KR20100051625A

KR20100051625A - Ｃｂ1 길항제로서의 치환된 피페라진

Info

Publication number: KR20100051625A
Application number: KR1020107001586A
Authority: KR
Inventors: 에릭 제이. 길버트; 마이클 더블류. 밀러; 잭 디. 스코트; 듀안 유진 드몽; 앤드류 스탬포드; 윌리엄 제이. 그린리; 챈더 쉐커 셀리
Original assignee: 인터벳 인터내셔널 비.브이.
Priority date: 2007-06-28
Filing date: 2008-06-25
Publication date: 2010-05-17
Also published as: CN101796033A; CA2692268A1; RU2010102478A; CO6290664A2; EP2170846A2; AU2008271178A2; MX2010000334A; AU2008271178A1; ZA201000395B; WO2009005646A3; US8623873B2; BRPI0814806A2; EP2548874A3; US20090105208A1; NZ582249A; WO2009005646A2; JP2010531361A; EP2548874A2

Abstract

화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 대사 증후군 및 비만, 신경염증 질환, 인지 장애 및 정신병, 중독(예: 금연), 위장관 질환 및 심혈관 상태와 같은 CB₁ 수용체에 의해 매개된 질병 또는 상태를 치료하는데 유용하다:
화학식 1

Description

ＣＢ1 길항제로서의 치환된 피페라진 {Substituted Piperazines as CB1 Antagonists}

선행 출원

본 출원은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 2007년 6월 28일자로 출원된 특허원 제60/946,873호에 대한 우선권의 이익을 청구한다.

CB₁ 수용체는 뇌에서 가장 풍부한 신경조절 수용체중 하나이며, 해마, 피질, 소뇌 및 기저 핵(basal ganglia)에서 높은 수준으로 발현된다(참조: Wilson et al., Science, 2002, vol. 296, 678-682). 선택적인 CB₁ 수용체 길항제, 예를 들어, 리모나반트(예: 미국 특허 제6,432,984호)와 같은 피라졸 유도체가 비만 및 대사 증후군(참조: Bensaid et al., Molecular Pharmacology, 2003 vol. 63, no. 4, pp. 908-914; Trillou et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R345-R353; Kirkham, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R343-R344), 신경염증 질환(참조: Adam, et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2002, vol. 12, no. 10, 1475-1489; 미국 특허 제6,642,258호), 인지 장애 및 정신병(참조: Adam et al., Expert Opin. Ther. Pat., 2002, vol. 12, pp. 1475-1489), 중독[예: 금연(smoking cessation); 미국 특허 공보 제2003/0087933호), 위장관 질환(참조: Lange et al., J. Med. Chem. 2004, vol. 47, 627-643) 및 심혈관 상태(참조: Porter et al., Pharmacology and Therapeutics, 2001 vol. 90, 45-60; Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Conference, New York, September 14, 2004, pages 19-24)를 치료하는데 사용될 수 있다.

현재 비만의 치료를 위한 CB1 수용체 길항제/역 효능제의 사용을 뒷받침하는 광범위한 준임상적 및 임상적 데이타가 존재한다.

마리화나(marijuana)(칸나비스 사티바(Cannabis sativa))의 제제가 약용 및 유희적 목적 둘 다로 5000년 넘게 사용되어 왔다. 마리화나의 주요 정신활성 성분은, 이들 식물로부터 분리된 60개 이상의 관련 칸나비노이드 화합물의 구성원 중의 하나인 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(델타-9-THC)로서 확인되었다. 델타-9-THC는 칸나비노이드(CB) 수용체와의 효능제 상호작용을 통해 이의 효과를 발휘하는 것으로 입증되었다. 지금까지, 2개의 칸나비노이드 수용체 아형이 확인되었다(CB₁ 및 CB₂). CB₁ 수용체 아형은 중추 신경계에서 우세하게 발견되고 말초 신경계 및 각종 말초 기관에서는 더 적은 정도로 발견된다. CB₂ 수용체 아형은 림프 조직 및 세포에서 우세하게 발견된다. 지금까지, CB₁ 및 CB₂ 수용체 둘 다와 상호작용하는 3개의 내인성 효능제(엔도칸나비노이드)가 확인되었다(아난다미드, 2-아라키도닐 글리세롤 및 놀라딘 에테르).

유전적 비만 랫트 및 마우스는 음식섭취 거동과 관련된 뇌 영역에서 현저하게 증가된 엔도칸나비노이드 수준을 나타낸다(참조; Di Marzo et al. 2001 Nature 410: 822-825). 추가로, 정상의 마른 동물의 공복시 증가된 수준의 엔도칸나비노이드가 관찰된다(참조; Kirkham et al., British Journal of Pharmacology 2002, 136(4) 550-557).

엔도칸나비노이드의 외용(exogenous application)은 식욕 자극(참조; Jamshida et al., British Journal of Pharmacology 2001, 134: 1151-1154), 진통, 운동성 저하(hypolocomotion), 체온저하 및 강경증을 포함한, 델타-9-THC 치료에서 관찰되는 동일한 생리학적 효과를 야기한다.

CB₁(CB₁-/-) 및 CB₂(CB₂-/-) 수용체 녹아웃 마우스(knockout mice)가 2개의 칸나비노이드 수용체 아형의 특수한 역할을 밝히는 데 사용되었다. 추가로, 수용체 둘다에서 효능제로서 작용하는 델타-9-THC와 같은 리간드의 경우, 이들 마우스가 수용체 아형 중의 어떤 것이 특수한 생리학적 효과를 매개하는지를 확인시켜 주었다. CB₂-/-가 아니라 CB₁-/- 마우스는 델타-9-THC와 같은 효능제의 거동 효과에 대해 내성이 있다. CB₁-/- 동물 또한 만성 고지방식 노출과 관련된 체중 증가 및 급성 음식 고갈(acute food deprivation)의 식욕-자극 효과 둘 다에 대해 내성이 있는 것으로 나타났다.

이러한 관찰사항은 CB₁ 수용체 아형의 선택적 활성화를 통한 음식 섭취 및 체중 증가에 있어서의 내인성 및 외인성 칸나비노이드 수용체 효능제 둘 다에 대한 명확한 역할을 시사한다.

칸나비노이드 수용체 리간드에 대한 치료 가능성이 광범위하게 조사되었다(참조; Exp. Opin. Ther. Pat. 1998, 8, 301-313; Exp. Opin. Ther. Pat. 2000, 10, 1529-1538; Trends in Pharm. Sci. 2000, 2 1, 218-224; Exp. Opin. Ther. Pat. 2002, 12(10), 1475-1489).

CB₁ 수용체 길항제/역 효능제로서 확인된 하나 이상의 화합물(SR-14171 6A; 리모나반트)이 비만 치료를 위해 임상 시험 중인 것으로 공지되어 있다.

CB₁ 수용체 길항제 리모나반트를 사용한 임상 시험에서 체중 감량 단독에 의해 보고된 것을 초과하는 항당뇨병 작용이 또한 관찰되었다(참조; Scheen A.J., et al., Lancet, 2006 in press). CB₁ 수용체 mRNA는 랑게르한스 섬의 α- 및 β-세포에 위치하며, CB₁ 수용체 효능제가 글루코즈 부하에 대한 반응으로 시험관내에서 췌장 베타 세포로부터의 인슐린 방출을 감소시키는 것으로 보고되었다(참조; Juan-Pico et al, Cell Calcium, 39, (2006), 155-162). 이와 일관되게, 문헌(참조; Bermudez-Siva et al., Eur J Pharmacol., 531 (2006), 282-284)에는, CB₁ 수용체 효능제가 랫트에 글루코즈 부하의 ip 주사후 글루코즈 불내성을 증가시키는 것으로 보고되었다. 이러한 효과는 단독으로 제공되는 경우 시험에서 글루코즈 불내성을 증가시키는 CB₁ 수용체 길항제에 의해 밝혀졌다. 따라서, 리모나반트의 작용은 췌장에서의 직접적인 작용으로 인한 것일 수 있다. 또한, CB₁ 수용체 길항제가, CB₁ 수용체 길항제에 의해 증가되는 아디포넥틴(참조; Chandran et al., Diabetes care, 26, (2003), 2442-2450)에서의 작용을 통해 간접적으로 인슐린 민감성에 영향을 미칠 수 있다(참조; Cota et al., J Clin Invest., 112 (2003), 423-431; Bensaid et al., Mol Pharmacol., 63 (2003, 908-914)). 사실상, 비만 및 당뇨병 마우스의 췌장 및 지방 조직에서 및 비만 또는 타입 2 당뇨병 환자의 혈장 및 지방 조직에서 엔도칸나비노이드 수준이 증가하는 것으로 보고되어 있으며(참조; Matias et al., J Clin Endocrinol and Metab., 9 1 (2006), 3171-3180), 이는 타입 2 당뇨병의 개시시 증가된 칸나비노이드 긴장도(cannabinoid tone)의 가능한 표면상의 역할을 시사한다.

그러나, 부작용이 보다 적고 효능이 증진된, 개선된 칸나비노이드 제제, 특히 선택적 CB₁ 수용체 길항제가 여전히 요구되고 있다.

국제 공개공보 제WO 95/25443호, 미국 특허 제5,464,788호 및 미국 특허 제5,756,504호는 조기 분만, 정지 분만(stopping labor) 및 월경통을 치료하는데 유용한 N-아릴피페라진 화합물을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 어떠한 N-아릴 피페라진도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘 다에 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

국제 공개공보 제WO 01/02372호 및 미국 공개 특허원 제2003/0186960호는 신경병과 관련된 신경세포 손상을 치료하거나 또는 예방하기 위한 폐환된 아미노산 유도체를 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 3-아릴 피페라진 2-온 중의 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

국제 공개공보 제WO 96/01656호는 표지된 N-아릴 피페라진을 포함하는 약리학적 스크리닝 과정에 유용한 방사선표지된(radiolabelled) 치환된 피페라진을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 N-아릴 피페라진중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

미국 특허 제5,780,480호는 피브리노겐이 혈액 혈소판에 결합하는 것을 억제하고 혈액 혈소판의 응집을 억제하기 위한 피브리노겐 수용체 길항제로서 유용한 N-아릴 피페라진을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 N-아릴 피페라진중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

국제 공개공보 제WO 03/008559호는 상태 또는 질환을 치료하는데 유용한 콜린 유사체를 기술하고 있다. 그러나, 예시된 유일한 치환된 피페라진 유도체는 N-(2-하이드록시에틸)-N'-(2-피리딜메틸)-피페라진이다.

일본 특허 제3-200758호, 일본 특허 제4-26683호 및 일본 특허 제4-364175호는 비스(2-하이드록시에틸)아릴아민을 아닐린과 같은 아민과 반응시킴으로써 제조한 N,N'-디아릴피페라진을 기술하고 있다. 그러나, 1,2-이치환된 피페라진은 예시되어 있지 않다.

국제 공개공보 제WO 97/22597호는 천식, 기관지염, 비염, 기침, 가래배출 등과 같은 타키키닌-매개된 질병을 치료하기 위한 타키키닌 길항제로서의 각종 1,2,4-삼치환된 피페라진 유도체를 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 1,2,4-삼치환된 피페라진 유도체중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

유럽 특허 제0268222호, 국제 공개공보 제WO 88/01131호, 미국 특허 제4,917,896호 및 미국 특허 제5,073,544호는 N-아실 및 N,N'-디아실피페라진을 포함한 아자사이클로헥산을 포함하여, 피부를 통한 활성제의 침투를 증진시키는 조성물을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 N-아실 또는 N,N'-디아실피페라진중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

미국 특허 제6,528,529호는 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대해 선택적이고 알츠하이머병과 같은 질병을 치료하는데 유용한 N,N'-이치환된 피페라진을 포함하는 화합물을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 기술된 N,N'-이치환된 피페라진중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2-위치 둘다에 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

네덜란드 특허 제6603256호는 각종 생물학적으로 활성인 피페라진 유도체를 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 예시된 피페라진 유도체중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2-위치 둘다에 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

문헌(참조: Wikstroem et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3280-3285)은 1,2,3,4,10,14b-헥사하이드로-6-메톡시-2-메틸디븐조[c,f]피라진[1,2-a]아제핀의 합성을 기술하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 기술된 피페라진 중간체중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

국제 공개공보 제WO 2007/018460호 및 제WO 2007/018459호는 비만, 정신 질환 및 신경 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 트리사이클릭 피페리딘 및 피페라진 함유 화합물, 조성물 및 방법을 기술하고 있다. 그러나, 기술된 화합물중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

국제 공개공보 제WO 2007/020502호는 칸나비노이드 수용체 리간드, 특히 CB1 수용체 리간드로서의 피롤리돈 화합물, 및 칸나비노이드 수용체 길항제에 의해 매개되는 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하는 데 있어서의 이의 용도를 기술하고 있다. 그러나, 기술된 화합물중 어느 것도 피페라진 환의 1- 및 2- 위치 둘다에 치환된 아릴 및/또는 헤테로아릴 치환체를 지니지 않는다.

국제 공개공보 제WO 2007/057687호 및 제WO 2006/060461호는 피페라진 유도체, 및 칸나비노이드 수용체 길항제에 의해 매개되는 다양한 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하는 데 있어서의 CB1 길항제로서의 이의 용도를 기술하고 있다. 그러나, 피페라진 환 주위에 상이한 작용 그룹 치환 패턴을 갖는 선택적 CB1 길항제가 여전히 당업계에서 요구되고 있다.

본 발명의 다수의 양태에서, 본 발명은 대사 증후군(예: 비만, 허리 둘레, 복부 둘레(abdominal girth), 지질 프로필 및 인슐린 민감성), 신경염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위(addictive behavior), 위장관 질환 및 심혈관 상태를 포함하나, 이에 한정되지 않는 각종 상태를 치료하기 위한 선택적 CB₁ 수용체 길항제로서의 신규한 치환된 피페라진 화합물을 제공한다.

본 발명의 선택적 CB₁ 수용체 길항제는 다음 화학식 1의 피페라진 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체이다:

위의 화학식 1에서,

Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고,

여기서, Ar¹은 Y¹ 또는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고,

Ar²는 Y¹ 또는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며,

단 Ar²가 피리딘 또는 피리미딘인 경우, 상기 피리딘 또는 피리미딘의 질소는 피페라진 환의 부착점에 대해 파라 위치에 존재하지 않고,

단 Ar¹ 또는 Ar² 중의 적어도 하나는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;

n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이고;

A는 -C(O)-, -S(O)₂-, -C(=N-OR²)- 및 -(C(R²)₂)_q-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, q는 1, 2 또는 3이며;

B는 -N(R²)-, -C(O)- 및 -(C(R³)₂)_r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, r은 1, 2 또는 3이며,

단 B가 -C(O)-인 경우, A는 -C(O)- 또는 -(C(R²)₂)_q-이고;

X는 H, 알킬, -S-알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, 사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬-, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬-, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐-, 헤테로사이클로알킬, -C(R²)=C(R²)-아릴, -C(R²)=C(R²)-헤테로아릴, -OR², -O-알킬렌-O-알킬, -S-아릴, -N(R⁴)₂, -NR⁴R⁶, -N(R⁶)₂, -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴, -C(O)-O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -C(O)아릴, -C(O)-헤테로아릴, -N=O, -C(S-알킬)=N-S(O)₂-아릴, -C(N(R²)₂)=N-S(O)₂-아릴 및 -(C(R²)₂)_s-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, s는 0, 1 또는 2이며,

여기서, X의 상기 -O-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -O-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(R²)=C(R²)-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(R²)=C(R²)-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -S-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(O)-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -(C(R²)₂)_S- 아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(S-알킬)=N-S(O)₂-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(N(R²)₂)=N-S(O)₂-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 각각의 벤조 부분, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 각각의 벤조 부분 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 각각의 벤조 부분은 치환되지 않거나, 또는 -C(=NH)-O-알킬, -C(=N-알킬)-O-알킬, -C(O)OH, -알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고,

X의 각각의 상기 사이클로알킬, 상기 -S(O)₂-사이클로알킬의 각각의 사이클로알킬 부분, 각각의 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 각각의 사이클로알킬 부분, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 각각의 헤테로사이클로알킬 부분 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 각각의 헤테로사이클로알케닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 Y²로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;

각각의 R¹은 알킬, 할로알킬, -알킬렌-N(R⁵)₂, -알킬렌-OR², 알킬렌-N₃, -알킬렌-CN 및 알킬렌-O-S(O)₂-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

동일한 환 탄소원자에 부착된 2개의 R¹ 그룹은 카보닐 그룹을 형성하고;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 R²는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, R²의 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;

각각의 R³은 H, 알킬, -OR², -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-OH, 치환되지 않은 아릴, 및 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁴는 H, 알킬, 아릴, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -S(O)₂알킬, -S(O)₂아릴, -S(O)₂헤테로아릴 및 -S(O)₂헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R⁴의 각각의 상기 아릴, 상기 -C(O)-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂아릴의 각각의 아릴 부분, 및 상기 -C(O)-헤테로아릴 및 상기 -S(O)₂헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;

각각의 R⁵는 H, 알킬, 아릴, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -C(O)-N(R²)₂, -C(O)-알킬 및 -알킬렌-OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R⁵의 각각의 상기 아릴, 및 상기 -S(O)₂-아릴의 각각의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;

각각의 Y¹은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, -알킬렌-아릴, 헤테로아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-사이클로알킬, -S-헤테로사이클로알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-헤테로사이클로알킬, -알킬렌-CN, -CN, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-할로알킬, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-할로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-사이클로알킬, -C(O)O-헤테로사이클로알킬, -N(R²)C(O)-알킬, -N(R²)C(O)-N(R²)₂, -OH, -O-알킬, -O-할로알킬, -O-알킬렌-C(O)OH, -S-알킬, -S-할로알킬, -알킬렌-OH, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -O-알킬렌-아릴 및 -N(R⁵)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y¹의 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 상기 -O-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(O)-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(O)O-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 벤질의 각각의 아릴 부분 및 상기 -O-알킬렌-아릴의 각각의 아릴 부분, 및 Y¹의 상기 -O-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -S-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -S(O)₂-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)O-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -O-알킬렌-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는

2개의 그룹 Y¹은 -O-CH₂-O- 그룹을 형성하고;

각각의 Y²는 알킬, 할로알킬, 아릴, -알킬렌-아릴, -CN, -OH, -C(O)-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -알킬렌-N(R⁴)₂, -C(O)-알킬렌-N(R⁴)₂, -C(O)-O-알킬, -C(O)-아릴 및 -C(O)-할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y²의 각각의 상기 아릴, 및 상기 -C(O)-아릴의 각각의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는

2개의 그룹 Y²는 -O-CH₂CH₂-O- 그룹을 형성하거나; 또는

사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알킬 환의 동일한 환 탄소원자에 부착된 2개의 상기 Y² 치환체는, 이들이 둘다 부착되는 환 탄소원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;

각각의 Y³은 -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸, -O-Q-CN, -O-Q-C(O)N(R⁶)₂, -O-Q-S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-OC(O)N(R⁶)₂ 및 -O-Q-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되고;

단 A가 -C(O)-이거나, m 및 n은 0이고 X가 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-헤테로아릴인 경우, Ar²는 사이클로알킬, 벤질, 아릴, -O-할로알킬, -O-아릴, -O-사이클로알킬, -S-아릴, -S-할로알킬, -S-사이클로알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -알킬렌-CN, -C(O)-아릴, -C(O)-할로알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-할로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-사이클로알킬, -C(O)O-헤테로사이클로알킬, -알킬렌-C(O)-O-알킬 및 -O-알킬렌-아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Y¹ 또는 Y³ 그룹으로 치환되고, 여기서, 상기 Y¹ 또는 Y³ 그룹의 각각의 벤질 및 각각의 아릴 부분, 및 상기 Y¹ 또는 Y³ 그룹의 각각의 아릴 부분 및 상기 -O-아릴, 상기 -S-아릴, 상기 -S(O)₂-아릴, 상기 -C(O)-아릴, 상기 -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-헤테로사이클로알킬 및 -O-알킬렌-아릴의 각각의 아릴 부분 및 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;

각각의 -Q-는 -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -사이클로알킬렌-, -헤테로사이클로알킬렌-, -알킬렌-사이클로알킬렌-, -사이클로알킬렌-알킬렌-, -사이클로알킬렌-알킬렌-사이클로알킬렌-으로부터 독립적으로 선택된 2가 라디칼이고, 여기서, 상기 Q의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌 부분은

(여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이다) 및 Z로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;

각각의 L₁은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -OS(O)₂-, -C(O)- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 L₂는 -C(O)O-이고;

각각의 R⁶은 H, 알킬, 할로 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, Y¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, Y¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -알킬렌-OH, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-OC(O)-알킬, -알킬렌-OC(O)-아릴, -알킬렌-OC(O)-헤테로아릴 및 알킬렌-N(R₄)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

2개의 R⁶ 그룹은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;

각각의 R⁷은 H, -N(R⁶)₂, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 치환체는 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R⁸은 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 치환체는 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 Z는 알킬, 할로, 할로알킬, -OH, -O-알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 하나 이상의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 다양한 양태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 하나 이상의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 다양한 양태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 약제학적 활성제와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 1의 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 다양한 양태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 하기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 복부 둘레, 지질 프로필, 인슐린 민감성, 신경염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위, 위장관 질환 및 심혈관 상태를 치료, 감소 또는 완화시키는 방법을 제공한다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 1의 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 다양한 양태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물의 배합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여함으로써, 하기 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에서 혈관 상태, 고지혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 시토스테롤혈증, 혈관 염증, 대사 증후군, 뇌졸중, 당뇨병, 비만을 치료하고/하거나 스테롤(들)의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 화합물은 포유동물 CB₁ 수용체, 바람직하게는 사람 CB₁ 수용체, 및 이의 변이체의 선택적 CB₁ 수용체 길항제이다. 포유동물 CB₁ 수용체는 또한 설치류, 영장류 및 기타 포유동물 종에서 발견되는 CB₁ 수용체를 포함한다.

하나의 양태에서, 본 발명의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 화합물은, 약 2μM 이하, 또는 약 1μM 이하, 또는 약 400nM 이하, 또는 약 200nM 이하, 또는 약 100nM 이하, 또는 약 10nM 이하의 결합 친화도(K_i(CB1), 본원에 기술된 바와 같이 측정함)로 CB₁ 수용체에 결합하는 선택적 CB₁ 수용체 길항제이다. 이들 범위는 이들 사이의 모든 값 및 아범위를 포괄한다.

하나의 양태에서, 본 발명의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 화합물은, CB₁ 수용체 친화도 대 CB₂ 수용체 친화도의 비(K_i(CB1):K_i(CB2), 본원에 기술된 바와 같이 측정함)가 약 1:2 이상, 또는 약 1:10 이상, 또는 약 1:25 이상, 또는 약 1:50 이상, 또는 약 1:75 이상, 또는 약 1:90 이상인 선택적 CB₁ 수용체 길항제이다. 이들 범위는 이들 사이의 모든 값 및 아범위를 포괄한다.

따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 선택적 CB₁ 수용체 길항제는, 본원에 기술된 바와 같이 측정한 CB₁ 수용체에 대한 친화도가 적어도 400nM 이하이고, CB₁ 대 CB₂ 수용체 친화도의 비[즉, K_i(CB1):K_i(CB2)]가 1:2 이상이다. 또 다른 양태에서, CB₁ 수용체 친화도는 약 200nM 이하이고, K_i(CB1):K_i(CB2)는 약 1:10 이상이다. 또 다른 양태에서, CB₁ 친화도는 약 100nM 이하이고, K_i(CB1):K_i(CB2)는 약 1:25 이상이다. 또 다른 양태에서, CB₁ 친화도는 약 10nM 이하이고, K_i(CB1):K_i(CB2)는 약 1:75 이상이다. 또 다른 양태에서, CB₁ 친화도는 약 10nM 이하이고, K_i(CB1):K_i(CB2)는 약 1:90 이상이다. 이들 범위는 이들 사이의 모든 값 및 아범위를 포괄한다.

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르를 제공하며, 여기서, 각종 치환체 그룹(즉, X, Ar¹, Ar² 등)은 본원에 정의한 바와 같다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

Ar¹ 및 Ar²가 독립적으로 (C₆-C₁₀)아릴 또는 (C₂-C₁₀)헤테로아릴이고,

여기서, Ar¹이 Y¹ 또는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고,

Ar²가 Y¹ 또는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며,

단 Ar²가 피리딘 또는 피리미딘인 경우, 상기 피리딘 또는 피리미딘의 질소가 피페라진 환의 부착점에 대해 파라 위치에 존재하지 않고;

단 Ar¹ 또는 Ar² 중의 적어도 하나가 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며;

n 및 m이 독립적으로 0 또는 1이고;

A가 -C(O)-, -S(O)₂-, -C(=N-OR²)- 및 -(C(R²)₂)_q-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, q가 1, 2 또는 3이며;

B가 -N(R²)-, -C(O)- 및 -(C(R³)₂)_r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, r이 1, 2 또는 3이며,

단 B가 -C(O)-인 경우, A가 -C(O)- 또는 -(C(R²)₂)_q-이고;

X가 H, (C₁-C₆)알킬, -S-(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂-(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O)₂-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -(C₃-C₁₀)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬-, 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬-, 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐-, -(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -C(R²)=C(R²)-(C₆-C₁₀)아릴, -C(R²)=C(R²)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -OR², -O-(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, -S-(C₆-C₁₀)아릴, -N(R⁴)₂, -NR⁴R⁶, -N(R⁶)₂, -(C(R²)₂)_s-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -O-(C₆-C₁₀)아릴, -O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -N=O, -C(S-(C₁-C₆)알킬)=N-S(0)₂-(C₆-C₁₀)아릴, -C(N(R²)₂)=N-S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴 및 -(C(R²)₂)_s-(C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, s가 0, 1 또는 2이며,

여기서, X의 상기 -O-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -(C(R²)₂)_s-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분, 상기 -O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(R²)=C(R²)-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -C(R²)=C(R²)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분, 상기 -S-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -S(O)₂-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분, 상기 -C(0)-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분, 상기 -(C(R³)₂)_S-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -C(S-(C₁-C₆)알킬)=N-S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -C(N(R²)₂)=N-S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 벤조-융합된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬의 각각의 벤조 부분, 상기 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬의 각각의 벤조 부분, 및 상기 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐의 각각의 벤조 부분은 치환되지 않거나, 또는 -C(=NH)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(=N-(C₁-C₆)알킬)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(O)OH, -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고,

X의 각각의 상기 (C₃-C₁₀)사이클로알킬, 상기 -S(O)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬의 각각의 (C₃-C₁₀)사이클로알킬 부분, 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, 상기 벤조-융합된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬의 각각의 (C₃-C₁₀)사이클로알킬 부분, 상기 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 부분, 및 상기 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 Y²로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;

각각의 R¹이 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-N(R⁵)₂, -(C₁-C₆)알킬렌-OR², -(C₁-C₆)알킬렌-N₃, -(C₁-C₆)알킬렌-CN 및 (C₁-C₆)알킬렌-O-S(O)₂-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

동일한 환 탄소원자에 부착된 2개의 R¹ 그룹이 카보닐 그룹을 형성하고;

p가 O, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 R²가 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, (C₆-C₁₀)아릴, (C₂-C₁₀)헤테로아릴, (C₃-C₁₀)사이클로알킬 또는 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬이고, 여기서, R²의 각각의 상기 (C₆-C₁₀)아릴, (C₂-C₁₀)헤테로아릴, (C₃-C₁₀)사이클로알킬 또는 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬은 임의로 치환되지 않거나, 또는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;

각각의 R³이 H, (C₁-C₆)알킬, -OR², -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-OH, 치환되지 않은 (C₆-C₁₀)아릴, 및 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁴가 H, (C₁-C₆)알킬, (C₆-C₁₀)아릴, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)-(C₃-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -S(O)₂(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂(C₆-C₁₀)아릴, -S(O)₂(C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 -S(O)₂(C₃-C₁₀)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R⁴의 각각의 상기 (C₆-C₁₀)아릴, 상기 -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 및 상기 -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 상기 -S(O)₂(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;

각각의 R⁵가 H, (C₁-C₆)알킬, (C₆-C₁₀)아릴, -S(O)₂-(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -C(O)-N(R²)₂, -C(O)-(C₁-C₆)알킬 및 -(C₁-C₆)알킬렌-OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R⁵의 각각의 상기 (C₆-C₁₀)아릴, 및 상기 -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;

각각의 Y¹이 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₀)사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐, 할로, (C₁-C₆)할로알킬, 벤질, (C₆-C₁₀)아릴, (C₂-C₁₀)헤테로아릴, -O-(C₆-C₁₀)알킬, -O-(C₆-C₁₀)아릴, -O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -O-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -O-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -S-(C₁-C₆)알킬, -S-(C₁-C₆)아릴, -S-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -S-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -S(O)₂-(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O)₂-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -S(O)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S(O)₂-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -알킬렌-CN, -CN, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)-(C₁-C₆)할로알킬, -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)O-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)O-(C₁-C₆)할로알킬, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)O-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -N(R²)C(O)-알킬, -N(R²)C(O)-N(R²)₂, -OH, -O-(C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)할로알킬, -O-(C₁-C₆)알킬렌-C(O)OH, -S-(C₁-C₆)알킬, -S-(C₁-C₆)할로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-OH, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴 및 -N(R⁵)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y¹의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴, 각각의 (C₆-C₁₀)헤테로아릴, 상기 -O-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(O)0-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 벤질의 각각의 아릴 부분, 및 상기 -O-(C₁-C₆)알킬렌-아릴의 각각의 아릴 부분, 및 Y¹의 상기 -O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -S-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -S(O)₂-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -O-(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는

2개의 그룹 Y¹이 -O-CH₂-O- 그룹을 형성하고;

각각의 Y²가 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, (C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴, -CN, -OH, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-N(R²)₂, -C(O)-(C₁-C₆)알킬렌-N(R⁴)₂, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴 및 -C(O)-(C₁-C₆)할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y²의 각각의 상기 (C₆-C₁₀)아릴, 및 상기 -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는

2개의 그룹 Y²가 -O-CH₂CH₂-O- 그룹을 형성하거나; 또는

(C₃-C₁₀)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐 또는 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 환의 동일한 환 탄소원자에 부착된 상기 Y² 치환체 중의 2개가, 이들이 둘다 부착되는 환 탄소원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;

각각의 Y³이 -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸, -O-Q-CN, -O-Q-C(O)N(R⁶)₂, -O-Q-S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-OC(O)N(R⁶)₂ 및 -O-Q-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되고;

단 A가 -C(O)-인 경우, 또는 m 및 n은 0이고 X가 -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴 또는 -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴인 경우, Ar²는 (C₃-C₁₀)사이클로알킬, 벤질, (C₆-C₁₀)아릴, -O-(C₁-C₆)할로알킬, -O-(C₆-C₁₀)아릴, -O-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S-(C₆-C₁₀)아릴, -S-(C₁-C₆)할로알킬, -S-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S(O)₂-(C₁-C₆)알킬, -S(0)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S(0)₂-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-CN, -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)-(C₁-C₆)할로알킬, -C(O)-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -C(O)O-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)O-(C₁-C₆)할로알킬, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)O-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬 및 -O-(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Y¹ 또는 Y³ 그룹으로 치환되고, 여기서, 상기 Y¹ 또는 Y³ 그룹의 각각의 벤질 및 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분 및 상기 Y¹ 또는 Y³ 그룹의 상기 -O-(C₆-C₁₀)아릴, 상기 -S-(C₆-C₁₀)아릴, 상기 -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴, 상기 -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴, 상기 -C(O)O-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 및 -O-(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분 및 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;

각각의 -Q-가 -(C₁-C₆)알킬렌-, -(C₁-C₆)알케닐렌-, -(C₁-C₆)알키닐렌-, -(C₃-C₁₀)사이클로알킬렌-, -(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬렌-, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₁₀)사이클로알킬렌-, -(C₃-C₁₀)사이클로알킬렌-(C₁-C₆)알킬렌-, -(C₃-C₁₀)사이클로알킬렌-(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₁₀)사이클로알킬렌-으로부터 독립적으로 선택된 2가 라디칼이고, 여기서, 상기 Q의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌 부분이

각각의 L₁이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -OS(O)₂-, -C(O)- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 L₂가 -C(O)O-이고;

각각의 R⁶이 H, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로 알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₁₀)사이클로알킬, (C₃-C₁₀)헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 (C₆-C₁₀)아릴, Y¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴, 치환되지 않은 (C₂-C₁₀)헤테로아릴, Y¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴, (C₃-C₁₀)사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-OH, -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-OC(O)-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-OC(O)-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-OC(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 (C₁-C₆)알킬렌-N(R₄)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는

2개의 R⁶ 그룹이, 이들이 부착되는 질소와 함께, (C₂-C₁₀)헤테로아릴, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐 또는 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;

각각의 R⁷이 H, (C₁-C₆)알킬, -N(R⁶)₂, (C₃-C₁₀)사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, (C₆-C₁₀)아릴, 치환된 (C₆-C₁₀)아릴, (C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 치환체가 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁸이 (C₁-C₆)알킬, -N(R⁶)₂, (C₃-C₁₀)사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, (C₆-C₁₀)아릴, 치환된 (C₆-C₁₀)아릴, (C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 치환체가 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 Z가 (C₁-C₆)알킬, 할로, (C₁-C₆)할로알킬, -OH, -O-(C₁-C₆)알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -C(O)N(R⁶)₂이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -C(O)N(R⁶)₂이고, 여기서, 각각의 R⁶은 H, 알킬 및 -알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -O-Q-L₁-R⁷이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -O-Q-L₁-R⁷이고, 여기서, -Q-는 치환되지 않은 -알킬렌-이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -O-Q-L₁-R⁷이고, 여기서, -Q-는

(여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이다) 및 Z로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 -알킬렌-이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -O-Q-L₁-R⁷이고, 여기서, -Q-는 메틸 및

로 치환된 -알킬렌-이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -O-Q-L₁-R⁷이고, 여기서, -Q-는 1개 내지 3개의 그룹 Z로 치환된 -알킬렌-이고, 여기서, 각각의 Z는 -알킬로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -O-Q-L₁-R⁷이고, 여기서, L₁은 -O-이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -O-Q-L₁-R⁷이고, 여기서, L₁은 -OC(O)-이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, 여기서, R⁷은 H, 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 이러한 하나의 양태에서, R⁷은 -NH₂이다. 또 다른 이러한 양태에서, R⁷은 테트라하이드로피란이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은

이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은

이고, 여기서, Q는 치환되지 않은 -알킬렌-이다. 또 다른 이러한 양태에서, Q는

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -O-Q-L₂-R⁸이다. 이러한 하나의 양태에서, R⁸은 H, 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 이러한 하나의 양태에서, R⁸은 NH₂이다. 이러한 또 다른 양태에서, R⁸은 사이클로프로필이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 하나 이상의 그룹 Y³은 -O-Q-CN이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 및 Ar²는 아릴이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹은 페닐이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar²는 페닐이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 및 Ar² 둘 다는 페닐이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar²는 하나의 Y³ 그룹 및 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 페닐이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar²는 (피페라진 질소의 환 부착점에 대해) 환의 4위치에서 하나의 Y³ 그룹 및 (피페라진 질소의 환 부착점에 대해) 환의 2위치에서 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 페닐이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹은 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 페닐이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹은 4위치에서 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 페닐이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹은 아릴이고, Ar²는 헤테로아릴이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹은 페닐이고, Ar²는 피리딜이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹은 헤테로아릴이고, Ar²는 아릴이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹은 피리딜이고, Ar²는 페닐이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 및 Ar²는 헤테로아릴이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹은 피리딜이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar²는 피리딜이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 및 Ar² 둘 다는 피리딜이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar²는 하나의 Y³ 그룹 및 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 피리딜이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar²는 피페라진 환의 부착점에 대해 2위치에서 하나의 Y³ 그룹 및 4위치에서 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 피리딜이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹은 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 피리딜이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹은 피페라진 환의 부착점에 대해 4위치에서 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 피리딜이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar²는

이고, 여기서, Y¹ 및 Y³은 본원에 정의된 바와 같다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 또는 Ar²는 하나의 Y³ 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 또는 Ar²는 2개의 Y³ 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 또는 Ar²는 3개의 Y³ 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 또는 Ar²는 4개의 Y³ 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 또는 Ar²는 5개의 Y³ 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 및/또는 Ar²는 2개의 Y¹ 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 및/또는 Ar²는 3개의 Y¹ 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, Ar¹ 및/또는 Ar²는 4개의 Y¹ 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 각각의 Y¹은 할로, CN, 및 (C₁-C₆) 알킬을 포함한 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 하나의 양태에서, 각각의 Y¹은 Cl, F, CN 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 0이고, n은 0이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 0이고, n은 1이며, B는 -(C(R³)₂)_r-이다. 이러한 하나의 양태에서, r은 1이다. 이러한 또 다른 양태에서, 각각의 R³은 H 및 -알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 또 다른 양태에서, 각각의 R³은 H 및 -(CH₂)-OH로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 또 다른 양태에서, 각각의 R³은 H 및 -(CH₂)₂-OH로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 또 다른 양태에서, 각각의 R³은 H 및 -(CH₂)₃-OH로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 0이고, n은 1이고, B는 -(C(R³)₂)_r-이고, 여기서, r은 1이고, 각각의 R³은 H 및 -알킬로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 또 다른 양태에서, 각각의 R³은 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 또 다른 양태에서, 각각의 R³은 H 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 1이고, n은 0이고, A는 -(C(R²)₂)_q-이다. 이러한 하나의 양태에서, 각각의 R²는 독립적으로 H 또는 알킬이다. 이러한 또 다른 양태에서, q는 1이고, 각각의 R²는 H이다. 이러한 또 다른 양태에서, q는 2이고, 각각의 R²는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 1이고, n은 0이고, A는 -C(O)-이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 1이고, n은 0이고, A는 -S(O)₂-이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 1이고, n은 1이고, A는 -(C(R²)₂)_q-이고, B는 -(C(R³)₂)_r-이다. 이러한 하나의 양태에서, 각각의 R²는 H이다. 이러한 하나의 양태에서, r은 1이다. 이러한 또 다른 양태에서, q는 1이다. 이러한 또 다른 양태에서, 각각의 R³은 알킬 및 -OR²로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 R²는 독립적으로 H 또는 알킬이다. 이러한 또 다른 양태에서, m은 1이고, n은 1이고, A는 -CH₂-이고, B는 -C(CH₃)(OH)-이다. 이러한 또 다른 양태에서, m은 1이고, n은 1이고, A는 -CH₂-이고, B는 -CH(OH)-이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 1이고, n은 1이고, A는 -C(=N-OR²)-이다. 이러한 하나의 양태에서, R²는 H이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 1이고, n은 1이고, A는 -(C(R²)₂)_q-이고, B는 -C(O)-이다. 이러한 하나의 양태에서, q는 1이다. 이러한 또 다른 양태에서, q는 1이고, R²는 H이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 1이고, n은 1이고, A는 -C(O)-이고, B는 -(C(R³)₂)_r-이다. 이러한 하나의 양태에서, 각각의 R³은 H, -OH 및 -알킬로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 하나의 양태에서, r은 1이다. 이러한 또 다른 양태에서, r은 1이고, 각각의 R³은 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 또 다른 양태에서, r은 1이고, B는 -C(OH)(CH₃)-, -C(OH)(CH₂CH₃)-, -C(OH)H-로부터 선택된다. 이러한 또 다른 양태에서, r은 1이고, B는 -CH₂-이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, m은 1이고, n은 1이고, A는 -C(O)-이고, B는 -N(R⁶)-이다. 이러한 하나의 양태에서, R⁶은 H이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, X는 H이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, X는 알킬이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, X는 사이클로알킬이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, X는 사이클로프로필이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, X는 -(C(R²)₂)_s-아릴이고, 여기서, X의 아릴 부분은 치환되지 않는다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, X는 -(C(R²)₂)_s-아릴이고, 여기서, X의 아릴 부분은 -C(=NH)-O-알킬, -C(=N-알킬)-O-알킬, -C(O)OH, -알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, X는 -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴이고, 여기서, X의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않는다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, X는 -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴이고, 여기서, X의 헤테로아릴 부분은 -C(=NH)-O-알킬, -C(=N-알킬)-O-알킬, -C(O)OH, -알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, p는 0이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, p는 1이고, R¹은 알킬이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, p는 1이고, R¹은 메틸이다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, p는 2이다. 이러한 하나의 양태에서, 2개의 그룹 R¹은 함께 카보닐 그룹을 형성한다.

또 다른 양태에서, 화학식 1에서, 본 발명은 다음 화학식 1a의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체에 관한 것이다:

[화학식 1a]

위의 화학식 1a에서,

화학식의 변수(예를 들면, X, B, A, R¹, Ar¹, Ar², n, m 및 p)는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.

화학식 1의 또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 1b의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체에 관한 것이다:

[화학식 1b]

위의 화학식 1b에서,

화학식 1의 또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 1c의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체에 관한 것이다:

[화학식 1c]

위의 화학식 1c에서,

n은 1이고, m은 1인 양태에서, 하기 화학식에 도시된 바와 같이 X는 B에 부착되고, B는 A에 부착되며, A는 피페라진 환의 질소에 부착된다:

n은 0이고, m은 1인 양태에서, 하기 화학식에 도시된 바와 같이 X는 A에 직접 부착되고, A는 피페라진 환의 질소에 부착된다:

n은 1이고, m은 0인 양태에서, 하기 화학식에 도시된 바와 같이 X는 B에 부착되고, B는 피페라진 환의 질소에 직접 부착된다:

n 및 m 둘 다가 0인 양태에서, 하기 화학식에 도시된 바와 같이 X는 피페라진 환의 질소에 직접 부착된다:

본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체의 또 다른 양태는 하기 화학식의 화합물이다:

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-L₁-R⁷, -0-Q-L₂-R⁸ 및 -O-Q-CN으로부터 선택되고,

단 A가 -C(O)-인 경우, Y³은 -C(O)N(H)₂, -C(O)NH(C₁-C₆)알킬, -C(O)N((C₁-C₆)알킬)₂, -S(O)₂N(H)₂, -S(O)₂NH(C₁-C₆)알킬 또는 -S(O)₂N((C₁-C₆)알킬)₂가 아니고;

Q는 치환되지 않은 -알킬렌-, 또는

(여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이다) 및 Z로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 -알킬렌-이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

X는 H, 알킬, 사이클로알킬, -C((R²)₂)_s-아릴, -C((R²)₂)_s-헤테로아릴, -OR₂, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, X의 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 -C(=NH)-O-알킬, -C(=N-알킬)-O-알킬, -C(O)OH, -알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되고;

A, B, R², R⁶, R⁷, R⁸, L₁, L₂, Z, n, m 및 s는 위에서 정의한 바와 같다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 및 -O-Q-CN으로부터 선택되고,

Q는 치환되지 않은 -알킬렌-, 또는

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -C(O)N(R⁶)₂이고,

단 A가 -C(O)-인 경우, Y³은 -C(O)N(H)₂, -C(O)NH(C₁-C₆)알킬 또는 -C(O)N((C₁-C₆)알킬)₂가 아니고;

각각의 R⁶은 H, 알킬 및 -알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

R², A, B, n, m 및 s는 위에서 정의한 바와 같다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 및 -O-Q-CN으로부터 선택되고;

Q는 치환되지 않은 -알킬렌-, 또는

각각의 Z는 알킬, 할로, 할로알킬, -OH, -O-알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;

L₁은 -O- 또는 -OC(O)-이고;

L₂는 -C(O)O-이고;

R⁷은 H, 알킬, -NH₂, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;

R⁸은 알킬, -NH₂, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

X는 H, 알킬, 사이클로알킬, -C((R²)₂)_s-아릴, -C((R²)₂)_s-헤테로아릴, -OR₂, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, X의 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 -C(=NH)-O-알킬, -C(=N-알킬)-O-알킬, -C(O)OH, -알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;

R², A, B, n, m 및 s는 위에서 정의한 바와 같다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 및 -O-Q-CN으로부터 선택되고;

Q는 치환되지 않은 -(C₁-C₃)알킬렌-, 또는

또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 -(C₁-C₃)알킬렌-이고;

L₁은 -O- 또는 -OC(O)-이고;

L₂는 -C(O)O-이고;

R⁷은 H, 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로프로필 및 테트라하이드로피란으로부터 선택되고;

R⁸은 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로프로필 및 테트라하이드로피란으로부터 선택되고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

R², A, B, n, m 및 s는 위에서 정의한 바와 같다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -C(O)N(R⁶)₂이고,

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

X는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -C((R²)₂)_s-아릴, 헤테로아릴, -C((R²)₂)_s-헤테로아릴, -OR₂, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, X의 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 -C(=NH)-O-알킬, -C(=N-알킬)-O-알킬, -C(O)OH, -알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환되고;

m은 1이고;

n은 1이고;

A는 -C(O)- 또는 -(C(R²)₂)_q-이고;

B는 -C(O)- 또는 -(C(R³)₂)_r-이고;

R²는 H이고;

각각의 R³은 H, 알킬, -OH, -알킬렌-OH 및 -알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택되고;

q는 1 또는 2이고;

r은 1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 또는 -O-Q-CN으로부터 선택되고;

Q는 치환되지 않은 -알킬렌-, 또는

L₁은 -O- 또는 -OC(O)-이고;

L₂는 -C(O)O-이고;

R⁷은 H, 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;

R⁸은 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

X는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, -C((R²)₂)_s-아릴, 헤테로아릴, -C((R²)₂)_s-헤테로아릴, -OR₂, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, X의 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 -C(=NH)-O-알킬, -C(=N-알킬)-O-알킬, -C(O)OH, -알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;

m은 1이고;

n은 1이고;

A는 -C(O)- 또는 -(C(R²)₂)_q-이고;

B는 -C(O)- 또는 -(C(R³)₂)_r-이고;

R²는 H이고;

q는 1 또는 2이고;

r은 1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 또는 -O-Q-CN으로부터 선택되고;

Q는 치환되지 않은 -(C₁-C₃)알킬렌-, 또는

L₁은 -O- 또는 -OC(O)-이고;

L₂는 -C(O)O-이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

m은 1이고;

n은 1이고;

A는 -C(O)- 또는 -(C(R²)₂)_q-이고;

B는 -C(O)- 또는 -(C(R³)₂)_r-이고;

R²는 H이고;

q는 1 또는 2이고;

r은 1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -C(O)N(R⁶)₂이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

m은 1이고;

n은 0이고;

A는 -C(O)-, -S(O)₂-, -(C(R²)₂)_q- 또는 -C(=N-OR²)-이고;

각각의 R²는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

q는 1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 또는 -O-Q-CN으로부터 선택되고;

Q는 치환되지 않은 -알킬렌-, 또는

L₁은 -O- 또는 -OC(O)-이고;

L₂는 -C(O)O-이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

m은 1이고;

n은 0이고;

A는 -C(O)-, -S(O)₂-, -(C(R²)₂)_q- 또는 -C(=N-OR²)-이고;

각각의 R²는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

q는 1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 또는 -O-Q-CN으로부터 선택되고;

Q는 치환되지 않은 -(C₁-C₃)알킬렌-, 또는

L₁은 -O- 또는 -OC(O)-이고;

L₂는 -C(O)O-이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

m은 1이고;

n은 0이고;

A는 -C(O)-, -S(O)₂-, -(C(R²)₂)_q- 또는 -C(=N-OR²)-이고;

각각의 R²는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

q는 1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -C(O)N(R⁶)₂이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

m은 0이고;

n은 1이고;

B는 -(C(R³)₂)_r-이고;

각각의 R²는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R³은 H, 알킬, -OR², -알킬렌-OH 및 -알킬렌-O-알킬로부터 독립적으로 선택되고;

r은 1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 또는 -O-Q-CN으로부터 선택되고;

Q는 치환되지 않은 -알킬렌-, 또는

L₁은 -O- 또는 -OC(O)-이고;

L₂는 -C(O)O-이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

m은 0이고;

n은 1이고;

B는 -(C(R³)₂)_r-이고;

각각의 R²는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

r은 1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 또는 -O-Q-CN으로부터 선택되고;

Q는 치환되지 않은 -(C₁-C₃)알킬렌-, 또는

L₁은 -O- 또는 -OC(O)-이고;

L₂는 -C(O)O-이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

m은 0이고;

n은 1이고;

B는 -(C(R³)₂)_r-이고;

각각의 R²는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

r은 1 또는 2이고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -C(O)N(R⁶)₂이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

각각의 R²는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 또는 -O-Q-CN으로부터 선택되고;

Q는 치환되지 않은 -알킬렌-, 또는

L₁은 -O- 또는 -OC(O)-이고;

L₂는 -C(O)O-이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

각각의 R²는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

s는 1 또는 2이다.

위의 화학식에서,

각각의 R¹은 알킬 및 -C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0, 1 또는 2이고;

Y³은 -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸ 또는 -O-Q-CN으로부터 선택되고;

Q는 치환되지 않은 -(C₁-C₃)알킬렌-, 또는

L₁은 -O- 또는 -OC(O)-이고;

L₂는 -C(O)O-이고;

각각의 Y¹은 할로, -CN 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

v는 0 또는 1이고;

각각의 R²는 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

s는 1 또는 2이다.

하나의 양태에서, Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 하나 이상의 Ar¹ 및 Ar²는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서, Ar¹ 및 Ar²는 Y¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 추가로 치환된다. Ar¹ 및/또는 Ar²의 상기 아릴 및 헤테로아릴의 비제한적인 예는, 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 Y¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개)의 그룹으로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜(예를 들면, 2-, 3- 및 4-피리딜), 피리미디닐, 퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라닐 등을 포함한다.

하나의 양태에서, A는 -C(O)-, -S(O)₂-, -C(=N-OR²)- 및 -(C(R²)₂)_q-로부터 선택되고, 여기서, q는 1, 2 또는 3이다. A가 -(C(R²)₂)_q-인 경우 A의 비제한적인 예는, 예를 들면, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-CH(CH₃)-, -CH(페닐)-CH₂-, -CH₂-CH(페닐)-, -CH(페닐)- 등을 포함한다. A가 -C(=N-0R²)-인 경우 A의 비제한적인 예는 -C(=N-0H)-, -C(=N-0CH₃)-, -C(=N-OCH₂CH₃)-, -C(=N-OCH(CH₃)₂)-, -C(=N-OC(CH₃)₃)-, -C(=N-O-페닐) 등을 포함한다.

하나의 양태에서, B는 -N(R²)-, -C(O)- 및 -(C(R³)₂)_r-로부터 선택되고, 여기서, r은 1, 2 또는 3이다. B가 -(C(R³)₂)_r-인 경우 B의 비제한적인 예는, 예를 들면, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH(CH₃)₂)-, -CH(CH₂CH(CH₃)₂)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-CH(CH₃)-, -CH(페닐)-CH₂-, -CH₂-CH(페닐)-, -CH(페닐)-, -CH(OH)-, -C(CH₃)(OH)-, -CH(OH)CH₂-, -CH₂CH(OH)-, -CH(OH)CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH(OH)(CH₃))-, -CH(CH₃)CH₂CH(OH)-, -CH(CH₂OH)-, -CH(OCH₃)-, -CH(OCH₃)CH₂-, -CH₂CH(OCH₃)-, -CH(OCH₃)CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH(OCH₃)-, -CH(CH₂OCH₃)-, -CH(OCH₃)-, -CH(OCH₂CH₃)CH₂-, -CH₂CH(OCH₂CH₃)-, -CH(OCH₂CH₃)CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH(OCH₂CH₃)-, -CH(CH₂OCH₂CH₃)- 등을 포함한다. B가 -N(R²)-인 경우 B의 비제한적인 예는 -NH-, -N(알킬)-, -N(아릴)-을 포함하고, 여기서, 용어 "알킬" 및 "아릴"은 본원에 정의된 바와 같다.

하나의 양태에서, X는 H, 알킬, -S-알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, 사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬-, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬-, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐-, 헤테로사이클로알킬, -C(R²)=C(R²)-아릴, -C(R²)=C(R²)-헤테로아릴, -OR², -O-알킬렌-O-알킬, -S-아릴, -N(R⁴)₂, -NR⁴R⁶, -N(R⁶)₂, -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴, -C(O)-O-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -N=O, -C(S-알킬)=N-S(O)₂-아릴, -C(N(R²)₂)=N-S(O)₂-아릴 및 -(C(R²)₂)_s-아릴로부터 선택되고, 여기서, s는 0, 1 또는 2이다. X가 알킬인 경우 X의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. X가 -S-알킬인 경우 X의 비제한적인 예는 -S-메틸, -S-에틸, -S-(n-프로필), -S-(이소-프로필), -S-(n-부틸), -S-(이소-부틸), -S-(2급-부틸), -S-(3급-부틸), -S-(n-펜틸), -S-(이소-펜틸), -S-(네오-펜틸), -S-(n-헥실), -S-(이소-헥실) 등을 포함한다. X가 -S(O)₂-알킬인 경우 X의 비제한적인 예는 -S(O)₂-메틸, -S(O)₂-에틸, -S(O)₂-(n-프로필), -S(O)₂-(이소-프로필), -S(O)₂-(n-부틸), -S(O)₂-(이소-부틸), -S(O)₂-(2급-부틸), -S(O)₂-(3급-부틸), -S(O)₂-(n-펜틸), -S(O)₂-(이소-펜틸), -S(O)₂-(네오-펜틸), -S(O)₂-(n-헥실), -S(O)₂-(이소-헥실) 등을 포함한다. X가 -S(O)₂-사이클로알킬인 경우 X의 비제한적인 예는 -S(O)₂-사이클로프로필, -S(O)₂-사이클로부틸, -S(O)₂-사이클로펜틸, -S(O)₂-사이클로헥실, -S(O)₂-사이클로헵틸, -S(O)2-아다만틸, -S(O)₂-(비사이클로[2.1.1]헥사닐), -S(O)₂-(비사이클로[2.2.1]헵테닐), -S(O)₂-(비사이클로[3.1.1]헵테닐), -S(O)₂-(비사이클로[2.2.2]옥테닐), -S(O)₂-(비사이클로[3.2.1]옥테닐) 등을 포함한다. X가 -S(O)₂-아릴인 경우 X의 비제한적인 예는 -S(O)₂-페닐, -S(O)₂-나프틸 등을 포함한다. X가 -O-아릴인 경우 X의 비제한적인 예는 -O-페닐, -O-나프틸 등을 포함한다. X가 -O-헤테로아릴인 경우 X의 비제한적인 예는 -O-피리딜, -O-아자인돌릴, -O-벤즈이미다졸릴, -O-벤조푸라닐, -O-푸라닐, -O-인돌릴 등을 포함한다. X가 -S(O)₂-헤테로아릴인 경우 X의 비제한적인 예는 -S(O)₂-피리딜, -S(O)₂-아자인돌릴, -S(O)₂-벤즈이미다졸릴, -S(O)₂-벤조푸라닐, -S(O)₂-푸라닐, -S(0)₂-인돌릴 등을 포함한다. X가 사이클로알킬인 경우 X의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵테닐, 비사이클로[3.1.1]헵테닐, 비사이클로[2.2.2]옥테닐, 비사이클로[3.2.1]옥테닐 등을 포함한다. X가 -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴인 경우 X의 비제한적인 예는 -(C(R²)₂)_s-피리딜, -(C(R²)₂)_s-아자인돌릴, -(C(R²)₂)_s-벤즈이미다졸릴, -(C(R²)₂)_s-벤조푸라닐, -(C(R²)₂)_s-푸라닐, -(C(R²)₂)_s-인돌릴 등을 포함한다. X가 벤조-융합된 사이클로알킬인 경우 X의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐 등을 포함한다. X가 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬인 경우 X의 비제한적인 예는 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 크로마닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 1,3-디하이드로-이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-벤조[c]티오페닐, 1,3-디하이드로-벤조[c]티오페닐 등을 포함한다. X가 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐인 경우 X의 비제한적인 예는 2H-벤조[1,4]옥사지닐, 4H-크로메닐, 4H-크로메닐, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 4H-벤조[1,4]옥사지닐 등을 포함한다. X가 헤테로사이클로알킬인 경우 X의 비제한적인 예는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐 등을 포함한다. X가 -C(R²)=C(R²)-아릴인 경우, X의 비제한적인 예는 -CH=CH-아릴, -C(CH₃)=CH-아릴, -CH=C(CH₃)-아릴, -C(CH₃)=C(CH₃)-아릴, -C(페닐)=CH-아릴, -C(페닐)=C(CH₃)-아릴을 포함하고, 여기서, "아릴"은, 예를 들면, 위에 열거된 아릴 그룹을 포함한다. X가 -C(R²)=C(R²)-헤테로아릴인 경우, X의 비제한적인 예는 -CH=CH-헤테로아릴, -C(CH₃)=CH-헤테로아릴, -CH=C(CH₃)-헤테로아릴, -C(CH₃)=C(CH₃)-헤테로아릴, -C(페닐)=CH-헤테로아릴, -C(페닐)=C(CH₃)-헤테로아릴을 포함하고, 여기서, "헤테로아릴"은, 예를 들면, 위에 열거한 헤테로아릴 그룹을 포함한다. X가 -OR²인 경우, R²는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 따라서, X는 -OH, -O-알킬(여기서, 용어 "알킬"은 위에 기재한 바와 같이 정의된다) 및 -O-아릴(여기서, 용어 "아릴"은 위에 기재한 바와 같이 정의된다)을 포함한다. X가 -O-알킬렌-O-알킬인 경우, X의 비제한적인 예는 -O-CH₂-O-CH₃, -O-CH(CH₃)-O-CH₃, -O-CH₂CH₂-O-CH₃, -O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃, -O-CH(OCH₃)CH₂CH(CH₃)₂, -O-CH(CH₃)CH₂CH₂-O-CH₃, -O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃ 등을 포함한다. X가 -S-아릴인 경우 X의 비제한적인 예는 -S-페닐, -S-나프틸 등을 포함한다. X가 -N(R⁴)₂인 경우 X의 비제한적인 예는 -NH₂, -NH(알킬), -N(알킬)₂, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(아릴)₂, -NH-C(O)-O-알킬, -N(알킬)-C(O)-O-알킬, -N(아릴)-C(O)-O-알킬, -NH-C(O)알킬, -N(알킬)-C(O)알킬 및 -N(아릴)-C(O)알킬을 포함하고, 여기서, 용어 "알킬" 및 "아릴"은 위에 기재한 바와 같이 정의된다. X가 -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴인 경우 X의 비제한적인 예는 헤테로아릴, -C(R²)₂-헤테로아릴, -(C(R²)₂)₂-헤테로아릴을 포함하고, 여기서, R² 및 용어 "헤테로아릴"은 본원에 정의한 바와 같고, "-(C(R²)₂)_S-"는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH(CH₃)₂)-, -CH(CH₂CH(CH₃)₂)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-CH(CH₃)-, -CH(페닐)-CH₂-, -CH₂-CH(페닐)-, -CH(페닐)- 등을 포함한다. X가 -C(O)-O-알킬인 경우 X의 비제한적인 예는 -C(O)-O-(메틸), -C(O)-O-(에틸), -C(O)-O-(n-프로필), -C(O)-O-(이소-프로필), -C(O)-O-(n-부틸), -C(O)-O-(이소-부틸), -C(O)-O-(2급-부틸), -C(O)-O-(3급-부틸), -C(O)-O-(n-펜틸), -C(O)-O-(이소-펜틸), -C(O)-O-(네오-펜틸) 등을 포함한다. X가 -C(O)-아릴인 경우 X의 비제한적인 예는 -C(O)-페닐, -C(O)-나프틸 등을 포함한다. X가 -C(O)-헤테로아릴인 경우 X의 비제한적인 예는 -C(O)-피리딜, -C(O)-아자인돌릴, -C(O)-벤즈이미다졸릴, -C(O)-벤조티오페닐, -C(O)-푸라닐, -C(O)-푸라자닐, -C(O)-인돌릴, -C(O)-이소퀴놀릴 등을 포함한다. X가 -C(S-알킬)=N-S(O)₂-아릴인 경우, 이의 "알킬" 및 "아릴" 부분은 본원에 기재된 알킬 및 아릴 그룹을 독립적으로 포함할 수 있다. 마찬가지로, X가 -C(N(R²)₂)=N-S(O)₂-아릴인 경우, 상기 R² 그룹 및 "아릴" 부분은 본원에 정의된 바와 같다. X가 -(C(R²)₂)_s-아릴인 경우 X의 비제한적인 예는 아릴, -C(R²)₂-아릴, -(C(R²)₂)₂-아릴을 포함하고, 여기서, R² 및 용어 "아릴"은 본원에 정의된 바와 같고, "-(C(R²)₂)_S-"는 위에서 정의한 바와 같다. X의 상기 헤테로아릴, 상기 -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(R²)=C(R²)-아릴의 아릴 부분, 상기 -C(R²)=C(R²)-헤테로아릴의 헤테로아릴 부분, 상기 -S-아릴의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂-아릴의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂-헤테로아릴의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)-아릴의 아릴 부분, 상기 -C(O)-헤테로아릴의 헤테로아릴 부분, 상기 -(C(R²)₂)_s-아릴의 아릴 부분, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 벤조 부분, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 벤조 부분 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 벤조 부분은 치환되지 않거나, 또는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서, Y¹ 및 Y³은 본원에 기재된 바와 같이 정의되고, X의 상기 사이클로알킬, 상기 -S(O)₂-사이클로알킬의 사이클로알킬 부분, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 사이클로알킬 부분, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 부분 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 헤테로사이클로알케닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 Y²로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 여기서, Y²는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다.

하나의 양태에서, 각각의 R¹은 알킬, 할로알킬, -알킬렌-N(R⁵)₂, -알킬렌-OR², 알킬렌-N₃ 및 알킬렌-O-S(O)₂-알킬로부터 독립적으로 선택된다. R¹이 알킬인 경우 R¹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. R¹이 할로알킬인 경우 R¹의 비제한적인 예는 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂Br, -CH₂Cl, -CCl₃ 등을 포함한다. R¹이 알킬렌-N₃ 또는 알킬렌-O-S(O)₂-알킬인 경우, 이의 알킬렌 부분은 본원에 기재된 알킬렌 그룹을 포함할 수 있다(예를 들면, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂- 등). 유사하게, 알킬렌-O-S(O)₂-알킬의 "알킬" 부분은 본원에 기재된 알킬 그룹을 포함할 수 있다(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 등). R¹이 -알킬렌-N(R⁵)₂인 경우 R¹의 비제한적인 예는 -CH₂-N(R⁵)₂, -CH(CH₃)-N(R⁵)₂, -CH₂CH₂-N(R⁵)₂, -CH₂CH₂CH₂-N(R⁵)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₂-N(R⁵)₂ 등을 포함하고, 여기서, 각각의 R⁵는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 예를 들면, R¹의 -알킬렌-N(R⁵)₂의 "-N(R⁵)₂" 부분은 -NH₂, -N(CH₃)₂, -NH(CH₃), -NH(페닐), -N(페닐)₂, -NH-S(O)₂-CH₃, -NH-S(O)₂-사이클로프로필, -NH-C(O)-NH₂, -NH-C(O)-N(CH₃)₂, -NH-C(O)-CH₃, -NH-CH₂CH₂-OH 등일 수 있다. R¹이 -알킬렌-OR²인 경우 R¹의 비제한적인 예는 -CH₂-OR², -CH(CH₃)OR², -CH₂CH₂-OR², -CH(OR²)CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₂-OR²를 포함하고, 여기서, R²는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 예를 들면, R¹의 상기 -알킬렌-OR²의 "-OR²" 부분은 -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -O-페닐일 수 있다. 또는, 동일한 환 탄소원자에 부착된 2개의 R¹ 그룹은, 예를 들면, 아래에 나타낸 바와 같은 카보닐 그룹을 형성할 수 있다:

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하나의 양태에서, 각각의 R²는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. R²가 알킬인 경우 R²의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. R²가 아릴인 경우 R²의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. R²가 헤테로아릴인 경우 R²의 비제한적인 예는 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 푸라자닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴녹살리닐, 티오페닐, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 인다졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 테트라졸릴, 피라졸릴 등을 포함한다. R²가 사이클로알킬인 경우 R²의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 노르보르닐 등을 포함한다. R²가 헤테로사이클로알킬인 경우 R²의 비제한적인 예는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐 등을 포함하고, 여기서, 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.

하나의 양태에서, 각각의 R³은 H, 알킬, 치환되지 않은 아릴, (또는 Y¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 아릴), -OR², -알킬렌-O-알킬 및 -알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된다. R³이 알킬인 경우 R³의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. R³이 아릴인 경우 R³의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 등을 포함하고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. R³이 -OR²인 경우 R³의 비제한적인 예는 -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -O-페닐 등을 포함한다. R³이 -알킬렌-O-알킬인 경우 R³의 비제한적인 예는 -O-CH₂-O-CH₃, -O-CH₂CH₂-O-C(CH₃)₃, -O-CH(CH₃)-O-CH₃, -O-CH₂CH₂-O-CH₃, -O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃, -O-CH(OCH₃)CH₂CH(CH₃)₂, -O-CH(CH₃)CH₂CH₂-O-CH₃, -O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃ 등을 포함한다. R³이 -알킬렌-OH인 경우 R³의 비제한적인 예는 -CH₂-OH, -CH₂CH₂-OH, -CH₂CH₂CH₂-OH, -CH(OH)CH₃, -CH₂CH(OH)CH₃ 등을 포함한다.

하나의 양태에서, 각각의 R⁴는 H 알킬, 아릴, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -S(O)₂알킬, -S(O)₂아릴, -S(O)₂헤테로아릴 및 -S(O)₂헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. R⁴가 알킬인 경우 R⁴의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. R⁴가 아릴인 경우 R⁴의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 등을 포함하고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. R⁴가 -C(O)-O-알킬인 경우 R⁴의 비제한적인 예는 -C(O)-O-CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH(CH₃)₂, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-O-CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-O-C(CH₃)₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등을 포함한다. R⁴가 -C(O)-알킬인 경우 R⁴의 비제한적인 예는 -C(O)-CH₃, -C(O)-CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH(CH₃)₂, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-C(CH₃)₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등을 포함한다. R⁴가 -C(O)-아릴인 경우 R⁴의 비제한적인 예는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(O)-페닐, -C(O)-나프틸 등을 포함한다. R⁴가 -S(O)₂아릴인 경우 R⁴의 비제한적인 예는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -S(O)₂-페닐, -S(O)₂-나프틸 등을 포함한다.

하나의 양태에서, 각각의 R⁵는 H, 알킬, 아릴, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -C(O)-N(R²)₂, -C(O)-알킬 및 -알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된다. R⁵가 알킬인 경우 R⁵의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. R⁵가 아릴인 경우 R⁵의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 등을 포함하고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. R⁵가 -S(O)₂-알킬인 경우 R⁵의 비제한적인 예는 -S(O)₂-CH₃, -S(O)₂-CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH(CH₃)₂, -S(O)₂-CH₂CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH(CH₃)₂, -S(O)₂-CH(CH₃)CH₂CH₃, -S(O)₂-C(CH₃)₃, -S(O)₂-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -S(O)₂-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH2CH₂CH(CH3)₂ 등을 포함한다. R⁵가 -S(O)₂-사이클로알킬인 경우 R⁵의 비제한적인 예는 -S(O)₂-사이클로프로필, -S(O)₂-사이클로부틸, -S(O)₂-사이클로펜틸, -S(O)₂-사이클로헥실, -S(O)₂-아다만틸, -S(O)₂-노르보르닐, -S(O)₂-데칼릴 등을 포함한다. R⁵가 -C(O)-N(R²)₂인 경우 R⁵의 비제한적인 예는 -C(O)-NH₂, -C(O)-NH(알킬), -C(O)-N(알킬)₂, -C(O)-NH(아릴), -C(O)-N(알킬)(아릴), -C(O)-N(아릴)₂를 포함하고, 여기서, 용어 "아릴" 및 "알킬"은 위에서 정의한 바와 같고, 상기 "아릴"은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 Y¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. R⁵가 -C(O)-알킬인 경우 R⁵의 비제한적인 예는 -C(O)-CH₃, -C(O)-CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH(CH₃)₂, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-C(CH₃)₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등을 포함한다. R⁵가 -알킬렌-OH인 경우 R⁵의 비제한적인 예는 -CH₂-OH, -CH₂CH₂-OH, -CH₂CH₂CH₂-OH, -CH(OH)CH₃, -CH₂CH(OH)CH₃ 등을 포함한다. R⁵가 -S(O)₂아릴인 경우 R⁵의 비제한적인 예는 Y¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -S(O)₂-페닐, -S(O)₂-나프틸 등을 포함한다.

하나의 양태에서, 각각의 Y¹은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, -알킬렌-아릴, 헤테로아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-사이클로알킬, -S-헤테로사이클로알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-헤테로사이클로알킬, -알킬렌-CN, -CN, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-할로알킬, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-할로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-사이클로알킬, -C(O)O-헤테로사이클로알킬, -N(R²)C(O)-알킬, -N(R²)C(O)-N(R²)₂, -OH, -O-알킬, -O-할로알킬, -O-알킬렌-C(O)OH, -S-알킬, -S-할로알킬, -알킬렌-OH, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -O-알킬렌-아릴 및 -N(R⁵)₂로부터 독립적으로 선택된다. Y¹이 알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. Y¹이 사이클로알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 노르보르닐 등을 포함한다. Y¹이 헤테로사이클로알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐 등을 포함한다. Y¹이 헤테로사이클로알케닐인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 2H-벤조[1,4]옥사지닐, 4H-크로메닐, 4H-크로메닐, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 4H-벤조[1,4]옥사지닐 등을 포함한다. Y¹이 할로인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. Y¹이 할로알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂Br, -CH₂Cl, -CCl₃ 등을 포함한다. Y¹이 -알킬렌-아릴인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 벤질, -에틸렌-페닐, -프로필렌-페닐, -메틸렌-나프틸 및 -에틸렌-나프틸 등을 포함한다. Y¹이 아릴인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. Y¹이 헤테로아릴인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 푸라자닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴녹살리닐, 티오페닐, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 인다졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 테트라졸릴, 피라졸릴 등을 포함한다. Y¹이 -O-아릴인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -O-페닐, -O-나프틸 등을 포함한다. Y¹이 -S-아릴인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -S-페닐, -S-나프틸 등을 포함한다. Y¹이 -S(O)₂-알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -S(O)₂-CH₃, -S(O)₂-CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH(CH₃)₂, -S(O)₂-CH₂CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH(CH₃)₂, -S(O)₂-CH(CH₃)CH₂CH₃, -S(O)₂-C(CH₃)₃, -S(O)₂-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -S(O)₂-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -S(O)₂-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등을 포함한다. Y¹이 -S(O)₂-사이클로알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -S(O)₂-사이클로프로필, -S(O)₂-사이클로부틸, -S(O)₂-사이클로펜틸, -S(O)₂-사이클로헥실, -S(O)₂-아다만틸, -S(O)₂-노르보르닐 등을 포함한다. Y¹이 -S(O)₂-아릴인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -S(O)₂-페닐, -S(O)₂-나프틸 등을 포함한다. Y¹이 -알킬렌-CN인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -O-CH₂-CN, -O-CH₂CH₂-CN, -CH₂CH₂CH₂CN, -O-CH(CH₃)-CN, -O-CH(CN)CH₂CH(CH₃)₂, -O-CH(CH₃)CH₂CH₂-CN 등을 포함한다. Y¹이 -C(O)-알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -C(O)-CH₃, -C(O)-CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH(CH₃)₂, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-C(CH₃)₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등을 포함한다. Y¹이 -알킬렌-OH인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -CH₂-OH, -CH₂CH₂-OH, -CH₂CH₂CH₂-OH, -CH(OH)CH₃, -CH₂CH(OH)CH₃ 등을 포함한다. Y¹이 -C(O)-아릴인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -C(O)-페닐, -C(O)-나프틸 등을 포함한다. Y¹이 -C(O)-할로알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -C(O)-CF₃, -C(O)-CHF₂, -C(O)-CH₂F, -C(O)-CH₂CF₃, -C(O)-CF₂CF₃, -C(O)-CH₂Br, -C(O)-CH₂Cl, -C(O)-CCl₃ 등을 포함한다. Y¹가 -C(O)O-알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -C(O)-O-CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH(CH₃)₂, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-O-CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-O-C(CH₃)₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등을 포함한다. Y¹이 -N(R²)C(O)-알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -NH-C(O)-알킬, -N(알킬)-C(O)-알킬 및 -N(아릴)-C(O)-알킬을 포함하고, 여기서, 용어 "알킬" 및 "아릴"은 위에서 정의한 바와 같다. Y¹가 -N(R²)C(O)-N(R²)₂인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -NHC(O)-NH₂, -NHC(O)-N(알킬)₂, -NHC(O)-N(아릴)₂, -NHC(O)-NH-알킬, -NHC(O)-NH-아릴, -N(알킬)C(O)-NH-알킬, -N(알킬)C(O)-NH-아릴, -N(아릴)C(O)-NH-아릴, -N(아릴)C(O)-NH-아릴 등을 포함한다. Y¹이 -O-알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -O-CH₃, -O-CH₂CH₃, -O-CH₂CH₂CH₃, -O-CH(CH₃)₂, -O-CH₂CH₂CH₂CH₃, -O-CH₂CH(CH₃)₂, -O-CH(CH₃)CH₂CH₃, -O-C(CH₃)₃, -O-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -O-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -O-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -O-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -O-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -O-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -O-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -O-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등을 포함한다. Y¹이 -O-할로알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -O-CF₃, -O-CHF₂, -O-CH₂F, -O-CH₂CF₃, -O-CF₂CF₃, -O-CH₂Br, -O-CH₂Cl, -O-CCl₃ 등을 포함한다. Y¹이 -O-알킬렌-C(O)OH인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -O-CH₂-C(O)OH, -O-CH₂CH₂-C(O)OH, -CH₂CH₂CH₂C(O)OH, -O-CH(CH₃)-C(O)OH, -O-CH(C(O)OH)CH₂CH(CH₃)₂, -O-CH(CH₃)CH₂CH₂-C(O)OH 등을 포함한다. Y¹이 -S-알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -S-CH₃, -S-CH₂CH₃, -S-CH₂CH₂CH₃, -S-CH(CH₃)₂, -S-CH₂CH₂CH₂CH₃, -S-CH₂CH(CH₃)₂, -S-CH(CH₃)CH₂CH₃, -S-C(CH₃)₃, -S-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -S-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -S-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -S-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -S-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -S-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -S-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -S-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등을 포함한다. Y¹이 -S-할로알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -S-CF₃, -S-CHF₂, -S-CH₂F, -S-CH₂CF₃, -S-CF₂CF₃, -S-CH₂Br, -S-CH₂Cl, -S-CCl₃ 등을 포함한다. Y¹이 -알킬렌-OH인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -CH₂-OH, -CH₂CH₂-OH, -CH₂CH₂CH₂-OH, -CH(OH)CH₃, -CH₂CH(OH)CH₃ 등을 포함한다. Y¹이 -알킬렌-C(O)-O-알킬인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -O-CH₂-C(O)O-CH₃, -O-CH₂-C(O)O-CH₂CH₃, -O-CH₂CH₂-C(O)O-CH₂CH₃, -O-CH₂CH₂CH₂-C(O)O-CH₃, -O-CH₂CH₂-C(O)O-C(CH₃)₃, -O-CH(CH₃)-C(O)O-CH₃, -O-CH₂CH₂-C(O)O-CH₃, -O-CH(C(O)OCH₃)CH₂CH(CH₃)₂, -O-CH(CH₃)CH₂CH₂-C(O)O-CH₃ 등을 포함한다. Y¹이 -O-알킬렌-아릴인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -O-CH₂-페닐, -O-CH₂CH₂-페닐, -O-CH(CH₃)-페닐, -O-CH₂CH(CH₃)-페닐, -OC(CH₃)₂-페닐, -O-CH(CH₂CH₃)-페닐 등을 포함한다. Y¹이 -N(R⁵)₂인 경우 Y¹의 비제한적인 예는 -NH₂, -N(CH₃)₂, -NH(CH₃), -NH(페닐), -N(페닐)₂, -NH-S(O)₂-CH₃, -NH-S(O)₂-사이클로프로필, -NH-C(O)-NH₂, -NH-C(O)-N(CH₃)₂, -NH-C(O)-CH₃, -NH-CH₂CH₂-OH 등을 포함한다. Y¹ 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 본원에 정의된 바와 같은 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.

하나의 양태에서, 각각의 Y²는 알킬, 할로알킬, 아릴, -알킬렌-아릴, -CN, -OH, -C(O)-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -알킬렌-N(R²)₂, -C(O)-알킬렌-N(R⁴)₂, -C(O)-O-알킬, -C(O)-아릴 및 -C(O)-할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. Y²가 알킬인 경우 Y²의 비제한적인 예는 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -(CH₃)₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등을 포함한다. Y²가 아릴인 경우 Y²의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. Y²가 -알킬렌-아릴인 경우 Y²의 비제한적인 예는 -CH₂-페닐, -CH₂CH₂-페닐, -CH(CH₃)-페닐, -CH₂CH(CH₃)-페닐, -C(CH₃)₂-페닐, -CH(CH₂CH₃)-페닐 등을 포함한다. Y²가 -C(O)-알킬인 경우 Y²의 비제한적인 예는 -C(O)-CH₃, -C(O)-CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH(CH₃)₂, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-C(CH₃)₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등을 포함한다. Y²가 -S(O)₂-사이클로알킬인 경우 Y²의 비제한적인 예는 -S(O)₂-사이클로프로필, -S(O)₂-사이클로부틸, -S(O)₂-사이클로펜틸, -S(O)₂-사이클로헥실, -S(O)₂-노르보르닐, -S(O)₂-아다만틸 등을 포함한다. Y²가 -알킬렌-N(R²)₂인 경우 Y²의 비제한적인 예는 -CH₂-N(R²)₂, -CH(CH₃)-N(R²)₂, -CH₂CH₂-N(R²)₂, -CH₂CH₂CH₂-N(R²)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₂-N(R²)₂ 등을 포함하고, 여기서, 각각의 R²는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 예를 들면, Y²의 -알킬렌-N(R²)₂의 "-N(R²)₂" 부분은 -NH₂, -N(CH₃)₂, -NH(CH₃), -NH(페닐), -N(페닐)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃) 등일 수 있다. Y²가 -C(O)-알킬렌-N(R⁴)₂인 경우 Y²의 비제한적인 예는 -C(O)-CH₂-N(R⁴)₂, -C(O)-CH(CH₃)-N(R⁴)₂, -C(O)-CH₂CH₂-N(R⁴)₂, -C(O)-CH₂CH₂CH₂-N(R⁴)₂, -C(O)-CH(CH₃)CH₂CH₂-N(R⁴)₂ 등을 포함하고, 여기서, 각각의 R⁴는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 예를 들면, Y²의 -C(O)-알킬렌-N(R⁴)₂의 "-N(R⁴)₂" 부분은 -NH₂, -N(CH₃)₂, -NH(CH₃), -NH(페닐), -N(페닐)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃), -NH-C(O)-O-CH₃, -NH-C(O)-O-CH₂CH₃, -N(CH₃)-C(O)-O-CH₃, -N(CH₃)-C(O)-O-CH₂CH₃, -NH-C(O)-CH₃, -NH-C(O)-CH₂CH₃, -N(CH₃)-C(O)-CH₃, -N(CH₃)-C(O)-CH₂CH₃ 등일 수 있다. Y²가 -C(O)-O-알킬인 경우 Y²의 비제한적인 예는 -C(O)-O-CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH(CH₃)₂, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-O-CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-O-C(CH₃)₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -C(O)-O-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂ 등일 수 있다. Y²가 -C(O)-아릴인 경우 Y²의 비제한적인 예는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 -C(O)-페닐, -C(O)-나프틸 등을 포함한다. Y²가 -C(O)-할로알킬인 경우 Y²의 비제한적인 예는 -C(O)-CF₃, -C(O)-CHF₂, -C(O)-CH₂F, -C(O)-CH₂CF₃, -C(O)-CF₂CF₃, -C(O)-CH₂Br, -C(O)-CH₂Cl, -C(O)-CCl₃ 등을 포함한다.

하나의 양태에서, 각각의 Y³은 -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q -L₂-R⁸, -O-Q-CN, -O-Q-C(O)N(R⁶)₂, -O-Q-S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-OC(O)N(R⁶)₂ 및 -O-Q-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 양태에서, 각각의 R⁶은 H, 알킬, 할로 알킬, 알콕시, 치환되지 않은 아릴, (또는 Y¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개 또는 그 이상)의 그룹으로 치환된 아릴), -알킬렌-OH, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-OC(O)-알킬, -알킬렌-OC(O)-아릴, -알킬렌-OC(O)-헤테로아릴 및 알킬렌-N(R₄)₂로부터 독립적으로 선택된다.

R⁶이 알킬인 경우 R⁶의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함하여, 본원에 기재된 알킬에 대한 예를 포함한다.

R⁶이 할로 알킬인 경우 R⁶의 비제한적인 예는 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂Br, -CH₂Cl, -CCl₃ 등을 포함하여, 본원에 기재된 알킬에 대한 예를 포함한다.

R⁶이 알콕시인 경우 R⁶의 "알킬" 부분은 본원에 기재된 알킬 그룹을 포함한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다.

R⁶이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우 R⁶의 비제한적인 예는 본원에 기재된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 대한 예를 포함한다.

R⁶이 아릴인 경우 R⁶의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 등을 포함하여, 본원에 기재된 아릴에 대한 예를 포함한다. R⁶이 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개 또는 그 이상)의 Y¹ 그룹으로 치환된 아릴인 경우, 각각의 Y¹은 상기한 Y¹에 대한 비제한적인 예로부터 독립적으로 선택될 수 있다.

R⁶이 -알킬렌-OH, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-OC(O)-알킬, -알킬렌-OC(O)-아릴, -알킬렌-OC(O)-헤테로아릴 및 알킬렌-N(R₄)₂인 경우, 알킬렌 및 헤테로아릴 그룹의 비제한적인 예는 상기한 이러한 그룹 중의 어느 하나를 포함한다.

2개의 R⁶ 그룹이, 이들이 부착되는 질소와 함께, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 경우, 이러한 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹의 비제한적인 예는 상기한 이러한 그룹 중의 어느 하나를 포함한다.

하나의 양태에서, 각각의 -Q-는 -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -사이클로알킬렌-, -헤테로사이클로알킬렌-, -알킬렌-사이클로알킬렌-, -사이클로알킬렌-알킬렌-, -사이클로알킬렌-알킬렌-사이클로알킬렌- 또는 -알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 2가 라디칼이고, 여기서, 상기 Q의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌 부분은

(여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이다) 및 Z로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다. 이러한 -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -사이클로알킬렌-, -헤테로사이클로알킬렌-의 비제한적인 예는 상기한 이러한 그룹 중의 어느 하나를 포함한다. Q가 -알킬렌-사이클로알킬렌-, -사이클로알킬렌-알킬렌-, -사이클로알킬렌-알킬렌-사이클로알킬렌- 또는 -알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌인 경우, 2가 사이클로알킬 그룹은 아래에 기재된 바와 같이 알킬렌 쇄를 따라 하나 이상의 위치에 도입된다. 사이클로알킬 그룹은 알킬렌 쇄의 동일 탄소원자로부터의 2개의 수소의 제거, 또는 알킬렌 쇄의 각각의 2개의 인접한 또는 인접하지 않은 탄소원자로부터의 수소의 제거에 의해 수득된다. 이러한 폐환된 그룹은 본 발명의 화합물에서 Q의 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄에 도입될 수 있다. Z는 본원에 기재된 바와 같다.

하나의 양태에서, 각각의 L₁은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -OS(O)₂-, -C(O)- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 양태에서, 각각의 L₂는 -C(O)O-이다.

하나의 양태에서, 각각의 R⁷은 H, 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 치환체는 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택된다. R⁷의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹의 비제한적인 예는 본원에 기재된 것 중의 어느 하나를 포함한다.

하나의 양태에서, 각각의 R⁸은 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 치환체는 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂는 본원에 기재된 바와 같다. R⁸의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹의 비제한적인 예는 본원에 기재된 것 중의 어느 하나를 포함한다.

하나의 양태에서, 각각의 Z는 알킬, 할로, 할로알킬, -OH, -O-알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 용어 "알킬", "할로", "할로알킬" 및 "-O-알킬"은 본원에 정의된 바와 같다.

화학식 1의 화합물 또는 본원에 기재된 이의 다양한 양태의 대사산물, 즉 투여시 생체내에서 형성되는 화합물 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 대사산물의 몇가지 예는 다음을 포함한다:

(i) 본 발명의 화합물이 메틸 그룹을 함유하는 경우, 이의 하이드록시메틸 유도체(예를 들면, -CH₃ → -OH 또는 -C(R)₂H → -C(R)₂OH, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 화학식 1에서의 상응하는 치환체이다);

(ii) 본 발명의 화합물이 알콕시 그룹을 함유하는 경우, 이의 하이드록실 유도체(-OR → -OH, 여기서, R은 화학식 1에서의 상응하는 치환체이다);

(iii) 본 발명의 화합물이 3급 아미노 그룹을 함유하는 경우, 이의 2급 아미노 유도체(-N(R)₂ → -NHR, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 화학식 1에서의 상응하는 2급 또는 3급 아미노 치환체이다);

(iv) 본 발명의 화합물이 2급 아미노 그룹을 함유하는 경우, 이의 1급 유도체(-NHR → -NH₂, 여기서, R은 독립적으로 화학식 1에서의 상응하는 2급 또는 1급 아미노 치환체이다);

(v) 본 발명의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우, 이의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH);

(vi) 본 발명의 화합물이 아미드 그룹을 함유하는 경우, 이의 카복실산 유도체(-CONH₂ → -COOH).

명세서 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 다음 용어들은 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:

"환자"는 사람 및/또는 다른 동물을 포함한다. 동물은 포유동물 및 다른 비포유류 동물을 포함한다. 포유동물은 사람 및 다른 포유류 동물을 포함한다. 몇몇 양태에서, 환자는 사람이다. 또 다른 양태에서, 환자는 비-사람이다. 몇몇 양태에서, 비-사람 동물은 반려동물을 포함한다. 반려동물의 예는 집고양이(고양이과; feline), 개(개과; canine), 토끼, 말(말과; equine), 기니피그, 설치류(예를 들면, 랫트, 마우스, 게르빌루스쥐 또는 햄스퍼), 영장류(예를 들면, 원숭이) 및 조류(예를 들면, 비둘기(pigeon), 비둘기(dove), 앵무새, 잉꼬, 마코앵무 또는 카나리아)를 포함한다. 몇몇 양태에서, 동물은 고양이과(예를 들면, 집고양이)이다. 몇몇 양태에서, 동물은 개과이다. 개과는, 예를 들면, 야생 및 동물원 개과, 예를 들면, 늑대, 코요테 및 여우이다. 개과는 또한 개, 특히 집개, 예를 들면, 순종 및/또는 잡종 반려동물, 쇼견(show dog), 작업견(working dog), 목축견(herding dog), 사냥견(hunting dog), 안내견(guard dog), 경찰견(police dog), 경주견(racing dog), 및/또는 실험견(laboratory dog)을 포함한다. 몇몇 양태에서, 비-사람 동물은 야생 동물; 가축 동물(예를 들면, 식용 및/또는 다른 생산품, 예를 들면, 고기, 가금, 생선, 우유, 버터, 달걀, 모피, 가죽, 깃털 및/또는 양모를 위해 기르는 동물); 짐을 나르는 짐승(beasts of burden); 연구용 동물; 반려동물; 및 동물원, 야생 서식지 및/또는 서커스용으로 기르는 동물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 비-사람 동물은 원숭이 및 유인원과 같은 영장류를 포함한다. 또 다른 양태에서, 동물은 소과(bovine)(예를 들면, 축우 또는 젖소), 돼지과(예를 들면, 호그(hog) 또는 피그(pig)), 양과(ovine)(예를 들면, 염소 또는 양), 말과(예를 들면, 말), 개과(예를 들면, 개), 고양이과(예를 들면, 집고양이), 낙타, 사슴, 영양, 토끼, 기니피크, 설치류(예를 들면, 다람쥐, 랫트, 마우스, 게르빌루스쥐 또는 햄스터), 고래류(예를 들면, 고래, 돌고래(dolphin) 또는 돌고래(porpoise)), 기각류(예를 들면, 바다표법 또는 바다코끼리)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 동물은 조류를 포함한다. 조류는 상업용 또는 비상업용 조류 사육과 관련된 새를 포함한다. 이들은, 예를 들면, 오리과(Anatidae), 예를 들면, 백조, 거위 및 오리; 비둘기과(Columbidae), 예를 들면, 비둘기(dove) 및 비둘기(pigeon)(예를 들면, 집비둘기);꿩과(Phasianidae), 예를 들면, 자고(partridge), 뇌조 및 칠면조; 닭과(Thesienidae), 예를 들면, 흰색닭; 앵무과(Psittacine), 예를 들면, 잉꼬, 마코앵무 및 앵무새(예를 들면, 애완용 또는 수집가 판매용으로 기르는 잉꼬, 마코앵무 및 앵무새); 사냥새; 및 평흉류(ratite), 예를 들면, 타조를 포함한다. 또 다른 양태에서, 동물은 어류를 포함한다. 어류는, 예를 들면, 어류의 경골상목(Teleosti) 그룹(즉, 경골어류), 예를 들면, 연어 목(Salmoniformes order)(연어 과(Salmonidae family) 포함) 및 농어 목(Perciformes order)(검정우럭 과(Centrarchidae family) 포함)을 포함한다. 어류의 예는 연어 과, 농어 과(Serranidae family), 참돔 과(Sparidae family), 키클리 과(Cichlidae family), 검정우럭 과, 벤자리(three-Line Grunt)(파라프리스티포마 트릴리네아툼(Parapristipoma trilineatum) 및 블루-아이드 플레코(Blue-Eyed Plecostomus)(플레코스토무스 종(Plecostomus spp))을 포함한다. 어류의 추가의 예는, 예를 들면, 메기, 농어, 다랑어, 넙치, 북극민물송어, 철갑상어, 가자미, 도다리, 서대기, 잉어, 틸라피아, 줄무늬 농어, 뱀장어, 감성돔, 방어(yellowtail), 방어(amberjack), 그루퍼(grouper) 및 밀크피쉬(milkfish)를 포함한다. 또 다른 양태에서, 동물은 유대류(예를 들면, 캥거류), 파충류(예를 들면, 양식 거북(farmed turtles)), 양서류(예를 들면, 양식 개구리), 갑각류(예를 들면, 랍스터, 게, 새우 또는 참새우), 연체동물(예를 들면, 문어 및 조개) 및 다른 경제적으로 중요한 동물을 포함한다.

"몸 상태 지수(Body Condition Score)"는 동물의 연령에 비한 체중 및 키에 비한 체중 비, 및 근육과 지방의 상대적인 비율의 평가를 나타낸다. 엉덩이 포인트 사이, 요추의 횡돌기 위, 늑골 및 꼬리 아래의 관골 위의 조직 커버의 양을 기준으로 하여 눈으로 평가한다. 각각의 동물을 챠트에 묘사된 동물과 비교하여 등급을 매긴다. 등급은 1 내지 8의 점수로서 표현할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 1 내지 8의 몸 상태 지수는 다음과 같이 기재된다:

"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 하나의 양태에서, 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 또는 데실을 포함한다.

"알킬렌"은 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 2가 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이다. 하나의 양태에서, 알킬렌 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 약 1 내지 18개의 탄소원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 알킬렌 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 약 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 알킬렌 그룹은 저급 알킬렌일 수 있다. "저급 알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 6인 알킬렌을 의미한다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 하나의 양태에서, 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이다. 또 다른 양태에서, 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알케닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 용어 "치환된 알케닐"은 알케닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.

"알케닐렌"은 상기 정의한 바와 같은 알케닐 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 2가 그룹을 의미한다.

"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 하나의 양태에서, 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이다. 또 다른 양태에서, 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.

"아릴" (때때로 "ar" 또는 "Ar"로 약칭함)은 탄소수가 약 6 내지 약 14이거나, 또는 탄소수가 약 6 내지 약 10인 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다.

"아릴옥시"는 아릴이 상기 정의한 바와 같은 -O-아릴 그룹을 의미한다. 아릴옥시 그룹은 에테르 산소를 통해 모 잔기에 부착되어 있다.

"아릴렌"은 상기 정의한 바와 같은 아릴 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 2가 아릴 그룹을 의미한다. 아릴렌의 비제한적인 예는, 예를 들면, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌을 포함한다.

"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 또는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 원자중 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독 또는 이들의 조합이다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.

"사이클로알킬"은 탄소수가 약 3 내지 약 13, 또는 탄소수가 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.

"사이클로알킬렌"은 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 2가 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬렌의 비제한적인 예는

등을 포함한다.

"알킬렌 함유 하나 이상의 사이클로알킬렌 그룹"은 알킬렌 그룹이 사이클로알킬렌 그룹의 개방 원자가 중의 하나 또는 둘다에 결합되어 있음을 의미한다. 유사하게도, "알케닐렌 (또는 알키닐렌) 함유 하나 이상의 사이클로알킬렌 그룹"은 알케닐렌 (또는 알키닐렌) 그룹이 사이클로알킬렌 그룹의 개방 원자가 중의 하나 또는 둘다에 결합되어 있음을 의미한다.

"헤테로사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 또는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템중 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황, 단독 또는 이의 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 없다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥살라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.

"헤테로사이클로알케닐"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 또는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 불포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황, 단독 또는 이들의 조합이다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 헤테로사이클로알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 지니며, 여기서, 당해 이중 결합은 2개의 환 탄소 원자 사이, 환 탄소 원자와 환 헤테로원자 사이(예: 환 탄소 원자와 환 질소 원자 사이), 또는 2개의 환 헤테로 원자 사이(예를 들면, 2개의 환 질소 원자 사이)에 존재할 수 있다. 하나 이상의 이중 결합이 환내에 존재하는 경우, 각각의 이중 결합은 본원에 기술된 바와 같이 독립적으로 정의된다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알케닐은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클로알케닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클로알케닐 환의 비제한적인 예는 티아졸리닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴, 2,3-디하이드로-푸란, 2,5-디하이드로-푸란 등을 포함한다.

"벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐"은 하나 이상의 페닐 환이 융합됨으로써 각각의 페닐 환이 2개 이상의 탄소 원자를 사이클로알킬 환과 함께 공유하는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알케닐을 의미한다. 하나의 양태에서, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐 그룹은 헤테로사이클로알케닐 그룹을 통해 분자의 나머지에 부착된다. 또 다른 양태에서, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐 그룹은 벤질 그룹을 통해 분자의 나머지에 부착된다. 벤조-융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 4H-크로멘, 크로멘-4-온, 1H-이소크로멘 등이다.

"벤조-융합된 사이클로알킬"은 하나 이상의 페닐 환이 융합됨으로써 각각의 페닐 환이 2개의 환 탄소 원자를 사이클로알킬 환과 함께 공유하는, 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬을 의미한다. 하나의 양태에서, 벤조-융합된 사이클로알케닐 그룹은 사이클로알케닐 그룹을 통해 분자의 나머지에 부착된다. 또 다른 양태에서, 벤조-융합된 사이클로알케닐 그룹은 벤질 그룹을 통해 분자의 나머지에 부착된다. 벤조-융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 인다닐 및 테트라데하이드로나프틸:

이며, 디벤조-융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 플루오레닐:

및 아세나프테닐:

이다.

"벤조-융합된 헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 페닐 환이 융합됨으로써 각각의 페닐 환이 2개의 환 탄소 원자를 헤테로사이클로알킬 환과 함께 공유하는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 하나의 양태에서, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹은 헤테로사이클로알케닐 그룹을 통해 분자의 나머지에 부착된다. 또 다른 양태에서, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹은 벤질 그룹을 통해 분자의 나머지에 부착된다. 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐이다.

"사이클로알케닐"은 탄소수가 약 3 내지 약 10이거나, 또는 탄소수가 약 5 내지 약 10이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 하나의 양태에서, 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적인 예는 노르보르닐레닐이다.

"할로"(또는 "할로게노" 또는 "할로겐")은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하고, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.

"할로알킬"은 알킬상의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의한 바와 같은 할로 그룹으로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다.

"환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템상의 유용한 수소로 대체되는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.

"알콕시"는 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 -O-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.

화합물에서 다수의 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수와 관련하여, 달리 정의하지 않는 한, 어구 "하나 또는 그 이상" 및 "하나 이상"은, 화학적으로 허용되는 많은 잔기가 존재할 수 있고, 이러한 잔기의 최대 수의 결정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있음을 의미한다.

본원에 사용되는 경우, 하나 이상의 치환체를 지닌 모 잔기의 치환과 관련하여 용어 "독립적으로"는 모 잔기가 어떠한 나열된 치환체로 개별적으로 또는 조합하여 치환될 수 있으며, 어떠한 수의 화학적으로 가능한 치환체들도 사용될 수 있음을 의미한다. 비제한적인 예로서, 하나 이상의 알킬 또는 할로 치환체로 독립적으로 치환된 페닐은 클로로페닐, 디클로로페닐, 트리클로로페닐, 톨릴, 크실릴, 2-클로로-3-메틸페닐, 2,3-디클로로-4-메틸페닐 등을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

일반적으로, 결합으로서 파선

는, 예를 들면, (R)- 및 (S)-입체화학을 함유하는 가능한 이성체 단독 또는 이의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어,

는

둘다를 함유함을 의미한다.

또한, 키랄 중심(또는 입체 중심)의 입체화학을 나타내지 않는 경우, 개개의 가능한 이성체중 어느 것 또는 이들의 혼합물이 고려된다. 따라서, 예를 들어,

는

를 함유함을 의미한다.

예를 들어,

와 같이 환 시스템내로 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 어떠한 치환가능한 환 탄소 원자에도 부착될 수 있음을 나타낸다. 헤테로원자 함유 환 시스템은, 본 발명에 따르는 화합물에 존재하는 경우, 적절한 원자가 규칙에 의해 허용되는 한, 이용 가능한 환 탄소 원자, 이용 가능한 환 헤테로원자 또는 이들 둘다에서 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있다.

당해 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 결합의 말단에 잔기를 기술하지 않는, 특정 원자로부터 도시된 결합은 달리 제시하지 않는 한, 이를 통해 원자에 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면,

는

를 나타낸다.

또한, 본원의 명세서, 반응식, 실시예, 구조식 및 어떠한 표에서 충족하지 않은 원자가를 지닌 어떠한 탄소 또는 헤테로원자도 원자가를 충족시키기 위한 수소 원자 또는 원자들을 지니는 것으로 추정됨을 인지하여야 한다.

용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않고, 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용 가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되고, 유효한 치료제로 제형화되기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.

용어 "임의 치환된"은 명시된 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.

화합물에 대한 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대해 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특징화되기에 충분한 순도로 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 과정 또는 과정들로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.

화합물에서 작용성 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응에 적용되는 경우에 보호 부위에서 당해 그룹이 바람직하지 않은 부작용으로부터 배제되는 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에 의해 및 예를 들면 문헌[참조: T. W. Greene etal, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조함으로써 인지될 것이다.

어떠한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R² 등)가 어떠한 구성 성분 또는 어떠한 화학식(예: 화학식 1)내에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.

본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 본원에 이들의 전문 둘다가 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]을 참조한다.

"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H₂O인 용매화물이다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 또한 자체로 존재하거나, 또는 용매화물로 임의 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 즉, 예를 들어, 문헌[참조: M. Caira etal, J. Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-611 (2004)]는 에틸 아세테이트중 항진균성 플루코나졸의 용매화물 및 물로부터의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(-1), article 12 (2004); and A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 통상적인, 비제한적 방법은, 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기물 또는 물 또는 이들의 혼합물)속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해시키고, 용액을 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 이를 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 예를 들면, I.R. 분광학과 같은 분석 기술은, 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.

화학식 1의 화합물은 또한 본 발명의 영역 내에 있는 염을 형성한다. 본원의 화학식 1의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염을 참조하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 1의 화합물이 피페라진을 포함하나, 이에 한정되지 않는 것과 같은 염기성 잔기, 및 카복실산을 포함하나 이에 한정되지 않는 것과 같은 산성 잔기를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성되며 본원에 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(예: 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 등량의 산 또는 염기와 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성할 수 있다. 일반적으로 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터의 약제학적으로 유용한 염을 형성하는데 적합한 것으로 고려되는 산(및 염기)는, 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 기술되어 있다. 이들 기술 내용은 본원에서 참조로 인용한다.

예시적 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예: 본원에 언급된 것들), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.

예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염, 아연 염, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린, 트로메타민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)과의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아민 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.

이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태에 상응하는 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성체 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다.

부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예를 들면, 키랄 알코올 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하여 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 일부 화학식 1의 화합물은 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.

화학식 1의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 호변이성체 형태로(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태가 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.

거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는, 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.

본 발명은 또한 본원에 인용된 것들과 동일하나, 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 상이한 원자질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다.

특정의 동위원소적으로 표지된 화학식 1의 화합물(예를 들면, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소(즉, ³H) 및 탄소-14(즉, ¹⁴C) 동위원소가 이들의 용이한 제조 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(예: ²H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 용량 요구도의 감소)으로부터 야기되는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 화학식 1의 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적합한 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라 제조할 수 있다.

화학식 1의 화합물, 및 화학식 1의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

용어 "약제학적 조성물"은 또한 어떠한 약제학적으로 불활성인 부형제와 함께, 하나 이상(예: 2, 3, 4개 또는 그 이상)의 약제학적으로 활성인 제제, 예를 들면, 본 발명의 화합물과 본원에 기술된 추가의 제제의 목록으로부터 선택된 추가의 제제를 포함하는 벌크(bulk) 조성물 및 개개의 용량 단위 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개개 용량 단위는 고정량의 앞서 기술한 "하나 이상의 약제학적 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 개개의 용량 단위로 형성되지 않는 물질이다. 예시적인 용량 단위는 정제, 환제 등과 같은 경구 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기술된 방법은 또한 상기한 벌크 조성물 및 개개의 용량 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.

단위 용량형은, 제한없이, 정제, 환제, 캅셀제, 서방성 환제, 서방성 정제, 서방성 캅셀제, 산제, 입제, 또는 액제 또는 혼합물(즉, 엘릭시르제, 팅크제(tincture), 시럽제, 유제, 현탁제)의 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은 제한없이, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤 또는 물, 및/또는 하나 이상의 고체 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈 또는 β-락토즈) 및/또는 천연 또는 합성 검(예: 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등, 및/또는 붕해제, 완충제, 방부제, 항-산화제, 윤활제, 풍미제, 증점제, 착색제, 유화제 등과 합할 수 있다. 또한, 단위 용량형은, 제한없이, 약제학적으로 허용되는 윤활제(예: 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및 염화나트륨) 및 붕해제(예: 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트 및 크산탄 검)을 포함할 수 있다. 부형제 또는 첨가제의 양은 치료 조성물의 총 중량의 약 0.1 내지 약 90중량%의 범위일 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 담체(들), 부형제 및 첨가제(존재할 경우)의 양이 변할 수 있음을 이해할 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 정신병, 불안, 정신분열증, 우울증, 향정신약(psychotrop)의 남용, 물질 남용 및/또는 의존증, 알콜 의존증, 니코틴 의존증, 신경병증, 편두통, 스트레스, 간질, 운동이상증, 파킨슨병, 기억상실증, 노인성 치매, 알츠하이머병, 섭식 장애, 타입 II 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDD), 위장관 질환, 구토, 설사, 비뇨기 장애, 불임증, 염증, 감염, 암, 신경염증, 특히, 죽상경화증, 또는 길랑-바레 증후군, 바이러스성 뇌염, 뇌혈관 사고 및 두개골 외상으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료, 경감 또는 완화시키는 방법을 제공한다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 비만의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 비만을 치료, 경감 또는 완화시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 하기한 질병 또는 상태의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 복부 둘레, 지질 프로필, 인슐린 민감성, 신경염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위, 위장관 질환 및 심혈관 상태를 치료, 경감 또는 완화시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 하기한 질병 또는 상태의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 지방간증(hepatic lipidosis) 및/또는 지방간 질환(비알콜성 지방간 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)을 치료, 경감 또는 완화시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르(임의로 하나 이상의 추가의 활성제와 함께), 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 몸 상태 지수(BCS)의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 몸 상태 지수(BCS)를 감소시키는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, BCS는 비만에서 이상 체중(ideal)으로 감소한다. 또 다른 양태에서, BCS는 비만에서 무거움, 과체중 또는 이상 체중으로 감소한다. 또 다른 양태에서, BCS는 비만에서 무거움으로 감소한다. 또 다른 양태에서, BCS는 비만에서 과체중으로 감소한다. 또 다른 양태에서, BCS는 무거움에서 과체중 또는 이상 체중으로 감소한다. 또 다른 양태에서, BCS는 무거움에서 이상 체중으로 감소한다. 또 다른 양태에서, BCS는 과체중에서 이상 체중으로 감소한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 복부 둘레의 감소를 필요로 하는 환자에서 복부 둘레를 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르(임의로 하나 이상의 추가의 활성제와 함께), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 환자는 비-사람 동물이다. 이러한 몇몇 양태에서, 예를 들면, 환자는 개, 고양이 또는 말과 같은 반려동물일 수 있다. 둘레 측정은 마지막 늑골 뒤와 골반 앞의 가장 넓은 지점에서 실시한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 동물의 에너지를 지방 축적에서 단백질 증가쪽으로 분배시키는 재분배 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르(임의로 하나 이상의 추가의 활성제와 함께), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 당해 환자에게 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 환자는 비-사람 동물이다. 이러한 몇몇 양태에서, 예를 들면, 환자는 식용 동물, 예를 들면, 소과 동물, 돼지 동물, 양, 염소 또는 가금류 동물(닭, 칠면조 등)일 수 있다. 또 다른 양태에서, 동물은 말과 동물이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르를 하기한 질병 또는 상태의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 복부 둘레, 지질 프로필, 인슐린 민감성, 신경염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위, 위장관 질환 및 심혈관 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병 또는 상태를 치료, 경감 또는 완화시키는 방법을 제공한다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 조성물을 비만의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 비만을 치료, 경감 또는 완화시키는 방법을 제공한다.

화학식 1의 화합물은 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 복부 둘레, 지질 프로필, 인슐린 민감성, 신경염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위(예: 금연), 위장관 질환 및 심혈관 상태(예: 상승된 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준)를 치료, 경감 또는 완화시키기 위한 CB₁ 수용체 길항제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르는 위에 열거한 하나 이상의 상태 또는 질병을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 고려된다. 특히, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 비만 치료에 유용하다.

"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 CB₁ 수용체를 길항함으로써 적합한 환자에서 바람직한 치료학적 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.

화학식 1의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르는 명시된 상태를 치료하기 위한 치료학적 유효량 및 방식으로 투여될 수 있다. 포유동물 환자 또는 대상체에게 투여되는 화학식 1의 선택적 CB₁ 수용체 길항제(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르)의 1일 투여량은 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg(여기서, 단위 mg/kg은 환자의 체중 kg당 화학식 1의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 화합물의 양을 나타낸다), 또는 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg, 또는 약 1mg/kg 내지 약 10mg/kg의 범위일 수 있다.

대안적으로, 1일 투여량은 약 1mg 내지 약 50mg, 또는 약 1mg 내지 약 25mg, 또는 약 5mg 내지 약 20mg의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 1일 투여량은 약 0.01mg/kg 내지 약 1mg/kg의 범위일 수 있다. 또 다른 양태에서, 1일 투여량은 약 1mg/kg 내지 약 10mg/kg의 범위일 수 있다. 또 다른 양태에서, 1일 투여량은 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg의 범위일 수 있다. 비록 화학식 1의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 에스테르의 단독 투여가 효과적일 수 있다고 해도, 다수의 용량을 또한 투여할 수 있다. 그러나, 정확한 투여량은 주치의에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응과 같은 인자에 의존할 것이다.

본 발명의 치료 조성물은 어떠한 통상의 용량형, 바람직하게는 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제 또는 액제와 같은 경우 용량형으로 투여될 수 있다. 제형 및 약제학적 조성물은 통상의 약제학적으로 허용되는 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다.

특히 수의과 환경에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다양한 경로로 동물 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은, 예를 들면, 캅셀, 거환, 정제(예를 들면, 츄잉 가능한 트리트먼트), 산제, 드렌치(drench), 엘릭시르제, 카쉐제, 액제, 페이스트, 현탁제 또는 드링크(예를 들면, 음용수 또는 구강 또는 설하 제형으로서)를 통해 경구 투여될 수 있다. 화합물은 대안적으로(또는 추가로) 의약용 사료(medicated feed)(예를 들면, 비-사람 동물에게 투여되는 경우)을 통해, 예를 들면, 사료에 분산시키거나, 또는 탑 드레싱(top dressing)으로써 또는 가공된 사료에 첨가되거나 별도로 공급되는 펠렛 또는 액체의 형태로 사용함으로써 투여될 수 있다. 화합물은 또한 (대안적으로 또는 추가로), 예를 들면, 임플란트를 통해 또는 루멘내(intraruminal), 근육내, 혈관내, 기관내 또는 피하 주사를 통해 비경구 투여될 수 있다. 다른 투여 경로(예를 들면, 국소, 비내, 직장 등)가 또한 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 투여 경로를 위한 제형은, 예를 들면, 당업계에 공지된 다양한 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 몇몇 양태에서, 수의과 제형(예를 들면, 산제 또는 정제)의 약 5 내지 약 70중량%는 활성 성분을 포함한다.

적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 및 락토즈를 포함한다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제가 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다.

좌제를 제조하기 위해, 활성 성분을, 저온에서 용융되는 용융된 왁스(예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물)로 되도록 균질하게 분산시킬 수 있다. 이러한 분산은, 예를 들면, 교반에 의해 달성될 수 있다. 용융된 균질 혼합물을 통상 크기의 금형에 부은 다음, 냉각시켜 고화시킬 수 있다.

액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 몇몇 양태에서, 예를 들면, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 비경구 주사용으로 사용된다. 액체형 제제는 또한 비내 투여용 액제를 포함할 수 있다.

흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 분말형 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압축 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다.

또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환되도록 고려되는 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.

몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 경피 전달용으로 제형화된다. 경피 조성물은, 예를 들면, 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제일 수 있으며, 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같이 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.

활성제를 동물 사료(animal feed)에 혼입할 수 있는 것으로 고려된다. 적당량의 본 발명의 화합물을 시판 사료 제품에 넣어 목적하는 용량 수준을 달성할 수 있다. 사료에 혼입되는 본 발명의 화합물의 양은 동물에게 공급되는 속도에 좌우될 것이다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 펠렛화 전에 사료 혼합물에 혼입될 수 있다. 대안적으로, 의약용 사료는 사료 펠렛을 본 발명의 화합물(들) 또는 조성물로 피복시켜 형성한다.

몇몇 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 징후에 대한 어류의 치료방법을 제공한다. 이러한 방법은 어류 또는 어류 개체군에 유효량의 본 발명의 화합물(또는 화합물들)(임의로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 활성제와 함께)을 투여함을 포함한다. 투여는 일반적으로 어류에게 유효량의 본 발명의 화합물을 공급함으로써 또는 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 용액에 어류를 침지시킴으로써 달성된다. 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물(들)을 동물이 담겨있는 풀(pool) 또는 다른 물-보유 지역에 적용하고 어류가 아가미를 통해 화합물을 흡수하도록 하거나, 또는 일정 용량의 본 발명의 화합물이 흡수되도록 함으로써 투여할 수 있음을 추가로 이해해야 한다. (예를 들면, 수의과 또는 수족관 세팅에서) 특정 어류와 같은 특수 어류의 개별 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 포함하는 직접 주사 또는 삼투 방출 장치의 주사가 본 발명의 화합물을 투여하는 임의의 방법이다. 적합한 투여 경로는, 예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내, 분무, 침지, 또는 화합물을 보유 용적으로 물에 직접 가함을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르 및 (b) 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 조성물을 제공한다. 따라서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 의한 처리를 위해 적합한 징후는 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 사용하여 치료할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 추가의 활성 성분(들)을 하나 이상의 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 단일 조성물을 형성하거나, 또는 활성 성분들을 별도의(동시 또는 연속) 투여를 위해 제형화할 수 있다. 이러한 추가의 활성 성분은 본원에 기재되어 있거나 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지되어 있다. 비제한적인 예는 중추 작용성 제제 및 말초 작용성 제제를 포함한다. 중추 작용성 제제의 비제한적인 예는 미국 특허 제6,720,328호(본원에 참고로 인용됨)에 기재된 것과 같은 히스타민-3 수용체 길항제를 포함한다. 이러한 히스타민 H-3 수용체 길항제의 비제한적인 예는 다음의 구조를 갖는 화합물(뿐만 아니라 이의 염, 용매화물, 이성체, 에스테르, 전구약물 등)을 포함한다:

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히스타민-3 수용체 길항제의 또 다른 비제한적인 예는 미국 특허 제7,105,505호(본원에 참고로 인용됨)에 기재된 것을 포함한다. 이러한 히스타민 H-3 수용체 길항제의 비제한적인 예는 다음의 구조를 갖는 화합물(뿐만 아니라 이의 염, 용매화물, 이성체, 에스테르, 전구약물 등)을 포함한다:

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중추 작용성 제제의 추가의 비제한적인 예는 미국 특허 제6,982,267호(본원에 참고로 인용됨)에 기재된 것과 같은 뉴로펩타이드 Y5 (NPY5) 길항제를 포함한다. 이러한 히스타민 NPY5 수용체 길항제의 비제한적인 예는 다음의 구조를 갖는 화합물(뿐만 아니라 이의 염, 용매화물, 이성체, 에스테르, 전구약물 등)을 포함한다:

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말초 작용성 제제의 비제한적인 예는 미소체 중성지방 전달 단백질(microsomal triglyceride transfer protein; MTP) 억제제를 포함한다. MTP 억제제의 비제한적인 예는 디를로타피드(dirlotapide)(제품명; Slentrol^TM, 제조원; Pfizer)를 포함한다. 추가의 활성 성분의 추가의 비제한적인 예가 본원에 기재되어 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르 및 (b) 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

(a) 제1 양의 하나 이상의 선택적 CB₁ 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르; 및 (b) 제2 양의 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물을 포함하며, 여기서, 제1 양 및 제2 양은 함께 혈관 상태, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 대사 증후군을 치료 또는 예방하거나, 또는 대상체의 혈장중의 스테롤의 농도를 저하시키기 위한 치료학적 유효량을 포함하는 치료학적 조합물이 또한 제공된다

치료학적 유효량의 상기 조성물 또는 치료학적 조합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈관 상태, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 대사 증후군을 치료 또는 예방하거나, 또는 대상체의 혈장중의 스테롤의 농도를 저하시키기 위한 약제학적 조성물이 또한 제공된다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 조합물은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르, 및 하나 이상의 항당뇨병제를 포함한다. 항당뇨병제의 비제한적인 예는 설포닐 우레아, 메글리티니드, 비구아니드, 티아졸리딘디온, 알파 글루코시다제 억제제, 인크레틴 모방체, DPP-IV(디펩티딜 펩티다제-4 또는 DPP-4) 억제제, 아밀린 유사체, 인슐린(입에 의한 인슐린 포함) 및 허브 추출물을 포함한다.

설포닐우레아의 비제한적인 예는 톨부타미드(Orinase®) 아세토헥사미드(Dymelor®), 톨라자미드(Tolinase®), 클로르프로파미드(Diabinese®), 글리피지드, (Glucotrol(RO), 글리부리드(Diabeta®, Micronase® 및 Glynase®), 글리메피리드(Amaryl®) 및 글리클라지드(Diamicron®)를 포함한다.

메글리티니드의 비제한적인 예는 레파글리니드(Prandin®) 및 메타글리니드(Starlix®)를 포함한다.

비구아니드의 비제한적인 예는 메트포르민(Glucophage®)을 포함한다.

글리타존으로도 공지된 티아졸리딘디온의 비제한적인 예는 로시글리타존(Avandia®), 피오글리타존(Actos®) 및 트로글리타존(Rezulin®)을 포함한다.

글루코시다제 억제제의 비제한적인 예는 미글리톨(Glyset®) 및 아카르보스(Precose/Glucobay®)를 포함한다.

인크레틴 모방체의 비제한적인 예는 GLP 효능제, 예를 들면, 엑세나티드 및 Byetta®(제조원; Amylin Pharmaceuticals, Inc. and EIi Lilly and Company.)로서 판매되는 엑센딘-4를 포함한다.

아밀린 유사체의 비제한적인 예는 프람린티드 아세테이트(Symlin®, 제조원; Amylin Pharmaceuticals, Inc.)를 포함한다.

DPP4 억제제 및 기타의 항당뇨병제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 시타글립틴(Januvia®로서 판매됨, 제조원; Merck, 국제 공개공보 제WO-2004085661호에 기재된 것과 같은 피라진계 DPP-IV 유도체, 국제 공개공보 제WO-03004498호에 기재된 것과 같은 비사이클릭테트라하이드로피라진 DPP IV 억제제, PHX1149(제조원; Phenomix, Inc.), ABT-279 및 ABT-341(제조원; Abbott, 국제 공개공보 제WO-2005023762호 및 제WO-2004026822호 참조), ALS-2-0426(제조원; Alantos and Servier), ARI 2243(제조원; Arisaph Pharmaceuticals Inc., 미국 특허 제US 06803357호 및 제US-06890898호), 보론산 DPP-IV 억제제, 예를 들면, 미국 특허원 제06/303,661호에 기재된 것, BI-A 및 BI-B(제조원; Boehringer Ingelheim), 크산틴계 DPP-IV 억제제, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO-2004046148호, 제WO-2004041820호, 제WO-2004018469호, 제WO-2004018468호 및 제WO-2004018467호에 기재된 것들, 삭사글립틴(Bristol-Meyers Squibb and Astra Zenica), 바이오비트림(Santhera Pharmaceuticals(전자 Graffinity)에 의해 개발됨), MP-513(Mitsubishi Pharma), NVP-DPP-728(qv) 및 구조적으로 관련된 1-((S)-감마-치환된 프롤릴)-(S)-2-시아노피롤리딘 화합물 및 NVP-DPP-728의 유사체(qv), DP-893(Pfizer), 빌다글립틴(Novartis Institutes for BioMedical Research Inc), 테트라하이드로이소퀴놀린 3-카복스아미드 유도체, 예를 들면, 미국 특허원 제06/172081호에 기재된 것들, LAF-237을 포함한 N-치환된 2-시아노피롤리딘, 예를 들면, PCT 공개공보 제WO-00034241호, 제WO-00152825호, 제WO-02072146호 및 제WO-03080070호, 제WO-09920614호, 제WO-00152825호 및 제WO-02072146호에 기재된 것들, SYR-322(Takeda), 데나글립틴, SNT-189546, Ro-0730699, BMS-2, 아우리겐, ABT-341, Dong-A, GSK-2, HanAII, LC-15-0044, SYR-619, 벡셀, 알로글립틴 벤조에이트 및 ALS-2-0426. 다른 항당뇨병제의 비제한적인 예는 메트포르민, 티아졸리딘디온(TZD) 및 나트륨 글루코즈 공수송체-2 억제제, 예를 들면, 다파글리플로진(Bristol Meyers Squibb) 및 세르글리플로진(GlaxoSmithKline) 및 FBPase(프럭토즈 1,6-비스포스파타제) 억제제를 포함한다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 조합물은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르 및 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 5α-스타놀 흡수 억제제를 포함한다.

본 발명의 여전히 또 다른 양태에서, (a) 제1 양의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르; 및 (b) 제2 양의 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물을 포함하는 치료학적 조합물이 제공되며, 여기서, 제1 양 및 제2 양은 함께 하나 이상의 혈관 상태, 당뇨병, 비만, 대사 증후군을 치료 또는 예방하거나, 또는 대상체의 혈장중의 스테롤의 농도를 저하시키기 위한 치료학적 유효량을 포함한다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르; (b) 콜레스테롤 저하 화합물; 및 (c) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 치료학적 유효량의 조성물 또는 치료학적 조합물을 포함하는, 하나 이상의 혈관 상태, 당뇨병, 비만, 대사 증후군을 치료 또는 예방하거나, 또는 대상체의 혈장중의 스테롤의 농도를 저하시키기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

본원에 사용된 것으로서, "치료학적 조합물" 또는 "병용 용법"은 본 발명의 화학식 1의 화합물, 및 하나 이상의 치환된 아제티디논 또는 하나 이상의 치환된 β-락탐과 같은 콜레스테롤 저하 화합물과 같은 2개 이상의 치료제를 투여함으로써, 예를 들면, 고지혈증(예: 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증 또는 시토스테롤혈증)과 같은 혈관 상태, 혈관 염증, 대사 증후군, 뇌졸중, 당뇨병, 비만을 예방 또는 치료하고/하거나 혈장 또는 조직중의 스테롤(들)(예: 콜레스테롤)의 수준을 감소시킴을 의미한다. 본원에 사용된 것으로서, "혈관"은 심혈관, 대뇌혈관 및 이의 조합을 포함한다. 본 발명의 조성물, 조합물 및 치료는, 이들 화합물을 대상체(포유류 또는 사람 또는 기타 동물)의 신체의 작용 부위, 예를 들면, 혈장, 간, 소장 또는 뇌(예: 해마, 피질, 소뇌 및 기저 핵)와 접촉시키는 어떠한 적합한 수단으로 투여할 수 있다. 이러한 투여는 이러한 치료제의 실질적으로 동시 방식, 예를 들면, 활성 성분을 고정비로 갖는 단일의 정제 또는 캅셀제 또는 각각의 치료제에 대한 다수의 별개 캅셀제로 공-투여함을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 각각의 유형의 치료제의 연속 방식의 투여를 포함한다. 어떠한 경우에서도, 병용 용법을 사용한 치료는 상태를 치료하는데 있어서 유리한 효과를 제공할 것이다. 본원에 기재된 병용 용법의 잠재적 이점은 상태를 치료하는데 효과적인 치료학적 화합물의 전체 총량 또는 개개의 치료학적 화합물의 요구량에 있어서의 감소일 수 있다. 치료제들의 조합물을 사용함으로써, 개개 화합물의 부작용을 단일 요법과 비교하여 감소시킬 수 있으며, 이는 환자의 순응도를 개선시킬 수 있다. 또한, 치료제는 광범위한 보완 효과 또는 작용의 보완 유형을 제공하도록 선택할 수 있다.

위에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 조성물, 약제학적 조성물 및 치료학적 조합물은 (a) 하나 이상의 본 발명의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르; 및 (b) 하나 이상의 콜레스테롤 저하제를 포함한다. 본 발명에 유용한 콜레스테롤 저하제의 비-제한 목록은 로바스타틴[예: 머크 앤드 캄파니(Merck & Co.)에서 시판하는 MEVACOR^®), 심바스타틴(예: 머크 앤드 캄파니에서 시판하는 ZOCOR^®), 프라바스타틴[예: 브리스톨 메이어스 스퀴브(Bristol Meyers Squibb)에서 시판하는 PRAVACHOL^®], 아토르바스타틴, 플루바스타틴(예: LESCOL^®), 세리바스타틴, Cl-981, 리바스타틴(나트륨 7-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸피리딘-3-일)-3,5-디하이드록시-6-헵타노에이트), 로수바스타틴 칼슘[아스트라제네카 파마슈티칼스(AstraZeneca Pharmaceuticals)로부터 시판되는 CRESTOR^®], 프라바스타틴(LIVALO^®로 판매됨), 세리바스타틴, 이타바스타틴(또는 피타바스타틴, 일본 네그마 고와(Negma Kowa)의 NK-104); HMG CoA 신터타제 억제제, 예를 들면, L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(하이드록시메틸)-4'-옥소-2R'-옥세타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디에노산]; 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들면, 스쿠알레스타틴 1; 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 예를 들면, NB-598 ((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드]; 스테롤(예: 콜레스테롤) 생합성 억제제, 예를 들면, DMP-565; 니코티산 유도체(예: 산 형태, 염, 에스테르, 양쪽성이온 및 호변이성체를 포함한, 피리딘-3-카복실레이트 구조 또는 피라진-2-카복실레이트 구조를 포함하는 화합물), 예를 들면, 니세리트롤, 니코푸라노즈 및 아시피목스(5-메틸 피라진-2-카복실산 4-옥사이드), 및 니아신 서방성 정제, 예를 들면, NIASPAN^®; 클로피브레이트; 겜피브라졸; 담즙산 봉쇄제(sequestrant), 예를 들면, 콜레스티라민[담즙산을 결합시킬 수 있는 4급 암모늄 양이온성 그룹을 함유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 예를 들면, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에서 시판하는 QUESTRAN^® 또는 QUESTRAN LIGHT^® 콜레스티라민], 콜레스티폴(디에틸렌트리아민 및 1-클로로-2,3-에폭시프로판의 공중합체, 예를 들면, 파마시아(PharmaCla)로부터 시판되는 COLESTID^®정제), 콜레세벨람 하이드로클로라이드[산쿄(Sankyo)로부터 시판되는 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드)로 알킬화되고 에피클로로하이드린과 가교-결합된 WelChol^® 정제(폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)], 3,3-이오엔, N-(사이클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼과 같은 수용성 유도체, 불용성의 4급화된 폴리스티렌, 사포닌 및 이의 혼합물; 비스무쓰 살리실레이트 및 몬트모릴로나이트 점토, 알루미늄 하이드록사이드 및 탄산칼슘 안타시드(antacid)와 같은 무기 콜레스테롤 봉쇄제; 벤조티에핀과 같은 회장 담즙산 수송("IBAT") 억제제(또는 아피칼 나트륨 공-의존성 담즙산 수송("ASBT") 억제제), 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 PCT 특허원 제WO 00/38727호에 기술된 바와 같은 2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 구조를 포함하는 치료학적 화합물; 아바시미베([[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]설팜산, 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 에스테르, 이미 CI-1011로 공지됨), HL-004, 레시미비데(DuP- 128) 및 CL-277082(N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]메틸]-N-헵틸우레아), 및 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60(1); 55-93]에 기술된 화합물과 같은 아실CoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제; 본원에 참조로 인용된 PCT 특허원 제WO 00/38721호 및 미국 특허 제6,147,090호에 기술된 것들과 같은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질("CETP") 억제제; 프로부콜 또는 이의 유도체, 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제6,121,319호 및 제6,147,250호에 기술된 AGI-1067 및 다른 유도체; 저밀도 지단백질(LDL) 수용체 활성화제, 예를 들면, HOE-402, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12]에 기술된 LDL 수용체 활성을 직접 자극하는 이미다졸리디닐-피리미딘 유도체; 오메가 3 지방산(3-PUFA)를 함유하는 어유(fish oil); 프실리움, 구아, 귀리 및 펙틴과 같은 천연 수용성 섬유; 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르, 예를 들면, BENECOL^® 마르가린; 니코틴산 수용체 효능제(예: 미국 특허원 제2004/0142377호, 제2005/0004178호, 제2005/0154029호, 제6902902호, 국제 공개공보 제WO 2004/071378호, 제WO 2004/071394호, 제WO 01/77320호, 미국 특허원 제2003/0139343호, 제WO 01/94385호, 제WO 2004/083388호, 미국 특허원 제2004/254224호, 제2004/0254224호, 제2003/0109673호 및 제WO 98/56820호에 기술된 수용체인 HM74 및 HM74A 수용체의 효능제), 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2004/033431호, 제WO 2005/011677호, 제WO 2005/051937호, 미국 특허원 제2005/0187280호, 제2005/0187263호, 제WO 2005/077950호, 제WO 2005/016867호, 제WO 2005/016870호, 제WO2005061495호, 제WO2006005195호, 제WO2007059203호, 미국 특허원 제2007105961호, 제CA2574987호 및 제AU2007200621호에 기술된 것들; 및 하기 상세히 논의된 것으로서 치환된 아제티디논 또는 치환된 β-락탐 스테롤 흡수 억제제를 포함한다.

본원에 사용된 것으로서, "스테롤 흡수 억제제"는 환자(예를 들면, 포유류 또는 사람)에게 치료학적 유효량(스테롤 및/또는 5α-스타놀 흡수 억제량)으로 투여하는 경우, 콜레스테롤, 피토스테롤(예: 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 및 아베노스테롤), 5α-스타놀(예: 콜레스타놀, 5α-캄페스타놀, 5α-시토스타놀) 및/또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 스테롤의 흡수를 억제할 수 있는 화합물을 의미한다. 스타놀 흡수 억제제의 비제한적인 예는 소장에서 콜레스테롤 흡수를 억제하는 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제RE 37,721호; 제5,631,356호; 제5,767,115호; 제5,846,966호; 제5,698,548호; 제5,633,246호; 제5,656,624호; 제5,624,920호; 제5,688,787호; 제5,756,470호; 공보 제2002/0137689호; 국제 공개공보 제WO 02/066464호; 제WO 95/08522호 및 제WO96/19450호에 기재되어 있다. 콜레스테롤 흡수 억제제의 비제한적인 예는 또한 비-소분자 제제, 미생물, 예를 들면, 비피도박테륨 아니말리스 아종(Bifidobacterium animalis subsp.) 아니말리스 YIT 10394, 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스 JCM 1253, 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스 JCM 7117 및 비피도박테륨 슈도돌론굼 아종 글로보숨(Globosum)을 포함하며, 이는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2007029773호에 기재되어 있다. 상기한 공보 각각은 참고로 인용된다.

화학식 2의 치환된 아제티디논

하나의 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 치환된 아제티디논은 하기 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르이다:

상기 화학식 2에서,

Ar¹ 및Ar²는 아릴 및 R⁴-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

Ar³은 아릴 또는 R⁵-치환된 아릴이며;

X, Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(저급 알킬)₂-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R 및 R²는 -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)OR⁹및-OC(O)NR⁶R⁷로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹ 및R³은 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

q는 O 또는 1이고; r은 O 또는 1이며; m, n 및 p는 O, 1, 2, 3 또는 4 중에서 독립적으로 선택되고; 단, q 및 r 중의 적어도 하나는 1이며, m, n, p, q 및 r의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 단, p가 0이고 r이 1인 경우, m, q 및 n의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

R⁴는 저급 알킬, -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)OR⁹, -0(CH₂)_1-5OR⁶, -OC(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁷, -NR⁶C(O)OR⁹, -NR⁶C(O)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-C(O)OR⁶, -0(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)COOR⁶, -CH=CH-C(O)OR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;

R⁵는 -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -OC(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁷, -NR⁶C(O)OR⁹, -NR⁶C(O)NR⁷R⁸, -NR⁶S(O)₂R⁹, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-C(O)OR⁶, -O(CH₂)_1-10C(O)NR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)C(O)OR⁶및 -CH=CH-C(O)OR⁶로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R⁶, R⁷ 및R⁸은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.

바람직하게는, R⁴는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체이고, R⁵는 바람직하게는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환체이다.

본 발명의 치료학적 조성물 또는 조합물에 유용한 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 지닐 수 있으므로, 화학식 2 내지 13의 화합물(이들이 존재하는 경우)의 거울상이성체, 부분입체이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체 및 라세메이트를 포함하는 모든 이성체는 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세메이트 혼합물을 포함하는 혼합물 둘다로서 d 및 l 이성체를 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 화학식 2 내지 13의 화합물의 이성체를 분리함으로써 통상의 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 이성체는 또한, 예를 들어, 이중 결합이 존재하는 경우, 기하이성체를 포함할 수 있다.

당해 분야의 숙련가들은 화학식 2 내지 13의 화합물의 일부의 경우에, 하나의 이성체가 다른 이성체보다 큰 약리학적 활성을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다.

화학식 2의 바람직한 화합물은, Ar¹이 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R⁴)-치환된 페닐인 것들이다. Ar²는 바람직하게는 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R⁴)-치환된 페닐인 것들이다. Ar³은 바람직하게는 R⁵-치환된 페닐, 보다 바람직하게는 (4-R⁵)-치환된 페닐인 것들이다. Ar¹이 (4-R⁴)-치환된 페닐인 경우, R⁴는 바람직하게는 할로겐이다. Ar² 및Ar³이 각각 R⁴- 및 R⁵-치환된 페닐인 경우, R⁴는 바람직하게는 할로겐 또는 -OR⁶이고,R⁵은 바람직하게는 -OR⁶이며, 여기서, R⁶는 저급 알킬 또는 수소이다. 각각의 Ar¹ 및Ar²가 4-플루오로페닐이고 Ar³이 4-하이드록시페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물이 특히 바람직하다.

X, Y 및 Z는 각각 바람직하게는 -CH₂-이다. R¹ 및R³은 각각 바람직하게는 수소이다. R 및 R²는 바람직하게는 -OR⁶이고, 여기서, R⁶은 수소이거나, 또는 하이드록실 그룹으로 용이하게 대사가능한 그룹(예: 상기 정의한 -OC(O)R⁶, -OC(O)OR⁹ 및-OC(O)NR⁶R⁷)이다.

m, n, p, q 및 r의 합은 바람직하게는 2, 3 또는 4이고, 보다 바람직하게는 3이다. m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며, p가 2인 화학식 2의 화합물이 바람직하다.

또한, p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며, m이 2 또는 3인 화학식 2의 화합물이 바람직하다. m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며, p가 2이고, Z가 -CH₂-이며, R이 -OR⁶(특히 R⁶이 수소인 경우)인 화합물이 보다 바람직하다.

p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며, m이 2이고, X가 -CH₂-이며, R²가 -OR⁶( 특히 R⁶이 수소인 경우)인 화합물이 보다 바람직하다.

Ar¹이 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이고, Ar²가 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이며, Ar³이 R⁵-치환된 페닐인 화학식 2의 화합물의 또 다른 그룹이 보다 바람직하다. 또한, Ar¹이 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이고, Ar²가 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이며, Ar³이 R⁵-치환된 페닐이고, m, n, p, q 및 r의 합이 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 3인 화합물이 보다 바람직하다. Ar¹이 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이고, Ar²가 페닐 또는 R⁴-치환된 페닐이며, Ar³이 R⁵-치환된 페닐이고, 여기서, m, n 및 r이 각각 0이고, q가 1이며 p가 2이거나, 또는 여기서, p, q 및 n이 각각 0이고, r이 1이며 m이 2 또는 3인 화합물이 보다 바람직하다.

화학식 3의 치환된 아제티디논

바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 화학식 2의 치환된 아제티디논은 하기 화학식 3의 화합물(에제티미브; ezetimibe), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:

화학식 3의 화합물은 무수 또는 수화된 형태일 수 있다. 에제티미브 화합물을 함유하는 제품이 엠에스피 파마슈티칼스(MSP Pharmaceuticals)로부터 ZETIA^® 에제티미브 제형으로 시판된다.

화학식 3의 화합물은, 예를 들면, 이들 각각이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,631,365호, 제5,767,115호, 제5,846,966호, 제6,207,822호, 제6,627,757호, 제6,093,812호, 제5,306,817호, 제5,561,227호, 제5,688,785호 및 제5,688,787호에 기술된 바와 같이, 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 각종 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 4의 치환된 아제티디논

본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 다른 치환된 아제티디논은 하기 화학식 4의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:

상기 화학식 4에서,

Ar¹은 R³-치환된 아릴이고;

Ar²는 R⁴-치환된 아릴이며;

Ar³은 R⁵-치환된 아릴이고;

Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(저급 알킬)₂-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

A는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂- 중에서 선택되고;

R¹은 -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)OR⁹ 및-OC(O)NR⁶R⁷로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;

R²는 수소, 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;

R¹ 및R²는 함께 =0이며;

q 는 1, 2 또는 3이고;

p는 O, 1, 2, 3 또는 4이며;

R⁵는 -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁹, -OC(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷ -NR⁶C(O)R⁷, -NR⁶C(O)OR⁹, -NR⁶C(O)NR⁷R⁸, -NR⁶S(O)₂-저급 알킬, -NR⁶S(O)₂-아릴, -C(O)NR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-알킬, S(O)_0-2-아릴, -O(CH₂)_1-10-C(O)OR⁶, -O(CH₂)_1-10C(O)NR⁶R⁷, o-할로게노, m-할로게노, o-저급 알킬, m-저급 알킬, -(저급 알킬렌)-C(O)OR⁶ 및 -CH=CH-C(O)OR⁶로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;

R³ 및R⁴는 R⁵, 수소, p-저급 알킬, 아릴, -NO₂, -CF₃ 및p-할로게노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이다.

화학식 4의 화합물의 제조방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 적합한 방법의 비제한적인 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,688,990호에 기술되어 있다.

화학식 5의 치환된 아제티디논

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 치환된 아제티디논은 화학식 5의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:

상기 화학식 5에서,

A는 R²-치환된 헤테로사이클로알킬, R²-치환된 헤테로아릴, R²-치환된 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 및 R²-치환된 벤조-융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Ar¹은 아릴 또는 R³-치환된 아릴이며;

Ar²는 아릴 또는 R⁴-치환된 아릴이고;

Q는 결합이거나, 아제티디논의 3-위치 환 탄소와 함께 스피로 그룹

을 형성하며;

R¹은 -(CH₂)_q-(여기서, q는 2 내지 6이고, 단, Q가 스피로 환을 형성하는 경우, q는 또한 0 또는 1일 수 있다); -(CH₂)_e-G-(CH₂)_r(여기서, G는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR⁸- 또는 -S(O)_0-2-이고, e는 0 내지 5이며, r은 0 내지 5이고, 단, e 및 r의 합은 1 내지 6이다); -(C₂-C₆ 알케닐렌)-; 및 -(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-(여기서, V는 C₃-C₆ 사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이고 g는 0 내지 5이며, 단, f 및 g의 합은 1 내지 6이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁵는

로부터 선택되며;

R⁶ 및R⁷은 -CH₂-, -CH(C₁-C₆ 알킬)-, -C(디-(C₁-C₆) 알킬), -CH=CH- 및 -C(C₁-C₆ 알킬)=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R⁵는 인접한 R⁶과 함께, 또는 R⁵는 인접한 R⁷과 함께 -CH=CH- 또는 -CH=C(C₁-C₆ 알킬)- 그룹을 형성하며;

a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, 둘다는 0이 아니고;

단, R⁶이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆ 알킬)=CH-인 경우, a는 1이고; 단, R⁷이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆ 알킬)=CH-인 경우, b는 1이며; 단, a가 2 또는 3인 경우, R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고; 단, b가 2 또는 3인 경우, R^7'는 동일하거나 상이할 수 있으며; Q가 결합인 경우, R¹은 또한

[여기서, M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이다]로부터 선택될 수 있으며;

X, Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(C₁-C₆ 알킬)- 및 -C(디-(C₁-C₆) 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁰ 및 R¹²는 -OR¹⁴, -OC(O)R¹⁴, -OC(O)OR¹⁶및 -OC(O)NR¹⁴R¹⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R¹¹ 및R¹³은 수소, (C₁-C₆)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹⁰ 및R¹¹은 함께 =O이거나, 또는 R¹² 및R¹³은 함께 =O이고;

d는 1, 2 또는 3이며;

h는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

s는 0 또는 1이며; t는 0 또는 1이고; m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4이고; 단, s 및 t 중의 하나 이상은 1이고, 및 m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며; 단, p가 0이고 t가 1인 경우, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고; 단, p가 0이고 s가 1인 경우, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이고;

v는 0 또는 1이며;

j 및 k는 독립적으로 1 내지 5이고, 단, j, k 및 v의 합은 1 내지 5이며;

R²는 수소, (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, (C₃-C₆)사이클로알킬, (C₃-C₆)사이클로알케닐, R¹⁷-치환된 아릴, R¹⁷-치환된 벤질, R¹⁷-치환된 벤질옥시, R¹⁷-치환된 아릴옥시, 할로게노, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵(C₁-C₆ 알킬렌)-, NR¹⁴R¹⁵C(O)(C₁-C₆ 알킬렌)-, -NHC(O)R¹⁶, OH, C₁-C₆ 알콕시, -OC(O)R¹⁶, -C(O)R¹⁴, 하이드록시(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알킬, NO₂, -S(O)_0-2R¹⁶, -S(O)₂NR¹⁴R¹⁵ 및-(C₁-C₆ 알킬렌)C(O)OR¹⁴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환 탄소원자들 상의 1 내지 3개의 치환체이고; R²가 헤테로사이클로알킬 환 상의 치환체인 경우, R²는 정의한 바와 같거나, 또는 R²는 =0 또는

이고; 여기서, R²가 치환가능한 환 질소상의 치환체인 경우, R²는 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴, (C₁-C₆)알콕시, 아릴옥시, (C₁-C₆)알킬카보닐, 아릴카보닐, 하이드록시, -(CH₂)_1-6CONR¹⁸R¹⁸,

(여기서, J는 -O-, -NH-, -NR¹⁸- 또는 -CH₂-이다)이고;

R³ 및R⁴는 (C₁-C₆)알킬, -OR¹⁴, -OC(O)R¹⁴, -OC(O)OR¹⁶, -O(CH₂)_1-5OR¹⁴, -OC(O)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴C(O)R¹⁵, -NR¹⁴C(O)OR¹⁶, -NR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴S(O)₂R¹⁶, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NR¹⁴R¹⁵, -C(O)R¹⁴, -S(O)₂NR¹⁴R¹⁵, S(O)_0-2R¹⁶, -O(CH₂)_1-10-C(O)OR¹⁴, -0(CH₂)_1-10C(O)NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)OR¹⁴, -CH=CH-C(O)OR¹⁴, -CF₃, -CN, -NO₂ 및할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁸은 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴 (C₁-C₆)알킬, -C(O)R¹⁴ 또는-C(O)OR¹⁴이고;

R⁹ 및R¹⁷은 독립적으로 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -C(O)OH, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, OH 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이며;

R¹⁴ 및R¹⁵는 수소, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁶은 (C₁-C₆)알킬, 아릴 또는 R¹⁷-치환된 아릴이며;

R¹⁸은 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

R¹⁹는 수소, 하이드록시 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.

화학식 5의 화합물의 제조방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 적합한 방법의 비제한적인 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,656,624호에 기술되어 있다.

화학식 6의 치환된 아제티디논

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 치환된 아제티디논은 화학식 6의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:

상기 화학식 6에서,

Ar¹은 아릴, R¹⁰-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

Ar²는 아릴 또는 R⁴-치환된 아릴이며;

Ar³은 아릴 또는 R⁵-치환된 아릴이고;

X 및 Y는 -CH₂-, -CH(저급 알킬)- 및 -C(저급 알킬)₂-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R은 -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)OR⁹ 또는-OC(O)NR⁶R⁷이고;

R¹은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R 및 R¹은 함께 =0이고;

q는 O 또는 1이며;

r은 O, 1 또는 2이고;

m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 단, m, n 및 q의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

R⁴는 저급 알킬, -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)OR⁹, -O(CH₂))_1-5OR⁶, -OC(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁷, -NR⁶C(O)OR⁹, -NR⁶C(O)NR⁷R⁸, -NR⁶S(O)₂R⁹ -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-C(O)OR⁶, -0(CH₂)_1-10C(O)NR⁶R⁷, -(저급 알킬렌)C(O)OR⁶ 및-CH=CH-C(O)OR⁶로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R⁵는 -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)OR⁹, -O(CH₂)_1-50R⁶, -OC(O)NR⁶R⁷ -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁷ -NR⁶C(O)OR⁹, -NR⁶C(O)NR⁷R⁸, -NR⁶S(O)₂R⁹, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-C(O)OR⁶, -0(CH₂)_1-10C(O)NR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂, 할로겐, -(저급 알킬렌)C(O)OR⁶및 -CH=CH-C(O)OR⁶로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;

R⁶, R⁷ 및R⁸은 수소, 저급 알킬, 아릴 및 아릴-치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁹는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-치환된 저급 알킬이고;

R¹⁰은 저급 알킬, -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -OC(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁷, -NR⁶C(O)OR⁹, -NR⁶C(O)NR⁷R⁸, -NR⁶S(O)₂R⁹, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂NR⁶R⁷, -S(O)_0-2R⁹, -0(CH₂)_1-10-C(O)OR⁶, -O(CH₂)_1-10C(O)NR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂ 및할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이다.

화학식 6의 화합물의 제조방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 적합한 방법의 비제한적인 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,624,920호에 기술되어 있다.

화학식 7의 치환된 아제티디논

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 치환된 아제티디논은 화학식 7의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:

상기 화학식 7에서,

R¹은

이고;

R² 및 R³은 -CH₂-, -CH(저급 알킬)-, -C(저급 알킬)₂-, -CH=CH- 및 -C(저급 알킬)=CH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹은 인접한 R²와 함께, 또는 R¹은 인접한 R³와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(저급 알킬)- 그룹을 형성하고;

u 및 v는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 단, 둘다는 0이 아니고; 단, R²가 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-인 경우, v는 1이고; 단, R³가 -CH=CH- 또는 -C(저급 알킬)=CH-인 경우, u는 1이며; 단, v가 2 또는 3인 경우, 각각의 R²는 동일하거나 상이할 수 있고; 단, u가 2 또는 3인 경우, 각각의 R³는 동일하거나 상이할 수 있으며;

R⁴는 B-(CH₂)_mC(O)-(여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다), B-(CH₂)q-(여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r(여기서, Z는 -O-, - C(O)-, 페닐렌, -N(R⁸)- 또는 -S(O)_0-2-이고, e는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며, r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단, e 및 r의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), B-(C₄-C₆ 알케닐렌)-; B-(C₄-C₆ 알카디에닐렌)-; B-(CH₂)_t-Z-(C₂-C₆ 알케닐렌)-(여기서, Z는 위에서 정의한 바와 같고, t는 0, 1, 2 또는 3이며, 단, t와, 알케닐렌 쇄내 탄소 원자의 수의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다), B-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-(여기서, V는 C₃-C₆ 사이클로알킬렌이고, f는 1, 2, 3, 4 또는 5이며, g는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단, f 및 g의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), B-(CH₂)_t-V-(C₂-C₆알케닐렌)- 또는 B-(C₂-C₆ 알케닐렌)-V-(CH₂)_t- (여기서, V 및 t는 위에서 정의한 바와 같고, 단, t와, 알케닐렌 쇄내 탄소 원자의 수의 합은 2, 3, 4, 5 또는 6이다), B-(CH₂)_a-Z-(CH₂)_b-V-(CH₂)_d-(여기서, Z 및 V는 위에서 정의한 바와 같고, a, b 및 d는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, 단, a, b 및 d의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다), 또는 T-(CH₂)_S-(여기서, T는 C₃-C₆ 사이클로알킬이고 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다) 중에서 선택되거나; 또는

R¹ 및R⁴는 함께 그룹

를 형성하고;

B는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 헤테로아릴 또는 W-치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서, 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 질소-함유 헤테로아릴의 경우, 이의 N-산화물이거나, 또는

이고;

W는 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐알콕시, (저급 알콕시이미노)-저급 알킬, 저급 알칸디오일, 저급 알킬 저급 알칸디오일, 알릴옥시, -CF₃, -OCF₃, 벤질, R⁷-벤질, 벤질옥시, R⁷-벤질옥시, 페녹시, R⁷-페녹시, 디옥솔라닐, NO₂, -N(R⁸)(R⁹), N(R⁸)(R⁹)-저급 알킬렌-, N(R⁸)(R⁹)-저급 알킬레닐옥시-, OH, 할로게노, -CN, -N₃, -NHC(O)OR¹⁰, -NHC(O)R¹⁰, R¹¹(O)₂SNH-, (R¹¹(O)₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(O)_o-2R⁸, 3급-부틸디메틸-실릴옥시메틸, -C(O)R¹², -C(O)OR¹⁹, -C(O)N(R⁸)(R⁹), -CH=CHC(O)R¹², -저급 알킬렌-C(O)R¹², R¹⁰C(O)(저급알킬레닐옥시)-, N(R⁸)(R⁹)C(O)(저급 알킬레닐옥시)- 및 환 탄소 원자상의 치환의 경우

이고, 치환된 헤테로아릴 환 질소 원자상의 치환체는, 존재하는 경우, 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, OH, N(R⁸)(R⁹)-저급 알킬렌-, N(R⁸)(R⁹)-저급 알킬레닐옥시-, -S(O)₂NH₂ 및2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R⁷은 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)OH, NO₂, -N(R⁸)(R⁹), OH, 및 할로게노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;

R⁸ 및R⁹는 H 또는 저급 알킬 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁰은 저급 알킬, 페닐, R⁷-페닐, 벤질 또는 R⁷-벤질 중에서 선택되고;

R¹¹은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질, R⁷-페닐 또는 R⁷-벤질 중에서 선택되며;

R¹²는 H, OH, 알콕시, 페녹시, 벤질옥시,

, -N(R⁸)(R⁹), 저급 알킬, 페닐 또는 R⁷-페닐 중에서 선택되고;

R¹³은 -O-, -CH₂-, -NH-, -N(저급 알킬)- 또는 -NC(O)R¹⁹ 중에서 선택되며;

R¹⁵, R¹⁶ 및R¹⁷은 H, 및 W에 대해 정의된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹⁵는 수소이고, R¹⁶ 및R¹⁷은, 이들이 부착된 인접한 탄소 원자와 함께, 디옥솔라닐 환을 형성하고;

R¹⁹는 H, 저급 알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이며;

R²⁰ 및R²¹은 페닐, W-치환된 페닐, 나프틸, W-치환된 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조디옥솔릴, 헤테로아릴, W-치환된 헤테로아릴, 벤조-융합된 헤테로아릴, W-치환된 벤조-융합된 헤테로아릴 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 헤테로아릴은 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 7의 화합물의 제조방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 적합한 적합한 방법의 비제한적인 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,698,548호에 기술되어 있다.

화학식 8의 치환된 아제티디논

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 치환된 아제티디논은 화학식 8a 및 화학식 8b의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:

[화학식 8a]

[화학식 8b]

상기 화학식 8a 및 8b에서,

A는 -CH=CH-, -C≡C- 또는 -(CH₂)_P-(여기서, p는 0, 1 또는 2이다)이고;

B는

이며;

B'는

이고;

D는 -(CH₂)_mC(O)- 또는 -(CH₂)_q-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이고, q는 2, 3 또는 4이다)이며;

E는 C₁₀ 내지 C_2O 알킬 또는 -C(O)-(C₉ 내지 C₁₉)-알킬이고, 여기서, 알킬은 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 또는 하나 이상의 이중 결합을 함유하고;

R은 수소, 직쇄 또는 측쇄의, 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 C₁-C₁₅ 알킬, 또는 B-(CH₂)_r-(여기서, r은 0, 1, 2, 또는 3이다)이고;

R¹, R², R³, R^1', R^2' 및 R^3'는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO₂, NH₂, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, -NHC(O)OR⁵, R⁶(O)₂SNH- 및 -S(O)₂NH₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁴는

(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다)이고;

R⁵는 저급 알킬이며;

R⁶은 OH, 저급 알킬, 페닐, 벤질 또는 치환된 페닐이고, 여기서, 치환체들은 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, NO₂, NH₂, OH, 할로게노, 저급 알킬아미노 및 디저급 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다.

화학식 9의 스테롤 흡수 억제제

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 스테롤 흡수 억제제는 화학식 9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:

상기 화학식 9에서,

R²⁶은 H 또는 OG¹이고;

G 및 G¹은

로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 단, R²⁶이 H 또는 OH인 경우, G는 H가 아니며;

R, R^a 및R^b는 H, -OH, 할로게노, -NH₂, 아지도, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)-알콕시 또는 -W-R³⁰으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- 및 -O-C(S)-N(R³¹)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R² 및R⁶은 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a 및R^4a는 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R³⁰은 R³²-치환된 T, R³²-치환된-T-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₂-C₄)알케닐, R³²-치환된-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬 및 R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R³¹은 H 및 (C₁-C₄)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R³²는 할로게노, (C₁-C₄)알킬, -OH, 페녹시, -CF₃, -NO₂, (C₁-C₄)알콕시, 메틸렌디디옥시, 옥소, (C₁-C₄)알킬설파닐, (C₁-C₄)알킬설피닐, (C₁-C₄)알킬설포닐, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(C₁-C₄)알킬, -C(O)-N((C₁-C₄)알킬)₂, -C(O)-(C₁-C₄)알킬, -C(O)-(C₁-C₄)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R³²는 이중 결합 및 R³¹이고, 이들이 부착된 질소 및 R³²는 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C₁-C₄)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하고;

Ar¹은 아릴 또는 R¹⁰-치환된 아릴이며;

Ar²는 아릴 또는 R¹¹-치환된 아릴이고;

Q는 결합이거나, 또는 아제티디논의 3-위치 환 탄소와 함께, 스피로 그룹

을 형성하며;

R¹은 -(CH₂)_q-(여기서, q는 2 내지 6이고, 단, Q가 스피로 환을 형성하는 경우, q는 또한 0 또는 1일 수 있다), -(CH₂)_e-E-(CH₂)_r(여기서, E는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR²²- 또는 -S(O)_0-2-이고, e는 0 내지 5이며 r은 0 내지 5이고, 단, e 및 r의 합은 1 내지 6이다), -(C₂-C₆)알케닐렌-; 및 -(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-(여기서, V는 C₃-C₆ 사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이고, g는 0 내지 5이며, 단, f 및 g의 합은 1 내지 6이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

R¹²는

이고;

R¹³ 및R¹⁴는 -CH₂-, -CH((C₁-C₆)알킬)-, -C((C₁-C₆) 알킬)₂, -CH=CH- 및 -C((C₁-C₆) 알킬)=CH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹²는 인접한 R¹³과 함께, 또는 R¹²는 인접한 R¹⁴와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C₁-C₆ 알킬)- 그룹을 형성하고;

a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3익, 단, 둘다는 0이 아니며;

단, R¹³이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆ 알킬)=CH-인 경우, a는 1이고;

단, R¹⁴가 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆ 알킬)=CH-인 경우, b는 1이며;

단, a가 2 또는 3인 경우, 각각의 R¹³은 동일하거나 상이할 수 있고;

단, b가 2 또는 3인 경우, 각각의 R¹⁴는 동일하거나 상이할 수 있고;

Q가 결합인 경우, R¹은 또한

일 수 있고;

M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이며;

X, Y 및 Z는 -CH₂-, -CH(C₁-C₆)알킬- 및 -C((C₁-C₆)알킬)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁰ 및R¹¹은 (C₁-C₆)알킬, -OR¹⁹, -OC(O)R¹⁹, -OC(O)OR²¹, -O(CH₂)_1-5OR¹⁹, -OC(O)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR₁₉C(O)R²⁰, -NR¹⁹C(O)OR²¹, -NR¹⁹C(O)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹S(O)₂R²¹, -C(O)OR¹⁹, -C(O)NR¹⁹R²⁰, -C(O)R¹⁹, -S(O)₂NR¹⁹R²⁰ S(O)_0-2R²¹, -O(CH₂)_1-10-C(O)OR¹⁹, -O(CH₂)_1-10C(O)NR¹⁹R²⁰, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)OR¹⁹, -CH=CH-C(O)OR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂ 및할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R¹⁵ 및R¹⁷은 -OR¹⁹, -OC(O)R¹⁹, -OC(O)OR²¹ 및-OC(O)NR¹⁹R²⁰로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁶ 및R¹⁸는 H, (C₁-C₆)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹⁵ 및R¹⁶은 함께 =0이거나, 또는 R¹⁷ 및R¹⁸은 함께 =0이고;

d는 1, 2 또는 3이며;

h는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

s는 0 또는 1이며;

t는 0 또는 1이고;

m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4이며; 단, s 및 t 중의 하나 이상은 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며;

단, p가 0이고 t가 1인 경우, m, s 및 n의 합은 1 내지 5이고;

단, p가 0이고 s가 1인 경우, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;

v는 0 또는 1이고;

Q가 결합이고 R¹이

인 경우, Ar¹은 또한 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐일 수 있으며;

R¹⁹ 및R²⁰은 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R²¹은 (C₁-C₆)알킬, 아릴 또는 R²⁴-치환된 아릴이며;

R²²는 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴 (C₁-C₆)알킬, -C(O)R¹⁹ 또는-C(O)OR¹⁹이고;

R²³ 및R²⁴는 H, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -C(O)OH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R²⁵는 H, -OH 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.

화학식 9의 화합물의 제조방법은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 적합한 방법의 비제한적인 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,756,470호에 기술되어 있다.

화학식 10의 치환된 아제티디논

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 치환된 아제티디논은 하기 화학식 10의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르이다:

상기 화학식 10에서,

R¹은 H, G, G¹, G², -SO₃H 및 -PO₃H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

G는 H,

로

(당 유도체)

이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R, R^a 및R^b는 각각 H, -OH, 할로, -NH₂, 아지도, (C₁-C₆)알콕시(C₁-C₆)알콕시 또는 -W-R³⁰으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- 및 -O-C(S)-N(R³¹)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R² 및R⁶은 각각 H, (C₁-C₆)알킬, 아세틸, 아릴 및 아릴(C₁-C-₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a 및R^4a는 H, (C₁-C₆)알킬, 아세틸, 아릴(C₁-C₆)알킬, -C(O)(C₁-C₆)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R³⁰은 R³²-치환된 T, R³²-치환된-T-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₂-C₄)알케닐, R³²-치환된-(C₁-C₆)알킬, R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬 및 R³²-치환된-(C₃-C₇)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R³¹은 H 및 (C₁-C₄)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R³²는 H, 할로, (C₁-C₄)알킬, -OH, 페녹시, -CF₃, -NO₂, (C₁-C₄)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C₁-C₄)알킬설파닐, (C₁-C₄)알킬설피닐, (C₁-C₄)알킬설포닐, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(C₁-C₄)알킬, -C(O)-N(C₁-C₄)알킬)₂, -C(O)-(C₁-C₄)알킬, -C(O)-(C₁-C₄)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는

R³²는 공유결합이고, R³¹, 이것이 부착된 질소 및 R³²는 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌릴 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C₁-C₄)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하고;

G¹은 화학식

이고, 여기서, R³³은 치환되지 않은 알킬, R³⁴-치환된 알킬, (R³⁵)(R³⁶)알킬-,

로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R³⁴는 1 내지 3개의 치환체이고, 각각의 R³⁴는 HO(O)C-, HO-, HS-, (CH₃)S-, H₂N-, (NH₂)(NH)C(NH)-, (NH₂)C(O)- 및 HO(O)CCH(NH₃ ⁺)CH₂SS-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R³⁵는 H 및 NH₂-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R³⁶은 H, 치환되지 않은 알킬, R³⁴-치환된 알킬, 치환되지 않은 사이클로알킬 및 R³⁴-치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

G²는 화학식

로 나타내어지고, 여기서, R³⁷ 및R³⁸은 각각 (C₁-C₆)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R²⁶은 1 내지 5개의 치환체이고, 각각의 R²⁶은

a) H;

b) -OH;

c) -OCH₃;

d) 불소;

e) 염소;

f) -O-G;

g) -O-G¹;

h) -O-G²;

i) -SO₃H; 및

j) -PO₃H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단, R¹이 H인 경우, R²⁶은 H, -OH, -OCH₃ 또는-O-G가 아니고;

Ar¹은 아릴, R¹⁰-치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 R¹⁰-치환된 헤테로아릴이며;

Ar²는 아릴, R¹¹-치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 R¹¹-치환된 헤테로아릴이고;

L은

a) 공유 결합;

b) -(CH₂)_q-(여기서, q는 1 내지 6이다);

c) -(CH₂)_e-E-(CH₂)_r(여기서, E는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR²²- 또는 -S(O)_0-2-이고, e는 0 내지 5이며, r은 0 내지 5이고, 단, e 및 r의 합은 1 내지 6이다);

d) -(C₂-C₆)알케닐렌-;

e) -(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-(여기서, V는 C₃-C₆사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이고, g는 0 내지 5이며, 단, f 및 g의 합은 1 내지 6이다); 및

f)

이고;

여기서, M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂-이고;

X, Y 및 Z는 각각 -CH₂-, -CH(C₁-C₆)알킬- 및 -C((C₁-C₆)알킬)₂-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁸은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R¹⁰ 및R¹¹은 각각 (C₁-C₆)알킬, -OR¹⁹, -OC(O)R¹⁹, -OC(O)OR²¹, -O(CH₂)_1-5OR¹⁹, -OC(O)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹C(O)R²⁰, -NR¹⁹C(O)OR²¹, -NR¹⁹C(O)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹S(O)₂R²¹, -C(O)OR¹⁹, -C(O)NR¹⁹R²⁰, -C(O)R¹⁹, -S(O)₂NR¹⁹R²⁰, S(O)_0-2R²¹ -O(CH₂)_1-10-C(O)OR¹⁹, -O(CH₂)_1-10C(O)NR¹⁹R²⁰, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)OR¹⁹, -CH=CH-C(O)OR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂ 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R¹⁵ 및R¹⁷은 각각 -OR¹⁹, -OC(O)R¹⁹, -OC(O)OR²¹, - OC(O)NR¹⁹R²⁰으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁶ 및R¹⁸은 각각 H, (C₁-C₆)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹⁵ 및R¹⁶은 함께 =0이거나, 또는 R¹⁷ 및 R¹⁸은 함께 =0이고;

d는 1, 2 또는 3이며;

h는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

s는 0 또는 1이며;

t는 0 또는 1이고;

m, n 및 p는 각각 0 내지 4 중에서 독립적으로 선택되고;

단, s 및 t 중의 하나 이상은 1이고, m, n, p, s 및 t의 합은 1 내지 6이며; 단, p가 0이고 t가 1인 경우, m, n 및 p의 합은 1 내지 5이고; 단, p가 0이고 s가 1인 경우, m, t 및 n의 합은 1 내지 5이며;

v는 0 또는 1이고;

j 및 k는 각각 독립적으로 1 내지 5이며, 단, j, k 및 v의 합은 1 내지 5이고;

Q는 결합, -(CH₂)_q-(여기서, q는 1 내지 6이거나, 아제티디논의 3-위치 환 탄소와 함께 스피로 그룹

을 형성하고;

여기서, R¹²는

이며;

R¹³ 및R¹⁴는 각각 CH₂-, -CH(C₁-C₆ 알킬)-, -C((C₁-C₆) 알킬)₂, -CH=CH- 및 -C(C₁-C₆ 알킬)=CH-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹²는 인접한 R¹³과 함께, 또는 R¹²는 인접한 R¹⁴와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C₁-C₆ 알킬)- 그룹을 형성하고;

a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, 둘다는 0이 아니며; 단, R¹³이 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆ 알킬)=CH-인 경우, a는 1이고; 단, R¹⁴가 -CH=CH- 또는 -C(C₁-C₆ 알킬)=CH-인 경우, b는 1이고; 단, a가 2 또는 3인 경우, 각각의 R¹³은 동일하거나 상이하며; 단, b가 2 또는 3인 경우, 각각의 R¹⁴는 동일하거나 상이하고;

Q가 결합이고 L이

R¹⁹ 및R²⁰은 각각 H, (C₁-C₆)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R²¹은 (C₁-C₆)알킬, 아릴 또는 R²⁴-치환된 아릴이며;

R²³ 및R²⁴는 H, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, -C(O)OH, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R²⁵는 H, -OH 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.

본 발명의 방법 및 조합물에 유용한 화학식 10의 화합물 및 이러한 화합물의 제조방법의 예는 본원에 참조로 인용된, 2002년 6월 11일자로 출원된 미국 특허원 제10/166,942호에 기술되어 있다.

화학식 11 내지 13의 치환된 아제티디논

유용한 치환된 아제티디논의 예는 하기 화학식 11로 나타내어지는 화합물이다:

상기 화학식 11에서,

R¹은 위에서 정의한 바와 같다.

보다 바람직한 화합물은 화학식 12의 화합물이다:

다른 유용한 화합물은 화학식 13의 화합물이다:

다른 유용한 치환된 아제티디논 화합물은 미국 특허 제4,983,597호에 기술된 것과 같은 N-설포닐-2-아제티디논, 문헌[참조: Ram et al., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1134-7]에 기술된 것과 같은 에틸 4-(2-옥소아제티딘-4-일)페녹시-알칸올레이트, 각각 본원에 참조로 인용된 미국 특허 공개공보 제2002/0039774호, 제2002/0128252호, 제2002/0128253호 및 제2002/0137689호, 제2004/063929호, 제WO 2002/066464호, 미국 특허 제6,498,156호 및 제6,703,386호에 기술된 디페닐 아제티디논 및 유도체를 포함한다.

본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 및 방법에 유용한 다른 스테롤 흡수 억제제는 모두 본원에 참조로 인용된 제WO 2004/005247호, 제WO 2004/000803호, 제WO 2004/000804호, 제WO 2004/000805호, 제WO 0250027호, 미국 공개 특허원 제2002/0137689호, 및 문헌[참조: L. Kvœrnø et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, vol. 43, pp. 4653-4656]에 기술되어 있다. 상기 크베르뇌(Kvœrnø) 등의 예시적 화합물은

이다.

화학식 2 내지 13의 화합물은 상기 논의한 방법을 포함하는 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 제WO 93/02048호, 미국 특허 제5,306,817호 및 제5,561,227호는 -R¹-Q-이 헤테로 원자, 페닐렌 또는 사이클로알킬렌으로 차단된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알킬렌인 화합물의 제조를 기술하고 있으며; 본원에 참조로 인용된 제WO 94/17038호 및 미국 특허 제5,698,548호는, Q가 스피로사이클릭 그룹인 화합물의 제조를 기술하고 있고; 본원에 참조로 인용된 제WO 95/08532호, 미국 특허 제5,631,365호, 미국 특허 제5,767,115호, 미국 특허 제5,846,966호, 및 미국 재등록 번호(R.E.) 제37,721호는, -R¹-Q-이 하이드록시-치환된 알킬렌 그룹인 화합물의 제조를 기술하고 있고; 본원에 참조로 인용된 제PCT/US95/03196호는, -R¹-Q-가 -O- 또는 S(O)_0-2- 그룹을 통해 Ar¹잔기에 부착된 하이드록시-치환된 알킬렌인 화합물을 기술하고 있으며; 본원에 참조로 인용된, 1995년 6월 5일자 출원된 미국 특허원 제08/463,619호는, -R¹-Q-가 -S(O)_0-2- 그룹에 의해 아제티디논에 부착된 하이드록시-치환된 알킬렌 그룹인 화합물의 제조를 기술하고 있다. 상기 특허 또는 공보들 각각은 이의 전문이 본원에 참조로 인용되어 있다.

대상체에게 투여된 스테롤 흡수 억제제(들)의 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000mg/일, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 50mg/일, 및 보다 바람직하게는 약 10mg/일의 범위로 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로 제공될 수 있다. 그러나, 정확한 투여량은 주치의에 의해 결정되며, 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 좌우된다.

상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 위해, 상기 나타낸 중량은 염으로부터 기원한 치료학적 화합물의 산 등가물 또는 염기 등가물의 중량을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 기술된 조성물 또는 치료학적 조합물은 하나 이상의 화학식 1의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 화합물을 하나 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제 및/또는 하기 기술된 지질-저하 화합물과 조합하여 포함한다.

일반적으로, 콜레스테롤 생합성 억제제(들)의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 160mg/일, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 80mg/일로 단일 또는 2 내지 3회 분복 투여량의 범위일 수 있다.

또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 상기 논의한 치환된 아제티디논 또는 치환된 β-락탐과 공-투여되거나 조합되는 하나 이상의 담즙산 봉쇄제(불용성 음이온 교환 수지)를 포함할 수 있다.

담즙산 봉쇄제는 장내에서 담즙산과 결합하여, 담즙산의 창자간순환을 차단하고 스테로이드의 배설물 배출을 증가시킨다. 삼즙산 봉쇄제의 사용은, 이들의 비-전신계적 작용 모드로 인하여 바람직하다. 담즙산 봉쇄제는 간내 콜레스테롤을 저하시키고 혈액중 콜레스테롤 수준을 추가로 감소시키기 위해 혈장으로부터 LDL에 결합하는 아포 B/E(LDL) 수용체의 합성을 촉진한다.

일반적으로, 담즙산 봉쇄제(들)의 총 1일 용량은 약 1 내지 약 50g/일, 바람직하게는 약 2 내지 약 16g/일의 범위로 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량이다.

대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 하나 이상의 IBAT 억제제를 포함할 수 있다. IBAT 억제제는 담즙산 전달을 억제하여 LDL 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있다. 일반적으로, IBAT 억제제(들)의 총 1일 용량은 약 0.01 내지 약 1000mg/일, 및 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/일의 범위로 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량일 수 있다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 니코틴산(니아신) 및/또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 니코틴산 및 이의 유도체는 VLDL 및 이의 대사산물 LDL의 간 생산을 억제하고 HDL 및 아포 A-1 수준을 증가시킨다. 적합한 니코틴산 생성물의 예는 코스(Kos)에서 시판되는 NIASPAN^®(니아신 서방성 정제)이다.

일반적으로, 니코틴산 또는 이의 유도체의 총 1일 용량은 약 500 내지 약 10,000mg/일, 바람직하게는 약 1000 내지 약 8000mg/일, 및 보다 바람직하게는 약 3000 내지 약 6000mg/일의 범위로 단일 또는 분복 투여량일 수 있다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 LDL 및 VLDL 수준을 감소시킬 수 있는 하나 이상의 AcylCoA:콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제를 포함할 수 있다. ACAT는 콜레스테롤 에스테르화의 생성물인 VLDL의 합성, 및 아포 B-100-함유 지단백질의 과잉생산을 감소시킬 수 있고, 과량의 세포내 콜레스테롤을 에스테르화하는데 관여하는 효소이다. 일반적으로, ACAT 억제제(들)의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로 약 0.1 내지 약 1000mg/일의 범위일 수 있다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르, 및 토르세트라피브(torcetrapib)와 같은 하나 이상의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질("CETP") 억제제를 포함할 수 있다. CETP는 VLDL중 HDL 및 트리글리세라이드를 수반하는 콜레스테릴 에스테르의 교환 또는 전달에 관여한다. WAY-121898과 같은 췌장 콜레스테릴 에스테르 하이드롤라제(pCEH) 억제제가 또한 함께 또는 조합하여 공-투여될 수 있다.

일반적으로, CETP 억제제(들)의 총 1일 용량은 단일 또는 분복 투여량으로 약 0.01 내지 약 1000mg/일, 및 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20mg/kg 체중/일의 범위일 수 있다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 LDL 수준을 감소시킬 수 있는 프로부콜 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.

일반적으로, 프로부콜 또는 이의 유도체의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 약 10 내지 약 2000mg/일, 바람직하게는 약 500 내지 약 1500mg/일의 범위일 수 있다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 저밀도 지단백질(LDL) 수용체 활성화제를 포함할 수 있다.

일반적으로, LDL 수용체 활성화제(들)의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 약 1 내지 약 1000mg/일의 범위일 수 있다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 하학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 어유를 포함할 수 있다. 일반적으로, 어유 또는 오메가 3 지방산의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 약 1 내지 약 30g/일의 범위일 수 있다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 추가로 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있는 프실리움, 구아, 귀리 및 펙틴과 같은 천연의 수용성 섬유를 포함할 수 있다. 일반적으로, 천연의 수용성 섬유의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로 약 0.1 내지 약 10g/일의 범위일 수 있다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는, 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있는, BENECOL^® 마르가린에 사용된 시토스타놀 에스테르와 같은, 식물 스타놀의 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 일반적으로, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로 약 0.5 내지 약 20g/일의 범위일 수 있다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르, 및 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 및 셀레늄, 또는 비타민 B₆ 또는비타민 B₁₂와 같은 비타민을 포함할 수 있다. 일반적으로, 항산화제 또는 비타민의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 약 0.05 내지 약 10g/일의 범위일 수 있다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료는 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 다중불포화된 지방산(PUFA)과 같은 단핵세포 및 대식세포 억제제, CGS-26214(불소화된 환을 지닌 티록신 화합물)과 같은 티록신 유사체를 포함하는 갑상선 호르몬, 유전자 치료요법 및 재조합 아포 E와 같은 재조합 단백질의 사용을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 제제의 총 1일 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 약 0.01 내지 약 1000mg/일의 범위일 수 있다.

또한, 호르몬 대체제 및 조성물을 추가로 포함하는 조성물 또는 치료학적 조합물이 본 발명에서 유용하다. 본 발명의 호르몬 대체 치료요법을 위한 유용한 호르몬 제제 및 조성물은 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스틴, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 유도체를 포함한다. 이들 제제의 조합물 및 조성물도 또한 유용하다.

안드로겐 및 에스트로겐 조합물의 용량은 바람직하게는 약 1mg 내지 약 4mg의 안드로겐 및 약 1mg 내지 약 3mg의 에스트로겐으로 변한다. 예로서 상표명 Estratest하에 GA 마리에타에 소재한 솔베이 파마슈티칼스 인코포레이티드(Solvay Pharmaceuticals, Inc.)에서 시판되는 에스테르화된 에스트로겐(나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트) 및 메틸테스토스테론(17-하이드록시-17-메틸-, (17B)-안드로스트-4-엔-3-온)의 조합물과 같은 에스트로겐 조합물과 안드로겐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

에스트로겐 및 에스트로겐 조합물은 약 0.01mg 내지 8mg, 바람직하게는 약 0.3mg 내지 약 3.0mg의 용량으로 변할 수 있다. 유용한 에스트로겐 및 에스트로겐 조합물의 예는 다음을 포함한다:

(a) 나트륨 에스트론 설페이트, 나트륨 에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-디하이드로에퀼린 설페이트, 나트륨 17α-에스트라디올 설페이트, 나트륨 17α-디하이드로에퀼린 설페이트, 나트륨 17β-디하이드로에퀼레닌 설페이트, 나트륨 17β-디하이드로에퀼레닌 설페이트, 나트륨 에퀼레닌 설페이트 및 나트륨 17β-에스트라디올 설페이트를 포함하는 9개의 합성 에스트로겐성 물질의 배합물[Cenestin 상표명하에 오하이오주 신시네티 소재의 듀라메드 파마슈티칼스 인코포레이티드(Duramed Pharmaceuticals, Inc.)에서 시판];

(b) 에티닐 에스트라디올 (19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17-디올[상표명 Estinyl하에 뉴저지주 케닐워쓰 소재의 쉐링 플라우 코포레이션(Schering Plough Corporation)에서 시판];

(c) 나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트와 같은 에스테르화된 에스트로겐 조합물[상표명 Estratab하에 솔베이에서 시판, 및 상표명 Menest하에 테네시주 브리스톨 소재의 모나크 파마슈티칼스(Monarch Pharmaceuticals)로부터 시판];

(d) 에스트로피페이트(피페라진 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온, 3-(설포옥시)-에스트론 설페이트)[상표명 Ogen하에 뉴저지주 피팩 소재의 파마시아 앤드 업존(PharmaCla & Upjohn) 및 상표명 Ortho-Est하에 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 우먼 퍼스트 헬쓰 케어, 인코포레이티드(Women First Health Care, Inc.)로부터 시판]; 및

(e) 접합된 에스트로겐(17α-디하이드로에퀼린, 17α-에스트라디올, 및 17β-디하이드로에퀼린)[상표명 Premarin하에 펜실베니아주 필라델피아 소재의 와이어쓰-아이어스트 파마슈티칼스(Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals)에서 시판].

프로게스틴 및 에스트로겐은 또한 다양한 용량으로, 일반적으로 약 0.05 내지 약 2.0mg 프로게스틴 및 약 0.001mg 내지 약 2mg 에스트로겐, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 1mg 프로게스틴 및 약 0.01mg 내지 약 0.5mg 에스트로겐으로 투여할 수 있다. 용량 및 섭생에 따라 변할 수 있는 프로게스틴 및 에스트로겐 조합물의 예는 다음을 포함한다:

(a) 에스트라디올(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 반수화물) 및 노르에틴드론(17β-아세톡시-19-노르-17α-프레근-4-엔-20-인-3-온)의 조합물[상표명 Activella하에 뉴저지주 피팩 소재의 파마시아 앤드 업존으로부터 시판];

(b) 레보노르게스트렐 (d(-)-13β-에틸-17α-에티닐-17β-하이드록시곤-4-엔-3-온) 및 에티닐 에스트라디올[상표명, Alesse하에 와이어쓰-아이어스트(Wyeth-Ayerst)로 부터, 상표명 Levora 및 Trivora하에 캘리포니아주 코로나 소재의 왓슨 래보러토리즈, 인크.(Watson Laboratories, Inc.)로부터, 및 상표명 Nordette하에 모나크 파마슈티칼스(Monarch Pharmaceuticals)로 부터, 및 상표명 Triphasil하에 와이어쓰-아이어스트로부터 시판];

(c) 에티노디올 디아세테이트(19-노르-17α-프레근-4-엔-20-인-3β, 17-디올 디아세테이트) 및 에티닐 에스트라디올의 조합물[상표명, Demulen하에 일리노이주 시카고 소재의 지.디. 시얼 앤드 코포레이션(G. D. Searle & Co.)로부터 및 상표명 Zovia하에 왓슨(Watson)으로부터 시판];

(d) 데소게스트렐 (13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르-17α-프레근-4-엔-20-인-17-올) 및 에티닐 에스트라디올의 조합물[상표명 Desogen 및 Mircette하에 오르가논(Organon)으로부터, 및 상표명 Ortho-Cept하에 뉴저지주 라리탄 소재의 오르토-맥네일 파마슈티칼(Ortho-McNeil Pharmaceutical)로부터 시판];

(e) 노르에틴드론 및 에티닐 에스트라디올의 조합물[상표명 Estrostep 및 FemHRT하에 뉴저지주 모리스 플레인즈 소재의 파케-데이비스(Parke-Davis)로부터, 상표명 Microgestin, Necon 및 Tri-Norinyl하에 왓슨으로부터, 상표명 Modicon 및 Ortho-Novum하에 오르토-맥네일로부터, 및 상표명 Ovcon하에 뉴저지주 로카웨이 소재의 와르너 킬코트 래로러토리즈(Warner Chilcott Laboratories)로부터 시판];

(f) 노르게스트렐((±)-13-에틸-17-하이드록시-18,19-디노르-17α-프레그-4-엔-20-인-3-온) 및 에티닐 에스트라디올의 조합물[상표명 Ovral 및 Lo/Ovral하에 와이어쓰 아이어스트부터, 및 상표명 Ogestrel 및 Low-Ogestrel하에 왓슨으로부터 시판];

(g) 노르에틴드론, 에티닐 에스트라디올, 및 메게스트라놀 (3-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-17-올)의 조합물[상표명 Brevicon 및 Norinyl하에 왓슨으로부터 시판];

(h) 17β-에스트라디올 (에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올) 및 미세화된 노르게스티메이트(17α-17-(아세틸옥실)-13-에틸-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온-3-옥심)의 조합물[상표명 Ortho-Prefest하에 오르토-맥네일로부터 시판];

(i) 노르게스티메이트(18,19-디노르-17-프레근-4-엔-20-인-3-온, 17-(아세틸옥시)-13-에틸-, 옥심, (17(α)-(+)-) 및 에티닐 에스트라디올의 조합물[상표명 Ortho Cyclen 및 Ortho Tri-Cyclen하에 오르토-맥네일로부터 시판]; 및

(j) 접합된 에스트로겐(나트륨 에스트론 설페이트 및 나트륨 에퀼린 설페이트) 및 메드록시프로게스테론 아세테이트(20-디온, 17-(아세틸옥시)-6-메틸-, 6(α))-프레근-4-엔-3)[상표명 Premphase 및 Prempro하에 와이어쓰-아에르스트로 부터 시판].

일반적으로, 프로게스틴의 용량은, 미분된 프로게스테론이 투여되는 경우 약 .05mg 내지 약 10mg 또는 약 200mg 이하로 변할 수 있다. 프로게스틴의 예에는 노르에틴드론[상표명 Aygestin하에 펜실베니아주 필라델피아 소재의 이에스아이 레데를, 인코포레이티드(ESI Lederle, Inc.)로부터, 상표명 Micronor하에 오르토-맥네일로부터, 및 상표명 Nor-QD하에 왓슨으로부터 시판]; 노르게스트렐[상표명 Ovrette하에 와이어쓰-아이어스트로부터 시판]; 미분된 프로게스테론(프레근-4-엔-3,20-디온)[상표명 Prometrium하에 솔베이로부터 시판]; 및 메드록시프로게스테론 아세테이트[상표명 Provera하에 파마시아 앤드 업존으로부터 시판]이 포함된다.

다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르, 및 하나 이상의 비만 조절 의약을 포함할 수 있다. 유용한 비만 조절 의약은 에너지 흡수를 감소시키거나 식욕을 제어하는 약물, 에너지 소모를 증가시키는 약물 및 영양소-분배제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 비만 조절 의약은 노르아드레날린성 제제(예: 디에틸프로피온, 마진돌, 페닐프로판올아민, 펜테르민, 펜디메트라진, 펜다민 타르트레이트, 메탐페타민, 펜디메트라진 및 타르트레이트); 세로톤성 제제(예: 시부트라민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 플루복사민 및 파록스틴); 테르모겐성 제제(예: 에페드린, 카페인, 테오필린 및 선택적 β3-아드레날린성 효능제); 알파-차단제; 카이나이트 또는 AMPA 수용체 길항제; 렙틴-지질분해 자극된 수용체; 포스포디에스테라제 효소 억제제(예: 밀리노온, 테오필린, 빈포세틴, EHNA(에리트로-9-(2-하이드록시-3-모닐)아데닌), 상표명 VIAGRA로서 시판되는 실데나필 및 상품명 Cialis로서 시판되는 타달라필); 마호가니 유전자의 뉴클레오타이드 서열을 갖는 화합물; 섬유아세포 성장 인자-10 폴리펩타이드; 모노아민 옥시다제 억제제(예: 베플록사톤, 모클로베마이드, 브로파로민, 페녹사틴, 에수프론, 베풀, 톨록사톤, 피를린돌, 암미플라민, 세르클로레민, 바지나프린, 라자베마이드, 밀라케마이드 및 카록사존); 지질 대사를 증가시키기 위한 화합물(예: 에보디아민 화합물); 및 리파제 억제제(예: 오를리스타트)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 상술한 비만 조절 의약의 총 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 1 내지 3,000mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 1,000mg/일, 보다 바람직하게는 약 1 내지 200mg/일의 범위일 수 있다.

본 발명의 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르, 및 치환된 아제티디논 및 치환된 β-락탐 화합물(예: 상기 화학식 2 내지 13의 화합물) 및 상기 논의한 지질 조절제와는 화학적으로 상이한 하나 이상의 혈액 조절제를 포함할 수 있으며, 예들 들어, 이들은 하나 이상의 상이한 원자를 함유하며, 상기 논의한 스테롤 흡수 억제제(들) 또는 지질 조절제와는 상이한 원자들의 배열 또는 상이한 수의 하나 이상의 원자를 갖는다. 유용한 혈액 조절제는 항-응고제(아르가트로반, 비발리루딘, 달테파린 나트륨, 데시루딘, 디쿠마롤, 리아폴레이트 나트륨, 나파모스타트 메실레이트, 펜프로코우몬, 틴타파린 나트륨, 와르파린 나트륨); 항혈전제(압콕시마브, 아스피린, 아나그렐리드 하이드로클로라이드, 베라프로스트, 비발리루딘, 실로스타졸, 카르바살레이트 나트륨, 클로리크로멘, 클로피도그렐, 달테파린 나트륨, 다나파로이드 나트륨, 다족시벤 하이드로클로라이드, 디타졸, 디피리다몰, 엡티피바티드, 에페가트란 설페이트, 에녹사파린 나트륨, 플루에토펜, 이페트로반, 이페트로반 나트륨, 인도부펜, 로프로스트, 라미피반, 로트라피반 하이드로클로라이드, 나프사가트란, 오르보피반 아세테이트, 피코타미드, 프라수그렐, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 티클로피린, 트레프로스티닐, 프리플루살, 록시피반 아세테이트, 시브라피반, 틴자파린 나트륨,, 트리페나그렐, 압식시마브, 비타민 K 길항제, 졸리모마브 아리톡스, 효소, 예를 들면, 알테플라제, 안크로드, 아니스트레플라제, 브리나제, 드로트레코긴 알파, 피브리놀리신, 단백질 C, 레테플라제, 사루플라제, 스텝토키나제, 테넥테플라제 및 우로키나제); 다른 항혈전제, 예를 들면, 아라가트로반, 비발리루딘, 다비가트란, 데시루딘, 지르두인, 레피루딘, 멜라가트란 및 크시멜라가트란); 피브리노겐 수용체 길항제(록시피반 아세테이트, 프라다피반, 오르보피반, 로프라파반 하이드로클로라이드, 티로피반, 크세밀로피반, 모노클로날 항체 7E3, 시브라피반); 혈소판 억제제(실로스타졸, 클로피도그렐 비설페이트(상품명 Plavix로서 시판됨), 에포프로스테놀, 에포프로스테놀 나트륨, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린다에, 이도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 디피리다몰); 혈소판 응집 억제제(아카데신, 베라프로스트, 베라프로스트 나트륨, 시프로스텐 칼슘, 이타지그렐, 리파리진, 로트라피반 하이드로클로라이드, 오르보피반 아세테이트, 옥사그렐레이트, 프라다피반, 오르보피반, 티로피반, 크세밀로피반); 혈류성 제제(펜톡시필린); 지단백질 관련 응집 억제제; 인자 VIIa 억제제(4H-3,1-벤족사진-4-온, 4H-3,1-벤족사진-4-티온, 퀴나졸린-4-온, 퀴나졸린-4-티온, 벤조티아진-4-온, 이미다졸릴-보론산-기원한 펩타이드 유사체 TFPI-기원한 펩타이드, 나프탈렌-2-설폰산{1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일}아미드 트리플루오로아세테이트, 디벤조푸란-2-설폰산{1-[3-(아미노메틸)-벤질]-5-옥소-피롤리딘-3-일}-아미드, 톨루엔-4-설폰산{1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤리딘-3-(S)-일}-아미드 트리플루오로아세테이트, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-설폰산{1-[3-(아미노이미노메틸)-벤질]-2-옥소-피롤린-3-(S)-일}-아미트 트리플루오로아세테이트); 인자 Xa 억제제(이치환된 피라졸린, 이치환된 트리아졸린, 치환된 n-[(아미노이미노메틸)페닐]프로필아민, 치환된 n-[(아미노메틸)페닐] 프로필아민, 조직 인자 경로 억제제(TFPI), 저 분자량 헤파린(예: 상품명 FRAGMIN으로서 시판되는 달테파린 나트륨), 헤파리노이드, 벤즈이미다졸린, 벤족사졸린, 벤조피페라지논, 인다논, 이염기성(아미디노아릴)프로판산 유도체, 아미디노페닐-피롤리딘, 아미디노페닐-피롤린, 아미디노페닐-이속사졸린, 아미디노인돌, 아미디노아졸, 비스-아를리설포닐아미노벤즈아미드 유도체, 펩티드성 인자 Xa 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르, 및 치환된 아제티디논 및 치환된 β-락탐 화합물(예: 화학식 2 내지 13의 화합물) 및 상기 논의한 지질 조절제와는 화학적으로 상이한 하나 이상의 심혈관 제제를 포함할 수 있는데, 예를 들어, 이들은 하나 이상의 상이한 원자를 함유하고, 스테롤 흡수 억제제(들) 또는 상기 논의한 PPAR 수용체 활성화제와는 상이한 원자 배열 또는 상이한 수의 하나 이상의 원자를 지닌다. 유용한 심혈관제는 칼슘 채널 차단제(클렌티아젬 말레에이트, 암로디핀 베실레이트(상품명 NORVASC 및 LOTREL로서 시판됨), 이스라디핀, 니모디핀, 펠로디핀(상품명 PLENDIL로서 시판됨), 닐바디핀, 니페디핀, 텔루디핀 하이드로클로라이드, 딜티아젠 하이드로클로라이드(상품명 CARDIZEM으로서 시판됨), 벨포스딜, 베라파밀 하이드로클로라이드(상품명 CALAN으로서 시판됨), 포스테딜), 니페디핀(상품명 ADALAT로서 시판됨), 니카르디핀(상품명 CARDENE으로서 시판됨), 니솔디핀(상품명 SULAR로서 시판됨), 베프리딜(상품명 CASCOR로서 시판됨); 아드레날린성 차단제(펜스피리드 하이드로클로라이드, 라베탈올 하이드로클로라이드, 프로록산, 알푸조신 하이드로클로라이드, 아세부톨올, 아세부톨올 하이드로클로라이드, 알프레놀올 하이드로클로라이드, 아테놀올, 부놀올 하이드로클로라이드, 카르테올올 하이드로클로라이드, 셀리프롤올 하이드로클로라이드, 세타몰올 하이드로클로라이드, 시클로프로올 하이드로클로라이드, 덱스프로프라놀올 하이드로클로라이드, 디아세톨올 하이드로클로라이드, 딜레발올 하이드로클로라이드, 에스몰올 하이드로클로라이드, 엑사프롤올 하이드로클로라이드, 플레스톨올 설페이트, 라베탈올 하이드로클로라이드, 레보베탁솔올 하이드로클로라이드, 레보부놀올 하이드로클로라이드, 메탈올 하이드로클로라이드, 메토프롤올, 메토프롤올 타르트레이트, 나돌올, 파마톨올 설페이트, 펜부톨올 설페이트, 프락톨올, 프로프라놀올 하이드로클로라이드, 소탈올하이드로클로라이드, 티몰올, 티몰올 말레에이트, 티프레놀올 하이드로클로라이드, 톨라몰올, 비소프롤올, 비소프롤올 푸마레이트, 네비볼올); 아드레날린성 자극제; 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(베나제프릴 하이드로클로라이드(상품명 LOTENSIN으로서 시판됨), 베나제프릴라트, 카프토프릴(상품명 CAPTOEN으로서 시판됨), 델라프릴 하이드로클로라이드, 포시노프릴 나트륨, 리벤자프릴, 모엑시프릴 하이드로클로라이드(상품명 UNIVASC로서 시판됨), 펜토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드(상품명 ACCUPRIL로서 시판됨), 퀴나프릴라트, 라미프릴(상품명 RAMACE 및 ALTACE로서 시판됨)(또는 상품명 DELIX/TRITACE로서 시판되는 라미프릴과 같은 ACE/NEP 억제제), 스피라프릴 하이드로클로라이드, 페리도프릴(상품명 ACEON으로서 시판됨), 스피라프릴라트, 트란돌라필(상품명 MAVIK로서 시판됨), 테프로타이드, 에날라프릴 말레에이트(상품명 VASOTEC으로서 시판됨), 리시노프릴(상품명 ZESTRIL로서 시판됨), 조페노프릴 칼슘, 페린도프릴 에르부민); 항고혈압제(알티아지드, 벤즈티아지드, 카프토프릴, 카르베딜올, 클로로티아지드 나트륨, 클로니딘 하이드로클로라이드, 사이클로티아지드, 델라프릴 하이드로클로라이드, 딜레발올 하이드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 포시노프릴 나트륨(상품명 MONOPRIL로서 시판됨), 구안파신 하이드로클로라이드, 로메리진, 메틸도파, 메토프롤올 석시네이트, 모엑시프릴 하이드로클로라이드, 모나테필 말레에이트, 펠란세린 하이드로클로라이드, 페녹시벤즈아민 하이드로클로라이드, 프라조신 하이드로클로라이드, 프리미돌올, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 테라조신 하이드로클로라이드, 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베반톨올 하이드로클로라이드); 안지오텐신 II 수용체 길항제(칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄 칼륨, 칸데사르탄 실렉세틸, 텔미사르탄); 항-앙기나 제제(암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트, 베톡솔올 하이드로클로라이드, 베반톨올 하이드로클로라이드, 부토프로진 하이드로클로라이드, 카르베딜올, 시네파제트 말레에이트, 메토프롤올 석시네이트, 몰시도민, 모나테필 말레에이트, 프리미돌올, 라놀라진 하이드로클로라이드, 토시펜, 베라파밀 하이드로클로라이드); 관상 혈관확장제(포스테딜, 아자클로르진 하이드로클로라이드, 크로모나르 하이드로클로라이드, 클로니트레이트, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 디피리다몰, 드로프레닐아민, 에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 리도플라진, 미오플라진 하이드로클로라이드, 믹시딘, 몰시도민, 니코란딜, 니페디핀, 니솔디핀, 니트로글리세린, 옥스프레놀올 하이드로클로라이드, 펜트리니트롤, 페르헥실린 말레에이트, 프레닐아민, 프로파틸 나트레이트, 테로딜린 하이드로클로라이드, 톨라몰올, 베라파밀); 이뇨제(하이드로클로로티아지드와 스피로놀락톤의 조합 생성물, 및 하이드로클로티아지드와 트리암테렌의 조합 생성물)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물, 치료학적 조합물 또는 방법은 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체 또는 에스테르, 및 사람에서 혈당 수준을 감소시키기 위한 하나 이상의 항당뇨병 의약을 포함할 수 있다. 유용한 항당뇨병 의약은 에너지 흡수를 감소시키거나 식욕을 억제하는 약물, 에너지 소모를 증가시키는 약물 및 영양물-분배제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 항당뇨병 의약은 설포닐우레아(예: 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리아밀리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 글리벤클라미드, 톨라자미드 및 톨부타미드), 메글리티니드(예: 레파글리니드 및 나테글리니드), 비구아니드(예: 메트포르민 및 부포르민), 알파-글루코시다제 억제제(예: 아카르보즈, 미글리톨, 카미글리보세 및 보글리보세), 특정 펩타이드(예: 암린티드, 프람린티드, 엑센딘 및 GLP-1 효능성 펩타이드), 및 경구 투여가능한 인슐린 또는 이의 장 전달용 인슐린 조성물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 상술한 항당뇨병 의약의 총 용량은 단일 또는 2 내지 4회 분복 투여량으로서 0.1 내지 1,000mg/일의 범위일 수 있다.

상술한 약제학적 또는 치료학적 제제 중의 어느 것의 2개, 3개, 4개 이상의 혼합물을 본 발명의 조성물 및 치료학적 조합물에 사용할 수 있다.

본 발명은 별개로 투여할 수 있는 활성 성분의 조합물을 사용한 치료에 의해 상술한 상태를 치료하는 것에 관한 것이므로, 본 발명은 또한 키트 형태의 별개의 약제학적 조성물을 결합시키는 것에 관한 것이다. 즉, 2개의 별개 단위가 합해진 키트가 고려되며; 여기서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 선택적 화학식 1의 CB₁ 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하며, 별개의 약제학적 조성물은 상술한 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물을 포함한다. 당해 키트는 바람직하게는 별개의 성분들을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는 특히, 별개의 성분들을 상이한 용량형(예: 경구 및 비경구)으로 투여하거나 또는 상이한 용량 간격으로 투여하여야 하는 경우에 유리하다.

여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물을 하기 질병의 치료, 경감 또는 완화 또는 스테롤 수준의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 복부 둘레, 지질 프로필, 인슐린 민감성, 신경염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위, 위장관 질환, 혈관 상태, 고지혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 시토스테롤혈증, 혈관 염증, 뇌졸중, 당뇨병, 및 심혈관 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병 또는 상태를 치료, 경감 또는 완화시키고/시키거나, 또는 스테롤(들)의 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.

하나 이상의 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 콜레스테롤 저하제를 포함하는 치료 조성물 및 치료학적 조합물은 포유동물, 특히 포유동물에서 상태, 예를 들면, 죽상경화증과 같은 혈관 상태, 고콜레스테롤혈증 및 시토스테롤혈증, 뇌졸중, 비만을 치료 및/또는 예방하고, 콜레스테롤의 혈장 수준을 저하시키는데 유용할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물 및 치료학적 조합물은 스테롤 또는 5α-스타놀 흡수를 억제하거나, 또는 피토스테롤(예: 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 및 아베노스테롤) 및/또는 5α-스타놀(예: 콜레스타놀, 5α-캄페스타놀, 5α-시토스타놀), 콜레스테롤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 스테롤의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다. 혈장 농도는 이러한 치료가 요구되는 포유동물에게 하나 이상의 선택적 CB₁ 수용체 길항제 및 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물, 예를 들면, 상술한 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 유효량의 하나 이상의 치료 조성물 또는 치료학적 조합물을 투여함으로써 감소시킬 수 있다. 스테롤 또는 5α-스타놀의 혈장 농도에 있어서의 감소는 약 1 내지 약 70%, 바람직하게는 약 10 내지 약 50%의 범위일 수 있다. 혈청 총 혈액 콜레스테롤 및 총 LDL 콜레스테롤을 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 본원에 참조로 인용된 PCT 제WO 99/38498호, 제 11면에 기술된 것들을 포함한다. 혈청중 다른 스테롤의 수준을 측정하는 방법은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999)]에 기술되어 있다.

본 발명의 치료는 또한 혈관내 플라크 침착의 크기 또는 존재를 감소시킬 수 있다. 플라크 용적은 (IVUS)를 사용하여 측정할 수 있으며, 여기서, 티니 초음파 프로브가 동맥 내로 삽입되어 직접 영상화하고 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방식으로 죽상경화증 플라크의 크기를 측정한다.

합성

다음의 용매 및 시약들은 다음에 나타낸 약어로 본원에 나타내어질 수 있다: 테트라하이드로푸란(THF), 에탄올(EtOH), 메탄올(MeOH), 아세트산(HOAc 또는 AcOH), 에틸 아세테이트(EtOAc), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 트리플루오로아세트산(TFA), hex는 헥산이고, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT), 트리에틸 아민(TEA), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(ACECl), m-클로로벤조산(MCPBA), 디에틸 에테르(Et₂O), 디메틸설폭사이드(DMSO), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), RT는 실온이고, TLC 박층 크로마토그래피이다. Me는 메틸, Et는 에틸, Pr은 프로필, Bu는 부틸, Ph는 페닐, THP는 테트라하이드로피란, DHP는 3,4-디하이드로-2H-피란, DCM은 디클로로메탄, DCE는 디클로로에탄, PTSA는 p-톨루엔설폰산, TsOH는 p-톨루엔설폰산, MsCl은 메탄설포닐 클로라이드, TBDMS는 3급-부틸디메틸 실릴, TBS는 3급-부틸디메틸 실릴, IPA는 이소프로판올이다. Alloc는 알릴 옥시 카보닐이다. Boc는 3급-부톡시 카보닐이다.

피페라진 g는 반응식 A에 요약된 단계들에 따라 제조한다. 벤질 보호된 에탄올 아민 a는 에폭사이드 b와 함께 가열하여 아미노-알콜 c 및 d의 혼합물을 수득할 수 있다. 알콜 c 및 d는 MsCl로 처리한 다음 Ar²NH₂로 연속 처리함을 통해 디아민 e로 전환시킬 수 있다. 디아민 e는 e에서의 THP 그룹의 탈보호에 이은 알콜의 활성화를 통해 피페라진 f로 전환시킬 수 있다. f에서의 벤질 그룹을 ACECl로 처리하여 제거한 다음 염기성 가수분해하여 피페라진 g를 수득할 수 있다.

[반응식 A]

또한, 키랄성 에폭사이드, 예를 들면, h 및 i를 반응식 A에 기재된 바와 같이 사용하여 순수 거울상이성체(enantiopure) 피페라진 j 및 k를 수득할 수 있다(반응식 B). 키랄성 에폭사이드는 스티렌의 비대칭 디하이드록실화(예를 들면, 샤프리스(Sharpless) AD 혼합물 α 또는 β) 또는 브로모-케톤의 키랄성 환원(예를 들면, CBS 환원)을 통해 제조할 수 있다. 이러한 방법으로 에폭사이드의 거울상이성체, h 또는 i를 제조할 수 있다.

[반응식 B]

반응식 C에는 피페라진 g에서 화합물로의 추가의 작용성화가 열거되어 있다. 피페라진 g는 환원적 알킬화(Na(AcO)₃BH/XC(O)R²) 및/또는 직접 알킬화(염기/X(R²)₂OMs) 조건을 통해 알킬화 유도체, 예를 들면, l 및 m으로 전환시킬 수 있다. 또한, 피페라진 g는 표준 기술을 사용하여 아미드 또는 설폰아미드로 전환시킬 수 있다(예를 들면, n 및 o). 하이드록시-에틸 유사체 p는 하이드록시-메실레이트 또는 에폭사이드와 피페라진 g와의 반응을 통해 제조할 수 있다.

[반응식 C]

또한, 키랄성 피페라진 j를 반응식 C에 요약된 전환에 따라 작용성화하여 상응하는 키랄성 유도체를 수득할 수 있다(반응식 D).

[반응식 D]

또한, 키랄성 피페라진 k를 반응식 C에 요약된 전환에 따라 작용성화하여 상응하는 키랄성 유도체를 수득할 수 있다(반응식 E).

[반응식 E]

피페라진 핵의 작용성화를 위한 특정 시약은 키랄형으로 제조할 수 있다. 이러한 시약은 당해 기술분야에 공지된 과정으로 제조할 수 있으며, 비제한적인 예가 아래에 열거되어 있다.

몇가지 방법(1. 환원, 2. 효소적 분해 또는 키랄성 환원)에 의해 케톤을 상응하는 알콜의 거울상이성체로 전환시킬 수 있다. 알콜의 활성화(MsCl/Et₃N)는 메실레이트의 거울상이성체를 제공하며, 이것이 피페라진의 거울상이성체(j 또는 k)에 커플링하여 순수한 형태의 4개의 가능한 부분입체이성체로의 접근법을 제공한다(예를 들면, aa, ab, ac, 또는 ad; 반응식 F).

[반응식 F]

당해 기술분야에 공지된 과정을 사용하여, 케톤의 올레핀화(위티그; Wittig) 및/또는 전이금속 매개된 방법(Pd(O)/금속-알케닐 유도체)으로부터 치환된 알켄을 제조할 수 있다. 이들은 비대칭 방법(예를 들면, 샤프리스 AD 혼합물 α 또는 β)을 통해 키랄성 디올로 전환될 수 있다. 형성된 키랄성 디올은 상응하는 메실레이트 및/또는 에폭사이드로 전환될 수 있다. 이들을 키랄성 키랄성 피페라진, j 및 k과 반응시켜 순수한 형태의 4개의 가능한 부분입체이성체를 수득할 수 있다(예를 들면, ae, af, ag 및 ah; 반응식 G).

[반응식 G]

또한, 키랄성 피페라진 핵, j 및 k를 키랄성 에폭사이드와 반응시켜 키랄성 피페라진-알콜 유도체 ai, aj, ak 및 al를 제조할 수 있다(반응식 H). 필요한 키랄성 에폭사이드는 당해 기술분야에 공지된 과정으로 제조할 수 있다(예를 들면, 브로모-케톤의 키랄성 환원 및/또는 알켄의 비대칭 에폭시화).

[반응식 H]

[반응식 1]

단계 1

0℃에서 THF(1L) 중의 2-브로모-4'-클로로아세토페논(233g, 1000mmol)에 첨가 깔대기를 통해 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(THF 중의 1.0M, 200mL, 200mmol)을 가하였다. BH₃·SMe₂(THF 중의 2.0M, 300mL, 600mL)를 25분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(200mL)를 서서히 가하였다(가스 방출). 생성된 용액을 진공에서 농축시킨 다음 CH₂Cl₂(3.5L)로 희석시켰다. 유기 층을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켜 브로모알콜을 정치시 고화되는 오일로서 수득하였다(237g).

단계 2

단계 1로부터의 브로모알콜(237g, 1000mmol)을 톨루엔(3.5L)에 용해시키고, 3N NaOH(3.5L)를 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 진공에서 농축시켜 에폭사이드(154g, 1000mmol)를 수득하였다. 에폭사이드의 ee는 HPLC[R,R-Whelko-O-1, 99.75:0.25 헥산/IPA, 1mL/min, 220nm. 이성체 A 체류 시간 10.5min, 이성체 B(주) 14.1min)]에 의해 > 96% ee인 것으로 나타났다.

[반응식 2]

단계 1

0℃에서 THF(4.5mL) 중의 2-브로모-4'-시아노아세토페논(1.0g, 4.5mmol)에 (S)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(톨루엔 중의 1M, 0.89mL)에 이어 BH₃·SMe₂(THF 중의 2.0M, 1.3mL)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 75분 동안 교반하였다. MeOH(~5mL)를 가하고(가스 방출) 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켜 상응하는 알콜을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 직접 사용하였다.

단계 2

단계 1에서 제조된 알콜을 톨루엔(40mL)에 용해시켰다. 1N NaOH(40mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 에폭사이드(0.52g, 3.6mmol)를 수득하였다.

[반응식 3]

에폭사이드는, 단계 1에서 2-브로모-4'-클로로아세토페논 대신에 2-브로모-4'-시아노아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 1에서 형성된 4-클로로스티렌 산화물과 동일한 방법으로 형성하였다.

[반응식 4]

4-플루오로에폭사이드는, 단계 1에서 2-브로모-4'-클로로아세토페논 대신에 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을 사용하고 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘 대신에 (S)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 1에서 형성된 4-클로로스티렌 산화물과 동일한 방법으로 형성하였다.

[반응식 5]

4-플루오로에폭사이드는, 단계 1에서 2-브로모-4'-클로로아세토페논 대신에 2-브로모-4'-플루오로아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 1에서 형성된 4-클로로스티렌 산화물과 동일한 방법으로 형성하였다.

[반응식 6]

단계 1

-18℃(CO₂/에틸렌 글리콜 욕)에서 THF(21mL) 중의 4-아세틸벤조니트릴 (3.0g, 20.7mmol)에 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(톨루엔 중의 1M, 2.1mL)에 이어 BH₃·SMe₂(THF 중의 2.0M, 7.2ml)를 가하였다. 18시간 동안 교반하면서 냉욕이 제거되도록 하였다. MeOH(~10mL)[가스 방출]을 가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 EtOAc에 용해시켰다. 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 알콜(1.85g, 12.6mmol)을 수득하였다.

단계 2

0℃에서 CH₂Cl₂(16mL) 중의 단계 1로부터의 알콜(0.70g, 4.8mmol)에 TEA(0.72g, 7.1mmol)를 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(0.60g, 5.2mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂를 가하고 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켜 메실레이트(1.1g, 4.7mmol)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.

[반응식 7]

단계 1

0℃에서 3급-부틸 알콜/물(1:1)(78mL) 중의 AD 혼합물 α(제조원; Aldrich)(10.8g)에 4-시아노스티렌(1.0g, 7.7mmol)을 가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반시키면서 냉욕이 제거되도록 하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 고체 아황산나트륨(10g)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 상응하는 디올(1.24g)을 수득하였다.

단계 2

0℃에서 DMF(10ml) 중의 단계 1에서 제조된 디올(0.62g, 3.8mmol)에 이미다졸(0.65g, 9.5mmol)에 이어 TBDMS-Cl(즉, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드)(0.69g, 4.6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 부은 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 3급-부틸디메틸실릴 에테르(0.67g)를 수득하였다.

단계 3

0℃에서 CH₂Cl₂(8ml) 중의 단계 2에서 제조된 3급-부틸디메틸실릴 에테르(0.67g, 2.4mmol)에 TEA(즉, 트리에틸아민)(0.5mL, 3.6mmol)을 가한 다음 MeSO₂Cl(0.22mL, 2.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 CH₂Cl₂를 가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO_3(수성), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켜 메틸설포닐 에스테르(0.87g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.

[반응식 8]

반응식 8의 단계 3로부터 형성된 메실레이트는, 단계 1에서 AD 혼합물 α 대신에 AD 혼합물 β를 사용하는 것을 제외하고는 반응식 7에서 메실레이트와 동일한 방법으로 제조하였다.

[반응식 9]

단계 1

질소를 MeOH(25mL) 중의 2-브로모-5-시아노피리딘(6.0g, 33mmol)의 용액을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(5.3g, 39mmol) 및 TEA(4.5mL, 33mmol)를 가한 다음 Pd(dppf)₂Cl·CH₂Cl₂(1.1g, 0.04mmol)를 가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브 속에서 80℃로 가온시키고 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 물 및 EtOAc를 가하고, 셀라이트의 상을 통해 여과시켰다. 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-20% EtOAc/Hex)로 정제하여 올레핀(4.1g, 31.5mmol)을 수득하였다.

단계 2

단계 1로부터의 알데히드(4.1g, 31mmol)를 함유하는 DCM 용액(160mL)을 -78℃로 냉각시켰다. 오존을 용액이 담청색(~30분)으로 될 때까지 반응 혼합물을 통해 오존을 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 산소로 퍼징시킨 다음 디메틸설파이드(7mL, 95mmol)를 가하였다. 냉욕을 제거한 후 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-20% EtOAc/Hex)로 정제하여 알데히드(1.3g, 9.7mm)를 수득하였다.

[반응식 10]

단계 1:

CH₂Cl₂ 중의 5-브로모피리딘-2-일 메탄올(공급처: Biofine International, Vancouver, Canada)(5.27g, 28.0mmol)의 용액에 메탄설폰산(2.82g, 29.4mmol) 및 디하이드로피란(4.00g, 47.6mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 용액을 NaHCO_3(수성)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 70:30 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 에테르(6.90g)를 담황색 오일로서 수득하였다.

밀봉된 튜브 속에서 MeOH(50mL) 중의 테트라하이드로피라닐 에테르(10.4g, 38.2mmol)의 용액에 칼륨 트리플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트(문헌 참조; J. Am Chem. Soc 2003, 725, 11148-11149)(8.5g, 57mmol)를 가하였다. 생성된 슬러리를, N₂를 용매를 통해 10분 동안 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 상기 슬러리에 PdCl₂(dppf)₂·CH₂Cl₂(1.3g, 1.6mmol) 및 Et₃N(3.87g, 38.2mmol)을 가하였다. 압력 튜브를 밀봉시키고, 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 환저 플라스크로 옮겨 농축시켰다. 잔류물을 물 및 CH₂Cl₂ 사이에 분배하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 65:35 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 스티렌(5.0g)을 수득하였다.

단계 2:

1:1 3급-부탄올/물(50mL) 중의 단계 1로부터의 스티렌의 2상 혼합물(2.8g, 12mmol)에 AD 혼합물 α(제조원; Aldrich)(17g) 및 메탄 설폰아미드(1.1g, 12mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이때, Na₂SO₃(9.0g, 72mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2-프로판올로 희석시키고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(ca 10mL)에 용해시키고, Et₃N(1.8g, 18mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드(1.5g, 12mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 0:100 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 메실레이트(1.5g, 2단계 동안 36%)를 수득하였다.

표 1: 하기의 할라이드를 반응식 10에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 메실레이트로 전환시켰다.

[반응식 11]

단계 1:

밀폐된 튜브 속에서 MeOH(10mL) 중의 5-브로모-2-트리플루오로메틸 피리딘(4.0g, 18mmol)의 용액에 칼륨 트리플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트(3.1g, 21mmol)를 가하였다. 생성된 슬러리를, N₂를 용매를 통해 10분 동안 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이때, PdCl₂(dppPf)₂·CH₂Cl₂(0.58g, 0.71mmol) 및 Et₃N(1.8g, 18mmol)을 가하고, 압력 튜브를 밀봉하며, 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 환저 플라스크로 옮겨 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 물 및 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 CH₂Cl₂(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 85:15 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 스티렌(2.5g, 75%)을 수득하였다.

단계 2:

1:1 3급-부탄올/물(50mL) 중의 단계 1로부터의 스티렌의 2상 혼합물(2.5g, 14mmol)에 AD 혼합물 α(제조원; Aldrich)(19g) 및 메탄 설폰아미드(1.3g, 14mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그후, Na₂SO₃(21g, 165mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2-프로판올로 희석시키고 1시간 동안 교반하며, 이때 고체를 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(ca 10mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 Et₃N(1.65g, 16.3mmol)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(1.7g, 15mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이때, 용액을 농축시키고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 45:55 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 메실레이트(3.5g, 2단계 동안 87%)를 수득하였다.

표 2: 하기의 할라이드를 반응식 11에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 메실레이트로 전환시켰다.

[반응식 12]

단계 1:

MeCN(150mL) 중의 6-아미노니코틴산(12.5g, 90.5mmol)의 슬러리에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.6g, 109mmol), HOBt(14.7g, 109mmol), EDCI(20.8g, 109mmol) 및 디이소프로필에틸아민(35.0g, 272mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1M NaOH(수성) 및 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 아미드(6.7g)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 3급-부탄올(100ml) 속에서 슬러리화시키고, 디-3급-부틸디카보네이트(8.88g, 40.7mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 추가의 디-3급-부틸디카보네이트(1.5g, 6.9mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 아미드(9.6g, 2단계 동안 38% 수율)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2:

0℃에서 THF(200mL) 중의 단계 1로부터의 아미드(9.6g, 34mmol)의 용액에 MeMgBr(헥산 중의 3M, 28.4mL, 85mmol)의 용액을 가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 1M HCl(수성)을 서서히 가하고, 2상 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO₃(수성) 및 염수로 연속해서 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 케톤(8.0g)을 갈색 고체로서 수득하였다.

THF(150mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(24g, 68mmol)의 슬러리에 n-BuLi(헥산 중의 1.6M, 42.3mL, 68mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. THF(150mL) 중의 상기로부터의 케톤(8.0g, 34mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 혼합물에 서서히 가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온시키고 교반하였다. 실온에서 16시간 후, 물을 가하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 60:40 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 스티렌(6.4g, 2단계 동안 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

단계 3:

메실레이트는, 당해 실시예의 단계 2로부터의 스티렌을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 13, 단계 3에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.

[반응식 13]

단계 1:

스티렌은, 2-브로모-5-플루오로피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 11, 단계 1에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

단계 2:

-78℃에서 CH₂Cl₂(125mL) 중의 단계 1로부터의 스티렌(4.9g, 36mmol)의 용액을, 용액이 청색으로 될 때까지(ca. 20분) 버블링시켰다. 이어서, 용액을 N₂로 퍼징시켰다. 용액에 MeOH(50mL)를 가한 다음, NaBH₄(2.0g, 54mmol)를 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 0℃로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그후, 1M HCl(수성)을 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1N NaOH(수성)를 사용하여 염기성화시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 알콜(3.0g, 59%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

30℃에서 THF 중의 상기 알콜의 일부(2.60g, 18.4mmol)에 비닐 아세테이트(4.76g, 55.3mmol) 및 리파제 PS-C I(제조원; Aldrich)(1.30g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 아세테이트(1.18g, 35%) 및 알콜(1.0g, 38%)을 수득하였다.

단계 3:

0℃에서 CH₂Cl₂(20mL) 중의 단계 2로부터의 알콜(0.30g, 2.1mmol)의 용액에 Et₃N(0.26g, 2.4mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드(0.27g, 2.4mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 Et₃N(0.13g, 1.3mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.13g, 1.2mmol)를 가하고, 용액을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 CH₂Cl₂로 희석시키고, NaHCO₃(수성)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 메실레이트(0.45g, 96%)를 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

표 3: 하기의 할라이드를 반응식 13에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 메실레이트로 전환시켰다.

[반응식 14]

단계 1:

EtOH(150mL) 중의 5-브로모피콜린산(5.0g, 25mmol)의 혼탁 현탁액에 디옥산 중의 HCl의 용액(4M, 6.8mL, 27mmol)을 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 환류되도록 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 조 생성물을 EtOAc 및 NaHCO₃(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 에스테르(4.91g)를 백색 결정형 고체로서 수득하였다.

에스테르를 반응식 11, 단계 1에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 스티렌으로 전환시켰다.

단계 2:

-78℃에서 THF(25mL) 중의 단계 1로부터의 에스테르(1.50g, 7.80mmol)의 용액에 MeMgBr(헥산 중의 3N, 10.3mL, 31mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 그후, 시트르산나트륨의 용액(물 중의 25% w/w)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 75:25 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 알콜(1.1g)을 투명 오일로서 수득하며, 이는 반응식 10, 단계 2에 기재된 방법을 사용하여 메실레이트로 되게 하였다.

[반응식 15]

단계 1:

톨루엔(25mL) 중의 6-브로모니코틴산(2.5g, 12.4mmol)의 용액에 디메틸포름아미드 디-3급-부틸아세탈(5.0g, 24.8mmol)을 가하였다. 이어서, 용액을 밤새 환류되도록 가열하였다. 추가의 디메틸포름아미드 디-3급-부틸아세탈(10.0g, 59.6mmol)을 환류하에 계속 교반하면서 24시간에 걸쳐 2회로 나누어 가하였다. 용액을 총 72시간 동안 환류하에 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액에 포화 NaHCO₃(수성)를 가하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 92:8 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 알콜(1.68g, 52%)을 수득하였다.

단계 2:

메실레이트는, 단계 1로부터의 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 반응식 11에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

[반응식 16]

반응식 14, 단계 1로부터의 에틸 에스테르를 반응식 11에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 메실레이트로 전환시켰다.

[반응식 17]

반응식 17에서 플루오로벤질 알콜을, 1-(4-플루오로페닐)에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 20, 단계 2에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 광학 활성 아세테이트 및 알콜로 전환시켰다.

[반응식 18]

단계 1:

0℃에서 THF(100mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(21.6g, 57.6mmol)의 슬러리에 n-BuLi(헥산 중의 1.6M, 36.0mL, 57.6mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그후, THF(100mL) 중의 1-(3,5-디플루오로페닐)에타논(6.00g, 38.4mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 가하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 88:12 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 스티렌(4.3g, 72%)을 투명 오일로서 수득하였다.

단계 2:

메실레이트는, 당해 반응식의 단계 1로부터의 스티렌을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 11, 단계 2에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

표 4: 다음의 케톤/스티렌을 반응식 18에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 메실레이트로 전환시켰다.

[반응식 19]

단계 1:

압력 튜브 속에서 MeOH(25mL) 중의 2-브로모-5-시아노피리딘(6.37g, 34.8mmol)의 용액에 비닐 트리플루오로보레이트(제조원; Aldrich)(5.60g, 41.8mmol)를 가하였다. 생성된 슬러리를, N₂를 용매를 통해 10분 동안 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이 슬러리에 PdCl₂(dppf)₂·CH₂Cl₂(1.14g, 1.40mmol) 및 Et₃N(3.51g, 34.8mmol)을 가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 8시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 환저 플라스크로 옮겨 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 80:20 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 스티렌(4.50g, 99%)을 수득하였다.

단계 2:

1:1 3급-부탄올/물(150mL) 중의 단계 1로부터의 스티렌의 2상 혼합물(4.50g, 34.5mmol)에 AD 혼합물 β(제조원; Aldrich)(48g) 및 메탄 설폰아미드(3.3g, 34.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그후, Na₂SO₃(50g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2-프로판올로 희석시키고 여과지를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 95:5 CH₂Cl₂:MeOH)를 통해 정제하여 디올(4.40g, 78%)을 수득하였다.

DMF(10mL) 중의 디올의 일부(1.17g, 7.10mmol)에 트리이소프로필실릴 클로라이드(1.37g, 7.1mmol) 및 이미다졸(1.21g, 17.8mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그후, 용액을 Et₂O로 희석시키고, 물(2x)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 85:15 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실릴 에테르(1.60g, 70%)를 백색 결정성 고체로서 수득하였다. CH₂Cl₂(25mL) 중의 에테르(1.60g)의 용액에 Et₃N(0.758g, 7.50mmol)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(0.600g, 5.20mmol)를 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용액을 CH₂Cl₂로 희석시키고, NaHCO₃(수성)로 추출하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(2x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 75:25 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 메실레이트(1.34g, 67%)를 거울상이성체의 혼합물(ca 6:1, 위에 도시된 거울상이성체가 주 이성체임)로서 수득하였다.

[반응식 20]

단계 1:

THF(150mL) 중의 메틸, 4-포르밀벤조에이트(8g, 48.7mmol, 1eq)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드(Et₂O 중의 3M, 16.2mL, 48.7mmol, 1eq)를 15분에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl로 켄칭시, 유기 층을 제거하고, 포화 NH₄Cl로 세척하며, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)하여 목적하는 생성물을 자유-유동성 담황색 오일로서 수득하였다.

단계 2:

단계 1에서 제조된 라세믹 알콜(1.8g, 10.0mmol, 1eq) 및 비닐 아세테이트(2.8mL, 30.0mmol, 3eq)를 THF(60mL)에 용해시켰다. 리파제 PS(900mg)를 가하고, 반응물을 30℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc 200mL로 연속해서 세척하였다. 합한 여액을 증발시키고, 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 순수 거울상이성체 (R) 알콜(99.7:0.3 er, 키라셀 OJ 컬럼, 90:10 헥산:IPA, 10.7분(부), 13.7분(주))(900mg)을 수득하였다.

단계 3:

CH₂Cl₂(20mL) 중의 단계 2에 기재된 순수 거울상이상체 알콜(900mg, 4.99mmol, 1eq) 및 Et₃N(0.84mL, 5.99mmol, 1.2eq)의 용액을 0℃로 냉각시키고 MsCl(0.43mL, 5.49mmol, 1.1eq)로 처리하였다. 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 약산성화된 염수로 분배시켰다. 유기 층을 제거하고, 포화 Na₂CO₃ 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 생성물을 전환되지 않은 알콜 ~13%를 함유하는 백색 결정성 고체(1g)로서 수득하였다. 당해 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

[반응식 21]

단계 1:

칼륨 3급-부톡사이드(23.7g, 211.2mmol, 2eq)를 교반하면서 THF(100mL)에 현탁시켰다. THF(50mL) 중의 4-시아노아세토페논(15.4g, 106.1mmol, 1eq) 및 디에틸카보네이트(19.6mL, 161.7mmol, 1.5eq)의 용액을 칼륨 3급-부톡사이드 현탁액에 교반하면서 적가하였다. 현탁액을 16시간 동안 교반하며, 그 시간 동안 다량의 침전물이 형성되었다. 추가량의 THF(250mL)를 가하고, 반응물을 24시간 더 교반하였다. 생성된 현탁액을 얼음 및 수성 HCl의 교반 용액에 부었다. 켄칭된 반응물을 EtOAc로 분배하고, 유기 층을 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 2회 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 암적색 고체를 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 10% 내지 90% EtOAc)로 정제하여 목적하는 케토에스테르를 황색 고체(14.7g)로서 수득하였다.

단계 2:

단계 1에서 제조된 케토에스테르(10.2g, 47.0mmol, 1eq)를 에탄올(77mL)과 THF(128mL)의 혼합물에 용해시키고, NaBH₄(890mg, 23.5mmol, 0.5eq)를 서서히 가하여 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 제2 분획의 NaBH₄(890mg, 23.5mmol, 0.5eq)를 가하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 3N HCl로 주의해서 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 3M NaOH를 사용하여 pH 14로 조절하고, 1시간 동안 교반하였다. 가수분해된 에스테르의 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 물을 가하며, 유기 층을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 3회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 하이드록시 산을 담오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(9.1g).

단계 3:

단계 2에서 제조된 하이드록시 산(9g, 47.1mmol, 1eq)을 THF(100mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. BH₃·THF(THF 중의 1M, 57mL, 56.5mmol, 1.2eq)의 용액을 30분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 다시 0℃로 냉각시키고, 물에 이어 3N NaOH로 처리하였다. 켄칭된 반응물을 EtOAc 및 희석된 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거한 다음, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 0% 내지 20% MeOH)하여 목적하는 디올을 자유-유동성 황색 오일(5.7g)로서 수득하였다.

단계 4:

DMF(2mL) 중의 디올(232mg, 1.31mmol, 1eq)의 용액을 0℃로 냉각시키고. TBSCl(217mg, 1.44mmol, 1.1eq) 및 이미다졸(134mg, 1.97mmol, 1.5eq)을 가하고, 반응물을 실온으로 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 완료된 반응물을 CH₂Cl₂ 및 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 모노-TBS 보호된 디올을 투명한 점성 오일(243mg)로서 수득하였다.

단계 5:

CH₂Cl₂(2mL) 중의 실릴 에테르(263mg, 0.90mmol, 1eq) 및 Et₃N(0.19mL, 1.35mmol, 1.5eq)의 용액을 MsCl(0.08mL, 0.99mmol, 1.1eq)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실리카겔 컬럼에 직접 부하하고, 정제하여(헥산 중의 0% 내지 80% EtOAc) 목적하는 메실레이트를 투명 필름(51mg)으로서 수득하였다.

[반응식 22]

단계 1

메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(35.4g, 99mmol)를 0℃에서 THF(300mL)에 현탁시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 36.3mL)을 0℃에서 적가하였다. 황색 용액을 0℃(1시간)에서 교반하였다. 케톤(12g, 82.7mmol)을 가하고, 생성된 슬러리를 25℃(3.5시간)에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 헥산으로 추출하였다. 합한 헥산 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(1/1 헥산/CH₂Cl₂, SiO₂)를 통해 정제하여 케톤 9.5g(80%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2

알켄(9.5g, 66.4mmol) 및 AD 혼합물 α(76g)를 3급-부탄올/물(1/1, 360mL)에 용해시키고, 혼합물을 25℃(4일)에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(150mL)을 가하였다. 고체 Na₂SO₃(75g)를 0℃에서 혼합물에 서서히 가하였다. 용액을 0℃(1시간)에서 교반한 다음 25℃(1시간)에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 용액을 여과하고 농축시켜 디올 11.7g(99%)을 증점성 검으로서 수득하였다.

단계 3

디올(11.7g, 66mmol) 및 Et₃N(8g)을 0℃에서 CH₂Cl₂에 용해시켰다. CH₂Cl₂(20mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(7.2g, 63mmol)를 0℃에서 적가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO_3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 메실레이트를 CH₂Cl₂로부터 재결정화하였다.

[반응식 22a]

단계 1:

CH₂Cl₂ 중의 (R)-2-페닐-프로판-1-올(1g, 7.35mmol) 및 트리에틸아민(1.2mL, 8.82mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.63mL, 8.1mmol)를 적가한 다음, 용액을 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 반응물을 CH₂Cl₂ 및 1N NaOH(aq) 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 메실레이트를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(1.66g).

단계 2:

CH₂Cl₂ 중의 단계 1로부터 제조된 메실레이트(1.66g, 7.76mmol)의 용액을 요오드(985mg, 3.88mmol) 및 비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠(2g, 4.66mmol)으로 처리하였다. 암흑 속에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 중의 NaHCO₃(2g) 및 NaHSO₃(700mg)의 교반 용액에 부었다. 0.5시간 동안 교반한 후, 유기 층을 제거하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(구배 용출, 헥산 중의 0% 내지 25% EtOAc)하여 아릴 요오다이드를 무색 오일(1.73g)로서 수득하였다.

단계 3:

단계 2에서 제조된 아릴 요오다이드(1.73g, 5.09mmol) 및 요오드화나트륨(7.6g, 50mmol)을 아세톤(80mL)에 용해시키고, 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 Et₂O 및 물 사이에 분배하고 유기 층을 제거하였다. 수성 층을 Et₂O로 추출하였다. 에테르 층을 합한 후, 이를 10% Na₂S₂O₃로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 디요오다이드를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(1.86g).

[반응식 22b]

단계 1

산(10g, 65mmol), EDC(15g), HOBT(10.6g) 및 iPr₂NEt(25g) 및 N,O-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.65g)를 CH₃CN에 용해시키고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 1N NaOH(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 20-40% EtOAc, SiO₂)를 통해 정제하여 아미드 10.4g(61%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

아미드(10.4g, 53mmol)를 THF(100mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(Et₂O 중의 3M 용액 26.5ml)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 1M HCl_(수성)로 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 케톤 7.8g(97%)을 무색 고체로서 수득하였다.

반응식 22b의 단계 2로부터의 케톤을 반응식 22에 이미 요약된 과정에 따라 메실레이트로 변형시켰다.

[반응식 22c]

반응식 22c의 메실레이트는, 적절하게 치환된 카복실산을 사용하여 반응식 22b에 도시된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.

[반응식 22d]

반응식 22d의 메실레이트는, AD 혼합물 시약의 적합한 대장체(antipode)를 사용하여 반응식 22b에 도시된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.

[반응식 23]

4-(2-하이드록시-에틸)-벤조니트릴(5g, 34mmol) 및 Et₃N(4.5g)을 DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(4.1g)를 0℃에서 용액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 DCM로 희석시키고 포화 NaHCO_3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 제결정화하여 메실레이트 6.92g(90%)을 백색 고체로서 수득하였다.

[반응식 24]

2-벤질아미노-에탄올(18.8mL, 132.3mmol, 1eq)을 부착된 환류 응축기를 사용하여 교반하면서 CH₂Cl₂(325mL) 중의 메탄설폰산(9mL, 139.4mmol, 1.05eq)의 용액에 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 3,4-디하이드로-2H-피란(21mL, 230.2mmol, 1.7eq)을 서서히 가하였다. 2시간 후, 반응물을 교반된 10% 수성 K₂CO₃ 용액(400mL)에 서서히 부었다. 유기 층을 제거하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 담오렌지색 오일을 수득하고, 이를 단로 증류(short path distillation)시켜 화합물 1-1(24g)을 투명 오일(~1mmHg, 132℃)로서 수득하였다.

[반응식 25]

단계 1

아민(200g, 0.86mol-반응식 24에 기재된 합성)에 에폭사이드(140g, 0.86mol-반응식 1에 기재된 합성)를 가하였다. 반응물을 100℃ 근처로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 실리카겔 크로마토그래피(2-8% MeOH/CH₂Cl₂)로 직접 정제하여 알콜(31Og, 0.79mmol)을 수득하였다.

단계 2

DCE(180mL) 중의 단계 1에서 형성된 알콜(25.8g, 66mmol)에 TEA(231mmol, 32mL)를 가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(79mmol, 6.1mL)를 가하였다. 냉욕을 제거하고 2시간 동안 교반하였다. 4-아미노-3-클로로페놀(17.8g, 99mmol)을 가하고, 환류되도록 가온시켰다. 환류하에 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 DCM으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(225mL) 및 2N HCl/Et₂O(75mL)에 용해시켰다. 2시간 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 용해시키고 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-40% EtOAc/Hex)로 정제하여 아닐린(22.3g, 51.7mmol)을 수득하였다.

단계 3

DCM(200mL) 중의 단계 2로부터의 아닐린(22.3g, 52mmol)에 TEA(18mL, 129mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 디브로모트리페닐포스핀(32.7g, 78mmol)을 가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40분에 걸쳐 0-40% EtOAc/Hex)로 정제하여 피페라진(15g, 36mmol)을 수득하였다.

단계 4

DMF(35mL) 중의 단계 3으로부터의 피페라진(4.30g, 10.5mmol)에 K₂CO₃(3.63g, 26.3mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(제조원; Aldrich Chemical Co.)(2.74g, 13.1mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물을 가하였다. EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-40% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 1(4.19g, 7.73mmol)을 수득하였다.

단계 5

DCM(5mL) 중의 실시예 1(0.6g, 1.1mmol)에 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.2mL, 1.9mmol) 및 프로톤 스폰지(proton sponge)(0.05g, 0.22mmol)를 가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. MeOH(5mL)를 가하고, 환류되도록 가온시켰다. 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(20분에 걸쳐 5-10% MeOH/DCM)로 정제하여 실시예 2(0.37g, 1.0mmol)를 수득하였다.

[반응식 25.1]

단계 1

0℃에서 3급-부탄올/물 1:1(968mL) 중의 4-시아노스티렌(12.5g, 97mmol)에 AD 혼합물 β(135g)를 가하였다. 24시간 동안 교반하면서 냉욕을 소멸시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 아황산나트륨(~40g)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 오일을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 디올(11.9g)을 수득하였다.

단계 2

실온에서 DCM(350mL) 중의 단계 1에서 제조된 디올(11.9g, 73mmol)에 TEA(10.2mL), 디부틸옥소스탄난(0.36g, 1.5mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(13.9g, 73mmol)를 가하였다. 24시간 동안 교반하여 냉욕이 소모되도록 하였다. 반응물을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켜 백색 고체(21g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.

단계 3

DCM(210mL) 중의 단계 2에서 제조된 토실레이트(21g, 65mmol)에 1N NaOH(100mL)를 가하였다. 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. DCM을 반응물에 가하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-25% EtOAc/Hex)로 정제하여 에폭사이드(8.2g, 56mmol)를 수득하였다.

단계 4

단계 3에서 제조된 에폭사이드(8.2g, 56mmol)에 반응식 24에서 제조된 N-벤질 아민(14.5g, 62mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃로 가온시키고 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-5% MeOH/DCM)로 직접 정제하여 알콜(19.4g, 51mmol).

단계 5

단계 4에서 제조된 알콜을 반응식 25의 단계 2의 조건에 적용시켜 디아민 생성물을 수득하였다.

단계 6

단계 5에서 제조된 디아민을 반응식 25의 단계 3의 조건에 적용시켜 피페라진 실시예 2a를 수득하였다.

단계 7

실시예 2a를 반응식 25의 단계 4에 나타낸 조건에 적용시켜 실시예 2b를 수득하였다.

단계 8

단계 7에서 제조된 실시예 2b를 반응식 25의 단계 5에 나타낸 조건에 적용시켜 실시예 2c를 수득하였다.

필요한 스티렌 산화물 및 반응식 25에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여, 다음의 피페라진 핵을 제조하였다:

[표 4.1]

[반응식 26]

단계 1

-20℃(CO₂/에틸렌 글리콜 욕)에서 DCM(20mL) 중의 (S)-프로판 디올(4.89g, 64.2mmol)에 TEA(11.2mL, 80.3mmol)를 가한 다음 DCM(26mL) 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(12.3g, 64.3mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 26시간 동안 교반하면서 냉욕을 소멸되도록 하였다. DCM을 가하고, 반응물을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40분에 걸쳐 0-40% EtOAc/Hex)로 정제하여 토실레이트(8.37g, 36.4mmol)를 수득하였다.

단계 2

0℃에서 DCM(120mL) 중의 단계 1로부터의 토실레이트(8.37g, 36.4mmol)에 3,4-2H-디하이드로피란(6.38g, 76mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.69g, 3.64mmol)을 가하였다. 19시간 동안 교반하면서 냉욕이 소멸되도록 하였다. DCM을 가하고, 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(35분에 걸쳐 0-25% EtOAc/Hex)로 정제하여 THP-보호된 알콜(7.85g, 25mmol)을 수득하였다.

단계 3

DMF(8mL) 중의 단계 2로부터의 THP-보호된 알콜(1.02g, 2.47mmol)에 단계 3 반응식 Y로부터의 피페라진(1.17g, 3.71mmol) 및 K₂CO₃(0.68g, 4.94mmol)를 가하였다. 반응물을 100℃로 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고염수를 가하였다. EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-20% EtOAc/Hex, 그후 10분에 걸쳐 20-30% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 3(0.86g, 1.56mmol)을 수득하였다.

단계 4

단계 3으로부터의 실시예 3을 반응식 25의 단계 5의 조건에 적용시켜 실시예 4를 수득하였다.

실시예 5는, 반응식 26의 단계 1에서 (S)-프로판 디올 대신에 (R)-프로판 디올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 6은, 반응식 26의 단계 1에서 (S)-프로판 디올 대신에 (R)-프로판 디올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.

[반응식 27]

단계 1

DMF(2mL) 중의 반응식 25, 단계 3에서 제조된 피페라진(0.21g, 0.5mmol)에 에틸 브로모아세테이트(0.08mL, 0.75mmol) 및 탄산칼륨(0.21g, 1.5mmol)을 가하였다. 반응물을 50℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 염수에 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 7(0.16g, 0.64mmol)을 수득하였다.

단계 2

-78℃에서 THF 중의 실시예 7(0.14g, 0.28mmol)에 MeMgBr(Et₂O 중의 3M, 0.38mL, 0.84mmol)을 적가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 25% 시트르산나트륨(5mL)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(40% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 8(0.12g, 0.24mmol)을 수득하였다.

단계 3

실온에서 DCM(8mL) 중의 실시예 8(1.22g, 2.5mmol)에 프로톤 스폰지(0.11g, 0.5mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.33mL, 3mmol)를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 진공에서 농축시켰다. MeOH(8mL)를 가하고, 1시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고 DCM을 가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 실시예 9(0.86g, 2.2mmol)를 수득하였다.

[반응식 28]

단계 1

압력 튜브 속에서 아세토니트릴(2mL) 중의 반응식 25, 단계 3에서 제조된 피페라진(0.26g, 0.5mmol)에 에틸-α-브로모이소부티레이트(0.11mL, 0.75mmol) 및 탄산세슘(0.24g, 0.75mmol)을 가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고 18시간 동안 80℃로 가온시켰다. 실온으로 냉각시키고 반응물을 물에 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(15분에 걸쳐 0-20% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 10(0.25g, 0.47mmol)을 수득하였다.

단계 2

실온에서 THF(1.1mL) 중의 실시예 10(0.24g, 0.45mmol)에 LiBH₄(0.015g, 0.68mmol)를 가하였다. EtOH(0.22mL)를 적가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N NaOH(2mL)를 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켜 실시예 11(0.20g, 0.41mmol)을 수득하였다.

단계 3

0℃에서 DCM(1.5mL) 중의 실시예 11(0.20g, 0.40mmol)에 3,4-디하이드로 -2H-피란(0.078mL, 0.86mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.086g, 0.45mmol)을 가하였다. 18시간 동안 교반하면서 냉욕이 소멸되도록 하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-20% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 12(0.20g, 0.35mmol)를 수득하였다.

단계 4

실시예 12를 반응식 25의 단계 5의 조건에 적용시켜 실시예 13을 주 생성물로서 수득하고, 페놀을 부산물로서 수득하였다.

[반응식 29]

단계 1

에틸 (S)-락테이트를 문헌[참조; Tetrahedron, 1985, 41, 541-546]에 따라 토실레이트로 전환시켰다.

단계 2

DMF(20mL) 중의 반응식 25, 단계 3에서 형성된 피페라진(3.0g, 7.3mmol)에 단계 1에서 제조된 토실레이트(3.0g, 10.9mmol)를 가한 다음 탄산칼륨(2.0g, 14.6mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 염수에 부었다. EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐 0-30% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 14(3.6g, 7.0mmol)를 수득하였다.

단계 3

THF(17.5mL) 중의 실시예 14(3.6g, 7.0mmol)에 LiBH₄(0.23g, 10.5mmol)를 가한 다음 EtOH(3.5mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N NaOH(5mL)를가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐 0-50% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 15(2.5g, 5.3mmol)를 수득하였다.

단계 4

실시예 15를 반응식 28, 단계 3에서와 동일한 조건에 적용시켜 실시예 16을 수득하였다.

단계 5

실시예 16을 반응식 25, 단계 5에서와 동일한 조건에 적용시켜 실시예 17을 수득하였다.

실시예 18은, 반응식 25의 단계 3에 나타낸 피페라진 대신에 반응식 50의 단계 6에 나타낸 피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 19는, 반응식 25의 단계 3에 나타낸 피페라진 대신에 반응식 50의 단계 6에 나타낸 피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

[반응식 30]

단계 1:

0℃에서 THF 중의 2-메톡시에탄올(9.6mL, 122mmol)의 용액에 NaH(오일 중의 60%, 4.8g, 122mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 5-플루오로-2-니트로벤조니트릴(15.0g, 103mmol)을 가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온시키고, 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 물 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 10:90 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 에테르(21.7g, 95%)를 담황색 액체로서 수득하였다.

단계 2:

압력 용기 사이에 분리된 4:1 EtOAc/MeOH(100mL) 중의 단계 1로부터의 니트로 화합물(18g, 81mmol)의 용액을, N₂를 용액을 통해 10분 동안 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 각각의 용기에 10% Pd/C(400mg)를 가하고, 용기를 밀봉하였다. 용기를 H₂(20psi)로 가압시키고, 용기를 실온에서 20분 동안 진탕시켰다. 이어서, 용기를 N₂로 퍼징시키고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 20:80 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 아닐린(14.3g, 92%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

단계 3:

0℃에서 DCE(30mL) 중의 반응식 25, 단계 1로부터의 알콜(5.52g, 14.2mmol)의 용액에 Et₃N(5.0mL, 35.5mmol)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(1.33mL, 17.0mmol)를 가하였다. 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시켰다. 그후, 단계 2로부터의 아닐린(3.0g, 15.6mmol)을 가하고, 용액을 환류되도록 가열하였다. 환류하에 16시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 주위 온도에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ 및 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 75:25 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 아닐린(6.5g, 81%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

단계 4:

MeOH 중의 단계 3으로부터의 아닐린(6.5g, 11.5mmol)의 용액에 TsOH·H₂O(2.97g, 17.3mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그후, 용액을 농축시키고 잔류물을 NaHCO₃(수성) 및 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 45:55 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 중간체 알콜(ca. 5.4g)을 수득하였다. 0℃에서 CH₂Cl₂(30mL) 중의 알콜(5.4g, 11mmol)의 용액에 Et₃N(3.90mL, 28.1mmol)을 가한 다음 트리페닐포스핀 디브로마이드(7.1g, 17mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 48시간 동안 교반하였다. 그후, NaHCO₃(수성)를 혼합물에 가하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 11:89 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 20(5g)을 수득하였다.

단계 5:

DCE 중의 단계 4로부터의 실시예 20(1.3g, 2.8mmol)의 용액에 1-클로로에틸-클로로포르메이트(0.33mL, 3.1mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.03mL, 0.30mmol)를 가하고, 용액을 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 MeOH를 가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하면서 환류되도록 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 NaHCO₃(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0:0 내지 93:7:1 CH₂Cl₂:MeOH:7N NH₃(MeOH 중의))를 통해 정제하여 실시예 21(400mg, 38%)을 수득하였다.

[반응식 31]

단계 1:

0℃에서 CH₂Cl₂(5mL) 중의 실시예 20(2.53g, 5.5mmol)의 용액에 BBr₃(0.78mL, 8.2mmol)을 가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 적색 용액에 1M NaOH를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 NaHCO₃(수성) 및 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 25:75 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 20a를 수득하였다.

단계 2:

DCE 중의 알콜(2.0g, 4.5mmol)의 용액에 1-클로로에틸클로로포르메이트(1.2mL, 11.2mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.30mL, 3.0mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 MeOH를 가하고, 용액을 1시간 동안 교반하면서 환류되도록 가열하였다. 그후, 용액을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 NaHCO₃(수성) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0:0 내지 93:7:1 CH₂Cl₂:MeOH:7N NH₃ (MeOH 중의))를 통해 정제하여 실시예 22(800mg, 50%)를 수득하였다.

[반응식 32]

단계 1:

0℃에서 무수 THF(300mL) 중의 NaH(오일 중의 60%)(7.2g, 181mmol)의 슬러리에 무수 MeOH(5.8g, 181mmol)를 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 슬러리를 THF(100mL) 중의 5-플루오로-2-벤조니트릴(25g, 150mmol)의 용액에 캐뉼라를 통해 서서히 가하였다. 녹색 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물을 서서히 가하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 60:40 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 니트로 화합물(23.2g, 87%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

단계 2:

압력 용기 속에서 4:1 EtOAc:MeOH(150mL) 중의 단계 1로부터의 니트로 화합물(6.5g, 36mmol)의 용액을, N₂를 용액을 통해 10분 동안 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이 용액에 10% Pd/C(300mg)를 가하였다. 용기를 밀봉하고, H₂로 25psi로 되도록 가압시켰다. 이어서, 용기를 실온에서 20분 동안 진탕시켰다. 일단 반응이 완료되면, 용기를 N₂로 퍼징시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 60:40 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 아닐린(6.4g, 100%)을 담황색 고체로서 수득하였다.

단계 3:

0℃에서 DCE(300mL) 중의 반응식 50, 단계 3으로부터의 알콜(27.3g, 71.3mmol)의 용액에 Et₃N(18.5g, 183mmol)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(9.60g, 84.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 단계 2로부터의 아닐린(13.0g, 87.2mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 환류되도록 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂로 희석시키고 NaHCO₃(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(2x)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 75:25 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 디아민 생성물(28.7g, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 4:

MeOH(400mL) 중의 단계 3으로부터의 THP 에테르(28.6g, 56.9mmol)의 용액에 메탄설폰산(6.52, 67.8mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO₃(수성) 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물(ca. 24.1g, 57.6mmol)을 DCE(400ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 Et₃N(14.5g, 144mmol) 및 트리페닐포스핀 디브로마이드(36.5g, 86.4mmol)를 가하였다. 용액을 교반하면서 1시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시킨 다음, 6시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 주위 온도에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ 및 NaHCO₃(수성) 사이에 분배한 다음, 수성 층을 CH₂Cl₂(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 90:10 내지 60:40 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 피페라진(19.2g, 84%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

단계 5:

0℃에서 CH₂Cl₂(50mL) 중의 단계 4로부터의 메틸 에테르(1.35g, 3.4mmol)의 용액에 BBr₃(0.48mL, 5.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 추가의 BBr₃(0.48mL, 5.0mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃(수성)에 서서히 부었다. 첨가를 완료한 후, 수성 층을 CH₂Cl₂(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 페놀(1.2g, 91%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

0℃에서 무수 DMF(35mL) 중의 페놀(1.20g, 3.10mmol)의 용액에 KH(오일 중의 30%, 0.62g, 4.64mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(제조원; Aldrich) (1.30g, 6.20mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그후, 물을 혼합물에 서서히 가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 연속해서 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 23a(1.33g, 83%)를 수득하였다.

단계 6:

CH₂Cl₂(15mL) 중의 벤질 아민(1.20g, 2.3mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(490mg, 3.4mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 환류되도록 가열하였다. 이때, 추가의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(200mg, 1.4mmol)를 가하고, 용액을 추가로 1시간 동안 교반하면서 환류되도록 가열하였다. 이어서, 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물에 MeOH(15mL)를 가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 NaHCO₃(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피[SiO₂: 구배 용출, 100:0:0 내지 95:5:1 CH₂Cl₂:MeOH:7N NH₃(MeOH 중의)]를 통해 정제하여 실시예 23(690mg) 및 실시예 23a(30mg)를 수득하였다.

[반응식 32.1]

단계 1:

EtOH 중의 반응식 32, 단계 4로부터의 피페라진(8.0g, 19.9mmol)의 용액에 3N NaOH(수성)(53mL, 159mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 4일간 교반하면서 환류되도록 가열하였다. 그후, 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수성 층을 pH 8.5로 조절하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출 100:0 내지 30:70 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 중간체 카복실산(3.6g)을 수득하였다.

무수 CH₂Cl₂ 중의 산(3.46g, 8.2mmol)의 슬러리에 옥살릴 클로라이드(1.15g, 9.1mmol)를 가한 다음 DMF(1방울)를 가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 산 클로라이드(ca 8.2mmol)를 수득하고, 이를 무수 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 이 용액에 디에틸아민(THF 중의 2M, 24.6mmol) 및 Et₃N(6.2mL, 12.3mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그후, 용액을 NaHCO₃(수성)로 세척하고, 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 23b(3.70g)를 수득하였다.

단계 2:

CH₂Cl₂ 중의 실시예 23b(3.65g, 8.2mmol)의 용액에 1-클로로에틸클로로포르메이트(1.75g, 12.2mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 NaHCO₃(수성) 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피[SiO₂: 구배 용출 100:0:0 내지 90:10:1 CH₂Cl₂:MeOH:진한 NH₄OH(수성)]를 통해 정제하여 실시예 23c(2.6g)를 수득하였다.

[반응식 33]

단계 1:

디아민은, 반응식 32, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

단계 2:

피페라진은, 당해 반응식의 단계 1로부터의 디아민을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 32, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

단계 3:

DCE 중의 단계 2로부터의 피페라진(7.64g, 18.3mmol)의 용액에 알릴 클로로포르메이트(3.3g, 27mmol) 및 iPr₂NEt(4.73g, 36.6mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 환류되도록 가열하였다. 추가의 알릴 클로로포르메이트(1.70g, 14mmol) 및 iPr₂NEt(2.47g, 18.4mmol)를 가하고, 용액을 추가로 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 70:30 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 알릴 카바메이트(6.85g, 91%)를 수득하였다.

0℃에서 CH₂Cl₂(15mL) 중의 상기로부터의 카바메이트의 일부(2.3g, 5.6mmol)의 용액에 BBr₃(3.5g, 14mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NaHCO₃(수성)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그후, 알릴 클로로포르메이트(1.0g, 8.4mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH₂Cl₂ 및 포화 NaHCO₃(수성) 사이에 분배하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 70:30 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 유리 페놀(0.45g) 및 알릴 카보네이트(1.7g)를 수득하였다.

MeOH 중의 알릴 카보네이트(1.7g, 3.5mmol)의 용액에 LiOH의 수용액(2M, 2.6mL, 5.2mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1M HCl(수성)을 서서히 가하여 용액을 pH 6.5로 조절하고, 생성된 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 70:30 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 페놀(ca 1.30g)을 수득하였다.

단계 4:

압력 튜브 속에서 DMF 중의 단계 3으로부터의 페놀(1.75g, 4.5mmol)의 용액에 K₂CO₃(1.3g, 9.1mmol) 및 (2S)-2-(테트라하이드로-2H- 피란-2-일옥시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(반응식 26, 단계 2에서 제조됨, 2.2g, 6.7mmol)를 가하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 환저 플라스크로 옮겨 농축시켰다. 잔류물을 물 및 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 55:45 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 에테르(1.42g, 58% 수율)를 수득하였다.

MeCN/H₂O 1:1 혼합물 중의 에테르(1.42g, 2.6mmol)의 용액에 디에틸아민(38g, 52mmol), Pd(OAc)₂(6.6mg, 0.026mmol) 및 트리나트륨 트리페닐포스핀 3,3',3"-트리설포네이트(제조원; Aldrich)(30mg, 0.052mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 농축시키고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피[SiO₂: 구배 용출, 100:0:0 내지 97:2.5:0.25 CH₂Cl₂:MeOH:진한 NH₄OH(수성)]를 통해 정제하여 아민(1.16g, 98% 수율)을 수득하였다.

MeOH 중의 아민(1.16g, 2.5mmol)의 용액에 p-톨루엔 설폰산(0.88g, 5.1mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 NaHCO₃(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피[SiO₂: 구배 용출, 100:0:0 내지 90:10:1 CH₂Cl₂:MeOH:진한 NH₄OH(수성)]를 통해 정제하여 피페라진을 수득하였다.

[반응식 34]

단계 1:

EtOH(40mL) 중의 출발 니트릴(10.3g, 31.0mmol, 1eq)의 용액에 3M NaOH(60mL)를 교반하면서 가하였다. 반응물을 4시간 동안 90℃ 유욕으로 가열한 다음 유욕을 제거하고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 16시간 동안 정치시킨 후, 회전 증발을 통해 용적을 약 1/2로 감소시켰다. 이어서, CH₂Cl₂(50mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(6.98g, 32.0mmol, 1.03eq)의 용액을 조 가수분해 생성물에 가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. EtOAc(150mL)를 반응물에 가하고, 반응물을 3N HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화시켰다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 염수로 3회 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 목적하는 Boc-보호된 아미노산(14g)을 암갈색 발포체로서 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

단계 2:

CH₂Cl₂(100mL) 중의 벤조산(3g, 6.65mmol, 1eq) 및 피리딘(2.2mL)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 시아누르산 플루오라이드(1.2mL)를 교반하면서 적가하였다. 1시간 후, 추가량의 피리딘(2.2mL) 및 시아누르산 플루오라이드(1.2mL)를 가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃의 냉각 용액에 부었다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 2개의 유기 추출물을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 산 플루오라이드를 오렌지색 발포체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

조악한 산 플루오라이드의 1/2을 CH₂Cl₂(20mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. iPr₂NEt(1.7mL, 9.97mmol, 3eq)를 용액에 가한 다음, 메틸아민 하이드로클로라이드(449mg, 6.65mmol, 2eq)를 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키면서 16시간 동안 교반한 다음, CH₂Cl₂ 및 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거한 다음 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 2개의 유기 추출물을 합한 후, 휘발물질을 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(10개 컬럼 용적에 걸쳐 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 25(1.02g)를 투명한 점성 오일로서 수득하였다.

단계 3:

트리플루오로아세트산(5mL)을 CH₂Cl₂(20mL) 중의 실시예 25(1.02g, 2.20mmol)의 교반 용액에 가하였다. 3일 후, 반응물을 CH₂Cl₂ 및 포화 수성 NaHCO₃의 혼합물에 서서히 부었다. 켄칭된 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 유기 층을 제거하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. 이어서, 3개의 유기 추출물을 합하고 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 0% 내지 40% MeOH)를 통해 정제하여 실시예 25a(750mg)를 황색 고체로서 수득하였다.

상기한 방법을 사용하되 단계 2에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 다양한 아민으로 치환시켜, 다음의 피페라진 핵 화합물을 제조하였다:

[표 4.2]

[반응식 35]

단계 1:

반응식 34, 단계 1에서 제조된 Boc-보호된 아미노산(900mg, 2.00mmol, 1eq) 및 N-메틸모르폴린(660㎕, 6.00mmol, 3eq)을 THF(10mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 15시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시키면서 이소부틸 클로로포르메이트(337㎕, 2.60mmol, 1.3eq)를 교반하면서 적가하였다. 진공 어뎁터가 있는 필터를 THF(5mL) 중의 에탄올아민(241㎕, 4.00mmol, 2eq)을 함유하는 0℃로 냉각된 플라스크에 부착하였다. 이어서, 혼합된 무수물 반응물을 교반하면서 에탄올아민 용액으로 되도록 여과시켰다. 2시간 후, 반응물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 염수로 세척하고 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 15% 내지 100% EtOAc 구배)하여 실시예 26을 투명 필름(660mg)으로서 수득하였다.

단계 2:

메탄올(15mL) 중의 실시예 26(630mg, 1.27mmol, 1eq)의 용액을 3N HCl(7mL)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 제2 양의 3N HCl(8mL)을 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃로 켄칭시키고, CH₂Cl₂로 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 수성 층에 잔류하는 고체를 여과 제거하고, MeOH에 용해시키며, 2개의 유기 추출물과 합하고 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 0% 내지 40% MeOH)하여 실시예 27을 투명 필름으로서 수득하였다.

[반응식 36]

0℃에서 THF(140mL) 중의 2-브로모-4'메틸아세토페논(29.9g, 140.3mmol, 1eq)의 용액에 (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(톨루엔 중의 1M, 28mL, 28.1mmol, 0.2eq)을 가하였다. 추가량의 톨루엔(50mL)을 사용하여, 잔류하는 옥스아자보롤리딘을 반응물 쪽으로 세척하였다. 보란 디메틸설파이드 착물(THF 중의 2M, 42mL, 84.2mmol, 0.6eq)을 교반하면서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 메탄올(28mL)을 적가하고, 켄칭된 반응물을 30분 동안 교반하고 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 생성된 브로모-알콜을 CH₂Cl₂(400mL)에 용해시키고, 3M NaOH(300mL)로 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후, 유기 층을 제거하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 담황색 오일을 수득하고, 이를 단로 증류(130℃, ~10mmHg)시켜 표제 화합물을 투명 오일(17g)로서 수득하였다.

[반응식 37]

단계 1

피페라진(4.0g, 12mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트(2.9g, 13mmol)를 CH₂Cl₂(75mL)에 용해시키고, 용액을 25℃(5시간)에서 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0-25% EtOAc, SiO₂)를 통해 정제하여 Boc 보호된 피페라진 5.1g(97%)을 수득하였다.

단계 2

Boc 보호된 피페라진(1g, 2.3mmol), 아세트아미드(580mg) 및 Pd(OAc)₂(52mg)를 THF/H₂O(3/1, 40mL)에 용해시켰다. 용액을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. TLC 분석(4/1 헥산/EtOAc) 후, 가수분해가 완료되지 않았다. Pd(OAc)₂(50mg) 및 아세트아미드(500mg)를 가하고 용액을 65℃(4.5시간)로 가열하였다. TLC 분석 후, 출발 물질이 소모되었다. 용액을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 0-30% EtOAc)를 통해 정제하여 피페라진 1g(100%)을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 3

Boc 보호된 피페라진(1.0g, 2.2mmol)을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. TFA를 25℃에서 가하고, 생성된 용액을 25℃(12시간)에서 교반하였다. 용액을 증발시켰다. 잔류물을 2N NaOH(수성) 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 혼합물을 여과하고 농축시켜 실시예 29의 피페라진 0.65g(84%)을 고체로서 수득하였다.

[반응식 38]

단계 1

알콜(16g, 41mmol) 및 Et₃N(10.4g, 104mmol)을 0℃에서 1,2-DCE(130mL)에 용해시켰다. 메탄설포닐 클로라이드를 0℃에서 가하고(4.9g, 43mmol) 생성된 용액을 25℃(2시간)에서 교반하였다. 4-아미노-3-플루오로 페놀(5.7g, 45mmol)을 가하고, 생성된 용액을 환류하에 가열하였다(85℃, 12시간). 용액을 냉각시키고, 포화 NaHCO_3(수성)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 아닐린 17.9g(87%)을 증점성 검으로서 수득하였다.

단계 2

THP 보호된 알콜(17.9g, 36mmol) 및 PTSA(8.5g)를 MeOH(120mL)에 용해시키고, 용액을 25℃(12시간)에서 교반하였다. 용액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 알콜 7.15g(48%)을 황색 검으로서 수득하였다.

단계 3

알콜(7.15g, 17.2mmol) 및 Et₃N(4.37g)을 0℃에서 DCM(100mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 디브로마이드(10.18g, 24mmol)를 0℃에서 용액에 가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO_3(수성)으로 켄칭시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 피페라진 5.5g(81%)을 무색 발포체로서 수득하였다.

단계 4

페놀(3g, 7.56mmol), BrCH₂CH₂OTHP(1.98g), K₂CO₃(2.61g) 및 NaI(0.23g)를 DMF(25mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 100℃(12시간)에서 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 30 1.8g(45%)을 발포체로서 수득하였다.

단계 5

실시예 30(1.8g, 3.4mmol) 및 프로톤 스폰지(147mg)를 25℃에서 DCM(20mL)에 용해시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.65mL)를 가하고, 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 환류하에(65℃) 1시간 동안 가열하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH₂Cl₂, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 31 0.54g(45%)을 발포체로서 수득하였다.

[반응식 40]

단계 1

(R)-알라닌올(17.5g, 233mmol), PhCHO(30g, 280mmol) 및 MgSO₄(40g)를 DCM에 용해시키고, 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(11g, 288mmol)을 0℃에서 소량씩 나누어 용액에 가하였다(가스 방출). 첨가한 후, 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 3M HCl(수성)로 주의해서 켄칭시켰다(가스 방출/발열). 수성 산성 층을 Et₂O(4 X 200mL)로 추출하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, NaOH 펠렛의 첨가를 통해 염기성화시켰다(pH = 11-12). 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 아미노-알콜 30.4g(79%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2

아미노-알콜(20g, 121mmol), PTSA(28g, 145mmol) 및 DHP(20.3g, 242mmol)를 DCM에 용해시키고, 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 K₂CO₃/물 용액(50g/200mL)으로 세척하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 30g(정량적)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3

THP 보호된 알콜(18g, 72mmol) 및 에폭사이드(1Og, 72mmol)를 밀봉된 튜브 속에서 100℃에서 18시간 동안 순수하게 강려하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 아미노-알콜 10.6g(38%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 4

아미노-알콜(10.6g, 27.4mmol) 및 Et₃N(3.9g, 39mmol)을 DCE(100mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(2.3mL, 30mmol)를 0℃에서 용액에 적가하였다. 15분 후, 더 많은 Et₃N(5.5g) 및 4-아미노-3-클로로 페놀(4.5g, 31.5mmol)을 가하고, 생성된 용액을 85℃에서 13시간 동안 가열하였다. 용액을 DCM으로 희석시키고 포화 NaHCO_3(수성)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 아닐린 13.3g(95%)을 증점성 오일로서 수득하였다.

단계 5

THP 보호된 알콜(13.3g, 26mmol)을 MeOH(60mL) 및 3N HCl(수성)(40mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 고체 Na₂CO₃를, 수성 층이 염기성으로 될 때까지(pH = 8, 가스 방출) 가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-35% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 알콜 9.1g(82%)을 증점성 오일로서 수득하였다.

단계 6

알콜(9.1g, 21.3mmol) 및 Et₃N(3g)을 0℃에서 DCM(100ml)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 디브로마이드(11.2g, 26.6mmol)를 0℃에서 가하였다. 용액을 25℃로 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물 및 Et₃N(5.9mL)을 CH₃CN(100mL)에 용해시키고, 용액을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-5% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 2,6-치환된 피페라진 2.1g(24%) 및 2,5-치환된 피페라진 2.9g(34%)을 발포체로서 수득하였다.

[반응식 41]

단계 1

2,5-이치환된 피페라진(2.9g, 7.07mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화칼륨(오일 중의 30중량% 분산액 1.4g)을 0℃에서 가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 브로마이드(2.2g, 10.6mmol)를 0℃에서 가하였다. 용액을 25℃로 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시켰다(가스 방출). 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 3.35g(88%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

THP 보호된 알콜(3.35g, 6.22mmol), 프로톤 스폰지(400mg) 및 1-클로로에틸-클로로포르메이트(1.56g, 10.9mmol)를 DCE(50mL)에 용해시키고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 25℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수성 4M HCl(3mL)을 가하고, 생성된 용액을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO₃(수성) 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 32 660mg(29%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

[반응식 42]

단계 1

반응식 41의 단계 1에 요약된 과정에 따라, 2,6-치환된 피페라진(단계 6, 반응식 40 - 2.04g, 4.98mmol)을 사용하여 THP 보호된 알콜 1.92g(72%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

반응식 41의 단계 2에 요약된 과정에 따라, THP 알콜(1.9g, 3.5mmol)을 사용하여 실시예 33 0.68g(53%)을 발포체로서 수득하였다.

[반응식 43]

2,6- 및 2,5-치환된 피페라진은 단계 3(반응식 43)에서 (R)-2-(4-클로로-페닐)-옥시란을 사용하여 반응식 40에 기재된 바와 같은 유사한 방식으로 제조하였다.

[반응식 44]

단계 1

페놀(3.3g, 7.8mmol), BrCH₂CH₂OTHP(2.5g), K₂CO₃(2.7g) 및 NaI(230mg)를 DMF(20mL)에 용해시키고, 30시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 2.76g(64%)을 발포체로서 수득하였다.

단계 2

THP 보호된 알콜(2.76g, 4.99mmol), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.25g) 및 프로톤 스폰지(300mg)를 DCE(40mL)에 용해시키고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 MeOH에 용해시켰다. 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 34 1.47g(77%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

[반응식 45]

단계 1

페놀(2.15g, 5.04 mnnol), BrCH₂CH₂OTHP(1.37g, 6.55mmol), K₂CO₃(1.74g, 12.6mmol) 및 NaI(151mg)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 더 많은 브로마이드(0.5mL)를 가하고, 용액을 추가로 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 2.05g(73%)을 발포체로서 수득하였다.

단계 2

THP 보호된 알콜(2.05g, 3.69mmol), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.84g, 5.9mmol) 및 프로톤 스폰지(160mg)를 DCE(20mL)에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 MeOH에 용해시켰다. 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 35 0.85g(61%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

[반응식 46]

단계 1

아미노-알콜(15g, 37.2mmol) 및 Et₃N(9.4g)을 DCE(100mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(5.2g)를 0℃에서 용액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4-아미노 페놀(4.7g)을 가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용액을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO_3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 아닐린 18g(98%)을 증점성 오일로서 수득하였다.

단계 2

THP 보호된 알콜(18g, 36.4mmol)을 MeOH(60mL) 및 3N HCl(수성)(40mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 고체 Na₂CO₃을 수성 층이 염기성으로 될 때까지(pH = 8, 가스 방출) 가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-25% EtOAc/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 알콜 5.15g(35%)을 증점성 오일로서 수득하였다.

단계 3

알콜(5.15g, 12.6mmol) 및 Et₃N(3.2g)을 0℃에서 DCM(100mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 디브로마이드(7.0g)를 0℃에서 가하였다. 용액을 25℃로 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물 및 Et₃N(1.9g)을 CH₃CN(100mL)에 용해시키고, 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 2,6-치환된 피페라진 1.56g(32%) 및 2,5-치환된 피페라진 2.46g(50%)을 발포체로서 수득하였다.

[반응식 47]

단계 1

2,5-이치환된 피페라진(2.46g, 6.3mmol)을 DMF(20mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화칼륨(오일 중의 30중량% 분산액 1.7g)을 0℃에서 가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 브로마이드(2.6g)를 0℃에서 가하였다. 용액을 25℃로 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시켰다(가스 방출). 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 2.68g(82%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

THP 보호된 알콜(2.68g, 5.15mmol), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.3g) 및 프로톤 스폰지(330mg)를 DCE(20mL)에 용해시키고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl 3ml를 가하였다. 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 36 1.25g(70%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

[반응식 48]

단계 1

2,6-이치환된 피페라진(1.6g, 4.08mmol)을 DMF(15mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화칼륨(오일 중의 30중량% 분산액 1.1g)을 0℃에서 가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 브로마이드(1.7g)를 0℃에서 가하였다. 용액을 25℃로 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시켰다(가스 방출). 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 1.26g(59%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

THP 보호된 알콜(1.26g, 2.4mmol), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.6g) 및 프로톤 스폰지(155mg)를 DCE(10mL)에 용해시키고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl 1.5ml를 가하였다. 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 37 0.42g(51%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

[반응식 49]

단계 1

(S)-알라닌올(17.5g, 233mmol), PhCHO(26g) 및 MgSO₄(70g)를 DCM에 용해시키고, 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(11g, 288mmol)을 0℃에서 용액에 소량씩 나누어 가하였다(가스 방출). 첨가한 후, 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 3M HCl(수성)로 주의해서 켄칭시켰다(가스 방출/발열). 수성 산성 층을 Et₂O(4 X 200mL)로 추출하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, NaOH 펠렛의 첨가를 통해 염기성으로 되게 하였다(pH = 11 -12). 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 아미노-알콜 23.2g(60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2

아미노-알콜(23.2g, 141mmol), PTSA(32g) 및 DHP(14.2g)를 DCM에 용해시키고, 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 K₂CO₃/물 용액(50g/200mL)으로 세척하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 23g(66%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3

THP 보호된 알콜(15g, 64.7mmol) 및 에폭사이드(10g, 64.7mmol)를 밀봉된 튜브 속에서 순수하게 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 아미노-알콜 15.1g(58%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 4

알콜(11.2g, 27.9mmol) 및 Et₃N(4.2g)을 DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(3.4g)를 0℃에서 용액에 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO_3(수성)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물 및 4-아미노-3-클로로-페놀(4g)을 DCE에 용해시키고, 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NaHCO_3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 아닐린 11.48g(78%)을 발포체로서 수득하였다.

단계 5

THP 보호된 알콜(11.48g, 21.6mmol)을 3M HCl_(수성)(35mL) 및 MeOH(70mL)에 용해시켰다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 고체 Na₂CO₃(6g)을 수성 pH = 8-9로 될 때까지 소량씩 나누어 가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(15-30% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 알콜 8.15g(85%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

단계 6

알콜(8.15g, 18.4mmol) 및 Et₃N(4.64g)을 0℃에서 DCE(150mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 디브로마이드(10.8g)를 0℃에서 소량씩 나누어 용액에 가하였다. 첨가한 후, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO_3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 피페라진 4.5g(57%)을 발포체로서 수득하였다.

단계 7

페놀(4.5g, 10.6mmol), BrCH₂CH₂OTHP(2.7g), K₂CO₃(3.6g) 및 NaI(320mg)를 DMF(15mL)에 용해시키고, 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 3.96g(67%)을 발포체로서 수득하였다.

단계 8

THP 보호된 알콜(3.0g, 5.4mmol) 및 프로톤 스폰지(240mg)를 25℃에서 DCE에 용해시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.41g)를 가하고, 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 MeOH에서 (85℃) 1시간 동안 강려하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 38 1.59g(77%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

[반응식 50]

단계 1

브로모-아세토페논(15g, 69mmol)을 0℃에서 THF(75mL)에 용해시켰다. (R)-CBS(톨루엔 중의 1.0M 용액 14mL)를 0℃에서 용액에 가하였다. 보란-디메틸 설파이드(THF 중의 2.0M 용액 21mL)를 0℃에서 용액에 적가하였다. 용액을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. MeOH(15mL, 가스 방출)을 주의해서 첨가하여 용액을 켄칭시켰다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 1N NaOH(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc(4/1, 1L)로 세정된 SiO₂의 플러그를 통해 여과하였다. 용액을 농축시켜 알콜 13.8g(91%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

브로모-알콜(13.8g, 63mmol)을 3 NaOH_(수성) 및 CH₂Cl₂(1/1, 360mL) 사이에 분배하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 이로써 에폭사이드 8.7g(정량적)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3

에폭사이드(10.5g, 65mmol) 및 아민(15.3g, 65mmol)을 밀봉된 튜브 속에서 순수하게 100℃에서 23시간 동안 가열하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-35% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 아미노-알콜 23.7g(98%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 4

알콜(23.7g, 63.5mmol) 및 Et₃N(22mL, 159mmol)을 DCE(200mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(5.2mL, 66.6mmol)를 0℃에서 용액에 적가하였다. 첨가한 후, 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 4-아미노-3-클로로-페놀(10g, 70mmol)을 가하고, 생성된 용액을 환류하에(90℃) 18시간 동안 교반하였다. 용액을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 포화 NaHCO_3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 아민 29.3g(92%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 5

아민(27.5g, 55.1mmol)을 3M HCl_(수성)(90mL) 및 MeOH(150mL)에 용해시키고, 용액을 25℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 고체 Na₂CO₃(16g)를 수성 층 pH = 8(가스 방출)로 되도록 혼합물에 소량씩 나누어 가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 아미노-알콜 6g(70%)을 증점성 검으로서 수득하였다.

단계 6

아미노-알콜(16.7g, 40mmol) 및 Et₃N(14mL, 100mmol)을 CH₂Cl₂(200mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 디브로마이드(22g, 52mmol)를 0℃에서 소량씩 나누어 용액에 가하였다(약간 발열). 첨가한 후, 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 CH₂Cl₂로 희석시키고 포화 NaHCO_3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-35% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 피페라진 14.9g(93%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

단계 7

페놀(3g, 7.6mmol), BrCH₂CH₂OTHP(1.4mL, 9.45mmol), K₂CO₃(2.6g, 18.9mmol) 및 NaI(230mg)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 3.18g(80%)을 증점성 검으로서 수득하였다.

단계 8

THP 보호된 알콜(3.2g, 6.1mmol) 및 프로톤 스폰지(260mg)를 25℃에서 CH₂C₂에 용해시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.1mL, 9.7mmol)를 가하고, 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% MeOH/CH₂Cl₂, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 39 1.32g(62%)을 백색 발포체로서 수득하였다.

[반응식 51]

단계 1

N-벤질 글리신, 에틸 에스테르(6.2g, 32mmol) 및 (R)-2-(4-클로로-페닐)-옥시란(5.0g, 32mmol)을 밀봉 튜브 속에서 순수하게 110℃에서 19시간 동안 가열하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-15% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 알콜 3.9g(35%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

알콜(3.4g, 9.8mmol) 및 Et₃N(3.4mL, 24.5mmol)을 DCE(100mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.8mL, 10mmol)를 0℃에서 용액에 적가하였다. 첨가한 후, 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 4-아미노-3-클로로-페놀(1.5g, 11mmol)을 가하고, 생성된 용액을 환류하에(90℃) 18시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO_3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 아민 3.9g(84%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3

아민(2.86g, 6mmol)을 1M HCl(수성)/디옥산(1/1, 60mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 고체 NaHCO₃를 가하여 수성 HCl이 완전히 켄칭되도록 하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-35% EtOAc/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 케토-피페라진 2.15g(83%)을 발포체로서 수득하였다.

단계 4

페놀(2.73g, 6.4mmol), K₂CO₃(2.64g) 및 BrCH₂CH₂OTHP(2.68g)를 아세톤(20mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-25% EtOAc/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 2.9g(82%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

단계 5

THP 보호된 알콜(2.9g, 5.2mmol), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.3g) 및 i-Pr₂NEt(1.35g)을 DCE(10mL)에 용해시키고, 90℃에서 7시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl 2ml를 가하였다. 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 40 1.0g(50%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

[반응식 52]

단계 1

알콜(3.9g, 11mmol) 및 Et₃N(3.9mL, 28mmol)을 DCE(80mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.92mL, 12mmol)를 0℃에서 용액에 적가하였다. 첨가한 후, 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 4-아미노-페놀(1.35g, 12mmol)을 가하고, 생성된 용액을 환류하에(85℃) 18시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO_3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 아민 4.15g(84%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

아민(4.0g, 9.1mmol)을 1M HCl_(수성)/디옥산(1/1, 80mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 고체 NaHCO₃를 가하여 수성 HCl이 완전히 켄칭되도록 하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-50% EtOAc/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 케토-피페라진 2.96g(82%)을 발포체로서 수득하였다.

단계 3

페놀(2.84g, 7.2mmol), K₂CO₃(3.0g, 21mmol) 및 BrCH₂CH₂OTHP(3.0g, 14mmol)를 아세톤(80mL)에 용해시키고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 요오드화나트륨(500mg) 및 더 많은 브로마이드(0.5mL)를 가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-35% EtOAc/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 THP 보호된 알콜 2.65g(71%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

단계 4

THP 보호된 알콜(2.65g, 5.1mmol), 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.9mL, 8mmol) 및 프로톤 스폰지(220mg)를 DCE(10mL)에 용해시키고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 추가의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.35mL) 및 iPr₂EtN(2.6mL)을 가하고, 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 MeOH에 용해시켰다. 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 4M HCl/디옥산의 용액(5mL)을 가하고, 용액을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 고체 NaHCO₃를 가하여 수성 HCl이 완전히 켄칭되도록 하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-15% MeOH/DCM, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 41 1.49g(84%)을 황색 발포체로서 수득하였다.

[반응식 52.1]

단계 1

EtOH(3mL) 중의 실시예 2c(0.75g, 2.1mmol)에 3N NaOH(5mL)를 가하였다. 반응물을 90℃로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공에서 제거하였다. 수용액에 CH₂Cl₂(4mL) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(0.57g, 2.6mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl를 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. DCM으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-3% MeOH/EtOAc)로 정제하여 실시예 41a를 주 생성물(0.47g)로서 수득하였다.

단계 2

0℃에서 DCM(3mL) 중의 실시예 41a(0.34g, 0.72mmol)에 옥살릴 클로라이드(0.125mL, 1.4mmol)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 추가 당량(0.062mL)의 옥살릴 클로라이드 및 1방울의 DMF를 가하였다. 1시간 동안 교반하고, 과량의 수산화암모늄을 가하였다. 30분 동안 교반하였다. EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(35분에 걸쳐 0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 실시예 41b(0.26g)를 수득하였다.

단계 3

DCM(2mL) 중의 실시예 41b(0.28g, 0.6mmol)에 2N HCl/에테르(5mL)를 가하였다. 18시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켜 실시예 41c(0.24g)를 수득하였다.

[반응식 52.2]

단계 1

아세톤(24mL) 중의 반응식 25의 단계 3에서 형성된 중간체(2.9g, 7.1mmol)에 2-브로모아세토니트릴(0.49mL, 7.1mmol) 및 탄산칼륨(1.2g, 8.8mmol)을 가하였다. 50℃로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 물을 가하였다. EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-40% EtOAc/hex)로 정제하여 실시예 41d(2.2g, 4.9mmol)를 수득하였다.

단계 2

THF(2mL) 중의 실시예 41d(0.98g, 2.2mmol)에 50% NaOH(5mL) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.01g, 0.04mmol)를 가하였다. 반응물을 45℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 6N HCl를 사용하여 중화시켰다. EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켜 실시예 41e(0.6Og)를 수득하였다.

단계 3

DCM(5mL) 중의 실시예 41e(0.6g, 1.3mmol)에 옥살릴 클로라이드(0.28mL, 3.2mmol) 및 1방울의 DMF를 가하였다. 2시간 동안 교반하여 실온으로 가온시켰다. NH₄OH(2mL)를 가하고, 15분 동안 교반하였다. 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐 0-5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 실시예 41f(0.49g)를 수득하였다.

단계 4

DCM(3mL) 중의 실시예 41f(0.48g, 1.0mmol)에 프로톤 스폰지(0.04g, 0.2mmol)를 가한 다음 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.19mL, 1.8mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(3mL)에 용해시키고, 환류되도록 가온시켰다. 반응물을 환류하에 1시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 실시예 41g(0.17g)를 수득하였다.

[반응식 52.3]

실시예 41h는 반응식 25의 단계 5의 조건을 사용하여 실시예 41d로부터 제조하였다.

[반응식 53]

단계 1

아세토니트릴(1mL) 중의 실시예 2(0.10g, 0.27mmol)에 탄산칼륨(0.09g, 0.68mmol) 및 반응식 8에서 형성된 메실레이트(0.12g, 0.33mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 물을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(15분에 걸쳐 0-50% EtOAc/Hex)로 정제하여 3급-부틸디메틸실릴 보호된 알콜(0.14g, 0.23mmol)을 수득하였다.

단계 2

THF(1mL) 중의 단계 1에서 제조된 3급-부틸디메틸실릴 보호된 알콜(0.14g, 0.23mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M, 0.25mL, 0.25mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(20분에 걸쳐 0-40% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 42(0.10g, 0.20mmol)를 수득하였다.

표 5의 화합물은 반응식 53에서 실시예 42와 유사한 방법으로 제조하였다.

[반응식 54]

아세토니트릴(2mL) 중의 실시예 2(0.21g, 0.57mmol)에 탄산칼륨(0.12g, 0.86mmol) 및 반응식 6의 단계 2에서 제조된 메실레이트(0.21g, 0.93mmol)를 가하였다. 반응물을 90℃로 가온시키고 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-70% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 58(0.24g, 0.49mmol)을 ¹H NMR로 측정하여 부분입체이성체의 8:1 혼합물로서 수득하였다.

표 6의 표적 화합물은 반응식 54에서 실시예 58과 유사한 방법으로 제조하였다.

[반응식 55]

DCE(1.1mL) 중의 실시예 2(0.1g, 0.3mmol)에 반응식 9로부터의 알데히드(0.05g, 0.3mmol) 및 Na(OAc)₃BH(0.09g, 0.4mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM을 가하고, 혼합물을 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-90% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 81(0.96g, 0.19mmol)을 수득하였다.

표 7의 표적 화합물은 반응식 55에서 실시예 81과 유사한 방법으로 제조하였다.

[반응식 56]

실시예 2(0.08g, 0.22mmol)에 4-시아노스티렌 산화물(0.035g, 0.24mmol)을 가하였다. 혼합물을 순수하게 100℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐 40-100% EtOAc/Hex)로 직접 정제하여 실시예 109(0.06g, 0.13mmol)를 수득하였다.

표 8의 표적 화합물은 반응식 56에서 실시예 109와 유사한 방법으로 제조하였다.

[반응식 57]

압력 튜브 속에서 피페라진 실시예 2(0.12g, 0.33mmol)에 플루오로에폭사이드(반응식 5에서 제조됨)를 가하였다. 압력 튜브를 캡핑시키고, 100℃로 가온시켰다. 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-100% EtOAc/Hex)로 직접 정제하여 실시예 132(0.99mg, 0.2mmol) 및 실시예 133(0.30g, 0.06mmol)을 수득하였다.

[반응식 58]

실시예 134 및 실시예 135은 피페라진 실시예 2 대신에 피페라진 실시예 31을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 57에서 실시예 132 및 실시예 133과 동일한 방법으로 제조하였다.

[반응식 59]

에탄올(1mL) 중의 실시예 2(0.03g, 0.08mmol)에 메실레이트(반응식 22에서 제조됨) 및 K₂CO₃(0.034g, 0.24mmol)을 가하였다. 75℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 추가의 메실레이트(0.01g, 0.04mmol)를 가하고, 75℃에서 24시간 동안 계속 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 플레이트(prep plate) 크로마토그래피(2000μ SiO_2, 50% EtOAc/Hex)로 정제하여 이미데이트 실시예 136(0.028g) 및 실시예 137(0.005g)을 수득하였다.

[반응식 60]

아세토니트릴(1mL) 중의 피페라진 실시예 2(0.10g, 0.27mmol)에 산(국제 공개공보 제WO03077847호에 기재된 제법)(0.25g, 0.41mmol), HOBt(0.07g, 0.54mmol), TEA(0.11mL) 및 EDCI(0.10g, 0.54mmol)를 가하였다. 반응물을 80℃로 가온시켰다. 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc를 가하고, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐 0-50% EtOAc/Hex)로 정제하여 아미드 실시예 138(0.11g, 0.18mmol)을 수득하였다.

[반응식 61]

실시예 139 및 실시예 140은 반응식 4에서 형성된 에폭사이드를 사용하는 것을 제외하고는 반응식 57에서 실시예 132 및 실시예 133과 동일한 방법으로 형성하였다.

[반응식 62]

실시예 141 및 실시예 142는 실시예 2 대신에 피페라진 실시예 6을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 61의 조건을 사용하여 제조하였다.

[반응식 63]

실시예 109는 반응식 37의 단계 2에 기재된 과정을 사용하여 실시예 143으로 전환시켰다.

[반응식 64]

THF(2mL) 중의 실시예 2(0.25g, 0.68mmol)에 N,N-디이소프로필아민(0.27mL)을 가한 다음 2-브로모-4'-시아노아세토페논(0.17g, 0.75mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10분에 걸쳐 0-40% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 144(0.31g, 0.61mmol)를 수득하였다.

[반응식 65]

단계 1

에탄올(20mL) 중의 4-포르밀벤조니트릴(2.0g, 15mmol)에 피리딘(3.1mL) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.1g, 30mmol)를 가하였다. 반응물을 환류되도록 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켜 옥심(1.0g, 6.6mmol)을 수득하였다.

단계 2

실온에서 DMF 중의 옥심(1.0g, 6.6mmol)에 N-클로로석신이미드(0.9g, 6.6mmol)를 가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켜 4-시아노-N-하이드록시벤즈이미도일클로라이드(1.0g, 5.8mmol)를 수득하였다.

단계 3

디클로로메탄(1.7mL) 중의 피페라진 실시예 2(0.20g, 0.56mmol)에 N,N-디이소프로필아민(0.2mL) 및 단계 2에서 제조된 4-시아노-N-하이드록시벤즈이미도일클로라이드(0.15g, 0.82mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 가하고, 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-75% EtOAc/hex)로 정제하여 실시예 145(0.085g, 0.16mmol)를 수득하였다.

[반응식 66]

에탄올(0.6mL) 중의 실시예 144(0.27g, 0.53mmol)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.07g, 1.1mmol) 및 피리딘(0.1mL)을 가하였다. 반응물을 환류되도록 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-100% EtOAc/hex)로 정제하여 실시예 146을 주 생성물(0.045g, 0.09mmol)로서 수득하고, 실시예 147(0.010g) 및 실시예 148(0.011g)을 부산물로서 수득하였다.

[반응식 67]

디클로로에탄(1mL) 중의 실시예 2(0.10g, 0.27mmol)에 4-메틸발레르산(0.047g, 0.41mmol), HOBt(0.02mg, 0.14mmol) 및 EDCI(0.10g, 0.54mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐 0-40% EtOAc/hex)로 정제하여 실시예 149(0.033g, 0.07mmol)를 수득하였다.

[반응식 67.1]

실시예 150은, 4-메틸발레르산 대신에 사이클로프로필아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 76에서 실시예 149와 동일한 방법으로 제조하였다.

[반응식 68]

단계 1

0℃에서 아세토니트릴(2mL) 중의 실시예 2(0.20g, 0.54mmol)에 탄산칼륨(0.15g, 1.1mmol), 요오드화나트륨(0.02g, 0.14mmol) 및 클로로아세톤(0.05mL)을 가하였다. 2시간 동안 교반하고 물을 가하였다. EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐 0-5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 실시예 151(0.23g, 0.54mmol)을 수득하였다.

단계 2

실온에서 THF(1mL) 중의 실시예 2(0.20g, 0.47mmol)에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5M 용액, 1.9mL, 0.9mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수성 포화 로쉘의 염(Rochelle's salt) 용액을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30분에 걸쳐 0-100% EtOAc/hex)로 정제하여 실시예 152(0.09g, 0.19mmol)를 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.

[반응식 69]

디클로로메탄(2mL) 중의 실시예 2(0.10g, 0.27mmol)에 트리에틸아민(0.095mL, 0.68mmol) 및 사이클로프로판카복실산(2당량)을 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 가하고, 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgSO₄), 유기 층을 여과하고 진공에서 농축시켜 실시예 153(0.13g)을 수득하였다.

[반응식 69.1]

실시예 154는, 사이클로프로필카보닐 클로라이드를 2당량 대신 1당량만 사용하는 것을 제외하고는 반응식 69에서 실시예 153을 제조하는 것과 동일한 조건을 사용하여 제조하였다.

[반응식 69.2]

DCM(1ml) 중의 실시예 2(0.10g, 0.27mmol)에 TEA(0.056, 0.4mmol) 및 사이클로프로필설포닐 클로라이드(0.027mL, 0.27mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐 0-50% EtOAc/Hex)로 정제하여 실시예 155(0.10g)를 수득하였다.

[반응식 70]

압력 튜브 속에서 EtOH(1mL) 중의 실시예 2(110mg, 0.30mmol)의 용액에 표 2 - 도입 6으로부터의 메실레이트(88mg, 0.36mmol) 및 Na₂CO₃(80mg, 0.75mmol)를 가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 75℃로 가열하였다. 그후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 0:100 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 156(110mg, 71%)을 백색 발포체로서 수득하였다.

표 9: 하기 실시예는 상기 실시예 156에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

[반응식 71]

압력 튜브 속에서 EtOH(1mL) 중의 실시예 2(110mg, 0.30mmol)의 용액에 반응식 10으로부터의 메실레이트(124mg, 0.36mmol) 및 Na₂CO₃(80mg, 0.75mmol)를 가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 75℃로 가열하였다. 그후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 0:100 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 201(126mg, 68%)을 백색 발포체로서 수득하였다.

표 10: 하기 실시예는 상기 실시예 201에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

[반응식 72]

메탄올(1mL) 중의 실시예 201(116mg, 0.19mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(45mg, 0.23mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 추가의 p-톨루엔설폰산 일수화물(36mg, 0.19mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고 잔류물을 1M NaOH(수성) 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 0:100 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 204(97mg, 97%)를 백색 발포체로서 수득하였다.

표 11: 하기 실시예는 상기 실시예 204에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

[반응식 73]

압력 튜브 속에서 EtOH(1mL) 중의 실시예 9(100mg, 0.25mmol)의 용액에 반응식 10으로부터의 메실레이트(105mg, 0.30mmol) 및 Na₂CO₃(67mg, 0.63mmol)를 가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 그후, 혼합물을 농축시키고 잔류물 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(1mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(107mg, 0.56mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 1M NaOH(수성) 및 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 0:100 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 207(140mg, 70%)을 담색 발포체로서 수득하였다.

표 12: 하기 실시예는 상기 실시예 207에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

[반응식 74]

압력 튜브 속에서 EtOH(5mL) 중의 실시예 22(75mg, 0.20mmol)의 용액에 반응식 12로부터의 메실레이트(87mg, 0.25mmol) 및 Na₂CO₃(100mg)를 가하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 밤새 교반하면서 80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피[SiO₂: 구배 용출, 100:0:0 내지 93:7:1 CH₂Cl₂:MeOH:7N NH₃(MeOH 중의)]를 통해 정제하여 중간체를 수득하였다. 중간체를 CH₂Cl₂에 용해시키고, TFA 1ml를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 NaHCO₃(수성) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 TLC(SiO₂: 95:5:0.5 CH₂Cl₂:MeOH:진한 NH₄OH)로 정제하여 실시예 236(30mg)을 수득하였다.

표 13: 하기 실시예는 상기 실시예 236에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

[반응식 75]

압력 튜브 속에서 아세토니트릴(0.5mL) 중의 실시예 2(110mg, 0.30mmol) 및 반응식 19로부터의 메실레이트(179mg, 0.45mmol)의 용액에 K₂CO₃(104mg, 0.75mmol)를 가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 2.5일 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 60:40 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실릴 에테르 중간체(67mg)를 담황색 오일로서 수득하였다.

THF(0.5mL) 중의 실릴 에테르(67mg, 0.1mmol)의 용액에 TBAF의 용액(THF 중의 1M, 0.11mL)을 가하였다. 생성된 적색 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 0:100 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 238(42mg, 27% 수율)(부분입체이성체 ca. 6:1의 혼합물로서)을 담황색 오일로서 수득하였다.

표 14: 하기 실시예는 상기 실시예 238에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

[반응식 76]

0℃에서 CH₂Cl₂(2mL) 중의 반응식 17로부터의 알콜(41mg, 0.29mmol)의 용액에 Et₃N(29mg, 0.29mmol)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(33mg, 0.29mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 실시예 31(85mg, 0.24mmol)을 가한 다음 Et₃N(29mg, 0.29mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산)를 통해 정제하여 실시예 243(9mg, 8% 수율)을 수득하였다.

[반응식 77]

밀봉된 압력 튜브 속에서 MeCN(2mL) 중의 실시예 31(148mg, 0.42mmol), 반응식 13으로부터의 메실레이트(120mg, 0.55mmol) 및 K₂CO₃(58mg, 0.42mmol)의 용액을 16시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 환저 플라스크로 옮겨 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 30:70 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 244(22mg, 11 % 수율)를 수득하였다.

표 15: 하기 실시예는 상기 실시예 244에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

[반응식 78]

압력 튜브 속에서 EtOH(5mL) 중의 반응식 15로부터의 메실레이트(397mg, 1.20mmol)의 용액에 실시예 2(400mg, 1.09mmol) 및 Na₂CO₃(127mg, 1.20mmol)을 가하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 90℃로 가열하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 환저 플라스크로 옮겨 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 248(630mg, 96% 수율)을 담황색 발포체로서 수득하였다.

[반응식 79]

디옥산(10mL) 중의 실시예 248(610mg, 1.00mmol)의 용액에 HCl(수성)의 용액(4N, 2.80mL, 11.2mmol)을 가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하면서 70℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 진공에서 농축시킨 다음 톨루엔(2x)로부터 농축시켜 실시예 249(560mg, 95% 수율)를 HCl 염으로서 수득하였다.

[반응식 80]

MeCN(1mL) 중의 실시예 249(105mg, 0.180mmol)의 현탁액에 EDCI(86.3mg, 0.45mmol), HOBt(69.0mg, 0.45mmol), iPr₂NEt(69.8mg, 0.54mmol) 및 피롤리딘(38.4mg, 0.54mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 1M NaOH(수성) 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 TLC(SiO₂: 95:5 CH₂Cl₂:MeOH)를 통해 정제하여 실시예 250(36mg, 33% 수율)을 투명 오일로서 수득하였다.

표 16: 하기 실시예는 상기 실시예 250에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

[반응식 81]

압력 튜브 속에서 EtOH(5mL) 중의 실시예 2(400mg, 1.10mmol) 및 반응식 16으로부터의 메실레이트(500mg, 1.60mmol)의 용액에 Na₂CO₃(300mg)을 가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 TLC[SiO₂: 95:5:0.5 CH₂Cl₂:MeOH:진한 NH₄OH(수성)]를 통해 정제하여 실시예 255를 수득하였다.

[반응식 82]

MeOH 중의 실시예 255(632mg, 1.10mmol)의 용액에 LiOH(수성)(2M, 1.4mL)의 용액을 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 정제하지 않고 사용하였다.

카복실레이트의 일부(125mg, 0.23mmol)에 EDCI(66mg, 0.35mmol), HOBt(47mg, 0.35mmol), iPr₂NEt(2mL) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(31mg, 0.45mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 TLC[SiO₂: 95:5:0.5 CH₂Cl₂:MeOH:진한 NH₄OH(수성)]를 통해 정제하여 실시예 256(35mg, 27% 수율)을 수득하였다.

표 17: 하기 실시예는 상기 실시예 256에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

[반응식 83]

압력 튜브 속에서 EtOH(5mL) 중의 반응식 15로부터의 메실레이트(500mg, 1.50mmol) 및 피페라진(국제 공개공보 제WO2006060461호)(385mg, 1.16mmol)의 용액에 Na₂CO₃(160mg, 1.50mmol)을 가하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 환저 플라스크로 옮겨 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO₂: 구배 용출, 100:0 내지 50:50 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 에스테르(580mg)를 수득하였다. 에스테르를 HCl(수성)(4N, 3mL) 및 HCl(디옥산)(4N, 20mL)의 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 용액을 농축시키고, 정제하지 않고 사용하였다. MeCN(1mL) 중의 이산의 일부(HCl 염)(ca 100mg)에 EDCI(77mg, 0.40mmol), HOBt(54mg, 0.40mmol), iPr₂NEt(77mg, 0.60mmol) 및 프로필아민(35mg, 0.59mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그후, 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 1M NaOH(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 TLC[SiO₂: 75:25 EtOAc:헥산]를 통해 정제하여 실시예 258(19mg)을 수득하였다.

[반응식 84]

단계 1:

반응식 20으로부터 제조된 조 메실레이트(1g, 3.87mmol, 1.4eq), 피페라진 실시예 2(1.02g, 2.78mmol, 1eq) 및 탄산칼륨(768mg, 5.56mmol, 2eq)을 MeCN(25mL) 속에서 합하여 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 시간 경과에 따라, 반응물은 점성 현탁액으로 되었다. MeCN(30mL)을 가하고, 반응 물을 환류하에 추가로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 30% 내지 80% EtOAc)하여 실시예 259(1.1g, ~5:1 dr(¹H-NMR))를 점성 오일로서 수득하였다.

단계 2:

MeOH(4mL) 중의 실시예 259(1g, 1.89mmol, 1eq)의 용액을 교반하면서 1M NaOH(3.8mL, 3.78mmol, 2eq)로 처리하였다. 침전물이 신속하게 형성되었다. MeOH(8mL) 및 THF(1mL)를 가하고, 용액을 2시간 동안 교반하며, 이 시간 동안 고체가 용해되었다. 추가량의 1M NaOH(3mL)를 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 2M HCl(2.5mL)로 중화시키고, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 조 카복실레이트의 일부(ca. 0.2mmol), EDCI(43mg, 0.22mmol, 1.1eq), HOBt(30mg, 0.22mmol, 1.1eq), 탄산나트륨(153mg, 1.44mmol, 7.2eq) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(54mg, 0.8mmol, 4eq)를 NMP(3mL)에 용해시키고, 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)하여 ~30% NMP 오염이 있는 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 2회 세척하며, 실리카겔 패드를 통해 여과하고 증발시켜 실시예 260을 투명 유리(10:1 dr, 17mg)로서 수득하였다.

[반응식 85]

단계 1

아세토니트릴(2mL) 중의 반응식 21로부터의 메실레이트(51mg, 0.14mmol, 1eq), 실시예 2(50mg, 0.14mmol, 1eq) 및 K₂CO₃(56mg, 0.41mmol, 3eq)의 현탁액을 교반하면서 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 휘발물질을 진공에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 20% 내지 80% EtOAc)하여 커플링된 생성물을 투명 필름(49mg)으로서 수득하였다.

단계 2:

단계 1로부터의 커플링된 생성물(49mg, 0.093mmol)을 MeCN(5mL)에 용해시키고, MeCN(1mL) 중의 5% 수성 HF로 처리하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂ 및 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기 추출물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 0% 내지 10% MeOH)를 통해 정제하여 실시예 261을 투명한 무색 필름(1:1 dr, 34mg)으로서 수득하였다.

[반응식 86]

(R)-2-하이드록시-2-페닐프로판산(75mg, 0.45mmol, 1eq), 실시예 2(150mg, 0.45mmol, 1eq), EDCI(86mg, 0.45mmol, 1eq), HOBt(61mg, 0.45mmol, 1eq) 및 i-Pr₂NEt(0.24mL, 1.35mmol, 3eq)를 MeCN(2mL) 속에서 합하고, 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 동안, 용매를 증발시켜 담오렌지색 검을 수득하고, 이를 냉각시키고 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)하여 실시예 262를 대개 순수하게 수득하였다. 키랄팩 AD semi prep 컬럼(2 cm x 25 cm, 10㎛ 입자 크기, 80:20 헥산:/i-PrOH, 12mL/min, 30mg/2 mL 주입량)을 사용하여 2차 정제를 수행하여 실시예 262를 투명 필름(83mg)으로서 수득하였다.

[반응식 87]

4-시아노-페닐아세트산(75mg, 0.47mmol, 1.03eq), 실시예 2(150mg, 0.45mmol, 1eq), EDCI(86mg, 0.45mmol, 1eq) 및 HOBt(61mg, 0.45mmol, 1eq)를 MeCN(2mL) 속에서 배합하고, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc 중의 10% MeOH 및 희석된 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 버리고, 유기 층을 포화 NaHCO₃로 세척하고, 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 60% 내지 100% EtOAc)하여 실시예 263을 발포체(110mg)로서 수득하였다.

위에 기재된 방법 및 필요한 카복실산을 사용하여, 다음의 실시예를 또한 제조하였다:

[반응식 88]

실시예 137(200mg, 0.38mmol, 1eq), Pd(OAc)₂(9mg, 0.038mmol, 0.1eq) 및 아세트아미드(95mg, 1.61mmol, 4.2eq)를 3:1 THF:물(7mL)에 용해시키고, 16시간 동안 65℃에서 교반하였다. 추가량의 Pd(OAc)₂(30mg)를 가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 제3 분획의 Pd(OAc)₂(60mg)를 제2 분획의 아세트아미드(230mg)와 함께 가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 더 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH 및 포화 NaHCO₃ 사이에 분배하고, 유기 층을 제거하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH로 2회 더 추출하고, 3개의 추출물 모두를 합하고 증발시켰다. 이어서, 수성 층을 셀라이트^®를 통해 여과하고, 필터 패드를 물로 세척하였다. 이어서, 셀라이트^® 패드를 MeOH에 현탁시키고, 초음파처리하며, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 합한 MeOH 여액을 증발시키고, CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH 추출물과 합하고, PTLC 플레이트(20cm x 20cm, 1mm 두께, CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH로 현상시킴)에 부하시켰다. 생성물을 분리하고, EtOAc 속에서 교반하고, 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 증발시켜 실시예 265를 발포체(41mg)로서 수득하였다.

상기한 방법 및 적합한 출발 물질을 사용하여, 다음의 실시예를 또한 제조하였다:

[반응식 89]

피페라진 실시예 2(60mg, 0.16mmol), 반응식 22로부터의 메실레이트(51mg, 0.2mmol) 및 Na₂CO₃(52mg, 0.49mmol)을 EtOH에 용해시키고, 밀봉 튜브 속에서 가열하였다(75℃, 12시간). 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 용액을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 137 61mg(71%)을 백색 발포체로서 수득하였다.

다음의 실시예는 적합한 피페라진 핵 및 반응식 22로부터의 메실레이트를 사용하여 유사한 방법으로 제조하였다.

[반응식 90]

피페라진(실시예 31; 50mg, 0.14mmol), 반응식 23으로부터의 메실레이트(50mg), K₂CO₃(60mg) 및 NaI(10mg)를 CH₃CN에 용해시키고, 밀봉 튜브 속에서 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 더 많은 메실레이트(50mg)를 가하고, 용액을 추가로 18시간 동안 85℃에서 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 박층 분취용 크로마토그래피(EtOAc, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 291 31mg(45%)을 무색 오일로서 수득하였다.

다음의 실시예는 적합한 피페라진 핵 및 반응식 90으로서의 메실레이트를 사용하여 유사한 방법으로 제조하였다.

[반응식 91]

DCE(1mL) 중의 실시예 2(0.1 Og, 0.27mmol)에 TEA(0.06mL, 0.44mmol) 및 (R)-α-메틸벤질이소시아네이트(0.03mL, 0.22mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(25분에 걸쳐 0-60% EtOAc/hex)로 정제하여 실시예 302(0.097g)를 수득하였다.

실시예 303은 (R)-α-메틸벤질이소시아네이트 대신에 (S)-α-메틸벤질이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 반응식 91에서 실시예 302와 동일한 방법으로 제조하였다.

[반응식 92]

단계 1:

실시예 2(522mg, 1.42mmol, 1eq), 반응식 22a, 단계 3에서 제조된 디요오다이드(580mg, 1.56mmol, 1.1eq) 및 K₂CO₃(589mg, 4.26mmol, 3eq)을 프로피오니트릴(5mL)에 용해시키고, 밀봉 튜브 속에서 가열하였다(120℃, 72시간에 이어 150℃, 24시간). 용액을 EtOAc 및 포화 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 커플링된 생성물을 투명 필름(233mg)으로서 수득하였다.

단계 2:

단계 1로부터의 커플링된 생성물(233mg, 0.38mmol, 1eq), CuI(7mg, 0.038mmol, 0.1eq) 및 NaCN(24mg, 0.49mmol, 1.3eq)을 MeCN(5mL) 속에서 배합하고, 질소로 퍼징시키고, 질소하에 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, Pd(PPh₃)₄(44mg, 0.38mmol, 0.1eq)를 가하였다. 질소하에 추가로 1시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc 및 1N NaOH 사이에 분배하였다. 수성 층을 시아나이드 폐기물로서 버리고, EtOAc 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(구배 용출, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 아릴 시아나이드(110mg)를 수득하였다.

단계 3:

THF:물 혼합물(3:1, 5mL) 중의 아릴 시아나이드(110mg, 0.22mmol, 1eq), 팔라듐 아세테이트(10mg, 0.043mmol, 0.2eq) 및 아세트아미드(60mg)의 용액을 16시간 동안 65℃ 오일욕 속에서 가열하였다. 제2 분획의 팔라듐 아세테이트(34mg)를 가하고, 반응물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 제3 분획의 팔라듐 아세테이트(10mg)를 가하고, 반응물을 85℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 생성된 유액을 0.2micron 시린지 필터 디스크를 통해 여과하였다. 수성 층을 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(구배 용출, EtOAc 중의 0% 내지 3% MeOH)하여 실시예 304(40mg)를 수득하였다.

[반응식 93]

실시예 20Of(100mg, 0.18mmol)를 메탄올(8mL) 중의 2M 메틸아민에 용해시키고, 밀봉 반응 용기로 옮겨 밀봉하고 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 구배 용출 EtOAc 중의 0% 내지 20% MeOH)하여 실시예 305를 수득하였다.

[반응식 94]

실시예 130을 반응식 88에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 실시예 306으로 전환시켰다.

[반응식 95]

MeCN/H₂O 1:1 혼합물 중의 반응식 33, 단계 3으로부터의 페놀(500mg, 0.57mmol)의 용액에 디에틸아민(800mg, 11.4mmol), Pd(OAc)₂(1.4mg, 0.0057mmol) 및 삼나트륨 트리페닐포스핀 3,3',3"-트리설포네이트(제조원; Aldrich)(6.5mg, 0.011mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피[SiO₂: 구배 용출, 100:0:0 내지 95:5:0.5 CH₂Cl₂:MeOH:진한 NH₄OH(수성)]를 통해 정제하여 아미노 페놀(60mg)을 수득하였다.

압력 튜브 속에서, EtOH(5mL) 중의 아미노 페놀의 일부(ca 30mg)의 용액에 반응식 22로부터의 메실레이트(30mg) 및 Na₂CO₃ (100mg)를 가하였다. 압력 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 교반하면서 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO₂: 60:40 헥산:EtOAc)를 통해 정제하여 실시예 307(35mg)을 수득하였다.

[반응식 96]

이미다졸-산(2g, 12.3mmol)을 디옥산 중의 4M HCl(10mL) 및 EtOH(120mL)에 용해시키고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO₃(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 용액을 여과하여 이미다졸-에스테르 1.2g(63%)을 백색 고체로서 수득하였다.

[반응식 97]

반응식 96에 기재된 바와 동일한 방법으로, 이미다졸(3.78g, 33.8mmol)을 사용하여 에스테르 2.47g(52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

[반응식 98]

단계 1

피페라진 실시예 2(500mg, 1.36mmol), BrCH₂CH₂Cl(0.7mL) 및 K₂CO₃(320mg, 2.3mmol)을 CH₃CN(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 구배 섬광 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 0-15% EtOAc, SiO₂)를 통해 정제하여 클로로-에틸 피페라진 357mg(61%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

클로로-에틸 피페라진(179mg, 0.42mmol), Cs₂CO₃(272mg, 0.83mmol) 및 반응식 96으로부터의 이미다졸(128mg, 0.83mmol)을 CH₃CN(3mL)에 용해시키고, 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 박층 분취용 크로마토그래피(10/1 CH₂Cl₂/MeOH, SiO₂)를 통해 정제하여 이미다졸 102mg(44%)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3

이미다졸(100mg, 0.18mmol)을 MeOH 중의 7N NH₃에 용해시켰다. 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 MeOH 중의 신선한 7N NH₃을 가하였다. 용액을 다시 18시간 동안 가열하였다. 이러한 사이클을 2회 더 반복하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 박층 분취용 크로마토그래피(10/1 CH₂Cl₂/MeOH, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 308 16mg(17%)을 무색 오일로서 수득하고 실시예 309 18mg(19%)을 무색 고체로서 수득하였다.

[반응식 99]

실시예 310은 반응식 97, 단계 2로부터의 적합한 이미다졸을 사용하여 반응식 98에 열거된 과정에 따라 제조하였다(반응식 99).

[반응식 100]

단계 1

피페라진(200mg, 0.6mmol), 메실레이트(169mg, 0.66mmol) 및 Na₂CO₃(191mg, 1.8mmol)을 EtOH(3.5mL)에 용해시키고, 밀봉 튜브 속에서 105℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 박층 분취용 크로마토그래피(3/1 헥산/EtOAc, SiO₂)를 통해 정제하여 피페라진-알콜 181mg(61%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2

피페라진-알콜(181mg, 0.37mmol), 아세트아미드(200mg) 및 Pd(OAc)₂(20mg)를 THF/H₂O(3/1, 15mL)에 용해시키고, 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO_3(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 박층 분취용 크로마토그래피(EtOAc, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 311 44mg(23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

[반응식 101]

실시예 200(200mg, 0.39mmol), 아세트아미드(200mg) 및 Pd(OAc)₂(20mg)를 디옥산/H₂O(3/1, 15mL)에 용해시키고, 75℃에서 17시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 박층 분취용 크로마토그래피(MeOH/CH₂Cl₂ 중의 20% 7N NH₃, SiO₂)를 통해 정제하여 실시예 312 35mg(16%)을 무색 오일로서 수득하였다.

다음의 실시예는 반응식 101에 열거된 바와 같은 적합한 출발 물질을 사용하여 유사한 방법으로 제조하였다.

칸나비노이드 CB₁ 및CB 친화도의 평가 방법

칸나비노이드 CB₁ 및CB₂ 친화도에 대한 경쟁 결합 검정을, 각각의 수용체 아형(8㎍ pro)을 발현하는 세포로부터 제조된 시판 막과 0.5nM ³H-CP55,940, 비-선택적 칸나비노이드 효능제와, 0.0001 내지 3μM의 범위의 약물 농도와 함께 완충액 A(5mMmgCl₂, 2.5mM EDTA 및 013% BSA) 속에서 항온처리하여 수행하였다. 비-특이 결합은 10μM CP55,940의 존재하에 정의하였다. 포화 연구를 위해, 0.1 내지 5nM 범위의 ³H-CP55,940의 농축물을 10μM의 CP55.940의 존재 및 부재하에서 막과 함께 항온처리하였다. 브란델 세포 수거기(BRANDEL cell harvester)를 사용하여 0.3% 폴리에틸렌아민 처리된 GF/C 필터플레이트로 신속히 여과시켜 1시간 30분 동안 항온처리한 후 검정을 종결하였다. 당해 플레이트를 건조시키고 마이크로신트 신틸레이션 콕테일(MICROSClNT scintillation cocktail)을 가한 후, 결합된 방사능을 톱카운트 신틸레이션 계수기(TOPCOUNT scintillation counter)를 사용하여 정량하였다.

CB₁ 및 CB₂ 수용체에서 ³H-CP55,940의 해리 상수(K_d)를 각각의 농도의 방사리간드에서 특이 결합을 플롯팅하고 비-선형 회귀법으로 분석하여 측정하였다. 경쟁 연구를 위해, ³H-CP55,940 결합을 50% 억제하는 각각의 약물의 농도(IC₅₀)를 방사리간드 변환 그래프의 비-선형 회귀 분석으로 측정하였다. 친화도 상수(K_i)를 IC₅₀/1+[리간드 농도/K_d]로 정의된 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)(1973)에 의해 유도된 방정식을 사용하여 계산하였다.

GTPγS 결합 프로토콜

세포내에서 제2 전령인자(messenger)를 활성화시키는 화합물의 작용 효능을 GTPγS 결합 검정을 이용하여 측정하였다. 효능제에 의한 결합 및 활성화 후, 구아닌 뉴클레오타이드를 세포의 혈장 막내에서 포스포릴화시켰다. 구아닌 트리포스페이트(GTP)는 탈포스포릴화될 수 없으므로 효능제 결합후 축적되기 때문에, GTP의 방사선표지된 유도체를 사용하였다. 당해 시스템내로 길항제의 동시 존재는 효능제 농도 곡선을 우측으로 이동시키며, 길항제의 농도의 증가는 효능제의 용량-반응 곡선을 우측으로 더 크게 이동시킨다.

시판되는 막을 10mM GDP와 함께 항온처리하여 효능제의 존재하에 포스포릴화를 위한 기질이 충분하도록 하였다. 이어서, 막을 증가하는 농도의 시험 화합물과 함께 30분 동안 예비-항온처리하여, 이들이 포스포릴화만을 자극할 수 있는지를 측정하였다. 이어서, 증가하는 농도의 비-선택적 칸나비노이드 효능제 WIN55.122를 각각의 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 가하였다. 이어서, 검정물을 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 검정을 완료시키기 위해, ³⁵S-GTPγS를 가하고 검정물을 추가로 30분 동안 항온처리하였다. 브랜델 세포 수거기를 사용하여 10mM 인산나트륨-처리된 GF/C 필터플레이트로 신속히 여과하여 검정을 종결시켰다. 플레이트를 건조시키고 마이크로신트 신틸레이션 콕테일을 가한 후, 결합된 방사능을 톱카운트 신틸레이션 계수기를 사용하여 정량하였다.

시험 화합물의 부재 및 존재하에 효능제 WIN55,122의 농도의 함수로서 ³⁵S-GTPγS 결합의 자극도를 플롯팅하고 EC₅₀을 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)를 사용하여 비선형 회귀 분석으로 측정하였다. 시험 화합물의 존재하에 WIN55,122의 용량 반응 곡선에서의 우측으로의 이동의 칠드 분석(Schild analysis)은 용량 비[1-(효능제 + 시험 화합물의 EC₅₀/효능제 단독의 EC₅₀)]의 네가티브 로그(log)에 대한 시험 화합물의 농도를 플롯팅함으로써 측정하였다. 선형 회귀 분석으로 선형 방정식의 X-절편으로 정의된 Kb를 수득한다.

실시예

표 23에 도시된 하기 화학식 1의 화합물은 앞서 보고한 하나 이상의 방법에 따라 제조하였다. 표에서 실시예 번호는 앞서 기재한 실시예의 번호에 상응한다. OBSVD LCMS MS(MH+)는 나타낸 화합물에 대한 관찰된 질량 분광분석 판독치이다.

Claims

화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체:
화학식 1

위의 화학식 1에서,
Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서, Ar¹은 Y¹ 또는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고,
Ar²는 Y¹ 또는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며,
단 Ar²가 피리딘 또는 피리미딘인 경우, 상기 피리딘 또는 피리미딘의 질소는 피페라진 환의 부착점에 대해 파라 위치에 존재하지 않고,
단 Ar¹ 또는 Ar² 중의 적어도 하나는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
A는 -C(O)-, -S(O)₂-, -C(=N-OR²)- 및 -(C(R²)₂)_q-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, q는 1, 2 또는 3이며;
B는 -N(R²)-, -C(O)- 및 -(C(R³)₂)_r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, r은 1, 2 또는 3이며,
단 B가 -C(O)-인 경우, A는 -C(O)- 또는 -(C(R²)₂)_q-이고;
X는 H, 알킬, -S-알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, 사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬-, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬-, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐-, 헤테로사이클로알킬, -C(R²)=C(R²)-아릴, -C(R²)=C(R²)-헤테로아릴, -OR², -O-알킬렌-O-알킬, -S-아릴, -N(R⁴)₂, -NR⁴R⁶, -N(R⁶)₂, -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴, -C(O)-O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -C(O)아릴, -C(O)-헤테로아릴, -N=O, -C(S-알킬)=N-S(O)₂-아릴, -C(N(R²)₂)=N-S(O)₂-아릴 및 -(C(R²)₂)_s-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, s는 0, 1 또는 2이며,
여기서, X의 상기 -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -O-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(R²)=C(R²)-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(R²)=C(R²)-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -S-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(O)-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -(C(R²)₂)_S- 아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(S-알킬)=N-S(O)₂-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(N(R²)₂)=N-S(O)₂-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 각각의 벤조 부분, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 각각의 벤조 부분 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 각각의 벤조 부분은 치환되지 않거나, 또는 -C(=NH)-O-알킬, -C(=N-알킬)-O-알킬, -C(O)OH, -알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고,
X의 각각의 상기 사이클로알킬, 상기 -S(O)₂-사이클로알킬의 각각의 사이클로알킬 부분, 각각의 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 벤조-융합된 사이클로알킬의 각각의 사이클로알킬 부분, 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬의 각각의 헤테로사이클로알킬 부분 및 상기 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐의 각각의 헤테로사이클로알케닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 Y²로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R¹은 알킬, 할로알킬, -알킬렌-N(R⁵)₂, -알킬렌-OR², 알킬렌-N₃, -알킬렌-CN 및 알킬렌-O-S(O)₂-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
동일한 환 탄소원자에 부착된 2개의 R¹ 그룹은 카보닐 그룹을 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R²는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, R²의 각각의 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R³은 H, 알킬, -OR², -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-OH, 치환되지 않은 아릴, 및 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R⁴는 H, 알킬, 아릴, -C(O)-O-알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -S(O)₂알킬, -S(O)₂아릴, -S(O)₂헤테로아릴 및 -S(O)₂헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R⁴의 각각의 상기 아릴, 상기 -C(O)-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂아릴의 각각의 아릴 부분, 및 상기 -C(O)-헤테로아릴 및 상기 -S(O)₂헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R⁵는 H, 알킬, 아릴, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -C(O)-N(R²)₂, -C(O)-알킬 및 -알킬렌-OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R⁵의 각각의 상기 아릴, 및 상기 -S(O)₂-아릴의 각각의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 Y¹은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, -알킬렌-아릴, 헤테로아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-사이클로알킬, -S-헤테로사이클로알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-헤테로사이클로알킬, -알킬렌-CN, -CN, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-할로알킬, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-할로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-사이클로알킬, -C(O)O-헤테로사이클로알킬, -N(R²)C(O)-알킬, -N(R²)C(O)-N(R²)₂, -OH, -O-알킬, -O-할로알킬, -O-알킬렌-C(O)OH, -S-알킬, -S-할로알킬, -알킬렌-OH, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -O-알킬렌-아릴 및 -N(R⁵)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y¹의 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 상기 -O-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(O)-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(O)O-아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 벤질의 각각의 아릴 부분 및 상기 -O-알킬렌-아릴의 각각의 아릴 부분, 및 Y¹의 상기 -O-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -S-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -S(O)₂-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)O-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -O-알킬렌-헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 그룹 Y¹은 -O-CH₂-O- 그룹을 형성하고;
각각의 Y²는 알킬, 할로알킬, 아릴, -알킬렌-아릴, -CN, -OH, -C(O)-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -알킬렌-N(R⁴)₂, -C(O)-알킬렌-N(R⁴)₂, -C(O)-O-알킬, -C(O)-아릴 및 -C(O)-할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y²의 각각의 상기 아릴, 및 상기 -C(O)-아릴의 각각의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 그룹 Y²는 -O-CH₂CH₂-O- 그룹을 형성하거나; 또는
사이클로알킬, 벤조-융합된 사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알킬 환의 동일한 환 탄소원자에 부착된 2개의 상기 Y² 치환체는, 이들이 둘다 부착되는 환 탄소원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;
각각의 Y³은 -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸, -O-Q-CN, -O-Q-C(O)N(R⁶)₂, -O-Q-S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-OC(O)N(R⁶)₂ 및 -O-Q-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되고;
단 A가 -C(O)-이거나, m 및 n은 0이고 X가 -C(O)-아릴 또는 -C(O)-헤테로아릴인 경우, Ar²는 사이클로알킬, 벤질, 아릴, -O-할로알킬, -O-아릴, -O-사이클로알킬, -S-아릴, -S-할로알킬, -S-사이클로알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -알킬렌-CN, -C(O)-아릴, -C(O)-할로알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-할로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-사이클로알킬, -C(O)O-헤테로사이클로알킬, -알킬렌-C(O)-O-알킬 및 -O-알킬렌-아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Y¹ 또는 Y³ 그룹으로 치환되고, 여기서, 상기 Y¹ 또는 Y³ 그룹의 각각의 벤질 및 각각의 아릴 부분, 및 상기 Y¹ 또는 Y³ 그룹의 상기 -O-아릴, 상기 -S-아릴, 상기 -S(O)₂-아릴, 상기 -C(O)-아릴, 상기 -C(O)O-아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-헤테로사이클로알킬 및 -O-알킬렌-아릴의 각각의 아릴 부분 및 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 -Q-는 -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -사이클로알킬렌-, -헤테로사이클로알킬렌-, -알킬렌-사이클로알킬렌-, -사이클로알킬렌-알킬렌-, -사이클로알킬렌-알킬렌-사이클로알킬렌-으로부터 독립적으로 선택된 2가 라디칼이고, 여기서, 상기 Q의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌 부분은
(여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이다) 및 Z로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 L₁은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -OS(O)₂-, -C(O)- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L₂는 -C(O)O-이고;
각각의 R⁶은 H, 알킬, 할로 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 아릴, Y¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, Y¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -알킬렌-OH, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-OC(O)-알킬, -알킬렌-OC(O)-아릴, -알킬렌-OC(O)-헤테로아릴 및 알킬렌-N(R₄)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
2개의 R⁶ 그룹은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 R⁷은 H, -N(R⁶)₂, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 치환체는 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R⁸은 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 치환체는 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Z는 알킬, 할로, 할로알킬, -OH, -O-알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서,
Ar¹ 및 Ar²가 독립적으로 (C₆-C₁₀)아릴 또는 (C₂-C₁₀)헤테로아릴이고,
여기서, Ar¹이 Y¹ 또는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고,
Ar²가 Y¹ 또는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며,
단 Ar²가 피리딘 또는 피리미딘인 경우, 상기 피리딘 또는 피리미딘의 질소가 피페라진 환의 부착점에 대해 파라 위치에 존재하지 않고;
단 Ar¹ 또는 Ar² 중의 적어도 하나가 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며;
n 및 m이 독립적으로 0 또는 1이고;
A가 -C(O)-, -S(O)₂-, -C(=N-OR²)- 및 -(C(R²)₂)_q-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, q가 1, 2 또는 3이며;
B가 -N(R²)-, -C(O)- 및 -(C(R³)₂)_r-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, r이 1, 2 또는 3이며,
단 B가 -C(O)-인 경우, A가 -C(O)- 또는 -(C(R²)₂)_q-이고;
추가로 단 A가 -C(O)-인 경우, Ar²는 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며;
X가 H, (C₁-C₆)알킬, -S-(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂-(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O)₂-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -(C₃-C₁₀)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬-, 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬-, 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐-, -(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -C(R²)=C(R²)-(C₆-C₁₀)아릴, -C(R²)=C(R²)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -OR², -O-(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, -S-(C₆-C₁₀)아릴, -N(R⁴)₂, -NR⁴R⁶, -N(R⁶)₂, -(C(R²)₂)_s-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -O-(C₆-C₁₀)아릴, -O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -N=O, -C(S-(C₁-C₆)알킬)=N-S(0)₂-(C₆-C₁₀)아릴, -C(N(R²)₂)=N-S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴 및 -(C(R²)₂)_s-(C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, s가 0, 1 또는 2이며,
여기서, X의 상기 -(C(R²)₂)_s-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분, 상기 -C(R²)=C(R²)-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -C(R²)=C(R²)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분, 상기 -S-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -S(O)₂-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분, 상기 -C(0)-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로아릴 부분, 상기 -(C(R³)₂)_S-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -C(S-(C₁-C₆)알킬)=N-S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 -C(N(R²)₂)=N-S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분, 상기 벤조-융합된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬의 각각의 벤조 부분, 상기 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬의 각각의 벤조 부분, 및 상기 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐의 각각의 벤조 부분은 치환되지 않거나, 또는 -C(=NH)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(=N-(C₁-C₆)알킬)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(O)OH, -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고,
X의 각각의 상기 (C₃-C₁₀)사이클로알킬, 상기 -S(O)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬의 각각의 (C₃-C₁₀)사이클로알킬 부분, 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, 상기 벤조-융합된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬의 각각의 (C₃-C₁₀)사이클로알킬 부분, 상기 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 부분, 및 상기 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐의 각각의 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐 부분은 치환되지 않거나, 또는 Y²로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R¹이 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-N(R⁵)₂, -(C₁-C₆)알킬렌-OR², -(C₁-C₆)알킬렌-N₃, -(C₁-C₆)알킬렌-CN 및 (C₁-C₆)알킬렌-O-S(O)₂-(C₁-C₆)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
동일한 환 탄소원자에 부착된 2개의 R¹ 그룹이 카보닐 그룹을 형성하고;
p가 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R²가 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, (C₆-C₁₀)아릴, (C₂-C₁₀)헤테로아릴, (C₃-C₁₀)사이클로알킬 또는 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬이고, 여기서, R²의 각각의 상기 (C₆-C₁₀)아릴은 임의로 치환되지 않거나, 또는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R³이 H, (C₁-C₆)알킬, -OR², -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-OH, 치환되지 않은 (C₆-C₁₀)아릴, 및 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R⁴가 H, (C₁-C₆)알킬, (C₆-C₁₀)아릴, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)-(C₃-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -S(O)₂(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂(C₆-C₁₀)아릴, -S(O)₂(C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 -S(O)₂(C₃-C₁₀)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R⁴의 각각의 상기 (C₆-C₁₀)아릴, 상기 -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 및 상기 -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 상기 -S(O)₂(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R⁵가 H, (C₁-C₆)알킬, (C₆-C₁₀)아릴, -S(O)₂-(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -C(O)-N(R²)₂, -C(O)-(C₁-C₆)알킬 및 -(C₁-C₆)알킬렌-OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R⁵의 각각의 상기 (C₆-C₁₀)아릴, 및 상기 -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 Y¹이 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₀)사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐, 할로, (C₁-C₆)할로알킬, 벤질, (C₆-C₁₀)아릴, (C₂-C₁₀)헤테로아릴, -O-(C₆-C₁₀)알킬, -O-(C₆-C₁₀)아릴, -O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -O-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -O-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -S-(C₁-C₆)알킬, -S-(C₁-C₆)아릴, -S-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -S-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -S(O)₂-(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴, -S(O)₂-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -S(O)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S(O)₂-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -알킬렌-CN, -CN, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)-(C₁-C₆)할로알킬, -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)O-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)O-(C₁-C₆)할로알킬, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)O-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -N(R²)C(O)-알킬, -N(R²)C(O)-N(R²)₂, -OH, -O-(C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)할로알킬, -O-(C₁-C₆)알킬렌-C(O)OH, -S-(C₁-C₆)알킬, -S-(C₁-C₆)할로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-OH, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -O-(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴 및 -N(R⁵)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y¹의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴, 각각의 (C₆-C₁₀)헤테로아릴, 상기 -O-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 -C(O)0-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분, 상기 벤질의 각각의 아릴 부분, 및 상기 -O-(C₁-C₆)알킬렌-아릴의 각각의 아릴 부분, 및 Y¹의 상기 -O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -S-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -S(O)₂-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분, 상기 -O-(C₁-C₆)알킬렌-(C₂-C₁₀)헤테로아릴의 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 그룹 Y¹이 -O-CH₂-O- 그룹을 형성하고;
각각의 Y²가 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로알킬, (C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴, -CN, -OH, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, -S(O)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-N(R²)₂, -C(O)-(C₁-C₆)알킬렌-N(R⁴)₂, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴 및 -C(O)-(C₁-C₆)할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y²의 각각의 상기 (C₆-C₁₀)아릴, 및 상기 -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 (C₆-C₁₀)아릴은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나; 또는
2개의 그룹 Y²가 -O-CH₂CH₂-O- 그룹을 형성하거나; 또는
(C₃-C₁₀)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬, 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐 또는 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 환의 동일한 환 탄소원자에 부착된 상기 Y² 치환체 중의 2개가, 이들이 둘다 부착되는 환 탄소원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;
각각의 Y³이 -C(O)N(R⁶)₂, -S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-L₁-R⁷, -O-Q-L₂-R⁸, -O-Q-CN, -O-Q-C(O)N(R⁶)₂, -O-Q-S(O)₂N(R⁶)₂, -O-Q-OC(O)N(R⁶)₂ 및 -O-Q-N(R⁶)C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되고;
단 A가 -C(O)-인 경우, 또는 m 및 n은 0이고 X가 -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴 또는 -C(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴인 경우, Ar²는 (C₃-C₁₀)사이클로알킬, 벤질, (C₆-C₁₀)아릴, -O-(C₁-C₆)할로알킬, -O-(C₆-C₁₀)아릴, -O-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S-(C₆-C₁₀)아릴, -S-(C₁-C₆)할로알킬, -S-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S(O)₂-(C₁-C₆)알킬, -S(0)₂-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -S(0)₂-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-CN, -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)-(C₁-C₆)할로알킬, -C(O)-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -C(O)O-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)O-(C₁-C₆)할로알킬, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)O-(C₃-C₁₀)사이클로알킬, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-C(O)-O-(C₁-C₆)알킬 및 -O-(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Y¹ 또는 Y³ 그룹으로 치환되고, 여기서, 상기 Y¹ 또는 Y³ 그룹의 각각의 벤질 및 각각의 (C₆-C₁₀)아릴 부분 및 상기 Y¹ 또는 Y³ 그룹의 상기 -O-(C₆-C₁₀)아릴, 상기 -S-(C₆-C₁₀)아릴, 상기 -S(O)₂-(C₆-C₁₀)아릴, 상기 -C(O)-(C₆-C₁₀)아릴, 상기 -C(O)O-(C₆-C₁₀)아릴, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로아릴, -C(O)O-(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 및 -O-(C₁-C₆)알킬렌-(C₆-C₁₀)아릴의 각각의 아릴 부분 및 각각의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 Z로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 -Q-가 -(C₁-C₆)알킬렌-, -(C₁-C₆)알케닐렌-, -(C₁-C₆)알키닐렌-, -(C₃-C₁₀)사이클로알킬렌-, -(C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬렌-, -(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₁₀)사이클로알킬렌-, -(C₃-C₁₀)사이클로알킬렌-(C₁-C₆)알킬렌-, -(C₃-C₁₀)사이클로알킬렌-(C₁-C₆)알킬렌-(C₃-C₁₀)사이클로알킬렌-으로부터 독립적으로 선택된 2가 라디칼이고, 여기서, 상기 Q의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌 부분이
(여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이다) 및 Z로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 L₁이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -OS(O)₂-, -C(O)- 및 -OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 L₂가 -C(O)O-이고;
각각의 R⁶이 H, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)할로 알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₁₀)사이클로알킬, (C₃-C₁₀)헤테로사이클로알킬, 치환되지 않은 (C₆-C₁₀)아릴, Y¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 (C₆-C₁₀)아릴, 치환되지 않은 (C₂-C₁₀)헤테로아릴, Y¹로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴, (C₃-C₁₀)사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-OH, -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-O-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-OC(O)-(C₁-C₆)알킬, -(C₁-C₆)알킬렌-OC(O)-(C₆-C₁₀)아릴, -(C₁-C₆)알킬렌-OC(O)-(C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 (C₁-C₆)알킬렌-N(R₄)₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
2개의 R⁶ 그룹이, 이들이 부착되는 질소와 함께, (C₂-C₁₀)헤테로아릴, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알케닐 또는 벤조-융합된 (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
각각의 R⁷이 H, (C₁-C₆)알킬, -N(R⁶)₂, (C₃-C₁₀)사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, (C₆-C₁₀)아릴, 치환된 (C₆-C₁₀)아릴, (C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 치환체가 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R⁸이 (C₁-C₆)알킬, -N(R⁶)₂, (C₃-C₁₀)사이클로알킬, (C₂-C₁₀)헤테로사이클로알킬, (C₆-C₁₀)아릴, 치환된 (C₆-C₁₀)아릴, (C₂-C₁₀)헤테로아릴 및 치환된 (C₂-C₁₀)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 치환체는 Z 및 -C(O)N(R⁶)₂로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Z가 (C₁-C₆)알킬, 할로, (C₁-C₆)할로알킬, -OH, -O-(C₁-C₆)알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, 하나 이상의 그룹 Y³이 -C(O)N(R⁶)₂인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제3항에 있어서, 각각의 R⁶이 H, 알킬 및 -알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, 하나 이상의 그룹 Y³이 -O-Q-L₁-R⁷인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제5항에 있어서, -Q-가 치환되지 않은 -알킬렌-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제5항에 있어서, -Q-가
(여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이다) 및 Z로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 -알킬렌-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제7항에 있어서, -Q-가 메틸 및
로 치환된 -알킬렌-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제5항에 있어서, -Q-가 1개 내지 3개의 그룹 Z로 치환된 -알킬렌-이고, 여기서, 각각의 Z가 -알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제5항에 있어서, L₁이 -O-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제5항에 있어서, L₁이 -OC(O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제5항에 있어서, R⁷이 H, 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제12항에 있어서, R⁷이 테트라하이드로피란인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, 하나 이상의 그룹 Y³이
인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제14항에 있어서, Q가 치환되지 않은 -알킬렌인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제14항에 있어서, Q가
(여기서, t는 0, 1, 2 또는 3이다) 및 Z로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된 -알킬렌-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, 하나 이상의 그룹 Y³이 -O-Q-L₂-R⁸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제17항에 있어서, R⁸이 알킬, -N(R⁶)₂, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제18항에 있어서, R⁸이 사이클로프로필인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, Ar¹ 및 Ar²가 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, Ar¹이 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, Ar²가 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, Ar¹ 및 Ar²가 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제20항에 있어서, Ar²가 하나의 Y³ 그룹 및 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제24항에 있어서, Ar²가, 피페라진 환의 부착점에 대해, 4위치에서 하나의 Y³ 그룹 및 2위치에서 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제20항에 있어서, Ar¹이 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제20항에 있어서, Ar¹이, 피페라진 환의 부착점에 대해, 4위치에서 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, Ar¹이 아릴이고, Ar²가 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제28항에 있어서, Ar¹이 페닐이고, Ar²가 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, Ar¹이 헤테로아릴이고, Ar²가 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제30항에 있어서, Ar¹가 피리딜이고, Ar²가 페닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, Ar¹ 및 Ar²가 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제32항에 있어서, Ar¹이 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제32항에 있어서, Ar²가 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제32항에 있어서, Ar¹ 및 Ar²가 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, Ar²가 하나의 Y³ 그룹 및 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제36항에 있어서, Ar²가, 피페라진 환의 부착점에 대해, 4위치에서 하나의 Y³ 그룹 및 2위치에서 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, Ar¹이 Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, Ar¹이, 피페라진 환의 부착점에 대해, 4위치에서 하나의 Y¹ 그룹으로 치환된 피리딜인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제39항에 있어서, Ar²가

인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, m이 0이고, n이 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, m이 0이고, n이 1이며, B가 -(C(R³)₂)_r-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제42항에 있어서, r이 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제42항에 있어서, 각각의 R³이 H 및 -알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제42항에 있어서, 각각의 R³이 H 및 -(CH₂)-OH로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제42항에 있어서, 각각의 R³이 H 및 -(CH₂)₂-OH로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제42항에 있어서, 각각의 R³이 H 및 -(CH₂)₃-OH로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제43항에 있어서, 각각의 R³이 H 및 -알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제48항에 있어서, 각각의 R³이 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제48항에 있어서, 각각의 R³이 H 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, m이 1이고, n가 0이며, A가 -(C(R²)₂)_q-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제51항에 있어서, 각각의 R²가 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제51항에 있어서, q가 1이고, 각각의 R²가 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제51항에 있어서, q가 2이고, 각각의 R²가 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, m이 1이고, n이 0이며, A가 -C(O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, m이 1이고, n이 0이며, A가 -S(O)₂-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, m이 1이고, n이 1이며, A가 -(C(R²)₂)_q-이고, B가 -(C(R³)₂)_r-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제57항에 있어서, 각각의 R²가 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제57항에 있어서, r이 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제57항에 있어서, q가 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제57항에 있어서, 각각의 R³이 알킬 및 -OR²로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각각의 R²가 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제57항에 있어서, m이 1이고, n이 1이며, A가 -CH₂-이고, B가 -C(CH₃)(OH)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제57항에 있어서, m이 1이고, n이 1이며, A가 -CH₂-이고, B가 -CH(OH)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, m이 1이고, n이 1이며, A가 -C(=N-OR²)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제64항에 있어서, R²가 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, m이 1이고, n이 1이며, A가 -(C(R²)₂)_q-이고, B가 -C(O)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제66항에 있어서, q가 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제67항에 있어서, R²가 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, m이 1이고, n이 1이며, A가 -C(O)-이고, B가 -(C(R³)₂)_r-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제69항에 있어서, 각각의 R³이 H, -OH 및 -알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제69항에 있어서, r이 1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제71항에 있어서, 각각의 R³이 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제71항에 있어서, B가 -C(OH)(CH₃)-, -C(OH)(CH₂CH₃)- 및 -C(OH)H-로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제71항에 있어서, B가 -CH₂-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, m이 1이고, n이 1이며, A가 -C(O)-이고, B가 -N(R⁶)-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제75항에 있어서, R⁶이 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, X가 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, X가 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, X가 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제79항에 있어서, X가 사이클로프로필인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, X가 -(C(R²)₂)_s-아릴이고, 여기서, X의 아릴 부분이 치환되지 않는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, X가 -(C(R²)₂)_s-아릴이고, 여기서, X의 아릴 부분이 -C(=NH)-O-알킬, -C(=N-알킬)-O-알킬, -C(O)OH, -알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, X가 -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴이고, 여기서, X의 헤테로아릴 부분이 치환되지 않는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, X가 -(C(R²)₂)_s-헤테로아릴이고, 여기서, X의 헤테로아릴 부분이 -C(=NH)-O-알킬, -C(=N-알킬)-O-알킬, -C(O)OH, -알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, Y¹ 및 Y³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, p가 0인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, p가 1이고, R¹이 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제86항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, p가 2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, 2개의 그룹 R¹이 함께 카보닐 그룹을 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체.
제1항에 있어서, 화학식 1a를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체:
화학식 1a

.
제1항에 있어서, 화학식 1b를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체:
화학식 1b

.
제1항에 있어서, 화학식 1c를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체:
화학식 1c

.
다음 화학식으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체:
하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체; 및 제1항의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는 조성물.
제95항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성제가 중추 작용성 제제 및 말초 작용성 제제로부터 선택되는 조성물.
제95항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성제가 히스타민-3 수용체 길항제 및 NPY5 길항제로부터 선택되는 조성물.
제95항에 있어서, 하나 이상의 추가의 활성제가 미소체 중성지방 전달 단백질(microsomal triglyceride transfer protein; MTP) 억제제로부터 선택되는 조성물.
하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체; 및 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물을 포함하는 조성물.
제99항에 있어서, 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물이 하나 이상의 스테롤 흡수 억제제 또는 하나 이상의 5α-스타놀 흡수 억제제인 조성물.
제99항에 있어서, 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물이 하나 이상의 치환된 아제티디논 화합물 또는 치환된 β-락탐 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체인 조성물.
제99항에 있어서, 하나 이상의 콜레스테롤 저하 화합물이 에제티미브(ezetimibe)인 조성물.
유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 하기 상태 또는 질환의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 정신병, 불안, 정신분열증, 우울증, 향정신약(psychotrop)의 남용, 물질 남용, 물질 의존증, 알콜 의존증, 니코틴 의존증, 신경병증, 편두통, 스트레스, 간질, 운동이상증, 파킨슨병, 기억상실증, 노인성 치매, 알츠하이머병, 섭식 장애, 타입 II 당뇨병, 위장관 질환, 구토, 설사, 비뇨기 장애, 불임증, 염증, 감염, 암, 신경염증, 죽상경화증, 길랑-바레 증후군, 바이러스성 뇌염, 뇌혈관 사고 및 두개골 외상으로부터 선택되는 상태 또는 질환을 치료, 경감 또는 완화시키는 방법.
유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 하기 상태 또는 질환의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 복부 둘레(abdominal girth), 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성, 지방간증(hepatic lipidosis), 지방간 질환, 신경염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위(additive behavior), 위장관 질환 및 심혈관 상태로부터 선택되는 상태 또는 질환을 치료, 경감 또는 완화시키는 방법.
제104항에 있어서, 질환 또는 상태가 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 복부 둘레, 타입 II 당뇨병, 지방간증 및 지방간 질환으로부터 선택되는 방법.
유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 몸 상태 지수(body condition score)의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 몸 상태 지수를 감소시키는 방법.
제95항 내지 제102항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 조성물을 하기 상태 또는 질환의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 정신병, 불안, 정신분열증, 우울증, 향정신약의 남용, 물질 남용, 물질 의존증, 알콜 의존증, 니코틴 의존증, 신경병증, 편두통, 스트레스, 간질, 운동이상증, 파킨슨병, 기억상실증, 노인성 치매, 알츠하이머병, 섭식 장애, 타입 II 당뇨병, 위장관 질환, 구토, 설사, 비뇨기 장애, 불임증, 염증, 감염, 암, 신경염증, 죽상경화증, 길랑-바레 증후군, 바이러스성 뇌염, 뇌혈관 사고 및 두개골 외상으로부터 선택되는 상태 또는 질환을 치료, 경감 또는 완화시키는 방법.
제95항 내지 제102항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 조성물을 하기 상태 또는 질환의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 복부 둘레, 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성, 지방간증, 지방간 질환, 신경염증 질환, 인지 장애, 정신병, 중독성 행위, 위장관 질환 및 심혈관 상태로부터 선택되는 상태 또는 질환을 치료, 경감 또는 완화시키는 방법.
제95항 내지 제102항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 조성물을 하기 상태 또는 질환의 치료, 경감 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 대사 증후군, 비만, 허리 둘레, 복부 둘레, 타입 II 당뇨병, 지방간증 및 지방간 질환으로부터 선택되는 상태 또는 질환을 치료, 경감 또는 완화시키는 방법.
제95항 내지 제102항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 조성물을 몸 상태 지수의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 몸 상태 지수를 감소시키는 방법.
유효량의 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 동물에게 투여함을 포함하여, 동물의 에너지를 지방 축적에서 단백질 증가쪽으로 분배시키는 방법.
제95항 내지 제102항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 조성물을 동물에게 투여함을 포함하여, 동물의 에너지를 지방 축적에서 단백질 증가쪽으로 분배시키는 방법.