CN1329490A - 用于治疗变应性疾病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗变应性鼻炎、哮喘和相关疾病的药用组合物。在一个实施方案中,所述组合物包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂、治疗有效量的至少一种H3拮抗剂和治疗有效量的至少一种H1拮抗剂。

Description

用于治疗变应性疾病的组合物和方法
发明领域
本发明一般涉及用于治疗变应性鼻炎和其它的呼吸道疾病的组合物和方法。它特别公开包括神经激肽受体拮抗剂与组胺受体拮抗剂的联合的组合物，和用这样的组合物治疗以上提到的疾病的方法。
发明背景
神经激肽(“NK”)受体例如NK1和NK2受体是在哺乳动物的中枢神经系统、循环系统和外周组织中发现的，且参与多种生物学过程。因此，期待神经激肽受体拮抗剂用于治疗或预防多种哺乳动物的疾病，例如肺部疾病如哮喘、咳嗽、支气管痉挛、慢性阻塞性肺病和呼吸道过敏；皮肤疾病和搔痒例如特异反应性皮炎、皮肤风块和潮红、神经原炎性疾病如关节炎、偏头痛、伤害性知觉；CNS疾病例如焦虑、呕吐、帕金森氏病、运动疾病和精神病；惊厥疾病、肾病、尿失禁、眼炎、炎性疼痛和饮食紊乱如食物摄取抑制；变应性鼻炎、神经变性疾病、牛皮癣、亨廷顿氏病、抑郁症和多种疾病如克郎氏病。据报道NK1受体参与微血管渗漏和粘液分泌，并且NK2受体与平滑肌收缩有关，使得NK1和NK2受体拮抗剂特别用于治疗和预防哮喘。例如在U.S.专利5,798,359、5,795,894、5,789,422、5,783,579、5,719,156、5,696,267、5,691,362、5,688,960、5,654,316中和在由C.J.Ohnmacht Jr等，Annual Report加Medicinal Chemistry，A.M.Doherty编辑，33，71-80(1998)“神经激肽受体拮抗剂最新进展”中已报道NK1和NK2受体拮抗剂。并且相关的疾病是熟知的。例如由R.Aslanian等，Exp.Opin.Ther.Patents，7(3)，201-207(1997)以及在此引用的参考文献提供了讨论。
H3受体的发现是最新的现象。H3受体极丰富地分布在CNS中，较少的量分布在外周组织中。不仅在CNS中且也在外周组织中，H3受体被认为对多种生理过程是重要的一般神经调节机制。在J.G.Phillips等，Annual Reports加Medicinal Chemistry，J.Bristol编辑33，31-40(1998)中能够发现H3受体和它的拮抗剂的讨论。
例如在WO96-06094(Marion Merrell Dow，1996)中公开拮抗NK1和H1受体的化合物。例如在1997年8月14日提交的待审的U.S.专利申请序号08/909,319中讨论H1和H3受体双重拮抗剂。1997年12月23日提交的待审的U.S.专利申请系列60/068,638号中公开包含白三烯拮抗剂和H1受体的组合物。
增强神经激肽拮抗剂的效力以改善它们的整体效力是非常合乎需要的。
发明概述
本发明强调以上提及的目的和其它的目的和要求，本发明在一个实施方案中提供治疗和预防变应性鼻炎和其它的呼吸道疾病例如哮喘、咳嗽、喘鸣等的组合物。本发明组合物包括：(ⅰ)治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂；(ⅱ)治疗有效量的至少一种H3拮抗剂和(ⅲ)治疗有效量的至少一种H1拮抗剂。如果如此要求，可由药学上可接受的衍生物例如盐、酯等替换一种或多种拮抗剂。所述组合物可任选另外包含药学上可接受的载体、减充血剂(例如伪麻黄碱)、咳嗽抑制剂(例如右美沙芬)、祛痰药(例如愈创甘油醚)、镇痛药(例如阿司匹林、布洛芬和对乙酰氨基酚)或它们的混合物。
本发明组合物中的神经激肽拮抗剂的含量一般为大约1-1,000毫克，优选为大约10-500毫克，且典型为大约50-200毫克。H3拮抗剂的量一般为大约1-1,000毫克，优选为大约1-500毫克，且典型为大约1-50毫克。H1拮抗剂的量一般为大约1-200毫克，优选为大约1-100毫克，且典型为大约2-10毫克。
本发明另外对需要这样治疗的哺乳动物有机体提供治疗哮喘和变应性疾病、打喷嚏、搔痒流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流泪、耳朵或腭瘙痒、窦炎、和与后鼻滴注症状有关的咳嗽的方法，方法包含给予以上描述的药用组合物。
发明详细描述
在一个实施方案中，本发明公开用于治疗和预防变应性鼻炎、哮喘和相关疾病的药用组合物。所述组合物包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂、治疗有效量的至少一种H3拮抗剂和治疗有效量的至少一种H1拮抗剂。可由药学上可接受的衍生物例如盐(如盐酸盐)、酯等替换一种或多种拮抗剂。
目前已知的几种神经激肽拮抗剂在本发明实践中是有用的。这些有用的神经激肽拮抗剂的非限制性实例包括例如属于肟类、腙类、哌啶类、哌嗪类、芳基烷基胺类、腙类、硝基烷类、酰胺类、异噁唑啉类、喹啉类、异喹啉类、氮杂降冰片烷类、1，5-二氮杂萘类、苯并二氮杂类等那些化合物类型。在本专利申请中先前引用的U.S.专利中，许多已被公开。优选NK拮抗剂为在以上提及的U.S.专利5,798,359、5,795,894、5,789,422、5,783,579、5,719,156、5,696,267、5,691,362、5,688,960、5,654,316中公开的那些拮抗剂。一些如此公开的化合物的通式为：
Figure A9981405800121
其中Z为
Figure A9981405800131
其中B为OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，
m＝0或1，
P为R5-芳基、或R5-杂芳基；和
Y为H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；
a＝b＝0，1或2；
Q具有如以上P的相同定义，条件是P和Q可为相同的或不同的；
A为＝N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；
X为-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6
T为R4-芳基、R4-杂芳基、R4-环烷基或R2-桥环烷基；
R1为H、C1-C6烷基或其中n＝1-6的(CH2)n-G，
G为H、R4-芳基、R4-杂芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，条件是当n≠1时，G能另外为OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；
R2和R3独立为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立为1、2或3个独立选自OR2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、卤素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和
R6和R7独立选自H或C1-C6烷基，条件是当R6和R7为NR6R7的一部分时，那么所述NR6R7可形成C5-C6环的部分，其中0-2个环原子选自-O-、-S-和-NR2-，另外条件是所述C5-C6环可在具有所述选自氢、卤素、-OR6和-COOR6的取代基的所述环上含有取代基。
特别优选的神经激肽拮抗剂为在以上提到的U.S.专利中公开的且属于以下通式和它们的立体异构体的那些拮抗剂。更特别优选的为具有以下通式的立体异构体：
Figure A9981405800142
其中R为H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
Figure A9981405800143
目前已知的H3受体拮抗剂不易于进行化学分类。在本发明实践中有用的作为例子的H3受体拮抗剂包括(不加限制)thioperamide(技术名称：N-环己基-4-(1H-咪唑-4-基)-1-哌啶碳硫代酰胺(carbothioamide)，CAS登记号：106243-16-7)、英普咪定(技术名称：N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-N’-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍，CAS登记号：65573-02-6)、布立马胺(技术名称：N-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-N’-甲基硫脲，CAS登记号：55720-27-9)、clobenpropit(技术名称：carbamimidothioic酸的[(4-氯苯基)甲基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯，CAS登记号：145231-45-4)、impentamine、咪芬替丁、S-索普咪定(技术名称：N-[2-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基乙基]-N’-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍，CAS登记号：99616-14-5)、R-索普咪定(CAS登记号：79313-75-0)、SKF-91486(技术名称：[3-(1H-咪唑-4-基)丙基胍，CAS登记号：46129-28-6)、GR-175737(CAS登记号：203874-78-6)、GT-2016(CAS登记号：152241-24-2)、GT-2331、UCL-1199(技术名称：2-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]硫代]-5-硝基吡啶，CAS登记号：152030-16-5)、1H-咪唑-4-戊胺(CAS登记号：34973-91-6)、氯氮平(技术名称：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂，CAS登记号：54241-01-9)和化合物N-(3，5-二氯苯基)-N’-[[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯基]甲基]脲，且其结构显示如下：
Figure A9981405800151
作为H3拮抗剂的某些苯甲脒和苄脒(benzylamidines)类已由R.Aslanian等，Bioorganic & Medicinal Chemistry，8，2263-2268(1998)描述。通过已知方法测定在H3受体上的活性，能够易于评价其它的化合物，包括例如豚鼠脑膜试验和豚鼠神经元回肠收缩试验，两种试验在U.S.专利5,352,707中描述。另一个有用的试验使用大鼠脑膜并由West等在“两种H3-组胺受体亚型的鉴定”，Molecular Pharmacology，33，610-613(1990)中描述。
已知多种化学物质具有组胺H1受体拮抗活性。许多这样的化合物能够被广泛分类为乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、吩噻嗪类、哌啶类等。举例说明的在本发明实践中是有用的H1受体拮抗剂包括(不加限制)阿司咪唑、西替利嗪、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克利嗪、卡巴斯汀、赛庚啶、卡比沙明、去羰乙氧基氯雷他定(也称作去氯雷他定或“DCL”)、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹那丁、efletirizine、fexofenadine、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克利嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安舍林、诺拉斯汀、norastemizole、normethylastemizole、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶。通过已知方法包括特异性阻断离体豚鼠回肠对组胺的收缩应答，测定在H1受体上的活性，能够易于评价其它的化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开在需要这样治疗的哺乳类有机体中治疗哮喘、变应性鼻炎和其它的变应性疾病、打喷嚏、搔痒流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流泪、耳朵或腭瘙痒、喘鸣、窦炎、和与后鼻滴注症状有关的咳嗽的方法，该方法包括给予含有以上描述的神经激肽拮抗剂、H3拮抗剂和H1拮抗剂的药用组合物。
在本发明的药用组合物和方法中，一般以适宜于所选择的计划给药形式，以与适当的药用稀释剂、赋形剂或载体(在此总称为载体材料)的混合物形式给予活性成分，即口服片剂、胶囊剂(固体填充、半固体填充或液体填充)、用于构成的粉末、口服凝胶剂、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆剂、混悬剂等，并符合常规药用实践。例如，对以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物成分可与任何口服非毒性的药学上可接受的惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石粉、甘露糖醇、乙醇(液体形式)等混合。此外，当要求或需要时，适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入到混合物中。粉剂和片剂可包含大约5％至大约95％的本发明组合物。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇和腊。在用于这些剂型的润滑剂中也可提到的有硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。适宜时也可包括甜味剂、矫味剂和防腐剂。以下更详细讨论以上提到的一些术语即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等。
另外，本发明组合物可配制成缓释形式以提供速率受到控制的释放任何一种或多种成分或活性成分，以达到以下治疗作用的最佳化，例如神经激肽拮抗作用、抗组胺活性等。用于缓释的适宜的剂型包括含有与活性成分混合的，变化的崩解速率或控制释放聚合物基质的多层片剂，并使之成形为含有这样混合或囊化多孔聚合物基质的片剂形式或胶囊剂。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例可被提到的是用于非肠道注射或用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂的加入有甜味剂和遮光剂的水或水-丙二醇溶液。液体形式制剂也可包括鼻内给药的溶液剂。
适宜于吸入的气溶胶制剂可包括溶液剂和以粉剂形式存在的固体，它们可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体如氮气联合。
为制备栓剂，首先将低熔点腊例如脂肪酸甘油酯如可可脂熔融，并通过搅拌或相似的混合使活性成分在其中均匀分散。然后把熔融的均匀的混合物倾入到适当体积的模具中，使之冷却并因此固化。
固体形式制剂也包括其要求临用前转化为用于口服或非肠道给药的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可经皮传递。所述经皮组合物可采用霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳剂的形式且能够以作为用于此目的的本领域中常规的基质或贮库类型包括在经皮贴剂中。
优选口服给予化合物。
药用制剂优选以单位剂型存在。在这样的形式中，制剂再分为含有适当量的活性成分例如达到要求目的的，有效量的适宜大小的单位剂量。
本发明活性组合物在制剂的单位剂量中的量一般可在大约0.01微克至大约1,000微克之间，优选在大约0.01至大约750微克之间，更优选在大约0.01至大约500微克之间变化或调整，并且根据具体应用，一般在大约0.01至大约250微克之间变化或调整。依患者的年龄、性别、体重和受治疗疾病的严重性，可变化所使用的实际剂量。这样的技术对本领域技术人员是熟知的。含有活性成分的人用口服剂型一般每天给药1或2次。根据主治医师的判断，可调整给药的量和次数。用于口服给药的一般推荐日剂量方案在单次或分开的剂量中可为每天大约0.04微克至大约4,000微克的范围内。
胶囊剂-指的是甲基纤维素、聚乙二醇或变性明胶或淀粉制备的特别容器或包囊，它们用于保持或含有包含活性成分的组合物。一般由相对高凝胶强度的骨架和猪皮明胶的掺合物制备硬壳胶囊剂。胶囊剂本身可含有小量的染料、遮光剂、增塑剂和防腐剂。
片剂-指的是含有与适宜的稀释剂一起的活性成分的压制或模压固体剂型。通过压制经湿法制粒、干法制粒或通过粉料挤压得到的混合物或颗粒，能够制备片剂。
口服凝胶剂-指的是分散在或溶解在亲水性半固体基质中的活性成分。
用于构成的粉末-指的是含有活性成分和其能够在水或汁液中悬浮的适宜的稀释剂的粉末掺合物。
稀释剂-指的是通常构成组合物或剂型的大部分的物质。适宜的稀释剂包括糖类如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇、来自小麦、玉米和马铃薯的淀粉、和纤维素如微晶纤维素。稀释剂在组合物中的量能够在总组合物的大约10至大约90％(重量)之间变化，优选为大约25至大约75％，更优选为大约30至大约60％(重量)，甚至更优选为大约12至大约60％。
崩解剂-指的是加入到组合物中以助于其破裂(崩解)并释放出药物的物质。适宜的崩解剂包括淀粉、“冷水可溶性”改性淀粉如羧甲基淀粉钠、天然和合成胶如刺槐豆胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄蓍胶和琼脂、纤维素衍生物如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和交联微晶纤维素如交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐如藻酸和藻酸钠、陶土如膨润土、和泡腾混合物。崩解剂在组合物中的量能够在组合物的大约2至大约15％(重量)之间变化，更优选为大约4至大约10％(重量)。
粘合剂-指的是将粉末粘合或“胶合”在一起并使它们通过形成颗粒粘合，因此用作制剂中的“粘附物”。粘合剂增加在稀释剂或填充剂中已有的粘合强度。适宜的粘合剂包括糖类如蔗糖、衍生于小麦、玉米和马铃薯的淀粉、天然胶如阿拉伯胶、明胶和黄蓍胶、海草衍生物如藻酸、藻酸钠和藻酸钙铵、纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、和无机物例如硅酸铝镁。粘合剂在组合物中的量能够在组合物的大约2至大约20％(重量)之间变化，更优选为大约3至大约10％(重量)，甚至更优选为大约3至大约6％(重量)。
润滑剂-指的是加入到剂型中以在压制它们后使片剂、颗粒剂等能够通过减少摩擦或磨损从冲膜或塑膜中释放的物质。适宜的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾、硬脂酸、高熔点腊，和水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d’1-亮氨酸。通常在压制前最后的步骤中加入润滑剂，因为它们必须存在于颗粒的表面并处于它们和片剂冲压机部件两者之间。润滑剂在组合物中的量能够在组合物的大约0.2至大约5％(重量)之间变化，优选为大约0.5至大约2％，更优选为大约0.3至大约1.5％(重量)。
助流剂-指的是防止结块和改善颗粒流动性的物质，以使流动平滑和均匀。适宜的助流剂包括二氧化硅和滑石粉。助流剂在组合物中的量能够在总组合物的大约0.1％至大约5％(重量)之间变化，优选为大约0.5至大约2％(重量)。
着色剂-将颜色提供给予组合物或剂型的赋形剂。这样的赋形剂能够包括食品级的染料和吸收到适宜的吸收剂例如陶土或氧化铝上的食品级的染料。着色剂的量能够在组合物的大约0.1至大约5％(重量)之间变化，优选为大约0.1至大约1％。
生物利用度-指的是与标准物或对照物相比较，活性药物成分或治疗部分从给药剂型中吸收进入全身循环中的速率和程度。
用于制备片剂的常规方法是已知的。这样的方法包括干法例如直接压制和压制通过粉料挤压产生的颗粒，或者湿法或其它的特殊方法。用于制备其它的给药形式例如胶囊剂、栓剂等常规方法也是熟知的。
对本领域技术人员显而易见的是可以实施本公开的许多改进、变化和变更、包括材料和方法。这样的改进、变化和变更打算处于本发明的精神和范围内。

Claims (32)

1.药用组合物，其包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物、治疗有效量的至少一种H3拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物和治疗有效量的至少一种H1拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述神经激肽拮抗剂或它的药学上可接受的衍生物以每单位剂量的所述药用组合物1-1,000毫克的量存在。
3.权利要求1的药用组合物，其中所述神经激肽拮抗剂或它的药学上可接受的衍生物以每单位剂量的所述药用组合物10-500毫克的量存在。
4.权利要求1的药用组合物，其中所述神经激肽拮抗剂或它的药学上可接受的衍生物以每单位剂量的所述药用组合物50-200毫克的量存在。
5.权利要求1的药用组合物，其中所述H3拮抗剂或它的药学上可接受的衍生物以每单位剂量的所述药用组合物1-1,000毫克的量存在。
6.权利要求1的药用组合物，其中所述H3拮抗剂或它的药学上可接受的衍生物以每单位剂量的所述药用组合物1-500毫克的量存在。
7.权利要求1的药用组合物，其中所述H3拮抗剂或它的药学上可接受的衍生物以每单位剂量的所述药用组合物1-50毫克的量存在。
8.权利要求1的药用组合物，其中所述H1拮抗剂或它的药学上可接受的衍生物以每单位剂量的所述药用组合物1-200毫克的量存在。
9.权利要求1的药用组合物，其中所述H1拮抗剂或它的药学上可接受的衍生物以每单位剂量的所述药用组合物1-100毫克的量存在。
10.权利要求1的药用组合物，其中所述H1拮抗剂或它的药学上可接受的衍生物以每单位剂量的所述药用组合物2-10毫克的量存在。
11.权利要求1的药用组合物，其中所述神经激肽拮抗剂为具有以下通式的化合物：其中Z为
Figure A9981405800032
其中B为OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，
m=0或1，
P为R5-芳基、或R5-杂芳基；和
Y为H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；
a=b＝0，1或2；
Q具有如以上P的相同定义，条件是P和Q可为相同的或不同的；
A为＝-N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；
X为-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6；
T为R4-芳基、R4-杂芳基、R4-环烷基或R2-桥环烷基；
R1为H、C1-C6烷基或其中n＝1-6的(CH2)n-G，
G为H、R4-芳基、R4-杂芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，条件是当n≠1时，G还可以是OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；
R2和R3独立为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立为1、2或3个独立选自OR2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、卤素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和
R6和R7独立选自H或C1-C6烷基，条件是当R6和R7为NR6R7的一部分时，那么所述NR6R7可形成C5-C6环的部分，其中0-2个环原子选自-O-、-S-和-NR2-，另外的条件是所述C5-C6环可在具有所述选自氢、卤素、-OR6和-COOR6的取代基的所述环上含有取代基。
12.权利要求1的药用组合物，其中所述神经激肽拮抗剂为具有以下通式的化合物和它们的立体异构体，
Figure A9981405800041
其中R＝H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
Figure A9981405800042
13.权利要求1的药用组合物，其中所述神经激肽拮抗剂为具有以下通式的化合物，
Figure A9981405800051
其中R为H、CH2CONH2、CH2CONHMe或
Figure A9981405800052
14.权利要求13的药用组合物，其中所述神经激肽拮抗剂具有R＝CH2CONH2。
15.权利要求1的药用组合物，其中所述H3拮抗剂选自英普咪定、布立马胺、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁、thioperamide、S-索普咪定、R-索普咪定、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、GT-2331、UCL-1199、1H-咪唑-4-戊胺、氯氮平和N-(3，5-二氯苯基)-N’-[[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯基]甲基]脲。
16.权利要求15的药用组合物，其中所述H3拮抗剂为N-(3，5-二氯苯基)-N’-[[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯基]甲基]脲。
17.权利要求15的药用组合物，其中所述H3拮抗剂为GT-2331。
18.权利要求1的药用组合物，其中所述H1拮抗剂为乙醇胺、乙二胺、烷基胺、吩噻嗪或哌啶。
19.权利要求1的药用组合物，其中所述H1拮抗剂选自西替利嗪、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克利嗪、卡巴斯汀、赛庚啶、卡比沙明、去羰乙氧基氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹那丁、efletirizine、fexofenadine、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克利嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安舍林、诺拉斯汀、norastenizole、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶。
20.权利要求19的药用组合物，其中所述H1拮抗剂为氯雷他定。
21.权利要求19的药用组合物，其中所述H1拮抗剂为去羰乙氧基氯雷他定。
22.权利要求1的药用组合物，另外包含一种或多种选自药学上可接受的载体、减充血剂、咳嗽抑制剂和祛痰药的物质。
23.在需要这样治疗的哺乳动物有机体中治疗哮喘、变应性鼻炎、打喷嚏、搔痒流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流泪、耳朵或腭瘙痒、喘鸣、与后鼻滴注症状有关的咳嗽和与过敏反应有关的呼吸疾病的方法，所述治疗包括给予药用组合物，其包含以组合形式存在的治疗有效量的至少一种神经激肽拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物、治疗有效量的至少一种H3拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物和治疗有效量的至少一种H1拮抗剂或它们的药学上可接受的衍生物。
24.权利要求23的方法，其中所述神经激肽拮抗剂为具有以下通式的化合物：
Figure A9981405800061
其中Z为
Figure A9981405800062
其中B为OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，
m＝0或1，
P为R5-芳基或R5-杂芳基；和
Y为H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；
a＝b＝0，1或2；
Q具有如以上P的相同定义，条件是P和Q可以相同或不同；
A为＝N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；
X为-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6；
T为R4-芳基、R4-杂芳基、R4-环烷基或R2-桥环烷基；
R1为H、C1-C6烷基或(CH2)n-G，其中n＝1-6；
G为H、R4-芳基、R4-杂芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，条件是当n≠1时，G能另外为OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；
R2和R3独立为H或C1-C6烷基；
R4和R5独立为1、2或3个独立选自OR2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、卤素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和
R6和R7独立选自H或C1-C6烷基，条件是当R6和R7为NR6R7的一部分时，那么所述NR6R7可形成C5-C6环的部分，其中0-2个环原子选自-O-、-S-和-NR2-，另外的条件是所述C5-C6环可在具有所述选自氢、卤素、-OR6和-COOR6的取代基的所述环上含有取代基。
25.权利要求23的方法，其中所述神经激肽拮抗剂为具有以下通式的化合物，
Figure A9981405800081
其中R＝H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
Figure A9981405800082
26.权利要求23的方法，其中所述神经激肽拮抗剂为具有以下通式的化合物，其中R为H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
Figure A9981405800084
27.权利要求26的方法，其中所述神经激肽拮抗剂为具有R＝CH2CONHMe的化合物。
28.权利要求23的方法，其中所述H3拮抗剂选自thioperamide、英普咪定、布立马胺、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁、S-索普咪定、R-索普咪定、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、GT-2331、UCL-1199、1H-咪唑-4-戊胺、氯氮平和N-(3，5-二氯苯基)-N’-[[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯基]甲基]脲。
29.权利要求28的方法，其中所述H3拮抗剂为N-(3，5-二氯苯基)-N’-[[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]苯基]甲基]脲。
30.权利要求23的方法，其中所述H1拮抗剂选自西替利嗪、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克利嗪、卡巴斯汀、赛庚啶、卡比沙明、去羰乙氧基氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹那丁、efletirizine、fexofenadine、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克利嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安舍林、诺拉斯汀、norastemizole、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶。
31.权利要求30的方法，其中所述H1拮抗剂为氯雷他定。
32.权利要求30的方法，其中所述H1拮抗剂为去羰乙氧基氯雷他定。
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PB01 Publication
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