NO325997B1 - Piperidinforbindelser og anvendelse derav - Google Patents

Piperidinforbindelser og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO325997B1
NO325997B1 NO20031744A NO20031744A NO325997B1 NO 325997 B1 NO325997 B1 NO 325997B1 NO 20031744 A NO20031744 A NO 20031744A NO 20031744 A NO20031744 A NO 20031744A NO 325997 B1 NO325997 B1 NO 325997B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound according
mmol
pyridyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
NO20031744A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031744L (no
NO20031744D0 (no
Inventor
Stuart B Rosenblum
Michael Y Berlin
Christopher W Boyce
Mwangi Wa Mutahi
John J Piwinski
Neng-Yang Shih
Wing C Tom
Kevin D Mccormick
Robert G Aslanian
Pietro Mangiaracina
Pauline C Ting
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO20031744D0 publication Critical patent/NO20031744D0/no
Publication of NO20031744L publication Critical patent/NO20031744L/no
Publication of NO325997B1 publication Critical patent/NO325997B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
IWO 95/14007 beskrives H3-reseptorantagonister av imidazoltype.
I WO 99/24405 beskrives H3-reseptorligander av imidazoltype.
I US 5 869 479 beskrives preparater for behandling av symptomer på
allergisk rhinitt ved å anvende en kombinasjon av minst én histamin-Hi-reseptoranta-
gonist og minst én histamin-H3-reseptorantagonist.
Når det gjelder fagets interesse for forbindelser som påvirker H3-reseptorer,
ville nye forbindelser som er antagonister for H3-reseptorer være et velkomment bidrag i faget. Denne oppfinnelsen innebærer et slikt bidrag.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse, eller er et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som er kjennetegnet ved at forbindelsen har formelen:
hvor:
(1) R1 er valgt blant
(a) fenyl,
(b) pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl,
pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl og benzopyrazinyl, og
(c) C3-C7-sykloalkyl,
hvor R<1->gruppene eventuelt er substituert med 1-4 substituenter som er fritt valgt blant (1) halogen,
(2) hydroksyl,
(3) CrC6-alkoksy,
(4) -CF3,
(5) -NR<4>R<5>,
(6) fenyl,
(7) C,-C6-alkyl, eller
(8) (CH3)2NS(0)2, eller
(2) R<1> og X danner sammen en gruppe valgt blant
(3) X er valgt blant =C(0), =C(NOR<3>), =C(NNR<4>R<5>),
hvor R er hydrogen,
(4) M<1> er karbon,
(5) M<2>erN,
(6) M<3> er C eller N, og M<4> er N,
(7) Yer=C(0),
(8) Z er en Ci-C6-alkylgruppe,
(9) R2 er pyridyl, pyrimidyl, pyridyl-N-oksid, furanyl, tiazolyl, pyridazinyl, pyrazolyl, oksazolyl, tienyl, pyrolyl, tiadiazolyl, benzotienyl eller oksadiazolyl, og hver av disse er eventuelt substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant: halogen, Ci-C6-alkyl, C,-C6-alkoksy, -NR<4>R<5>, -CH2<N>R<4>R<5> og -(N)C(NR<4>R<5>)2, (10) R3 er valgt blant (a) hydrogen,
(b) C,-C6-alkyl,
(c) fenyl,
(d) fenyl-(C,-C6-alkyl),
(e) -(CH2)e-C(0)OR<4>,
(f) -(CH2)e-C(0)R<30>, hvor R<30> er en heterosyklo-alkylgruppe valgt blant morfolinyl og pyrrolidinyl, og (g) -CH2CF3,
hvor det nevnte fenyl og fenyldelen av fenyl-(Ci-C6-alkyl) eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt blant halogen og -CF3,
(11) R<4> er valgt blant hydrogen og C i -C6-alky 1,
(12) R<5> er valgt blant hydrogen, CrC6-alkyl og
-C(0)2R<4>, (13) eller R<4> og R<5> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolinylring,
(14) R<6> er halogen,
(15)R1<2> er valgt blant alkyl, hydroksyl og fluor,
(16)R1<3> er valgt blant alkyl, hydroksyl og fluor,
(17) a er 0 eller 1,
(18) b er 0 eller 1,
(19) c er 0 eller 1,
(20) e er 1,
(21) . mer2,
(22) n er 2, og
(23) p er 2.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for tilvirkning av et medikament for behandling av allergi, allergiinduserte luftveisresponser, kongestion, kardiovaskulær sykdom, sykdommer i fordøyelseskanalen, hyper- og hypomotilitet og sur sekresjon i fordøyelseskanalen, fedme, søvnforstyrrelser, forstyrrelser i sentralnervesystemet, oppmerksomhetssvikt - hyperaktivitetsforstyrrelser, hypo- og hyperaktivitet i sentralnervesystemet, Alzheimers sykdom, schizofreni og migrene.
Forbindelsen definert i krav 27 kan anvendes for tilvirkning av et medikament for behandling av fedme.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Slik de anvendes her, har følgende begreper følgende meninger, så sant annet ikke er angitt: alkyl (innbefattende alkyldelene i alkoksy og alkylaryl) representerer rette og forgrenede karbonkjeder og inneholder fra 1 til 20 karbonåtomer, fortrinnsvis 1-6 karbonatomer; alkylaryl representerer en alkylgruppe som definert ovenfor, bundet til en arylgruppe som definert nedenfor, hvor arylgruppen er bundet til resten av molekylet; aryl (innbefattende aryldelen i alkylaryl) representerer en karbosyklisk gruppe som inneholder fra 6 til 15 karbonatomer, og som har minst én aromatisk ring (f.eks. at aryl er en fenylring), hvor alle tilgjengelige substituerbare karbonatomer i karboksylgruppen kan være mulige bindingspunkter; arylalkyl representerer en arylgruppe som definert ovenfor, bundet til en alkylgruppe som definert ovenfor, hvor alkylgruppen er bundet til resten av molekylet; sykloalkyl representerer mettede karbosykliske ringer med fra 3 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 7 karbonatomer; halo (halogen) representerer fluor, klor, brom og jod; heteroaryl representerer sykliske grupper som har minst ett heteroatom valgt blant O, S og N, hvor heteroatomet avbryter en karbosyklisk ringstruktur og har et tilstrekkelig antall delokaliserte rc-elektroner til å gi en aromatisk karakter, hvor de aromatiske, heterosykliske grupper fortrinnsvis inneholder fra 2 til 14 karbonatomer, og eksempler innbefatter isotiazolyl, isoksazolyl, furazanyl, triazolyl, tiazolyl, tienyl, furanyl (furyl), pyrrolyl, pyrazolyl, pyranyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl (f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl), pyridyl-N-oksid (f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl-N-oksid), triazinyl, pteridinyl, indolyl (benzopyrrolyl), pyridopyrazinyl, isokinolinyl, kinolinyl, kinoksolinyl, naftyridinyl, hvor pyridyl-N-oksid kan være representert med
heterosykloalkyl representerer en mettet, karbosyklisk ring som inneholder fra 3 til 15 karbonatomer, fortrinnsvis fra 4 til 6 karbonatomer, hvor den karbosykliske ring er avbrutt med 1 til 3 heterogrupper valgt blant -O-, -S- og -NR<40->, hvor R<40 >representerer CrC6-alkyl, arylalkyl, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4> eller -C(0)N(R<45>)2 (hvor R<45> er som definert ovenfor, og begge R<45> er valgt uavhengig av den andre), hvor eksempler innbefatter, men ikke er begrenset til, 2- eller 3-tetrahydropyranyl, 2- eller 3-tetrahydro-tienyl, 2-, 3- eller 4-piperidinyl, 2- eller 3-pyrrolidinyl, 2- eller 3-piperizinyl, 2- eller 4-dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, 1,3,5-tritianyl, pentametylensulfid, perhydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, trimetylenoksid, azetidinyl, 1-azasykloheptanyl, 1,3-ditianyl, 1,3,5-trioksanyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, 1,4-tioksanyl, og 1,3,5-heksahydrotriazinyl, tiazolidinyl, tetrahydropyranyl;
lavere alkyl representerer en alkylgruppe, som definert ovenfor, og som omfatter fra 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer;
lavere alkoksy representerer en alkoksygruppe hvor alkylgruppen omfatter fra 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer;
=C(0)- representerer
=C(NOR<3>)- representerer hvor (1) representerer en blanding av oksimisomerer, (2) representerer én geometrisk isomer av oksimet hvor gruppen -OR<3> er på samme side av dobbeltbindingen som gruppen til venstre for karbonatomet, (3) representerer én geometrisk isomer av oksimet hvor gruppen -OR er på samme side av dobbeltbindingen som gruppen til høyre for karbonatomet, og (1) kan også være representert som =C(NNR<4>R<5>) representerer og representerer en blanding av isomerene -(N)C(NR<4>R<5>)2 representerer v—/ i strukturen representerer et nitrogenatom som er lokalisert i ett av de fire ikke-kondenserte posisjoner på ringen, dvs. posisjon 1,2, 3 eller 4 angitt nedenfor
AcOH representerer eddiksyre,
t-BOC representerer t-butyloksykarbonyl,
Ci/mmol representerer curie/mmol (et mål for spesifikk aktivitet), m-CPBA representerer m-klorperbenzosyre,
CSA representerer kamfersulfonsyre,
CBZ representerer karbonylbenzyloksy (-C(0)OCH2C6H5), DBU representerer l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en,
DBN representerer l,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en,
DCC representerer disykloheksylkarbodiimid,
Dibal-H representerer diisobutylaluminiumhydrid,
DIPEA representerer N,N-diisopropyletylamin,
DMAP representerer 4-(dimetylamino)pyridin,
DEC representerer 2-dietylaminoetylklorid-hydroklorid,
DMF representerer dimetylformamid,
EDC1 representerer l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, EtOAc representerer etylacetat,
EtOH representerer etanol,
FMOC representerer 9-fluorenylmetoksykarbonyl,
HOBT representerer 1-hydroksybenzotriazol,
HPLC representerer høyytelsesvæskekromatografi,
HRMS representerer høyoppløsningsmassespektrometri,
Ki representerer inhiberingskonstanten for substrat-reseptorkompleks, LAH representerer litiumaluminiumhydrid,
LDA representerer litiumdiisopropylamid,
LRMS representerer lavoppløsningsmassespektrometri,
MeOH representerer metanol,
NaBH(OAc)3 representerer natriumtriacetoksyborhydrid,
NaBH4 representerer natriumborhydrid,
NaBH3CN representerer natriumcyanoborhydrid,
NaHMDS representerer natr iumheksametyldisilylazid,
nM representerer nanomolar,
pA2 representerer -logEC50, som definert av J. Hey, Eur. J. Pharmacol.
(1995), vol. 294, 329-335,
PCC representerer pyridinklorkromat,
PyBOP representerer benzotriazol-l-yloksy-trispyrrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat,
TEMPO representerer 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloksy, fritt radikal, TFA representerer trifluoreddiksyre,
TMAD representerer N,N,N^N'-te1rametylazodikarboksamid,
TMEDA representerer tetrametyletylendiamin,
Tr representerer trifenylmetyl,
Tris representerer tris(hydroksymetyl)aminometan, og
p-TsOH representerer p-toluensulfonsyre.
Også som anvendt her, betyr vanligvis "øvre luftveier" det øvre respirasjonssystem, dvs. nese, strupe og tilhørende strukturer.
Også som anvendt her, betyr generelt en "effektiv mengde" en terapeutisk effektiv mengde.
Linjer tegnet inn i ringene angir at den antydede binding kan være bundet til hvilken som helst av de substituerbare karbonatomer i ringen.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige isomerer (f.eks. enantiomere, diastereoisomere og geometriske former). Oppfinnelsen tar i betraktning alle slike isomerer, både i ren form og i blanding, innbefattende racemiske blandinger. Enolformer er også innbefattet.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er ligander for histamin-H3-reseptoren. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også beskrives som antagonister for H3-reseptoren eller som H3-antagonister.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er basiske og danner farmasøytisk akseptable salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for slik saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og andre mineralsyrer og karboksylsyrer som er vel kjent av fagfolk på området. Saltene fremstilles ved å bringe den frie base i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å danne et salt på konvensjonell måte. Den frie base kan bli regenerert ved å behandle saltet med en egnet fortynnet basisk vannløsning, slik som en fortynnet vannløsning av natriumhydroksid, kaliumkarbonat, ammoniakk eller natriumbikarbonat. Den frie base skiller seg noe fra det korresponderende salt med hensyn til bestemte fysiske egenskaper, slik som løselighet i polare løsningsmidler, men for øvrig er saltene likeverdige med de korresponderende frie baser når det gjelder hensikten med denne oppfinnelse.
Forbindelsene med formel I kan eksistere i usolvatiserte likeså vel som i solvatiserte former, innbefattende hydratformer, f.eks. hemihydrat. Generelt er de solvatiserte former som er solvatisert med farmasøytisk akseptable løsningsmidler som vann, etanol og lignende, likeverdige med de usolvatiserte former når det gjelder hensikten med denne oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan bli kombinert med en Hi-reseptorantagonist (dvs. forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan bli kombinert med en Hrreseptorantagonist i et farmasøytisk preparat, eller forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan bli administrert sammen med Hrreseptorantagonist).
Et stort antall kjemiske stoffer er kjent for å ha aktivitet som histamin Hr reseptorantagonist. Mange av de anvendelige forbindelser kan bli klassifisert som etanolaminer, etylendiaminer, alkylaminer, fenotiaziner eller piperidiner. Representative Hrreseptorantagonister innbefatter, uten begrensning, astemizol, azatadin, azelastin, akrivastin, bromfeniramin, cetirizin, klorfeniramin, klemastin, cyklizin, karebastin, cyproheptadin, karbinoksamin, deskarboetoksyloratadin (også kjent som SCH-34117), difenhydramin, doksylamin, dimetinden, ebastin, epinastin, efletirizin, fexofenadin, hydroksyzin, ketotifen, loratadin, levokabastin, meklizin, mizolastin, mekitazin, mianserin, noberastin, norastemizol, picumast, pyrilamin, prometazin, terfenadin, tripelennamin, temelastin, trimeprazin og triprolidin. Andre forbindelser kan lett undersøkes med kjente metoder for å bestemme aktiviteten overfor Hpreseptorer, innbefattende spesifikk blokade av kontraktilresponsen for histamin hos isolert marsvinileum. Se f.eks. WO 98/06394, offentliggjort 19. februar 1998.
Når en forbindelse med formel I kombineres med en effektiv mengde av en Hj-reseptorantagonist, kan Hi-reseptorantagonisten velges blant astemizol, azatadin, azelastin, akrivastin, bromfeniramin, cetirizin, klorfeniramin, klemastin, cyklizin, karebastin, cyproheptadin, karbinoksamin, deskarboetoksyloratadin, difenhydramin, doksylamin, dimetinden, ebastin, epinastin, efletirizin, fexofenadin, hydroksyzin, ketotifen, loratadin, levokabastin, meklizin, mizolastin, mekitazin, mianserin, noberastin, norastemizol, picumast, pyrilamin, prometazin, terfenadin, tripelennamin, temelastin, trimeprazin og triprolidin.
Når en forbindelse med formel I kombineres med en effektiv mengde av en Hi-reseptorantagonist, kan også Hi-reseptorantagonisten velges blant astemizol, azatadin, azelastin, bromfeniramin, cetirizin, klorfeniramin, klemastin, karebastin, deskarboetoksyloratadin,difenhydramin, doksylamin, ebastin, fexofenadin, loratadin, levokabastin, mizolastin, norastemizol og terfenadin.
Når en forbindelse med formel I kombineres med en effektiv mengde av en Hi-reseptorantagonist, kan Hi-reseptorantagonisten velges blant azatadin, bromfeniramin, cetirizin, klorfeniramin, karebastin, deskarboetoksyloratadin (også kjent som SCH-34117), difenhydramin, ebastin, fexofenadin, loratadin og norastemizol.
Når en forbindelse med formel I kombineres med en effektiv mengde av en Hi-reseptorantagonist, kan Hi-reseptorantagonisten være loratadin, deskarboetoksyloratadin, fexofenadin eller cetirizin.
I det tilfellet at det anvendes en kombinasjon av en forbindelse med formel I (H3-antagonist) og en Hi-antagonist, er Hpantagonisten fortrinnsvis valgt blant loratadin, deskarboetoksyloratadin, fexofenadin og cetirizin. Mest foretrukket er Hi-antagonisten loratadin eller deskarboetoksyloratadin.
I det tilfellet at en kombinasjon av en H3-antagonist (forbindelse med formel I ifølge denne oppfinnelse) administreres sammen med en Hi-antagonist, kan antagonistene bli administrert simultant, konsekutivt (den ene etter den andre innen en forholdsvis kort tidsperiode) eller sekvensielt (først én og deretter den andre i løpet av en tidsperiode). Når antagonistene administreres konsekutivt eller sekvensielt, blir generelt H3-antagonisten administrert først.
En utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for tilvirkning av et medikament for behandling av allergi, allergiinduserte luftveisresponser, kongestion, kardiovaskulær sykdom, sykdommer i fordøyelseskanalen, hyper- og hypomotilitet og sur sekresjon i fordøyelses-kanalen, fedme, søvnforstyrrelser, forstyrrelser i sentralnervesystemet, oppmerksomhetssvikt - hyperaktivitetsforstyrrelser, hypo- og hyperaktivitet i sentralnervesystemet, Alzheimers sykdom, schizofreni og migrene.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på en anvendelse ifølge oppfinnelsen for behandling av allergiinduserte luftveisresponser.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på en anvendelse ifølge oppfinnelsen for behandling av allergi eller nasalstenose.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på en anvendelse ifølge oppfinnelsen for behandling av fedme.
R<1> er valgt blant
(A) fenyl; (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl mest er valgt blant (1) halogen (f.eks. monohalogen eller dihalogen), mer foretrukket klor eller fluor, enda mer foretrukket monoklor, diklor, monofluor eller difluor, og (2) Ci.6-alkyl; (C) heteroaryl, mest foretrukket en fem- eller seksleddet heteroarylring, mer foretrukket en seksleddet heteroarylring, og enda mer foretrukket pyridyl, hvor eksempler på heteroarylringer innbefatter pyridyl, tienyl, pyrimidinyl, tiazolyl og pyridyl-N-oksid, mest foretrukket heteroarylringer eksemplifisert med hvor v er mer roretrukket; (D) substituert heteroaryl, mest foretrukket halogen- eller alkylsubstituert heteroaryl (f.eks. halogenpyridyl (f.eks. fluorpyridyl) og alkyltiazolyl), mer foretrukket substituert heteroaryl hvor substituentene uavhengig av hverandre er valgt blant like eller forskjellige alkylgrupper (enda mer foretrukket én rettkjedet alkylgruppe, f.eks. metyl), ytterligere mer foretrukket alkylsubstituert tiazolyl, og enda mer foretrukket og enda mer foretrukket (E) når R<1> er kombinert med X, er gruppen:
hvor c mest foretrukket er 0 eller 1, og når c er 1, er R<6> mest foretrukket halogen, og når c
er l,erR<6> mer foretrukket fluor.
X er fortrinnsvis =C(NOR<3>), hvor R<3> er valgt fortrinnsvis blant H, alkyl og halogensubstituert alkyl (f.eks. fluorsubstituert alkyl, slik som -CH2CF3), mest foretrukket alkyl, mer foretrukket metyl eller etyl, og ytterligere mer foretrukket metyl.
M<2> er nitrogen.
n er 2.
a er 0 eller 1, og mest foretrukket 0.
b er 0 eller 1, og mest foretrukket 0.
c er 0 eller 1, og mest foretrukket 0, og når c er 1, er R<6> fortrinnsvis halogen, og når c er 1, er R<6> mest foretrukket fluor,
eerl.
Yer=C(0) (dvs. =C=0).
M<3> og M<4> er fortrinnsvis valgt slik at M<3> er karbon eller nitrogen, og M<4> er nitrogen, og mest foretrukket er M<3> karbon,
p er 2.
Z er fortrinnsvis Ci-C3-alkyl, og mest foretrukket
R<2> er pyridyl, substituert pyridyl, pyrimidinyl eller substituert pyrimidinyl, mer foretrukket pyridyl, pyridyl som er substituert med -NR<4>R<5>, pyrimidinyl eller pyrimidinyl som er substituert med -NR<4>R<5>, enda mer foretrukket pyridyl, pyridyl som er substituert med -NH2 (dvs. R<4> og R<5> er H), pyrimidinyl eller pyrimidinyl som er substituert med -NH2 (dvs. R<4> og R<5> er H), og enda mer foretrukket og ytterligere mer foretrukket
R3 er H eller alkyl, mest foretrukket H eller metyl.
R4 er H eller lavere alkyl, mest foretrukket H eller metyl, og mer foretrukket
H.
R<5> er H, Ci-C6-alkyl eller -C(0)R<4>, mest foretrukket H eller metyl, og enda mer foretrukket H.
R<12> er alkyl, hydroksyl eller fluor, og mest foretrukket H.
R<13> er alkyl, hydroksyl eller fluor, og mest foretrukket H.
Representative forbindelser ifølge denne oppfinnelse innbefatter forbindelser 23, 30, 31, 32, 33,41,44,45, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57A, 59,65, 75, 76, 80, 82, 83, 88,92, 99, 104, 105, 110, 111, 117,121, 123, 127, 128, 200-241,244-273, 275 og 278-282, 287, 296, 301-439 og 446.
Representative forbindelser ifølge denne oppfinnelse innbefatter således forbindelser 23, 30, 31, 32, 33,44,45,49, 50, 53, 54, 55, 59, 75, 76, 83, 88,92,99,104, 110, 117, 128,200, 201, 203-215, 217-241, 244-246, 246A, 247-253, 253A, 254-273, 275,278 og 280-282, 317, 334 og 403.
Foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelse er valgt blant forbindelser 23, 30, 31, 32,33, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215,218,219, 220, 224,225, 226, 227,229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A, 268-273, 275, 278-281,287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-356 og 358-376.
De mest foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelse er valgt blant forbindelser 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 57A, 225,237, 246A, 253A, 273,280,287,296, 301,304-307,309, 312, 314-318, 320-348, 350-356, 359-372 og 374-376.
Én utførelsesform av denne oppfinnelse er således rettet på forbindelse 32. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på forbindelse 54. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på forbindelse 55. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på forbindelse 253A. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på forbindelse 287. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på forbindelse 320.
Strukturen for de ovenfor nevnte forbindelser finnes i eksemplene nedenfor og i tabellene 1-3 nedenfor.
Den mer foretrukne forbindelse ifølge denne oppfinnelse er forbindelsen som har formelen
Med denne oppfinnelse tilveiebringes også en forbindelse med formelen Med denne oppfinnelse tilveiebringes også en forbindelse med formelen
Forbindelser 32A og 32B kan også anvendes i farmasøytiske preparater.
De følgende prosesser kan benyttes til å fremstille forbindelser ifølge denne oppfinnelse.
Én synteserute innebærer en lineær sekvens med reaksjoner for å oppnå de ønskede forbindelser, dvs.
A + B->AB + C-> ABC + D -> ABCD
Denne lineære sekvens med reaksjoner for å syntetisere forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er illustrert nedenfor. I den illustrerte fremgangsmåten er R<1> aryl, heteroaryl eller alkyl, X = keton, oksim eller substituert oksim, M<1> = M<3> = karbon, M<2> = M<4> = nitrogen, Y er C=0, Z = CHR, R<2> er heteroaryl, og n og m = 2 (n og m lik 1 kan også fremstilles med denne fremgangsmåten).
Trinn 1
Syntese av keton 8
I ligningene ovenfor representerer PG en beskyttende gruppe, og M representerer Li eller MgX<1> (hvor X<1> representerer Cl, Br eller I).
I ligninger 1 og 2 blir et Grignard-reagens 2 omsatt med en elektrofil forbindelse som aldehydet 1 eller nitrilet 4 i et egnet aprotisk løsningsmiddel, slik som THF eller eter. PG representerer en beskyttende gruppe. Egnede beskyttende grupper innbefatter blant annet metyl og benzyl. I tilfellet med nitril 4 vil surt miljø gi ketonet 8 direkte. Alkohol 3 kan bli oksidert med flere forskjellige reagenser og gi 8. Alternativt kan amidet 7 bli omsatt med et organometallisk reagens og direkte gi ketonet 8. Egnede beskyttende grupper for dette trinn innbefatter karbamater eller amider eller lignende. Eksempler på beskyttende grupper i eksempel 3 innbefatter således t-BOC, CBZ og
FMOC.
Trinn 2
Avbeskvttelse av 8
Når den beskyttende gruppe, PG, er en metylgruppe, kan metylgruppen bli fjernet ved å anvende et reagens, slik som et klorformiat. Når PG er et karbamat, slik som en t-BOC-gruppe, kan det bli fjernet med fortynnet syre, som f.eks. HC1.
Trinn 3
Syntese av 11
Amin 9 kan bli koblet til syre 10 ved å benytte flere fremgangsmåter som er vel kjent i faget, slik som DCC eller PyBOP. Alternativt kan syren 10 bli aktivert ved omdannelse til syrekloridet eller blandet anhydrid, og deretter bli omsatt med aminet 9 for å gi 11. Egnede beskyttende grupper for 10 innbefatter blant annet t-BOC.
Trinn 4
Syntese av amin 12
Forbindelse 11, hvor den beskyttende gruppe er t-BOC, kan bli avbeskyttet under sure betingelser, slik som med HC1 i dioksan eller TFA i CH2C12 for å oppnå aminet 12.
Trinn 5
Syntese av forbindelse 14
R<30> i 13 representerer en alkylgruppe. E er en forlatende gruppe, halogen, eller E er en karbonylgruppe.
Forbindelse 14 kan fremstilles ved å omsette aminet 12 med 13. Når E representerer en karbonylgruppe (C=0), blir 12 og 13 kombinert i et løsningsmiddel, slik som CH2C12, i nærvær av molekylsiler. Etter at omsetningen er fullstendig (f.eks. 1-10 timer), tilsettes et reduksjonsmiddel, slik som NaBH(OAc)3. Når E er et halogenatom, slik som Cl eller Br, kan alternativt 12 og 13 bli kombinert i et løsningsmiddel, slik som DMF, i nærvær av et basisk tertiært amin for å oppnå produktet 14. Egnede beskyttende grupper innbefatter eksempelvis t-BOC eller ftaloyl.
Trinn 6
Syntese av forbindelse 16
Forbindelse 14 kan bli omdannet til oksimet 15 ved å kombinere 14 med H2N0R<3>HC1 i pyridin ved en temperatur på 40-60 °C. Alternativt kan 14 bli kombinert med H2N0R3 HC1 i et alkoholisk løsningsmiddel i nærvær av en base, slik som NaOAc, for å oppnå 15.
En alternativ fremgangsmåte ved syntesen av forbindelser med formel I innebærer å syntetisere to halvdeler av molekylet, etterfulgt av sammenkobling av de to deler, dvs.
I dette tilfellet er syntesen av AB-fragmentet den samme som beskrevet ovenfor. Syntesen av CD-fragmentet er gitt nedenfor.
Trinn 1
Syntese av forbindelse 17
R<30> er som definert ovenfor (dvs. alkyl). R35 er metyl eller etyl.
Forbindelse 17 fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet for fremstillingen av forbindelse 14.
Trinn 2
Syntese av forbindelse 18
M representerer Li, Na eller K.
Forbindelse 17 blir forsåpet i et blandet løsningsmiddel, som f.eks. (1) EtOH eller MeOH og vann, eller (2) THF, vann og MeOH, ved å anvende en alkalimetallbase, slik som LiOH eller NaOH, ved en temperatur fra 50 °C til 100 °C for å oppnå saltet 18.
Forbindelse 18 kan bli kombinert med forbindelse 9, som beskrevet ovenfor, for å oppnå 14. De resterende trinn er de samme.
Forbindelser som er anvendelige i denne oppfinnelse, er eksemplifisert med de følgende eksempler. Alternative mekanistiske veier og analoge strukturer innen rammen for oppfinnelsen kan være åpenbare for fagfolk på området.
Eksempel 1
Trinn 1
Til en oppløsning av 10,81 g (100 mmol) 2-amino-4-metylpyridin i 250 ml tert.-butanol ble det tilsatt 26,19 g (120 mmol) BOC-anhydrid. Reaksjonsblandingen ble
omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert, fylt på silikagel og flashkromatografert(fra 30 % heksaner/CH2Cl2 til 0-0 % aceton/CH2Cl2, hvilket gav 15,25 g (73,32 mmol, 73 %) av IA som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2
i Til en oppløsning av IA (35,96 g, 173 mmol) i THF (1,4 1), avkjølt til -78
°C, ble det porsjonsvis tilsatt en 1,4 M oppløsning av BuLi (272 ml, 381 mmol) i heksan i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter varmes opp og ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Dette resulterte i dannelse av et oransje bunnfall. Blandingen ble
på nytt avkjølt til -78 °C, og fortørket oksygen (passert gjennom en Drierite-kolonne) ) ble boblet gjennom suspensjonen i 6 timer samtidig som temperaturen ble holdt ved -78
°C. I løpet av denne tiden endret reaksjonsblandingens farge seg til gult. Reaksjonsblandingen ble så stanset ved -78 °C med 51,4 ml (700 mmol) Me2, etterfulgt av 22 ml (384 mmol) AcOH. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp og ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Fortynning med vann og ekstrahering med EtOAc ble etterfulgt av konsentrering og flashkromatografi (0-15 % aceton/CH2Cl2), hvilket gav 20,15 g
(90 mmol, 50 %) av alkohol 2A som et blekgult, fast stoff.
Trinn 3
Til en oppløsning av 19,15 g (85,5 mmol) av alkohol 2A i 640 ml CH2CI2 ble det tilsatt en mettet vannløsning av 8,62 g (103 mmol) NaHCC>3 og 444 mg (4,3 mmol) NaBr. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og 140 mg (0,90 mmol) TEMPO ble tilsatt. Under kraftig omrøring ble 122 ml 0,7 M (85,4 mmol) kommersiell blekeløsning (5,25 % i NaOCl) tilsatt porsjonsvis i løpet av 40 minutter. Etter ytterligere 20 minutter ved 0 °C ble reaksjonsblandingen stanset med en mettet vannløsning av Na2S203 og fikk så varmes til romtemperatur. Fortynning med vann og
ekstrahering med CH2C12 ble etterfulgt av konsentrering og flashkromatografi (fra 30 % heksaner/CH2Cl2 til 0-2 % aceton/CH2Cl2), hvilket gav 15,97 g (71,9 mmol, 84 %) av aldehyd 3A som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 4
Til en oppløsning av 11,87 g (53,5 mmol) av aldehyd 3A i 370 ml CH2C12 ble det tilsatt 9,07 ml (58,8 mmol) etyliso-nipekotat, etterfulgt av fire dråper AcOH. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 40 minutter ved romtemperatur, hvoretter det ble tilsatt 22,68 g (107 mmol) NaBH(OAc)3. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, nøytralisert med en mettet vannløsning av NaHC03, fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12. Konsentrering og flashkromatografi (0-4 % mettet NH3 i MeOH/CH2Cl2) gav 19,09 mg (52,6 mmol, 98 %) av 4A som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 5
Til en oppløsning av 1,57 g (4,33 mmol) av ester 4A i 10 ml av en blanding av THF-vann-metanol i blandingsforhold 3:1:1 ble det tilsatt 0,125 g (5,21 mmol) LiOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert og utsatt for høyvakuum, hvilket gav 1,59 g råsyre 5A som et gulaktig, fast stoff, som ble anvendt
uten rensing.
Eksempel 2
En oppløsning av forbindelse 6A (42 mmol), NBS (126 mmol) og Bz202 (4,2 mmol) i CC14 (400 ml) ble refluksert ved 80 °C i 5 timer, avkjølt og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert, og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (30 % EtOAc/heksan), hvilket gav den ønskede forbindelse 7A (3,1 g, 23 %).
Eksempel 3
Trinn 1
Til en oppløsning av 8A (10 g, 79,4 mmol) og DMAP (0,029 g, 0,24 mmol) i metylenklorid (150 ml) ved 0 °C ble ftaloyldiklorid (16,1 g, 79,4 mmol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter omrøringen over natten ble reaksjonsblandingen vasket med en mettet vannløsning av NaHC03, vann, tørket og konsentrert, hvilket gav forbindelse 9A som et gult, fast stoff (20 g, 99,8 %), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2, ble forbindelse 9A (20 g, 79,3 mmol) omdannet til forbindelse 10A.
Trinn 3
Forbindelse 10A (0,5 g, 1,5 mmol) og hydrazin (0,5 M i etanol, 5 ml, 2,5 mmol) ble kombinert og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble tørket, konsentrert, og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (3 % metanol i etylacetat), hvilket gav forbindelse 11A (0,2 g, 66 %).
Eksempel 4
Trinn 1
Forbindelser 12A (2 g, 18,3 mmol) og 13A (3,5 g, 22 mmol) ble oppløst i metylenklorid og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det ble tilsatt NaB(OAc)3H (5,4 g, 25,6 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonslandingen ble vasket med en mettet vannløsning av NaHC03, tørket og konsenrert, og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (2 % metanol i etylacetat). Forbindelse 14A ble oppnådd (4,5 g, 99 %). Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, trinn 5, ble forbindelse 14A (0,35 g, 1,4 mmol) omdannet til forbindelse 15A (0,31 g, 100 %).
Eksempel 5
Trinn 1
Til oppløsningen av 2,4-difluorbenzaldehyd (16A, 28,1 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt Grignard-reagens 17A (1,33 M i THF, 30 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble stanset med mettet NH4C1 (150 ml), ekstrahert tre ganger med EtOAc (100 ml), tørket, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi (20 % MeOH/EtOAc) gav den ønskede forbindelse 18A (1,8 g, 27 %).
Trinn 2
Forbindelse 18A (1,6 g, 6,7 mmol), H2NHOH«HCl (0,95 g, 6,7 mmol) og pyridin (10 ml) ble kombinert og varmet ved 60 °C over natten. Pyridinet ble fjernet under vakuum, og residuet ble behandlet med metylenklorid og mettet vannløsning av NaHC03. Det organiske lag ble skilt fra, tørket og konsentrert, og residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket gav forbindelse 19A (1,4 g, 82 %).
Trinn 3
Til en suspensjon av NaH (0,41 g, 10,2 mmol) i THF (10 ml) ble en oppløsning av 19A (1,3 g, 5,11 mmol) i DMF (5 ml)
tilsatt sakte dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70-75 °C over natten. Blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc og tre ganger med H20 (30 ml), tørket over MgS04 og konsentrert, hvilket gav urenset 20A, som ble anvendt uten ytterligere rensing (1,04 g, 87 %).
Trinn 4
Til en oppløsning av forbindelse 20A (4,3 mmol) i dikloretan (20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt 2-kloretylklorformiat (6,2 mmol) og trietylamin (7,2 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble dampet av, Et20 ble tilsatt til residuet, og uomsatt utgangsmateriale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og residuet oppløst på nytt i MeOH og refluksert i 30 minutter. Fjerning av metanolen gav produktet 21 (0,3 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 5
Til en blanding av forbindelse 21 (1,64 mmol), forbindelse 5A (1,64 mmol) og PyBOP (1,64 mmol) ble det tilsatt DIPEA (4,92 mmol) og CH2C12 (10 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen ved romtemperatur. Mettet NaHC03 (100 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med CH2C12 (100 ml), tørket over fast MgS04, konsentrert og flashkromatografert (70 % EtOAC/heksan), hvilket gav forbindelse 22 (1,04 mmol, 64 %).
Trinn 6
Forbindelse 22 (0,2 g, 0,37 mmol) ble oppløst i CF3C02H (3 ml) og metylenklorid (3 ml) og så omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble dampet av, mettet vannløsning av NaHC03 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, og residuet ble renset ved flashkromatografi. Dette gav forbindelse 23 (0,11 g, 68 %).
Eksempel 6
Trinn 1
En oppløsning av 24 (50 g, 387 mmol) og trietylamin (110 ml) i dioksan (400 ml) og vann (400 ml) ved 4 °C ble behandlet med Boc20 (93 g, 426 mmol). Kjølebadet ble fjernet, og oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 21 timer ble volumet redusert under vakuum til to tredjedeler. Residuet ble helt ned i etylacetat
(250 ml) og vann (250 ml). Mettet vannløsning av NaHC03 (250 ml) ble tilsatt, og den organiske fase ble skilt fra og kastet. Vannfasen ble surgjort med 10 % HC1 og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltlake og så tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket gav 25 som et hvitt pulver (82 g, 94 %).
Trinn 2
Til en oppløsning av forbindelse 25 (40 g, 175 mmol) i DMF (250 ml) ved 4 °C ble det tilsatt N,0-dimetylhydroksylamin, hydroklorid (34 g), EDC1 (44 g, 0,228 mol), HOBT (2,4 g) og DIPEA (120 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til halvt volum i vakuum og helt ned i 1:1 etylacetat:vann. Det organiske lag ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert med ytterligere etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet vannløsning av NH4C1, mettet vannløsning av NaHC03, vann og saltlake, og tørket. Konsentrering gav 26 som en lysegul olje (46,7 g, 99 %).
Trinn 3
Til en oppløsning av 2-brompyridin (17,6 ml, 0,184 mol) i THF (600 ml) ved -78 °C ble n-BuLi (115 ml av en 1,6 M oppløsning i heksaner, 0,184 mol) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ved denne temperaturen ble en oppløsning av 26 (25 g, 91,9 mmol) i THF (500 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fjernet fra kuldebadet og anbrakt i et oljebad og varmet ved 60 °C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 4 °C, fortynnet med eter (500 ml) og behandlet med en mettet vannløsning av Na2S04 (« 5 ml). Blandingen ble overført til en Erlenmeyer-kolbe og fortynnet med mer eter (700 ml). Ytterligere mettet vannløsning av Na2S04 ble tilsatt, etterfulgt av fast Na2S04. Blandingen ble filtrert gjennom en plugg av fast Na2S04 og konsentrert i vakuum. Flashkolonnekromatografi (0-20 % etylacetat i heksaner) gav forbindelse 27 som en gul olje (16,85 g, 63 %).
Trinn 4
En oppløsning av 27 (3,3 g, 11,4 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet med 4 M HC1 i dioksan (50 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum gav 28 som et gyllenbrunt pulver (3 g, 100 %).
Trinn 5
Til en suspensjon av forbindelse 5A (17,4 g, 50 mmol), forbindelse 28 (11 g, 42 mmol) og diisopropyletylamin (34,6 ml, 199 mmol) i DMF (125 ml) ble det tilsatt HOBT (7,83 g, 58 mmol), EDC (18,54 g, 96,7 mmol) og 4 Å molekylsiler. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer, fortynnet med metylenklorid (600 ml) og 0,5 N NaOH (400 ml) og filtrert. Presipitatet ble vasket grundig med mer 0,5 N NaOH og metylenklorid. De kombinerte organiske faser ble konsentrert og kromatografert to ganger på silikagel (1:1 heksan:metylenklorid til 6 % mettet NH3 i metanol i metylenklorid), hvilket gav 29 som et gyllenbrunt, fast stoff (22,3 g), som ble anvendt slik det var i neste trinn.
Trinn 6
En oppløsning av 29 (22,3 g, 44 mmol) i metylenklorid (120 ml) og trifluoreddiksyre (60 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, utsatt for høyvakuum i 3 timer, oppløst i toluen og konsentrert, og deretter igjen eksponert for høyvakuum. Den således oppnådde brune råolje ble anvendt slik den var i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 7
Forbindelse 30 (« 17,9 g, 44 mmol) ble oppløst i pyridin (420 ml), behandlet med H2N0CH3-HC1 (21,78 g, 264 mmol) og varmet ved 90 °C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert, og residuet ble tatt opp i en blanding av metylenklorid (500 ml) og 2 N NaOH (500 ml). Den organiske fase ble skilt fra, og vannfasen ble ekstrahert med mer metylenklorid (300 ml). De organiske faser ble tørket og konsentrert, og residuet ble kromatografert på Si02 (0-13 % NH3/MeOH i CH2C12), hvilket gav et gult, fast stoff (9,26 g). De blandede fraksjoner fra kolonnen ble rekromatografert, hvilket gav ytterligere 3,23 g av det ønskede materialet. Totalt utbytte var 12,49 g (65 % utbytte fra de to siste trinn).
Trinn 8
Forbindelse 31 (1 g) i etanol (15 ml) ble separert i de rene isomerer ved å anvende en "Chiralcel AD"-kolonne (20 mm x 500 mm) (eluent: 75:25 heksan:isopropanol pluss 0,5 % N,N-dietylamin; strømningshastighet 50 ml/min; UV-deteksjon ved 254 nm), hvilket gav forbindelse 32 (0,6 g) og forbindelse 33 (0,4 g). [M + H]<+> 437 for 32 og 33.
Alternativt kan forbindelse 32 fremstilles fra forbindelse 5A på tilsvarende måte som beskrevet for forbindelse 287 i trinn 3 i eksempel 28.
Eksempel 7
Trinn 1
Til en oppløsning av 34 (2,4 g, 13,5 mmol) i THF (15 ml) ble det tilsatt forbindelse 35 (26 ml av en 1,3 M oppløsning), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. 2 N HC1 ble så tilsatt inntil pH < 2, og THF ble fjernet under redusert trykk. Ved å tilsette 1 N NaOH ble pH brakt til nøytral, og vannfasen ble ekstrahert med 5 % MeOH i EtOAc. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, og residuet ble kromatografert (20 % MeOH i EtOAc), hvilket gav 36 (1,03 g, 28 %).
Trinn 2
Til en oppløsning av 36 (1,03 g, 3,78 mmol) i 1,2-dikloretan (30 ml) ble det tilsatt 1-kloretylkldrformiat (0,76 ml, 7,6 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet .ble fjernet i vakuum, og residuet ble vasket med eter. Det faste residu ble fjernet ved filtrering, og eteren ble fjernet ved fordampning, hvilket gav en olje som ble oppløst i MeOH (15 ml) og varmet under refluks i 2 timer. Fjerning av løsningsmidlet gav 37, som ble anvendt slik det var i neste trinn uten ytterligere rensing (1,4 g).
Trinn 3
Forbindelse 37 (0,98 g, 3,78 mmol), N-Boc-isonipokotinsyre (0,87 g, 3,78 mmol), DEC (1,11 g, 5,7 mmol), HOBT (0,68g, 4,91 mmol) og DIPEA (3 ml) ble kombinert i CH2C12 (40 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med CH2C12 og vasket med en mettet vannløsning av NaHC03. Det organiske lag ble tørket og konsentrert, og residuet ble kromatografert (10 % heksan i EtOAc), hvilket gav 38 (1,61 g, 91 %).
Trinn 4
Forbindelse 38 (1,61 g, 3,43 mmol) i CH2C12 (15 ml) ble behandlet med 1 N HC1 i dioksan (5,2 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket gav 39 (1,65 g), som ble anvendt slik det var uten ytterligere rensing.
Trinn 5
Forbindelse 39 (1,65 g, 4,01 mmol), 7 (1,29 g, 4,07 mmol) og Et3N (1,7 ml) ble kombinert i DMF (40 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble oppløst i EtOAc og vasket fire ganger med vann. Det organiske lag ble tørket og konsentrert, og residuet ble renset ved kromatografi (5 % MeOH i EtOAc), hvilket gav 40 (0,6 g, 47 %).
Trinn 6
En oppløsning av 40 (0,31 g, 0,51 mmol) i pyridin (5 ml) ble behandlet med H2NOMe-HCl (0,092 g, 1,08 mmol) og varmet ved 60 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 % MeOH i CH2C12, vasket med en mettet vannløsning av NaHC03, tørket og konsentrert, og residuet ble renset ved kromatografi (10-15 % MeOH i EtOAc), hvilket gav 41 (0,09 g).
Eksempel 8
Trinn 1
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinnene 3-4, ble forbindelse 42 omdannet til forbindelse 43.
Trinn 2
Til en oppløsning av 43 (2,3 g, 6,3 mmol) i CH2C12 (60 ml) ble det tilsatt 4 Å molekylsiler og 4-formylpyridin (0,68 ml, 6,9 mmol), og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det ble deretter tilsatt Na(OAc)3BH (2,7 g, 12,7 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette NH4C1, etterfulgt av tilsetning av mettet vannløsning av NaHC03. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc. De kombinert organiske lag ble tørket og konsentrert, hvilket gav et residu som ble kromatografert (20 % MeOH i EtOAc). Forbindelse 44 ble oppnådd (2,3 g, 87 %).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinn 6, ble forbindelse 44 omdannet til forbindelse 45.
Eksempel 9
Trinn 1
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 8, trinn 2, ble forbindelse 46 (1,13 g, 6 mmol) omdannet til forbindelse 47 (1,7 g, 100 %).
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinn 4, ble forbindelse 47 (1,7 g, 6,13 mmol) omdannet til forbindelse 48 (1,9 g, 100 %).
Trinn 3
En blanding av forbindelse 48 (0,57 g, 2 mmol) og forbindelse 42 (0,52 g, 2 mmol) i CH2C12 (20 ml) ble tilsatt Et3N (1,95 ml), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til -40 °C. Trifosgen (0,2 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -40 °C i 2 timer og ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 1 N NaOH, saltlake, og det organiske lag ble tørket. Konsentrering gav et residu som ble renset ved kolonnekromatografi (10 % MeOH i EtOAc), hvilket gav 49 (0,14 g, 55 %).
Trinn 4
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinn 6, ble forbindelse 49 (0,09 g, 0,21 mmol) omdannet til forbindelse 50.
Eksempel 10
Trinn 1
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinnene 3-4, ble forbindelse 28 (2,6 g, 9,9 mmol) omdannet til forbindelse 51 (1,1 g).
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinn 5, ble forbindelse 51 (1,1 g, 2,94 mmol) omsatt med forbindelse 11 (0,59 g, 2,94 mmol), hvilket gav forbindelse 52 (0,53 g).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 7, ble forbindelse 52 (0,53 g, 1,26 mmol) omdannet til forbindelse 53 (0,48 g).
Trinn 4
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 8, kunne de fire diastereomerer av forbindelse 53 oppnås ved å anvende en "Chiralcel AD"-kolonne (75:25 heksan:EtOAc pluss 0,5 % Et2NH). De to forbindelser som eluerte hurtigst (54 og 55) var E-oksimisomerene, og forbindelsene som eluerte saktest (56 og 57A) var Z-oksimisomerene.
Eksempel 11 Trinn 1
En oppløsning av n-BuLi (4,2 ml av en 1,6 M oppløsning i heksan) i THF (25 ml) ble behandlet ved -25 °C med (i-Pr)2NH (0,69 g, 6,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og så avkjølt til -70 °C. Forbindelse 4A (0,82 g, 2,26 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70 °C i 2 timer og ved -50 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble på nytt avkjølt til -70 °C, og (lS)-(+)-(10-kamfersulfonyl)oksaziridin (1,04 g, 4,52 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70 °C i 2 timer og deretter sakte varmet opp til romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette mettet vannløsning av NH4C1 og så ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket og konsentrert, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (1:1 heksan:EtOAc), hvilket gav 57 (0,44 g, 51 %).
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, trinn 5, ble forbindelse 57 (0,42 g, 1,1 mmol) omdannet til forbindelse 58 (0,4 g).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinnene 5-8, ble forbindelse 58 (0,25 g, 0,7 mmol) omdannet til forbindelse 59 (0,1 g).
Eksempel 12
Trinn 1
En oppløsning av forbindelse 60 (10 g, 50,7 mmol) i eter (150 ml) ved -78 °C ble behandlet trinnvis med TMEDA (11,8 g, 101,4 mmol) og s-BuLi (58,5 ml av en 1,3 M oppløsning i heksaner, 76 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 6 timer. Rent CH3SO4CH3 (12,8 g, 101,4 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk sakte varmes opp til romtemperatur over natten. Mettet vannløsning av NaCl ble tilsatt, og det organiske lag ble skilt fra. Vannlaget ble ekstrahert tre ganger med eter, de kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert, og residuet ble kromatografert (5 % EtOAc i heksan), hvilket gav 61 (8,0 g, 75 %).
Trinn 2
En oppløsning av 61 (8 g, 37,9 mmol) i THF (40 ml) ved 0 °C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av BH3«THF (45,4 ml ev en 1,0 M oppløsning i THF, 45,4 mmol), og reaksjonsblandingen fikk sakte oppvarmes til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble på nytt avkjølt til 0 °C, EtOH (13 ml), pH = 7 buffer (25 ml) og H202 (25 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og residuet ble helt i vann og CH2C12. 10 % vandig NaOH (10 ml) ble tilsatt, og det organiske lag ble skilt fra. Vannlaget ble ekstrahert med ytterligere CH2C12, og de kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert (40 % EtOAc i heksan), hvilket gav 62 (3 g).
Trinn 3
En oppløsning av 62 (2,8 g, 12,2 mmol) i EtOAc (30 ml) og NaBr (1,26 g, 0,12 mmol) i mettet vannløsning av NaHC03 (30 ml) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med TEMPO (0,02 g, 0,12 mmol). Etter 15 minutter ble NaOCl (17,44 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Mettet vannløsning av Na2S203 ble tilsatt, og pH ble justert til 5-6 ved å tilsette 1 N HC1. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de organiske lag ble tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert (10-20 % EtOAc i heksan), hvilket gav forbindelse 63 (2,1 g, 76 %).
Trinn 4
Til en avkjølt (0 °C) suspensjon av PCC (0,95 g, 4,4 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 63 (0,5 g, 2,2 mmol). Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur over natten. Mer PCC (1 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble varmet under refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom celitt og konsentrert, hvilket gav urenset 64 (1,5 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 5
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 5, trinn 5, i eksempel 7, trinn 4, i eksempel 1, trinn 4, og i eksempel 6, trinnene 6 og 7, ble 64 (0,73 g, 3 mmol) omdannet til 65 (0,1 g).
Eksempel 13
Trinn 1
Til en 0 °C oppløsning av Vilsmeier-salt som var fremstilt ved å tilsette dråpevis fosforoksyklorid (150,0 ml, 1,61 mol) til DMF (310,4 ml, 4,01 mol) i løpet av 15 minutter, og deretter avkjøling i et isbad, ble det tilsatt malonsyre (40,1 g, 0,39 mol) i porsjoner i løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 100 °C, og omrøringen fikk fortsette i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og reaksjonen ble stanset ved å helle den sakte ned i en suspensjon av NaHC03 (808 g, 9,62 mol) i vann. Oppløsningen ble dekantert av fra overskudd av NaHC03 og konsentrert til tørrhet under vakuum. Etter eksponering for høyvakuum i 2 døgn ble det faste residu vasket gjentatte ganger med CH2C12 inntil TLC viste fullstendig fjerning av produktet. Kombinerte organiske ekstrakter ble konsentrert under vakuum, hvilket gav 41,0 g mørkebrun olje, som ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 2
Til en oppløsning av 32,5 g (256 mmol) råmalondialdehyd 66 i 650 ml absolutt etanol ble det tilsatt 24,5 g (256 mmol) guanidinhydroklorid og 17,4 g (256 mmol) natriumetoksid. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 4 timer, avkjølt til romtemperatur, konsentrert og lagt tørt på silikagel under vakuum. Flashkromatografi (0-10 % MeOH/20 % aceton/CHzCl2) gav 11,0 g (89,4 mmol, 23 % basert på malonsyre (to trinn)) pyrimidin 67 som et lysegul, fast stoff.
Trinn 3
Til en blanding av 166 mg (1,35 mmol) aminopyrimidin 67, 17 mg (0,14 mmol) DMAP og 418 ul (3,00 mmol) Et3N i 10 ml THF ble det tilsatt 589 mg (2,7 mmol) (BOC)20. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, konsentrert og lagt tørt på silikagel og flashkromatografert (1-3 % aceton/CH2Cl2), hvilket gav 117 mg (0,36 mmol, 27 %) av 68 som en klar olje.
Trinn 4
Til en oppløsning av 117 mg (0,36 mmol) aldehyd 68 i 7 ml CH2C12 ble det tilsatt 67 (il (0,43 mmol) etylisonipekotat og 5 ul eddiksyre. 30 minutter senere ble det tilsatt 153 mg (0,72 mmol) NaBH(OAc)3. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med CH2C12, vasket med vandig NaHC03, tørket og konsentrert, og råresiduet ble flashkromatografert (0-4 % mettet NH3 i MeOH/CH2CI2), hvilket gav 133 mg (0,29 mmol, 81 %) av 69 som en hvit film.
Trinn 5
Til en oppløsning av ester 69 i 5 ml THF-vann-metanol i blandingsforhold 3:1:1 ble det tilsatt 11 mg (0,44 mmol) LiOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert til tørrhet og eksponert for høyvakuum, hvilket gav 134 mg råsyre 70 som et gulaktig, fast stoff, som ble anvendt uten rensing.
Eksempel 14
Trinn 1
Til en oppløsning av 2,36 g (11,4 mmol) pikolin IA i 70 ml THF ved -78 °C ble 16,3 ml av en 1,4 M BuLi-løsning (22,8 mmol) i heksaner tilsatt porsjonsvis i
løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter varmes opp og ble så omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvilket resulterte i dannelsen av en oransje utfelling. Blandingen ble på nytt avkjølt til -78 °C, og etylenoksid ble boblet gjennom oppløsningen i 1 minutt, etterfulgt av omrøring i 5 minutter. Denne totrinns sekvens ble gjentatt åtte ganger.
Blandingen fikk så varmes opp til -50 °C, ble omrørt ved denne temperatur i 40 minutter, reaksjonen ble stanset med 1,34 ml (23 mmol) AcOH, og reaksjonsblandingen fikk så oppvarmes til romtemperatur. Fortynning med vann ble etterfulgt av ekstrahering med EtOAc, konsentrering av den organiske fase og flashkromatografi av råresiduet (10-15 % aceton/CH2Cl2), hvilket gav 1,50 g (5,95 mmol, 53 %) av 71 som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2
Til en oppløsning av 628 ul (7,2 mmol) oksalylklorid i 20 ml CH2C12 ved - 60 °C ble det tilsatt dråpevis 1,03 ml (14,5 mmol) DMSO. Etter omrøring av blandingen i
15 minutter ved -55 °C ble det tilført en oppløsning av 1,50 g (5,95 mmol) av alkohol 71
i 20 ml CH2C12 i løpet av en periode på 15 minutter. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt i 30 minutter ved -55 °C, etterfulgt av tilsetning av 4,18 ml
(30,0 mmol) Et3N og omrøring i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og fortynnet med vann. Ekstrahering med CH2C12 ble etterfulgt av konsentrering av den organiske fase og flashkromatografi (1-15 % aceton/CH2Cl2), hvilket gav 1,00 g (4,00 mmol, 67 %) av 72 som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 3
Til en oppløsning av 1,00 g (4,0 mmol) av aldehyd 72 i 25 ml CH2C12 ble det tilsatt 617 ul (4,8 mmol) etylisonipekotat, etterfulgt av én dråpe AcOH. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 40 minutter, hvoretter det ble tilført i 1,70 g (8,0 mmol) NaBH(OAc)3. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, nøytralisert med en mettet vannløsning av NaHC03, fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12. Konsentrering og flashkromatografi (0-4 % MeOH/CH2Cl2 mettet med NH3) gav 1,41 g (3,6 mmol, 90 %) av 73 som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4
Til en oppløsning av 534 mg (1,47 mmol) av ester 73 i 4 ml av en 3:1:1 blanding av THF-vann-metanol ble det tilsatt 60 mg (2,50 mmol) LiOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert til tørrhet og utsatt for høyvakuum, hvilket gav 540 mg av råsyren 74 som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten rensing.
Eksempel 15
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinnene 5, 6 og 7, ble 70 omdannet til 75.
Eksempel 16
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinnene 5, 6 og 7, ble 74 omdannet til 76.
Eksempel 17
Trinn 1
Til en oppløsning av 77 (0,73 g, 3,82 mmol) i CH2C12 (10 ml) ble det tilsatt (C0C1)2 (0,41 ml, 4,58 mmol), etterfulgt av DMF (0,1 ml), og reaksjonsblandingen ble holdt ved 40 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert slik at det ble oppnådd et brunt, fast stoff, som ble oppløst i CH2C12 (10 ml). Det ble tilsatt N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,56 g, 5,73 mmol) og DIPEA (1,33 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette en mettet vannløsning av NaHC03, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi, hvilket gav 78 (3,2 g, 84 %). Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 5, trinnene 1 og 4, ble 78 (0,57 g, 2,41 mmol) omdannet til 79 (0,59 g).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinnene 5,6 og 7, ble 79 (0,38 g, 1,49 mmol) omdannet til 80 (0,24 g).
Eksempel 18
Trinn 1
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 7, ble 81 (0,36 g, 0,53 mmol; syntetisert på samme måte som forbindelse 30) omdannet til 82 (0,34 g, 63 %).
Trinn 2
Til en oppløsning av 82 (0,115 g, 0,25 mmol) i DMF (4 ml) ble det tilsatt
NaH (60 % dispersjon i mineralolje, 0,03 g, 0,76 mmol). Etter 5 timer ved romtemperatur ble CF3CH2OSO2CF3 (0,069 g, 0,3 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og ekstrahert tre ganger med vann for å fjerne DMF. Det organiske lag ble tørket og konsentrert, hvilket gav et residu som ble renset med kromatografi (10 % MeOH/NH3 i EtOAc), hvilket gav 83 (0,08 g, 30 %).
Eksempel 19
Trinn 1
Til en oppløsning av 17 (0,21 mol, 100 ml THF, -10 °C) ble 84 (0,14 mol) tilsatt i løpet av 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble svært viskøs. Mer THF (100 ml) ble tilsatt, og den gule suspensjon ble varmet opp fra -10 °C til 10 °C i løpet av ca. 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette 100 ml mettet NH4C1 og 100 ml H20. Det ble ekstrahert én gang med EtOAc (300 ml) og åtte ganger med CH2C12 (150 ml), tørket over fast MgS04 og filtrert. Blandingen ble konsentrert og flashkromatografert over silikagel (3-10 % MeOH (NH3)/CH2C12), hvilket gav 85 (11 g, utbytte: 38 %).
Trinn 2
Til blandingen av 85 (9,2 g) og Mn02 (42 g) ble det tilsatt 200 ml CH2C12, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Det ble tilsatt ytterligere Mn02 (20 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer. Mn02 ble filtrert fra, og reaksjonsblandingen ble konsentrert og flashkromatografert over silikagel (5 % og 10 % MeOH (NH3)/CH2C12), hvilket gav 86 (3,1 g, utbytte: 33 %).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinn 2, ble 86 (3,1 g) omdannet til 87 (2,0 g, utbytte: 68 %).
Trinn 4
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinnene 3,4, 5 og 6, ble 87 omdannet til 88.
Eksempel 20
Trinn 1
Til oppløsningen av forbindelse 89 i CH2C12 (20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt m-CPBA (0,54 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 25 minutter og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det ble tilsatt 40 % NH4OH (12 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2C12 (10 ml), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi (5 % MeOH (NH3)/CH2C12) gav 90 (0,67 g, 80 %).
Trinn 2
Til oppløsningen av 90 (0,65 g) i CH2C12 (6 ml) ved -10 °C ble det tilsatt TFA (6 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time fra -10 °C til 0 °C. Blandingen ble konsentrert og azeotropdestillert to ganger med toluen (20 ml) og konsen-trert til tørrhet. Dette gav 91 i form av en seig olje, som ble anvendt slik den var.
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinnene 5 og 6, ble 91 omdannet til 92.
Eksempel 21
Trinn 1
Til en oppløsning av 93 (5,17 g, 22,7 mmol) i THF (100 ml) ved -50 °C ble s-BuLi (38,4 ml av en 1,3 M oppløsning i heksan, 49,9 mmol) tilsatt dråpevis. Etter 1,5 timer ved -40 °C ble reaksjonsblandingen på nytt avkjølt til -50 °C, og 95 (4,84 g, 22,7 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Etter 2,75 timer ved -50 °C ble det tilsatt iseddik, etterfulgt av mettet vannløsning av NH4CI. Blandingen ble varmet til romtemperatur, og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket gav et residu som ble renset ved flashkolonnekromatografi (1 % til 3 % MeOH/NH3 i CH2C12), hvilket gav .95 (6,35 g, 63 <%>)<.>
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 12, trinn 3, ble 95 (5,34 g, 12,11 mmol) omdannet til 96 (4,71 g, 75 %).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 4, ble 96 (3,7 g, 8,43 mmol) omdannet til 97 (3,08 g, > 100 %), som i neste trinn ble anvendt slik det var.
Trinn 4
Forbindelse 97 (0,7 g, 2,25 mmol), H2N0CH3»HC1 (0,94 g, 11,23 mmol) og NaOAc (1,47 g, 17,97 mmol) ble kombinert i 1-pentanol (20 ml) og vann (2 ml) og varmet under refluks i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 0,5 N NaOH ble tilsatt. EtOH ble fjernet i vakuum, ytterligere vann (15 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 10 % EtOH i CH2C12 (totalt 180 ml volum). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert, hvilket gav 98 (0,55 g, 92 %).
Trinn 5
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinnene 5, 6 og 7, ble 98 omdannet til 99.
Eksempel 22
Trinn 1
fremstilt ifølge J. Org. Chem., 1968, 53(6), 2388.
En oppløsning av 2,2 g (9,5 mmol) av 100 i 75 ml iseddik ble hydrogener! i 5 timer i nærvær av 0,5 g 10 vekt% platina på trekull. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under redusert trykk, hvilket gav et fast residu som ble gjort basisk med 0,5 N NaOH og ekstrahert med metylenklorid (CH2C12). Metylenkloridekstraktene ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi og eluert med 10-30 % 7 N NH3-MeOH i CH2C12, hvilket gav 0,82 g 101 (smp. 158-163 °C). LCMS m/z 240 (MH<+>).
Trinn 2
En blanding av 0,12 g (0,52 mmol) 101, 0,2 g (0,52 mmol) 5A, 0,67 g (0,5 mmol 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBt) og 0,11 g (0,57 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (DEC) i 7 ml vannfritt dimetylformamid (DMF) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, og det resulterende presipitat ble filtrert, hvilket gav 0,26 g av 102 som et hvitt, fast stoff (smp. 110-115 °C). LCMS m/z 557 (MH<+>).
Trinn 3
Til en omrørt oppløsning av 0,34 g (2,7 mmol) oksalylklorid i 3 ml vannfritt CH2C12 ved -70 °C ble det tilsatt 0,44 g (5,7 mmol) vannfritt metylsulfoksid i 2 ml CH2C12. Etter omrøring ved -70 °C i 10 minutter ble reaksjonsblandingen tilsatt 1,2 g (2,15 mmol) av 102 i 10 ml CH2C12. Den omrørte blanding ble holdt ved -70 °C i 0,5 time, blandet med 1,8 ml (13 mmol) trietylamin og fikk så av seg selv bli oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12. Organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert, hvilket gav 1,18 g av 103 i form av et glass. LCMS m/z 555 (MHT).
Trinn 4
En oppløsning av 0,8 g (1,44 mmol) av 103 og 0,6 g (7,2 mmol) metoksylaminhydroklorid i 40 ml etanol og 40 ml pyridin ble oppvarmet under refluks i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i etylacetat/eter og vasket med vann. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert til 0,65 g viskøst residu. Dette ble oppløst i 8 ml trifluoreddiksyre og 8 ml CH2C12 og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble konsentrert, og residuet ble gjort basisk med 1 N NaHC03 og ekstrahert med etylacetat. Organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert til et gummiaktig residu. Rensing av dette residu ved flashkromatografi med 5-8 % 7 N NH3-MeOH i CH2C12 gav 0,151 g av 104 som en gummi, LCMS m/z 484 (MH<+>), og 0,146 g av 105 som et glass, LCMS m/z 556
(MH<+>).
Ved å blande en oppløsning som inneholdt 0,056 g av den frie base av 104 i etylacetat med en oppløsning som inneholdt 0,04 g maleinsyre i etylacetat, ble det oppnådd et presipitat som ble isolert ved filtrering, og som gav 0,06 g av et dimaleatsalt av 104 (smp. 155-160 °C).
Eksempel 23
Trinn 1
J. Med. Chem., 1976, 19, 360.
2,4 g (10 mmol) av 106 ble redusert på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 22, trinn 1. Dette gav 1,5 g av 107 som et halvfast stoff. LCMS m/z 240 (MH<+>).
Trinn 2
1,5 g (6,31 mmol) av 107 ble koblet med 3 på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 22, trinn 2. Dette gav 3 g av 108 som et fast stoff (smp. 104-106 °C). LCMS m/z 557 (MH<+>).
i Trinn 3
o 1,17 g (2,1 mmol) av 108 ble oksidert på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 22, trinn 3. Dette gav 0,7 g av 109 som et glass. LCMS m/z 557 (MFf). Trinn 4
0,32 g (0,58 mmol) av 109 ble omsatt med 0,6 g (7,2 mmol) metoksylaminhydroklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 22, trinn 4. Dette gav 0,065 g av 110 som en gummi, LCMS m/z 484 (MH*), og 0,12 g av 111 som et glass, LCMS m/z 556 (MH<+>).
Eksempel 24
Trinn 1
J. Med. Chem., 1994, 37(16), 2537.
En blanding av 18 g (74 mmol) av 112, 7,2 g (74 mmol) N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid, 19,4 g (15 mmol) N,N-diisopropyletylamin, 1,1 g (8 mmol) HOBt og 14,2 g (74 mmol) DEC i 80 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Organiske ekstrakter ble vasket med 1 % NaHC03 og saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert, hvilket gav 15,5 g av 113 som en olje. LCMS m/z 287 (MH<+>).
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning av 2,9 g (18 mmol) 2-brompyridin i 30 ml vannfritt THF ved -78 °C ble 7,5 ml 2,5 M oppløsning av n-BuLi i heksan tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 time. Etter omrøring ved -78 °C i 1 time ble reaksjonsblandingen tilsatt en oppløsning av 5,1 g (17,8 mmol) av 113 i 15 ml THF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer, ble blandet med mettet vannløsning av NH4C1 og ekstrahert med eter. Organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert. Dette gav 5,7 g av 114 som en olje. LCMS m/z 305 (MH<+>).
Trinn 3
En oppløsning av 3,15 g (10,4 mmol) av 114 og 3,47 g (41,6 mmol) metoksylaminhydroklorid i 30 ml etanol og 30 ml pyridin ble varmet under refluks i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i eter og vasket med vann. Den organiske oppløsning ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert. Dette gav 2,5 g av 115 som en olje. LCMS m/z 334 (MH<+>).
Trinn 4
En oppløsning av 2,4 g (7,2 mmol) av 22 i 20 ml CH2C12 og 20 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble konsentrert. Residuet ble gjort basisk med mettet vannløsning av NaHC03 og ekstrahert med CH2C12. Organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert, hvilket gav 1,41 g av 23 som et glass. LCMS m/z 234 (MFf).
Trinn 5
En blanding av 0,466 g (2 mmol) av 116, 0,517 g (2,2 mmol) av 5A, 0,276 g (2 mmol) HOBt og 0,46 g (2,4 mmol) DEC i 20 ml vannfritt DMF ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk ved en badtemperatur på 25-45 °C, og residuet ble kromatografert med 4 % (7 N NH3/CH3OH) i CH2C12, hvilket gav 0,48 g av en sirup
som ble oppløst i 15 ml EtAc-EtOH (3:1 v) og blandet med en oppløsning av 0,26 g maleinsyre i 10 ml EtAc-EtOH (1:1). Det resulterende presipitat ble filtrert, hvilket gav 0,35 g maleatsalt av 117 (smp. 160-163 °C). LCMS m/z 451 (MH<+>).
Eksempel 25
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning av 4,16 g (20 mmol) av IA i 80 ml av vannfritt THF ved -78 °C ble 17 ml av en 2,5 M oppløsning av n-BuLi i heksan tilsatt dråpevis i
løpet av 25 minutter. Etter omrøring fra -78 °C til romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen tilsatt en oppløsning av 6 g (22 mmol) av 26 i 100 ml vannfritt THF og holdt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble blandet med mettet vannløsning av NH4C1 og ekstrahert med EtAc. Organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert. Dette gav 6,1 g av 118 (smp. 146-149 °C). LCMS m/z 420 (MH<+>).
Trinn 2
En oppløsning av 3,71 g (8,8 mmol) av 118 og 3,7 g (44 mmol) metoksylaminhydroklorid i 40 ml pyridin og 40 ml etanol ble varmet under refluks i 2 døgn. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i CH2C12 og vasket med mettet vannløsning av NaCl. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert, hvilket gav 2,6 g av 119 som et glass. LCMS m/z 421 (MH<+>).
Trinn 3
En oppløsning av 0,9 g (2,14 mmol) av 119 i 10 ml CH2C12 og 10 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble konsentrert. Residuet ble tatt opp i CH2C12, vasket med mettet vannløsning av NaHC03 og saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert til et fast residu, som ble triturert med CH3CN og filtrert. Dette gav 0,29 g av 120 (smp. 200-205 °C). LCMS m/z 321 (MF<f>).
Trinn 4
0,1 g (0,31 mmol) av 120 og 0,83 g (0,35 mmol) av 5A ble koblet sammen på samme måte som beskrevet i eksempel 24, trinn 5. Dette gav 0,12 g av maleatsaltet av 121 (smp. 170-173 °C). LCMS m/z 538 (MH<+>).
Eksempel 26
Trinn 1
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 7, ble 122 (0,26 g, 0,41 mmol) omdannet til 123 (0,08 g, 40 %).
Eksempel 27
Trinn 1
Til en suspensjon av LAH (0,83 g, 22 mmol) i eter (20 ml) ved 0 °C ble 124 (3,2 g, 17,5 mmol) i THF (15 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1,5 timer, og reaksjonen ble stanset ved å tilsette vann (0,8 ml), 20 % vannløsning av NaOH (0,8 ml) og vann (2,4 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter og filtrert, og filterkaken ble vasket med CH2C12. Filtratet ble konsentrert. Dette gav en olje som ble oppløst i eter (30 ml) og vasket med saltlake og tørket (MgS04). Filtrering og konsentrering i vakuum gav 125 (2,5 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 2
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 22, trinn 3, og i eksempel 1, trinnene 4, 5 og 6, ble 125 omdannet til 126.
Trinn 4
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 5, ble 126 omdannet til 127.
Trinn 5
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 7, ble 127 omdannet til 128.
Forbindelsene i tabell 1 (første kolonne) er fremstilt av forbindelsene i den siste kolonnen i tabell 1 ved å følge hovedsakelig de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksemplene ovenfor. I tabell 1 står "Forb. nr." for "Forbindelse nummer".
Isomerene 246A og 253A nedenfor kan bli skilt fra henholdsvis 246 og 253 ovenfor med teknikker som er vel kjent av fagfolk på området.
Eksempel 28
Trinn 1
Til en oppløsning av 1,00 g (8,13 mmol) av pyrimidinaldehyd 67 (trinn 2 i i eksempel 13) i 40 ml CH2C12 ble det tilsatt 1,36 ml (10,58 mmol) etylisonipekotat og to dråper eddiksyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter, hvoretter 2,58 g (12,17 mmol) NaBH(OAc)3 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 20 timer, fortynnet med vannløsning av NaOH (pH justert til 11) og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, og residuet ble flashkromatografert (4-8 % med ca. 3 N NH3 i MeOH/CH2Cl2), hvilket gav 1,55 g (5,87 mmol, 72 %) av amin 285 som et gulaktig, fast stoff.
Trinn 2
Til en oppløsning av 3,83 g (14,51 mmol) av ester 285 i 60 ml av en 3:1:1-blanding av THF-MeOH-H20 ble 1,22 g (29,02 mmol) LiOH-monohydrat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, den ble konsentrert, og residuet ble tørket under høyvakuum, hvilket gav 3,84 g av litiumsaltet av råsyren 286 som et gult, fast stoff. Materialet kunne anvendes direkte, eller det kunne renses ved å passere det gjennom en plugg av silikagel ved eluering med ca. 3 N NH3 i MeOH.
Trinn 3
Til en blanding av 3,32 g (14,05 mmol) av syre 286 og 4,07 g (14,05 mmol) 4-[(E)-(metoksyimino)-2-pyridinylmetyl]piperidindihydroklorid (se forbindelse 447 nedenfor) i 40 ml DMF ble det tilsatt 8,94 ml (70,25 mmol) 4-etylmorfolin og 14,0 ml (23,52 mmol) av en 50 vekt% oppløsning av det sykliske anhydrid av 1-propanfosfonsyre i etylacetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 4,5 timer, deretter ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble konsentrert som følge av eksponering for høyvakuum i 24 timer for å fjerne gjenværende DMF. Residuet ble fordelt mellom vannløsning av NaOH og CH2C12, den organiske fase ble skilt fra, tørket og konsentrert, og residuet ble flashkromatografert (5-15 % med ca. 3 N NH3 i MeOH/CH2Cl2), hvilket gav 4,60 g (10,51 mmol, 75 %) av amid 287 som et lyst, gyllenbrunt skum. MS 438 (M + 1).
Eksempel 29
Trinn 1
Referanse: J. Heterocyclic. Chem., 1966, 3,252.
3,4-pyridindikarboksimid 288 (10,0 g, 67,5 mmol) ble oppløst i 162 g 10 % vannløsning av NaOH, og oppløsningen ble avkjølt i et bad av is og salt til en temperatur i blandingen på 7 °C. Det ble dråpevis tilsatt brom (3,6 ml, 70 mmol). Etter tilsetningen ble oppløsningen varmet i et bad med temperatur 80-85 °C i 45 minutter. Den gule oppløsning ble deretter avkjølt til en temperatur i blandingen på 37 °C, deretter ble 17 ml iseddik tilsatt dråpevis inntil pH 5,5. Den resulterende blanding ble oppbevart over natten i et kjøleskap. Det dannede faste stoff ble filtrert fra og vasket med 5 ml vann og 5 ml metanol. Reaksjonen gav 6,35 g av produkt 289 med smeltepunkt 280-285 °C (dekomp.).
Trinn 2
Den faste forbindelse 289 (9,5 g, 69 mmol) ble tilsatt forsiktig i tre porsjoner til en oppslemming av litiumaluminiumhydrid (9,5 g, 250 mmol) i 200 ml tørt tetrahydrofuran. Den resulterende varme blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 døgn. Etter avkjøling i isbad ble reaksjonen stanset ved svært forsiktig sekvensiell dråpevis tilsetning av 10 ml vann, etterfulgt av 10 ml 15 % vannløsning av NaOH, deretter 30 ml vann. Det resulterende faste stoff ble filtrert gjennom en pute av celitt og vasket flere ganger med THF. Oljen oppnådd etter fordampning av løsningsmidlet stivnet ved henstand. Reaksjonsblandingen ble renset med flashkromatografi på silikagel ved å anvende 5 % MeOH(NH3)/EtOAc som elueringsmiddel. Dette gav 6,21 g (72 %) av forbindelse 290. LC-MS: m/z = 125 (M + 1).
Trinn 3
Til en suspensjon av 3-amino-4-hydroksymetylpyridin 290 (5,0 g, 40,3 mmol) i 500 ml kloroform ble det tilsatt mangandioksid (29 g, 334 mmol) i én porsjon ved romtemperatur under god omrøring. Etter 2 døgn ble fast stoff filtrert fra gjennom en pute av celitt og vasket med kloroform. Ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk ble det oppnådd 4,2 g (85 %) av forbindelse 291 som et gult, fast stoff.
Trinn 4
En tørr oppløsning av etylisonipekotat (12,5 g, 79,5 mmol) og 3-aminopyridin-4-karboksyaldehyd 291 (3,33 g, 27,3 mmol) i diklormetan (400 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter ble 60 g aktivert 3 Å molekylsil tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 90 minutter, deretter ble 20 g (96,4 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid tilsatt i én porsjon ved romtemperatur. Etter omrøring i 3 døgn ble det faste stoff filtrert fra gjennom en pute av celitt og vasket med diklormetan. Oppløsningen ble omrørt i 15 minutter med 100 ml mettet vannløsning av natriumbikarbonat og deretter skilt fra vannlaget. Det organiske lag ble vasket to ganger til med mettet vannløsning av natriumbikarbonat, deretter med saltlake og tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var dampet av, ble den resulterende olje renset med flashkromatografi på silikagel ved å anvende EtOAc:heksaner:MeOH(NH3) som elueringsmiddel. Denne fremgangsmåten gav 6,8 g (94 %) av forbindelse 292. FAB-MS: m/z = 264(M+ 1).
Trinn 5
Etyl-l-[(3-amino-4-pyridinyl)metyl]-4-piperidinkarboksylat 292 (4,75 g, 18,04 mmol) ble sammen med 1,51 g (36 mmol) litiumhydroksid-monohydrat i 75 ml metanol omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk ble forbindelse 293 oppnådd som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6
4-(2-pyridinylkarbonyl)piperidin 28 (trinn 4 i eksempel 6) (0,3 g, 1,58 mmol), litium-l-[(3-amino-4-pyridinyl)metyl]-4-piperidinkarboksylat 293 (0,34 g, 1,4 mmol), DEC (0,38 g, 2,0 mmol) og HOBT (0,27 g, 2,0 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 10 ml tørt DMF i 2 døgn. Reaksjonen ble stanset med 50 ml 0,5 N vannløsning av NaOH, deretter ble oppløsningen ekstrahert med diklormetan. De
kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat.
Produktet 295 ble isolert ved flashkromatografi på silikagel ved å anvende EtOAc:heksaner:MeOH(NH3) (50:45:5) som elueringsmiddel. Utbytte: 0,27 g (47 %). FAB-MS: m/z = 408 (M + 1).
Trinn 7
l-[[[l-[(3-amino-4-pyridinyl)metyl]-4-piperidinyl]karbonyl]-4-(2-pyridinylkarbonyl)piperidin 295 (0,196 g, 0,48 mmol) og metoksyaminhydroklorid (0,401 g, 4,8 mmol) i 6,0 ml tørt pyridin ble oppvarmet under N2 ved en badtemperatur på 70 °C i 24 timer. Etter å ha fjernet pyridinet under redusert trykk, ble residuet behandlet med mettet vannløsning av natriumbikarbonat. Den resulterende blanding ble ekstrahert flere ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Reaksjonsblandingen ble renset ved å anvende preparativ tynnsjiktskromatografi med silikagel. Platene ble eluert med EtOAc:heksaner:MeOH(NH3) (60:35:5), og produktet 296 ble ekstrahert med 10 % MeOH(NH3)/EtOAc. Utbytte: 0,15 g (71 %). FAB-MS: m/z = 437 (M + 1).
Eksempel 30
Trinn 1
En blanding av 297 (1 g, 10 mmol) i 1:1 vann-dioksan (50 ml) ble behandlet med Et3N (4 ml, 13 mmol) og BOC20 (2,8 g, 13 mmol) ved 4 °C og fikk så varmes opp og ble holdt ved 20 °C i 1 døgn. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i 1:1 vann-etylacetat, og det organiske lag ble kastet. Vannlaget ble
surgjort med 1 N vandig HC1 og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte
organiske faser ble vasket med vann og saltlake, tørket (Na2SC>4) og konsentrert, hvilket gav 298 som et hvitt, fast stoff (1,8 g, 90 %).
Trinn 2
En blanding av 298 (1,8 g, 9 mmol), N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (2,6 g, 27 mmol), EDC1 (5 g, 27 mmol), HOBt (0,1 g, 1 mmol) og DIPEA (12,5 ml, 72 mmol) i DMF (30 ml) ble omrørt ved 20 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum til halve volumet, helt i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med mettet vannløsning av NH4CI, mettet vannløsning av NaHC03, vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket gav 299 som en klar olje (2,1 g, 98 %).
Trinn 3
Til en oppløsning av 2-brompyridin (1,2 ml, 12 mmol) i THF (60 ml) ved - 1 78 °C ble n-BuLi (8 ml av en 1,6 M løsning i heksaner, 12 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ved -78 °C ble det sakte tilsatt en oppløsning av 299 (1 g, 4 mmol) i THF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet ved 60 °C i 1 time. Etter avkjøling til 20 °C ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter,
reaksjonen ble stanset med mettet vannløsning av Na2S04 og tørket med fast Na2S04.
i Blandingen ble filtrert gjennom en plugg av fast Na2S04 og konsentrert i vakuum.
Flashkolonnekromatografi (0-20 % etylacetat-heksaner) gav 300 som en gul olje (0,12 g, 11 %).
Trinn 4
5 Ved å benytte tilsvarende fremgangsmåter som i trinnene 4-7 i eksempel 6, ble forbindelse 301 oppnådd. MS 409 (M + 1).
Ved å benytte tilsvarende fremgangsmåter som beskrevet i eksemplene ovenfor, kan forbindelsene i tabell 2 bli fremstilt.
n
Ved å følge tilsvarende fremgangsmåter som beskrevet i eksemplene ovenfor, kan det ved å anvende startmaterialene opplistet i tabell 3 oppnås forbindelsene angitt i kolonnen "Struktur" i tabell 3. Hver forbindelse i tabell 3 er en blanding av oksim-isomerer, som representert ved w -bindingen mellom oksimnitrogenet og OH-eller OCH3-gruppen. I tabell 3 står "Forb." for forbindelse.
Eksempel 31 Trinn 1
Til en oppløsning av LD A (233 ml, 2,0 M i THF/heptan/etylbenzen, 0,466 mol) i THF (300 ml) ved 0 °C ble en oppløsning av forbindelse 440 (100 g, 0,389 mol) i THF (~ 400 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 1,0 time. Den rød-oransje oppløsning ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og deretter med kanyle overført til en på forhånd avkjølt (0 °C) oppløsning av N-fluorbenzensulfonimid (153 g, 0,485 mol) i tørt THF (~ 600 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 18 timer. Det totale løsningsmiddelvolum ble redusert til omtrentlig en tredjedel, og EtOAc (~ 11) ble tilsatt. Oppløsningen ble vasket gjentatte ganger med vann, 0,1 N vandig HC1, mettet vannløsning av NaHC03 og saltlake. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gav en råvæske. Separering ved flashkromatografi (6:1 heksaner-EtOAc) gav forbindelse 441 (93,5 g, 87 %).
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 4, ble forbindelse 441 omdannet til forbindelse 442.
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble forbindelse 442 omdannet til forbindelse 443.
Trinn 4
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, trinn 5, ble forbindelse 443 omdannet til forbindelse 444.
Trinn 5
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 5, ble forbindelse 5 omdannet til forbindelse 445.
Trinn 6
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 6, ble forbindelse 445 omdannet til forbindelse 446.
I eksemplene ovenfor kan forbindelsen 4-[(E)-(metoksyimino)-2-pyridinyI-metyl]piperidindihydroklorid:
anvendes til å fremstille forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, se f.eks. eksemplene 6 og 28. Fortrinnsvis fremstilles forbindelse 447 av en forbindelse med formel: og av en forbindelse 449 med formel:
R<50> er en alkyl- eller arylgruppe, f er 0-4, R<51> er en alkylgruppe, og Q er en halogengruppe, hvor alkyl-, aryl- og halogengruppene er som definert ovenfor.
Forbindelse 447 kan fremstilles av 448 og 449 ved at:
(a) forbindelsen med formel 449 omdannes til sin Grignard-form (449A): (b) forbindelsen med formel 448 omsettes med forbindelsen med formel 449A slik at det oppnås en forbindelse med formel 450: (c) forbindelsen med formel 450 omsettes med et egnet alkylklorformiat med formel 451 slik at det oppnås en forbindelse med formel 452: (d) det dannes saltet (formel 453): (e) forbindelsen med formel 453 omsettes med et alkoksyamin (NH2OR<51>) eller hydrogenkloridet av dette, slik at det dannes et oksim med formel 454: (f) forbindelsen med formel 454 isomeriseres ved behandling med en sterk syre og samtidig omdannelse til det ønskede salt med formel 454 som er anriket på E-isomer, hvor E-isomeren dominerer over Z-isomeren i et forhold på minst 90:10. Når f= 0, R<51> er metyl, og syren anvendt for isomerisering er HC1 i forbindelsen med formel 454, så er sluttproduktet forbindelsen med formel 447.
Denne fremstilling kan illustreres som følger:
Ved å følge fremgangsmåten ovenfor, kan forbindelse 47 fremstilles som følger:
Omdannelsen av forbindelse 461 til 447 gir overveiende E-isomeren av forbindelse 447 i høy stereokjemisk renhet og høye utbytter. Isomerisering av en blanding av fenylforbindelser ved syrekatalyse er diskutert av T. Zsuzsanna et al., Hung. Magy. Km. Foly., 74( 3) (1968), 116-119.
Fremgangsmåten ovenfor starter med forbindelse 449.1 trinn 1 blir et 4-halogen-l-alkylpiperidin (eller et 4-halogen-l-arylpiperidin) omdannet til sin Grignard-analog (449A) ved å omsette med magnesium. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer fra ca. -10 °C til refluks. Generelt er et hydrokarbonløsningsmiddel som f.eks. toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen og lignende, eller en blanding av de opplistede hydrokarboner sammen med en eter, så som f.eks. en Cs-Cn-alkyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran og lignende, egnet for denne reaksjon. Oppløsningen avkjøles til rundt -10 °C til ca. 10 °C og omsettes med et egnet 2-cyanopyridin (448) i ca. 10-120 minutter. Eksempler på egnede 2-cyanopyridiner er 2-cyanopyridin, 4-metyl-2-cyanopyridin, 4-etyl-2-cyanopyridin, 4-fenyl-2-cyanopyridin og lignende. Det foretrekkes 2-cyanopyridin og 4-metyl-2-cyanopyridin. Grignard-forbindelsen anvendes generelt i 1-4 molarekvivalenter med hensyn til forbindelsen med formel 448, fortrinnsvis i 1-3 molarekvivalenter og typisk i 1,5-2,5 molarekvivalenter. Produktet med formel 450 kan isoleres ved fremgangsmåter som er vel kjent i faget, som f.eks. behandling med en syre (f.eks. HC1), fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran eller etylacetat).
Produktet med formel 450 kan så omsettes med et alkylklorformiat i det neste trinn. Egnede alkylklorformiater er f.eks. metylklorformiat, etylklorformiat, propylklorformiat og lignende, hvor metylklorformiat eller etylklorformiat er foretrukket. Generelt er et hydrokarbonløsningsmiddel som f.eks. toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen og lignende, eller en blanding av et hydrokarbon angitt ovenfor med en eter som f.eks. C5-Ci2-alkyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran og lignende, egnet for denne reaksjon. Generelt foregår reaksjonen ved 25-100 °C, fortrinnsvis 40-90 °C, og typisk 50-80 °C, i 1-5 timer. Etter reaksjonen blir generelt den dannede syre vasket ut og produktet med formel 452 kan isoleres ved ekstrahering med et organisk løsningsmiddel.
Forbindelsen med formel 452 kan så omdannes til det tilsvarende syresalt ved behandling med en syre som f.eks. svovelsyre, saltsyre, trifluoreddiksyre og lignende, generelt i et løsningsmiddel ved temperaturer mellom romtemperatur og reflukstemperaturen for løsningsmidlet. Egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner som f.eks. toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen og lignende. Når det er to nitrogenatomer i forbindelsen med formel 452, vil saltet generelt ha 2 mol syre for hvert mol av forbindelse 452.
Forbindelsen med formel 453 kan så omdannes til et alkyloksim med formel 454 ved å omsette det med et alkoksyamin (eller hydrokloridet av dette), vanligvis i form av en vannløsning. Egnede alkoksyaminer er f.eks. metoksyamin, etoksyamin og lignende. Det foretrekkes metoksyamin. Alkoksyaminet (eller hydrokloridet av dette) anvendes generelt i en mengde fra ca. 1 til ca. 4 molarekvivalenter, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 3 molarekvivalenter, og typisk fra ca. 1 til ca. 2 molarekvivalenter. Generelt blir reaksjonen katalysert med en svak syre som f.eks. eddiksyre, maursyre og lignende, eller blandinger av disse. Det kan tilsettes et koløsningsmiddel som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende, eller blandinger av disse. Produktet med formel 454 vil etter rensing være en blanding av Z- og E-isomerene. Forholdet mellom disse kan bli analysert med hensyn til den stereokjemiske beskaffenhet, ved å anvende teknikker som er vel kjent i faget, som f.eks. HPLC.
Behandling av forbindelsen med formel 454 med en sterk syre under reaksjonsbetingelsene beskrevet nedenfor, vil isbmerisere blandingen av Z- og E-isomerene til overveiende E-isomeren. Generelt kan forbindelsen med formel 454 oppløses i et løsningsmiddel som f.eks. etanol, metanol, isopropanol, n-butanol og lignende, i en eter som f.eks. metyl-tert.-butyleter, tetrahydrofuran og lignende, et hydrokarbon som f.eks. heptan, heksan, toluen og lignende, et nitril som f.eks. acetonitril, benzonitril og lignende, eller blandinger av slike løsningsmidler. Den oppløste forbindelse behandles så med en sterk syre, som f.eks. HC1, HBr, H2S04 og lignende, ved temperaturer i området fra 20 °C til 100 °C i 1-20 timer. Det anvendes generelt fra ca. 1 til ca. 8 molarekvivalenter av syren, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 6 molarekvivalenter, og typisk fra ca. 2 til ca. 4 molarekvivalenter. Opparbeidelse vil typisk danne overveiende syresaltet av E-isomeren av forbindelsen med formel 454, som i virkeligheten er forbindelsen med formel 447, hvor R<51> = metyl, n = 0, og syresaltet er HC1 i 454.
Produktene oppnådd i de forskjellige trinn av fremgangsmåten beskrevet ovenfor, kan isoleres og renses med konvensjonelle teknikker som f.eks. filtrering, rekrystallisering, løsningsmiddelekstrahering, destillasjon, utfelling, sublimering og lignende, slik fagfolk på området er godt fortrolig med. Produktene kan analyseres og/eller renheten kontrolleres med konvensjonelle metoder som f.eks. tynnsjiktskromatografi, NMR, HPLC, smeltepunkt, massespektralanalyse, elementæranalyse og lignende, slik det er vel kjent av fagfolk på området.
Analyse av Hv- reseptorbinding
Kilden for H3-reseptorer i dette forsøk var gjerne fra marsvin. Dyrene veide 400-600 g. Hjernevevet ble homogenisert med en oppløsning av 50 mM Tris, pH 7,5. Konsentrasjonen av vev til slutt i den homogeniserte buffer var 10 % vekt/volum. Homo-genatene ble sentrifugert med 1000 x g i 10 minutter for å fjerne klumper av vev og avfall. De resulterende overliggende væsker ble deretter sentrifugert med 50 000 x g i 20 minutter for å sedimentere membranene, som deretter ble vasket tre ganger i homogenisert buffer (50 000 x g i 20 minutter hver gang). Membranene ble fryst og lagret ved
-70 °C til de skulle brukes.
Alle forbindelser som skulle testes, ble oppløst i DMSO og deretter fortynnet i bindingsbufferen (50 mM Tris, pH 7,5), slik at konsentrasjonen til slutt var 2 ug/ml med 0,1 % DMSO. Membranene (400 ug protein) ble deretter fylt i reaksjons-rørene. Reaksjonen ble startet ved å tilsette 3 nM [<3>H]R-a-metylhistamin (8,8 Ci/mmol) eller 3 nM [<3>H]N<a->metylhistamin (80 Ci/mmol) og fortsatt holdt under inkubasjons-betingelser ved 30 °C i 30 minutter. Bundet ligand ble skilt fra ubundet ligand ved filtrering, og mengden radioaktiv ligand bundet til membranene ble kvantifisert med væskescintillasjonsspektrometri. Alle inkuberinger ble utført i duplikat, og standard-avviket var alltid mindre enn 10 %. Forbindelser som inhiberte mer enn 70 % av den radioaktive ligandens spesifikke binding til reseptoren, ble seriemessig fortynnet for å bestemme K, (nM).
Forbindelser 23, 30, 31, 32, 33,44,45, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 75, 76, 83, 88, 92, 99, 104, 110, 117, 128, 200, 201, 203-215, 217-241, 244-246, 246A, 247-253,253A, 254-273, 275,278,280-282, 287,296, 301-310 og 312-379 hadde en Kj i området fra 0,25 til 370 nM.
Foretrukne forbindelser 23, 30, 31, 32, 33, 50,"53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215, 218, 219, 220, 224, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A, 268-273, 275, 278-281, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-356 og 358-376 hadde en Kj i området fra 0,25 til 33 nM.
De mest foretrukne forbindelser 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 56A, 225, 237, 246A, 253A, 273, 280, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-348, 350-356, 359-372 og 374-376 hadde en Kj i området fra 0,25 til 16 nM.
Den mer foretrukne forbindelse 32 hadde en Kj på 0,83 nM.
De mer foretrukne forbindelser 54, 55,253A, 287 og 320 hadde en K; i området fra 1,05 til 9,75 nM.
Ved fremstilling av farmasøytiske preparater av forbindelsene beskrevet i denne oppfinnelse, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere enten være faste eller flytende. Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, piller, pulverholdige kapsler og stikkpiller. Pulverne og tablettene kan omfatte fra ca. 5 % til ca. 95 % aktiv ingrediens. Egnede faste bærere er kjent i faget, f.eks. magnesium-karbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker og laktose. Tabletter, pulvere, pulverholdige kapsler og piller kan anvendes som doser i fast form som er egnet for oral administrering. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige preparater kan finnes i A. Gennaro (red.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, USA.
Preparater i væskeform innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempelvis kan nevnes oppløsninger i vann eller vann-propylenglykol for parenteral injeksjon eller tilsetning av søtningsstoffer og opasifiserende midler for orale oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Preparater i flytende form kan også innbefatte oppløsninger for intranasal administrasjon.
Aerosolpreparater som er egnet for inhalering, kan innbefatte oppløsninger og faste stoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer som f.eks. en inert komprimert gass, f.eks. nitrogen.
Preparater kan også være i fast form som umiddelbart før bruk er ment å bli omdannet til et preparat i væskeform for enten oral eller parenteral administrasjon. Slike væskeformer innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også tilføres transdermalt. Trans-dermale preparater kan være i form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner og kan være innlemmet i et transdermalt plaster av matrikstype eller reservoartype, slik det er vanlig i faget for dette formål.
Fortrinnsvis administreres forbindelsen oralt.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i form av en enhetsdose. I en slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser av egnet størrelse som inneholder en passende mengde av den aktive komponent, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.
Mengden aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller justeres fra ca. 1 mg til ca. 150 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 75 mg, mer foretrukket fra ca. 1 mg til ca. 50 mg, i henhold til anvendelsen i det enkelte tilfellet.
Den aktuelle dose som tas, kan varieres avhengig av pasientens behov og hvor alvorlig tilstanden som skal behandles er. Bestemmelse av et passende doseringsregime for en bestemt situasjon ligger innen fagkunnskapene på området. Den totale daglige dose kan hensiktsmessig bli delt opp og administrert i porsjoner i løpet av døgnet, etter behov.
Mengden som administreres av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller de farmasøytisk akseptable salter derav, samt frekvensen på administreringen, vil bli regulert i henhold til en bedømmelse foretatt av behandlende lege som tar i betraktning slike faktorer som pasientens alder, tilstand og størrelse, samt hvor alvorlig symptomene som skal behandles er. Et typisk anbefalt daglig doseringsregime for oral administrering kan være i området fra ca. 1 mg/døgn til ca. 300 mg/døgn, fortrinnsvis fra 1 mg/døgn til 75 mg/døgn, delt i 2-4 doser.

Claims (35)

1. Forbindelse, eller er et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, karakterisert ved at forbindelsen har formelen: hvor: (1) R1 er valgt blant (a) fenyl, (b) pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl, pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl og benzopyrazinyl, og (c) C3-C7-sykloalkyl, hvor R<1->gruppene eventuelt er substituert med 1-4 substituenter som er fritt valgt blant (1) halogen, (2) hydroksyl, (3) CrC6-alkoksy, (4) -CF3, (5) -NR<4>R<5>, (6) fenyl, (7) C,-C6-alkyl, eller (8) (CH3)2NS(0)2, eller (
2) R<1> og X danner sammen en gruppe valgt blant (
3) X er valgt blant =C(0), =C(NOR<3>), =C(NNR<4>R<5>), hvor R fyn er hydrogen, (
4) M<1> er karbon, (
5) M<2>erN, (6) M<3> er C eller N, og M<4> er N, (7) Yer=C(0), (8) Z er en Ci-C6-alkylgruppe, (9) R<2> er pyridyl, pyrimidyl, pyridyl-N-oksid, furanyl, tiazolyl, pyridazinyl, pyrazolyl, oksazolyl, tienyl, pyrolyl, tiadiazolyl, benzotienyl eller oksadiazolyl, og hver av disse er eventuelt substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant: halogen, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, -NR<4>R<5>, -CH2NR<4>R<5> og -(N)C(NR<4>R5)2, (10) R<3> er valgt blant (a) hydrogen, (b) C,-C6-alkyl, (c) fenyl, (d) fenyHQ-CVaikyl), (e) -(CH2)e-C(0)OR<4>, (f) -(CH2)e-C(0)R<30>, hvor R<30> er en heterosyklo-alkylgruppe valgt blant morfolinyl og pyrrolidinyl, og (g) -CH2CF3, hvor det nevnte fenyl og fenyIdelen av fenyl-(Ci-C6-alkyl) eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt blant halogen og -CF3, (11) R<4> er valgt blant hydrogen og CrC6-alkyl, (12) R<5> er valgt blant hydrogen, C i -C6-alkyl og -C(0)2R<4>, (13) eller R<4> og R<5> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolinylring, (14) R<6> er halogen, (15)R1<2> er valgt blant alkyl, hydroksyl og fluor, (16)R1<3> er valgt blant alkyl, hydroksyl og fluor, (17) a er 0 eller 1, (18) b er 0 eller 1, (19) c er 0 eller 1, (20) e er 1, (21) mer 2, (22) n er 2, og (23) p er 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl er valgt blant: halogen og Ci-C6-alkyl, (C) usubstituert pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl, pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl og benzopyrazinyl, (D) substituert pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl, pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl eller benzopyrazinyl, og (E) R<1> sammen med X danner: Forbindelse ifølge krav 2, hvor R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl er valgt blant: (1) halogen, (2) alkyl og (3) alkyl substituert med halogen, (C) heteroaryl valgt blant pyridyl, tienyl, pyrimidinyl, tiazolyl og pyridyl-N-oksid, (D) alkylsubstituert tiazolyl, og (E) når R<1> er kombinert med X, så er gruppen: hvor c er 0 eller 1, og når c er 1, er R<6> halogen. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl uavhengig av hverandre er valgt blant klor, fluor og trifluormetyl, (C) heteroaryl valgt blant (D) substituert heteroaryl med formelen: (E) når R<1> er kombinert med X, så er gruppen: hvor c er 0 eller 1, og når c er 1, er R<6> fluor. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl uavhengig av hverandre er valgt blant klor, fluor og trifluormetyl, (C) pyridyl, og (D) substituert heteroaryl med formelen: (E) når R<1> er kombinert med X, så er gruppen: hvor c er 0 eller 1, og når c er 1, er R<6> fluor.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R<1> er pyridyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R<1> er
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er =C(NOR<3>), og R<3> er valgt blant H og Ci-C6-alkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R<3> er valgt blant H, metyl og etyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9, hvor R<3> er metyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: M er karbon, c er 0 eller 1, og når c er 1 så er R<6> halogen, og Z er CrC3-alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Z er
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<2> er pyridyl, pyrimidyl, pyridyl-N-oksid eller pyridazinyl.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvor R<2> er valgt blant pyridyl, pyridyl substituert med -NR<4>R<5>, pyrimidinyl og pyrimidinyl substituert med -NR<4>R5.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor R<2> er pyridyl substituert med -NH2, eUer pyrimidinyl substituert med -NH2.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R<2> er
17. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<4> er H eller metyl, R<5> er H eller metyl, R<12 >er hydroksy eller fluor, og R<13> er hydroksy eller fluor.
18. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: (1) R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl er valgt blant: halogen og CpCé-alkyl, (C) usubstituert pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl, pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl eller benzopyrazinyl, (D) substituert pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl, pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl eller benzopyrazinyl, og (E) R<1> sammen med X danner: (2) Xer=C(NOR<3>), (3) Z er CrC3-aIkyl, og (4) R er pyridyl, pyrimidyl, pyridyl-N-oksid eller pyridazinyl.
19. Forbindelse ifølge krav 16, hvor: (1) R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl er valgt blant: (1) halogen, (2) alkyl og (3) alkyl substituert med halogen, (C) heteroaryl valgt blant pyridyl, tienyl, pyrimidinyl, tiazolyl og pyridyl-N-oksid, (D) alkylsubstituert tiazolyl, og (E) når R<1> er kombinert med X, så er gruppen: hvor c er 0 eller 1, og når c er 1, er R<6> halogen, og (2) R er valgt blant H, metyl og etyl.
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R er og M<3> er karbon.
21. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt blant:
22. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt blant:
23. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
24. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
25. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
26. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
27. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
28. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
29. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
30. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
31. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-30, for tilvirkning av et medikament for behandling av allergi, allergiinduserte luftveisresponser, kongestion, kardiovaskulær sykdom, sykdommer i fordøyelseskanalen, hyper- og hypomotilitet og sur sekresjon i fordøyelseskanalen, fedme, søvnforstyrrelser, forstyrrelser i sentralnervesystemet, oppmerksomhetssvikt - hyperaktivitetsforstyrrelser, hypo- og hyperaktivitet i sentralnervesystemet, Alzheimers sykdom, schizofreni og migrene.
32. Anvendelse ifølge krav 31, hvor allergiinduserte luftveisresponser blir behandlet.
3 3. Anvendelse ifølge krav 31, hvor allergi eller nasalstenose blir behandlet.
34. Anvendelse ifølge krav 31, hvor fedme blir behandlet.
35. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 27, for tilvirkning av et medikament for behandling av fedme.
NO20031744A 2000-10-17 2003-04-15 Piperidinforbindelser og anvendelse derav NO325997B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24090100P 2000-10-17 2000-10-17
PCT/US2001/032151 WO2002032893A2 (en) 2000-10-17 2001-10-15 Piperidine compounds as anti-allergic

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031744D0 NO20031744D0 (no) 2003-04-15
NO20031744L NO20031744L (no) 2003-06-14
NO325997B1 true NO325997B1 (no) 2008-09-01

Family

ID=22908389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031744A NO325997B1 (no) 2000-10-17 2003-04-15 Piperidinforbindelser og anvendelse derav

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6720328B2 (no)
EP (2) EP1326858B1 (no)
JP (2) JP4093859B2 (no)
KR (1) KR100567266B1 (no)
CN (2) CN1243751C (no)
AR (1) AR035497A1 (no)
AT (2) ATE420863T1 (no)
AU (2) AU1535502A (no)
BR (1) BR0114754A (no)
CA (1) CA2424664C (no)
CY (2) CY1105227T1 (no)
DE (2) DE60115937T2 (no)
DK (2) DK1326858T3 (no)
EC (1) ECSP034559A (no)
ES (2) ES2320008T3 (no)
HK (2) HK1052935B (no)
HU (1) HUP0303835A3 (no)
IL (1) IL155031A0 (no)
MX (1) MXPA03003529A (no)
NO (1) NO325997B1 (no)
NZ (1) NZ524857A (no)
PE (1) PE20020507A1 (no)
PL (1) PL361978A1 (no)
PT (1) PT1571145E (no)
RU (2) RU2301231C2 (no)
SI (1) SI1326858T1 (no)
SK (1) SK4672003A3 (no)
TW (2) TWI258474B (no)
WO (1) WO2002032893A2 (no)
ZA (1) ZA200302521B (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020507A1 (es) * 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
GB2373186A (en) * 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
AU2002244271A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Pharmacopeia, Inc. Non-imidazole compounds as histamine h3 antagonists
AR036881A1 (es) * 2001-10-15 2004-10-13 Schering Corp Un proceso para la preparacion de 4-(piperidil)(2-piridil)metanona-(e)-o-metiloxima y sales
US7105505B2 (en) 2002-04-18 2006-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
AR040406A1 (es) 2002-04-18 2005-04-06 Schering Corp Antagonistas de histamina h3 de benzimidazolona
EP1539742B1 (en) * 2002-06-24 2006-11-08 Schering Corporation Indole derivatives useful as histamine h3 antagonists
EP2194058B1 (en) 2002-09-04 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
CA2512899A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US20050090527A1 (en) * 2003-01-28 2005-04-28 Schering Corporation Combination of H1, H3 and H4 receptor antagonists for treatment of allergic and non-allergic pulmonary inflammation, congestion and allergic rhinitis
PL1615909T3 (pl) 2003-04-23 2009-01-30 Glaxo Group Ltd Pochodne piperazyny i ich zastosowanie w leczeniu chorób neurologicznych i psychicznych
EP1646620B1 (en) * 2003-07-18 2007-08-15 Glaxo Group Limited Substituted piperidines as histamine h3 receptor ligands
MX2007001561A (es) * 2004-08-04 2007-04-16 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende pleconaril para tratamiento de enfermedades de vias aereas.
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE602006010864D1 (de) * 2005-06-20 2010-01-14 Schering Corp Kohlenstoffgebundene substituierte piperidine und derivate daraus als histamin-h3-antagonisten
KR20080021082A (ko) 2005-06-20 2008-03-06 쉐링 코포레이션 히스타민 ｈ3 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체
EP1931665A1 (en) * 2005-09-20 2008-06-18 Schering Corporation 1-[[1-[(2-amin0-6-methyl-4-pyridinyl)methyl]-4-flu0r0-4-piperidinyl,]carbonyl]-4-[2-(2-pyridinyl)-3h-imidaz0[4, 5-b]pyridin-3-yl]piperidine useful as histamine h3 antagonist
AU2006331770A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
WO2007075688A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine h3 antagonists
JP2009521448A (ja) * 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ
EP1965862A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 Schering Corporation Combination of an h3 antagonist/inverse agonist and an appetite suppressant
PE20071320A1 (es) 2006-01-18 2007-12-29 Schering Corp Moduladores de receptores cannabinoides
JP2010520199A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 シェーリング コーポレイション ピペリジン誘導体およびその使用方法
KR20100051625A (ko) * 2007-06-28 2010-05-17 인터벳 인터내셔널 비.브이. Ｃｂ1 길항제로서의 치환된 피페라진
WO2009052068A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Sanofi-Aventis Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof
RU2477719C2 (ru) * 2007-10-17 2013-03-20 Санофи-Авентис Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их терапевтическое применение
KR20100072077A (ko) * 2007-10-17 2010-06-29 사노피-아벤티스 치환된 ｎ­페닐­비피롤리딘 카복스아미드 및 이의 치료적 용도
EP2205558B1 (en) * 2007-10-17 2012-07-25 Sanofi Substituted n-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof as histamine h3 receptor modulators
US8383657B2 (en) * 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
US20090221648A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-03 Abbott Laboratories Compositions for treatment of cognitive disorders
ES2590604T3 (es) 2008-01-04 2016-11-22 Schabar Research Associates Llc Composición que comprende un analgésico y un antihistamínico
EP2318388A2 (en) 2008-07-23 2011-05-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
CA2739491A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Schering Corporation Azine derivatives and methods of use thereof
EP2379564A1 (en) 2008-12-19 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010071822A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Schering Corporation Piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
DK2421852T3 (da) * 2009-04-22 2014-08-18 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatiske og aromatiske piperazinylazetidinylamider som monoacylglycerollipaseinhibitor
US20120171126A1 (en) 2009-06-16 2012-07-05 Purakkattle Biju J NOVEL [3,2-c] HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US8785440B2 (en) 2009-09-04 2014-07-22 Biogen Idec Ma, Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN102712626B (zh) * 2010-01-22 2014-09-17 大鹏药品工业株式会社 具有pgds抑制作用的哌嗪化合物
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
CN105315267B (zh) * 2014-07-30 2019-06-04 江苏恩华药业股份有限公司 一种酰胺类衍生物及其应用
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
SI3310760T1 (sl) 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
CN110049976A (zh) 2016-07-21 2019-07-23 比奥根Ma公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的琥珀酸盐形式和组合物
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
CN110105263A (zh) * 2019-05-13 2019-08-09 常州大学 一种阿米卡星中间体的合成方法
WO2022015784A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Schabar Research Associates Llc Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn
US11324727B2 (en) 2020-07-15 2022-05-10 Schabar Research Associates, Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR920701167A (ko) 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
US5633250A (en) 1991-12-18 1997-05-27 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
US5807872A (en) 1992-12-16 1998-09-15 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring
JPH07121939B2 (ja) 1991-12-18 1995-12-25 シェリング・コーポレーション 窒素含有４または５員複素環で置換されたイミダゾリルまたはイミダゾイルアルキル化合物
HUT74386A (en) 1993-11-15 1996-12-30 Schering Corp Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
NZ323543A (en) * 1995-11-17 1999-06-29 Hoechst Marion Roussel Inc Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidine derivatives useful for the treatment of allergic diseases
CN1152682C (zh) 1996-08-16 2004-06-09 先灵公司 用组胺受体拮抗剂组合物制备治疗上呼吸道变态反应的药物的用途
US5869479A (en) 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
US5990147A (en) 1997-11-07 1999-11-23 Schering Corporation H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
US6034251A (en) 1997-11-07 2000-03-07 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles
IL135729A0 (en) * 1997-11-07 2001-05-20 Schering Corp H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
CN1329490A (zh) * 1998-10-09 2002-01-02 先灵公司 用于治疗变应性疾病的组合物和方法
US6100279A (en) 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
PE20020507A1 (es) * 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
AU2002244271A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Pharmacopeia, Inc. Non-imidazole compounds as histamine h3 antagonists
AR040406A1 (es) * 2002-04-18 2005-04-06 Schering Corp Antagonistas de histamina h3 de benzimidazolona
US7105505B2 (en) * 2002-04-18 2006-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
EP1539742B1 (en) * 2002-06-24 2006-11-08 Schering Corporation Indole derivatives useful as histamine h3 antagonists
WO2004069338A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Schering Corporation Use of combinations of h1 and h3 histamine receptor antagonists for the preparation of a medicament for the treatment of allergic skin and allergic ocular conditions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002032893A2 (en) 2002-04-25
CY1110262T1 (el) 2015-01-14
MXPA03003529A (es) 2003-08-07
HK1052935A1 (en) 2003-10-03
HUP0303835A3 (en) 2009-08-28
PT1571145E (pt) 2009-04-07
CY1105227T1 (el) 2010-03-03
CN1469873A (zh) 2004-01-21
RU2007104096A (ru) 2008-08-10
PE20020507A1 (es) 2002-06-25
HUP0303835A2 (hu) 2004-03-01
NO20031744L (no) 2003-06-14
SI1326858T1 (sl) 2006-04-30
TWI292399B (en) 2008-01-11
US20030045519A1 (en) 2003-03-06
AU2002215355B2 (en) 2006-09-14
BR0114754A (pt) 2003-07-01
TWI258474B (en) 2006-07-21
PL361978A1 (en) 2004-10-18
CN1803795A (zh) 2006-07-19
TW200510368A (en) 2005-03-16
ES2320008T3 (es) 2009-05-18
US20040097513A1 (en) 2004-05-20
AU1535502A (en) 2002-04-29
ES2250500T3 (es) 2006-04-16
DE60115937T2 (de) 2006-06-29
SK4672003A3 (en) 2003-11-04
ECSP034559A (es) 2003-06-25
DE60137461D1 (de) 2009-03-05
AR035497A1 (es) 2004-06-02
KR20030036931A (ko) 2003-05-09
ZA200302521B (en) 2004-06-30
ATE312833T1 (de) 2005-12-15
CN1243751C (zh) 2006-03-01
HK1052935B (zh) 2006-05-19
JP2004511553A (ja) 2004-04-15
KR100567266B1 (ko) 2006-04-03
RU2301231C2 (ru) 2007-06-20
CN1803795B (zh) 2010-05-12
NZ524857A (en) 2004-12-24
DK1326858T3 (da) 2006-05-08
EP1326858B1 (en) 2005-12-14
EP1571145A1 (en) 2005-09-07
DK1571145T3 (da) 2009-05-04
HK1081182A1 (en) 2006-05-12
EP1571145B1 (en) 2009-01-14
EP1326858A2 (en) 2003-07-16
JP4093859B2 (ja) 2008-06-04
IL155031A0 (en) 2003-10-31
CA2424664C (en) 2008-12-23
WO2002032893A3 (en) 2002-08-22
US20080119487A1 (en) 2008-05-22
US7300941B2 (en) 2007-11-27
NO20031744D0 (no) 2003-04-15
US6720328B2 (en) 2004-04-13
ATE420863T1 (de) 2009-01-15
JP2007145866A (ja) 2007-06-14
DE60115937D1 (de) 2006-01-19
CA2424664A1 (en) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325997B1 (no) Piperidinforbindelser og anvendelse derav
AU2002215355A1 (en) Piperidine compounds as anti-allergic
BR112020015509A2 (pt) macrociclos como moduladores de regulador da condutância transmembrana da fibrose cística, composições farmacêuticas dos mesmos, sua utilização no tratamento da fibrose cística, e processo para sua produção
US9682939B2 (en) Compositions and methods for modulating farnesoid X receptors
US11883393B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
US20040019099A1 (en) Indole derivatives useful as histamine H3 antagonists
JP2019523266A (ja) 医薬化合物
MX2014005638A (es) Moduladores del receptor mas acoplado a la proteina g y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
WO2020006233A1 (en) Immunomodulatory compounds
TW200902513A (en) New pyridine analogues
US20070117847A1 (en) N-(3-(4-Substituted-1-piperiding1)-1-phenylpropyl) substituted sulfonamides as NK-3 receptor antagonists
AU2006252027A1 (en) Piperidine compounds as anti-allergic

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees