TWI457340B - 環狀苯胺基-吡啶并三類 - Google Patents

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Description

環狀苯胺基-吡啶并三 類
本發明有關式(I)之苯胺基－(吡咯并)三衍生巨環類，已發現其具有激酶抑制活性且可具有例如治療與細胞增殖有關之病症，包括癌症、牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈硬化及再狹窄。尤其，發現本發明化合物具有GSK3抑制活性，因此可用於人類或動物體之治療方法中，例如製造用於預防或治療由前述GSK－3活性中介之疾病的藥劑。本發明亦有關製造該苯胺基－(吡啶并)三衍生物之方法、含彼之醫藥組成物及其於製造使用於預防或治療由GSK－3活性中介之疾病的藥劑之用途。
肝糖合成酶激酶－3(GSK－3)係為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，最先發現可使肝糖合成酶－哺乳類之肝糖合成調節酶－進行磷酸化且滅能之數種激酶中之一(Embi.等人，Eur.J.Biochem.,107,519－527(1980))。存在兩種異型體(isoform)GSK－3 α及GSK－3 β之GSK－3於體外將各式各樣之蛋白質磷酸化。
第I型糖尿病之特徵係因為胰臟中胰島素製造細胞破壞而缺少胰島素。第II型糖尿病之特徵係胰島素分泌及作用有缺陷。胰島素結合於其受體引發造成GSK－3之磷酸化及抑制之一連串事件，助長刺激由胰島素引發之肝糖及蛋白質合成。GSK－3之抑制劑顯示模擬胰島素之作用(Coghlan等人，Chem.Biol.,7,793－803,(2000))，包括於體內降低血糖濃度之能力(Norman,Drug NewsPerspect.,14,242－247(2001))。此等最近之發現顯示GSK－3之抑制劑具有治療糖尿病之潛力。
阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)之特徵係為存在於異常過度磷酸化狀態之與微管有關的蛋白質τ(Cohen and Frame,Nature Reviews：Molecular Cell Biology,2,769－776(2001年10月))。GSK－3於體外將位於τ上之許多過度磷酸化部位磷酸化，防止其結合於微管，使可進行異常之軸絲裝配，而此可能係為阿茲海默氏症及其他神經病症中所觀察到之神經元退化的原因。
GSK－3之抑制劑，諸如胰島素及鋰離子，顯示於神經元細胞中引發τ之部分脫磷酸化(Cross等人，J.Neurochem.,77,94－102(2001))。此等發現顯示GSK－3之抑制劑對於神經退化性病症諸如阿茲海默氏症之治療具有潛力。
毛髮生長係由Wnt訊息傳遞路徑所控制，尤其是Wnt－3。皮膚之組織培養模型中，β－連接素(catenin)之不可降解突變的表現導致公認幹細胞種群大幅增加，其具有較大增殖潛力。此種群之幹細胞表現較高水平之非連環蛋白(cadherin)相關β－連接素，此可能助長其有較高之增殖潛力。而且，於皮膚中過度表現截斷β－連接素的基因轉殖小鼠進行重生毛囊發育，此過程一般認定僅發生於胚胎形成期間。已知β－連接被GSK－3所磷酸化，因此GSK－3抑制劑之異位性應用可用於治療禿髮且於化療引發脫髮後恢復毛髮生長。
由GSK－3 β磷酸化所調節之其他蛋白質之一係為訊息傳遞蛋白NF－κ B。研究來自GSK－3 β基因剔除小鼠之纖維母細胞顯示抑制GSK－3可經由NF－κ B活性之負向調節而用於治療發炎性病症或疾病。此等疾病包括自體免疫疾病及發炎性疾病，諸如過敏及氣喘、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)、動脈硬化、關節炎或發炎性腸疾(IBD)。
雖然GSK－3原來被認定為將肝糖合成酶磷酸化之脯胺酸－導向的絲胺酸/蘇胺酸激酶，但現在證實GSK－3於體外將數種蛋白質磷酸化，諸如cAMP－依賴型蛋白質激酶之第11型次單元、磷酸酶－1之G－次單元、ATP－檸檬酸裂解酶、乙醯基輔酶A羧化酶、髓磷脂鹼性蛋白質、微管相關蛋白、神經絲蛋白及N－CAM細胞黏附分子、神經生長因子受體、c－Jun轉譯因子、JunD轉譯因子、c－Myb轉譯因子、c－Myc轉譯因子、L－Myc轉譯因子、Tau蛋白質及β－連接素。可由GSK－3所磷酸化之蛋白質的此種多樣性意味著GSK－3涉及細胞中之數種新陳代謝及調節過程。
GSK－3抑制劑因此可用於預防或治療經由GSK－3活性所中介之疾病，諸如雙相性情感障礙(尤其是躁鬱症)、糖尿病、阿茲海默氏症、白血球減少、FTDP－17(與帕金森氏症有關之額顳葉癡呆)、皮質基底節變性、進行性上眼神經核麻痺症、多發性系統退化症、C型尼曼－比克氏疾病(Niemann Pick’s disease type C)、拳擊性癡呆、僅具纏結之癡呆、具纏結及鈣質沉澱之癡呆、Downs症候群、萎縮性肌強直症、關島複合型帕金森癡呆、AIDS相關性癡呆、腦炎後帕金森氏症、具纏結之普里昂疾病(prion disease)、亞急性硬化腦炎、額葉退化(FLD)、嗜銀顆粒性疾病、亞急性硬化腦炎(SSPE)(中樞神經系統病毒感染之後期併發症)、發炎緎疾病、抑鬱、癌症、皮膚病症諸如禿髮、神經保護、精神分裂、疼痛(尤其是神經病變疼痛)。GSK3抑制劑亦可用於抑制精子活動力，因此可用為男性避孕劑。
尤其，本發明化合物可用於預防或治療阿茲海默氏症；糖尿病，尤其是第2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)；雙相性情感障礙；癌症；疼痛，尤其是神經病變疼痛；抑鬱；發炎性疾病，包括過敏及氣喘、MS、RA、動脈硬化、關節炎或IBD。本發明化合物特別可用於預防或治療糖尿病，尤其是第2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)；疼痛，尤其是神經病變疼痛；抑鬱；發炎性疾病，包括MS、RA或IBD。
本發明有關一種式(I)之化合物 其N－氧化物形式、醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形式，其中m係表示1至4之整數；n係表示1至4之整數；Z係表示N或C；Y係表示－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －、－C1 － 4 烷基－NR9 －C1 － 4 烷基－、－C1 － 6 烷基－CO－Het1 0 －、－Het1 1 －CO－C1 － 6 烷基－、－Het1 2 －C1 － 6 烷基－、－CO－Het1 3 －C1 － 6 烷基－、－CO－NR1 0 －C1 － 6 烷基－、－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －或－Het2 －CO－NR6 －，其中－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －或－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －之－C1 － 6 烷基－鍵合基係視情況經一或若可能則兩個或更多個選自羥基、甲氧基、胺基羰基、鹵基、苯基、吲哚基、甲基硫、硫醇、羥基苯基、氰基苯基、胺基及羥基羰基之取代基所取代；X1 係表示直接鍵結、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基－、C1 － 4 烷基－CO－、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或C1 － 4 烷基－NR3 －，其中該C1 － 4 烷基或C2 － 4 烯基係視情況經一或若可能則為二或更多個鹵基取代基所取代；X2 係表示直接鍵結、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基－、C1 － 4 烷基－CO－、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或C1 － 4 烷基－NR7 －，其中該C1 － 4 烷基或C2 － 4 烯基係視情況經一或若可能則為二或更多個鹵基取代基所取代；R1 及R8 各係獨立地表示氫、Het1 4 、氰基、鹵基、羥基、C1 － 6 烷氧基－、C1 － 6 烷基－、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基－羰基、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基－磺醯基、經鹵基取代之C1 － 6 烷氧基或R1 係表示經一或若可能則為二或更多個選自羥基或鹵基之取代基所取代的C1 － 6 烷基；R2 及R9 各係獨立地表示氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、Het3 、Het4 －C1 － 4 烷基－、Het5 －C1 － 4 烷基羰基－、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基－C1 － 4 烷基－羰基或視情況經一或若可能則為二或更多個選自氫、羥基、胺基或C1 － 4 烷基氧基－之取代基所取代的苯基；R3 及R7 各係獨立地表示氫、C1 － 4 烷基、Het6 、Het7 －C1 － 4 烷基－、視情況經Het8 －C1 － 4 烷基胺基羰基所取代之C2 － 4 烯基羰基、C2 － 4 烯基磺醯基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或視情況經一或若可能二或更多個選自氫、羥基、胺基或C1 － 4 烷基氧基之取代基所取代的苯基；R4 、R5 、R6 及R1 0 各獨立地表示氫或視情況經羥基、Het9 或C1 － 4 烷基氧基所取代之C1 － 4 烷基；Het1 及Het2 各獨立地表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑啶基或吡唑啶基之雜環，其中該Het1 及Het2 係視情況經胺基、羥基、C1 － 4 烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、苯基、苯基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基－氧基－C1 － 4 烷基－單－或二(C1 － 4 烷基)胺基或胺基－羰基－所取代；Het3 及Het6 各獨立地表示選自吡咯啶基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het3 及Het6 係視情況經一或可能之二或更多個選自C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－之取代基所取代；Het4 、Het7 及Het9 各獨立地表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het4 、Het7 及Het9 係視情況經一或可能之二或更多個選自C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－之取代基所取代；Het5 係表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het5 係視情況經一或可能之二或更多個選自C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－之取代基所取代；Het1 0 、Het1 1 及Het1 3 各獨立地表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑啶基或吡唑啶基之雜環，其中該Het1 0 、Het1 1 及Het1 3 係視情況經胺基、羥基、C1 － 4 烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、苯基、苯基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基－C1 － 4 烷基、胺基－羰基－或單－或二－(C1 － 4 烷基)胺基－所取代；Het1 2 係表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑啶基或吡唑啶基之雜環，其中該Het1 2 係視情況經胺基、羥基、C1 － 4 烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、苯基、苯基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基－C1 － 4 烷基；單－或二－(C1 － 4 烷基)胺基－或胺基－羰基－所取代；Het1 4 係表示選自嗎褔啉基；吡咯啶基；六氫吡基；咪唑基；吡咯基；2,3,4－三氮雜吡咯基；1,2,3－三唑基；吡唑基；或六氫吡啶基之雜環，其中該Het1 4 係視情況經一或可能二或更多個選自C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－之取代基所取代；尤其Het1 4 係表示選自嗎褔啉基；吡咯啶基；吡咯基；2,3,4－三氮雜吡咯基；六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het1 4 係視情況經一或可能二或更多個選自C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－之取代基所取代；更佳Het1 4 係表示選自嗎褔啉基；吡咯啶基；六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het1 4 係視情況經一或可能二或更多個選自C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－之取代基所取代。
使用於前文定義及下文時，－鹵基係為氟、氯、溴及碘之總稱；－C1 － 4 烷基係定義具有1至4個碳原子之直鏈及分支鏈飽和烴基，諸如例如甲基、乙基、丙基、丁基、1－甲基乙基、2－甲基丙基、2,2－二甲基乙基及諸如此類者；－C1 － 6 烷基係包括C1 － 5 烷基及其具有6個碳原子之較高碳同系物，諸如例如己基、1,2－二甲基丁基、2－甲基戊基及諸如此類者；－C2 － 4 烯基定義含有一個雙鍵且具有2至4個碳原子之直鏈及分支鏈烴基，諸如例如乙烯基、2－丙烯基、3－丁烯基及諸如此類者；－C2 － 6 炔基定義含有一個參鍵且具有2至6個碳原子之直鏈及分支鏈烴基，諸如例如乙炔基、2－丙炔基、3－丁炔基、2－丁炔基、2－戊炔基、3－戊炔基、3－甲基－2－丁炔基、3－己炔基及諸如此類者；－C3 － 6 環烷基係為環丙基、環丁基、環戊基及環己基之總稱；－C1 － 4 烷基氧基定義直鏈或分支鏈飽和烴基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1－甲基乙氧基、2－甲基丙氧基及諸如此類者；C1 － 6 烷基氧基係包括C1 － 4 烷基氧基及較高碳之同系統，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1－甲基乙氧基、2－甲基丙氧基及諸如此類者；－多羥基－C1 － 4 烷基係為具有二、三或可能更多個羥基取代基之前文定義C1 － 4 烷基的總稱，諸如例如三羥基甲基；－多鹵基－C1 － 4 烷基係為具有二、三或可能更多個鹵基取代基之前文定義C1 － 4 烷基，諸如例如三氟甲基；前文定義及下文中所提及之雜環係包括其所有可能之異構形式，例如吡咯基亦包括2H－吡咯基；三唑基包括1,2,4－三唑基及1,3,4－三唑基；二唑基包括1,23－二唑基、1,24－二唑基、1,2,5－二唑基及1,34－二唑基；噻二唑基係包括1,2,3－噻二唑基、1,24－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基及1,3,4－噻二唑基；哌喃基係包括2H－哌喃基及4H－哌喃基。此外，前文定義及下文所提及之雜環可經由任何環碳或雜原子適當地連接於式(I)分子之其餘部分。因此，例如，當該雜環係為咪唑基時，其可為1－咪唑基、2－咪唑基、3－咪唑基、4－咪唑基及5－咪唑基；當其係為噻唑基時，其可為2－噻唑基、4－噻唑基及5－噻唑基．當其係為三唑基時，其可為1,2,4－三唑－1－基、1,2,4－三唑－3－基、1,2,4－三唑－5－基、1,3,4－三唑－1－基及1,3,4－三唑－2－基；當其係為苯并噻唑基時，其可為2－苯并噻唑基、4－苯并噻唑基、5－苯并噻唑基、6－苯并噻唑基及7－苯并噻唑基。
前文所提及之醫藥上可接受之加成鹽係包含式(I)化合物可形成之治療活性無毒性酸加成鹽形式。後者可藉以該適當之酸處理鹼形式而簡便地製得。適當之酸係包括例如無機酸諸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸及諸如此類之酸；或有機酸，諸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、水楊酸、對－胺基水楊酸、雙羥基萘酸及諸如此類之酸。
前文所提及之醫藥上可接受之加成鹽係包含式(I)化合物可形成之治療活性無毒性鹼加成鹽形式。該等鹼加成鹽形式之實例有例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及與醫藥上可接受之胺類(諸如例如氨、烷基胺類、苄星、N－甲基－D－葡萄胺、海巴胺、胺基酸例如精胺酸、離胺酸)的鹽。
相反地，該等鹽形式可藉由適當之鹼或酸處理而轉化成游離酸或鹼形式。
前文所使用之術語加成鹽亦包含式(I)化合物及其鹽可形成之溶劑合物。該等溶劑合物係例如水合物、醇合物及諸如此類者。
前文所使用之術語立體化學異構形式係定義式(I)化合物可具有之可能不同異構形式及構型形式。除非另有提及或陳述，否則化合物之化學名稱係表示所有可能之立體化學及構型異構形式的混合物，該混合物含有該基本分子結構之所有非鏡像異構物、鏡像異構物及/或構像。式(I)化合物之所有立體化學異構形式之純物質形式或彼此摻合形式係包括於本發明範圍內。
某些式(I)化合物亦可為互變異構形式。該等形式雖未明確出示於前式但仍包括於本發明範圍內。
式(I)化合物之N－氧化物形式係包含其中一或數個氮原子被氧化成所謂N－氧化物的式(I)化合物。
本發明第一組化合物係為具有一或多項限制的式(I)化合物；m係表示1至4之整數；n係表示1至4之整數；Z係表示N或C；Y係表示－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －、－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －或－Het2 －CO－NR6 －，其中－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －或－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －之－C1 － 6 烷基－鍵合基係視情況經一或若可能則兩個或更多個選自羥基、鹵基、苯基、吲哚基、甲基硫、硫醇、羥基苯基、胺基及羥基羰基之取代基所取代；X1 係表示直接鍵結、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或C1 － 4 烷基－NR3 －，其中該C1 － 4 烷基或C2 － 4 烯基係視情況經一或若可能則為二或更多個鹵基取代基所取代；X2 係表示直接鍵結、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或C1 － 4 烷基－NR7 －，其中該C1 － 4 烷基或C2 － 4 烯基係視情況經一或若可能則為二或更多個鹵基取代基所取代；R1 及R8 各係獨立地表示氫、氰基、鹵基、羥基、C1 － 6 烷氧基－、C1 － 6 烷基－、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基－羰基、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基－磺醯基、經鹵基取代之C1 － 6 烷氧基或R1 係表示經一或若可能則為二或更多個選自羥基或鹵基之取代基所取代的C1 － 6 烷基；R2 係表示氫、C1 － 4 烷基、Het3 、Het4 －C1 － 4 烷基－、Het5 －C1 － 4 烷基羰基－、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基－C1 － 4 烷基－羰基或視情況經一或若可能則為二或更多個選自氫、羥基、胺基或C1 － 4 烷基氧基－之取代基所取代的苯基；R3 及R7 各係獨立地表示氫、C1 － 4 烷基、Het6 、Het7 －C1 － 4 烷基－、視情況經Het8 －C1 － 4 烷基胺基羰基所取代之C2 － 4 烯基羰基、C2 － 4 烯基磺醯基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或視情況經一或若可能二或更多個選自氫、羥基、胺基或C1 － 4 烷基氧基之取代基所取代的苯基；R4 、R5 及R6 各獨立地表示氫或視情況經羥基、Het9 或C1 － 4 烷基氧基所取代之C1 － 4 烷基；Het1 及Het2 各獨立地表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑啶基或吡唑啶基之雜環，其中該Het1 係視情況經胺基、羥基、C1 － 4 烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、苯基、苯基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基－氧基－C1 － 4 烷基－單－或二(C1 － 4 烷基)胺基或胺基－羰基－所取代；Het3 、Het6 及Het9 各獨立地表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het3 、Het6 及Het9 係視情況經一或可能之二或更多個選自C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－之取代基所取代；Het4 及Het7 各獨立地表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het4 及Het7 係視情況經一或可能之二或更多個選自C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－之取代基所取代；Het5 係表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或更多個選自C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－之取代基所取代。
本發明第二組化合物係為具有一或多項以下限制之式(I)化合物；m係表示1；n係表示1；Z係表示N或C，尤其是N；Y係表示－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －、－C1 － 4 烷基－NR9 －C1 － 4 烷基－、－C1 － 6 烷基－CO－Het1 0 －、－Het1 1 －CO－C1 － 6 烷基－、－Het1 2 －C1 － 6 烷基－、－CO－Het1 3 －C1 － 6 烷基－、－CO－NR1 0 －C1 － 6 烷基－、－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －或－Het2 －CO－NR6 －，其中－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －或－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －之－C1 － 6 烷基－鍵合基係視情況經一或若可能則兩個或更多個選自羥基、甲氧基、胺基羰基、鹵基、氰基苯基及苯基之取代基所取代；X1 係表示直接鍵結、－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基－或C1 － 4 烷基－NR3 －；X2 係表示直接鍵結、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基－、C1 － 4 烷基－CO－、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或C1 － 4 烷基－NR7 －，其中該C2 － 4 烯基係視情況經一或若可能則為二或更多個鹵基取代基所取代；R1 係表示氫、Het1 4 或鹵基；R2 係表示氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基或Het4 －C1 － 4 烷基－；R3 及R7 各係獨立地表示氫或C1 － 4 烷基；R8 係表示氫；R9 係表示氫或C1 － 4 烷基；尤其R9 係表示氫、甲基、乙基或異丙基；尤其是氫、甲基或乙基；R4 、R5 、R6 及R1 0 各獨立地表示氫或C1 － 4 烷基；Het1 及Het2 各獨立地表示吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het1 或Het2 係視情況經羥基所取代；尤其Het1 係表示吡咯啶基或六氫吡基且Het2 係表示六氫吡啶基、六氫吡基或吡咯啶基，其中該吡咯啶基係視情況經羥基所取代；Het4 係表示經C1 － 4 烷基所取代之六氫吡基；Het1 0 、Het1 1 、Het1 2 及Het1 3 各獨立地表示吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het1 0 、Het1 1 、Het1 2 及Het1 3 係視情況經羥基所取代；尤其Het1 0 、Het1 1 、Het1 2 及Het1 3 係表示六氫吡基；Het1 4 係表示嗎褔啉基；吡咯啶基；吡咯基；1,2,3－三唑基；2,3,4－三氮雜吡咯基；六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het1 4 係視情況經C1 － 4 烷基所取代；尤其Het1 4 係表示嗎褔啉基；吡咯啶基；六氫吡啶基或六氫吡基；特別是Het1 4 係表示嗎褔啉基。
本發明第三組化合物係為其中具有一或多項以下限制之式(I)化合物；m係表示1；n係表示1；Z係表示N或C，尤其是N；Y係表示－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －、－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －、－Het2 －CO－NR6 －，其中－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －或－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －之－C1 － 6 烷基－鍵合基係視情況經一或若可能則兩個或更多個選自羥基、鹵基及苯基之取代基所取代；X1 係表示－C1 － 4 烷基－或C1 － 4 烷基－NR3 －；X2 係表示C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或C1 － 4 烷基－NR7 －，其中該C2 － 4 烯基係視情況經一或若可能則為二或更多個鹵基取代基所取代；R1 係表示氫或鹵基；R8 係表示氫；R2 係表示氫、C1 － 4 烷基或Het4 －C1 － 4 烷基－；R3 及R7 各係獨立地表示氫或C1 － 4 烷基；R4 、R5 及R6 各獨立地表示氫或C1 － 4 烷基；Het1 及Het2 各獨立地表示吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het1 或Het2 係視情況經羥基所取代；Het4 係表示經C1 － 4 烷基所取代之六氫吡基。
本發明另一組化合物係為具有以下一或多項限制之式(I)化合物；－X1 －表示C1 － 4 烷基，尤其是甲基；－X2 －表示－C1 － 4 烷基－或－C1 － 4 烷基－NR7 －，尤其是丙基、－乙基－NR7 －或－丙基－NR7 －；Y係表示－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －、－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －或－Het2 －CO－NR6 －，其中－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －或－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －之－C1 － 6 烷基－鍵合基係視情況經一或若可能則兩個或更多個選自羥基、鹵基及苯基之取代基所取代；R1 係表示氫、氯、氟或溴；R2 係表示－C1 － 4 烷基－，尤其是乙基或甲基；R7 係表示氫；R8 係表示氫；R4 、R5 及R6 係表示氫；Het1 係選自六氫吡基或六氫吡啶基，尤其是－六氫吡基；Het2 係選聚合物吡咯啶基或六氫吡啶基，尤其是其中該吡咯啶基視情況經羥基所取代之吡咯啶基。
本發明另一組化合物係為其中具有一或多項以下限制之式(I)化合物；m係表示1；n係表示1；Z係表示N或C，尤其是N；Y係表示－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －、Het1 1 －CO－C1 － 6 烷基－、－CO－Het1 3 －C1 － 6 烷基－、－CO－NR1 0 －C1 － 6 烷基－、－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －或－Het2 －CO－NR6 －，其中－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －或－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －之－C1 － 6 烷基－鍵合基係視情況經羥基所取代；X1 係表示－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷基氧基－或C1 － 4 烷基－NR3 －；X2 係表示直接鍵結、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基或C1 － 4 烷基－NR7 －；R1 係表示氫或鹵基；R8 係表示氫或鹵基；R2 係表示氫、C1 － 4 烷基或Het4 －C1 － 4 烷基－；R3 及R7 各係獨立地表示氫或C1 － 4 烷基；R4 、R5 、R6 及R1 0 各獨立地表示氫或C1 － 4 烷基；Het1 及Het2 各獨立地表示吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het1 或Het2 係視情況經羥基所取代；Het4 係表示經C1 － 4 烷基所取代之六氫吡基；Het1 1 係表示六氫吡啶基或六氫吡基；尤其是六氫吡基；Het1 3 係表示六氫吡啶基或六氫吡基；尤其是六氫吡基。
本發明亦有一目的係提供具有一或多項以下限制之式(I)化合物：m係表示1；n係表示1；Z係表示N或C；Y係表示－C1 － 4 烷基－NR9 －C1 － 4 烷基－、－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －、－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －或－Het2 －CO－NR6 －，其中－Y－中之－C1 － 6 烷基－鍵合基係視情況經一或若可能則兩個或更多個選自羥基、鹵基及苯基之取代基所取代；X1 係表示C1 － 4 烷基或C1 － 4 烷基氧基－；尤其是乙基或乙氧基；X2 係表示C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基或－NR7 －C1 － 4 烷基；尤其是丙基、－NR7 －乙基－或NR7 －丙基－；R1 係表示氫、氯、氟或溴；R2 係表示氫、C1 － 4 烷基或C2 － 4 烯基；R4 係表示氫；R5 係表示氫或C1 － 4 烷基；R6 係表示氫或C1 － 4 烷基；R7 係表示氫或C1 － 4 烷基；R8 係表示氫、氯、氟或溴；R9 係表示氫或C1 － 4 烷基；Het1 係表示六氫吡基或六氫吡啶基；Het2 係表示吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het2 係視情況經羥基所取代。
本發明另一具體實施態樣中，式(I)化合物係選自由下列化合物所組成之群：14－甲基－3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23－九烯－19－炔－16－酮；(19Z)－19－氯－14－甲基－3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,19,21,23－十烯－16－酮；14－甲基－3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23－九烯－16－酮；1,8,10,12,17,22,26,32－八氮雜五環[24.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十三碳－3(33),4,6,9(32),10,12,14(31),15,17－九烯－23－酮；1,8,10,12,17,22,25,31－八氮雜五環[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十二碳－3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17－九烯－23－酮；17－甲基－3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23－九烯－15－酮；18－甲基－3,5,7,15,18,23,28－七氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳－1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24－九烯－16－酮；14－甲基－3,5,7,14,17,20,22,27－八氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23－九烯－16－酮；14－甲基－3,5,7,14,17,21,23,28－八氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳－1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24－九烯－16－酮；18－乙基－3,5,7,15,18,23,28－七氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳－1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24－九烯－16－酮；5－氯－1,8,10,12,17,22,30－七氮雜五環[22.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十一碳－3(31),4,6,9(30),10,12,14(29),15,17－九烯－23－酮；5－氯－1,8,10,12,17,22,25,31－八氮雜五環[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十二碳－3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17－九烯－23－酮；10－氯－14－甲基－3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23－九烯－16－酮；10－氯－14－乙基－3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23－九烯－16－酮；22－氧雜－3,5,7,14,19,31－六氮雜五環[21.2.2.2~14,17~.1~2,6~.1~8,12~]三十一碳－2,4,6(31),8,10,12(30),23,25,26－九烯－18－酮；13－氧雜－3,5,7,16,21,26－六氮雜五環[18.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十六碳－1(24),2,4,6(26),8,10,12(25),20,22－九烯－15－酮；13－氧雜－3,5,7,16,19,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－17－酮，19－甲基－；1,5,10,12,14,21,24,30－八氮雜五環[22.2.2.1~4,8~.1~9,13~.1~15,19]三十一碳－4,6,8(31),9,11,13(30),15,17,19(29)－九烯－23－酮，21－甲基－；21－氧雜－1,6,11,13,15,24,30－七氮雜五環[22.2.2.1~5,9~.1~10,14~16,20~]三十一碳－5,7,9(31),10,12,14(30),16,18,20(29)－九烯－23－酮；13,9－亞甲基－19,15－氮基－14H－吡啶并[3,2－g][1,3,5,9,12,15]六氮雜環二十一碳－5(6H)－酮，1,2,3,4,7,8－六氫－7－(2－丙烯基)－；1,8,10,12,22,25,31－七氮雜五環[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18]三十二碳－3,5,7(32),9,11,13(31),14,16,18(30)－九烯－23－酮，17－氟－；3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－16－酮，14－(1－甲基乙基)－；3,5,7,14,17,27－六氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－15－酮，22－氟－17－甲基－；3,5,7,14,17,27－六氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－16－酮，10－氯－22－氟－15－(羥基甲基)－,(15S)－；3,5,7,14,17,21,28－七氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳－1(26),2,4,6(28),8,10,12(27),22,24－九烯－16－酮，15－(苯基甲基)－，(15S)－；11,7－亞甲基－6,2－氮基－1H－1,3,5,15,18－苯并五氮雜環二十一碳－17(12H)－酮，13,14,15,16,18,19－六氫－16甲基－，(16R)－；3,5,7,14,17,23,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－16－酮；1,8,10,12,16,22,25,31－八氮雜五環[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十二碳－3,5,7(32),9,11,13(31),14,16,18(30)－九烯－23－酮；3,5,7,14,17,23,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－16－酮，15－(羥基甲基)－，(15S)－；3,5,7,14,18,21,26－七氮雜四環[18.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十六碳－1(24),2,4,6(26),8,10,12(25),20,22－九烯－17－酮，14－甲基－；3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－16－酮，14,17－二甲基－；3,5,7,14,18,24,29－七氮雜四環[21.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十九碳－1(27),2,4,6(29),8,10,12(28),23,25－九烯－17－酮，14－甲基－(HCl－鹽)；3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－16－酮，15－(羥基甲基)－，(15S)－；包括其N－氧化物形式、醫藥上可接受之加成鹽及立體化學活性形式。
另一具體實施態樣中，式(I)化合物係選自下列化合物之三氟乙酸鹽：18－乙基－3,5,7,15,18,23,28－七氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳－1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24－九烯－16－酮；14－甲基－3,5,7,14,17,21,23,28－八氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳－1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24－九烯－16－酮；1,8,10,12,17,22,25,31－八氮雜五環[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十二碳－3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17－九烯－23－酮；14－甲基－3,5,7,14,17,20,22,27－八氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23－九烯－16－酮；14－甲基－3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23－九烯－16－酮；1,8,10,12,22,25,31－七氮雜五環[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18]三十二碳－3,5,7(32),9,11,13(31),14,16,18(30)－九烯－23－酮，17－氟－；3,5,7,14,17,22,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－16－酮，14－(1－甲基乙基)－；3,5,7,14,17,27－六氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－15－酮，22－氟－17－甲基－；3,5,7,14,17,27－六氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－16－酮，10－氯－22－氟－15－(羥基甲基)－,(15S)－；3,5,7,14,17,23,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－16－酮；1,8,10,12,16,22,25,31－八氮雜五環[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十二碳－3,5,7(32),9,11,13(31),14,16,18(30)－九烯－23－酮；3,5,7,14,17,23,27－七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳－1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23－九烯－16－酮，15－(羥基甲基)－，(15S)－；或1,8,10,12,17,22,26,32－八氮雜五環[24.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18]三十三碳－3(33),4,6,9(32),10,12,14(31),15,17－九烯－23－酮。
其他特別組別之化合物有：－其中－X1 －表示C1 － 4 烷基，尤其是甲基之式(I)化合物；－其中－X1 －表示C1 － 4 烷基氧基－，尤其是乙氧基或丙氧基之式(I)化合物；－其中－X2 －表示C1 － 4 烷基，尤其是丙基之式(I)化合物；－其中－X2 －表示C1 － 4 烷基氧基－，尤其是乙氧基或丙氧基之式(I)化合物；－其中－X2 －表示C1 － 4 烷基－NR7 －，尤其是－乙基－NR7 －及－丙基－NR7 －之式(I)化合物；－其中Y表示C1 － 4 烷基－NR9 －C1 － 4 烷基－且R9 表示氫或乙基之式(I)化合物；－其中－Y－係表示－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －之式(I)化合物，其中該C1 － 6 烷基鍵合基係視情況經一或可能二或更多個選自羥基、鹵基及苯基之取代基所取代；尤其是其中－Y－係表示－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －之式(I)化合物；其中R2 係表示氫、乙基、異丙基、2－丙烯基或甲基且其中R4 係表示氫或甲基；特別是其中－Y－係表示－NR2 －C1 － 6 烷基－CO－NR4 －之式(I)化合物；R2 係表示氫、乙基或甲基且其中R4 係表示氫或甲基；－其中－Y－係表示－Het1 －C1 － 6 烷基－CO－NR5 －之式(I)化合物，Het1 係選自六氫吡基或六氫吡啶基；R5 係表示氫或甲基且其中該C1 － 6 烷基鍵合基係視情況經一或可能二或更多個選自羥基、鹵基及苯基之取代基所取代；尤其是Y表示－六氫吡基－乙基－CO－NR5 －；－其中－Y－係表示－Het2 －CO－NR6 －之式(I)化合物，Het2 係選自吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基且R6 係選自氫或甲基，尤其是Het2 係表示吡咯啶基，其中該吡咯啶基係視情況經羥基所取代；－其中Het1 係表示六氫吡基或六氫吡啶基之式(I)化合物；－其中Het2 係表示六氫吡啶基、六氫吡啶基或六氫吡基之式(I)化合物，其中該Het2 係視情況經羥基所取代；－其中R1 係表示氫、氯、氟或溴之式(I)化合物。
－其中R8 係表示氫、氯、氟或溴之式(I)化合物。
－其中R2 係表示氫、－C1 － 4 烷基－或C2 － 4 烯基，尤其是氫、乙基、甲基或2－丙烯基或R2 係表示氫或－C1 － 4 烷基，尤其是氫、乙基或甲基之式(I)化合物；其中－Y－中之－C1 － 6 烷基－鍵合基係視情況經一或可能之二或更多個選自羥基及苯基之取代基所取代的式(I)化合物。
本發明另一具體實施態樣中，X1 取代基係位於式(I)結構之位置3，R1 取代基係表示氫或鹵基且位於位置5，該三環係連接於包含Z之環的位置4’上且X2 取代基係位於位置2’上。再另一具體實施態樣中，就其中Z表示C之式(I)化合物而言，X1 取代基係位於位置3，R1 取代基係表示氫或鹵基且位於位置5，該三環係連接於包含Z之環的位置4’上，X2 取代基係位於位置2，上且R8 取代基係位於位置1’上。
本發明另一具體實施態樣中，X1 取代基係位於式(I)結構之位置3，R1 取代基係表示氫或鹵基且位於位置5，該三環係連接於包含Z之環的位置5，上且X2 取代基係位於位置3’上。再另一具體實施態樣中，就其中Z表示C之式(I)化合物而言，X1 取代基係位於位置3，R1 取代基係表示氫或鹵基且位於位置5，該三環係連接於包含Z之環的位置5’上，X2 取代基係位於位置3’上且R8 取代基係位於位置1’上。
本發明化合物可藉由熟習有機化學技術者一般使用之數種標準合成方法中之任一種製備且同時包括溶液相及固相化學技術兩者。如下文實施例部分所詳述，本發明化合物通常係以3步驟反應自苯胺－4－吡啶基三製備，該反應係包含：
其中Z、n、X1 、X2 及R1 係如前述式(I)化合物所定義。
i)在第一步驟中，藉由例如MeSO2 Cl(MsCl)甲磺醯化，將具有較佳脫離基之醇轉化成對應之式IV及V甲磺醯化物。此種甲磺醯化反應一般係於適當之反應惰性溶劑諸如例如CH3 CN或DMF中於鹼諸如吡啶或N,N－二異丙基乙基胺(DIPEA)存在下，藉由於室溫下攪拌該反應混合物歷經5至30分鐘，尤其是5至15分鐘而進行。
ii)所得之甲磺醯化物以適當之通式(V)胺基酸酯加以胺化，產生通式VI或VII之中間物。此胺化反應一般係於反應惰性溶劑諸如例如CH3 CN或DMF中於鹼諸如二甲基胺或N,N－二異丙基乙基胺(DIPEA)存在下，且於50至70℃(一般60至65℃)範圍內之高溫下攪拌該反應混合物隔夜而進行。最後使用以聚合物承載之胺掃除劑(諸如以聚合物承載之異氰酸酯(PS－NCO)或以聚合物承載之甲基靛紅酸酐(PM－MIA))自該反應混合物移除；
其中n、Z、X1 、X2 及R1 係如前述式(I)化合物所定義，且其中x係表示0、1、2或3；P係表示保護基，諸如例如甲基羰基、第三丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲矽烷基；R係表示如式(I)化合物所定義之R2 或與其所連接之氮原子一起形成式(I)化合物所定義之雜環Het1 或Het2 。
iii)式VII或VIII之中間物脫保護且環閉合最終產生本發明化合物。該脫保護反應通常於技術界已知之條件例如於TFA/DCM/TIS(49：49：2)中，視情況使用三氟甲磺酸三甲基甲矽烷基酯(TMSOTf)，例如1M TMSOTf/1,5M於DCM中之2,6－二甲基吡啶，使用TFA進行。最終環閉合或巨內醯胺化反應(macrolactamization)係使用技術界已知之條件，諸如例如緩緩添加開環前驅物於包含胜肽偶合劑O－苯并唑－N,N,N’,N’－四甲基－脲鎓－六氟－磷酸鹽(HBTU)之反應混合物中且於室溫攪拌該反應混合物至少1小時而進行。
其中n、Z、X1 、X2 及R1 係如前述式(I)化合物所定義，且其中x係表示0、1、2或3；P係表示保護基，諸如例如甲基羰基、第三丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲矽烷基；R係表示如式(I)化合物所定義之R2 或與其所連接之氮原子一起形成式(I)化合物所定義之雜環Het1 或Het2 。
本發明所使用之苯胺－三係針對以下化合物製備：－其中Z係表示N且三環係連接於包含Z之環的位置4’及式(I)結構之位置2’的X2 取代基的化合物，得自前述2－氯－4－(2－氯－4－吡啶基)－1,3,5－三[333737－06－7]及－其中Z係表示N且三環係連接於包含Z之環的位置4’及式(I)結構之位置2’的X2 取代基的化合物，得自4－(4－氯－[1,3,5]三－2－基)－吡啶－2－甲酸甲酯，而此係自如以下實施例A18所提供之市售4－氰基－吡啶－2－甲酸甲酯製得及－其中Z係表示N且三環係連接於包含Z之環的位置3’及式(I)結構之位置2’的X2 取代基的化合物，得自前述2－氯－4－(2－氯－吡啶－3－基)－1,3,5－三[333736－95－1]及－其中Z係表示N且三環係連接於包含Z之環的位置5’及式(I)結構之位置3’的X2 取代基的化合物，得自2－(5－溴－吡啶－3－基)－4－氯－[1,3,5]三，而此係自如以下實施例A26所提供之市售5－溴菸腈製得及－其中Z係表示C，X2 係表示C1 － 4 烷基且三環係連接於包含Z之環的位置4’及式(I)結構之位置2’的X2 取代基的化合物，得自2－氯－4－(2－溴苯基)1,3,5－三或2－(3－溴－4－氟－苯基)－4－氯－[1,3,5]三，而此係自個別如以下實施例A9或A22所提供之市售3－溴苄腈或3－溴－4－氟苄腈製得及－其中Z係表示C，X2 係表示C1 － 4 烷基－NH－而NH直接鍵結於三環且三環係連接於包含Z之環的位置4’及式(I)結構之位置2’的X2 取代基的化合物，得自2－氯－4－(3－硝基－苯基)－[1,3,5]－三，而此係自個別如以下實施例A12所提供之市售1－氰基－3－硝基苯製得及－其中Z係表示C，X2 係表示C1 － 4 烷基氧基－而O係直接鍵結於三環且三環係連接於包含Z之環的位置4’及式(I)結構之位置1’的X2 取代基的化合物，得自{2－[4－(4－氯－[1,3,5]三－2－基)－苯氧基]－乙基}－胺基甲酸第三丁酯，而此係自個別如以下實施例A16所提供之市售4－羥基苄腈製得及藉著於技術界已知條件，例如於2當量DIPEA存在下於CHCl3 中攪拌，將適當之通式(X)苯胺導至位於三上之高反應性氯，產生式(3)之苯胺基－芳基三
本發明所使用之Boc係對應於第三丁氧羰基－；本發明所使用之tBu係對應於第三丁氧基。
就其中W係為鹵素之化合物3而言，使用Sonogashira反應以合成式II或III之中間物，其中X2 係為C3 － 4 烷基。該Sonogashira反應係為適當之炔基以鈀催化偶合於芳基－鹵化物產生式(4)之炔基芳烴類。此反應係於已知條件下進行，諸如例如於N2 氛圍下於Pd(PPh3 )2 Cl2 、PPh3 、CuI及Et2 N]存在下在60℃加熱炔基經24小時。
所製得之特定中間物係列於下表2中。
就其中X2 進一步限制於C3 － 4 烷基之化合物而言，所得之通式(4)化合物係於技術界已知條件下還原，一般使用10%Pd/C或5% Pt/C作為觸媒，於鹼溶劑諸如MeOH/NEt3 或THF/NEt3 中氫解成通式(5)化合物。
所製得之特定中間物係列於下表3中。
其中三環連接於包含Z之環的位置4’且X2 係為位置2’之－C1 － 4 烷基－NR7 的式II化合物之胺取代可例如於作為溶劑之適當胺(6a)中於回流條件下，諸如於100至180℃攪拌2－氯吡啶基(3a)經1小時至隔夜而製得，更特定之反應條件係提供於以下實例中。
流程圖7．a)R1 2 －HN(CH2 )n CH2 NH2 (溶劑)，回流，隔夜(o＝1)或160℃，1小時(o＝2)
b)Boc2 O,DCM/MeOH,4小時
其中o為0、1、2或3；其中R1 及R1 0 係如前述式(X)之中間物所定義，且其中R1 2 係對應於如前述式(I)化合物所定義之R4 、R5 或R6 。
相同地，其中三環係連接於包含Z之環的位置3’且X2 係為位置2’之－C1 － 4 烷基－NR7 的式II化合物可例如藉著於作為溶劑之適當胺(6b)中，於微波照射條件下，諸如於100至140℃下，攪拌該2－氯吡啶基(3k)經1至3小時至隔夜而製得，更特定之反應條件係提供於以下實例中。
流程圖8．其中o係為0、1、2或3；其中R1 及R1 0 係如前述式(X)中間物所定義，且其中R1 2 係對應於前述式(I)所定義之R4 、R5 或R6 。
或就其中Z表示C且X2 係－C1 － 4 烷基－NR7 的式(I)化合物而言，苯胺－三衍生物(10)係於技術界已知條件下氫化之後自硝基－衍生物(8)製備，例如使用10 Pd/C或5% Pt/C作為觸媒於鹼溶劑諸如MeOH/NEt3 或THF/NEt3 中氫化，及使用適當之醛(9)於技術界已知之條件下，例如使用NaBH4 及異丙醇鈦(IV)作為還原劑於作為溶劑之乙醇或1,2－二氯乙烷中還原性烷基化。
流程圖8．a)H2 ，觸媒，MeOH或THF，NEt3
b)NaBH4 ，異丙醇鈦(IV)/1,2－二氯乙烷3.5小時
其中o係為0、1、2或3；其中R1 及R1 0 係如前述式(X)中間物所定義，且其中R1 2 係對應於前述式(I)所定義之R4 、R5 或R6 。
流程圖8所製得之特定中間物係提供於以下實施例A14及A15中。
其中X2 限制於C2 烷基之式II化合物係藉著3a進行Stille反應成化合物11，之後以適當之胺進行Michael型加成，例如單－Boc保護之二胺，以形成12，如流程圖9所示且例示於以下A19中。
流程圖9．a)(n－Bu)3 SnCH＝CH2 ,Pd(PPh3 )4 ,PPh3 ,DMF,80℃，48小時，b)N－Boc保護之二胺(熔體)，70至100℃；其中兩R1 2 皆係獨立對應於R4 、R5 或R6 ，可能互連係如前述式(I)化合物所定義之R1 2 為甲基且o＝1，2時。
其中X2 限制於亞甲基之式II化合物係經由化合物3a於技術界已知條件下氰化而製備，諸如於Pd2 (dba)3 、dppf、Zn及Zn(CN)2 存在下加熱側80℃，之後於技術界已知條件下還原成腈，諸如於Raney鎳觸媒存在下氫化，之後以Boc基團保護產生14，如流程圖10所示且例示於以下A30。
其中X2 限制於亞甲基之式III化合物係經由化合物3i還原成對應之醇15而製備，如流程圖11所示且例示於以下A18。
若需要或期望，則可依任何順序進行以下其他步驟中之任或多個步驟：(i)移除任何殘留之保護基(等)；(ii)將式(I)化合物或其經保護形式轉化成另一個式(I)化合物或其經保護形式；(iii)將式(I)化合物或其經保護形式轉化成式(I)化合物或其經保護形式之N－氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物；(iv)將式(I)化合物或其經保護形式之N－氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物轉化成式(I)化合物或其經保護形式；(v)將式(I)化合物或其經保護形式之N－氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物轉化成另一種式(I)化合物或其經保護形式之N－氧化物、醫藥上可接受之加成鹽、四級胺或溶劑合物；(vi)當所製得之式(I)化合物係為(R)及(S)鏡像異構物之混合物時，離析該混合物以製得所需之鏡像異構物。
式(I)化合物、其N－氧化物、加成鹽、四級胺及立體化學異構形式可使用技術界已知方法轉化成另一種本發明化合物。
熟習此技術者應瞭解在前述方法中，中間化合物之官能基可能需藉保護基加以封端。
需加以保護之官能基係包括羥基、胺基及羧酸。適用於羥基之保護基係包括三烷基甲矽烷基(例如第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、苄基及四氫哌喃基。適用於胺基之保護基係包括第三丁氧羰基或苄氧羰基。適用於羧酸之保護基係包括C( 1 － 6 ) 烷基或苄基酯。
官能基之保護及脫保護可於反應步驟之前或之後進行。官能基之使用係完全描述於‘Protective Groups in Organic Synthesis’ 3r d edition,T W Greene & P G M Wutz,Wiley Interscience(1999)。
此外，式(I)化合物中之N－原子可藉技術界已知之方法使用CH3 －I於適當之溶劑(諸如例如2－丙酮、四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中甲基化。
式(I)化合物亦可依技術界已知之官能基轉化方法彼此轉化，下文提及某些實例。
式(I)化合物亦可依技術界已知將三價氮轉化成其N－氧化物形式之方法轉化成對應之N－氧化物形式。該N－氧化反應通常可藉著式(I)之起始物質與3－苯基－2－(苯基磺醯基)氧雜氮雜環丁烷或與適當之有機或無機過氧化物反應而進行。適當之無機過氧化物係包含例如過氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物可包含過氧酸，諸如例如苯過甲酸或經鹵基取代之苯過甲酸，例如3－氯苯過甲酸，過氧烷酸，例如過氧乙酸，烷基過氧化氫，例如第三丁基過氧化氫。適當之溶劑有例如水、低碳烷醇例如乙醇及諸如此類者、烴類例如甲苯、酮類例如2－丁酮、鹵化烴類例如二氯甲烷及該等溶劑之混合物。
本發明某些式(I)化合物及某些中間物可含有不對稱之碳原子。純立體化學異構形式之該等化合物及該等中間物可藉技術界已知之方法製得。例如，非鏡像異構物可藉物理方法諸如選擇性結晶或層析技術例如逆流式分布、液體層析及諸如此類方法分離。可藉著先以適當之離析劑(諸如例如對掌性酸)將消旋混合物轉化成非鏡像異構鹽或化合物之混合物；之後藉例如選擇性結晶或層析技術例如液體層析及諸如此類方法物理性分離該非鏡像異構鹽或化合物之混合物；最後將所分離之非鏡像異構鹽或化合物轉化成對應之鏡像異構物，而自消旋混合物製得鏡像異構物。純立體化學異構形式亦可得自純立體化學異構形式之適當中間物及起始物質，其限制條件為該中間反應係立體專一性地進行。
分離鏡像異構形式之式(I)化合物及中間物的備擇方式係包括液體層析，尤其是使用對掌性靜態相之液體層析。
前文提及之方法方法中所使用之某些中間物及起始物質係已知化合物且可為市售品或可依技術界已知方法製備。然而，合成式(I)化合物時，本發明另外提供：a)式(X)之中間物
其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形式，其中n係表示1至4之整數；R1 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、C1 － 6 烷氧基－、C1 － 6 烷基－、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基－羰基－、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基－磺醯基、經鹵基取代之C1 － 6 烷氧基－或R1 係表示經一或可能二或更多個選自羥基或鹵基之取代基所取代的C1 － 6 烷基；R1 0 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、C1 － 6 烷氧基－、C1 － 6 烷基－或經一或可能二或更多個選自羥基及NR1 3 R1 4 之殘基所取代的C1 － 6 烷基；R1 3 及R1 4 各獨立地表示氫、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧羰基或C1 － 6 烷氧羰基C1 － 4 烷基－。
尤其是具有以下一或多項限制之式(X)中間物：i)n係表示1；ii)R1 係表示氫或鹵基，尤其是氫或氯；iii)R1 0 係表示經一或可能二或更多個選自羥基及NR1 3 R1 4 之殘基所取代的C1 － 6 烷基；iv)R1 3 及R1 4 各獨立地表示氫、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧羰基或C1 － 6 烷氧羰基C1 － 4 烷基－。
b)式(XI)之中間物 其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形式，其中n係表示1至4之整數；m係表示1至4之整數；Z係表示N或C；P1 及P2 各獨立地表示羥基、鹵基、羥基羰基－、鹵基羰基－、C1 － 6 烷氧羰基－或C1 － 6 烷氧羰基－C1 － 4 烷基－；X3 係表示C1 － 6 烷基或C1 － 6 烷基－NR2 0 ；X4 係表示C1 － 6 烷基或C1 － 6 烷基－NR2 1 ；R1 及R8 各係獨立地表示氫、氰基、鹵基、羥基、C1 － 6 烷氧基－、C1 － 6 烷基－、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基－羰基、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基－磺醯基、經鹵基取代之C1 － 6 烷氧基或R1 係表示經一或若可能則為二或更多個選自羥基或鹵基之取代基所取代的C1 － 6 烷基；R2 0 及R2 1 各係獨立地表示氫、C1 － 4 烷基、Het2 0 、Het2 1 －C1 － 4 烷基－(視情況經Het2 2 －C1 － 4 烷基胺基羰基－所取代)、C1 － 4 烷氧C1 － 4 烷基－或視情況經一或可能之二或更多個選自氫、羥基、胺基或C1 － 4 烷氧基－之取代基所取代的苯基；Het2 0 係表示選自吡咯啶基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het2 0 係視情況經C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷氧C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－所取代；Het2 1 係表示選自吡咯啶基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het2 1 係視情況經C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷氧C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－所取代；Het2 2 係表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het2 2 係視情況經C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、羥基－C1 － 4 烷基－、C1 － 4 烷氧C1 － 4 烷基或多羥基－C1 － 4 烷基－所取代。
本發明另一具體實施態樣提供具有以下一或多項限制之式(XI)之中間物：n係表示1；m係表示1；Z係表示N或C，尤其是N；P1 及P2 各獨立地表示羥基、C1 － 6 烷氧羰基－或C1 － 6 烷氧羰基－C1 － 4 烷基－；X3 係表示－C1 － 4 烷基－或C1 － 4 烷基－NR2 0 ；X4 係表示－C1 － 4 烷基－或C1 － 4 烷基－NR2 1 ；R1 係表示氫、多鹵基C1 － 4 烷基或鹵基；尤其是氫、三氟甲基、氟、氯或碘；R8 係表示氫、多鹵基C1 － 4 烷基或鹵基；尤其是氫；R2 0 及R2 1 各係獨立地表示氫或C1 － 4 烷基。
其他組特定中間物有：－其中Z係表N之式(XI)中間物－其中X3 係表示甲基、乙基－NR2 0 或甲基－NR2 0 之式(XI)中間物；－其中X4 係表示甲基、乙基－NR2 1 或甲基－NR2 1 之式(XI)中間物；－其中P1 表示羥基、C1 － 6 烷氧羰基－或C1 － 6 烷氧羰基－C1 － 4 烷基－，尤其是羥基、第三丁氧羰基、第三丁氧羰基－甲基之式(XI)中間物；－其中P2 表示羥基、C1 － 6 烷氧羰基－或C1 － 6 烷氧羰基－C1 － 4 烷基－，尤其是羥基、第三丁氧羰基、第三丁氧羰基－甲基之式(XI)中間物；－其中R2 0 係表示氫或甲基之式(XI)中間物；－其中R2 1 係表示氫或甲基之式(XI)中間物；－其中R1 係表示氫、氯、氟或溴之式(XI)中間物；－其中R8 係表示氫之式(XI)中間物。
特別重要的是式(XI)化合物，其中X3 取代基係位於位置3，R1 取代基係表示氫或鹵基且位於位置5，三環係連接於包含Z之環的位置4’且炔基係位於式(XI)中間物之位置2’。就其中Z係表示C之式(XI)中間物而言，R8 取代基係位於位1’，X3 取代基係位於位置3，R1 取代基表示氫或鹵基且位於位置5，三環係連接於包含Z之環的位置4’且炔基係位於式(XI)中間物之位置2’。
發現式(XI)中間物具有GSK－3抑制效果，因此提供作為藥劑之用途，尤其是用於預防或治療前述經GSK－3活性所中介之疾病。
本發明亦有一目的係提供式(X)、(XI)中間物於合成巨環激酶抑制劑諸如式(I)化合物的用途。
如下文實驗部分所述，本發明化合物之激酶抑制效果及GSK－3抑制劑效果已於體外於使用適當之胜肽受質及經放射線標記之ATP的磷酸化檢測中得到證實，如下文實施例C1&C3中所詳述。除酶檢測外，本發明化合物之細胞活性係於基於GSK－3於肝細胞中使肝糖合成酶減活的能力之檢測中得到證實。此檢測中－以下實施例C2－本發明化合物顯示增加C14－D葡萄糖併入Chang細胞之肝糖中。
是故，本發明提供使用於治療之式(I)化合物、式(VI)中間物及其醫藥上可接受之N－氧化物、加成鹽、四級胺及立體化學異構形式。尤其是用於治療或預防由絲胺酸/酪胺酸激酶中介之疾病。該式(I)化合物、式(VI)中間物及其醫藥上可接受之N－氧化物、加成鹽、四級胺及立體化學異構形式以下可稱為本發明化合物。
特別可使用本發明化合物之病症係為前述細胞增殖性病症、糖尿病併發症、阿茲海默氏症、自體免疫疾病及發炎性疾病，包括過敏及氣喘、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)、動脈硬化、關節炎或發炎性腸疾(IBD)。
就本發明化合物之用途而言，提供一種治療以下疾病之方法，該疾病係細胞增殖性病症、糖尿病併發症、阿茲海默氏症、自體免疫疾病及發炎性疾病，包括過敏及氣喘、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎(RA)、動脈硬化、關節炎或發炎性腸疾(IBD)，該方法係包含於需該治療之動物(例如哺乳類，包括人類)身上投予治療有效量之本發明化合物。
該方法包含於動物(包括人類)身上全身性或局部地投予有效量之本發明化合物。熟習此技術者應瞭解本發明激酶抑制劑之治療有效量係為足以引發激酶抑制效果之量，此量特別係視治療配方中之化合物濃度及患者狀況而定。通常，以作為供治療細胞增殖性病症諸如動脈硬化、再狹窄及癌症使用之療劑投藥的激酶抑制劑之量係由指定醫師視情況決定。
通常，適當之劑量係為使治療部位之激酶抑制劑濃度介於0.5 nM至200 μ M範圍內，更常為5 nM至10 μ M。為得到此等濃度，需治療之患者係投予0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重，尤其是10毫克/公斤至250毫克/公斤體重。如前文所述，前述量可視情況而改變。此等治療方法中，本發明化合物較佳係於投藥之前調配。如下文所述，藉已知方法使用眾所周知且可輕易取得之成份製備適當之醫藥配方。
另一態樣中，本發明提供本發明化合物於製造供治療任一種前述細胞增殖性病症或適應症使用之藥劑的用途。
本發明化合物－亦稱為活性成份－達到療效所需之量當然係視特定化合物、投藥路徑、患者年齡及狀況及待治療之病症或疾病而定。適當之日劑量係為0.01毫克/公斤至500毫克公斤體重，尤其是10毫克/公斤至250毫克/公斤體重。治療方法亦可包括以每日給予一至四次之方案投予活性成份。
雖然活性成份可單獨投藥，但較佳係為醫藥組成物形式。是故，本發明另外提供包含本發明化合物與醫藥上可接受之載體或稀釋劑之醫藥組成物。該載體或稀釋劑在與組成物之其他成份相容及不傷害受藥者之意義上須為「可接受」。
本發明醫藥組成物可藉製藥界熟知之任何方法製備，例如使用諸如Gennaro等人，Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company,1990,尤其是參看第8份：Pharmaceutical preparations and their Manufacture)所述之方法。治療有效量之作為活性成份的鹼形式或加成鹽形式特定化合物係與醫藥上可接受之載體結合成緊密之摻合物，其可視投藥所需之製劑形式採取各種形式。期望此等醫藥組成物係為適於(較佳為)以下投藥方式使用之單元劑型：全身投藥(諸如經口、經皮或非經腸投藥)；或局部投藥諸如吸入、鼻噴劑、眼滴劑或經乳霜、凝膠、洗髮精或諸如此類者。例如，製備經口劑型組成物時，可採用任何一般醫藥介質，諸如例如若為經口液體製劑諸如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液時為水、二醇、油、醇及諸如此類者；或若為粉末、丸劑、膠囊及錠劑則為固體載體諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類者。因為投藥簡易性，錠劑及膠囊顯示最佳經口劑量單元形式，此情況下顯然採用固體醫藥載體。非經腸組成物之載體通常包含無菌水，至少大部分是，唯亦包括其他成份，例如幫助溶解。可製備例如注射溶液，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射懸浮液，此情況下可採用適當之液體載體、懸浮劑及諸如此類者。適於經皮投藥之組成物中，載體視情況包含滲透增進劑及/或適當之潤濕劑，視情況結合以較低比例之具有任何性質的適當添加劑，該添加劑不對皮膚造成任何明顯之傷害。該等添加劑可幫助投藥於皮膚且/或有助於製備所需之組成物。此等組成物可依各種方式投藥，例如經皮貼布、點塗劑或軟膏。
特佳係將前述醫藥組成物調配成易於投藥且劑量均一之劑量單元形式。本發明說明書及申請專利範圍所使用之劑量單元形式係表示適於作為單元劑量之物理上不連續單元，每個單元含有經計算以與所需之醫藥載體結合產生所需療效的預定量之活性成份。該等劑量單元形式的實例有錠劑(包括刻痕錠或塗錠)、膠囊、丸劑、粉包、糯米紙囊劑、注射溶液或懸浮液、茶匙、湯匙及諸如此類者及其分隔之多劑型。
 實驗部分
下文中術語「P」係表示產物，「MP－NCO」係表示粗孔異氰酸酯樹脂，「DIPEA」係表示N－乙基－N－(1－甲基乙基)－2－丙胺，「DMF」係表示N,N－二甲基甲醯胺，「CH2 Cl2 」係表示二氯甲烷，「CH3 CN」係表示乙腈，「TIS」係表示三(1－甲基乙基)矽烷，「TFA」係表示三氟乙酸，「Et3 N」係表示三乙基胺，「EtOAc」係表示乙酸乙酯，「HBTU」係表示六氟磷酸1－[雙(二甲基胺基)亞甲基]－1H－苯并三唑鎓(1－)3－氧化物，「MeOH」係表示甲醇，「MgSO4 」係表示硫酸鎂，「DIPE」係表示二異丙基醚，「NaBH4 」係表示四氫硼酸鈉(－1)，「Cs2 CO3 」係表示碳酸銫，「NaOCH3 」係表示甲醇鈉鹽，「H2 N－CN」係表示甲二亞胺，「CaCl2 」係表示氯化鈣，「Pd(OAc)2 」係表示乙酸鈀(2＋)鹽，「NaHCO3 」係表示碳酸單鈉鹽，「Na2 CO3 」係表示碳酸二鈉鹽，「NaCl」係表示氯化鈉。
A．中間物之製備 實施例1
a)中間物1之製備
2－氯－4－(2－氯－4－吡啶基)－1,3,5－三(0.02莫耳)及3－胺基－苯甲醇(0.02莫耳)於三氯甲烷(100毫升)中之溶液於室溫下攪拌。添加DIPEA(0.04莫耳)，形成之反應混合物於60℃攪拌5小時(形成黃色沉澱)。添加DIPEA(100毫升)且反應混合物於室溫攪拌一小時。濾出沉澱物，以DIPEA洗滌，之後以己烷洗滌，隨後乾燥(真空，65℃)，產生4.77克(76%；熔點：157.4－159.6℃)之中間物1。
b)中間物2之製備
中間物1(0.001莫耳)、2－丙炔基胺基甲酸1,1－二甲基乙基酯(0.0011莫耳)、N－乙基乙胺(1.5毫升)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00005莫耳)、碘化銅(I)(0.00005莫耳)及三苯基膦(0.0002莫耳)於試管中之混合物中添加DMF(10毫升)。N2 氣體冒泡通經該混合物歷經5分鐘。將試管密封且混合物於60℃於N2 氛圍下攪拌24小時。冷卻時，添加水及CH2 Cl2 。分離有機層，乾燥並濃縮。殘留物於矽膠上以短管柱層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH 100/0至95/5)。收集產物溶離份，蒸發溶劑。殘留物自CH3 CN/MeOH結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生0.3554克(82%；熔點：154.4－156.2℃)之中間物2。
c)中間物3之製備
中間物2(0.00075莫耳)於無水CH3 CN(10毫升)中之攪拌懸浮液中添加甲磺醯氯(0.0009莫耳)及DIPEA(0.0045莫耳)。添加額外量之甲磺醯氯(0.0002莫耳)以完成甲磺醯化。5分鐘後，添加N－甲基甘胺酸1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.0015莫耳)且混合物於65℃攪拌3.5小時。添加1－乙烯基－4－(異氰酸根基甲基)苯、含乙烯基苯之聚合物(0.0015莫耳)及二氯甲烷(10毫升)，反應混合物於室溫迴盪5小時。過濾混合物，過濾殘留物以CH2 Cl2 洗滌，隨之以MeOH洗滌，之後再次以CH2 Cl2 洗滌。蒸發濾液溶劑，產生中間物3(不進一步純化而使用於後續反應步驟)。
d)中間物4a及4b之製備
中間物3(0.00075莫耳)於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)(15毫升)中之混合物溫度下攪拌隔夜。蒸發溶劑，產生中間物4之TFA鹽(．C2 HF3 O2 )(最大產量；LCMS 4a：70%，4b：30%；不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
實施例2
a)中間物5之製備
中間物2(0.0092莫耳)及Et3 N(2毫升)於MeOH(150毫升)中之混合物於噻吩溶液(0.5毫升)存在下以作為觸媒之Pd/C(10%)(1克)氫化隔夜。吸收H2 (2當量)之後，濾出觸媒且蒸發濾液。殘留物再溶解於CH2 Cl2 中並經矽膠過濾(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH 100/0，隨後94/6)。收集所需產物且蒸發溶劑，產生3.7406克(93%，黃色；熔點：161.5－162.3℃)中間物5。
b)中間物6之製備
中間物5(0.00025莫耳)於無水CH3 CN(5毫升)中之攪拌溶液中添加DIPEA(6當量)。之後，添加甲磺醯氯(1.2當量)。5至15分鐘後，添加N－甲基－β－丙胺酸，1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(1：1)(3當量)，形成之溶液於65℃攪拌隔夜。之後，將混合物冷卻至室溫且添加CH2 Cl2 (5毫升)，之後為MP－NCO(4當量)。迴盪隔夜時，濾出樹脂，以CH2 Cl2 (5毫升)、MeOH(5毫升)且再次以CH2 Cl2 (5毫升)洗滌。之後，濃縮該混合物，產生粗製之中間物6(不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
同法使用1－六氫吡甲酸1,1－二甲基乙基酯二鹽酸鹽自中間物80製備中間物6a。
同法使用N－甲基甘胺酸1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽自中間物112製備中間物6b。
同法使用N－甲基－β－丙胺酸1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽自中間物114製備中間物6c。
c)中間物7之製備
中間物6溶解於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)(5毫升)中且於室溫下迴盪5小時。之後，蒸發溶劑，產生中間物7(TFA鹽，不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
同法自中間物6a製備中間物7a。
同法自中間物6b製備中間物7b。
同法自中間物6c製備中間物7c。
實施例3
a)中間物8之製備
中間物1(0.0075莫耳)溶解於1,2－乙二胺(100毫升)中。溶液於回流(117－118℃)下攪拌隔夜。蒸發溶劑。將二甲苯添加於殘留物，之後共同蒸發兩次，產生中間物8，其於原來狀態使用於後續反應步驟。
b)中間物9及10之製備
粗製中間物8(0.0075莫耳)溶解於CH2 Cl2 (100毫升)中。添加二碳酸雙(1,1－二甲基乙基)酯(0.01125莫耳)且反應混合物於室溫攪拌。添加MeOH(100毫升)以完全溶解。反應混合物於室溫下攪拌一小時。添加更多二碳酸雙(1,1－二甲基乙基)酯(0.01125莫耳)且反應混合物於室溫攪拌經一個週末。添加7N NH3 /MeOH(100毫升)。蒸發溶劑。殘留物於玻璃濾器上以矽膠墊純化(溶離劑：CH2 Cl2 /EtOAc 100/0至0/100)。收集所需之溶離份且蒸發溶劑。殘留物進一步以逆相高效液相層析純化(乙酸銨－緩衝劑)，產生0.62克中間物9(19%，熔點>315℃(分解))及0.49克中間物10(14%，熔點：184.6－184.8℃)。
c)中間物11之製備
中間物9(0.000125莫耳)於DMF(5毫升)中之攪拌溶液中添加DIPEA(6當量)。之後，添加甲磺醯氯(1.2當量)。5至15分鐘後，添加N－甲基甘胺酸，1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(3當量)，形成之溶液於65℃攪拌隔夜。之後，將混合物冷卻至室溫且添加MP－NCO(6當量)。迴盪隔夜時，濾出樹脂，以DMF(4x5毫升)洗滌。之後，濃縮該混合物，產生粗製之中間物11(不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
d)中間物12之製備
中間物11(粗製化合物)溶解於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)(5毫升)中且於40℃下迴盪1小時。之後，蒸發溶劑，產生粗製中間物12(TFA鹽，不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
實施例A4
a)中間物13之製備
中間物1(0.00768莫耳)溶解於1,2－丙二胺(100毫升)中。溶液於160℃下攪拌2小時，之後冷卻至室溫。蒸發溶劑。將二甲苯添加於殘留物，之後再共同蒸發，產生中間物13，其於原來狀態使用於後續反應步驟。
b)中間物14之製備
二碳酸雙(1,1－二甲基乙基)酯(0.023莫耳)添加於中間物13(0.00768莫耳)，溶解於CH2 Cl2 /MeOH(100毫升/100毫升)中。反應混合物於室溫攪拌3小時。添加更多二碳酸雙(1,1－二甲基乙基)酯(0.023莫耳)且反應混合物於室溫攪拌一小時。濾出沉澱物。濾液於玻璃濾器上以矽膠墊純化(溶離劑：CH2 Cl2 /EtOAc 100/0至0/100)。收集所需之溶離份且蒸發溶劑。殘留物進一步以逆相高效液相層析純化(乙酸銨－緩衝劑)。產物自溶離物之水性成份沉澱。濾出沉澱物，以蒸餾水洗滌並乾燥，產生0.58克中間物14(17%，熔點183.5－184.5℃(分解))及0.49克中間物10(14%，熔點：183.5－184.5℃)。
c)中間物15之製備
中間物14(0.000125莫耳)於DMF(5毫升)中之攪拌溶液中添加DIPEA(6當量)。之後，添加甲磺醯氯(1.2當量)。5至15分鐘後，添加N－甲基甘胺酸，1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(3當量)，形成之溶液於65℃攪拌隔夜。之後，將混合物冷卻至室溫且添加MP－NCO(6當量)。迴盪隔夜時，濾出樹脂，以DMF(4x5毫升)洗滌。之後，濃縮該混合物，產生粗製之中間物15(不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
d)中間物16之製備
中間物11(粗製化合物)溶解於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)(5毫升)中且於40℃下迴盪1小時。之後，蒸發溶劑，產生粗製中間物16(TFA鹽，不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
實施例A5
a)中間物17之製備
2－氯－4－(2－氯－4－吡啶基)－1,3,5－三(0.01莫耳)及[2－(3－胺基苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙基酯(0.01莫耳)於三氯甲烷(30毫升)中之溶液於室溫下攪拌。添加DIPEA(0.02莫耳)，形成之反應混合物於60℃攪拌隔夜。添加DIPEA(90毫升)且反應混合物於室溫攪拌2.5小時。濾出沉澱物，以己烷洗滌，隨後乾燥(真空，65℃)，產生4.46克(100%；熔點：144.1－147.0℃)之中間物17。
b)中間物18之製備
中間物17(0.0095莫耳)、N－乙基乙胺(15毫升)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00048莫耳)、碘化銅(I)(0.00048莫耳)及三苯基膦(0.00190莫耳)於DMF(100毫升)中之混合物於室溫攪拌。N2 氣體冒泡通經該混合物歷經10分鐘。添加2－丙炔－1－醇(0.01425莫耳)且混合物於60℃於N2 氛圍下攪拌20小時。冷卻時，添加水(10毫升)。蒸發溶劑，殘留物再溶解於CH2 Cl2 。溶液以矽膠純化(溶離劑：CH2 Cl2 之後為EtOAc)。收集所需之產物溶離份，蒸發溶劑。殘留物溶解於CH3 CN且保持於0℃隔夜，產生棕色結晶之沉澱。濾出沉澱物並乾燥，產生2.64克(62%；熔點：155.5－158.0℃)之中間物18。
c)中間物19之製備
中間物18(0.00025莫耳)溶解於DMF(10毫升)中。添加DIPEA(0.0015莫耳)。於攪拌下添加甲磺醯氯(0.000375莫耳)。添加N－甲基甘胺酸1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.00075莫耳)，反應混合物於65℃攪拌4.5小時。之後，將混合物冷卻至室溫且添加MP－NCO(6當量)。迴盪隔夜時，濾出樹脂，以DMF(4x5毫升)洗滌。蒸發溶劑時，得到粗製中間物19(LCMS：93% P)(不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
d)中間物20之製備
中間物19(0.00025莫耳)於DMF(適量)中之混合物於室溫(大氣壓)下以Raney鎳(適量)作為觸媒氫化4小時。吸收H2 (2當量)之後，濾出觸媒，蒸發濾液，產生粗製中間物20(不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
e)中間物21之製備
中間物20(0.00025莫耳)於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)(10毫升)中之溶液於45℃下攪拌45分鐘。蒸發溶劑，殘留物再溶解於DMF中，產生粗製中間物21(TFA鹽，不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
實施例A6
a)中間物22之製備
2－氯－4－(2－氯－4－吡啶基)－1,3,5－三(0.01莫耳)及[(3－胺基苯基)甲基]胺基甲酸1,1－二甲基乙基酯(0.01莫耳)及DIPEA(0.02莫耳)於三氯甲烷(40毫升)中之溶液於60℃下攪拌。添加額外DIPEA(120毫升)，形成之反應混合物於室溫攪拌75分鐘。濾出沉澱物，以DIPEA洗滌，隨後以己烷洗滌，之後乾燥(真空，65℃)，產生4.05克(98%；黃色結晶；熔點：144.0－145.6℃)之中間物22。
b)中間物23之製備
中間物22(0.0095莫耳)、2－丙炔－1－醇(0.01425莫耳)、N－乙基乙胺(1.468毫升)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00048莫耳)、碘化銅(I)(0.00048莫耳)及三苯基膦(0.00190莫耳)於DMF(100毫升)中之混合物於室溫攪拌。N2 氣體冒泡通經該混合物歷經15分鐘。反應混合物於60℃(氮氛圍)下攪拌24小時。添加更多2－丙炔－1－醇(0.01425莫耳)及二氯雙(三苯膦)鈀(0.000048莫耳)。添加額外N－乙基乙胺(15毫升)且反應混合物於60℃攪拌隔夜。冷卻時，添加水(15毫升)。蒸發溶劑，殘留物以矽膠純化(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH梯度自100/0至95/5)，之後再於矽膠墊上純化(溶離劑：CH2 Cl2 /(7N NH3 /MeOH)98/2)。收集所需之產物溶離份，蒸發溶劑。殘留物自MeOH結晶，過濾並乾燥，產生2.22克(54%；熔點：129.1－130.5℃)之中間物23。
c)中間物24之製備
中間物23(0.00025莫耳)溶解於DMF(10毫升)中。添加甲磺醯氯(0.000375莫耳)。混合物於室溫攪拌15分鐘。於攪拌下添加N－甲基甘胺酸1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.000750莫耳)。添加DIPEA(0.0015莫耳)且反應混合物於65℃攪拌22小時。得到所需產物。添加1－乙烯基－4－(異氰酸根基甲基)苯、含乙烯基苯之聚合物(0.001莫耳)，混合物於室溫迴盪24小時。濾出樹脂，以DMF(20毫升)洗滌，含有粗盼中間物24之濾液於原來狀態下使用於後續反應步驟。
同法使用N－甲基甘胺酸1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽製備中間物24a。
d)中間物25之製備
中間物24(0.00025莫耳)於DMF(40毫升)中之混合物以Pd/C(10%)(0.1克)作為觸媒氫化隔夜。吸收H2 (2當量)之後，濾出觸媒，蒸發濾液，產生粗製中間物25(不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
同法自中間物24a製備中間物25a。
e)中間物26之製備
中間物20(0.00025莫耳)於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)(10毫升)中之溶液於室溫下攪拌60分鐘，之後於50℃攪拌1小時。蒸發溶劑，產生粗製中間物26(TFA鹽，不進一步純化直接使用於後續反應步驟)。
同法自中間物25a製備26a。
實施例A7
a)中間物27之製備
中間物5(0.00229莫耳)溶解於DMF(20毫升)。添加DIPEA(0.01374莫耳)，之後，添加甲磺醯氯(0.00275莫耳)。混合物於室溫攪拌5分鐘，添加N－甲基甘胺酸，1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.00458莫耳)，反應混合物於65℃攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫。添加MP－NCO(0.00458莫耳)，混合物於室溫迴盪過週末。濾出樹脂，以DMF(4x5毫升)洗滌，蒸發濾液溶劑，產生中間物27。
b)中間物28之製備
中間物27(0.00229莫耳)於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)(20毫升)中之溶液且於40℃下迴盪60分鐘。之後，添加更多TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)(10毫升)，反應混合物在40℃迴盪另一小時。蒸發溶劑，產生粗製中間物28之TFA鹽(於原來狀態下使用於後續反應步驟)。
實施例A9
a)中間物31之製備
甲醇鈉(0.30克，0.0055莫耳)添加於1－溴－3－氰基苯(10.00克，0.055莫耳)於甲醇(55毫升)中之溶液中，形成之混合物於室溫攪拌4小時。之後添加胺基氰(3.46克，0.082莫耳)，混合物於室溫攪拌隔夜。之後添加二氯甲烷(200毫升)，形成之溶液以鹽水(3x200毫升)洗滌。以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發溶劑產生10.62克中間物31(白色固體，產率：86%)。
b)中間物32之製備
中間物31(2.63克，0.012莫耳)於CH3 CN(25毫升)中之溶液中緩緩添加2.25克(0.018莫耳)氯化N－(氯亞甲基)－N－甲基甲銨。於室溫攪拌5分鐘後，混合物變均勻，在30分鐘後出現沉澱物。反應另外攪拌一小時，之後藉添加飽和碳酸氫鈉水溶液而中止反應。水相以二氯甲烷(3x50毫升)萃取，結合之有機層以MgSO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑產生2.98克中間物32(黃色固體，產率：94%)，其於原來狀態下使用於後續反應步驟。
實施例A10
a)中間物33之製備
3－胺基苄基醇(0.27克，0.0022莫耳)添加於中間物32(0.49克，0.0018莫耳)於1,4－二烷(9毫升)中之溶液。之後添加DIPEA(0.24克，0.0018莫耳)且混合物於室溫攪拌3小時。之後，添加20毫升CH2 Cl2 及20毫升水，水相以CH2 Cl2 (2x20毫升)萃取。結合之有機層以MgSO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑產生0.53克中間物33(白色固體，產率：82%)，其於原來狀態下使用於後續反應步驟。
b)中間物34之製備
中間物33(2.32克，0.0065莫耳)、2－丙炔基胺基甲酸1,1－二甲基乙基酯[92136－39－5](2.52克，0.016莫耳)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.456克，0.0006莫耳)、碘化銅(I)(0.124克，0.0006莫耳)及三苯基膦(0.681克，0.0026莫耳)溶解於DMF(80毫升)中。N2 氣體冒泡通經該混合物歷經10分鐘，之後添加N－乙基乙胺(10.2毫升，0.097莫耳)。反應隨後於60℃於N2 氛圍下攪拌18小時。冷卻至室溫後，添加CH2 Cl2 (50毫升)且有機層以3x20毫升鹽水洗滌並以MgSO4 乾燥。蒸發溶劑，殘留物藉快速層析純化，使用CH3 Cl2 /MeOH(9：1)作為溶離劑。蒸發結合之產物溶離份產生2.24克中間物34(黃色固體，80%)。
實施例A11
a)中間物35之製備
中間物34(5.44克，0.013莫耳)及Et3 N(2.5毫升，0.018莫耳)於MeOH(190毫升)中之混合物以作為觸媒之10% Pd/C(0.544克)氫化(1大氣壓H2 )歷經15小時。吸收H2 (2當量)之後，以鈣礦石過濾反應且濃縮濾液。以共異丙醚濕磨後過濾得到中間物35(淡黃色固體，5.00克，產率：91%)。
b)中間物36之製備
中間物35(1.85克，0.00425莫耳)及DIPEA(4.33毫升，0.0255莫耳)於DMF(80毫升)中之溶液中添加0.493毫升(0.00638莫耳)甲磺醯氯。此混合物攪拌30分鐘。之後，將5毫升(0.00025莫耳)此溶液添加於胺基酸酯－此情況為甘胺酸1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.00125莫耳)，形成之混合物於65℃攪拌隔夜。之後，混合物冷卻至室溫且添加4－甲醯基苯氧聚苯乙烯樹脂(1.00克，0.0021莫耳)。迴盪經週末時，濾出樹脂且以MeOH及MeOH/CH2 Cl2 交替洗滌(每份5毫升)。蒸發溶劑產生中間物36，其於原來狀態下使用於後續反應步驟。
同法使用2－胺基－3－第三丁氧－丙酸第三丁酯鹽酸鹽製備中間物36a。
c)中間物37之製備
中間物36(粗製化合物)溶解於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)(5毫升)且於室溫迴盪隔夜。之後蒸發溶劑，產生中間物37(TFA鹽)，其於原來狀態下使用於後續反應步驟。
同法自中間物36a製備中間物37a。
實施例A12
b)中間物38之製備
甲醇鈉(0.35克，0.0064莫耳)添加於1－氰基－3－硝基苯(9.48克，0.064莫耳)於甲醇(64毫升)中之溶液中，形成之混合物於室溫攪拌4小時。之後添加胺基氰(4.00克，0.096莫耳)，混合物於室溫攪拌隔夜。之後添加二乙基醚(200毫升)。濾出形成之沉澱物，以乙醚洗滌並乾燥，產生11.53克中間物38(白色固體，產率：95%)。
b)中間物39之製備
中間物38(11.53克，0.061莫耳)於CH3 CN(120毫升)中之溶液中緩緩添加11.60克(0.091莫耳)氯化N－(氯亞甲基)－N－甲基甲銨。於室溫攪拌5分鐘後，混合物變均勻，在30分鐘後出現沉澱物。反應另外攪拌一小時，之後藉添加飽和碳酸氫鈉水溶液而中止反應。水相以二氯甲烷(3x50毫升)萃取，結合之有機層以MgSO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑產生12.60克中間物39(淡黃色固體，產率：88%)。
實施例A13
a)中間物40之製備
3－胺基苄基醇(1.19克，0.0096莫耳)添加於中間物39(1.90克，0.0080莫耳)於1,4－二烷(40毫升)中之溶液。之後添加DIPEA(1.05克，0.0081莫耳)且混合物於室溫攪拌5小時。之後，將混合物倒入冰－水中，形成之沉澱物以水(50毫升)洗滌，之後以冷二乙醚(50毫升)洗滌。於真空中乾燥產生2.36克中間物40(淡黃色固體，產率：89%)。
b)中間物41之製備
中間物40(4.52克，0.014莫耳)於MeOH(190毫升)中之懸浮液中添加Et3 N(1.9毫升，0.014莫耳)。形成之混合物以作為觸媒之10% Pd/C(0.45克)氫化(1大氣壓H2 )歷經48小時。吸收H2 (3當量)之後，添加100毫升1,4－二烷/MeOH(4：1)且形成之溶液以鈣礦石床過濾。蒸發溶劑產生中間物41之淡黃色固體(3.07克，產率：75%)。
實施例A14
a)中間物42之製備
中間物41(5.00克,0.017莫耳)、(2－酮基乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.26克，0.020莫耳)及異丙醇鈦(IV)(7.26克，0.026莫耳)於1,2－二氯乙烷(250毫升)中之混合物於室溫攪拌3.5小時。添加乙酸(3.07克，0.051莫耳)，之後添加7.95克(0.0375莫耳)三乙醯氧硼氫化鈉，形成之混合物於室溫攪拌15小時。之後反應以飽和碳酸鉀水溶液中止。分離有機層，水相以CHCl3 (3x50毫升)萃取。結合之有機層以鹽水(250毫升)洗滌且以MgSO4 乾燥。移除溶劑後，使用快速層析進行純化(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH/Et3 N，梯度99：0：1至98：1：1)。蒸發結合之產物溶離份，產生粗製中間物42，其以二異丙醚濕磨。過濾並乾燥形成之固體，產生3.00克中間物42(淡黃色固體，產率：40%)。
b)中間物43之製備
中間物42(0.982克，0.00225莫耳)及DIPEA(2.30毫升，0.0135莫耳)於DMF(42毫升)中之溶液中添加0.209毫升(0.00270莫耳)甲磺醯氯。此混合物攪拌30分鐘。之後，將5毫升(0.00025莫耳)此溶液添加於胺基酸酯－此情況為N－甲基甘胺酸1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.00075莫耳)，形成之混合物於65℃攪拌隔夜。之後，混合物冷卻至室溫且添加MP－NCO(6當量)。迴盪經週末時，濾出樹脂且以DMF洗滌(2x5毫升)。蒸發溶劑產生中間物43，其於原來狀態下使用於後續反應步驟。
同法使用2－胺基－3－苯基－丙酸第三丁酯鹽酸鹽製備中間物43a。
c)中間物44之製備
中間物43(粗製化合物)溶解於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)(5毫升)且於室溫迴盪隔夜。之後蒸發溶劑，產生中間物44之TFA鹽，其於原來狀態下使用於後續反應步驟。
同法自中間物43a製備中間物44a。
實施例A15
a)中間物45之製備
中間物41(1.60克,0.0055莫耳)、(3－酮基丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.38克，0.014莫耳)及異丙醇鈦(IV)(3.21克，0.011莫耳)於1,2－二氯乙烷(82毫升)中之混合物於室溫攪拌3.5小時。添加乙酸(1.15克，0.019莫耳)，之後添加3.14克(0.015莫耳)三乙醯氧硼氫化鈉，形成之混合物於室溫攪拌15小時。之後反應以飽和碳酸鉀水溶液中止。形成之乳液濾出沉澱物。分離濾液之有機層，濾渣以CH2 Cl2 /CHCl3 (3x50毫升)萃取。結合之有機層以鹽水(250毫升)洗滌且以MgSO4 乾燥。移除溶劑後，使用快速層析進行純化(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH/Et3 N，梯度99：0：1至98.8：0.2：1)。蒸發結合之產物溶離份，產生粗製中間物45，其以二異丙醚濕磨。過濾並乾燥形成之固體，產生0.67克中間物45(黃色固體，產率：27%)。
實施例A16
a)中間物46之製備
Cs2 CO3 (0.250莫耳)添加於4－羥基苄腈(0.125莫耳)於DMF(380毫升)中之溶液中，於室溫下攪拌。混合物於室溫攪拌30分鐘。添加胺基甲酸(2－溴乙基)－1,1－二甲基乙基酯(0.187莫耳)且反應混合物於室溫攪拌隔夜。濾出沉澱物，以EtOAc洗滌，之後添加EtOAc與鹽水之混合物。分層。有機相以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠快速層析純化(溶離劑：己烷/EtOAc 10/1至6/1)。收集產物溶離份且蒸發溶劑，產生23.44克(產率73%；白色固體)之中間物46。
b)中間物47之製備
NaOCH3 (0.0553莫耳)添加於中間物46(0.0276莫耳)於MeOH(83毫升)中之溶液中。混合物於室溫攪拌2小時。一次添加胺基氰(0.0553莫耳)。反應混合物於室溫攪拌48小時。於7日期間，每日添加額外之NaOCH3 (1當量)及額外之胺基氰(6當量)。濾出形成之沉澱物，以甲醇及二乙醚洗滌。蒸發溶劑。殘留物於矽膠上快速層析純化(溶離劑：己烷/EtOAc 30/10經20/10至10/10)。收集產物溶離份且蒸發溶劑。殘留物於室溫於真空中乾燥，產生2.8克(產率33%；白色固體)之中間物47。
c)中間物48之製備
中間物47(0.0092莫耳)溶解於CH3 CN(20毫升)。添加氣化N－(氯亞甲基)－N－甲基甲銨(0.0138莫耳)，反應混合物於室溫攪拌1.5小時。反應藉添加水而中止。添加CH2 Cl2 ，分層，水相以CH2 Cl2 萃取。結合有機層，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物於真空中在室溫下乾燥，產生1.5克中間物48(黃色固體，不進一步純化而使用於後續反應步驟)。
d)中間物49之製備
中間物48(0.0043莫耳)溶解於1,4－二烷(20毫升)中。添加3－胺基－苯甲醇(0.0051莫耳)。添加DIPEA(0.0086莫耳)且反應混合物於室溫攪拌15小時。添加CH2 Cl2 (20毫升)及鹽水(20毫升)。分離有機相，之後以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上以管柱層析純化(溶離劑：己烷/EtOAc 3/1至1/1)。收集產物溶離份且蒸發溶劑。殘留物於室溫於真空中乾燥，產生1.5克(產率38%)之中間物49。
e)中間物50之製備
DIPEA(2.7毫升)添加於中間物49(0.00265莫耳)於DMF(50毫升)中之攪拌溶液。添加甲磺醯氯(0.349毫升)且反應混合物於室溫攪拌一小時。添加更多甲磺醯氯(0.103毫升)且反應混合物溫度攪拌一小時，產生含有中間物50之粗製反應溶液，其不進一步純化而使用於後續反應步驟中。
f)中間物51之製備
4－六氫吡啶甲酸1,1－二甲基乙基酯(0.0005莫耳)添加於中間物50於DMF(50毫升)及DIPEA(2.7毫升)中之一部分粗製反應溶液，反應混合物於70℃攪拌隔夜。添加粗孔異氰酸苄酯掃除劑(0.00075莫耳)，混合物於室溫攪拌隔夜。濾出樹脂，以甲醇洗滌，之後以MeOH/CH2 Cl2 /1/10洗滌，蒸發濾液之溶劑，產生中間物51，其於原來狀態使用於後續步驟。
g)中間物52之製備
粗製中間物51(最多0.000250莫耳)置入TFA/CH2 Cl2 /TIS49/49/2(5毫升)中。混合物於室溫迴盪5小時。蒸發溶劑，產生粗製中間物52(TFA鹽，不進一步純化而使用於後續反應步驟)。
實施例A17
a)中間物53之製備
2－氯－4－(2－氯－4－吡啶基)－1,3,5－三(0.05莫耳)、乙酸(3－胺基苯氧基)－1,1－二甲基乙基酯(0.05莫耳)、DIPEA(0.2莫耳)於CHCl3(500毫升)中之混合物於60℃攪拌4小時。反應混合物以H2 O洗滌兩次(250毫升；蒸餾水)。將分離之有機層乾燥(Na2 SO4 )且蒸發濾液溶劑。殘留物自CH3 CN/H2 O再結晶，產生15.30克(74%；熔點：121.5℃至122.7℃；NMR確定結構)之中間物53。
b)中間物54之製備
中間物53(0.005莫耳)、胺基甲酸2－丙炔基－1,1－二甲基乙基酯(0.006莫耳)、二乙基乙胺(0.075莫耳)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00025莫耳)、碘化銅(I)(0.00025莫耳)及三苯基膦(0.001莫耳)溶解於DMF(50毫升)中，N2 氣體冒泡通經該混合物歷經5分鐘。反應混合物於60℃(氮氛圍)下攪拌16小時。添加H2 O(10毫升)於反應混合物並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉快速層析純化(溶離劑：CH3 Cl2 /MeOH自100/0至90/10)。收集產物溶離份且蒸發溶劑。殘留物自DIPE再結晶，產生1.8034克中間物54(68%；熔點：161.2℃至162.5℃)。
c)中間物55之製備
中間物54(0.0028莫耳)於DMF(50毫升)中之混合物以Raney鎳(催化量)作為觸媒進行氫化。20小時吸收H2 (2當量；140毫升)之後，濾出觸媒。蒸發濾液之溶劑。殘留物自DIPE再結晶產生1.3161克(88%；熔點：146.5℃至148.4℃)之中間物55。
d)中間物56之製備
中間物55(0.002莫耳)溶解於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2)之混合物(20毫升)中且於室溫下攪拌2.5小時。蒸發溶劑，以CH3 CN共同蒸發3次，產生(LCMS：94%；以原來狀態使用於後續反應步驟)之中間物56的TFA鹽(．C2 HF3 O2 )。
實施例A18
a)中間物57之製備
4－氰基－2－吡啶甲酸乙基酯(0.090莫耳)於MeOH(100毫升)中攪拌。NaOCH3 (0.00905莫耳)於室溫攪拌一小時，混合物變均勻。添加H2 N－CN(0.135莫耳)，反應混合物於室溫攪拌5小時。添加更多NaOCH3 (0.5當量)及H2 N－CN(0.75當量)，反應混合物於室溫攪拌隔夜。過濾混合物。於濾液中添加更多H2 N－CN(0.05當量)且混合物攪拌3小時，再次濾出形成之沉澱物。濾液於矽膠上以管柱層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH 30/1)。收集產物溶離份且蒸發溶劑，產生9克中間物57(49%)。
b)中間物58之製備
中間物57(0.044莫耳)懸浮於CH2 Cl2 (150毫升)中。添加氯化N－(氯亞甲基)－N－甲基甲銨(0.066莫耳)，反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，之後以CH2 Cl2 萃取。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑，產生10.42克(95%)中間物58。
c)中間物59之製備
中間物58(0.021莫耳)溶解於1,4－二烷(90毫升)與CH2 Cl2 (10毫升)之混合物中。添加胺基甲酸[2－(3－胺基苯氧基)乙基]－1,1－二甲基乙酯(0.024莫耳)。添加DIPEA(0.042莫耳)且反應混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑。殘留物溶解於CH2 Cl2 中。有機溶液以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。水相以CH2 Cl2 萃取。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上管柱層析純化(溶離劑：己烷/EtOAc自1/1至0/1)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，產生8.50克(87%)中間物59。
c)中間物60之製備
將CaCl2 (0.012莫耳)添加於MeOH(180毫升)。混合物在N2 氛圍下攪拌並冷卻於－10℃。添加NaBH4 (0.018莫耳)且持續攪拌20分鐘。將中間物59(0.018莫耳)於MeOH(90毫升)中之溶液冷卻至－10℃，之後於－10℃添加於CaCl2 /NaBH4 /MeOH。形成之反應混合物攪拌，使溫度升至室溫。添加2－丙酮。蒸發溶劑。殘留物於1M NaOH中洗滌，之後以CH2 Cl2 萃取兩次。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上管柱層析純化(溶離劑：EtOAc/己烷1/2，之後為CH2 Cl2 /MeOH 30/1至20/1)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，產生5.205克(66%)中間物60。
e)中間物61之製備
DMF(90毫升)添加於在DIPEA(4.59毫升)中之中間物60(0.00450莫耳)中。添加甲磺醯氯(0.52毫升)且反應混合物攪拌一小時，產生粗製反應溶液，其含有中間物61，不進一步純化而使用於後續反應步驟。
f)中間物62之製備
粗製中間物61於5毫升DMF(0.00025莫耳)及DIPEA(4.59毫升)中添加於N－甲基甘胺酸1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.0005莫耳)中。反應混合物於65℃攪拌隔夜。添加過量之粗孔異氰酸苄酯掃除劑，混合物於室溫攪拌隔夜。濾出樹脂，以甲醇洗滌，之後以甲醇/CH2 Cl2 1/4洗滌，蒸發濾液之溶劑，產生中間物62，其於原來狀態使用於後續步驟中。
g)中間物63之製備
粗製中間物62(最多0.000250莫耳)置入TFA/CH2 Cl2 /TIS49/49/2(5毫升)中。混合物於室溫迴盪隔夜。蒸發溶劑，產生粗製中間物63(TFA鹽，不進一步純化而使用於後續反應步驟)。
實施例A19
a)中間物64之製備
中間物1(0.016莫耳)於特級無水DMF(240毫升)中之混合物中先添加Pd(PPh3 )4 (0.0008莫耳)及三苯膦(0.0016莫耳)，之後添加三丁基乙烯基錫烷(0.024莫耳)。反應混合物於80℃攪拌48小時。蒸發溶劑，之後添加CH2 Cl2 及水。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。產物置於CH3 CN中，濾出形成之沉澱物並乾燥(真空)，產生3.45克(71%)中間物64。
b)中間物65之製備
中間物64(0.00984莫耳)及1－六氫吡甲酸1,1－二甲基乙基酯(0.074莫耳)之混合物於100℃(熔融)加熱18小時。之後，產物於矽膠上以管柱層析純化(溶離劑：梯度0至10% MeOH/CH2 Cl2 )。收集產物溶離份且蒸發溶劑。殘留物溶解於CH2 Cl2 中且以H2 O洗滌數次(總共3公升)。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。產物於矽膠上管柱層析進一步純化(溶離劑：梯度CH2 Cl2 至10%MeOH/CH2 Cl2 )。收集產物溶離份並蒸發溶劑。產物溶解於CH2 Cl2 中並添加MP－NCO(0.010莫耳)。反應混合物於室溫攪拌1小時。濾除掃除劑，蒸發溶劑，產生1克(20%)中間物65。
c)中間物66之製備
DIPEA(0.014莫耳)添加於中間物65(0.0010莫耳)於DMF(50毫升)中之混合物中。之後於室溫下分少量以3小時添加甲磺醯氯(0.0031莫耳)。添加甘胺酸N－甲基－1,1－二甲基乙基酯(0.003莫耳)且反應混合物於60℃攪拌18小時。混合物冷卻至室溫且最後添加粗孔異氰酸苄基酯掃除劑(0.006莫耳)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。濾出掃除劑且蒸發溶劑。殘留物分配於CH2 Cl2 與H2 O之間並添加Na2 CO3 。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑，產生0.630克(100%)中間物66。
d)中間物67之製備
中間物66(0.00102莫耳)於50% TFA之CH2 Cl2 溶液(20毫升)中之混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑且以CH2 Cl2 再蒸發2x，產生中間物67之TFA鹽(．C2 HF3 O2 ，該產物不加純化而進一步使用)。
實施例A20
a)中間物68之製備
N2 氣泡通經中間物53(0.010莫耳)、2－丙炔－1－醇(0.015莫耳)、二氯雙(三苯膦)鈀(0.0005莫耳)、三苯膦(0.002莫耳)二乙基胺(0.015莫耳)及碘化銅(I)(0.0005莫耳)於DMF(100毫升)中之混合物歷經5分鐘。反應混合物於60℃攪拌20小時(氮氛圍)。於反應混合物中添加更多2－丙炔－1－醇(0.015莫耳)且於60℃下攪拌24小時(氮氛圍)。於反應混合物中添加H2 O(200毫升)及CH2 Cl2 (200毫升)。分離有機層且以鹽水洗滌2次。將分離之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上管柱層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH自100/0至90/10)。收集產物溶離份並蒸發溶劑。殘留物於CH3 CN(60℃)及活性碳中攪拌，之後以矽藻土過濾。蒸發濾液之溶劑且殘留物自DIPE/CH3 CN再結晶。濾出沉澱物，產生1.033克(24%；熔點：141.1℃至142.9℃)中間物68。
b)中間物69之製備
首先DIPEA(0.006莫耳)，之後甲磺醯氯(0.0015莫耳)添加於中間物68(0.001莫耳)於DMF(15毫升)中之溶液。反應混合物攪拌5分鐘，之後添加1－六氫吡甲酸1,1－二甲基乙基酯(0.0015莫耳)。反應混合物於65℃攪拌22小時。反應混合物冷卻至室溫並添加PS－NCO樹脂(0.001莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜，過濾，並以DMF(5毫升)洗滌4次。蒸發濾液之溶劑，產生(粗產物以原來狀態使用於後續反應步驟中)中間物69。
c)中間物70之製備
中間物69(0.001莫耳)於THF(50毫升)中之混合物以Raney鎳(催化量)作為觸媒進行氫化。吸收H2 (2當量；50毫升)之後，濾出觸媒。蒸發濾液之溶劑。殘留物以矽膠快速管柱層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH自100/0至90/10)。收集產物溶離份且蒸發溶劑，產生0.320克(53%)中間物70。
d)中間物71之製備
中間物70(0.00053莫耳)溶解於TFA/CH2 Cl2 /TIS之混合物(49/49/2，20毫升)中且於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑，產生(粗產物以原來狀態使用於後續反應步驟)之中間物71的TFA鹽(．C2 HF3 O2 )。
實施例A21
a)中間物72之製備
DIPEA(10毫升)於室溫下添加於2－氯－4－(2－氯－3－吡啶基)－1,3,5－三(0.0142莫耳)及3－胺基苯甲醇(0.0142莫耳)於CHCl3 (100毫升)中之混合物中且於室溫攪拌隔夜。濾出沉澱物且將過濾殘留物乾燥，產生2.54克(58%)中間物72。
b)中間物73之製備
中間物72(0.0159莫耳)、胺基甲酸(2－胺基乙基)－1,1－二甲基乙基酯(0.047莫耳)及DIPEA(10毫升)於CH3 CN(50毫升)中之混合物於微波中在120℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫。蒸發溶劑。殘留物分配於H2 O(50毫升)與EtOAc(150毫升)之間。分離之有機層以H2 O(20毫升)洗滌且之後以鹽水(20毫升)洗滌。將分離之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物於45℃溶解於CH3 CN。混合物冷卻至室溫。濾出沉澱物並乾燥(真空)，產生3.9克(56%)之中間物73。
c)中間物74之製備
甲磺醯氯(0.00086莫耳)於室溫下逐滴添加於中間物73(0.00057莫耳)及DIPEA(0.00342莫耳)於DMF(7毫升)中之混合物中。之後添加甘胺酸N－2－丙烯基－1,1－二甲基乙基酯(0.0014莫耳)且反應混合物於70℃攪拌隔夜。添加粗孔異氰酸苄酯掃除劑(0.0025毫莫耳)，反應混合物迴盪隔夜。過濾反應混合物，蒸發濾液之溶劑(真空)，產生(粗產物以原來狀態使用於後續反應步驟)中間物74。
d)中間物75之製備
中間物74(0.00057莫耳)於室溫溶解於CH2 Cl2 /TFA/TIS之混合物(49/49/2，50毫升)中。反應混合物攪拌至耗盡所有中間物74。蒸發溶劑(真空)，產生(粗產物以原來狀態使用於後續反應步驟)之中間物75的TFA鹽(．C2 HF3 O2 )。
實施例A22
a)中間物76之製備
NaOCH3 (0.1當量，0.005莫耳)添加於3－溴－4－氟苄腈(0.050莫耳)於MeOH(50毫升)中之溶液中。混合物於室溫攪拌4小時。之後添加胺基氰(1.5當量，0.075莫耳)，反應混合物於室溫攪拌隔夜。添加CH2 Cl2 及鹽水。分離有機層，以鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘留物乾燥(真空，室溫)產生10.51克中間物76(87%；白色固體)。
b)中間物77之製備
氯化N－(氯亞甲基)－N－甲基甲銨(0.0335莫耳)添加於中間物76(0.0237莫耳)於CH3 CN(50毫升)中之溶液中。攪拌5分鐘後，混合物變均勻，在30分鐘後出現沉澱物。反應混合物另外攪拌一小時。之後藉添加飽和NaHCO3 水溶液而中止反應。分層，水相以CH2 Cl2 (3x50毫升)萃取。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘留物乾燥(真空，室溫)，產生6.25克中間物77(91%，白色固體)。
c)中間物78之製備
3－胺基－苯甲醇(0.0154莫耳)一次添加於中間物77(0.0128莫耳)於1,4－二烷(65毫升)中之溶液。添加DIPEA(0.0154莫耳)。形成之反應混合物於室溫攪拌5小時。添加CH2 Cl2 (50毫升)及水(50毫升)。分層。水相以CH2 Cl2 萃取。結合有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑，產生(以原來狀態使用於後續步驟)中間物78。
d)中間物79之製備
於N2 氛圍下反應。攪拌中間物78(0.032莫耳)、胺基甲酸2－丙炔基－1,1－二甲基乙基酯(0.080莫耳)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.0032莫耳)、碘化銅(I)(0.0032莫耳)及三苯基膦(0.0127莫耳)於DMF(385毫升)中之混合物，N2 氣體冒泡通經該混合物歷經10分鐘。添加二乙基胺(0.480莫耳)且形成之反應混合物於60℃(氮氛圍)下攪拌18小時。添加CH2 Cl2 (50毫升)。混合物以鹽水洗滌。鹽水相以CH2 Cl2 (3x50毫升)萃取。結合有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘留物乾燥(真空，室溫)，產生4.1克(28%)中間物79。
e)中間物80之製備
Et3 N(0.0127莫耳)添加於中間物79(0.0091莫耳)於THF(140毫升)中之溶液中，此混合物於室溫下以作為觸媒之10% Pt/C(2克)氫化48小時。停止吸收H2 之後，以鈣礦石床濾出觸媒。蒸發濾液之溶劑，將殘留物乾燥。前述方法重複兩次以完全還原。所得之殘留物以DIPE濕磨，之後乾燥，產生1.88克(46%)之中間物80。
實施例A23
a)中間物81之製備
胺基甲酸[(3－胺基苯基)甲基]－1,1－二甲基乙基酯(0.0286莫耳)一次添加於中間物77(0.0238莫耳)於1,4－二烷(120毫升)中之溶液。添加DIPEA(0.0286莫耳)。形成之反應混合物於室溫攪拌15小時。添加CH2 Cl2 及鹽水。分層。有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘留物乾燥，產生(47%)中間物81。
b)中間物82之製備
於N2 氛圍下反應。攪拌中間物81(0.0111莫耳)、2－丙炔－1－醇(0.028莫耳)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00111莫耳)、碘化銅(I)(0.000111莫耳)及三苯基膦(0.00447莫耳)於DMF(135毫升)中之混合物，N2 氣體冒泡通經該混合物歷經10分鐘。添加二乙基胺(0.168莫耳)且形成之反應混合物於60℃(氮氛圍)下攪拌18小時。添加CH2 Cl2 (100毫升)。添加鹽水(50毫升)。有機相以鹽水(3x50毫升)洗滌。結合有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。將殘留物於矽膠上快速管柱層析純化(溶離劑：梯度己烷/EtOAc 5/1至1/3)。收集產物溶離份且蒸發溶劑。殘留物以DIPE濕磨，濾出形成之沉澱物，以DIPE洗滌，之後乾燥(真空，室溫)，產生1.36克(27%)中間物82。
實施例A24
a)中間物83之製備
3－胺基－5－氯－苯甲醇(0.0194莫耳)一次添加於中間物77(0.0162莫耳)於1,4－二烷(80毫升)中之溶液。添加DIPEA(0.0194莫耳)。形成之反應混合物於室溫攪拌8小時。添加CH2 Cl2 (50毫升)及鹽水(50毫升)。分層。有機相以鹽水(2x20毫升)洗滌。結合有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑，產生6克(90%)中間物83。
b)中間物84之製備
攪拌中間物83(0.0107莫耳)、胺基甲酸2－丙炔基－1,1－二甲基乙基酯(0.0267莫耳)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00107莫耳)、碘化銅(I)(0.00107莫耳)及三苯基膦(0.00428莫耳)於DMF(130毫升)中之混合物，N2 氣體冒泡通經該混合物歷經10分鐘。添加二乙基胺(0.160莫耳)且形成之反應混合物於60℃(氮氛圍)下攪拌15小時。添加CH2 Cl2 (100毫升)且此溶液以鹽水(3x50毫升)洗滌。結合有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上以快速管柱層析純化(溶離劑：梯度己烷/EtOAc自5/1至1/1)。收集產物溶離份且蒸發溶劑。將殘留物乾燥(真空，室溫)，產生4.16克(80%)中間物84。
c)中間物85之製備
Et3 N(0.012莫耳)添加於中間物84(0.0086莫耳)於THHF(130毫升)中之溶液中，此混合物於室溫下以作為觸媒之5%Pt/C(0.832克)氫化12小時。以鈣礦石床濾出觸媒。該鈣礦石以THF洗滌且蒸發濾液之溶劑，將殘留物乾燥。重複此方法(相同量之所有產物)。停止吸收H2 之後，以鈣礦石床濾出觸媒。該鈣礦石以THF洗滌且蒸發濾液之溶劑。再次重複該方法(3x)。殘留物以DIPE濕磨，過濾，以DIPE洗滌，之後乾燥，產生3.26克(78%)之中間物85。
實施例A25
a)中間物86之製備
胺基甲酸[(2－胺基苯基)甲基]－1,1－二甲基乙酯(0.031莫耳)添加於中間物32(0.026莫耳)於1,4－二烷(80毫升)中之混合物中。添加DIPEA(0.052莫耳)且反應混合物攪拌隔夜。反應混合物以CH2 Cl2 (200毫升)稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑，產生11.86克(87%)中間物86。
b)中間物87之製備
中間物86(0.026莫耳)、碘化銅(I)(0.0026莫耳)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.0026莫耳)及三苯基膦(0.0052莫耳)之混合物中添加DMF(200毫升)且攪拌該混合物。之後添加2－丙炔－1－醇(0.065莫耳)及二乙基胺(0.39莫耳)。N2 氣泡通經該混合物。反應混合物於60℃(氮氛圍)下攪拌隔夜。添加更多2－丙炔－1－醇(0.5當量)、二乙基胺(5當量)、碘化銅(I)(0.10當量)及二氯雙(三苯基膦)鈀(0.05當量)且反應混合物於60℃(氮氛圍)下攪拌隔夜。添加水(10毫升)。蒸發溶劑。殘留物於矽膠上以管柱層析純化(溶離劑：己烷/EtOAc 2/1)。收集產物溶離份且蒸發溶劑，產生10.2克(91%)中間物87。
c)中間物88之製備
中間物87(0.00748莫耳)於N2 下溶解於Et3 N(0.07485莫耳)及MeOH(70毫升)中。添加Pt/C 5%(2.92克)且反應混合物於室溫氫化(1大氣壓H2 )24小時。反應混合物以鈣礦石墊過濾並蒸發濾液之溶劑。殘留物於N2 氛圍下置入Et3 N(10.5毫升)及MeOH(70毫升)中。添加額外Pt/C 5%(2.92克)且反應混合物於室溫氫化(1大氣壓H2 )另外24小時。反應混合物以鈣礦石墊過濾。蒸發濾液之溶劑。殘留物於矽膠上以快速管柱層析純化(溶離劑：己烷/EtOAc 50/50)。收集產物溶離份且蒸發溶劑，產生2.11克(65%)中間物88。
d)中間物89之製備
中間物88(0.00229莫耳)懸浮於DIPEA(0.022莫耳)及CH3CN(50毫升)中。添加甲磺醯氯(0.00688莫耳)於DMF(2毫升)中之溶液。反應混合物於室溫攪拌30分鐘。添加CH2 Cl2 (100毫升)。混合物以1M Na2 CO3 水溶液(50毫升)洗滌。分層。有機層以水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上以管柱層析純化(溶離劑：己烷/EtOAc 1/1)。收集產物溶離份且蒸發溶劑，產生0.870克(75%)中間物89。
e)中間物90之製備
中間物89(0.00021莫耳)溶解於DMF(5毫升)且添加於在5毫升DMF中之D－丙胺酸1,1－二甲基乙基酯及DIPEA(0.0015莫耳)中。形成之反應混合物於65℃攪拌隔夜。冷卻之後，添加PS－CHO(2.1毫莫耳/克)，混合物於室溫攪拌24小時。濾除殘留物，之後以MeOH洗滌且以CH2 Cl2 /MeOH 4/1洗滌。蒸發濾液之溶劑，產生中間物90，其不進一步純化而使用於後續反應步驟。
f)中間物91之製備
中間物90(0.00025莫耳；粗製殘留物)置入TFA/TIS/CH2 Cl2 之混合物(5毫升；49/49/2)中。反應混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑，產生粗製中間物91(TFA鹽，不進一步純化而使用於後續反應步驟)。
實施例A26
a)中間物92之製備
5－溴－3－吡啶甲腈(0.002732莫耳)懸浮於MeOH(3毫升)中。添加NaOCH3(0.0002732莫耳)且混合物於室溫攪拌一小時，混合物變均勻。添加H2N－CN(0.004098莫耳)且形成之反應混合物於室溫攪拌隔夜(一小時後，開始沉澱)。濾出形成之沉澱物，以二乙醚洗滌(3x5毫升)，乾燥，產生0.513克(83%，白色固體)之中間物92。
b)中間物93之製備
氯化N－(氯亞甲基)－N－甲基甲銨(0.043莫耳)添加於中間物92(0.028莫耳)於CH3 CN中之混合物。混合物攪拌3小時。添加200毫升CH2 Cl2 及150毫升飽和NaHCO3 水溶液。分相，水層以CH2 Cl2 (適量)萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並乾燥，產生7.153克(94%)中間物93。
c)中間物94之製備
DIPEA(0.4毫升)添加於中間物93(0.2莫耳)及3－胺基苯甲醇(0.2莫耳)於CHCl3 (1000毫升)中之懸浮液中，於60℃攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫且留置於室溫攪拌過週末。添加CH2 Cl2 (500毫升)及Na2 CO3 10%水溶液(500毫升)。濾出沉澱物，以CH2 Cl2 及H3 O(蒸餾水)洗滌。過濾殘留物自EtOH結晶，濾出形成之沉澱物，產生20.14克(28%)中間物94。
d)中間物95之製備
N2 氣泡通經中間物94(0.015莫耳)、胺基甲酸2－丙炔－1,1－二甲基乙基酯(0.015莫耳)、二乙基胺(0.015莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.00075莫耳)及碘化銅(I)(200毫升)於三苯基膦(0.0003莫耳)中之混合物歷經2分鐘。反應混合物於75℃攪拌隔夜。過濾反應混合物並蒸發濾液之溶劑。殘留物於矽膠上以管柱層析純化。收集產物溶離份並蒸發溶劑。殘留物自CH3 CN再結晶，產生11.25克(58%)之中間物95。
e)中間物96之製備
中間物95(0.032莫耳)於MeOH(250毫升)中以Raney鎳作為觸媒進行氫化。吸收H2 (適量)後，濾出觸媒且蒸發濾液。殘留物，甲磺醯氯(0.0384莫耳)及DIPEA(0.192莫耳)於DMF(150毫升)中攪拌直至耗盡殘留物。之後添加[51537－21－4](0.064莫耳)且反應混合物於70℃攪拌隔夜。蒸發溶劑。殘留物於矽膠上管柱層析純化。收集產物溶離份且蒸發溶劑。粗產物於原來狀態下使用於後續反應步驟，產生中間物96之消旋混合物。
f)中間物97之製備
中間物96添加於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2，500毫升)且於40℃攪拌至耗盡粗製物。蒸發溶劑，粗製物係於原來狀態下使用於後續反應步驟，產生中間物97之消旋混合物(TFA鹽)。
實施例A27
a)中間物98之製備
溶解於EtOH(500毫升)中之乙酸溴－1,1－二甲基乙基酯(1毫升)逐滴添加於2－丙炔－1－胺(3莫耳)及Et3 N(1莫耳)於EtOH(1000毫升)中之冰冷溶液中。反應混合物溫至室溫且攪拌20小時。蒸發溶劑且殘留物再溶解於EtOAc中。混合物以1N檸檬酸水溶液(500毫升)再萃取2次。將Na2 CO3 分批添加於結合之分離水層直至pH＝10。此混合物以EtOAc(500毫升)萃取3次。將結合之分離有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發濾液之溶劑。此殘留物溶解於己烷中，濾出沉澱物且以己烷洗滌。蒸發濾液之溶劑，於冰浴上冷卻下添加於2－丙醇中之1N HCl(500毫升)。部分蒸發溶劑，再次於冰浴上冷卻下添加於2－丙醇中之1N HCl(1200毫升)。將DIPE(1500毫升)添加於該混合物。濾出沉澱物並以DIPE洗滌，產生152.38克(73%)中間物98之鹽酸鹽(．HCl)。
實施例A28
a)中間物99之製備
Et3 N(0.152莫耳)添加於中間物95(0.015莫耳)於EtOH/MeOH(1/1，75毫升)中之混合物中。於N2 流下添加5% Pt/C(3克)。混合物於H2 氛圍(1大氣壓)下攪拌經週末。濾出沉澱物，以MeOH(適量)及DMF(適量)洗滌。蒸發溶劑並重複前述方法。所得殘留物於矽膠上以管柱層析純化(溶離劑：EtOAc)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，產生5.05克(75%)之中間物99。
b)中間物100之製備
DIPEA(0.012莫耳)及後續甲磺醯氯(0.00309莫耳)添加於中間物99(0.00206莫耳)於DMF(20毫升)中之溶液中且攪拌5分鐘。添加中間物98(0.00619莫耳)且反應混合物於65℃攪拌隔夜。蒸發溶劑。殘留物溶解於CH2 Cl2 (20毫升)中。此混合物以H2 O(10毫升)洗滌3次並隨之以飽和NaHCO3 水溶液洗滌2次。將分離之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發溶劑，產生中間物100(以原來狀態使用於後續反應步驟)。
c)中間物101之製備
粗製中間物100(0.00206莫耳)於TFA/CH2 Cl2 /TIS(49/49/2，20毫升)中之溶液於30℃迴盪3小時。蒸發溶劑。殘留物以逆相高效液相層析純化(以NH4 HCO3 緩衝劑標準梯度溶離)。收集產物溶離份，蒸發溶劑並以MeOH共同蒸發，產生1.57克(以原來狀態使用於後續反應步驟)之中間物101。
d)中間物102之製備
溶解於DMF(50毫升)之粗製中間物101(0.00206莫耳)逐滴添加於HBTU(0.00824莫耳)及DIPEA(0.04l2莫耳)溶解於DMF(100毫升)中之溶液中。添加在MeOH中之7N NH3 (20毫升)且反應混合物於室溫攪拌15分鐘。蒸發溶劑。殘留物溶解於MeOH/CH2 Cl2 (100毫升，10/90)。將飽和NaHCO3 水溶液及H2 O添加於混合物並於室溫攪拌經週末。水層以MeOH/CH2 Cl2 (50毫升，10/90)萃取3次，結合之有機層乾燥(無水K2 CO3 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上以快速層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 /(於MeOH中7N NH3 )/MeOH)95/5)。收集產物溶離份，蒸發溶劑。殘留物自MeOH結晶，過濾沉澱物並乾燥(真空，80℃)，產生0.3234克(38%；熔點：233.9至234.1℃)之中間物102。
實施例A29
a)中間物103之製備
中間物99(0.00425莫耳)及DIPEA(0.025莫耳)混合於DMF(80毫升)中。添加甲磺醯氯(0.00673莫耳)。反應混合物於室溫攪拌60分鐘。形成之溶液使用於後續反應步驟中作為中間物103，而不進一步純化。
b)中間物104之製備
粗製中間物103(最多0.000250莫耳)於DIPEA(最多0.255毫升)及DMF(4.7毫升)中添加於1－六氫吡乙酸1,1－二甲基乙基酯(0.0005莫耳)。反應溶液於65℃迴盪24小時。蒸發溶劑，產生粗製中間物104(不進一步純化而使用於後續反應步驟)。
c)中間物105之製備
中間物104(最多0.00025莫耳；粗製殘留物)置入TFA/CH2 Cl2 /TIS之混合物(5毫升；49/49/2)中。反應混合物於室溫迴盪24小時。蒸發溶劑，產生粗製中間物105(TFA鹽，不進一步純化而使用於後續反應步驟)。
實施例A30
a)中間物106之製備
中間物1(0.015莫耳)、三[μ－[(1,2－μ：4,5－μ)－(1E,4E)－1,5－二苯基－1,4－戊二烯－3－酮]]二－鈀(0.015莫耳)、1,1’－雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.015莫耳)、Zn(催化量)及Zn(CN)2(200毫升)於DMA中之混合物於80℃在微波中加熱2小時。反應混合物倒入H20中，此混合物以EtOAc萃取。分離之有機層以H2 O洗滌3次，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物懸浮於CH3 CN中。濾出沉澱物，以CH3 CN洗滌並乾燥(真空，50℃)，產生6.2克(54%；熔點：171℃至174℃)之中間物106。
b)中間物107之製備
中間物106(0.0032莫耳)於NH3 之MeOH溶液中的混合物以Raney鎳(0.050克)作為觸媒進行氫化。吸收H2 (2當量)之後，以矽藻土濾出觸媒且蒸發濾液，產生0.970克(98%，不進一步純化而以原來狀態使用於後續反應步驟)中間物107。
c)中間物108之製備
MeOH(10毫升)及後續10% Na2 CO3 水溶液(10毫升)添加於中間物107(0.0032莫耳)於CH2 Cl2 (30毫升)中之混合物中。將CH2 Cl2 (10毫升)中之二碳酸雙(1,1－二甲基乙基)酯(0.0042莫耳)逐滴添加於該反應混合物且於室溫攪拌1小時。將CH2 Cl2 及H2 O添加於反應混合物。萃取後，將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑，產生0.74克(57%；熔點：167℃至169℃)之中間物108。
d)中間物109之製備
DIPEA(0.0086莫耳)添加於中間物108(0.00086莫耳)於特級無水DMF(50毫升)中之混合物中。分批以3小時添加甲磺醯氯(0.00325莫耳)於反應混合物。添加β－丙胺酸N－甲基－1,1－二甲基乙基酯鹽酸鹽(0.00258莫耳)於反應混合物且於60℃攪拌24小時。蒸發溶劑。濃縮物以H2O洗滌且之後以Na2 CO3 50%水溶液洗滌2次。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑，產生0.490克(粗製物不進一步純化而於原來狀態使用於後續反應步驟)中間物109。
e)中間物110之製備
中間物109(0.00086莫耳)於50% TFA之CH2 Cl2 溶液(40毫升)中於室溫攪拌隔夜。蒸發溶劑且以CH3 CN共同蒸發2次。殘留物以逆相高效液相層析純化(以NH4 HCO3 緩衝劑標準梯度溶離)。收集產物溶離份，蒸發溶劑並以DMF共同蒸發，產生0.150克(44%)之中間物110。
實施例A31
a)中間物111之製備
製備中間物1(0.0125莫耳)、胺基甲酸甲基－2－丙炔基－1,1－二甲基乙基酯(0.01875莫耳)、二乙基胺(0.1875莫耳)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.000625莫耳)、碘化銅(I)(0.000625莫耳)及三苯基膦(0.0025莫耳)於DMF(125毫升)中之溶液。於攪拌下使N2 氣體冒泡通經該溶液歷經5分鐘，之後溶液於60℃攪拌隔夜(氮氛圍)。之後添加H2 O(10毫升)且將溶劑蒸乾。殘留物以快速層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 /EtOAc自100/0至0/100)。收集產物溶離份且蒸發溶劑。殘留物溶解於CH3 CN且溶液攪拌經週末(黃色沉澱物)。濾出沉澱物，以CH3 CN洗滌並乾燥，產生4.25克(76%)中間物111。
b)中間物112之製備
中間物111(0.00951莫耳)於MeOH(250毫升)中之混合物於50℃下以Pt/C 5%(0.5克)作為觸媒進行氫化。2日(吸收2當量H2 )後，濾出觸媒，蒸發濾液。混合物蒸發至乾，殘留物以己烷洗滌並乾燥(真空)。殘留物溶解於CH3 CN中且溶液冷卻隔夜至0℃。濾出形成之黃色沉澱物，產生3.9154克(91%；熔點：89.3至91.7℃)之中間物112。
實施例A32
a)中間物113之製備
製備中間物1(0.0125莫耳)、胺基甲酸3－丁炔基－1,1－二甲基乙基酯(0.01875莫耳)、二乙基胺(0.1875莫耳)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.000625莫耳)、碘化銅(I)(0.000625莫耳)及三苯基膦(0.0025莫耳)於DMF(125毫升)中之溶液。於攪拌下使N2 氣體冒泡通經該溶液歷經5分鐘，之後溶液於60℃攪拌隔夜(氮氛圍)。添加更多胺基甲酸3－丁炔基－1,1－二甲基乙基酯(0.01875莫耳)且溶液持續於60℃攪拌(氮氛圍)。之後添加H2 O(20毫升)且將溶劑蒸乾。殘留物以MeOH濕磨經週末。濾出沉澱物(黃色粉末)，產生2.19克(LCMS：94% P)之中間物113。亦蒸發濾液之溶劑且殘留物以快速層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 /EtOAc自100/0至0/100)。收集產物溶離份且蒸發溶劑。CH3 CN添加於殘留物且混合物濕磨經週末(黃色沉澱物)。濾出沉澱物，產生3.35克中間物113(總產率：99%，熔點159.4至160.3℃)。
b)中間物114之製備
中間物113(0.0075莫耳)於MeOH(150毫升)中之混合物以Pt/C 5%(1克)作為觸媒於H2 (375毫升)存在下進行氫化。2日後，濾出觸媒，蒸發濾液。添加CH3 CN且此溶液於室溫攪拌。24小時後，濾出白色沉澱物並乾燥，產生2.7122克(80%；白色固體；熔點：137.3至138.7℃)之中間物114。
B．化合物之製備 實施例B1
化合物1及2之製備
粗製中間物4a及4b(依LCMS之比例為70：30，共0.00075莫耳)於DMF(20毫升)中之混合物中添加DIPEA(0.018莫耳)。此溶液逐滴添加於HBTU(0.00225莫耳)於DMF(10毫升)中之混合物中。蒸發溶劑。添加水與飽和碳酸鈉水溶液(50/50)混合物。混合物以MeOH/CH2 Cl2 (10/90)萃取。分離有機相，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾並蒸發溶劑。殘留物以逆相高效液相層析純化(乙酸銨－緩衝劑)產生0.0038克化合物1(LCMS：99%P；熔點：267.5至269.3℃)及0.031克化合物2(LCMS：99%P；NMR：確認(Z)幾何)。
實施例B2
化合物3之製備
DIPEA(10至30當量)添加於中間物7(0.00025莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液中。溶液係逐滴添加於在DMF(10毫升)中之HBTU(3當量)中。之後，蒸發溶劑且以逆相高效液相層析純化殘留物(乙酸銨－緩衝劑)且以TFA緩衝劑脫鹽，產生0.011克化合物3之TFA鹽(．C2 HF3 O2 )。
表F－2列出依前述實施例所製備之化合物。表中使用以下縮寫：．C2 HF3 O2 表示三氟乙酸鹽，．HCl表示鹽酸鹽。
實施例B3
化合物4之製備
中間物12(0.000125莫耳)於DMF(10毫升)之溶液逐滴添加於HBTU(3當量)及DIPEA(30當量)於DMF(10毫升)中之溶液。之後，蒸發溶劑且殘留物以逆相高效液相層析純化(乙酸銨－緩衝劑)且以TFA緩衝劑脫鹽，產生0.0003克巨環(化合物4)之TFA鹽(．C2 HF3 O2 )。
表F－3列出依前述實施例所製備之化合物。表中使用以下縮寫：．C2 HF3 O2 表示三氟乙酸鹽。
實施例B4
化合物5之製備
中間物16(0.000125莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液逐滴添加於HBTU(3當量)及DIPEA(30當量)於DMF(10毫升)中之溶液中。之後，蒸發溶劑且殘留物以逆相高效液相層析(乙酸銨－緩衝劑)純化且以TFA緩衝劑脫鹽，產生0.0004克巨環(化合物5)之TFA鹽(．C2 HF3 O2 )。
表F－4列出依前述實施例所製備之化合物。表中使用以下縮寫：．C2 HF3 O2 表示三氟乙酸鹽。
實施例B5
化合物6之製備
中間物21(0.00025莫耳)於DMF(10毫升)之粗製溶液逐滴添加於HBTU(0.00075莫耳)及DIPEA(0.0100莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液。蒸發溶劑且此部分以逆相高效液相層析純化(乙酸銨－緩衝劑)且以TFA緩衝劑脫鹽。收集產物溶離份，蒸發溶劑，產生0.0149克化合物6(15%；熔點：263.1至264.3℃)。
表F－5列出依前述實施例所製備之化合物。表中使用以下縮寫：．C2 HF3 O2 表示三氟乙酸鹽。
實施例B6
化合物7之製備
中間物26(0.00025莫耳)於DMF(10毫升)之溶液逐滴添加於HBTU(0.00075莫耳)及DIPEA(0.0025莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液。蒸發溶劑且殘留物以逆相高效液相層析純化(乙酸銨－緩衝劑)。收集產物溶離份，萃取化合物之游離鹼，產生0.0276克化合物7(28%；熔點：201.9至203.3℃)。
實施例B7
化合物8之製備
中間物28(0.00229莫耳)於DMF(100毫升)之溶液於劇烈攪拌下逐滴添加於HBTU(0.00458莫耳)及DIPEA(0.069莫耳)於DMF(200毫升)中之溶液中。反應以7N NH3 /MeOH(50毫升)中止且於室溫攪拌30分鐘。之後蒸發溶劑。殘留物以逆相高效液相層析純化(乙酸銨－緩衝劑)，之後自CH3 CN結晶，產生0.328克(37%；LCMS：99% P；熔點：257.3至258.9℃)之化合物8。
表F－6列出依前述實施例製備之化合物。
實施例B8
化合物9之製備
中間物30(0.00229莫耳)於DMF(100毫升)之溶液於劇烈攪拌下逐滴添加於HBTU(0.00458莫耳)及DIPEA(0.069莫耳)於DMF(200毫升)中之溶液中。反應以7N NH3 /MeOH(50毫升)中止且於室溫攪拌30分鐘。之後蒸發溶劑。殘留物以逆相高效液相層析純化(乙酸銨－緩衝劑)。收集所需之溶離份且蒸發溶劑。水相濃縮物以CH2 Cl2 萃取。蒸發萃取液之溶劑，產生0.296克(29%；黃色結晶；LCMS：98% P；熔點：250.4至252.1℃)之化合物9。
表F－7列出依前述實施例製備之化合物。表中使用以下縮寫：．C2 HF3 O2 表示三氟乙酸鹽。
實施例B9
化合物42之合成
中間物37(粗製化合物)及DIPEA(2.00毫升，0.012莫耳)於10毫升DMF中之混合物逐滴添加於在10毫升DMF中之HBTU(0.284克，0.00075莫耳)中。添加之後，蒸發溶劑且殘留物再溶解於10毫升CH2 Cl2 /MeOH(9：1)中。添加Amberlyst A－26樹脂(5.5克)以清除酸性化合物，混合物迴盪24小時。過濾產生粗產物，其以管柱層析純化(矽膠，溶離劑CH2 Cl2 /MeOH，15：1至50：1)，產生0.018克化合物42(自中間物35為19%，LCMS：91% P)。
表F－8列出依前述實施例製備之化合物。
實施例B10
化合物43之合成
中間物44(粗製化合物)及DIPEA(1.27毫升，0.0075莫耳)於10毫升DMF中之混合物逐滴添加於在20毫升DMF中之HBTU(0.284克，0.00075莫耳)中。添加之後，蒸發溶劑且殘留物再溶解於10毫升CH2 Cl2 中。添加Amberlyst A－26樹脂(5.5克)以清除酸性化合物，混合物迴盪經週末。過濾產生粗產物，其以管柱層析純化(矽膠，溶離劑CH2 Cl2 /MeOH，15：1至20：1)，產生0.021克化合物43(自中間物42為21%，LCMS：90% P)。
表F－9列出依前述實施例製備之化合物。
實施例B11
化合物73之合成
中間物(最多0.00025莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液逐滴添加於HBTU(0.00075莫耳)及DIPEA(0.0075莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液中。添加時，反應混合物於室溫攪拌一小時。添加Na2 CO3 且混合物於室溫攪拌2小時，之後過濾。蒸發濾液之溶劑。殘留物置入THF(10毫升)中。添加AmberlystT M A－26 OH(7克)且混合物於室溫攪拌隔夜。濾出樹脂，以CH2 Cl2 /MeOH 10/1洗滌，蒸發濾液溶劑。殘留物於矽膠上以快速管柱層析純化(溶離劑：CH2 Cl2 /MeOH混合物)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，產生0.0077克(LCMS 99%)之化合物73。
實施例B12
化合物74及75之製備
溶解於DMF(50毫升)之中間物(0.002莫耳)逐滴添加於HBTU(0.004莫耳)及DIPEA(0.040莫耳)於DMF(200毫升)中之混合物中。蒸發溶劑及DIPEA。殘留物於MeOH(50毫升)下濕磨。濾出沉澱物且以MeOH、H2 O及再次以MeOH洗滌。此過濾殘留物於NaHCO3 10%水溶液下濕磨隔夜。濾出沉澱物且以MeOH、H2 O及再次以MeOH洗滌。將此殘留物乾燥(真空，65℃)，產生0.7343克(100%；LCMS：96%；熔點：>350℃)之化合物74。一部分化合物(0.050克)溶解於2－丙醇中之6N HCl(15毫升)中。混合物以超音波振盪1小時，之後儲存於冰箱中隔夜。濾出沉澱物並乾燥(真空，65℃)，產生0.0518克(85%，LCMS：95%)化合物75之鹽酸鹽(．0.85HCl)。
實施例B13
化合物76之合成
中間物(最多0.00025莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液逐滴添加於HBTU(0.000750莫耳)及DIPEA(0.01176莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液中。添加時，反應混合物於室溫攪拌30分鐘。添加Na2 CO3 (2克)且混合物於室溫攪拌2小時，之後過濾。蒸發濾液之溶劑。殘留物置入THF/MeOH 10/1內。添加Amberlyst A－26 OH樹脂且混合物於室溫攪拌24小時。濾出樹脂，蒸發濾液溶劑。殘留物以逆相高效液相層析純化。收集產物溶離份並蒸發溶劑，產生0.031克化合物76。
實施例B14
化合物77之製備
中間物(最多0.00102莫耳)於DMF(50毫升)中之混合物逐滴添加於HBTU(0.00306莫耳)及DIPEA(0.0306莫耳)於DMF(300毫升)中之溶液中。反應混合物於室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物且殘留物分配於CH2 Cl2 /Na2 CO3 溶液(2x)之間。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑。殘留物以逆相高效液相層析純化(緩衝劑NH4 HCO3 )，產生0.060克(13%；熔點：246至249℃；LCMS：99%)之化合物77。
實施例B15
化合物78之製備
溶解於DMF(50毫升)之粗製中間物(0.00053莫耳)逐滴添加於HBTU(0.00106莫耳)及DIPEA(0.0053莫耳)於DMF(100毫升)中之混合物中。於反應混合物中添加7N NH3 之MeOH溶液(20毫升)並攪拌15分鐘。蒸發溶劑。殘留物溶解於CH2 Cl2 中，添加飽和NaHCO3 水溶液並於室溫攪拌隔夜。分離有機層且蒸發溶劑。殘留物於矽膠上以快速管柱層析純化(溶離劑：自100% CH2 Cl2 至CH2 Cl2 /MeOH/於MeOH中7N NH3 95/2.5/2.5)。收集產物溶離份並蒸發溶劑。殘留物自CH3 CN結晶，產生0.1513克(66%；LCMS：100%；熔點：266.9℃至268.1℃；NMR確定結構)之化合物78。
實施例B16
化合物79之製備
溶解於DMF(10毫升)中之粗製中間物75(0.00057莫耳)逐滴添加於HBTU(0.000170莫耳)及DIPEA(2毫升)於DMF(20毫升)中之混合物中。當所有中間物皆耗盡時，反應混合物以NH3 /MeOH飽和溶液(5毫升)中止反應。蒸發溶劑(真空)。殘留物以逆相高效液相層析純化，產生0.030克(NMR確認結構)之化合物79。
實施例B17
化合物80之製備
中間物(最多0.00025莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液逐滴添加於HBTU(0.000750莫耳)及DIPEA(0.01176莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液中。添加時，反應混合物於室溫攪拌30分鐘。添加Na2 CO3 (2克)且混合物於室溫攪拌隔夜，之後過濾。蒸發濾液之溶劑。殘留物置入THF/MeOH 9/1(10至15毫升)中。添加AmberlystT M A－26 OH(6至7克)且混合物於室溫攪拌24小時。濾出樹脂，蒸發濾液溶劑。殘留物以逆相HPLC純化。收集產物溶離份並蒸發溶劑，產生化合物80(8毫克；LCMS：93%)。
實施例B18
化合物81及82之製備
混合物形式之中間物(0.0118莫耳)懸浮於DMF(200毫升)中。此懸浮液逐滴添加於HBTU(0.0472莫耳)及DIPEA(125毫升)於DMF(100毫升)之混合物中。反應混合物以在MeOH中之7N NH3 中止反應。蒸發溶劑且殘留物懸浮於H2 O中。濾出沉澱物且過濾殘留物溶解於CH2 Cl2 /MeOH中。將二氧化矽添加於溶液中，之後蒸發溶劑。殘留物於矽膠上以管柱層析純化。收集產物溶離份並蒸發溶劑，殘留物隨之以對掌性逆相高效液相層析純化。收集2產物溶離份且蒸發溶劑，產生0.560克化合物81(S－構型)及0.250化合物82(R－構型)。
實施例B19
化合物83之製備
中間物(0.0006莫耳)添加溶解於特級無水CH2 Cl2 (20毫升)中並以N2 脫氣5分鐘。將1,3－二甲基－2,4,6(1H,3H,5H)－嘧啶三酮(0.0018莫耳)及後續Pd(PPh3 )4 (0.035克)添加於反應混合物且於室溫攪拌24小時(N2 氛圍)。將Na2 CO3 10%水溶液及CH2 Cl2 /MeOH(90/10)添加於反應混合物。過濾形成之雙相混合物且保持沉澱物。分離雙相濾液之有機層，水層以3x50毫升CH2 Cl2 /MeOH(90/10)萃取。蒸發溶劑且殘留物於80℃以CH3 CN濕磨2小時。濾出沉澱物，與前述所得之沉澱物結合並乾燥，產生0.1593克(70%；LCMS：96%；熔點：306.1℃至307.7℃；NMR確認結構)之化合物83。
實施例B20
化合物84之製備
攪拌中間物(最多0.00025莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液。添加DIPEA(0.011莫耳)。形成之溶液逐滴添加於HBTU(0.000750莫耳)及DIPEA(0.01176莫耳)於DMF(10毫升)中之溶液中。一小時後，蒸發溶劑。殘留物置入CH2 Cl2 /MeOH 9/1中。添加AmberlystT M A26 0H(6至7克)且混合物於室溫攪拌隔夜。濾出樹脂且蒸發濾液之溶劑。殘留物以逆相HPLC純化，產生0.030克(所有步驟共27%)之化合物84。
實施例B21
化合物85之製備
於DMF(80毫升)中之中間物(0.00038莫耳)逐滴添加於HBTU(0.00114莫耳)及DIPEA(0.0019莫耳)於DMF(80毫升)中之溶液中。於反應混合物中添加7NNH3 之MeOH溶液(50毫升)。蒸發溶劑。殘留物以逆相高效液相層析純化(使用NH4 OAc緩衝劑標準梯度溶離)。收集產物溶離份並蒸發溶劑。殘留物分配於CH2 Cl2 及Na2 CO3 10%水溶液之間。將分離之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑且以CH3 CN共同蒸發。將殘留物乾燥，產生0.033克(23%；LCMS：99%；熔點：240℃至241℃；NMR確定結構)之化合物85。
化合物鑑定
LCMS－方法： HPLC梯度係由具有脫氣機之四溶媒梯度泵、自動取樣機、設定於40℃之管柱加熱器及DAD偵測器之Waters Alliance HT 2790系統提供。管柱流動係分送至Waters 996光電二極體陣列(PDA)偵測器及具有在正及負離子化模式操作之電動噴霧離子化來源的Waters－Micromass ZQ質譜儀。使用0.1秒之閉模時間於1秒中自100掃描至1000而取得質譜。毛細針頭電壓係3 kV且來源溫度係保持於140℃。使用氮作為噴霧器氣體。數據之取得係使用Waters－Micromass MassLynx－Openlynx數據系統進行。
方法1： 逆相HPLC係於Xterra MS C18管柱(3.5毫米，4.6x100毫米)上以1.6毫升/分鐘流速進行。採用三種移動相(移動相A 95% 25 mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)以進行於6.5分鐘內100%A變成50%B及50%C，於1分鐘內變成100%B，100%B經1分鐘，再以100%A平衡1.5分鐘之梯度條件。使用10微升之注射體積。
方法2： 逆相HPLC係於Chromolith(4.6x25毫米)上以3毫升/分鐘流速進行。採用三種移動相(移動相A 95% 25 mM乙酸銨＋5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)以進行於0.9分鐘內96%A，2%B及2%C變成49%B及49%C，於0.3分鐘內變成100%B，保持0.2分鐘之梯度條件。使用2微升之注射體積。錐形電壓對正離子化模式為10伏特且負離子化模式為20伏特。
方法3： 逆相HPLC係於Xterra MS C18管柱(3.5毫米，4.6x100毫米)上以1.6毫升/分鐘流速進行。採用兩種移動相(移動相A甲醇/H2 O；移動相B：0.1%甲酸)以進行於12分鐘內100%B變成5%B之梯度條件。使用10微升之注射體積。
方法4： 逆相HPLC係於YMC－Pack ODS－AQ C18管柱(4.6x50毫米)上以2.6毫升/分鐘流速進行。所使用梯度係於6.80分鐘內自95%水及5%乙腈變成95%乙腈。
方法5： 逆相HPLC係於SB－C18 Crt管柱(2.1x30毫米，1.8微米)上以5毫升/分鐘流速進行。所使用梯度係於2分鐘內自95%水及5%乙腈變成95%乙腈。
旋光性： 旋光性係使用偏光計測量。[α]D 2 0 係表示於20℃溫度以鈉之D－線(589奈米)波長的光測量的旋光性。在實際值之後記上用於測量所述旋光性之溶液的濃度及溶劑。
SFC－MS方法： 來自Berger Instruments(Newwark,DE,USA)之分析SFC系統係由用以輸送二氧化碳(CO2 )及改質劑之雙泵控制模組(FCM－1200)、用於管柱加熱具有1至150℃範圍之溫控的熱控制模組(TCM2100)及用於六個不同管柱之管柱選擇閥(Valco,VICI,Houston,TX,USA)所組成。光電二極體陣列偵測器(Agilent 1100,Waldbronn,Germany)裝置有高壓流動構件(最高達400巴)且具有CTC LC Mini PAL自動取樣機(Lead Technologies,Carrboro,NC,USA)。具有正交Z－電動噴霧界面之ZQ質譜儀結合有SFC－系統。儀器控制、數據收集及處理係使用由SFC ProNTo軟體及Masslynx軟體所組成之組合平台進行。
方法1： SFC－MS係於CHIRALCEL OJ－H管柱(500x4.6毫米)上於3毫升/分鐘流速下進行。採用兩移動相(移動相A：CO2 移動相B：含0.2% 2－丙基胺之2－丙醇)進行於18分鐘內自10%B至40%B，於2分鐘內至50%B，且保持B經2分鐘之梯度條件。管柱溫度係設定於50℃。逆壓保持於110巴。
方法2： SFC－MS係於CHIRALCEL OJ－H管柱(500x4.6毫米)上於3毫升/分鐘流速下進行。採用兩移動相(移動相A：CO2 移動相B：含0.2% 2－丙基胺之甲醇)進行於18分鐘內自10%B至40%B，於2分鐘內至50%B，且保持B經2分鐘之梯度條件。管柱溫度係設定於50℃。逆壓保持於110巴。
C．醫學實施例
C1．GSK－3激酶檢測 體外GSK－3檢測係於室溫於100微升反應體積之含有10mM MgCl2 .6H2 O、1 mM DTT、0.1毫克/毫升BSA、5%甘油、5.7毫微克/毫升GSK－3 β或0.25毫微克/微升GSK－3 α、5 μ M生物素化CREB胜肽、1 μ M ATP、0.85 μ Ci/毫升3 3 P－ATP及適量之試驗化合物的25 mM Tris(pH 7.4)中進行。一小時後，反應藉添加70微升終止混合物(0.1 mM ATP、5毫克/毫升塗覆有鏈黴親和素之PVT SPA珠粒)而終止。使該珠粒沉降隔夜，於微孔板閃爍計數器中計數連接於珠粒之放射活性且與對照實驗(不含試驗化合物)的結果比較，以決定GSK－3抑制百分比。IC5 0 值，即試驗化合物在抑制50%GSK－3之濃度(M)，係自於不同量之試驗化合物存在下進行前述GSK－3檢測所得之劑量反應曲線計算。評級1＝pIC5 0 值<6，評級2＝pIC5 0 值為6至7，評級3＝pIC5 0 值由7至8，評級4＝pIC5 0 值>8。
C．GSK－3細胞檢測 測試試驗化合物於活細胞中增加1 4 C－D－葡萄糖納入肝糖內之能力。此情況下，Chang細胞(360,000細胞/孔)係於補充有10%牛胎兒血清、1% L－穀胺醯胺及2%碳酸鈉之0.5毫升MEM Rega 3培養基中培養。3日後，細胞以0.5毫升經磷酸鹽緩衝之鹽水洗滌且覆以1毫升不含血清及葡萄糖之DMEM培養基。之後，添加2微升於DMSO中之化合物及50微升受質，添加3 mM葡萄糖及0.5 μ Ci1 4 C－D－葡萄糖，培養物係培育90分鐘。細胞隨後於37℃以0.5毫升20% KOH萃取60分鐘，將細胞溶解物移至裝有300微升1毫克/毫升肝糖作為載體蛋白之10毫升試管中。在添加2毫升乙醇之後，所有肝糖於－20℃沉澱隔夜，沉澱物藉離心回收。沉澱物隨後再懸浮於1毫升水中且移至閃爍計數管瓶中，藉閃爍計數測量納入肝糖內之1 4 C－D－葡萄糖的量。於10－ 6 M試驗濃度得到本發明化合物之評級。D－葡萄糖納入之評級1＝增加10至30%，評級2＝增加30至60%，評級3＝增加60至80%且評級4＝>增加80%。
下表提供前述GSK－3檢測所得之本發明化合物評級。
C3激酶特性描述 使用Dacies,S.P.等人,Biochem J.(2000),351；p.95－105所述之玻璃纖維濾器技術評估一組激酶之體外抑制。該玻璃纖維濾器技術中，所研究之激酶之活性係使用適當之受質與前述激酶蛋白質於(3 3 P)放射標記ATP存在下培育而測量。該受質之(3 3 P)磷酸化隨後以鍵結於玻璃纖維－濾器之放射活性測量。
詳述 所有激酶皆在添加於檢測中前預先稀釋成10x操作濃度。每一種激酶之稀釋緩衝劑的組成皆詳述於下文。
所有受質皆溶解且稀釋於在去離子水中之操作儲液中，僅組織蛋白H1除外，其係儲存於在20 mM MOPS pH 7.4之10x操作儲液中。
C3.1 Aurora－A人類 於最終反應體積25微升，Aurora－A(h)(5至10 mU)以8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、200 μ M LRRASLG(Kemptide)、10 mM乙酸鎂及[γ3 3 －P－ATP]培育(比活性約500 cpm/pmol，所需濃度)。反應藉添加MgATP混合物起始。於室溫培育40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液終止反應。之後將10微升反應點於P30濾墊上且於50 mM磷酸中洗滌三次經5分鐘且於甲醇中洗滌一次，之後乾燥並進行閃爍計數。
C3.2 CDK1/細胞週期素B入類 於最終反應體積25微升，CDK1/細胞週期素B(h)(5至10 mU)以8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.1毫克/毫升組織胺蛋白H1、10 mM乙酸鎂及[γ3 3 －P－ATP]培育(比活性約500 cpm/pmol，所需濃度)。反應藉添加MgATP混合物起始。於室溫培育40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液終止反應。之後將10微升反應點於P30濾墊上且於75 mM磷酸中洗滌三次經5分鐘且於甲醇中洗滌一次，之後乾燥並進行閃爍計數。
C3.3 CDK2/細胞週期素A人類 於最終反應體積25微升，CDK2/細胞週期素A(h)(5至10 mU)以8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.1毫克/毫升組織胺蛋白H1、10 mM乙酸鎂及[γ3 3 －P－ATP]培育(比活性約500 cpm/pmol，所需濃度)。反應藉添加MgATP混合物起始。於室溫培育40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液終止反應。之後將10微升反應點於P30濾墊上且於75 mM磷酸中洗滌三次經5分鐘且於甲醇中洗滌一次，之後乾燥並進行閃爍計數。
C3.4 CDK2/細胞週期素E人類 於最終反應體積25微升，CDK2/細胞週期素E(h)(5至10 mU)以8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.1毫克/毫升組織胺蛋白H1、10 mM乙酸鎂及[γ3 3 －P－ATP]培育(比活性約500 cpm/pmol，所需濃度)。反應藉添加MgATP混合物起始。於室溫培育40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液終止反應。之後將10微升反應點於P30濾墊上且於75 mM磷酸中洗滌三次經5分鐘且於甲醇中洗滌一次，之後乾燥並進行閃爍計數。
C3.5 CDK3/細胞週期素E人類 於最終反應體積25微升，CDK3/細胞週期素E(h)(5至10 mU)以8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.1毫克/毫升組織胺蛋白H1、10 mM乙酸鎂及[γ3 3 －P－ATP]培育(比活性約500 cpm/pmol，所需濃度)。反應藉添加MgATP混合物起始。於室溫培育40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液終止反應。之後將10微升反應點於P30濾墊上且於75 mM磷酸中洗滌三次經5分鐘且於甲醇中洗滌一次，之後乾燥並進行閃爍計數。
C3.6 CDK5/p35人類 於最終反應體積25微升，CDK5/p35人類(5至10 mU)以8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.1毫克/毫升組織胺蛋白H1、10 mM乙酸鎂及[γ3 3 －P－ATP]培育(比活性約500 cpm/pmol，所需濃度)。反應藉添加MgATP混合物起始。於室溫培育40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液終止反應。之後將10微升反應點於P30濾墊上且於75 mM磷酸中洗滌三次經5分鐘且於甲醇中洗滌一次，之後乾燥並進行閃爍計數。
C3.7 CDK6/細胞週期素D3人類 於最終反應體積25微升，CDK6/細胞週期素D3人類(5至10 mU)以8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.1毫克/毫升組織胺蛋白H1、10 mM乙酸鎂及[γ3 3 －P－ATP]培育(比活性約500 cpm/pmol，所需濃度)。反應藉添加MgATP混合物起始。於室溫培育40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液終止反應。之後將10微升反應點於P30濾墊上且於75 mM磷酸中洗滌三次經5分鐘且於甲醇中洗滌一次，之後乾燥並進行閃爍計數。
C3.8 CDK7/細胞週期素H/MAT1人類 於最終反應體積25微升，CDK7/細胞週期素H/MAT1(h)(5至10 mU)以8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、500 μ M胜肽、10 mM乙酸鎂及[γ3 3 －P－ATP]培育(比活性約500 cpm/pmol，所需濃度)。反應藉添加MgATP混合物起始。於室溫培育40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液終止反應。之後將10微升反應點於P30濾墊上且於75 mM磷酸中洗滌三次經5分鐘且於甲醇中洗滌一次，之後乾燥並進行閃爍計數。
C3.9 cSRC人類 於最終反應體積25微升，cSRC(h)(5至10 mU)以8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μ M KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2胜肽)、10 mM乙酸鎂及[γ3 3 －P－ATP]培育(比活性約500 cpm/pmol，所需濃度)。反應藉添加MgATP混合物起始。於室溫培育40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液終止反應。之後將10微升反應點於P30濾墊上且於75 mM磷酸中洗滌三次經5分鐘且於甲醇中洗滌一次，之後乾燥並進行閃爍計數。
C3.10 Yes人類 於最終反應體積25微升，Yes(h)(5至10 mU)以8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.1毫克/毫升poly(Glu，Tyr)4：1、10 mM乙酸鎂及[γ3 3 －P－ATP]培育(比活性約500 cpm/pmol，所需濃度)。反應藉添加MgATP混合物起始。於室溫培育40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液終止反應。之後將10微升反應點於P30濾墊上且於75 mM磷酸中洗滌三次經5分鐘且於甲醇中洗滌一次，之後乾燥並進行閃爍計數。
下表提供本發明化合物之評級，使用前述激酶檢測於10－ 6 M測試濃度下測得。
評級1＝抑制10至30%，評級2＝抑制30至60%，評級3＝抑制60至80%且評級4＝抑制＝>80%。
D．組成物實施例
以下配方係例示適用於依本發明全身投藥於動物及人類個體之典型醫藥組成物。
"活性成份"(A.I.)於此等實施例中係表示式(I)化合物或醫藥上可接受之加成鹽。
實施例D.1：膜塗錠
錠芯之製備 A.I.(100克)、乳糖(570克)及澱粉(200克)之混合物充分混合，之後以硫酸十二酯鈉(5克)及聚乙烯基吡咯啶酮(10克)於約200毫升水中潤濕。潤濕粉末混合物過篩，乾燥並再次過篩。之後添加微晶纖維素(100克)及氫化植物油(15克)。整體充分混合且壓錠，產生10.000片各包含10毫克活性成份之錠。
塗層 甲基纖維素(10克)於變性乙醇(75毫升)中之溶液中添加乙基纖維素(5克)於DCM(150毫升)中之溶液。之後添加DCM(75毫升)及1,2,3－丙三醇(2.5毫升)。將聚乙二醇(10克)熔融且溶解於二氯甲烷(75毫升)中。後一種溶液添加於前者中，之後添加十八碳酸鎂(2.5克)、聚乙烯基－吡咯啶酮(5克)及濃著色劑懸浮液(30毫升)，將整體均質化。該錠芯於塗覆裝置中塗覆所得之混合物。

Claims (21)

  1. 一種式(I)之化合物， 其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形式，其中m係表示1至4之整數；n係表示1至4之整數；Z係表示N或C；Y係表示-NR2 -C1-6 烷基-CO-NR4 -、-C1-4 烷基-NR9 -C1-4 烷基-、-C1-6 烷基-CO-Het10 -、-Het11 -CO-C1-6 烷基-、-Het12 -C1-6 烷基-、-CO-Het13 -C1-6 烷基-、-CO-NR10 -C1-6 烷基-、-Het1 -C1-6 烷基-CO-NR5 -或-Het2 -CO-NR6 -，其中-NR2 -C1-6 烷基-CO-NR4 -或-Het1 -C1-6 烷基-CO-NR5 -之-C1-6 烷基-鍵合基係視情況經一或若可能則兩個或更多個選自羥基、甲氧基、胺基羰基、鹵基、苯基、吲哚基、甲基硫、硫醇、羥基苯基、氰基苯基、胺基及羥基羰基之取代基所取代；X1 係表示直接鍵結、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-、C1-4 烷基-CO-、C2-4 烯基、C2-4 炔基或C1-4 烷基-NR3 -，其中該C1-4 烷基或C2-4 烯基係視情況經一或若可能則為二或 更多個鹵基取代基所取代；X2 係表示直接鍵結、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-、C1-4 烷基-CO-、C2-4 烯基、C2-4 炔基或C1-4 烷基-NR7 -，其中該C1-4 烷基或C2-4 烯基係視情況經一或若可能則為二或更多個鹵基取代基所取代；R1 及R8 各係獨立地表示氫、Het14 、氰基、鹵基、羥基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基-磺醯基、經鹵基取代之C1-6 烷氧基或R1 係表示經一或若可能則為二或更多個選自羥基或鹵基之取代基所取代的C1-6 烷基；R2 及R9 各係獨立地表示氫、C1-4 烷基、C2-4 烯基、Het3 、Het4 -C1-4 烷基-、Het5 -C1-4 烷基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-羰基或視情況經一或若可能則為二或更多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷基氧基-之取代基所取代的苯基；R3 及R7 各係獨立地表示氫、C1-4 烷基、Het6 、Het7 -C1-4 烷基-、視情況經Het8 -C1-4 烷基胺基羰基所取代之C2-4 烯基羰基、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或視情況經一或若可能二或更多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷基氧基-之取代基所取代的苯基；R4 、R5 、R6 及R10 各獨立地表示氫或視情況經羥基、Het9 或C1-4 烷基氧基所取代之C1-4 烷基；Het1 及Het2 各獨立地表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑啶基或吡 唑啶基之雜環，其中該Het1 及Het2 係視情況經胺基、羥基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基或胺基-羰基-所取代；Het3 及Het6 各獨立地表示選自吡咯啶基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het3 及Het6 係視情況經一或可能之二或更多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het4 、Het7 及Het9 各獨立地表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het4 、Het7 及Het9 係視情況經一或可能之二或更多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het5 係表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het5 係視情況經一或可能之二或更多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het10 、Het11 及Het13 各獨立地表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑啶基或吡唑啶基之雜環，其中該Het10 、Het11 及Het13 係視情況經胺基、羥基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基-C1-4 烷基、胺 基-羰基-或單-或二-(C1-4 烷基)胺基-所取代；Het12 係表示選自吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑啶基或吡唑啶基之雜環，其中該Het12 係視情況經胺基、羥基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基-C1-4 烷基；單-或二-(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-所取代；Het14 係表示選自嗎褔啉基；吡咯啶基；六氫吡基；咪唑基；吡咯基；2,3,4-三氮雜吡咯基；1,2,3-三唑基；吡唑基；或六氫吡啶基之雜環，其中該Het14 係視情況經一或可能二或更多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代，及其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形式。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：m係表示1；n係表示1；Z係表示N或C；Y係表示-NR2 -C1-6 烷基-CO-NR4 -、-C1-4 烷基-NR9 -C1-4 烷基-、-C1-6 烷基-CO-Het10 -、-Het11 -CO-C1-6 烷基-、-Het12 -C1-6 烷基-、-CO-Het13 -C1-6 烷基-、-CO-NR10 -C1-6 烷基-、-Het1 -C1-6 烷基-CO-NR5 -或-Het2 -CO-NR6 -，其中-NR2 -C1-6 烷基-CO-NR4 -或-Het1 -C1-6 烷基-CO-NR5 -之-C1-6 烷基-鍵合基係視情況經一或若可能則兩個或更多個選自羥基、甲氧基、胺基羰基、鹵基、氰基苯基及苯基之取代基所取代；X1 係表示直接鍵結、-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷 基-NR3 ；X2 係表示直接鍵結、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基-、C1-4 烷基-CO-、C2-4 烯基、C2-4 炔基或C1-4 烷基-NR7 -，其中該C2-4 烯基係視情況經一或若可能則為二或更多個鹵基取代基所取代；R1 係表示氫、Het14 或鹵基；R2 係表示氫、C1-4 烷基、C2-4 烯基或Het4 -C1-4 烷基-；R3 及R7 各係獨立地表示氫或C1-4 烷基；R8 係表示氫；R9 係表示氫或C1-4 烷基；R4 、R5 、R6 及R10 各獨立地表示氫或C1-4 烷基；Het1 及Het2 各獨立地表示吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het1 或Het2 係視情況經羥基所取代；Het4 係表示經C1-4 烷基所取代之六氫吡基；Het10 、Het11 、Het12 及Het13 各獨立地表示吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het10 、Het11 、Het12 及Het13 係視情況經羥基所取代；Het14 係表示嗎褔啉基；吡咯啶基；吡咯基；1,2,3-三唑基；2,3,4-三氮雜吡咯基；六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het14 係視情況經C1-4 烷基所取代。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Z係表示N。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R9 係表示氫、甲基、乙基或異丙基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R9 係表示氫、 甲基或乙基。
  6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Het1 係表示吡咯啶基或六氫吡基且Het2 係表示六氫吡啶基、六氫吡基或吡咯啶基，其中該吡咯啶基係視情況經羥基所取代。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Het10 、Het11 、Het12 及Het13 係表示六氫吡基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：Y係表示-NR2 -C1-6 烷基-CO-NR4 -、Het11 -CO-C1-6 烷基-、-CO-Het13 -C1-6 烷基-、-CO-NR10 -C1-6 烷基-、-Het1 -C1-6 烷基-CO-NR5 -或-Het2 -CO-NR6 -，其中-NR2 -C1-6 烷基-CO-NR4 -或-Het1 -C1-6 烷基-CO-NR5 -之-C1-6 烷基-鍵合基係視情況經羥基所取代；X1 係表示-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基-NR3 -；X2 係表示直接鍵結、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基或C1-4 烷基-NR7 -；R1 係表示氫或鹵基；R8 係表示氫或鹵基；R2 係表示氫、C1-4 烷基或Het4 -C1-4 烷基-；R3 及R7 各係獨立地表示氫或C1-4 烷基；R4 、R5 、R6 及R10 各獨立地表示氫或C1-4 烷基；Het1 及Het2 各獨立地表示吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het1 或Het2 係視情況經羥基所取代；Het4 係表示經C1-4 烷基所取代之六氫吡基； Het11 係表示六氫吡啶基或六氫吡基；Het13 係表示六氫吡啶基或六氫吡基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Het11 係表示六氫吡基。
  10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中Het13 係表示六氫吡基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中；m係表示1；n係表示1；Z係表示N或C；Y係表示-C1-4 烷基-NR9 -C1-4 烷基-、-NR2 -C1-6 烷基-CO-NR4 -、-Het1 -C1-6 烷基-CO-NR5 -或-Het2 -CO-NR6 -，其中-Y-中之-C1-6 烷基-鍵合基係視情況經一或若可能則兩個或更多個選自羥基、鹵基及苯基之取代基所取代；X1 係表示C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基-；X2 係表示C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基或-NR7 -C1-4 烷基；R1 係表示氫、氯、氟或溴；R2 係表示氫、C1-4 烷基或C2-4 烯基；R4 係表示氫；R5 係表示氫或C1-4 烷基；R6 係表示氫或C1-4 烷基；R7 係表示氫或C1-4 烷基；R8 係表示氫、氯、氟或溴；R9 係表示氫或C1-4 烷基；Het1 係表示六氫吡基或六氫吡啶基；Het2 係表示吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het2 係視情況經羥基所取代。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中X1 係表示乙基或乙氧基。
  13. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中X2 係表示丙基、-NR7 -乙基-或NR7 -丙基-。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自由下列化合物所組成之群：14-甲基-3,5,7,14,17,22,27-七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-九烯-19-炔-16-酮；(19Z)-19-氯-14-甲基-3,5,7,14,17,22,27-七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,19,21,23-十烯-16-酮；14-甲基-3,5,7,14,17,22,27-七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-九烯-16-酮；1,8,10,12,17,22,26,32-八氮雜五環[24.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十三碳-3(33),4,6,9(32),10,12,14(31),15,17-九烯-23-酮；1,8,10,12,17,22,25,31-八氮雜五環[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十二碳-3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-九烯-23-酮；17-甲基-3,5,7,14,17,22,27-七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-九烯-15-酮； 18-甲基-3,5,7,15,18,23,28-七氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-九烯-16-酮；14-甲基-3,5,7,14,17,20,22,27-八氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-九烯-16-酮；14-甲基-3,5,7,14,17,21,23,28-八氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-九烯-16-酮；18-乙基-3,5,7,15,18,23,28-七氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-九烯-16-酮；5-氯-1,8,10,12,17,22,30-七氮雜五環[22.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十一碳-3(31),4,6,9(30),10,12,14(29),15,17-九烯-23-酮；5-氯-1,8,10,12,17,22,25,31-八氮雜五環[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18~]三十二碳-3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-九烯-23-酮；10-氯-14-甲基-3,5,7,14,17,22,27-七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-九烯-16-酮；10-氯-14-乙基-3,5,7,14,17,22,27-七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-九烯-16-酮； 包括其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學活性形式。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自下列化合物之三氟乙酸鹽：18-乙基-3,5,7,15,18,23,28-七氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-九烯-16-酮；14-甲基-3,5,7,14,17,21,23,28-八氮雜四環[20.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十八碳-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-九烯-16-酮；1,8,10,12,17,22,25,31-八氮雜五環[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18]三十二碳-3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-九烯-23-酮；14-甲基-3,5,7,14,17,20,22,27-八氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-九烯-16-酮；14-甲基-3,5,7,14,17,22,27-七氮雜四環[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]二十七碳-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-九烯-16-酮；或1,8,10,12,17,22,26,32-八氮雜五環[24.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1~14,18]三十三碳-3(33),4,6,9(32),10,12,14(31),15,17-九烯-23-酮。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係作為藥劑。
  17. 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物之 用途，其係用於製造供治療經由GSK-3活性中介之疾病之藥物。
  18. 一種包含如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物的醫藥組成物。
  19. 一種式(XI)之中間物， 其中n係表示1至4之整數；m係表示1至4之整數；Z係表示N或C；P1 及P2 各獨立地表示羥基、鹵基、羥基羰基-、鹵基羰基-、C1-6 烷氧羰基-或C1-6 烷氧羰基-C1-4 烷基-；X3 係表示C1-6 烷基或C1-6 烷基-NR20 ；X4 係表示C1-6 烷基或C1-6 烷基-NR21 ；R1 及R8 各係獨立地表示氫、氰基、鹵基、羥基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基-磺醯基、經鹵基取代之C1-6 烷氧基或R1 係表示經一或若可能則為二或更多個選自羥基或鹵基之取代基所取代的C1-6 烷基；R20 及R21 各係獨立地表示氫、C1-4 烷基、Het20 、Het21 -C1-4 烷基-、視情況經Het22 -C1-4 烷基胺基羰基-所取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷氧C1-4 烷基-或視情況經 一或可能之二或更多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基所取代的苯基；Het20 係表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het20 係視情況經C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-所取代；Het21 係表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het21 係視情況經C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-所取代；Het22 係表示選自嗎褔啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環，其中該Het22 係視情況經C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-所取代，及其醫藥上可接受之加成鹽。
  20. 如申請專利範圍第19項之中間物，其中：n係表示1；m係表示1；Z係表示N或C；P1 及P2 各獨立地表示羥基、C1-6 烷氧羰基-或C1-6 烷氧羰基-C1-4 烷基-；X3 係表示-C1-4 烷基-或C1-4 烷基-NR20 ；X4 係表示-C1-4 烷基-或C1-4 烷基-NR21 ；R1 係表示氫或鹵基；R8 係表示氫；R20 及R21 各係獨立地表示氫或C1-4 烷基。
  21. 如申請專利範圍第20項之中間物，其中Z係表示N。
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