KR19990067622A - 알레르기성 질환의 치료에 유용한 치환된 4-(1h-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘 - Google Patents

알레르기성 질환의 치료에 유용한 치환된 4-(1h-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘 Download PDF

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존 엠. 케인
조지 디. 메이나드
티모씨 피. 버크홀더
래리 디. 브래튼
크리스토퍼 알. 달톤
브라울리오 산티아고
엘리자베스 엠. 쿠드락츠
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게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트
훽스트 마리온 로우셀, 인크.
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Abstract

본 발명은 히스타민 수용체 길항제 및 타키키닌 수용체 길항제로서 유용한 신규한 화학식 1의 치환된 피페리딘 유도체, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 유용한 이의 염에 관한 것이다. 이러한 길항제는 계절성 비염 및 부비강염을 포함하는 알레르기성 비염, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환, 천식, 기관지염 및 구토의 치료에 유용하다.
화학식 1

Description

알레르기성 질환의 치료에 유용한 치환된 4-(1Ｈ-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘
본 발명은 신규한 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘 유도체(본 명세서에서는 화학식 1의 화합물이라고 함) 및 이들의 히스타민 수용체 길항제 및 타키키닌 수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다. 이러한 길항제는 천식, 기관지염, 크론씨병과 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환, 계절성 비염과 부비강염을 포함하는 알레르기성 비염, 알레르기 및 구토의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 히스타민 수용체 길항작용 및 타키키닌 수용체 길항작용과 같은 이들의 약리활성으로 유용하다. 히스타민 반응의 길항작용은 히스타민 수용체의 차단을 통하여 도출될 수 있다. 타키키닌 반응의 길항작용은 타키키닌 수용체의 차단을 통하여 도출될 수 있다. 본 발명의 목적 중 하나는 신규하고 유용한 히스타민의 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신규하고 유용한 타키키닌의 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 목적은 히스타민 및 타키키닌 수용체 길항작용을 둘다 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 1의 신규한 치환된 피페리딘 유도체 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
위의 화학식 1에서
m은 2 또는 3이고,
n은 0 또는 1이고,
q는 1 또는 2이고,
r은 0 또는 1이고,
G1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,
G2는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(O)-이고,
G3은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,
Ar1은
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이다)이고,
Ar2는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, z는 1 또는 2이고, R20은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고, R3은 수소, 하이드록시, 할로겐, -OCF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -(CH2)dS(O)bR22, -(CH2)eCN, -O(CH2)cCO2R23, -NH2, -NHC(O)CH3및 -NHSO2CH3(여기서, c는 1 내지 5의 정수이고, b는 0, 1 또는 2이고, d는 0 또는 1이고, e는 0 또는 1이고, R22는 C1-C4알킬이고, R23은 수소 또는 C1-C4알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R21은 수소 또는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, f는 0 또는 1이고, R25는 수소 또는 -CH3이고, R24는 수소, C1-C4알킬, -CF3, 페닐, S(O)xR26및 CH2N(CH3)2(여기서 x는 0, 1 또는 2이고, R26은 C1-C4알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다]이고,
X는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, R4는 수소, 할로겐, -CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R5는 수소, C1-C4알킬, -(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8, -(CH2)jCN, -(CH2)uCO2R6, -(CH2)uC(O)NR16R17, -(CH2)uC(O)(CH2)iCH3, -(CH2)pAr3, -(CH2)w-O-R7, -CH2CH=CHCF3, -(CH2)2CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH=C(CH3)2및 -(CH2)gS(O)kR19(여기서, w는 2 내지 5의 정수이고, t는 1 내지 3의 정수이고, j는 1 내지 5의 정수이고, u는 1 내지 5의 정수이고, i는 0, 1 또는 2이고, p는 1 내지 5의 정수이고, g는 2 또는 3이고, k는 0, 1 또는 2이고, R8은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R6은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R16은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R17은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R19는 C1-C4알킬이거나 화학식
의 라디칼이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고,
Ar3은
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, R9는 수소, 할로겐, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -CO2R13(여기서, R13은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고, R11은 수소, -CH3및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R18은 수소, 할로겐, -CH3및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고,
R7은 수소, C1-C4알킬, -(CH2)y-CF3, -CH2CN, 또는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, v는 1 내지 3의 정수이고, y는 0 내지 2의 정수이고, R14는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 및 -CO2R15(여기서, R15는 수소 또는 C1-C4알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고,
단 G1이 -C(O)-인 경우, G2는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고 G3은 -CH2-이며,
또한, 단 G2가 -C(O)-인 경우, G1은 -CH2-이고 G3은 -CH2-이며,
또한, 단 G3이 -C(O)-인 경우, G1은 -CH2-이고 G2는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
당해 분야의 숙련가들에 의해 인정되는 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 존재하는 치환체의 특성에 따라 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 원에서 화학식 1의 화합물 중 하나에 대한 언급은 특정 입체이성체 또는 입체이성체의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 표시되는 경우, 화학식 1로 나타내는 화합물의 입체화학에 대해 화합물을 다음과 같이 표시한다: (+)- 및 (-)- 또는 (R)- 및 (S)- 또는 (E)- 및 (Z)-. 치환된 3-아릴-3-((피페리딘-1-일)알킬)피롤리딘, 치환된 3-아릴메틸-3-((피페리딘-1-일)알킬)피롤리딘, 치환된 3-아릴-3-((피페리딘-1-일)알킬)피페리딘 및 치환된 3-아릴메틸-3-((피페리딘-1-일)알킬)피페리딘에서는; 피롤리딘 또는 피페리딘의 3-위치가 비대칭이며, (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있거나, 이들의 혼합물로 존재할 수 있음이 특별하게 인식되어 있다. R5가 -CH2CH=CHCF3, -CH2CH=CHCH3및 -CH2CH=CHCH2CH3인 화학식 1의 화합물은 입체이성체로서 존재할 수 있으며, (E)- 또는 (Z)-배위로 존재할 수 있거나, 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
특이적인 입체이성체는 에난티오머상으로 및 기하학적으로 순수하거나 에난티오머상으로 또는 기하학적으로 풍부한 출발 물질을 사용하여 입체특이적 합성방법으로 제조할 수 있다. 특이적인 입체이성체는 또한 키랄 고정상에서의 크로마토그래피, 효소적 분해, 또는 분리 목적으로 사용되는 시약에 의해 형성된 부가염의 분별 재결정화와 같이, 하기 문헌에 기술된 바와 같은 당해 분야에 공지된 기술로 분해 및 회수할 수 있다[참조: Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel and S. H. Wilen, Wiley (1994) and Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen, Wiley(1981)].
당해 분야의 숙련가들에 의해 인식된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 토토머로서 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 토토머 중 하나에 대한 본 원에서의 언급은 모든 토토머 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 원에서 사용되는 바와 같은 용어:
a) 용어 "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 언급하며;
b) 용어 "C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같이, 탄소수가 1 내지 6인 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 언급하며;
c) 용어 "C1-C6알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시 등과 같이, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 언급하며;
d) 표시 -C(O)- 또는 -(O)C-는 화학식의 카보닐기를 언급하며;
e) 표시 ""는 입체화학이 표시되지 않은 결합을 언급하며;
f) 실시예 및 제조예에서 사용되는 바와 같은 다음 용어의 의미는 다음과 같다: "㎏"은 킬로그램을 언급하는 것이고, "g"는 그램을 언급하는 것이며, "㎎"은 밀리그램을, "㎍"은 마이크로그램을, "mol"는 몰을, "mmol"은 밀리몰을, "nmole"은 나노몰을, "L"은 리터를, "mL" 또는 "㎖"는 밀리리터를, "㎕"는 마이크로리터를, "℃"는 셀시우스 도를, "Rf"는 체류 팩터를 "mp"는 융점을, "dec"는 분해, "bp"는 비점, "mmHg"는 수은의 밀리리터로 표시되는 압력, "㎝"은 센티미터, "nm"는 나노미터, "[α]2 D 0"은 1dm의 셀로 20℃에서 수득한 나트륨 D선의 비회전을, "c"는 g/㎖로 표시되는 농도, "THF"는 테트라하이드로푸란, "DMF"는 디메틸포름아미드, "염수"는 염화나트륨 포화수용액, "M"은 몰농도, "mM"은 밀리몰농도, "μM"은 마이크로몰농도, "nM"은 나노몰농도, "TLC"는 박막 크로마토그래피, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피, "HRMS"는 고해상도 질량 스펙트럼을, "lb"는 파운드, "gal"은 갤론, "L.O.D."은 건조시 손실량, "μCi"는 마이크로큐리, "i.p."는 복강내, "i.v."는 정맥내를 언급하는 것이며;
g) 표시는 페닐 또는 치환된 페닐을 언급하며 상기 라디칼이 1-위치에서 결합되며 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들이 2, 3, 4, 5 또는 6 위치에 결합될 수 있는 것이고;
h) 표시는 피리딘, 치환된 피리딘, 피리딜 또는 치환된 피리딜을 언급하는 것이며 라디칼이 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에서 결합될 수 있음을 알아야 하며, 라디칼이 2-위치에 부착되는 경우 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 3, 4, 5, 또는 6 위치 중 어느 위치에서나 결합될 수 있으며, 라디칼이 3-위치에 부착되는 경우 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 2, 4, 5, 또는 6 위치 중 어느 위치에나 결합될 수 있고, 라디칼이 4-위치에 결합되는 경우 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 2, 3, 5 또는 6 위치 중 어느 위치에나 결합될 수 있음을 또한 알아야 하며;
i) 표시는 티오펜 또는 티에닐을 언급하며 상기 라디칼은 2- 또는 3-위치에 결합됨을 알아야하고;
j) 표시는 나프탈렌, 치환된 나프탈렌, 나프틸 또는 치환된 나프틸을 언급하며 라디칼이 1-위치 또는 2-위치에 결합될 수 있다는 것을 알아야 하고, 또한 라디칼이 1-위치에 결합되는 경우 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치중 어느 위치에나 결합될 수 있으며 라디칼이 2-위치에 결합되는 경우 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치중 어느 위치에나 결합될 수 있음을 알아야하고;
k) 용어 "에난티오머적으로 과량" 또는 "ee"는 하기 수학식 1과 같이 에난티오모 중 하나인 E1이 2개의 에난티오머의 혼합물, E1 + E2중에서 과량인 %를 언급하는 것이고;
{(E1 - E2) +(E1 + E2)} X 100% = ee
l) 용어 "C1-C4알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 포화 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸 및 t-부틸이 있으며;
m) 표시 -CO2R 및 -C(O)OR은 화학식의 그룹을 언급하는 것이고;
n) 표시 -C(O)NRR은 화학식의 그룹을 언급하는 것이며;
o) 표시는 푸란 또는 푸릴을 언급하는 것으로 라디칼이 2-위치 또는 3-위치에 결합되어 있다는 것을 알아야 하고;
p) 표시 ""는 평면의 바깥쪽으로 돌출되어 있는 결합을 언급하는 것이며;
q) 표시 ""는 평면의 아래쪽으로 돌출되어 있는 결합을 언급하는 것이고;
r) 용어 "약제학적으로 허용되는 이의 염"은 산부가염 또는 염기 부가염을 언급하는 것이다.
표현 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 화학식 1로 표시되는 염기 화합물의 무독성 유기 또는 무기산 부가염 또는 이의 중간체에 적용되는 것이다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 나트륨 1수소 오르토포스페이트 및 칼륨 수소 설페이트와 같은 산 금속염이 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리카복실산이 있다. 상기와 같은 산의 예를 들면, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시-벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시-벤조산, p-톨루엔설폰산 및 메탄 설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산과 같은 설폰산이 있다. 상기와 같은 염은 수화된 형태 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산부가염은 물 및 여러가지 친수성 유기 용매중에 가용성이며, 이들의 유리 염기 형태와 비교하여, 일반적으로 융점이 더 높은 것으로 판명되었다.
표현 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 화학식 1로 표시되는 화합물의 비-독성 유기 또는 무기 염기 부가염 또는 이의 중간체에 적용되는 것이다. 적합한 염을 형성하는 염기의 예로는 수산화나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물; 암모니아 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린과 같은 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민이 있다.
화학식 1의 바람직한 양태는 하기와 같다:
1) q가 1인 화합물이 바람직하고;
2) r이 0인 화합물이 바람직하며;
3) m이 2인 화합물이 바람직하고;
4) G1이 -CH2-인 화합물이 바람직하며;
5) G2가 -C(O)-인 화합물이 바람직하고;
6) X가 화학식의 라디칼인 화합물이 바람직하며;
7) X가 화학식의 라디칼로, 여기서 R5가 -(CH2)pAr3(여기서 p는 1이고, Ar3은 4-플로오로페닐, 피리딜, 푸릴, 5-메틸푸릴, 또는 5-하이드록시메틸푸릴임)인 화합물이 더욱 바람직하고;
8) X가 화학식의 라디칼로, 여기서 R5가 -(CH2)w-O-R7(여기서 w는 2임)인 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 1의 다른 바람직한 양태는 상기 화학식 1의 바람직한 양태 1 내지 8 중 하나 이상을 필요로 하거나 본 명세서에 제시되는 예를 언급하여 선택할 수 있음을 알아야 한다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예는 다음과 같다. 본 예는 경우에 따라, 화합물 및 이들의 혼합물의 특정 입체이성체 및 부분입체이성체를 포함함을 알아야 한다. 본 목록은 대표적인 것일 뿐이며 본 발명의 범주는 어떤 방식으로도 제한하는 것은 아니다:
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤질-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1,N-에타노-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1,N-에타노-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-클로로티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(티엔-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-2-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-3-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-4-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-메틸설포닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-옥소부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-메톡시카보닐벤질)-1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-카복시벤질)-1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤질-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루올페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-(하이드록시메틸)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤질-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시메틸)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플로오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(2,3,4-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤질-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플로오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플로오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤질-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플로오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플로오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤질-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)피롤리딘;
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤질-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤질-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3-페닐메틸)-5-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤질-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-벤질-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3-페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘;
1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시-5-(1H-트아리졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-2-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-3-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-4-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-3-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-3-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-4-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플로오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-2-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-3-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-4-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-2-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-3-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-4-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-2-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-3-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-4-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-벤조일-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-2-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-3-일)피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-4-일)피롤리딘.
화학식 1의 화합물은 하기 합성 과정을 사용하여 합성하여 본 발명의 화합물의 중간체 또는 최종 화합물을 생산할 수 있다:
·반응식 A.1은 화학식 2의 알콜로부터 유도된 중간체의 알킬화에 의해 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
·반응식 A.2는 화학식 2의 알콜로부터 유도된 알데히드의 환원적 아미노화에 의해 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
·반응식 A.3a와 A.3b는 화학식 2의 알콜로부터 유도된 중간체의 아로일화 또는 알킬화에 의해 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
·반응식 Ba와 Bb는 반응식 A.1 및 A.2에서 출발 물질로서 사용되는 G3가 -CH2-인 화학식 2의 알콜 및 반응식 A.3a와 A.3b에서 화학식 40의 알콜을 제조하기 위하여 사용되는 화학식 11의 중간체의 합성방법에 관한 것이다.
·반응식 Ca와 Cb는 m이 2이고, q가 1이고, r이 0이며, G3이 -CH2-인 화학식 2의 알콜의 합성 방법 및 반응식 Ba와 Bb에서 화학식 2의 알콜을 제조하기 위하여 사용되는 화학식 8의 중간체 및 반응식 A.3a와 A.3b에서 화학식 40의 알콜을 제조하기 위하여 사용되는 화학식 18의 중간체의 합성방법에 관한 것이다.
·반응식 Da와 Db는 반응식 A.1 및 A.2에서 출발물질로서 사용되는 r이 1이고 G1이 -CH2-인 화학식 2의 알콜 및 반응식 A.3a와 A.3b에서 화학식 40의 알콜을 제조하기 위하여 사용되는 화학식 26의 중간체의 합성방법에 관한 것이다.
·반응식 Ea와 Eb는 반응식 A.1 및 A.2에서 출발물질로서 사용되는 r이 0이고 G1이 -CH2-인 화학식 2의 알콜 및 반응식 A.3a와 A.3b에서 화학식 40의 알콜을 제조하기 위하여 사용되는 화학식 35의 중간체의 합성방법에 관한 것이다.
화학식 1의 이들 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법이 반응식 A.1에 기술되어 있더라도, 시약 및 출발물질은 당해 기술 분야의 숙련가에 있어서 입수가 용이하다. 반응식 A.1에서, 달리 지시하지 않는 한, 모든 치환체는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 A.1, 단계 1에 있어서, 화학식 2의 적합한 알콜의 하이드록시기를 적합한 이탈 그룹로 전환시켜 화학식 2a의 화합물을 수득한다.
화학식 2의 적합한 알콜은 입체화학은 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같으며 m, n, q, r, G1, G2, G3, Ar1및 Ar2는 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 것 중의 하나다. 별법으로는, 화학식 2의 적합한 알콜은 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 입체화학으로 분해된 후 입체화학이 일어나고 m, n, q, r, G1, G2, G3, Ar1및 Ar2는 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 것 중 하나일 수 있다. 화학식 2의 적합한 알콜은 입체화학이 화학식 1의 최종 생성물중에서 바람직한 것이고; m, n, q, r, G1, G2및 G3가 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 것이며; Ar1및(또는) Ar2는 Ar1및(또는) Ar2가 탈보호된 후 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 것으로되는 것 중 하나일 수 있다. 별법으로는, 화학식 2의 적합한 알콜은 입체화학이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 것과 같은 입체화학으로 분해된 후 발생되고; m, n, q, r, G1, G2및 G3가 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같고; Ar1및(또는) Ar2는 Ar1및(또는) Ar2가 탈보호된 후 화학식 1의 최종 생성물중에서 바람직한 것으로되는 것 중 하나일 수 있다. 화학식 2의 적합한 알콜은 본 명세서 및 1994년 11월 24일자로 공개된 국제 특허원(PCT) WO94/26735에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
적합한 이탈 그룹 L1은 화학식 3의 피페리딘으로 치환되어 화학식 1의 화합물로 될 수 있는 것이다. 적합한 이탈 그룹 L1은 이들로 제한되는 것은 아니나, 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 등이 있다. 하이드록시 그룹을 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트 및 트리플루오로메탄설포네이트로 전환시키는 것은 숙지된 것이다. 당해 분야에 통상적인 것이다.
예를 들어, L1이 브로모인 화합물은 화학식 2의 적합한 알콜을 1.0 내지 1.5mol당량의 사브롬화탄소 및 1.0 내지 1.75mol당량의 트리페닐포스핀과 접촉시킴으로써 형성된다(P. J. Kocienski et al. J. Org. Chem. 42, 353-355 (1977)). 상기 반응은 화학식 2의 알콜을 사브롬화탄소와 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매속에서 합한 다음, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매중의 트리페닐포스핀 용액을 가하여 수행한다. 일반적으로 상기 반응은 -10℃ 내지 실온에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 5분 내지 24시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
L1이 브로모인 화합물은 또한 화학식 2의 적합한 알콜을 약 mol과량의 트리페닐포스핀 디브로마이드와 접촉시켜 형성시킨다(R. F Borch et al. J. Am, Chem. Soc. 99, 1612-1619 (1977)). 상기 반응은 화학식 2의 적합한 알콜을 미리 형성시킨 트리페닐포스핀 디브로마이드와 접촉시켜 수행할 수 있다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행한다. 일반적으로 상기 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 5분 내지 24시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
별법으로, 예를 들어, L1이 메실레이트인 화합물은 화학식 2의 적합한 알콜을 mol과량의 메탄설포닐 클로라이드와 접촉시켜 형성시킨다. 상기 반응은 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠 또는 피리딘과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행한다. 일반적으로 상기 반응은 -20℃ 내지 50℃에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1시간 내지 24시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화화 같은 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
L1이 요오도인 화학식 2a의 화합물은 L1이 메실레이트, 클로로, 또는 브로모인 화학식 2a의 화합물로부터 핑켈스타인 반응(Finkelstein reaction)과 같은 교환 반응으로 제조할 수 있다.
예를 들어, L1이 메실레이트, 클로로, 또는 브로모인 화학식 2a의 화합물을 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은, 1.0 내지 10.0mol당량의 요오드화염과 접촉시킨다. 상기 반응은 아세톤, 부탄온, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 톨루엔 및 아세토니트릴과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1시간 내질 24시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화화 같은 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 A.1, 단계 2에서, 화학식 2a의 화합물을 화학식 3의 적합한 피페리딘 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1의 보호된 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 수득한다.
화학식 3의 적합한 피페리딘 또는 이의 염은 X가 화학식 1의 최종 생성물중에서 바람직한 바와 같은 것이거나 X가 탈보호 및/또는 개질후 화학식 1의 최종 생성물중에서 바람직한 바와 같은 것으로 되는 것이다. 화학식 3의 적합한 피페리딘은 숙지되어 있으며 당해 분야에 익숙한 것으로 유럽 특허원 제0 393 738 A1호; 1992년 4월 16일자로 공개된 국제 특허원(PCT) WO92/02086; 및 1994년 4월 14일자로 공개된 WO94/07495; 미국 특허 제4,835,161호; 제4,908,372호; 및 제4,219,559호; 및 J. Med Chem. 28, 1934-1943 (1985); J. Heterocyclic Chem., 24, 31-37 (1987); J. Med Chem. 28, 1925-1933 (1985); Drug Development Research 8, 27-36 (1986); 및 J. Med Chem. 28, 1943-1947 (1985). 화학식 3의 적합한 피페리딘은 미국 특허 제4,988,689호 및 제5,023,256호; 1992년 2월 6일자로 공개된 국제 특허원 (PCT) WO92/01697; 1992년 2월 6일자로 공개된 WO92/01687와 같은 당해 분야에 공지된 방법으로; 및 상기 방법과 유사한 방법으로 당해 분햐에 숙지된 바와 같은 적합한 탈보호, 보호 및 알킬화를 수행하여 화학식 3의 적합한 피페리딘의 형성에 요구되는 순서 및 횟수로 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 2a의 화합물을 화학식 3의 적합한 피페리딘 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 1의 보호된 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 디옥산, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 아세톤, 아세톤/물 혼합물, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/물 혼합물, 피리딘, 아세토니트릴, 톨루엔, 톨루엔/물 혼합물, 클로로벤젠, 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기 1.0 내지 6.0mol당량의 존재하에서 수행한다. 화학식 3의 적합한 피페리딘의 염이 사용되는 경우, 추가의 몰과량의 적합한 염기가 요구될 수 있다. 상기 반응은 촉매량, 0.1 내지 0.5mol당량의, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 또는 테트라부틸 암모늄 요오다이드와 같은, 요오드화염을 가하여 용이하게 할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1시간 내지 72시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같이, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 A.1, 임의 단계 3에서, R5가 수소인 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물을 개질시켜 R5가 수소가 아닌 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물을 수득한다. 화학식 1의 보호된 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 것이 또한 반응식 A.1에 포함된다.
개질 반응은 아미드의 형성 및 벤즈이미다졸 질소의 알킬화를 포함한다. 에스테르 및 산으로부터 아미드의 형성은 당해 분야에 숙지되어 있으며 익숙한 것이다. 적합한 알킬화제를 사용하여 벤즈이미다졸 질소를 알킬화시키는 것은 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다. 벤즈이미다졸 질소의 알킬화는 α,β-불포화 친전자체를 사용한 마이클(Michael) 첨가 반응을 포함한다. 적합한 알킬화제는 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 R5기로 전이시키거나 탈보호후 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 R5가 되는 보호된 R5기로 전이시키는 것이다.
예를 들어, R5가 수소인 화학식 1의 화합물을 적합한 알킬화제와 접촉시킨다. 적합한 알킬화제는 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 R5기로 전이시키는 것이다. 적합한 알킬화제로는 비제한적으로, 4-플루오로벤질 브로마이드, 4-플루오로벤질 클로라이드, 2-(클로로메틸)푸란, 3-(클로로메틸)푸란, 2-(브로모메틸)푸란, 3-(클로로메틸)푸란, 2-(브로모메틸)티오펜, 3-(클로로메틸)티오펜, 2-(클로로메틸)피리딘, 3-(클로로메틸)피리딘, 4-(클로로메틸)피리딘, 2-클로로에틸 에틸 에테르, 2-클로로에틸 메틸 에테르, 벤질클로라이드, 4-메톡시벤질 클로라이드, 5-(아세톡시메틸)-2-(클로로메틸)푸란, 에틸 클로로아세테이트, t-부틸 브로모아세테이트, 메틸 브로모아세테이트, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 프로필 요오다이드, 이소프로필 요오다이드, 부틸 브로마이드, 2-이소프로필옥시에틸 클로라이드, 2-페녹시에틸 클로라이드, 2-(4-플루오로페녹시)에틸 브로마이드, 메틸 2-(클로로메틸)벤조에이트, 메틸 3-(클로로메틸)벤조에이트, 메틸 4-(클로로메틸)벤조에이트, 에틸 2-(클로로메틸)벤조에이트, 프로필 2-(클로로메틸)벤조에이트, N,N-디메틸-4-(클로로메틸)벤즈아미드, 요오도아세트아미드, 알릴 클로라이드, 알릴 브로마이드, (E)-1-클로로부트-2-엔, (Z)-1-클로로부트-2-엔, 1-클로로-3-메틸부트-2-엔, 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸 클로라이드, 2-트리플루오로메톡시에틸 클로라이드, 1-클로로-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔, (E)-1-클로로펜트-2-엔, (Z)-1-클로로펜트-2-엔, 아크릴로니트릴, 메틸 아크릴레이트, t-부틸 아크릴레이트, 메틸 비닐 설폰, 페닐 비닐 설폰 등이 있다. 상기 반응은 디옥산, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 아세톤, 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기 1.0 내지 6.0mol당량의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
하이드록시 보호 그룹의 제거 또는 에스테르의 가수분해와 같이, 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹을 이용하는 탈보호 반응은 당해 분야에 숙지되어 있는 익숙한 것이다.
환원적 아미노화에 의한 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 과정이 반응식 A.1에 기술되어 있다. 시약 및 출발물질은 당해 분야의 숙련가에 있어서 입수가 용이한 것이다. 반응식 A.2에서, 달리 언급하지 않는한, 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다. Ar1이 피리드-2-일인 화학식 1의 화합물의 제조의 경우, 반응식 A.2에 기술된 바와 같은 환원적 아미노화가 바람직하다.
반응식 A.2에서, 화학식 2의 적합한 알콜은 스원(Swern)의 방법으로 화학식 2b의 알데하이드로 산화시킨다(A. J. Mancuso et al., J. Org. Chem., 43 2480-2482(1978), C. M. Amon, J. Org. Chem., 52, 4851-4855(1987) 및 T. T. Tidwell, Synthesis, 857-870(1990)). 화학식 2의 적합한 알콜은 반응식 A.1, 단계 1에 기술된 바와 같다.
예를 들면, 약 2mol당량의 디메틸 설폭사이드를 디클로로메탄중 옥살릴 클로라이드, 피리딘 황 삼산화물 복합체, 또는 트리플루오로아세트산 무수물의 용액에 대략 -60℃에서 적가한다. 첨가 완료후, 상기 반응물을 적절하게는 2분간 교반시킨다. 순수하거나 디클로로메탄중의 용액으로서 화학식 2의 알콜 1mol당량을 가한다. 첨가 완료후, 상기 반응 혼합물을 5 내지 45분간 교반시킨 다음, 약 3 내지 5mol당량의 트리에틸아민을 가한다. 상기 반응 혼합물을 30분 내지 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시키면서 교반시킨다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 A.2, 단계 2에서, 화학식 2b의 화합물을 환원적 아미노화에 의해 화학식 3의 적합한 피페리딘 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 1의 보호된 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 수득한다. 화학식 3의 적합한 피페리딘 또는 이의 염은 반응식 A.1에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 2b의 화합물을 화학식 3의 적합한 피페리딘 화합물 또는 이의 염과 접촉시킨다. 상기 반응은 수소화붕소나트륨 또는 시아노수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제 몰과량을 사용하여 수행하는데 시아노수소화붕소나트륨이 바람직하다. 2급 아민 및 알데히드를 사용하는 환원적 아미노화가 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다(참조: R. F. Borch et al, J. Am. Chem. Soc. 2897-2904(1971)). 상기 반응은 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1시간 내지 72시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제한다.
반응식 A.2, 임의 단계 3에서, R5가 수소인 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물을 개질시켜 R5가 수소가 아닌 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물을 수득하고(하거나) 화학식 1의 보호된 화합물을 탈보호시켜 반응식 A.1, 임의 단계 3에 기술된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 수득한다.
G1및 G3가 -CH2-인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 과정이 반응식 A.3에 기술되어 있다. 시약 및 출발물질은 당해 분야에서의 숙련가에 있어서 입수가 용이하다. 반응식 A.3a와 A.3b에서, 달리 지시하지 않는한, 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 A.3a, 단계 1에서, 화학식 40의 적합한 알콜의 하이드록시기를 반응식 A.1, 단계 1에 기술된 바와 같이 적합한 이탈 그룹로 전환시켜 화학식 40a의 화합물을 수득한다.
반응식 A.3a, 단계 1에서, 화학식 40의 적합한 알콜은 입체화학이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같고, m, q, r 및 Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같으며 G1및 G3가 -CH2-인 것이다. 달리, 화학식 40의 적합한 알콜은 입체화학이 분해후 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 입체화학으로 되며 m, q, r 및 Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같고 G1및 G3가 -CH2-인 것 중 하나일 수 있다. 화학식 40의 적합한 알콜은 또한 입체화학이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같고; m, q 및 r이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같으며 G1및 G3가 -CH2-이고; Ar1은 탈보호시 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 Ar1으로 되는 것 중 하나일 수 있다. 달리, 화학식 40의 적합한 알콜은 입체화학이 분해후 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 입체화학으로 되고; m, q 및 r이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같으며 G1및 G3가 -CH2-이고; Ar1이 탈보호시 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 것으로 되는 것 중 하나일 수 있다.
화학식 40의 적합한 알콜은 화학식 11의 화합물(반응식 Ba), 화학식 26의 화합물(반응식 Db) 및 화학식 35의 화합물(반응식 Eb; 여기서 하이드록시 보호 그룹은 제거됨); 및 화학식 18의 화합물(반응식 Ca)의 피롤리딘 또는 피페리딘 질소를 탈보호시켜 제조할 수 있다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은, 적합한 아민 보호 그룹, Pg3의 선택 및 용도는 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다. 반응식 A.3a와 A.3b에서는 벤조일, t-부톡시카보닐 및 에톡시카보닐과 같은 벤즈아미드 및 카바메이트 보호 그룹을 사용하는 것이 바람직하다. 반응식 A.3a와 A.3b에서는 벤조일과 같은 벤즈아미드 보호 그룹을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
반응식 A.3a, 단계 2에서, 화학식 40a의 화합물을 반응식 A.1, 단계 2에 기술된 바와 같이, 화학식 3의 적합한 피페리딘 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 41의 보호된 화합물을 수득한다. 화학식 3의 적합한 피페리딘은 반응식 A.1에 기술된 바와 같은 것일 수 있다 .
반응식 A.3a, 단계 3에서, 화학식 41의 보호된 화합물을 탈보호시켜 화학식 42의 화합물을 수득한다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은 아민 보호 그룹의 제거와 같은, 탈보호 반응은 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다.
반응식 A.3a, 단계 4에서, 화학식 42의 화합물을 아로일화 또는 알킬화시켜 G1및 G2가 -CH2-인 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물을 수득한다. 아로일화는 상기 반응식 B, 임의 단계 7에 기술된 바와 같이 수행한다. 알킬화 반응은 상기 반응식 B, 임의 단계 8에 기술된 바와 같이 수행하고, 반응식 A.2, 단계 2에 기술된 바와 같은, 환원적 아미노화에 의해 수행할 수 있다. 아민의 아로일화 및 알킬화는 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다.
반응식 A.3b, 임의 단계 5에서, R5가 수소인 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물을 개질시켜 R5가 수소가 아닌 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있고(있거나) 화학식 1의 보호된 화합물을 탈보호시켜 반응식 A.1, 임의 단계 3에 기술된 바와 같이, 일반식 1의 화합물을 수득한다.
반응식 Ba와 Bb는 반응식 A.1 및 A.2에서의 출발물질로서 사용되는 G3이 -CH2-인 화학식 2의 알콜을 제조하고 반응식 A.3a 및 A.3b에서 출발물질로서 사용되는 화학식 11의 아민을 제조하기 위한 일반적 도식이다. 시약 및 출발물질은 당해 분야에서의 숙련가에 있어서 입수가 용이하다. 반응식 Ba와 Bb에서, 달리 언급하지 않는한, 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 Ba, 단계 1에서, 화학식 5의 적합한 니트릴을 화학식 4의 적합한 보호된 알콜로 알킬화시켜 화학식 6의 ω-보호된-하이드록시알킬-니트릴을 수득한다.
화학식 5의 적합한 니트릴은 r 및 Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같거나 Ar1이 탈보호후 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 Ar1으로 되는 것이다. 화학식 4의 적합한 보호된 알콜은 m이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같고 이탈 그룹, L2가 화학식 5의 적합한 니트릴로부터 유도된 음이온으로 대체될 수 있는 것인 화합물이다. 적합한 이탈 그룹로는 비제한적으로, 클로로, 브로모, 요오도 및 메실레이트가 있으며 요오도 및 브로모가 바람직하다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은 적합한 하이드록시 보호 그룹, Pg1은 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다. 테트라하이드로피란-2-일 및 t-부틸디메틸실릴을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.
예를 들어, 화학식 5의 적합한 니트릴을 1.0 내지 1.2mol당량의 화학식 4의 적합한 보호된 알콜과 접촉시킨다. 상기 반응은 등몰량의, 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 t-부톡사이드 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행하며, 수소화나트륨 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 바람직하다. 상기 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 0℃에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간이 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제한다.
반응식 Ba, 단계 2에서, 화학식 6의 ω-보호된-하이드록시알킬-니트릴을 에틸 브로모아세테이트 또는 에틸 브로모프로피오네이트로 알킬화시켜 화학식 7의 니트릴 에스테르 화합물을 수득한다.
예를 들어, 화학식 6의 ω-보호된-하이드록시알킬-니트릴을 대략 몰당량의 에틸 브로모아세테이트 또는 에틸 브로모프로피오네이트와 접촉시킨다. 상기 반응은 대략 몰당량의, 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 0℃에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Ba, 단계 3에서, 화학식 7의 니트릴 에스테르 화합물을 환원시키고 폐환시켜 화학식 8의 옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬)화합물을 수득한다. 폐환은 환원후 자발적으로 일어날 수 있거나 중간체 아민의 분리후 별도의 단계로 수행할 수 있다.
예를 들면, 화학식 7의 니트릴 에스테르 화합물을 과량의, 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제와 함께 염화코발트(II) 육수화물 또는 수소의 존재하에 라니 니켈 또는 산화백금과 같은 적합한 촉매의 존재하에서 접촉시킨다. Ar1이 티에닐인 화학식 7의 화합물의 경우, 염화코발트(II) 육수화물의 존재하에서 수소화붕소나트륨이 바람직하다.
염화코발트의 존재하에 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우, 상기 반응은 메탄올, 또는 에탄올과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 50℃에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 일반적으로 폐환반응은 이들 조건하에서 자발적으로 일어난다. 생성물은 산 수용액을 사용한 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
라니 니켈을 사용하는 경우, 반응은 에탄올/수산화암모늄 수용액 또는 메탄올/수산화암모늄 수용액과 같은, 암모니아를 함유하는 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 실온 내지 70℃에서 수행한다. 상기 반응은 파르 수소화반응 장치와 같이, 압력하에서 반응을 수행하기 위하여 고안된 장치중에 15psi 내지 120psi의 압력에서 수소로 수행한다. 일반적으로, 폐환 반응은 이들 조건하에서 자발적으로 일어난다. 생성물은 여과 및 증발로 촉매를 조심스럽게 제거하여 분리시킬 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화로 정제할 수 있다.
산화백금을 사용하는 경우, 상기 반응은 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 에탄올/클로로포름 혼합물, 또는 메탄올/클로로포름 혼합물과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 실온 내지 50℃에서 수행한다. 상기 반응은 파르 수소화반응 장치와 같이, 압력하에서 반응을 수행하기 위하여 고안된 장치중에 15psi 내지 120psi의 압력에서 수소로 수행한다. 일반적으로, 이들 조건하에서 아민 중간체가 수득되고 여과 및 증발로 촉매를 조심스럽게 제거하여 분리한다. 아민 중간체는 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 또는 클로로벤젠과 같은 적합한 용매속에서 가열시켜 폐환시킨다. 상기 반응은 일반적으로 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로 상기 반응은 8 내지 48시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화로 정제할 수 있다.
반응식 Ba, 임의 단계 4에서, 화학식 8의 옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 적합한 알킬화제, X-CH2-(CH2)n-Ar2를 사용하여 화학식 9의 1-아릴알킬-옥소 화합물로 알킬화시킨다. 적합한 알킬화제, X-CH2-(CH2)n-Ar2는 X가 메탄설포닐, 클로로, 브로모, 또는 요오도이고; n이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같고, Ar2가 화학식 1에서 바람직한 바과 같거나 탈보호후 화학식 1에서 바람직한 바와 같은 Ar2가 되는 것이다.
예를 들어, 화학식 8의 옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 1 내지 5mol당량의 적합한 알킬화제, X-CH2-(CH2)n-Ar2와 접촉시킨다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡사이드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재하에서 수행하며, 수소화나트륨 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 바람직하다. 상기 반응은 0 내지 50℃에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Ba, 단계 6에서, 화학식 9의 1-아릴알킬-옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 탈보호시켜 G1이 -C(O)-인 화학식 2의 알콜을 수득한다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하는 하이드록시 보호 그룹의 제거와 같은, 탈보호 반응은 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다.
반응식 Ba, 임의 단계 5에서, 화학식 8의 옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 환원시켜 화학식 11의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다.
예를 들어, 화학식 8의 옥소-3-(ω-보호된 하이드록시알킬) 화합물을 과량의, 수소화알루미늄리튬, 수소화알루미늄, 또는 보란 디메틸 설파이드 착화합물과 같은 적합한 환원제와 접촉시킨다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 붕소 또는 알루미늄 착화합물의 켄칭, 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Bb, 임의 단계 7에서, 화학식 11의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 적합한 아릴산, 아릴 에스테르, 아릴 할라이드, 아릴 무수물, 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH2)n-Ar2로 아로일화하여 화학식 13의 1-아릴-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다. 적합한 아릴산, 아릴 에스테르, 아릴 할라이드, 아릴 무수물, 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH2)n-Ar2은 A가 히드록실; O-하이드록시숙신이미드, O-하이드록시벤조트리아졸과 같은 활성화된 에스테르; 클로로, 브로모와 같은 활성화된 이탈 그룹; 또는 무수물을 형성하는 그룹; 또는 혼합된 무수물이고, n은 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같고, Ar2는 화학식 1에서 바람직한 바와 같거나 탈보호후 화학식 1에서 바람직한 바와 같은 Ar2가 되는 것인 화합물이다.
예를 들어, 화학식 11의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 1 내지 1.5mol당량의 적합한 아릴산, 아릴 에스테르, 아릴 할라이드, 아릴 무수물, 또는 아릴 혼합된 무수물, A-C(O)-(CH2)n-Ar2와 접촉시킨다. 상기 반응은 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 또는 피리딘과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, N-메틸몰폴린, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 50℃에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 6시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Bb, 임의 단계 8에서, 화학식 11의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 적합한 알킬 할라이드, X3-CH2-(CH2)n-Ar2로 알킬화하여 화학식 13의 1-아릴알킬-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다. 적합한 알킬 할라이드, X3-CH2-(CH2)n-Ar2는 X3이 클로로 또는 브로모이고, n이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같으며, Ar2가 화학식 1에서 바람직한 바와 같거나 탈보호후 화학식 1에서 바람직한 바와 같은 Ar2가 되는 것인 화합물이다.
예를 들어, 화학식 11의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 1.0 내지 1.2mol당량의 적합한 적합한 알킬 할라이드, X3-CH2-(CH2)n-Ar2와 접촉시킨다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란/물, 톨루엔, 톨루엔/물, 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Bb, 단계 9에서, 화학식 13의 1-아릴알킬-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 탈보호시켜 G1, G2및 G3가 -CH2-인 화학식 2의 알콜을 수득한다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하는 하이드록시 보호 그룹의 제거화 같은, 탈보호 반응은 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다.
반응식 Bb, 단계 10에서, 화학식 12의 1-아릴-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 탈보호시켜 G1이 -CH2-이고, G2가 -C(O)-이며, G3이 -CH2-인 화학식 2의 알콜을 수득한다.
반응식 Ca와 Cb는 화학식 2의 알콜을 제조하기 위하여 반응식 Ba와 Bb에서 사용되는 m이 2이고, r이 0이며, q가 1인 화학식 8의 중간체; 및 반응식 A.1 및 A.2에서 출발물질로서 사용되는 q가 1이고, r이 0이며, m이 2이고, G3가 -CH2-인 화학식 2의 알코오을 제조하기 위한 일반적인 반응식이다. 시약 및 출발물질은 당해 분야의 숙련가에 있어서 입수가 용이한 것이다. 반응식 Ca와 cb에서, 모든 치환체는 달리 언급하지 않는한 상기 정의된 바와 같다.
반응식 Ca, 단계 1에서, 화학식 5a의 적합한 아릴-아세토니트릴을 에틸 브로모아세테이트로 비스-알킬화하여 화학식 14의 니트릴 비스-에스테르 화합물을 수득한다. 화학식 5a의 적합한 아릴-아세토니트릴은 Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같거나 탈보호후 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 Ar1으로 되는 것인 화합물이다.
예를 들어, 화학식 5a의 적합한 아릴-아세토니트릴을 2.0 내지 3.0mol당량의 에틸 브로모아세테이트와 접촉시킨다. 상기 반응은 대략 2.0 내지 3.0mol당량의, 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 -78℃ 내지 0℃에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 증류, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Ca, 단계 2에서, 화학식 14의 니트릴 비스-에스테르 화합물을 환원시키고 폐환반응시켜 화학식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수득한다.
예를 들어, 화학식 14의 니트릴 비스-에스테르 화합물을 반응식 Ba, 단계 3에 교시된 바와 같이 염화코발트 II 육수화물의 존재하의 수소화붕소나트륨 또는 라니 니켈 또는 산화백금과 같은 적합한 촉매의 존재하의 수소와 같은 적합한 환원제와 접촉시킨다. Ar1이 티에닐인 화학식 14의 화합물의 경우, 염화코발트 II 육수화물의 존재하의 수소화붕소나트륨이 바람직하다.
반응식 Ca, 임의 단계 3에서, 화학식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 가수분해시켜 화학식 16의 5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 수득한다.
예를 들어, 화학식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화리튬과 같은 적합한 가수분해제와 접촉시킨다. 상기 반응은 물, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 메탄올, 메탄올/물 혼합물, 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Ca, 단계 4에서, 화학식 16의 5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 환원시켜 화학식 17의 5-옥소-3-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘을 수득한다.
예를 들면, 화학식 15의 5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 보란 디메틸 설파이드 착화합물과 같은 적합한 붕소 시약과 접촉시킨다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 완료시, 1M 염산 용액과 같은 적합한 산 수용액을 조심스럽게 가하여 반응을 중단시킨다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
달리, 화학식 16의 5-옥소-3-아세트산 피롤리딘은 혼합된 무수물 중간체를 형성시키고 혼합된 무수물 중간체를 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 부드러운 환원제와 접촉시켜 환원시킬 수 있다.
예를 들어, 화학식 16의 5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 1.2 내지 1.7 당량의, N-메틸몰폴린과 같은 적합한 염기와, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매속에서 접촉시킨다. 반응 혼합물을 1.2 내지 1.7 당량의 이소부틸 클로로포르메이트를 가하기 전에 -50℃ 내지 0℃로 냉각시키는데 -25℃ 내지 -20℃가 바람직하다. 반응물을 30분 내지 3시간 동안 교반시켜 혼합물 무수물이 형성되도록 한다. 혼합된 무수물의 형성이 완료된 후, 수소화붕소나트륨을 가한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Ca, 단계 5에서, 화학식 17의 5-옥소-3-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘을 보호시켜 화학식 2의 화합물을 제조하기 위하여 반응식 B에서 사용되는, m이 2이고, r이 0이며, q가 1인 화학식 8의 5-옥소-3-(ω-보호된-하이드록시에틸)-피롤리딘을 수득한다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같이 적합한 보호 그룹의 선택 및 사용은 당해 분야에서 숙지된 익숙한 것이다.
반응식 Ca, 임의 단계 6에서, 화학식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 환원시켜 반응식 B, 임의 단계 5에 교시된 바와 같은 화학식 18의 3-(ω-하이드록시에틸)-피롤리딘을 수득한다.
반응식 Ca, 단계 7에서, 화학식 18의 3-(ω-하이드록시에틸)-피롤리딘을 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물, 또는 아릴 혼합된 무수물, A1-C(O)-(CH2)n-Ar2로 아로일화시켜 화학식 2의 알콜을 수득한다. 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물, 또는 아릴 혼합된 무수물, A1-C(O)-(CH2)n-Ar2은 A1이 클로로, 브로모, 또는 무수물 또는 혼합된 무수물을 형성하는 기와 같은 활성화된 이탈 그룹이고, n은 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같으며, Ar2는 화학식 1에서 바람직한 바와 같거나 탈보호후 화학식 1에서 바람직한 바와 같은 Ar2로 되는 것이다.
예를 들어, 화학식 18의 3-(ω-하이드록시에틸)-피롤리딘을 1.1mol당량의 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물, 또는 아릴 혼합된 무수물, A1-C(O)-(CH2)n-Ar2과 접촉시킨다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 N-메틸몰폴린, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 주위 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 24시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
달리, 예를 들어, 화학식 18의 3-(ω-하이드록시에틸)-피롤리딘을 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건하에서 1.1mol당량의 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물, 또는 아릴 혼합된 무수물, A1-C(O)-(CH2)n-Ar2과 접촉시킨다. 상기 반응은 아세톤/물, 테트라하이드로푸란/물, 또는 에틸 아세테이트/물과 같은, 적합한 용매 혼합물중에서 수행한다. 상기 반응은 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 -20℃ 내지 50℃에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 15분 내지 24시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Ca, 임의 단계 8에서, 화학식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 적합한 알킬 할라이드, X4-CH2-(CH2)n-Ar2로 알킬화시켜 화학식 19의 1-아릴알킬-5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수득한다. 적합한 알킬 할라이드, X4-CH2-(CH2)n-Ar2는 X4가 클로로, 브로모, 또는 요오도이고; n이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같고, Ar2가 화학식 1에서 바람직한 바와 같거나 탈보호후 화학식 1에서 바람직한 바와 같은 Ar2로 되는 것이다.
예를 들면, 화학식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 1.0 내지 1.2mol당량의 적합한 알킬 할라이드, X4-CH2-(CH2)n-Ar2와 접촉시킨다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 50℃에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Ca, 단계 9에서, 화학식 19의 1-아릴알킬-5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 가수분해시켜 화학식 20의 1-아릴알킬-5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 수득한다.
예를 들면, 화학식 19의 1-아릴알킬-5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화리튬과 같은 적합한 가수분해제와 접촉시킨다. 상기 반응은 물, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 메탄올, 메탄올/물 혼합물, 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Cb, 단계 10에서, 화학식 20의 1-아릴알킬-5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 반응식 Ca, 단계 4에 교시된 바와 같이 환원시켜, r이 0이고, q가 1이며, m이 2이고, G1이 -C(O)-이며, G2및 G3이 -CH2-인 화학식 2의 알콜을 수득한다.
반응식 Da와 Db는 반응식 A.1 및 A.2에서 출발물질로서 사용되는, G1이 -CH2-인 화학식 2의 알콜을 제조하기 위한 합성 과정이 설명되어 있다. 반응식 D에서 사용되는 시약 및 출발물질은 당해 분야의 숙련가에 있어서 입수가 용이한 것이다. 반응식 D에서, 달리 언급하지 않는한, 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 Da, 단계 1에서, 화학식 21의 적합한 화합물을 적합한 알킬화제로 알킬화시켜 화학식 22의 1-아릴알킬-2-옥소 화합물을 수득한다. 화학식 21의 적합한 화합물은 q가 화학식 1에서 바람직한 바와 같은 화합물이다. 적합한 알킬화제, X-CH2-(CH2)n-Ar2는 반응식 Ba, 임의 단계 4에서 정의된 바와 같다.
예를 들면, 화학식 21의 적합한 화합물을 1 내지 5mol당량의 적합한 알킬화제, X-CH2-(CH2)n-Ar2와 접촉시킨다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡사이드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에서 수행하며 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 바람직하다. 상기 반응은 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Da, 단계 2에서, 화학식 22의 1-아릴알킬-2-옥소 화합물을 적합한 아릴메틸화제로 아릴메틸화시켜 화학식 23의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸 화합물을 수득한다. 적합한 아릴메틸화제, X5-CH2-Ar1은 X5가 메틸설포닐, 클로로, 브로모, 또는 요오도이고 Ar1이 화학식 1에서 바람직한 바와 같거나 탈보호후 화학식 1에서 바람직한 바와 같은 Ar1으로 되는 것이다. 적합한 아릴메틸화제의 예로는 비제한적으로, 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드, 3,4,5-트리메톡시벤질 메탄설포네이트, 4-플루오로벤질 브로마이드, 4-플루오로벤질 클로라이드, 3,4-디플루오로벤질 브로마이드, 3,4-디플루오로벤질 클로라이드, 4-메톡시벤질 클로라이드, 3,4-디메톡시벤질 브로마이드, 3,4-디메톡시벤질 클로라이드, 3,4-디클로로벤질 브로마이드, 3,4-디클로로벤질 클로라이드, 3-클로로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 클로라이드, 2,4-디플루오로벤질 브로마이드, 2,4-디플루오로벤질 클로라이드, 2-(브로모메틸)티오펜, 2-(클로로메틸)피리딘, 3-(클로로메틸)피리딘, 4-(클로로메틸)피리딘, 1-(클로로메틸)나프탈렌, 2-(클로로메틸)나프탈렌 등이 있다.
예를 들어, 화학식 22의 1-아릴알킬-2-옥소 화합물을 1 내지 5mol당량의 적합한 아릴메틸화제와 접촉시킨다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 -78℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은, 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Da, 단계 3에서, 화학식 23의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸 화합물을 적합한 보호된 알콜, Pg2O-(CH2)m-L3으로 알킬화시켜 화학식 24의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다.
적합한 보호된 알콜, Pg2O-(CH2)m-L3은 m이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같고, 이탈 그룹, L3은 화학식 23의 적합한 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸 화합물로부터 유도된 음이온으로 대체될 수 있는 것이다. 적합한 이탈 그룹 L3으로는 비제한적으로, 메탄설포닐, 클로로, 브로모 및 요오도가 있다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은 적합한 하이드록시 보호 그룹은 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다. 반응식 Da와 Db에서, t-부틸디메틸실릴을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.
예를 들어, 화학식 23의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸 화합물을 1.0 내지 1.2mol당량의 적합한 보호된 알콜, Pg2O-(CH2)m-L3과 접촉시킨다. 상기 반응은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 등몰량의 적합한 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Da, 단계 4에서, 화학식 24의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 탈보호시켜 r이 1이고 G3이 -C(O)-인 화학식 2의 알콜을 수득한다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹을 이용하는, 하이드록시 보호 그룹의 제거와 같은, 탈보호 반응은 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다.
반응식 Da, 임의 단계 5에서, 화학식 24의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 환원시켜 화학식 25의 1-아릴알킬-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다.
상기 반응은 반응식 Ba, 임의 단계 5에 교시된 바와 같이 수행하고 보호 그룹 Pg2를 제거할 수 있다. 보호 그룹 Pg2가 제거될 때 동일하거나 다른 보호 그룹 Pg2가 도입될 수 있거나, 달리, 비보호된 하이드록시 화합물에 대해 후속 단계를 수행할 수 있다.
반응식 Da, 단계 6에서, 화학식 25의 적합한 1-아릴알킬-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 탈벤질화시켜 화학식 26의 3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다. 화학식 25의 적합한 1-아릴알킬-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물은 n이 0이고 Ar2가 페닐 또는 4-메톡시페닐이고; m, q 및 Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같거나 Ar1이 탈보호후 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 Ar1으로 되는 것이다.
예를 들어, 화학식 25의 적합한 1-아릴알킬-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수소화반응시킨다. 상기 반응은 에탄올, 메탄올, 또는 물과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 탄소상 20% 수산화팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 대기압 내지 약 100psi의 압력하에서 수행한다. 반응을 대기압 이상의 압력하에서 수행할 경우, 상기 반응은 파르 장치 또는 오토클레이브와 같은 적합한 압력 장치에서 수행한다. 상기 반응은 50℃ 내지 0℃에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 여과, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Db, 단계 7에서, 화학식 26의 3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 반응식 Bb, 임의 단계 7에 교시된 바와 같이 아로일화시켜 화학식 27의 1-아로일-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다.
반응식 Db, 단계 8에서, 화학식 27의 1-아로일-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 경우에 따라, 탈보호시켜 r이 1이고, G3이 -CH2-이고, G2가 -C(O)-인 화학식 2의 알콜을 수득한다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹을 이용하는 하이드록시 보호 그룹의 탈보호와 같은, 탈보호 반응은 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다.
반응식 Ea와 Eb는 반응식 A.1 및 A.2에서 출발물질로서 사용되는 r이 0이고 G1이 -CH2-인 화학식 2의 알콜의 제조방법을 설명한 것이다. 시약 및 출발물질은 당해 분야의 숙련가들에게 입수가 용이한 것이다. 반응식 Ea와 Eb에서, 달리 언급하지 않는한, 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 Ea, 단계 1에서, 화학식 28의 적합한 메틸 아릴아세테이트를 화학식 29의 적합한 ω-시아노 알킬화제로 알킬화시켜 화학식 30의 시아노 에스테르를 수득한다.
화학식 28의 적합한 메틸 아릴아세테이트는 Ar1이 화학식 1에서 바람직한 바와 같거나 탈보호후 화학식 1에서 바람직한 바와 같은 Ar1으로되는 것이다. 화학식 29의 적합한 ω-시아노 알킬화제는 q가 화학식 1에서 바람직한 바와 같고 L4가 클로로 또는 브로모인 것이다. 화학식 29의 적합한 ω-시아노 알킬화제의 예로는 α-클로로아세토니트릴, α-브로모아세토니트릴, 아크릴로니트릴, β-클로로프로피오니트릴 및 β-브로모프로피오니트릴이 있다.
예를 들어, 화학식 28의 적합한 메틸 아릴아세테이트를 0.8 내지 1.2mol당량의 화학식 29의 적합한 ω-시아노 알킬화제와 접촉시킨다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에서 수행한다. 상기 반응은 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 0℃ 내지 -78℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 상기 반응은 1 내지 72시간 소요된다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 숙지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다.
반응식 Ea, 단계 2에서, 화학식 30의 시아노 에스테르를 환원시키고 폐환시켜 반응식 Ba, 단계 3에 교시된 바와 같이 화학식 31의 2-옥소-3-아릴 화합물을 수득한다.
반응식 Ea, 단계 3에서, 화학식 31의 2-옥소-3-아릴 화합물을 반응식 D, 단계 1에 교시된 바와 같이 적합한 알킬화제로 알킬화시켜 화학식 32의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴 화합물을 수득한다.
반응식 Ea, 단계 4에서, 화학식 32의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴 화합물을 반응식 D, 단계 3에 교시된 바와 같이 적합한 보호된 알콜, Pg2O-(CH2)m-L3으로 알킬화시켜 화학식 33의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴 화합물을 수득한다.
반응식 Ea, 단계 5에서, 화학식 33의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴 화합물을 탈보호시켜 r이 0이고 G3이 -C(O)-인 화학식 2의 알콜을 수득한다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹을 이용하는 하이드록시 보호 그룹의 제거와 같은, 탈보호 반응은 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다.
반응식 Ea, 임의 단계 6에서, 화학식 33의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴 화합물을 환원시켜 화학식 34의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴알킬-3-아릴 화합물을 수득한다.
상기 반응은 반응식 Ba, 임의 단계 5에 교시된 바와 같이 수행하며 보호 그룹 Pg2를 제거할 수 있다. 보호 그룹 Pg2가 제거될 때 동일하거나 다른 보호 그룹 Pg2가 도입될 수 있거나, 달리, 비보호된 하이드록시 화합물에 대해 후속 단계를 수행할 수 있다.
반응식 Ea, 단계 7에서, 화학식 34의 적합한 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴알킬-3-아릴 화합물을 반응식 D, 단계 6에 교시된 바와 같이 탈벤질화하여 화학식 35의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-3-아릴 화합물을 수득한다. 화학식 34의 적합한 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴알킬-3-아릴 화합물은 n이 0이고 Ar2가 페닐 또는 4-메톡시페닐이고; m, q 및 Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같거나 탈보호후 화학식 1의 최종 생성물에서 바람직한 바와 같은 Ar1으로 되는 것이다.
반응식 Eb, 단계 8에서, 화학식 35의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-3-아릴 화합물을 반응식 Bb, 임의 단계 7에 교시된 바와 같이 아로일화시켜 화학식 36의 1-아로일-3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-3-아릴 화합물을 수득한다.
반응식 Eb, 단계 9에서, 화학식 36의 1-아로일-3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-3-아릴 화합물을 경우에 따라 탈보호시켜 r이 0이고, G3이 -CH2-이고, G2가 -C(O)-인 화학식 2의 알콜을 수득한다. 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene)에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹을 이용하는 하이드록시 보호 그룹의 제거와 같은 탈보호 반응은 당해 분야에 숙지된 익숙한 것이다.
하기 실시예 및 제조예는 화학식 1의 화합물의 전형적인 합성방법을 제공하는 것이다. 이들 실시예는 설명을 위한 것이며 어떤 방법으로든 본 발명의 범주를 제한하고자함이 아님을 주지하여야 한다.
제조예 1
(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민
2-클로로-1H-벤즈이미다졸(5.0g, 33mmol)과 1-벤질-4-아미노피페리딘(14.2g, 74mmol)을 합하여 약 150℃로 가열한다. 12시간 후, 냉각시키고 물과 클로로포름 사이에 분배시키는데, 경우에 따라 가온시킨다. 층을 분리하고 메탄올과 톨루엔을 유기층에 가한다. 유기층을 진공하에서 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 연마하고, 여과 수집하여, 건조시켜 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-벤질피페리딘-4-일)아민을 수득한다: Rf=0.30(2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트).
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-벤질피페리딘-4-일)아민(0.5g, 1.6mmol)과 테트라하이드로푸란(10㎖)를 합한다. -78℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(3.6㎖, 톨루엔중 0.5M, 1.8mmol)을 적가한다. 30분 후, 2-클로로에틸 에틸 에테르(0.2g, 1.8mmol)를 가한다. 주위 온도로 가온시키고 환류 온도로 가열한다. 4시간 후, 2-클로로에틸 에틸 에테르(0.2g, 1.8mmol)를 가하고 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.1g)을 가한다. 12시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 물을 가한다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔 상에서 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키며 크로마토그래피하여 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-벤질피페리딘-4-일)아민을 수득한다: Rf=0.55(2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트).
(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-벤질피페리딘-4-일)아민(0.51g, 1.35mmol), 20% 탄소상 수산화팔라듐 및 메탄올(40㎖)를 합한다. 파르 장치중에서 40psi 초기 압력으로 수소화반응시킨다. 24시간 후, 셀라이트를 통하여 여과하고, 메탄올로 세정한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 4% 트리에틸아민/메탄올로 용출시키며 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.28(2% 트리에틸아민/메탄올).
실시예 1
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘
1.1 3-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
3,4-디메톡시페닐아세토니트릴(20g, 113mmol)과 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)을 합한다. 드라이-아이스/아세톤 욕에서 냉각시킨다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(226㎖, THF중 1M, 226mmol)을 적가한다. 적가 완료후, 반응 혼합물을 10℃로 가온시키고 15분간 교반시킨다. 드라이 아이스/아세톤 욕조에서 냉각시키고, 에틸 브로모아세테이트(37.7g, 226mmol)를 적가한다. 에틸 브로모아세테이트의 첨가 완료후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배한다. 유기층을 물 및 염화암모늄 포화수용액으로 추출한다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 33% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키며 크로마토그래피한다. 잔류 용매를 진공하에 82℃에서 제거하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.37(실리카겔, 33% 에틸 아세테이트/헥산).
C18H23NO6에 대한 원소 분석
계산치: C 61.88; H 6.64; N 4.01
실측치: C 61.79; H 6.62; N 3.91
1.2 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르(1.3g, 3.24mmol)와 메탄올(50㎖) 중 염화코발트(II) 육수화물(1.54g, 6.48mmol)을 합한다. 빙욕을 사용하여 온도를 20℃ 이하로 유지하면서, 수소화붕소나트륨(2.17g, 57mmol)을 나누어 가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 정치시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄과 1M 염산 용액 사이에 분배시킨다. 수층을 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 유기층을 합하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 20/1 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시키며 크로마토그래피한다. 잔류 용매를 진공하에 82℃에서 제거하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.74(실리카겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점 116-118℃.
C16H21NO5에 대한 원소 분석
계산치: C 62.53; H 6.89; N 4.56
실측치: C 62.52; H 6.85; N 4.50
1.3 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
수소화알루미늄리튬(0.99g, 26.0mmol)과 무수 테트라하이드로푸란(20㎖)을 합한다. 천천히, 무수 테트라하이드로푸란(40㎖)중의 용액으로서(3-(3,4-디메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르(2.0g, 6.5mmol)를 가한다. 첨가 완료후, 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 빙욕중에서 냉각시킨다. 반응 혼합물의 온도가 20℃ 이상 오르지 않도록 하는 속도로 물(1㎖)을 적가한다. 10℃로 냉각시키고, 15% 수산화나트륨 용액(1.0㎖)을 가한다. 물(3㎖)을 가한다. 15분 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.68(실리카겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올).
분석용 샘플은 하기와 같이 제조한다: 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.51g, 2.02mmol)과 옥살산(0.18g, 2.00mmol)을 테트라하이드로푸란(70㎖)중에서 합한다. 18시간 후, 여과하여 건조시킨다. 디에틸 에테르(100㎖)로 연마하여, 여과하고 진공하에 81℃에서 건조시켜 이의 옥살레이트 염으로서 표제 화합물을 수득한다: 융점 140-142℃.
C14H21NO3에 대한 원소 분석
계산치: C 56.30; H 6.79; N 4.10
실측치: C 56.15; H 6.76; N 4.13
1.4.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(2.27g, 9.03mmol)과 N-메틸몰폴린(2.48㎖, 22.6mmol)을 무수 디클로로메탄(100㎖)중에서 합한다. 반응 혼합물을 염-빙 욕을 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(30㎖)중의 용액으로서 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(2.2g, 9.5mmol)를 천천히 가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 탄산칼륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 95% 디클로로메탄/메탄올로 용출시키며 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄(100㎖)을 합하고, 1M 염산 용액 및 탄산칼륨 포화 용액을 3회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 20/1 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시키며 크로마토그래피하여 오일을 수득한다: Rf=0.14(실리카겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올). 진공하에 110℃에서 건조시켜 유리로서 표제 화합물을 수득한다: 융점 60-62℃.
C24H31NO7에 대한 원소 분석
계산치: C 64.70; H 7.01; N 3.14
실측치: C 64.40; H 7.21; N 2.85
1.4.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(5.34g, 21.2mmol)과 탄산나트륨(1.24g, 11.7mmol)을 에틸 아세테이트/물(4/1)(120㎖)중에서 합한다. 반응 혼합물을 염-빙 욕조를 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트(60㎖)중의 용액으로서 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(5.14g, 22.3mmol)를 반응 혼합물의 온도가 0℃ 이상으로 상승되지 않도록 하는 속도로 천천히 가한다. 반응물의 온도를 약 0℃에서 유지한다. 18시간 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 1M 염산 수용액으로 2회, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 수층을 합하여 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시킨다. 중화된 수층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 다른 잔사를 수득한다. 잔사를 합하여 실리카겔상에서 10/1 디클로로메탄/메탄올로 용출시키며 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄(100㎖)을 합하여, 1M 염산 용액으로 3회 및 탄산칼륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.23(실리카겔, 10/1 에틸 아세테이트/메탄올).
1.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.43g, 0.97mmol), 트리에틸아민(3.3㎖, 2.4mmol) 및 무수 디클로로메탄(30㎖)을 합한다. 염-빙 욕조를 사용하여 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물의 온도가 2℃ 이상 오르지 않도록 하는 속도로 메탄설포닐 클로라이드(0.082㎖, 1.06mmol)를 천천히 가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 18시간 후, 얼음을 가하여 반응물을 켄칭시킨다. 유기층을 분리하고 1M 염산 용액으로 3회 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.48(실리카겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올).
1.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(0.51g, 0.97mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.34g, 1.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.25g, 1.9mmol)을 아세토니트릴(5㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 54시간 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 5% 중탄산나트륨 용액 사이에 분배한다. 층을 분리하고 유기층을 5% 중탄산나트륨 이어서 물로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 1/1 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시키며 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄을 합하고 물로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 진공하에 60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.37(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/메탄올).
1.7 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘 메탄설폰산 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘(0.48g, 0.67mmol)과 에틸 아세테이트를 합한다. 메탄설폰산의 용액(2.2㎖, 에틸 아세테이트중 0.77M, 1.7mmol)을 가한다. 24시간 후, 디에틸 에테르(150㎖)를 가하여 고체를 형성시킨다. 용매를 경사시키고, 디에틸 에테르(200㎖)를 가하고 교반시킨다. 5시간 후, 용매를 경사시키고, 디에틸 에테르(200㎖)를 가한다. 24시간 후, 고체를 여과 수거하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 125-130℃.
C40H53N5O7·2 CH3SO3H·2.43 H2O에 대한 원소 분석
계산치: C 53.00; H 6.97; N 7.36
실측치: C 53.38; H 6.65; N 7.39
제조예 2
(1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민
2-클로로-1H-벤즈이미다졸(17.75g, 116mmol)과 4-플루오로벤질 브로마이드(26.6g, 141mmol)을 디메틸포름아미드중에서 합한다. 물(75㎖)중 수산화나트륨(50g)의 용액을 가한다. (발열반응 주의). 30분 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 교반시켜 고체를 형성시킨다. 1시간 후, 고체를 여과 수거하고, 고체를 디클로로메탄중에 용해시켜 물로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔의 짧은 컬럼상에서 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하고, 건조후, 1-(4-플로오로벤질)-2-클로로-1H-벤즈이미다졸을 수득한다.
1-(4-플루오로벤질)-2클로로-1H-벤즈이미다졸(22.1g, 84mmol)과 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(27.7g, 161mmol)을 합하여 170℃로 가열한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 2.5M 수산화나트륨 수용액과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 수층을 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔 상에서 15% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키며 크로마토그래피하여 (1-(4-플로오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-(1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일)아민을 고체로서 수득한다.
(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-(1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일)아민(31.5g, 79.4mmol) 및 48% 브롬화수소산(250㎖)를 합한다. 환류 온도로 가열한다. 1.5시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 물과 수산화나트륨(60g)을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과수거하고 헥산/클로로포름으로부터 재결정화한 다음 건조시킨후, 표제 화합물을 수득한다. 융점 212-215℃.
실시예 2
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘
2.1.1 3-시아노-3-(3,4-디클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
3,4-디클로로페닐아세토니트릴(30.0g, 0.161mol)을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 제조한다. 디에틸 에테르로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.28(실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산). 융점 68-69℃.
C16H17Cl2NO4에 대한 원소 분석
계산치: C 53.65; H 4.78; N 3.91
실측치: C 53.69; H 4.79; N 3.93
2.1.2 3-시아노-3-(3,4-디클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(480lb, THF중 1M)의 용액을 약 -10℃로 냉각시키고 교반시킨다. 메틸 t-부틸 에테르중 3,4-디클로로페닐아세토니트릴의 용액(34.5중량%, 용액의 125lb)을 반응 혼합물의 온도가 약 10℃ 이상 상승하지 않도록 하는 속도로 가한다. 에틸 브로모아세테이트(94lb)와 메틸 t-부틸 에테르(약 125lb)를 합하여 약 -18℃로 냉각시킨 다음, 상기 제조한 용액을 60 내지 90분에 걸쳐 가한다. 크로마토그래피에 의해 측정된 바와 같이 반응 완료후, 물(18gal)을 가한다. pH가 약 4가 될 때까지 12M 염산 수용액을 가한다. pH가 3 이하로 떨어진 경우, 수산화나트륨 20% 수용액을 사용하여 pH를 약 4로 상승시킨다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 추출한다. 진공하에 약 40℃에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 이소프로판올(190lb)을 가하고, 약 35℃로 가온시킨 다음 약 -10℃로 냉각시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고, 냉 이소프로판올로 세정한 다음 원심분리시켜 표제 화합물을 이소프로판올을 함유하는 습한 케이크로서 수득한다.
2.2.1 (3-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르(10g, 28mmol)를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 제조한다. 실리카겔상에서 3% 메탄올/디클로로메탄으로 이어서 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
2.2.2 (3-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-(시아노-3-(3,4-디클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르(32g, 89mmol)과 에탄올(150㎖)을 파르병에 합한다. 라니 니켈(100g)과 암모니아수 농축액(40㎖)를 가한다. 50psi에서 24시간 동안 수소화반응시킨다. 셀라이트를 통하여 여과하고 에탄올로 고체를 세정한다. 여액을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키며 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.34(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄); 융점 87-90℃.
C14H15ClNO3에 대한 원소 분석
계산치: C 53.18; H 4.78; N 4.43
실측치: C 53.34; H 4.71; N 4.51
2.2.3 (3-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
라니 니켈(24lb)과 암모니아수 농축액(19lb)을 합한다. 3-시아노-3-(3,4-디클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르(15lb)와 에탄올(117lb)의 용액을 압력 반응기중에서 가한다. 200psi에 35℃에서 수소화반응시킨다. 20시간 후, 냉각시키고, 용기를 배기시키고, 질소로 퍼징시켜 여과한다. 고체를 에탄올로 세정한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 결정화시키고 상기 용액을 헵탄으로 연마하여 고체를 수득한다. 고체를 수거하여 표제 화합물을 수득한다.
C14H15Cl2NO3에 대한 원소 분석
계산치: C 53.18; H 4.78; N 4.43
실측치: C 53.18; H 4.72; N 4.46
2.2.4 (3-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르(6.7㎏, 이소프로판올을 함유하는 습한 케이크, 약 3% L.O.D.) 및 3C 에탄올(52㎏)을 압력 반응기중에서 합한다. 수중 라니 니켈(17.5㎏, 활성 촉매 약 11㎏)과 암모니아수 농축 용액(8.7㎏)을 가한다. 200psi 35℃에서 수소화반응시킨다. 반응 완료후, 냉각시키고, 반응기를 배기시키고, 질소를 퍼징시킨다. 필터백을 통하여 여과하고, 에탄올로 세정한 다음 0.2μ 카트리지 필터를 통하여 여과하고 고체를 에탄올로 세정한다. 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
2.2.5 (3-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
라니 니켈(물로 2회 및 에탄올로 2회 세척한 것, 3.6㎏), 3-시아노-3-(3,4-디클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르(1260g, 3.51mol), 에탄올(9ℓ) 및 암모니아수 농축액(1.6ℓ)을 5갤론 오토클레이브중에서 합한다. 55psi에서 수소화반응시킨다. 20시간 후, 용기를 배기시키고, 질소로 퍼징시켜, 여과한다. 고체를 에탄올(약 1ℓ)로 세정한다. 잔사와 에틸 아세테이트(10ℓ)를 합하고 물(1ℓ)로 2회 추출한 다음 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트(약 1.8ℓ) 및 헵탄(약 7.2ℓ)으로부터 결정화하여 고체를 수득한다. 고체를 수거하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 98-99℃.
2.3 3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
수소화알루미늄리튬의 용액(450㎖, THF중 1M, 450mmol)을 드라이아이스/아세톤 욕조에서 -10℃로 냉각시킨다. THF(35㎖)중 황산(12㎖, 99.999%, 225.3mmol)의 용액을 적가한다. (THF에 황산을 가할때 및 황산/THF 용액을 수소화알루미늄리튬 용액에 가할때 주의한다). 첨가 완료후, 1시간 동안 교반시킨다. 주위 온도로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. THF(70㎖)중 (3-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르(23.2g, 73.4mmol)의 용액을 적가한다. 45-50℃로 36시간 동안 가열한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. THF/물(1/1, 70㎖)의 용액을 적가한다. 여과하고, 여과 케이크를 THF 및 디클로로메탄으로 세정하고, 여액을 보존한다. 여과 케이크와 THF/물/15% 수산화나트륨 용액(1ℓ/70㎖/20㎖)를 합하여 2시간 동안 강력하게 교반시킨다. 여과하고 여액을 상기 수득한 여액과 합한다. 합한 여액을 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄에 용액시키고 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 디에틸 에테르로 잔사를 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.27(실리카겔, 9:1:0.2; 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄); 융점 91-94℃.
C12H15Cl2NO에 대한 원소 분석
계산치: C 55.40; H 5.81; N 5.38
실측치: C 55.64; H 5.88; N 5.20
2.4. 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-(3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(288㎎, 1.1mmol)과 4-메틸몰폴린(0.25㎖, 2.27mmol)을 디클로로메탄(10㎖)중에서 합한다. 드라이-아이스/아세톤 욕조를 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(3㎖)중의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(250㎎, 1.1mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시킨다. 1시간 후, 반응 혼합물을 1M 염산 용액 및 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 50% 에틸 아세테이트/헥산 및 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키며 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.38(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
2.5.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.65(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
2.5.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(200㎎, 0.44mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.17㎖, 0.97mmol)을 디클로로메탄(25㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.066g, 0.57mmol)를 적가한다. 2시간 후, 1M 염산 용액 및 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.42(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄); 융점 64.0-66.0℃.
2.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(0.52g, 0.98mmol) 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.49g, 1.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.4㎖, 2.3mmol)을 아세토니트릴(12㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 냉각시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 층을 분리하고 유기층을 물, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 5% 메탄올/에틸 아세테이트 및 이어서 50% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키며 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사를 클로로포름과 염수 사이에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.39(실리카겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트).
2.7 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘 메탄설폰산 염의 합성
(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘(0.58g, 0.76mmol)과 에틸 아세테이트(45㎖)를 합한다. 에틸 아세테이트(5㎖) 중 메탄설폰산의 용액(0.58g, 0.76mmol)을 적가한다. 18시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 이소프로판올로 재결정화하고, 진공하에 82℃에서 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다. 융점 163-168℃.
실시예 3
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
3.1.1 3-시아노-3-페닐펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
페닐아세토니트릴(5.85g, 50.0mmol)을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 제조한다. 실리카겔상에서 헥산중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.23(실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산).
3.1.2 3-시아노-3-페닐펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
페닐아세토니트릴(5.85g, 50.0mmol)과 테트라하이드로푸란(140㎖)을 합한다. 약 5℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(800㎖, 테트라하이드로푸란중 1M, 800mmol)을 적가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 캐뉼라를 통하여 테트라하이드로푸란(500㎖)중 에틸 브로모아세테이트(84.5㎖, 762mmol)의 냉각된(-8℃) 용액으로 반응 혼합물의 온도가 약 20℃ 이상 상승되지 않도록 하는 속도로 옮긴다. 주위 온도에서 교반시킨다. 18시간 후, 디에틸 에테르(1.5ℓ)로 희석하고 염화암모늄 포화 수용액 및 이어서 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 벌브 대 벌브(bulb-to-bulb) 증류법으로 증류시켜 표제 화합물을 수득한다. 비점 0.2 ㎜ Hg에서 140-150℃.
3.1.3 3-시아노-3-페닐펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
페닐아세토니트릴(175.5g, 1.5mol)과 테트라하이드로푸란(1.95ℓ)을 합한다. 약 0℃로 냉각시킨다. 약 15분에 걸쳐, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(3.2ℓ, 테트라하이드로푸란중 1M, 3.2mol)을 적가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1시간 동안 교반시킨다. 약 45분에 걸쳐 상기 용액을 테트라하이드로푸란(1.95ℓ)중 에틸 브로모아세테이트(510g, 3.05mol)의 냉각된(약 -20℃) 용액으로 옮긴다. 주위 온도로 가온시키고 교반시킨다. 18시간 후, 디에틸 에테르(3ℓ) 및 물(1.5ℓ)로 희석시킨다. 염화암모늄 포화 수용액(2.25ℓ) 및 염수로 2회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 벌브 대 벌브 증류법으로 증류시켜 표제 화합물을 수득한다: 비점 30㎜Hg에서 180-190℃.
C16H19NO4에 대한 원소 분석
계산치: C 66.43; H 6.62; N 4.84
실측치: C 66.34; H 6.57; N 4.82
3.2.1 (3-페닐-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-페닐펜탄디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.60(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
3.2.2 (3-페닐-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-페닐펜탄디오산 디에틸 에스테르(93g, 321mmol)과 에탄올(400㎖)을 2갤론 압력 반응기중에서 합한다. 라니 니켈(280g)을 가한다. 50℃로 가열하고 수소 200psi를 채운다. 15분 후, 반응기를 배기시키고 암모니아 농축 수용액(120㎖)을 가한다. 반응기를 수소 200psi로 채운다. 7시간 후, 반응기를 배기시키고 18시간 동안 정치시킨다. 셀라이트층을 통하여 여과하고 고체를 에탄올로 세정한다. 여액을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 1/5 디에틸 에테르/헥산(500㎖)을 합하고 -20℃로 냉각시킨다. 18시간 후, 경사시키고 1/5 디에틸 에세트/헥산(500㎖)을 가하고 -20℃로 냉각시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 1/5 디에틸 에테르/헥산(500㎖)으로 연마한다. 여과하고 디에틸 에테르(300㎖)에 용해시키고 헥산(700㎖)을 가하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
C14H17NO3에 대한 원소 분석
계산치: C 68.00; H 6.93; N 5.66
실측치: C 67.63; H 6.99; N 5.81
3.2.3 (3-페닐-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-페닐펜탄디오산 디에틸 에스테르(396.6g, 1.37mol)와 에탄올(4ℓ),및 암모니아 농축 수용액(530㎖)을 2갤론 오토클레이브에서 합한다. 라니 니켈(410g)을 가한다. 24℃로 가열하고 수소 205psi로 채운다. 26시간 후, 반응기를 배기시키고 질소로 퍼징시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트층을 통하여 여과하고 고체를 에탄올(1.5ℓ)로 세정한다. 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
3.2.4 (3-페닐-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-페닐펜타디오산 디에틸 에스테르(243g, 0.84mol) 및 에탄올(2.5ℓ), 암모니아 농축 수용액(325㎖) 및 라니 니켈(250g, 물로 3회 미리 세척시킴)을 2갤론 오토클레이브중에서 합한다. 수소 200psi로 채운다. 50℃로 가열한다. 24시간 후, 반응기를 배기시키고 질소로 퍼징시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트대를 통하여 여과하고 고체를 에탄올(1ℓ)로 세정한다. 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
3.3.1 3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(3-페닐-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르(8.7g, 35mmol)을 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 제조하여, 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화시킨후, 표제 화합물을 수득한다: 융점 115.0-117.0℃; Rf=0.03(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
C12H17NO에 대한 원소 분석
계산치: C 75.36; H 8.96; N 7.32
실측치: C 75.78; H 8.96; N 7.45
3.3.2 3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(3-페닐-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르(301g, 1.25mol)과 테트라하이드로푸란(3.5ℓ)를 합한다. 약 5℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란중 수소화알루미늄리튬의 용액(3.9ℓ, 1M, 3.9mol)을 약 45분에 걸쳐 천천히 나누어 가한다. 첨가 완료후, 60℃로 가열한다. 18시간 후, 빙욕중에서 냉각시킨다. 물/테트라하이드로푸란 1/1(1.95ℓ)을 반응 혼합물의 온도가 20℃ 이상 상승되지 않도록 하는 속도로 적가한다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(2.25ℓ)으로 희석하여 교반시킨다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 여과한다. 고체를 디에틸 에테르(3ℓ)에 현탁시켜 여과한다. 여액을 합하고 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄(4ℓ)을 합하고 물(1ℓ)로 3회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 디에틸 에테르(0.3ℓ)로 연마하고, 여과 수거한 다음, 디에틸 에테르로 연마하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.12(실리카겔 디클로로메탄/메탄올/암모니아수 농축액, 9/1/0.1).
3.3.3 3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(3-페닐-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르(171g, 0.69mol) 및 테트라하이드로푸란(2ℓ)을 합한다. 약 5℃로 냉각시킨다. 약 15분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 중 수소화알루미늄리튬의 용액(2.24ℓ, 1M, 2.24mol)을 가한다. 첨가 완료후 약 60℃로 가열한다. 18시간 후, 빙욕중에서 냉각시킨다. 나트륨칼륨 타르트레이트의 포화 수용액(208㎖)을 가하여 천천히 중단시킨다. 중단 완료후, Na2SO4(100g)와 셀라이트(150g)를 가하고 교반시킨다. 3시간 후, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(2ℓ)으로 희석시키고 여과한다. 고체를 디에틸 에테르(2ℓ)에 현탁시키고 여과한다. 여액을 합하고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 106-110℃. Rf=0.12(실리카겔 디클로로메탄/메탄올/암모니아수 농축액, 9/1/0.1).
3.4.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.38(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
3.4.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.05(실리카겔, 에틸 아세테이트).
3.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.5g, 1.3mmol), 디이소프로필에틸아민(0.5㎖, 2.9mmol) 및 무수 디클로로메탄(17㎖)을 합한다. 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(201㎎, 1.36mmol)를 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하다: Rf=0.26(실리카겔, 에틸 아세테이트).
3.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(0.42g, 0.9mmol) 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.49g, 1.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.40㎖, 2.3mmol)을 아세토니트릴(12㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓는다. 물로 2회, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔의 짧은 컬럼상에서 에틸 아세테이트 및 이어서 25% 메탄올/에틸 아세테이트로 연속해서 용출시키는 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획을 증발시키고 디클로로메탄과 1/1 염수/물 사이에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.38 실리카겔, 25% 메탄올/에틸 아세테이트).
3.7 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 메탄설폰산 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(0.45g) 및 에틸 아세테이트(35㎖)를 합한다. 에틸 아세테이트(2.5㎖)중 메탄설폰산(0.24g, 2.6mmol)의 용액을 적가한다. 18시간 후, 디에틸 에테르(100㎖)를 가하여 고체를 형성시킨다. 반복적으로, 용매를 경사시키고 디에틸 에테르를 가한다. 다시, 용매를 경사시키고, 디에틸 에테르를 가한 다음, 진공하에서 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 진공하에 82℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다; 융점: 131-136℃.
제조예 3
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 염산염
2-클로로-1H-벤즈이미다졸(10.9g, 71.4mmol)과 에틸 4-아미노-1-피페리딘-1-카복실레이트(24.6g, 142.8mmol)을 합하여 약 170℃로 가열한다. 18시간 후, 냉각시키고 반응 혼합물을 뜨거운 클로로포름에 용해시킨다. 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 연마하고, 여과 수거한 다음 건조시켜 (1H-벤즈이미다졸-2-일)-(1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일)아민을 수득한다: 융점 231-233℃.
(1H-벤즈이미다졸-2-일)-(1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일)아민(4.63g, 16mmol)과 48% 브롬화수소산(75㎖)과 합한다. 환류 온도로 가열한다. 1.5시간 후, 냉각시키고 진공하에서 증발시켜 고체를 수득한다. 47% 요오드화수소산(30㎖)을 가하고 약 90℃로 가열한다. 30분 후 냉각시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세정한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 >290℃.
실시예 4
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
4.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(2.5g, 5.4mmol)과 (1H-벤즈이미다졸-2-이리)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산 염(2.65g, 5.6mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.0㎖, 22.8mmol)을 아세토니트릴(100㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석한다. 물로 2회, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카겔상에서 잔사를 암모니아 농축 수용액 17㎖를 함유하는 30% 메탄올/에틸 아세테이트/3ℓ로 용출시키는 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.19(실리카겔, 40% 메탄올/에틸 아세테이트).
4.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노))피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 메탄설폰산 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노))피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(1.0g, 1.71mmol)을 에틸 아세테이트에서 합한다. 에틸 아세테이트(3㎖)중 메탄설폰산(0.49g, 5.1mmol)의 용액을 적가한다. 3일 후, 디에틸 에테르를 가하고 교반시킨다. 상등액을 경사시키고 디에틸 에테르를 가한다. 2일 후, 고체를 여과 수거하고 진공하에 82℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 101-105℃.
C34H41N5O4. 3CH3SO3H . 4.6 H2O에 대한 원소 분석
계산치: C 46.53; H 6.57; N 7.33
실측치: C 46.80; H 6.40; N 7.16
제조예 4
(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일)아민(1.44g, 5.0mmol)과 디메틸포름아미드(3㎖) 및 테트라하이드로푸란(25㎖)을 합한다. 수소화나트륨(0.34g, 오일중 60%, 8.5mmol)을 가한다. 1시간 후, 요오드화메틸(1㎖)을 가한다. 18시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 수득한다: Rf=0.25(실리카겔, 에틸 아세테이트).
(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(0.42g, 1.4mmol)과 48% 브롬화수소산(25㎖)과 합한다. 환류 온도로 가열한다. 3시간 후, 냉각시키고 물 및 물(50㎖)중 수산화칼륨(5g)의 용액을 가한다. 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 5
(R)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘
5.1.1 (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산 염 및 (R)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산 염의 분해
3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(1.0g, 38.5mmol)과 부탄온을 합한다. 부탄온(80㎖)중 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산(1.6g, 38.0mmol)의 용액을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 15분 후, 주위 온도로 냉각시킨 다음 염-빙욕조중에서 추가로 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과하고 부탄온으로 세정한다. 고체를 물/메탄올로부터 재결정화하여 (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산 염을 수득한다: 융점 201-204℃(분해). [α]2 D 0= -18.9 °(c=0.60, 디메틸설폭사이드). 단일 결정의 X-선 회절 분석으로 (S)-배위을 확인한다. 추출로 수득한 유리 아민의 분석용 샘플에 대해, 펜탄/메탄올/트리에틸아민(80/10/0.1)로 용출시키는 키랄팩 AD(CHIRALPAK AD) 25㎝ x 0.46㎝ 컬럼상에서 HPLC 분석(유속 1.0㎖/분)은 에난티오머가 96%를 초과하고(96% ee), (S)-이성체의 체류 시간이 11.2분이며, (R)-이성체의 체류 시간이 14.5분인 것으로 나타났다.
5.1.2 (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산 염 및 (R)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 염산염의 분해
(R,R)-디-p-아니소일타르타르산(0.8g, 19mmol)과 12M 염산 용액(0.16㎖, 19mmol)을 물/메탄올(10㎖)/(10㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 메탄올(10㎖)중에서 3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(1.0g, 38.5mmol)의 용액을 적가한다. 15분 후, 주위 온도로 서서히 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세정하여 (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산을 수득한다: 융점 201-204℃(분해). 실시예 5.1.1에 기술된 바와 같은 HPLC에 의한 분석은 에난티오머 과량이 97%인 것으로 나타났다(97% ee).
5.1.3 (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산 염의 합성 및 분해
(3-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르(40lb)와 테트라하이드로푸란(260lb)을 합한다. 용기를 질소로 퍼징시킨다. 붕소 디메틸술파이드 착화합물의 용액(38 lb, 테트라하이드로푸란중 2M 용액)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 60시간 후, 내부 온도가 약 70℃로 상승될 때까지 증류시킨 다음 반응을 메탄올(650lb)로 천천히 중단시킨다. 물(650lb)을 가한다. 메탄설폰산(16lb)을 가한다. 환류 온도로 가열하고 증류시켜 대부분의 잔류 테트라하이드로푸란을 제거한다. 메탄올(약 18gal)과 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산(32lb)을 합한다. 환류 온도로 가열하고 상기 잔사를 함유하는 용기로 옮긴다. 종자 크리스탈을 가하고 10℃로 천천히 냉각시켜 고체를 수득한다. 고체를 수거하여 메탄올(145gal) 및 물(145gal)과 합한다. 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 10℃로 천천히 냉각시켜 고체를 수득한다. 고체를 수거하고, 건조시킨후, 표제 화합물을 수득한다.
5.1.4 (S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 수득하기 위한 분해
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(4.5g, 9.9mmol)과 디클로로메탄/피리딘(70㎖, 6/1)을 합한다. 아세트산 무수물(1.04㎖, 11.0mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(50㎎, 0.41mmol)을 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M 염산 용액(2x200㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-아세톡시에틸)피롤리딘(6.6g, 13.3mmol)과 디클로로메탄(100㎖)을 합한다. 실리카겔(32g)을 가한다. 슬러리를 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 인산염 완충액(800㎖, 0.1M, pH=7.5, 완충액은 탈이온수 1ℓ에 H3PO4(85%) 11.5g을 희석시킨 다음 수산화칼륨 고체 펠릿으로 pH를 7.5로 조정하여 제조함)에 현탁시켜 슬러리를 수득한다. 슬러리를 리파제(13g, EC 3.1.1.3, Type VII, Candida cylindracea로부터)로 처리한다. 펜탄/에탄올/메탄올(80/15/5)로 용출시키는 키랄팩 AD 25㎝ x 0.46㎝ 컬럼상에서 HPLC(유속 1.0㎖/분)로 반응을 모니터한다. 분석용 분취량은 다음과 같이 제조한다: 상기 용액을 14000㎝-1에서 10분간 원심분리시키고, 상등액을 제거한 다음 질소 스트림하에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 잔사를 디클로로메탄(약 1㎖)에 용해시키고 분석용 컬럼상에 주입한다. (+)-아세테이트의 경우 에난티오머 과량(ee)이 만족스러운 때(>95% ee), 반응물을 여과한다. 고체를 디클로로메탄(8x500㎖)으로 세정한다. 여액을 디클로로메탄(8x500㎖)으로 추출한다. 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 고체를 크로마토그래피한다. 용출액을 교반하여 농축시키고 진공하에서 추출하여 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-아세톡시에틸)피롤리딘을 수득한다: Rf=0.38(실리카겔, 에틸 아세테이트).
C24H27ClNO6·0.5 H2O에 대한 원소 분석
계산치: C 57.14; H 5.59; N 2.78
실측치: C 57.37; H 5.45; N 2.87
[α]2 D 0= +36.4 °(c=0.894, 클로로포름).
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-아세톡시에틸)피롤리딘(670㎎, 1.35mmol)과 메탄올(15㎖) 중 수산화리튬 수용액(4.2㎖, 1M)을 합한다. 3.5시간 후, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고 1M 염산 용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 고진공하에서 18시간 동안 건조시켜 (S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 수득한다: Rf=0.11(실리카겔, 에틸 아세테이트).
5.2.1 (S)-(+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산 염(0.14g, 0.21mmol), 에틸 아세테이트(15㎖), 아세토니트릴(6㎖), 물(6㎖) 및 중탄산나트륨(0.09g, 1.03mmol)을 합한다. 염-빙욕조에서 0℃로 냉각시킨다. 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(0.048g, 0.21mmol)를 가한다. 30분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 주위 온도에서 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수사이에 분배시킨다. 유기층을 1M 염산 용액으로 추출한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.11(실리카겔, 에틸 아세테이트). [α]2 D 0= +61.7 °(c=1.01, 메탄올).
5.2.2 (S)-(+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산 염(6.0g, 8.84mmol), 아세톤(40㎖), 물(40㎖), 수산화나트륨(0.335g, 8.87mmol) 및 중탄산나트륨(3.37g, 8.87mmol)을 합한다. 0℃로 냉각시킨다. 아세톤(12㎖) 중 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(2.2g, 9.7mmol)의 용액을 약 15분에 걸쳐 가한다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시킨다. 유기층을 1M 염산 용액으로 추출한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액, 1M 염산 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.11(실리카겔, 에틸 아세테이트).
5.3 (S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
(S)-(+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(1.351mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(0.14㎖, 1.81mmol)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.27(실리카겔, 에틸 아세테이트).
5.4.1 (R)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘의 합성
(S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(0.34g, 0.63mmol) 및 (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.24g, 1.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.26㎖, 2.4mmol)을 아세토니트릴(25㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 2일후, 냉각시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 1/1 염수/물로 2회, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트 및 이어서 50% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔의 짧은 컬럼상에서 잔사를 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기층을 물로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.24(실리카겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트).
5.4.2 (R)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘의 합성
3,4,5-트리메톡시벤조산(3.5㎏, 16.5mol) 및 1.2-디메톡시에탄(14.2㎏) 및 디메틸 포름아미드(4g)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 옥살릴 클로라이드(2.99㎏, 23.5mmol)를 약 50분에 걸쳐 가하는데 반응물의 온도가 약 19℃ 이상 오르지 않도록 한다. 20시간 후, 진공하에 25℃에서 농축시켜 약 3.7㎏의 증류물을 제거하여 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드의 용액을 수득한다.
(S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산 염(9.05㎏, 13.3mol), 탄산칼륨(6.42㎏)을 아세톤(27.2㎏)중에서 합한다. 약 5℃로 냉각시키고 물(8.3gal)을 가한다. 약 3℃로 냉각시키고 약 25분에 걸쳐 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드의 용액(14.0㎏, 1.2-디메톡시에탄중 26.9%, 16.3mol)을 천천히 가한다. 반응 완료후, 25℃로 가온시킨다. 반응 혼합물을 톨루엔(36.35㎏)으로 희석한다. 층을 분리하고 유기층을 물(2gal) 및 3M 염산 수용액(2㎏) 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 진공하에서 약 5갤론이 남을 때까지 농축시킨다. 톨루엔(18.2㎏)을 가하고 약 5갤론이 남을때까지 다시 진공하에서 농축시킨다. 톨루엔(36.15㎏)을 가하고 약 -3℃로 냉각시킨다. N-메틸몰폴린(6.85㎏, 67.7mol) 및 이어서 메탄설포닐 클로라이드(3.40㎏, 29.7mol)를 가한다. 반응 완료시, 물(4.8gal)을 가하고 약 25℃로 가온시킨다. 층을 분리하고 유기층을 3M 염산 수용액(18.1㎏)으로 추출한다. 층을 분리하여(S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 용액을 수득한다.
(S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘, 탄산칼륨(4.07㎏, 29.5mol), (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(12.0mol) 및 물(3.3gal)을 합한다. 약 70℃로 가열한다. 반응 완료시, 반응 혼합물을 메틸 에틸 케톤(18.1㎏)으로 희석하고 15분간 교반시킨후, 층을 분리한다. 유기층을 물(3.4gal)로 추출한 다음 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
5.5 (R)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘 메탄설폰산 염의 합성
(R)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘(0.3g) 및 에틸 아세테이트(10㎖)를 합한다. 에틸 아세테이트(2㎖)중 메탄설폰산(0.11g, 1.1mmol)의 용액을 적가한다. 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 이소프로판올(5㎖) 및 디에틸 에테르(200㎖)를 합한다. 18시간 후, 고체를 수득한다. 상등액을 경사시키고 디에틸 에테르를 가한다. 고체를 수거하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 146-160℃.
실시예 6
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘
6. 1.1 3-시아노-3-(3,4-디메틸페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
3,4-디메틸페닐아세토니트릴(50.0mmol)과 무수 테트라하이드로푸란(140㎖)을 합한다. 약 5℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(800㎖, 테트라하이드로푸란중 1M, 800mmol)을 가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1시간 동안 교반시킨다. 캐뉼라를 통하여 상기 용액을 테트라하이드로푸란(500㎖)중 에틸 브로모아세테이트(84.5㎖, 762mmol)의 냉각된(-8℃) 용액에 반응 혼합물의 온도가 20℃ 이상 상승되지 않도록 하는 속도로 옮긴다. 주위 온도에서 교반시킨다. 18시간 후, 디에틸 에테르(1.5ℓ)로 희석하고 염화암모늄 포화 수용액, 이어서 물 및 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
6.1.2 3-시아노-3-(3,4-디메틸페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
빙욕중에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(723㎖, 테트라하이드로푸란중 1M, 723mmol)을 0℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(130㎖)중 3,4-디메틸페닐아세토니트릴(50.0mmol)의 용액을 약 1.5시간에 걸쳐 가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 교반시킨다. 2시간 후, 상기 용액을 캐뉼라를 통하여 테트라하이드로푸란(250㎖)중 에틸 브로모아세테이트(126g, 757mmol)의 냉각된(-50℃) 용액으로 옮긴다. 18시간 후, 디에틸 에테르(500㎖)로 희석하고 물, 1M 염산 용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 고체로서 표제 화합물을 수득한다.
6.2.1 3-(3,4-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디메틸페닐)펜타디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.2.2 3-(3,4-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디클로로페닐)펜타디오산 디에틸 에스테르(56g, 177mmol) 및 에탄올(500㎖)을 파르병에 합한다. 라니 니켈(50g)과 암모니아 농축 수용액(85㎖)을 가한다. 50℃ 100psi에서 48시간 동안 수소화반응시킨다. 셀라이트층을 통하여 여과하고 고체를 에탄올로 세정한다. 여액을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
6.3 3-(3,4-디메틸페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(3,4-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.3의 방법으로 제조한 다음, 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화한 후 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.35(실리카겔, 85/10/5 디클로로메탄/메탄올/아세트산).
6.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-(3-(3,4-디메틸페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(3,4-디메틸페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(20mmol)과 중탄산나트륨(8.4g)을 아세톤(50㎖)/물(50㎖)중에서 합한다. 아세톤(50㎖)중 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(4.6g, 19.9mmol)의 용액을 가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.25(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
6.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디메틸페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디메틸페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.44(실리카겔, 에틸 아세테이트).
6.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디메틸페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(0.6g, 1.2mmol) 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산 염(0.63g, 1.3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0㎖, 5.7mmol)을 아세토니트릴(45㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 염수로 추출하고 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 28% 메탄올/농축 암모니아수 22㎖를 함유하는 에틸 아세테이트/3ℓ로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하고, 건조시킨후, 표제 화합물을 수득한다: 융점 108-119℃. Rf=0.17(실리카겔, 35% 메탄올/에틸 아세테이트).
실시예 7
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘
7.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘(0.46g, 0.76mmol) 및 테트라하이드로푸란(35㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(2.1㎖, 톨루엔중 0.5M, 1.05mmol)을 가한다. 20분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.21g, 0.65mmol) 및 2-클로로에틸 에틸 에테르(1㎖)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 2일후, 반응 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석한다. 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 분리된 유기층을 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 28% 메탄올/0.7% 농축 암모니아수/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.26(실리카겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트).
7.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-92-(4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘(0.4g, 0.61mmol) 및 메탄설폰산(0.24g)을 사용하여 실시예 3.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 87-97℃.
실시예 8
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
8.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(1.76g, 3.0mmol)과 테트라하이드로푸란(70㎖)을 합한다. 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.21g, 0.65mmol)을 가한다. 드라이 아이스/아세톤 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(6.5㎖, 톨루엔중 0.5M, 3.3mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 약 1.5 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시킨다. 2-클로로에틸 에틸 에테르(0.6g, 6.5mmol)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석한다. 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 분리된 유기층을 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 25% 메탄올/농축 암모니아수 18㎖를 함유하는 에틸 아세테이트/3ℓ로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기층을 1/10 중탄산나트륨 포화 수용액/물로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.5(실리카겔, 25% 메탄올/0.6% 농축 암모니아수/에틸 아세테이트).
8.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(1.8g)과 메탄설폰산(0.81g)을 사용하여 실시예 3.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 9
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘
9.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산을 사용하여 실시예 6.6의 방법으로 제조한 다음, 25% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제한후 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.20(실리카겔, 40% 메탄올/에틸 아세테이트).
9.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘(0.54g, 0.82mmol)과 디메틸포름아미드(15㎖)를 합한다. 수소화나트륨(0.07g, 오일중 60%, 1.8mmol)을 가한다. 1시간 후, 2-클로로에틸 에틸 에테르(1㎖)를 가한다. 100℃로 가열한다. 18시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한다. 물로 3회 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 25/75/1 메탄올/에틸 아세테이트/트리에틸아민으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획을 수거하여, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득하고, 20/80/0.5 메탄올 에틸 아세테이트/트리에틸아민으로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.23(실리카겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트).
9.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘(0.31g, 0.42mmol)과 에틸 아세테이트(15㎖)를 합한다. 에틸 아세테이트(2㎖)중 메탄설폰산(0.11g, 1.15mmol)의 용액을 가한다. 18시간 후 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 메탄올(10㎖)을 합한다. 디에틸 에테르(190㎖)를 가하여 고체를 형성시킨다. 고체를 수거하고 진공하에 82℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 130-135℃(수축, 분해).
실시예 10
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
10.1.1 (+)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 및 (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 염산염
(R,R)-디-p-아니소일타르타르산(1.10g, 2.62mmol)을 물/메탄올(13.6㎖/13.6㎖)중에서 합한다. 12M 염산 용액(0.217㎖, 2.63mmol)을 가한다. 메탄올(13.6㎖)중 3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(1.0g, 5.23mmol)의 뜨거운 용액을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 30분 후, 주위 온도로 천천히 냉각시켜 고체를 수득한다. 수체를 여과 수거하고 메탄올/물로부터 2회, 메탄올/2-부탄온으로부터 1회 고체를 재결정화하여 (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산을 수득한다. 탄산나트륨 및 아세톤/물중의 3,4,5-벤조일 클로라이드를 사용하여 샘플을 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드로 전환시킨후, 펜탄/에탄올/메탄올/트리에틸아민(80/15/5/0.1)로 용출시키는 키랄팩 AD(10㎛ x 4.6㎝ x 250㎝) 컬럼상에서 HPLC상에서의 분석(유속 1.5㎖/분)은 에난티오머 과량이 98%(98% ee), (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염의 (-)-이성체로부터 제조한 이성체의 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드에 대한 체류 시간이 22.30분인 것으로 나타났다.
10.1.2 (+)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 및 (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염의 분해
에탄올(100㎖)중 3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(5.0g, 20.2mmol)의 뜨거운 용액을 에탄올(200㎖)중(소량의 아세토을 함유하는) (R,R)-디-p-아니소일타르타르산(8.46g, 20.2mmol)의 환류 용액에 가한다. 첨가 완료후, 주위 온도로 천천히 냉각시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 고체를 에탄올로부터 3회 재결정화하여 (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염을 수득한다: 융점 178.0-179.0℃.
C12H17NO·C20H18O10에 대한 원소 분석
계산치: C 63.05; H 5.79; N 2.30
실측치: C 62.72; H 5.80; N 2.33
아세톤/물중 탄산나트륨 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 샘플을 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드로 전환시킨후, 펜탄/에탄올/메탄올/트리에틸아민(80/15/5/0.1)로 용출시키는 키랄팩 AD(10㎛ x 4.6㎝ x 250㎝) 컬럼상에서 HPLC상에서의 분석(유속 1.5㎖/분)은 에난티오머 과량이 99.9%(99.9% ee), (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염의 (-)-이성체로부터 제조한 이성체의 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드에 대한 체류 시간이 22.30분인 것으로 나타났다.
정치시, 상기로부터의 모액은 고체를 제공한다. 고체를 여과 수거하고 에탄올로부터 2회 재결정화하여 (+)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염을 수득한다: 융점 175.0-176.0℃.
C12H17NO·C20H18O10·0.8 C3H6O에 대한 원소 분석
계산치: C 62.98; H 6.11; N 2.13
실측치: C 62.86; H 5.94; N 2.33
아세톤/물중 탄산나트륨 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 샘플을 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드로 전환시킨후, 펜탄/에탄올/메탄올/트리에틸아민(80/15/5/0.1)로 용출시키는 키랄팩 AD(10㎛ x 4.6㎝ x 250㎝) 컬럼상에서 HPLC상에서의 분석(유속 1.5㎖/분)은 에난티오머 과량이 99.9%(99.9% ee), (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염의 (+)-이성체로부터 제조한 이성체의 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드에 대한 체류 시간이 10.26분인 것으로 나타났다.
10.1.3 (+)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 및 (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염의 분해
3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(99.2g, 659mmol) 및 에탄올(2.5ℓ)을 합한다. 환류 온도로 가열한다. 에탄올(5.07ℓ)중 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산(212g, 507mmol)의 환류 용액을 가한다. 첨가 완료후, 교반시키면서 주위 온도로 천천히 냉각시켜 오일을 수득한다. 오일을 환류 온도에서 에탄올(595㎖)에 용해시키고 에탄올(1.1ℓ)중 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산(49.2g)의 환류 용액을 가한다. 교반시키면서 주위 온도로 냉각시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 에탄올(3.2ℓ)로부터 재결정화하여 제2의 고체를 수득한다. 제2의 고체를 여과 수거하고 에탄올(2.6ℓ)로부터 재결정화하고, (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로 씨딩시켜 (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염(121g)을 수득한다.
10.1.4 (+)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 및 (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염의 분해
3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(101g, 530mmol) 및 에탄올(1.92ℓ)을 합한다. 환류 온도로 가열한다. 에탄올(3.9ℓ)중(R,R)-디-p-아니소일타르타르산(107g, 410mmol)의 환류 용액을 가한다. 계속 환류시킨다. 10분 후, 주위 온도로 천천히 냉각시키고 씨드 결정을 가한다. 18시간 후, 형성된 고체를 여과 수거하고, 에탄올(200㎖)로 세정한다. 에탄올로부터 2회 재결정화하여 (-)3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염을 수득한다: 융점 179-180℃. [α]2 D 0= -108.8 °(c=1.02, 메탄올).
10.2.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 (3.95g, 6.48mmol) 및 아세톤(20㎖), 물(6㎖) 및 탄산칼륨(2.70g, 19.5mmol)을 합한다. 빙욕중에서 0℃로 냉각시킨다. 30분 후, 아세톤(20㎖)중 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(1.71g, 7.4mmol)의 용액을 적가한다. 주위 온도로 가온한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.23(실리카겔, 에틸 아세테이트). 펜탄/에탄올/메탄올/트리에틸아민(80/15/5/0.1)로 용출시키는 키랄팩 AD(10㎛ x 4.6㎝ x 250㎝) 컬럼상에서 HPLC상에서의 분석(유속 1.5㎖/분)은 에난티오머 과량이 98%(98% ee)이고, 체류 시간이 22.30분인 것으로 나타났다.
10.2.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 (56.0g, 92.1mmol), 에틸 아세테이트(2ℓ)중 탄산나트륨(19.5g, 184mmol) 및 물 (2ℓ)을 합한다. 빙욕중에서 약 0℃로 냉각시킨다. 30분 후, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(21.2g, 92.1mmol)를 천천히 적가한다. 첨가 완료후, 주위 온도로 가온시킨다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 1M 염산 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
10.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) (2.21g, 5.51mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.7㎖, 9.0mmol)를 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.47(실리카겔, 에틸 아세테이트).
10.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)(2.51g, 5.4mmol)(1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염(3.07g, 6.5mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(4.8㎖, 27.6mmol) 및 아세토니트릴(70㎖)을 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여, 물 및 염수로 추출한다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 305 메탄올/농축 암모니아수 22㎖를 함유하는 에틸 아세테이트/3ℓ로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄을 합하고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.17(실리카겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트).
10.5 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)(0.95g, 1.62mmol) 및 에틸 아세테이트(75㎖)를 합한다. 에틸 아세테이트(4㎖)중 메탄설폰산(0.80g, 8.33mmol)의 용액을 가한다. 18시간 후, 용매를 경사시킨다. 디에틸 에테르를 가하고 교반시킨다. 1시간 후, 경사시키고, 디에틸 에테르를 가하여 교반시킨다. 다시 1시간 후, 경사시키고 고체를 수거한다. 고체와 메탄올을 합하고 진공하에서 증발시켜 고체를 수득한다. 진공하에 82℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 91-104℃. [α]2 D 0= +1.3 °(c=0.98, 메탄올).
실시예 11
(-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
11.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(+)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염을 사용하여 실시예 10.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.23(실리카겔, 에틸 아세테이트).
11.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘((+)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.47(실리카겔, 에틸 아세테이트).
11.3 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘((+)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아미노를 사용하여 실시예 4.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 106-117℃. Rf=0.18(실리카겔, 40% 메탄올/에틸 아세테이트). [α]2 D 0= -9.0 °(c=0.533, 클로로포름).
실시예 12
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
12.1 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(0.56g, 0.95mmol)을 사용하여 실시예 7.1의 방법으로 제조한다. 25% 메탄올/농축 암모니아수 25㎖를 함유하는 에틸 아세테이트/3ℓ로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.32(실리카겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트).
12.2 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘과 메탄설폰산을 사용하여 실시예 4.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 95-106℃. [α]2 D 0= +1.6 °(c=1.00, 메탄올).
실시예 13
(-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
13.1 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
(-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(0.56g, 0.95mmol)을 사용하여 실시예 7.1의 방법으로 제조한다. 25% 메탄올/농축 암모니아수 25㎖를 함유하는 에틸 아세테이트/3ℓ로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.32(실리카겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트).
13.2 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
(-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(0.85mmol)과 메탄설폰산(0.32g, 3.33mmol)을 사용하여 실시예 3.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다. [α]2 D 0= -1.6 °(c=1.00, 메탄올).
실시예 14
1-(2,3,4-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1- 일)에틸)-3-페닐피롤리딘
14.1 1-(2,3,4-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
2,3,4-트리메톡시벤조일 클로라이드(10mmol)과 3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(2.1g, 9.2mmol)을 아세톤(70㎖)중에서 합한다. 물(25㎖)과 탄산칼륨(1.93g, 14mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 수용액과 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
14.2 1-(2,3,4-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(2,3,4-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(1.01g, 2.6mmol)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
14.3 1-(2,3,4-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(2,3,4-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘 (1.1g, 2.3mmol) 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염(1.21g, 2.6mmol)을 사용하여 실시예 4.1의 방법으로 제조한다. 28% 메탄올/농축 암모니아수 20㎖를 함유하는 에틸 아세테이트/3ℓ로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 112-119℃.
실시예 15
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1- 일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘
15.1.1 3-시아노-3-(4-클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
4-클로로페닐아세토니트릴(50.0mmol)과 테트라하이드로푸란(140㎖)을 합한다. 약 5℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(800㎖, 테트라하이드로푸란중 1M, 800mmol)을 적가한다. 적가 완료후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 캐뉼라를 통하여 테트라하이드로푸란(500㎖)중 에틸 브로모아세테이트(84.5㎖, 762mmol)의 냉각된(-8℃) 용액으로 반응 혼합물의 온도가 약 20℃ 이상 오르지 않도록 하는 속도로 옮긴다. 주위 온도에서 교반시킨다. 18시간 후, 디에틸 에테르(1.5ℓ)로 희석하고 염화암모늄의 포화 수용액, 이어서 물 및 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
C16H18ClNO4에 대한 원소 분석
계산치: C 59.35; H 5.60; N 4.33
실측치: C 59.27; H 5.54; N 4.33
15.1.2 3-시아노-3-(4-클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
4-클로로페닐아세토니트릴(60.65g, 400mmol)을 사용하여 실시예 6.1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.2.1 3-(4-클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(4-클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.2.2 3-(4-클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(4-클로로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.3 3-(4-클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(3-(4-클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.30(실리카겔, 85/10/5 디클로로메탄/메탄올/아세트산).
15.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-(3-(4-클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(4-클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(20mmol)과 중탄산나트륨(8.4g)을 아세톤(50㎖)/물(50㎖)중에서 합한다. 아세톤(50㎖)중 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(4.6g, 19.9mmol)의 용액을 가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.42(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
15.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.44(실리카겔, 에틸 아세테이트).
15.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(0.9g, 1.9mmol)을 사용하여 실시예 6.6의 방법으로 제조한다. 28% 메탄올/농축 암모니아수 20㎖를 함유하는 에틸 아세테이트/3ℓ로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.36(실리카겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트).
실시예 16
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘
16.1 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
3,4-디클로로페닐아세토니트릴(10g, 53.8mmol)과 무수 테트라하이드로푸란(50㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤 욕조중에서 냉각시킨다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(64.5㎖, THF중 1M, 64.5mmol)을 적가한다. 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-브로모에탄(15.43g, 64.5mmol)을 적가한다. 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-브로모에탄의 첨가 완료후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 12시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하고 1M 염산 용액으로 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.42(실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산).
16.2 에틸 4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)-6-(t-부틸디메틸실릴옥시)헥사노에이트의 합성
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴(13.35g, 38.8mmol)과 무수 테트라하이드로푸란(50㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤 욕조에서 냉각시킨다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(42.6㎖, THF중 1M, 42.6mmol)을 적가한다. 에틸 3-브로모프로피오네이트(7.71g, 42.6mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 18시간 후, 물을 가한다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 90% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.35(실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산).
16.3 3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-6-옥소피페리딘의 합성
에틸 4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)-6-(t-부틸디메틸실릴옥시)헥사노에이트(9.58g, 21.55mmol)과 염화코발트(II) 육수화물(10.25g, 43.1mmol)을 메탄올(200㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시키고 수소화붕소나트륨(8.15g, 215.5mmol)을 나누어 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고 1M 염산 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.46(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
16.4 3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피페리딘의 합성
수소화알루미늄리튬의 용액(42㎖, THF중 1M, 42.0mmol)을 합한다. 이소프로필 알콜/빙욕를 사용하여 약 -10℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(4㎖)중 황산(1.15㎖, 21.6mmol)의 용액을 반응 혼합물이 -10℃ 이상 오르지 않도록 하는 속도로 천천히 가한다. 강력하게 교반시키고 주위 온도로 가온한다. 2시간 후, 테트라하이드로푸란(12㎖)중 3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-6-옥소피페리딘(5.56g, 13.85mmol)의 용액을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 1/1 테트라하이드로푸란/물을 가한다. 1시간 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세정한다. 여과 회수한 고체를 테트라하이드로푸란(400㎖)에 현탁시킨다. 상기 테트라하이드로푸란 현탁액에 물(20㎖) 및 15% 수산화나트륨 수용액(8㎖)을 가하고 강력하게 교반시킨다. 2시간 후, 여과한다. 여액을 합한 다음 진공하에서 농축시켜 수성 현탁액을 수득한다. 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
16.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피페리딘의 합성
3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피페리딘(1.08g, 3.94mmol) 및 탄산나트륨(0.21g, 2.00mmol)을 1/1 에틸 아세테이트/물(50㎖)에서 합한다. 빙욕을 사용하여 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(0.83g, 3.58mmol)를 가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 18시간 후, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.5(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
C23H27ClNO5에 대한 원소 분석
계산치: C 58.97; H 5.81; N 2.99
실측치: C 58.85; H 5.90; N 2.96
16.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피페리딘(0.61g, 1.3mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.37g, 2.86mmol)을 무수 디클로로메탄(12㎖)중에서 합한다. 빙욕을 사용하여 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.19 g, 1.7mmol)을 천천히 가한다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1M 염산 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.60(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
16.7 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘(0.71g, 1.32mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.38g, 1.32mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.37g, 2.9mmol)을 아세토니트릴(15㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 36시간 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 15% 메탄올/2% 트리에틸아민/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
C39H49Cl2N5O5에 대한 원소 분석
계산치: C 63.40; H 6.68; N 9.48
실측치: C 63.38; H 6.69; N 9.57
16.8 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(0.56g)과 메탄설폰산(0.16g)울 에틸 아세테이트(10㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 1시간 후 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조예 5
3,4,5-트리메톡시벤질 메실레이트의 합성
3,4,5-트리메톡시벤질 알콜(9.0g, 45.4mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(12.9g, 100mmol) 및 아세토니트릴(60㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(6.76g, 49.0mmol)를 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기층을 1M 염산 용액, 이어서 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘
17.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-2-옥소피롤리딘의 합성
2-피롤리디논(2.85g, 33.5mmol)과 테트라하이드로푸란(70㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(67㎖, 톨루엔중 0.5M, 33.5mmol)을 가한다. 45분 후, 테트라하이드로푸란(60㎖)중 3,4,5-트리메톡시벤질 메실레이트(8.8g, 32.02mmol)의 용액을 가한다. 3,4,5-트리메톡시벤질 메실레이트의 첨가 완료시, 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.35(실리카겔, 에틸 아세테이트).
17.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-2-옥소피롤리딘(1.0g, 3.77mmol) 및 테트라하이드로푸란(5㎖)을 합한다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(4.25㎖, THF중 1M, 4.52mmol)을 가한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(1㎖)중 벤질 브로마이드(0.77g, 4.52mmol)의 용액을 가한다. 벤질 브로마이드의 첨가 완료후, 주위 온도로 천천히 가온한다. 15분 후, 물을 가하고 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.69(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
17.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘(1.0g, 2.81mmol)과 테트라하이드로푸란(10㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(3.09㎖, THF중 1M, 3.09mmol)을 가한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(1㎖) 중 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸 브로마이드(0.74g, 3.09mmol)의 용액을 가한다. 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸 브로마이드의 첨가 완료후, 주위 온도로 천천히 가온시킨다. 2시간 후, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/3 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.58(실리카겔, 1/3 에틸 아세테이트/헥산).
17.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘(1.0g, 1.95mmol) 및 테트라하이드로푸란(5㎖)을 합한다. 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시킨다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(3.90㎖, THF중 1M, 3.90mmol)을 가한다. 첨가 완료후, 주위 온도로 가온시킨다. 1.5시간 후, 1M 염산 수용액(20㎖)을 가한다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.27(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
17.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
17.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(10mmol)과(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(10mmol)을 사용하여 실시예 2.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-1-일-아미노)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘
18.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 17.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.58(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
18.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 17.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.89(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
18.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 17.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.22(실리카겔, 에틸 아세테이트).
18.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.92(실리카겔, 에틸 아세테이트).
18.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(0.42g, 1.3mmol)과 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.64g, 1.3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.32g, 2.5mmol)을 아세토니트릴(10㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 12시간 후, 냉각시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔의 짧은 컬럼상에서 잔사를 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄과 염수 사이에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.19(실리카겔, 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트).
18.6 1-(3,4.5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘(0.53g, 0.74mmol)과 메탄설폰산(0.15g, 1.6mmol)을 에틸 아세테이트중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시켜 고체를 형성시킨다. 상등액을 경사시키고 디에틸 에테르를 가하여 교반시킨다. 반복적으로, 상등액을 경사시키고 디에틸 에테르를 가한다. 상등액을 경사시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19
1-벤질-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘
19.1 1-벤질-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-벤질-2-옥소피롤리딘과 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 17.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.46(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
19.2 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 17.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.35(실리카겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산).
19.3 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 17.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.40(실리카겔, 에틸 아세테이트).
19.4 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.68(실리카겔, 에틸 아세테이트).
19.5 1-벤질-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(0.99g, 2.6mmol) 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.80g, 2.6mmol)을 사용하여 실시예 2.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.22(실리카겔, 5% 메탄올/에틸 아세테이트/2% 트리에틸아민).
실시예 20
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)피롤리딘
20.1 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘(1.19g, 2.91mmol)과 테트라하이드로푸란(20㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 수소화알루미늄리튬의 용액(2.81㎖, THF중 1M, 2.81mmol)을 적가한다. 첨가 완료후, 주위 온도로 가온시킨다. 2시간 후, 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 조심스럽게 물(0.11㎖), 1M 수산화나트륨 용액(0.11㎖) 및 물(0.32㎖)을 가한다. 강력하게 교반시킨다. 2시간 후, 셀라이트를 통하여 여과하고 디클로로메탄으로 세정한다. 여액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.34(실리카겔, 2% 트리에틸아민/30% 메탄올/에틸 아세테이트).
20.2 3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.72g, 2.45mmol) 및 메탄올(20㎖)을 합한다. 20% 탄소상 수산화팔라듐(0.231g)을 가한다. 파르 장치에서 초기압 50psi에서 수소화반응시킨다. 24시간 후, 셀라이트를 통하여 여과하고, 메탄올로 세정한다. 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.01(실리카겔, 2% 트리에틸아민/메탄올).
20.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일0-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(3.94mmol)과 탄산나트륨(0.21g, 2.00mmol)을 1/1 에틸 아세테이트/물(50㎖)중에서 합한다. 빙욕을 사용하여 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(0.83g, 3.58mmol)를 가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 18시간 후, 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.09(실리카겔, 에틸 아세테이트).
20.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.54(실리카겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산).
20.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸-3-(페닐메틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(0.8g, 1.67mmol)과(1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염(0.8g, 1.67mmol)을 사용하여 실시예 4.1의 방법으로 제조한다. 2% 트리에틸아민/30% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.21(실리카겔, 2% 트리에틸아민/30% 메탄올/에틸 아세테이트).
실시예 21
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)피롤리딘
21.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)피롤리딘(0.56g, 0.77mmol)과 테트라하이드로푸란(10㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(1.7㎖, 톨루엔중 0.5M, 0.85mmol)을 가한다. 30분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.06g) 및 2-클로로에틸 에틸 에테르(0.092g, 0.85mmol)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 12시간 후, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(0.5㎖, 톨루엔중 0.5M) 및 2-클로로에틸 에틸 에테르(0.5㎖)를 가하고 계속 환류시킨다. 12시간 후, 반응을 냉각시키고 물을 가한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 2% 트리에틸아민/5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.32(실리카겔, 2% 트리에틸아민/5% 메탄올/에틸 아세테이트).
21.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)피롤리딘(0.45g, 0.67mmol)과 메탄설폰산(0.14g, 1.4mmol)을 에틸 아세테이트(5㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시킨다. 12시간 후, 디에틸 에테르를 가하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 건조시킨후, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 22
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘
22.1 3-시아노-3-(4-메톡시페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
4-메톡시페닐아세토니트릴(200g, 1.36mmol)과 테트라하이드로푸란(500㎖)을 합한다. 약 -5℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(2900㎖, 테트라하이드로푸란중 1M, 2.90mol)을 적가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 캐뉼라를 통하여 테트라하이드로푸란(1800㎖)중 에틸 브로모아세테이트(459.9g)의 냉각된(-12℃) 용액에 반응 혼합물의 온도가 약 15℃ 이상 오르지 않는 속도로 옮긴다. 주위 온도에서 교반시킨다. 18시간 후, 디에틸 에테르로 희석하고 물, 10% 염산 용액 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 벌브 대 벌브 증류법으로 증류시켜 표제 화합물을 수득한다: 비점 1.0 ㎜Hg에서 175-185℃.
22.2 (3-(4-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(4-메톡시페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
22.3 3-(4-메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(3-(4-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.35(실리카겔, 85/10/5 디클로로메탄/메탄올/아세트산).
22.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-(3-(4-메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(4-메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(20mmol)과 중탄산나트륨(8.4g)을 아세톤(50㎖)/물(50㎖)중에서 합한다. 아세톤(50㎖)중 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(4.6g, 19.9mmol)의 용액을 가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.25(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
22.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.44(실리카겔, 에틸 아세테이트).
22.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(0.3g, 1.0mmol)과(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.52g, 1.0mmol)을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조한다. 2% 트리에틸아민/5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.38(실리카겔, 2% 트리에틸아민/5% 메탄올/에틸 아세테이트).
22.7 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조딜)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘(0.48g, 0.7mmol) 및 메탄설폰산(0.14g, 1.46mmol)을 사용하여 실시예 18.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 220-223℃.
실시예 23
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘
23.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(3-t-부틸디메틸실릴옥시프로필)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘과 3-t-부틸디메틸실릴옥시프로필 브로마이드를 사용하여 실시예 17.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.52(실리카겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산).
23.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-옥소피롤리딘(1.08mmol)과 불화암모늄(0.24g, 6.48mmol)을 메탄올(10㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 2시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 염수(30㎖)에 붓는다. 디클로로메탄으로 5회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.30(실리카겔, 에틸 아세테이트).
23.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(3-메탄설포닐옥시프로필)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘(2.6mmol) 및 디클로로메탄(15㎖)을 합한다. 염-빙욕을 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 0℃ 이하로 유지시키는 속도로 메탄설포닐클로라이드(0.19g, 1.62mmol)를 적가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 1M 염산 용액 및 이어서 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.71(실리카겔, 에틸 아세테이트).
23.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(3-메탄설포닐옥시프로필)-2-옥소피롤리딘(0.43g, 1.50mmol), (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.74g, 1.46mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.39g, 3.0mmol)을 아세토니트릴(10㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 12시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 물로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 10% 메탄올/에틸 아세테이트/2% 트리에틸아민으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획물을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄을 합하고 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
23.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-옥소피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1-2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘(0.91g, 1.28mmol) 및 에틸 아세테이트(15㎖)를 합한다. 메탄설폰산(0.25g, 2.57mmol)을 가하고 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 교반시킨다. 12시간 후, 디에틸 에테르를 가하고 용매를 경사시킨다. 반복적으로, 디에틸 에테르를 가하고 경사시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.24(실리카겔, 10% 메탄올/에틸 아세테이트/2% 트리에틸아민).
실시예 24
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)피롤리딘
24.1.1 3-시아노-3-(4-플루오로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
4-플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 22.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
24.1.2 3-시아노-3-(4-플루오로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
4-플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 6.1.2의 방법으로 제조하여, 디에틸 에테르로 재결정화한 후, 표제 화합물을 수득한다.
24.2 (3-(4-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(4-플루오로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
24.3 3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(3-(4-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.10(실리카겔, 90/10/10 디클로로메탄/메탄올/아세트산).
24.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-(3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(4.0g, 19mmol)과 중탄산나트륨(8.0g, 95mmol)을 아세톤(50㎖) 및 물(50㎖)중에서 합한다. 아세톤(50㎖)중 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(4.4g, 19.0mmol)의 용액을 가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.41(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
24.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-플루오로페닐0-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.31(실리카겔, 에틸 아세테이트).
24.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(1.0g, 3.5mmol)과 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(1.6g, 1.6mmol)을 이용하여 제조한다. 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 217-220℃. Rf=0.38(실리카겔, 2% 트리에틸아민/5% 메탄올/에틸 아세테이트).
24.7 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘과 메탄설폰산을 사용하여 실시예 18.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 25
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐메틸)피페리딘
25.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘(1.14mmol)과 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.56g, 1.7mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.50g)을 아세토니트릴(12㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 2일후, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 2회 및 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 30/70/0.33 메탄올/에틸 아세테이트/농축 암모니아수로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.50(실리카겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트).
25.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(0.54g)과 에틸 아세테이트(20㎖)를 합한다. 에틸 아세테이트(3㎖)중 메탄설폰산(0.14g)의 용액을 가한다. 1시간 후 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 메탄올(10㎖)을 합하고 디에틸 에테르(200㎖)를 가하여 잔사를 수득한다. 상등액을 경사시키고 디에틸 에테르를 가하여 고체를 수득한다. 고체를 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
HRMS(FAB+)
계산치 753.364711
실측치 753.366354
실시예 26
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘
26.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(0.42G, 1.3mmol) 및(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(1.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.32g, 2.5mmol)을 아세토니트릴(10㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 12시간 후, 냉각시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔의 짧은 컬럼상에서 잔사를 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄과 염수 사이에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.19(실리카겔, 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트).
26.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘(0.53g, 0.74mmol)과 메탄설폰산(0.15g, 1.6mmol)을 에틸 아세테이트중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시켜 고체를 형성시킨다. 상등액을 경사시키고 디에틸 에테르를 가하여 교반시킨다. 상등액을 2회 더 경사시키고 디에틸 에테르를 가한다. 상등액을 경사시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 27
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
27.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노))피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(1.5g, 2.57mmol)과 테트라하이드로푸란(90㎖)을 합한다. 드라이 아이스/이소프로판올욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(5.8㎖, 톨루엔중 0.5M, 2.7mmol)을 가한다. 첨가 완료후, 주위 온도로 천천히 가온한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(5㎖)중 메틸 2-(클로로메틸)벤조에이트(0.62g, 3.4mmol)의 용액을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후 반응 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석시킨다. 물로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 28/72/0.6 메탄올/에틸 아세테이트/농축 암모니아수로 용축시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.63(실리카겔, 28/72/0.6 메탄올/에틸 아세테이트/농축 암모니아수).
실시예 28
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
28.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-1-(2-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(0.6g, 0.8mmol) 및 수산화리튬 수소화물(0.11g, 2.4mmol)을 테트라하이드로푸란(24㎖) 및 물(8㎖)중에서 중에서 합한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거하여 고체를 수득한다. 고체를 수거하고 테트라하이드로푸란(40㎖)을 가한다. 테트라하이드로푸란(3㎖)중의 메탄설폰산(0.24g, 2.6mmol)의 용액을 가한다. 디에틸 에테르(200㎖)를 가하여 잔사를 수득한다. 상등액을 경사시키고, 디에틸 에테르를 가하여, 교반시켜 고체를 수득한다. 고체를 수거하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 161-175℃.
실시예 29
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘
29.1 1-(2-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
2-메톡시벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 17.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.55(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
29.2 1-(2-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 17.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.54(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
29.3 1-(2-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(2-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.89(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
29.4 1-(2-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(2-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 23.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.28(실리카겔, 에틸 아세테이트).
29.4 1-(2-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(2-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 표제 화합물을 제조한다. Rf=0.45(실리카겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산).
29.5 1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(2-메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(0.76g, 2.65mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(1.15g, 2.65mmol)을 사용하여 실시예 18.5의 방법으로 제조한다. 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.38(실리카겔, 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트).
29.6 1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘(1.2g)과 메탄설폰산(0.4g, 4.9mmol)을 사용하여 실시예 16.8의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 30
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘
30.1 메틸 3-시아노-2-페닐프로피오네이트의 합성
페닐아세테이트(2.0g, 13.32mmol)과 테트라하이드로푸란(15㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕중에서 냉각시킨다. 리튬 디이소프로필아미드의 용액(6.66㎖, THF중 2M, 13.32mmol)을 가한다. 1시간 후, α-브로모아세토니트릴(1.6g, 13.32mmol)을 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 벌브 대 벌브 증류시켜 표제 화합물을 수득한다: 비점 0.5 ㎜Hg에서 150℃; Rf=0.72(실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산).
30.2 3-페닐-2-옥소피롤리딘의 합성
메틸 3-시아노-2-페닐프로피오네이트를 사용하여 실시예 2.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.20(실리카겔, 에틸 아세테이트).
30.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-페닐-2-옥소피롤리딘의 합성
3-페닐-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 17.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.24(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
30.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-페닐-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 17.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.66(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
30.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-하이드록시에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 23.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.55(실리카겔, 에틸 아세테이트).
30.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-하이드록시에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.74(실리카겔, 에틸 아세테이트).
30.7 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘과(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 16.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.34(실리카겔, 2% 트리에틸아민/5% 메탄올/에틸 아세테이트).
30.8 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘(1.5g) 및 메탄설폰산(0.44g, 1.56mmol)을 사용하여 실시예 16.8의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 31
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘
31.1.1 3-시아노-3-(3,4-디플루오로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
3,4-디플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 3.1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
31.1.2 3-시아노-3-(3,4-디플루오로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
3,4-디플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 6.1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
31.2.1 3-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디플루오로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
31.2.2 3-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디플루오로페닐)펜탄디오산 디에틸 에스테르(106g, 326mmol), 에탄올(3ℓ), 농축 암모니아수(160㎖) 및 라니 니켈(100g)을 합한다. 약 50℃ 200psi에 오토클레이브에서 수소화반응시킨다. 22시간 후, 셀라이트를 통하여 여과하고 고체를 에탄올로 세정한다. 여액을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 연마하여 표제 화합물을 수득한다.
31.3 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(3,4-디플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.26(실리카겔, 85/10/5 디클로로메탄/메탄올/아세트산).
31.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-(3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 23.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.25(실리카겔, 에틸 아세테이트).
31.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.44(실리카겔, 에틸 아세테이트).
31.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(0.48g, 1.66mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.83g, 1.66mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.32g, 2.49mmol)을 아세토니트릴(10㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 48시간 후, 냉각시키고 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.36(실리카겔, 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트).
31.7 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(0.8g) 및 메탄설폰산(0.24g, 2.43mmol)을 사용하여 실시예 21.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 225-228℃.
제조예 6
4-메톡시벤질 메실레이트의 합성
4-메톡시벤질 알콜(45.4mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(12.9g, 100mmol) 및 아세토니트릴(60㎖)을 합한다. 메탄설포닐 클로라이드(6.76g, 49.0mmol)를 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기층을 1M 염산 용액, 이어서 중탄산나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 32
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘
32.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-요오도-2-t-부틸디메틸실릴옥시에탄을 사용하여 실시예 17.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
32.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-메톡시페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
4-메톡시벤질 메실레이트와 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 17.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.15(실리카겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산).
32.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-메톡시페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-메톡시페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 23.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.33(실리카겔, 에틸 아세테이트).
32.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-메톡시페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-메톡시페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.53(실리카겔, 에틸 아세테이트).
32.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-메톡시페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(0.42g, 1.5mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.74g, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 18.5의 방법으로 제조한다. 2% 트리에틸아민/5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.17(실리카겔, 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트).
32.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘(0.81g, 1.16mmol)과 에틸 아세테이트를 합한다. 메탄설폰산(0.23g, 2.44mmol)을 가하고 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시킨다. 18시간 후, 디에틸 에테리(100㎖)를 가하고 교반시켜 고체를 수득한다. 상등액을 경사시키고, 고체를 수거한 다음 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 222-224℃.
제조예 7
1,N-에타노-(1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염
(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(4.0g, 13.8mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(2.00g, 6.2mmol) 및 탄산칼륨(2.00g, 14.5mmol), 1,2-디클로로에탄(50㎖) 및 물(2㎖)을 합한다. 환류 온도로 가열한다. 48시간 후, 냉각시키고 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한다. 물로 3회 및 염수로 1회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 1,N-에타노-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 수득한다: Rf=0.31(실리카겔, 에틸 아세테이트).
1,N-에타노-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민 (2.6g, 8.2mmol)과 48% 요오드화수소산(50㎖)을 합한다. 환류 온도로 가열한다. 3시간 후, 진공하에서 증발시키고 47% 요오드화수소산(30㎖)을 가한다. 약 90℃로 가열한다. 냉각시키고, 에탄올(70㎖) 및 디에틸 에테르(800㎖)를 가하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 >300℃.
실시예 33
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1,N-에타노-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
33.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1,N-에타노-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘 (1.5g, 3.0mmol)과 1,N-에타노-(1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염(1.4g, 3.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.1㎖)을 아세토니트릴(50㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 3일후, 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석한다. 물로 2회 및 염화나트륨 수용액으로 1회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 25/75/0.6 메탄올/에틸 아세테이트/농축 암모니아수로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.31(실리카겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트).
32.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1,N-에타노-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1,N-에타노-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(1.33g)을 에틸 아세테이트(60㎖)중에서 합한다. 에틸 아세테이트(5㎖)중 메탄설폰산(0.85g, 8.85mmol)을 가한다. 18시간 후, 디에틸 에테르를 가하고 교반시킨다. 1시간 후, 상등액을 경사시키고 디에틸 에테르(300㎖)를 가하여 교반시킨다. 1시간 후, 다시 상등액을 경사시키고 디에틸 에티르(300㎖)를 가하고 교반시킨다. 1시간 후, 경사시키고 진공하에서 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 82-85℃.
실시예 34
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘
34.1 2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-페닐프로피오니트릴
3-페닐프로피오니트릴(2.0g, 15.25mmol)과 테트라하이드로푸란(15㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(16.0㎖, THF중 1M, 16.0mmol)을 가한다. 1시간 후, 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸 요오다이드(4.58g, 16.0mmol)를 가한다. 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸 요오다이드의 첨가 완료후, 약 7시간에 걸쳐 주위 온도로 천천히 가온한다. 물을 가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.50(실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산).
34.2 2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-알릴-3-페닐프로피오니트릴의 합성
2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-페닐프로피오니트릴(1.32g, 4.55mmol) 및 테트라하이드로푸란(8㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(9.1㎖, THF중 1M, 9.1mmol)을 가한다. 30분 후, 헥사메틸포스포르아미드(0.25㎖) 및 알릴 브로마이드(1.10g, 9.1mmol)을 가한다. 주위 온도로 천천히 가온한다. 12시간 후, 물을 가하고 층을 분리한다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 1M 염산 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.83(실리카겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산).
34.3 2-(2-하이드록시에틸)-2-카보메틸옥시메틸-3-페닐프로피오니트릴의 합성
2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-알릴-3-페닐프로피오니트릴(1.19g) 및 디클로로메탄(25㎖) 및 물(25㎖)을 가한다. 테트라부틸 암모늄 브로마이드(0.01g) 및 아세트산(8.0㎖)을 가한다. 과망간산칼륨(2.24g)을 2시간에 걸쳐 나누어 가한다. 18시간 후, 아황산나트륨을 가하여 침전된 이산화망간을 용해시킨다. 층을 분리하고 1M 염산 수용액을 사용하여 수층의 pH를 약 2로 조정한다. 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 4-시아노-4-페닐메틸-δ-발레로락톤을 수득한다.
4-시아노-4-페닐메틸-δ-발레로락톤(0.52g), 메탄올(20㎖) 및 황산(2방울)을 합한다. 환류 온도로 가열한다. 2일후, 중탄산나트륨(약 1g)을 가하고 교반시켜, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.28(실리카겔, 에틸 아세테이트).
34.4 2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-카보메틸옥시메틸-3-페닐프로피오니트릴의 합성
t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 이미다졸 및 디메틸포름아미드(5㎖)를 합한다. 빙욕중에서 0℃로 냉각시킨다. 디메틸포름아미드(5㎖)중 2-(2-하이드록시에틸)-2-카보메틸옥시메틸-3-페닐프로피오니트릴(0.54g, 2.28mmol)의 용액을 가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 12시간 후, 반응 혼합물을 헥산(100㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석한다. 1M 염산 수용액 및 5% 중탄산나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.65(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
34.5 3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘의 합성
2-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-카보메틸옥시메틸-3-페닐프로피오니트릴(0.26g, 0.72mmol) 및 10% 농축 암모니아 용액/에탄올(20㎖)을 파르병에서 합한다. 물 및 에탄올로 세정한 후, 라니 니켈(2.21g)을 가한다. 50psi에서 24시간 동안 수소화반응시킨다. 셀라이트대를 통하여 여과하고 고체를 에탄올로 세정한다. 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 수층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.11(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
34.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘의 합성
3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘(0.13g, 0.38mmol) 및 테트라하이드로푸란(2㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(0.76㎖, 톨루엔중 0.5M, 0.38mmol)을 가한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(1㎖)중 3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드(0.08g, 0.38mmol)의 용액을 가한다. 주위 온도로 가온시키고 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.01g)를 가한다. 환류 온도로 가열한다. 12시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.43(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
34.7 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-하이드록시에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 23.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
34.8 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-하이드록시에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.42(실리카겔, 에틸 아세테이트).
34.9 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘(0.05g, 0.10mmol) 및(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.03g, 0.10mmol)을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조한다. 2% 트리에틸아민/5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.20(실리카겔, 2% 트리에틸아민/5% 메탄올/에틸 아세테이트).
34.10 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘(0.031g, 0.05mmol), 메탄설폰산(9㎎, 0.097mmol) 및 에틸 아세테이트(2㎖)를 합한다. 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 디에틸 에테르(10㎖)를 가하여 고체를 수득한다. 4시간 동안 교반시킨후, 용매를 경사시킨다. 고체를 여과 수거하고, 디에틸 에테르로 세정한 다음 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 35
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-5-옥소피롤리딘
35.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(3-메탄설포닐프로필)-2-옥소피롤리딘(0.32g, 0.63mmol) 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.30g, 0.63mmol)을 사용하여 실시예 6.6의 방법으로 제조한다. 2% 트리에틸아민/30% 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.55(실리카겔, 2% 트리에틸아민/메탄올).
35.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘(0.37g, 0.56mmol), 메탄설폰산(0.17g, 1.8mmol) 및 에틸 아세테이트(10㎖)를 합한다. 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 디에틸 에테르(75㎖)를 가한다. 12시간 후, 형성된 고체를 수거하고 디에틸 에테르(80㎖)를 가하여 교반시킨다. 12시간 후, 용매를 경사시키고 고체를 소거하여, 디에틸 에티르로 세정하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 36
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-5-옥소피롤리딘
36.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘(0.31g, 0.74mmol) 및 테트라하이드로푸란(2㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 2급-부틸리튬의 용액(0.63㎖, 헥산중 1.3M, 0.81mmol)을 가한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(1㎖)중 3,5-디(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(0.25g, 0.81mmol)의 용액을 가한다. 2시간 후, 주위 온도로 가온한다. 12시간 후, 물(10㎖)을 가한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.44(실리카겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산).
36.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘(0.20g, 0.31mmol) 및 불화암모늄(0.07g, 1.93mmol)을 사용하여 실시예 23.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.45(실리카겔, 에틸 아세테이트).
36.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘(0.12g, 0.22mmol)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.81(실리카겔, 에틸 아세테이트).
36.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-((3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(0.14g, 0.23mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.065g, 0.10mmol)을 사용하여 제조한다. 1% 수산화암모늄 농축 용액/5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.64(실리카겔, 1% 수산화암모늄 농축 용액/5% 메탄올/에틸 아세테이트).
36.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-2-옥소피롤리딘(0.14g, 0.18mmol), 메탄설폰산(34㎎, 0.36mmol) 및 에틸 아세테이트(5㎖)를 합한다. 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시킨다. 12시간 후, 디에틸 에테르(50㎖)를 가하여 고체를 수득한다. 6시간 동안 교반시킨후, 용매를 경사시킨다. 고체를 여과 수거하고, 디에틸 에테르로 세정한 다음 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 37
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘
37.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 4.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
37.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(2.50g, 4.03mmol) 및 테트라하이드로푸란(100㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(9.7㎖, 톨루엔중 0.5M, 4.84mmol)을 가한다. 20분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 테트라하이드로푸란(10㎖)중 2-피콜릴 클로라이드(0.62g, 4.84mmol)의 용액을 적가한다. 디클로로메탄중에서 과량의 중탄산나트륨으로 처리하여 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드로부터 수득한 2-피콜릴 클로라이드를 여과하고, 진공하에서 증발시킨다. 1시간 후, 테트라하이드로푸란(0.2㎖)중 2-피콜릴 클로라이드(0.1g)의 용액을 가한다. 18시간 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 가한다. 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 7% 메탄올/에틸 아세테이트/0.1% 수산화암모늄 농축 용액으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 잔사를 수득하고 10% 메탄올/디클로로메탄/0.1% 농축 수산화암모늄 용액으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 다시 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 101-107℃. Rf=0.45(실리카겔, 10% 메탄올/디클로로메탄/0.1% 농축 수산화암모늄 용액).
37.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(1.1g, 1.55mmol) 및 에틸 아세테이트(90㎖)를 합한다. 에틸 아세테이트(10㎖)중 메탄설폰산(0.30g, 3.01mmol)의 용액을 가한다. 메탄올(20㎖)을 가하고 환류 온도로 가열한다. 2시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 디에틸 에테르(300㎖)를 합하고 교반시켜 고체를 형성시킨다. 3시간 후, 용매를 경사시키고, 고체를 수거한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 38
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘
38.1.1 (+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 및 (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 염산염의 분해
(R,R)-디-p-아니소일타르타르산(0.93g, 2.2mmol) 및 12M 염산 수용액(0.19㎖, 2.28mmol)을 물/메탄올(10㎖)/(10㎖) 중에서 합한다. 메탄올(10㎖)중 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(1.0g, 4.4mmol)의 용액을 적가한다. 15분 후, 주위 온도로 천천히 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세정하여 (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염을 수득한다. [α]2 D 0= -25.1 °(c=1.02, 디메틸설폭사이드). 추출로 수득한 유리 아민의 분석용 샘플에 대해, 펜탄/메탄올/트리에틸아민(80/10/0.1)로 용출시키는 키랄팩 AD 25㎝ x 0.46㎝ 컬럼상에서 HPLC 분석(유속 1.0㎖/분)은 에난티오머가 97.8%를 초과하고(97.8% ee),(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염의 (-)-이성체로부터 제조한 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드에 대한 체류 시간이 19.0분이며, (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염의 (+)-이성체로부터 제조된 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 체류 시간이 12.5분인 것으로 나타났다.
38.1.2 (+)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 및 (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 염산염의 분해
(R,R)-디-p-아니소일타르타르산(6.6g, 15.8mmol) 및 물/메탄올(70㎖)/(70㎖) 중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 12M 염산 수용액(1.31㎖, 15.7mmol)을 가한다. 메탄올(70㎖)중 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(7.15g, 31.5mmol)의 용액을 적가한다. 15분 후, 천천히 냉각시키고 (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염의 씨드 결정을 가한 다음 주위 온도로 천천히 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과한다. 천천히 용출되는 이성체가 풍부한 여액을 유지시킨다. 고체와 뜨거운 에탄올(800㎖)을 합하고, 여과하여, 용액의 용적을 약 600㎖로 감소시키고 주위 온도로 천천히 냉각시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 진공하에 82℃에서 건조시켜 (-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염을 수득한다. 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 유도체의 분석용 샘플에 대해, 펜탄/에탄올/메탄올/트리에틸아민(80/10/5/0.1)로 용출시키는 키랄팩 AD 25㎝ x 0.46㎝ 컬럼상에서 HPLC 분석(유속 1.0㎖/분)은 에난티오머가 99%를 초과하고(>99% ee)인 것으로 나타났다.
38.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염을 사용하여 실시예 5.2의 방법으로 제조한다.
38.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘((-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
38.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘((-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 37.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
38.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘((-)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)을 사용하여 실시예 38.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 39
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘
39.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(5mmol) 및 1-벤질-1H-이미다졸-2-일메틸클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 37.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
39.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 (5mmol) 및 메탄올(50㎖)중 10% 탄소상 팔라듐(1.5g)을 합한다. 무수 암모늄 포르메이트(25mmol)를 가한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 여과하고, 디클로로메탄으로 세정한 다음, 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 40
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘
40.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(5mmol) 및 4-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 37.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 41
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-클로로티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘
41.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-클로로티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘과 5-클로로-2-(클로로메틸)티오펜을 사용하여 제조하고, 1/2 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 정제한 후, 표제 화합물을 수득한다: 융점 110-120℃. Rf=0.40(실리카겔, 1/2 메탄올/에틸 아세테이트).
41.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-클로로티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-클로로티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(1.21g, 1.61mmol) 및 메탄설폰산(0.23㎖, 3.54mmol), 에틸 아세테이트(90㎖) 및 메탄올(10㎖)을 합하여 교반시킨다. 18시간 후, 여과하고 진공하에서 여액을 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 고체를 수득한다. 용매를 경사시키고 디에틸 에테르를 가한다. 고체를 여과 수거하고 진공하에 82℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
C39H42ClF2N5O4S·2 CH3SO3H·1.8 H2O에 대한 원소 분석
계산치: C 50.52; H 5.54; N 7.18
실측치: C 50.67; H 5.38; N 7.22
실시예 42
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘
42.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘과 2-(브로모메틸)티오펜(J. Am. Chem. Soc., 71 1201-1204(1949))을 사용하여 실시예 37.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 43
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-2-일)피롤리딘
43.1 3-시아노-3-(피리드-2-일)-펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
2-피리딘아세토니트릴을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 86.5-88.0℃; Rf=0.46(실리카겔, 1/2 에틸 아세테이트/헥산).
C15H18N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C 62.06; H 6.25; N 9.65
실측치: C 62.23; H 6.27; N 9.66
43.2 (3-(피리드-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(피리드-2-일)펜탄디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.31(실리카겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올).
C13H16N2O3에 대한 원소 분석
계산치: C 62.89; H 6.50; N 11.28
실측치: C 62.54; H 6.50; N 11.18
43.3 3-(피리드-2-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(피리드-2-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 50-55℃.
43.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(피리드-2-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(피리드-2-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 52.0-55.0℃; Rf=0.23(실리카겔, 3% 메탄올/디클로로메탄).
C21H26N2O5·0.30 H2O에 대한 원소 분석
계산치: C 64.37; H 6.84; N 7.15
실측치: C 64.71; H 6.87; N 7.05
43.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3-(피리드-2-일)-3-(2-옥소에틸)피롤리딘의 합성
옥살릴 클로라이드(0.32g, 2.27mmol)과 디클로로메탄(6㎖)을 합항 -60℃로 냉각시킨다. 온도를 -50℃ 이하로 유지하면서 디클로로메탄(1㎖)중 디메틸 설폭사이드(0.39g, 4.99mmol)의 용액을 적가한다. 첨가 완료후, 5분간 교반시킨다. 디클로로메탄(2㎖)중 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-(3-(피리드-2-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(2.27mmol)의 용액을 가하고 15분간 교반시킨다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 트리에틸아민(11.3mmol)을 적가한다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
43.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-2-일)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(피리드-2-일)-3-(2-옥소에틸)피롤리딘(0.24mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.28mmol) 및 3Å 분자체(약 12g)을 메탄올(5㎖)중에서 합한다. 6시간 후, 나트륨 시아노붕수소화물(0.15g, 2.4mmol)을 가하고 불활성 대기하에서 교반시킨다. 18시간 후, 디클로로메탄중 수산화나트륨 2M 용액을 가한다. 1시간 후, 여과하고, 여액중에서 층을 분리한 다음, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 44
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘
44.1 (+)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 및 (-)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염의 분해
3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(32mmol) 및 부탄온(400㎖)을 합한다. 부탄온(80㎖)중 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산(32mmol)의 용액을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 15분 후, 주위 온도로 냉각시키고 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 부탄온(1000㎖) 및 메탄올(430㎖)을 합하여 가열한다. 메탄올(약 100㎖)을 가한다. 주위 온도로 천천히 냉각시켜 고체를 수득한다. 18시간 후, 고체를 여과한다. 부탄온/메탄올(80㎖)/(80㎖)로부터 고체를 재결정화하여 (-)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염을 수득한다. [α]2 D 0= -98.9 °(c=0.70, 메탄올). 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 유도체의 분석용 샘플에 대해, 펜탄/에탄올/메탄올/트리에틸아민(80/15/10/0.1)로 용출시키는 키랄팩 AD 25㎝ x 0.46㎝ 컬럼상에서 HPLC 분석(유속 1.0㎖/분)은 에난티오머가 99.6%를 초과하고(99.6% ee), (-)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조된 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드에 대한 체류 시간이 23.0분이며, (+)-3-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조된 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 체류 시간이 15.4분인 것으로 나타났다.
44.2.1 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-(3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(-)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 24.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
44.2.2 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-(3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(-)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염(5.0g, 8.0mmol)과 탄산나트륨(3.39g, 32mmol)을 에틸 아세테이트/물(41㎖/125㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시키고 에틸 아세테이트(60㎖)중 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(1.94g, 8.4mmol)의 용액을 가한다. 2시간 후, 주위 온도로 가온한다. 18시간 후, 층을 분리하고, 유기층을 1M 염산 수용액으로 2회, 중탄산나트륨 포화 수용액 2회, 물 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/20 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하고, 건조시킨후, 표제 화합물을 수득한다: 융점 55-60℃. Rf=0.28(실리카겔, 1/20 메탄올/에틸 아세테이트). [α]2 D 0= +36.7 °(c=1.04, 클로로포름).
44.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.47(실리카겔, 1/20 메탄올/에틸 아세테이트).
44.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-플루오로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(1.0g, 3.5mmol)((+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(4-플루오로페닐)-3- (2-하이드록시에틸)피롤리딘으로부터 제조) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(1.6g, 1.6mmol)을 사용하여 실시예 16.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 45
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-플루오로페닐)피롤리딘
45.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(0.48g, 0.78mmol), 1-클로로-3-(4-플루오로페녹시)프로판(0.15g, 0.78mmol), 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드(0.01g), 수산화나트륨(2.0g), 물(2㎖) 및 디클로로메탄(4㎖)을 합한다. 약 35℃로 가열한다. 18시간 후, 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하고 층을 분리한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 3/1 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. Rf=0.20(실리카겔, 3/1 에틸 아세테이트/메탄올).
45.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 (0.70g, 0.91mmol), 메탄설폰산(0.19g) 및 에틸 아세테이트(25㎖)를 합하여 주위 온도에서 교반시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 진공하에 82℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 155-165℃.
C43H48F3N5O5. 2 CH3SO3H. 1.8 H2O에 대한 원소 분석
계산치: C 54.27; H 6.03; N 7.03
실측치: C 54.40; H 5.87; N 7.06
제조예 8
2-메틸설포닐에틸 메탄설포네이트
메틸설포닐 에탄올(7.7g, 62.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(8.02g, 62.0mmol)을 디클로로메탄(50㎖)중에서 합한다. 0℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(7.81g, 68.2mmol)를 가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 5% 중탄산나트륨 수용액으로 추출한다. Na2SO4상에서 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다: 융점 55-57℃.
실시예 46
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-메틸설포닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-플루오로페닐)피롤리딘
46.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-메틸설포닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(1.51g, 2.44mmol) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. s-부틸 리튬의 용액(3.94㎖, 헥산중 1.3M, 5.12mmol)을 가한다. 30분 후, 2-메틸설포닐에틸 메탄설포네이트의 용액(0.60g, 2.93mmol)을 가한다. 주위 온도로 가온시킨 다음 환류 온도로 가열한다. 48시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 물을 가한다. 층을 분리한다. 수층을 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 5/0.5/94.5 메탄올/농축 수산화암모늄/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.54(실리카겔, 5/0.5/94.5 메탄올/농축 수산화암모늄/디클로로메탄).
46.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-메틸설포닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-메틸설포닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(1.0g, 1.38mmol) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 합한다. 메탄설폰산(0.27g, 2.76mmol)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 교반시킨다. 40시간 후, 디에틸 에테르(150㎖)를 가하여 고체를 수득한다. 반복적으로, 고체를 수거하고 진공하에서 건조시키기 전에 용매를 경사시키고 디에틸 에테르를 가하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 47
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-플루오로페닐)피롤리딘
47.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(0.145g, 0.23mmol) 및 테트라하이드로푸란(5㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. s-부틸 리튬의 용액(0.22㎖, 헥산중 1.3M, 0.28mmol)을 가한다. 30분 후, 아크릴로니트릴(0.015g, 0.28mmol)을 가한다. 주위 온도로 가온시킨 다음 환류 온도로 가열한다. 12시간 후, 물을 가하고 층을 분리한다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 3/0.5/96.5 메탄올/농축 수산화암모늄/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.61(실리카겔, 3/0.5/96.5 메탄올/농축 수산화암모늄/디클로로메탄).
47.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 메탄설폰산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(0.11g, 0.16mmol) 및 메탄설폰산(0.033g, 0.34mmol)을 에틸 아세테이트(5㎖)중에서 합하여 교반시킨다. 12시간 후, 디에틸 에테르(100㎖)를 가하여 고체를 수득한다. 경사시키고 디에틸 에테르를 가한다. 고체를 수거하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 48
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-옥소부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-플루오로페닐)피롤리딘
48.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-옥소부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘과 1-브로모-부탄-2-온을 사용하여 실시예 37.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.30(실리카겔, 40% 메탄올/에틸 아세테이트).
48.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-옥소부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 염산염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-옥소부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘(1.38g) 및 메탄올(100㎖)을 합한다. 염산 용액(1.90㎖, 디옥산중 4M)을 가하여 교반시킨다. 18시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 메탄올(5㎖)을 합하고 신속하게 교반시킨다. 디에틸 에테르(200㎖)를 가한다. 2시간 후, 용매를 경사시키고 디에틸 에테르를 가한다. 18시간 후, 고체를 수거하고 진공하에 65℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 180-184℃.
실시예 49
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-3-일)피롤리딘
49.1.1 3-(시아노-3-(피리드-3-일)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
3-피리딘아세토니트릴을 사용하여 실시예 3.1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
49.1.2 3-시아노-3-(피리드-3-일)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
3-피리딘아세토니트릴(25g, 212mmol) 및 테트라하이드로푸란(200㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 약 -70℃로 냉각시킨다. 반응 온도를 약 -68℃로 유지하면서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(435㎖, 테트라하이드로푸란중 1M, 435mmol)을 적가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 캐뉼라를 통하여 테트라하이드로푸란(500㎖)중 에틸 브로모아세테이트(84.5㎖, 762mmol)의 냉각된(-5℃) 용액중으로 반응 혼합물을 온도가 약 15℃ 이상 오르지 않는 속도로 옮긴다. 주위 온도에서 교반시킨다. 18시간 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 중단시키고 진공하에서 증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 증발시킨 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
49.2.1 (3-(피리드-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(피리드-3-일)펜탄디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
49.2.2 (3-(피리드-3-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(피리드-3-일)펜탄디오산 디에틸 에스테르(50g, 172mmol) 및 염화코발트(II) 육수화물(81.8g, 344mmol)을 메탄올(500㎖)중에서 합한다. 빙욕을 사용하여 온도를 20℃ 이하로 유지하면서, 수소화붕소나트륨(65.1g, 1.72mol)을 나누어 가한다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 정치시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 염화암모늄 및 0.5M 수산화나트륨 수용액을 가하여 반응 혼합물을 켄칭시킨다. 켄칭시킨 반응 혼합물의 pH를 1M 염산 수용액을 사용하여 약 8로 조정한다. 셀라이트를 통하여 여과하고 수성 여액을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 디클로로메탄/메탄올 10/1로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
49.3.1 3-(피리드-3-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(3-(피리드-3-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
49.3.2 3-(피리드-3-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
수소화알루미늄리튬(4.0g, 105mmol)과 무수 테트라하이드로푸란(200㎖)을 합한다. 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)중(3-(피리드-3-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르(13.0g, 52.4mmol)의 용액을 천천히 가한다. 첨가 완료후, 환류 온도로 가열한다. 4시간 후, 빙욕중에서 냉각시킨다. 반응 혼합물의 온도가 20℃ 이상 상승하지 않도록 하는 속도로 물(4㎖)을 적가한다. 10℃로 냉각시키고, 2M 수산화나트륨 수용액(4.0㎖)을 가한다. 물(16㎖)을 가하여 교반시킨다. 16시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켜 수층을 수득한다. 디클로로메탄으로 추출하고 수층을 동결건조시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄 및 메탄올을 합한다. 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
49.3.3 3-(피리드-3-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
수소화알루미늄리튬(2.65g, 70mmol) 및 3-(피리드-3-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르(7.2g, 35mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 12시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 수소화알루미늄리튬(2.65g, 70mmol)을 가한다. 20시간 후, 빙욕중에서 냉각시킨다. 물(8㎖)을 적가하고 교반시킨다. 1시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 디클로로메탄으로 추출한다. 수층을 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄을 합하고, 셀라이트를 통하여 여과한 다음 여액을 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
49.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(피리드-3-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(피리드-3-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 및 중탄산나트륨을 사용하여 실시예 5.2.2의 방법으로 제조하여, 디클로로메탄/메탄올 5/1로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 수득한다.
49.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(피리드-3-일)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(피리드-3-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.45g, 1.16mmol)을 디클로로메탄(6㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.015㎖, 1.15mmol) 및 트리에틸아민(0.032㎖, 1.6mmol)을 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 염수로 추출한다. 층을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 합한다. MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
49.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-3-일)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(피리드-3-일)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘과(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 9
(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일)아민(10.94g, 37.9mmol), 탄산나트륨(6.03g, 57mmol) 및 에틸 5-클로로메틸-2-푸로에이트(12.88g, 68.3mmol)을 디메틸포름아미드(115㎖)중에서 합한다. 약 70℃로 가열한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓는다. 2/1 에틸 아세테이트/톨루엔으로 4회 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 20% 아세톤/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획을 합하고 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고, 디에틸 에테르로 세정한 다음 건조시켜 (1-(5-(에톡시카보닐)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산(약 1㎖/4㎖)로부터 분석용 샘플(0.3g)을 재결정화하여 (1-(5-(에톡시카보닐)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 수득한다: 융점 133-135℃.
C23H28N4O5에 대한 원소 분석
계산치: C 62.71; H 6.41; N 12.72
실측치: C 62.69; H 6.29; N 12.66
(1-(5-(에톡시카보닐)푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(1.0g, 2.27mmol)과 테트라하이드로푸란(10㎖)을 합한다. 수소화알루미늄리튬의 용액(2.3㎖, THF중 1M, 2.3mmol)을 적가한다. 5.5시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 가스 방출이 중단될 때까지 글라우버염(Na2SO4. 10H2O)를 천천히 나누어 가하여 중단시킨다. 디클로로메탄과 셀라이트를 가하여 교반시킨다. 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세정하고 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 40% 아세톤/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 (1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 수득한다: 융점 138-140℃.
C21H26N4O4에 대한 원소 분석
계산치: C 63.30; H 6.58; N 14.06
실측치: C 63.29; H 6.50; N 14.06
유럽 특허원 0.393 738 A1의 방법에 따라서, 이소프로판올중에서 수산화칼륨을 사용하여 (1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 가수분해시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 50
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
50.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-3-페닐피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및 (1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 51
1-(2,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
51.1 1-(2,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(1.8mmol) 및 탄산나트륨(0.76g, 7.2mmol)을 에틸 아세테이트/물(10㎖/10㎖)중에서 합한다. 교반시키면서, 에틸 아세테이트(1㎖)중 2,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(1.1g, 1.8mmol)의 용액을 가한다. 18시간 후, 층을 분리시키고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 9/1 에틸 아세테이트/에탄올로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
51.2 1-(2,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(2,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.33g, 0.81mmol)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
51.3 1-(2,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(2,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-2-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 52
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-시아노메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
52.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-시아노메틸옥시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노))-피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)과 2-클로로에틸 시아노메틸 에테르(미국 특허 제4,156,683호의 방법으로 제조)를 사용하여 실시예 21.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 10
(1-(4-옥소펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(25mmol), 테트라하이드로푸란(130㎖) 및 물(40㎖)을 합한다. 중탄산나트륨(75mmol)을 가하고 빙욕중에서 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(20㎖)중 디-t-부틸 디카보네이트(50mmol)의 용액을 적가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하고 농축된 반응 혼합물과 디클로로메탄을 합한다. 물 및 이어서 염수로 추출한다. Na2SO4상에서 유기층을 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 (1-(t-부톡시카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아민을 수득한다.
(1-(t-부톡시카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아민(3.2g, 7.7mmol), 테트라하이드로푸란/물(200㎖/200㎖)을 합한다. 수산화나트륨 1M 수용액(8.4㎖, 8.4mmol)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 고체를 형성시킨다. 물로 희석하고, 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 7로 조정하고, 고체를 여과 수거하여, 건조시켜 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아민을 수득한다: Rf=0.38(실리카겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올).
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아민(3.5mmol)과 테트라하이드로푸란(45㎖) 및 디메틸포름아미드(5㎖)를 합한다. 빙욕중에서 냉각시키고 수소화나트륨(0.21g, 오일중 60%, 5.22mmol)을 가한다. 1시간 후, 5-클로로펜탄-2-온, 에틸렌 케탈(0.79㎖, 5.22mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(112㎎, 0.35mmol)을 가하여 주위 온도로 가온시킨다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 냉각시키고 수소화나트륨(0.1g) 및 5-클로로펜탄-2-온, 에틸렌 케탈(0.50㎖)을 가하고 다시 환류 온도로 가열한다. 24시간 후, 드라이 아이스/아세톤욕중에서 냉각시키고 염화암모늄 포화 수용액을 가한다. 주위 온도로 가온시키고반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 희석한다. 진공하에서 농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 물 및 이어서 염수로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 5% 메탄올/디클로로메탄/0.1% 암모니아 용액으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 (1-(4-옥소페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아민, 에틸렌 케탈을 수득한다.
(1-(4-옥소페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-(t-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)아민, 에틸렌 케탈(0.9g, 2.0mmol)과 디클로로메탄(20㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시키고 요오드화수소산(0.53㎖, 57%, 4.05mmol)을 가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 0.5시간 후, 물(0.5㎖)을 가하고 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 53
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-옥소펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
53.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-옥소펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및(1-(4-옥소펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 54
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-4-일)피롤리딘
54.1.1 3-시아노-3-(피리드-4-일)펜탄디오산 디에틸 에스테르의 합성
4-피리딘아세토니트릴을 사용하여 실시예 49.1.2의 방법으로 제조하고, 에틸 아세테이트/헥산 1/1로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 수득한다.
54.2 (3-(피리드-4-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(피리드-4-일)펜탄디오산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 49.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.46(실리카겔, 8% 메탄올/디클로로메탄).
54.3 3-(피리드-4-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(피리드-4-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 49.3.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.23(실리카겔, 15% 메탄올/디클로로메탄).
54.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(피리드-4-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(피리드-4-일)-3-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 및 중탄산나트륨을 사용하여 실시예 5.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.42(실리카겔, 8% 메탄올/디클로로메탄).
54.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(피리드-4-일)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(피리드-4-일)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.32g, 0.83mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.46㎖, 2.64mmol)을 디클로로메탄(50㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.096㎖, 1.24mmol)를 적가한다. 1시간 후, 주위 온도로 가온시킨다. 빙욕중에서 다시 냉각시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.23㎖, 1.32mmol)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(0.096㎖, 1.24mmol)을 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.24(실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄/0.1% 농축 암모니아수).
54.6 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(피리드-4-일)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(피리드-4-일)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 11
2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일 클로라이드
2-하이드록시-5-니트로벤조산(21.5g, 117mmol), 탄산칼륨(162.3g, 1.174mol) 및 메틸 요오다이드(136.8g, 96.4mmol)를 아세톤(500㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 메틸 요오다이드(136.8g, 96.4mmol)을 가한다. 다시, 환류 온도로 가열한다. 56시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 여과하고, 아세톤으로 세정한 다음, 여액을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 에탄올로 잔사를 재결정화하여 제2의 잔사를 수득한다. 제2의 잔사와 클로로포름(약 100㎖)을 합하여, 여과하고 진공하에서 여액을 증발시켜 메틸 2-메톡시-5-니트로벤조에이트를 수득한다. Rf=0.38(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1).
메틸 2-메톡시-5-니트로벤조에이트(13.3g, 63mmol)과 메탄올을 합한다. 5% 탄소상 팔라듐(0.66g)을 가한다. 50psi의 압력 장치상에서 수소화반응시킨다. 17시간 후, 셀라이트를 통하여 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄을 합하여 물로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트를 수득한다. Rf=0.18(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 1/1).
C9H11NO3에 대한 원소 분석
계산치: C 59.66; H 6.12; N 7.73
실측치: C 59.44; H 6.04; N 7.62
메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(3.94g, 21.7mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(12.8g, 86.7mmol)를 빙초산(20㎖)중에서 합한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 에탄올을 제거한다. 빙초산(20㎖)과 나트륨아지드(5.64g, 86.7mmol)를 가한다. 70℃로 가열한다. 1시간 후, 빙초산(10㎖)을 가하고 70℃로 계속 가열한다. 추가로 1시간 경과후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(500㎖)로 냉각시킨다. 고체를 여과 수거하고, 물로 세정한 다음 건조시켜 메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다.
메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(2.86g, 12.2mmol)과 1M 수산화나트륨 수용액(13.43㎖, 13.43mmol)을 메탄올/물(100㎖, 5:1 vol./vol.)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 4시간 후, 진공하에서 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하고, 물(50㎖)을 가하고, 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 4로 조정한다. 진공하에서 증발시켜 고체를 수득하고, 고체를 물로 슬러리화하여, 여과하고, 건조시켜 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산을 수득한다.
별법으로, 메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(13.3g, 56.8mmol)과 메탄올(150㎖)을 합한다. 1M 수산화나트륨 수용액(62.5㎖, 62.5mmol)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 30분 후, 메탄올(50㎖)과 물(50㎖)을 가하고 환류 온도에서 계속 가열한다. 1시간 후, 진공하에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거한다. 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 1 내지 2로 조정하고, 물로 세정한 다음 건조시켜 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산을 수득한다.
2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산(1.2g, 5.5mmol) 및 디클로로메탄(40㎖)을 합한다. 옥살릴 클로라이드(0.72㎖, 8.25mmol) 이어서 디메틸포름아미드(3방울)을 적가한다. 4시간 후, 진공하에서 증발시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 55
1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
55.1 1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 (6.72g, 11.0mmol)과 중탄산나트륨(4.87g, 58mmol)을 아세톤/물(50㎖/50㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 아세톤(100㎖)중 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일 클로라이드(1.66g, 9.9mmol)의 용액을 가한다. 30분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 60시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트로 희석한다. 여액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트, 3% 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 연속해서 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.48(5% 메탄올/디클로로메탄).
55.2 1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(2.6g, 6.50mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(0.8㎖, 10.4mmol)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.20(실리카겔, 에틸 아세테이트).
55.3 1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘과 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 56
1-(3,5-디메톡시-4-하이드록시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
56.1 1-(3,5-디메톡시-4-하이드록시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.50g, 2.7mmol)((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 추출에 의해 제조) 및 디클로로메탄(25㎖)을 합한다. 3,5-디메톡시-4-하이드록시벤조산(0.55g, 2.78mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.4g, 2.9mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.56g, 2.9mmol)을 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 메탄올/디클로로메탄/농축 암모니아수 1/10/0.1로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.74(실리카겔, 메탄올/디클로로메탄/농축 암모니아수 1/10/0.1).
56.2 1-(3,5-디메톡시-4-메탄설포닐옥시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,5-디메톡시-4-하이드록시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.95g, 2.6mmol)과 트리에틸아민(1.0㎖, 7.7mmol)을 디클로로메탄(15㎖)중에서 합한다. 염-빙욕을 사용하여 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.45㎖, 5.8mmol)를 천천히 가한다. 주위 온도로 가온한다. 18시간 후, 얼음을 가하여 반응을 중단시킨다. 유기층을 분리하고 1M 염산 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
56.3 1-(3,5-디메톡시-4-메탄설포닐옥시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,5-디메톡시-4-메탄설포닐옥시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘과(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
56.4 1-(3,5-디메톡시-4-하이드록시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,5-디메톡시-4-메탄설포닐옥시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(0.5mmol)과 메탄올(4㎖)을 합한다. 탄산칼륨(0.5g)을 가한다. 18시간 후, 1M 수산화나트륨 수용액(1㎖)을 가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 57
1-(3,4-디메톡시-5-하이드록시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
57.1 1-(3,4-디메톡시-5-하이드록시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.50g, 2.7mmol)((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 추출에 의해 제조) 및 디클로로메탄(25㎖)을 합한다. 3,4-디메톡시-5-하이드록시벤조산(0.55g, 2.78mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.4g, 2.9mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.56g, 2.9mmol)를 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 메탄올/디클로로메탄/농축 암모니아수 1/10/0.1로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
57.2 1-(3,4-디메톡시-5-메탄설포닐옥시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(3,4-디메톡시-5-하이드록시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.95g, 2.6mmol)과 트이에틸아민(1.0㎖, 7.7mmol)을 디클로로메탄(15㎖)중에서 합한다. 염-빙욕을 사용하여 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.45㎖, 5.8mmol)를 천천히 가한다. 주위 온도로 가온한다. 18시간 후, 얼음을 가하여 반응을 중단시킨다. 유기층을 분리하고 1M 염산 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
57.3 1-(3,4-디메톡시-5-메탄설포닐옥시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4-디메톡시-5-메탄설포닐옥시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘과(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
57.4 1-(3,4-디메톡시-5-메탄설포닐옥시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4-디메톡시-5-메탄설포닐옥시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘을 사용하여 실시예 56.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 58
1-(2-(4-카복시프로필)-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
58.1 1-(2-하이드록시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)(2.0g, 5.1mmol) 및 무수 디클로로메탄(100㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 삼브롬화붕소의 용액(17.8㎖, 1M, 17.8mmol)을 가하여 교반시킨다. 2시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 강력하게 교반시킨다. 18시간 후, 층을 분리하고 유기층을 물로 추출한다. 수층을 염화나트륨으로 포화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 5% 메탄올/디클로로메탄/0.5% 농축 암모니아수로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사와 톨루엔/메탄올을 합한다. 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한 다음, 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하여, 증발시키고, 디클로로메탄과 합하여 다시 증발시켜 잔류 톨루엔을 제거하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 86-96℃. Rf=0.37(실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄/0.5% 농축 암모니아수).
58.2 1-(2-(3-카보에톡시프로필옥시)-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
1-(2-하이드록시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.19g, 0.5mmol)과 디메틸포름아미드(5㎖)를 합한다. 탄산칼륨(82㎎, 0.6mmol) 및 1-브로모-3-카보에톡시프로판(0.21㎖, 0.29g, 1.5mmol)을 가한다. 100℃에서 가열한다. 2.5시간 후, 주위 온도로 냉각시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 1M 염산 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 5% 메탄올/디클로로메탄/0.5% 농축 암모니아수로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.28(실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄/0.5% 농축 암모니아수).
58.3 1-(2-(3-카보에톡시프로필옥시)-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(2-(3-카보에톡시프로필옥시)-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.15g, 0.3mmol)과 디클로로메탄(5㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.12㎖, 86.5㎎, 0.67mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.035㎖, 52㎎, 0.46mmol)를 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1M 염산 수용액, 물, 이어서 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.23(실리카겔, 에틸 아세테이트).
58.4 1-(2-(3-카보에톡시프로필옥시)-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(2-(3-카보에톡시프로필옥시)-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
58.5 1-(2-(3-카복시프로필옥시)-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 리튬염의 합성
1-(2-(3-카보에톡시프로필옥시)-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(0.24mmol) 및 수산화리튬 수화물(23㎎, 0.97mmol)을 테트라하이드로푸란/물 3/1(5㎖)중에서 합한다. 2시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄으로 연마한다. 디클로로메탄을 증발시키고, 건조시킨후, 표제 화합물을 수득한다.
58.6 1-(2-(3-카복시프로필옥시)-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(2-(3-카복시프로필옥시)-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 리튬염(0.24mmol)과 디클로로메탄(5㎖)을 합한다. 디옥산중 염산 용액(0.18㎖, 4M, 0.72mmol)을 가한다. 메탄올(5㎖)을 가하고 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조예 12.1
3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)(20g, 32.8mmol)과 중탄산나트륨(16.5g, 197mmol)을 아세톤/물(160㎖/80㎖)중에서 합한다. 벤질 클로로포르메이트(4.7㎖, 32.8mmol)를 적가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄을 합하고, 물 및 이어서 염수로 추출하여 잔사를 수득한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 1% 농축 암모니아수를 함유하는 메탄올/디클로로메탄 1/7로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 1-카보벤질옥시-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 수득한다.
1-카보벤질옥시-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(9.6g, 29.6mmol) 및 트리에틸아민(8.2㎖, 59.2mmol)을 디클로로메탄(150㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(2.5㎖, 32.6mmol)을 가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 1% 농축 암모니아수를 함유하는 메탄올/디클로로메탄 1/10으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 1-카보벤질옥시-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘을 수득한다.
1-카보벤질옥시-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(10.2g, 25.3mmol),(1.34g, 2.5mmol), (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(30.4mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(18㎖, 101mmol)을 아세토니트릴(300㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1-카보벤질옥시-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘을 수득한다.
1-카보벤질옥시-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(6.35mmol)과 수산화칼륨(1.07g, 19.0mmol)을 이소프로판올(150㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 96시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄(300㎖)으로 희석한다. 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 10% 메탄올/디클로로메탄/0.1% 농축 암모니아수/메탄올 및 이어서 5% 농축 암모니아수/메탄올로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄을 합하고, 여과한 다음 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조예 12.2
3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)(20g, 32.8mmol) 및 중탄산나트륨(16.5g, 197mmol)을 테트라하이드로푸란/물(160㎖/80㎖)중에서 합한다. 디-t-부틸 디카보네이트(33mmol)를 적가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고 물 및 이어서 염수로 추출하여 잔사를 수득한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1-(t-부톡시카보닐)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 수득한다.
1-(t-부톡시카보닐)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(30mmol)과 트리에틸아민(8.2㎖, 59.2mmol)을 디클로로메탄(150㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(2.5㎖, 32.6mmol)를 가한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔사에서 크로마토그래피하여 1-(t-부톡시카보닐)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘을 수득한다.
1-(t-부톡시카보닐)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘(25mmol),(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(30mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(18㎖, 101mmol)을 아세토니트릴(300㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 1-(t-부톡시카보닐)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘을 수득한다.
1-(t-부톡시카보닐)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(10mmol) 및 디옥산중 염산 용액(10㎖, 4M, 40mmol)을 디클로로메탄(150㎖)중에서 합한다. 24시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄(300㎖)과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조예 13
2-메틸티오-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산
2-플루오로-5-니트로벤조산(Tetrahedron, 23, 4041-4045(1967)의 방법으로 제조)(3.7g, 20mmol)과 나트륨 티오메톡사이드(2.8g, 40mmol)를 메탄올(60㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 24시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 1M 염산 용액을 사용하여 pH를 약 2로 조정한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 2-메틸티오-5-니트로벤조산을 수득한다: Rf=0.5(실리카겔, 10% 메탄올/디클로로메탄).
2-메틸티오-5-니트로벤조산(3.2g, 15mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(17.0㎖, 100mmol) 및 메틸 요오다이드(12.45㎖, 200mmol)를 아세토니트릴(50㎖)중에서 합한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 추출한 다음 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메틸티오-5-니트로벤조에이트를 수득한다: Rf=0.58(실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산).
메틸-2-메틸티오-5-니트로벤조에이트(2.9g, 12.7mmol)과 빙초산(100㎖)을 합한다. 90℃로 가열한다. 철 분말(5g)과 물(20㎖)을 약 10분에 걸쳐 가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하여 물(500㎖)로 희석한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메틸티오-5-아미노벤조에이트를 수득한다: Rf=0.51(실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산).
메틸 2-메틸티오-5-아미노벤조에이트(2.18g, 11.1mmol)과 트리에틸 오르토포르메이트(7.4㎖, 44.3mmol)을 빙초산(20㎖)중에서 합한다. 황색 고체가 형성된 후, 빙초산(40㎖)을 가한다. 50분 후, 나트륨아지드(2.9g, 44.3mmol)를 가한다. 70℃로 가열한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 교반시킨다. 56시간 후, 빙욕중에서 냉각시키고 물(400㎖)로 희석하여 고체를 수득한다. 1시간 후, 고체를 여과 수거하고, 물로 세정한 다음 건조시켜 메틸 2-메틸티오-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다: Rf=0.90(실리카겔, 10% 메탄올/에틸 아세테이트).
메틸 2-메틸티오-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(0.5g, 2.0mmol) 및 1M 수산화나트륨 수용액(20㎖, 2.0mmol)을 메탄올(20㎖)중에서 합한다. 2시간 후, 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 2로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한다. MgSO4상에서 유기층을 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.70(실리카겔, 10% 메탄올/85% 클로로포름/5% 아세트산).
실시예 59
1-(2-메틸티오-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
59.1 1-(2-메틸티오-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)(0.53g, 1.0mmol) 및 디클로로메탄(10㎖)을 합한다. 2-메틸티오-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산(0.24g, 1.0mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.16g, 1.2mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.34㎖, 2.0mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보이미드 하이드로클로라이드(0.23g, 1.2mmol)을 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 14
2-메틸설포닐-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산
2-메틸티오-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산(0.68g, 0.29mmol), 30% 과산화수소(3㎖) 및 빙초산(20㎖)을 합한다. 2시간 후, 100℃로 가열한다. 2시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 물(250㎖)을 가하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.21(실리카겔, 10% 메탄올/85% 디클로로메탄/5% 아세트산).
실시예 60
1-(2-메틸설포닐-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
60.1 1-(2-메탄설포닐-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(2-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및 2-메틸설포닐-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산을 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 17
2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조산
메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(1.8g, 10mmol) 및 피리딘(0.88㎖, 11mmol)을 테트라하이드로푸란(10㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산 무수물(1.56㎖, 11mmol)을 가한다. 주위 온도로 가온한다. 2시간 후, 물을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기층을 분리하고, 염수로 추출한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 메틸 2-메톡시-5-트리플루오로아세틸아미도벤조에이트를 수득한다.
메틸 2-메톡시-5-트리플루오로아세틸아미도벤조에이트(3.1g, 15mmol), 트리페닐포스핀(5.2g, 20mmol) 및 사염화탄소(30㎖)를 테트라하이드로푸란(30㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 사염화탄소(100㎖)를 가하고 환류 온도에서 계속 가열한다. 18시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔의 짧은 컬럼상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-(2-트리플루오로메틸-2-클로로이미노벤조에이트를 수득한다.
메틸 2-메톡시-5-(2-트리플루오로메틸-2-클로로이미노벤조에이트(3.4g, 12mmol) 및 나트륨아지드(3.12g, 48mmol)을 빙초산(60㎖)중에서 합한다. 70℃로 가열한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고 물(800㎖)을 가한 다음 교반시켜 고체를 수득한다. 1시간 후, 고체를 여과 수거하고 전고시켜 메틸 2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다: Rf=0.58(실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/톨루엔).
메틸 2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(0.46g, 5.27mmol) 및 수산화나트륨 수용액(20㎖, 2M, 40mmol)을 메탄올/테트라하이드로푸란(20㎖/10㎖)중에서 합한다. 2시간 후, 1M 염산 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 약 2로 조정한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.55(실리카겔, 85% 클로로포름/10% 메탄올/5% 아세트산).
실시예 61
1-(2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
61.1 1-(2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및 2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조산을 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 18
2-메톡시-5-(5-N,N-디메틸아미노메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조산
메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(0.12g, 0.5mmol)과 에센모저염(Eschenmoser's salt: N,N-디메틸메틸렌암모늄 요오다이드)(0.28g, 1.5mmol)을 아세트산(5㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 8시간 후, 진공하에서 증발시켜 메틸 2-메톡시-5-(5-N,N-디메틸아미노메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다: Rf=0.30(실리카겔, 에틸 아세테이트).
실시예 62
1-(2-메톡시-5-(5-N,N-디메틸아미노메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
62.1 1-(2-메톡시-5-(5-N,N-디메틸아미노메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및 2-메톡시-5-(5-N,N-디메틸아미노메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조산을 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 19
2-메틸설피닐-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산
2-메틸티오-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산(0.50g, 2.0mmol), 피리딘(20㎖) 및 물(20㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.75g, 2mmol) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)을 가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 1시간 후, 물(1㎖)중 아황산나트륨(1g)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 이어서 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트 및 이어서 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 이어서 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메틸술피닐-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다.
메틸 2-메틸설피닐-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(0.46g, 1.73mmol) 및 1M 수산화나트륨 수용액(30㎖, 30mmol)을 메탄올(10㎖) 및 테트라하이드로푸란(10㎖)중에서 합한다. 1시간 후, 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 2로 조정하고 에틸 아세테이트로 이어서 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.15(실리카겔, 10% 메탄올/85% 디클로로메탄/5% 아세트산).
실시예 63
1-(2-메틸설피닐-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
63.1 1-(2-메틸설피닐-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염 ((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및 2-메틸설피닐-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산을 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 21
2-메톡시-5-메틸티오벤조산
문헌[참조: J. Organometallic Chem., 132, 321 (1977)]의 방법에 따라서, 4-메톡시티오아니솔(6.3㎖, 45.3mmol)과 테트라하이드로푸란(90㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. n-부틸리튬의 용액(20㎖, 2.5M, 50mmol)을 적가한다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 방금 분쇄한 드라이 아이스상에 붓는다. 디에틸 에테르를 가하고 드라이 아이스가 흩뜨려지도록 한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 물 및 0.5M 수산화나트륨 수용액(50㎖)으로 희석시킨다. 층을 분리하고 수층을 디에틸 에테르로 추출한다. 수층을 12M 염산 수용액(약 9.0㎖)으로 산성화시킨다. 산성화된 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출액을 합하여 염수로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 64
1-(2-메톡시-5-메틸티오벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
64.1 1-(2-메톡시-5-메틸티오벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-메틸티오벤조산 및 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)을 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 22
2-메톡시-5-메틸설피닐벤조산
2-메톡시-5-메틸티오벤조산(6.82g, 34.4mmol) 및 메탄올(65㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 티오닐 클로라이드(2.8㎖, 38mmol)를 천천히 적가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 18시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 25% 헥산/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-메틸티오벤조에이트를 수득한다: Rf=0.6(실리카겔, 65% 헥산/디클로로메탄).
별법으로, 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(1.0g, 5.6mmol) 및 12M 염산 수용액(1.2g)을 합하여 빙욕중에서 냉각시킨다. 물(3㎖)중 아질산나트륨(0.37g, 5.3mmol)의 용액을 가한다. 1.5시간 후, 에틸 크산트산, 나트륨염(0.76g, 6.3mmol)과 탄산나트륨(0.67g, 6.3mmol)을 가한다. 2시간 후, 진공하에서 증발시키고 황화나트륨(0.69g, 2.7mmol) 및 1M 수산화나트륨 수용액(10㎖)을 가한다. 4시간 후, 디메틸설페이트를 가하고 환류 온도로 가열한다. 24시간 후, 주위 온도로 냉각시키고, 12M 염산 용액으로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 염수로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산 2/1로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-메틸티오벤조에이트를 수득한다.
C9H12O3S에 대한 원소 분석
계산치: C 54.43; H 5.08
실측치: C 54.64; H 4.95
메틸 2-메톡시-5-메틸티오벤조에이트(3.0g, 14.1mmol), 피리딘(10㎖) 및 물(10㎖)를 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 삼브롬화 페닐트리메틸암모늄(5.84g, 15.5mmol)을 나누어 가한다. 30분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 3시간 후, 물(4㎖)중 아황산나트륨(1.6g)의 용액을 가한다. 10분 후, 12M 염산 수용액(11㎖) 및 물을 가한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 유기층을 합하여, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 여과하고 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-메틸설피닐벤조에이트를 수득한다. 융점 64-66℃.
C9H12O4S에 대한 원소 분석
계산치: C 52.62; H 5.30
실측치: C 52.51; H 5.37
메틸 2-메톡시-5-메틸설피닐벤조에이트(2.37g, 12.0mmol) 및 1M 수산화칼륨 수용액(13㎖, 13mmol)을 합한다. 환류 온도로 가열한다. 2시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 1M 염산 수용액(14.5㎖, 14.5mmol)을 사용하여 pH를 약 2로 조정한다. 진공하에서 증발시켜 고체를 수득한다. 고체와 디클로로메탄을 합하여 교반시킨다. 용매를 경사시키고 추가량의 디클로로메탄을 가한다. 다시 경사시키고 제1 경사물과 합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 65
1-(2-메톡시-5-메틸설피닐벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
65.1 1-(2-메톡시-5-메틸설피닐벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-메틸설피닐벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)을 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 23
2-메톡시-5-메틸설포닐벤조산
메틸 2-메톡시-5-메틸티오벤조에이트(1.30g, 6.1mmol)과 디클로로메탄(50㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. m-클로로퍼벤조산(5.28g, 50%, 1.53mmol)을 가한다. 10분 후, 주위 온도로 가온한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한다. 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄을 합하여, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 이이서 염수로 추출하여 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 잔사를 결정화하여 메틸 2-메톡시-5-메틸설포닐벤조에이트를 수득한다: 융점 113-115℃.
메틸 2-메톡시-5-메틸설포닐벤조에이트(2.24g, 9.2mmol) 및 1M 수산화칼륨 수용액(10㎖, 10mmol)을 합한다. 환류 온도로 가열한다. 2시간 후, 뜨거운 상태에서 여과하고, 빙욕중에서 냉각시키고, 1M 염산 수용액(11㎖)을 적가하여 산성화하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고, 물로 세정한 다음 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 66
1-(2-메톡시-5-메틸설포닐벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
65.1 1-(2-메톡시-5-메틸설포닐벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-메틸설포닐벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)을 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 24
3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤조산
메틸 3-메톡시-4,5-디하이드록시벤조에이트(0.93g, 4.6mmol)과 탄산칼륨(3.2g, 23.4mmol)을 아세톤(25㎖) 및 디메틸포름아미드(25㎖)중에서 합한다. 디요오도메탄(6.3g, 23.3mmol)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 24시간 후, 빙욕중에서 냉각시키고, 1M 염산 수용액(35㎖)으로 산성화하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 추출한다. MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 메틸 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤조에이트를 수득한다.
메틸 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤조에이트(0.84g, 4.0mmol) 및 테트라하이드로푸란(25㎖)을 합한다. 1M 수산화리튬 수용액(8.0㎖, 8.0mmol)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 4시간 후, 반응물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 에틸 아세테이트로 추출한다. 빙욕중에서 냉각시키고 6M 염산 수용액으로 수층을 산성화하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 67
1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
67.1 1-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)을 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 25
3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시벤조산
메틸 3-메톡시-4,5-디하이드록시벤조에이트(0.5g, 2.5mmol)과 탄산칼륨(1.74g, 12.65mmol)을 아세톤(25㎖)중에서 합한다. 디브로모에탄(2.37g, 12.65mmol)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 24시간 후, 빙욕중에서 냉각시키고, 1M 염산 수용액(35㎖)으로 산성화하여, 물(25㎖)을 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 추출한다. MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 메틸 3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시벤조에이트를 수득한다.
메틸 3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시벤조에이트(0.46g, 2.0mmol) 및 테트라하이드로푸란(15㎖)을 합한다. 1M 수산화리튬 수용액(2.5㎖, 2.5mmol)을 가한다. 환류 온도로 가열한다. 15시간 후, 반응물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 에틸 아세테이트로 추출한다. 빙욕중에서 냉각시키고 1M 염산 수용액으로 수층을 산성화하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 68
1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
68.1 1-(3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
3-메톡시-4,5-에틸렌디옥시벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)을 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 69
1-벤조일-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
69.1 1-벤조일-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염(11.1g, 18.3mmol)과 아세톤/물(1/1, 200㎖)을 합한다. 빙욕중에서 약 0℃로 냉각시키고 중탄산나트륨(10.6g, 217.6mmol)을 가한다. 주위 온도로 가온시키고 아세톤(10㎖)중 벤조일클로라이드(4.2g, 365mmol)의 용액을 천천히 가한다. 18시간 후, 여과하고 여액을 에틸 아세테이트로 희석한다. 희석된 여액을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 디클로로메탄/메탄올 95/5로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.81(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 95/5).
69.2 1-벤조일-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-벤조일-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
69.3 1-벤조일-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민과 1-벤조일-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 26
2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일메틸)벤조일 클로라이드
5-포르밀살리실산(5.0g, 30.1mmol), 탄산칼륨(16.6g, 120.2mmol) 및 요오드화메틸(34.06g, 240mmol)을 아세톤(20㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 12시간 후, 냉각시키고 에틸 아세테이트로 5회 추출한다. 유기층을 합하고 염수로 추출한다. MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산 1/1로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-포르밀벤조에이트를 수득한다: Rf=0.44(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
메틸 2-메톡시-5-포르밀벤조에이트(0.1g, 0.5mmol)과 테트라하이드로푸란(2㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 붕소 테트라하이드로푸란 착화합물의 용액(0.17㎖, 테트라하이드로푸란중 1M, 0.17mmol)을 가한다. 1.5시간 후, 붕소 테트라하이드로푸란 착화합물의 용액(0.17㎖, 테트라하이드로푸란중 1M, 0.17mmol)을 다시 가한다. 2시간 후, 1M 염산 수용액(2㎖)을 가하여 교반시킨다. 15분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음 유기층을 합한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 메틸 2-메톡시-5-하이드록시메틸벤조에이트를 수득한다: Rf=0.32(실리카겔, 에틸 아세테이트).
메틸 2-메톡시-5-하이드록시메틸벤조에이트(1.34g, 6.8mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(1.4㎖)을 디클로로메탄(25㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.56㎖)를 적가한다. 30분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 2시간 후, 디클로로메탄으로 희석하고 1M 염산 수용액 및 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 메틸 2-메톡시-5-클로로메틸벤조에이트를 수득한다: Rf=0.64(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
테트라졸(0.45g, 6.42mmol)과 디메틸포름아미드(6㎖)를 합한다. 빙욕중에서 냉각시키고 수소화나트륨(0.26g, 오일중 60%, 6.5mmol)을 가한다. 30분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 디메틸 포름아미드(10㎖)중 메틸 2-메톡시-5-클로로메틸벤조에이트(1.13g, 4.12mmol)의 용액을 가한다. 75℃로 가열한다. 5.5시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 추출하고 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 7/3 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일메틸)벤조에이트를 수득한다: Rf=0.67(실리카겔, 에틸 아세테이트).
메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일메틸)벤조에이트(0.45g, 1.73mmol)와 메탄올/테트라하이드로푸란(1/1, 10㎖)을 합한다. 1M 수산화리튬 수용액(5.8㎖, 5.8mmol)을 가한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 10% 시트르산 수용액으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 에틸 아세테이트층을 합하여, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 2-메톡시5-(1H-테트라졸-1-일메틸)벤조산을 수득한다: Rf=0.60(실리카겔, 1/1 메탄올/디클로로메탄).
2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일메틸)벤조산(0.35g, 1.5mmol)과 디클로로메탄(25㎖)을 합한다. 옥살릴 클로라이드(0.21㎖, 2.35mmol) 이어서 디메틸포름아미드(5방울)을 가한다. 4시간 후, 진공하에서 증발시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 70
1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일메틸)벤조일-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
70.1 1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일메틸)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)(1.5mmol) 및 중탄산나트륨(0.93g, 11.07mmol)을 아세톤/물(1/1, 40㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 아세톤(25㎖)중 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일메틸)벤조일 클로라이드(0.38g, 1.49mmol)의 용액을 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 2회 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 27
2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일메틸)벤조일 클로라이드
트리아졸(0.72g, 10.4mmol) 및 디메틸포름아미드(6㎖)를 합한다. 빙욕중에서 냉각시키고 수소화나트륨(0.42g, 오일중 60%, 10.4mmol)을 가한다. 30분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 디메틸포름아미드(6㎖)중 메틸 2-메톡시-5-클로로메틸벤조에이트(1.85g, 6.74mmol)의 용액을 가한다. 75℃로 가열한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 5% 농축 암모니아를 함유하는 95/5 디클로로메탄/메탄올로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일메틸)벤조에이트를 수득한다: Rf=0.1(실리카겔, 1/1 헥산/에틸 아세테이트).
메틸 2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일메틸)벤조에이트(1.14g, 4.61mmol)과 메탄올/테트라하이드로푸란(1/1, 30㎖)을 합한다. 수산화리튬의 1M 수용액(15㎖, 15mmol)을 가한다. 4시간 후, 10% 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 산성화한 다음, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일메틸)벤조산을 수득한다: Rf=0.09(실리카겔, 에틸 아세테이트).
2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일메틸)벤조산(0.22g, 0.94mmol) 및 디클로로메탄(50㎖)을 합한다. 옥살릴 클로라이드(0.14㎖, 1.6mmol)를 적가한 다음 디메틸포름아미드(5방울)를 가한다. 4시간 후, 진공하에서 증발시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 71
1-(2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일메틸)벤조일-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
71.1 1-(2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일메틸)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)(1.0mmol), N,N-디이소프로필아민(0.35㎖) 및 2-메톡시-5-(1H-트리아졸-1-일메틸)벤조일 클로라이드(0.22g, 0.94mmol)을 테트라하이드로푸란(50㎖)중에서 합한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 72
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-시아노부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
72.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-시아노부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘과 1-브로모-4-시아노부탄을 사용하여 실시예 21.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 73
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-(1H-테트라졸-5-일)부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
73.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-(1H-테트라졸-5-일)부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-시아노부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘(0.7mmol), 나트륨아지드(0.13g, 2.04mmol) 및 트리에틸암모늄 하이드로클로라이드(0.14g, 1.03mmol)을 N-메틸피롤리디논(6㎖)중에서 합한다. 150℃로 가열한다. 4시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 1M 염산 수용액을 사용하여 수층을 pH를 약 1로 조정한다. 수층을 다시 에틸 아세테이트로 3회 및 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 수층을 염화나트륨으로 포화시키고 디클로로메탄으로 다시 4회 추출한다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 31
3-(1H-테트라졸-1-일)벤조산
에틸 3-아미노벤조에이트를 사용하여 제조예 11의 방법으로 제조하여 에틸 3-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다: Rf=0.51(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
에틸 3-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(4.93g, 22.6mmol) 및 테트라하이드로푸란/물(100㎖/25㎖)을 합한다. 수산화리튬(1.9g, 45.2mmol)을 가하고 환류 온도로 가열한다. 2시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액으로 5회 추출한다. 수층을 합하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 1M 염산 수용액으로 산성화하여(pH 약 1) 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 74
1-(3-(1H-테트라졸-1-일메틸)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
74.1 1-(3-(1H-테트라졸-1-일메틸)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
3-(1H-테트라졸-1-일)벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 32
2-메톡시-5-(5-메틸설포닐테트라졸-1-일)벤조산
문헌: Tet. Let., 26, 1661 (1985)의 방법에 따라서, 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(0.5g, 2.76mmol)과 디-2-피리딜 티오노카보네이트(0.64g, 2.76mmol)을 디클로로메탄(10㎖)중에서 합한다. 30분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 5회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 메틸 2-메톡시-5-티오이소시아네이토벤조에이트를 수득한다: Rf=0.51(실리카겔, 디클로로메탄).
메틸 2-메톡시-5-티오이소시아네이토벤조에이트(0.61g, 2.71mmol), 나트륨아지드(0.25g, 3.87mmol), 염화암모늄(0.23g, 4.35mmol)을 물(10㎖)중에서 합한다. 70℃로 가열한다. 2시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 1로 조정하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하여 메틸 2-메톡시-5-(5-티오-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다: Rf=0.45(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
메틸 2-메톡시-5-(5-티오-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트, 요오드화메틸(1.2g, 8.45mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.09g, 8.45mmol) 및 디클로로메탄(75㎖)을 합한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 1% 아세톤/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-(5-메틸티오-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다: Rf=0.43(실리카겔, 1% 아세톤/디클로로메탄).
메틸 2-메톡시-5-(5-메틸티오-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(0.35g, 1.23mmol)와 디클로로메탄(20㎖)을 합한다. m-클로로퍼벤조산(1.06g, 50%, 3.1mmol)을 가한다. 2시간 후, 여과하고 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한다. 수산화나트륨 1M 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 0.1% 아세톤/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-(5-메틸설포닐-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다.
메틸 2-메톡시-5-(5-메틸설포닐-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(5mmol), 메탄올(10㎖), 수산화나트륨 1M 수용액(6㎖, 6mmol)을 합한다. 18시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사, 물(5㎖)을 합하고 1M 염산 수용액(6.5㎖)을 적가하여 산성화한다. 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄을 합하여 교반시킨다. 경사시키고 디클로로메탄을 가하여 교반시킨다. 경사시키고 제1 경사물과 합한다. Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 75
1-(2-메톡시-5-(5-메틸설포닐테트라졸-1-일)벤조일-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
75.1 1-(2-메톡시-5-(5-메틸설포닐테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-(메틸설포닐테트라졸-1-일)벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 33
2-메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산
2-메틸-5-니트로벤조산(4.98g, 27.5mmol), 탄산칼륨(1.93g, 14.0mmol) 및 요오드화메틸(7.80g, 55.0mmol)을 아세톤(100㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하여, 에틸 아세테이트로 5회 추출한다. 유기층을 합하여, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 메틸 2-메틸-5-니트로벤조에이트를 수득한다: Rf=0.61(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1).
메틸 2-메틸-5-니트로벤조에이트(5.32g, 27.2mmol)와 메탄올(100㎖)을 합한다. 5% 탄소상 팔라듐(0.27g)을 가한다. 50psi의 압력 장치에서 수소화반응시킨다. 18시간 후, 셀라이트를 통하여 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 진공하에서 증발시켜 메틸 2-메틸-5-아미노벤조산을 수득한다: Rf=0.34(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/4).
메틸 2-메틸-5-아미노벤조에이트(4.5g, 27.2mmol)와 트리에틸 오르토포르메이트(16.2g, 109mmol)을 빙초산(25㎖)중에서 합한다. 12시간 후, 나트륨아지드(7.08g, 109mmol)를 나누어 가한다. 70℃로 가열한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(250㎖)로 희석한다. 고체를 여과 수거하고, 물로 세정한 다음 건조시켜 메틸 2-메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다: Rf=0.13(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/4).
메틸 2-메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(5.2g, 23.9mmol)과 수산화리튬 수화물(2.0g, 47.7mmol)을 테트라하이드로푸란/물(50㎖/50㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 2시간 후, 디에틸 에테르로 희석하고 층을 분리한다. 수층을 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 디에틸 에테르층을 합하여 1M 수산화나트륨 수용액(20㎖)으로 3회 추출한다. 수층을 합하여 1M 염산 수용액으로 산성화하여(pH 약 1) 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 76
1-(2-메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
76.1 1-(2-메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메틸-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 34
2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드
2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤젠(1.0g, 5.2mmol)과 트리플루오로아세트산(200㎖)을 합한다. 헥사메틸렌테트라아민(26g, 185.7mmol)을 천천히 적가한다. 60℃로 가열한다. 24시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 2M 황산 수용액(500㎖)에 붓는다. 냉각시키고 디에틸 에테르로 10회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데히드를 수득한다.
문헌[참조: Heterocycles, 16, 2091 (1981)]의 방법에 따라서, 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(0.58g, 2.65mmol) 및 2-메틸부트-2-엔(37㎖)을 t-부탄올(16㎖)중에서 합한다. 물(10㎖)중 인산이수소나트륨 수화물(0.92g)과 염화나트륨(0.42g, 4.7mmol)의 용액을 적가한다. 4시간 후, 1M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 약 8 내지 9로 조정한다. 반응 혼합물을 약 주위 온도에 진공하에서 증발시켜 대부분의 t-부탄올을 제거한다. 물(40㎖)을 가하여 헥산(10㎖)으로 3회 추출한다. 1M 염산 수용액을 사용하여 수층의 pH를 약 1로 조정하고 디에틸 에테르로 5회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 0.5% 아세트산을 함유하는 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조산을 수득한다: Rf=0.34(실리카겔, 0.5% 아세트산을 함유하는 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조산(0.6g, 2.53mmol) 및 디클로로메탄(10㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 옥살릴 클로라이드(0.64㎖, 5.0mmol) 이어서 디메틸포름아미드(1 방울)을 적가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 3시간 후, 진공하에서 증발시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 77
1-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
77.1 1-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(R,R)-디-p-아니소일타르타르산염 (1.7g, 2.5mmol)과 탄산나트륨(1.32g, 12.5mmol)을 에틸 아세테이트/물(1/1)(20㎖)중에서 합한다. 에틸 아세테이트(10㎖)중 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드(0.64g, 2.5mmol)의 용액을 가한다. 14시간 후, 유기층을 분리시킨다. 수층을 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.32(실리카겔, 에틸 아세테이트).
77.2 1-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
1-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
77.3 1-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘과 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다
실시예 78
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-2-옥소피롤리딘
78.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-2-옥소피롤리딘(1.76g, 6.63mmol)과 테트라하이드로푸란(10㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 2급-부틸리튬의 용액(5.10㎖, 헥산중 1.3M, 6.63mmol)을 적가한다. 45분 후, 테트라하이드로푸란(5㎖)중 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(1.58g, 6.63mmol)의 용액을 천천히 가한다. 5시간 후, 물(10㎖)을 가하여 주위 온도로 가온시킨다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.35(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
78.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-2-옥소피롤리딘(1.55g, 3.66mmol)과 테트라하이드로푸란(10㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 2급-부틸리튬의 용액(3.1㎖, 헥산중 1.3M, 4.0mmol)을 가한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(1㎖)중 1-요오도-2-(t-부틸디메틸실리옥시)에탄(1.15g, 4.0mmol)의 용액을 가한다. 2시간 후, 주위 온도로 가온시킨다. 12시간 후, 물(5㎖)을 가한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.79(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
78.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘(0.6g, 1.0mmol) 및 불화암모늄(0.23g, 6.2mmol)을 사용하여 실시예 17.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.35(실리카겔, 에틸 아세테이트).
78.4 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘(0.46g, 0.99mmol)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.67(실리카겔, 에틸 아세테이트).
78.5 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘과(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 79
1-((R)-α-메틸벤질)-3-(2-(4-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘
79.1 1-((R)-α-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘의 합성
문헌[참조: J. Am. Chem. Soc., 74, 1952 (1959)]의 방법에 따라서, 부티로락톤(8.6g, 100mmol)과 (R)-α-메틸벤질아민(15.0g, 123mmol)을 합하여 180℃로 가열한다. 48시간 후, 210℃로 가열한다. 6시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 단경로 증류 장치를 사용하여 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다: 비점 0.5㎜Hg에서 110℃. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.45(실리카겔, 에틸 아세테이트).
79.2 1-((R)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-((R)-α-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘(1.1g, 5.29mmol)과 테트라하이드로푸란(10㎖)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 2급-부틸리튬의 용액(4.5㎖, 헥산중 1.3M, 5.8mmol)을 적가한다. 30분 후, 4-플루오로벤질 브로마이드의 용액(1.1g, 5.8mmol)을 천천히 가한다. 15분 후, 주위 온도로 가온한다. 3시간 후, 물(10㎖)을 가한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 부분입체이성체를 수득한다: Rf=0.44 및 0.75(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
79.3 1-((R)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-((R)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 78.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.55(실리카겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산).
79.4 1-((R)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-((R)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘(1.7g, 3.73mmol)과 불화암모늄(0.83g, 22.4mmol)을 사용하여 실시예 18.2의 방법으로 제조하고, 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후, 부분입체이성체로서 표제 화합물을 수득한다: Rf-0.51 및 0.25(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
79.5 1-((R)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-((R)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘(Rf=0.51 실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물의 부분입체이성체를 수득한다: Rf=0.75(실리카겔, 에틸 아세테이트).
1-((R)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘(Rf=0.25 실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물의 부분입체이성체를 수득한다: Rf=0.55(실리카겔, 에틸 아세테이트).
79.6 1-((R)-α-메틸벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-((R)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(Rf=0.75 실리카겔, 에틸 아세테이트) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물의 부분입체이성체를 수득한다.
1-((R)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(Rf=0.55 실리카겔, 에틸 아세테이트) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물의 부분입체이성체를 수득한다.
실시예 80
1-((S)-α-메틸벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘
80.1 1-((S)-α-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘의 합성
(S)-α-메틸벤질아민을 사용하여 실시예 79.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.46(실리카겔, 에틸 아세테이트).
80.2 1-((S)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-((S)-α-메틸벤질)-2-옥소피롤리딘(1.0g, 5.29mmol)을 사용하여, 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 부분입체이성체를 수득한다: Rf=0.46 및 0.70(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
80.3 1-((S)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-((S)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘을 사용하여 실시예 78.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.51(실리카겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산).
80.4 1-((S)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-((S)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소피롤리딘(1.7g, 3.73mmol)과 불화암모늄(0.83g, 22.4mmol)을 사용하여 실시예 18.2의 방법으로 제조하고, 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후, 부분입체이성체로서 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.49 및 0.27(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
80.5 1-((S)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-((S)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘(Rf=0.49 실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물의 부분입체이성체를 수득한다: Rf=0.71(실리카겔, 에틸 아세테이트).
1-((S)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-하이드록시에틸)-2-옥소피롤리딘(Rf=0.27 실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물의 부분입체이성체를 수득한다: Rf=0.59(실리카겔, 에틸 아세테이트).
80.6 1-((S)-α-메틸벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘의 합성
1-((S)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(Rf=0.71 실리카겔, 에틸 아세테이트)(0.45g, 1.06mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물의 부분입체이성체를 수득한다.
1-((S)-α-메틸벤질)-3-(4-플루오로페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)-2-옥소피롤리딘(Rf=0.59 실리카겔, 에틸 아세테이트)(0.67g, 1.59mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물의 부분입체이성체를 수득한다.
실시예 81
1-(α-메틸벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
81.1 1-(α-메틸벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
문헌[참조: J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971)]의 방법에 따라서, 아세토페논(10mmol)과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)(10mmol)을 메탄올(100㎖)중에서 합한다. 브로모크레졸 그린(메탄올중 0.5 중량%, 1 방울)을 가한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드의 용액(10㎖, 테트라하이드로푸란중 1M, 10mmol)을 적가하고 동시에 반응 혼합물의 pH를, 지시제의 황색으로 나타내는 바와 같이, 메탄올중 5M 염산 용액을 가하여 유지시킨다. 반응 완결시, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 추출한다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 82
(R)-1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘
82.1 (S)-1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염(1.20g, 1.77mmol)과 중탄산나트륨(0.75g, 8.9mmol)을 아세톤/물(5㎖/5㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 아세톤(20㎖)중 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일 클로라이드(0.37g, 1.6mmol)를 가한다. 30분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 5시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트, 3% 메탄올/디클로로메탄, 이어서 6% 메탄올/디클로로메탄으로 연속해서 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.38(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄).
82.2 (S)-1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
(S)-1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.6g, 1.3mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(0.12㎖, 1.2mmol)를 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합믈을 수득한다: Rf=0.15(실리카겔, 에틸 아세테이트).
82.3 (R)-1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘의 합성
(S)-1-(2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 35
2-메톡시-5-(메틸티오메틸)벤조산
메틸 2-메톡시-5-클로로메틸벤조에이트(5mmol)과 디메틸포름아미드(10㎖)를 합한다. 빙욕중에서 냉각시키고 나트륨 티오메톡사이드(15mmol)를 가한다. 75℃로 가열한다. 5.5시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 추출하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 메틸 2-메톡시-5-(메틸티오메틸)벤조에이트를 수득한다.
제조예 22의 방법으로 가수분해시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 83
1-(2-메톡시-5-(메틸티오메틸)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
83.1 1-(2-메톡시-5-(메틸티오메틸)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-(메틸티오메틸)벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 36
2-메톡시-5-(메틸설피닐메틸)벤조산
메틸 2-메톡시-5-(메틸티오메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 22의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 84
1-(2-메톡시-5-(메틸설피닐메틸)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
84.1 1-(2-메톡시-5-(메틸설피닐메틸)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-(메틸설피닐메틸)벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 37
2-메톡시-5-(메틸설포닐메틸)벤조산
메틸 2-메톡시-5-(메틸티오메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 23의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 85
1-(2-메톡시-5-(메틸설포닐메틸)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
85.1 1-(2-메톡시-5-(메틸설포닐메틸)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-(메틸설포닐메틸)벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 38
2-메톡시-5-(4H-트리아졸-1-일)벤조산
문헌: J. Chem. Soc. (C), 1664 (1967)의 방법에 따라서, 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(2.0g, 11mmol), N,N-디메틸포름아미드 아진(1.56g, 11mmol), p-톨루엔설폰산(190㎎)을 톨루엔(25㎖)중에서 합한다. 용기의 헤드 공간이 아르곤으로 스위핑되고 염산 수용액으로 희석시키는 중에 분출물을 없애기 위하여 가스 유입구를 반응 용기에 장착한다. 환류 온도로 가열한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시킨다. 수층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 70% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 및 이어서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 연속해서 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 잔사를 재결정화하여 메틸 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-1-일)벤조에이트를 수득한다: 융점 191-195.5℃.
메틸 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-1-일)벤조에이트를 제조예 11의 방법으로 가수분해시켜 표제 화합물을 수득한다.
별법으로, 문헌[참조: J. Med. Chem., 21, 1100 (1978)]의 방법에 따라서, 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(1.8g, 10mmol), 디포르밀 히드라진(0.97g, 11mmol) 및 오산화인(1.84g, 13mmol)을 합한다. 160℃로 가열한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 수용액을 가한다. 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 40% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 및 이어서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 연속해서 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-1-일)벤조에이트를 수득한다: 융점 179-182℃.
2-메톡시-5-(4H-트리아졸-1-일)벤조에이트를 제조예 11의 방법으로 가수분해시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 86
1-(2-메톡시-5-(4H-트리아졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
86.1 1-(2-메톡시-5-(4H-트리아졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-(4H-트리아졸-1-일)벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 39
2-메톡시-5-아세트아미도벤조산
메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(2.0g, 11mmol), 피리딘(2.8㎖, 35mmol) 및 아세트산 무수물(3.2㎖, 34mmol)을 테트라하이드로푸란(50㎖)중에서 합한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로부터 잔사를 재결정화하여 메틸 2-메톡시-5-아세트아미도벤조에이트를 수득한다.
별법으로, 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(1.5g, 8.3mmol)과 디클로로메탄(25㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민(3.2㎖, 18.2mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.62㎖, 9.7mmol)을 가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 4시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 염화암모늄의 50% 농축 수용액으로 3회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 3% 메탄올/디클로로메탄/0.1% 농축 암모니아로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-아세트아미도벤조에이트를 수득한다: 융점 132-134℃.
C11H13NO4에 대한 원소 분석
계산치: C 59.19; H 5.87
실측치: C 59.04; H 5.86
메틸 2-메톡시-5-아세트아미도벤조에이트를 제조예 24의 방법으로 가수분해하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 208-210℃.
실시예 87
1-(2-메톡시-5-아세트아미도벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
87.1 1-(2-메톡시-5-아세트아미도벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-아세트아미도벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.18(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/메탄올).
제조예 40
2-메톡시-5-(3,5-디메틸-4H-트리아졸-1-일)벤조산
메틸 2-메톡시-5-아세트아미도벤조에이트(2.23g, 10mmol)와 테트라하이드로푸란(1000㎖)을 합한다. 로슨 시약(2.02g, 5mmol)을 가한다. 18시간 후, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 12% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-티오아세트아미도벤조에이트를 수득한다.
문헌[참조: Heterocycles, 34, 771 (1992)]의 방법에 따라서, 메틸 2-메톡시-5-티오아세트아미도벤조에이트(1.00g, 4.2mmol)와 아세틸히드라진(0.35g, 4.8mmol)을 n-부탄올(8㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 냉각시키고 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 30% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 및 이어서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 연속해서 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 잔사를 재결정화하여 메틸 2-메톡시-5-(3,5-디메틸-4H-트리아졸-1-일)벤조에이트를 수득한다. 융점 180-182℃.
메틸 2-메톡시-5-(3,5-디메틸-4H-트리아졸-1-일)벤조에이트를 제조예 11의 방법으로 가수분해시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 88
1-(2-메톡시-5-(3,5-디메틸-4H-트리아졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
88.1 1-(2-메톡시-5-(3,5-디메틸-4H-트리아졸-1-일)벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-(3,5-디메틸-4H-트리아졸-1-일)벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 41
2-메톡시-5-메틸설포닐아미도벤조산
메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(1.5g, 8.3mmol)와 디클로로메탄(25㎖)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민(3.17㎖, 18.2mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(0.71㎖, 9.1mmol)을 가한다. 30분 후, 주위 온도로 가온시킨다. 4시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1M 염산 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 3% 메탄올/디클로로메탄/0.1% 농축 암모니아수로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-메틸설포닐아미도벤조에이트를 수득한다: 융점 82-83℃.
C10H13NO5S에 대한 원소 분석
계산치: C 46.32; H 5.05; N 5.40
실측치: C 46.44; H 4.96; N 5.19
메틸 2-메톡시-5-메틸설포닐아미도벤조에이트(1.0g, 3.86mmol)과 수산화리튬(93㎎, 3.86mmol)을 테트라하이드로푸란/물(50㎖/10㎖)중에서 합한다. 18시간 후, 수산화리튬(100㎎)을 가하고 환류 온도로 가열한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 증발시킨 반응 혼합물을 물(약 70㎖)로 희석하고 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 1로 조정한다. 증발 건조시키고 디클로로메탄(200㎖)으로 연마한다. 여과하고 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점 160-163℃.
실시예 89
1-(2-메톡시-5-메틸설포닐아미도벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
89.1 1-(2-메톡시-5-메틸설포닐아미도벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-메틸설포닐아미도벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 42
2-메톡시-5-플루오로벤조산
5-플루오로살리실산(5.00g, 32mmol), 미분 탄산(15.0g, 108mmol) 및 요오드화메틸(34.2g, 240mmol)을 아세톤(100㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 18시간 후, 냉각시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 디클로로메탄을 합하여 물로 2회 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 메틸 2-메톡시-5-플루오로벤조에이트를 수득한다.
C9H9FO3에 대한 원소 분석
계산치: C 58.70; H 4.93
실측치: C 58.72; H 5.12
메틸 2-메톡시-5-플루오로벤조에테르를 제조예 11의 방법으로 가수분해시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 90
1-(2-메톡시-5-플루오로벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
90.1 1-(2-메톡시-5-플루오로벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-플루오로벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 43
3,4-디메톡시-5-에톡시벤조산
3,4-디메톡시-5-하이드록시벤조산(1.0g, 5.0mmol), 탄산칼륨(4.2g, 30.2mmol) 및 요오드화에틸(3.9g, 25.2mmol)을 아세톤(50㎖)중에서 합한다. 환류 온도로 가열한다. 24시간 후, 냉각시키고, 메탄올(25㎖) 및 물(5㎖)을 가한다. 18시간 후, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사와 에탄올(50㎖) 및 수산화칼륨(0.56g, 10mmol)을 합한다. 18시간 후, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 1M 염산 수용액 사이에 분배시킨다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 합하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 연마하여 고체를 수득한다. 고체를 수거하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 91
1-(3,4-디메톡시-5-에톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
91.1 1-(3,4-디메톡시-5-에톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
3,4-디메톡시-5-에톡시벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 92
(S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘
92.1 (R)-(+)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (S,S)-디-p-아니소일타르타르산염의 분해
(S,S)-디-p-아니소일타르타르산(14.77g, 35mmol), 물(200㎖) 및 메탄올(200㎖)을 합한다. 환류 온도로 가열한다. 메탄올(135㎖)중 3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(18.36g, 70mmol)의 용액을 적가한다. 1.5시간 후, 물(135㎖)을 가하고 주위 온도로 천천히 냉각시켜 고체를 수득한다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세정하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 201-202℃(분해). 실시예 5.1.1에 기술된 바와 같은 HPLC에 의한 분석은 에난티오머가 99.9% 과량(99.9% ee)인 것으로 나타났다. [α]2 D 0= +17.9 °(c=1.00, 디메틸설폭사이드).
92.2 (R)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘의 합성
(R)-(+)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (S,S)-디-p-아니소일타르타르산염을 사용하여 실시예 5.2.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
92.3 (R)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘의 합성
(R)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 2.5.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물(Rf=0.33(실리카겔, 에틸 아세테이트) 및 Rf=0.44(실리카겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)을 수득한다.
92.4 (S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘의 합성
(R)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메탄설포닐옥시에틸)피롤리딘과 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 93
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
93.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
5-메틸-2-(클로로메틸)푸란을 사용하여 실시예 37.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 44
2-메탄설포닐옥시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르
문헌[참조: Tet. Let., 35, 5997-6000 (1994)]의 방법에 따라서, 1-하이드록시-2-테트라하이드로피란-2-일옥시에탄(J. Chem. Commun., 1766 (1990))(5.0mmol), 1,1-디에틸아조디카복실레이트(10mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(100mmol) 및 트리부틸포스핀(10mmol)을 벤젠(100㎖)중에서 합한다. 6시간 후, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르를 수득한다.
2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르(2mmol) 및 브롬화마그네슘(6mmol)을 디에틸 에테르(10㎖)중에서 합한다. 24시간 후, 물로 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 2-하이드록시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르를 수득한다.
2-하이드록시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르(0.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1mmol)을 디클로로메탄(20㎖)중에서 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.6mmol)를 적가한다. 2시간 후, 1M 염산 용액 및 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 94
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
94.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘((-)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및 2-메탄설포닐옥시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르를 사용하여 실시예 9.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 95
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
95.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 ((-)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및 1-클로로-3-메틸부트-2-엔을 사용하여 실시예 7.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 96
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
96.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-알릴-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘((-)-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조) 및 알릴 클로라이드를 사용하여 실시예 7.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조예 44
2-메톡시-5-시아노벤조산
메틸 2-메톡시-5-포르밀벤조에이트(5.0g, 25.9mmol), 히드록실아민 하이드로클로라이드(8.55g, 133mmol) 및 나트륨 아세테이트(10.25g, 125mmol)을 에탄올/물(200㎖, 1/1)중에서 합한다. 50℃로 가열한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 고체를 수득한다. 고체를 여과 수거하고 메틸 2-메톡시-5-포르밀벤조에이트, 옥심을 수득한다: Rf=0.76(실리카겔, 9/1 디클로로메탄/메탄올).
메틸 2-메톡시-5-포르밀벤조에이트, 옥심(3.5g, 16.7mmol)을 디클로로메탄(75㎖)중에서 합하고 빙욕중에서 냉각시킨다. 티오닐 클로라이드(2.0㎖, 27.2mmol)을 적가한다. 20분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-시아노벤조에이트를 수득한다.
메틸 2-메톡시-5-시아노벤조에이트를 제조예 11의 방법으로 가수분해시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 97
1-(2-메톡시-5-시아노벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘
97.1 1-(2-메톡시-5-시아노벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘의 합성
2-메톡시-5-시아노벤조산과 3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 염산염((-)-3-페닐-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 (R,R)-디-p-아니소일타르타르산염으로부터 제조)를 사용하여 실시예 59.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 98
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘
98.1 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘과 1-벤질-1H-이미다졸-2-일메틸클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 37.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다: 융점 95-100℃. Rf=0.04(실리카겔, 1/1 에틸 아세테이트/메탄올).
98.2 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘을 사용하여 실시예 39.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
타키키닌은 공통의 C-말단 서열, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2를 공유하는 신경펩티드의 일종이다. 타키키닌은 이들이 적어도 3종의 수용체 타입에 결합하는 말초 및 중추 신경계에 널리 분포되어 있다. 타키키닌 수용체중에서, NK1, NK2및 NK3수용체가 각각 바람직한 결합 친화성의 기질 P, 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)로 정의된다.
타키키닌 길항제의 용도는 과민성 반응, 부적합한 면역학적 반응, 천식, 기관지염, 계절성 비열 및 부비강염을 포함한 알레르기성 비염, 알레르기, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질환; 및 구토를 포함한, 여러가지 타키키닌-매개된 질병 및 질환의 치료에 있다.
타키키닌-매개된 질병 및 질환이란 타키키닌이 전체적으로 또는 부분적으로 이들의 임상적 발현에 관련되는 질병 및 질환인 것으로 이해된다. 또한, 타키키닌 연관이 반드시 특정 타키키닌-매개된 질병 및 질환의 필수적인 원인인 것은 아니다. 타키키닌 길항제는 이들 타키키닌-매개된 질병 및 질환의 치료적 완화를 조정하거나 제공하는데 유용하다.
본 발명은 신규하고 유용한 화학식 1의 타키키닌 길항제 또는 이들의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태로, 타키키닌 길항제로서 본 발명은 과민성 반응, 부적합한 면역학적 반응, 천식, 기관지염, 계절성 비열 및 부비강염을 포함한 알레르기성 비염, 알레르기, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질환, 및 구토를 포함한, 여러가지 타키키닌-매개된 질병 및 질환의 치료를 필요로하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 특징으로 하는, 상기 질병 및 질환의 치료 방법을 제공한다.
IgE 항체 반응이 꽃가루와 같은 무해성 항원에 대해 지시되는 경우 즉각적인 과민성이 일어날 수 있다. 상기와 같은 반응중에 일반적으로 급성 염증 반응을 일으키는 IgE-감응화된 유방 세포에 의해, 히스타민과 같은 약리학적 매개체가 후속적으로 방출된다. 상기 반응의 특징은 반응이 일어나고 계절성 비염 및 부비강염을 포함한 알레르기성 비염; 천식과 같은 폐 질환; 담마진, 혈관부종, 습진, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염과 같은 알레르기성 피부염; 식품 또는 약물에 의해 유발되는 것과 같은 위장 알레르기; 경련; 오심; 구토; 설사; 및 눈의 알레르기를 포함한 알레르기성 질환을 일으키는 조직에 의해 결정된다.
H1수용체의 활성화를 통하여 이의 효과를 나타내는 히스타민은 즉각적인 과빈성과 관련된 상기 반응의 중요한 매개체이다. 급성 알레르기성 비염에 있어서, 히스타민 H1수용체 길항제는 비강의 가려움증, 비루 및 상기 질환과 관련된 재채기를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 히스타민 H1수용체 길항제는 비강 울형을 완화시키는데 있어서 효과가 덜하다. 비염에 있어서 알레르기원에 대한 급성 반응 이후에는 통상적으로 점막이 항원 및 비특이적 자극물 둘다에 대해 과민하게 되는 만성 염증성 반응이 뒤따르게 된다. 히스타민 H1수용체 길항제는 또한 만성 반응의 증상을 완화시키는데 있어서 효과가 없다.
본 발명은 신규하고 유용한 화학식 1의 히스타민 길항제 또는 이들의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태로, 히스타민 길항제로서 본 발명은 계절성 비염 및 부비강염을 포함한 알레르기성 비염; 천식과 같은 폐 질환; 담마진, 혈관부종, 습진, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염과 같은 알레르기성 피부염; 식품 또는 약물에 의해 유발되는 것과 같은 위장 알레르기, 경련, 오심, 구토, 설사, 및 눈의 알레르기를 포함한 알레르기성 질환의 치료를 필요로하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 특징으로하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
히스타민 이외에, 타키키닌, 특히 물질 P가 또한 알레르기성 반응에 대한 중요한 물질로 히스타민 반응에 의해 발생되는 증상과 구별되는 일부 증상을 일으킨다. 이는 히스타민과 같은 자극체 또는 염증성 매개체에 의한 자극시 혈관 주면 및 비강 점막 라이닝내에 위치하는 삼차신경 기원의 감각 신경이 타키키닌을 방출시키기 때문에 일어난다.
알레르기성 비염 환자는 이들의 비염 증상이 존재할 경우 물질 P의 비강내 수준이 더 높은 것으로 밝혀졌다[문헌 참조: Mosimann et al. J. Allergy Clin. Immunol. 92, 95 (1993); Takeyama et al., J. Pharm. Pharmacol. 46, 41 (1994); 및 Wantanabe et al., Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol., 102, 16 (1993)]. 사람에 있어서, 타키키닌을 국소적으로 또는 정맥내 투여하면 알레르기성 비염에 있어서 비강 폐쇄, 염증성 세포의 점증원, 소선 분비 및 미세혈관 누출이 유발된다. 물질 P에 의해 발생되는 비강 폐쇄는 NK1수용체에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다[문헌 참조: Braunstein et al., Am. Rev. Respir. Dis., 144, 630 (1991); Devillier et al., Eur. Respir. J. 1, 356 (1988)]. 또한, 후기 알레르기 반응에서 일어나는 비강 자극성 및 과반응과 같은, 감각 신경-매개 효과가 또한 타키키닌 방출로부터 일어난다[문헌 참조: Anggard, Acta Otolaryngol. 113, 394 (1993)]. 장기적인 캅사이신 투여후 비강 감각 신경으로부터 타키키닌의 고갈은 영향을 받는 개체에 있어서 비염 증상을 개선시킨다[문헌 참조: Lacroix et al., Clin. and Exper. Allergy, 21, 595 (1991)].
H1수용체에 대한 히스타민의 효과의 길항작용은 비염과 같은 알레르기성 질환의 치료에 있어서 유용하다. 마찬가지로, 타키키닌, 특히 이의 바람직한 수용체에 대한 물질 P의 효과의 길항작용은 알레르기성 질환과 동시에 일어나는 증상의 치료에 있어서 유용한다. 그러므로, H1및 NK1둘다에 대해 친화성을 갖는 길항제의 잠재적인 효과는 상기 2개의 수용체를 통하여 매개되는 알레르기성 질환의 임상적 발현을 감소시키거나 존재하도록 한다.
더욱 특히, 본 발명은 타키키닌 길항제 및 히스타민 길항제 둘다인, 신규하고 유용한 화학식 1의 화합물 또는 이들의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태로, 타키키닌 길항제 및 히스타민 길항제 둘다로서 본 발명은 계절성 비염 및 부비강염을 포함한 알레르기성 비염; 및 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질환을 포함하는 알레르기성 질환의 치료를 필요로하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 특징으로하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 치료되는 것으로 기술된 여러가지 질환 및 질병은 당해 분야의 숙련가들에 있어서 숙지된 익숙한 것이다. 당해 분야의 숙련가들은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물로 현재 상기 질병에 걸린 환자를 치료하거나 상기 질병에 걸린 환자를 예방적으로 처리함으로써 관련된 질병을 치료할 수 있다는 것을 인지하고 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "환자"는 특정 알레르기성 질병에 걸린 포유류와 같은 온혈 동물을 언급하는 것이다. 기니아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양 및 사람이 상기 용어의 의미의 범주내의 동물의 예임을 알아야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 화학식 1의 화합물의 "치료 유효량"은 본 명세서에 기술된 질병을 치료하는데 있어서 효과적인 양을 언급하는 것이다. 상기 용어 "치료"는 본 명세서에 기술된 질병의 진행의 둔화, 훼방, 정지, 또는 중단일 수 있지만, 모든 질병 증상의 전체적인 제거를 필수적으로 나타내는 것은 아니며, 상기 질병의 예방 처리도 포함된다.
치료 유효량은 통상의 기술 및 유사한 상황에서 수득한 관찰 결과에 의해 당해 분야의 숙련가와 같은 담당의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료 유효량, 투여량을 결정하는데 있어서, 담당의에 의해 몇가지 인자가 고려되는데 이들로는 비제한적으로 다음과 같은 것들이 있다: 포유류의 종; 크기, 연령 및 일반적인 건강 상태; 관련된 특정 질환; 질병의 관련 정도 또는 심화도; 각 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체 이용도 특성; 선태되는 투여량 섭생; 동시 투여되는 약물의 사용; 및 기타 관련 상황.
화학식 1의 화합물의 치료 유효량은 일일 체중 킬로그램 당 약 0.1 밀리그램 내지 약 100㎎/㎏/일로 변화되는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 양은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
상기 질병에 걸린 환자를 치료하는데 있어서, 화학식 1의 화합물을 경구적, 흡입 및 비경구적 경로를 포함하여, 화합물을 유효량으로 생체 이용할 수 있도록하는 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를들면, 화학식 1의 화합물은 경구적, 에어로졸 또는 무수 분말의 흡입에 의해, 피하내, 근육내, 정맥내, 경피적, 비강내, 직장내, 국소적 등의 방식으로 투여할 수 있다. 경구적 또는 흡입에 의한 투여가 일반적으로 알레르기성 질병의 치료에 바람직하다. 제형 제조의 숙련가들은 선택되는 화합물의 특정 특성, 치료할 질병 또는 질환, 질병 또는 질환의 단계 및 기타 관련 상황에 따라 적합한 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다(문헌 참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있으며, 가용도 및 선택된 화합물의 화학적 특성에 의해 결정되는 비율 및 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약제 실무에 따라서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물이 자체적으로 효과적이지만, 안정성, 결정화의 편의, 가용성 증가 등의 목적으로, 산부가염 또는 염기 부가염과 같은, 이들의 약제학적으로 허용되는 염으형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 혼합물 또는 달리 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 제약 분야에 숙지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 숙지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구적, 흡입, 비경구적, 또는 국소 용도에 적합할 수 있으며 환자에게 정제, 캡슐제, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 액제, 현탁제 등의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 예를들어, 불활성 희석제와 함께 또는 식용성 담체와 함께 경구적으로 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐로 포장하거나 정제로 압착시킬 수 있다. 경구적 치료 투여의 목적의 경우, 화합물을 부형제와 함께 혼입시켜 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물, 활성 성분을 4% 이상 함유하여야 하지만, 특정 형태에 따라서 변화될 수 있으며 통상적으로 단위 중량의 4% 내지 약 70%일 수 있다. 조성물중에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 하기 애주번트 중 1종 이상을 함유할 수 있다: 미세결성 셀룰로오즈, 트라가칸드 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제; 콜로이드상 이산화실리콘과 같은 활탁제; 및 슈크로오즈 또는 사카린과 같은 감미제를 가할 수 있거나 페퍼민드, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향과 같은 향료. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 상기 타입의 물질이외에, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 단위 투여형은 단위 투여형의 물성을 개질시키는 다른 여러가지 물질, 예를 들면, 피막을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 기타 장용성 피복제로 피복시킬 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 이외에, 감미제로서 슈크로오즈 및 특정 방부제, 염로 및 색소 및 향료를 함유할 수 있다. 이들 여러가지 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용되는 양에서 비독성이어야 한다.
비경구적 치료 투여를 목적으로 하는 경우, 본 발명의 화합물을 용액 또는 현탁액중에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유하여야 하지만, 이의 중량의 0.1 내지 약 50% 내에서 변화될 수 있다. 상기와 같은 조성물중에 존재하는 화학식 1의 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되는 양이다. 바람직한 조성물 및 제제는 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 에어로졸 또는 무수 분말에 의한 흡입에 의해 투여할 수 있다. 액화되거나 압축되 가스에 의해 또는 본 발명의 화합물 또는 이들의 제형을 분배시키는 적합한 펌프 시스템에 의해 운반할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 흡입에 의한 투여용 제형은 단일상, 이중상, 또는 삼중상 시스템으로 운반할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 에어로졸에 의한 투여용으로 여러가지 시스템이 이용될 수 있다. 무수 분말 제형은 화학식 1의 화합물을 적합한 입자 크기로 펠릿화 또는 분쇄하거나 화학식 1의 펠릿화 또는 분쇄된 화합물을 락토오즈 등과 같은 적합한 담체 물질과 혼합하여 제조한다. 흡입에 의한 운반은 필수적인 컨테이너, 활성화제, 밸브, 서브컨테이너 등을 포함한다. 흡입에 의한 투여용으로 바람직한 에어로졸 및 무수 분말 제형은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소적으로 투여할 수 있으며, 그럴 경우 담체는 액제, 연고 또는 겔 기재를 적합하게 포함할 수 있다. 기재는 예를들어, 다음중 1종 이상을 포함할 수 있다: 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀납, 미네랄 오일, 물 및 알콜과 같은 희석제 및 유화제 및 안정화제. 국소적 제형중 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도를 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 용적 당 중량) 함유할 수 있다.
액제 또는 현탁제는 또한 다음 애쥬번트 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 주사용수, 염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로오즈와 같은 등장성 조절용 제제. 비경구적 제제는 앰풀, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 투여 바이알중에 포장할 수 있다.
실시예 A
추정되는 길항제에 의한 히스타민 H 1 수용체에 결합하는 [ 3 H]-피릴아민의 길항작용
당해 분야의 숙련가들은 사람의 히스타민 H1수용체 유전자(CHOpcDNA3H1R 세포)로 형질감염시킨 래트 뇌 또는 차이니스 햄스터 난소 세포에서 평가한 바와 같이 제안되는 히스타민 길항제의 H1수용체 친화성을 측정할 수 있다.
래트 뇌에서의 연구의 경우, 어린 수컷 래트를 참수시켜 희생시켜 뇌를 즉시 제거한다. 피질을 절제하여 즉시 사용하거나 -20℃에 보관한다. 챠이니스 햄스터 난소 세포에서의 연구의 경우, 부유 세포를 배양 플라스크로부터 방금 걷어낸다. 상기 조직 또는 세포를 50mM 칼륨 나트륨 인산염(pH 7.4, 4℃에서) 20㎖중에서 폴리트론(6번에 15초간 고정)으로 균질화시킨다. 균질물을 48,000 x g에서 12분간 4℃에서 원심분리시킨다. 배양용 완충액(50mM 칼륨 나트륨 인산염, pH 7.4, 상온, 0.1% 소혈청 알부민 함유)중에서 폴리트론(6번에 15초간 고정)을 사용하여 40㎎/㎖의 농도로 재현탁시키고 튜브에 즉시 가하여 분석을 개시한다. 조 막 현탁액의 단백질 함량은 로우리 등[O. H. Lowery et al., J. Biol. Chem., 193 265(1951)]의 방법으로 측정할 수 있다.
결합 분석은 12x75㎜ 폴리프로필렌관중 0.1% 소혈청 알부민을 함유하는 50mM 칼륨 나트륨 인산염(pH 7.4, 상온)중에서 2회 또는 3회 수행한다. 방사성리간드, [3H]-피릴아민을 배양용 완충액에 2nM의 농도로 희석하여 각각의 튜브(50㎕)에 가한다. 시험 화합물을 배양용 완충액에 희석시키고(10-10m 내지 10-5m) 적합한 튜브에 가한다(50㎕). 잘 혼합된 조직 현탁액 250㎕를 가하여 검정을 개시한다. 최종 배양 용적은 0.5㎖이다. 상기 검정은 상온에서 30분간 수행한다. 0.9% 염화나트륨 용액(4℃)을 3.5㎖ 가하여 배양을 종결하고 0.1% 폴리에틸렌이민중에 밤새 미리 침지시켰던 GF/B 필터를 통하여, 브란델 세포 수확기를 사용하여 여과한다. 상기 필터를 배양용 완충액 3.5㎖ 분획 2개로 신속하게 세척하여 섬광 바이알로 옮긴다. 에컬럼(9㎖)을 바이알에 가한다. 바이알을 진탕시키고 액체 섬광 분광광도로 계수하기 전에 4시간 동안 고정시킨다. 시험 화합물을 함유하지 않는 관과 10μM 피릴아민을 함유하는 관 사이의 차를 기준으로하여 특이적 결합을 계산한다. 전체적인 막 결합된 방사성은 일반적으로 첨가된 관의 약 5%이다. 특이적 결합은 문헌[참조: m. D. Debacker et al., Biochem. and Biophys. Res. Commun., 197(3) 1601(1991)]의 방법으로 측정한 바 전체 결합의 75% 내지 90%이다.
방사성 리간드 결합의 50%를 억제하는 화합물의 몰농도인 IC50수치는 반복적인 곡선 맞춤 프로그램(Graph PAD Inplot, San Diego, CA)을 사용하여 비선형 복귀법으로 각 시험 화합물에 대해 계산한다.
실시예 B
추정되는 길항제에 의한 NK 1 수용체에 결합하는 요오드화 타키키닌의 길항작용
당해 분야의 숙련가들은 기니아 피그 폐에서 평가하는 바와 같이(Keystone Bioligicals, Cleveland, OH) 제안된 타키키닌 길항제의 NK1수용체 친화성을 측정할 수 있다. 조직을 15용적의 50mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4, 4℃)중에서 폴리트론으로 균질화시켜 원심분리시킨다. 펠릿을 Tris-HCl 완중액중에 재현탁시키고 원심분리시키고; 펠릿을 재현탁시켜 2회 세척한다. 최종 펠릿을 40㎎/㎖ 배양용 완충액의 농도로 재현탁시켜 사용적에 15분이상 실온에서 유지시킨다.
0.1 nM의 125I-Bolton Hunter Lys-3 표지된 물질 P에 이중으로 막 제제 250㎕를 가하여 50mM Tris-HCl(pH 7.4 실온), 0.1% 소혈청 알부민, 2mMmnCl2, 40㎍/㎖ 바시트라신, 4㎍/㎖ 류펩틴 및 키모스타틴, 1μM 티오르판 및 여러가지 투여량의 추정되는 타키키닌 길항제를 함유하는, 최종 용적 500㎕의 완충액중에서 수용체 결합을 개시시킨다. 실온에서 90분간 배양시키고; 50mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4, 4℃)을 가하여 결합을 종결시키고 0.1% 폴리에틸렌이민으로 미리 침지시킨 GF/B 필터를 퉁하여 진공하에서 여과한다. 필터 결합된 방사성을 감마 계수기에서 계량한다. 비특이적 결합은 1μM 물질 P의 존재하에서의 결합으로 정의된다.
특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 빼서 계산한다. 시험 화합물 또는 표준물에 의한 요오드화 물질 P의 경쟁을 상기 최대 경쟁의 %로 표시한다. IC50수치(수용체 결합의 50%를 억제하는데 필요한 농도)를 반복적인 곡선 맞춤 프로그램(Graph PAD Inplot, San Diego, CA)을 사용하여 비선형 복귀법으로 각 시험 화합물에 대해 계산한다.
실시예 C
기니아 피그 회장에서의 히스타민(H 1 ) 길항작용
당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 히스타민 매개된 평활근 수축을 억제하는 화합물의 능력을 시험관내에서 평가함으로써 본 발명의 화합물이 H1수용체 길항제인지 결정할 수 있다. 체중이 200 내지 450g인, 수컷 하틀리 기니아 피그를 CO2질식시켜 희생시킨다. 길이가 약 20㎝인 회장 조각을 제거하여 2㎝ 조각으로 절단한다. 각각의 회장 조각을 타이로드(Tyrode's) 용액을 함유하는 37℃의 기관욕중에 놓고 95% O2/5% CO2로 계속해서 통기시킨다. 타이로드 용액의 조성은 다음과 같다: 염화나트륨 136.9mM, 염화칼륨 2.68nM, 염화칼슘 1.8mM, 인산이수소나트륨 0.42mM, 중탄산나트륨 11.9mM 및 덱스트로오즈 5.55mM. 등축 변환기(Grass FTO3C)로 추축량을 측정하고 폴리그래프 레코더 및/또는 컴퓨터상에 기록한다. 회장 스트라이프를 1.0g의 인장력으로 부하하여 실험 시작하기전 최소 30분 동안 평형시킨다. 조직을 부형제 또는 변화되는 농도의 시험 화합물과 함께 미리 배양시킨 다음 히스타민을 가한다.
경쟁적인 H1수용체 길항제는 히스타민 투여량-반응 곡선을 최대 반응을 감소시키지 않고 우측으로 평행 이동시킨다.
길항작용의 역가는 이동 크기로 측정하며 pA2수치로 표시하는데 이는 투여량 반응 곡선을 우측으로 2배 이동시키는 길항제의 몰농도의 네가티브 로그이다. pA2수치는 쉴드 분석법을 사용하여 계산한다[참조: O. Arunlakshana and H. O. Schild, Br. J. Pharmacol Chemother. 14, 48-58 (1958)]. 쉴드 분석법으로 수득한 선의 기울기가 1에서 크게 벗어나는 경우 화합물은 경쟁적 길항제로 작용한다.
실시예 D
추정되는 길항제에 의한 타키키닌-유발된 포스파티딜이노시톨(PI) 시험관내 전환의 길항작용
당해 분야의 숙련가들은 NK1또는 NK2수용체 길항제의 존재 또는 부재하에서 UC11 세포중의 물질 P-유발된 포스파티틸이노시톨(PI, 이노시톨 포스페이트) 축적량을 측정함으로써 NK1수용체 길항작용을 측정할 수 있다. 세포를 24개-웰 플레이트상에 125,000세포/웰로, 검정 2일 또는 3일전에 씨딩한다. 세포에 0.2μMmyo-[2-3H(N)]이노시톨(American Radiolabeled Chemicals Inc., 특이적 활성: 20 μCi/mmol) 0.5㎖를 검정 20 내지 24시간전에 부하한다. 배양시킨 세포를 37℃에 5% CO2대기중에서 유지시킨다.
검정 당일, 배지를 통기시키고 세포를 40㎍/㎖ 바시트라신, 각각 4㎍/㎖의 류펩틴 및 키모스타틴, 0.1% 소혈청 알부민, 10μM 티오르판 및 10mM 염화리튬을 함유하는 RPMI-1640 배지중에서 배양시킨다. 15분 후, 0.1㎖의 용적으로 세포에 시험 화합물을 가한다. 다시 15분 후, 여러가지 농도로 물질 P를 UC11 세포에 가하여 반응을 개시시킨 다음 37℃에 5% CO2대기중에서 60분간 최종 용적 1㎖로 배양시킨다. 반응을 종결시키기 위하여, 배지를 통기시키고 메탄올(0.1㎖)을 각각의 웰에 가한다. 2개 분취량의 메탄올(0.5㎖)을 각각의 웰에 가하여 클로로포름 내성 관중으로 세포를 하베스트한다. 클로로포름(1㎖)을 각각의 관에 가한 다음 증류수(0.5㎖)를 2회 가한다. 샘플을 15초간 볼텍싱시키고 1700xg에서 10분간 원심분리시킨다. 분취량(0.9㎖)의 수(상부)상을 회수하여 증류수(2㎖)를 2회 가한다. 혼합물을 볼텍싱시키고 50% Bio-Rad AG 1-X8(포르메이트 형태, 100 내지 200 메쉬) 교환 컬럼(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)상에 부하한다. 컬럼을 1) 10㎖ 이중 증류수, 2) 5㎖의 5mM 이나트륨 테트라보레이트/60mM 나트륨 포르메이트 및 3) 2㎖의 1M 암모늄 포르메이트/0.1M 포름산으로 순서대로 세척한다. 3차 용출액을 수거하여 9㎖ 섬광 유체중에서 계수한다. 50㎕의 분취량의 유기(하부)상을 회수하여, 섬광 바이알중에서 건조시키고 7㎖ 섬광 유체중에서 계수한다.
수상 분취량중 DPM(전체 이노시톨 포스페이트) 대 50㎕ 유기상 분취량중 DPM(혼입된 전체 [3H]이노시톨)의 비율을 각각의 샘플에 대해 계산한다. 데이타를 기본 수준을 넘는 효능제-유발된 [3H]-이노시톨 포스페이트의 축적량의 %로 표시한다. 시험 화합물 및/또는 기준물질의 존재하에서의 비율을 대조 샘플(즉, 자극 효능제가 없는 것)에 대한 비율과 비교한다.
투여량-반응 그래프를 작도하고 시험 화합물의 타키키닌-유발된 포스파티딜이노시톨 전환 억제능을 컴퓨터 프로그램을 사용하여 측정한다. 데이타를 기본 수준을 넘는 전체 이노시톨 포스페이트 축적량의 자극%로 표시하고 물질 P에 의해 발생된 최대 반응으로 표준화시킨다. 투여량 반응 곡선을 사용하여 쉴드 분석을 수행하여 경쟁적 길항제의 강도의 수치 지표를 수득하고 pA2로 표시하는데, 이는 효능제 투여량의 효과를 효능제의 투여량에서 예측되는 것의 1/2로 감소시키는 효능제의 몰농도의 네가티브 로그이다. 쉴드 분석으로 수득한 직선의 기울기가 1에서 크게 벗어나는 경우 화합물이 경쟁적 길항제로 작용하는 것이다.
실시예 E
생체내 H 1 (또는 NK 1 ) 길항작용의 평가
당해 분야의 숙련가들은 기니아 피그에서 히스타민(또는 물질 P) 유발된 부스럼의 형성을 억제하는 화합물의 능력을 평가함으로써 본 발명의 화합물이 생체내에서 즉각적인 과민 반응을 매개하는지 결정할 수 있다. 동물을 펜토바르비탈로 마취시킨다(복강내 투여). 복부 피부를 면도시키고 시험 화합물을 투여한 후 적절한 시점에 면도시킨 영역에 히스타민(또는 물질 P)을 피하주사한다. 투여량, 투여 경로 및 투여 시간은 실험 디자인에 따라서 변화시킬 수 있다. 상기와 같은 실험의 디자인은 당해 분야에 숙지되어 있는 익숙한 것이다. 피하 투여 직후, 1% 에반스 블루 염로를 정맥내 주사하여 부스럼을 가시화시킨다. 투여후 적절한 시간에 동물을 CO2질식시켜 희생시킨다. 피부를 회수하여 각 부스럼의 직경을 2축 방향으로 측정한다.
부스럼 반응은 부종 반응의 지표를 사용한다. 부스럼 반응의 억제%는 약물-처리군과 비히클 처리군을 비교하여 계산한다. 투여량-반응 선형 복귀법을 사용하여㎎/㎏으로 표시되는 ED50수치를 측정한다.
실시예 F
생체내 NK 1 길항작용의 평가
당해 분야의 숙련가들은 또한 기니아 피그 도관에서 물질 P-유발된 혈장 단백질 일혈을 억제하는 화합물의 능력을 평가함으로써 본 발명의 화합물이 생체내에서 NK1수용체 길항제인지 결정할 수 있다. 후모세관 세정맥을 통한 물질 P-유발된 단백질 누출은 기니아 피그 도관에서의 에반스 블루 색소 축적량을 측정함으로써 평가한다. 동물을 펜토바르비톨로 마취시킨 다음 에반스 블루 색소를 주사한다(20㎎/㎏, 정맥내 투여, 0.9% 염화나트륨 용액으로 제조). 염료 투여후 1분이 경과된 후, 길항제를 투여(정맥내)한 다음 물질 P(0.3nmol/㎏, 정맥내)를 투여하고, 5분 후, 0.9% 염화나트륨 용액 50㎖를 사용한 심장을 통한 관류에 의한 순환으로부터 과량의 염료를 제거한다. 도관과 주요 기관지를 회수하여 블롯 건조시키고 칭량한다.
포름아미드중에서 24시간 동안 50℃에서 조직을 추출한 후 분광광도적으로(620nm)에서 염료 정량분석을 수행한다. 배경(염료만, 효능제 없음)으로부터 수치를 뺀다. ED50(물질 P-유발된 혈장 단백질 일혈을 50% 억제하는 화합물의 투여량)을 선형 복귀법 분석으로부터 계산한다.

Claims (56)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서
    m은 2 또는 3이고,
    n은 0 또는 1이고,
    q는 1 또는 2이고,
    r은 0 또는 1이고,
    G1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,
    G2는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(O)-이고,
    G3은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,
    Ar1은
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, -CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이다)이고,
    Ar2는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, z는 1 또는 2이고, R20은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고, R3은 수소, 하이드록시, 할로겐, -OCF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -(CH2)dS(O)bR22, -(CH2)eCN, -O(CH2)cCO2R23, -NH2, -NHC(O)CH3및 -NHSO2CH3(여기서, c는 1 내지 5의 정수이고, b는 0, 1 또는 2이고, d는 0 또는 1이고, e는 0 또는 1이고, R22는 C1-C4알킬이고, R23은 수소 또는 C1-C4알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환
    체이고, R21은 수소 또는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, f는 0 또는 1이고, R25는 수소 또는 -CH3이고, R24는 수소, C1-C4알킬, -CF3, 페닐, S(O)xR26및 CH2N(CH3)2(여기서 x는 0, 1 또는 2이고; R26은 C1-C4알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다]이고,
    X는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, R4는 수소, 할로겐, -CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R5는 수소, C1-C4알킬, -(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8, -(CH2)jCN, -(CH2)uCO2R6, -(CH2)uC(O)NR16R17, -(CH2)uC(O)(CH2)iCH3, -(CH2)pAr3, -(CH2)w-O-R7, -CH2CH=CHCF3, -(CH2)2CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH=C(CH3)2및 -(CH2)gS(O)kR19(여기서, w는 2 내지 5의 정수이고, t는 1 내지 3의 정수이고, j는 1 내지 5의 정수이고, u는 1 내지 5의 정수이고, i는 0, 1 또는 2이고, p는 1 내지 5의 정수이고, g는 2 또는 3이고, k는 0, 1 또는 2이고, R8은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R6은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R16은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R17은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R19는 C1-C4알킬 또는 화학식의 라디칼이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고,
    Ar3은
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, R9는 수소, 할로겐, -CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -CO2R13(여기서 R13은 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고, R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고, R11은 수소, -CH3및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R18은 수소, 할로겐, -CH3및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고,
    R7은 수소, C1-C4알킬, -(CH2)y-CF3, -CH2CN, 또는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, v는 1 내지 3의 정수이고, y는 0 내지 2의 정수이고, R14는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 및 -CO2R15(여기서, R15는 수소 또는 C1-C4알킬임)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고,
    단 G1이 -C(O)-인 경우, G2는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고 G3은 -CH2-이며,
    또한, 단 G2가 -C(O)-인 경우, G1은 -CH2-이고 G3은 -CH2-이며,
    또한, 단 G3이 -C(O)-인 경우, G1은 -CH2-이고 G2는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
  2. 제1항에 있어서, q가 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, r이 0인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, m이 2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, G1이 -CH2-인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, G2가 -C(O)-인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X가 화학식의 라디칼인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5가 -(CH2)w-O-R7인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, w가 2인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R5가 -(CH2)pAr3인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, p가 1이고, Ar3이 4-플루오로페닐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메톡시페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 (R)- 또는 (S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 (R)- 또는 (S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 (R)- 또는 (S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 (R)- 또는 (S)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(2,3,4-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-벤질-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3-페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(2-메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐-2-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1,N-에타노-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(페닐메틸)-5-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(4-메톡시페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-((3,5-디(트리플루오로메틸)페닐메틸)-2-옥소피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 화합물이 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-클로로티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-메틸설포닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(2-옥소부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(2-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)에틸)-3-페닐피롤리딘 또는 이들의 혼합물인 화합물.
  52. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  53. 알레르기성 비염의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 알레르기성 비염의 치료방법.
  54. 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 천식의 치료방법.
  55. 구토의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 구토의 치료방법.
  56. 염증성 장질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 염증성 장 질환의 치료방법.
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