氯，3 —氯苄基溴，4 一氯苄基氯，2 ，4 —二氟笮基溴，2，4 一二氟笮基氯，2 —（溴甲基 )睡吩，2 —(氯甲基）吡啶，3_ (氯甲基）吡啶，4 —(氯甲基）吡啶，1 一（氯甲基）棻，2 —（氯甲基） 某等。 例如，將結構2 2之1 一芳烷基一 2 —合氧基化合物 與1至5莫耳當量之適當芳甲基化劑接合β反應乃於適當 溶劑諸如四氫呋喃中進行。反應係於鹼，諸如雙（三甲基 甲矽烷基）胺化鋰等之存在下進行。反應通常於〇°C至 —7 8°C之溫度下進行。且反應通常需要1至7 2小時， 產物可藉技藝中詳知之技術，諸如萃取法，蒸發法，碾磨 法，色層分離法，及再結晶法予以離析及純化。 反應圖D，步驟3中，乃將結構2 3之1 一芳烷基一 2 -合氧基- 3 -芳甲基化合物以適當之經保護醇， Pg20 — (CHd^-La，予以烷基化，以得結構24 之1—芳烷基—2 —合氧基一 3 —芳甲基一 3 —（ω —經 保護-羥烷基）化合物。 適當之經保護醇，Pg2〇 — (CH2)ra - L3，爲其 中m乃如同式（1 )終產物中所期望且脫離基團，L3， 爲可被由結構2 3之適當1 一芳烷基一 2_合氧基_3 — 芳甲基化合物中所衍出之陰離子所替換者。適當之脫離基 團，L3,包括（但不限定於）甲烷磺醯，氯基，溴基， 及碘基。適當之羥基保護基團諸如於T. Greene之 本紙張尺度適用中國國家;S準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------1------"------線 (請先閲讀背面之注意事項再填ίτ、頁) --rl_ ί -114 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（112)
Erateeting Groups in Organic Synthesis由所述者，已 於技藝中詳知。反應圖D中，以使用特丁基二甲基甲砂焼 基較理想。 例如，將結構2 3之1 —芳烷基一 2_合氧基—3 — 芳甲基化合物與1.0至1.2莫耳當量之適當經保護醇 ’ P g2〇 - ( CH2) m-L3’接合。反應乃於等莫耳量 之適當鹼’諸如雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰等之存在下 進行。反應係於溶劑諸如四氫呋喃中進行。反應通常於 _ 7 8°C至〇°C下進行，且反應通常需要1至7 2小時。 產物可藉技藝中詳知之技術，諸如萃取法，蒸發法，碾磨 法，色層分離法，及再結晶法予以離析及純化。 反應圖D，步驟4中，乃將結構2 4之1 一芳烷基— 2 —合氧基_3 —芳甲基一3 -（ω —經保護一羥烷基） 化合物予以去保護，以得其中r爲1且G3爲一 C (0) 一之結構2之醇。去保護反應，諸如使用適當保護基團， 諸如於 T. Greene之 Protecting Groups ί n Organic Svnthesis中所述者，之羥基保護基團之移除則已於技藝 中詳知。 反應圖D，任意之步驟5中，乃將結構2 4之1 一芳 院基一 2 _合氧基—3 —芳甲基~ 3 —(⑺—經保護一羥 烷基）化合物予以還原，以得結構2 5之1 -芳烷基一 3 —芳甲基—3 -（ω -經保護—羥烷基）化合物。 此反應係依反應圖Β，任意步驟5中所教示來進行’ 且可能引致保護基團，P g2之移除。當保護基團Ρ 22被 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------1---^---1T------^ (讀先閲讀背面之注意事項再读 1本頁) -115 - 保護一 —芳甲 基一 3 —( A7 B7 五、發明説明（113) 移除時，相同或另一保護基團P £2可予置入，或者，接 下來之步驟可於未經保護之羥基化合物上進行。 反應圖D，步驟6中，乃將結構25之適當1-芳烷 基一 3 -芳甲基—3 -（ω—經保護一羥烷基）化合物予 以脫苄基化，以得結構26之3 —芳甲基一 3— (ω —經 羥烷基）化合物。結構2 5之適當1 一芳烷基一 3 經保護-羥烷基）化合物爲其中η 請 先 閲 背 5, i 項 再 值
爲0且A r2爲苯基或4 一甲氧基苯基；且 乃如同 得之A
q及A 裝 頁 中所期望或者A r 1於去保護後所 )終產物中所期望者。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 例 3 -( 適當溶 催化劑 乃於大 於大氣 帕爾儀 度下進 中詳知 *及再 反 所教示 式（1 )終產物 r i乃如同式（] 如，將結構2 5之適當1 一芳烷基—3 -芳甲基一 ω -經保 劑，諸如 ，諸如2 氣壓至約 壓之壓力 器或壓熱 行。且反 之技術諸 結晶法予 應圖D， ，將結構 護一羥 乙醇， 0 %碳 10 0 下進行 器中進 應通常 如過濾 以離析 步驟7 2 6之 烷基）化合 甲醇，或水 上氫氧化鈀 P s i之壓 時，反應乃 行。反應通 需要1至7 法，蒸發法 及純化。 物予以氫 中進行， 等之存在 力下進行 於適當壓 常於5 0 2小時8 ，碾磨法 化。反 反應係 下進行 ，當反 力儀器 。(：至 0 產物可 ，色層 應乃於 於適當 。反應 應於大 ，諸如 °c之溫 藉技藝 分離法 中，乃依反應圖B，任意步驟7中 3 —芳甲基一 3 -( 經保護- 羥烷基）化合物予以芳醢化，以得結構2 7之1 -芳醯- 訂 線 —芳甲基一 3 -（ω -經保護一羥烷基）化合物· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -116 - A7 ____B7_'_ 五、發明説明（114) 反應圖D ’步驟8中，如有需要，乃將結構 —芳醯—3 —芳甲基一3 — (ω —經保護一羥烷基）化合 物予以去保護，以得其中r爲1 ，G3爲一 CH2_，且 〇2爲一 C (0)—之結構2之醇。去保護反應，諸如使 用適當保護基團，諸如於T. Greene之Protecting Groups in Qrggjjc gynthesi^所述者，之羥基保護基團之移除 則已於技藝中詳知》 反應圖E爲用以作爲反應圖a·1及A.2中原材料< 之其中r爲〇且Gi爲—CHZ —之結構2醇之製備。試劑 及原材料可由熟諳此藝者輕易獲得。反應圖E中，除邦另 有指定’否則所有取代基均如前所定義。 I----：----^------訂-----I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填一、本頁〕 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 準 I標 I家 .國 國一中 用 適 尺 I張 -紙 本 釐 公 7 29 五、發明説明（115) CH2人η ,C〇2〇H3 (28) (CH2)q-^
An
0 A7 B7 反應ΒΙΕ CN (CH2)q (29) 步驟1 CN I /C〇2CH3 An (30) 步驟2 (CHzJq-^ N-(CH2)-(CH2)n_Ar2 步騄3
An
NH 0 (31) • (請先閲讀背面之注意事項再填1頁) (32) 步騄4 (CH2)q-\ Pg2〇-(CH2)nrv| \|-(CH2)-(CH2)n-Ar2
ΑΠ II (24) 0 (33) 任意之 步驟6 、-°
T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟5
Pg2〇~(CH2)m (CH2)q·^ N-(CH2)-(CH2)n-Ar2
Ar1 (34) 歩驟7 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —118 - ' 举 ( 11T) 河函 E ^ ^ 0 Η nt ^ UJ — IIW w^si'^N-lfl δ* I i w 0 ^ii-E — t-ll — Λ^ A^_ * ^ $ 113 ON 興 Is。 I1W M^Ii'^-N^fflsiKnt^ N· ^ μ ) 丑潘器—斜地震讲乘—寐潘ίΝΛ r- x:7^ss^ ( IL ) 丑m链酿她。雖_2 逵脑K廿 ¢1:7^ 笞 3¾ A Η V nt^llta-r^it-l^sli o I —2 0 β 0 £ — t-IN-3 , ft I ^ i N- 8 > 3森8 * /5 I 独 13¾ · I 藤 1¾¾ 0 $ § * 1113 撂 A 龉溫 o · el 1 . w Kwilw-il w 0 ε — Λ-Ι^ΙΛσι-ιφ 。—邊雜笞0瞻11米墨丑—^?。河—染该| > I § i- ^ * 潘薄 At 藤 * 料潘(川 fl _丑资|_)藤<1^番雕：^取^£~1^勝3。河_|鱗该0。〇$ I IN a oowms-^itmssw。.Μ.河 — Ms-i/l * — — d-i^Intl^a^^i * 挪 §佛费讲* i 總碎 * — i 许 · 庇_冷截讲"：¾¾ —齣雲巧。 河㈣函 e * 难薇 2丑 * d普1河i函 B •难額 3 丑潘 弊却-III w - ili — 3 1 N2 I 咏 il— 3 — 冰 — ίφ —。 河画 Ε * 炸薇 3 丑 * :7^贫河函 ο > 味薇一 丑潘弊 却 > 粱 — —3 1 N2 —^il— 3 — 冰 — I I Λσ s I I Λσ * 它$||3 2:^11 — 冰 — —丨 2 丨 i ® ^ ozw ^ >^sv? ^ ) — 120 — 卿调S®M〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（118) 合氧基-3 -芳基化合物。 反應圖E，步驟4中，乃依.反應圖D，步驟3中所教 示，將結構3 2之1 _芳烷基一 2 —合氧基一3_芳基化 合物以適當之經保護醇，P g20 — ( CH2) m-L3，予 以烷基化，以得結構3 3之3 -（ω -經保_一羥烷基） 一 1 一芳烷基一 2 —合氧基一 3 -芳基化合物。 反應圖E，步驟5中，乃將結構3 3之3— (ω —經 保護一羥烷基）一 1 一芳烷基一 2 —合氧基—3 —芳基化 合物予以去保護以得其中r爲〇且63爲一 C (0) —之 結構2之醇。去保護反應，諸如使用適當保護基團，諸如 於 T· Greened Protecting Groups in Organic, Synthesis»所述者，之羥基保護基團之移除則已於技藝 中詳知。 反應圖E，任意之步驟6中，乃將結構33之3—( ω -經保護—羥烷基）—1—芳烷基—2 -合氧基一 3 — 芳基化合物予以還原，以得結構3 4之3 -（ω —經保護 一羥烷基）一 1 一芳烷基一 3 —芳基化合物》 此反應係依反應圖Β，任意之步驟5所教示來進行， 且可能招致保護基團P g 2之移除。當保護基團P g2被移 除時，則相同或另一保護基團P g2可予置入或者，此外 ，接下來之步驟可於未經保護之羥基化合物上進行》 反應圖E，步驟7中，乃依反應圖D，步驟6中所教 示，將結構34之適當3 -（ω —經保護—羥烷基）—1 -芳烷基一 3 —芳基化合物予以脫笮基化，以得結構3 5 本^張尺度適用中國國家標隼（〇阳）八4規格（210父297公釐） ~ ' -121 - ----·------私衣------1Τ----^---0 (請先閲讀背面之注意事項再填^十頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（119) 之3~ (ω -經保護一羥烷基）一 3 一芳基化合物。結構 3 4之適當3 —（ω —經保護一羥烷基）—1 一芳烷基— 3 —芳基化合物爲其中η爲〇且A r 2爲苯基或4 一甲氧 基苯基；且m ’ q及A 1^乃如同式（1 )終產物中所期 望或於去保護後所得之A r 1乃如同式（1 )終產物中所 期望者。 反應圖E，步驟8中，乃如同反應圖B，任意之步驟 7中所教示，將結構3 5之3 -（ω —經保護一羥烷基） —3 —芳基化合物予以芳醯化，以得結構3 6之1 ~芳醯 一 3 — (ω —經保護一羥烷基）—3 -芳基化合物。 反應圖Ε，步驟9中’如有需要，乃將結構3 6之1 一芳醯_3 — (ω —經保護一羥烷基）—3 —芳基化合物 予以去保護’以得其中r爲0，G3爲一CH2—，且02 爲一C (0)—之結構2之醇。去保護反應，諸如使用適 虽之保護基團，諸如於T. Greene之Protecting Groups in-Qjganlc Svnthpsis^3所述者，之羥基保護基團之移除 則已於技藝中詳知。 下列實例及製備例係呈現式（1 )化合物之典型合成 法。這些實例僅供說明，而非限制本發明之範圍。 製備例1 — .( 2 —乙氧基乙基）—1 H —苹#咪唑一2 —基） (哌啶一 4 一某、防 將2 —氣基—1H -苯並咪唑（5 . 0克，33毫莫 I---------參------.訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填頁) ——--r L__________ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -122 - 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（120) 耳）與1 一苄基一 4 一胺基哌啶（14 . 2克，75毫莫 耳）結合，再加熱至約150 °C，12小時後，冷卻，令 之分界於水及氯仿間（如有需要則邊予加溫）。而後將諸 層予以分離，再將甲醇及甲苯加至有機層中》繼而將有機 層於真空中蒸發以得固狀物。將固狀物以乙酸乙酯碾磨， 藉過濾法收集，並予乾燥以得（1 Η —苯並咪唑一 2 —基 )(1—笮基哌啶一 4 —基）胺：Rf = 0 . 30 (2% 三乙胺/10%甲醇/乙酸乙酯）。 將（1H—苯並咪唑_2 —基）（1 一笮基哌啶一 4 一基）胺（0 . 5克，1 . 6毫莫耳）與四氫呋喃（10 毫升）結合》冷卻至一 7 8 °C，再將雙（三甲基甲矽烷基 )胺化鉀溶液（3 . 6毫升，0 . 5莫耳濃度之甲苯液， 1 · 8毫莫耳）逐滴加入。30分鐘後，將2 —氯乙基乙 基醚（0 . 2克，1 . 8毫莫耳）加入》加溫至室溫，再 加熱至迴流。4小時後，將2 —氯乙基乙基醚（0 . 2克 ’ 1 . 8毫莫耳）及四丁銨化溴（〇 . 1克）加入。12 小時後，冷卻至室溫，再將水加入。繼而將諸層予以分離 ’將水性層以二氯甲烷萃取。再將結合之有機層於硫酸鈉 上乾燥，過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於 矽膠上進行色層分離，並以2%三乙胺/1 0%甲醇/乙 酸乙酯洗提後，可得（1 一（2 —乙氧基乙基）一 1H — 苯並咪唑-2-基）（1 一苄基呢啶一 4 一基）胺 =〇.55 (2%三乙胺/10%甲醇/乙酸乙酯）。 將（1— (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一 2 本紙張尺度填用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------Μ--：----IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再頁) --L _________ -123 - 經濟部中央梂準局員工消費合作社印裝 A7 —____B7___ 五、發明説明（121) —基）（1_笮基哌啶一 4 一基）胺（0.51克， 1 « 35毫莫耳），20%碳上氫氧化鈀，與甲醇（40 毫升）結合。於帕爾儀器上，於40p s i初始壓力下氫 化。2 4小時後，通過塞力特矽藻土中過濾，以甲醇潤洗 ’再於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色 層分離，並以4%三乙胺/甲醇洗提，即得標題化合物： Rf = 0 . 28 (2%三乙胺/甲醇）。 窗例1 h ，4，5 —三甲氢某苯醯）一3 — (2 —（4- H — (2 -乙氢某乙某）一1H —苯並咪唑一2 -基— 胺.基）晚陡—1—基）乙基）—3 ~ (3，4 —二甲氣基 苯基）吡咯啶
1 .1 3 -氟基一3 — (3 ，4 —二甲氧某苯某）戊二 酸二乙酯之合成 將3 ，4 一二甲氧基苯基乙睛（20克，1 13毫莫 耳）與無水四氫呋喃（100毫升）結合。於乾冰/丙酮 浴中冷卻。將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鈉溶液（2 2 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐> --------^--^------ΐτ------0 — (請先閱讀背面之注$項再填高本頁) --1_一 ______ -124 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ______B7___ 五、發明説明（122) 毫升，1莫耳濃度之四氫呋喃液，2 2 6毫莫耳）逐滴加 入。當完全加入後，將反應混合物加溫至1 〇°C，令之攪 拌1 5分鐘。於乾冰/丙酮浴中冷卻，再將溴乙酸乙酯（ 37 . 7克’ 226毫莫耳）逐滴加入。當溴乙酸乙酯完 全加入後，將反應混合物加溫至室溫。1 8小時後，令反 應混合物分界於乙醚與水間。將有機層以及飽和水性氯化 銨溶液萃取。而後將有機層分離出，於硫酸鎂上乾燥，過 濾，及於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行 色層分離，並以3 3%乙酸乙酯/己烷洗提。再於真空中 ’於8 2 °C下將餘留之溶劑移除，即得標題化合物：Rf = 0.37(矽膠，33%乙酸乙酯/己烷）。 Ci8H23NOe之兀素分析計算值：c 61.88; Η 6 . 6 4 ； Ν 4.01;實測值：C 61.79 ；Η 6 . 6 2 ； Ν 3.91。 -1—：—2_( 3 — (3*4 — —甲氣基苯某）—5 —合氣基 吡咯啶一3 -某）乙酸乙酯之合成 將3 —氰基_3 —（3 ，4_二甲氧基苯基）戊二酸 二乙酯（1 . 3克’ 3 ，24毫莫耳）及氯化鈷（Π)六 水合物（1 . 5 4克，6 · 48毫莫耳）於甲醇（5 0毫 升）中結合。邊以冰浴令溫度保持於或低於2 0X，邊將 氫硼化鈉（2 · 1 7克，57毫莫耳）分次加入。完全加 入後’令反應混合物於室溫下靜置1 8小時。再將反應混 合物於真空中蒸發以得餘留物。令餘留物分界於二氯甲烷 本紙張尺度適财關家鮮（CNS ) Μ規格（210X297公釐) ----.------装------IT---^---Φ: (請先閲讀背面之注意事項再填t.<頁) _L ___________________ -125 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 A7 _______B7 _ 五、發明説明（123) 與1莫耳濃度氫氯酸間。而後將水性層以二氯甲烷萃取數 次’將有機靥結合，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中 濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以 2 0/1乙酸乙酯/甲醇洗提。再於真空中，於8 2 °C下 將餘留之溶劑移除，即得標題化合物：Rf = 〇 . 74 ( 矽膠’5/1乙酸乙酯/甲醇）；熔點；116 — 118 °C。CleH21N〇5之元素分析計算值：C 6 2.53 ;H6.89;N4.56; 實測值：C 6 2 . 5 2 ； Η 6 . 8 5 ； Ν 4.50 X_：_3_3 — （ 3 ’ 4 —二甲氣基苯基）一 3 — C 2 —遲 乙基）吡咯啶之合成 將氫化鋰鋁（0 . 99克，26 . 0毫莫耳）與無水 四氫呋喃（20毫升）結合。再將（3 — (3，4-二甲 氧基苯基）一 5 —合氧基吡咯啶一 3 —基）乙酸乙酯（ 2 · 0克，6 . 5毫莫耳）之無水四氫呋喃（40毫升） 溶液徐緩加入。完全加入後，加熱至迴流。1 8小時後， 於冰浴中冷卻。再將水（1毫升）以不使反應混合物之溫 度升至2 0eC以上之速率下逐滴加入。繼而冷卻至1〇 °c ，將1 5%氫氧化鈉溶液（1 · 〇毫升）加入。再將水（ 3毫升）加入。1 5分鐘後，將反應混合物過濾，並將濾 液於真空中濃縮以得標題化合物·· Rf = 0 . 68 (矽膠 ，5/1乙酸乙酯/甲醇）* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） I---------^ — (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 、τ -126 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 _______Β7__ 五、發明説明（124) 分析樣品之製備如下：將3 -（3，4 —二甲氧基苯基） —3— (2 -羥乙基）吡咯啶（0 . 51克，2 . 〇2毫 莫耳）及草酸（〇 . 18克，2 · 00毫莫耳）於四夫 喃（7 0毫升）中結合。1 8小時後，予以過濾及乾燥。 再以乙醚（1 0 0毫升）碾磨，過濾及於真空中，於8丄 °C下乾燥，即得標題化合物之草酸鹽形式：熔點：1 4 〇 ~ 1 4 2 C * C14H21NO3* C2H2O4之兀素分析計算 值：C 5 6 . 3 0 ： Η 6 . 7 9 ； Ν 4·ι〇;實 測值：C 5 6 . 1 5 ： Η 6 · 7 6 ； Ν 4.13。 1-4.1 1一（3，4，5—三甲氧某苯醯、-9— (3，4 —二甲氧基苯基）一3 — (2_羥乙某、Μ略跆 之合成 將3 — (3 ，4 —二甲氧基苯基）一 3 — (2~羥乙 基）吡咯啶（2 · 27克，9 . 03毫莫耳）及Ν —甲基 嗎啉（2 · 48毫升，22 . 6毫莫耳）於無水二氯甲烷 (1 0 0毫升）中結合。再以鹽-冰浴將反應混合物冷卻 至—5°C，而後將3 ，4，5 —三甲氧基苯醯氯（2 . 2 克，9 . 5毫莫耳）之二氯甲烷（30毫升）溶液徐緩加 入》再加溫至室溫》1 8小時後，將反應混合物以飽和碳 酸鉀溶液萃取》再將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及於真 空中濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並 以9 5%二氯甲烷/甲醇洗提以得餘留物。將餘留物與二 氯甲烷（1 0 0毫升）結合，以1莫耳濃度氫氯酸及飽和 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I---------^I-7----1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填、本頁) -127 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (125) 1 I 碳 m 鉀溶液 萃取3 次 。將 有機 層於 硫酸 鈉 上 乾燥 9 過 濾 t 1 1 | 及 於 真 空 中 濃縮以 得 餘留 物 0 將餘 留物 於 矽 膠上 進 行 色 靥 1 1 分 離 並 以 2 0/1 乙 酸乙 酯 / 甲醇 洗提 以 得 油狀 物 ·· R f 1 I 請 1 I = 0 • 1 4 (矽膠 2 0 / 1 乙酸 乙酯 / 甲 醇） t 再 於 真 先 閲 1 | 讀 1 空 中 9 於 1 1 0 °c 下 乾燥 f 即 得玻 Trfr ft fx 瑪狀 之 標 題化 合 物 ·· 熔 背 面 1 I 之 1 點 6 0 一 6 2 °C 〇 C 2 4 Η 3 1 NO 7之元素分析計算值 ; 1 事 1 C 6 4 • 7 0; Η 7 0 1 ； N 3 • 14 〇 實 測 值 項 再 1 C 6 4 .40 Η 7 2 1 ;N 2 .8 5 0 填 r卞 L .4. 貪 '--- 1 威 1 1 4 2 1 - ( 3， 4 5 - =_甲 氧 基 苹醃 ) 3 1 1 1 丄 3 4 _ 二甲氣 苹 苹基 ) 3 - (2 羥 乙基 ) 毗 咚 啶 1 1 I Z 成 1 訂 | 將 3 — (3， 4 一二 甲 氧 基苯 基） — 3 -( 2 一 羥 乙 1 I 基 ) 吡 咯 啶 (5 . 3 4克 j 2 1 . 2毫 莫 耳 )及 碳 酸 鈉 ( 1 1 I 1 . 2 4 克 ，1 1 • 7毫 莫 耳 )於 乙酸 乙 酯 /水 ( 4 / 1 1 1 毫升） 線 ) ( 1 2 0 中 結合 〇 再 以鹽 一冰 浴將 反應 混 合 物 冷 卻 至 一 5 °C ，而後 將 3， 4 > 5 - 三甲 氧 基 苯醯 氛 ( 1 1 5 * 1 4 克 * 2 2 3毫 莫 耳 )之 乙酸 乙 酯 (6 0 毫 升 ) 1 1 溶 液 以 不 使 反應混 合 物之 溫 度 升至 0 °C 以 上 之速 率 下 徐 緩 1 I 加 入 〇 並 保 持反應 溫 度於 約 0 °C » 18 小 時 後， 將 有 機 層 1 1 I 分 離 出 0 將有機層 以 1莫 耳 濃 度水性氫 氯 酸 溶液 » 飽 和 碳 1 1 1 酸 氫 鈉 溶 液 ，水及 飽 和氯 化 鈉 溶液 萃取 兩 次 。將 有 機 層 於 1 1 硫 酸 鈉 上 乾 燥，過 濾 ，及 於 真 空中 濃縮 以 得 餘留 物 0 將 水 1 1 性 層 結 合 > 再以飽 和 碳酸 氫 鈉 溶液 中和 0 再 將中 和 之 水 性 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -128 - A7 B7 五、發明説明（126) 層以二氯甲烷萃取。繼而將有機靥於硫酸鈉上乾燥，過濾 ’及於真空中濃縮以得另一餘留物。將餘留物結合，再於 矽膠上進行色層分離並以10/1二氯甲烷/甲醇洗提以 得餘留物。將餘留物與二氯甲烷（1 0 0毫升）結合，再 以1莫耳濃度氫氯酸溶液及飽和碳酸鉀溶液萃取3次。而 後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮，即 得檩題化合物：Rf = 0 . 23 (矽膠，10/1/乙酸 乙酯/甲醇）。 丄—·_ 5 1— (3，4，5 —三甲氣某苯醯）一3 -（3 上4 —二甲氧基苯基）一 3 — (2 —甲烷碏醯氣基乙某） 吡咯啶夕合成 將1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3_ (3， 4 一二甲氧基苯基）一 3_ (2 —羥乙基）吡咯啶（ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ----.------裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填飞，尽頁} I ! ^ _ 〇 . 43克，0 . 97毫莫耳），三乙胺（3 . 3毫升， 2 · 4毫莫耳），與無水二氯甲烷（30毫升）結合。再 以鹽-冰浴將反應混合物冷卻至一 5 °C，而後將甲烷磺醯 氯（0 . 082毫升，1 . 06毫莫耳）以不使反應混合 物之溫度升至2 °C以上之速率下徐緩加入》再加溫至室溫 。1 8小時後，藉加入冰以令反應中止。將有機層分離出 ，再以1莫耳澳度氫氯酸溶液萃取3次及以飽和碳酸氫鈉 溶液萃取2次。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及 於真空中濃縮，即得標題化合物· Rf = 0 · 48 (矽膠 ，20/1乙酸乙酯/甲醇）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -129 - A7 B7 五、發明説明（127) .6 3 ， 4 5 甲氣某苯醯）一3 - (9 —(4 一 61—_(2 -乙氧某乙某）一]H —苯#映唑一 2 —某一胺基）呢啶一1—某）乙某）一3-(3,4-二甲氣某茏某）吡咯啶之合碑 將1 一（3，4，5 —三甲氧基苯醯）_3 —（3， 4 —二甲氧基苯基）一3 — (2 -甲烷磺醯氧基乙基）吡 咯啶（0.51克，0.97毫莫耳），（1-(2 —乙 氧基乙基）—1H —苯並咪唑一 2 —基）（哌啶一 4 —基 請 先 閲 背 面 之 注
I 填 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4克，1 2 5克， 熱至迴流 碳酸氫鈉 酸氫鈉， 過濾，及 行色層分 。將餘留 硫酸鈉上 物於真空 =0.3 )胺（0 . 3 基乙胺（0 . 中結合。再加 酸乙酯與5 % 機層以5 %碳 酸鈉上乾燥， 物於矽膠上進 ，以得餘留物 再將有機層於 留物。將餘留 化合物：R f .2毫莫耳）， 1 · 9毫莫耳） 。5 4小時後， 溶液間。將諸層 而後以水萃取， 於真空中濃縮以 離並以1 / 1乙 物與二氯甲烷結 乾燥，過濾及於 中，於6 0 °C下 7 (矽膠，1 / 及N，N —二異丙 於乙睛（5毫升） 令餘留物分界於乙 予以分離，再將有 繼而將有機層於硫 得餘留物。將餘留 酸乙酯/甲醇洗提 合，再以水萃取》 真空中濃縮以得餘 乾燥後，即得標題 1乙酸乙酯/甲醇 1.7 1—（3，4，5—三申氣某茏醯）一3—(2 —(4一（1 一（2 —乙氬某乙某）—1 Η -苯並咪哩- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -130 - A7 B7 經濟啷中次褚绛肩多Jt消費合作衽印裝 五、發明説明（128) 2·—-棊一..肢棊）I麼一 1 一基）乙基）一 3-(3，4一 二甲氧棊苯碁）耻jjj淀甲谠磋酸鹽之合成 將1_ (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3— (2 — (4 一（1— (2-乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑一2 一基一胺基）哌啶—1 一基）乙基）_3 -（3，4 —二 甲氧基苯基）吡咯啶（〇 . 48克，0 . 67毫莫耳）與 乙酸乙酯結合。再將甲烷磺酸溶液（2 . 2毫升， 〇 . 77莫耳濃度之乙酸乙酯液，1 · 7毫莫耳）加入》 2 4小時後’將乙醚（1 5 0毫升）加入以形成固狀物。 將溶劑傾析’再將乙醚（2 0 0毫升）加入並予攪拌。5 小時後，將溶劑傾析，再將乙醚（2 0 0毫升）加入。 2 4小時後，藉過濾法收集固狀物，再於真空中乾燥，即 得標題化合物：熔點；1 25 — 1 30 °C。 C 4〇H 53N 5O 7 * 2 C Η 3 S 0 3 Η · 2 . 4 3H2〇 之元 素分析計算值：C 5 3 . 0 0 ； Η 6.97； Ν 7. 36;實測值：C 5 3 . 3 8 ； Η 6.65;N 7.39。 製備例2 (1一（4 —氟笮基）—1H -苯並咪唑—葚）（^啼 晚一 4 一基）胺 將2 —氯基_1H -苯並咪唑（17 . 75克，116毫莫耳）與4 —氟笮基溴（26 . 6克，141毫 莫耳）於二甲基甲醢胺（1 0 0毫升）中結合。再將氫氧 赛-- (諳先閱讀背面之注意事項再填1 *頁) ,βτ- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（2丨0X297公釐） -131 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___Β7 五、發明説明（129) _ 化鈉（5 0克）之水（7 5毫升）溶液加入（小心，放熱 )。3 0分鐘後，將反應混合物倒至水（1 8 0 0毫升） 中，再攪拌以形成固狀物。1小時後，藉過濾法收集固狀 物’令固狀物溶於二氯甲烷中’再以水萃取。繼而將有機 層於硫酸鈉上乾燥，過濾’及於真空中蒸發以得餘留物。 將餘留物於短矽膠柱上進行色層分離，並以5 %乙酸乙酯 /二氯甲烷洗提以得固狀物。而後由氯仿/己烷中予以再 結晶，再予乾燥，以得1 一（4 —氟苄基）—2 —氯基一 1 Η —苯並咪唑。 將1- (4 —氟笮基）一 2 —氯基一1Η -苯並咪唑 (22 . 1克，84毫莫耳）與4 一胺基哌啶—1 一羧酸 乙酯（27 · 7克，161毫莫耳）結合，再加熱至17 0°C。4小時後，令反應混合物分界於水性2 . 5莫耳濃 度氫氧化鈉溶液與氯仿間。再將諸層予以分離，將水性層 以氯仿萃取兩次。而後將有機層結合，於硫酸鈉上乾燥， 過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於短矽膠柱 上進行色層分離，並以二氯甲烷，而後1 5%乙酸乙酯/ 二氯甲烷連續洗提。將含產物之溶離份蒸發，以己烷碾磨 ，過濾，及乾燥，以得固狀之（1 一（4 —氟笮基）— 1H —苯並咪唑—2 —基）一（1 一乙氧羰基—哌啶一4 一基）胺。 將（1一（4一氟笮基）一1H —苯並咪唑一 2 —基 )一（1—乙氧羰基一哌啶一 4_基）胺（31 · 5克， 79 . 4毫莫耳）與48%氫溴酸（250毫升）結合。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------：--^------1T------^1 (請先閲讀背面之注意事項再填气i.頁) ------K _____I____ -132 - A7 ___B7___ 五、發明説明（130) 加熱至迴流。1 . 5小時後，冷卻及於真空中蒸發以得餘 留物。而後將水及氫氧化鈉（6 0克）加入，再以氯仿萃 取。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃 縮以得固狀物。藉過濾法收集固狀物，繼而由己烷/氯仿 中並予以再結晶，再乾燥後，即得標題化合物：熔點； 2 1 2 - 2 1 5。0。 窗例2 1— (3 ，4，5 -三甲氣基苯醯）一3~ (2 - (4 二 (1一（4 —氟书某）——1Η —苯並咪唑—2 -某一胺基 )哌啶一 1—某）乙某）—3 - (3，4 -二氯苯基）1 咯啶
3 —氤某—3— (3，4 一二氯苯基）戊二· 酸二乙酯之合成 藉實例1 . 1之方法並使用3，4 一二氯苯基乙睛（ 30 . 0克，0 . 161莫耳）予以製備。且藉由乙醚中 再結晶予以純化，即得標題化合物：Rf = 0 . 28 (矽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 it 之 注 意 項 再 J4 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 . -133 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7__五、發明説明（131) 膠，20%乙酸乙酯/己烷），熔點；68 — 69 °C。 之元素分析計算值：C 53.65 ;H 4 · 7 8 ； N 3. 91;實測值： 、 C 5 3 · 6 9 ； Η 4 . 7 9 ； Ν 3.93。 2.1.2 3 —氤基—3 — (3，4 一二氛苯某）戊一 酸二乙酯之合成 將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鈉溶液 莫耳濃度之四氫呋喃液）冷卻至-1 o°c 將3，4 一二氯苯基乙睛之甲基特丁基醚 重量％，1 2 5磅之溶液）以不使反應混 約1 o°c以上之速率下加入。將溴乙酸乙 甲基特丁基醚（約1 2 5磅）結合，再冷 ，而後將以上所製之溶液於6 0 — 9 0分 藉色層分離法測知反應完全後，將水（1 再將12莫耳濃度水性氫氯酸溶液加入直 。如果p Η落至3以下，使用2 0%水性 令pH升至約4。繼而將諸層予以分離， 萃取。而後於真空中，於約4 0°C下蒸發 餘留物與異丙醇（約4 5磅）結合，再於 0°C下蒸發以得餘留物。繼而將異丙醇（ ，加溫至約3 5 °C，而後冷卻至約一 1 0 藉過濾法收集固狀物，以冷異丙醇潤洗， 含異丙醇之濕塊形式標題化合物。 (4 8 0 磅，1 ，並予攪拌。再 溶液（3 4 . 5 合物之溫度升至 酯（9 4磅）與 卻至約一 1 8 °C 鐘期間加入*待 8加侖）加入。 至p Η約4爲止 氫氧化鈉溶液以 將有機層以鹽水 以得餘留物。將 真空中，於約4 1 9 0膀）加入 °C以得固狀物。 再予離心，即得 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 f 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -134 - A7 B7 五、發明説明（132) 2.2.1 (3— (3，4 一二氛苯某）-5 —合氬某 吡咯啶一3 -基）乙酸乙酯之合成 藉實例1 . 2之方法並使用3 —氰基一3— (3，4 —二氯苯基）戊二酸二乙酯（1 0克，2 8毫莫耳）予以 製備。且藉於矽膠上進行色層分離，並以3%甲醇/二氯 甲烷，而後6 %甲醇/二氯甲烷連績洗提而予以純化，即 得標題化合物。 2.2.2 (3— (3，4 一二氯苯基）-5 —合氬某 吡咯啶_ 3 —某）乙酸乙酯之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填頁) ------ 將3_氰基一 3 —（3，4 一二氯苯基）戊二酸二乙 酯（32克，89毫莫耳）及乙醇（150毫升）於帕爾 瓶中結合。再將阮來鎳（1 0 0克）及水性濃氨溶液（ 40毫升）加入。而後於5 Ops i下氫化24小時。令 之通過塞力特矽藻土墊中過濾，再將固狀物以乙醇潤洗。 將濾液於真空中蒸發以得餘留物。而後將餘留物於矽膠上 進行色層分離，並以6%甲醇/二氯甲烷洗提，即得標題 化合物：= 〇 . 34 (矽膠，6%甲醇/二氯甲烷） ;熔點；8 7- 9 0°C。Ci4Hi5Cj22N03 之元素分析 計算值：C 5 3 · 1 8 ； Η 4 . 7 8 ； Ν 4.4 3 ;實測值：C 5 3 . 3 4 ； Η 4.71; Ν 4.51。 2.2.3 (3 -（3，4 一二氣苯基）—5 —合氣某 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -135 - 五、發明説明（133) A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 吡 咯 啶 一 3 一 荸） 乙 酸 乙 醋 Ζ 合成 將 阮 來 鎳 (2 4 磅 ) 與 水 性 澳 氣 溶 液 ( 1 9 磅 ) 結合 Θ 再 將 3 氰 基一 3 ― ( 3 » 4 — 二 氣 苯 基 ) 戊 二 酸 二 乙 酯 ( 1 5 磅 ) 及乙 醇 (、1 1 7 磅 ) 於 壓 力 反 TTpfi 應 器 中 加 入 0 而 後 於 2 0 0 P S i 下 及 3 5 °C 下 氫 化 0 2 0 小 時 後 » 冷 卻 > 將 容 器 通 氣， 以 氮 氣 淨 化 並 予 過 濾 〇 再 將 固 狀 物 以 乙 醇 潤 洗 0 而 後將濾 液 於 真 空 中 蒸 發 以 得 餘 留 物 〇 藉 令餘 留 物 溶 於 乙 酸 乙酯 中 予 以 結 晶 再 將 溶 液 以 庚 烷 碾 磨 以 得 固 狀 物 0 收 集 固狀 物 後 9 即 得標 題 化 合 物 〇 C 1 4 Η 15 C 又 2N ( 〕3 之 元 素 分 析計 算 值 * C 5 3 • 1 8 ) Η 4 • 7 8 ； N 4 • 4 3 ; 實 測 值 ； C 5 3 • 1 8 ； Η 4 • 7 2 ; N 4 • 4 6 〇 2 2 4 (3 ( 3 > 4 二 氣 苹 棊 ) 5 氧 棊 吡 咯 啶 3 華） 乙 酸 乙 酯 之 么 成 將 3 — 氰 基一 3 ― ( 3 > 4 ― 二 氣 苯 基 ) 戊 二 酸 二 乙 酯 ( 6 • 7 公 斤， 含 異 丙 醇 之 濕 塊 > 約 3 % 9 L .〇 . D • ) 及 3 C 乙 醇 (5 2 公 斤 ) 於 壓 力 反 應 器 中 結 合 〇 再 將 阮 來 鎳 之 水 液 ( 17 • 5 公 斤 9 約 1 1 公 斤 之 活 性 催 化 劑 ) 及 水 性 濃 氛 溶 液（ 8 • 7 公 斤 ) 加 入 〇 而 後 於 2 0 0 P S i 及 3 5 。。下 氫化 0 當 反 應 完 全 時 » 冷 卻 將 反 應 器 通 氣 > 再 以 氮 淨化 0 令 之 通 過 濾 袋 中 過 濾 1 以 乙 醇 潤 洗 ， 而 後 逋 過 0 • 2微 米 匣 式 濾 器 中 過 濾 9 再 將 固 狀 物 以 乙 醇 潤 洗 0 繼 而 將 濾液 於 真 空 中 蒸 發 > 即 得 標 題 化 合 物 0 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II------:-—^------、玎------^ (請先閲讀背面之注$項再填1Λ頁) -136 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7___ 五、發明説明（134) 2_·. 2 . 5_L3 — ，4 一二氛苯某）一 5 - 合 Μ 甚 吡咯啶一3 —基）乙酸乙酯少合砬 將阮來鎳（以水清洗兩次及以乙醇清洗兩次，3 · 6 公斤），3_氰基一 3 —（3，4 一二氯苯基）戊二酸二 乙酯（1260克，3. 51莫耳），乙醇（9升），及 水性濃氨溶液（1 . 6升）於5加侖壓熱器中結合。於 5 5 p s i下氫化。2 0小時後，將容器通氣，以氮淨化 ，並予過濾。再將固狀物以乙醇（約1升）潤洗。而後將 濾液於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物與乙酸乙酯（ 1 0升）結合，再以水（1升），而後以鹽水萃取兩次。 將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾，及於真空中濃縮以得餘 留物。再將餘留物由乙酸乙酯（約1 . 8升）及庚烷（約 72升）中予以結晶，以得固狀物，收集固狀物後，即 得標題化合物：熔點；98 — 99 °C。 2 · 3 3— (3，4 一二氯苯某)-3 — ( 2 -羥乙 )吡咯啶之合成 將氫化鋰鋁溶液（4 5 0毫升，1莫耳濃度之四氫呋 喃液，4 5 0毫莫耳）於冰/丙酮浴中冷卻至_ 1 〇。<：， 再將硫酸（12毫升，99 · 999%，225 . 3毫莫 耳）之四氫呋喃（3 5毫升）溶液逐滴加入。（當將硫酸 加至四氫呋喃中，及當將硫酸/四氫呋喃溶液加至氫化鋰 銀溶液中時均要小心）。完全加入後，攪拌1小時。再加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----^-----^-1^------1T----^--^ (請先閲讀背面之注意事項再填$頁) -137 - A7 B7 五、發明説明（135) 溫至室溫，並攪拌2小時。而後將（3- (3，4_二氯 苯基）一5—合氧基吡咯啶一3—基）乙酸乙醋（ ^-- (請先聞讀背面之注意事項再本頁) 23 . 2克，73 .4毫莫耳）之四氫呋喃（7〇毫升） 溶液逐滴加入》再加熱至45 - 50 °C，胃。 於冰浴中冷卻。將四氫呋喃/水溶液（1/j，7()_# )逐滴加入。再予過濾，並將濾塊以四氫D夫喃及二氣_甲院 潤洗，且保留濾液。將濾塊與四氫呋喃/水/ 1 5 %氫氧 化鈉溶液（1升/70毫升/20毫升）結合，再強烈携 ( 拌2小時•過濾，再將濾液與上文所得濾液結合。將結合 之濾液於真空中濃縮以得餘留物。令餘留物溶於二氯甲院 中，於硫酸鎂上乾燥，過濾，及於真空中濃縮以得餘留物 。將餘留物由乙醚中再結晶後，即得標題化合物：Rf = 0 . 27 (矽膠，9 : 1: 0 . 2 ;二氯甲烷/甲醇/氫 氧化銨）；熔點；9 1 — 9 4°(：。（：12^115(：文21^0之 元素分析計算值：C 5 5 · 4 0 ； Η 5.81; 線 Ν 5.38;實測值：C 5 5 · 6 4 ； Η 5.88 ；Ν 5.20。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2.4 1— (3，4，5-三甲氧基苯醯）一(3—( 3，4 —二氛苯某）—3 — (2 —羥乙基）舭咯晗之合成 將3— (3，4 一二氯苯基）_3 —（2 —羥乙基） 吡咯啶（288毫克，1 . 1毫莫耳）與4 一甲基嗎啉（ 0 . 25毫升，2 . 27毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升 )中結合。於乾冰/丙酮浴中冷卻至_78°C。再將3， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -138 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（136) I 4 » 5 一三甲氧基 苯 酿 氯（ 2 5 0毫克，1 · 1 毫 莫 耳） 1 I 之 二 氛 甲烷（3毫 升 ) 溶液 加入 。而後將反應 混 合 物 加溫 I 1 | 至 0 °C 。1小時後 > 將 反應 混合 物以1莫耳濃 度 氫 氯 酸溶 ^—S 1 I 請 1 I 液 及 5 %碳酸氫鈉 溶 液 萃取 。再 將有機層於硫 酸 鎂 上 乾燥 先 閲 1 I 讀 1 I » 過 濾 ，及於真空 中 濃 縮以 得餘 留物。將餘留 物 於 砂 膠上 背 1 I 之 1 進 行 色 層分離並以 5 0 %乙 酸乙 酯/己烷及6 % 甲 醇 / 二 注 意 1 1 事 1 氣 甲 院 連續洗提， 即 得 標題 化合 物：R f = 0 • 3 8 (矽 項 再 1 I 膠 > 6 %甲醇/二 氣 甲 烷） 0 ( 1 本 裝 頁 '—^ 1 1 2 5 .1 1 - ( 3 ，4 ，5 —三甲氣基苯 酶 ) 3 - I 丄 3 4 —二氯苯 筚 ) -3 -C 2 _甲烷碏醯 氧 基 乙 某） 1 I 咯 啶 之合成 1 訂 1 藉 實例1 . 5 之 方 法並 使用 1 - ( 3，4 5 — 三甲 1 I 氧 基 苯 醯）-3 - ( 3 ，4 -二 氯苯基）—3 — ( 2 -羥 1 I 乙 基 ) 吡咯啶予以 製 備 ，即 得標 題化合物：R f = 1 1 線 0 • 6 5 (砂膠， 6 % 甲醇 / 二 氯甲烷）。 1 1 2 5 .2 1 — ( 3 ，4 ，5 —三甲氣某苯 醯 ) 3 - 1 1 I ( 3 > 4 _二氯苯 基 ) -3 —( 2 —甲烷碏醯 氧 棊 乙 某） 1 I 咯 啶 之合成 1 1 I 將 1 - ( 3， 4 5 - 三甲 氧基苯醯）一 3 — ( 3， 1 1 I 4 — 二 氯苯基）一 3 一 (2 -羥 乙基）吡咯啶 ( 2 0 0毫 1 1 1 克 1 0 .4 4毫莫 耳 ) 及N ,N 一二異丙基乙 胺 ( 1 1 0 * 1 7毫升，0 • 9 7毫 莫耳 )於二氯甲烷 ( 2 5 毫升 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -139 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（137) )中結合。於冰浴中冷卻°再將甲院擴酸氯（〇 · 066 克’ 0 · 57毫莫耳）逐滴加入° 2小時後’以1莫耳濃 度氫氣酸溶液及5 %碳酸氫鈉溶液萃取。再將有機層於硫 酸鎂上乾燥，過濾，及於真空中濃縮，即得標題化合物： = 0 · 42 (矽膠’ 6%甲醇/二氯甲烷）：熔點； 64.0 — 66.0 乇。 2.6 1—（3，4，5~三甲氧基苯醯）一3-(2 —(4— (1一（4 一氟爷基）—1H —苯並咪唑—2 — 基一胺某）脈啶一]一基）乙基）一3 — (3，4 —二氛 苯某）吡咯啶之合成 將1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 —（3， 4 —二氯苯基）一3 —（2 —甲烷磺醯氧基乙基）吡咯啶 (0.52克，0.98毫莫耳），（1— (4 一氟笮基 )—1H —苯並咪唑一 2-基）（哌啶—4 —基）胺（ 0 . 49克，1 . 5毫莫耳），及N，N —二異丙基乙胺 (0 . 4毫升，2 . 3毫莫耳）於乙腈（12毫升）中結 合。再加熱至迴流》1 8小時後，冷卻，再令反應混合物 分界於乙酸乙酯與水間。將諸層予以分離，再將有機層以 水，飽和水性碳酸氫鈉及鹽水萃取。而後將有機層於硫酸 鈉上乾燥，過濾，並於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物 於短矽膠柱上進行色層分離並以5 %甲醇/乙酸乙酯，而 後5 0%甲醇/乙酸乙酯連績洗提以得餘留物，令餘留物 分界於氣仿與鹽水間。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） ---------:—^------1T------^ 爲 (請先閲讀背面之注意事項再4:4頁) - I-.......rk . _ -140 - 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（138) 過濾及於真空中濃縮，即得標題化合物：Rf = 〇 . 39 (矽膠，3 0%甲醇/乙酸乙酯）。 2.7 1—(3，4’5-三甲氣某苯醯）一3—(2 -(4 一（1 一（4一氟苌基）一1 Η —苯並咪哗一P!— 基-胺基）哌啶一 1-某、乙某）一 3 - (3，4一一事. 苯基）吡咯啶甲烷碏酸圃之合成 將（3，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3 —（2— (4 _ (1 一（4 一氟苄基）一 1Η —苯並咪唑一 2 —基一胺 基）哌啶一 1 一基）乙基）-3— (3，4 一二氯苯基） 吡咯啶（0 . 58克’ 0 · 76毫莫耳）及乙酸乙酯（ 45毫升）結合。再將甲烷磺酸（〇 · 25克，2 · 7毫 莫耳）之乙酸乙酯（5毫升）溶液逐滴加入。1 8小時後 ，於真空中蒸發以得餘留物。繼而將餘留物由異丙醇中予 以再結晶，於真空中，於8 2 °C下乾燥後，即得標題化合 物：熔點；163 — 168 °C。 賨例3 1— (3 ，4 ，5 —三甲氬基苯醯）一3 — (2— (4 — (1_ (4 一氟书基）一 1H —苯並咪唑—2 —某—胺基 )哌啶—1 一基）乙某）一 3 —苯基[1比咯啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----^------^------1T----^ ——^ (請先閲讀背面之注意事項再填t..卜頁) -141 - 五、發明説明（139: A7 B7
.1 —覩某一3 _苯某戊二酸二乙酯之合成 請 先 閱 讀 背 Si 之 注 意 事 項 再 填 Η i 裝 藉實例1 . 1之方法並使用苯基乙睛（5 . 85克， 5 0 . 0毫莫耳）予以製備。且藉於矽膠上進行色層分離 並以2 0%乙酸乙酯之己烷液洗提而予以純化，即得標題 化合物：Rf = 0 . 23 (矽膠，20%乙酸乙酯之己烷 液）》 3 .2 3_氰基一3~苯基戊二酸二乙酯之合成 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 睛（5 . 8 5 毫升）結合。 胺化鈉溶液（ 0 0毫莫耳） 溫至室溫，再 以不使反應混 至已冷卻（一 ，7 6 2毫莫 之於室溫下攪 將苯基乙 呋喃（1 4 0 基甲矽烷基） 氫呋喃液，8 反應混合物加 管將上述溶液 之速率下轉移 8 4 . 5毫升 )溶液中。令 克，5 0 . 0毫 冷卻至約5 °C， 8 0 0毫升，1 逐滴加入。當完 令之攪拌1小時 合物之溫度升至 8 t )之溴乙酸 耳）之四氫呋喃 拌。1 8小時後 莫耳）與四氫 再將雙（三甲 莫耳濃度之四 全加入時，將 。而後經由套 約2 0 °C以上 乙酯（ (5 0 0毫升 ，以乙醚（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_·__ 五、發明説明（140) 1.5升）稀釋，再以飽和水性氯化銨溶液，而後水，而 後飽和水性氯化鈉溶液萃取。繼而將有機層於硫酸鎂上乾 燥，過濾，及於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物藉球管 一對-球管蒸餾法蒸餾後，即得標題化合物：沸點；於 0 . 2毫米汞柱下爲1 40 — 1 50 °C。 3 . 3 3 —氤基一3 —苯某戊二酸二乙酯之合成 將苯基乙腈（175 · 5克，1 . 5莫耳）與四氫呋 喃（1 . 9 5升）結合。冷卻至約0°(：*再將雙（三甲基 甲矽烷基）胺化鈉溶液（3 . 2升，1莫耳濃度之四氫呋 喃液，3 . 2莫耳）於約15分鐘期間逐滴加入。當完全 加入之時，將反應混合物加溫至室溫，再令之攪拌1小時 ，而後將上述溶液於約4 5分鐘期間轉移至已冷卻（約 —20 °C)之溴乙酸乙酯（5 10克，3 . 05莫耳）之 四氫呋喃（1.95升）溶液中。再加溫至室溫，並令之 攪拌。18小時後，以乙醚（3升）及水（1 . 5升）稀 釋。再以飽和水性氯化銨溶液（2. 25升），而後鹽水 萃取兩次。繼而將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾，及於真 空中濃縮以得餘留物。再將餘留物藉球管-對一球管蒸餾 法蒸餾，即得標題化合物：沸點；於3 0毫米汞柱下爲 1 8 0 — 1 9 0 °C。CleHi0NO4之元素分析計算值： C，66.43;H，6.6'2;N，4.84。實測值 :C，66.34;H，6.57;N，4.82。 請先閲 讀背 之 注 拳 項再填 i 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -143 - 五、發明説明（141) 3.2. A7 B7 (3 —苯基—5 —合氢某吡喀晗_ 3 —某） 乙酸乙酯之合成 藉實例2 . 2 2之方法並使用3 —氰基一 3 -苯基 戊二酸二乙酯予以製備，即得標題化合物·· Rf = 0 . 60 (矽膠，6%甲醇/二氯甲烷）。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3.2.2 (3-苯某-5 —合氧基吡咯啶—某） 乙酸乙酯之合成 將3 —氰基—3 —苯基戊二酸二乙酯（9 3克， 3 2 1毫莫耳）及乙醇（400毫升）於2加侖壓力反應 器中結合。再將阮來鎳（280克）加入。而後加熱至 50°C，再裝入200p s i氫。1 5分鐘後，將反應器 通氣，再將水性濃氨溶液（1 2 0毫升）加入。將反應器 內裝入200ps i氫^ 7小時後，將反應器通氣，再令 之靜置1 8小時。而後令之逋過塞力特矽藻土墊中過濾， 再將固狀物以乙醇潤洗。繼而將濾液於真空中蒸發以得餘 留物》將餘留物與1/5乙醚/己烷（5 0 0毫升）結合 ，再冷卻至一20 °C。18小時後，傾析，將1/5乙醚 /己烷（5 0 0毫升）加入，再冷卻至一2 0°C以得固狀 物。藉過濾法收集固狀物，再以1/5乙醚/己烷（ 5 0 0毫升）碾磨。而後過濾，令之溶於乙醚（3 0 0毫 升）中，再將己烷（700毫升）加入以得固狀物。藉過 濾法收集固狀物並予乾燥後，即得標題化合物。 C14H17N03之元素分析計算值：C 6 8.0 0； 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 Η 頁 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -144 - A7 B7 五、發明説明（142)
C 7.63 Η 6 . 9 3 ； Ν 5. 66;實測值 ;Η 6 · 9 9 ； Ν 5.81。 3.2.3 (3 _苯基一5 —合氣某Pit略瞭—3 —某） 請 先 閱 乙酸乙酯之合成 將3 —氰基_3 —苯基戊二酸二乙酯（396 . 6克 ，1 . 37莫耳），乙醇（4升），及濃水性氨（530 毫升）於2加侖壓熱器中結合。再將阮來鎳（4 1 〇克） 加入。而後加熱至24°C，再將205ps i之氫裝入。 2 6小時後，將反應器通氣，再以氮淨化。而後令反應混 合物通過赛力特矽藻土墊中過濾，並將固狀物以乙醇（ 1.5升）潤洗。再將濾液於真空中蒸發，即得標題化合 物。 3-2.4 (3 —苯基一 5 —合氣某吡咯啶—3 —某） 乙酸乙酯之合成 將3 —氰基一 3 —苯基戊二酸二乙酯（243克， 0.84莫耳），乙醇（2· 5升），濃水性氨（325 毫升），及阮來鎳（250克，己以水預洗三次）於2加 侖壓熱器中結合。裝入200ps 1氫。加熱至50°C。 2 4小時後，將反應器通氣及以氮淨化。而後令反應混合 物通過赛力特矽藻土墊中過濾，再以固狀物以乙醇（1升 )潤洗。繼而將濾液於真空中蒸發，即得標題化合物》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 面 意 事 項 再 填 i 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -145 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（143) 3.3.1 3-苯基—3 — (2 —羥乙基）吡咯啶之合 藉實例1 . 3之方法並使用（3_苯基一 5 -合氧基 吡咯啶一 3 —基）乙酸乙酯（8 . 7克，35毫莫耳）予 以製備，由二氯甲烷/乙醚中再結晶後，即得標題化合物 :熔點；115 ·0 — 117.0 °C:Rf = 0.03 ( 矽膠，6%甲醇/二氯甲烷）。C12H17NO之元素分析 計算值：C 7 5 . 3 6 ϊ Η 8 . 9 6 ； Ν 7.32 ;實測值：C 7 5 . 7 8 ； Η 8.96; Ν 7 · 4 5。 3.3-2 3-苯基一 3_ ( 2 —羥乙基）吡咯啶之合 將（3-苯基一5 —合氧基吡咯啶一 3 —基）乙酸乙 酯（301克，1 · 25莫耳）與四氫呋喃（3 . 5升） 結合。冷卻至約5 °C，再將氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（ 3 · 9升，1莫耳濃度，3 . 9莫耳）於約45分鐘期間 徐緩地分次加入。完全加入後，加熱至6 0°C。1 8小時 後，於冰浴中冷卻。再將水/四氫呋喃1/1 (1 . 95 升）以不使反應混合物之溫度升至2 0°C以上之速率逐滴 加入。繼而將反應混合物以四氫呋喃（2 . 2 5升）稀釋 並予攪拌。1.5小時後，將反應混合物過濾。令固狀物 懸浮於乙醚（3升）中並予過濾。將濾液結合，再於真空 中濃縮以得餘留物。將餘留物與二氯甲烷（4升）結合， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^------·ΐτ (請先閲讀背面之注意事項再填气•頁) --ΓΚ_ -146 - — 1^001 於梦宋卡画遐科翁米(ozs ) >私與赛(2IOX297^_ hM__(^1 3 a> fl I 1 0 I薄 4U I N- s
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R I_ICO_ lil — w I (2 A7 B7 五、發明説明（H6) 基—胺基）哌陡一 1 _基）乙基）—3 -苯基紕略陡之合 將1— (3，4，5 —三甲 )—3 _苯基一 (2 —甲烷磺醯氧基乙基）吡咯啶（〇 . 42克 0,· 9毫莫耳），（1— (4一氣爷基）一1 唑一 2-基）（哌啶_4 一基）胺（0.49 毫莫耳），及N 2 . 3毫莫耳） 。1 8小時後， 和水性碳酸氫鈉 有機層於硫酸鈉 物。將餘留物於 而後2 5 %甲醇 蒸發，令之分界 機層於硫酸鈉上 化合物：R f = ，N-二異丙基乙胺（〇 . 4 於乙腈（1 2毫升）中結合。 將反應混合物倒至乙酸乙酯中 溶液，及水性氯化鈉溶液萃取 上乾燥，過濾，及於真空中濃 短矽膠柱上進行色層分離並以 /乙酸乙酯連續洗提。將含產 於二氯甲烷與1/1鹽水/水 乾燥，過濾，及於真空中濃縮 0 . 38 (矽膠，25%甲醇 Η —苯並咪 克，1 · 5 0毫升， 加熱至迴流 β以水，飽 兩次。再將 縮以得餘留 乙酸乙酯， 物之溶離份 間。再將有 ，即得標題 /乙酸乙酯 請 先 閲 讀 背 之 注 項 再 裝 訂 線 經濟部中夬橾隼局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -149 - 3 I 01 ^ I 2 > s- NM- I ) 薄i z I hn I Ϊ (1 2 1(3 I I I MW)
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A7 B7 五、發明説明（151)
och3 5.1.1 (S) — 3 -（3，4一二氯苯基）一3 — (2_翔乙某）附：咯啶（R ’ R) ~~二—對位—菌香醯酒 石酸鹽及（R) - (3 ’ 4 一二氮苯基）—3 — (? —經乙某）舭咯瞭，R) 一二一對位—茴香醯酒石酸 鹽之解析 將3 -（3 ’ 4 一二氣苯基）一 3 —（2 —經乙基） 吡咯啶（1 . 0克，38 . 5毫莫耳）與丁酮結合。再將 (R，R) -二一對位—茴香醯酒石酸（1 . 6克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填4頁) —---Γ- 3 8 . 0毫莫耳）之丁酮（8 0毫升）溶液加入。而後加 熱至迴流。1 5分鐘後’冷卻至室溫’而後更進—步於鹽 一冰浴中冷卻。將'所形成之固狀物過濾並以丁酮潤洗。繼 而將固狀物由水/甲醇中再結晶以得（S) —（一）_3 —(3，4 一二氯苯基）一3 -（2 —羥乙基）吡咯啶（ R，R -二一對位—茴香醯酒石酸鹽：熔點；2 0 1 — 204 °(：(分解）。〔£1〕= = —18.9° (c = 0 . 60，二甲亞碉）。單一結晶之X光繞射分析證實爲 (S )-構型。使用 CHIRALPAK AD25 公分 X0.46 公分之柱對藉萃取法所得之游離胺之分析樣品進行髙效能 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -154 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _____B7__ 五、發明説明（152) 色層分離分析並以戊烷/甲醇/三乙胺（8 0/1 0/ 0 . 1)洗提（流速爲1 . 0毫升/分鐘）後指出有96 %之對映體過量（96% ee) ，（S) —異構物之逗 留時間爲11.2分，（R)—異構物之逼留時間爲 1 4 . 5 分。 5.1.2 (S)— 3-(3，4一 二氯苯某）一3-(2 —羥乙某）吡咯啶（R，R) —二—對位—苘香醯酒 石酸鹽及（R) — 3— (3，4 —二氬苯某）一 3 — (2 一羥乙基）吡咯畦氣氢酸薄之解析 將（R，R) —二一對位一茴香醯酒石酸（0 . 8克 ，：L 9毫莫耳）及水性1 2莫耳濃度氫氯酸溶液（ 0 . 16毫升，19毫莫耳）於水/甲醇（10毫升）/ (10毫升）中結合。加熱至迴流。再將3 -（3，4 — 二氯苯基）—3 — (2 —羥乙基）肶咯啶（1 · 0克， 3 8 · 5毫莫耳）之甲醇（1 0毫升）溶液逐滴加入。 1 5分鐘後，徐緩冷卻至室溫。再將所形成之固狀物過濾 及以水潤洗，即得（S ) _ 3 — ( 3，4 一二氯苯基）一 3 -（2 —羥乙基）吡咯啶（R，R)—二—對位一茴香 醯酒石酸：熔點；20 1 — 204 °C (分鐘）。如同實例 5.1.1所述，藉髙效能液體色層分離分析指出有97 %之對映體過量（97% ee) * 5.1.3 (S)-3-(3，4 —二氛苯某）-3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ ---------— f------、訂------^ (請先閲讀背面之注$項再旗> 本頁) ---r >_____ -155 - A7 B7 五、發明説明（153) S__2_一經乙基）卩比路淀（R ’ R)—二~對位—茵香酿酒 石酸鹽之合成及觭枏 將（3 — (3，4 一二氯苯基）一 5 —合氧基吡咯啶 一 3 —基）一乙酸乙酯（40磅）與四氫呋喃（260磅 )結合。再將容器以氮淨化。而後將甲硼烷二甲亞砚複合 物（3 8磅），2莫耳濃度之四氫呋喃溶液）加入。加熱 至迴流。6 0小時後，蒸餾直至內溫升至約7 0°C爲止， 繼而使用甲醇（6 5 0磅）令反應徐緩中止。再將水（ 6 5 0磅）加入。將甲烷磺酸（1 6磅）加入。加熱至迴 流，再移去蒸餾液以移除大部分之餘留四氫呋喃。而後將 甲醇（約1 8加侖）與（R，R)—二一對位一茴香醯酒 石酸（3 2磅）結合。加熱至迴流，再轉移至含上述餘留 物之容器中。而後將晶種加入，再徐緩冷卻至1 〇°C以得 固狀物•收集固狀物’再與甲醇（1 4 5加侖）及水（ 145加侖）結合。加熱至迴流。1小時後，徐緩冷卻至 1 0°C以得固狀物。收集固狀物並予乾燥後，即得標題化 合物。 -------：----1------1T------i (請先閲讀背面之注意事項再填'>产頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 B . 1 · 4 解析以得（S)—l— (3，4，？5 —三甲 解甚苯醯）—3 —（3，4 —二氯苯基）—3 — —羥 7.甚）吡咯啶之 將1 -4 一二氯苯 (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3—（ 塞）一 3— (2 —羥乙基）吡咯啶（4 . 克 毫莫耳）與二氯甲烷/吡啶（70毫升，6/ &紙張尺度適用巾關家料（CNS ) A4規格(210X297公釐） -156 -
>rj BSJ ,,β A7 ___B7__ 五、發明説明（162) 四氫呋喃，8 0 0毫莫耳）逐滴加入。當完全加入時，將 反應混合物加溫至室溫，並令之攪拌1小時。繼而經由套 管將上述溶液以不使反應混合物之溫度升至2 0°C以上之 速率轉移至已冷卻（一 8°C)之溴乙酸乙酯（84 . 5毫 升，7 6 2毫莫耳）之四氫呋喃（5 0 0毫升）溶液中^ 再令之於室溫下攪拌。18小時後，以乙醚（1 · 5升） 稀釋，並以飽和水性氯化銨溶液，而後水，繼而飽和水性 氯化鈉溶液萃取。再將有機層於硫酸鎂上乾燥，並予過減 及於真空中濃縮，即得標題化合物。 β . 1 . 2 3 —氤某一 3- (3，4 —二甲某苯某）戊 二酸二乙酯之合成 將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鈉溶液（72 3毫升， 1莫耳濃度之四氫呋喃，7 2 3毫莫耳）於冰浴中冷卻至 0°C，再將3，4 -二甲基苯基乙睛（50 · 0毫莫耳） 之四氫呋喃（1 3 0毫升）溶液於約1 . 5小時期間加入 。當完全加入時，將反應混合物加溫至室溫，並令之攪拌 » 2小時後，經由套管將上述溶液轉移至已冷卻（-50 °C)之溴乙酸乙酯（126克，757毫莫耳）之四氫呋 喃（2 5 0毫升）溶液中。完全轉移後，令反應混合物加 溫至室溫。18小時後，以乙醚（500毫升）稀釋，並 以水，1莫耳濃度氫氯酸溶液，飽和水性碳酸氫鈉溶液， 而後鹽水萃取·再將有機層於硫酸鎂上乾燥’過濾，及於 真空中濃縮以得餘留物。將餘留物由乙醚中再結晶後，即 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 \Λ. 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 -165 - A7 B7 五、發明説明（163) 得固狀之標題化合物 6.2. -( 4 一二甲基苯基）一5 _合氧基 吡咯啶-3—基）乙酸乙酯之合成 藉實例2 . 2 . 2之方法並使用3 —氛基一 3 -（3 ，4 —二甲基苯基）戊二酸二乙酯予以製備，即得標題化 合物。 6.2 . 2 3 (3，4 一二甲基苯某）一5 —合 請 先 閲 讀 背 Sr 之 注 項 再 A V 頁 裝 吡咯啶一 3 —基）乙酸乙酯之合成 將3 —氰基一3— (3，4 一二氯苯基）戊二酸二乙 酯（56克，177毫莫耳）與乙醇（500毫升）於帕 爾瓶中結合。再將阮來鎳（5 0克）及水性濃氨溶液（ 8 5毫升）加入。而後於50 °C及1 0 Op s i下氫化 4 8小時。令之通過赛力特矽藻土墊中過濾，並將固狀物 以乙醇潤洗。繼而將濾液於真空中蒸發以得餘留物。將餘 留物於矽膠上進行色層分離並以6 %甲醇/二氯甲烷洗提 ，即得標題化合物。 6 . 3 3— (3 ，4 —二甲基苯基）一3 — (P—經乙 某）吡喀啶之合成 藉實例2 · 3之方法並使用3 —（3 ，4 —二甲基苯 基）—5 -合氧基吡咯啶一 3 —基）乙酸乙酯製備，由二 氯甲烷/乙醚中再結晶後，即得標題化合物：Rf = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -166 - A7 B7 五、發明説明（164) 0 · 35 (矽膠，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸 .4 1 -( 4 5 —三甲氣某苯醯）_ (3_ ( 3 4_二甲基苯基）_3 -（2_羥乙某）吡咯啶之合 請 先 閲 讀 背 Λ 將3 — (3 ，4 一二甲基苯基）一3 — (2 —羥乙基 )吡咯啶（20毫莫耳）及碳酸氫鈉（8 . 4克）於丙酮 (50毫升）/水（50毫升）中結合。再將3，4，5 —三甲氧基苯醯氯（4 . 6克，1 9 . 9毫莫耳）之丙酮 (5 0毫升）溶液加入。3小時後，將反應混合物以乙酸 乙酯萃取三次。再將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾，及於 真空中濃縮，即得標題化合物：Rf = 0 . 25 (矽膠， 6%甲醇/二氯甲烷）。 項 再 1本 頁 裝
1T • 5 (3 5_三甲氣某苯醯）—3 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，4 —二甲基苯基）一3- (2 —甲烷碏醯氧某乙基）吡 略·啶之合成 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用1 - (3，4，5 — 三甲氧基苯醯）一3 —（3，4 一二甲基苯基）一 3 —( 2_羥乙基）吡咯啶製備，即得標題化合物：Rf = 0.44(矽膠，乙酸乙酯）。 .6 (3 甲氣某苯醯）一3 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -167 - A7 B7 五、發明説明（165) 一（4— (1— (2 —乙氣某乙基）一 1H —苯並味嗤一 2 一基—胺基）呢陡—1 —基）乙基）_n_3 — ( 3 , 4 _ 二甲某苯某）吡咯啶之合成 將1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3- (3 ’ 4 —二甲基苯基）一3— (2 —甲烷磺醯氧基乙基）吡咯 啶（0 . 6克，1 . 2毫莫耳） (1 H —苯並咪唑_ 2 —基）（呢淀一 4_基）胺氫 1.3毫莫耳），及N，N_ ，5 . 7毫莫耳）於乙腈（4 迴流。18小時後，冷卻，再 水萃取及於真空中濃縮以得餘 行色層分離並以2 8%甲醇/ 性氨/3升）洗提，乾燥後， 108-119 0C«Rf = 0 碘酸鹽（0 · 6 3克， 二異丙基乙胺（1 . 0毫升 5毫莫耳）中結合。加熱至 以乙酸乙酯稀釋。而後以鹽 留物。將餘留物於矽膠上進 乙酸乙酯（含2 2毫升濃水 即得標題化合物：熔點； .17 (矽膠，35%甲醇 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 A '本 頁 裝 訂 /乙酸乙酯） 7 例 實 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（〗66)
och3 och3 7-1 1—（3，4，5_三甲氩某茱髂、一3—(?· 一（4 — (1 一（2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶—1—某）乙某）一3一4 — 二甲基苯基）吡咯啶之合成 將1- (3 ’ 4，5 —三甲氧基苯醯）~3 —（2 — (4 一（1H —苯並咪唑一 2 —基一胺基）哌啶_;l 一基 )乙基）_3 —（3，4 一二甲基苯基）吡咯啶（ 請 先 1 閲 讀 背 1 1 面 之 注 1 1 意 1 Ψ 項 1 再 A 1 1 ά i 頁 1 1 訂 0.4 結合。 基甲矽 之甲苯 室溫》 及2 -後，將 飽和水 中濃縮 2 8 % 題化合
6克， 使用乾 焼基） 液，1 再將四 氯乙基 反應混 性氯化 以得餘 甲醇/ 物：R 0.7 冰/丙 胺化鉀 .05 丁銨呲 乙基醚 合物冷 鈉溶液 留物· 0.7 f = 0 6毫莫 酮浴冷 溶液（ 毫莫耳 溴（0 (1毫 卻，並 萃取。 將餘留 %濃水 .26 耳）與四氫 卻至—7 8 2 . 1毫升 )加入。2 • 2 1 克， 升）加入· 以二氯甲烷 繼而將分離 物於矽膠上 性氨/乙酸 (矽膠，3 呋喃（3 °C。再將 ，0 . 5 0分鐘後 0.65 加熱至迴 稀釋。而 出之有機 進行色層 乙酯洗提 0 %甲醇 5毫升） 雙（三甲 莫耳濃度 ，加溫至 毫莫耳） 流。2天 後以水及 層於真空 分離並以 ，即得標 /乙酸乙 線 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -169 - A7 B7 五、發明説明（167 ) 酯）。 7 . 2 1-(3，4，5_三申氣基苯醯）-3— (2 —(4— ( 1— (2 —乙氣基乙基）一1H—苯並咪唑一 2.—基—胺基）呢陡~~1—基）乙基）~ 3 ~ (3，4 — 二甲基苯某）吡咯啶甲烷碏酸鹽之合成 藉實例3 . 7之方法並使用1- (3，4，5 —三甲 氧基苯醯）一 3— (2— (4_ (1— (2—乙氧基乙基 )—1H-苯並咪哩—2 —基—胺基）呢淀一 1—基）乙 基）一3— (3，4 —二甲基苯基）吡咯啶（0 . 4克， 0 . 61毫莫耳）及甲烷磺酸（0 . 24克）製備，即得 標題化合物：熔點；87 — 97 °C。 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 \Α .本 頁 裝 訂
本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 170 五、發明説明（168) A7 B7 —(4 - (1 一（2 —乙氧基乙某）一1 η —苯並咪唑一 2 —基一胺基）呃啶_1—基）乙某）—3 —苯基吡咯晚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之合成 將1 一（3，4 ’ 5 —二甲氧基苯酸）一 3 —（2 — (4— (1H —苯並咪唑—2 —基一胺基）哌啶—i 一基 )乙基）一3—苯並吡咯啶（1.76克，3.0毫莫耳 )與四氫呋喃（70毫升）結合。再將四丁銨化溴（ 0 . 21克’ 0 . 65毫莫耳）加入。使用乾冰/丙酮浴 冷卻至一 7 8 °C。而後將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀溶 液（6 5毫升，0 . 5莫耳濃度之甲苯液，3 . 3毫莫 耳）加入。令反應混合物於1.5小時期間加溫至室溫。 再將氯乙基乙基醚（0 . 6克，6 · 5毫莫耳）加入。繼 而加熱至迴流。1 8小時後，將反應混合物冷卻及以二氯 甲烷稀釋。再以水及飽和水性氯化鈉溶液萃取。繼而將分 離出之有機層於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠 上進行色層分離並以2 5%甲醇/乙酸乙酯（含1 8毫升 濃水性氨/3升）洗提以得餘留物。令餘留物分界於乙酸 乙酯與水間。再將諸層予以分離，將有機層以1 /1 〇飽 和水性碳酸氫鈉/水萃取。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥 ，過濾，及於真空中濃縮，即得標題化合物：Rf = 0 · 5 (矽膠，25%甲醇/0 . 6%濃水性氨/乙酸乙 酯）》 請 先 閲 讀 背 Λ 意 事 項 再 Η 本 頁 裝 訂 線 8.2 4，5 —三甲氧基苯醯）一3 - (2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -171 - 五、發明説明（169) A7 B7 -(4-( (2 —乙氣基乙基）一 1 H_苯並咪唑一 2_某一胺基）_啶_1_基）乙某）_3_苯某吡咯啶 甲烷碏酸鹽之合成 藉實例3 . 7之方法並使用1— (3 ，4，5 —三甲 氧基苯酿）一3_ (2— (4_ (1— (2_乙氧基乙基 )_ 1 H —苯並咪哩_2_基一胺基）呢陡_ 1 —基）乙 基一3 —苯基吡咯啶（1 · 8克）及甲烷磺酸（0 · 81 克）予以製備，即得標題化合物。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 頁 眚例9 -( 5 —三甲氧基苯酸）一3 — (2_ (4_
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -172 - A7 B7 五、發明説明（170) 氧基苯醯）一 3 —（ 4 —二氯苯基）_ 3 — ( 2 —甲 烷磺醯氧基乙基）吡咯啶及 Η —苯並咪唑—2 —基） (哌啶- 4 -基）胺氫碘酸予以製備，再藉於矽膠上進行 色層分離並以2 5 %甲醇/乙酸乙酯洗提而予以純化後， 即得標題化合物：= 0 · 20 (矽膠，40%甲醇/ 乙酸乙酯）。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 • 2 -( 4 5—三甲氣某苯醯）一3 —（2 裝 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 —(4 一（1 一（2 —乙氣基乙基）一1 Η—苯並咪唑一 2 —某一胺某）哌啶—1—某）乙基）一 3 — (3，4 — 二氛苯某）吡咯啶之合成 將1— (3，4，5_三甲氧基苯醯）_3 —（2 — (4 — ( 1 Η —苯並味嗤—2 —基—胺基）呢陡一 1 一基 )乙基）一3— (3，4 —二氯苯基）吡咯啶（0 . 54 克，0 · 82毫莫耳）與二甲基甲醯胺（15毫升）結合 。再將氫化鈉（0 . 07克，60%之油液，1 . 8毫莫 耳）加入。1小時後，將2 —氯乙基乙基醚（1毫升）加 入。加熱至100 °C。18小時後，冷卻至室溫，再將反 應混合物以二氯甲烷稀釋。繼而以水萃取，將有機層於硫 酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留 物於矽膠上進行色層分離並以2 5/7 5/1甲醇/乙酸 乙酯/三乙胺洗提。再收集含產物之溶離份，於真空中蒸 發以得餘留物，再於矽膠上進行色層分離並以2 0/8 0 /0.5甲醇/乙酸乙酯/三乙胺洗提，即得檩題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -173 - A7 B7 五、發明説明（171) :R f = 0 2 (矽膠，3 0%甲醇/乙酸乙醋） -( 4 甲氧基苯醉、—3— (2 -:-,(4:_( -1 ~_~乙.氧基乙基）一1H—苯並咪唾— 2 -基—胺基）呢陡—1一基）乙基）广3 , 4 -二氯苯基）吡咯啶甲烷碏酸薄之合成 將1 一（3，4，5 —三甲氧基苯醯）—3_ (2 — (4 一（1— (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪哩_2 一基-胺基）哌啶—1 一基）乙基）一 3 — (3，4 —二 氯苯基）吡咯啶（〇 . 3 1克’ 0 . 42毫莫耳）與乙酸 乙醋（1 5毫升）結合。再將甲院擴酸（〇 . 1 1克， 1 . 15毫莫耳）之乙酸乙酯（2毫升）溶液加入。18 小時後，於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物與甲醇（ 1 0毫升）結合。再將乙醚（1 9 0毫升）加入以形成固 狀物。收集固狀物，再於真空中，於8 2 °C下乾燥後，即 得標題化合物：熔點；130 — 135 °C (收縮，分解） 請 先 閲 之 注 意 事 項 再 貧 裝 •訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 實
本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -174 - 五、發明説明（172) A7 B7
二_3 ~苯基一 3 ~ ( 2 —羥乙某）吡咯啶氫氯酸鹽之解析 將（R ’ R)—二一對位—茴香醯酒石酸（1 . 1,0 克，2 . 62毫莫耳）於水/甲醇（13 · 6毫升/ 1 3 · 6毫升）中結合。再將1 2莫耳濃度氫氯酸溶液（ 0 · 217毫升，2 . 63毫莫耳）加入》而後將3 -苯 基一 3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（1 . 〇克，5 . 23毫 莫耳） 。3 0 集固狀 之甲醇（ 分鐘後， 物，並將 請 先 閱 讀 背 ίτ 之 注 意 事 項 再]Α 頁 裝 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 / 2 —丁酮中再 —3 -苯基一 3 13·6毫升）熱溶液加入。加熱至迴流 徐緩冷卻至室溫以得固狀物。藉過濾法收 固狀物由甲醇/水中再結晶兩次，由甲醇 結晶一次，及由乙醚中一次，以得（一） —(2 -羥乙基）吡咯啶（R，R) -二 一對位—茴香醯酒石酸。使用碳酸鈉及3，4，5 -三甲 氧基苯醯氯於丙酮/水中將樣品轉換成3，4，5 -三甲 氧基苯酿胺後，使用CHIRALPAK AD(10微米X4 . 6公 分X 2 5 0公分）柱進行高效能液體色層分離並以戊烷/ 乙醇/甲醇/三乙胺（80/15/5/0 . 1)洗提（ 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS > Α4規格（210Χ297公釐〉 線 -175 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (173) 1 | 流速爲 1 « 5 毫 升 /分鐘 ) 9 分 析 結 果 指 出 有 9 8 %之對 1 1 1 映體過 量 ( 9 8 % e e ) y 由 ( R > R ) — 二- 對位一 1 1 茴香醯 酒石 酸 鹽 之 (-) 一 異 構 體 中 所 製 得 之 異構 體之3 /—ν 1 I 請 1 | ，4， 5 一 三 甲 氧 基苯醯 胺 之 逗 留 時 間 爲 2 2 .3 0分。 先 閲 I | 1 背 1 面 I 之 1 10. 1 2 ( +)- 3 一 苹 基 — 3 — ( 2 -羥 乙某） 注 意 1 1 吡咯啶 ( R R ) —一— 對 位 — 茼 香 醯 酒 石 酸 鹽及 (-) 項 真 -3 - 苹 碁 3 (2 - 羥 乙 棊 ) 吡 咯 啶 ( R ，R )-二 ή 1 -1 1 裝 頁 1 —對位 — 茴 香 醯 酒 石酸釀 解 析 1 1 將 3 一 苯 基 — 3 -( 2 — 羥 乙 基 ) 吡 咯 啶 (5 .0克 1 1 ，2 0 2 毫 莫 耳 )之乙 醇 ( 1 0 0 毫 升 ) 熱 溶液 加至含 1 1 有小量 丙 酮 之 正 迴 流之（ R R ) — 二 — 對 位 -茴 香醯酒 訂 1 石酸（ 8 4 6 克 ，2 0 2 毫 莫 耳 ) 之 乙 醇 (2 0 0毫 1 1 升）溶 液 中 〇 完 全 加入後 徐 緩 冷 卻 至 室 溫 以 得固 狀物。 1 | 藉過濾 法 收 集 固 狀 物，並 將 固 狀 物 由 乙 醇 中 再 結晶 三次以 1 / 線 得（— ) — 3 一 苯 基一 3 一 ( 2 — 羥 乙 基 ) 吡 咯啶 (R， ' ·. 1 R )- 二 一 對 位 — 茴香醯 酒 石 酸 鹽 JBXL 熔 點 1 7 8 .0 - 1 1 17 9 • 0 °C 〇 C 1 2 Η 1 7 Ν 0 • C 2 0 Η 18 0 1 0 之元 素分析 1 1 計算值 ; C 6 3 .05 Η 5 • 7 9 Ν 2 .30 1 1 。實測 值 ： C 6 2 . 7 2 Η 5 • 8 0 1 I N 2 • 3 3 〇 使 用碳酸 鈉 及 3 4 9 5 — 二 甲氧 基苯醯 1 I 氯於丙 » « 嗣 / 水 中 將 樣品轉 換 成 3 > 4 5 — 二 甲氧 基苯醯 1 1 I 胺後， 使 用 CHIRALPAK AD ( 1 0 微 X 4 • 6 公 分X 2 5 0 1 1 | 公分） 柱 進 行髙效能液體 色 層 分 離 並 以 戊 烷 / 乙醇 /甲醇 1 1 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -176 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（174) /三乙胺（80/15/ 5/0 . 1)洗提（流速爲 1 · 5毫升/分），分析結果指出有9 9 . 9%之對映體 過量（99 .9% ee)，由（R，R)_ 二一對位一 茴香醯酒石酸鹽之（一）—異構體中所製之3，4，5 — 三甲氧基苯醯胺之逗留時間爲22.30分》 靜置後，由上述中之母液可得固狀物。藉過濾法收集 固狀物，並由乙醇中再結晶兩次以得（+ ) — 3 —苯基一 3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R) —二—對位一茴香 醯酒石酸鹽：熔點；175 . 0 — 176 . 0 °C。 Ci2Hi7NO · C2〇Hi80i〇· 〇 . 8C3He0 之元素分 析計算值：C 6 2 . 9 8 ； Η 6.11; Ν 2. 13;實測值：C 6 2 . 8 6 ； Η 5.94 ;Ν 2 . 33。使用碳酸鈉及3 ，4，5 —三甲氧基苯 醯氯於丙酮/水中將樣品轉換成3 ，4，5 —三甲氧基苯 醯胺後，使用（：1111^1^人1(入0(10微米\4.6公分父 2 5 0公分）柱進行高效能液體色層分離並以戊烷/乙醇 /甲醇/三乙胺（80/15/5/0 · 1)洗提（流速 爲1 . 5毫升/分鐘），結果指出有9 9 . 9%之對映體 過量（99. 9% ee)，由（R，R) —二一對位一 茴香醯酒石酸鹽之（+ ) —異構體中所製得之3，4，5 一三甲氧基苯醯胺之逗留時間爲10.26分。 請 先 閲 讀 背 面 i 項 再 Μ 裝 頁 訂 線 10 . 3 (+ ) — 3 —苯某一3—（2 -羥乙某）
私紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -177 - A7 B7 五、發明説明（175) —3 —苯某一3— (2 —羥乙某）吡咯啶（R，R) —二 -對位-苘香醯酒石酸嫌之解析 將3 -苯基—3— (2 —羥乙基）吡咯啶（99 · 2 克，659毫莫耳）與乙醇（2 . 5升）結合。加熱至迴 流。再將正迴流之（R，R) _二一對位一茴香醯酒石酸 (212克，507毫莫耳）之乙醇（ 加入。完全加入後，邊攪拌邊徐緩冷卻 。於迴流下，令油狀物溶於乙醇（5 9 正迴流之（R，R) -二—對位—茴香 49 . 2克）之乙醇（1 . 1)升溶液 邊冷卻至室溫以得固狀物。藉過濾法收 醇（3 . 2升）中予以再結晶以得第二 收集第二固狀物，並由乙醇（2 . 6升
—(2—羥乙基）吡咯啶（R，R )_二_對位一茴香醯酒石酸鹽，即得 一 3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R 香醯酒石酸鹽（121克）》 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 5 0 7升）溶液 至室溫以得油狀物 5毫升）中，再將 醢酒石酸（ 加入。而後邊攪拌 集固狀物，並由乙 固狀物。藉過濾法 )中再結晶，種入 I a 頁 裝 (―)一 3 —苯基 )—二—對位一茴 線 0 . 請 先 閱 讀 背 之 注 (+ ) — 3_苯某一3 -（2 —羥乙某） 吡咯啶（R，R ) -二一對位-苘香醯酒石酸鹽及（一） -3 —苯基一 3 —（2 —羥乙基）肶咯啶（R，R) -二 -對位_茴香醯酒石酸_之解析 將3 —苯基—3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（1 0 1克 ，530毫莫耳）與乙醇（1 · 92升）結合。加熱至迴 私紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） -178 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五'發明説明（176) 流。再將正迴流之（R，R)—二—對位—茴香醯酒石酸 (107克’ 410毫莫耳）之乙醇（3 . 9升）溶液加 入。持續迴流。1 0分鐘後，徐緩冷卻至室溫，再將晶種 加入。1 8小時後，藉過濾法收集所形成之固狀物，以乙 醇（2 0 0毫升）潤洗。由乙醇中再結晶兩次後，即得（ —)—3 —苯基一 3 -（2 -羥乙基）吡咯啶（R，R) —二—對位一茴香醯酒石酸鹽··熔點；1 7 9 — 1 8 0°C β〔α〕έο = -108.8° (〇 = 1.02，甲醇）。 10-2.1 1-(3，4,5-三甲氧基苯醯）一3 -苯基一 3 —（2 —羥乙基）砒咯啶之合成 將（-)-3-苯基-3 -（2 —羥乙基）吡咯啶（ R ’ R) -二一對位—茴香醯酒石酸鹽（3 . 9 5克， 6.48毫莫耳）與丙酮（20毫升），水（6毫升）及 碳酸鉀（2 .70克，19 · 5毫莫耳）結合。於冰浴中 冷卻至0eC。30分鐘後，將3，4，5 —三甲氧基苯醯 氯（1 . 71克，7 . 4毫莫耳）之丙酮（20毫升）溶 液逐滴加入》繼而加溫至室溫。1 8小時後，令反應混合 物分界於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉溶液間。將有機層 分離出並以鹽水萃取。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過 爐，及於真空中蒸發，即得標題化合物：Rf = 0 . 23 (矽膠，乙酸乙酯）。使用CHIRALPAK AD( 1 0微米X 4 6公分X 2 5 0公分）柱進行高效能液體色層分離並 以戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺（80/1 5/5/0 . 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再^^頁) ---Γ.- -裝. -179 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（177) )洗提（流速爲1 . 5毫升/分鐘），分析結果指出有 98%之對映體過量（98% ee)，逗留時間爲 2 2 . 3 0 分。 10.2.2 1— (3，4，5—三甲氣某苯醯）一3 —苯某_3—（2 —羥乙某）吡咯啶之合成 將（一）一 3 -苯基一 3 —（2 —羥乙基）吡咯啶（ R，R) _二一對位—茴香醯酒石酸鹽（56 . 0克， 92 . 1毫莫耳），碳酸鈉（19 _ 5克，184毫莫耳 )於乙酸乙酯（2升）及水（2升）中結合。於冰浴中冷 卻至約0°C。30分鐘後，得3，4，5 —三甲氧基苯醯 氯（2 1 . 2克，92 . 1毫莫耳）徐緩地分次逐滴加入 。完全加入後，加溫至室溫。1小時後，將反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，並以水，1莫耳濃度水性氫氯酸溶液，而 後鹽水萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真 空中蒸發，即得標題化合物。 10-3 1-(3，4，5 —三甲氧基苯醯）一·？一茏 基_ 3 —（ 2 —甲烷碏醯氣某乙某）吡咯啶之合成 藉實例2 . 5 · 2之方法並使用1— (3，4，5 — 二甲氧基苯酿）一 3 —苯基_ 3 — ( 2 —經乙基）D比略陡 (由（一）一3 —苯基一 3— (2_羥乙基）吡咯啶中製 得）（2. 21克，5 .51毫莫耳）及甲烷磺醯氯（ 0 . 7毫升，9 . 0毫莫耳）予以製備，即得標題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（匚阳）八4規格（210父297公釐> (請先閲讀背面之注意事項再 頁) 17 線 -180 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（178) :Rf =0.47(矽膠，乙酸乙酯）。 10.4 1 - ( ft , 4 ’ 5 —三甲氧某笨醯）一 3 -2·二（4 — (1 Η -苯並咪唑一2 —某一胺基）哌啶二二1 一基）乙基）—3 —苯某吡咯啶之合成 將1一（3，4，5 —三甲氧基苯酸）一 3 —苯基一 3 —（2-甲烷磺醯氧基乙基）吡咯啶（由（一）一 3~ 苯基_3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R) —二一對位 茴香醯酒石酸鹽中製得）（2 . 5 1克.5 . 4毫莫耳） ，（1 Η —苯並咪唑一 2 -基）（哌啶一 4 一基）胺氫碘 酸鹽（3 .07克，6. 5毫莫耳），Ν，Ν —二異丙基 乙胺（4. 8毫升，27. 6毫莫耳），及乙腈（70毫 升）結合。加熱至迴流。18小時後，冷卻至室溫，將反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以水及鹽水萃取。再將有機 層分離出，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中蒸發以得 餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以3 0 5甲醇 /乙酸乙酯（含濃水性氨2 2毫升/3升）洗提。再將含 產物之溶離份蒸發以得餘留物。而後將餘留物與二氯甲烷 結合，過濾及於真空中蒸發，即得標題化合物：Rf = 0 . 17 (矽膠，30%甲醇/乙酸乙酯）。 10.5 ( + )- l— (3，4，5 —三甲氣基苯醯） ~ 3 — ( 2 — ( 4 — (1H —苯並咪哩—2-基—胺基） 哌啶一1 一某）乙某）-3 —苯某吡咯啶申烷碏酸鹽之合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X297公釐） 裝------訂----；---線 (請先閲讀背面之注意事項再1 本頁) -181 - A7 ________B7_ 五、發明説明（179) 將1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3— (2 — (4 — (1H —苯並咪唑—2 -基一胺基）哌啶一 1 一基 )乙基）一 3 —苯基Dtt略陡（由（一）一3 —苯基—3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R) _二一對位—茴香酸酒 石酸鹽中製得）（0 . 95克，1 . 62毫莫耳）與乙酸 乙酯（75毫升）結合。再將甲烷磺酸（0 · 80克， 8 . 3 3毫莫耳）之乙酸乙酯（4毫升）溶液加入。1 8 小時後，將溶劑傾析。再將乙醚加入並予攪拌。1小時後 ，傾析，將乙醚加入並予携拌。另一小時後，傾析，收集 固狀物。將固狀物與甲醇結合，再於真空中蒸發以得固狀 物。於真空中，於8 2 °C下乾燥後，即得標題化合物：熔 點；91-104 = +1.30 (0.98 ，甲醇）。 ----------^I — (請先閱讀背面之注意事項再1^4頁) -1----H L._ 、言
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 -182 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（180) 基一 3 — ( 2 一經乙基）DHi略·陡之合 藉實例1 0 . 2之方法並使用（+ ) _3 —苯基_3 —(2_羥乙基略陡（R’R)〜二一對位—茴香醯 酒石酸鹽予以製備，即得標題化合物：Rf = 〇 . 23 ( 矽膠，乙酸乙酯）。 1 1 · 2——1一（3，4，5—三甲I某茱酿一 3 —苯 基一 3 — (2 —甲烷碏醯氩某乙某）[|^塔!成 藉實例2 · 5 . 2之方法並使用1» ( 3 , 4，5 — 三甲氧基苯酿）_3 -苯基一 3 — (2 —羥乙基）吡咯啶 (由（+ ) — 3 -苯基一3 —（2 —經乙基）妣略陡（R ，R) —二一對位一茴香醯酒石酸鹽中製得）予以製備， 即得標題化合物：Rf = 0 . 47 (矽膠，乙酸乙酯）。 11.3 ( —）一1-(3 ，4，5 -三甲氧某苯醯） ~ 3 ~ (2— ( 4 ~ ( 1 ~ (2—乙氣基乙某）—1H — 苯並咪唑一 2_某一胺基）哌啶一 1 一某）乙某）—3 — 苯基吡咯啶之合成 藉實例4 . 1之方法並使用1一（3，4，5 -三甲 氧基苯醯）一3_苯基一3— (2 —甲烷磺醯氧基乙基） 吡咯啶（由（+ ) - 3 -苯基一 3 —（2-羥乙基）吡咯 啶（R，R) -二—對位一茴香醯酒石酸鹽中製得）及（ 1H—苯並咪唑一2—基）（哌啶一4一基）胺予以製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填^"頁) 裝. -訂 -183 -
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—Λ---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（183) 一 3— (2— (4 — (1—（2 —乙氣基乙某）一1 H — 苯並咪唑一 2 —基一胺基）哌啶一1—基）乙某）—.q~ 苯基吡咯啶之合成 藉實例7 . 1之方法並使用（一）一1— (3，4， 5 -三甲氧基苯醯）一3— (2—（4_ (1H —苯並咪 唑—2-基-胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 —苯基吡 .咯啶（0 . 56克，0 . 95毫莫耳）予以製備》再藉於 矽膠上進行色層分離並以2 5%甲醇/乙酸乙酯（含2 5 毫升濃水性氨/3升）洗提而予以純化，即得標題化合物 = 0 . 32 (矽膠，30%甲醇/乙酸乙酯）。 13.2 (― )-l— (3，4，5 —三甲氣基苯醯） —3 — (2—（4一（1— (2-乙氩某乙基）一1H-苯並味哩_ 2 —基一胺基）呢淀一 1 一某）乙基）—3 _ 苯基吡咯啶甲烷碏酸轉之合成 藉實例3 · 7之方法並使用（一）一1 一（3 ’ 4 ’ 5-三甲氧基苯醯）一3- (2- (4 —（1— (2 -乙 氧基乙基）一 1 H —苯並咪唑_2 —基一胺基）呃啶一 1 —基）乙基）一3 —苯基吡咯啶（0 . 85毫莫耳）及甲 烷磺酸（0 . 32克，3 . 33毫莫耳）予以製備’即得 標題化合物。〔α〕έ0 = — 1.6。 （1.00，甲醇） 窗例1 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） I I-- (請先閲讀背面之注意事項再鎮Ρ本頁) 、-'° 線 -186 -
I二3 —（2-羥乙某）吡咯啶之合成 將2，3，4 一三甲氧基苯醯氯（10毫莫耳）及3 〜苯基一 3— (2 —羥乙基）吡咯啶（2 . 1克，9 . 2 毫莫耳）於丙酮（70毫升）中結合。再將水（25毫升 )及碳酸鉀（1 . 93克，14毫莫耳）加入。而後將反 應混合物以乙酸乙酯稀釋並以水性碳酸氫鈉溶液及鹽水萃 取。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及於真空中蒸發，即 得檩題化合物。 訂 線 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 —4 . 2 (2 4 —三甲氣基苯酿）一3 -苯 基_~~ 3 — ( 2 —甲烷碏醯氣基乙基）吡喀啶夕会％ 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用1一（2，3，4一 三甲氧基苯醯）一 3 —苯基一 3 —（2 —羥乙基）吡咯啶 (1 . 01克，2 . 6毫莫耳）予以製備，即得標題化合 物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 ___B7 五、發明説明（185) -^4 -· 3_1 —( 2，3 ’ 4 —三甲醯）一 3 ( 2 -（4 — (1H -苯並咪唑一 2.-碁·二1^基）脈啶一】 一基）乙基）一3-苯某吡咯啶之合成 藉實例4 . 1之方法並使用1— (2，3 , 4 —三甲 氧基苯醯）一 3 —苯基-3 — (2 _甲烷磺醯氧基乙基） 吡咯啶（1 . 1克，2 . 3毫莫耳）及（1H -苯並咪唑 —2 —基）（哌啶—4 —基）胺氫碘酸鹽（1.21克， 2.6毫莫耳）予以製備。再藉於矽膠上進行色層分離並 以2 8%甲醇/乙酸乙酯（含2 0毫升濃水性氨/3升） 洗提而予以純化，即得標題化合物：熔點；1 1 2 -119。。。 實例1 5 1— (3，4，5 —三甲氣某苯醯）一3 - (2 — (4 — (1H —苯並咪唑-2 —基一胺基）脈啶一1—某）乙基 )—3 -（4 一氯苯基）吡咯啶 (請先聞讀背面之注意事項再咬、丨·本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
7，酯之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -188 - 五、發明説明（186) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 4 — 氯 苯 :基 乙 腈（5 0 . 0 毫 莫 耳 ) 興 四 氫呋 喃（ 1 4 0 毫 升 ) 結 ?合 〇 冷卻至 約5 °C 〇 再 將 雙 ( 三 甲基 甲矽 焼 基 ) 胺 化 鈉 溶 :液 ( 8 0 0 毫升 I 1 莫 耳 濃 度 之 四氫 呋喃 液 » 8 0 0 毫 莫 :耳 ) 逐滴加 入。 當 «±7 兀 全 加 入 時 j 將反 應混 合 物 加 溫 至 室 溫 » 並 令之攪 拌1 小 時 〇 而 後 經 由 套管 將上 述 溶 液 以 不 使 反 ate .應 混 合物之 溫度 升 至 約 2 0 °C 以 上之 速率 轉移 至 已 冷 卻 ( — 8 V )之 溴乙 酸 乙 酯 ( 8 4 * 5毫 升， 7 6 2 毫 莫 耳 ) 之 四 氫呋喃 (5 0 0 毫 升 ) 溶 液 中。 再令 之 於 室 溫 下 攪 持 〇 1 8小時 後， 以 乙 醚 ( 1 • 5 升） 稀釋 > 再 以 飽和 水 性 氯 化銨溶液 ，而 後水 t 而後 飽 和 水性 氯化 鈉 溶 液 萃 取 9 將 有機 層於硫 酸鎂 上 乾 燥 9 過 濾 • 及於 真空 中 濃 縮 > 即 得 慑 題 化 合物。 C 1 β Η 1 8 C 又 N 0 4之元素分 析 計 算 值 ： C 5 9 .35 ；Η 5 • 6 0 y N 4 • 3 3 0 實 測 值：C 5 9 • 2 7 •丨 Η 5 5 4 » Ν 4 • 3 3 0 1 5 1 2 3 氟某一 3 - C 4 氧 苹 蒂 ) 戊二 乙 酯 成 藉 實 例 6 • 1 • 2之方 法並 使 用 4 — 氯 苯 基 乙睛 ( 6 0 • 6 5 克 4 0 0毫莫 耳） 予 以 製 備 即 得 標題化合 物 〇 1 5 2 1 3 (4 - 氣苯 棊 ) 5 A 氧 基 3 一 基 ) 乙 酸 乙 酯 之合成 I-----:----^------------^ (請先閱讀背面之注意事項再造..本頁) ——__t___ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -189 - A7 ___B7_ 五、發明説明（187) 藉實例2 . 2 . 2之方法並使用3 —氰基一3 — (4 一氯苯基）戊二酸二乙酯予以製備，即得標題化合物。 15.2.2 3 — (4_氯苯基）一5 -合氣基吡咯啶 一3—某）乙酸乙酯之合成 藉實例6 . 2 . 2之方法並使用3 —氰基一 3_ (4 -氯苯基）戊二酸二乙酯予以製備，即得標題化合物。 15.3 3-(4—氯苯基）一3 一（ 2 —羥乙基）吡 略·啶之合成 藉實例2 . 3之方法並使用（3 —（4 —氯苯基）_ 5 -合氧基吡咯啶一 3 —基）乙酸乙酯予以製備，即得標 題化合物：Rf = 0 . 30 (矽膠，85/10/5二氯 甲烷/甲醇/乙酸）。 15.4 1-（3，4，5—三甲氧基苯藤）—（3 — (4一氯苯某）一3—（2—羥乙某）吡咯啶之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 I---------批衣I- (請先閲讀背面之注意事項再靖.4頁) ... I. I ^ _ 將3_ (4 —氯苹基）_3 —（2 —羥乙基）吡咯啶 (20毫莫耳）與碳酸氫鈉（8 . 4克）於丙酮（50毫 升）/水（50毫升）中結合。再將3 ，4，5—三甲氧 基苯醯氯（4 · 6克，19 . 9毫莫耳）之丙酮（50毫 升）溶液加入· 3小時後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取 三次。再將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾，及於真空中濃 縮，即得標題化合物：Rf = 0 . 42 (矽膠，6%甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -190 - A7 B7 五、發明説明（188) /二氯甲烷）。 -( 4，5 —三甲氧某苯醯）一3 — 4 -氲苯某）-3- (2-甲烷碏醯氬某乙某）吡略旋之 合成 藉實例2 . 5 · 2之方法並使用1 一（3 ’ 4 ’ 5 — 三甲氧基苯醯）一 3— (4 -氯苯基）一 3 — (2 -羥乙 基）吡咯啶予以製備，即得標題化合物：R f (矽膠，乙酸乙酯）。 4 4 請 先 閱 背 之 注 項 再 本 頁 裝 -( 4，5_三甲氬某苯醯） 3 2 — (4 — (1H —苯並咪唑—2 —基一胺基）呢 一基）乙基）—3 — (4 —氛苯基）社略·陡之合成- 藉實例6 . 6之方法並使用1— (3 ’ 4，5 -三甲 氧基苯醯）一3— (4 —氯苯基）一3 -（2 —甲烷礎酿 氧基乙基）吡咯啶（0 . 9克，1 . 9毫莫耳）.予以製備 。再藉於矽膠上進行色層分離並以2 8%甲醇/乙酸乙醋 (含濃水性氨2 0毫升/3升）洗提而予以純化’即得標 題化合物。Rf = 〇 . 36 (矽膠’ 30%甲醇/乙酸乙 醋）。 窗例1 6 1 — (3，4，5 —三甲氧基苯酿）一3 -（2 — (4— — (2 —乙氢某乙某）一1H-苯並咪唑一 2 —基二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 龙濟部中央標準局員工消費合作社印製 191 A7 B7 五、發明説明（189) 胺基）呢啶-1 一基）乙基）一3 - ( 3 ，4-二氢茉* - 啶 呢
H3 21 基 苯 氯 4 - 甚 丁 特 (請先閱讀背面之注意事項再f ,本頁) g基甲矽烷氬某）丁瞎之合昽 訂 將3，4 一二氯苯基乙睛（1〇克，53 . 8毫莫耳 )與無水四氫呋喃（5 0毫升）結合。於乾冰/丙酮浴中 冷卻。再將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰溶液（64 . 5 毫升，1莫耳濃度之四氫呋喃液，6 4 . 5毫莫耳）逐滴 加入。繼而將2—(特丁基二甲基甲矽烷氧基）一1 一溴 基乙烷（ .43克，64 . 5毫莫耳）逐滴加入《當 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2—(特丁基二甲基甲矽烷氧基）一1一溴基乙烷完全加 入時，將反應混合物加溫至室溫。1 2小時後，令反應混 合物分界於乙酸乙酯與水間。再將水性層以乙酸乙酯萃取 兩次。而後將有機靥結合並以1莫耳濃度氫氯酸溶液萃取 ，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮以得餘留物。 將餘留物於矽膠上進行色層分離並以1 0 %乙酸乙酯/己 焼洗提，即得標題化合物：R, =0 . 42 (矽膠，10 %乙酸乙酯/己烷）* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -192 - A7 B7 五、發明説明（190) 16.2 4-飯基 _4一（3 ’4 -二氛来某）一fi-(特丁某二甲某甲矽烷氧基）己酸7」酯夕含$ 將2_ (3 ’ 4 一二氯苯基）一 4 一（特丁基甲基甲 矽烷氧基）丁腈（13 . 35克，38 . 8毫莫耳）與無 水四氫呋喃（5 0毫升）結合。於乾冰/丙酮浴中冷卻^ 再將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰溶液（42 . 6毫升， 1莫耳濃度之四氫呋喃液，4 2 . 6毫莫耳）逐滴加入》 而後將3 -溴丙酸乙酯（7 . 71克，42 . 6毫莫耳） 逐滴加入。再將反應混合物加溫至室溫。1 8小時後，將 水加入》再將水性層分離出並以乙酸乙酯萃取三次。將有 機層結合，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮以得 餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以9 0%乙酸 乙酯/己烷洗提，即得標題化合物：Rf = 0 . 35 (矽 膠，10%乙酸乙酯/己烷）。 16.3 3—(3，4一二氛苯基）一3-（2—特丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再埼本頁) 基二甲某甲矽烷氬某）乙基）一6 _合氧基吡咯啶之合成 將4 —氰基—4— (3，4 —二氯苯基）—6 —(特 丁基二甲基甲矽烷氧基）己酸乙酯（9 . 58克， 21 . 55毫莫耳）及氯化鈷（II)六水合物（ 10 . 25克，43 . 1毫莫耳）於甲醇（200毫升） 中結合。於冰浴中冷卻，再將氫硼化鈉（8 · 1 5克， 215.5毫莫耳）分次加入。18小時後，將反應混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4坑格（210X297公釐） -193 - 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（191) 物於真空中濃縮以得餘留物。令餘留物溶於二氯甲烷中， 再以1莫耳濃度氫氯酸溶液萃取。繼而將有機層於硫酸鈉 上乾燥’過濾，及於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物於 矽膠上進行色層分離並以1 / 1乙酸乙酯/己烷洗提，即 得標題化合物：Rf = 0 . 46 (矽膠，1/1乙酸乙酯 /己烷）。 16.4 3 —（3，4 一二氛苯某）一3 — (2-羥乙 某）吡咯啶之合成 將氫化鋰鋁溶液（4 2毫升，1莫耳濃度之四氫呋喃 液，4 2 · 0毫莫耳）結合•使用異丙醇/冰浴冷卻至約 —10 °C。而後將硫酸（1 . 15毫升，21 . 6毫莫耳 )之四氫呋喃（4毫升）溶液以不使反應混合物升至 - 1 0°C以上之速率徐緩加入。繼而強烈攪拌，再加溫至 室溫。2小時後，將3 -（3，4_二氯苯基）一 3_ ( 2 —特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基）一 6 —合氧基哌啶 (5 . 56克，13 . 85毫莫耳）之四氫呋喃（12毫 升）溶液加入。加熱至迴流。18小時後，將1/1四氫 呋喃/水加入。1小時後，過濾並以二氯甲烷潤洗。令以 過濾法所移出之固狀物懸浮於四氫呋喃（4 0 0毫升）中 。將水（2 0毫升）及1 5%水性氫氧化鈉溶液（8毫升 )加至四氫呋喃懸浮液中，再強烈攪拌。2小時後，過濾 。將濾液結合，再於真空中濃縮以得水性懸浮液。而後以 二氯甲烷萃取兩次。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4坑格（210X297公釐） I-----------^------ITI.----1^ (請先閲讀背面之注意事項再本頁) - - 一___ -194 - A7 ____B7 五、發明説明（192) 及於真空中濃縮，即得標題化合物 6 5 (3，4，5 —三甲氣某茱醯）—3 3 ’ 4一二氯苯基）-3 - (2 —羥乙某）哌啶之合成 將3 —（3 ’ 4 ’ 5 — —氣苯基）—3 — (2 —經乙 基）哌啶（1 . 08克，3 · 94毫莫耳） 0 . 21克，2 . 00毫莫耳）於1/1乙 5 0毫升）中結合。使用冰浴將反應混合物 再將3，4，5 —三甲氧基苯醯氯（0 . 8 3.58毫莫耳）加入》而後加溫至室溫。 將諸層予以分離，再將水性層以乙酸乙酯萃 合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真 餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離， 物：Rf = 0 . 5 (矽膠，1/1乙酸乙酯 C23H27C j?2N05之元素分析計算值：C ；Η 5 · 8 1 ； Ν 2.99;實測值： 及碳酸鈉（ 酸乙酯/水（ 冷卻至0 °C。 3克， 1 8小時後， 取三次。將結 空中濃縮以得 即得標題化合 /己烷）。 5 8.97 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 再 頁 裝 訂 線 5 Η
N 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 成 合 之 啶 醯 苯 基 氧 甲 三 31 某 苯 氮 二 0 某 乙 某 氧 醯 磺 烷 甲 3 XI/ 耳 {基莫 _ 苯毫 1 氛 3 將二 . 3 Ν 及
3 0 0 I /IV /IV } 啶胺 醯哌乙 苯}基 基基丙 氧乙異 甲羥二 三 I I I 2 N 7 克克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -195 - A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、 發明説明 (193) 1 1 ) 2 • 8 6 毫 莫 耳 ) 於 /frrp m 水 二 氣 甲 焼 ( 1 2 毫 升） 中 結合 1 1 0 使 用 冰 浴 將 反 應 混 合 物 冷 卻 至 0 °C 〇 再 將 甲 院擴 醯 氯（ 1 1 0 • 1 9 克 1 7 毫 莫 耳 ) 徐 緩 加 入 0 3 • 5小 時 後， /—N 1 I 請 1 I 將 反 應 混 合 物 以 二 氯 甲 院 稀 釋 > 再 以 1 莫 耳 濃 度氫 氯 酸及 先 閱 1 I 讀 1 以 飽 和 碳 酸 氫 鈉 溶 液 萃 取 〇 而 後 將 有機 層 於 硫 酸鈉 上 乾燥 背 面 1 1 之 1 9 過 濾 > 及 於 真 空 中 濃 縮 » 即 得 標 題 化 合 物 • R f = 注 1 I 0 • 6 0 ( 矽 膠 1 / 1 乙 酸 乙 酯 / 己 烷 ) 0 事 項 1 1 / 1 •裝 頁 I 1 6 • 7 1 — ( 3 4 5 — 三 甲 氧 基 苹 醣 )- 3 -( V-^ 1 2 — ( 4 ( 1 ( 2 乙 氧 蓽 乙 基 ) 1 Η -苹 並 咪哗 1 1 1 2 碁 胺 棊 ) 哌 啶 1 基 ) 乙 棊 ) 3 -( 3 ,4 1 1 | — 二 氯 苹 蓋 ) 哌 啶 Ζ A 成 1 訂 1 將 1 — ( 3 4 5 — 三 甲 氧 基 苯 醯 ) — 3 — ( 3， 1 | 4 一 二 氯 苯 基 ) — 3 — ( 2 — 甲 烷 磺 醯 氧 基 乙 基） 哌 陡（ 1 I 0 7 1 克 1 . 3 2 毫 莫 耳 ) ( 1 — ( 2 —乙 氧 基乙 1 1 . 線 基 ) 一 1 Η 一 苯 並 咪 唑 一 2 — 基 ) ( 哌啶 一 4 -基 ) 胺（ 1 0 3 8 克 1 3 2 毫 莫 耳 ) * 及 N t N — 二異 丙 基乙 1 1 胺 ( 0 • 3 7 克 2 • 9 毫 莫 耳 ) 於 乙 睛 ( 1 5毫 升 )中 1 1 結 合 0 加 熱 至 迴 流 〇 3 6 小 時 後 9 令 餘 留 物 分 界於 乙 酸乙 1 1 酯 與 飽 和 水 性 碳 酸 氫 鈉 溶 液 間 0 再 將 有 機 層 於 硫酸 鈉 上乾 1 燥 > m 濂 1 及 於 真 空 中 濃 縮 以 得 餘 留 物 〇 將 餘 留物 於 矽膠 1 1 上 進 行 色 層 分 離 並 以 1 5 % 甲 醇 / 2 % 三 乙 胺 /乙 酸 乙酯 1 1 I 洗 提 » 即 得 檩 題 化 合物 0 C 3 0 Η 4 Θ C 9. 2N s 0 5之元素分 1 1 析計 算 值 ； C 6 3 * 4 0 ; Η 6 • 6 8 t 1 1 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -196 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7_五、發明説明（194) N 9. 48。實測值：C 6 3 · 6 8 ； Η 6.69 ；Ν 9.57。 1 6 · 8_1 一（.,.3 ’ 4，_5 -三甲氬某苯醯）一3 — f 2-(4-(1-.....( 2 — &氧基乙基）-ΐ η —苯並咪唑 -2 —棊—胺基）哌啶一]-某）乙基）-3— ，4 —二氯苯基）哌啶甲烷碏酴印夕合成 將1— (3，4，5~三甲氧基苯醯）一3—（2 — (4— (1 一（2 —乙氧基乙基）_ιη —苯並咪唑一2 一基一胺基）呢啶—1 一基）乙基）-3— (3，4 —二 氯苯基）哌啶（0 . 56克）及甲烷磺酸（〇 . 16克） 於乙酸乙酯（1 0毫升）中結合。加熱至迴流。1小時後 ，於真空中濃縮，即得檩題化合物。 製備例Fi 磺酸3，4，5 -三甲氣某书酯之合成 將3，4，5 —三甲氧基笮醇（9 . 0克，45 . 4 毫莫耳），N’N-二異丙基乙胺（12.9克，1〇〇 毫莫耳）’及乙腈（60毫升）結合。於冰浴中冷卻。再 將甲烷磺醯氯（6 . 76克，49 . 0毫莫耳）加入。2 小時後，令反應混合物分界於水與乙酸乙酯間。再將諸層 予以分離，將有機層以1莫耳濃度氫氯酸溶液，而後以飽 和碳酸氫鈉溶液萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾 ，及於真空中蒸發，即得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再y 本頁) -裝. 訂 線 -197 - A7 B7 Λ -(3 五、發明説明（195) 4 ，B —三甲氬基^碁〕—3 — ( 2 — ( 4 ' ( τ 一 r 4 一 氣笔某 ） 1 !!二^·1-«- 2 — 棊二胺碁_ )峨啶一 1 一某）乙基）一 苯甲碁2 .二-合·氧棊一 吡咯啶 7
氣基吡咯啶之合成 將2 —吡咯啶酮（2 · 8 5克，33 . 5毫莫耳）與 四氫呋喃（7 0毫升）結合。使用乾冰/丙酮浴冷卻至 一 7 8。(：。再將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀溶液（6 7 毫升，0 . 5莫耳濃度之甲苯液’ 33 . 5毫莫耳）加入 。45分鐘後，將甲磺酸3 ，4，5 —三甲氧基笮酯（ 8 . 8克，32 . 02毫莫耳）之四氫呋喃（60毫升） 溶液加入。甲磺酸3，4，5 —三甲氧基苄酯完全加入後 ，加熱至迴流。1 8小時後，將反應混合物冷卻，再令之 分界於水與乙酸乙酯間。將水性餍分離出並以乙酸乙醋萃 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---：------------1T (請先閲讀背面之注意事項再H:本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -198 - A7 ____B7 _ 五、發明説明（196) 取四次。而後將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及 於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分 離並以乙酸乙酯洗提，即得標題化合物：Rf = 〇 _ 35 (矽膠，乙酸乙酯）。 17.2 1— (3，4，5 —三甲氣某苌某）一3—（ 苯.甲基）-2 —合氣某Pit格·症之合成 將1— (3，4，5 —三甲氧基苄基）一2 —合氧基 吡咯啶（1 · 0克，3 77毫莫耳）與四氫呋喃（5毫 升）結合。使用乾冰/丙酮浴冷至一 7 8 °C。再將雙（三 甲基甲矽烷基）胺化鋰溶液（4 . 2 5毫升，1莫耳濃度 之四氫呋喃液，4 . 52毫莫耳）加入· 30分鐘後，將 笮基溴（0 . 77克，4 . 52毫莫耳）之四氫呋喃（1 毫升）溶液加入。苄基溴完全加入後，徐緩加溫至室溫。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再T. 本頁) 1 5分鐘後，將水加入並以二氯甲烷萃取二次。繼而將結 合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮以得 餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以1 / 1乙酸 乙酯/己烷洗提，即得標題化合物：Rf = 〇 . 69 (砂 膠，1/1乙酸乙酯/己烷）。 -17 · 3 1— (3，4，5-三甲氧甚竿某）一3 —广 苯甲基）一3 —（2_特丁基二甲基甲矽谠氩某）乙甚1 一 2 _合氧某Pit略陡 將1 一（3，4，5—三甲氧基笮基）—3 —(苯甲 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ — 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（197) 基）一 2-合氧基吡咯啶（1 . 〇克，2 . 81毫莫耳） 與四氫呋喃（1 0毫升）結合。使用乾冰/丙酮浴冷卻至 一 7 8°C。再將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰溶液（ 3 . 09毫升，1莫耳濃度之四氫呋晡，3 · 09毫莫耳 )加入。3 0分鐘後，將2 —(特丁基二甲基甲矽烷氧基 )乙基溴（0 . 74克，3 . 09毫莫耳）之四氫呋喃（ 1毫升）溶液加入。2 -（特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙 基溴完全加入後，徐緩加溫至室溫。2小時後*將水加入 並以乙酸乙酯萃取三次。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥， 過濾，及於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠上進 行色層分離並以1 / 3乙酸乙酯/己烷洗提，即得標題化 合物：Rf = 0 · 58 (矽膠，1/3乙酸乙酯/己烷） 〇 17.4 1 —（3，4，5 —三甲氧基书基）一3—（ 苯甲X ) - 3 —（2 —羥乙基）一2 —合氣基吡咯啶之合_ 將1 一（3 ，4，5 —三甲氧基苄基）一3 —（苯甲 基）一3—(2—（特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基）— 2 —合氧基吡咯啶（1 . 〇克’ 1 . 95毫莫耳）與四氫 映晡（5毫升）結合。使用冰浴冷卻至0 °C，再將四丁敍 化氟溶液（3.9〇毫升’1莫耳濃度之四氫呋喃液， 3.90毫莫耳）加入。完全加入後，加溫至室溫。 1 . 5小時後，將水性1莫耳濃度氫氯酸溶液（20毫升 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐） ---------------、訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再、，本頁) -200 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _ _B7_ 五、發明説明（198) )加入•再以乙酸乙酯萃取三次。將結合之有機層於硫酸 鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物 於矽膠上進行色層分離並以1/1乙酸乙酯/己烷洗提， 即得標題化合物：= 0 . 27 (矽膠，1/1乙酸乙 酯/己烷）。 17.5 1-(3，4，5-三甲氢某爷某）一3-( 苯甲某）一3 — (2 —甲烷碏醯氣某乙某）一 2 —合氧基 吡咯啶之合成 藉資例2 . 5 . 2之方法並使用1 一（3，4，5 — 三甲氧基笮基）一3 —（苯甲基）一 3— (2 —羥乙基） 一 2 -合氧基吡咯啶予以製備，即得標題化合物。 17.6 1— (3，4，5—三甲氧基笮基）一 3—（ 2 — (4 — (1— (4 —氟笮某）—1H —苯並咪哗一2 一某-胺基）呃啶-1 -某）乙基）—3 —(苯甲基）— 2 -合氣某吡咯啶之合成 藉實例2 . 6之方法並使用1— (3 ’ 4，5 —三甲 氧基苄基）一3 —（苯甲基）一 3_ (2_甲烷磺醯氧基 乙基）一 2 —合氧基吡咯啶（1〇毫莫耳）及（1 一（4 一氟笮基）—1H -苯並咪唑—2_基）（哌啶—4 一基 )胺（1 0奄莫耳）予以製備，即得標題化合物。 y Μ 1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） " -201 - I------：---^----:--1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再y 本頁) __r 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 A7 ______B7 五、發明説明（199) 1一（3，4，5 — 三甲氣基爷某）一3 — (2 - (4-(1— (4 一氰爷某）—1 Η —苯並咪唑一 2 —某—胺基 )一哌啶一 1—基）乙某）一 3 - (4 —氟某苯甲某）—2 一合氧基吡咯啶
1 8 · 1 1— (3，4，5 -三甲氧基韦基）~ 3 ~ ( 4 一氟基苯甲某）一？，_合氣基吡赂啶之合成 藉實例1 7 . 2之方法並使用4 —氟苄基溴予以製備 ，即得標題化合物：Rf = 0 . 58 (矽膠，1/1乙酸 乙酯/己烷）》+ 18-2 1— (3 »4,5 —三甲氣基书基）一 3 —( 4_氟基苯甲某）一 3 — (2 —特丁某二甲某甲矽烷氧某 )乙基）一2 —合氧基Pit略晚之合成 藉實例17 . 3之方法並使用1 一（3，4，5 —三 甲氧基笮基）一 3 — (4 -氟基苯甲基）一 2 —合氧基毗 咯啶予以製備，即得標題化合物：Rf = 0 · 89 (矽膠 ，1/1乙酸乙酯/己烷）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---.------^------1T---.I---^ (請先閱讀背面之注意事項再嘩本頁) _________ : t -202 - A7 B7 五、發明説明（200) 8 . 4 5—三甲氣基笮某）一3— 4 一氟基苯甲基）—3 -（2 -羥乙某）—2 —合氣某吡 咯啶之合成 請 先 閲 藉實例1 7 . 4之方法並使用1 一（ 4 5 - 甲氧基笮基）_3 —（4 —氟基苯甲基）一3 —（2 —特 丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基一2-合氧基吡咯啶予以製 備，即得標題化合物：Rf = 0 . 22 (矽膠，乙酸乙酯 8 .4 1 -( 4 5 —三甲氣基书基）一3 —( 4 一氟某苯甲某）一3 —（2 —甲烷碏醯氣基乙基）一2 -合氧某吡咯啶之合成 藉實例2 . 5 .2之方法並使用1— (3，4，5 — 三甲氧基苄基）一 3 — (4 —氟基苯甲基）一 3 —（2 — 羥乙基）- 2 -合氧基吡咯啶予以製備，即得標題化合物
：R 0.92(矽膠，乙酸乙酯）。 面 之 注 項 再 个 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 18. -( 4 5 -三甲氧某笮基）.二3 — P — (4 -（1— (4 —氟笮某）一1H -苯並―^唑 ~ 2 —某一胺某）哌啶—1 一基）乙基）一3 —」4 —氟棊苹 申某）-一合氬某吡咯啶之合成 將1— (3，4 , 5 —三甲氧基苄基）一 3— (4 — 氟基苯甲基）一 3 —（2 —甲烷磺醯氧基乙基）—2 —合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -203 - A7 B7 五、發明説明（201) 氧基吡咯啶（〇 . 42克’ 1 . 3毫莫耳），（1— (4 一氟苄基）一 1H -苯並咪唑一 2 —基）（哌啶—4 —基 )胺（0.64克，1.3毫莫耳），及N，N -二異丙 基乙胺（0 . 32克’ 2 . 5毫莫耳）於乙腈（10毫升 )中結合。加熱至迴流。12小時後，冷卻，令反應混合 物分界於二氯甲烷與水間。再將諸層予以分離，並將有機 層以鹽水萃取。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及 於真空中濃縮以得餘留物β將餘留物於短矽膠柱上進行色 層分離並以2%三乙胺/1 0%甲醇/乙酸乙酯洗提，以 得餘留物，令餘留物分界於二氯甲烷與鹽水間。再將有機 層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中濃縮，即得標 題化合物：= 0 . 19 (矽膠，2%三乙胺/10% 甲醇/乙酸乙酯）。 18.6 1— (3，4，5-三甲氧基笮基）一 3 —( 2 — ( 4 —( (4 —氟苌某）-1 Η -苯並咪唑一2 一基—胺基）呢啶—1 一基）乙基）一3 - (4-氟基苯 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
^--^-----訂 (請先閲讀背面之注意事項再y'本頁) __V 甲基）一2 —合氩基吡咯啶甲烷碏酸鹽之合成 將1一（3，4，5 —三甲氧基笮基）一3 —（2 — (4— (1 一（4 —氟笮基）_1H —苯並咪唑一2 —基 一胺基）哌啶一1—基）乙基）一3 - (4 -氟基苯甲基 )一 2 —合氧基吡咯啶（〇 . 53克，0 · 74毫莫耳） 及甲烷磺酸（0 . 15克，1 . 6毫莫耳）於乙酸乙酯中 結合。加熱至迴流。1小時後，令之冷卻至室溫以形成固 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -204 - A7 ___B7 五、發明説明（202) 狀物。將上層液傾析，再將乙醚加入並予攬拌。重覆地傾 析，再將乙醚加入。繼而將上層液傾析，再於真空中蒸發
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 啶之合成 藉實例17 . 2之方法並使用1一苄基一 2 —合氧基 姐咯啶及苄基溴予以製備，即得標題化合物：Rf = 0.46(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷）。 19.2 1-书基-3-C苯甲基）一3 — (2 -(特 丁基二甲某甲矽烷氧某）乙基）一2 —合氧基吡咯啶之合 本紙張尺度適用_中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（203) 藉實例17 . 3之方法並使用1_苄基一 3 —（苯甲 基）一 2 -合氧基吡咯啶予以製備，即得標題化合物： 請 先 閲 = 0 . 35 (矽膠，1/4乙酸乙酯/己烷）。 3 1 —爷某一·？一（苯甲基）一 3 - (2 —羥乙 基）—2 —合氣基吡咯啶之合成 藉實例17 . 4之方法並使用1_笮基一 3 —(苯甲 基）一3_ (2 —特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基）一2 -合氧基吡咯啶予以製備，即得標題化合物：Rf = 0.40(矽膠，乙酸乙酯 9.4 1-苌某一3—（苯甲基）一3—（2 —甲烷 確醯氧某乙某）-2-合氬某吡咯啶之合成 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用1 一笮基—3 -（苯 甲基）一 3 — (2-羥乙基）一2 —合氧基吡咯啶予以製
備，即得標題化合物：R 0 · 68 (矽膠，乙酸乙酯 面 之 注 項 再 尽 1 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 . 1—书基一3 — ( 2 ~ (4 — ( 1 — (4 —氟 笮某）—1Η —苯並咪哗一 2 —基一胺某）峤啶一 1 _某 )乙某）一 3 —（苯甲基）一2 —合氧基吡咯啶之合成 藉實例2 . 6之方法並使用1—笮基一 3 —（苯甲基 )—3 —（2 —甲烷磺醯氧基乙基）一 2 -合氧基吡咯啶 (0 . 99克，2 . 6毫莫耳）及（1 一（4一氟苄基） 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -206 — A7 B7 五、發明説明（204) -1H-苯並咪唑-2-棊）（呃啶—4_基）胺（ 〇 . 8 0克，2 . 6毫莫其）予以製備，即得標題化合物 15%甲醇/乙酸乙酯/ 2%三 :R f 乙胺） 0 . 2 2 (矽膠 甲氣酿） _ 3 二（2 ~~ L-4 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 f 裝 (1Η~苯並咪唑一 2 —基二^碁L哌啶—1 —棊）—— 乙基 3 —（苯甲某）吡咯-
基）吡咯啶之合成 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1 一苄基一3 —（苯甲基）_3_ (2一（特丁基 二甲基甲矽烷氧基）乙基）一 2 _合氧基妣略陡（ 1 . 19克，2 . 81毫莫耳）與四氫呋喃（20毫升） 結合。於冰浴中冷卻。再將氫化鋰鋁溶液（2 . 81毫升 ，1莫耳濃度之四氫呋喃液，2 . 8 1毫莫耳）逐滴加入 。完全加入後，加溫至室溫。2小時後，加熱至迴流β 1 小時後，冷卻至室溫，再將水（0 . 1 1毫升），1莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2W公釐） -207 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（205 ) 濃度氫氧化鈉溶液（0 . 1 1毫升），及水（〇 . 32毫 升）小心加入。繼而強烈攪拌。2小時後，令之通過賽力 特矽藻土中過濾並以二氯甲烷潤洗*再將濾液於硫酸鈉上 乾燥，過濾，及於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物於砂 膠上進行色層分離並以乙酸乙酯洗提，即得標題化合物： Rf = 0 . 34 (矽膠，2%三乙胺/30%甲醇/乙酸 乙酯）。 -2.-Q 2-3 —(苯甲基）一3 - (2 -趣乙某）盼‘烙畦 之合成 將1—爷基一3 —（苯甲基）一3—（2 —羥乙基） 吡咯啶（0 . 72克’ 2 . 45毫莫耳）與甲醇（20毫 升）結合。再將20%碳上氫氧化鈀（〇 . 231克）加 入。而後於帕爾儀器中，於5 0 p s i初始jg力下氫化。 2 4小時後，通過赛力特砂藻土中過滅，以甲醇潤洗。再 將濾液於真空中蒸發，即得標題化合物：Rf = 〇 . 〇 1 (矽膠，2%三乙胺/甲醇）。 2 0.3 苯甲基）-3 - (2-羥乙基）吡咯啶之合$ 將3 -（苯甲基）一 3 -（2-羥乙基）吡咯啶（ 3 · 94毫莫耳）及碳酸鈉（0 . 21克，2 . 〇〇毫莫 耳）於1/1乙酸乙酯/水（5 0毫升）中結合β使用冰 浴將反應混合物冷卻至0°C，再將3 , 4，5 —三甲氧基 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再峽尽頁) •裝. 訂 線 -208 - A7 B7 五、發明説明（206)
-----：-----^ (請先閱讀背面之注意事項再磚 V I_r H 苯酿氣（0 . 83，3 . 5.8毫莫耳）加入。加溫至室溫 ◊ 1 8小時後’將諸層予以分離，並將水性層以乙酸乙酯 萃取三次。再將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及 於真空中濃縮以得餘留物。再將餘留物於矽膠上進行色層 分離並以乙酸乙酯洗提，即得標題化合物：Rf = 0.092 (矽膠，乙酸乙酯）。 2-0.4 1 - (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 —( 苯甲基）一3_ (2_甲烷碏醯氣基乙基）吡咯啶之合成 藉實例2 · 5 . 2之方法並使用1— (3，4，5-三甲氧基苯醯）一3 —(苯甲基）一3_ (2 —羥乙基） 吡咯啶予以製備，即得標題化合物：R f = 〇 . 5 4 (矽 膠，1/4乙酸乙酯/己烷）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -209 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（207 ) 2%三乙胺/30%甲醇/乙酸乙酯）。 眚例2 1 1一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 - (4 — (1 一（2 —乙氧基乙基）一1H—苯並咪唑一2 —基一 胺某）呢啶_1 一基）乙某）一3 —（苯甲基）吡咯啶
21.1 1~(3，4，5_三甲氧某苯醯）一3—( (請先閲讀背面之注意事項再叫-奉頁) .裝· 訂 線 -210 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 _____Β7 五、發明説明（208) 〇 · 092克’ 〇 . 85毫莫耳）加入。繼而加熱至迴流 。12小時後，將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀（〇 . 5 毫升’ 0 . 5莫耳濃度之甲苯液）及2 -氯乙基乙基醚（ 〇 . 5毫升）加入，再持續迴流。；l 2小時後，將反應冷 卻’再將水加入。而後將諸層予以分離並將水性層以乙酸 乙醋萃取三次。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾， 及於真空中蒸發以得餘留物。再將餘留物於矽膠上進行色 層分離並以2%三乙胺/ 5%甲醇/乙酸乙酯洗提，即得 檫題化合物：Rf = 〇 . 32 (矽膠，2%三乙胺/5% 甲醇/乙酸乙酯）。 2-1.2 1 - —(3，4，5 -三甲氣基苯醯）一 3 — (4 —（ 1— (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪哗 —某-胺基）哌啶一1 一某）乙某）-3 —(苯甲某 1吡咯啶甲烷碏酸鹽之合成 將1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 —（2 — (4 - (1- (2-乙氧基乙基）—1Η-苯並咪唑-2 —基—胺基）哌啶一 1—基）乙基）—3 —(苯甲基）吡 咯啶（0 . 45克，0 · 67毫莫耳）及甲烷磺酸（ 〇 . 14克，1 . 4毫莫耳）於乙酸乙酯（5毫升）中結 合。加熱至迴流。1小時後，令之冷卻至室溫。12小時 後’將乙醚加入以得固狀物。再藉過濾法收集固狀物，並 予乾燥，即得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 批衣----_---訂 (請先閲讀背面之注意事項再吨'本頁) -211 - Α7 Β7 五、發明説明（209) »例2 2
乙酯之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將4 一甲氧基苯基乙腈（2〇〇克，1 . 36莫耳） 與四氫呋喃（5 0 0毫升）結合。冷卻至約一 5°C。再將 雙（三甲基甲矽烷基）胺化鈉溶液（2900毫升，1莫 耳濃度之四氫呋喃液，2 . 90莫耳）逐滴加入。當完全 加入時，將反應混合物加溫至室溫，再令之攪拌1小時β 而後經由套管將上述溶液以不使反應混合物之溫度升至約 1 5 °C以上之速率轉移至已冷卻（一 1 2Ϊ)之溴乙酸乙 酯（459 . 9克）之四氫呋喃（1800毫升）溶液中 。再令之於室溫下攪拌。18小時後，以乙醚稀釋，再以 水，1 0%氫氯酸溶液，及飽和水性碳酸氫鈉溶液萃取。 將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾，及於真空中濃縮以得餘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐〉 -212 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _____B7____ 五、發明説明（210) 留物•將餘留物藉球管一對一球管蒸餾法蒸餾’即得標題 化合物：沸點：於1 . 0毫米汞柱下爲175 — 185°C 〇 22.2 (3 - (4 —甲氬某苯某）一5 —合氧基吡咯 啶一3 _基）乙酸乙酯之合成 藉實例2 . 2 . 2之方法並使用3 -氰基一 3 -（4 —甲氧基苯基）戊二酸二乙酯予以製備，即得標題化合物 2 2.3 3 —（4-甲氣基苯基）一 3 — (2 —羥乙基 )吡咯啶之合成 藉實例2 . 3之方法並使用（3 —（4_甲氧基苯基 )一 5 —合氧基吡咯啶一 3 —基）乙酸乙酯予以製備，即 得標題化合物：Rf = 0 . 35 (矽膠，85/10/5 二氯甲烷/甲醇/乙酸）· 22.4 1-(3，4，5—三甲氣基苯醯）一(3— (4_甲氧基苯基）一 3 —（2~~镡某）吡咯啶之合成 將3- (4-甲氧基苯基）-3 - (2-羥乙基）肶 咯啶（20毫莫耳）與碳酸氫鈉（8 . 4克）於丙酮（ 50毫升）/水（50毫升）中結合。再將3，4，5 -三甲氧基苯醯氯（4 · 6克，19 · 9毫莫耳）之丙酮（ 5 0毫升）溶液加入。3小時後，將反應混合物以乙酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）： ' -213 - I----：----^------1T-----1^ (請先閲讀背面之注意事項再4 尽頁) _ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 〔211) 1 I 酯 萃取三 次 。再將 有機 層 於 硫 酸 鎂 上乾 趣 Λ<τ*· 過 減 > 及 於 真 1 I 空 中濃縮 即得標 題 化 合 物 ： R f =0 • 2 5 ( 膠 * 6 1 1 1 % 甲醇/ 二 氯甲院 ) 〇 迷 1 先 1 閱 I 讀 I | 2 2 . 5 1 -( 3 9 4 > 5 — 三 甲氧 棊 苹 醅 ) — 3 — ( 背 Λ 1 | 之 1 4 —甲氣 基 苯某） — 3 — ( 2 一 甲 焼擴 醯 氧 基 乙 基 ) 吡 咯 注 意 1 事 1 陡 之合成 項 再 1 I 藉實 例 2 · 5 • 2 之 方 法 並 使 用1 — ( 3 > 4 » 5 — 裝 頁 1 二 甲氧基 苯 醯）- 3 — ( 4 — 甲 氧 基苯 基 ) — 3 — ( 2 — 1 羥 乙基） 吡 略淀予 以 製 備 即 得 標 題化 合 物 0 1 1 1 2 2 . 6 1 -( 3 4 5 二 甲氧 基 苹 醯 ) 3 ( 訂 I 2 -(4 (1 - ( 2 乙 氧 棊 乙 棊） 1 Η 苯 並 咪 唑 Ί 2 -基 胺某） 哌 啶 1 碁 ) 乙碁 ) 3 ( 4 JE_ 1 1 Ml 某苯基 ) 吡咯啶 之 成 1 1 線 藉實 例 1 · 6 之 方 法 並 使 用 1 -( 3 > 4 * 5 — 三 甲 1 氧 基苯醯 ) -3 - ( 4 — 甲 氧 基 苯 基） - 3 — ( 2 — 甲 院 1 1 礎 醯氧基 乙 基）吡 咯 啶 ( 0 • 3 克 ，1 • 0 毫 莫 耳 ) 及 ( 1 1 1 -(2 — 乙氧基 乙 基 ) — 1 Η — 苯並 咪 唑 — 2 — 基 ) ( 1 1 哌 陡一 4 — 基）胺 ( 0 • 5 2 克 1 . 0 毫 莫 耳 ) 予 以 製 1 | 備 。再藉 於 矽膠上 進 行 色 層 分 離 並 以2 % 三 乙 胺 / 5 % 甲 1 I 醇 /乙酸 乙 酯洗提 而 予 以 純 化 > 即 得標 題 化 合 物 ; R f = 1 0 .3 8 ( 矽膠， 2 % 二 乙 胺 / 5 %甲 醇 / 乙 酸 乙 酯 ) 〇 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -214 - A7 B7 五、發明説明（212) 22.7 1 —（3 ，4，5-三甲氣基苯醯）一3-( 2—（4— (1_ (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑 —2 —基一胺基）峨陡一 1~~基）乙基）~ 3 — (4 —甲 氬某笨某）吡咯啶甲烷碏酸鹽之合成 藉實例18 . 6之方法並使用1— (3，4，5 —三 甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 —（1 一（2 —乙氧基乙 基）一 1H -苯並咪唑一 2 -基—胺基）哌啶一 1—基） 乙基）一3 — (4_甲氧基苯基）吡咯啶（0 . 48克， 0 . 7毫莫耳）及甲烷磺酸（0 . 14克，1 . 46毫莫 耳）予以製備，即得標題化合物：熔點；220-223 0C。 眚例2 3 I---------批衣-----^-I、1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再边、尽頁) -1 ____________ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1— (3，4，5 —三甲氧基书基）~ 3 ~ (3 — (4 — (1一（2 —乙氧基乙基）—1H —苯並咪唑一2 —基一 胺基）哌啶_1 一基）一丙基）~3_ (4 —氟基苯甲基 )_2_合氣基吡咯啶
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） -215 - A7 B7 五、發明説明（213) 4 一氟某苯甲某）一3 —（3 -特丁基二甲基甲矽烷氣某 丙基）一 2 —合氢某吡咯啶之合成 藉實例1 7 . 3之方法並使用1一（3，4，5 —三 甲氧基笮基）一 3 —（4_氟基苯甲基）一 2 -合氧基吡 咯啶及3 -特丁基二甲基甲矽烷氧基丙基溴予以製備，即 得標題化合物：Rf = 0 . 52 (矽膠，1/4乙酸乙酯 /己烷）。 2 3.2 (3 4，5—三甲氣基笮基）一3—( 4 —氟某苯甲某）一3_ (2 —羯乙某）一2 —合氣某ΠΗ: 咯啶之合成 將 1 — ( 3 ，4 ，5 甲氧基窄基）—3 — (4 請 先 閲 讀 背 Φ 之 注 項 再 i 頁 裝 訂 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 氟基苯甲基）一 3 — (3 —特丁 基）—2 -合氧基吡咯啶（1 . 0 . 24克，6 . 48毫莫耳） 合。加熱至迴流。2小時後，冷 物倒至鹽水（30毫升）中》而 將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥 以得餘留物。將餘留物於矽膠上 酯洗提，即得標題化合物：Rf 乙酯）。 基二甲基甲矽烷氧基）丙 0 8毫莫耳）及氟化銨（ 於甲醇（10毫升）中結 卻至室溫，再將反應混合 後以二氯甲烷萃取五次。 ，過濾，及於真空中濃縮 進行色層分離並以乙酸乙 =0 · 30 (矽膠，乙酸 線 2 3.3 1 - ( 3 4 5 —三甲氣基爷基）一 3 4 一氟某苯甲基）二3 -（3 -申烷碏醯氧基丙基）一 2 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規格（210X297公釐） -216 - 經濟部中央標準局员工消费合作社印聚 A7 _____B7_— 五、發明説明（214) _合氣某吡咯啶之合成 將1- (3，4，5 —三甲氧基苄基）一3 —（4 一 氟基苯甲基）一3 — (2 —羥乙基）一2 —合氧基吡咯淀 (2 · 6毫莫耳）與二氯甲烷（1 5毫升）結合。使用鹽 —冰浴冷卻至—5 C。再將甲院擴酿氯（〇 · 1 9克， 1 . 6 2毫莫耳）以使反應混合物保持〇°c以下之速率逐 滴加入。1小時後，將反應混合物以1莫耳濃度氫氯酸溶 液，而後以5 %碳酸氫鈉溶液萃取。再將有機層於硫酸鈉 上乾燥，過濾’及於真空中蒸發，即得標題化合物：Rf =0 · 71 (矽膠，乙酸乙酯）。 2 3.4 1 一（3，4，5—三甲氣某每基）一3 -( 3 —（4 一（1— (2 —乙氧基乙某）一1H —苯#咪唑 一 2 -基—胺基）哌啶—1 一某）丙某）—3 - (4-氟 基苯甲基）一2 —合氣基吡咯啶之合成 將1_ (3，4，5_三甲氧基苄基）—3 - (4 — 氟基苯甲基）一 3— (3_甲烷磺醯氧基丙基）一2 —合 氧基吡咯啶（0.43克，1.50毫莫耳），（1_( 2 -乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一 2 -基）（哌啶_ 4 —基）胺（0 . 74克，1. 46毫莫耳），及N，N —二異丙基乙胺（0 . 39克，3 . 0毫莫耳）於乙睛（ 10奄升）中結合。加熱至迴流。12小時後，將反應混 合物以乙酸乙酯稀釋並以水萃取兩次。再將有機層於硫酸 鈉上乾燥，過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !·^------訂 (請先閲讀背面之注意事項再埯本頁) -217 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（215) 於矽膠上進行色靨分離並以1 0 %甲醇/乙酸乙酯/2 % 三乙胺洗提。將含產物之溶離份結合，及於真空中蒸發， 以得餘留物。將餘留物與二氯甲烷結合，再以鹽水萃取。 而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中蒸發， 即得標題化合物。 23.5 1-(3，4，5—三甲氣某芏某）一3—（ 3 — (4 — (1 -（2 —乙氣某乙某）—1H —苯並咪唑 ' —2_基一胺基）喊陡一1一某）丙基）_3 —（4 —氣 基苯甲基）一2-合氣基吡咯啶甲烷碏酸鹽之合成 將1— (3，4，5-三甲氧基苄基）一3 —（3 — (4— (1— (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基）喊陡—1—基）丙基）一 3 — (4 —氟基苯 甲基）—2 —合.氧基吡咯啶（0 9 1克，1 . 28毫莫 耳）與乙酸乙酯（15毫升）結合。再將甲烷磺酸（ 0 . 25克，2 . 57毫莫耳）加入，而後加熱至迴流。 1小時後，冷卻至室溫，並予攪拌。12小時後，將乙醚 加入，再將溶劑傾析。重覆地將乙醚加入，再傾析以得固 狀物。藉過濾法收集固狀物，再於真空中乾燥，即得標題 化合物《Rf = 0 . 24 (矽膠，10%甲醇/乙酸乙酯 / 2 %三乙胺）。 實例2 4 1 - ( 3 ，4 ， 5 -三甲氣某苯醯）一3 - ( 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21pX297公釐） —---------1-- (請先閲讀背面之注意事項再吒本頁) 訂 線 -218 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（216) (1 一（ 2 —乙氢基乙某）一1 Η —苯並咪唑一 2 —其〜 ^__ 胺基）瞰啶一 1—基）乙基）一3 —（4-氟苯某）（1^1 啶
2 4.1 3 —氟基一 3 — (4 —氟苯基）戊二酸二？ 之合成 藉實例2 2 · 1之方法並使用4—氟苯基乙睛予以製 備，即得標題化合物。 24.1.2 3 —氰基—3—（4-氟苯基）戊二辟~ 乙酯之合成 藉實例6.1.2之方法並使用4_氟苯基乙睛予以· 製備，由乙醚中再結晶後，即得標題化合物。 2 4.2 (3 —（4 —氣苯基）一 5 -合氣某社略晚— 3—某）乙酸乙酯之合成 藉實例2 . 2 · 2之方法並使用3 —氰基—3 — (4 -氟苯基）戊二酸二乙酯予以製備，即得檩題化合物。 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------I I 裝 I’------.玎------0 (請先閲讀背面之注意事項再-H本頁} -219 - A7 B7 五、發明説明（217) 24.3 3 —（4 —氟苯基）一3 — (2 —羥乙基）妣 咯啶之合成 - 標 ) 得 基即 苯， 氟備 I 製 4 以 '^予 - 酯 3 乙 C酸 用乙 使 } 並基 法 f 方 3 之 I 3 啶 . 咯 2吡 例基 實氧 藉合 I 5 ο \ ο IX \ ο 9 膠 矽 χί\ ο 1 0 • ) ο 酸 乙 f \ R醇 : 甲 物 \ 合烷 化甲 題氯 21 藤 苯 基 氧 甲 三
(請先閱讀背面之注意Ϋ項再吱 V -裝 經濟部t央標準局貞工消費合作社印製 _ _( 4 一氟苯基）一3 —（2—羥乙某）吡咯啶之合成 將3 — (4 —氟苯基）一 3~ (2 —羥乙基）妣格啶 (4 . 0克，19毫莫耳）及碳酸氫鈉（8 . 0克，95 毫莫耳）於丙酮（5 0毫升）及水（5 0毫升）中結合。 再將3 ’ 4，5 —三甲氧基苯醯氯（4 . 4克，19 . 〇 毫莫耳）之丙酮（5 0毫升.）溶液加入。3小時後，將反 應混合物以乙酸乙酯萃取三次。再將有機層於硫酸鎂上乾 燥，過濾’及於真空中濃縮，即得標題化合物：Rf = 0 . 41 (矽膠，6%甲醇/二氯甲烷）。 2 4.5 1~.(3，4，5 —三甲氩某茏醯）一·]_( A——氟苯基）一 3 —（ 2 —甲焼擴藤氣某乙某）趾棋瞭夕 合成 藉實例2 · 5 . 2之方法並使用1一（3，4 , 5_ 二甲氧基苯醯）一 3— (4—氟苯基）一 3 — (2 —羥乙 基）吡咯啶予以製備，即得標題化合物：R f = 〇 . 3 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -220 - A7 B7 · 五、發明説明（218) (矽膠，乙酸乙酯） 24.6 1 -（3，4，5 —三甲氣某苹醉）—3 —( 2 — (4 — ( 1 —（2 —乙氣基乙基）一1 Η —苯並咪唑 —2 —基一胺基）_啶一 1 —某）乙某）一 3 -（4 —氟 苯基）吡咯啶之合成 藉實例16 . 7之方法並使用1一（3，4，5 —三 甲氧基苯醯）一3 - (4 —氟苯基）一3 —（2 —甲烷磺 醯氧基乙基）吡咯啶（1 . 0克，3 . 5毫莫耳）及（1 —(2 -乙氧基乙基）一 1Η-苯並咪唑一2 —基）（哌 啶—4 —基）胺（1 . 6克，1 . 6毫莫耳）予以製備》 再藉於矽膠上進行色.層分離並以2%三乙胺/1 0%甲醇 /乙酸乙酯洗提而予以純化，即得標題化合物：熔點； 217 — 220°C"Rf = 0 . 38 (矽膠，2% 三乙胺 /5%甲醇/乙酸乙酯）。 請 先 閱 讀 背 S} 之 注 項 再 \ 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -221 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_^_ 五、發明説明（219) ，即得標題化合物。 眚例2 5 Ί — (3 ，4 ，5 -三甲氣某苯醯）一3 — (2 — (4 — (1— (4 —氟笮基）一 1H —苯並咪唑一 2 —基—胺某 )哌啶—1—某）乙基）—3— (3，4 —二氯苯某）脈
25.1 1— (3，4，5 —三甲氣基苯醯）一3—( 2 — (4 — (1— (4 —氟书基）—1H —苯並咪哗—2 —基—胺基）呢陡一 1—基）乙基）—3 — (3，4 —二 氯苯基）P成淀之合成 將1- (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (3， 4 —二氯苯基）一3 — (2 —甲烷磺醯氧基乙基）哌啶（ 1 · 14毫莫耳），（1-(4-、氟笮基）-11^-苯並 咪唑—2-基）（哌啶-4 —基）胺（0.56克， 1 . 7毫莫耳），及N，N -二異丙基乙胺（〇 · 50克 )於乙睛（12毫升）中結合。加熱至迴流。2天後，令 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 I---------¾------;ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再f 本頁) ------ 1 ____!__ΓΚ_______ -222 - 五、發明説明（220) 餘留物分界於乙酸乙酯與水間。再將有機層分離出，並以 飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水萃取兩次。繼而將有機層於 硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮以得餘留物。將餘 留物於矽膠上進行色層分離並以30/70/0.33甲 醇/乙酸乙酯/濃水性氨洗提，即得標題化合物：Rf = 0 . 50 (矽膠，30%甲醇/乙酸乙酯）。 請 先 閲 讀 背 之 注 2 5.2 -( 4，5 —三甲氣某苯醯）一 3 —（ 2 — (4—（1— (4 —氟爷基）一1H —苯並咪唑一2 項 再 f 裝 (3 ，4 -二 一基一胺基）呢陡一 1 一基）乙基）—3 氛苯某）脈啶甲烷碏酸麵之合成 將1 一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 —（2 — (4 一（1_ (4 —氟笮基）—1H —苯並咪唑—2 -基 —胺基）哌啶一1—基）乙基）—3_ (3，4一二氯苯 基）哌啶（0 . 54克）與乙酸乙酯（20毫升）結合。 再將甲烷磺酸（0 . 1 4克）之乙酸乙酯（3毫升）溶液 加入。1小時後，於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物與 甲醇（1 0毫升）結合，再將乙醚（2 00毫升）加入以 得餘留物。而後將上層液傾析，再將乙醚加入以得固狀物 。收集固狀物並予乾燥後，即得標題化合物。HRMS ( FAB + ):計算值753. 364711。實測值： 753.366354· 啻例2 6 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 線 經濟部中央樣隼局貝工消费合作社印裝 -223 - A7 B7 五、發明説明（221) 4 二三甲氧基笮某）一3 — (P- —(2 —乙氧_華乙基）-1H —苯並咪哗一；？ 一某— )哌啶一·[一基）乙棊j二3 - (4 一氣某莱甲其、 —2 —合氬某吡Pgjt-
4，5 —三甲氬某竿某） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 再 i 3 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 一基）胺（1 . 0 . 3 2 克，2 。加熱至迴流。 乙酸乙酯與水間 萃取。而後將有 濃縮以得餘留物 2 6.1 2 —（4_ (.1 一（2_乙氧基乙基）一1H —苯並味啤 —2 —某-胳甚）峨啶一 1—基）乙基）-3 —（A -$ 基苯甲某）一9 -合氣基吡咯啶之合成 將1 一（3，4，5 —三甲氧基笮基）一3 —（4 一 氟基苯甲基）一3 —（2 —甲烷磺醯氧基乙基）一2_合 氧基吡咯啶（0.42克，1.3毫莫耳），（1— (2 —乙氧基乙基）_1H —苯並咪唑-2-基）（哌啶—4 2毫莫耳），及N，N-二異丙基乙胺（ .5毫莫耳）於乙睛（1 0毫升）中結合 1 2小時後，冷卻，令反應混合物分界於 。再將諸層予以分離，並將有機層以鹽水 機層於硫酸鈉上乾燥*過濾，及於真空中 •將餘留物於短矽膠柱上進行色層分離並 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公鼇） 224 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ ·_ 五、發明説明（222) 以2%三乙胺/1〇%甲醇/乙酸乙酯洗提以得餘留物。 令餘留物分界於二氯甲烷與鹽水間。再將有機層於硫酸鈉 上乾燥，過濾，及於真空中濃縮，即得標題化合物：Rf =0 · 19 (矽膠，2%三乙胺/10%甲醇/乙酸乙酯 )° 26.2 1-(3，4，5 -三甲氧基爷某）一 2 —（4_ (1— (2 —乙氯某乙某）一1H —苯並睐唑 —2 —基一胺基）脈啶一1 一某）乙某）一3 —（4 —氩 基苯甲基）-2-合氧基吡咯啶甲烷碏酸鹽之合成 將1一（3，4，5 —三甲氧基笮基）一3 - (2 — (4 — (1 一（2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶-1—基）乙基）一 3 -（4 一氟基苯 甲基）一2 —合氧基吡咯啶（0 . 53克，0 · 74毫莫 耳）及甲烷磺酸（0 . 15克，1 6毫莫耳）於乙酸乙 酯中結合。加熱至迴流。1小時後，令之冷卻至室溫以形 成固狀物。而後將上層液傾析，再將乙醚加入並予攪拌β 繼而再兩次將上層液傾析及將乙醚加入。再將上層液傾析 ，並於真空中蒸發，即得標題化合物。 窗例2 7 1一（3 ，4，三甲氬某苯醯）一·? 一（2— C4.— (1— (2 —甲氣羰某书某）一1Η —苯舱映唑一 2 —基 一胺某）脈啶—1 —某）乙基）一 3 —苯某舭咯幢- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） Γ-----1 —------、訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再f .本頁) -----fr----- I___ κ -225 - 五、發明説明（223) A7 B7
ch3 j，4，5—三甲氣某苯酿）一 3 — 2 7.1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2 —（4 一「1 一」2二甲氧裁某书基）_— 1H —苯並咪 哩一 2 —其一於華）呢陡—1 一基）乙基）—3 -苯基妣 咯啶之会成 將1_ (3，4 ’ 5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 一（1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基））哌啶一 1 — 基）乙基）_3 一苯基吡咯啶（1 . 5克，2 . 57毫莫 耳）與四氫呋喃（9 〇毫升）結合。使用乾冰/異丙醇浴 冷卻至一 7 8 °C。而後將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀溶 液（5 . 8毫升，0 . 5莫耳濃度之甲苯液’ 2 . 7毫莫 耳）加入。當完全加入時，徐緩加溫至室溫。3 0分鐘後 ’將2 —(氯甲基）苯甲酸甲酯（〇 . 62克，3 . 4毫 莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液加入。加熱至迴流。 1 8小時後，將反應混合物冷卻並以二氯甲烷稀釋·再以 水萃取兩次。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於 真空中濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離 並以28/72/0.6甲醇/乙酸乙酯/濃水性氨洗提 ’即得標題化合物〃Rf = 〇 . 63 (矽膠，28/72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 婧 背 面 之 注 意 事 項 再 1 装 訂 線 -226 -
4 5 —三甲氧某苯醯〕_.?一 28 B7 五、發明説明（224) /〇 . 6甲醇/乙酸乙酯/澳水性氨） 啻例2 8 - (3，4，5 -三甲氣基苯醯）-3-(?_—(4-(1 一（ 2 —羧爷基）一 1 Η —苯並咪唑—2 —基一胺某 )呃啶一1 一某）7.某）一 3 —苯基吡胳啶
二（ I. 一（4一（1- (2 - 潍宅某）-1Η -苯# 映啤一 Ρ! 二碁二胺棊）哌啶一1 一某）乙基）一 3 -苯某ΠΗ:臨晗田 焼碏酸鹽之合成 將1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一 3 — (2 — (4 — (1_ (2 —甲氧羰基苄基）一1H —苯並咪唑一 2 —基一胺基）哌啶—1—基）乙基）一 3 -苯基吡咯啶 (0 · 6克，0 · 8毫莫耳）及氫氧化鋰水合物（ 0 · 1 1克’ 2 . 4毫莫耳）於四氫呋喃（24毫升）及 水（8毫升）中結合。1 8小時後，將反應混合物於真空 中蒸發以移去四氫呋喃而得固狀物。收集固狀物，再將四 氫呋喃（40毫升）加入。繼而將甲烷磺酸（〇 . 24克 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ^--.----、玎------線 (請先閱讀背面之注意事項再I 本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -227 - A7 ___ _ B7_'__ 五、發明説明（225) ，2 . 6奄莫耳）之四氫呋喃（3毫升）溶液加入。再將 乙醚（2 0 0毫升）加入以得餘留物》將上層液傾析，將 乙醚加入並予攪拌以得固狀物。收集固狀物，並於真空中 乾燥後，即得標題化合物：熔點；161 - 175 °C。 眚例2 9 一（2 —甲氣某苌某）一3 —（2-（4一（1 一（2 —乙氣某某）一 1 Η -苯並咪唑—2 -某—胺某）腑啶 —1—某）乙某）一 3 — 氟某苯甲某）一2 -合氬 請 先 閲 之 注 意 事 項 ί 頁 基趾捣·晗
σο〇Η3 2 9. 一（2 —甲氧基笮基）一3_ (4 —氣·華茱 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 g_基）—2 -合氬某吡胳啶之合成 藉實例1 7 . 1之方法並使用2 -甲氧基爷基氯予以 製備，即得標題化合物：Rf = 0 · 55 (矽膠，1/1 乙酸乙酯/己烷）。 2_9_· 2 1一（2 —申氣基笮基）—3-（4 一窗，某茏 S-SJ_-2 -合氧基吡咯啶之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -228 - A7 B7 五、發明説明（226) 藉實例17 . 2之方法並使用4 —氟基苄基溴予以製 備，即得標題化合物：Rf = 0 . 54 (矽膠，1/1乙 酸乙酯/己烷）。 2—9.3 1 —（2 —甲氧基笮基）一·？一（4_氟某苯 甲基）一 3— ( 2 —特丁基二甲基甲矽烷氣某）乙基）一 2 —合氣某吡咯啶之合成 藉實例17 . 3之方法並使用1一（2 —甲氧基笮基 )一 3 —（4 —氟基苯甲基）一 2 —合氧基吡咯啶予以製 備，即得檫題化合物：Rf = 0 . 89 (矽膠，1/1乙 酸乙酯/己烷）。 P. 9 4 1— (2 —甲氧基笮基）一 3 - (4 —氟基苯 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 田某）一3 — (2 —羥乙某）一 2 —合氢某吡咯啶之合成 藉實例2 3 . 2之方法並使用1 一（2 —甲氧基苄基 )一 3 — (4 —氟基苯甲基）一3 —（2_ (特丁基二甲 基甲矽烷氧基）乙基）-2 -合氧基吡咯啶予以製備，即 得標題化合物：= 〇 . 28 (矽膠，乙酸乙酯）》 9 Q . 4 1一（2 —甲氣某书某）一3_(4—氟某苯 甲：y) — (2 —甲烷碏醯氬某乙某）一2 —合氬某吡 烙啶之合成 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用1一（2 —甲氧基笮 基）一 3—（4 —氟基苯甲基）一 3 — (2 —羥乙基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -229 - 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A7 ___B7_^____一 五、發明説明（227) 2 —合氧基吡咯啶予以製備，即得標題化合物：= 〇 . 45 (矽膠，1/4乙酸乙酯/己烷）。 29.5 1— (2 — 甲氣某苌某）一3 —（ 2二 (1- (2 —乙氧某乙某）一1H —苯#咪唑一 胺基）哌啶-1—某）乙基）一 3 - (4 -氟基苯-SAl· 一 2 —合氧基吡咯啶之合成 藉實例1 8 . 5之方法並使用1一（2 —甲氧基笮基 )—3 —（4_氟基苯甲基）一3 —（2 —甲烷磺醯氧基 乙基）一 2 —合氧基吡咯啶（0 . 76克，2 . 65毫莫 耳）及（1— (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一2 一基）（哌啶一 4-基）胺（1.15克，2. 65毫莫 耳）予以製備。再藉於矽膠上進行色層分離並以2%三乙 胺/1 0%甲醇/乙酸乙酯洗提而予以純化，即得標題化 合物：Rf = 0 . 38 (矽膠，2%三乙胺/10%甲醇 /乙酸乙酯）》 2 9.6 1— (2 —甲氣基笮基）一3—（2—（4 一 (1— (2 —乙氣某乙基）一1H —苯並咪唑一2~某一 胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一3 — (4 —氰某苯甲某） 一 2 -合氬某mt咯晗甲烷碏酸鹽之合成 藉實例1 6 . 8之方法並使用1— (2 —甲氧基苄基 )—3 — (2 — (4~~ (1— (2 —乙氧基乙基）一1H 一苯並咪唑一 2_基一胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一3 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (锖先閲讀背面之注意事項再f. '本頁) 裝. 線 ./1 -230 - A7 B7 -( 五、發明説明（228) —(4 一氟基苯甲基）一2—合氧基吡咯啶（1 . 2克） 及甲烷磺酸（0 . 4克，4 . 9毫莫耳）予以製備，即得 標題化合物。 窗例3 0 5_三甲氣基爷某）_3 — (2—（4 (1 一（2 —乙氣基乙基）_1H_笨並咪唑一 2 —某」^ 胺基）哌啶—1 一某）乙基）一 3 —苯某一 2 -合氧某1 咯啶之合成 ¾-- f請先閲讀背面之注意事項再f 本頁)
訂 i Ο . 1 3 —氤某一 2_苯某丙酸申酯之合成 將苯基乙酸甲酯（2 . 0克，1 3 · 32毫莫耳）與 四氫呋喃（1 5毫升）結合。於乾冰/丙酮浴中冷卻。再 將二異丙基胺化鋰溶液（6 . 6 6毫升，2莫耳濃度之四 氫呋喃液，13.32毫募耳）逐滴加入。1小時後，將 a —溴基乙腈（1 . 6，13 . 32毫莫耳）加入。2小 時後，將反應混合物加溫至室溫，再令反應混合物分界於 乙酸乙酯與水間。將水性層分離出並以乙酸乙酯萃取三次 *而後將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾*及於真空 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 線 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製 -231 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 ___B7__ 五、發明説明（229) 中濃縮以得餘留物。將餘留物球管-對-球管地蒸餾，即 得標題化合物：沸點：於0 . 5毫米汞柱下爲1 50 °C ; Rf = 0 . 72 (矽膠，25%乙酸乙酯/己烷）》 30.2 3—苯基一2—合氧基吡咯啶之合成 藉實例2 . 2 . 2之方法並使用氰基一 2 -苯基丙酸 甲酯予以製備，即得標題化合物= 0 . 20 (矽膠， 乙酸乙酯）。 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 裝 3 0. 4 5-三甲氧某荦某）一3 -苯 基-2 -合氣某吡咯啶之合成 藉實例17.1之方法並使用3—苯基一2—合氧基 吡咯啶予以製備，即得標題化合物Rf = 0 . 24 (矽膠 ，1/1乙酸乙酯/己烷）。 3 0.4 1 - ( 3 4 5~~三甲氣基书基）~~ 3 ~ 2—(特丁某二甲基甲政焼氣基）乙基）—3 -苯基—2 -合氧某吡咯啶之合成 藉實例17 . 3之方法並使用1一（3 ，4，5_三 甲氧基笮基）一 3 —苯基一 2 —合氧基吡咯啶予以製備， 即得標題化合物：R f 酯/己烷）。 0 . 66 (矽膠，1/1乙酸乙 訂 線 3 0.5 1 - ( 3 4 5 —三甲氣某书某）一 3 —（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -232 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 _________B7__^__ 五、發明説明（230) 2 —拜Z.某）一 3 ~~苯某一2 —合氣某趾略陡之口成 藉實例23 . 2之方法並使用1- (3，4，5 —三 甲氧基苄基）一 3 —（2 —（特丁基二甲基甲矽烷氧基） 乙基）—3 —苯基一2 —合氧基吡咯啶予以製備，即得標 題化合物：Rf = 0 · 55 (矽膠，乙酸乙酯）。 -30.6_1 一（3 ’ 4，5 —三甲氧基书基）—3 - ( _2 —甲烷磺醯氧基乙基）—3 —苯某一 2 —合氧基吡咯啶 之合成 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用1一（3，4，5 — 三甲氧基苄基）一 3 —（2 —羥乙基）一3 —苯基一 2 — 合氧基吡咯啶予以製備，即得標題化合物：Rf = 0 · 74 (矽膠，乙酸乙酯）。 30.7 1— (3，4，5 —三甲氣某爷基）一3—( 2- (4 —（1- (2 —乙氧某乙某）一1H —苯並咪唑 二2 -基一胺基）呢陡—1 一基）乙基）—3 —苯某—2 一合氣某吡咯啶之合成 藉實例16 . 7之方法並使用1— (3，4，5 -三 甲氧基笮基）一3— (2 —甲烷磺醯氧基乙基）一3 —苯 基一 2 —合氧基吡咯啶及（1 一（2-乙氧基乙基）— 1H —苯並咪唑一 2 —基）（哌啶-4 一基）胺予以製備 ，即得標題化合物：Rf = 0 . 34 (矽膠，2%三乙胺 /5%甲醇/乙酸乙酯）。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ：-----1------、訂----- (請先閱讀背面之注意事項再β 本頁) ___I_ ^f\ -233 - A7 __B7_^_ 五、發明説明（231) 3 0.8 1-(3，4，5 —三甲氧基爷基）一3-( 2_ (4—（1— (2-乙氧基乙某）一1H —苯並咪唑 —2 —基—胺基）呢陡—1 一基）乙基）—3 —苯基—2 —合氣某吡咯啶甲垸碏酸鹽之合成 藉實例1 6 . 8之方法並使用1— (3，4，5 —三 甲氧基爷基）一3 — (2 — (4 —（1_ (2 —乙氧基乙 基）—1H —苯並咪唑—2 -基一胺基）哌啶—1—基） 乙基）一3 -苯基一2 —合氧基吡咯啶（1 . 5克）及甲 烷磺酸（0 . 44克，1 . 56毫莫耳）予以製備，即得 標題化合物。 實例3 1 1— (3 ，4，5 —三甲氣基苯醯）一3 — (2 —（4-(1— (2 —乙氣基乙基）一 1H —苯並咪唑一2 —某一 胺某）哌啶—1—基）乙某）一3 — (3，4 —二氢苯某 )吡咯啶 I^------11—^-----^ (請先閲讀背面之注意事項再1 '本頁) 1 I. ------tv _____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3 1.1.1 3 —氤基一3 -(3 ，4-二氟苯某）戊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） ~ 234 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（232) 二酸二乙m之合成 藉實例3.1.2之方法並使用 腈予以製備，即得標題化合物。 31.1.2 3—氣基—3— (3 3 » 9 4 4 —二氟苯基乙 二氟苯基）戊 請 先 閱 讀 背 1 1 1 1 1 1 1 1 之 1 二 酸二乙酯 之合成 1 事 1 藉實例 6 . 1 • 2 之 方法 並 使 用 3 4 — 二氟 苯 基 乙 項 再 1 I 腈予以製備 ，即得標 題 化合物 〇 C 本 裝 頁 1 1 3 1.2. 1 3 _ ( 3 ，4 二 氟 苹 棊 ) 5 - A 氧 某 1 I 咯啶一3 -某） 乙 酸 乙 酯之 成 1 '1 1 藉實例 2.2 2 之 方法 並 使 用 3 — 氰 基 -3 — ( 3 訂 1 9 4 -二氟 苯基） 戊 二 酸 二乙 酯 予 以 製 備 即 得檩 題 化 合 1 I 物 〇 1 1 1 線 3 1.2. 2 3 — ( 3 ，4 — 二 箱1 苹 棊 ) — 5 — A 氧 某 | 吡咯啶一 3 一基） 乙 酸 乙 酯之 么 成 1 1 將3 - 氛基一 3 — ( 3， 4 — 二 氟 苯 基 ) 戊二 酸 二 乙 1 1 酯 (10 6 克-3 2 6 毫 莫耳 ) 9 乙 醇 ( 3 升 )， 濃 水 性 1 I 氨 (16 0 毫升） t 及 阮 來鎳 ( 1 0 0 克 ) 結 合。 於 約 I 5 0 °C下及 2 0 0 P S i 下， 於 壓 熱 器 中 氫 化 »2 2 小 時 1 1 | 後 ，通過赛 力特矽 藻 土 中 過濾 並 將 固 狀 物 以 乙 醇潤 洗 〇 而 1 1 後 將濾液於 真空中 蒸 發 以 得餘 留 物 〇 將 餘 留 物 以乙 酸 乙 酯 1 1 / 己烷碾磨 ，即得 標 題 化 合物 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 235 _ A7 B7 3 五、發明説明（233) —3 3 — ( 3，4 —二氟苯某）一3 — ( 2 —經乙 基）吡咯啶之合成 藉實例2 . 3之方法並使用3 -（3 ，4 —二氟苯基 )_ 5 —合氧基吡咯啶一 3 _基）乙酸乙酯予以製備，即 得標題化合物：Rf = 0 . 26 (矽膠，85/10/5 二氯甲烷/甲醇/乙酸）。 3 4 4 5 —三甲氣基苯醯）—(3 ~ 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再 fk 頁 裝 (3，4 —二氟苯某）一3 — (2 _羥乙某）肶咯啶之合 訂 藉實例23 . 2之方法並使用3_ (3，4 一二氟苯 基）一 3 -（2 -羥乙基）吡咯啶予以製備，即得標題化
合物：R 0 . 25 (矽膠，乙酸乙酯）。 -( 4 ，5 —三甲氣基苯酿）~ 3 ~ 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 3 ，4 一二氟苯某）一3— (2 —甲谠碏醯氧某乙某）肶 咯啶之合成 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用1 一（ 3，4，5 — 三甲氧基苯醯）-3- (3，4-二氟苯基）- 3- (2 一羥乙基）吡咯啶予以製備，即得標題化合物：R f = 0.44(矽膠，乙酸乙酯）。 .6 -(3 4 5_三甲氣某苯醯）一3 -( 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐} -236 - A7 B7 五、發明説明（234) 2 (2 —乙氬某乙某）一 1 H —苯並咪唑 一 2 —某一胺基）哌啶—1 —基）乙某）一 3 — (3，4 —_二氟苯某）吡咯啶夕合故 將1一（3，4，5—三甲氧基苯醯）一 3— (3， 4 一二氟苯基）一3 — (2 —甲烷磺醯氧基乙基）吡咯啶 (0.48克，1.66毫莫耳），（1— (2 -乙氧基 乙基）一 1H-苯並咪唑一 2 -基）（哌啶一 4 —基）胺 (0 . 83克，1 · 66毫莫耳），及N，N —二異丙基 乙胺（0. 32克，2 . 49毫莫耳）於乙睛（1〇毫升 )中結合。加熱至迴流。4 8小時後，冷卻及於真空中濃 縮以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以2 % 三乙胺/1 0%甲醇/乙酸乙酯洗提，即得標題化合物： = 0 . 36 (矽膠，2%三乙胺/10%甲醇/乙酸 乙酯）。 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 '本 頁 7 IX 3 4 51 醯 苯 基 氧 甲 31 4 C- 2
基 乙 基 氧 乙 I 2 /V 唑 咪 並 苯- Η Ί- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 二 啶 哌 XJ 基 胺 I 基 基 乙 基 3 4 苯 氟 成 合 之用 鹽使 酸並 磺法 烷方 甲之 啶 咯 吡 2 _ C 唑 - 咪 3 並 _ 苯 ) 1 醯 Η 苯 1 基一 氧} 甲基 3 酸 - 磺 -烷 基甲 乙及 4 三 乙 } 基基 氧一 乙 1 - I 2 啶 < 哌 I ), 1 基 {胺 I -4 基 基 苯 · 氟 2二 > I 克 4 4 4 克備 8 製 以 予 啶耳 咯莫 吡毫 ) 3
ο /VV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -237 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 _____B7___ 五、發明説明（235) 即得標題化合物：熔點；225 — 228 °C。 製備例6 里磺酸4 -甲氬甚苌酯之合成 將4 一甲氧基苄醇（45. 4毫莫耳），N，N —二 異丙基乙胺（12. 9克，100毫莫耳），及乙腈（ 6 0毫升）結合。於冰浴中冷卻。再將甲烷磺醯氯（ 6 · 76，49 . 0毫莫耳）加入。2小時後，令反應混 合物分界於水與乙酸乙酯間。再將諸層予以分離，將有機 層以1莫耳濃度氫氯酸溶液，而後飽和碳酸氫鈉溶液萃取 。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中蒸發 ，即得標題化合物》 管例3 2 1 — (3，4，Pi — 三甲氣某笮某）一3 —（2 — (4 — II--------^------------^ (請先閲讀背面之注意事項再''本頁) - ... _ (1— (2 —乙氣某乙某）一1H —苯並咪唑一2-基一 胺某）哌啶一 1_某）乙基）-3 — (4 —甲氣某苯甲某 )一 2 —合氧基吡咯啶
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -238 - A7 B7 五、發明説明（236) 3 2.1 -( 4 5 —三甲氣基笮基）一3 — Γ 2 —特丁基二甲某甲矽烷氣某）乙基）一2 -合氬某吡烙 啶之合成 藉實例17.3之方法並使用1一碘基一2—特丁基 二甲基甲矽烷氧基乙烷予以製備，即得標題化合物。 請 先 閲 面 之 注 2.2 4 Η —三甲氢某苌某）一 3 — Γ 4 —甲氧基基苯甲某）一3— (2 —特丁基二甲某甲矽锭 氧基’）乙基）一 2 -合氧某吡咯啶之合成 藉實例17.3之方法並使用甲磺酸4一甲氧基苄酯 及ί— (3，4，5 —三甲氧基笮基）一3 —（2 —(特 丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基）一2_合氧基吡咯啶予以 製備，即得檩題化合物：Rf = 0 . 1 5 (矽膠，1/4 乙酸乙酯/己烷）。 3 2.3 一 （3，4，5 —三甲 3 -( 項 再 r 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 —甲氧基苯甲某）一 3— (2-羥乙某）一 2 —合氬某 吡咯啶之合成 藉實例23 . 2之方法並使用1 一（3，4，5 —三 甲氧基笮基）一3 —（4_甲氧基苯甲基）一3 —（2 — 特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基）一2—合氧基吡咯啶予 以製備，即得標題化合物：Rf = 0 . 33 (矽膠，乙酸 乙酯）。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -239 - 五、發明説明（237) 3 2.4 1 — (3 4 5 —三甲氣某书基）一3 2 4 一甲Μ某苯甲某）一 3 —（2 -甲烷碏醯氣基乙基）一一 2 一合氣某社胳陡之合成. 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用1 一（3 ’ 4 ’ 5- 甲氧基苄基）一 3 — (4_甲氧基苯甲基）_3 — -羥乙基）- 2 -合氧基吡咯啶予以製備，即得標‘題化合 物：Rf =0.53(矽膠，乙酸乙酯 2 . B 1一（3，4，5-三甲氢某苌基）一3 —
2~ (4—（1 一（2 —乙氧基乙基）一1H -苯並咪嗤_ —2 —基—胺某）峨瞭—1 一基）乙基）—3— (4 - I 請 先 閱 讀 背 之 注 項 再 本 頁 氧基苯申某）-2 -合氢基吡咯啶之合成 藉實例18 . 5之方法並使用1—( 4 5 —三 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 3 2.6 )-3-( 甲氧基笮基）一3 — (4 —甲氧基苯甲基）一3 —（2 — 甲烷磺醯氧基乙基）—2 -合氧基吡咯啶（0 . 42克， 1 5毫莫耳）及（1 一（2 —乙氧基乙基）—1H -苯 並咪唑一 2 —基）（哌啶—4 —基）胺（0.74克， 1 . 5毫莫耳）予以製備。再藉於矽膠上進行色層分離並 以2%三乙胺/5%甲醇/乙酸乙酯洗提而予以純化，即 得標題化合物：Rf = 0 . 17 (矽膠，2%三乙胺/ 10%甲醇/乙酸乙酯）。 (3 ，4 ，5 —三甲 _2 — (4 —（1 一（2 —乙氧基乙某）一1 Η —苯並咪唑 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -240 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、 發明説明（238) 1 | — 2 — 苹 -肢 棊 ) 哌 啶 -X _ 荸 )A 華 ) 3 _ 4 __ 甲 1 1 氧 華 苹 甲 棊） 2 A 氧華 吡 咯 啶甲 院 璃 酵 薷 入 成 1 I 將 1 -( 3 9 4 5 - — 甲 氧基 笮 基 ) 3 ( 2 /—ν 1 1 I 請 1 I ( 4 一 ( 1 一 ( 2 — 乙 氧基 乙 基 )- 1 Η 一 苯 並 咪 唑 — 2 先 閲 1 I 讀 1 I — 基 — 胺 基） 哌 啶 一 1 一基 ) 乙 基） — 3 — ( 4 一 甲 氧 基 背 Λ 1 I 之 1 苯 甲 基 ) -2 一 合 氧 基 吡咯 陡 ( 0 . 8 1 克 » 1 籲 1 6 毫 注 意 1 事 1 莫 耳 ) 及 乙酸 乙 酯 結合 。再 將 甲 烷磺 酸 ( 0 • 2 3 克 項 再 1 1 2 • 4 4 毫莫 耳 ) 加 入 ，而 後 加 熱至 迴 流 〇 1 小 時 後 > 冷 严 V 1 裝 頁 1 卻 至 室 溫 ° 1 8 小 時 後 ，將 乙 醚 (1 0 0 毫 升 ) 加 入 再 1 攪拌 以 得 no if rv 固狀 物 繼 而 將上 層 液傾析 收 集 固 狀物 並 予 1 1 乾 燥 即 得標 題 化 合 物 :熔 點 ： 2 2 2 — 2 2 4 °C 0 1 I 訂 I 製備例7 1 1 I 1 N 一 乙烷 並 一 ( 1 Η - 苯 並 咪唑 _ 2 __ 某 ) C 哌 啶 __ 1 4 -- 華 ) 胺氣 Sfit 酸 鹽 Z 合成 1 1 線 將 ( 1 Η — 苯 並 咪 唑一 2 — 基） 一 ( 1 — 乙 氧 雜 尿 基 — 1 I 哌 啶 — 4 -基 ) 胺 ( 4 • 0 克 » 13 • 8 毫 莫 耳 ) ， 四 丁 1 1 銨 化 溴 ( 2 . 0 0 克 > 6 . 2 毫 莫耳 ) 碳 酸 鉀 ( 1 1 2 • 0 0 克， 1 4 • 5 毫莫 耳 ) ，1 ， 2 — 二 氯 乙 焼 ( 1 1 5 0 毫 升 )， 及 水 ( 2 毫升 ) 結 合。 加 熱 至 迴 流 〇 4 8 小 1 1 時 後 冷 卻， 再 將 反 應 混合 物 以 二氯 甲 烷 稀 釋 0 繼 而 以 水 1 | 萃 取 三 次 及以 鹽 水 萃 取 一次 0 再 將有 機 層 於 硫 酸 鈉 上 乾 燥 1 I » 過 濾 1 及於 真 空 中 蒸 發以 得 餘 留物 0 將 餘 留 物 於 矽 膠 上 1 1 1 進 行 色 層 分離 並 以 乙 酸 乙酯 洗 提 ，即 得 1 9 Ν — 乙 焼 並 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -241 -
IM4,3 I 3S) 该N攝Ns ( β O 微半) 0 . β 卬神* β . β 卬舰MW ^π ^ S s 1 ο 1 3SJ/1 藤 * 1 β - — UMi-^Ιί * uwr $ Nr nt I Φ。— —Ails ( )攝N饍 (5i半)薄 IN 餓：&口> 钱 茶。μ su/ 截(3 Ο Ο 删半) I μ I (3 > 4 > —3 — (2 — (4:1 ( 1 . 2—^-雜钱—1;^—谢|累0^—2—|丨® iv β I μ — IV Np—W |3——梢|昂萌口袖(1 . 33
1 雜 CO 1 1 Λ I 1 1 1 r\ μ μα 1 « \J NJ 4 τ 1 W 1 1 CO 1 m 1 s 1 μ Ϊ 1 Ml « 昂 1 r 果 1 1 fl 1 s M 1 1 b_ Η —— ^_a T ——nn fl I ) I 3 —— C
β A7 B7 五、發明説明（241) 攪拌。1小時後，再度將上層液傾析，及將乙醚（3 0 0 毫升）加入並予攪拌* 1小時後，傾析及於真空中蒸發以 得固狀物。收集固狀物，再予乾燥，即得標題化合物：熔 點；8 2 - 8 5 0C。 眚例3 4 1一（3，4，5 -三甲氣基芏某）一3 — (2 —（4一 (1 — ( 2 —乙氧基乙某）一1 H —苯並咪唑一 2 -某— 胺基）呢啶一1 一基）乙某）~3—（苯甲基）一5-合 氣基H比格陡 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 Η 本 頁 裝
訂 線 3 4 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印製 2 - ( 2-#Τ基二甲基甲矽烷氧基）乙基） —3 —苯某丙睛之合故 將3 —苯基丙睛（2 . 0克，15 . 25毫莫耳）與 四氫呋喃（1 5毫升）結合。再使用乾冰/丙酮浴冷卻至 一 7 8°C，繼而將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰溶液（ 1 6 · 0毫升，1莫耳濃度之四氫呋喃液，1 6 . 0毫莫 耳）加入。1小時後，將2 —(特丁基二甲基甲矽烷氧基 )乙基碘（4 . 58克，16 . 0毫莫耳）加入。待2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -244 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（242) (特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基碘完全加入後，於約7 小時期間徐緩加溫至室溫。再將水加入，並以乙酸乙酯萃 取兩次。繼而將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾 及於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層 分離，並以5%乙酸乙酯/己烷洗提，即得標題化合物： = 0 . 50 (矽膠，10%乙酸乙酯/己烷）。 3 4-2 2_ (2 —特丁某二甲某甲矽烷氩某）乙某） —2 —烯丙基一3 -苯某丙瞎夕合成 將2 —（2 —（特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基）一 3-苯基丙腈（1 . 32克，4 . 55毫莫耳）與四氫呋 喃（8毫升）結合。再使用乾冰/丙酮浴冷卻至一 78 °C ，而後將雙（三甲基甲矽烷基）胺化鋰溶液（9 . 1毫升 ’ 1莫耳濃度之四氫呋喃液，9 . 1毫莫耳）加入。3 0 分鐘後，將六甲基磷醯胺（0 . 25毫升）及烯丙基溴（ 1 . 10克，9 . 1毫莫耳）加入，徐緩加溫至室溫。 1 2小時後，將水加入並將諸層予以分離。將水性層以乙 酸乙酯萃取三次。再將有機層結合，並以水性1莫耳濃度 氫氯酸溶液萃取。繼而將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥， 並予過濾，及於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠 上進行色層分離並以5%乙酸乙酯/己烷洗提，即得標題 化合物：Rf = 0 · 83 (矽膠* 1/4乙酸乙酯/己烷
請 先 閱 ik 背 面 之 注 意 事 項 再 A 裝 頁 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -245 - A7 B7 五、發明説明（243) 3 4.3_2 —（2 —羥乙基）一2 —甲酯某申某—3 — 苯某丙瞎之合成 將2 —（2_特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基）_2 —烯丙基一 3 —苯基丙睛（1 . 19克）與二氯甲烷（ 2 5毫升）及水（2 5毫升）結合。再將四丁鉄化溴（ 0 . 01克）及乙醚（8 . 0毫升）加入。而後將過錳酸 鉀（2 . 24克）於2小時期間分次加入。18小時後， 將亞硫酸鈉加入以令沈澱之二氧化錳溶解。將諸層分離， 再將水性層以1莫耳濃度氫氯酸溶液調整pH至約2，而 後將水性層以二氯甲烷萃取三次。再將結合之有機層於硫 酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中濃縮以得餘留物。將 餘留物於矽膠上進行色層分離並以1/1乙酸乙酯/己烷 洗提’以得4 一氣基_ 4 —苯甲基一 δ —戊內醋。 將4_氰基—4_苯基一5—戊內酯（〇.52克） ，甲醇（20毫升）及硫酸（2滴）結合。加熱至迴流。 2天後，將碳酸氫鈉（約1克）加入並予攪拌，過漉，及 於真空中蒸發，即得標題化合物：Rf = 0 . 28 (矽膠 請 先 閱 背 意 事 項 再 Λ 裝 頁 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 3 酯 乙 酸 乙 a 蓋基 苤 31 I 基 Μ 基 21 酯 甲 1 \]y 基 氣 烷 矽 甲 基 里 成 合 之 腈 胺 I 克 醯 2 4 甲 C 5 基 - . 甲 2 ο 二將 C 及再睛 ,, 丙 唑 Ρ 基 咪 ο 苯 , 至 -氯卻 3 基冷 I 烷中基 矽浴甲 甲冰基 基於酯 甲。甲 二合 I 基結 2 丁 } I 特升} 將毫基 5 乙 C 淫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -246 - 五、發明説明（244) ，2 . 28毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液加入 。而後加溫至室溫。1 2小時後，將反應混合物以己烷（ 1 0 0毫升）及乙酸乙酯（1 0毫升）稀釋。再以水性1 莫耳濃度氫氯酸溶液及水性5 %碳酸氫鈉溶液萃取。繼而 將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾及於真空中濃縮以得 餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以1/4乙酸 乙酯/己烷洗提，即得標題化合物：Rf = 0 . 65 (矽 膠，1/1乙酸乙酯/己烷）。 3 4.5 3 - (2 —特丁基二甲基甲矽烷氣某）乙某） 一 3 —（苯甲某）一 5 —合氬某吡咯啶之合成 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將2 —（2 —特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基） 一甲酯基甲基一3 —苯基丙腈（0 . 26克，0 . 72毫 莫耳）與1 0%水性濃氨溶液/乙醇（2 0毫升）於帕爾 瓶中結合。以水及乙醇潤洗後，將阮來鎳（2 . 21克） 加入。再於50ps i下氫化24小時。而後令之通過賽 力特矽藻土墊中過濾，再將固狀物以乙醇潤洗。繼而將濾 液於真空中蒸發以得餘留物。令餘留物分界於二氯甲烷與 水間。再將水性層以二氯甲烷萃取。而後將結合之有機層 於硫酸鈉上乾燥，並予過濾及於真空中濃縮以得餘留物。 將餘留物於矽膠上進行色層分離並以1/1乙酸乙酯/己 烷洗提，即得標題化合物：Rf = 0 . 1 1 (矽膠，1/ 1乙酸乙酯/己烷）。 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -247 - A7 B7 五、發明説明（245) 3 4.fi 4 » 5 甲氬某苌基）一3 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 一特丁基二甲某甲矽烷氣某）乙基）一3 —(苯申某） 二,5 -合氧某m喀啶之合成 將3 — (2_特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基）一 3 一（苯甲基）一5_合氧基吡咯啶（〇 . 13克， 〇 . 38毫莫耳）與四氫呋喃（2毫升）結合•再使用乾 冰/丙酮浴冷卻至_ 7 ，而後將雙（三甲基甲矽烷基 )胺化鉀溶液（〇 . 76毫升，0 · 5莫耳濃度之甲苯液 ’ 〇 . 38毫莫耳）加入》30分鐘後，將3，4，5_ 三甲氧基笮基氯（0 . 08克，0 . 38毫莫耳）之四氫 呋喃（1毫升）溶液加入。再加溫至室溫並將四丁銨化溴 (0 . 0 1克）加入。其後加熱至迴流。12小時後，將 反應混合物冷卻，令之分界於乙酸乙酯與水間。將水性層 分離出並以乙酸乙酯萃取兩次》再將結合之有機層於硫酸 鈉上乾燥，並予過濾及於真空中濃縮以得餘留物。將餘留 物於矽膠上進行色層分離，並以1 /4乙酸乙酯/己烷洗 提，即得標題化合物：Rf = 0 . 43 (矽膠，1/1乙 酸乙酯/己烷）。 3 4.7 1— (3，4，5 —三甲氧某苌某）一 2 —羥乙基）一3—(苯甲基）一5~合氬甚姙眩怯夕今 藉實例23 . 2之方法並使用1— (3，4 , 5 -三 甲氧基苄基）一3_(2—特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙 本紙張尺度適用中國闺家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 背 之 注 項 再 訂 線 -248 - A7 B7 經濟部中央搮準局負工消费合作社印製 五、 發明説明（ 246 ) 1 I 基 ) — 3 —( 苯甲 基 ) — 5 — 合 氧 基社 咯陡 予 以 製備 » 即 1 1 1 得 標 題 化合物 〇 1 1 1 y—s. 請 1 1 3 4 8 1 -c 3 4 9 5 一 三 甲氧 碁爷 基 ) — 3 — ( 先 閲 1 1 讀 1 I 2 — 甲 烷碏醯 氧基 乙 基 ) — 3 — ( 苹甲 棊） — 5 — 么 氧 基 背 1 之 1 at 咯 啶 之合成 注 意 1 1 事 藉 實例2 .5 • 2 之 方 法 並 使 用1 -( 3 9 4 5 — 項 再 1 1 _ *- 甲 氧 基笮基 )- 3 一 ( 2 — 羥 乙 基） —3 — ( 苯 甲 基 ) rγ 本 裝 頁 1 — 5 一 合氧基 吡咯 啶 予 以 製備 y 即 得標 題化合物 ·· R f 1 0 • 4 2 (矽 膠， 乙 酸 乙 酯 ) 0 1 1 1 3 4 9 1 -( 3 4 » 5 二 甲氧 碁苄 基 ) 3 ( 1 訂 2 ( 4 -( 1 - ( 2 乙 氧 蓋 乙 碁） -1 Η ___ 苹 並 咪 唑 1 1 2 某一胺 棊） 哌 啶 1 一 基 ) 乙碁 )- 3 __ ( 苯 甲 碁 1 1 1_ __ 5 —合氣 基吡 咯 啶 Ζ 成 1 1 «線 藉 實例1 .6 之 方 法 並 使 用 1 -( 3， 4 5 一 二 甲 ' 1 氧 基 笮 基）一 3 - ( 2 — 甲 焼 礦 醯 氧基 乙基 ) — 3 — ( 苯 1 1 甲 基 ) —5 - 合氧 基 吡 咯 啶 ( 0 0 5 克， 0 1 0 毫 莫 1 1 耳 ) 及 (1 一 (2 — 乙 氧 基 乙 基 ) -1 Η - 苯 並 咪 唑 — 2 1 I — 基 ) (哌啶 -4 — 基 ) 胺 ( 0 • 0 3 克， 0 1 0 毫 莫 1 I 耳 ) 予 以製備 。再 藉 於 矽 膠 上 進 行 色層 分離 並 以 2 % 三 乙 1 1 1 胺 / 5 %甲醇 /乙 酸 乙 酯 洗 提 而 予 以純 化， 即 得 標題 化 合 1 1 物 ; R f = 〇 .2 0 ( 矽 膠 t 2 % 三乙 胺/ 5 % 甲 醇 / 乙 1 1 酸 乙 酯 )β 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -249 - A7 B7 五、發明説明（247) 3 4.1 01-(3 ，4 ，5 -三甲氧基笮基）—3 —
1 /IV 基 乙I 基 氣 乙
咪 並 苯 _ Η II 基 乙 基 I- 啶 呢 基 瞳- 基 31 甲 苯 基 成 合 之 鹽 基 氧 合 將 基 苄 基一 氧} 甲基 三乙 - 基 5 氧 ， 乙 3 唑 咪 並 苯 1 Η 啶啶克 哌咯毫 )0 9 基基丨 胺氧酸 I 合磺 基 I 烷 I 5 甲 基耳酯 甲莫乙 苯毫酸 C 5 乙 I ο 及 3 · ) -ο 耳 )， 莫 基克毫 乙 1 7 3 9 基 ο ο (請先閲讀背面之注意事項再填賓-頁) -裝· 毫升）結合。再加熱至迴流。1小時後，冷卻至室溫，再 將乙醚（1 0毫升）加入以得固狀物。搅拌4小時後，將 溶劑傾析。再藉過濾法收集固狀物，以乙醚潤洗，並予乾 燥，即得標題化合物。 實例3 5 一（3，4，5_三甲氣某书某）一 3 - (3 — ( 4 - 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Η 1 /IV 唑 咪 並 苯 某 胺- 基 基 I 1 I 啶 呃 3 某 甲 苯 某 氟 啶 咯 0 基 氧 合 本纸張尺度適用中國囷家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -250 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 y--\ . a气巧 乂：.--., —. ., 」 .... A7 B7 五、發明説明（ 248)
3 5 • 1 1 — C 3 > 4 > 5 — 三 甲 氧 基 苄 棊 ) — 3 — ( 3 ( 4 ( 1 Η 苹 並 咪 唑 2 華 胺 棊 ) 哌 啶 1 棊 ) 丙 華 ) 3 ( 4 氟 基 苹 甲 棊 ) 2 氧 基 吡 咯 之 成 藉 實 例 6 • 6 之 方 法 並 使 用 1 — ( 3 4 » 5 一 二 甲 氧 基 苄 基 ) — 3 — ( 4 — 氟 基 苯 甲 基 ) — 3 — ( 3 — 甲 焼 擴 醯 丙 基 ) — 2 — 合 氧 基 吡 咯 淀 ( 0 * 3 2 克 9 0 * 6 3 毫 莫 耳 ) 及 ( 1 Η — 苯 並 咪 唑 — 2 一 基 ) ( 哌陡 — 4 — 基 ) 胺 ( 0 * 3 0 克 0 • 6 3 毫 莫 耳 ) 予 以 製 備 0 再 藉 於 矽 膠 上 進 行 色 層 分 離 並 以 2 % 三 乙 胺 / 3 0 % 乙 酸 乙 酯 / 甲 醇 洗 提 而 予 以 純 化 » 即 得 標 題 化 合 物 ; R f 0 * 5 5 ( 矽 膠 1 2 % 三 乙 胺 / 甲 醇 ) 0 35.2 1-(3，4，5-三甲氣基笮某）一3—( 3— (4- (1H —苯並咪唑一2-某一胺某）哌啶—1 —某）丙某）一 3 -（4 一氟某苯甲某）-2 -合氧某吡 咯啶甲烷碏酸鹽之合成 將1一（3，4，5 —三甲氧基爷基）一3_ (3_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------^------iT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫) -251 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（249) (4—(1H-苯並咪唑一2—基一胺基）哌啶一1一基 )丙基一 3 - (4 -氟基苯甲基）一 2_合氧基吡咯啶（ 0 . 37克，0 . 56毫莫耳），甲烷磺酸（0 . 17克 ’ 1 . 8毫莫耳），及乙酸乙酯（10毫升）結合。再加 熱至迴流。1小時後，冷卻至室溫，再將乙醚（7 5毫升 )加入。1 2小時後，收集所形成之固狀物，將乙醚（ 80毫升）加入並予攪拌。12小時後，將溶劑傾析，收 集固狀物，以乙醚潤洗，再於真空中乾燥，即得標題化合 物。 眚例3 6 1- (3，4，5 —三甲氧某笮某）一3 - (2 - (4 — (1一（ 2 —乙氣基乙某）一 1H —苯並咪唑一2 —某一 胺基）哌啶一 1—基）乙某）一3 —（3，5-二（三氩 甲某）苯申某）一2 —合氣某吡咯啶
3 6.1 1 一（3，4，5 -三甲氬某苌某）一3—（ 3，5 —二（三氟甲基）苯甲某）一 3 —（2 —（特丁某 二甲某甲矽烷氣基）乙基）_2—合氬某吡咯啶之合成 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -----------^----I---,玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填ΐ頁) -252 - 經濟部中央標準局另工消費合作社印裝 A7 _B7_ 五、發明説明（250) 將1— (3，4，5 —三甲氧基笮基）一 3 — (2 — 特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基）一 2 -合氧基吡咯啶（ 0 _ 31克，0 . 74毫莫耳）與四氫呋喃（2毫升）結 合。再使用乾冰/丙酮浴冷卻至一 7 8 °C。而後將另丁基 鋰溶液（0 . 63毫升，1 · 3莫耳濃度之己烷液， 0 . 81毫莫耳）加入。30分鐘後，將3，5 —二（三 氟甲基）苄基溴（0 . 25克，0 . 81毫莫耳）之四氫 呋喃（1毫升）溶液加入·2小時後，加溫至室溫，12 小時後，將水（1 0毫升）加入。繼而將諸層予以分離， 並將水性層以乙酸乙酯萃取三次。再將結合之有機層於硫 酸鈉上乾燥，並予過濾及於真空中蒸發以得餘留物。將餘 留物於矽膠上進行色層分離並以1 /4乙酸乙酯/己烷洗 提，即得標題化合物：R* = 0 . 44(矽膠’ 1/4乙 酸乙酯/己烷）· 3 6-2 1— (3，4，5 —三甲氧基书基）~~3_( 3 ，5 —二（三氟甲基）苯甲某）一 3 —（2 —羥乙基） - 2 -合氬某吡咯啶之合成 藉實例23· 2之方法並使用1 一（3 ’ 4，. 5 —三 甲氧基笮基）一3— (3 ，5 —二（三氟甲基）苯甲基） 一3—(2—（特丁基二甲基甲矽垸氧基）乙基）_2_ 合氧基吡咯啶（0 · 2 0克，0 . 31毫莫耳）及氟化敍 (0.07克，1.93毫莫耳）予以製備’即得標題化 合物：Rf = 0 . 45 (矽膠，乙酸乙醋）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規^格（21〇Χ297公釐） ---------1^------1T------it (請先閲讀背面之注意事項再填寒A頁) A7 B7 五、發明説明（251) .36.¾ 1-(3，4，5 — 三甲氢某书某）一3-( 1，二（三氟甲基）苯甲基）一3 - (2 —甲掠碏藤 氧萃7.¾) — 2 _合氣某舭咯啶之合成 藉實例2 . 5 · 2之方法並使用1— (3，4，5 — 二甲氧基书基）一3 - (3，5_二（三氛甲基）苯.甲基 )—3 -（2 —羥乙基）—2 —合氧基吡咯啶（0 · 12 克，0 . 22毫莫耳）予以製備，即得標題化合物： = 0 · 81 (矽膠，乙酸乙酯）。 3 6.4 1-(3，4，5 -三甲氬某苌某）一3—（ 2— (4 —（1— (2 —乙氣基乙某）一1H —苯並咪哗 請 先 閲 背 之 注 意 事 項 再 裝 訂 2 胺某）脈啶—1—某）乙某） 3-((3 5 —二Γ三氟甲某）苯甲某）一2 —合氬某吡咯啶之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1— (3，4，5 —三甲 氧基笮基）一 3—（3，5_二（三氟甲基）苯甲基）_ 3—（2 —甲烷磺醯氧基乙基）一2_合氧基吡咯啶（ 0 . 14克，0 . 23毫莫耳）及（1 一（2-乙氧基乙 基）一 1H —苯並咪唑_2 -基）（哌啶—4一基）胺（ 0 . 065克，0 . 10毫莫耳予以製備。 進行色層分離並以1 %濃氫氧化銨溶液/ 5 乙酯洗提而予以純化，即得標題化合物：R (矽膠，1 %澳氫氧化銨溶液/5%甲醇/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 再藉於矽膠上 %甲醇/乙酸 f = 0 . 6 4 乙酸乙酯）。 -254 - 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 A7 ______B7__ 五、發明説明（252) -3--6 · 5——1 二_( ，5 — 三甲氣某苌基）一3— Γ 2-(4-(1...-一（_2_乙氧某乙基）一 1H —苯並眯唑 —2 —基—胺基）呢啶—1—某）乙某-3 —（3，只一 1 L三氟甲碁）苯甲基）一 2-合氧基吡咯啶甲谠碏酴發 之合成 將1— (3 ，4 ’ 5 —三甲氧基笮基）一3— (2 — (4— (1— (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑一2 一基-胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一 3 -（3，5 —二 (三氟甲基）苯甲基）一2 —合氧基吡咯啶（〇 . 14克 ，0 . 18毫莫耳），甲烷磺酸（34毫克，0 . 36毫 莫耳），及乙酸乙酯（5毫升）結合。加熱至迴流。1小 時後，冷卻至室溫β 1 2小時後，將乙醚（5 0毫升）加 入以得固狀物。攪拌6小時後，將溶劑傾析。再藉過濾法 收集固狀物，以乙醚潤洗，並予乾燥，即得標題化合物。 實例3 7 1- (3，4，5 -三甲氣某苯醯）一·? — (2 - (4-(1_吡啶一 2 —基甲某）一1H —茏並咪哗一 2 —某— 胺某）哌啶_1一基）乙基）—3— ，4 —二氟苯某 )吡咯啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---^---1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫.i) - - -------- <__________ -255 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 253)
3 7.1 1-(3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3—( 2 — ( 4 ~ (― 1H—苯並咪哩—2 —基—胺基）呢淀一 1—基）乙基）—3— (3，4 —二氣苯基）ϋ比略陡之合 藉實例4 . 1之方法並使用1_ (3，4，5_三甲 氧基苯醯）一3 -（3，4 一二氟苯基）_3 —（2 —甲 烷磺醯氧基乙基）吡咯啶及（1 Η_苯並咪唑一 2 —基） (哌啶_ 4 _基）胺予以製備，即得檩題化合物。 3 7.2 1-(3，4，5_三甲氣基苯醯）一3—( 2 ~ (4— ( 1 ~ (社陡—2 —基甲基）—1Η —苯並咪 哩—2 —基—胺基）呢症—1—基）乙基）~ 3 ~ (3， 4 —二氟苯某）吡咯啶之合成 將1_ (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 一（ 1 Η —苯並咪嗤_ 2 _基—胺基）呢陡—1 —基 )乙基）一 3_ (3，4 一二氟苯基）吡咯啶（2 . 50 克，4 . 03毫莫耳）與四氫呋喃（100毫升）結合。 再使用乾冰/丙酮浴冷卻至-7 8 °C »而後將雙（三甲基 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------餐------、玎------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫"頁) -256 - 4-11
C2S >私舜参(2 10><297^^味
I 25S
經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 A7 _____B7_^___ 五、發明説明（256) 克，2 . 2毫莫耳）與水性1 2莫耳澳度氫氯酸溶液（ 0 . 19毫升，2 . 28毫莫耳）於水/甲醇（1〇毫升 )/( 1 0毫升）中結合。再加'熱至迴流》而後將3 -( 3，4 —二氟苯基）一 3 —（2 —羥乙基）吡咯啶（ 1 . 0克，4 . 4毫莫耳）之甲醇（10毫升）溶液逐滴 加入。1 5分鐘後，徐緩冷卻至室溫。再將所形成之固狀 物過濾，並以水潤洗以得（-)一3_ (3，4 —二氟苯 基）一 3- (2-羥乙基）吡咯啶（R，R)—二一對位 一茴香醯酒石酸鹽》〔α〕罗=一 25 . 1 (c =
1 . 02，二甲亞碩）◊使用 CHI R ALP AK AD 2 5 公分 X 0 . 46公分柱並以戊烷/甲醇/三乙胺（80/10/ 0.1)洗提以對藉萃取法所得之游離胺分析樣品進行高 效能液體色層分離分析（流速爲1.0毫升/分鐘），結 果指出有97 . 8%之對映體過量（97 . 8% e e ) ，由（R，R) —二一對位一茴香醯酒石酸鹽之（一）異 構體中所製之3 * 4，5_三甲氧基苯醯胺之逗留時間爲 1 9 . 0分鐘，由（R，R) —二一對位一茴香醯酒石酸 之（+ ) -異構體中所製之3，4，5_三甲氧基苯醯胺 之逗留時間爲12.5分鐘。 3 8.1.2_( + ) ~ 3 — (3 » 4 —二氣苯基）—3 一（2 —羥乙某）吡咯啶（R，R)—二一對位一苘香醯 酒石酸鹽及（―）—3— (3，4 —二氟苯基）一 3 —( 2 —羥乙某）吡咯啶氤氛酸鹽之解析 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） ----------^---'---、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填气，Λ頁) :: : L _ -259 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7___ 五、發明説明（ 257 ) 將（R，R) -二—對位—茴香醯酒石酸（6 . 6克 ，15 . 8毫莫耳）與水/甲醇（70毫升）/(70毫 升）結合。再加熱至迴流*而後將水性1 2莫耳濃度氫氯 酸溶液（1 . 31毫升’ 15 . 7毫莫耳）加入。再將3 —(3，4 —二氟苯基）一3 — (2 —經乙基）社略·陡（ 7 . 15克，31 . 5毫莫耳）之甲醇（70毫升）溶液 逐滴加入。15分鐘後，令之略爲冷卻，再將（_) 一 3 一（3，4 一二氟苯基）—3 -（2 —羥乙基）吡咯啶（ R，R) —二一對位一茴香醯酒石酸鹽之晶種加入，繼而 徐緩冷卻至室溫。將所形成之固狀物過濾。保留在較慢洗 提出之異構體中所富含之濾液。’將固狀物與熱乙醇（ 8 0 0毫升）結合，過濾，將溶液之量降至約6 0 0毫升 ，再徐緩冷卻至室溫以得固狀物。藉過濾法收集固狀物， 再於真空中，於82 °C下乾燥，以得（一）一3 — (3， 4 一二氟苯基）一3— (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R) 一二-對位-茴香醯酒石酸鹽。使用CHIRALPAK AD 2 5 公分X 0 . 4 6公分柱並以戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺（ 85/15/5/0 . 1)洗提（流速爲1 . 0毫升/分 鐘）以對3，4，5-三甲氧基苯醯胺衍生物之分析樣品 進行高效能色層分離分析，結果指出有大於9 9 %之對映 體過置，（>99% ee)。 38.2 1—(3，4，5-三甲氣某茏醯）-3-( 3，4 一二氟苯某）—3 — (2 —羥乙某）nit咯啶之合成 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------------tr------^ (請先聞讀背面之注意事項再填{2^頁) -260 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_^_ 五、發明説明（258) 藉實例5 · 2之方法並使用（一）_3_ (3，4一 二氟苯基）一3 — (2_羥乙基）吡咯啶（R，R) —二 一對位-茴香醯酒石酸鹽予以製備。 3 8.3 1-(3，4，5 -三甲氣某苯醯）一3—( 3，4 —二氟苯基）~ 3 ~ (2 —甲焼礎藤氧基乙基）Π比 咯啶之合成 藉實例2 . 5 · 2之方法並使用1 _ ( 3，4，5 — 三甲氧基苯醯）一3_ (3，4 一二氟苯基）一3_ (2 一羥乙基）吡咯啶（由（一）_3_ (3，4 —二氟苯基 )一3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R) _二一對位一 茴香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物。 3 8-4 1-(3，4，5-三甲氧基苯醯）一3-( 2_ (4 -（1Η —苯並咪唑—2_基—胺某）昵啶一 1 一某）乙某）一 3 —（3，4 一二氟苯某）吡咯啶之合成 藉實例37 . 1之方法並使用1— (3，4，5 -三 甲氧基苯酿）一3— (3 ，4_二氟苯基）一3 -（2_ 甲烷磺醯氧基乙基）吡咯啶（由（一）一3 —（3 ，4 — 二氟苯基）一3_ (2_羥乙基）吡咯啶（R，R) _二 -對位-茴香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化 合物。 3 8.5 1-(3，4，5 —三甲氣某苯醯）一3 —（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） I-----1----^.------ΐτ-----.1^ (請先閱讀背面之注意事項再填頁) -261 - 附ί —(A):第85115760號專利申請案中文說明書修正頁 民國87年3月呈 五、發明説明（259) 修止衫}年飞 補羌 '__ 2--— ( 4 一（ 1 晖 一 2 甲華 1 — 1Η —苯並咪 哩—2 —棊—胺赛_丄哌啶-1-某）7·某）一 3 — (3， J —二氟苹基）啦啶之合成 藉實例38 . 2之方法並使用(3，4，5 -三 甲氧基苯醯）—3~ (2 -（4一（1H —苯並咪唑一 2 一基—胺基）哌啶-1—基）乙基）_3 一（3，4 一二 氣苯基）吡咯啶（由（一）一 3 —（3，4 一二氟苯基） 一 3 -（2 -羥乙基）吡咯啶（R，R)—二—對位一茴 香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物，熔點 101 — 106。。。 窗例3 9 —1- (3，4，5 —三甲氢某苯醯）一3-(2-(4 — L—1 — ( 1 Η —咪哗一 2 —基甲基）-1 Η -苯並 I I - I I - I I - -I 1 I- - - II - - —1— X ^ 1 、1' / * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _2—基一胺基）P报啶—1 一某）乙某）_3 —（3，4 — 二氟苯基）肶咯啶之合成 經濟部_央標隼局肩工消費合作社5-聚
3 9.1 1— (3，4，5-三甲氧基苯醏f 2_ (4 - (1 —（1 一苌基一1H —咪哗一2 —基甲基 )-1 Η -苯並咪唑一 2 —某-胺基）哌啶一 1 _基J乙 本it張尺及適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -262 - 料郷ίΗ^_
於卡画遇科典赛(n2s ) ( 210X297今_ I 2S I
53 > ^ Nj A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（262)
41.1 1— (3，4，5—三甲氧基苯醯）_3—（ 2 — (4 — (1 —（5 —氯基_吩一2 —基甲某）一 1H —苯並咪唑—2 —基一胺基）哌啶—1—基）乙基）一 3 一（3，4_二氟苯基）吡咯啶之合成 藉實例37 . 2之方法並使用1 一（3，4，5 -三 甲氧基苯醯）一3 — (2 —（4 — (1H —苯並咪唑一2 —基—胺基）峨陡_1一基)乙基）—3— (3 ’ 4 — 一 氟苯基）吡咯啶及5 -氯基-2 -(氯甲基）睡吩予以製 備，於矽膠上純化並以1/2甲醇/乙酸乙酯洗提後，即 得標題化合物：熔點，110 — 120°C«Rf = 0.40 (矽膠，1/2甲醇/乙酸乙酯）。 4 1.2 1— (3，4，5 —三甲氣基苯醯）一3 —( 2— (4— (1—（5 —氯某_吩—2 —基甲基）-1H —苯並咪唑-2-基-胺基）哌啶-1一基）乙基）一3 —(3，4 一二氟苯基）吡咯啶甲烷碏酸鹽之合成 將1— (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）一3 — (2 — 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------;--^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫木頁) -265 - A7 ___ B7_^__ 五、發明説明（263) (4 — (1 一（5 -氯基瞎吩一 2 -基甲基）—1H —苯 並味嗤—2 —基一胺基）呢陡一 1 一基）乙基）—3—( 3，4 —二氟苯基）吡咯啶（1 21克，1 · 61毫莫 耳）及甲烷磺酸（0 . 23毫升，3 . 54毫莫耳），乙 酸乙酯（90毫升），及甲醇（10毫升）結合並予攪拌 。1 8小時後，過濾，再將濾液於真空中蒸發以得餘留物 。將餘留物以乙醚碾磨以得固狀物。繼而將溶劑傾析，再 將乙醚加入。而後藉過濾法收集固狀物，再於真空中，於 8 2 °C下乾燥，即得標題化合物。 C 30H 42C 9. F 2N 5〇 4S . 2CH3S03H · 1 . 8 H20之元素分析計算值：C*50.52; Η ’5.54 ;N，7. 18。實測值：C，50. 67 ;Η，5.38;Ν，7.22β 啻例4 2 1 - ( 3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 - ( 2-(4- ----.------^------、玎---^---^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫4A./) 吩 2 .1.1-某 甲 基 Η 1Χ 唑 咪 並 苯 基 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 啶呢 基 胺 基 乙 基 3 苯 氟 二 啶 咯吡 本紙浪尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -266 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 264)
4 2.1 1— (3，4，5—三甲氣某苯醯）一3—（ 2—（4 — (1—(睐吩一 2 —基甲基）一1H-苯並咪 唑一2 —基一胺基）呢啶一1—某）乙基）—3_ (3， 4 —二氟苯某）吡咯啶之合成 藉實例37 . 2之方法並使用1_ (3，4，5—三 甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1H —苯並咪唑一2 —基一胺基）哌啶—1—基）乙基）一3 -（3，4 —二 氟苯基）吡咯啶及2 -（溴甲基）睡吩（.T. Am. Chem. Soc. . ：Z丄1201-1204 (1949))予以製備，即得標題化合 物。 實例4 3 1 — (3，4，5 —三甲氣基苯藤）~ 3 ~ ( 2 ~ ( 4 ~ (ΐ — (2 —乙氧某乙某）一 1H —苯並咪唑一2 —某— 胺某）Ρ成啶—1 —某）乙某）-3 —(吡啶—2 —基）吡 咯啶 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ----------^------1Τ·------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫孓寊) -267 - A7 B7 五、發明説明（265)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙酯之合成 藉實例1 . 1之方法並使用2 -吡啶乙腈予以製備， 即得標題化合物：熔點；86 . 5 — 88 . 0°ς; Rf = Ο . 46 (矽膠，1/2乙酸乙酯/己烷）。 C15H18N2〇4之元素分析計算值·· C，6 2 . 06 ; H，6·25;N，9.65;實測值··C，62·23 Η，6.27;Ν，9.66ο 4 3.2 (3 —(吡啶-2 —基）—5-合氣基吡咯啶 一 3 —基）一乙酸乙酯之合成 藉實例1 . 2之方法並使用3 —氰基一 3—(吡啶一 2 —基）戊二酸二乙酯予以製備，即得標題化合物： Rf=0.31 (矽膠，乙酸乙酯/甲醇）。 C13HleN2〇3之元素分析計算值：C 6 2.8 9； Η 6 · 5 0 ； Ν 11. 28;實測值： C 6 2 · 5 4 ； Η 6 · 5 0 ； Ν 11.18» (請先閱讀背面之注意事項再填ΐίτ,ΗΚ ) .裝- 訂 線 本紙張尺度適用t國國家揉準（CNS ) A4*t格（210Χ297公釐） ~ 268 ~ 五、發明説明（266) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 3 • 3 3 — ( 吡 啶 一 2 棊 ) — 3 — ( 2 — 羥 乙 基 ) 吡 咯 陡 Ζ △ 成 藉 實 例 1 • 3 之 方 法 並 使 用 3 — ( 吡 啶 — 2 — 基 ) — 5 — 合 氧 基 一 吡 咯 淀 — 3 — 基 ) 乙 酸 乙 酯 予 以 製 備 即 得 標 題 化 合物 : 熔 點 ’· 5 0 — 5 5 X 〇 4 3 4 1 ( 3 » 4 y 5 二 甲 氧 棊 苹 酿 ) 3 ( 吡 畴 _ 2 荸 ) 3 ( 2 羥 乙 基 ) 吡 咯 啶 之 成 藉 實 例 1 • 4 1 之 方 法 並 使 用 3 — ( 吡 啶 — 2 一 基 ) — 3 — ( 2 — 羥 乙 基 ) 吡 咯 啶 予 以 製 備 t 即 得標 題 化 合 物 ： 熔 點 1 5 2 • 0 — 5 5 • 0 f R f = 0 • 2 3 ( 矽 膠 » 3 % 甲 醇 / 二 氯 甲 烷 ) P C 2 1 Η 2 β N 2 〇 5 • 0 • 3 0 Η 2〇之元素分析計算值： :C 6 4 .37； Η 6 • 8 4 N 7 • 1 5 0 實 測 值 • C 6 4 • 7 1 f Η 6 - 8 7 ： N 7 * 0 5 〇 4 3 5 1 ( λ > 4 > 5 二 甲 氧 棊 苹 醯 ) 3 3 _ ( 吡 啶 2 基 ) 3 ( 2 舍 氧 華 7, 荸 ) 卩ft 咯 之 成 將 草醯 氯 ( 0 • 3 2 克 > 2 • 2 7 毫 莫 耳 ) tie 與 二 氣 甲 院 ( 6 毫 升 ) 結 合 9 再 冷 卻 至 — 6 0 °C 而 後 邊 保 持 溫 度 於 一 5 0 °C 以 下 » 邊 將 二 甲 亞 m ( 0 • 3 9 克 1 4 • 9 9 毫 莫 耳 ) 之 二 氣 甲 院 ( 1 毫 升 ) 溶 液 逐 滴 加 入 〇 完 全 加 入 後 » 攪 拌 5 分 鐘 〇 再 將 1 — ( 3 f 4 t 5 — 三 甲 氧 基 苯 醯 ----------装------、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -269 - Α7 ___Β7 五、發明説明（267) )—(3 -(吡啶一 2 —基）—3 —（2 -羥乙基）吡咯 啶（2 . 27毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液加入， 並攪拌1 5分鐘。將反應冷卻至- 7 8弋，再將三乙胺（ 11.3毫莫耳）逐滴加入。而後令反應加溫至室溫，再 携泮3 0分鐘。繼而將反應混合物倒至水中。將此混合物 以二氯甲烷萃取。而後將有機層分離出，於硫酸鈉上乾燥 ’並予過濾及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於矽膠 上進行色層分離，即得標題化合物。 43.6 1— (3，4，5 —三甲氣其苯 2 — (4_ (1— (2 —乙氧基乙基）~ι η —苯並咪唑 ~2 —基一胺基）呢陡一 1一基）乙基）一3 —(社陡一 2 —基）吡格啶之合成 將1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 —(吡啶 一2 —基）_3—（2 —合氧基乙基）紕略陡（0 · 24 毫莫耳），（1_(2 —乙氧基乙基）~ιη —苯並咪唑 基）胺（0.28毫莫耳），及 於甲醇（5毫升）中結合。6小 0 · 15克，2 . 4毫莫耳）加 。1 8小時後，將2莫耳濃度氫 入。1小時後*過減，將濾液中 於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公兼）
------·----^! (請先閲讀背面之注意事項再填iifiIW 訂 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 —2—基）（呢陡一4 — 3Α分子篩（約1 2克） 時後，將氰基氫硼化鈉（ 入，再於惰性氣層下攪拌 氧化鈉之二氯甲烷溶液加 之諸層分離，再將有機層 於真空中蒸發，即得標題 -270 - A7
請 先 閲 Λ 項 再 填 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3 2毫莫耳）與丁酮（40 0毫升）結合。再將（R， R)—二—對位一茴香醯酒石酸鹽（3 2毫莫耳）之丁酮 (80毫升）溶液加入》而後加熱至迴流。15分鐘後， 冷卻至室溫及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物與丁酮 (1 000毫升）及甲醇（43 0毫升）結合，並予加熱 。再將甲醇（約1 00奄升）加入。而後徐緩冷卻至室溫 以得固狀物。1 8小時後，將固狀物過濾。再將固狀物由 丁酮/甲醇（8 0毫升/8 0毫升）中予以再結晶，即得 本紙张尺度適用中國國家棣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -271 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7__五、發明説明（269) (―)一3 —（4一氟苯基）一3 —（2 —羥乙基）吡咯 啶（R，R) -二一對位一茴香醯酒石酸鹽。〔α〕尸= —98 . 9 (c = 〇 · 70，甲醇）。使用 CHIRALPAKAD 2 5公分X 0 . 4 6公分柱並以戊烷/乙醇/甲醇/三乙 胺（80/15/10/0 . 1)洗提（流速1 · 0毫升 /分鐘）以對3，4，5 —三甲氧基苯醯胺衍生物之分析 樣品進行高效能液體色層分離分析，結果指出有9 9 . 6 %之對映體過量，（99 .6% ee)，由（一）一3 一（4 —氟苯基）一 3 —（2 —羥乙基）吡咯啶（R，R )一二一對位一茴香醯酒石酸鹽中所製之3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺之逗留時間爲2 3 . 0分鐘，由（+ ) — 3 一（4 一氟苯基）一3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R )一二—對位一茴香醯酒石酸鹽中所製之3，4，5 —三 甲氧基苯醯胺之逗留時間爲15.4分鐘》 4 4.2.1 ( + )— 1-(3，4，5— 三甲氧某茏 醯）—（3 —（4 —氟苯基）-3 — (2 -羥乙某）吡臨 啶之合成 藉實例2 4 . 4之方法並使用（一）—3 — (4 —氣 苯基）一 3 -（2 —羥乙基）吡咯啶予以製備，即得標題 化合物。 44.2.2 (+)—1—（3，4，5—三甲氬某茏 醣）一（3 — (4 -氟苯基）—3 — (2 —羥乙某）吡哝 ----------^----：--tT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -272 - 經濟部十央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（270) 啶之合成 將（一）一 3 —（4 —氟苯基）一3 — (2 —羥乙基 )吡咯啶（R，R)-二一對位-茴香醯酒石酸鹽（ 5 . 0克，8 . 0毫莫耳）及碳酸鈉（3 . 39克，32 毫莫耳）於乙酸乙酯/水（4 1/1 2 5毫升）中結合》 再於冰浴中冷卻，而後將3，4，5 -三甲氧基苯醯氯（ 1 . 94克，8 · 4毫莫耳）之乙酸乙酯（60毫升）溶 液加入。2小時後，加溫至室溫。1 8小時後，將諸層予 以分離，再將有機層以1莫耳濃度氫氯酸溶液萃取兩次， 以飽和水性碳酸氫鈉溶液，水，而後鹽水萃取兩次。繼而 將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾及於真空中濃縮以得 餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以1/2 0甲 醇/乙酸乙酯洗提，乾燥後，即得標題化合物：熔點； 55 — 60 °C"Rf = 0 .28 (矽膠，1/20 甲醇 / 乙酸乙酯）。〔《〕？=+36.7° (1.04,氯仿 44.3 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3—( 4 一氟苯基）一 3 — (2 —甲烷碏醯氣基乙基）吡咯啶之 合成 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用（+ ) — 1— (3， 4，5 —三甲氧基苯醯）_3 —（4 一氟苯基）一3—( 2 -羥乙基）吡咯啶予以製備，即得檩題化合物：Rf == 0 . 47 (矽膠，1/20甲醇/乙酸乙酯）。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐〉 ----------裝-- (諳先閱讀背面之注意事項再填頁) 訂 線 -273 - 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 _B7_^_五、發明説明（271) 44.4 1_(3，4，5—三甲氣基苯醯）一3—( 2—（4 一（1 一（2_乙氣基乙基）一1H —苯並咪唑 —2 -基一胺基）哌啶一 1—基）乙某）—3 —（4 一氟 苯某）吡咯啶之合成 藉實例16 . 7之方法並使用1— (3，4，5 —三 甲氧基苯酿）一 3 —（4—氟苯基）一3— (2 —甲院礎 醯氧基乙基）吡咯啶（1 . 0克，3 . 5毫莫耳）（由（ + ) — 1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (4 — 氟苯基）一3 -（2_羥乙基）吡咯啶中所製）及（1 一 (2 —乙氧基乙基）—1H —苯並咪唑_2 -基）（哌啶 一 4 一基）胺（1 . 6克，1 . 6毫莫耳）予以製備，即 得標題化合物。 實例4 5 1— (3 ，4，5-三甲氧基苯醯）_3—（2~ (4 — (1_ (3 — (4 —氮某苯氩某）丙某）—1H —苯並咪 唑一 2 —某—胺某）哌啶—1—某）乙基）—3 — (3， 4 _二氟苯基）吡咯啶 -------.---^------ΐτ------ (請先閱讀背面之注意事項再填if」育) In------------------I___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -274 - ..ΊΤ . A7 B7 五、發明説明（272)
2 — (4 — (1 -（3 -（4 —氟基苯氣基）丙某）—1 Η —苯並咪唑一 2 -某—胺某）脈啶一1 一基）乙基）一 3 — (3，4 一二氟苯基）吡咯啶之合成 經濟部中央標準局負工消费合作社印家 將1一（3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 — (4 — (1Η -苯並咪唑一 2 -基一胺基）哌啶一 1—基 )乙基）—3 -（3，4 一二氟苯基）吡咯啶（0 . 48 克，0 . 78毫莫耳），1 一氯基一 3 -（4 一氟基苯氧 基）丙烷（0 . 15克，0 · 78毫莫耳），三乙窄基銨 化氯（0.01克），氫氧化鈉（2 _0克），水（2毫 升），及二氯甲烷（4毫升）結合。再加熱至約35 °C。 1 8小時後，將乙酸乙酯（1 〇 〇毫升）加入，再將諸層 予以分離。而後將有機層以水性飽和碳酸氫鈉及鹽水萃取 。再將有機餍於硫酸鈉上乾燥，並予過濾及於真空中蒸發 以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以3/1 本紙張尺度遥用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 275 - A7 B7 五、發明説明（273) 乙酸乙酯/甲醇洗提，即得標題化合物 (矽膠，3/1乙酸乙酯/甲醇）。
R 0.20 45 2 苯醯）一 3 2 _( 4 二（1 _ ( 3 —4—了氣_基_^ 氧某）丙基）一 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 1Η -苯並咪邮-?·-某一胺基）—Jt缠—i —基）乙某） 二3 — (3 ，4 一j=l氧苹棊λ—啦咯烷碏酸鹽之合成 將1— (3，4，5_三甲氧基苯醯）一3 — (2~ (4 一（1— (3 -（4 一氟基苯氧基）丙基）—1H — 苯並咪唑—2 —基一胺基）哌啶—1-基）乙基）—3 — (3，4-二氟苯基）吡咯啶（0 . 70克，0 . 91毫 莫耳），甲烷磺酸（0.19克），及乙酸乙酯（25毫 升）結合，再於室溫下攪拌以得固狀物。藉過濾法收集固 狀物，再於真空中，於8 2 °C下乾燥，即得標題化合物； 熔點；155-165 -CeCuHwFsNsOs· 2 C Η 3 S03H · 1 · 8Η20之元素分析計算值： C 54.27;Η 6 . 0 3 ； Ν 7.03;實測值 ：C 5 4 · 5 0 ； Η 5 - 8 7 ； Ν 7·〇6。 製備例8 串谠碏酸 2 —甲碏醯乙酯 將甲磺醯乙醇（7 · 7克，62 . 〇毫莫耳）及Ν ’ Ν —二異丙基乙胺（8 · 02克，62 . 〇毫莫耳）於二 氯甲烷（5 0毫升）中結合》冷卻至〇°c ’再將甲院礎酸 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 * 之 注 意 事 項 再 填 Η Λ 頁 訂 線 -276 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 A7 __B7_^_ 五、發明説明（274) 氯（7 . 81克，68 . 2毫莫耳）加入。而後加溫至室 溫。3小時後，將反應混合物以水及水性5%碳酸氫鈉溶 液萃取》再將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真 空中蒸發，即得固狀之標題化合物：熔點；5 5 — 5 7X； 〇 啻例4 6 Ί 一（3，4，5 — 三甲氣基苯醯）一3 ——— 厂1 — (2 —甲磺醯乙基）一1H —苯並咪嗥——其— 防某）呢陡—1_基）乙基） 一 3— (3，4一二氣苹y )吡咯啶
A 9, . 1 1— (3，·4，5—三甲氧基苯醉）一3 — 9— (4 一（1 一（2 —甲攝醯乙基）一]Η —苯並陕眺 _9 一某一胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一3 一（·？，/ _ 一苹，茏某）吡咯啶之合成 將1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2-(4 一（ 1 Η —苯並咪哩—2 _基—胺基）呢陡一 1 基 )乙基）一 3 —（3 ’ 4 —二氟苯基）紕咯啶（1 . 51 ^紙张尺度適用中關家搞率（CNS) (21GX297公瘦） ~ -277 - ^^11^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫L貪) 經濟部中央標準局員工消費合作社印«. A7 B7 五、發明説明（275) 克，2 . 44毫莫耳）與四氫呋喃（20毫升）結合》再 使用乾冰/丙酮浴冷卻至_ 7 8 °C，而後將另丁基鋰溶液 (3 . 94毫升，1 . 3莫耳濃度之己烷液，5 . 12毫 莫耳）加入。30分鐘後，將甲烷磺酸2 —甲磺醯乙酯（ 0 . 60克，2 . 93毫莫耳）溶液加入。令其加溫至室 溫，而後加熱至迴流。4 8小時後，冷卻至室溫，再將水 加入。繼而將諸層予以分離。將水性層以乙酸乙酯萃取四 次》再將有機層結合，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於 於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分 離並以5/0·5/94.5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲 烷洗提，即得標題化合物：Rf = 0 . 54 (矽膠，5/ 0.5/94.5甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷）。 46.2 1-(3，4，5—三甲氣某苯醯）一3~f 2— (4— （1- (2 —甲碏醯乙基）一1H-苯並咪 一 2_基-胺某）哌啶一 1—基）乙基）—3— ，a 一二氟苯某）吡咯啶甲烷碏酸鹽之合成 將1 一（3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2~ (4 一（1— (2 —甲磺醯乙基）一1H —苯並咪唑—2 一基—胺基）呢淀—1—基）乙基）—3— (3，4—二 氣苯基）吡咯啶（1 . 0克，1 . 38毫莫耳）與乙酸乙 酯（50毫升）結合。再將甲烷磺酸（0 . 27克， 2 · 76毫莫耳）加入。而後加熱至迴流。1小時後，冷 卻至室溫並予攪拌。40小時後，將乙醚（1 50毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------·--^------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫1頁) -278 - A7 B7 五、發明説明（276) — 加入以得固狀物。重覆地，將溶劑傾析，將乙醚加入，其 後收集固狀物並於真空中乾燥，即得標題化合物。
(4— (1 —（2 —氤乙某）-1H —苯並睐唑一 2 ： 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 二棊—胺某）哌啶—1 —基）乙某）一3— ，4 一二 氣苯基）吡咯晾之合成 將1— (3，4，5—三甲氧基苯醯）一3 —（2 — (4 一（1H-苯並咪唑—2-基—胺基）哌啶一 1 一基 )乙基）一3 —（3，4 —二氟苯基）肶咯啶（ 〇 · 145克，〇 . 23毫莫耳）與四氫呋喃（5毫升） 結合。再使用乾冰/丙酮浴冷卻至- 7 8。(：，而後將另丁 基鋰溶液（〇.22毫升，1.3莫耳濃度之己烷液， 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -279 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印輦 A7 ____B7五、發明説明（277) 〇 . 28毫莫耳）加入。30分鐘後，將丙烯腈（ 0 . 015克，0 . 28毫莫耳）加入。令之加溫至室溫 ，而後加熱至迴流。1 2小時後，將水加入，並將諸層分 離。再將水性層以乙酸乙酯萃取三次。繼而將有機層結合 ，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾及於真空中蒸發以得餘留物 。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以3/0.5/96 _ 5甲醇/濃氫氧化銨/二氣甲烷洗提，即得標題化合物 :Rf = 0 . 6 1 (矽膠，5/0 . 5/94 . 5 甲醇/ 濃氫氧化銨/二氯甲烷）。 4,7 2 1— (3 ，4，5 — 三甲氣某苯醯）一3-( 2 — (4 — (1 —（2 —氛乙基）一1H —苯並咪唑一2 二基-胺基）_啶一 1 一基）乙某）_3 - (3，4-二 氟苯基）吡咯啶甲烷碏酸鹽之合成 將1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 —（2 — (4— (1 一（2 —氰乙基）一1H —苯並咪唑一 2 —基 _胺基）哌啶一 1—基）乙基）一 3 —（3，4 —二氟苯 基）吡咯啶（0 . 11克，0 . 16毫莫耳）及甲烷磺酸 (0 . 033克，0 . 34毫莫耳）於乙酸乙酯（5毫升 )中結合，並予攪拌。12小時後，將乙醚（100毫升 )加入以得固狀物。傾析，再將乙醚加入。繼而收集固狀 物，並於真空中乾燥，即得標題化合物。 r 啻例4 8 _ϋ__ 本紙張尺度適用中國固家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------1------訂·------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫頁) .—__^^: -280 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_:_ 五、發明説明（278) 1— (3，4，5 —三甲氧基苯酿）~ 3 ~ (2 — (4 — (1— (2_合氧基丁基）一1H —苯並咪唑_2 -基— 胺某）哌啶一1—基）乙基）一3— (3，4_二氟苯基 )舭咯啶
4 8.1 1 一（3，4，5 —三甲氣基苯醯）一3—( 2_ (4_ (1-（2 -合氧基丁基）—1H-苯並咪唑 —2 -基—胺基）呢陡—1~•基）乙基）—3 — (3 ’ 4 一二氟苯某）吡咯啶之合成 藉實例37 . 2之方法並使用1_ (3，4，5 —三 甲氧基苯醯）一 3 — (2 — (4 — (1H —苯並咪唑一2 —基—胺基）哌啶-1—基）乙基）—3 — (3，4 一二 氟苯基）吡咯啶及1 —溴基—丁一 2 _酮予以製備，即得 標題化合物：Rf = 0 . 30 (矽膠，4%甲醇/乙酸乙 酯）。 4 8.2 1-(3，4，5 —三甲氣基苯醯）-3—（ 2 — (4-（1一（2 —合氧某丁基）—1H —苯並咪唑 —2 -某—胺某）哌啶—1—基）乙某）—3 -（3，4 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 281 — ----------^----^---1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫) A7 B7 五、發明説明（27.9) 一二氟茏某）吡咯啶氣氛酸鹽之合昧 將1一（3，4，5—三甲氧基苯醯）一3—(2~~ (4一（1— (2 —合氧基丁基）一1H —苯並咪哩~2 —基—胺基）哌啶—1—基）乙基）一3 -（3，4~二 氟苯基）吡咯啶（1 . 38克）與甲醇（1〇〇毫升）結 合。再將氫氣酸溶液（1 . 9 0毫升，4莫耳濃度之.二囉 烷液）加入並予撹拌。1 8小時後，於真空中蒸發以得餘 留物。將餘留物與甲醇（5毫升）結合並予快速攪拌。而 後將乙醚（2 0 0毫升）加入。2小時後，將溶劑傾析， 再將乙醚加入。1 8小時後，收集固狀物，並於真空中， 於65 °C下乾燥，即得標題化合物：熔點；180 -18 4。。》 實例4 9 n· n I n n I - - n I I I n 丁 .0¾ 、? (讀先閲讀背面之注意事項再填-fL頁) ----- .......... r s _ 1 一（3，4，5 —三甲氣某苯酿)-3-(2-(4-
本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -282 - 五、發明説明（280) 4 9. A7 B7 1 3 —氰某一3 -(吡啶一 3-某）戊二酸 二乙酯之合成 藉實例3 · 1 . 2之方法並使用3 —吡啶乙睛予以製 備，即得檩題化合物。 4 9. 2 3-氤某-3-(吡啶—3 -某）戊二酸 二乙酯之合成 將3 -吡啶乙腈（25克，21 2毫莫耳）與四氫呋 喃（2 0 0毫升）結合。再使用乾冰/丙酮浴冷卻至 —70 °C，而後邊保持反應溫度於約一68 °C以下，邊將 請 先 閲 讀 背 面 冬 I 事 項 再 填 裝 雙（三甲基甲矽烷基） 濃度之四氫呋喃液，4 入時，將反應混合物加 後經由套管將上述溶液 之速率轉移至已冷卻（ 毫升，762毫莫耳） 。再令其於室溫下攪拌 銨溶液令反應中止，再 呋喃。將已蒸發之反應 層於硫酸鎂上乾燥，並 物。將餘留物於矽膠上 /己烷洗提，即得標題 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 訂 線 胺化鈉溶液（4 3 5毫莫耳）逐 溫至室溫，再令 以不使反應溫度 -5 °C )之溴乙 之四氫呋喃（5 。1 8小時後， 於真空中蒸發以 混合物以乙醚萃 予過濾，及於真 進行色層分離並 化合物。 3 5毫升，1莫耳 滴加入，當完全加 之攪拌1小時。而 升至約1 5 °C以上 酸乙酯（8 4 · 5 0 0毫升）溶液中 使用飽和水性氯化 移去大部分之四氫 取兩次。再將有機 空中濃縮以得餘留 以1 / 1乙酸乙酯 4 9.2 (3 —(吡啶一 3 —某）一 5 -合氣某吡 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -283 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 A7 Γ--- - Β7_'_ 五、發明説明（281) lig — 3 —基）乙酸乙酯之合成 藉實例1 . 2之方法並使用3 —氰基一 3 —(吡啶~ 3 -基）戊二酸二乙酯予以製備，即得標題化合物。 H 2 . 2_3 —(吡啶-3 —某）一 5-合氬某 陡_ ~ 3 —某）乙酸乙酯之合成 將3 —氰基—3 —(吡啶一 3 —基）戊二酸二乙酯（ 50克’ 172毫莫耳）及氯化鈷（π)六水合物（ 81 . 8克，344毫莫耳）於甲醇（500毫升）中結 合。邊以冰浴保持溫度於或低於2 0°C，邊將氫砸化鈉（ 65.1克，1.72莫耳）分次加入。完全加入後，令 反應混合物於室溫下靜置。1 8小時後，將反應混合物於 真空中蒸發以得餘留物。藉加入氯化銨及〇·5莫耳濃度 水性氫氧化鈉溶液以令反應混合物之反應中止。再使用1 莫耳濃度水性氫氯酸溶液以調整中止反應之反應混合物之 p Η至約8。令其通過赛力特矽藻土中過濾，再將水性濾 液以二氯甲烷萃取兩次。而後將有機層結合，於硫酸鈉上 乾燥’並予過濾，及於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物 於矽膠上進行色層分離並以二氯甲烷/甲醇10/1洗提 ，即得標題化合物。 C請先閲讀背面之注意事項再填今.，<育) .裝_ 訂 線 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（282) —5~合氧基一吡咯啶一 3 —基）乙酸乙酯予以製備，即 得標題化合物。 4 9.3.2 3—(吡啶一 3 -基）一3— (2 -羥乙 基）吡咯啶之合成 將氫化鋰鋁（4 . 0克，1 〇 5毫莫耳）與無水四氫 呋喃（200毫升）結合。再將（3-(吡啶一 3 -基） —5 —合氧基一吡咯啶一3 —基）乙酸乙酯（1 3 . 0克 丨 ，52 . 4毫莫耳）之無水四氫呋喃（1〇〇毫升）溶液 徐緩加入。完全加入後，加熱至迴流。4小時後，於冰浴 中冷卻。繼而將水（4毫升）以不使反應混合物之溫度升 至20°C以上之速率逐滴加入。冷卻至1 〇°c，再將2莫 耳濃度水性氫氧化鈉溶液（4 . 0毫升）加入。繼而將水 (16毫升）加入，並予攪拌。16小時後，令反應混合 物過濾，再將濾液於真空中濃縮以得水性層。再以二氯甲 烷萃取，並將水性層低壓凍乾以得餘留物。將餘留物與二 （ 氯甲烷及甲醇結合》過濾，再將濾液於真空中蒸發，即得 檩題化合物。 4 9.3.3_3 -（Hit 陡一 3_基）~ 3 — (2 - 經乙 某）吡咯啶之合成 將氫化鋰鋁（2 . 65克，70毫莫耳）及3 -(吡 陡一 3 —基）一5 —合氧基— Π比略陡一3 —基）乙酸乙酯 (7 . 2克，35毫莫耳）於無水四氫呋喃（1〇〇毫升 ----------^—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫卩頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（210Χ297公釐） -285 - A7 B7 五、發明説明（283) )中結合。再加熱至迴流。1 2小時後，將反應混合物冷 卻，再將氫化鋰鋁（2 . 65克，70毫莫耳）加入。 2 0小時後，於冰浴中冷卻。再將水（8毫升）以不使反 應混合物之溫度升至2 0°C以上之速率加入。繼而冷卻至 10 °C，將2莫耳濃度水性氫氧化鈉溶液（8 . 0毫升） 加入。再將水（1 6毫升）加入並予攪拌。1小時後，將 反應混合物過濾及以二氯甲烷萃取。再將水性層蒸發以得 餘留物。將餘留物與二氯甲烷結合，通過賽力特矽藻土中 過濾，再將濾液於真空中蒸發，即得標題化合物。 4-9.4 1一（3，4，5 -三甲氣某苯醯）一3 -ffiL啶一3 —某）一(2~羥乙基）吡咯啶之合成 藉實例5 . 2 . 2之方法並使用3 —(吡啶一3 —基 )一 3 — (2 —羥乙基）吡咯啶，3，4，5 —三甲氧基 苯酸氯’及碳酸氫鈉予以製備，再於砍藤上進行色、層分離 並以二氯甲烷/甲醇5 / 1洗提，即得標題化合物。 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 ---------—裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫>*貧) A 9 . 5 1-(3，4，5-三甲氣基苯醯1-;^—广 吡啶一3 —某）一3 —（ 2 —甲烷磺醯氧某甚、吡咯啶 之合成 將1 一（3 ’ 4，5 —三甲氧基苯醯）一 3 —(妣陡 —3—基）一 3 — (2-羥乙基）吡咯啶（〇 . 45克， 1 . 16毫莫耳）於二氯甲烷（6毫升）中結合。於冰浴 中冷卻*再將甲烷磺醯氯（0 . 015毫升，1 . 15毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -286 - A7 B7 五、發明説明（284) 莫耳）及三乙胺（0 . 032毫升，1 . 6毫莫耳）加入 。1小時後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以鹽水萃取 β再將諸層予以分離，將水性層以二氯甲烷萃取兩次。繼 而將有機層結合。於硫酸鎂上乾燥，並予過爐，及於真空 中蒸發，即得標題化合物》 4—9_^_6_1. C 3__，4，5 —三甲氧基苯醅）一3 — f 2 — (_4 —（1一（2 —乙氧基乙基）一1 η —苯並咪晦 —2~基一胺基）呃啶一Ί 一基）乙某）一 ? — f腑晚— 3 —基）吡咯啶之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1一（3，4，5 -三甲 氧基苯醯）一 3 -（吡啶一3 —基）一3 -（2 —甲烷磺 醯氧基乙基）吡咯啶及（1_ (2 —乙氧基乙基）—1H 一苯並咪唑—2 —基）（哌碇一 4 一基）胺予以製備，即 得標題化合物。 請 先 閱 讀 背 之 注 項 再 填 Η i 裝 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 製備例9 (1- (5 -經甲基眹喃一？·-某甲某）-1H -苯並眯 哗一2 —基）（呢啶一 4~某）胳 將（1 Η -苯並味哩一2 —基）（1 一乙氧幾基一呢 啶一 4 —基）胺（10. 94克，37. 9毫莫耳），碳 酸鈉（6. 03克，57毫莫耳），及5 —氯甲基一 2 — 糖酸乙酯（12 . 88克· 68 . 3毫莫耳）於二甲基甲 醢胺（115毫升）中結合。再加熱至約70 °C» 18小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -287 - 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（285) 時後，將反應混合物冷卻，再倒至水中以2/1乙酸乙醋 /甲苯萃取四次。而後將有機層結合，並以鹽水萃取。再 將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中 濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以 2 0%丙酮/二氯甲烷洗提。將含產物之溶離份結合，再 於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物以乙醚碾磨以得固狀 物。藉過濾法收集固狀物，以乙醚潤洗並予乾燥以得（1 —(5 -（乙氧羰基）呋喃_2 -基甲基）—1H —苯並 咪唑—2 —基）（1—乙氧羰基哌啶—4 一基）胺。將分 析樣品（0 . 3克）由乙酸乙酯/己烷（約1毫升/4毫 升）中予以再結晶，即得（1 一（5 —（乙氧羰基）呋喃 一 2 —基甲基）一 1H —苯並咪唑一2 —基）（1 一乙氧 羰基哌啶—4 —基）胺：熔點；133 — 135 °C。 C23H28N405之元素分析計算值：C 6 2.71; Η 6 . 4 1 ； Ν 12·72;實測值： C 62.69;Η 6 . 2 9 ： Ν 12.66。 將1 一（5-(乙氧羰基）呋喃一 2 —基甲基）— 1Η —苯並咪唑一2_基）（1—乙氧羰基哌啶一4 —基 )胺（1 . 0克，2 . 27毫莫耳）與四氫呋喃（10毫 升）結合。再將氫化鋰鋁溶液（2 . 3奄升，1莫耳濃度 之四氫呋喃液，2 . 3毫莫耳）逐滴加入。5 . 5小時後 ’將反應混合物以二氯甲烷稀釋，再藉將葛樂伯氏鹽（硫 酸鈉十水合物）徐緩分次加入令反應中止直至氣體停止稀 釋出爲止》而後將二氯甲烷及賽力特矽藻土加入並予攪拌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------丨$------ΐτ—^-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫 >頁) 1 _L _____ -288 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 A7 __ B7 _'_ 五、發明説明（286) ，再予過濾，將固狀物以二氯甲烷潤洗，並於真空中蒸發 以得餘留物•將餘留物於矽膠上進行色層分離並以4 0 % 丙酮/二氯甲烷洗提以得餘留物。由乙酸乙酯/己烷中再 結晶後，即得（1 一（ 5 —羥甲基呋喃—2_基甲基）一 1H -苯並咪唑一 2 -基）（1 一乙氧羰基哌啶一 4 一基 )胺：熔點；1 3 8 - 1 4 0。0。C21H2eN404之元素 分析計算值：C 6 3 . 3 0 ； Η 6.58; N 14.06。實測值：C 63.29; H 6 . 5 0 ； N 14.06。 根據歐洲專利申請書〇 393 738 A1之步 驟’將（1~ (5 —羥甲基呋喃一 2 —基甲基）一1H — 苯並咪唑—2 —基）（1-乙氧羰基哌啶一 4 一基）胺以 氫氧化鉀於異丙醇中水解，即得檫題化合物。 眚例5 0 4，5 —三甲氣某茱醯）一3 — (2—（4—一 ~雜甲基映喃一？. 一某甲基）一1H —苯並咪_ ~胺某）哌啶-1 一甚）乙某）—3 —苯基11比_ 張尺度適财關家樣準（cns )八4祕（2iQx2g7公康） I--------^----.--tr------^ (請先閱讀背面之注意事項再填气i.頁) -r 、 _ : / -289 - Α7 Β7 五、發明説明（287)
----------赛—. (请先閲讀背面之注意事項存填寫iΛ寅) Η —苯並咪唑一 2 —某一胺某）哌啶一 1 一 3 —苯基吡咯啶之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1 一（3 ’ 4 ’ 5 氧基苯醯）一 3 —（2 -甲烷磺醯氧基乙基）一 3 < &彳nit咯 吡咯啶（由（一）—3 —苯基一3—（2 —羥 彐甲 苯棊 ΐτ 啶（R，R)—二一對位一茴香醯酒石酸鹽中所 1一（5 —羥甲基呋喃一2 —基甲基）_1H — 製）及（ 並咪嗤 苯 -2 —基）（哌啶 4 一基）胺予以製備，即得標題彳匕θ
本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） -290 - 五、發明説明（288) A7 B7
L1- · 1——1 .—-—d，,_!，. 5 ：τ.ϋ氧某茏赫 1 — ·? 一苹 基一3 -（2 —鏗乙某）吡咯啶之今t 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將3 —苯基一 3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（1 . 8毫 莫耳）及碳酸鈉（0 . 76克，7 . 2毫莫耳）於乙酸乙 酯/水（1 0毫升/1 0毫升）中結合。邊携样邊將2， 4，5 —三甲氧基苯醯氯（1 . 1克，；I . 8毫莫耳）之 乙酸乙酯（1毫升）溶液加入。18小時後，將諸層予以 分離，並將水性層以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將有機層結 合，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發以得餘 留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以9/1乙酸乙 酯/乙醇洗提，即得標題化合物。 51.2 1 —（2，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 —苯 某一3 — ( 2 —甲烷碏醯氣基乙基）吡咯啶之合成 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用1一（2，4，5 — 三甲氧基苯醯）_3_苯基一3 —（2_羥乙基）吡咯啶 (0 . 33克，0 . 81毫莫耳）予以製備’即得標題化 合物+。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填^1(頁) •裝. 訂 線 -291 - 五、發明説明（289) 5 .3 2-(4-( A7 B7 -(2，4，5-三甲氧基苯醯）—3- (2 —乙氣基乙基）_1 Η —苯並咪哗 -2 —某—胺某）哌啶—1—某）乙某）_3 -苯某吡咯 陡之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1— (2，4，5 —三甲 氧基苯醯）一3-苯基—3 -（2 —甲烷磺醢氧基乙基） 吡咯啶及（1 一（2 —乙氧基乙基）—1Η —苯並咪唑— 2 —基）（哌啶一 4 —基）胺予以製備，即得標題化合物 請 先 聞 讀 背 之 注 2 Ά 裝
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -292 - 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 ____B7____ 五、發明説明（290) I啶之合成 藉實例21 . 1之方法並使用1 一（3，4，5 -三 甲氧基苯醯）一 3 -（2_ (4 —（1H —苯並咪唑—2 _基_胺基））（呢淀—1 一基）乙基）一 3—苯華耻略 啶（由（一）一 3 —苯基一 3 —（2 —羥乙基）吡咯啶（ R，R) _二一對位一茴香醯酒石酸鹽中所製）及2 —氣 乙基氰甲醚（藉美國專利第4，156，683號之方法 所製）予以製備，即得標題化合物。 製備例1 0 (1 一（4 —合氧某戊某）一 1 Η —苯並咪唑—2 —甚、 _(脈啶-4 -某）胺氤碘酸鐮 將（1Η -苯並咪唑—2 —基）（哌啶一 4 —基）胺 (25毫莫耳），四氫呋喃（130毫升），及水（40 毫升）結合。再將碳酸氫鈉（7 5毫莫耳）加入，而後於 冰浴中冷卻。繼而將二碳酸二特丁酯（5 0毫莫耳）之四 氫呋喃（20毫升）溶液逐滴加入。再加溫至室溫。18 小時後，將反應混合物於真空中濃縮以移去大部分之四氫 呋喃，再將濃反應混合物與二氯甲烷結合。而後以水，繼 而鹽水萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於 真空中蒸發，以得（1 一（特丁氧羰基）—1Η_苯並咪 唑—2 -基）（1 一（特丁氧羰基）哌啶一 4 一基）胺： 將（1 一（特丁氧羰基）-1Η —苯並咪唑—2 -基 )(1 一（特丁氧羰基）哌啶一 4-基）胺（3. 2克， 本紙張尺度通用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ------_ΐτ------φ. f碕先閎讀背面之注意事再填頁} -293 - A7 ______B7_^_五、發明説明（291) 7 . 7毫莫耳）與四氫呋喃/水（200毫升/200毫 升）結合。再將1莫耳濃度水性氫氧化鈉溶液（8 . 4毫 升，8 . 4毫莫耳）加入。而後加熱至迴流。18小時後 ，將反應混合物於真空中濃縮以形成固狀物。以水稀釋， 使用1莫耳濃度水性氫氯酸溶液以調整pH至約7，藉過 濾法收集固狀物，再予乾燥，以得（1 H —苯並咪哩—2 —基）（1 一（特丁氧羰基）哌啶一 4 一基）胺：Rf = 0 . 38 (矽膠，20/1乙酸乙酯/甲醇）。 將（1H —苯並咪唑—2 —基）（1 一（特丁氧羰基 )哌啶一 4 一基）胺（3 · 5毫莫耳）與四氫呋喃（45 毫升）及二甲基甲醯胺（5毫升）結合*於冰浴中冷卻， 再將氫化鈉（0 . 21克，60%之油液，5 . 22毫莫 請 先 閱 讀 背 之 注
I 裝 頁 訂 耳）加入 小時後，將5 -氯基戊_ 2 —酮，乙撐縮酮 (0 . 79毫升，5 . 22毫莫耳）及四正丁基銨化溴（ 1 12毫克，0 · 35毫莫耳）加入，再加溫至室溫。繼 而加熱至迴流。18小時後，冷卻，將氫化鈉（0 · 1克 )及5 —氯基戊_2_酮，乙撐縮酮（0 . 50毫升）加 入，並再度加熱至迴流。2 4小時後，於乾冰/丙酮浴中 冷卻’再將飽和水性氯化銨溶液加入。繼而加溫至室溫， 再將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液稀釋。而後於真 空中濃縮以移去大部分四氫呋喃，再以乙酸乙酯萃取三次 。而後將結合之有機層以水，而後鹽水萃取，將有機層於 硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。 將餘留物於矽膠上進行色層分離，並以5 %甲醇/二氯甲 本紙张尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） u 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -294 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ___B7_.五、發明説明（292) 烷/0 _ 1%飽和水性氨溶液洗提，以得（1— (4_合 氧基戊基）一1H-苯並咪唑一2—基）（1一（特丁氧 羰基）哌啶一4 —基）胺，乙撐縮酮。 將（1 一（4_合氧基戊基）_1H —苯並咪唑一 2 -基）（1一（特丁氧羰基）哌啶一4-基）胺，乙撐縮 酮（0 . 9克，2 . 0毫莫耳）與二氯甲烷（20毫升） 結合。於冰浴中冷卻，再將氫碘酸（0 . 53毫升，57 %，4 . 0 5毫莫耳）加入。繼而加溫至室溫。0 . 5小 時後，將水加入，再加熱至迴流。1 8小時後，冷卻至室 溫，再於真空中蒸發，即得標題化合物。 啻例5 3_ --------:--^-------1Τ------i: (請先閱讀背面之注意事項再填气 >夏) ......Irk_________ f l— (3 ， 4 ， 5— 三甲氣某苯醯 ） 一3— （2— (4-(1 一（4 —合氣某戊某）~1H -苯並咪唑一 2 -基一 胺某）哌啶一1一某）乙某）一3-苯基吡咯啶
2 — (4 -（1 一（4 —合氬某戊基）一 1Η —苯並咪睞 —某一胺某）_啶一 1 一基）乙基）一 3-苯基吡蜞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -295 - 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（293) 啶之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1 一（3 ’ 4 ’ 5 —三甲 氧基苯醯）一 3 —苯基一 3 — ( 2 —甲烷磺醯氧基乙基） 吡咯啶（由（_) — 3 —苯基_3_ (2-羥乙基）吡咯 啶（R，R)—二一對位—茴香醯酒石酸鹽中所製）及（ 1一（4 一合氧基戊基）—1H -苯並咪唑—2 —基）（ 哌啶- 4 一基）胺氫碘酸鹽予以製備，即得標題化合物。 啻例5 4 1— (3，4，5 — 三甲氣某苯醯）—3 — (2 — (4 -(1 一（2 —乙氣某乙基）一 1H —苯並咪唑一2 —基一 胺某）脈啶一 1 一某）乙某）一 3 —（吡啶一 4 一基）吡 咯啶
二乙酯之合成 藉實例49 . 1 . 2之方法並使用4 —吡啶乙腈予以 製備，於矽膠上進行色層分離並以乙酸乙酯/己烷1/1 洗提後，即得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----^------^------,訂----Μ--^ (讀先閲讀背面之注意事項再填1各頁) 、 ........1_________ -296 _ A7 B7 4 五、發明説明（294) 2 (3_(吡啶—4 一某）—5 —合氧某肶咯啶 二ι_3 —某）乙酸乙酯之合成 藉實例49 . 2 . 2之方法並使用3 -氰基一 3 —（ 吡啶—4 一基）戊二酸二乙酯予以製備，即得標題化合物 :Rf = 0 . 46 (矽膠，8%甲醇/二氯甲烷）。 5 A . ^ 3 —（吡啶—4 —基）一3 —（2 —羥乙基） 肶咯啶之合成 藉實例49 . 3 . 3之方法並使用3 -（吡啶—4 — 基）一 5 —合氧基—吡咯啶—3 -基）乙酸乙酯予以製備 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 再 填 产' i 裝 ，即得標題化合物：R f /二氯甲烷）。 0 . 2 3 (矽膠 %甲醇 訂 -54.4 1 —( 4 5 - Ξ甲_氧.I苯醯）-3 — H比陡一4 —基）一3 — (2 —羥乙基）1略·插之合成 藉實例5 . 2 · 2之方法並使用3 -(卩比陡_4 —基
G 線 經濟部中央橾隼局貝工消費合作杜印製 一 3 — (2 —羥乙基）—吡咯啶， 4 5 —三甲氧 基苯醯氯，及碳酸氫鈉予以製備，即得檩題化合物：R =0 . 42 (矽膠，8%甲醇/二氯甲烷）。 5 4 . -( 4 三甲氧碁^醯） 吡啶一 4 一一棊.二3 - _2_ - 甲U酿氧_基乙基）吡咯啶 之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） -297 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（295) 將1 一（3，4，5 —三甲氧基苯醢）一3—(耻陡 一4 一基）一3 — (2 —翔乙基）U比咯啶（〇 . 3 2克， 0 . 83毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（〇 . 46毫 升，2 . 64毫莫耳）於二氯甲烷（50毫升）中結合。 於冰浴中冷卻。再將甲烷磺醯氯（0 . 09 6毫升， 1 . 24毫莫耳）逐滴加入。1小時後，加溫至室溫.〇再 度於冰浴中冷卻，將N，N —二異丙基乙胺（〇 . 23毫 升，1 . 32毫莫耳），繼而將甲烷磺醯氯（0 . 096 毫升，1.24毫莫耳）加入。1小時後，將反應混合物 以二氯甲烷稀釋，並以飽和水性碳酸氫鈉溶液萃取。繼而 將有機層於硫酸鎂上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發， 即得標題化合物：Rf = 0 . 24 (矽膠，5%甲醇/二 氯甲烷/0.1%澳水性氨）。 5 4.6 1 一（3，4，5 —三甲氣基苯醯）一3— Γ 2-(4-(1 - ( 2 一乙氣某乙基）一1 Η —苯並咪唑 —2 —基-胺某）哌啶_1 一基）乙基）一 3 —(吡啶― 4 —基）肶咯啶之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1一（3，4，5 —三甲 氧基苯醯）—3 —(社陡_4 一基）一3 —（2_甲焼擴 酿氧基乙基）吡咯啶及（1— (2 —乙氧基乙基）-1H 一苯並咪唑—2_基）（哌啶—4 —基）胺予以製備，即 得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填1.Η頁) .裝. 訂 線 -298 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（296) 製備例1 1 2~甲氧基一5 —（ 1 H-四哗一 1 一某）苯醯氛 將2 —羥基一 5 —硝基苯甲酸（21 . 5克，117 毫莫耳），碳酸鉀（162 . 3克，1 . 174莫耳）， 及甲基碘（136 . 8克，96 . 4毫莫耳）於丙酮（ 500毫升）中結合·再加熱至迴流·18小時後，將反 應混合物冷卻至室溫，再將甲基碘（1 3 6 . 8克， 9 6 · 4毫莫耳）加入。再度地加熱至迴流》5 6小時後 ，將反應混合物冷卻至室溫，並予過濾，以丙酮潤洗，再 將濾液於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物由乙醇中再結 晶以得第二餘留物。將第二餘留物與氯仿（約1 〇 〇毫升 )結合，過濾，再將濾液於真空中蒸發，以得2~甲氧基 一 5 —硝基苯甲酸甲酯。Rf = 0 . 38 (矽膠，乙酸乙 酯/己烷1 / 1 ) · 將2 —甲氧基一 5 —硝基苯甲酸甲酯（13 . 3克， 63毫莫耳）與甲醇結合。再將5%碳上鈀（0 . 66克 )加入。於壓力儀器上，於50ps i下氫化。17小時 後，令之通過赛力特矽藻土中過濾以移去催化劑，再將濾 液於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物與二氯甲烷結合* 再以水萃取。而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾， 及於真空中蒸發，以得2 —甲氧基一 5 —胺基苯甲酸甲酯 •Rf = 0 . 18 (矽膠，乙酸乙酯/甲醇1/1)。 CieHnNOa之元素分析計算值：C 5 9.6 6; Η 6 . 1 2 ； Ν 7. 73» 實測值：C 59.44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ：I裝-- (讀先聞讀背面之注意事項再填气」頁) 訂 -299 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（297) ;Η 6 . 0 4 ； Ν 7.62。 將2 —甲氧基一 5 —胺基苯甲酸甲酯（3 . 94克， 21 . 7毫莫耳）及原甲酸三乙酯（12 . 8克， 86 · 7毫莫耳）於冰醋酸（20毫升）中結合。2〇小 時後’將反應混合物於真空中濃縮以移去乙醇。而後將冰 醋酸（20毫升）及叠氮化鈉（5 . 64克，86 . 了毫 莫耳）加入。再加熱至70 °C。1小時後，將冰醋酸（ 1 0毫升）加入，再持續加熱至7 0°C。另一小時後，將 反應混合物冷卻至室溫，以水（5 0 0毫升）稀釋。藉過 濾法收集固狀物，以水潤洗，並予乾燥，以得2 -甲氧基 —5— (1H_四唑一 1—基）苯甲酸甲酯。 將2 —甲氧基一5 —（1 Η —四唑一1 一基）苯甲酸 甲酯（2 . 86克，12 · 2毫莫耳）及1莫耳濃度水性 氫氧化鈉溶液（13 . 43毫升，13 . 43毫莫耳）於 甲醇/水（100毫升，5 : 1體稹/髖積）中結合◊再 加熱至迴流。4小時後，於真空中濃縮以移去大部分之甲 醇’再將水（5 0毫升）加入，使用1莫耳濃度水性氫氯 酸溶液以調整pH至約4。繼而於真空中蒸發以得固狀物 ，將固狀物以水漿化，並予過濾，及乾燥，以得2 -甲氧 基一5 —（1H —四唑一 1—基）苯甲酸。 另外，將2 —甲氧基一 5 —（1H —四唑~1_基） 苯甲酸甲酯（13 . 3克，56 · 8毫莫耳）與甲醇（ 1 5 0毫升）結合。再將1莫耳濃度水性氫氧化鈉溶液（ 62 . 5毫升，62 . 5毫莫耳）加入。而後加熱至迴流 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----Γ-----Μ-- (請先閱讀背面之注意事項再填'^丨.頁) 訂 -300 - A7 -------B7_— _ 五、發明説明（298) β 30分鐘後，將甲醇（50毫升）及水（50毫升）加 入’再持續於迴流下加熱。1小時後，於真空中濃縮以移 去大部分之溶劑。再使用1莫耳濃度水性氫氯酸溶液以調 整ΡΗ至約1至2以得固狀物，而後藉過濾法收集固狀物 ’以水潤洗，並予乾燥，以得2 —甲氧基—5 —（1Η — 四唑一1 一基）苯甲酸。 將2 —甲氧基一5 — (1Η —四唑一 1 一基）苯甲酸 (1 . 2克，5 . 5毫莫耳）與二氯甲烷（40毫升）結 合。再將草醯氯（0 . 72毫升，8 . 25毫莫耳）’而 後二甲基甲醯胺（3滴）逐滴加入。4小時後，於真空中 蒸發，並予乾燥，即得標題化合物。 啻例5 5 ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填1本頁) 、v- 1一甲氧基一5—（1Η-四啤一1—某）苯醯） -3-(2 — (4 — (1— (2 —乙氣某乙基）一1H —
A7 B7 五、發明説明（299) 基_)苯醯）_3 —苯基—3 — ( 2 -羥乙某）吡胳啶夕合 成 將（一)—3 —苯基一 3 —（2 —經乙基）卩比咯啶（ R ’ R) -二一對位一茴香醯酒石酸鹽（6 . 72克， 11 . 0毫莫耳）及碳酸氫鈉（4 . 87克，58毫莫耳 )於丙酮/水（5 0毫升/5 0毫升）中加入，於冰浴中 冷卻。再將2 —甲氧基一5 —（1H —四唑—1—基）苯 醯氯（1.66克，9 .9毫莫耳）之丙酮（1〇〇毫升 )溶液加入。3 0分鐘後，加溫至室溫。6 0小時後，令 反應混合物過濾，再將濾液以乙酸乙酯稀釋。而後將濾液 以飽和水性碳酸氫鈉溶液，而後鹽水萃取。再將有機層於 硫酸鎂上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。 將餘留物於矽膠上進行色層分離，並以乙酸乙酯，3%甲 醇/乙酸乙酯，而後5%甲醇/乙酸乙酯連續洗提，即得 標題化合物：Rf = 0 . 48 (5%甲醇/二氯甲烷）。 5 5.2 1—（2 — 甲氧基一5-(1Η — 四唑一1- 基）苯醯）一3—苯基—3— (2 —甲烧確醯氢基乙某） t肚咯啶之合成 藉實例2. 5 . 2之方法並使用1— (2 —甲氧基一 5 —（1H -四唾—1—基）苯醯）一3 -苯基—3—( 2 —羥乙基）吡咯啶（2 . 6克，6 . 50毫莫耳）及甲 院磺醯氯（0.8毫升，10.4毫莫耳）予以製備，即 得標題化合物：= 0 . 20 (矽膠，乙酸乙酯）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------^-- (請先聞讀背面之注意事項再填r产頁)
、tT 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 -302 - 經濟部中央樣準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（300) 55.3 1_(2 — 申氣基一5〜（111一四唑一；1_ 基）苯醯）一 3 ( 2 — ( 4一二X _1 — ( 2 —乙玺，葚 r.葚 )—]Η —苯並咪哩一2-基一胺華）d根啶—甚）乙 某）~ 3 _苯基社略·陡之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1- (2 —甲氧基一5 — (1H —四唑一 1—基）苯醢）一3 —苯基-3— (2_ 甲烷磺醢氧基乙基）吡咯啶及（1〜（2 —乙氧基乙基） 一 1 Η —苯並咪哩一 2 _基）（呢陡一4 —基）胺予以製 備，即得標題化合物。 官例5 6 1— (3 ，5 —二甲氧基一 4_ 二苯醯）一 3 — (4 — (1一（2 —乙氧基乙基）r~ 1 Η —苯並咪座二 —基—胺基）呢啶-1 -基）乙_基」-3 -茏某吡暖真
3 -苯基—3 —（2 —羥乙基）吡咯晚夕仝$ 將3-苯基—3 —（2 —羥乙基）吡咯啶（0 . 5〇 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填1.>頁) .I裝- -303 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 _____B7__ 五、發明説明（301) 克，2. 7毫莫耳）（藉由（一）一 3 -苯基—3- (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R) -二一對位一茴香醯酒石酸 鹽中萃取所製）及二氯甲烷（2 5毫升）結合》再將3， 5 —二甲氧基一 4 一羥基苯甲酸（〇 . 55克，2 . 78 毫莫耳），1 一羥基苯並三唑水合物（0 . 4克，2 . 9 毫莫耳）及1 一乙基一 3— (3 —二甲胺基丙基）碳化二 亞胺氫氯酸鹽（0 . 56克，2 . 9毫莫耳）加入。18 小時後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，再以飽和水性碳 酸氫鈉溶液，而後鹽水萃取。將有機層於硫酸鎂上乾燥， 並予過濾’及於真空中蒸發以得餘留物》將餘留物於矽膠 上進行色層分離並以甲醇/二氯甲烷/濃水性氨1/1〇 /0 . 1洗提，即得標題化合物：Rf = 0 · 74 (矽膠 ，甲醇/二氯甲烷/濃水性氨1/10/0 . 1)。 56 . 2. 1 —（3 ，5 —二甲氩某一4 —甲烷碏醯氣某 苯醯）—3 —苯基一 3 -（2-甲烷磺醯氧基乙基 (請先閱讀背面之注意事項再填气.-頁) •裝' 訂 j 線 啶之合成 將1— (3，5 —二甲氧基一4 一羥基苯醃）一 3 — 苯基_3 -（2—羥乙基）吡咯啶（〇 . 95克，2 . 6 毫莫耳）與三乙胺（1 . 〇毫升，7 . 7毫莫耳）於二氯 甲烷（1 5毫升）中結合。再以鹽一冰浴將反應混合物冷 卻至一5 °C。而後將甲烷磺醯氯（〇 . 45毫升，5 . 8 毫莫耳）徐緩加入。再加溫至室溫。1 8小時後，藉加入 冰以令反應中止。再將有機層分離出，以水性1莫耳濃度 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -304 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 ____B7_'_五、發明説明（302) 氫氯酸溶液萃取。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過 濾，及於真空中濃縮，即得標題化合物。 56.3 ] _ (3 ，5 —二甲氣某一4一甲烷碏醯氬某 苯—醯）-3- (2 - (4 - (1- (2 -乙氣某乙某）— 1 H —苯並咪唑-2 —某-胺基）腑啶_ 1 —基）乙基） 一_ 3 —苯某Ith咯啶之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1 一（3，5 —二甲氧基 一 4 一甲烷磺醯氧基苯醯）一3 —苯基一3 —（2 —甲烷 磺醯氧基乙基）吡咯啶及（1— (2-乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑一2 —基）（哌啶一 4 一基）胺予以製備 ，即得標題化合物。 5 6.4 1— (3，5 —二甲氣某一 4 —羥基苯醯）一 3 ~ ( 2 ~ (4 一（1— (2 -乙氣某乙基）—1H -苯 並咪唑—2 —基一胺某）腑啶一 1—某）乙基）一 3 —苯 某略症之合成 將1_ (3，5 —二甲氧基_4 一甲烷磺醯氧基苯醯 )—3— (2 —（4 — (1— (2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑—2 -基—胺基）哌啶—1 一基）乙基）一 3 一苯基吡咯啶（0 . 5毫莫耳）與甲醇（4毫升）結合》 再將碳酸鉀（0 . 5克）加入。18小時後，將1莫耳濃 度水性氫氧化鈉溶液（1奄升）加入，並以二氯甲烷萃取 •繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥*並予過濾，及於真空中 (請先閱讀背面之注意事項再填-fA頁) 裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -305 - A7 __B7 五、發明説明（303) 濃縮，即得標題化合物* 實例5 7
(請先閲讀背面之注意事項再填飞：一頁) ”二1——1 一（ 3，4 一二_甲氣惠—5_羥甚架押、一 3二莖碁一 3_—— ( 2 —經乙棊丄、搭啶之合成 .裝. 訂 將3 —苯基一 3 —（2 —羥乙基）吡咯啶（〇 . 5〇 克，2 . 7毫莫耳）（藉由（一）〜3 一苯基_3__ (2 —羥乙基）吡咯陡（R，R)—二〜對位-茴香醯酒石酸 鹽中萃取所製）與二氯甲烷（25毫升）結合β再將3， 4 —二甲氧基一 5 —羥基苯甲酸（〇 . 55克，2 . 78 毫莫耳），1 一羥基苯並三嗖水合物（〇 . 4克，2 . 9 奄莫耳）及1—乙基一3 - (3-二甲胺基丙基）碳化二 亞胺氫氯酸鹽（0 · 56克，2 . 9奄莫耳）加入。18 小時後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，再以飽和水性碳 酸氫鈉溶液，而後鹽水萃取。再將有機層於硫酸鎂上乾燥 本紙张尺度適用中國國家梯準（CNS )厶4说格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -306 - A/ B7 五、發明説明（3(M) ’並予過滅，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於矽 膠上進行色層分離並以甲醇/二氯甲烷/濃水性氨1 / 10/0.1洗提，即得標題化合物。 7 · 2——L·二.（3，4 —二甲氧笔—二5 —甲烷碏醯辑苓 苹-酸）一3 —苹一 3 —（ 2 —甲烷碏辑氣某乙某 請 先 閱 讀 背 啶之合成 將1 一（3 ’ 4 一二甲氧基一 5 —羥基苯醯）一 3 — 苯基-3 - (2 —羥乙基）吡咯啶（〇 · 95克，2 . 6 毫莫耳）及三乙胺（1 · 〇毫升）於二氯甲烷（1 5毫升 )中結合。再以鹽-冰浴將反應混合物冷卻至一 5 °c。而 .後將甲焼擴醯氣（0 . 45毫升，5 8毫莫耳）徐緩加 入。再加溫至室溫。1 8小時後，藉加入冰以令反應中止 。而後將有機層分離出並以水性1莫耳濃度氫氯酸溶液萃 取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中 濃縮，即得標題化合物。 項 再 填 i 裝 訂 0 線 經濟部中失梂準局貞工消費合作社印製 57.3 1_ (3，4 -二甲氧基一 5—甲烷碏脑氣其 苯酿）一3 —（2— (4 —（1一（2 —乙氧基乙華、— 1 Η -苯#眯唑一 2 —基一胺基）呢啶一 1 ~基）乙華、 -3 ~苯某蚍咯啶之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1 一（3，4~二甲氧基 一 5 -甲院礎酸氧基苯醯）一 3 —苯基一 3 — ( 2 ~甲烷 磺醯氧基乙基）社咯啶及（1 一（ 2_乙氧基乙基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Η)X297公釐） -307 - 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 A7 ____B7__ 五、發明説明（305) 1H —苯並咪唑一 2 —基）（哌啶一 4_基）胺予以製備 ，即得標題化合物。 5 7.4 1— (3 ，4 —二甲氣基一5 —甲烷碏醯Μ甚 苯酸）一3— (2 —（4— (1— (2 —乙氧基乙某）一 .1 Η -苯並咪唑-2 -某—胺基）哌啶—1 -基）乙某） 二_3 -苯基吡咯啶之会成 藉實例5 6 · 4之方法並使用1 一（3，4_二甲氧 基一 5 —甲烷磺醯氧基苯醯）一 3 — (2 — (4 —（1 一 (2-乙氧基乙基）_1Η_苯並咪唑_2—基一胺基） 哌啶—1-基）乙基）-3-苯基吡咯啶予以製備，即得 標題化合物。 眚例5 8 1 一（2— (4— 羧丙某）一5 —（1Η -四唑一1 一基 )苯醯）一3—（2 —（4— (1一（2 —乙氩某乙某） 二1Η -苯並咪唑—2 —某-胺基）哌啶-1—基）乙基 )一 3 —苯某吡咯晗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
^----------裝------訂丨.-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填「I頁) .， ^—___ V -308 - A7 B7 五、發明説明（306)
)苯醢）-3-苯基一3_(2-羥乙某）吡咯啶之合成 將1- (2 —甲氧基一 5 — (1H -四唑一1—基） 苯醯）_3 —苯基—3 — (2—羥乙基）吡咯啶（由（一 )—3-苯基一3- (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R)— 裝! (請先閲讀背面之注意事項再填> |頁) -------- I !—— . 、_ 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 2 · 0 克，5 . 1 )結合。再於冰浴 8毫升，1莫耳濃 2小時後，將反應 小時後，將諸層予 則以氯化鈉飽和並 於硫酸鈉上乾燥， ，將餘留物於矽膠 烷/ 0 . 5 %澳水 /甲醇結合。再於 甲烷中，過濾，蒸 線 二-對位-茴香醯酒石酸鹽中所製）（ 毫莫耳）與無水二氯甲烷（1 0 〇毫升 中冷卻。而後將三溴化硼溶液（1 7 . 度，17 . 8毫莫耳）加入並予攪拌。 混合物倒至冰水中，再強烈攬拌。1 8 以分離，再將有機層以水萃取。水性層 以二氯甲烷萃取。繼而將有機層結合， 並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留物 上進行色層分離並以5 %甲醇/二氯甲 性氨洗提以得餘留物•將餘留物與甲苯 真空中蒸發以得餘留物，令其溶於二氯 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -309 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 _______B7_' _ 五、發明説明（307) 發’與二氯甲烷結合，再度蒸發以移去餘留之甲苯，即得 標題化合物：熔點；86 — 96 -C«Rf = 0 . 37 (矽 膠’ 5%甲醇/二氯甲烷/〇 . 5%濃水性氨）。 5 8.2 1-(2 —（3 —乙酯某丙氣某）一5—( 1H —四啤一 1_基）苯醯）一3 —苯某一 3 - (2-羥 乙基）吡咯啶之合昽 將1 一（2_羥基一5 —（1H —四唑一 1 一基）苯 醯）—3 —苯基—3— (2 —羥乙基）吡咯啶（0 . 19 請 先 閲 讀 背 δ 之 注 意 事 項 再 填 ，丄 頁 裝 克，0 . 5毫莫耳）與 將碳酸鉀（82毫克， 乙酯基丙烷（0 . 21 )加入。而後於100 室溫。1 8小時後，將 ，水性1莫耳濃度氫氯 層於硫酸鈉上乾燥，並 物。將餘留物於矽膠上 甲烷/0.5%濃水性 0 . 2 8 (矽膠，5 % 氨）。 •5-3-.. 3_1_一（2 -（3- 乙酯某丙氬某）一5 — Γ _1Η —四唑—1—基）苯醯）一3 -苯某一 3 —（？，一田 訂 線 二甲基甲醯胺（ 0 . 6毫莫耳） 毫升，0 . 2 9 °C下加熱》2 . 反應混合物以乙 酸溶液，而後鹽 予過濾，及於真 進行色層分離並 氨洗提，即得標 甲醇/二氯甲烷 5毫升）結合。再 及1 —溴基—3 -克，1 . 5毫莫耳 5小時後，冷卻至 酸乙酯稀釋，以水 水萃取。再將有機 空中蒸發以得餘留 以5%甲醇/二氯 題化合物：R f = / 0 . 5 %濃水性 焼磺醯氧基乙基）吡胳啶之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -310 - A7 _____B7__ 五、發明説明（308) 將1- (2 - (3 —乙酯基丙氧基）—5 — (1H-四唑一1 一基）苯醯）—3 —苯基—3_ (2_羥乙基） 吡咯啶（0 . 15克，0 . 3毫莫耳）與二氯甲烷（5毫 升）結合。再於冰浴中冷卻。而後將N，N -二異丙基乙 胺（0 . 12毫升，86 . 5毫克，0 . 67毫莫耳）及 甲烷磺醯氯（0 . 035毫升，52毫克，0 . 46毫莫 耳）加入。2小時後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋並以 水性1莫耳濃度氫氯酸溶液，水，而後飽和水性碳酸氫鈉 溶液萃取。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於 真空中蒸發，即得檫題化合物：Rf = 0 . 23 (矽膠， 乙酸乙酯）。 5 8.4 1-(2 -（3 —乙酯基丙氣某）一 5—（ 1H — 四唑一1 一基）苯醯）一3 — (2 - (4 — (1 — (2_乙氬某乙某）一1H —苯並咪唑一2 —基一胺基） 哌啶—1 一某）乙某）—3 —苯基吡咯啶之合成 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注$項再填ΐτ'」頁) 藉實例1 . 6之方法並使用1— (2 -（3L乙酯基 丙氧基）一 5 —（1H —四唑一 1—基）苯醯）一3 —苯 基一 3— (2 —甲烷磺醯氧基乙基）吡咯啶及（1— (2 -乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑一2 —基）（哌啶一 4 -基）胺予以製備，即得標題化合物· B 8 . 5 1-(2-(3 -羧丙氣某）_5— (1H — 四哗—1 一基）苯酸）一 3~ (2~ (4_ (1— — 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -311 -
AT 4-1 五、發明説明（311) 氣甲烷稀釋並以鹽水萃取。再將有機層於硫酸鎂上乾燥， 並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於矽膠 上進行色層分離並以甲醇/二氯甲烷1/10 (含1%濃 水性氨）洗提，以得1 一笮酯基一 3_苯基—3 — (2 -甲烷磺醯氧基乙基）吡咯啶。 將1一苄醯基-3-苯基-3 - (2 -甲烷磺醯氧基 乙基）吡咯啶（10 .2克，25. 3毫莫耳）（ 1 . 34克，2 . 5毫莫耳），（1一（2 —乙氧基乙基 )一 1H —苯並咪唑—2 —基）（哌啶一 4 —基）胺（ 30 . 4毫莫耳）及N，N —二異丙基乙胺（18毫升， 1 0 1毫莫耳）於乙腈（300毫升）中結合。再加熱至 迴流。18小時後，於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物 於矽膠上進行色層分離，以得1 一笮酯基—3 -（2 —( 4 一（1 一（2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑—2_ 基一胺基）哌啶—1 一基）乙基）一 3 —苯基吡咯啶》 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 將1—苄酯基—3 - (2 —（4 — (1— (2 -乙氧 基乙基）—1H —苯並咪唑—2 -基—胺基）哌啶—1 — 基）乙基）—3 —苯基吡咯啶（6 . 35毫莫耳）及氫氧 化鉀（1 . 07克，19 . 0毫莫耳）於異丙醇（150 毫升）中結合。再將加熱至迴流。9 6小時後，將反應混 合物冷卻及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物以二氯甲 院（3 0 0毫升）稀釋，並以鹽水萃取。再將有機層於硫 酸鈉上乾澡，並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將 餘留物於矽膠上進行色層分離並以1〇%甲醇/二氯甲烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X29*7公釐） -314 - A7 _；__—_B7_'___ 五、發明説明（312) /0.1%濃水性氨/甲醇，而後5%澳水性氨/甲醇連 續洗提以得餘留物。將餘留物與二氯甲烷結合，過濾，以 飽和水性碳酸氫鈉溶液萃取，於硫酸鈉上乾燥，過濾，及 於真空中蒸發，即得標題化合物。 製備例1 2 . 2 _3_ (2 — (4~ (1- (2 — 乙氧基乙某）一1H —茏 並咪哩一 2_基—胺某）哌啶—1 一某）7,某）—3 —笼 請 先 閲 讀 背 面 之 注 3 裝 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 某吡咯啶 將3 —苯基一3— (2 —經乙基）D比咯啶（藉由（一 )一 3 —苯基一3— (2-羥乙基）吡咯啶（r，r> — 二-對位-茴香醯酒石酸鹽中萃取所製）及碳酸氫鈉（ 16 . 5克，197毫莫耳）於四氫呋喃/水（16〇毫 升/8 0毫升）中結合。再將二碳酸二特丁酯（3 3毫莫 耳）逐滴加入。1 6小時後，將反應混合物於真空中蒸發 以移去大部分之四氫呋喃，再以二氯甲烷萃取兩次。而後 將有機層結合，以水而後鹽水萃取，以得餘留物。將有機 層於硫酸鎂上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留 物。將餘留物於矽膠上進行色層分離以得1 一（特丁氧裁 基）—3 —苯基—3— (2 —經乙基）耻略陡。 將1 一（特丁氧裁基）—3 —苯基一 3 —（2 —經乙 基）吡咯啶（30毫莫耳）及三乙胺（8 . 2毫升， 59 . 2毫莫耳）於二氣甲烷（150毫升）中結合4再 於冰浴中冷卻。而後將甲烷磺醯氣（2 . 5毫升， 頁 訂 〇 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） -315 - A7 B7 五、發明説明（313) 3 2 . 6毫莫耳）加入。1 6小時後，將反應混合物以二 氯甲烷稀釋並以鹽水萃取。再將有機層於硫酸鎂上乾燥， 並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於矽膠 上進行色層分離以得1_ (特丁氧羰基）_ 3 —苯基一 3 一（2 —甲烷磺醯氧基乙基）吡咯啶。 將1_ (特丁氧羰基）_3 —苯基一3 — (2 -甲烷 磺醯氧基乙基）吡咯啶（2 5毫莫耳） (1 - ( 2 -乙 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 氧基乙基）—1H-苯並咪唑一2 —基）（哌啶—4 —基 )胺（30毫莫耳），及N，N_二異丙基乙胺（18毫 升，101毫莫耳）於乙睛（300毫升）中結合。再加 熱至迴流。1 8小時後，於真空中蒸發以得餘留物。將餘 留物於矽膠上進行色層分離以得1 -（特丁氧羰基）_ 3 —(2 — (4 —（1— (2 —乙氧基乙基）一1H-苯並 咪唑一 2_基一胺基）哌啶一 1 一基）乙基）—3 -苯基 吡咯啶。 將（1—特丁氧羰基）一 3 — (2_ (4 - (1_ ( 2-乙氧基乙基）-1H —苯並咪唑一2 —基—胺基）哌 陡—1 一基）乙基）一 3 -苯基卩比略淀（1 0毫莫耳）及 氫氯酸之二噁烷溶液（1 0毫升，4莫耳濃度，4 〇毫莫 耳）於二氯甲烷（150毫升）中結合。24小時後，於 真空中蒸發以得餘留物。令餘留物分界於二氯甲烷（ 3 0 0毫升）及飽和水性碳酸氫鈉溶液間。再將有機層分 離出，並以鹽水萃取•而後將有機層於硫酸鈉上乾燥，並 予過濾，及於真空中蒸發，即得標題化合物。 請 先 聞 讀 背 & 之 注 意 事 項 再 尽 頁 裝 訂 〇 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -316 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _______B7_^__ 五、發明説明（314) 製備例1 3 2 —甲硫某一5 — (1H —四唑一1 一某）苯甲酸 將2 -氟基一5 _硝基苯甲酸（藉Tetrahedron. 2 3, 404卜4045 (1967)之方法所製）（3 . 7克，2 0毫莫耳 )及硫代甲醇鈉（2 . 8克，40毫莫耳）於甲醇（60 毫升）中結合。再加熱至迴流》2 4小時後，將反應混合 物冷卻，使用水性1莫耳濃度氫氯酸溶液以調整p Η至約 2 ’再將反應混合物以乙酸乙酯萃取。繼而將有機層於硫 酸鎂上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發，以得2 -甲硫 基一 5 —硝基苯甲酸：Rf = 0 . 50 (矽膠，10%甲 醇/二氯甲烷）。 將2 —甲硫基_5_硝基苯甲酸（3 . 2克，15毫 莫耳），N，N —二異丙基乙胺（17 . 0毫升，100 毫莫耳）及甲基碘（12 · 45毫升，200毫莫耳）於 乙腈（50毫升）中結合。18小時後，將反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以鹽水萃取，將有機層於硫酸鎂上乾燥， 過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於矽膠上進 行色層分離並以2 0%乙酸乙酯/己烷洗提，以得2 —甲 硫基_5_硝基苯甲酸甲酯，Rf = 0 . 58 (矽膠， 30%乙酸乙酯/己烷）。 將2 —甲硫基_5 —硝基苯甲酸甲酯（2 . 9克， 12 . 7毫莫耳）與冰醋酸（100毫升）結合。再加熱 至90 °C，而後將鐵粉（5克）及水（20毫升）於約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^—I (請先閱讀背面之注意事項再填f.ri頁) b; 訂 線 -317 - 經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 A7 __B7__ 五、發明説明（315) 1 0分鐘期間加入。3 0分鐘後，在仍熱時，將反應混合 物過濾，再以水（5 0 0毫升）稀釋。而後將反應混合物 以乙酸乙酯萃取。再將有機層於硫酸鎂上乾燥，並予過濾 ，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色 層分離並以2 0%乙酸乙酯/己烷洗提，以得2 —甲硫基 —5 —胺基苯甲酸甲酯，Rf = 〇 . 51 (矽膠，30% 乙酸乙酯/己烷）。 將2 —甲硫基一5 —胺基苯甲酸甲酯（2 . 18克， 1 1 . 1毫莫耳）及原甲酸三乙酯（7 . 4毫升， 44 . 3毫莫耳）於冰醋酸（20毫升）中結合。形成黃 色固狀物後，將冰醋酸（40毫升）加入。50分鐘後， 將叠氮化鈉（2 . 9克，44 . 3毫莫耳）加入。繼而加 熱至7 0°C，2小時後，將反應混合物冷卻至室溫並予攪 拌。56小時後，於冰浴中冷卻，再以水（400毫升） 稀釋。1小時後，藉過濾法收集固狀物，以水潤洗，並予 乾燥，以得2 —甲硫基一5- (1H —四唑一 1 一基）苯 甲酸甲酯：Rf = 〇 90 (矽膠，10%甲醇/乙酸乙 酯）。 將2 —甲硫基—5 —（1H —四唑一1—基）苯甲酸 甲酯（0 . 5克，2 · 0毫莫耳）及1莫耳濃度水性氫氧 化鈉溶液（20毫升，20毫莫耳）於甲醇（20毫升） 中結合。2小時後，使用1莫耳濃度水性氫氯酸溶液以調 整P Η至約2，再以乙酸乙酯萃取。而後將有機層於硫酸 鎂上乾燥，並予過濾，及於真空中濃縮，即得標題化合物 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ri — (請先閲讀背面之注意事項再填寫：'.頁) 訂 -線 / -318 - 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（316) :Rf = 0 · 70 (矽膠，10%甲醇/85%氯仿/ 5 %乙酸）。 眚例5 9 1— (2 —甲硫基-5— (1H-四唑一1 一基）苯醯） —3 — (2 — ( 4 ~ ( 1 ~ (2—乙氧基乙基）—1H — 苯並四唑—2 —基—胺某）脈啶一1—某）乙基）—3 — 苯某吡咯啶
5 9 .1 1-(2- 甲硫某一 5 -( 1 Η - 四唑_ 1 — 基 ) 苯醯）-3 -（ 2 -(4 - C 1 - (2 - 乙氣某乙基 ) 1 H —苯並咪唑— 2 —基一 胺基） 呢η定一 1 一某）乙 華 ) -3 -苯某吡咯啶之合成 將3— (2 —（4— (1- (2 —乙氧基乙基）一1 H —苯並咪唑—2—基一胺基）呢淀—1—基）乙基）— 3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（一）一3 —苯基—3 —（ 2 —羥乙基）吡咯啶（R，R)—二一對位一茴香醯酒石 酸鹽中所製）（0.53克，1.0毫莫耳）（1·0毫 莫耳）與二氯甲烷（1 0毫升）結合。再將2 —甲硫基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填"頁) -裝 訂 線 -319 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 { 317) I I 5 — ( 1 Η — 四 唑 — 1 — 基 ) 苯 甲 酸 ( 0 • 2 4 克 » I I 1 • 0 毫 莫 耳 ) > 1 一 羥 基 苯 並 唑水 合 物 ( 0 • 1 6 克 1 1 » 1 2 毫 莫 耳 ) » N » N 一 二 異 丙 基 乙 胺 ( 0 3 4 毫 1 請 I 升 ， 2 , 0 毫 莫 耳 ) 9 及 1 — 乙 基 一 3 一 ( 3 — 二 甲 胺 基 先 閱 1 I 1 | 丙 基 ) 碳 化 二 亞 胺 氫 氯 酸 趨 Tm： ( 0 2 3 克 1 • 2 毫 莫 耳 背 Sr 1 | 之 1 ) 加 入 〇 1 8 小 時 後 1 將 反 ο*» 應 混 合 物 以 乙 酸 乙 酯 稀 釋 » 再 注 意 1 1 事 1 以 水 萃 取 〇 繼 而 將有 機 層 於 硫 酸 鈉 上 乾 燥 並 予 m 濾 > 項 再 1 | 及 於 真 空 中 蒸 發 以 得 餘 留 物 e 將餘 留 物 於 矽 膠 上 進 行 色層 填 1 Μ 1 分 離 % 即 得 標 題 化 合 物 〇 1 1 製 備 例 1 4 1 1 1 2 一 甲 磺 酶 一 5 一 ( 1 Η 一 四 唑 _ 1 _ 基 ) 苯 甲 酸 訂 將 2 — 甲 硫 基 — 5 — ( 1 Η 一 四 唑 — 1 基 ) 苯 甲 酸 1 I ( 0 6 8 克 0 2 9 毫 莫 耳 ) 3 0 % 過 氧 化 氫 ( 3 1 1 I 毫 升 ) 及 冰 醋 酸 ( 2 0 毫 升 ) 結 合 0 2 小 時 後 加 熱 至 1 線 1 1 0 0 °C 〇 2 小 時 後 冷卻 至 室 溫 再 將水 ( 2 5 0 毫 升, D ) 加 入 以 得 固 狀 物 〇 藉 過 濾 法 收 集 固 狀 物 9 再 予 乾 燥 » 即 1 1 得 標 題 化 合 物 • R f = 0 • 2 1 ( 矽 膠 > 1 0 % 甲 醇 / 1 1 8 5 % 二 氯 甲 燒 / 5 % 乙 酸 ) 0 1 1 I 窗例fi Γ 1 1 1 I 1 一 ( 2 — 甲 磺醯 一 5 _ C 1 Η 四 唑 - 1 _ 基 ) 苹 酿 ±_ 1 一 3 ___ ( 2 ( 4 1 ( 2 7, 氬某乙某） 1 Η 1 1 1 1 1 苹並 咪 畔 一 2 華 — 胺某） 哌啶 — 1 — 1 ) Ζ, 棊 ) 3 一 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)八4難_ ( 210x297公董） -320 - Α7 Β7 五、發明説明（318) 苯某砒胳啶
60.1 1—（2 — 甲碏醯一5—（111一四唑一1一 基）苯酿）一3 — ( 2 ~ (4 — ( 1 — (2 —乙氧基乙某 . 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫..-頁) 1Η —苯#眯唑一 2 —某一胺基）呢啶-1—某）乙 基」—3 _茱某ΠΗ:赂啶之合成 藉實例59 . 1之方法並使用3 —（2 —（4 一（1 —(2 —乙氧基乙基）—1Η —苯並咪唑—2~基一胺基 )哌啶一 1-基）乙基）—3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由 (一）—3 —苯基一 3— (2 -羥乙基）吡咯啶（R，R )一二一對位一茴香醯酒石酸鹽中所製）及2 —甲磺醯— 5 - (1Η-四唑-1—基）苯甲酸予以製備，即得標題 化合物。 製備例1 7 2 -甲氬某一5 — (5 -三氟甲某一 1 ft —四哗一 1 一基 )苯甲酸 將2 —甲氧基一 5 —胺基苯甲酸甲醋（1 · 8克， 10毫莫耳）及Utt陡（0 . 88毫升，毫莫耳）於四 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丁 -° 線 經濟部中央棟準局員工消費合作社印製 -321 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（319) 氫咲喃（1 0毫升）中結合。再於冰浴中冷卻。而後將三 氣乙酸酐（1 . 56毫升，11毫莫耳）加入。再加溫至 室溫。2小時後’將水加入，再將反應混合物以乙酸乙酯 稀釋。而後有機層分離出，以鹽水萃取，於硫酸鎂上乾燥 ’過濾，及於真空中蒸發，以得2_甲氧基一5 —三氟乙 醯胺基苯甲酸甲酯。 將2 —甲氧基—5 —三氟乙醯胺基苯甲酸甲酯（ 3 · 1克’ 15毫莫耳），三苯膦（5 . 2克，20毫莫 耳）及四氯化碳（3 0毫升）於四氫呋喃（3 0毫升）中 結合。再加熱至迴流。18小時後，將四氯化碳（1〇〇 毫升）加入，再持續於迴流下加熱。1 8小時後，於真空 中蒸發以得餘留物。將餘留物於短矽膠柱上進行色層分離 並以3 0%乙酸乙酯/己烷洗提，以得2 —甲氧基一 5 — (2 —三氟甲基一2 —氯亞胺基苯甲酸甲酯》 將2 —甲氧基一 5 —（2 —三氟甲基一 2 —氯亞胺基 苯甲酸甲酯（3 . 4克，12毫莫耳）及叠氮化鈉（ 3 . 12克’ 48毫莫耳）於冰醋酸（60毫升）中結合 。再加熱至7 0°C。3小時後，將反應混合物於冰浴中冷 卻，將水（800毫升）加入，並予攪拌以得固狀物。1 小時後，藉過濾法收集固狀物，並予乾燥，以得2 -甲氧 基_5— （5 —三氟甲基一1H —四唑一 1 一基）苯甲酸 甲酯：Rf = 0 . 58 (矽膠，30%乙酸乙酯/甲苯） 將2 —甲氣基一 5- (5 氟甲基一1 H —四唑 請 先 閱 讀 背 i 事 項 再 頁 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X29·?公釐） -322 - —四哩一 A7 B7 五、發明説明（ 320) 1 一基）苯甲酸甲酯（1 . 46克，5 . 27毫莫耳）及 水性氫氧化鈉溶液（2 0毫升，2莫耳濃度，4 0毫莫耳 )於甲醇/四氫呋喃（2 0毫升/1 0毫升）中結合。2 小時後，使用1莫耳濃度水性氫氯酸溶液以調整ρ Η至約 2。再將反應混合物以乙酸乙酯，而後二氯甲烷萃取。繼 而將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥，並予過濾，及於真空 中蒸發，即得標題化合物·· Rf = 0 . 55 (矽膠，85 %氯仿/10%甲醇/5%乙酸）。 實例6 1— (2 —甲氧基一5~ (5.—二氣甲基二· 1 一某）苯醯）一3 — (2 — (4 - (1 二一C 乙氧基_ 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 1¼ 丨1 -.1 頁 裝 訂 經濟部中夬樣準局員工消費合作杜印製 6 乙基）一 1 Η -苯並咪唑一 2 —某—胳基丄AJt-— 1 —基 )乙某）一3 —苯某吡咯啶
,〇ch3 (2 —甲氣某一 5 —（ 線 1H —四唑一 1 —某）苯醯）—3 —苯 Z·基）吡咯啶之合成 藉實例59·1之方法並使用3— (2 乇氟甲基_ -(2 -禪 (4 - ( 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -323 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_^_五、發明説明（321) —(2_乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑—2 —基—胺基 )哌啶_1 一基）乙基）_3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由 (一）—3_苯基—3-（2 -羥乙基）吡咯啶（R，R )—二一對位—茴香醯酒石酸鹽中所製）及2 -甲氧基一 5— (5 —三氟甲基一1H —四唑一1—基）苯甲酸予以 製備，即得標題化合物。 製備例1 8 2 —甲氧基一5 — (5-N，N-二甲胺基甲基一1H — 四唑一 1 一基）苯甲酸 將2 —甲氧基一5 —（1H —四唑一 1—基）苯甲酸 甲酯（0 . 12克，0 · 5毫莫耳）及埃契莫瑟氏鹽（N ，N —二甲基甲撐銨化碘）（0 · 28克，1 . 5毫莫耳 )於乙酸（5毫升）中結合。再加熱至迴流》8小時後， 於真空中蒸發，以得2 —甲氧基一5 — (5— N，N —二 甲胺基甲基一1H —四唑一 1—基）苯甲酸甲酯：Rf = 030 (矽膠，乙酸乙酯）。 實例6 2 1— (2 —甲氧基一5 - (5 — N，N -二甲胺基甲基一 1H —四哩—1—基）苯藤）~ 3 ~ ( 2 ~ ( 4 ~ ( 1 ~ (2 —乙氣基乙基）一1H—苯並咪唑—2 —基一胺基） 哌啶一 1—某）乙某）—3 —苯基吡咯啶 1^--------^------ΪΤ——^-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填气ίΑ頁) --1-^--r________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -324 - A7 B7 五、發明説明（322)
胺基甲甚一1Η —四唑一1 一基）苯醯）—3-(2- 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 裝 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 4 一（1一（2 —乙氣基乙基）一 1H —茏並咪唑一 基一胺某）呢陡—1 —基）乙基）—3 -苯基紕略陡之合 成 藉實例59 . 1之方法並使用3_ (2 — (4 — (1 一（2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑一 2 —基一胺基 )哌啶_ 1 —基）乙基）—3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由 (一）一 3_苯基一 3 —（2 -羥乙基）吡咯啶（R，R )_二一對位一茴香醯酒石酸鹽中所製）及2_甲氧基一 5— (5 — N，N —二甲胺基甲基一 1H —四唑一1—基 )苯甲酸予以製備，即得標題化合物。 製備例1 9 2 —甲亞碏醯一 5 —（1H_四唑一1—某）苯甲酸 將2 —甲硫基一 5 —（1H —四唑一1—基）苯甲酸 (0.50克，2.0毫莫耳），吡啶（20毫升）及水 (2 0毫升）結合。再於冰浴中冷卻•而後將苯基三甲銨 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )八4規格（210X297公釐） -325 - B7 五、發明説明（323) 化三溴（0 . 75克，2毫莫耳）及四氫呋喃（20毫升 )加入。再加溫至室溫》1小時後，將亞硫酸氫鈉（1克 )之水（1毫升）溶液加入·再將反應混合物以乙酸乙酯 而後二氯甲烷萃取。繼而將有機層結合，於硫酸鎂上乾燥 ，並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。標題化合物。 將餘留物於矽膠上進行色層分離並以乙酸乙酯，而後1 0 %甲醇/乙酸乙酯連績洗提，以得2 —甲亞磺醯一5 —( 1H -四唑一 1 一基）苯甲酸甲酯。 將2 —甲亞磺醯一 5 —（1H-四唑一 1—基）苯甲 酸甲酯（0 . 46克，1 . 73毫莫耳）及1莫耳濃度水 性氫氧化鈉溶液（30毫升，30毫莫耳）於甲醇（10 毫升）及四氫呋喃（1 0毫升）中結合。1小時後，使用 1莫耳濃度氫氯酸溶液以調整pH至約2，再以乙酸乙酯 而後二氯甲烷萃取》將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥，並 予過濾，及於真空中濃縮，即得標題化合物：Rf = 0.15(矽膠’10%甲醇/85%二氯甲烷/5%乙 請 先 閲 讀 背 A 之 注 意 事 項 再 填 i 裝 訂 線 酸 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 3 唑 咪 並 苯 3 6 例 實 醯 磺 亞 甲 51 旦 唑 四 基 醯 苯 啶 哌 X17 基 胺 啶 咯 吡 基 苯 基 乙 基 氧 乙 甚 乙 某 Η 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） -326 - 五、發明説明（324) 6 3 . A7 B7
SOCH3 (2 —甲亞碏醏一5 —（1H —四唑 一基）苯醯）一3 — (2 —（4 一（1— (2 — 7.氬基乙 基）—1 Η —苯#咪唑一 2 —基一胺某）哌晗—1 一某） 請 先 閱 1 1 I 讀 1 I Fi Λ 之 注 1 1 I 意 事 項 1 | 再 填 1 A • r** 頁 1 ___^ 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 乙基）一3—苯某吡咯啶之合成 藉實例59 . 1之方法並使用3 —（2 —（4 一（1 一（2 —乙氧基乙基）一 1Η —苯並咪唑一 2 —基一胺基 )哌啶—1—基）乙基）—3 -苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由 (一）一3 -苯基—3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R )—二一對位一茴香醯酒石酸鹽中所製）及2 -甲亞磺醯 _5 —（1H —四唑一1 一基）苯甲酸予以製備，即得標 題化合物。 製備例2 1 2 —甲氣基一5 —甲硫某苯甲酸 根據 J」Organometal 1 ic Chem. · 132. 3 2 1 ( 1 9 7 7 )之 方法，將4 一甲氧基硫基茴香醚（6 . 3毫升，45 · 3 奄莫耳）與四氫呋喃（9 0奄升）結合。再於冰浴中冷卻 •而後將正丁基鋰溶液（20毫升，2 . 5莫耳濃度， 訂 線 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -327 - 經濟部中央棣準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7 五、發明説明（325) 5 0毫莫耳）逐滴加入。2 . 5小時後，將反應混合物倒 至新鮮壓碎之乾冰上。再將乙醚加入，令乾冰散逸。繼而 將反應混合物以乙醚及水及0.5莫耳濃度水性氫氧化鈉 溶液（5 0毫升）稀釋。以再將諸層予以分離，將水性層 以乙醚萃取。再將水性層以12莫耳濃度水性氫氯酸溶液 (約9.0毫升）酸化。而後將酸化之水性層以乙酸乙酯 萃取三次。再將乙酸乙酯萃取液結合，以鹽水萃取，於硫 酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發，即得標題化合 物。 窗例6 4 1— (2_甲氧基一5_甲硫某苯酿）一 3 — (2 — (4 —(1— (2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑_2 —基 一胺基）脈陡一 1—基）乙基）一3 —苯某Pit略陡
fi 4 . 1 1- (2-申氧基—申硫基苯醯）一3 — (2 —（4一（1— (2 —乙氬某乙某）一1Η —苯並咪 唑一 2 —基一胺基）啶-1 一某）乙基）—3 -苯基吡 烙啶之合成 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1-:-------1------'玎--；----0 (請先聞讀背面之注意事項再填气.'頁) ------ -328 - 五、發明説明（326) A7 B7 藉實例59.1之方法並使用2—甲氧基一5—甲硫 基苯甲酸及3 - (2 — (4 —（1— (2-乙氧基乙基） —1 Η -苯並咪哩—2 -基—胺基）呢陡—1 —基）乙基 )一 3 —苯基Q比咯陡氣氛酸鹽（由（一）一3 —苯基一3 —(2 —羥乙基）吡咯啶（R，R)-二-對位一茴香醯 酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物。 製備例2 2 2 —甲氣基一 5 _甲亞碏醯苯甲酸 將2 —甲氧基一 5_甲硫基苯甲酸（6 . 82克， 34 . 4毫寞耳）與甲醇（65毫升）結合。再於冰浴中 冷卻。而後將亞硫醯氯（2 · 8毫升，38毫莫耳）徐緩 地逐滴加入。再加溫至室溫。1 8小時後，於真空中蒸發 以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以2 5% 己烷/二氯甲烷洗提，以得2 —甲氧基.一5 —甲硫基苯甲 酸甲酯：Rf = 〇 . 06 (矽膠，65%己烷/二氯甲烷 請 先 聞 讀 背 Λ 之 注 項 再 填 Η i 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 . c C 入 耳 6 1 液鈉加-莫 . {溶酸液克毫 ο 酯酸硝溶 6 3 { 甲氯亞 } 7 •鈉 酸氫將升 .6 化 甲性後毫 ο ，硫 苯水而 3 < 克將 基度。彳鹽 7 再 胺濃卻水鈉 6 ， I 耳冷之， .發 5 莫中} 酸 ο 蒸 I 2 浴耳原 C 中 基 1 冰莫黃鈉空 氧與於毫基酸真 甲} 再 3 乙碳於 | 耳。 將及 ， 2 莫合 5 . } 後 將毫結，後耳時 ,6 }克時莫小 外.克 7 小毫 2 另 5 2 3 5 3 。 , · · · · 入 克 1 ο 1 6 加 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -329 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 五、 發明説明（327) 1 I 克 9 2 • 7 毫 莫 耳 ) 及 1 莫 耳 澳 度 水 性 氫 氧 化 鈉 溶 液 ( 1 1 1 1 0 毫 升 ) 加 入 0 4 小 時 後 9 將 硫 酸 二 甲 酯 加 入 > 並 加 熱 1 1 至 迴 流 〇 2 4 小 時 後 9 冷 卻 至 室 溫 > 以 1 2 莫 耳 濃 度 氫 氯 1 I 請 1 1 酸 溶 液 酸 化 及 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 再 將 有 機 層 分 離 出 ) 以 鹽 先 閲 1 I ή I 1 水 萃 取 9 於硫 酸 鈉 上 乾 燥 並 予 過 濾 » 及 於 真 空 中 蒸 發 9 背 A 1 I 之 1 以 得 餘 留 物 〇 將 餘 留 物 於 矽 膠 上 進 行 色 層 分 離 9 並 以 乙 酸 注 意 1 事 1 乙 酯 / 己 烷 2 / 1 洗 提 9 以 得 2 — 甲 氧 基 — 5 — 甲 硫 基 苯 項 再 1 甲 酸 甲 酯 0 C ΘΗ 2 2 〇 3 S 之 元 素 分 析 計 算 值 填 1 裝 C 5 4 5 3 ; Η 9 5 • 0 8 〇 實 測 值 頁 '—^ 1 1 C 9 5 4 6 4 Η 4 9 5 0 1 1 將 2 — 甲 氧 基 — 5 一 甲 硫 基 苯 甲 酸 甲 酯 ( 3 0 克 9 1 1 1 4 1 毫 莫 耳 ) 吡 啶 ( 1 0 毫 升 ) 及 水 ( 1 0 毫 升 ) 訂 1 結 合 0 再 於 冰 浴 中 冷 卻 〇 而 後 將 苯 基 三 甲 鉄 化 三 溴 ( 1 I 5 8 4 克 1 5 5 毫 莫 耳 ) 分 次 加 入 〇 3 0 分 鐘 後 t 1 I 加 溫 至 室 溫 〇 3 小 時後 將 亞 硫 酸 氫 鈉 ( 1 • 6 克 ) 之 水 1 1 線 ( 4 毫 升 ) 溶 液 加 入 〇 1 0 分 鐘 後 9 將 1 2 莫 耳 濃 度 水 性 4. 1 氫 氯 酸 溶 液 ( 1 1 毫 升 ) 及 水加 入 〇 再 將 反 應 混 合 物 以 二 1 1 氯 甲 烷 萃 取 四 次 〇 繼 而 將 有 機 層 結 合 t 以 鹽 水 萃 取 9 於 硫 1 酸 鈉 上 乾 燥 9 過 濾 及於 真 空 中 蒸 發 以 得 餘 留 物 〇 將 餘 留 1 I 物 於 矽 膠 上 進 行 色 層 分 離 並 以 乙 酸 乙 酯 洗 提 > 以 得 2 — 甲 1 I 氧 基 一 5 — 甲 亞 磺 醯 苯 甲 酸 甲 酯 : 熔 點 f 6 4 — 6 6 °C 9 I 1 1 C 0H 1 2 〇 4 S 之 元 素 分 析 計 算 值 : C 9 5 2 • 5 2 t 1 1 1 Η 〇 > 5 • 3 0 〇 實 測 值 * C 9 5 2 • 5 1 » Η 9 5 • 3 7 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -330 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7__ 五、發明説明（328) 將2 —甲氧基一 5 —甲亞磺醯苯甲酸甲酯（2 · 37 克，1 2 . 0毫莫耳）與1莫耳濃度水性氫氧化鉀溶液（ 1 3毫升，1 3毫莫耳）結合。再加熱至迴流。2小時後 ，冷卻至室溫，再使用1莫耳濃度水性氫氯酸（1 4 . 5 毫升，14 . 5毫莫耳）以調整pH至約2。而後於真空 中蒸發以得固狀物。將固狀物與二氯甲烷結合並予攪拌。 繼而將溶劑傾析，再將二氯甲烷加入。而後再度傾析，並 與第一次傾析液結合，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於 真空中蒸發，即得標題化合物。 奮例fi 5 1— (2 —甲氣某一5 —甲亞碏醯苯醯）一 3 —（2 —（ 4二-(1— (2 —乙氧某乙某）一1 H—苯並咪唑一2- 基—胺基）呢啶—1 一某）乙某）—3 -苯某吡咯啶
3 5-^ 1——-甲氬甚—F；-甲亞確醯苯醢）一 3 一（2 — ( 4 — — (2 —乙氧某乙基）—iH —茏# 雖.嗤-2二基-胺基）顿啶—1 —某）乙基）-3—苯某 吡咯啶之合成 本紙張尺度剌t @ S家橾準（CNs]T4規^ ( 210 X29^7 -------·---^------'玎-------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫乂頁) ---- ------ . ί__ -331 A7 B7 五、發明説明（329) 藉實例5 9 . 1之方法並使用2 —甲氧基一 5 —甲亞 磺醯苯甲酸及3 — (2 —（4 — (1 一（2-乙氧基乙 基）—1H —苯並咪唑—2 —基—胺基）哌啶—1—基） 乙基）一 3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由— 3 —苯基 一 3— (2-羥乙基）吡咯啶（R，R)—二一對位一茴 香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物。 製備例2 3 請 先 閲 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 裝 2 —甲氧某一 5 —甲磺醯苯甲酸 將2 —甲氧基一5 —甲硫基苯甲酸甲酯（ 3 0克 頁 經濟部中央榇準局舅工消費合作社印製 毫升）結合。再於冰 酸（5 · 2 8克， 〇分鐘後，加溫至室 氯甲烷稀釋。再以飽 而後將結合之有機層 空中濃縮，以得餘留 並以5 %乙酸乙酯/ 與二氯甲烷結合，以 ，於硫酸鎂上乾燥， 。將餘留物由乙酸乙 訂 線 ，6 . 1毫莫耳）與二氯甲烷（50 浴中冷卻。而後將間位一氯基過苯甲 50%，1 . 53毫莫耳）加入。1 溫。1 8小時後，將反應混合物以二 和水性碳酸氫鈉溶液而後鹽水萃取。 於硫酸鎂上乾燥，並予過濾，及於真 物。將餘留物於矽膠上進行色層分離 二氯甲烷洗提以得餘留物。將餘留物 飽和水性碳酸氫鈉溶液而後鹽水萃取 並予過濾及於真空中澳縮以得餘留物 酯/己烷中結晶，以得2 —甲氧基一 5 —甲磺醯苯甲酸甲 酯：熔點；113-115 °C。 將2 —甲氧基_5 —甲磺醯苯甲酸甲酯（2 . 24克 2毫莫耳）與1莫耳濃度水性氫氣化鉀溶液（1 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -332 - A7 B7 五、發明説明（330) 毫升，10毫莫耳）結合。再加熱至迴流。2小時後，在 仍熱時過濾，於冰浴中冷卻，再藉將1莫耳濃度水性氫氯 酸溶液（1 1毫升）逐滴加入予以酸化以得固狀物。藉過 濾法收集固狀物，以水潤洗，並予乾燥，即得標題化合物 實例6 6 1 一（2 —甲氧某一5 —甲碏醯苯醯）一3 —（2 — (4 —(1— (2 —乙氣基乙某）一1Η —苯並咪哗一？. 一某 一胺某）哌啶—1 一某）乙某）一3 —苯某吡咯晗
請 先 閲 讀 背 之 注 項 再 填 Γ Τ、 頁 裝 訂 線 經 洗 部 中 樣 準 扃 Μ s- 消 費 合 作 社 fi β . 1 1- (2-甲氣某一5 —甲碏醯苯醯）—3 — 广？·一 (4 - (1- (2 —乙氣某乙某）一1Η -苯並咪 祕一 2 —某—胺某）哌啶一 1—某）乙某）一 3 —苯某吡 #晗之合成 藉實例59.1之方法並使用2—甲氧基一5—甲磺 酿苯甲酸及3 —（2 —（4 一（1 一（2 —乙氧基乙基） —1Η -苯並咪唑—2 —基-胺基）哌啶一 1—基）乙基 )一 3 -苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（一）一 3 —苯基一 3 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐〉 -333 - B7 B7 一對位一茴香醯 五、發明説明（331) —(2_羥乙基）吡咯啶（R，R 酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物 製備例2 4 3 —甲氣基一4 ，5_甲二氣某茏田@ 將3 —甲氧基一4，5 —二經基苯甲酸甲醋（ 0 _ 93克，4 . 6毫莫耳）及碳酸鉀（3 . 2克， 2 3 . 4毫莫耳）於丙酮（25毫升）及二甲基甲醯胺（ 25毫升）中結合。再將二碘甲烷（6 . 3克，23 . 3 毫莫耳）加入。而後加熱至迴流。2 4小時後，於冰浴中 冷卻，以1莫耳濃度水性氫氯酸溶液（3 5毫升）酸化， 並以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將有機層結合，以鹽水萃取 。再於硫酸鎂上乾燥，並予過濾，及於真空中濃縮，以得 3 —甲氧基一 4 ，5 —甲二氧基苯甲酸甲酯。 將3 —甲氧基一 4，5 ~甲二氧基苯甲酸甲酯（ 0 . 84克，4 . 0毫莫耳）與四氫呋喃（25毫升）結 合。再將1莫耳濃度水性氫氧化鋰溶液（8 . 0毫升， 8 . 0毫莫耳）加入》而後加熱至迴流。4小時後，將反 應冷卻，於真空中濃縮以移去大部分之四氫呋喃。再以乙 酸乙酯萃取》於冰浴中冷卻，繼而將水性層以6莫耳濃度 水性氫氯酸溶液酸化以得固狀物。藉過濾法收集固狀物， 並予乾燥，即得標題化合物。 窗例fi 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2 ω χ 297公釐） 請 先 閲 讀 背 項 再 填 頁 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -334 - A7 __B7_._ 五、發明説明（332) 1 一（3 —甲氧基一 4，5 —甲二氧基苯藤）—3~~ (2 —(4 — (1— (2 —乙氣基乙基）一1H —苯並咪唑一
—3 -（2— (4 -（1— (2 -乙氧基乙基）—1H — 苯並咪嗤—2 -基一胺基）呢陡—1 一基）乙基）—3 — 苯基社略淀之合成 藉實例5 9 . 1之方法並使用3 —甲氧基一4，5 — 3 咪 並 及苯 酸| 甲 Η 苯 1 基| 氧} 二基 甲乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 吡基製 基乙所 苯羥中 - - 鹽 3 2 酸 -C石 )I 酒 基 3 醯 乙 I 香 } 基茴 哇咯 基基 氧一 乙 1 - I 2 啶 C 哌 一 1 基 C 胺 i -4 基 鹽 R ， 酸 { 備 氯啶製 氫咯以 陡Dth予 5 2 例 備 製 線 基 氧 甲 I 3 將
由 R 苯 -_ 位 。 3 對物 I - 合 } 二 化 - I 題 -} 標 得 即 酸 甲 苯 基 氧二 乙 克 ( 2 酯 1 甲 ， 酸克 甲 4 苯 7 基. 羥 1二 C - 鉀 5 酸 , 碳 4 及 I ) 基耳 氧莫 甲毫 I 5 3 . 5 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公渣） -335 - A7 B7 五、發明説明（333) 毫莫耳）於丙酮（2 5毫升）中結合，再將二溴乙烷（ 2 . 37克’ 12 . 65毫莫耳）加入。而後加熱至迴流 。2 4小時後，於冰浴中冷卻，以1莫耳濃度氫氯酸溶液 (35毫升）酸化’將水（25毫升）加入，再以乙酸乙 酯萃取三次。繼而將有機層結合並以鹽水萃取。再於硫酸 鎂上乾燥，過濾’及於真空中濃縮以得3 _甲氧基- 4， 5 —乙二氧基苯甲酸甲酯。 將3 —甲氧基一4，5 —乙二氧基苯甲酸甲酯（ 0 . 46克，2 . 0毫莫耳）與四氫呋喃（15毫升）結 合。再將1莫耳濃度水性氫氧化鋰溶液（2 . 5毫升， 2.5毫莫耳）加入。而後加熱至迴流。15小時後，將 反應冷卻，於真空中濃縮以移去大部分之四氫呋喃。再於 冰浴中冷卻，並以1莫耳濃度水性氫氯酸溶液酸化以得固 狀物。藉過濾法收集固狀物，再予乾燥，即得標題化合物 請 先 閲 讀 背 項 再 填 頁 裝 訂 線 8 6 例 實 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -336 - 五、發明説明（334) 6 8 A7 B7
—(3_甲氧基一 4，5 —乙二氣基苯醯） -3 - (2 —（4 - (1一（2-乙氬基乙基）一1H — 苯並咪唑-2 -基-胺基）呢啶-1-基）乙基）- 3-苯基D比略陡之合成 藉實例59 . 1之方法並使用3 —甲氧基一4，5 — 乙二氧基苯甲酸及3 — (2 — (4 — (1— (2_乙氧基 乙基）-1 H —苯並咪唑—2_基—胺基）哌啶一 1 一基 )乙基）一 3_苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（―）一3 -苯 基_3 -（2_羥乙基）吡咯啶（R，R) —二一對位一 茴香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物。 請 先 閲 之 注 意 事 項 再 裝 頁 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國囷家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -337 - I 339 ! >'«·，译 >P^^Lis.s + 週遐科( oisrs ) >杠與参(210x297bjit i 0 2 I fl Π9 2 谢— fl s ( o 藏 ξ,济)
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top $ 龜趣 Ycv-er I 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 ____B7_五、發明説明（337) 〇 . 5毫莫耳）與四氫呋喃（2毫升）結合。再於冰浴中 冷卻。而後將甲硼烷四氫呋喃複合物溶液（〇 . 17毫升 ，1莫耳濃度之四氫呋喃液，0 . 1 7毫莫耳）加入。 1 . 5小時後，再度將甲硼烷四氫呋喃複合物溶液（ 〇 . 1 7毫升，1莫耳濃度之四氫呋喃液，〇 . ；l 7毫莫 耳）加入。2小時後，將1莫耳濃度水性氫氯酸溶液（2 毫升）加入並予攪拌。1 5分鐘後，將反應混合物以乙酸 乙酯稀釋。再將諸層予以分離，將水性層以乙酸乙酯萃取 三次，並將有機層結合*繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥， 過濾，及於真空中蒸發，以得2 —甲氧基一5 —羥甲基苯 甲酸甲酯：Rf = 0 . 32 (矽膠，乙酸乙酯）。 將2 —甲氧基一5_羥甲基苯甲酸甲酯（：l · 34克 ，6 . 8毫莫耳）及N ’ N —二異丙基乙胺（1 . 4毫升 )於二氯甲烷（2 5毫升）中結合。再於冰浴中冷卻。而 後將甲烷磺醯氯（0 . 5 6毫升）逐滴加入。3 0分鐘後 ’加溫至室溫。2小時後，以二氯甲烷稀釋並以1莫耳濃 度氫氯酸溶液及5 %碳酸氫鈉溶液萃取。再將有機層於硫 酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中濃縮，以得2 -甲氧 基一5—氯甲基苯甲酸甲酯：Rf = 〇 . 64 (矽膠， 1/1乙酸乙酯/己烷）。 將四哩（0 . 45克，6 . 42毫莫耳）與二甲基甲 醯胺（6毫升）結合。再於冰浴中冷卻’而後將氫化鈉（ 0 . 26克’ 60%之油液，6 . 5奄莫耳）加入。30 分鐘後’加溫至室溫。再將2 ~甲氧基一5 —氯甲基苯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填頁) •裝_ 訂 線 -340 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __—__B7__ 五、發明説明（338) 酸甲酯（1 . 13克，4 . 12毫莫耳）之二甲基甲醯胺 (1 0毫升）溶液加入。繼而加熱至7 5 °C，5 . 5小時 後，令反應混合物分界於水與乙酸乙酯間。再將有機層以 水萃取，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾及於真空中濃縮以得 餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以7/3己烷 /乙酸乙酯洗提，以得2 —甲氧基一5_ (1H —四唑一 1-基甲基）苯甲酸甲酯：Rf = 0 . 67 (矽膠，乙酸 乙酯）。 將2_甲氧基一5— (1H —四唑_1一基甲基）苯 甲酸甲酯（0·45克，1.73毫莫耳）與甲醇/四氫 呋喃（1/1 ，10毫升）結合。再將1莫耳濃度水性氫 氧化鋰溶液（5 . 8毫升，5 . 8毫莫耳）加入。4小時 後，令反應混合物分界於水與乙酸乙酯間。再將水性層以 1 0%水性檸檬酸溶液酸化，以乙酸乙酯萃取四次，將乙 酸乙酯層結合，將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及 於真空中蒸發以得2 —甲氧基一 5_ (1H —四唑—1_ 基甲基）苯甲酸：Rf = 0 · 60 (矽膠’ 1/1甲醇/ 二氯甲烷）。 將2 —甲氧基_5 — （1H —四唑一 1一基甲基）苯 甲酸（0 . 35克，1 · 5毫莫耳）與二氯甲烷（25毫 升）結合。再將草醯氯（0 . 21¾升’2 . 35毫莫耳 )，繼而二甲基甲醯胺（5滴）逐滴加入。4小時後，於 真空中蒸發並予乾燥，即得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（21〇><297公釐） ----------^------—1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填r λ頁) -—_rl' ____I________________ A7 _B7_^_ 五、發明説明（339) 眚例7 0 1 — (2—甲氣基一5— (1H —四唑一 1—基甲基）苯 醯）一3- (2- (4— (1- (2 —乙氧基乙基）一 1 Η -苯並咪哩—2 _基_胺基）呢淀一 1 —基）乙基） 一 3 —苯某吡咯啶 請 先 閲 讀 背 面 之 7 0.
Ν—Ν Η -四唑一1 - -(2 —甲氧基 5 -( 項 再 4 頁 裝 訂 基甲基）苯酿）—3— (2 — ( 4 ~ (1— (2 —乙氣基 乙某）一1Η —苯並咪唑_2_某一胺某）脈啶一1—某 )乙基）一3 —苯基吡咯啶之合成 將3- (2— (4- (1- (2-乙氧基乙基）一 並咪唑一2 —基一胺基）哌啶一1—基）乙基） 3-苯基-3— (2 —羥 對位.一茴香醯酒石酸鹽中 氫鈉（0 · 9 3克， (1 / 1 ，4 0毫升）中 2-甲氧基一5— (1Η —四唑一1—基甲基）苯醯氯（0 . 38克，1 · 49毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η -苯 -3 -苯 乙基）吡 所製）（ 11.0 結合。再 基Β比略淀（由（_)— 咯啶（R，R )—二一 1 . 5毫莫耳）及碳酸 7毫莫耳）於丙酮/水 於冰浴中冷卻。而後將 -342 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 —___£7__ 五、發明説明（340) 莫耳）之丙酮（25毫升）溶液加入。18小時後，將反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉而後鹽水 萃取兩次。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於 真空中濃縮以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離 ，即得標題化合物。 製備例2 7 2 —甲氢某一5 —（1.H —三唑一1 一某甲某）苯醯氮 將三唑（0.72克，10.4毫莫耳）與二甲基甲 醯胺（6毫升）結合。再於冰浴中冷卻，而後將氫化鈉（ 0 · 42克，60%之油液，10 . 4毫莫耳）加入。 3 0分鐘後，加溫至室溫。再將2 —甲氧基一 5 —氯甲基 苯甲酸甲酯（1 . 85克，6 . 74毫莫耳）之二甲基甲 醯胺（6毫升）溶液加入。而後加熱至75 °C。3小時後 ，令反應混合物分界於水與乙酸乙酯間。再將有機層以水 萃取，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中濃縮以得 餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以9 5/5二 氯甲烷/甲醇（含0.5%濃水性氨）洗提，以得2—甲 氧基一 5—（1H —三唑一 1_基甲基）苯甲酸甲酯：
Rf = 0 . 1 (矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯）。 將2 —甲氧基_5 —（1H —三唑一 1 一基甲基）苯 甲酸甲酯（1 . 14克，4 . 61毫莫耳）與甲醇/四氫 呋喃（1/1 ，3 0毫升）結合。再將1莫耳濃度水性氫 氧化鋰溶液（15毫升，15毫莫耳）加入。4小時後， 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------i^.------、·ιτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填飞本頁) ____ ... νν_ -343 - A7 ________B7_'_ 五、發明説明（341 ) 請 先 閲 將反應混合物以1 〇%水性檸檬酸溶液酸化，將水加入， 再以乙酸乙酯萃取兩次》繼而將有機層結合，於硫酸鈉上 乾燥’過濾，及於真空中蒸發，以得2_甲氧基_5 -（ 1H —三唑—1—基甲基）苯甲酸：Rf = 〇 . 〇9 (矽 膠，乙酸乙酯）。 將2_甲氧基一5 H —三唑一 1 —基甲基）苯 甲酸（0 . 22克，〇 . 94毫莫耳）與二氯甲烷（50 毫升）結合。再將草醯氯（0 . 14毫升，1 . 6毫莫耳 )繼而二甲基甲醢胺（5滴）逐滴加入》4小時後，於真 空中蒸發並予乾燥，即得標題化合物* 之 注
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -344 - 五、發明説明（342) A7 B7 )苯醯）一3—（2 —（4 _( 2 —乙氣某 乙基）一 1H —苯並咪唑一 2 —基-胳甚）哌啶一1 —葚 )乙基）—3 ~苯某吡咯啶之合成 將3— (2— (4 —（1一（2 —乙氧基乙基）— 1 H —苯並咪唑_2 -基一胺基）哌啶一 1 一基）乙基） 一3 —苯基Hit格陡（由（一）一3 —苯基—3 — (2.—羥 乙基）吡咯啶（R，R) —二—對位一茴香醯酒石酸鹽中 所製）（1.0毫莫耳），N，N —二異丙基乙胺（ 0. 35毫升），及2-甲氧基一5 — (1H —三唑一1 一基甲基）苯醯氯（0 . 22克，0 . 94毫莫耳）於四 氫呋喃（5 0毫升）中結合。1 8小時後，將反應混合物 以乙酸乙酯稀釋並以飽和水性碳酸氫鈉溶液而後鹽水萃取 。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中濃 縮以得餘留物。將餘留物進行色層分離，即得標題化合物 2 7 例 實 請 先 聞 之 注 項 再 填 頁 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 1 氣 醯 苯 基 氧 甲 三 31 2- 唑 咪 並 苯 I Η Λ 胺 I 基 啶哌 基 乙 啶 咯吡 基 苯 I 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 345 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製
-346 - 五、發明説明（ 344) A7 B7
7 3.1 1— (3，4，5—三甲氣某苯醯）一3—( 經濟部中央樣準局貝工消资合作杜印製 2 —（4 - (1— (4 - (1H-四唾一 5-某）丁某） 一 1 H -苯並咪唑一 2 —某一胺基）脈啶—1 ~某）乙基 )一 3 -苯某吡咯啶 將1一（3，4，5 —三甲氧基苯醯）一3 — (2 -(4 — (1— (4 一氰丁基）一 1H —苯並咪唑一2 -基 —胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一 3 —苯基吡咯啶（ 0 . 7毫莫耳），叠氮化鈉（0 . 13克，2 . 04毫莫 耳），及三丁銨化氫氯（0 . 14克，1 · 03毫莫耳） 於N —甲基吡咯啶酮（6毫升）中結合。再加熱至1 5 0 °C。4小時後，冷卻至室溫，再令反應混合物分界於水與 乙酸乙酯間。繼而將諸層分離，再將水性層以乙酸乙酯萃 取三次。而後使用1莫耳濃度水性氫氯酸溶液將水性層之 P Η調整至約1 ·將水性層再度以乙酸乙酯萃取三次，以 二氯甲烷萃取兩次•再將水性層以氣化鈉飽和，並再度以 二氯甲烷萃取四次。繼而將有機層結合，於硫酸鎂上乾燥 -----------^-------、π------^ (請先閲讀背面之注意事項再填H.r貝)_ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -347 -
(I靡輕雖蘇) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7_.__ 五、發明説明（347) 於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮，以得2 —甲氧 基一 5 —硫代異氰酸苯甲酸甲醋：= 〇 . 5 1 (砂膠 ，二氯甲烷）。 將2 —甲氧基一 5 —硫代異氟醯苯甲酸甲酯（ 0 . 61克，2 _ 71毫莫耳），叠氮化鈉（0 · 25克 ，3 . 87毫莫耳），氯化銨（〇 . 23克，4 . 35毫 莫耳）於水（10毫升）中結合。再加熱至70°C。2小 時後，冷卻至室溫，再使用1莫耳濃度水性氫氯酸溶液將 P Η酸化至約1以得固狀物。而後藉過濾法收集固狀物， 以得2 —甲氧基_5 —（5 —硫代一1Η —四唑一1—基 )苯甲酸甲酯：Rf = 0 · 45 (矽膠，1/1乙酸乙酯 /己烷）》 將2 —甲氧基一5— (5 —硫代一 1H —四唑—1 — 基）苯甲酸甲酯，甲基碘（1 . 2克，8 · 45毫莫耳） ’ N ’ N —二異丙基乙胺（1 . 〇9克，8 . 45毫莫耳 )及二氯甲烷（7 5毫升）結合。2 0小時後，將反應混 合物以飽和水性氯化銨溶液萃取兩次。再將有機層於硫酸 鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘 留物於矽膠上進行色層分離並以1 %丙酮/二氯甲烷洗提 ’以得2 —甲氧基一5—（5 —甲硫基一1H —四哩一 1 一基）苯甲酸甲酯：Rf = 〇 . 43 (矽膠，1%丙酮/ 二氯甲烷）。 將2 —甲氧基一5— (5 —甲硫基一 1H-四哩一1 —基）苯甲酸甲酯（0·35克，1.23毫莫耳）與二 本紙用中關家揉準（CNS ) ( 21G X 297公釐) " -350 - ----------^----_---II1_„-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填頁) --—_—____ A7 B7 五、發明説明（ 348) 氣甲烷（2 0奄升）結合。再將間位_氯基過苯甲酸（ 1 . 06克，50%，3 . 1毫莫耳）加入· 2小時後， 過濾，再將反應混合物以二氯甲烷稀釋。以1莫耳濃度水 性氫氧化鈉溶液萃取。繼而將有機層於硫酸鈉上乾燥，並 予過濾，及於真空中濃縮.以得餘留物。將餘留物於矽膠上 進行色層分離並以0 · 1 %丙酮/二氯甲烷洗提，以得2 一甲氧‘基一5 — (5 —甲擴醯一1H —四嗤一1—基）苯 甲酸甲酯。 將2 —甲氧基一5 —（5 —甲擴酸一 1H —四哩一1 一基）苯甲酸甲酯（5毫莫耳） 1莫耳濃度水性氫氧化鈉溶液（ 結合。18小時後，於真空中蒸 與水（5毫升）結合，再藉將1 (6 . 5毫升）逐滴加入予以酸 得餘留物。將餘留物與二氯甲烷 將二氯甲烷加入並予攪拌。傾析 。而後於硫酸鈉上乾燥，並予過 得標題化合物。 賨例7 1— (2 —甲氧基一 5_ (5 —甲擴酿四哗一1_基）苯 酿）一3— (2 — (4 — （1— (2 —乙氢某乙基）~ 1 H —苯並咪唑一 2 —基—胺某）哌晗一 1-某）乙某） 一 3 -苯基吡咯啶 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 請 先 閲 * 之 注 意 事 項 再 > -頁 .裝 ，甲醇（1 0毫升）*及 6毫升，6 . 0毫莫耳） 發以得餘留物。將餘留物 莫耳濃度水性氫氯酸溶液 化。繼而於真空中蒸發以 結合並予攪拌，傾析，再 ，再與第一次傾析液結合 濾，及於真空中濃縮，即 訂 線 經濟部中央橾隼局負工消费合作社印袈 -351 - A7 B7 五、發明説明（349)
請 先 閲 讀 背 Φ 項 再 14 頁 -75.1 1- (2 —申氫甚一 5—（5 —甲碏醯四唑一 1—某）苯醯）一3 —（2 — (4 — (1— (2 -乙氧基 乙基）一 1H —苯並咪唑一？. 一某一胺某）哌啶一 1_某 )乙基）一3—苯基吡咯啶夕会成 藉實例5 9 . 1之方法並使用2_甲氧基一 5 —（5 —甲磺醯四唑一1 一基）苯甲酸及3 —（2 - (4 —（1 一（2 -乙氧基乙基）—1H —苯並咪唑—2 —基—胺基 )哌啶—1_基）乙基）—3 -苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由 (一）一 3 —苯基一 3 —（2 —羥乙基）吡咯啶（R，R )一二-對位—茴香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得 標題化合物· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例3 3 2 —甲基_5 —（1H —四唑一1 一某）苯甲带 將2 —甲基一5 —硝基苯甲酸（4 . 98克， 27 . 5毫莫耳），碳酸鉀（1 · 93克，14 . 0莫耳 )，及甲基碘（7. 80克，55.0毫莫耳）於丙酮（ 100毫升）中結合。再加熱至迴流。4小時後，將反應 各紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -352 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 _____^Β7__ 五、發明説明（350 ) 混合物冷卻，以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取五次。而後將 有機層結合，以飽和水性碳酸氫鈉溶液，而後鹽水萃取。 再將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發 ，以得2-甲基一 5 —硝基苯甲酸甲酯：Rf = 〇 . 61 (矽膠，乙酸乙酯/己烷1/1)。 將2 —甲基一 5 —硝基苯甲酸甲酯（5 . 32克， 27 _ 2毫莫耳）與甲醇（100毫升）結合。再將5% 碳上鈀（0.27克）加入》而後於壓力儀器上，於50 P s i下氫化。1 8小時後，通過賽力特矽藻土中過濾以 移去催化劑，再將濾液於真空中蒸發以得2 -甲基-5 -胺基苯甲酸甲酯：Rf = 0 . 34 (矽膠，乙酸乙酯/己 烷 1 / 4 )。 將2_甲基一5 —胺基苯甲酸甲酯（4 . 5克， 27 . 2毫莫耳）與原甲酸三乙酯（16 . 2克，109 毫莫耳）於冰醋酸（25毫升）中結合。12小時後，將 疊氮化鈉（7.08克，109毫莫耳）分次加入。再加 熱至7 0°C。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並以 水（2 5 0毫升）稀釋。藉過濾法收集固狀物，以水潤洗 ，並予乾燥，以得2 —甲基一5 — (1H —四唑一1—基 )苯甲酸甲酯：= 0 . 13 (矽膠，乙酸乙酯/己烷 1 / 4 )。 將2 —甲基一5- (1H —四唑一1—基）苯甲酸甲 酯（5 . 2克，23 · 9毫莫耳）與氫氧化鋰水合物（ 2 . 0克，47 . 7毫莫耳）於四氫呋喃/水（50毫升 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I:--------f------IT--^----^ (請先閲讀背面之注意事項再填ffi頁) ; 产.____ -353 - B7 五、發明説明（351) /50毫升）中結合。再加熱至迴流。2小時後，以乙醚 稀釋，並將諸層予以分離。繼而將水性層以乙醚萃取三次 。再將結合之乙醚層以1莫耳濃度氫氧化鈉溶液（2 0毫 升）萃取三次。而後將水性層結合，以1莫耳濃度水性氫 氯酸溶液酸化（pH約1)，以得固狀物，藉過濾法收集 固狀物，並由水中再結晶，即得標題化合物。 窨例7 6 1一（2 —甲基一 5— (1 H —四唑一1 一某）苯醯）一— 3- (2— (4— (1- (2 —乙氬某乙某）—1H -苯 並咪唑—2 -基-胺基）腑啶—1-某）乙某）一3 —苯_ 基吡咯啶 請 先 閲 讀 背 之 注 項 再 裝 訂
線
經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 一 1H —苯並咪唑一 2 —某—胺某）啶—1 一基）乙基^ )一3-苯某吡咯啶之合成 藉寅例59 . 1之方法並使用2 —甲基一5 — (1H 一四唑一1 一基）苯甲酸及3 — (2 — (4 — (1— (2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS> A4規格（210X297公釐） -354 - A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 352 ) 1 I — 乙 氧 基 乙 基 ) — 1 Η — 苯 並 咪 唑 一 2 — 基 — 胺 基 ) 哌 啶 1 [ — 1 — 基 ) 乙 基 ) — 3 — 苯 基 吡 咯 啶 氣 氯 酸 鹽 ( 由 ( — ) 1 1 I 一 3 苯 基 _ 3 一 ( 2 _ 羥 乙 基 ) 0比 咯 啶 ( R ， R ) _ 二 ^—S 1 I 請 I — 對 位 — 茴 香 醯 酒 石 酸 鹽 中 所 製 ) 予 以 製備 i 即 得 標 題 化 先 閱 1 1 合 物 0 謂 背 Λ 1 I 之 1 注 意 I 事 1 製 備 例 3 4 項 再 1 I 2 一 甲 氧 基 一 5 一 三 氟 甲 氧 碁 苹 醯 氯 供 Π 裝 頁 1 將 2 一 甲 氧 基 — 5 — 三 氟 甲 氧 基 苯 ( 1 0 克 1 5 • 2 毫 莫 耳 ) 與 三 氟 乙 酸 ( 2 0 0 毫 升 ) 結 合 〇 再 將 六 1 1 甲 撐 四 胺 ( 2 6 克 9 1 8 5 7 毫 莫 耳 ) 徐 緩 地 分 次加 入 1 1 0 而 後 於 6 0 °C 下 加 熱 0 2 4 小 時 後 9 冷 卻 至 室 溫 > 再 將 訂 1 反 應 混 合 物 倒 至 2 莫 耳 濃 度 水 性 硫酸溶 液 ( 5 0 0 毫 升 ) 1 | 中 〇 繼 而 冷 卻 再 以 乙 醚 萃 取十 次 0 而 後將結合 之 有 機 層 1 1 於 硫 酸 鈉 上 乾 燥 並 予 過 濾 及 於 真 空 中 蒸 發 以 得 餘 留 物 1 線 〇 將 餘 留 物 於 矽 膠 上 進 行 色 層 分 離 並 以 1 / 4 乙 酸 乙 酯 / - 1 己 院 洗 提 以 得 2 — 甲 氧 基 — 5 — 三 氟 甲 氧 基 苯 甲 醛 0 1 1 根 據 Hete r ocv cl $5 16 2 0 9 1 (1981 )之方法， 將2 1 1 — 甲 氧 基 — 5 一 三 氟 甲 氧 基 苯 甲 醛 ( 0 • 5 8 克 1 j 2 • 6 5 毫 莫 耳 ) lifet 興 2 — 甲 基 丁 — 2 — 烯 ( 3 7 毫 升 ) 於 1 I 特 丁 醇 ( 1 6 毫 升 ) 中 結合 0 再 將 磷 酸 二 氫 鈉 水 合 物 ( 1 1 I 0 • 9 2 克 ) 及 亞 氣 酸 鈉 ( 0 • 4 2 克 9 4 • 7 毫 莫 耳 ) 1 之 水 ( 1 0 毫 升 ) 溶 液 加 入 〇 4 小 時 後 » 使 用 1 莫 耳 濃 度 1 1 水 性 氣 氧化 鈉 溶 液 以 調 整 反 應 混 合 物 之 Ρ Η 至 約 8 至 9 0 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -355 -
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ΟΠΙ3 AS1 B7 7 7.3 A7 B7 五、發明説明（355 ) 吡咯啶予以製備，即得標題化合物。 (2_甲氣基一5 —三氟甲氣基苯醯） 請 先 閲 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 填 頁 裝 訂 8 7 例 實 41 基 基 氧 甲 三 3
4 /(V 基 乙 基 氧 乙 唑 咪 並 苯 I Η 1 基 胺 I 基 啶 呢 基 乙 基 \1/ 基 甲 苯 \)y 基 甲 氟 三 I 4 Γν- 3 線 啶 咯 LL 基 氧 合- 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
1 4 某 基 氣 甲 三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A1 2規格（210X 297公釐） -358 - 1 (2 —（4- (1- (2 —乙氧基乙基）—1H —苯 並咪唑_2_某一胺基）哌啶-1—某）乙基）—3 —苯 基吡咯啶之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1 一（2_甲氧基—5 — 2 三氟甲氧基苯酿）一 3_苯基一3 —（2_甲院擴酸氧基 乙基）吡咯啶及（1- (2-乙氧基乙基）一1H —苯並 咪唑—2 -基）（哌啶_4_基）胺予以製備，即得標題 化合物。 A7 B7 五、發明説明（356 ) 4 一（三氟甲基）苯甲基）一2 —合氧基吡咯啶之合成 將 4 5 —三甲氧基苄基）—2 —合氧基 吡咯啶（1 . 76克，6 _ 63毫莫耳）與四氫呋喃（ 1 0毫升）結合。再使用乾冰/丙酮浴冷卻至—78 °C » 而後另丁基鋰溶液（5 . 10毫升，1 . 3莫耳濃度之己 烷液，6 . 63毫莫耳）逐滴加入。45分鐘後，將4 一 (三氟甲基）笮基溴（1 . 58克，6 . 63毫莫耳）之 四氫呋喃（5毫升）溶液徐緩加入。5小時後，將水（ 1 0毫升）加入，再加溫至室溫。而後將諸層分離，將水 性層以乙酸乙酯萃取三次。再將結合之有機層於硫酸鈉上 乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物 於矽膠上進行色層分離並以1/1乙酸乙酯/己烷洗提， 即得標題化合物：Rf = 0 . 35 (矽膠，1/1乙酸乙 酯/己烷）。 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 填 頁 裝 訂 7 8.2 -( 4 5 —三甲氧基书基）—3—（ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 將 4 5 5克 -359 - A7 B7 五、發明説明（357 ) 矽烷氧基）乙烷（1 · 1 5克，4 0毫莫耳）之四氫呋 喃（1毫升）溶液加入· 2小時後，加溫至室溫。1 2小 時後，將水（5毫升）加入。再將諸層予以分離並將水性 層以乙酸乙酯萃取三次。而後將結合之有機層於硫酸鈉上 乾燥’並予過濾，及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物 於矽膠上進行色層分離並以1 / 4乙酸乙酯/己烷洗提， 即得檩題化合物：Rf = 0 . 79 (矽膠，1/1乙酸乙 酯/己烷）。 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 i 裝 78 4 5 —三甲氧某笮某）一3 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 一（三氟甲基）苯甲基）一3 — (2 —羥乙某）一2 — 合氣基社咯啶之合成 藉實例17 . 4之方法並使用1_ (3，4，5 —三 甲氧基笮基）一3— (4 —（三氟甲基）苯甲基）—3 — (2 —特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙基）一 2 —合氧基吡 咯啶（0 . 6克，1 . 0毫莫耳）及氟化銨（〇 . 23克 ，6 . 2毫莫耳）予以製備，即得標題化合物：Rf = 0.35 (矽膠，乙酸乙酯）。 7 8.4 1 -( 4 5 —三甲氣某苌某）一2 — f 4 一（三氟甲某）苯甲基）一3 —（2 —甲烷碏醯氬甚π 基）_ 2 -合氧某吡咯啶之合成 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用1 一（3，4，5 — 三甲氧基笮基）_3 —（4 一（三氟甲基）苯甲基）一 3 訂 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -360 - A7 B7 7 8.5 五、發明説明（358 ) _ (2-羥乙基）-2-合氧基吡咯啶（0 . 46克 0 . 9 9毫莫耳）予以製備，即得標題化合物：Rf 0.67(矽膠，乙酸乙酯）。 5 —三甲氣基书某）一3 2— (4— (2_乙氧基乙基）一1H—苯並咪唑—2 — 基~~胺基）呢淀一 1 一基）乙基）一 3 -（4 —(三氟甲 基）苯甲基）_2_合氣基吡咯啶之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1_ (3，4，5_三甲 氧基爷基）一3— (4—(三氟甲基）苯甲基）—3 —（ 2 —甲烷磺醯氧基乙基）一 2 —合氧基吡咯啶及（1-( 2_乙氧基乙基）_1H —苯並咪唑一2 —基）（哌啶一 4 一基）胺予以製備，即得標題化合物 請 先 閱 讀 背 it 之 注 意 事 項 再 填 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -361 - A7 B7 五、發明説明（359)
請 先 閲 之 注 吡咯啶之合成 根據 J. Am. Chem. Soc. . 74. 1952 (1959)之步驟， 將丁內酯（8 . 6克，100毫莫耳）與（R) —α —甲 基苄胺（15 .克，123毫莫耳）結合，再加熱至 1 8 0 °C。4 8小時後，加熱至2 1 0。(：，6小時後’將 反應混合物冷卻，再於真空中使用短路徑蒸餾儀器予以蒸 發以得餘留物：沸點；於0. 5毫米汞柱下爲1 1 〇°C ’ 將餘留物於矽膠上進行色層分離並以乙酸乙酯洗提，即得 標題化合物：Rf = 0 . 45(矽膠，乙酸乙酯）。 項 再 填 C 亥 裝 訂 線 經濟部甲央標準局員工消費合作社印製 7 .2 —((R) — α —甲基爷基）~ 3 ~ (4 氟某苯甲某2_合氧某吡咯啶之合成 將1 一（（R) —α —甲基笮基）一2 —合氧基吡咯 啶（1 . 0克，5 . 29毫莫耳）與四氫呋喃（10毫升 )結合。再使用乾冰/丙酮浴冷卻至一 78 °C，而後將另 丁基鋰溶液（4 . 5毫升，1 . 3莫耳濃度之己烷液， 5 . 8毫莫耳）逐滴加入。30分鐘後，將4 一氟苄基溴 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -362 - A7 B7 五、發明説明（360) 溶液（1 . 1克，5 . 8毫莫耳）徐緩加入。15分鐘後 ，加溫至室溫。3小時後，將水（10毫升）加入。再將 諸層予以分離，並將水性層以乙酸乙酯萃取三次。而後將 結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸 發，以得餘留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以 1/4乙酸乙酯/己烷洗提，即得標題化合物之非對映異 構體：Rf = 0 . 44及0 . 75 (矽膠，1/1乙酸乙 酯/己烷）。 7 9.3 -((R) — α — 甲某芏某）一·？一 Γ4- 氟基苯甲基）一3 — (2 —特丁某二甲某甲矽烷氣某） 基）—2 合氬某吡咯啶之合成 藉實例78 · 2之方法並使用1 一（（R) _α —甲 基笮基）—3— (4 -氟基苯甲基）—2 —合氧基吡咯啶 予以製備，即得標題化合物：Rf 1/4乙酸乙酯/己烷）。 5 5 (矽膠 請 先 閲 讀 背 之 注 3 填 1 »· 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 1
2 R /X 基 基 Μ- α 31 某 甲 苯 基 氟 成 合 之 1 3 例| 實 } 藉基 苄 基 31 基 乙 羥 合 陡一 吡 基 氧
用基 使甲 並苯 法基 方氟 之 I
甲- α I \»/ R 3 特 C 克 啶 3 咯 8 妣 . 基 ο 氧 < 合銨 - 化 2 氣 - 及 V}- 基耳 乙莫 } 毫 基 3 氧 7 烷. 矽 3 甲 , 基克 甲 7 二. 基 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -363 - 2之方法並使用1一（（R) — α 裝 __ B7 五、發明説明（361) 2 2 . 4毫莫耳）予以製備，再於矽膠上進行色層分離並 以1 / 1乙酸乙酯/己烷洗提’即得非對映異構體形式之 檩題化合物：Rf = 0 . 5 1及0 . 25 (较膠，1/1 乙酸乙酯/己烷）。 7 9.5 1- ( (R) -α — 甲某芏某）一3— (4 — 氟基苯甲某）一 3 —（2 —甲烷碏醯氢某7,甚）一2 —合 氧基吡咯啶之合成 藉實例2 . 5 甲基笮基）一3 —（4 一氟基苯甲基）一3 —（2 —羥乙 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 ‘頁
基）一 2 —合氧基吡咯啶（R 0 . 矽膠 / 乙酸乙酯/己烷）予以製備，即得標題化合物之非對映異 構體：Rf = 0 . 75 (矽膠，乙酸乙酯）。 藉實例2·5.2之方法並使用1_((R)-α— 甲基苄基）一 3_ (4 —氟基苯甲基）一3 —（2 —羥乙 基）—2 —合氧基吡咯啶（Rf 2 5矽膠，1 / 1 訂 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 乙酸乙酯/己烷）予以製備，即得標題化合物之非對映異 R 體 構 7 某 胺- 基 啶 哌 酯 乙 酸 乙 9 膠 矽 /IV 5
基 基 申 I α- xly R /IV 3 某 乙 基 氣 乙 某 乙 \J^ 基 唑 咪 並 苯- Η 3 苯 基 氟 某 甲 吡 成 合 之 啶 咯 例 實 藉 用 使 並 法 方 i之 氧 6 合 ·
基 甲- α I R /V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -364 - A7 B7 五、發明説明（ 362) 笮基）一 3 —（4 一氟基苯甲基）一3 — (2 —甲烷磺醯 氧基乙基）—2 —合氧基吡咯啶（Rf = 0 . 75矽膠， 乙酸乙酯）及（1—(2—乙氧基乙基）一1H—苯並咪 唑—2 —基）（哌啶—4 —基）胺予以製備，即得標題化 合物之非對映異構體》 藉實例1 . 6之方法並使用1- ( (R) - α-甲基 笮基）一 3— (4 —氟基苯甲基）一 3 —（2 —甲烷磺醯 氧基乙基）-2-合氧基社咯陡（Rf =〇.55砍膠， 乙酸乙酯）及（1— (2 —乙氧基乙基）一1H —苯並咪 唑一2-基）（哌啶一4一基）胺予以製備，即得標題化 合物之非對映異構體》 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 ]A; '个 頁 裝 •訂
-365 - A7 B7 五、發明説明（ 363 ) 吡咯啶之合成 藉實例79 . 1之方法並使用（S) — α —甲基窄胺 予以製備，即得標題化合物：Rf 酸乙酯）。 〇 . 4 6 (矽膠，乙 8 0.2 一 （（S) — α —甲基书某）—3 — ( 4 — 鏟某苯甲某）一2—合氧某吡咯啶之合成 藉實例7 9 . 2之.方法並使用1- ( (S) - α-甲 基苄基）—2 —合氧基吡咯啶（1 . 0克，5 . 29毫莫 耳）予以製備，再於矽膠上進行色層分離並以1/4乙酸 乙酯/己烷洗提，即得標題化合物之非對映異構體：Rf =0·46及0.70(矽膠，1/1乙酸乙酯/己烷） 8 0.3 —((S) — α —甲基爷基）一3 — (4 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 頁 裝 訂 經濟部中夫搮準局貝工消费合作社印袋 氟某苯甲基）一3—(2_特丁基二甲基甲矽烷氧基）乙 某）一2-合氣某吡咯啶之合成 藉實例78 . 2之方法並使用1一（（S) — or —甲 基韦基）一3—（4一氟基苯甲基）一2_合氧基吡咯啶 予以製備，即得標題化合物：Rf 1/4乙酸乙酯/己烷）。 0 · 5 1 (矽膠， R 0 . 4 1— ( (S) — α —甲基爷基）—3 — ( 4 ~ a某苯甲某）一 3— (2 —羥乙某）一2 —合氬基吡咯啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 線 -366 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 ___B7_'_ 五、發明説明（ 364) 之合成 藉實例17 . 4之方法並使用1一（（S) — 甲 基苄基）一 3 —（4 —氟基苯甲基）_3_ (2 —特丁基 二甲基甲矽烷氧基）乙基）二2_合氧基吡咯啶（1 . 7 克，3 . 73毫莫耳）及氟化銨（0 . 83克，22 . 4 毫莫耳）予以製備，再於矽膠上進行色層分離並以1/1 乙酸乙酯/己烷洗提，即得非對映異構體形式之標題化合 物：Rf = 0 . 49及0 . 27 (矽膠，1/1乙酸乙酯 /己烷）。 80 5 1 ~ ( ( S ) — α —甲基爷基）—3 ~ (4 — 氟基苯甲基）一3—(2—甲烷碏醯氣基乙基）一2_合 氧基吡咯啶之合成 藉實例2 . 5 · 2之方法並使用1_ ( (S) - - 甲基笮基）_3 —（4 —氟基苯甲基）一3— (2 —羥乙 基）_2 -合氧基吡咯啶（Rf = 0 . 49矽膠，1/1 乙酸乙酯/己烷）予以製備，即得標題化合物之非對映異 構體：Rf = 0 . 71 (矽膠，乙酸乙酯）。 藉實例2 · 5 . 2之方法並使用1一（（S) 甲基笮基）一3 —（4 一氟基苯甲基）一3—（2 —羥乙 基）—2 -合氧基吡咯啶（Rf = 0 . 27矽膠，1/1 乙酸乙酯/己烷）予以製備，即得標題化合物之非對映異 構體：Rf = 0 . 59 (矽膠，乙酸乙酯）· 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------:—^------、玎------0 (請先閲讀背面之注意事項再填,-.t頁) I-^V__ -367 - A7 B7 五、發明説明（365 ) 80.5 l-((S)-a—甲某芏某）一3-(2- (4— (1 — (2_乙氣基乙某）一1H —苯並咪唑一2 —基一胺某）哌啶—1 一基）乙某）一 3 -（4-氬甚茉 甲某）一2 _合氩某吡咯啶之合成 藉實例1 . 6之方法並使用1 一（（S) — α —甲基 苄基）一3— (4-氟基苯甲基）-3 - (2-甲烷擴醯 氧基乙基）—2 —合氧基吡咯啶（Rf = 〇 .71矽膠， 乙酸乙酯）（0 . 45克，1 · 06毫莫耳）及（1-( 2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑一 2 —基）（.呃啶— 4 -基）胺予以製備，即得標題化合物之非對映異構體。 藉實例1 . 6之方法並使用1 一（（S) — 甲基 爷基）—3—（4 一氟基苯甲基）一3 — (2 —甲院擴酸 氧基乙基）一2 —合氧基吡咯啶（Rf = 0 · 5 9矽膠， 乙酸乙酯）（0.67克，1.59毫莫耳）及（1 一（ 2 —乙氧基乙基）—1Η —苯並咪唑一2 -基）（哌啶一 4 一基）胺予以製備，即得標題化合物之非對映異構體。 請 先 聞 面 之 注 意 事 項 个 頁 裝 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽
本紙張尺度適用中囷國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 368 - 五、發明説明（366 )
8 1.1_1 — (α —甲基书基）—3 — (2 — ( 4 ~ ( 1— (2 —乙氬某乙某）一1Η —苯並咪唑一2 —某一胺 基）哌啶—1 一某）乙某）一 3 —苯某吡咯啶之合成 根據 J. Am. Chem. Soc. . 93. 2897 (1971)之方法， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注ί項再填> -_頁) --—_rt_ 將乙醯苯（10毫莫耳）與3 - (2 - (4—（1一（2 —乙氧基乙基）一 1 H-苯並咪唑一 2 _基一胺基）哌啶 —1 一基）乙基）一 3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（―） —3—苯基一 3— (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R)—二 一對位-茴香醯酒石酸鹽中所製）（10毫莫耳）於甲醇 (100毫升）中結合•再將溴甲酚綠（〇 . 5重量％， 於甲醇中，1滴）加入。而後將氰基氫硼化鈉溶液（1 〇 毫升’ 1莫耳濃度之四氫呋喃液，1 〇毫莫耳）逐滴加入 ’同時藉將5莫耳濃度氫氯酸之甲醇溶液加入以保持反應 混合物之p Η (依指示劑所呈現之黃色來指示）。當反應 完全時’將反應混合物於真空中濃縮以得餘留物。再將餘 留物以乙酸乙酯稀釋並以水萃取。繼而將諸層分離，將有 機層於硫酸鎂上乾燥，並予過濾，及於真空中蒸發，即得 檩題化合物· 本紙張尺度通用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) -369 - A7 B7 五、發明説明（367 ) 官例8 2 (R ) — 1 ~ (2 —甲氧基—5 — (1H —四唑—1—基 ) 苯酿）—3 - ( 2 ~ ( 4 ~ ( 1 ~ (2 —乙氧基乙基） —1 H —苯並咪嗤—2 —基—胺基）哌陡~~ 1 _基）乙基 )—3_ (3，4 —二氯苯基）吡咯啶
頁 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 裝 訂 (2 _羥乙基）吡咯啶之合成 將（S) — 3— (3，4 —二氣苯基）—3 — (2 — 羥乙基）吡咯啶（R，R) _二—對位一茴香醯酒石酸鹽 (1 . 20克，1 . 77毫莫耳）及碳酸氫鈉（0 . 75 克，8 . 9毫莫耳）於丙酮/水（5毫升/5毫升）中結 合。再於冰浴中冷卻。而後將2 —甲氧基一5— (1H — 四唑一1—基）苯醯氯（0 · 丙酮（20毫升）液加入。3 小時後，將反應混合物過濾， 繼而將有機層以飽和水性碳氫 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 37克，1 . 6毫莫耳）之 0分鐘後，加溫至室溫。5 再將濾液以乙酸乙酯萃取》 鈉溶液，而後鹽水萃取。將 -370 - 五、發明説明（368 ) 有機層於硫酸鎂上乾燥•並予過濾，及於真空中蒸發以得 餘留物，將餘留物於矽膠上進行色層分離，並以乙酸乙酯 ，3%甲醇/二氯甲烷，而後6%甲醇/二氯甲烷連續洗 提，即得標題化合物：Rf = 0 . 38 (矽膠，6%甲醇 /二氯甲烷）。 8 2.2 (S)-l-(2 -甲氣某一5— (1H —四 啤一 1 一某）苯醯）—3_ (3，4 —二氡茏某）—3 — (2 —甲烷碏醯氧基乙基）吡咯啶之合成 藉實例2 . 5 . 2之方法並使用（S) —1 一（2 — 甲氧基一5— (1H —四唑一1—基）苯醯）一3 - (3 ，4 一二氯苯基）—3— (2 -羥乙基）吡咯啶（0 . 6 克，1 . 3毫莫耳）及甲烷磺醃氯（0 . 12毫升， 1 . 2毫莫耳）予以製備，即得標題化合物：= 〇 . 15 (矽膠，乙酸乙酯）。 « 9 . (R)-l— (2 -申氬某一5-(1Η — 四 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 唑一1 —某）苯醯）一3 —（2 - (4 - (1— (2 —乙 其7.甚）—1 Η —苯並咪唑—2 -某一胺基）呢啶—1 ―苴、7.某）一 3 —（3，4 一二氣苯基）吡咯啶之合成 藉實例1 · 6之方法並使用（S) — 1— (2 —甲氧 基一5 — (1Η —四唑一1-基）苯醢）—3— (3，4 一二氯苯基）—3 -（2 -甲烷磺醯氧基乙基）吡咯啶及 (1 一（2 —乙氧基乙基）—1Η -苯並咪唑一2 —基） 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） — -371 - A7 ___B7_' 五、發明説明（369 ) (哌啶—4 一基）胺予以製備，即得檩題化合物。 製備例3 5 2 —甲氣基一 5 —（甲硫某甲某）茏田酴 將2 —甲氧基一 5 —氯甲基苯甲酸甲酯（5毫莫耳） 與二甲基甲酿胺（1 0毫升）結合。再於冰浴中冷卻_，而 後將硫代甲醇鈉（1 5毫莫耳）加入。再加熱至7 5 °C。 5.5小時後’令反應混合物分界於水與乙酸乙酯間。而 後將有機厝以水萃取，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於 真空中濃縮以得2 —甲氧基一 5 —(甲硫基甲基）苯甲酸 甲酯。 藉製備例2 2之方法予以水解，即得標題化合物。 啻例8 3 上一(2-甲氣基一5—(甲硫基甲某）苯醯）一3 -(
-----..-----^------,訂----^——線 (請先閲讀背面之注意事項再填f!-τ'-頁) :II _二_(__4__一（1 — (2 _ 乙氧基乙某)—1 H—苯並映 οφ
本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（370 ) 8 3 (2_甲氣某一 5 —（甲硫基甲基）苯醯 )—3 ~ ( 2 ~ (4 一 ( 1 ~ (2~~ 乙氧基乙基）~ 1 Η —苯並咪哩一2 —基一胺基）呢陡一1 一基）乙基）一 3 一苯某吡咯啶之合成 藉實例5 9 . 1之方法並使用2 —甲氧基一 5_ (甲 硫基甲基）苯甲酸及3 - (2 - (4 - (1- (2 -乙氧 基乙基）一1 Η—苯並咪唑_2 -基—胺基）哌啶—1 — 基）乙基）一 3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（一）_3 — 苯基—3- (2-羥乙基）吡咯啶（R，R) -二—對位 _茴香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物。 製備例3 6 2 —甲氣基一5_ (甲亞碏醯甲某）苯甲酸 藉製備例2 2之方法並使用2 —甲氧基_5_ (甲硫 基甲基）苯甲酸甲酯予以製備，即得標題化合物。 請 先 聞 讀 背 面 i 事 項 再 頁 裝 丁 線 經濟部十央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -373 - 五、發明説明（371 ) A7 B7
0CH3 8 4.1 酿）一3 _ (2 —甲氧基一 5 —（甲亞碏醯甲基）苯 2-(4—(1—(2—乙氣某乙某）一 1H —苯並咪哗—2 —某—胺基）哌啶一 1—某）乙基） —3 ~~苯基虹略陡之合成 藉實例5 9 . 1之方法並使用2_甲氧基—5 —(甲 亞磺醯甲基）苯甲酸及3 —（2_ (4 — (1— (2 —乙 氧基乙基）—1H —苯並咪唑一2 —基一胺基）哌啶_1 —基）乙基）—3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（一）一3 —苯基-3— (2 -羥乙基）吡咯啶（R，R)——二—對 位-茴香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物 請 閱 φ 之 注 意 事 項 再 个 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 製備例3 7 2 —甲氣基一5 — （甲碏醯甲某）苯甲酸 藉製備例2 3之方法並使用2 —甲氧基一 5 —（甲硫 基甲基）苯甲酸甲酯予以製備，即得標題化合物。 窗例8 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -374 - A7 __B7_^_ 五、發明説明（ 372 ) 1_ (2 —甲氣基一5 —(甲碏醯甲基）苯醯）一3—( 2 - (4—（1一（2_乙氧基乙基）一1H-苯並咪唑 —2 -基一胺基）哌啶一 1—基）乙基）—3 -苯基吡咯 1^.
請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 •裝 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 8 5.1 1— (2 —甲氣某一5_ (甲碏醯甲基）苯醯 )-3 — (2 — (4 — (1- (2-乙氣基乙基）一1H 一苯並咪唑一2—基—胺基）峨啶一1一基）乙基）一3 一苯基吡咯啶之合成 藉實例5 9 . 1之方法並使用2_甲氧基一 5 —(甲 磺醯甲基）苯甲酸及3 — (2_ (4 — (1— (2 —乙氧 基乙基）—1 H —苯並咪哩—2 —基—胺基）呢淀—1 _ 基）乙基）一 3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（一）一3_ 苯基一 3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R)—二—對位 -茴香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得檩題化合物〃 製備例3 8 2 —甲氣基一5 — (4H —三唑一1—基）苯甲酸 根據 J. Chen. Soc. (C), 1664 (1967)之方法，將 2 本紙張又度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 訂 線 -375 - 五、發明説明（373) A7 B7 _甲氧基一 5 —胺基苯甲酸甲酯（2 . )，N，N —二甲基甲醯胺吖嗪（1. 耳），對位一甲苯磺酸（190毫克） )中結合。將反應容器裝配上氣體入口 器之頭部空間，再令流出液通過稀水性 淨化。而後加熱至迴流。2 0小時後， 空中濃縮以得餘留物。令餘留物分界於 性碳酸氫鈉溶液間。再將水性層以二氯 而將有機層結合，於硫酸鎂上乾燥，並 中蒸發以得餘留物。將餘留物於矽膠上 7 0%乙酸乙酯/二氯甲烷，而後5% 績洗提，以得餘留物。將餘留物由乙酸 0克，1 1毫莫耳 5 6克，1 1毫莫 於甲苯（2 5毫升 以使用氬氣清除容 氫氯酸溶液中予以 將反應混合物於真 二氯甲烷與飽和水 甲烷萃取兩次。繼 予過濾，及於真空 進行色層分離並以 甲醇/二氯甲烷連 乙酯/己烷中予以 再結晶，即得2_甲氧基一 5—（4H —三唑一 1—基） 苯甲酸甲酯：熔點；191 一 195 . 51。 藉製備例1 1之方法，將2 —甲氧基—5 -（4H - 請 先 閲 背 之 注 項 再LI i 裝 訂 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 三唑一1一基）苯甲酸甲酯予以水 另外，可根據J. Med. Chem.. 法，將2 —甲氧基一5 —胺基苯甲 1 0毫莫耳），二 及五氧化二磷（1 至 1 6 0 X。1 . 和水性碳酸氫鈉溶 將結合之有機層於 蒸發以得餘留物。 甲醯胼（0 · 9 • 8 4 克，1 3 5小時後，將反 液加入。繼而以 硫酸鎂上乾燥， 將餘留物於矽膠 解，即得標 21· 1100 酸甲酯（1 7 克，1 1 毫莫耳）結 應混合物冷 二氯甲烷萃 並予過濾， 上進行色層 題化合物。 ( 1 978)之方 • 8克， 毫莫耳）， 合。再加熱 卻，再將飽 取三次。再 及於真空中 分離並以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -376 - A7 B7 五、發明説明（ 374 ) 4 0%乙酸乙酯/二氯甲烷，而後5%甲醇/二氯甲烷連 續洗提，以得2 —甲氧基_5 —（4H —三唑一 1 一基） 苯甲酸甲酯：熔點；179 — 182 °C» 藉製備例1 1之方法，將2 —甲氧基一 5 —（4H — 三唑- 1 一基）苯甲酸甲酯予以水解，即得標題化合物。 音例8 6 1 一（2 —甲氣基一 5—（4H —三唑一1~基）苯醯） —3 — ( 2 ~ (4 — ( 1 — (2 —乙氣基乙基）—1H — 苯並咪唑—2_基一胺某）哌啶一1 一基）乙基）—3_ 苯某吡咯啶 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 頁 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
基）苯醯）一3 - (2 —（4 — (1— (2 —乙氧某乙基 )—1 H_苯並咪哩—2 -某一胺基）呢陡一 1 —基）乙 某3-苯某吡咯啶之合成 藉實例5 9 · 1之方法並使用2_甲氧基一 5 —（ 4H-三唑一1 一基）苯甲酸及3 — (2 — (4 — (1-(2 -乙氧基乙基）一 1H_苯並咪唑一 2 —基一胺基） 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 線 -377 - 經濟部4-央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（ 375) 哌啶—1 一基）乙基）一 3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（ 一）—3 -苯基-3- (2 —羥乙基）吡咯淀（R，R) 一二一對位-茴香醯酒石酸鹽中所製）予以製備’即得標 題化合物。 製備例3 9 2 —申氢某一 5 ~乙醯胺某苯甲酸 將2 —甲氧基一 5 —胺基苯甲酸甲酯（2 _ 0克’ 1 1毫莫耳），吡啶（2 · 8毫升，35毫莫耳）’及乙 酸酐（3 . 2毫升，34毫莫耳）於四氫呋喃（50毫升 )中結合。2 0小時後，將反應混合物於真空中濃縮以移 去大部分之四氫呋喃，令之分界於乙酸乙酯與水間。再將 諸層予以分離，並將水性層以乙酸乙酯萃取兩次。繼而將 有機層結合，以鹽水萃取，於硫酸鎂上乾燥，並予過濾， 及於真空中蒸發以得餘留物。再將餘留物由乙酸乙酯/環 己烷中予以結晶，以得2 —甲氧基_ 5 —乙醯胺基苯甲酸 甲酯。 另外，可將2 —甲氧基一5 —胺基苯甲酸甲酯（ 1 . 5克，8 . 3毫莫耳）與二氯甲烷（25毫升）結合 。再於冰浴中冷郤。而後將N，N —二異丙基乙胺（ 3 . 2毫升，18 . 2毫莫耳），及乙醢氯（0 · 62毫 升，9 . 7毫莫耳）加入》再加溫至室溫。4小時後，將 反應混合物以二氯甲烷稀釋並以半飽和水性氯化銨溶液萃 取三次。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS )八4規格（210X297公釐） 一 -378 - I--------―餐-----:|、玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填)_ A7 B7 五、發明説明（376 ) 空中蒸發以得餘留物β 物1於砂膠上進行色層分離並 以3%甲醇/二氯甲院/0·1%濃水性氣洗提’以得2 —甲氧基一5—乙酿胺基苯甲酸甲酯：溶點；132— 1 3 4。0。CuHwNO*之元素分析計算值： C，59.19;H，5-87。實測值： C，59.04;H，5.86。 藉製備例2 4之方法’將2 —甲氧基一 5 —乙醯胺基 苯甲酸甲酯予以水解’即得標題化合物：熔點；2 0 8 - 2 1 0。(：。 請 先 閲 讀 背 之 注 項 再 填 r^. i 裝
經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明説明（377) 藉實例5 9 · 1之方法並使用2 —甲氧基一 5 -乙醯 胺基苯甲酸及3 —（2 —（4 一（1— (2 —乙氧基乙基 )—1 H —苯並咪哩一 2 —基一胺基）呢陡—1 —基）乙 基）一 3 -苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（―）—3 —苯基一 3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R) —二一對位一茴香 醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物：Rf = 0.18(矽膠，1/1乙酸乙酯/甲醇）。 2 -甲氣基一 5 —( 基）苯甲酸 製備例4 0 ，5 —二甲基 ~~ 4 Η —=啤一1 — 將2 —甲氧基一5 —乙醯胺基苯甲酸甲酯（2 . 23 克，10毫莫耳）與四氫呋喃（1 將洛威森氏試劑（2 . 02克，5 時後，於真空中蒸發以得餘留物。 000毫升）結合。再 毫莫耳）加入。1 8小 再將餘留物於矽膠上進 行色層分離並以1 2%乙酸乙酯/二氯甲烷洗提，以得2 —甲氧基一 5 —硫代乙醯胺基苯甲酸甲酯。 根據 Heterocvcles. M，771 (1992)之方法，將 2 -甲氧基一 5 _硫代乙醯胺基苯甲酸 4. 2毫莫耳）與乙醯肼（0.3 於正丁醇（8毫升）中結合。再加 ，冷卻及於真空中蒸發以得餘留物 行色層分離並以3 0%乙酸乙酯/ 醇/二氯甲烷連續洗提，以得餘留 甲酯（1 . 0 0克， 5克，4 . 8毫莫耳） 熱至迴流。1 8小時後 ^將餘留物於矽膠上進 二氯甲烷，而後5%甲 物。再將餘留物由乙酸 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 r%' f Λ 頁 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -380 - A7 B7 五、發明説明（378) 乙酯/己烷中予以再結晶，以得2 —甲氧基一 5 —（3， 5 -二甲基一 4H —三唑一1 —基）苯甲酸甲酯：熔點； 1 8 0 - 1 8 2。0。 藉製備例1 1之方法，將2 —甲氧基一5 —（3，5 一二甲基一 4H —三唑—1 一基）苯甲酸甲酯予以水解， 即得標題化合物。 實例8 8 1一（2 —甲氧基一5 — (3 ，5-二甲基一 4H —三唑 —1—基）苯藤）一3 —（2 —（4一（1— (2 —乙氣 基乙基）—1 Η —苯並咪哩一 2 —基一胺基）呢淀一 1 請 先 閲 Λ 之 注 項 再 填 -4、 頁 裝 基）乙基）一 3 —苯基吡咯啶 訂
本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公漦） -381 - A7 B7 五、發明説明（379) 一（4 一（1 一（2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一 3 —苯基吡咯陡 Μ氯酸鹽（由（一）一3 -苯基一 3 — (2 —經乙基）0比 咯啶（R，R)—二一對位—茴香醯酒石酸鹽中所製）予 以製備，即得標題化合物。 製備例4 1 1 一甲氣基一5 —甲碏醯胺某苯甲酸 將2 —甲氧基一5 —胺基苯甲酸甲酯（1 . 5克， 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填f」，頁} ^—* 8 · 3毫莫耳）與二氯甲烷（25毫升）結合》再於冰浴 中冷卻。而後將Ν，Ν —二異丙基乙胺（3 . 17毫升， 18 . 2毫莫耳）及甲烷磺醯氯（〇 . 71毫升，9 . 1 毫莫耳）加入。30分鐘後，加溫至室溫。4小時後，將 反應混合物以二氯甲烷稀釋並以1莫耳濃度水性氫氯酸溶 液而後鹽水萃取三次。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，並予 過濾’及於真空中蒸發以得餘留物。將餘留物於矽膠上進 行色層分離並以3%甲醇/二氯甲烷/〇 . 1%濃水性氨 洗提以得2 —甲氧基一 5 -甲磺醯胺基苯甲酸甲酯：熔點 ;8 2 — 8 3 °C。Ci〇H13N05S之元素分析計算值·· C，46.32;H，5.05;N，5.40。實測值 :c，46.44;H，4.96;N，5.19。 將2 —甲氧基一 5 —甲磺醯胺基苯甲酸甲酯（1 . 〇 克’ 3 .86毫莫耳）及氫氧化鋰（93毫克，3 . 86 毫莫耳）於四氫呋喃/水（5 0毫升/1 〇毫升）中結合 本紙伕尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 ____B7_^_ 五、發明説明（380) 。：18小時後，將氫氧化鋰（100毫克）加入，再加熱 至迴流。1小時後，冷卻至室溫並予蒸發以移去大部分之 四氫呋喃。再將已蒸發之反應混合物以水（約7 0毫升） 稀釋，並使用1莫耳濃度水性氫氯酸溶液予以酸化成p Η 約1。繼而蒸發至乾，再以二氯甲烷（200毫升）碾磨 。而後過濾，再將濾液蒸發，即得標題化合物：熔點； 160 — 163。。。 實例8 9
1— (2 —甲氧某一5 —甲碏醯胺某茏醯）一 3 —（2 — (4—(1—(2—乙氣某乙某）一1Η—苯並咪唑一2 一基—胺某）哌啶一1—基）乙某）一 3 —苯基吡咯I 請 先 閱 背 Λ 之 注 意 事 項 再 替 η 頁 裝 訂 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印製
3 - (2 - (4 — (1- (2 —乙氢某乙基）—1Η —莱_ 並咪唑一 2 —某一胺某）哌啶一1 —葚）乙基）—3 -1 某吡咯啶夕合成 線 藉實例59 _ 1之方法並使用2 —甲氧基—5 —甲磺 醯胺基苯甲酸及3 — (2 —（4_ (1 一（2 —乙氧基乙 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 383 A7 B7 五、發明説明（381) 基）—1 Η —苯並咪唑一 2 —基一胺基）哌啶一 1 一基） 乙基）一 3 —苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（一）一 3 一苯基 —3 — (2 —羥乙基）吡咯啶（R，R) 一二一對位一茵 香醯酒石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物。 請 先 閱 之 注 郵備例4 L··甲氣基一5 —氟某苯甲酸 將5 —氟基水楊酸（5 . 00克，32毫莫耳精 細碾磨之碳酸鉀（15 . 0克，1〇8毫莫耳）’及甲基 碘（34 . 2克，240毫莫耳）於丙酮（1〇〇毫升） 中結合。再加熱至迴流。18小時後，冷卻，過濾’再於 真空中蒸發以得餘留物。將餘留物與二氯甲烷結合並以水 萃取兩次。於硫酸鈉上乾燥，過濾，及於真空中濃縮’以 得甲氧基一 5 —氟基苯甲酸甲酯* C9H9F〇3之元
I - 頁 裝 訂 實測值 素分析計算值：C，58.70;H，4.
C 5 8 . 7 2 ; Η ，5 . 2 經濟舞中央榇埤局員Ηί-ί贄合竹我 藉製備例11之方法，將2—甲氧基一5—氟基苯甲 酸甲酯予以水解，即得標題化合物 窗例9 0 1~ 甲氢某—5 —氟某苯醯）一3 - (2 — (?, — 乙氣基乙某 ） 一1Η —苯並 咪唑一 2— 基一 胺基）哌啶~1 一基）乙基）—3 —苯某肶咯啶 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） -384 _ 五 '發明説明（382)
A7 B7
0CH3 9 0.1 1— (2 —甲氣基一5 —氟基苯醯）一3 —( 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 2—（4 — (1— (2 —乙氣基乙基）~1H_苯並咪唑 —2 —基—胺基）哌啶—1—基）乙基）—3 —苯基吡咯 啶之合成 藉實例5 9 . 1之方法並使用2 —甲氧基一 5 —氟基 苯甲酸及3— (2— (4— (1— (2 —乙氧基乙基）_ 1H —苯並咪唑一 2_基一胺基）哌啶一 1—基）乙基） —3-苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（一）一 3 - (2 -羥乙 基）—3 —苯基吡咯啶（R，R) _二—對位—茴香醯酒 石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物。 裝 頁
1T 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 製備例4 3 3 ，4 一二甲氣基一 5_乙氧基苯甲酸 將3 ，4-二甲氧基一 5_羥基苯甲酸（ 0克 5 . 0毫莫耳），碳酸鉀（4 . 2克，30 . 2毫莫耳） ，及乙基碘（3 · 9克，25 . 2毫莫耳）於丙酮（ 50毫升）中結合。再加熱至迴流。24小時後，冷卻， 將甲醇（25毫升）及水（5毫升）加入。18小時後， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -385 - A7 __B7_'__ 五、發明説明（383) 於真空中濃縮以得餘留物。將餘留物與乙醇（5 0毫升） 及氫氧化鉀（0 . 56克，10毫莫耳）結合。18小時 後’於真空中濃縮以得餘留物。令餘留物分界於乙酸乙酯 與1莫耳濃度水性氫氯酸溶液間。再將水性層以乙酸乙酯 萃取三次。而後將有機層結合，於硫酸納上乾燥，並予過 濾，及於真空中濃縮以得餘留物，將餘留物碾磨以得固狀 物。收集固狀物後，即得標題化合物。 實例 請 先 閲 讀 背 it 之 注 意 事 項 再 填 (1 裝 訂
經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 1— (3 ，4 一二甲氧基一5 —乙氧某苯赌）一3 — (2 —(4 一（1— (2 —乙氧某乙基）一 1 H —笨並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶一 1 一某）乙某）—3-苯某吡咯啶
甲氣某一5 —乙氣基苯醯） • 1 1 - ( 3 ，4 —3 — (2 — (4 —( (2 —乙氧某乙某）一1H — 苯並咪唑一2 —某一胺某）哌啶—1—某）乙某）—3 — 苯某吡咯啶之合成 藉實例5 9 . 1之方法並使用3 ，4 一二甲氧基一5 一乙氧基苯甲酸及3_ (2 —（4 — (1— (2 —乙氧基 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -386 -
A7 ____B7_'_ 五、發明説明（387) 2— (4— ( 1- (5-甲某眹喃一2—基甲基）一1H 一苯並咪唑一 2-基一胺某）哌啶一 1 一基）乙某）一3 一苯基吡咯腚之合成 藉實例3 7 · 2之方法並使用5 —甲基一 2 —（氯甲 基）呋喃予以製備，即得標題化合物。 製備例4 4 2 —甲烷碏醯氧某乙某2，2，2 —三氟乙基醚 根據 Tet. Let·· 35. 5 9 9 7-6 Ο Ο Ο ( 1 9 9 4 )之步驟，將 1 一經基一2 —四氫耻喃—2 -基氧基乙院（J. Chem. 請 先 1 閲 讀 背 1 1 之 注 1 I 意 古 1 項 1 再 1 I Λ 裝 頁 1 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
Soc. Chem. Commun. · 1 7 6 6 (1990))( 5 · 0 1 ，1 一二乙基偶氮羧酸酯（10毫莫耳）， 一三氟乙醇（100毫莫耳），及三丁膦（1 於苯（100毫升）中結合。6小時後，於真 得餘留物。再於矽膠上進行色層分離以得2 -2_基氧基乙基2，2，2_三氟乙基醚。 將2 —四氫吡喃一2_基氧基乙基2，2 乙基醚（2毫莫耳）及溴化鎂（6毫莫耳）於 毫升）中結合。2 4小時後，以水而後鹽水萃 機層於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，及於真空中 2 —羥乙基2，2，2 —三氟乙基醚。 將2 —羥乙基2，2，2 —三氟乙基醚（ 耳）及N，N —二異丙基乙胺（1毫莫耳）於 2 0毫升）中結合。再於冰浴中冷卻。而後將 毫莫耳）， 2*2*2 0毫莫耳） 空中濃縮以 四氫吡喃一 2 氟 乙醚（1 0 取。再將有 濃縮，以得 0 . 5毫莫 二氯甲烷（ 甲烷磺醯氯 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -390 - 五、發明説明（388) (0 . 6毫莫耳）逐滴加入。2小時後，以1莫耳濃度氫 氯酸溶液及5 %碳酸氫鈉溶液萃取。再將有機層於硫酸鎂 上乾燥，並予過濾，及於真空中濃縮，即得標題化合物。 官例9 4 1- (3，4，5— 三甲氧某苯醯）一3 - (2 — (4 — (1 一（2 ，2，2 —三氟乙氣基）乙某）一1H —茏妝 咪唑—2 -某-胺某）哌啶一 1—基）乙基）-3—茏某 吡咯啶
經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 9 4.1 1— (3，4，5 —三甲氣基苯醯）一3—( 2—（4— (1— (2，2，2—三氟乙氣基）乙某）一 1 H —苯並咪唑—2 —某一胺基）哌啶一 1 一基）乙某） 一 3 -苯某Hit咯啶之合成 藉實例9 . 2之方法並使用1— (3，4，5 —三甲 氧基苯醯）一3 -（2 -（4 - (1H -苯並咪唑一 2_ 基—胺基）哌啶一 1 一基）乙基）一 3 —苯基吡咯啶（由 (一）—3— (2 —羥乙基）一3 —苯基吡咯啶（R，R )一二一對位一茴香醯酒石酸鹽中所製）及2-甲烷磺醯 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) -391 - 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 五、發明説明（389) 氣基乙基2，2，2 —三氟乙基醚予以製備’即得標題化 合物。 窗例9 5 1— (3，4，5 —三甲氧基苯酿）—3 -（2— (4 — (1- (3-甲基丁 - 2-烯-1-基）—1H-苯並咪 唑一2 —某一胺基）脈啶-1—某）乙基）—3-苯基吡 咯啶
9 5.1 1-(3，4，5—三甲氧基苯醯）一3—( 2~ (4— (1— (3 —甲基丁 一2 —烯一1 一基）-1 H —苯並咪哗_2 —某一胺基）哌啶一 1 一基）乙某）一 3 -苯某吡咯啶之合成 藉實例7 · 1之方法並使用1— (3，4，5 —三甲 氧基苯醯）-3— (2— (4 — (1H —苯並咪唑一 2 -基—胺基）嗷啶一 1 一基）乙基）一 3 —苯基吡咯啶（由 (_) 一 3 -（2 —羥乙基）_3 -苯基吡咯啶（R，R )—二一對位—茴香醸酒石酸鹽中所製）及1 一氯基—3 -甲基丁一 2 —烯予以製備，即得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 訂 線 -392 - A7 B7 五、發明説明（390) 窗例9 6 1 — ( 3 ，厶 ，5 —三甲氧基苯酿）一3 — (2 — (4 — (1 一烯丙葚一 1 Η -苯並咪唑—2_基一胺基）腑晗— 1 一葚）7.某）一 3 -苯某吡咯啶 請 先 閱 讀 背 面 之 注 9 6
1 (3，4，5_三甲氣某苯醯） 3
I 裝 訂 ?·— (4一（1—烯丙基—1Η —苯並咪唑—2 -某一胳 某）哌惊一 1 一基）乙基）.一 3 —苯基Pth略陡之合成 藉實例7 . 1之方法並使用1— (3，4，5 —三甲 氧基苯醣）一 3— (2 —（4 一（1H —苯並咪唑一 2 — 基_胺基）哌啶—1-基）乙基）一3 —苯基吡咯啶（由 (+ ) — 1 —（3，4 ’ 5 —三甲氧基苯醯）一 3 — (2 一羥乙基）- 3 -苯基吡咯啶中所製）及烯丙基氯予以製 備，即得標題化合物。 製備例4 4 9 _申氢基一 5 —氰基苯甲酸 將2 —甲氧基一 5 —甲醯苯甲酸甲酯（5 . 〇克 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格（210x297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -393 - A/ B7 五、發明説明（391) 25 . 9毫莫耳），羥胺氫氯酸鹽（8 . 55克，133 毫莫耳），及乙酸鈉（10 . 25克，125莫耳）於乙 醇/水（200毫升，1/1)中結合。再加熱至50 °C 。1小時後，將反應混合物倒至冰上以得固狀物，再藉過 滅法收集固狀物以得2 -甲氧基一5 —甲酸苯甲酸甲醋， 肟：Rf = 0 . 76 (矽膠，9/1二氯甲烷/甲醇）。 將2 —甲氧基一5 —甲醯苯甲酸甲酯，肟（3 . 5克 ，16 · 7毫莫耳）於二氯甲烷（75毫升）中結合，再 於冰浴中冷卻。而後將亞硫醯氯（2 . 0毫升，27 . 2 毫莫耳）逐滴加入。2 0分鐘後，將反應混合物以二氯甲 烷稀釋並以飽和水性碳酸氫鈉溶液而後鹽水萃取《*再將有 機層於硫酸鎂上乾燥，並予過濾，及於真空中濃縮以得餘 留物。將餘留物於矽膠上進行色層分離並以1 / 1乙酸乙 酯/己烷洗提，以得2 —甲氧基一5 —氰基苯甲酸甲酯。 藉製備例11之方法，將2 —甲氧基一 5 —氣基苯甲 酸甲酯予以水解，即得標題化合物。 請 先 閲 背 面 之 注 意 事 項 再 a 頁 裝 訂 線 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 7 9 例 實
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -394 - A7 B7 五、發明説明（ 392)
97.1 1- (2 —甲氣某一5 —氤基苯醯）一3 —( 2— (4_ (1—（2-乙氬某乙某）一1H —苯並咪唑 _ 2 _基一胺某）哌啶—1—基）乙基）-3—苯某吡咯 啶之合成 藉實例5 9 . 1之方法並使用2 —甲氧基_5_氰基 苯甲酸及3 —（2 —（4— (1 一（2 —乙氧基乙基）_ 1 H —苯並咪唑一2 —基—胺基）哌啶—1 -基）乙基） —3 -苯基吡咯啶氫氯酸鹽（由（―）_3_ (2-羥乙 基）一3 —苯基吡咯啶（R，R) —二-對位—茴香醯酒 石酸鹽中所製）予以製備，即得標題化合物。 _ 請 先 閲 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） -395 - 五、發明説明（ 393) A7 B7
9 8.1 1— (3 ，4，5 —三甲氣基苯醯）一3-( 2 — (4 — (1— (1-书某一1H —咪唑一 2 —基甲基 )-1H -苯並咪唑一 2 -基—胺基）哌啶一 1—基）乙 基）一 3 — (4 —氟苯基）吡咯啶之合成 藉實例37 · 2之方法並使用1— (3，4，5 —三 甲氧基苯醯）一3 —（2 — (4 —（1H -苯並咪唑_2 —基一胺基）哌啶一 1—基）乙基）—3 -（4 一氟苯基 )吡咯啶及1 —苄基—1 Η -咪唑—2 -基甲基氯氫氯酸 鹽予以製備，即得標題化合物。熔點；95 — 100 °C» Rf = 0 . 04 (矽膠，1/1乙酸乙酯/甲醇）。 請 先 閱 讀 背 Λ 意 事 項 再 填 -Γ裝 頁 訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印褽 9 2 4 醯 苯 基 氧 甲三 31 4 /«V I 2 2- 唑 咪 I Η 基 甲 基 Η ix 2- 唑 咪 並 苯 某 苯 氟 例醯唑 實苯咪 藉基 I 氧Η 甲 1 蓋 啶 哌 基 胺 成 合 之 啶 咯 吡 1 蓋 基 乙 1± 用 使 並 法 方 之 基 甲 基 4 Γν 唑 咪 並 苯- Η ΊΧ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 三 基 苄 基 -396 - 五、發明説明（394) A7 B7 胺基）哌啶-1 一基）乙基）—3 —（4 一氟苯基）社咯 啶予以製備，即得標題化合物。 速激肽爲一種神經肽類，其享有共同之C端序列，
Phe— Xaa— G1 y — Leu— Me t— NH 速 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 激肽廣泛地分布於周邊及中樞神經系統中，彼等乃結合至 至少三種接受體型式上。在速激肽接受體中，NK1, NK 2及NK 3接受體乃定義成分別對P物質，神經激肽a (NKA)，及神經激肽B(NKB)具有理想之結合親 合力。 速激肽拮抗劑已指定用以作爲供各種不同速激肽促成 性疾病及病況，包括：過敏反應；逆向免疫反應；氣喘； 支氣管炎；過敏性鼻炎，包括季節性鼻炎及S炎；過敏症 :接觸性皮虜炎；異位性皮膚炎；炎性腸病，包括克隆氏 病及潰瘍性結腸炎；及嘔吐等之療法。 速激肽促成性疾病及病況已知爲彼些在其臨床表現中 完全或有一部分地涉及速激肽之疾病及病況。而且，速激 肽之涉及並非必定爲特定速激肽促成性疾病及病況之致因 。速激肽拮抗劑及有用以控制或提供彼些速激肽促成性疾 病及病況之醫療緩解》 本發明係提供新穎且有用之式（1 )速激肽拮抗劑或 其立體異構體或製藥學上可接受性鹽。 另一具體實施例中，在速激肽拮抗劑方面，本發明乃 提供治療需此治療之病患之速激肽促成性疾病及病況，包 括：過敏反應；逆向免疫反應；氣喘；支氣管炎：過敏性 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再Li t 頁 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -397 - A7 B7 經濟部中央橾準局貞工消费合作社印裝 五、發明説明（395) 鼻炎’包括季節性鼻炎及寶炎；過敏症；接觸性皮虜炎： 異位性皮虜炎；炎性腸病，包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎 ，·及嘔吐等之方法，其包括將有效轚療量之式（1 )化合 物投服至上述病患體內。 、 速發型過敏反應可在當I g E抗體反應朝向對抗無害 抗原，諸如花粉時發生。此反應期間，通常繼而藉由 I g E -致敏性肥大細胞而釋出藥學促成劑，諸如組織胺 等，因而導致急性炎症反應。反應之特性乃藉由反應發生 處及引發過敏反應包括：過敏性鼻炎，包括季節性鼻炎及 資炎；肺部疾病，諸如氣喘；過敏性皮虜病，諸如奪麻疹 ，血管水腫，濕疹，異位性皮虜炎，及接觸性皮虜炎；胃 腸過敏，諸如因食物或藥物所致者；痙孿；噁心；嘔吐； 腹瀉；及眼部過敏處之組織來測定。 組織胺（經由Hi接受體之活化而產生其效應）爲上 述速發型過敏中所涉及之反應之重要促成劑。急性期之過 敏性鼻炎中，組織胺Hi接受體拮抗劑已顯示可有效以抑 制與彼病況有關之鼻搔癢，鼻液溢，及噴嚏。然而，組織 胺Hi接受體拮抗劑較無效以緩解鼻部之充血。對鼻炎中 過敏原所產生之急性反應則通常接而引發慢性炎症反應， 此期間炎性細胞對抗原及非專一性刺激物均變得過敏。組 織胺Hi接受體拮抗劑亦無效以減弱慢性期反應之症狀》 本發明係提供新穎且有用之式（1 )組織胺拮抗劑或 其立髖異構體或製藥學上可接受性鹽》 另一具體實施例中，作爲組織胺拮抗劑方面，本發明 請 先 閲 讀 背 Λ 之 注 項 再 填 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -398 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈 A7 _B7__五、發明説明（396) 係提供治療需此治療之病患之過敏性疾病，包括：過敏性 鼻炎，包括季節性鼻炎及寶炎；肺部疾病，諸如氣喘；過 敏性皮虜病，諸如奪麻疹，血管水腫，濕疹，異位性皮虜 炎，及接觸性皮虜炎；胃腸過敏，諸如因食物或藥物所致 者；痙攣；噁心；嘔吐；腹瀉；及眼部過敏等之方法，其 包括將有效量之式（1 )化合物投服至上述病患體內。 除了組織胺之外，速激肽，尤其是P物質，亦爲過敏 反應之重要助長者，其產生一些與組織胺反應所產生者有 所區別之症狀。其發生乃因爲三叉起源之感覺神經（位在 血管周圍及鼻黏膜內層之內）被刺激物或炎症促成劑諸如 組織胺刺激後將釋出速激肽所致。 過敏性鼻炎之病患當其鼻炎症狀存在時，已顯示具有 較高濃度之 P.物質。Mosimann et a 1. J. Allergy Clin. Immunol. 9 2. 95 (1993); Takeyama et a 1 . J. Pharm. Pharmacol. 46. 41 ( 1 9 9 4);及tfantanabe et a 1. Ann. Oto 1. Rhinol. and Larvngo 1. . 1 0 2. 16 (1993)。對人 類而言，速激肽之局部或靜脈內投服乃誘使過敏性鼻炎中 之鼻部阻塞，炎症細胞之補給，腺之分泌，及微血管之漏 損。因P物質所產生之鼻部阻塞已發現爲ΝΚι接受體所 促成 e Braunstein e t a 1. . Am. Rev. Re sp i r . Pis.. 1 4 4. 630 (1991); Devillier et a 1. . Eu r. Reso i r. J. JL, 356(1988)。此外，感覺神經促成性效應，諸如在晚期 過敏反應中所發生之鼻部過敏性及高度反應性，亦因速激 肽之釋出所致。Anggard, Acta Otolaryngol. 113. 394 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 頁 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -399 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 __B7_^_ 五、發明説明（397) (1993)。慢性投服辣椒辣素後，速激肽由鼻部感覺神經中 消耗之現象將改善受影響病患之鼻炎症狀。Lacroix ai a 1. . Clin, and Exper. Allergy. 2 1. 5 95 (1991)° 組織胺對Hi接受體效應之拮抗作用乃有用以治療過 敏性疾病，諸如鼻炎。同樣地，速激肽，尤其是P物質對 其理想接受體之效應之拮抗作用亦有用以治療與過敏性疾 病並發之症狀。因此，對Hi及1^仄1接受體均具親合力 之拮抗劑之可能優點爲可降低或預防因這兩種接受體所促 成之過敏疾病之臨床表現。 本發明尤其係提供新穎且有用之式（1 )化合物或其 立體異構體或製藥學上可接受性鹽，彼爲速激肽拮抗劑， 亦爲組織胺拮抗劑。 另一具體實施例中，作爲速激肽拮抗劑及組織胺拮抗 劑二者方面，本發明乃提供治療需此治療之病患之過敏性 疾病，包括：過敏性鼻炎，包括季節性鼻炎及寶炎：及炎 性腸病，包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎等之方法，其包含 將有效醫療量之式（1 )化合物投服至上述病患體內。 本文所述之待治療之各種不同疾病及病況已爲熟知技 藝者詳知。亦已知熟諳此藝者，可藉使用有效醫療量之式 (1 )化合物以治療正受疾病所苦之病患或預防性地治療 受疾病所苦之病患而影響相關之疾病。 本文所謂"病患f乃意指受等定過敏性疾病所苦之溫 血動物諸如哺乳類。天竺鼠，狗，貓，鼠，鼷鼠，馬，牛 ，羊，及人類爲本稱謂定義範圍內之動物實例。 請 先 閲 讀 背 冬 ί 事 項 再 裝 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -400 - ( 399) ο (»e 曰 inwrfon·^ pharmaoeurfioal soierlcew, loorfh Mdir+ion, saok; publishing ο ο I (1990))0 * K-tb$ 知 — 辟 5J册m i沛咏遂；έι孩I麻：a ί卩備阵w - ^ I I ^ s s. ® 継— 洛褅。钟锻溫冷咏垄惡隸钟挪 掛嫁"商勞4它K锻ii_t4s滩辟® * 挪§ S曾热®斜 黎：& 口爲截：^一资乳蠢-商该—齣· 沖逾：&口 —賺，κ辦皿3 « 如丨挪雖她諸* 钟锻S染滿菊fi — 薛热 —，Κ Φ, UM UM, ^r $ i w ^ ( 1 ) At:,卧遵 * 肆输 Φ -in 热加载 Φ k —你讎！攤個卜占雄池麻舞旛斜興ο * |画萍斜薄萍却| * 弈斯遵 。—鹂操藤斜舞淥浓—丑1 ^π。耀裔iQ - 海> * 益鬻麵誤 * 料 > ii ·濟孩 i * 萍 ' 碎 I > 辕翁 > 缀萌薄—渌乳范第^· — —。 ¥n ® s A^- f d,(窗釙口) 溫3碎諫雜逵料溫^!泳迪舞 骧油1_0^:案。薄— 41掛雜_|13热|翥爲邛1。 癸 I 鬻□酿 |港§;^ 皿 3 ^ β ^ Μ*逵 •熬3-_篇-碧遵 •缀萌薄-雜雜 * 鏡沐费 * □琳 11¾¾¾¾。碱— ii咬—硃掛他兮 496N钟锻s<t:^- 丨 4:02 - A7 B7 五、發明説明（400) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 i 物，有效成分，但可依特定形式而變化，最好在4至約 7 0重量％之單位間。組成物中所存在之化合物量爲可獲 得適當劑量者。本發明之理想組成物及製劑可由熟諳此藝 者決定。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 片劑，丸劑，膠囊，錠劑等亦含有一或更多種下列之 輔劑：結合劑諸如微晶纖維素，黃蓍膠或凝膠等；賦形劑 諸如澱粉或乳糖等，崩解劑諸如藻酸，Primogel，玉米澱 粉等；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或Sterotex等；助流劑諸如膠 態二氧化矽等；及甜化劑諸如蔗糖或糖精等，或增香劑諸 如薄荷，水楊酸甲酯或柳橙香料等可予加入。當劑量單位 形式爲膠囊時，其除了上述型式之材料外，亦可含有液態 載體諸如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可含有可 改良劑量單位物理形式之其它各種不同材料，例如塗料等 。故，片劑或丸劑可塗覆上糖，蟲膠，或其它腸溶性塗覆 劑。糖漿除了本化合物外，亦可含有作爲甜化劑之蔗糖及 含有一些防腐劑，染料，著色劑及香料。製備這些不同組 成物所用之材料必需爲製藥上純質且在所用之量內爲無毒 性。 欲達非經腸部醫療投服之目的，本發明化合物可併成 溶液或懸浮液形式。這些製劑必需含有至少0 . 1 %之本 發明化合物，但可在0.1至約50重量％間變化。此組 成物中所存在之式（1 )化合物之量爲可獲得適當劑量者 。理想之組成物及製劑可由熟諳此藝者決定。 本發明化合物亦可藉吸入法，諸如藉氣溶膠或乾粉投 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 __B7 五、發明説明（401) 月艮。遞送方式可藉液化或壓縮化氣體或藉可分配本發明化 合物或配方之適當泵系統完成。供藉吸入法以投服式（1 )化合物所用之配方可以單一相，雙相或三相式系統遞送 。有各種不同之系統有利以供式（1 )化合物氣溶膠之投 月艮。乾粉配方係藉將式（1 )化合物丸化或碾磨成適當之 微粒大小或藉將已丸化或碾磨之式（1 )化合物與適當載 體材料諸如乳糖等混合而製得，藉吸入法之遞送方式包括 必要之容器，活化劑，閥，附靥容器等。供吸入投服用之 理想氣溶膠及乾粉配方可由熟諳此藝者決定。 本發明化合物亦可局部投服，此時之載體適於含有溶 液，軟膏或凝膠基料。基料可（例如）包含一或更多之下 列者：石蠘油，羊毛脂，聚乙二醇，蜂蠟，礦油，稀釋劑 諸如水及醇等，及乳化劑及安定劑。局部用配方可含有約 0 . 1至約10%w/v (重量/單位體積）濃度之式（ 1)或其製藥鹽。 溶液或懸浮液亦可含有一或更多種下列之輔劑：無菌 稀釋劑諸如注射用水，鹽水溶液，固定油，聚乙二醇，甘 油，丙二醇或其它合成溶劑等；抗菌劑諸如苄醇或對位羥 基過苯甲酸甲酯等；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉 等；螯合劑諸如乙二胺四乙酸等；緩衝劑諸如乙酸鹽，檸 檬酸鹽或磷酸鹽等，及供調整張力之製劑諸如氯化鈉或右 旋糖等•非經腸部製劑可封於由玻璃或塑膠所製之安瓶， 可丟棄式注射管或多重劑童管瓶中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 fir 之 注 意 事 項 再 裝 訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 _ 404 _ 鰣η獅釙_姆料者城
AT W7 Λ— A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 五、發明説明（405) 熟諳此藝者可測知本發明化合物於試管內爲Hi接受 體拮抗劑，其係藉估測化合物抑制組織胺促成性平滑肌收 縮之能力而達成。將雄哈特力天竺鼠（重200 — 4 50 克）藉二氧化碳窒息法宰殺。將約2 0公分長之一片迴膠 移出，再切成2公分之片。將每一迴腸片置於3 7 °C下之 含泰洛德氏溶液之器官浴中，再以9 5%氧/5%二氧化 碳恆定充氣。泰洛德溶液具有下列之組份：氯化鈉 136.9毫莫耳濃度，氯化鉀2.68毫微莫耳濃度， 氯化鈣1.8毫莫耳濃度，磷酸二氫鈉0.42毫莫耳濃 度，碳酸氫鈉，1 1 . 9奄莫耳濃度，及右旋糖5 . 55 毫莫耳濃度。收縮作用係以同質異能換能器（Grass FT0 3C)測量並於多種描記器及/或電腦上記錄。令迴腸 條負載1.0克之張力，再令之均衡置最少30分鐘，其 後令實驗開始。將組織以載色劑或各種不同濃度之測試化 合物預保溫，再以組織胺挑戰。 競爭性Hi接受體拮抗劑使組織胺之劑量-反應曲線 平行往右移動而不降低最大之反應力。 掊抗作用之效力係藉移動幅度測定並以pA2值表示 ，pA2值爲使劑量反應曲線往右移動兩倍所需之拮抗劑 莫耳濃度之負對數。pA2值乃藉使用西爾德分析法計算 出。0· Arun 1 akshana and H. 0. Schi1d，Br. J. Pharmacol Chemother. 1 4. 48-58 (1958)* 當藉西爾德 分析法所得之線之斜率並非顯著異於一（1 )時，則化合 物係充作競爭性拮抗劑· 請 先 閲 讀 背 Λ 之 注 項 再 填 頁 裝 訂 線 本紙張尺度適用t國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -408 - 五、發明説明（406) A7 B7 經濟部中央標準局肩工消費合作社印製 實例D 於試管內藉推定之拮抗劑以梢抗速激肽誘導件磷脂醯虮醇 轉梅之作用 熟諳此藝者可測知ΝΚι接受體拮抗作用，其係藉測 量於NKi或1^尺2接受體拮抗劑之存在或缺乏下，P物 質誘導性磷脂醯肌醇（PI ，磷酸肌醇）於UC11細胞 中之累積作用而完成。在分析之二或三天前，將細胞以 1 2 5，0 0 0個細胞/孔之數種至2 4孔式培養皿中。 再於分析之20- 24小時前將細胞負載上0 . 5毫升之 0 . 2微莫耳濃度肌一〔2 - 3H (N)〕肌醇（ American Radiolabeled Chemicals Inc.,比活性；2 0 微居里/毫莫耳）。而後將培養之細胞保持於37 °C下， 於5%二氧化碳之環境中。 分析當天，將培養基吸出，再將細胞於含4 0微克/ 毫升桿菌肽，各4 0微克/毫升亮肽素及抑糜蛋白酶素， 0 . 1%牛血清白蛋白，1 0%微莫耳濃度_歐吩，及 1 0毫莫耳濃度氯化鋰之RPM I - 1 6 4 0培養基中保 溫。15分鐘後，將測試化合物以0.1毫升之量加至細 胞中。另1 5分鐘後，將P物質以各種不同之濃度加至 UC1 1細胞中以令反應開始，繼而於37°C下，於5% 二氧化碳環境中，以1毫升之最終量保溫6 0分鐘。欲令 反應終止，乃將培養基吸出，再將甲醇（0 . 1毫升）加 至每一孔中。而後將兩整份之甲醇（0 . 5毫升）加至孔 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 頁 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -409 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（407) 中以將細胞採收至耐氯仿之試管中。繼而將氯仿（1毫升 )加入每一管中，再將二次蒸餾水（0 . 5毫升）加入。 而後將樣品渦動15秒，再以1700 X g之速離心 1 0分鐘。將一整份（0 . 9毫升）之水性（頂）相移出 ，再加至二次蒸餾水（2毫升）中，而後令混合物渦動， 再裝載至5 0 % Bio-Rad AG 1-X8 (甲酸鹽形式，1 0 0 一 2 0 0 篩目）交換柱（B i 〇 - R a d L a b 〇 r a t 〇 r i e s， Hercules, CA)上。繼而將柱依次以1 ) 1 0毫升二次蒸 餾水，2) 5毫升5毫莫耳濃度四硼酸二鈉/6 0毫莫耳 濃度甲酸鈉，及3) 2毫升1莫耳濃度甲酸銨/0 . 1莫 耳濃度甲酸清洗。收集第三次洗提液，再於9毫升閃爍流 體中計數》繼而將5 0微升整份之有機（底）相移出，於 閃燦管瓶中乾燥，再於7毫升閃爍流體中計數》 計算每一樣品水性相整份（總磷酸肌醇）中之DPM 與5 0微升有機相整份（所併入之總〔3H〕肌醇）中之 D PM之比率。資料係以〔3H〕一磷酸肌醇之激動劑誘 導性累積作用除以基本值之百分比表示。再將測試化合物 及/或標準劑存在下之比率與對照樣品（亦即無刺激性激 動劑）之比率相比較。 建構劑量一反應圖，再經由電腦程式之協助以測定測 試化合物抑制速激肽誘導性磷脂醯肌醇轉換之能力。資料 係以總磷酸肌醇累積作用除以基本值之刺激百分比表示， 再常態化至以P物質所得之最大反應，西爾德分析係使用 劑量反應曲線進行以得代表競爭性拮抗劑強度之值，並以 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填\Λ 裝 訂 本紙張尺度適用_國國家揉準（〇奶）汷4規格（2丨0父297公釐） -410 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ___B7_'五、發明説明（408) PA2表示，pA2值爲使激動劑量之效應降低至此激動 劑置所期望效應之一半所需之拮抗劑莫耳濃度之負對數值 。當藉爾西爾德分析所得之線之斜率並非顯著異於一（1 )時，則化合物係充作競爭性拮抗劑。 實例E H,(或NK,)拮抗作用於活體內之估涮 熟諳此藝者可測知本發明化合物於活體內可促成連發 型過敏反應，其係藉估測化合物抑制天竺鼠身上組織胺（ 或Ρ物質）誘導性風疹塊形成之能力而達成。將動物以戊 巴比妥（腹膜內）麻醉。再將背部皮虜刮掉，繼而於投服 測試化合物後之適當時間，將組織胺（或Ρ物質）由皮內 注射至刮除區域中。投服之劑量，路徑及時間可根據實驗 之設計而變。此實驗之設計已於技藝中詳知。經皮挑戰後 ，立即將1 %伊文氏藍染料由靜脈內注射予動物以使用疹 塊可見。並於挑戰後之適當時間，將動物以二氧化碳吸入 法宰殺。而後將皮虜移出，再以兩垂直方向測量每一風疹 塊之直徑。 風疹塊之反應係用以作爲水腫反應之指數。風疹塊反 應之抑制百分比則藉將薬物處理群與載色劑處理群相比較 而計算出。劑量一反應抑制曲線之線性回歸則用以測定 ED5〇值，（以毫克/公斤表示）。 請 先 閲 讀 背 Λ 之 注 項 再 填 裝 訂 線
啻例F 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） "411- A 7 ______B7_. 五、發明説明（ 409) 拮抗作用於活艚內之估測 熟諳此藝者亦可測知本發明化合物於活體內爲Ν 接受體拮抗劑，其係藉估測化合物於天竺鼠氣管上抑制Ρ 物質誘導性血漿蛋白質外滲現象之能力而達成。Ρ物質誘 導性蛋白質經由後毛細小靜脈而漏損之現象係藉測量伊文 氏藍染料於天竺鼠氣管中之累積作用來估測。將動物以戊 巴比妥麻醉，而後將伊文氏藍染料（2 0毫克/公斤，靜 脈內，於0 . 9%氯化鈉溶液中製備）注入。投服染料之 一分鐘後，將拮抗劑投服（靜脈內），繼而將Ρ物質（ 0 · 3毫微莫耳/公斤，靜脈內）投服，5分鐘後，藉以 5 0毫升0 · 9 %氯化鈉溶液進行經心灌流法將過量之染 料由循環中移出》繼而將氣管及主支氣管移出，吸乾，再 稱重。 染料之定量係於將組織於甲醯胺中於5 0°C下萃取2 4小時後，以分光光度計（6 2 0毫微米）進行。值則由 背景（僅有染料，無激動劑）中扣除。ED5。（抑制P物 請 先 閲 讀 背 之 注 項 再 填 Μ 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 量 劑 物 合 化 之 需 所 % ο 5 達。 象出 現算 渗計 外中 質析 白分 蛋歸 漿回 血性 性線 導由 誘係 質 } 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -412 -

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 附件四（A): 第8 5 1 1 5 7 6 Q號專利申請案 中文申請專利範圍修正本
    民國87年3月修正 • 一種下式化合物
    N-G2—(CH2)n_Ar2 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局月工消費合作社印製 其中 m爲2或3 ; η爲0， q爲1或2 ; r爲0或1 ， Gi 爲一CH2 —或—C (0)—; G2 爲一 CH2 —或一C (0) - ； G3 爲一CH2 —或一 C (0)—; A r a爲下列所擇定之基團
    其中 Ri係1至3個各自由氫，鹵素，C^-Ce烷基’及C 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 _ A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 附件四（A): 第8 5 1 1 5 7 6 Q號專利申請案 中文申請專利範圍修正本
    民國87年3月修正 • 一種下式化合物
    N-G2—(CH2)n_Ar2 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局月工消費合作社印製 其中 m爲2或3 ; η爲0， q爲1或2 ; r爲0或1 ， Gi 爲一CH2 —或—C (0)—; G2 爲一 CH2 —或一C (0) - ； G3 爲一CH2 —或一 C (0)—; A r a爲下列所擇定之基團
    其中 Ri係1至3個各自由氫，鹵素，C^-Ce烷基’及C 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 _ A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 一 c β烷氧基中所擇定之取代基 A r 2爲下列所擇定之基團
    R21 其中 R3係1至3個各自由氫和Cl— C6烷氧基 所擇定 之取代基； R21爲氫或下列所擇定之基團 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R24
    訂 其中 f爲0 ; R 2 4係氨1 X爲由下列中所擇定之基團 Rs
    R 4係氫； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-2 - 4, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NH
    A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R5係選自氫，Ci—Cd烷基， —(C H 2 ) , C Ν， -(C H 2 ) u C ( 0 ) (CH2)iCH3， -(CH2)pAr3 或—（CH2)w-〇-R7, 其中 w爲2至5之整數； j爲1至5之整數； u爲1至5之整數； i爲0，1或2 ; P爲1至5之整數； A r 3爲由下列所擇定之基團 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    'Rio r 及
    經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 R9係選自氫，鹵素，或一C02Ri3，其中R13係 由氫及Ci_ c4烷基中所擇定； R i。係氫； R 18係由氫及鹵素中所擇定； R7爲氫，Ci— C4烷基，或下列之基團
    本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-3 - A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R 1 4係氫或鹵素； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 惟當G -C Η 又當G -C Η 又當G -C Η 或其立 2 3 4 5 -C Η 6 -C ( 7 之基團 1爲一（：（0)—時，則 02爲_(：112_或 (CH3)—且 G3爲一CH2-; 2爲—C (0) —時，則Gi爲一CH2 —且；G3爲 2 _ ： 3爲—C ( 0 )—時，則G 1爲—C Η 2—且G 2爲 2-或-CH (CH3)—; 體異構體，或製藥上可接受性鹽》 .如申請專利範圍第1項之化合物 .如申請專利範圍第2項之化合物 .如申請專利範圍第3項之化合物 .如申請專利範圍第4項之化合物 其中q爲1 其中r爲〇 其中m爲2 其中G :爲 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中G2g 0 )-。 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中X爲下式 Rs
    NH I I /f\ I I n '1 訂— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 C ( .如申請專利範圍第7項之化合物 CH2) w—〇一R·/。 其中R 5爲 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4現格（210父297公釐）-4- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8々、申請專利範圍 9 .如申請專利範圍第8項之化合物，其中w爲2。 1 0 .如申請專利範圍第7項之化合物，其中115爲 -(CH2)pAr3。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中p爲 1，且Ar3爲4 —氟苯基。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（一）_1一（3 ’ 4，5 —三甲氧基苯醯 )一 3— (2— (4— (1— (2—乙氧基乙基）一1H —苯並咪唑—2 —基—胺基）哌啶—1 一基）乙基）—3 一（3，4 —二甲氧基苯基）吡咯啶或其混合物。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（R)—或（S) — 1- (3，4，5—三甲氧基苯醯 )—3 — (2 — (4 — (1— (4 —氣爷基）—1H -苯， 並咪胜—2 —基—胺基）呢B定—1_基）乙基）—3 -（ 3，4 —二氯苯基）吡咯啶或其混合物。 1 4 .如‘申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（_) — 1— (3 ，4 ’ 5_三甲氧基苯醯 )—3 — (2 — (4—· (1_ (4 —氣爷基）—1H - 苯 並咪哩—2 —基—胺基）哌B定—1—基）乙基）—3 -（ 3 ，4 一二氯苯基）吡咯啶或其混合物。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（R) — 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯）—3—( 2 — (4 — (1—甲基—1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基 )哌啶—1 一基）乙基）—3 -（3，4 一二氯苯基）吡 I- - - - - - HI I- -I n^i - - - - -- - - - - —^1 II I — - - I 1--- 、一-9J』- » - — —^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-5 - 8 88 8 ABCD 經濟部中央棣準局負工消費合作社印製 々、申請專利範圍 咯啶或其混合物。 1 6 ·如申請專利範圍第i項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（一）一1— (3 ，4，5-三甲氧基苯醯 )—3 — (2 —（4一（1H -苯並咪唑—2 —基—胺基 )呢陡一1 一基）乙基）—3— (3，4~二甲基苯基） 吡咯啶或其混合物。 1 7 .如申請專利範圍第丨項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（一）一1— (3，4，5~三甲氧基苯醯 )—3_ (2 — (4 — (1— (2 —乙氧基乙基）_1H —苯並咪唑—2 —基一胺基）哌啶一 1—基）乙基）_3 一（3 ’ 4_二甲基苯基）吡咯啶或其混合物。 18如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（R)—或（S) —1— (3，4，5 —三甲氧基苯酸 )一3 — (2 — (4 -（1H —苯並咪唑—2 —基一胺基 )哌陡一 1-基）乙基）一 3 — (3 ’ 4-二氯苯基）吡 咯啶或其混合物。 1 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（R) -或（S) —1~ (3 ’ 4，5-三甲氧基苯酸 )-3 — (2 — (4 — (1— (2 —乙氧基乙基）_1H —苯並咪唑—2 —基—胺基）哌啶—1—基）乙基）_3 —(3，4 一二氯苯基）吡咯啶或其混合物。 2 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（一）一 1 一（3 ’ 4，5-三甲氧基苯醯 )—3 -（2_ (4 — (1H —苯並咪唑-2 —基—胺基 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )八4規格（210X297公釐）-6 - --------'ί 裝------打-------\k <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 )呢陡—1 —基）乙基）_ 3 _苯基吡咯啶或其混合物。 2 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中.化合物 爲（+ ) —或（一）一丄―（3，4，5_三甲氧棊苯醯 )—3 — (2 - (4 — (1— (2 —乙氧基乙基）一 in —苯並咪唑一 2~基—胺基）哌啶一 i —基）乙基）_3 -苯基吡咯啶或其混合物。 2 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ ) _或（一）一 1— (3 ，4，5_三甲氧基苯醯 )—3 — (2 —（4 一（1H -苯並咪唑—2 —基—胺基 )哌陡-1 一基）乙基）—3 一苯基吡咯啶或其混合物。 2 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（一）一1— (3，4，5_三甲氧基苯醯 )—3 — (2 — (4 —（1H —苯並咪唑—2 —基一胺基 )哌啶—1—基）乙基）一 3 —（4 —氯苯基）吡咯啶或 其混合物。 2 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ ) —或（一）一 1 一（3，4，5 —三甲氧基苯醢 )—3 —（2—（4 - (1— (2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪唑一2 -基一胺基）哌啶一 1_基）乙基）_3 —(3，4 一二氯苯基）吡咯啶或其混合物。 2 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ ) —或（一）一1— (3，4，5 —三甲氧基窄基 )一 3 — (2 - (4—（1 一（4 —氟笮基）—1H -苯 並咪唑一 2 —基一胺基）哌啶—1 一基）乙基）—3—( 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4洗格（210X297公釐）-7 - m 1^1 -- - m «n. - ........ ml mj ^ Μ· I n ^^1 ^^1 anr /! 0¾ i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 D8 、 >\ 、 申請專利範圍 1 I 4 氟 基 苯 甲 基 ) — 2 — 合 氧 基 吡 咯 淀 或 其 混 合 物 〇 I 1 | 2 6 • 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 • 其 中· 化合物 1 1 爲 ( + ) 一 或 ( — ) — 1 笮 基 一 3 一 ( 2 一 ( 4 ( 1 1 I 請 I ( 4 一 氟 苄 基 ) — 1 Η — 苯 並 咪 唑 — 2 — 基 一 胺 基 ) 呃 先 閲 1 1 啶 1 — 基 ) 乙 基 ) — 3 一 ( 苯 甲 基 ) 一 2 一 合 氧 基 吡 咯 •JI 背 Λ 1 | 啶 或 其 混 合 物 〇 之 注 意 1 1 I 2 7 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 9 其 中 化 合 物 ▼ 項 再 1 1 r 爲 ( + ) 一 或 ( — ) — 1 — ( 3 ， 4 * 5 — 甲 氧 基 苯 醯 填 寫 本 裝 ) 3 一 ( 2 — ( 4 — ( 1 Η — 苯 並 咪 唑 — 2 — 基 — 胺 基 頁 1 1 ) 哌 啶 — 1 — 基 ) 乙 基 ) 一 3 一 ( 苯 甲 基 ) 吡 咯 陡或 其 混 1 I 合物 〇 1 I 2 8 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 其 中 化合物 1 訂 r 爲 ( + ) — 或 ( — ) — 1 — ( 3 4 5 — 二 甲 氧 基 苯 醯 1 1 | ) — 3 — ( 2 一 ( 4 一 ( 1 — ( 2 — 乙 氧 基 乙 基 ) 一 1 Η 1 1 — 苯 並 咪 唑 — 2 — 基 一 胺 基 ) 哌 啶 — 1 — 基 ) 乙 基 ) — 3 1 1 ( 苯 甲 基 ) 吡 咯 陡 或 其 混 合 物 〇 i. 1 2 9 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 其 中 化合物 1 1 爲 ( + ) 一 或 ( — ) — 1 一 ( 3 4 5 — 二 甲 氧 基 苯 醯 1 1 ) 一 3 一 ( 2 一 ( 4 — ( 1 — ( 2 — 乙 氧 基 乙 基 ) — 1 Η 1 1 — 苯 並 咪 唑 一 2 一 基 — 胺 基 ) 呃 淀 — 1 一 基 ) 乙 基 ) 一 3 1 1 — ( 4 — 甲 氧 基 苯 基 ) 吡 咯 啶 或 其 混 合 物 〇 1 1 3 0 如 串 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 其 中 化 合 物 1 1 爲 ( + ) — 或 ( — ) — 1 — ( 3 4 5 — 二 甲 氧 基 笮 基 1 1 ) — 3 一 ( 3 一 ( 4 一 ( 1 — ( 2 — 乙 氧 基 乙 基 ) — 1 Η 1 I 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 8 _ A8 B8 C8 D8 一苯並 394771 -—_ 、申請專利範圍 —2 —基—胺基）呢啶一 1 一基）乙基）—3 爲 4 ~氟基苯甲基） 如申請專利範圍第 一 2 -合氧基吡咯啶或其 項之化合物，其 混合物。 中化合物 + ) 3 - '•或（一)-1- -苯 2-(4-一 2 —基一 3 ，4，5 —三甲氧基苯醯 (1— (2-乙氧基乙基）一1H 呢陡—1—基）丙基）~3 胺基） 啶或其 4 一氟苯基）吡咯 3 2 ·如申請專利範圍第 混合物。 1項之化合物，其中化合物 爲（ )-並咪 + )-或（-)-1 -( 3 -（2-(4-(1- 哩—2 —基—胺基）哌陡 4 ~二氣某其、πΗ·收π* ·5& 3，4，5_三甲氧基苯醯 (4 —氣爷基）— 一 1 —基）乙基） 1 Η -苯 -3 - (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 爲（+ )—或（—）一 1 )-3-(2-(4-( 3，4，5 — (2 —甲氧羰 3 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ ) ~或（一）一 1— (3 ，4，5 —三甲氧基苄基 )―3 — (2 - (4 — (1— (2 —乙氧基乙基）一1Η —苯並咪唑一 2 —基一胺基）哌啶一1一基）乙基）—3 一（4 一氟基苯甲基）—2 —合氧基吡咯啶或其混合物。 3 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 三甲氧基苯醯 基苄基）一 1H -苯並咪唑—2 -基-胺基）哌啶一1 一基）乙基） 一 3 -苯基Hit略陡或其混合物。 3 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ ) _或（一）一1— (3，4，5 —三甲氧基苯醯 本紙浪尺度逋用中國國家梂準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）_ 9 _ A8 B8 C8 D8 394771 六、申請專利範圍 )—3 — (2— (4 — (1— (2 —竣爷基）—1H -苯 並咪唑一 2_基一胺基）哌啶一 1_基）乙基）一.3_苯 基吡咯啶或其混合物。 3 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（一）一1— (2 —甲氧基爷基）一3—( 2 — (4 — (1 —（2 —乙氧基乙基）一 1H —苯並咪哩 一 2 —基—胺基）哌啶-1—基）乙基）—3— (4 -氟 基苯甲基）-2-合氧基吡咯啶或其混合物。 3 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（一）-1— (3 ’ 4 ’ 5 —三甲氧基书基 )-3- (2 - (4 - (1 -（2 —乙氧基乙基）一1H 一苯並咪唑—2 —基一胺基）哌啶一1 一基）乙基）_3 -苯基-2 _合氧基吡咯啶或其混合物。 3 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（一）一1 一（3，4，5 —三甲氧基苯醯 )—3 — (2 — (4 — (1- (2-乙氧基乙基）—1H 一苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶—1 一基）乙基）_3 一（3 ’ 4_二氟苯基）吡咯啶或其混合物。 3 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（一）一1- (3 ，4，5 —三甲氧基苯醯 )一 3 —（2 — (4 —（1 ，N —乙烷並一1H-苯並咪 挫一 2 —基一胺基）哌b定一1 —基）乙基）—3 —苯基0比. 咯啶或其混合物。 4 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 本紙張尺度逋用中國國家楯準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 1〇 _ ---------W 裝------—^ L------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準扃貝工消费合作社印裝 A8 B8 C8 D8 394771 — 、申請專利範圍 爲（+ ) ~或（一）_1 一（3 ，4 , 5 —三甲氧基苄基 )—3 - (2 一（4_ (1_ (2_ 乙氧基乙基）_ih —苯並咪唑基—胺基）_啶—1 一基）乙基）—3 (本甲基）一 5 -合氧基吡咯啶或其混合物。 4 1 .如申請專利範圍第i項之化合物，其中化合物 爲（+ ) —或（一）—1 一（3 ，4，5 —三甲氧基笮基 )~3~ (3 -（4 — (1H —苯並咪唑一2 —基一胺基 )呢陡一1~基）乙基）—3— (4 —氣基苯甲基）_2 —合氧基吡咯啶或其混合物。 4 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（_) — 1 一（3 , 4 , 5 —三甲氧基笮基 )-3— (2 — (4—（1- (2 —乙氧基乙基）一iH —苯並咪唑—2 -基—胺基）哌啶—1—基）乙基）_3 —(4 一甲氧基苯甲基）一 2 一合氧基吡咯啶或其混合物 4 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ ) _或（一）一1— (3 , 4，5 —三甲氧基苄基 )—3 —（2 — (4_ (1— (2 —乙氧基乙基）-1H —苯並咪唑一 2 —基—胺基）哌啶一 1 一基）乙基）_3 —二（三氟甲基）苯甲基）—2 —合氧基吡咯 啶或其混合物。 4 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其，中化合物 爲（+ ) —或（一）一 1 一（3，4，5 -三甲氧基苯醯 )-3— (2 — (4 - (1-(吡啶一 2 —基甲基）—1 本紙張尺度逋用中困國家揉準（CNS>A4規格（ 210X297公釐）-11 - --------ί裝-------訂j------i <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局系工消费合作社印製 (3 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 394771 h D8 六、申請專利範圍 Η —苯並咪唑一2 —基一胺基）哌啶一1—基）乙基）一 3_ (3，4 —二氟苯基）吡咯啶或其混合物。 4 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（一）—1— (3 ，4 ，5 —三甲氧基苯醯 )—3 — (2 — (4 — (1- (5 —氯塞_吩—2 —基甲 基）—1Η -苯並咪唑一 2 -基一胺基）哌啶—1—基） 乙基）一 3 - (3，· 4 —二氟苯基）吡咯啶或其混合物。 4 6 _如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（_) — 1— (3 ，4，5_三甲氧基苯醯 )—3 — (2 — (4 - (1- (2 —甲磺醯乙基）一1Η —苯並咪唑_2 —基一胺基）哌啶_1 一基）乙基）一 3 _ (3，4_二氟苯基）吡咯啶或其混合物。 4 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ )—或（_) — 1— (3 ，4，5_三甲氧基苯醯 )—3 - (2 - (4 — (1— (2 氰乙基）—1Η —苯並 咪唑_2_基—胺基）哌啶—1_基）乙基）—3 — (3 ，4 一二氟苯基）吡咯啶或其混合物。 4 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物 爲（+ ) _或（_) — 1— (3 ，4，5_三甲氧基苯醯 )—3— (2 — (4 — (1— (2 —合氧基丁基）—1Η —苯並咪哩一2 _基一胺基）呢淀_ 1 —基）乙基）一 3 _ (3，4_二氟苯基）吡咯啶或其混合物。 4 9 .—種供治療過敏性鼻炎之製藥學組成物，其包 含有效醫療量之如申請專利範圍第1項之化合物。 本紙張又度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\se A. 394771 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 0 . —種供治療氣喘之製藥學組成物，其包含有效 醫療量之如申請專利範圍第1項之化合物。 5 1 . —種供治療嘔吐之製藥學組成物，其包含有效 醫療量之如申請專利範圍第1項之化合物。 5 2 · —種供治療炎性腸病之製藥學組成物，其包含 有效醫療量之如申請專利範圍第1項之化合物。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消费合作社印裝 本紙張又度適用中國國家梂準（CNS)A4说格（ 210X297公釐）_ 13 -
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