NO325997B1 - Piperidinforbindelser og anvendelse derav - Google Patents
Piperidinforbindelser og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO325997B1 NO325997B1 NO20031744A NO20031744A NO325997B1 NO 325997 B1 NO325997 B1 NO 325997B1 NO 20031744 A NO20031744 A NO 20031744A NO 20031744 A NO20031744 A NO 20031744A NO 325997 B1 NO325997 B1 NO 325997B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound according
- mmol
- pyridyl
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 168
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 66
- -1 pyrrazolyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008369 airway response Effects 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 7
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 6
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 4
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 4
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 4
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XGHOVGYJHWQGCC-UHFFFAOYSA-N carebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XGHOVGYJHWQGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950010123 carebastine Drugs 0.000 description 4
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 4
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 4
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 4
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 3
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 3
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 3
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 3
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane;hydrate Chemical compound O.OC.C1CCOC1 SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 3
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- LQAWSWUFSHYCHP-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=NC(C#N)=C1 LQAWSWUFSHYCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)-N-[5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=NC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC2=C(OCCN2C(C)C)C(=C1)F YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USCSJAIWXWYTEH-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propoxy]-3,4-dimethylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C)=C(C)C(=O)OC=2C=C1OCCCN(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 USCSJAIWXWYTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 2
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 2
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 2
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 2
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 2
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 2
- 229950009470 noberastine Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010674 picumast Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 2
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- VXHFPFMVXWCZLH-UHFFFAOYSA-N (3-aminopyridin-4-yl)methanol Chemical compound NC1=CN=CC=C1CO VXHFPFMVXWCZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N (4as,7r,8as)-9,9-dimethyltetrahydro-4h-4a,7-methanobenzo[c][1,2]oxazireno[2,3-b]isothiazole 3,3-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@@]32C[C@@H]2C(C)(C)[C@]13CC2 GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical group C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WRMFKBTYTSCWNQ-BXHFOUFMSA-N (e)-n-methoxy-1-piperidin-4-yl-1-pyridin-2-ylmethanimine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=NC=1C(=N/OC)/C1CCNCC1 WRMFKBTYTSCWNQ-BXHFOUFMSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSIWRNNXMDBVGX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC=NC(C#N)=C1 WSIWRNNXMDBVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXLINXBIWJYFNR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 TXLINXBIWJYFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N N(tele)-methylhistamine Chemical compound CN1C=NC(CCN)=C1 FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- GXXWEISGDKFBFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(3-aminopyridin-4-yl)methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=NC=C1N GXXWEISGDKFBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000006379 fluoropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006377 halopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- MPDSZTHMMPZKKK-UHFFFAOYSA-M lithium;1-[(3-aminopyridin-4-yl)methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound [Li+].NC1=CN=CC=C1CN1CCC(C([O-])=O)CC1 MPDSZTHMMPZKKK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine Chemical compound CCON AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- RYSUBUJIGPJSFC-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1CCNCC1 RYSUBUJIGPJSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CC=N1 CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSABZBUTDSWMJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 SJSABZBUTDSWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
IWO 95/14007 beskrives H3-reseptorantagonister av imidazoltype.
I WO 99/24405 beskrives H3-reseptorligander av imidazoltype.
I US 5 869 479 beskrives preparater for behandling av symptomer på
allergisk rhinitt ved å anvende en kombinasjon av minst én histamin-Hi-reseptoranta-
gonist og minst én histamin-H3-reseptorantagonist.
Når det gjelder fagets interesse for forbindelser som påvirker H3-reseptorer,
ville nye forbindelser som er antagonister for H3-reseptorer være et velkomment bidrag i faget. Denne oppfinnelsen innebærer et slikt bidrag.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse, eller er et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som er kjennetegnet ved at forbindelsen har formelen:
hvor:
(1) R1 er valgt blant
(a) fenyl,
(b) pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl,
pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl og benzopyrazinyl, og
(c) C3-C7-sykloalkyl,
hvor R<1->gruppene eventuelt er substituert med 1-4 substituenter som er fritt valgt blant (1) halogen,
(2) hydroksyl,
(3) CrC6-alkoksy,
(4) -CF3,
(5) -NR<4>R<5>,
(6) fenyl,
(7) C,-C6-alkyl, eller
(8) (CH3)2NS(0)2, eller
(2) R<1> og X danner sammen en gruppe valgt blant
(3) X er valgt blant =C(0), =C(NOR<3>), =C(NNR<4>R<5>),
hvor R er hydrogen,
(4) M<1> er karbon,
(5) M<2>erN,
(6) M<3> er C eller N, og M<4> er N,
(7) Yer=C(0),
(8) Z er en Ci-C6-alkylgruppe,
(9) R2 er pyridyl, pyrimidyl, pyridyl-N-oksid, furanyl, tiazolyl, pyridazinyl, pyrazolyl, oksazolyl, tienyl, pyrolyl, tiadiazolyl, benzotienyl eller oksadiazolyl, og hver av disse er eventuelt substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant: halogen, Ci-C6-alkyl, C,-C6-alkoksy, -NR<4>R<5>, -CH2<N>R<4>R<5> og -(N)C(NR<4>R<5>)2, (10) R3 er valgt blant (a) hydrogen,
(b) C,-C6-alkyl,
(c) fenyl,
(d) fenyl-(C,-C6-alkyl),
(e) -(CH2)e-C(0)OR<4>,
(f) -(CH2)e-C(0)R<30>, hvor R<30> er en heterosyklo-alkylgruppe valgt blant morfolinyl og pyrrolidinyl, og (g) -CH2CF3,
hvor det nevnte fenyl og fenyldelen av fenyl-(Ci-C6-alkyl) eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt blant halogen og -CF3,
(11) R<4> er valgt blant hydrogen og C i -C6-alky 1,
(12) R<5> er valgt blant hydrogen, CrC6-alkyl og
-C(0)2R<4>, (13) eller R<4> og R<5> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolinylring,
(14) R<6> er halogen,
(15)R1<2> er valgt blant alkyl, hydroksyl og fluor,
(16)R1<3> er valgt blant alkyl, hydroksyl og fluor,
(17) a er 0 eller 1,
(18) b er 0 eller 1,
(19) c er 0 eller 1,
(20) e er 1,
(21) . mer2,
(22) n er 2, og
(23) p er 2.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for tilvirkning av et medikament for behandling av allergi, allergiinduserte luftveisresponser, kongestion, kardiovaskulær sykdom, sykdommer i fordøyelseskanalen, hyper- og hypomotilitet og sur sekresjon i fordøyelseskanalen, fedme, søvnforstyrrelser, forstyrrelser i sentralnervesystemet, oppmerksomhetssvikt - hyperaktivitetsforstyrrelser, hypo- og hyperaktivitet i sentralnervesystemet, Alzheimers sykdom, schizofreni og migrene.
Forbindelsen definert i krav 27 kan anvendes for tilvirkning av et medikament for behandling av fedme.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Slik de anvendes her, har følgende begreper følgende meninger, så sant annet ikke er angitt: alkyl (innbefattende alkyldelene i alkoksy og alkylaryl) representerer rette og forgrenede karbonkjeder og inneholder fra 1 til 20 karbonåtomer, fortrinnsvis 1-6 karbonatomer; alkylaryl representerer en alkylgruppe som definert ovenfor, bundet til en arylgruppe som definert nedenfor, hvor arylgruppen er bundet til resten av molekylet; aryl (innbefattende aryldelen i alkylaryl) representerer en karbosyklisk gruppe som inneholder fra 6 til 15 karbonatomer, og som har minst én aromatisk ring (f.eks. at aryl er en fenylring), hvor alle tilgjengelige substituerbare karbonatomer i karboksylgruppen kan være mulige bindingspunkter; arylalkyl representerer en arylgruppe som definert ovenfor, bundet til en alkylgruppe som definert ovenfor, hvor alkylgruppen er bundet til resten av molekylet; sykloalkyl representerer mettede karbosykliske ringer med fra 3 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 7 karbonatomer; halo (halogen) representerer fluor, klor, brom og jod; heteroaryl representerer sykliske grupper som har minst ett heteroatom valgt blant O, S og N, hvor heteroatomet avbryter en karbosyklisk ringstruktur og har et tilstrekkelig antall delokaliserte rc-elektroner til å gi en aromatisk karakter, hvor de aromatiske, heterosykliske grupper fortrinnsvis inneholder fra 2 til 14 karbonatomer, og eksempler innbefatter isotiazolyl, isoksazolyl, furazanyl, triazolyl, tiazolyl, tienyl, furanyl (furyl), pyrrolyl, pyrazolyl, pyranyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl (f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl), pyridyl-N-oksid (f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl-N-oksid), triazinyl, pteridinyl, indolyl (benzopyrrolyl), pyridopyrazinyl, isokinolinyl, kinolinyl, kinoksolinyl, naftyridinyl, hvor pyridyl-N-oksid kan være representert med
heterosykloalkyl representerer en mettet, karbosyklisk ring som inneholder fra 3 til 15 karbonatomer, fortrinnsvis fra 4 til 6 karbonatomer, hvor den karbosykliske ring er avbrutt med 1 til 3 heterogrupper valgt blant -O-, -S- og -NR<40->, hvor R<40 >representerer CrC6-alkyl, arylalkyl, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4> eller -C(0)N(R<45>)2 (hvor R<45> er som definert ovenfor, og begge R<45> er valgt uavhengig av den andre), hvor eksempler innbefatter, men ikke er begrenset til, 2- eller 3-tetrahydropyranyl, 2- eller 3-tetrahydro-tienyl, 2-, 3- eller 4-piperidinyl, 2- eller 3-pyrrolidinyl, 2- eller 3-piperizinyl, 2- eller 4-dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, 1,3,5-tritianyl, pentametylensulfid, perhydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, trimetylenoksid, azetidinyl, 1-azasykloheptanyl, 1,3-ditianyl, 1,3,5-trioksanyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, 1,4-tioksanyl, og 1,3,5-heksahydrotriazinyl, tiazolidinyl, tetrahydropyranyl;
lavere alkyl representerer en alkylgruppe, som definert ovenfor, og som omfatter fra 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer;
lavere alkoksy representerer en alkoksygruppe hvor alkylgruppen omfatter fra 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer;
=C(0)- representerer
=C(NOR<3>)- representerer hvor (1) representerer en blanding av oksimisomerer, (2) representerer én geometrisk isomer av oksimet hvor gruppen -OR<3> er på samme side av dobbeltbindingen som gruppen til venstre for karbonatomet, (3) representerer én geometrisk isomer av oksimet hvor gruppen -OR er på samme side av dobbeltbindingen som gruppen til høyre for karbonatomet, og (1) kan også være representert som =C(NNR<4>R<5>) representerer og representerer en blanding av isomerene -(N)C(NR<4>R<5>)2 representerer v—/ i strukturen representerer et nitrogenatom som er lokalisert i ett av de fire ikke-kondenserte posisjoner på ringen, dvs. posisjon 1,2, 3 eller 4 angitt nedenfor
AcOH representerer eddiksyre,
t-BOC representerer t-butyloksykarbonyl,
Ci/mmol representerer curie/mmol (et mål for spesifikk aktivitet), m-CPBA representerer m-klorperbenzosyre,
CSA representerer kamfersulfonsyre,
CBZ representerer karbonylbenzyloksy (-C(0)OCH2C6H5), DBU representerer l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en,
DBN representerer l,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en,
DCC representerer disykloheksylkarbodiimid,
Dibal-H representerer diisobutylaluminiumhydrid,
DIPEA representerer N,N-diisopropyletylamin,
DMAP representerer 4-(dimetylamino)pyridin,
DEC representerer 2-dietylaminoetylklorid-hydroklorid,
DMF representerer dimetylformamid,
EDC1 representerer l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, EtOAc representerer etylacetat,
EtOH representerer etanol,
FMOC representerer 9-fluorenylmetoksykarbonyl,
HOBT representerer 1-hydroksybenzotriazol,
HPLC representerer høyytelsesvæskekromatografi,
HRMS representerer høyoppløsningsmassespektrometri,
Ki representerer inhiberingskonstanten for substrat-reseptorkompleks, LAH representerer litiumaluminiumhydrid,
LDA representerer litiumdiisopropylamid,
LRMS representerer lavoppløsningsmassespektrometri,
MeOH representerer metanol,
NaBH(OAc)3 representerer natriumtriacetoksyborhydrid,
NaBH4 representerer natriumborhydrid,
NaBH3CN representerer natriumcyanoborhydrid,
NaHMDS representerer natr iumheksametyldisilylazid,
nM representerer nanomolar,
pA2 representerer -logEC50, som definert av J. Hey, Eur. J. Pharmacol.
(1995), vol. 294, 329-335,
PCC representerer pyridinklorkromat,
PyBOP representerer benzotriazol-l-yloksy-trispyrrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat,
TEMPO representerer 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloksy, fritt radikal, TFA representerer trifluoreddiksyre,
TMAD representerer N,N,N^N'-te1rametylazodikarboksamid,
TMEDA representerer tetrametyletylendiamin,
Tr representerer trifenylmetyl,
Tris representerer tris(hydroksymetyl)aminometan, og
p-TsOH representerer p-toluensulfonsyre.
Også som anvendt her, betyr vanligvis "øvre luftveier" det øvre respirasjonssystem, dvs. nese, strupe og tilhørende strukturer.
Også som anvendt her, betyr generelt en "effektiv mengde" en terapeutisk effektiv mengde.
Linjer tegnet inn i ringene angir at den antydede binding kan være bundet til hvilken som helst av de substituerbare karbonatomer i ringen.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige isomerer (f.eks. enantiomere, diastereoisomere og geometriske former). Oppfinnelsen tar i betraktning alle slike isomerer, både i ren form og i blanding, innbefattende racemiske blandinger. Enolformer er også innbefattet.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er ligander for histamin-H3-reseptoren. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også beskrives som antagonister for H3-reseptoren eller som H3-antagonister.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er basiske og danner farmasøytisk akseptable salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for slik saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og andre mineralsyrer og karboksylsyrer som er vel kjent av fagfolk på området. Saltene fremstilles ved å bringe den frie base i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å danne et salt på konvensjonell måte. Den frie base kan bli regenerert ved å behandle saltet med en egnet fortynnet basisk vannløsning, slik som en fortynnet vannløsning av natriumhydroksid, kaliumkarbonat, ammoniakk eller natriumbikarbonat. Den frie base skiller seg noe fra det korresponderende salt med hensyn til bestemte fysiske egenskaper, slik som løselighet i polare løsningsmidler, men for øvrig er saltene likeverdige med de korresponderende frie baser når det gjelder hensikten med denne oppfinnelse.
Forbindelsene med formel I kan eksistere i usolvatiserte likeså vel som i solvatiserte former, innbefattende hydratformer, f.eks. hemihydrat. Generelt er de solvatiserte former som er solvatisert med farmasøytisk akseptable løsningsmidler som vann, etanol og lignende, likeverdige med de usolvatiserte former når det gjelder hensikten med denne oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan bli kombinert med en Hi-reseptorantagonist (dvs. forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan bli kombinert med en Hrreseptorantagonist i et farmasøytisk preparat, eller forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan bli administrert sammen med Hrreseptorantagonist).
Et stort antall kjemiske stoffer er kjent for å ha aktivitet som histamin Hr reseptorantagonist. Mange av de anvendelige forbindelser kan bli klassifisert som etanolaminer, etylendiaminer, alkylaminer, fenotiaziner eller piperidiner. Representative Hrreseptorantagonister innbefatter, uten begrensning, astemizol, azatadin, azelastin, akrivastin, bromfeniramin, cetirizin, klorfeniramin, klemastin, cyklizin, karebastin, cyproheptadin, karbinoksamin, deskarboetoksyloratadin (også kjent som SCH-34117), difenhydramin, doksylamin, dimetinden, ebastin, epinastin, efletirizin, fexofenadin, hydroksyzin, ketotifen, loratadin, levokabastin, meklizin, mizolastin, mekitazin, mianserin, noberastin, norastemizol, picumast, pyrilamin, prometazin, terfenadin, tripelennamin, temelastin, trimeprazin og triprolidin. Andre forbindelser kan lett undersøkes med kjente metoder for å bestemme aktiviteten overfor Hpreseptorer, innbefattende spesifikk blokade av kontraktilresponsen for histamin hos isolert marsvinileum. Se f.eks. WO 98/06394, offentliggjort 19. februar 1998.
Når en forbindelse med formel I kombineres med en effektiv mengde av en Hj-reseptorantagonist, kan Hi-reseptorantagonisten velges blant astemizol, azatadin, azelastin, akrivastin, bromfeniramin, cetirizin, klorfeniramin, klemastin, cyklizin, karebastin, cyproheptadin, karbinoksamin, deskarboetoksyloratadin, difenhydramin, doksylamin, dimetinden, ebastin, epinastin, efletirizin, fexofenadin, hydroksyzin, ketotifen, loratadin, levokabastin, meklizin, mizolastin, mekitazin, mianserin, noberastin, norastemizol, picumast, pyrilamin, prometazin, terfenadin, tripelennamin, temelastin, trimeprazin og triprolidin.
Når en forbindelse med formel I kombineres med en effektiv mengde av en Hi-reseptorantagonist, kan også Hi-reseptorantagonisten velges blant astemizol, azatadin, azelastin, bromfeniramin, cetirizin, klorfeniramin, klemastin, karebastin, deskarboetoksyloratadin,difenhydramin, doksylamin, ebastin, fexofenadin, loratadin, levokabastin, mizolastin, norastemizol og terfenadin.
Når en forbindelse med formel I kombineres med en effektiv mengde av en Hi-reseptorantagonist, kan Hi-reseptorantagonisten velges blant azatadin, bromfeniramin, cetirizin, klorfeniramin, karebastin, deskarboetoksyloratadin (også kjent som SCH-34117), difenhydramin, ebastin, fexofenadin, loratadin og norastemizol.
Når en forbindelse med formel I kombineres med en effektiv mengde av en Hi-reseptorantagonist, kan Hi-reseptorantagonisten være loratadin, deskarboetoksyloratadin, fexofenadin eller cetirizin.
I det tilfellet at det anvendes en kombinasjon av en forbindelse med formel I (H3-antagonist) og en Hi-antagonist, er Hpantagonisten fortrinnsvis valgt blant loratadin, deskarboetoksyloratadin, fexofenadin og cetirizin. Mest foretrukket er Hi-antagonisten loratadin eller deskarboetoksyloratadin.
I det tilfellet at en kombinasjon av en H3-antagonist (forbindelse med formel I ifølge denne oppfinnelse) administreres sammen med en Hi-antagonist, kan antagonistene bli administrert simultant, konsekutivt (den ene etter den andre innen en forholdsvis kort tidsperiode) eller sekvensielt (først én og deretter den andre i løpet av en tidsperiode). Når antagonistene administreres konsekutivt eller sekvensielt, blir generelt H3-antagonisten administrert først.
En utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for tilvirkning av et medikament for behandling av allergi, allergiinduserte luftveisresponser, kongestion, kardiovaskulær sykdom, sykdommer i fordøyelseskanalen, hyper- og hypomotilitet og sur sekresjon i fordøyelses-kanalen, fedme, søvnforstyrrelser, forstyrrelser i sentralnervesystemet, oppmerksomhetssvikt - hyperaktivitetsforstyrrelser, hypo- og hyperaktivitet i sentralnervesystemet, Alzheimers sykdom, schizofreni og migrene.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på en anvendelse ifølge oppfinnelsen for behandling av allergiinduserte luftveisresponser.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på en anvendelse ifølge oppfinnelsen for behandling av allergi eller nasalstenose.
En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på en anvendelse ifølge oppfinnelsen for behandling av fedme.
R<1> er valgt blant
(A) fenyl; (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl mest er valgt blant (1) halogen (f.eks. monohalogen eller dihalogen), mer foretrukket klor eller fluor, enda mer foretrukket monoklor, diklor, monofluor eller difluor, og (2) Ci.6-alkyl; (C) heteroaryl, mest foretrukket en fem- eller seksleddet heteroarylring, mer foretrukket en seksleddet heteroarylring, og enda mer foretrukket pyridyl, hvor eksempler på heteroarylringer innbefatter pyridyl, tienyl, pyrimidinyl, tiazolyl og pyridyl-N-oksid, mest foretrukket heteroarylringer eksemplifisert med
hvor
v er mer roretrukket; (D) substituert heteroaryl, mest foretrukket halogen- eller alkylsubstituert heteroaryl (f.eks. halogenpyridyl (f.eks. fluorpyridyl) og alkyltiazolyl), mer foretrukket substituert heteroaryl hvor substituentene uavhengig av hverandre er valgt blant like eller forskjellige alkylgrupper (enda mer foretrukket én rettkjedet alkylgruppe, f.eks. metyl), ytterligere mer foretrukket alkylsubstituert tiazolyl, og enda mer foretrukket og enda mer foretrukket (E) når R<1> er kombinert med X, er gruppen:
hvor c mest foretrukket er 0 eller 1, og når c er 1, er R<6> mest foretrukket halogen, og når c
er l,erR<6> mer foretrukket fluor.
X er fortrinnsvis =C(NOR<3>), hvor R<3> er valgt fortrinnsvis blant H, alkyl og halogensubstituert alkyl (f.eks. fluorsubstituert alkyl, slik som -CH2CF3), mest foretrukket alkyl, mer foretrukket metyl eller etyl, og ytterligere mer foretrukket metyl.
M<2> er nitrogen.
n er 2.
a er 0 eller 1, og mest foretrukket 0.
b er 0 eller 1, og mest foretrukket 0.
c er 0 eller 1, og mest foretrukket 0, og når c er 1, er R<6> fortrinnsvis halogen, og når c er 1, er R<6> mest foretrukket fluor,
eerl.
Yer=C(0) (dvs. =C=0).
M<3> og M<4> er fortrinnsvis valgt slik at M<3> er karbon eller nitrogen, og M<4> er nitrogen, og mest foretrukket er M<3> karbon,
p er 2.
Z er fortrinnsvis Ci-C3-alkyl, og mest foretrukket
R<2> er pyridyl, substituert pyridyl, pyrimidinyl eller substituert pyrimidinyl, mer foretrukket pyridyl, pyridyl som er substituert med -NR<4>R<5>, pyrimidinyl eller pyrimidinyl som er substituert med -NR<4>R<5>, enda mer foretrukket pyridyl, pyridyl som er substituert med -NH2 (dvs. R<4> og R<5> er H), pyrimidinyl eller pyrimidinyl som er substituert med -NH2 (dvs. R<4> og R<5> er H), og enda mer foretrukket og ytterligere mer foretrukket
R3 er H eller alkyl, mest foretrukket H eller metyl.
R4 er H eller lavere alkyl, mest foretrukket H eller metyl, og mer foretrukket
H.
R<5> er H, Ci-C6-alkyl eller -C(0)R<4>, mest foretrukket H eller metyl, og enda mer foretrukket H.
R<12> er alkyl, hydroksyl eller fluor, og mest foretrukket H.
R<13> er alkyl, hydroksyl eller fluor, og mest foretrukket H.
Representative forbindelser ifølge denne oppfinnelse innbefatter forbindelser 23, 30, 31, 32, 33,41,44,45, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57A, 59,65, 75, 76, 80, 82, 83, 88,92, 99, 104, 105, 110, 111, 117,121, 123, 127, 128, 200-241,244-273, 275 og 278-282, 287, 296, 301-439 og 446.
Representative forbindelser ifølge denne oppfinnelse innbefatter således forbindelser 23, 30, 31, 32, 33,44,45,49, 50, 53, 54, 55, 59, 75, 76, 83, 88,92,99,104, 110, 117, 128,200, 201, 203-215, 217-241, 244-246, 246A, 247-253, 253A, 254-273, 275,278 og 280-282, 317, 334 og 403.
Foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelse er valgt blant forbindelser 23, 30, 31, 32,33, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215,218,219, 220, 224,225, 226, 227,229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A, 268-273, 275, 278-281,287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-356 og 358-376.
De mest foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelse er valgt blant forbindelser 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 57A, 225,237, 246A, 253A, 273,280,287,296, 301,304-307,309, 312, 314-318, 320-348, 350-356, 359-372 og 374-376.
Én utførelsesform av denne oppfinnelse er således rettet på forbindelse 32. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på forbindelse 54. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på forbindelse 55. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på forbindelse 253A. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på forbindelse 287. En annen utførelsesform av denne oppfinnelse er rettet på forbindelse 320.
Strukturen for de ovenfor nevnte forbindelser finnes i eksemplene nedenfor og i tabellene 1-3 nedenfor.
Den mer foretrukne forbindelse ifølge denne oppfinnelse er forbindelsen som har formelen
Med denne oppfinnelse tilveiebringes også en forbindelse med formelen Med denne oppfinnelse tilveiebringes også en forbindelse med formelen
Forbindelser 32A og 32B kan også anvendes i farmasøytiske preparater.
De følgende prosesser kan benyttes til å fremstille forbindelser ifølge denne oppfinnelse.
Én synteserute innebærer en lineær sekvens med reaksjoner for å oppnå de ønskede forbindelser, dvs.
A + B->AB + C-> ABC + D -> ABCD
Denne lineære sekvens med reaksjoner for å syntetisere forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er illustrert nedenfor. I den illustrerte fremgangsmåten er R<1> aryl, heteroaryl eller alkyl, X = keton, oksim eller substituert oksim, M<1> = M<3> = karbon, M<2> = M<4> = nitrogen, Y er C=0, Z = CHR, R<2> er heteroaryl, og n og m = 2 (n og m lik 1 kan også fremstilles med denne fremgangsmåten).
Trinn 1
Syntese av keton 8
I ligningene ovenfor representerer PG en beskyttende gruppe, og M representerer Li eller MgX<1> (hvor X<1> representerer Cl, Br eller I).
I ligninger 1 og 2 blir et Grignard-reagens 2 omsatt med en elektrofil forbindelse som aldehydet 1 eller nitrilet 4 i et egnet aprotisk løsningsmiddel, slik som THF eller eter. PG representerer en beskyttende gruppe. Egnede beskyttende grupper innbefatter blant annet metyl og benzyl. I tilfellet med nitril 4 vil surt miljø gi ketonet 8 direkte. Alkohol 3 kan bli oksidert med flere forskjellige reagenser og gi 8. Alternativt kan amidet 7 bli omsatt med et organometallisk reagens og direkte gi ketonet 8. Egnede beskyttende grupper for dette trinn innbefatter karbamater eller amider eller lignende. Eksempler på beskyttende grupper i eksempel 3 innbefatter således t-BOC, CBZ og
FMOC.
Trinn 2
Avbeskvttelse av 8
Når den beskyttende gruppe, PG, er en metylgruppe, kan metylgruppen bli fjernet ved å anvende et reagens, slik som et klorformiat. Når PG er et karbamat, slik som en t-BOC-gruppe, kan det bli fjernet med fortynnet syre, som f.eks. HC1.
Trinn 3
Syntese av 11
Amin 9 kan bli koblet til syre 10 ved å benytte flere fremgangsmåter som er vel kjent i faget, slik som DCC eller PyBOP. Alternativt kan syren 10 bli aktivert ved omdannelse til syrekloridet eller blandet anhydrid, og deretter bli omsatt med aminet 9 for å gi 11. Egnede beskyttende grupper for 10 innbefatter blant annet t-BOC.
Trinn 4
Syntese av amin 12
Forbindelse 11, hvor den beskyttende gruppe er t-BOC, kan bli avbeskyttet under sure betingelser, slik som med HC1 i dioksan eller TFA i CH2C12 for å oppnå aminet 12.
Trinn 5
Syntese av forbindelse 14
R<30> i 13 representerer en alkylgruppe. E er en forlatende gruppe, halogen, eller E er en karbonylgruppe.
Forbindelse 14 kan fremstilles ved å omsette aminet 12 med 13. Når E representerer en karbonylgruppe (C=0), blir 12 og 13 kombinert i et løsningsmiddel, slik som CH2C12, i nærvær av molekylsiler. Etter at omsetningen er fullstendig (f.eks. 1-10 timer), tilsettes et reduksjonsmiddel, slik som NaBH(OAc)3. Når E er et halogenatom, slik som Cl eller Br, kan alternativt 12 og 13 bli kombinert i et løsningsmiddel, slik som DMF, i nærvær av et basisk tertiært amin for å oppnå produktet 14. Egnede beskyttende grupper innbefatter eksempelvis t-BOC eller ftaloyl.
Trinn 6
Syntese av forbindelse 16
Forbindelse 14 kan bli omdannet til oksimet 15 ved å kombinere 14 med H2N0R<3>HC1 i pyridin ved en temperatur på 40-60 °C. Alternativt kan 14 bli kombinert med H2N0R3 HC1 i et alkoholisk løsningsmiddel i nærvær av en base, slik som NaOAc, for å oppnå 15.
En alternativ fremgangsmåte ved syntesen av forbindelser med formel I innebærer å syntetisere to halvdeler av molekylet, etterfulgt av sammenkobling av de to deler, dvs.
I dette tilfellet er syntesen av AB-fragmentet den samme som beskrevet ovenfor. Syntesen av CD-fragmentet er gitt nedenfor.
Trinn 1
Syntese av forbindelse 17
R<30> er som definert ovenfor (dvs. alkyl). R35 er metyl eller etyl.
Forbindelse 17 fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet for fremstillingen av forbindelse 14.
Trinn 2
Syntese av forbindelse 18
M representerer Li, Na eller K.
Forbindelse 17 blir forsåpet i et blandet løsningsmiddel, som f.eks. (1) EtOH eller MeOH og vann, eller (2) THF, vann og MeOH, ved å anvende en alkalimetallbase, slik som LiOH eller NaOH, ved en temperatur fra 50 °C til 100 °C for å oppnå saltet 18.
Forbindelse 18 kan bli kombinert med forbindelse 9, som beskrevet ovenfor, for å oppnå 14. De resterende trinn er de samme.
Forbindelser som er anvendelige i denne oppfinnelse, er eksemplifisert med de følgende eksempler. Alternative mekanistiske veier og analoge strukturer innen rammen for oppfinnelsen kan være åpenbare for fagfolk på området.
Eksempel 1
Trinn 1
Til en oppløsning av 10,81 g (100 mmol) 2-amino-4-metylpyridin i 250 ml tert.-butanol ble det tilsatt 26,19 g (120 mmol) BOC-anhydrid. Reaksjonsblandingen ble
omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert, fylt på silikagel og flashkromatografert(fra 30 % heksaner/CH2Cl2 til 0-0 % aceton/CH2Cl2, hvilket gav 15,25 g (73,32 mmol, 73 %) av IA som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2
i Til en oppløsning av IA (35,96 g, 173 mmol) i THF (1,4 1), avkjølt til -78
°C, ble det porsjonsvis tilsatt en 1,4 M oppløsning av BuLi (272 ml, 381 mmol) i heksan i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter varmes opp og ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Dette resulterte i dannelse av et oransje bunnfall. Blandingen ble
på nytt avkjølt til -78 °C, og fortørket oksygen (passert gjennom en Drierite-kolonne) ) ble boblet gjennom suspensjonen i 6 timer samtidig som temperaturen ble holdt ved -78
°C. I løpet av denne tiden endret reaksjonsblandingens farge seg til gult. Reaksjonsblandingen ble så stanset ved -78 °C med 51,4 ml (700 mmol) Me2, etterfulgt av 22 ml (384 mmol) AcOH. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp og ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Fortynning med vann og ekstrahering med EtOAc ble etterfulgt av konsentrering og flashkromatografi (0-15 % aceton/CH2Cl2), hvilket gav 20,15 g
(90 mmol, 50 %) av alkohol 2A som et blekgult, fast stoff.
Trinn 3
Til en oppløsning av 19,15 g (85,5 mmol) av alkohol 2A i 640 ml CH2CI2 ble det tilsatt en mettet vannløsning av 8,62 g (103 mmol) NaHCC>3 og 444 mg (4,3 mmol) NaBr. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og 140 mg (0,90 mmol) TEMPO ble tilsatt. Under kraftig omrøring ble 122 ml 0,7 M (85,4 mmol) kommersiell blekeløsning (5,25 % i NaOCl) tilsatt porsjonsvis i løpet av 40 minutter. Etter ytterligere 20 minutter ved 0 °C ble reaksjonsblandingen stanset med en mettet vannløsning av Na2S203 og fikk så varmes til romtemperatur. Fortynning med vann og
ekstrahering med CH2C12 ble etterfulgt av konsentrering og flashkromatografi (fra 30 % heksaner/CH2Cl2 til 0-2 % aceton/CH2Cl2), hvilket gav 15,97 g (71,9 mmol, 84 %) av aldehyd 3A som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 4
Til en oppløsning av 11,87 g (53,5 mmol) av aldehyd 3A i 370 ml CH2C12 ble det tilsatt 9,07 ml (58,8 mmol) etyliso-nipekotat, etterfulgt av fire dråper AcOH. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 40 minutter ved romtemperatur, hvoretter det ble tilsatt 22,68 g (107 mmol) NaBH(OAc)3. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, nøytralisert med en mettet vannløsning av NaHC03, fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12. Konsentrering og flashkromatografi (0-4 % mettet NH3 i MeOH/CH2Cl2) gav 19,09 mg (52,6 mmol, 98 %) av 4A som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 5
Til en oppløsning av 1,57 g (4,33 mmol) av ester 4A i 10 ml av en blanding av THF-vann-metanol i blandingsforhold 3:1:1 ble det tilsatt 0,125 g (5,21 mmol) LiOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert og utsatt for høyvakuum, hvilket gav 1,59 g råsyre 5A som et gulaktig, fast stoff, som ble anvendt
uten rensing.
Eksempel 2
En oppløsning av forbindelse 6A (42 mmol), NBS (126 mmol) og Bz202 (4,2 mmol) i CC14 (400 ml) ble refluksert ved 80 °C i 5 timer, avkjølt og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert, og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (30 % EtOAc/heksan), hvilket gav den ønskede forbindelse 7A (3,1 g, 23 %).
Eksempel 3
Trinn 1
Til en oppløsning av 8A (10 g, 79,4 mmol) og DMAP (0,029 g, 0,24 mmol) i metylenklorid (150 ml) ved 0 °C ble ftaloyldiklorid (16,1 g, 79,4 mmol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter omrøringen over natten ble reaksjonsblandingen vasket med en mettet vannløsning av NaHC03, vann, tørket og konsentrert, hvilket gav forbindelse 9A som et gult, fast stoff (20 g, 99,8 %), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2, ble forbindelse 9A (20 g, 79,3 mmol) omdannet til forbindelse 10A.
Trinn 3
Forbindelse 10A (0,5 g, 1,5 mmol) og hydrazin (0,5 M i etanol, 5 ml, 2,5 mmol) ble kombinert og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble tørket, konsentrert, og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (3 % metanol i etylacetat), hvilket gav forbindelse 11A (0,2 g, 66 %).
Eksempel 4
Trinn 1
Forbindelser 12A (2 g, 18,3 mmol) og 13A (3,5 g, 22 mmol) ble oppløst i metylenklorid og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det ble tilsatt NaB(OAc)3H (5,4 g, 25,6 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonslandingen ble vasket med en mettet vannløsning av NaHC03, tørket og konsenrert, og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (2 % metanol i etylacetat). Forbindelse 14A ble oppnådd (4,5 g, 99 %). Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, trinn 5, ble forbindelse 14A (0,35 g, 1,4 mmol) omdannet til forbindelse 15A (0,31 g, 100 %).
Eksempel 5
Trinn 1
Til oppløsningen av 2,4-difluorbenzaldehyd (16A, 28,1 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt Grignard-reagens 17A (1,33 M i THF, 30 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble stanset med mettet NH4C1 (150 ml), ekstrahert tre ganger med EtOAc (100 ml), tørket, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi (20 % MeOH/EtOAc) gav den ønskede forbindelse 18A (1,8 g, 27 %).
Trinn 2
Forbindelse 18A (1,6 g, 6,7 mmol), H2NHOH«HCl (0,95 g, 6,7 mmol) og pyridin (10 ml) ble kombinert og varmet ved 60 °C over natten. Pyridinet ble fjernet under vakuum, og residuet ble behandlet med metylenklorid og mettet vannløsning av NaHC03. Det organiske lag ble skilt fra, tørket og konsentrert, og residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket gav forbindelse 19A (1,4 g, 82 %).
Trinn 3
Til en suspensjon av NaH (0,41 g, 10,2 mmol) i THF (10 ml) ble en oppløsning av 19A (1,3 g, 5,11 mmol) i DMF (5 ml)
tilsatt sakte dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70-75 °C over natten. Blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc og tre ganger med H20 (30 ml), tørket over MgS04 og konsentrert, hvilket gav urenset 20A, som ble anvendt uten ytterligere rensing (1,04 g, 87 %).
Trinn 4
Til en oppløsning av forbindelse 20A (4,3 mmol) i dikloretan (20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt 2-kloretylklorformiat (6,2 mmol) og trietylamin (7,2 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble dampet av, Et20 ble tilsatt til residuet, og uomsatt utgangsmateriale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og residuet oppløst på nytt i MeOH og refluksert i 30 minutter. Fjerning av metanolen gav produktet 21 (0,3 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 5
Til en blanding av forbindelse 21 (1,64 mmol), forbindelse 5A (1,64 mmol) og PyBOP (1,64 mmol) ble det tilsatt DIPEA (4,92 mmol) og CH2C12 (10 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen ved romtemperatur. Mettet NaHC03 (100 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med CH2C12 (100 ml), tørket over fast MgS04, konsentrert og flashkromatografert (70 % EtOAC/heksan), hvilket gav forbindelse 22 (1,04 mmol, 64 %).
Trinn 6
Forbindelse 22 (0,2 g, 0,37 mmol) ble oppløst i CF3C02H (3 ml) og metylenklorid (3 ml) og så omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble dampet av, mettet vannløsning av NaHC03 ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, og residuet ble renset ved flashkromatografi. Dette gav forbindelse 23 (0,11 g, 68 %).
Eksempel 6
Trinn 1
En oppløsning av 24 (50 g, 387 mmol) og trietylamin (110 ml) i dioksan (400 ml) og vann (400 ml) ved 4 °C ble behandlet med Boc20 (93 g, 426 mmol). Kjølebadet ble fjernet, og oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 21 timer ble volumet redusert under vakuum til to tredjedeler. Residuet ble helt ned i etylacetat
(250 ml) og vann (250 ml). Mettet vannløsning av NaHC03 (250 ml) ble tilsatt, og den organiske fase ble skilt fra og kastet. Vannfasen ble surgjort med 10 % HC1 og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltlake og så tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket gav 25 som et hvitt pulver (82 g, 94 %).
Trinn 2
Til en oppløsning av forbindelse 25 (40 g, 175 mmol) i DMF (250 ml) ved 4 °C ble det tilsatt N,0-dimetylhydroksylamin, hydroklorid (34 g), EDC1 (44 g, 0,228 mol), HOBT (2,4 g) og DIPEA (120 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til halvt volum i vakuum og helt ned i 1:1 etylacetat:vann. Det organiske lag ble skilt fra, og vannlaget ble ekstrahert med ytterligere etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet vannløsning av NH4C1, mettet vannløsning av NaHC03, vann og saltlake, og tørket. Konsentrering gav 26 som en lysegul olje (46,7 g, 99 %).
Trinn 3
Til en oppløsning av 2-brompyridin (17,6 ml, 0,184 mol) i THF (600 ml) ved -78 °C ble n-BuLi (115 ml av en 1,6 M oppløsning i heksaner, 0,184 mol) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ved denne temperaturen ble en oppløsning av 26 (25 g, 91,9 mmol) i THF (500 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fjernet fra kuldebadet og anbrakt i et oljebad og varmet ved 60 °C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 4 °C, fortynnet med eter (500 ml) og behandlet med en mettet vannløsning av Na2S04 (« 5 ml). Blandingen ble overført til en Erlenmeyer-kolbe og fortynnet med mer eter (700 ml). Ytterligere mettet vannløsning av Na2S04 ble tilsatt, etterfulgt av fast Na2S04. Blandingen ble filtrert gjennom en plugg av fast Na2S04 og konsentrert i vakuum. Flashkolonnekromatografi (0-20 % etylacetat i heksaner) gav forbindelse 27 som en gul olje (16,85 g, 63 %).
Trinn 4
En oppløsning av 27 (3,3 g, 11,4 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet med 4 M HC1 i dioksan (50 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum gav 28 som et gyllenbrunt pulver (3 g, 100 %).
Trinn 5
Til en suspensjon av forbindelse 5A (17,4 g, 50 mmol), forbindelse 28 (11 g, 42 mmol) og diisopropyletylamin (34,6 ml, 199 mmol) i DMF (125 ml) ble det tilsatt HOBT (7,83 g, 58 mmol), EDC (18,54 g, 96,7 mmol) og 4 Å molekylsiler. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer, fortynnet med metylenklorid (600 ml) og 0,5 N NaOH (400 ml) og filtrert. Presipitatet ble vasket grundig med mer 0,5 N NaOH og metylenklorid. De kombinerte organiske faser ble konsentrert og kromatografert to ganger på silikagel (1:1 heksan:metylenklorid til 6 % mettet NH3 i metanol i metylenklorid), hvilket gav 29 som et gyllenbrunt, fast stoff (22,3 g), som ble anvendt slik det var i neste trinn.
Trinn 6
En oppløsning av 29 (22,3 g, 44 mmol) i metylenklorid (120 ml) og trifluoreddiksyre (60 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, utsatt for høyvakuum i 3 timer, oppløst i toluen og konsentrert, og deretter igjen eksponert for høyvakuum. Den således oppnådde brune råolje ble anvendt slik den var i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 7
Forbindelse 30 (« 17,9 g, 44 mmol) ble oppløst i pyridin (420 ml), behandlet med H2N0CH3-HC1 (21,78 g, 264 mmol) og varmet ved 90 °C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert, og residuet ble tatt opp i en blanding av metylenklorid (500 ml) og 2 N NaOH (500 ml). Den organiske fase ble skilt fra, og vannfasen ble ekstrahert med mer metylenklorid (300 ml). De organiske faser ble tørket og konsentrert, og residuet ble kromatografert på Si02 (0-13 % NH3/MeOH i CH2C12), hvilket gav et gult, fast stoff (9,26 g). De blandede fraksjoner fra kolonnen ble rekromatografert, hvilket gav ytterligere 3,23 g av det ønskede materialet. Totalt utbytte var 12,49 g (65 % utbytte fra de to siste trinn).
Trinn 8
Forbindelse 31 (1 g) i etanol (15 ml) ble separert i de rene isomerer ved å anvende en "Chiralcel AD"-kolonne (20 mm x 500 mm) (eluent: 75:25 heksan:isopropanol pluss 0,5 % N,N-dietylamin; strømningshastighet 50 ml/min; UV-deteksjon ved 254 nm), hvilket gav forbindelse 32 (0,6 g) og forbindelse 33 (0,4 g). [M + H]<+> 437 for 32 og 33.
Alternativt kan forbindelse 32 fremstilles fra forbindelse 5A på tilsvarende måte som beskrevet for forbindelse 287 i trinn 3 i eksempel 28.
Eksempel 7
Trinn 1
Til en oppløsning av 34 (2,4 g, 13,5 mmol) i THF (15 ml) ble det tilsatt forbindelse 35 (26 ml av en 1,3 M oppløsning), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. 2 N HC1 ble så tilsatt inntil pH < 2, og THF ble fjernet under redusert trykk. Ved å tilsette 1 N NaOH ble pH brakt til nøytral, og vannfasen ble ekstrahert med 5 % MeOH i EtOAc. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, og residuet ble kromatografert (20 % MeOH i EtOAc), hvilket gav 36 (1,03 g, 28 %).
Trinn 2
Til en oppløsning av 36 (1,03 g, 3,78 mmol) i 1,2-dikloretan (30 ml) ble det tilsatt 1-kloretylkldrformiat (0,76 ml, 7,6 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet .ble fjernet i vakuum, og residuet ble vasket med eter. Det faste residu ble fjernet ved filtrering, og eteren ble fjernet ved fordampning, hvilket gav en olje som ble oppløst i MeOH (15 ml) og varmet under refluks i 2 timer. Fjerning av løsningsmidlet gav 37, som ble anvendt slik det var i neste trinn uten ytterligere rensing (1,4 g).
Trinn 3
Forbindelse 37 (0,98 g, 3,78 mmol), N-Boc-isonipokotinsyre (0,87 g, 3,78 mmol), DEC (1,11 g, 5,7 mmol), HOBT (0,68g, 4,91 mmol) og DIPEA (3 ml) ble kombinert i CH2C12 (40 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med CH2C12 og vasket med en mettet vannløsning av NaHC03. Det organiske lag ble tørket og konsentrert, og residuet ble kromatografert (10 % heksan i EtOAc), hvilket gav 38 (1,61 g, 91 %).
Trinn 4
Forbindelse 38 (1,61 g, 3,43 mmol) i CH2C12 (15 ml) ble behandlet med 1 N HC1 i dioksan (5,2 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket gav 39 (1,65 g), som ble anvendt slik det var uten ytterligere rensing.
Trinn 5
Forbindelse 39 (1,65 g, 4,01 mmol), 7 (1,29 g, 4,07 mmol) og Et3N (1,7 ml) ble kombinert i DMF (40 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble oppløst i EtOAc og vasket fire ganger med vann. Det organiske lag ble tørket og konsentrert, og residuet ble renset ved kromatografi (5 % MeOH i EtOAc), hvilket gav 40 (0,6 g, 47 %).
Trinn 6
En oppløsning av 40 (0,31 g, 0,51 mmol) i pyridin (5 ml) ble behandlet med H2NOMe-HCl (0,092 g, 1,08 mmol) og varmet ved 60 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 % MeOH i CH2C12, vasket med en mettet vannløsning av NaHC03, tørket og konsentrert, og residuet ble renset ved kromatografi (10-15 % MeOH i EtOAc), hvilket gav 41 (0,09 g).
Eksempel 8
Trinn 1
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinnene 3-4, ble forbindelse 42 omdannet til forbindelse 43.
Trinn 2
Til en oppløsning av 43 (2,3 g, 6,3 mmol) i CH2C12 (60 ml) ble det tilsatt 4 Å molekylsiler og 4-formylpyridin (0,68 ml, 6,9 mmol), og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det ble deretter tilsatt Na(OAc)3BH (2,7 g, 12,7 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette NH4C1, etterfulgt av tilsetning av mettet vannløsning av NaHC03. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc. De kombinert organiske lag ble tørket og konsentrert, hvilket gav et residu som ble kromatografert (20 % MeOH i EtOAc). Forbindelse 44 ble oppnådd (2,3 g, 87 %).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinn 6, ble forbindelse 44 omdannet til forbindelse 45.
Eksempel 9
Trinn 1
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 8, trinn 2, ble forbindelse 46 (1,13 g, 6 mmol) omdannet til forbindelse 47 (1,7 g, 100 %).
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinn 4, ble forbindelse 47 (1,7 g, 6,13 mmol) omdannet til forbindelse 48 (1,9 g, 100 %).
Trinn 3
En blanding av forbindelse 48 (0,57 g, 2 mmol) og forbindelse 42 (0,52 g, 2 mmol) i CH2C12 (20 ml) ble tilsatt Et3N (1,95 ml), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til -40 °C. Trifosgen (0,2 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -40 °C i 2 timer og ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 1 N NaOH, saltlake, og det organiske lag ble tørket. Konsentrering gav et residu som ble renset ved kolonnekromatografi (10 % MeOH i EtOAc), hvilket gav 49 (0,14 g, 55 %).
Trinn 4
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinn 6, ble forbindelse 49 (0,09 g, 0,21 mmol) omdannet til forbindelse 50.
Eksempel 10
Trinn 1
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinnene 3-4, ble forbindelse 28 (2,6 g, 9,9 mmol) omdannet til forbindelse 51 (1,1 g).
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinn 5, ble forbindelse 51 (1,1 g, 2,94 mmol) omsatt med forbindelse 11 (0,59 g, 2,94 mmol), hvilket gav forbindelse 52 (0,53 g).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 7, ble forbindelse 52 (0,53 g, 1,26 mmol) omdannet til forbindelse 53 (0,48 g).
Trinn 4
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 8, kunne de fire diastereomerer av forbindelse 53 oppnås ved å anvende en "Chiralcel AD"-kolonne (75:25 heksan:EtOAc pluss 0,5 % Et2NH). De to forbindelser som eluerte hurtigst (54 og 55) var E-oksimisomerene, og forbindelsene som eluerte saktest (56 og 57A) var Z-oksimisomerene.
Eksempel 11 Trinn 1
En oppløsning av n-BuLi (4,2 ml av en 1,6 M oppløsning i heksan) i THF (25 ml) ble behandlet ved -25 °C med (i-Pr)2NH (0,69 g, 6,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og så avkjølt til -70 °C. Forbindelse 4A (0,82 g, 2,26 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70 °C i 2 timer og ved -50 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble på nytt avkjølt til -70 °C, og (lS)-(+)-(10-kamfersulfonyl)oksaziridin (1,04 g, 4,52 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70 °C i 2 timer og deretter sakte varmet opp til romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette mettet vannløsning av NH4C1 og så ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble tørket og konsentrert, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (1:1 heksan:EtOAc), hvilket gav 57 (0,44 g, 51 %).
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, trinn 5, ble forbindelse 57 (0,42 g, 1,1 mmol) omdannet til forbindelse 58 (0,4 g).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinnene 5-8, ble forbindelse 58 (0,25 g, 0,7 mmol) omdannet til forbindelse 59 (0,1 g).
Eksempel 12
Trinn 1
En oppløsning av forbindelse 60 (10 g, 50,7 mmol) i eter (150 ml) ved -78 °C ble behandlet trinnvis med TMEDA (11,8 g, 101,4 mmol) og s-BuLi (58,5 ml av en 1,3 M oppløsning i heksaner, 76 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 6 timer. Rent CH3SO4CH3 (12,8 g, 101,4 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk sakte varmes opp til romtemperatur over natten. Mettet vannløsning av NaCl ble tilsatt, og det organiske lag ble skilt fra. Vannlaget ble ekstrahert tre ganger med eter, de kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert, og residuet ble kromatografert (5 % EtOAc i heksan), hvilket gav 61 (8,0 g, 75 %).
Trinn 2
En oppløsning av 61 (8 g, 37,9 mmol) i THF (40 ml) ved 0 °C ble behandlet dråpevis med en oppløsning av BH3«THF (45,4 ml ev en 1,0 M oppløsning i THF, 45,4 mmol), og reaksjonsblandingen fikk sakte oppvarmes til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble på nytt avkjølt til 0 °C, EtOH (13 ml), pH = 7 buffer (25 ml) og H202 (25 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og residuet ble helt i vann og CH2C12. 10 % vandig NaOH (10 ml) ble tilsatt, og det organiske lag ble skilt fra. Vannlaget ble ekstrahert med ytterligere CH2C12, og de kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert (40 % EtOAc i heksan), hvilket gav 62 (3 g).
Trinn 3
En oppløsning av 62 (2,8 g, 12,2 mmol) i EtOAc (30 ml) og NaBr (1,26 g, 0,12 mmol) i mettet vannløsning av NaHC03 (30 ml) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med TEMPO (0,02 g, 0,12 mmol). Etter 15 minutter ble NaOCl (17,44 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Mettet vannløsning av Na2S203 ble tilsatt, og pH ble justert til 5-6 ved å tilsette 1 N HC1. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de organiske lag ble tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert (10-20 % EtOAc i heksan), hvilket gav forbindelse 63 (2,1 g, 76 %).
Trinn 4
Til en avkjølt (0 °C) suspensjon av PCC (0,95 g, 4,4 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 63 (0,5 g, 2,2 mmol). Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur over natten. Mer PCC (1 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble varmet under refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom celitt og konsentrert, hvilket gav urenset 64 (1,5 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 5
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 5, trinn 5, i eksempel 7, trinn 4, i eksempel 1, trinn 4, og i eksempel 6, trinnene 6 og 7, ble 64 (0,73 g, 3 mmol) omdannet til 65 (0,1 g).
Eksempel 13
Trinn 1
Til en 0 °C oppløsning av Vilsmeier-salt som var fremstilt ved å tilsette dråpevis fosforoksyklorid (150,0 ml, 1,61 mol) til DMF (310,4 ml, 4,01 mol) i løpet av 15 minutter, og deretter avkjøling i et isbad, ble det tilsatt malonsyre (40,1 g, 0,39 mol) i porsjoner i løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 100 °C, og omrøringen fikk fortsette i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og reaksjonen ble stanset ved å helle den sakte ned i en suspensjon av NaHC03 (808 g, 9,62 mol) i vann. Oppløsningen ble dekantert av fra overskudd av NaHC03 og konsentrert til tørrhet under vakuum. Etter eksponering for høyvakuum i 2 døgn ble det faste residu vasket gjentatte ganger med CH2C12 inntil TLC viste fullstendig fjerning av produktet. Kombinerte organiske ekstrakter ble konsentrert under vakuum, hvilket gav 41,0 g mørkebrun olje, som ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 2
Til en oppløsning av 32,5 g (256 mmol) råmalondialdehyd 66 i 650 ml absolutt etanol ble det tilsatt 24,5 g (256 mmol) guanidinhydroklorid og 17,4 g (256 mmol) natriumetoksid. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 4 timer, avkjølt til romtemperatur, konsentrert og lagt tørt på silikagel under vakuum. Flashkromatografi (0-10 % MeOH/20 % aceton/CHzCl2) gav 11,0 g (89,4 mmol, 23 % basert på malonsyre (to trinn)) pyrimidin 67 som et lysegul, fast stoff.
Trinn 3
Til en blanding av 166 mg (1,35 mmol) aminopyrimidin 67, 17 mg (0,14 mmol) DMAP og 418 ul (3,00 mmol) Et3N i 10 ml THF ble det tilsatt 589 mg (2,7 mmol) (BOC)20. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, konsentrert og lagt tørt på silikagel og flashkromatografert (1-3 % aceton/CH2Cl2), hvilket gav 117 mg (0,36 mmol, 27 %) av 68 som en klar olje.
Trinn 4
Til en oppløsning av 117 mg (0,36 mmol) aldehyd 68 i 7 ml CH2C12 ble det tilsatt 67 (il (0,43 mmol) etylisonipekotat og 5 ul eddiksyre. 30 minutter senere ble det tilsatt 153 mg (0,72 mmol) NaBH(OAc)3. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med CH2C12, vasket med vandig NaHC03, tørket og konsentrert, og råresiduet ble flashkromatografert (0-4 % mettet NH3 i MeOH/CH2CI2), hvilket gav 133 mg (0,29 mmol, 81 %) av 69 som en hvit film.
Trinn 5
Til en oppløsning av ester 69 i 5 ml THF-vann-metanol i blandingsforhold 3:1:1 ble det tilsatt 11 mg (0,44 mmol) LiOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert til tørrhet og eksponert for høyvakuum, hvilket gav 134 mg råsyre 70 som et gulaktig, fast stoff, som ble anvendt uten rensing.
Eksempel 14
Trinn 1
Til en oppløsning av 2,36 g (11,4 mmol) pikolin IA i 70 ml THF ved -78 °C ble 16,3 ml av en 1,4 M BuLi-løsning (22,8 mmol) i heksaner tilsatt porsjonsvis i
løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen fikk deretter varmes opp og ble så omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvilket resulterte i dannelsen av en oransje utfelling. Blandingen ble på nytt avkjølt til -78 °C, og etylenoksid ble boblet gjennom oppløsningen i 1 minutt, etterfulgt av omrøring i 5 minutter. Denne totrinns sekvens ble gjentatt åtte ganger.
Blandingen fikk så varmes opp til -50 °C, ble omrørt ved denne temperatur i 40 minutter, reaksjonen ble stanset med 1,34 ml (23 mmol) AcOH, og reaksjonsblandingen fikk så oppvarmes til romtemperatur. Fortynning med vann ble etterfulgt av ekstrahering med EtOAc, konsentrering av den organiske fase og flashkromatografi av råresiduet (10-15 % aceton/CH2Cl2), hvilket gav 1,50 g (5,95 mmol, 53 %) av 71 som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2
Til en oppløsning av 628 ul (7,2 mmol) oksalylklorid i 20 ml CH2C12 ved - 60 °C ble det tilsatt dråpevis 1,03 ml (14,5 mmol) DMSO. Etter omrøring av blandingen i
15 minutter ved -55 °C ble det tilført en oppløsning av 1,50 g (5,95 mmol) av alkohol 71
i 20 ml CH2C12 i løpet av en periode på 15 minutter. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt i 30 minutter ved -55 °C, etterfulgt av tilsetning av 4,18 ml
(30,0 mmol) Et3N og omrøring i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og fortynnet med vann. Ekstrahering med CH2C12 ble etterfulgt av konsentrering av den organiske fase og flashkromatografi (1-15 % aceton/CH2Cl2), hvilket gav 1,00 g (4,00 mmol, 67 %) av 72 som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 3
Til en oppløsning av 1,00 g (4,0 mmol) av aldehyd 72 i 25 ml CH2C12 ble det tilsatt 617 ul (4,8 mmol) etylisonipekotat, etterfulgt av én dråpe AcOH. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 40 minutter, hvoretter det ble tilført i 1,70 g (8,0 mmol) NaBH(OAc)3. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, nøytralisert med en mettet vannløsning av NaHC03, fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12. Konsentrering og flashkromatografi (0-4 % MeOH/CH2Cl2 mettet med NH3) gav 1,41 g (3,6 mmol, 90 %) av 73 som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4
Til en oppløsning av 534 mg (1,47 mmol) av ester 73 i 4 ml av en 3:1:1 blanding av THF-vann-metanol ble det tilsatt 60 mg (2,50 mmol) LiOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, konsentrert til tørrhet og utsatt for høyvakuum, hvilket gav 540 mg av råsyren 74 som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten rensing.
Eksempel 15
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinnene 5, 6 og 7, ble 70 omdannet til 75.
Eksempel 16
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinnene 5, 6 og 7, ble 74 omdannet til 76.
Eksempel 17
Trinn 1
Til en oppløsning av 77 (0,73 g, 3,82 mmol) i CH2C12 (10 ml) ble det tilsatt (C0C1)2 (0,41 ml, 4,58 mmol), etterfulgt av DMF (0,1 ml), og reaksjonsblandingen ble holdt ved 40 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert slik at det ble oppnådd et brunt, fast stoff, som ble oppløst i CH2C12 (10 ml). Det ble tilsatt N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,56 g, 5,73 mmol) og DIPEA (1,33 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette en mettet vannløsning av NaHC03, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi, hvilket gav 78 (3,2 g, 84 %). Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 5, trinnene 1 og 4, ble 78 (0,57 g, 2,41 mmol) omdannet til 79 (0,59 g).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinnene 5,6 og 7, ble 79 (0,38 g, 1,49 mmol) omdannet til 80 (0,24 g).
Eksempel 18
Trinn 1
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 7, ble 81 (0,36 g, 0,53 mmol; syntetisert på samme måte som forbindelse 30) omdannet til 82 (0,34 g, 63 %).
Trinn 2
Til en oppløsning av 82 (0,115 g, 0,25 mmol) i DMF (4 ml) ble det tilsatt
NaH (60 % dispersjon i mineralolje, 0,03 g, 0,76 mmol). Etter 5 timer ved romtemperatur ble CF3CH2OSO2CF3 (0,069 g, 0,3 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og ekstrahert tre ganger med vann for å fjerne DMF. Det organiske lag ble tørket og konsentrert, hvilket gav et residu som ble renset med kromatografi (10 % MeOH/NH3 i EtOAc), hvilket gav 83 (0,08 g, 30 %).
Eksempel 19
Trinn 1
Til en oppløsning av 17 (0,21 mol, 100 ml THF, -10 °C) ble 84 (0,14 mol) tilsatt i løpet av 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble svært viskøs. Mer THF (100 ml) ble tilsatt, og den gule suspensjon ble varmet opp fra -10 °C til 10 °C i løpet av ca. 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette 100 ml mettet NH4C1 og 100 ml H20. Det ble ekstrahert én gang med EtOAc (300 ml) og åtte ganger med CH2C12 (150 ml), tørket over fast MgS04 og filtrert. Blandingen ble konsentrert og flashkromatografert over silikagel (3-10 % MeOH (NH3)/CH2C12), hvilket gav 85 (11 g, utbytte: 38 %).
Trinn 2
Til blandingen av 85 (9,2 g) og Mn02 (42 g) ble det tilsatt 200 ml CH2C12, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Det ble tilsatt ytterligere Mn02 (20 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer. Mn02 ble filtrert fra, og reaksjonsblandingen ble konsentrert og flashkromatografert over silikagel (5 % og 10 % MeOH (NH3)/CH2C12), hvilket gav 86 (3,1 g, utbytte: 33 %).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinn 2, ble 86 (3,1 g) omdannet til 87 (2,0 g, utbytte: 68 %).
Trinn 4
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinnene 3,4, 5 og 6, ble 87 omdannet til 88.
Eksempel 20
Trinn 1
Til oppløsningen av forbindelse 89 i CH2C12 (20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt m-CPBA (0,54 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 25 minutter og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det ble tilsatt 40 % NH4OH (12 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2C12 (10 ml), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi (5 % MeOH (NH3)/CH2C12) gav 90 (0,67 g, 80 %).
Trinn 2
Til oppløsningen av 90 (0,65 g) i CH2C12 (6 ml) ved -10 °C ble det tilsatt TFA (6 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time fra -10 °C til 0 °C. Blandingen ble konsentrert og azeotropdestillert to ganger med toluen (20 ml) og konsen-trert til tørrhet. Dette gav 91 i form av en seig olje, som ble anvendt slik den var.
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7, trinnene 5 og 6, ble 91 omdannet til 92.
Eksempel 21
Trinn 1
Til en oppløsning av 93 (5,17 g, 22,7 mmol) i THF (100 ml) ved -50 °C ble s-BuLi (38,4 ml av en 1,3 M oppløsning i heksan, 49,9 mmol) tilsatt dråpevis. Etter 1,5 timer ved -40 °C ble reaksjonsblandingen på nytt avkjølt til -50 °C, og 95 (4,84 g, 22,7 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Etter 2,75 timer ved -50 °C ble det tilsatt iseddik, etterfulgt av mettet vannløsning av NH4CI. Blandingen ble varmet til romtemperatur, og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket gav et residu som ble renset ved flashkolonnekromatografi (1 % til 3 % MeOH/NH3 i CH2C12), hvilket gav .95 (6,35 g, 63 <%>)<.>
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 12, trinn 3, ble 95 (5,34 g, 12,11 mmol) omdannet til 96 (4,71 g, 75 %).
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 4, ble 96 (3,7 g, 8,43 mmol) omdannet til 97 (3,08 g, > 100 %), som i neste trinn ble anvendt slik det var.
Trinn 4
Forbindelse 97 (0,7 g, 2,25 mmol), H2N0CH3»HC1 (0,94 g, 11,23 mmol) og NaOAc (1,47 g, 17,97 mmol) ble kombinert i 1-pentanol (20 ml) og vann (2 ml) og varmet under refluks i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 0,5 N NaOH ble tilsatt. EtOH ble fjernet i vakuum, ytterligere vann (15 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 10 % EtOH i CH2C12 (totalt 180 ml volum). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert, hvilket gav 98 (0,55 g, 92 %).
Trinn 5
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinnene 5, 6 og 7, ble 98 omdannet til 99.
Eksempel 22
Trinn 1
fremstilt ifølge J. Org. Chem., 1968, 53(6), 2388.
En oppløsning av 2,2 g (9,5 mmol) av 100 i 75 ml iseddik ble hydrogener! i 5 timer i nærvær av 0,5 g 10 vekt% platina på trekull. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under redusert trykk, hvilket gav et fast residu som ble gjort basisk med 0,5 N NaOH og ekstrahert med metylenklorid (CH2C12). Metylenkloridekstraktene ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi og eluert med 10-30 % 7 N NH3-MeOH i CH2C12, hvilket gav 0,82 g 101 (smp. 158-163 °C). LCMS m/z 240 (MH<+>).
Trinn 2
En blanding av 0,12 g (0,52 mmol) 101, 0,2 g (0,52 mmol) 5A, 0,67 g (0,5 mmol 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBt) og 0,11 g (0,57 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (DEC) i 7 ml vannfritt dimetylformamid (DMF) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, og det resulterende presipitat ble filtrert, hvilket gav 0,26 g av 102 som et hvitt, fast stoff (smp. 110-115 °C). LCMS m/z 557 (MH<+>).
Trinn 3
Til en omrørt oppløsning av 0,34 g (2,7 mmol) oksalylklorid i 3 ml vannfritt CH2C12 ved -70 °C ble det tilsatt 0,44 g (5,7 mmol) vannfritt metylsulfoksid i 2 ml CH2C12. Etter omrøring ved -70 °C i 10 minutter ble reaksjonsblandingen tilsatt 1,2 g (2,15 mmol) av 102 i 10 ml CH2C12. Den omrørte blanding ble holdt ved -70 °C i 0,5 time, blandet med 1,8 ml (13 mmol) trietylamin og fikk så av seg selv bli oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12. Organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert, hvilket gav 1,18 g av 103 i form av et glass. LCMS m/z 555 (MHT).
Trinn 4
En oppløsning av 0,8 g (1,44 mmol) av 103 og 0,6 g (7,2 mmol) metoksylaminhydroklorid i 40 ml etanol og 40 ml pyridin ble oppvarmet under refluks i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i etylacetat/eter og vasket med vann. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert til 0,65 g viskøst residu. Dette ble oppløst i 8 ml trifluoreddiksyre og 8 ml CH2C12 og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble konsentrert, og residuet ble gjort basisk med 1 N NaHC03 og ekstrahert med etylacetat. Organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert til et gummiaktig residu. Rensing av dette residu ved flashkromatografi med 5-8 % 7 N NH3-MeOH i CH2C12 gav 0,151 g av 104 som en gummi, LCMS m/z 484 (MH<+>), og 0,146 g av 105 som et glass, LCMS m/z 556
(MH<+>).
Ved å blande en oppløsning som inneholdt 0,056 g av den frie base av 104 i etylacetat med en oppløsning som inneholdt 0,04 g maleinsyre i etylacetat, ble det oppnådd et presipitat som ble isolert ved filtrering, og som gav 0,06 g av et dimaleatsalt av 104 (smp. 155-160 °C).
Eksempel 23
Trinn 1
J. Med. Chem., 1976, 19, 360.
2,4 g (10 mmol) av 106 ble redusert på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 22, trinn 1. Dette gav 1,5 g av 107 som et halvfast stoff. LCMS m/z 240 (MH<+>).
Trinn 2
1,5 g (6,31 mmol) av 107 ble koblet med 3 på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 22, trinn 2. Dette gav 3 g av 108 som et fast stoff (smp. 104-106 °C). LCMS m/z 557 (MH<+>).
i Trinn 3
o 1,17 g (2,1 mmol) av 108 ble oksidert på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 22, trinn 3. Dette gav 0,7 g av 109 som et glass. LCMS m/z 557 (MFf). Trinn 4
0,32 g (0,58 mmol) av 109 ble omsatt med 0,6 g (7,2 mmol) metoksylaminhydroklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 22, trinn 4. Dette gav 0,065 g av 110 som en gummi, LCMS m/z 484 (MH*), og 0,12 g av 111 som et glass, LCMS m/z 556 (MH<+>).
Eksempel 24
Trinn 1
J. Med. Chem., 1994, 37(16), 2537.
En blanding av 18 g (74 mmol) av 112, 7,2 g (74 mmol) N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid, 19,4 g (15 mmol) N,N-diisopropyletylamin, 1,1 g (8 mmol) HOBt og 14,2 g (74 mmol) DEC i 80 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Organiske ekstrakter ble vasket med 1 % NaHC03 og saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert, hvilket gav 15,5 g av 113 som en olje. LCMS m/z 287 (MH<+>).
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning av 2,9 g (18 mmol) 2-brompyridin i 30 ml vannfritt THF ved -78 °C ble 7,5 ml 2,5 M oppløsning av n-BuLi i heksan tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 time. Etter omrøring ved -78 °C i 1 time ble reaksjonsblandingen tilsatt en oppløsning av 5,1 g (17,8 mmol) av 113 i 15 ml THF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer, ble blandet med mettet vannløsning av NH4C1 og ekstrahert med eter. Organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert. Dette gav 5,7 g av 114 som en olje. LCMS m/z 305 (MH<+>).
Trinn 3
En oppløsning av 3,15 g (10,4 mmol) av 114 og 3,47 g (41,6 mmol) metoksylaminhydroklorid i 30 ml etanol og 30 ml pyridin ble varmet under refluks i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i eter og vasket med vann. Den organiske oppløsning ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert. Dette gav 2,5 g av 115 som en olje. LCMS m/z 334 (MH<+>).
Trinn 4
En oppløsning av 2,4 g (7,2 mmol) av 22 i 20 ml CH2C12 og 20 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble konsentrert. Residuet ble gjort basisk med mettet vannløsning av NaHC03 og ekstrahert med CH2C12. Organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert, hvilket gav 1,41 g av 23 som et glass. LCMS m/z 234 (MFf).
Trinn 5
En blanding av 0,466 g (2 mmol) av 116, 0,517 g (2,2 mmol) av 5A, 0,276 g (2 mmol) HOBt og 0,46 g (2,4 mmol) DEC i 20 ml vannfritt DMF ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert ved fordampning under redusert trykk ved en badtemperatur på 25-45 °C, og residuet ble kromatografert med 4 % (7 N NH3/CH3OH) i CH2C12, hvilket gav 0,48 g av en sirup
som ble oppløst i 15 ml EtAc-EtOH (3:1 v) og blandet med en oppløsning av 0,26 g maleinsyre i 10 ml EtAc-EtOH (1:1). Det resulterende presipitat ble filtrert, hvilket gav 0,35 g maleatsalt av 117 (smp. 160-163 °C). LCMS m/z 451 (MH<+>).
Eksempel 25
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning av 4,16 g (20 mmol) av IA i 80 ml av vannfritt THF ved -78 °C ble 17 ml av en 2,5 M oppløsning av n-BuLi i heksan tilsatt dråpevis i
løpet av 25 minutter. Etter omrøring fra -78 °C til romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen tilsatt en oppløsning av 6 g (22 mmol) av 26 i 100 ml vannfritt THF og holdt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble blandet med mettet vannløsning av NH4C1 og ekstrahert med EtAc. Organiske ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert. Dette gav 6,1 g av 118 (smp. 146-149 °C). LCMS m/z 420 (MH<+>).
Trinn 2
En oppløsning av 3,71 g (8,8 mmol) av 118 og 3,7 g (44 mmol) metoksylaminhydroklorid i 40 ml pyridin og 40 ml etanol ble varmet under refluks i 2 døgn. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i CH2C12 og vasket med mettet vannløsning av NaCl. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert, hvilket gav 2,6 g av 119 som et glass. LCMS m/z 421 (MH<+>).
Trinn 3
En oppløsning av 0,9 g (2,14 mmol) av 119 i 10 ml CH2C12 og 10 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble konsentrert. Residuet ble tatt opp i CH2C12, vasket med mettet vannløsning av NaHC03 og saltlake, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert til et fast residu, som ble triturert med CH3CN og filtrert. Dette gav 0,29 g av 120 (smp. 200-205 °C). LCMS m/z 321 (MF<f>).
Trinn 4
0,1 g (0,31 mmol) av 120 og 0,83 g (0,35 mmol) av 5A ble koblet sammen på samme måte som beskrevet i eksempel 24, trinn 5. Dette gav 0,12 g av maleatsaltet av 121 (smp. 170-173 °C). LCMS m/z 538 (MH<+>).
Eksempel 26
Trinn 1
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 7, ble 122 (0,26 g, 0,41 mmol) omdannet til 123 (0,08 g, 40 %).
Eksempel 27
Trinn 1
Til en suspensjon av LAH (0,83 g, 22 mmol) i eter (20 ml) ved 0 °C ble 124 (3,2 g, 17,5 mmol) i THF (15 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1,5 timer, og reaksjonen ble stanset ved å tilsette vann (0,8 ml), 20 % vannløsning av NaOH (0,8 ml) og vann (2,4 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter og filtrert, og filterkaken ble vasket med CH2C12. Filtratet ble konsentrert. Dette gav en olje som ble oppløst i eter (30 ml) og vasket med saltlake og tørket (MgS04). Filtrering og konsentrering i vakuum gav 125 (2,5 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 2
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 22, trinn 3, og i eksempel 1, trinnene 4, 5 og 6, ble 125 omdannet til 126.
Trinn 4
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 5, ble 126 omdannet til 127.
Trinn 5
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 7, ble 127 omdannet til 128.
Forbindelsene i tabell 1 (første kolonne) er fremstilt av forbindelsene i den siste kolonnen i tabell 1 ved å følge hovedsakelig de samme fremgangsmåter som beskrevet i eksemplene ovenfor. I tabell 1 står "Forb. nr." for "Forbindelse nummer".
Isomerene 246A og 253A nedenfor kan bli skilt fra henholdsvis 246 og 253 ovenfor med teknikker som er vel kjent av fagfolk på området.
Eksempel 28
Trinn 1
Til en oppløsning av 1,00 g (8,13 mmol) av pyrimidinaldehyd 67 (trinn 2 i i eksempel 13) i 40 ml CH2C12 ble det tilsatt 1,36 ml (10,58 mmol) etylisonipekotat og to dråper eddiksyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter, hvoretter 2,58 g (12,17 mmol) NaBH(OAc)3 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 20 timer, fortynnet med vannløsning av NaOH (pH justert til 11) og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, og residuet ble flashkromatografert (4-8 % med ca. 3 N NH3 i MeOH/CH2Cl2), hvilket gav 1,55 g (5,87 mmol, 72 %) av amin 285 som et gulaktig, fast stoff.
Trinn 2
Til en oppløsning av 3,83 g (14,51 mmol) av ester 285 i 60 ml av en 3:1:1-blanding av THF-MeOH-H20 ble 1,22 g (29,02 mmol) LiOH-monohydrat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, den ble konsentrert, og residuet ble tørket under høyvakuum, hvilket gav 3,84 g av litiumsaltet av råsyren 286 som et gult, fast stoff. Materialet kunne anvendes direkte, eller det kunne renses ved å passere det gjennom en plugg av silikagel ved eluering med ca. 3 N NH3 i MeOH.
Trinn 3
Til en blanding av 3,32 g (14,05 mmol) av syre 286 og 4,07 g (14,05 mmol) 4-[(E)-(metoksyimino)-2-pyridinylmetyl]piperidindihydroklorid (se forbindelse 447 nedenfor) i 40 ml DMF ble det tilsatt 8,94 ml (70,25 mmol) 4-etylmorfolin og 14,0 ml (23,52 mmol) av en 50 vekt% oppløsning av det sykliske anhydrid av 1-propanfosfonsyre i etylacetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 4,5 timer, deretter ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble konsentrert som følge av eksponering for høyvakuum i 24 timer for å fjerne gjenværende DMF. Residuet ble fordelt mellom vannløsning av NaOH og CH2C12, den organiske fase ble skilt fra, tørket og konsentrert, og residuet ble flashkromatografert (5-15 % med ca. 3 N NH3 i MeOH/CH2Cl2), hvilket gav 4,60 g (10,51 mmol, 75 %) av amid 287 som et lyst, gyllenbrunt skum. MS 438 (M + 1).
Eksempel 29
Trinn 1
Referanse: J. Heterocyclic. Chem., 1966, 3,252.
3,4-pyridindikarboksimid 288 (10,0 g, 67,5 mmol) ble oppløst i 162 g 10 % vannløsning av NaOH, og oppløsningen ble avkjølt i et bad av is og salt til en temperatur i blandingen på 7 °C. Det ble dråpevis tilsatt brom (3,6 ml, 70 mmol). Etter tilsetningen ble oppløsningen varmet i et bad med temperatur 80-85 °C i 45 minutter. Den gule oppløsning ble deretter avkjølt til en temperatur i blandingen på 37 °C, deretter ble 17 ml iseddik tilsatt dråpevis inntil pH 5,5. Den resulterende blanding ble oppbevart over natten i et kjøleskap. Det dannede faste stoff ble filtrert fra og vasket med 5 ml vann og 5 ml metanol. Reaksjonen gav 6,35 g av produkt 289 med smeltepunkt 280-285 °C (dekomp.).
Trinn 2
Den faste forbindelse 289 (9,5 g, 69 mmol) ble tilsatt forsiktig i tre porsjoner til en oppslemming av litiumaluminiumhydrid (9,5 g, 250 mmol) i 200 ml tørt tetrahydrofuran. Den resulterende varme blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 døgn. Etter avkjøling i isbad ble reaksjonen stanset ved svært forsiktig sekvensiell dråpevis tilsetning av 10 ml vann, etterfulgt av 10 ml 15 % vannløsning av NaOH, deretter 30 ml vann. Det resulterende faste stoff ble filtrert gjennom en pute av celitt og vasket flere ganger med THF. Oljen oppnådd etter fordampning av løsningsmidlet stivnet ved henstand. Reaksjonsblandingen ble renset med flashkromatografi på silikagel ved å anvende 5 % MeOH(NH3)/EtOAc som elueringsmiddel. Dette gav 6,21 g (72 %) av forbindelse 290. LC-MS: m/z = 125 (M + 1).
Trinn 3
Til en suspensjon av 3-amino-4-hydroksymetylpyridin 290 (5,0 g, 40,3 mmol) i 500 ml kloroform ble det tilsatt mangandioksid (29 g, 334 mmol) i én porsjon ved romtemperatur under god omrøring. Etter 2 døgn ble fast stoff filtrert fra gjennom en pute av celitt og vasket med kloroform. Ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk ble det oppnådd 4,2 g (85 %) av forbindelse 291 som et gult, fast stoff.
Trinn 4
En tørr oppløsning av etylisonipekotat (12,5 g, 79,5 mmol) og 3-aminopyridin-4-karboksyaldehyd 291 (3,33 g, 27,3 mmol) i diklormetan (400 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter ble 60 g aktivert 3 Å molekylsil tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 90 minutter, deretter ble 20 g (96,4 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid tilsatt i én porsjon ved romtemperatur. Etter omrøring i 3 døgn ble det faste stoff filtrert fra gjennom en pute av celitt og vasket med diklormetan. Oppløsningen ble omrørt i 15 minutter med 100 ml mettet vannløsning av natriumbikarbonat og deretter skilt fra vannlaget. Det organiske lag ble vasket to ganger til med mettet vannløsning av natriumbikarbonat, deretter med saltlake og tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var dampet av, ble den resulterende olje renset med flashkromatografi på silikagel ved å anvende EtOAc:heksaner:MeOH(NH3) som elueringsmiddel. Denne fremgangsmåten gav 6,8 g (94 %) av forbindelse 292. FAB-MS: m/z = 264(M+ 1).
Trinn 5
Etyl-l-[(3-amino-4-pyridinyl)metyl]-4-piperidinkarboksylat 292 (4,75 g, 18,04 mmol) ble sammen med 1,51 g (36 mmol) litiumhydroksid-monohydrat i 75 ml metanol omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk ble forbindelse 293 oppnådd som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6
4-(2-pyridinylkarbonyl)piperidin 28 (trinn 4 i eksempel 6) (0,3 g, 1,58 mmol), litium-l-[(3-amino-4-pyridinyl)metyl]-4-piperidinkarboksylat 293 (0,34 g, 1,4 mmol), DEC (0,38 g, 2,0 mmol) og HOBT (0,27 g, 2,0 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 10 ml tørt DMF i 2 døgn. Reaksjonen ble stanset med 50 ml 0,5 N vannløsning av NaOH, deretter ble oppløsningen ekstrahert med diklormetan. De
kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat.
Produktet 295 ble isolert ved flashkromatografi på silikagel ved å anvende EtOAc:heksaner:MeOH(NH3) (50:45:5) som elueringsmiddel. Utbytte: 0,27 g (47 %). FAB-MS: m/z = 408 (M + 1).
Trinn 7
l-[[[l-[(3-amino-4-pyridinyl)metyl]-4-piperidinyl]karbonyl]-4-(2-pyridinylkarbonyl)piperidin 295 (0,196 g, 0,48 mmol) og metoksyaminhydroklorid (0,401 g, 4,8 mmol) i 6,0 ml tørt pyridin ble oppvarmet under N2 ved en badtemperatur på 70 °C i 24 timer. Etter å ha fjernet pyridinet under redusert trykk, ble residuet behandlet med mettet vannløsning av natriumbikarbonat. Den resulterende blanding ble ekstrahert flere ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Reaksjonsblandingen ble renset ved å anvende preparativ tynnsjiktskromatografi med silikagel. Platene ble eluert med EtOAc:heksaner:MeOH(NH3) (60:35:5), og produktet 296 ble ekstrahert med 10 % MeOH(NH3)/EtOAc. Utbytte: 0,15 g (71 %). FAB-MS: m/z = 437 (M + 1).
Eksempel 30
Trinn 1
En blanding av 297 (1 g, 10 mmol) i 1:1 vann-dioksan (50 ml) ble behandlet med Et3N (4 ml, 13 mmol) og BOC20 (2,8 g, 13 mmol) ved 4 °C og fikk så varmes opp og ble holdt ved 20 °C i 1 døgn. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i 1:1 vann-etylacetat, og det organiske lag ble kastet. Vannlaget ble
surgjort med 1 N vandig HC1 og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte
organiske faser ble vasket med vann og saltlake, tørket (Na2SC>4) og konsentrert, hvilket gav 298 som et hvitt, fast stoff (1,8 g, 90 %).
Trinn 2
En blanding av 298 (1,8 g, 9 mmol), N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (2,6 g, 27 mmol), EDC1 (5 g, 27 mmol), HOBt (0,1 g, 1 mmol) og DIPEA (12,5 ml, 72 mmol) i DMF (30 ml) ble omrørt ved 20 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum til halve volumet, helt i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med mettet vannløsning av NH4CI, mettet vannløsning av NaHC03, vann og saltlake, tørket (Na2S04) og konsentrert, hvilket gav 299 som en klar olje (2,1 g, 98 %).
Trinn 3
Til en oppløsning av 2-brompyridin (1,2 ml, 12 mmol) i THF (60 ml) ved - 1 78 °C ble n-BuLi (8 ml av en 1,6 M løsning i heksaner, 12 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ved -78 °C ble det sakte tilsatt en oppløsning av 299 (1 g, 4 mmol) i THF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet ved 60 °C i 1 time. Etter avkjøling til 20 °C ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter,
reaksjonen ble stanset med mettet vannløsning av Na2S04 og tørket med fast Na2S04.
i Blandingen ble filtrert gjennom en plugg av fast Na2S04 og konsentrert i vakuum.
Flashkolonnekromatografi (0-20 % etylacetat-heksaner) gav 300 som en gul olje (0,12 g, 11 %).
Trinn 4
5 Ved å benytte tilsvarende fremgangsmåter som i trinnene 4-7 i eksempel 6, ble forbindelse 301 oppnådd. MS 409 (M + 1).
Ved å benytte tilsvarende fremgangsmåter som beskrevet i eksemplene ovenfor, kan forbindelsene i tabell 2 bli fremstilt.
n
Ved å følge tilsvarende fremgangsmåter som beskrevet i eksemplene ovenfor, kan det ved å anvende startmaterialene opplistet i tabell 3 oppnås forbindelsene angitt i kolonnen "Struktur" i tabell 3. Hver forbindelse i tabell 3 er en blanding av oksim-isomerer, som representert ved w -bindingen mellom oksimnitrogenet og OH-eller OCH3-gruppen. I tabell 3 står "Forb." for forbindelse.
Eksempel 31 Trinn 1
Til en oppløsning av LD A (233 ml, 2,0 M i THF/heptan/etylbenzen, 0,466 mol) i THF (300 ml) ved 0 °C ble en oppløsning av forbindelse 440 (100 g, 0,389 mol) i THF (~ 400 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 1,0 time. Den rød-oransje oppløsning ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og deretter med kanyle overført til en på forhånd avkjølt (0 °C) oppløsning av N-fluorbenzensulfonimid (153 g, 0,485 mol) i tørt THF (~ 600 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 18 timer. Det totale løsningsmiddelvolum ble redusert til omtrentlig en tredjedel, og EtOAc (~ 11) ble tilsatt. Oppløsningen ble vasket gjentatte ganger med vann, 0,1 N vandig HC1, mettet vannløsning av NaHC03 og saltlake. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gav en råvæske. Separering ved flashkromatografi (6:1 heksaner-EtOAc) gav forbindelse 441 (93,5 g, 87 %).
Trinn 2
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 4, ble forbindelse 441 omdannet til forbindelse 442.
Trinn 3
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble forbindelse 442 omdannet til forbindelse 443.
Trinn 4
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, trinn 5, ble forbindelse 443 omdannet til forbindelse 444.
Trinn 5
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 5, ble forbindelse 5 omdannet til forbindelse 445.
Trinn 6
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 6, trinn 6, ble forbindelse 445 omdannet til forbindelse 446.
I eksemplene ovenfor kan forbindelsen 4-[(E)-(metoksyimino)-2-pyridinyI-metyl]piperidindihydroklorid:
anvendes til å fremstille forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, se f.eks. eksemplene 6 og 28. Fortrinnsvis fremstilles forbindelse 447 av en forbindelse med formel: og av en forbindelse 449 med formel:
R<50> er en alkyl- eller arylgruppe, f er 0-4, R<51> er en alkylgruppe, og Q er en halogengruppe, hvor alkyl-, aryl- og halogengruppene er som definert ovenfor.
Forbindelse 447 kan fremstilles av 448 og 449 ved at:
(a) forbindelsen med formel 449 omdannes til sin Grignard-form (449A): (b) forbindelsen med formel 448 omsettes med forbindelsen med formel 449A slik at det oppnås en forbindelse med formel 450: (c) forbindelsen med formel 450 omsettes med et egnet alkylklorformiat med formel 451
slik at det oppnås en forbindelse med formel 452: (d) det dannes saltet (formel 453): (e) forbindelsen med formel 453 omsettes med et alkoksyamin (NH2OR<51>) eller hydrogenkloridet av dette, slik at det dannes et oksim med formel 454: (f) forbindelsen med formel 454 isomeriseres ved behandling med en sterk syre og samtidig omdannelse til det ønskede salt med formel 454 som er anriket på E-isomer, hvor E-isomeren dominerer over Z-isomeren i et forhold på minst 90:10. Når f= 0, R<51> er metyl, og syren anvendt for isomerisering er HC1 i forbindelsen med formel 454, så er sluttproduktet forbindelsen med formel 447.
Denne fremstilling kan illustreres som følger:
Ved å følge fremgangsmåten ovenfor, kan forbindelse 47 fremstilles som følger:
Omdannelsen av forbindelse 461 til 447 gir overveiende E-isomeren av forbindelse 447 i høy stereokjemisk renhet og høye utbytter. Isomerisering av en blanding av fenylforbindelser ved syrekatalyse er diskutert av T. Zsuzsanna et al., Hung. Magy. Km. Foly., 74( 3) (1968), 116-119.
Fremgangsmåten ovenfor starter med forbindelse 449.1 trinn 1 blir et 4-halogen-l-alkylpiperidin (eller et 4-halogen-l-arylpiperidin) omdannet til sin Grignard-analog (449A) ved å omsette med magnesium. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer fra ca. -10 °C til refluks. Generelt er et hydrokarbonløsningsmiddel som f.eks. toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen og lignende, eller en blanding av de opplistede hydrokarboner sammen med en eter, så som f.eks. en Cs-Cn-alkyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran og lignende, egnet for denne reaksjon. Oppløsningen avkjøles til rundt -10 °C til ca. 10 °C og omsettes med et egnet 2-cyanopyridin (448) i ca. 10-120 minutter. Eksempler på egnede 2-cyanopyridiner er 2-cyanopyridin, 4-metyl-2-cyanopyridin, 4-etyl-2-cyanopyridin, 4-fenyl-2-cyanopyridin og lignende. Det foretrekkes 2-cyanopyridin og 4-metyl-2-cyanopyridin. Grignard-forbindelsen anvendes generelt i 1-4 molarekvivalenter med hensyn til forbindelsen med formel 448, fortrinnsvis i 1-3 molarekvivalenter og typisk i 1,5-2,5 molarekvivalenter. Produktet med formel 450 kan isoleres ved fremgangsmåter som er vel kjent i faget, som f.eks. behandling med en syre (f.eks. HC1), fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran eller etylacetat).
Produktet med formel 450 kan så omsettes med et alkylklorformiat i det neste trinn. Egnede alkylklorformiater er f.eks. metylklorformiat, etylklorformiat, propylklorformiat og lignende, hvor metylklorformiat eller etylklorformiat er foretrukket. Generelt er et hydrokarbonløsningsmiddel som f.eks. toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen og lignende, eller en blanding av et hydrokarbon angitt ovenfor med en eter som f.eks. C5-Ci2-alkyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran og lignende, egnet for denne reaksjon. Generelt foregår reaksjonen ved 25-100 °C, fortrinnsvis 40-90 °C, og typisk 50-80 °C, i 1-5 timer. Etter reaksjonen blir generelt den dannede syre vasket ut og produktet med formel 452 kan isoleres ved ekstrahering med et organisk løsningsmiddel.
Forbindelsen med formel 452 kan så omdannes til det tilsvarende syresalt ved behandling med en syre som f.eks. svovelsyre, saltsyre, trifluoreddiksyre og lignende, generelt i et løsningsmiddel ved temperaturer mellom romtemperatur og reflukstemperaturen for løsningsmidlet. Egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner som f.eks. toluen, xylen, klorbenzen, diklorbenzen og lignende. Når det er to nitrogenatomer i forbindelsen med formel 452, vil saltet generelt ha 2 mol syre for hvert mol av forbindelse 452.
Forbindelsen med formel 453 kan så omdannes til et alkyloksim med formel 454 ved å omsette det med et alkoksyamin (eller hydrokloridet av dette), vanligvis i form av en vannløsning. Egnede alkoksyaminer er f.eks. metoksyamin, etoksyamin og lignende. Det foretrekkes metoksyamin. Alkoksyaminet (eller hydrokloridet av dette) anvendes generelt i en mengde fra ca. 1 til ca. 4 molarekvivalenter, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 3 molarekvivalenter, og typisk fra ca. 1 til ca. 2 molarekvivalenter. Generelt blir reaksjonen katalysert med en svak syre som f.eks. eddiksyre, maursyre og lignende, eller blandinger av disse. Det kan tilsettes et koløsningsmiddel som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og lignende, eller blandinger av disse. Produktet med formel 454 vil etter rensing være en blanding av Z- og E-isomerene. Forholdet mellom disse kan bli analysert med hensyn til den stereokjemiske beskaffenhet, ved å anvende teknikker som er vel kjent i faget, som f.eks. HPLC.
Behandling av forbindelsen med formel 454 med en sterk syre under reaksjonsbetingelsene beskrevet nedenfor, vil isbmerisere blandingen av Z- og E-isomerene til overveiende E-isomeren. Generelt kan forbindelsen med formel 454 oppløses i et løsningsmiddel som f.eks. etanol, metanol, isopropanol, n-butanol og lignende, i en eter som f.eks. metyl-tert.-butyleter, tetrahydrofuran og lignende, et hydrokarbon som f.eks. heptan, heksan, toluen og lignende, et nitril som f.eks. acetonitril, benzonitril og lignende, eller blandinger av slike løsningsmidler. Den oppløste forbindelse behandles så med en sterk syre, som f.eks. HC1, HBr, H2S04 og lignende, ved temperaturer i området fra 20 °C til 100 °C i 1-20 timer. Det anvendes generelt fra ca. 1 til ca. 8 molarekvivalenter av syren, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 6 molarekvivalenter, og typisk fra ca. 2 til ca. 4 molarekvivalenter. Opparbeidelse vil typisk danne overveiende syresaltet av E-isomeren av forbindelsen med formel 454, som i virkeligheten er forbindelsen med formel 447, hvor R<51> = metyl, n = 0, og syresaltet er HC1 i 454.
Produktene oppnådd i de forskjellige trinn av fremgangsmåten beskrevet ovenfor, kan isoleres og renses med konvensjonelle teknikker som f.eks. filtrering, rekrystallisering, løsningsmiddelekstrahering, destillasjon, utfelling, sublimering og lignende, slik fagfolk på området er godt fortrolig med. Produktene kan analyseres og/eller renheten kontrolleres med konvensjonelle metoder som f.eks. tynnsjiktskromatografi, NMR, HPLC, smeltepunkt, massespektralanalyse, elementæranalyse og lignende, slik det er vel kjent av fagfolk på området.
Analyse av Hv- reseptorbinding
Kilden for H3-reseptorer i dette forsøk var gjerne fra marsvin. Dyrene veide 400-600 g. Hjernevevet ble homogenisert med en oppløsning av 50 mM Tris, pH 7,5. Konsentrasjonen av vev til slutt i den homogeniserte buffer var 10 % vekt/volum. Homo-genatene ble sentrifugert med 1000 x g i 10 minutter for å fjerne klumper av vev og avfall. De resulterende overliggende væsker ble deretter sentrifugert med 50 000 x g i 20 minutter for å sedimentere membranene, som deretter ble vasket tre ganger i homogenisert buffer (50 000 x g i 20 minutter hver gang). Membranene ble fryst og lagret ved
-70 °C til de skulle brukes.
Alle forbindelser som skulle testes, ble oppløst i DMSO og deretter fortynnet i bindingsbufferen (50 mM Tris, pH 7,5), slik at konsentrasjonen til slutt var 2 ug/ml med 0,1 % DMSO. Membranene (400 ug protein) ble deretter fylt i reaksjons-rørene. Reaksjonen ble startet ved å tilsette 3 nM [<3>H]R-a-metylhistamin (8,8 Ci/mmol) eller 3 nM [<3>H]N<a->metylhistamin (80 Ci/mmol) og fortsatt holdt under inkubasjons-betingelser ved 30 °C i 30 minutter. Bundet ligand ble skilt fra ubundet ligand ved filtrering, og mengden radioaktiv ligand bundet til membranene ble kvantifisert med væskescintillasjonsspektrometri. Alle inkuberinger ble utført i duplikat, og standard-avviket var alltid mindre enn 10 %. Forbindelser som inhiberte mer enn 70 % av den radioaktive ligandens spesifikke binding til reseptoren, ble seriemessig fortynnet for å bestemme K, (nM).
Forbindelser 23, 30, 31, 32, 33,44,45, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 57A, 59, 75, 76, 83, 88, 92, 99, 104, 110, 117, 128, 200, 201, 203-215, 217-241, 244-246, 246A, 247-253,253A, 254-273, 275,278,280-282, 287,296, 301-310 og 312-379 hadde en Kj i området fra 0,25 til 370 nM.
Foretrukne forbindelser 23, 30, 31, 32, 33, 50,"53, 54, 55, 56, 57A, 59, 92, 212, 215, 218, 219, 220, 224, 225, 226, 227, 229, 233, 235, 237, 238, 246, 246A, 247, 248, 251, 253, 253A, 268-273, 275, 278-281, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-356 og 358-376 hadde en Kj i området fra 0,25 til 33 nM.
De mest foretrukne forbindelser 30, 31, 32, 33, 54, 55, 56, 56A, 225, 237, 246A, 253A, 273, 280, 287, 296, 301, 304-307, 309, 312, 314-318, 320-348, 350-356, 359-372 og 374-376 hadde en Kj i området fra 0,25 til 16 nM.
Den mer foretrukne forbindelse 32 hadde en Kj på 0,83 nM.
De mer foretrukne forbindelser 54, 55,253A, 287 og 320 hadde en K; i området fra 1,05 til 9,75 nM.
Ved fremstilling av farmasøytiske preparater av forbindelsene beskrevet i denne oppfinnelse, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere enten være faste eller flytende. Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, piller, pulverholdige kapsler og stikkpiller. Pulverne og tablettene kan omfatte fra ca. 5 % til ca. 95 % aktiv ingrediens. Egnede faste bærere er kjent i faget, f.eks. magnesium-karbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker og laktose. Tabletter, pulvere, pulverholdige kapsler og piller kan anvendes som doser i fast form som er egnet for oral administrering. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige preparater kan finnes i A. Gennaro (red.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, USA.
Preparater i væskeform innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempelvis kan nevnes oppløsninger i vann eller vann-propylenglykol for parenteral injeksjon eller tilsetning av søtningsstoffer og opasifiserende midler for orale oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Preparater i flytende form kan også innbefatte oppløsninger for intranasal administrasjon.
Aerosolpreparater som er egnet for inhalering, kan innbefatte oppløsninger og faste stoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer som f.eks. en inert komprimert gass, f.eks. nitrogen.
Preparater kan også være i fast form som umiddelbart før bruk er ment å bli omdannet til et preparat i væskeform for enten oral eller parenteral administrasjon. Slike væskeformer innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også tilføres transdermalt. Trans-dermale preparater kan være i form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner og kan være innlemmet i et transdermalt plaster av matrikstype eller reservoartype, slik det er vanlig i faget for dette formål.
Fortrinnsvis administreres forbindelsen oralt.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i form av en enhetsdose. I en slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser av egnet størrelse som inneholder en passende mengde av den aktive komponent, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.
Mengden aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller justeres fra ca. 1 mg til ca. 150 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 75 mg, mer foretrukket fra ca. 1 mg til ca. 50 mg, i henhold til anvendelsen i det enkelte tilfellet.
Den aktuelle dose som tas, kan varieres avhengig av pasientens behov og hvor alvorlig tilstanden som skal behandles er. Bestemmelse av et passende doseringsregime for en bestemt situasjon ligger innen fagkunnskapene på området. Den totale daglige dose kan hensiktsmessig bli delt opp og administrert i porsjoner i løpet av døgnet, etter behov.
Mengden som administreres av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller de farmasøytisk akseptable salter derav, samt frekvensen på administreringen, vil bli regulert i henhold til en bedømmelse foretatt av behandlende lege som tar i betraktning slike faktorer som pasientens alder, tilstand og størrelse, samt hvor alvorlig symptomene som skal behandles er. Et typisk anbefalt daglig doseringsregime for oral administrering kan være i området fra ca. 1 mg/døgn til ca. 300 mg/døgn, fortrinnsvis fra 1 mg/døgn til 75 mg/døgn, delt i 2-4 doser.
Claims (35)
1. Forbindelse, eller er et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, karakterisert ved at forbindelsen har formelen:
hvor: (1) R1 er valgt blant (a) fenyl, (b) pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl, pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl og benzopyrazinyl, og (c) C3-C7-sykloalkyl,
hvor R<1->gruppene eventuelt er substituert med 1-4 substituenter som er fritt valgt blant (1) halogen, (2) hydroksyl, (3) CrC6-alkoksy, (4) -CF3, (5) -NR<4>R<5>, (6) fenyl, (7) C,-C6-alkyl, eller (8) (CH3)2NS(0)2, eller (
2) R<1> og X danner sammen en gruppe valgt blant (
3) X er valgt blant =C(0), =C(NOR<3>), =C(NNR<4>R<5>), hvor R fyn er hydrogen, (
4) M<1> er karbon, (
5) M<2>erN, (6) M<3> er C eller N, og M<4> er N, (7) Yer=C(0), (8) Z er en Ci-C6-alkylgruppe, (9) R<2> er pyridyl, pyrimidyl, pyridyl-N-oksid, furanyl, tiazolyl, pyridazinyl, pyrazolyl, oksazolyl, tienyl, pyrolyl, tiadiazolyl, benzotienyl eller oksadiazolyl, og hver av disse er eventuelt substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant: halogen, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy, -NR<4>R<5>, -CH2NR<4>R<5> og -(N)C(NR<4>R5)2, (10) R<3> er valgt blant (a) hydrogen, (b) C,-C6-alkyl, (c) fenyl, (d) fenyHQ-CVaikyl), (e) -(CH2)e-C(0)OR<4>, (f) -(CH2)e-C(0)R<30>, hvor R<30> er en heterosyklo-alkylgruppe valgt blant morfolinyl og pyrrolidinyl, og (g) -CH2CF3,
hvor det nevnte fenyl og fenyIdelen av fenyl-(Ci-C6-alkyl) eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt blant halogen og -CF3, (11) R<4> er valgt blant hydrogen og CrC6-alkyl, (12) R<5> er valgt blant hydrogen, C i -C6-alkyl og -C(0)2R<4>, (13) eller R<4> og R<5> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolinylring, (14) R<6> er halogen, (15)R1<2> er valgt blant alkyl, hydroksyl og fluor, (16)R1<3> er valgt blant alkyl, hydroksyl og fluor, (17) a er 0 eller 1, (18) b er 0 eller 1, (19) c er 0 eller 1, (20) e er 1, (21) mer 2, (22) n er 2, og (23) p er 2.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl er valgt blant: halogen og Ci-C6-alkyl, (C) usubstituert pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl, pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl og benzopyrazinyl, (D) substituert pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl, pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl eller benzopyrazinyl, og (E) R<1> sammen med X danner:
Forbindelse ifølge krav 2, hvor R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl er valgt blant: (1) halogen, (2) alkyl og (3) alkyl substituert med halogen, (C) heteroaryl valgt blant pyridyl, tienyl, pyrimidinyl, tiazolyl og pyridyl-N-oksid, (D) alkylsubstituert tiazolyl, og (E) når R<1> er kombinert med X, så er gruppen:
hvor c er 0 eller 1, og når c er 1, er R<6> halogen. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl uavhengig av hverandre er valgt blant klor, fluor og trifluormetyl, (C) heteroaryl valgt blant (D) substituert heteroaryl med formelen: (E) når R<1> er kombinert med X, så er gruppen:
hvor c er 0 eller 1, og når c er 1, er R<6> fluor.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl uavhengig av hverandre er valgt blant klor, fluor og trifluormetyl, (C) pyridyl, og (D) substituert heteroaryl med formelen: (E) når R<1> er kombinert med X, så er gruppen:
hvor c er 0 eller 1, og når c er 1, er R<6> fluor.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R<1> er pyridyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R<1> er
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er =C(NOR<3>), og R<3> er valgt blant H og Ci-C6-alkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R<3> er valgt blant H, metyl og etyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9, hvor R<3> er metyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: M er karbon, c er 0 eller 1, og når c er 1 så er R<6> halogen, og Z er CrC3-alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Z er
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<2> er pyridyl, pyrimidyl, pyridyl-N-oksid eller pyridazinyl.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvor R<2> er valgt blant pyridyl, pyridyl substituert med -NR<4>R<5>, pyrimidinyl og pyrimidinyl substituert med -NR<4>R5.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor R<2> er pyridyl substituert med -NH2, eUer pyrimidinyl substituert med -NH2.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R<2> er
17. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<4> er H eller metyl, R<5> er H eller metyl, R<12 >er hydroksy eller fluor, og R<13> er hydroksy eller fluor.
18. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: (1) R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl er valgt blant: halogen og CpCé-alkyl, (C) usubstituert pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl, pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl eller benzopyrazinyl, (D) substituert pyridyl, benzoksazolyl, tienyl, pyrimidyl, kinolyl, tiazolyl, pyrrazolyl, pyrolyl, kinazolyl, pyridyl-N-oksid, pyrazinyl, benzotiazolyl eller benzopyrazinyl, og (E) R<1> sammen med X danner: (2) Xer=C(NOR<3>), (3) Z er CrC3-aIkyl, og (4) R er pyridyl, pyrimidyl, pyridyl-N-oksid eller pyridazinyl.
19. Forbindelse ifølge krav 16, hvor: (1) R<1> er valgt blant: (A) fenyl, (B) substituert fenyl, hvor substituentene på det substituerte fenyl er valgt blant: (1) halogen, (2) alkyl og (3) alkyl substituert med halogen, (C) heteroaryl valgt blant pyridyl, tienyl, pyrimidinyl, tiazolyl og pyridyl-N-oksid, (D) alkylsubstituert tiazolyl, og (E) når R<1> er kombinert med X, så er gruppen:
hvor c er 0 eller 1, og når c er 1, er R<6> halogen, og (2) R er valgt blant H, metyl og etyl.
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R er
og M<3> er karbon.
21. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt blant:
22. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt blant:
23. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
24. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
25. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
26. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
27. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
28. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
29. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
30. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formelen:
31. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-30, for tilvirkning av et medikament for behandling av allergi, allergiinduserte luftveisresponser, kongestion, kardiovaskulær sykdom, sykdommer i fordøyelseskanalen, hyper- og hypomotilitet og sur sekresjon i fordøyelseskanalen, fedme, søvnforstyrrelser, forstyrrelser i sentralnervesystemet, oppmerksomhetssvikt - hyperaktivitetsforstyrrelser, hypo- og hyperaktivitet i sentralnervesystemet, Alzheimers sykdom, schizofreni og migrene.
32. Anvendelse ifølge krav 31, hvor allergiinduserte luftveisresponser blir behandlet.
3 3. Anvendelse ifølge krav 31, hvor allergi eller nasalstenose blir behandlet.
34. Anvendelse ifølge krav 31, hvor fedme blir behandlet.
35. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 27, for tilvirkning av et medikament for behandling av fedme.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24090100P | 2000-10-17 | 2000-10-17 | |
PCT/US2001/032151 WO2002032893A2 (en) | 2000-10-17 | 2001-10-15 | Piperidine compounds as anti-allergic |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031744D0 NO20031744D0 (no) | 2003-04-15 |
NO20031744L NO20031744L (no) | 2003-06-14 |
NO325997B1 true NO325997B1 (no) | 2008-09-01 |
Family
ID=22908389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031744A NO325997B1 (no) | 2000-10-17 | 2003-04-15 | Piperidinforbindelser og anvendelse derav |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6720328B2 (no) |
EP (2) | EP1326858B1 (no) |
JP (2) | JP4093859B2 (no) |
KR (1) | KR100567266B1 (no) |
CN (2) | CN1243751C (no) |
AR (1) | AR035497A1 (no) |
AT (2) | ATE420863T1 (no) |
AU (2) | AU1535502A (no) |
BR (1) | BR0114754A (no) |
CA (1) | CA2424664C (no) |
CY (2) | CY1105227T1 (no) |
DE (2) | DE60115937T2 (no) |
DK (2) | DK1326858T3 (no) |
EC (1) | ECSP034559A (no) |
ES (2) | ES2320008T3 (no) |
HK (2) | HK1052935B (no) |
HU (1) | HUP0303835A3 (no) |
IL (1) | IL155031A0 (no) |
MX (1) | MXPA03003529A (no) |
NO (1) | NO325997B1 (no) |
NZ (1) | NZ524857A (no) |
PE (1) | PE20020507A1 (no) |
PL (1) | PL361978A1 (no) |
PT (1) | PT1571145E (no) |
RU (2) | RU2301231C2 (no) |
SI (1) | SI1326858T1 (no) |
SK (1) | SK4672003A3 (no) |
TW (2) | TWI258474B (no) |
WO (1) | WO2002032893A2 (no) |
ZA (1) | ZA200302521B (no) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20020507A1 (es) * | 2000-10-17 | 2002-06-25 | Schering Corp | Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3 |
GB2373186A (en) * | 2001-02-23 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation |
AU2002244271A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-24 | Pharmacopeia, Inc. | Non-imidazole compounds as histamine h3 antagonists |
AR036881A1 (es) * | 2001-10-15 | 2004-10-13 | Schering Corp | Un proceso para la preparacion de 4-(piperidil)(2-piridil)metanona-(e)-o-metiloxima y sales |
US7105505B2 (en) | 2002-04-18 | 2006-09-12 | Schering Corporation | Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
AR040406A1 (es) | 2002-04-18 | 2005-04-06 | Schering Corp | Antagonistas de histamina h3 de benzimidazolona |
EP1539742B1 (en) * | 2002-06-24 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Indole derivatives useful as histamine h3 antagonists |
EP2194058B1 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases |
US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US8673924B2 (en) | 2002-09-04 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
CA2512899A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
US20050090527A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-04-28 | Schering Corporation | Combination of H1, H3 and H4 receptor antagonists for treatment of allergic and non-allergic pulmonary inflammation, congestion and allergic rhinitis |
PL1615909T3 (pl) | 2003-04-23 | 2009-01-30 | Glaxo Group Ltd | Pochodne piperazyny i ich zastosowanie w leczeniu chorób neurologicznych i psychicznych |
EP1646620B1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-08-15 | Glaxo Group Limited | Substituted piperidines as histamine h3 receptor ligands |
MX2007001561A (es) * | 2004-08-04 | 2007-04-16 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende pleconaril para tratamiento de enfermedades de vias aereas. |
GB0420831D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
DE602006010864D1 (de) * | 2005-06-20 | 2010-01-14 | Schering Corp | Kohlenstoffgebundene substituierte piperidine und derivate daraus als histamin-h3-antagonisten |
KR20080021082A (ko) | 2005-06-20 | 2008-03-06 | 쉐링 코포레이션 | 히스타민 h3 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체 |
EP1931665A1 (en) * | 2005-09-20 | 2008-06-18 | Schering Corporation | 1-[[1-[(2-amin0-6-methyl-4-pyridinyl)methyl]-4-flu0r0-4-piperidinyl,]carbonyl]-4-[2-(2-pyridinyl)-3h-imidaz0[4, 5-b]pyridin-3-yl]piperidine useful as histamine h3 antagonist |
AU2006331770A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist |
WO2007075688A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Substituted aniline derivatives useful as histamine h3 antagonists |
JP2009521448A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | シェーリング コーポレイション | ヒスタミンh3アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ |
EP1965862A2 (en) * | 2005-12-21 | 2008-09-10 | Schering Corporation | Combination of an h3 antagonist/inverse agonist and an appetite suppressant |
PE20071320A1 (es) | 2006-01-18 | 2007-12-29 | Schering Corp | Moduladores de receptores cannabinoides |
JP2010520199A (ja) * | 2007-03-02 | 2010-06-10 | シェーリング コーポレイション | ピペリジン誘導体およびその使用方法 |
KR20100051625A (ko) * | 2007-06-28 | 2010-05-17 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | Cb1 길항제로서의 치환된 피페라진 |
WO2009052068A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Sanofi-Aventis | Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof |
RU2477719C2 (ru) * | 2007-10-17 | 2013-03-20 | Санофи-Авентис | Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их терапевтическое применение |
KR20100072077A (ko) * | 2007-10-17 | 2010-06-29 | 사노피-아벤티스 | 치환된 n페닐비피롤리딘 카복스아미드 및 이의 치료적 용도 |
EP2205558B1 (en) * | 2007-10-17 | 2012-07-25 | Sanofi | Substituted n-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof as histamine h3 receptor modulators |
US8383657B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-02-26 | Abbott Laboratories | Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof |
US20090221648A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-09-03 | Abbott Laboratories | Compositions for treatment of cognitive disorders |
ES2590604T3 (es) | 2008-01-04 | 2016-11-22 | Schabar Research Associates Llc | Composición que comprende un analgésico y un antihistamínico |
EP2318388A2 (en) | 2008-07-23 | 2011-05-11 | Schering Corporation | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof |
CA2739491A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Schering Corporation | Azine derivatives and methods of use thereof |
EP2379564A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof |
WO2010071822A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Schering Corporation | Piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof |
DK2421852T3 (da) * | 2009-04-22 | 2014-08-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaromatiske og aromatiske piperazinylazetidinylamider som monoacylglycerollipaseinhibitor |
US20120171126A1 (en) | 2009-06-16 | 2012-07-05 | Purakkattle Biju J | NOVEL [3,2-c] HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
US8785440B2 (en) | 2009-09-04 | 2014-07-22 | Biogen Idec Ma, Inc. | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
CN102712626B (zh) * | 2010-01-22 | 2014-09-17 | 大鹏药品工业株式会社 | 具有pgds抑制作用的哌嗪化合物 |
EP2619198A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
AR091273A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Biogen Idec Inc | Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa |
CN105315267B (zh) * | 2014-07-30 | 2019-06-04 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种酰胺类衍生物及其应用 |
MX2021011472A (es) | 2015-01-06 | 2022-08-17 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
SI3310760T1 (sl) | 2015-06-22 | 2023-02-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1 |
CN110049976A (zh) | 2016-07-21 | 2019-07-23 | 比奥根Ma公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的琥珀酸盐形式和组合物 |
KR20190116416A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
CN110105263A (zh) * | 2019-05-13 | 2019-08-09 | 常州大学 | 一种阿米卡星中间体的合成方法 |
WO2022015784A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | Schabar Research Associates Llc | Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn |
US11324727B2 (en) | 2020-07-15 | 2022-05-10 | Schabar Research Associates, Llc | Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR920701167A (ko) | 1989-07-07 | 1992-08-11 | 에릭 에스. 딕커 | 약제학적 활성 화합물 |
US5633250A (en) | 1991-12-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms |
US5807872A (en) | 1992-12-16 | 1998-09-15 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring |
JPH07121939B2 (ja) | 1991-12-18 | 1995-12-25 | シェリング・コーポレーション | 窒素含有4または5員複素環で置換されたイミダゾリルまたはイミダゾイルアルキル化合物 |
HUT74386A (en) | 1993-11-15 | 1996-12-30 | Schering Corp | Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
NZ323543A (en) * | 1995-11-17 | 1999-06-29 | Hoechst Marion Roussel Inc | Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidine derivatives useful for the treatment of allergic diseases |
CN1152682C (zh) | 1996-08-16 | 2004-06-09 | 先灵公司 | 用组胺受体拮抗剂组合物制备治疗上呼吸道变态反应的药物的用途 |
US5869479A (en) | 1997-08-14 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses |
US5990147A (en) | 1997-11-07 | 1999-11-23 | Schering Corporation | H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type |
US6034251A (en) | 1997-11-07 | 2000-03-07 | Schering Corporation | Phenyl-alkyl-imidazoles |
IL135729A0 (en) * | 1997-11-07 | 2001-05-20 | Schering Corp | H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type |
CN1329490A (zh) * | 1998-10-09 | 2002-01-02 | 先灵公司 | 用于治疗变应性疾病的组合物和方法 |
US6100279A (en) | 1998-11-05 | 2000-08-08 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom |
PE20020507A1 (es) * | 2000-10-17 | 2002-06-25 | Schering Corp | Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3 |
AU2002244271A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-24 | Pharmacopeia, Inc. | Non-imidazole compounds as histamine h3 antagonists |
AR040406A1 (es) * | 2002-04-18 | 2005-04-06 | Schering Corp | Antagonistas de histamina h3 de benzimidazolona |
US7105505B2 (en) * | 2002-04-18 | 2006-09-12 | Schering Corporation | Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
EP1539742B1 (en) * | 2002-06-24 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Indole derivatives useful as histamine h3 antagonists |
WO2004069338A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Schering Corporation | Use of combinations of h1 and h3 histamine receptor antagonists for the preparation of a medicament for the treatment of allergic skin and allergic ocular conditions |
-
2001
- 2001-10-12 PE PE2001001016A patent/PE20020507A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-15 DE DE60115937T patent/DE60115937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 EP EP01983968A patent/EP1326858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 TW TW090125385A patent/TWI258474B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 CA CA002424664A patent/CA2424664C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 EP EP05009405A patent/EP1571145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 IL IL15503101A patent/IL155031A0/xx unknown
- 2001-10-15 PT PT05009405T patent/PT1571145E/pt unknown
- 2001-10-15 RU RU2003114748/04A patent/RU2301231C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 CN CNB018175120A patent/CN1243751C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 PL PL01361978A patent/PL361978A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-15 SI SI200130466T patent/SI1326858T1/sl unknown
- 2001-10-15 KR KR1020037005283A patent/KR100567266B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 AR ARP010104831A patent/AR035497A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-15 CN CN2005101310947A patent/CN1803795B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 DK DK01983968T patent/DK1326858T3/da active
- 2001-10-15 AU AU1535502A patent/AU1535502A/xx active Pending
- 2001-10-15 US US09/978,267 patent/US6720328B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-15 SK SK467-2003A patent/SK4672003A3/sk unknown
- 2001-10-15 NZ NZ524857A patent/NZ524857A/xx unknown
- 2001-10-15 AT AT05009405T patent/ATE420863T1/de active
- 2001-10-15 MX MXPA03003529A patent/MXPA03003529A/es active IP Right Grant
- 2001-10-15 HU HU0303835A patent/HUP0303835A3/hu unknown
- 2001-10-15 DE DE60137461T patent/DE60137461D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 AT AT01983968T patent/ATE312833T1/de active
- 2001-10-15 ES ES05009405T patent/ES2320008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 AU AU2002215355A patent/AU2002215355B2/en not_active Ceased
- 2001-10-15 TW TW093131752A patent/TWI292399B/zh active
- 2001-10-15 BR BR0114754-4A patent/BR0114754A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 ES ES01983968T patent/ES2250500T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-15 WO PCT/US2001/032151 patent/WO2002032893A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-15 DK DK05009405T patent/DK1571145T3/da active
- 2001-10-15 JP JP2002536275A patent/JP4093859B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-31 ZA ZA200302521A patent/ZA200302521B/en unknown
- 2003-04-15 NO NO20031744A patent/NO325997B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 EC EC2003004559A patent/ECSP034559A/es unknown
- 2003-07-17 HK HK03105161.9A patent/HK1052935B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 US US10/699,189 patent/US7300941B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-23 HK HK06101045.7A patent/HK1081182A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-03-09 CY CY20061100329T patent/CY1105227T1/el unknown
-
2007
- 2007-02-02 RU RU2007104096/04A patent/RU2007104096A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-03-09 JP JP2007061074A patent/JP2007145866A/ja active Pending
- 2007-11-20 US US11/943,315 patent/US20080119487A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-04-10 CY CY20091100417T patent/CY1110262T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO325997B1 (no) | Piperidinforbindelser og anvendelse derav | |
AU2002215355A1 (en) | Piperidine compounds as anti-allergic | |
BR112020015509A2 (pt) | macrociclos como moduladores de regulador da condutância transmembrana da fibrose cística, composições farmacêuticas dos mesmos, sua utilização no tratamento da fibrose cística, e processo para sua produção | |
US9682939B2 (en) | Compositions and methods for modulating farnesoid X receptors | |
US11883393B2 (en) | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor | |
US20040019099A1 (en) | Indole derivatives useful as histamine H3 antagonists | |
JP2019523266A (ja) | 医薬化合物 | |
MX2014005638A (es) | Moduladores del receptor mas acoplado a la proteina g y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. | |
WO2020006233A1 (en) | Immunomodulatory compounds | |
TW200902513A (en) | New pyridine analogues | |
US20070117847A1 (en) | N-(3-(4-Substituted-1-piperiding1)-1-phenylpropyl) substituted sulfonamides as NK-3 receptor antagonists | |
AU2006252027A1 (en) | Piperidine compounds as anti-allergic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |