KR101268354B1 - 사이클릭 아닐리노-피리디노트리아진 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:
상기식에서,
m은 1을 나타내고; n은 1을 나타내며; Z는 N 또는 C, 특히 N을 나타내고;
-X1-은 C1 - 4알킬, 특히 메틸을 나타내며;
-X2-는 -C1 - 4알킬 또는 -C1 - 4알킬-NR7-, 특히 프로필, -에틸-NR7- 또는 -프로필-NR7-을 나타내고;
-Y-는 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-, -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-, 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4- 또는 -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-의 -C1 - 6알킬- 링커는 하이드록시, 할로 및 페닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내며;
R2는 -C1 - 4알킬-, 특히 에틸 또는 메틸을 나타내고;
R7은 수소를 나타내며;
R8은 수소를 나타내고;
R4, R5 및 R6는 수소를 나타내며;
Het1은 피페라지닐 또는 피페리디닐, 특히 피페라지닐 중에서 선택되고;
Het2는 피롤리디닐 또는 피페리디닐, 특히 피롤리디닐 중에서 선택되고, 여기서 피롤리디닐은 하이드록시로 임의로 치환된다.
Description
글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3)는 처음에 포유 동물에서의 글리코겐 합성의 조절 효소인 글리코겐 신타제를 인산화 및 불활성화할 수 있는 다수의 키나제 중 하나로서 발견된 세린/트레오닌 단백질 키나제이다 (Embi. et al., Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980)). GSK-3α 및 GSK-3β의 2개의 이소형으로 존재하는 GSK-3는 다종 다양한 단백질을 시험관내에서 인산화한다. 이러한 단백질의 다양성은 세포 대사, 세포 증식 및 세포 발달의 제어에 있어서의 GSK-3에 대한 역할을 제시하고 있다.
1형 당뇨병은 췌장에서 세포를 생성하는 인슐린의 파괴로 인한 인슐린 부족을 특징으로 한다. 2형 당뇨병은 불완전한 인슐린 분비 및 작용을 특징으로 한다. 인슐린의 이의 수용체에 대한 결합에 의해, 글리코겐 및 단백질 합성의 인슐린 유발형 자극의 원인이 되는 GSK-3의 인산화 및 억제를 가져오는 일련의 이벤트를 개시한다. GSK-3의 저해제는 생체내에서의 혈당치를 저하시키는 능력을 포함하여 (Norman, Drug NewsPerspect., 14, 242-247 (2001)), 인슐린의 작용을 모방하는 것으로 나타났다 (Coghlan et al., Chem. Biol., 7, 793-803, (2000)). 이러한 최근의 발견으로, GSK-3의 저해제가 당뇨병의 치료에 있어서 가능성이 있는 것을 시사 한다.
알츠하이머병은 비정상적으로 고인산화된 상태로 존재하는 미소관 결합 단백질 Tau를 특징으로 한다 (Cohen and Frame, Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2, 769-776 (October 2001)). GSK-3는 시험관내에서 Tau의 다수의 고인산화 부위를 인산화하여, 미소관에 결합하는 것을 방지하고, 알츠하이머병 및 다른 신경 질환에서 관찰되는 뉴런 분해의 기초가 되는 비정상적인 필라멘트 어셈블리를 행할 수 있다. 인슐린 및 리튬 이온 등의 GSK-3의 저해제는 신경 세포에 Tau의 부분 탈인산화를 유도하는 것으로 나타났다 (Cross et al., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001)). 이러한 발견으로, GSK-3의 저해제가 알츠하이머병 등의 신경 변성 장애의 치료에 잠재적인 역할을 하는 것을 시사한다.
발모는 Wnt 신호 경로, 특히 Wnt-3에 의해 제어된다. 피부의 조직 배양 모델 시스템에 있어서, β-카테닌의 비분해성 돌연변이체의 발현은 추정되는 간세포의 집단이 극적으로 증가되어, 큰 증식능을 나타낸다. 이러한 간세포 집단은 고 레벨의 비카드헤린 결합 β-카테닌을 발현하는 것으로, 이의 고 증식능에 기여할 수 있다. 또한, 피부에서 절두형 β-카테닌을 과잉 발현하는 트랜스제닉 마우스는 새로운 모낭 형태 형성을 행하는데, 이는 통상 태아 발생시에만 실시된다. β-카테닌은 GSK-3에 의해 인산화하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 GSK-3 저해제의 이소성 적용은 대머리의 치료 및 화학요법 기인성 탈모증 후에 발모를 복원하는데 치료학적으로 유용할 수 있다.
GSK-3β 인산화에 의해 조절되는 다른 단백질 중 하나는 신호 단백질 NF-κB 이다. GSK-3β 녹아웃 마우스의 섬유아세포에 대한 연구 조사에 따르면, GSK-3의 억제가 NF-κB 활성의 음의 조절을 통해 염증성 장애 또는 질환을 치료하는데 있어서 유용할 수 있다는 것을 제시한다. 이러한 질환으로는 자기 면역 질환, 및 알레르기 및 천식 등의 염증성 질환, 다발성 경화증 (MS), 류머티스성 관절염 (RA), 동맥경화증, 관절염 또는 염증성 장질환 (IBD)을 들 수 있다.
GSK-3가 원래 글리코겐 신타제를 인산화하는 프롤린 지향성 세린/트레오닌 키나제로서 확인되는 경우에는, GSK-3는 cAMP 의존성 단백질 키나제의 타입 11 서브유닛, 포스파타제-1의 G-서브유닛, ATP-시트레이트 리아제, 아세틸 보효소 A 카복실라제, 미엘린 염기성 단백질, 미소관 결합 단백질, 뉴로필라멘트 단백질, N-CAM 세포 접착 분자, 신경 성장 인자 수용체, c-Jun 전사 인자, JunD 전사 인자, c-Myb 전사 인자, c-Myc 전사 인자, L-Myc 전사 인자, Tau 단백질 및 β-카테닌 등의 시험관 내에서의 다수의 단백질을 인산화하는 것으로 입증되어 있다. GSK-3에 의해 인산화될 수 있는 이러한 단백질의 다양성은 GSK-3가 세포에서 다수의 대사 과정 및 조절 과정에 관여한다는 것을 시사한다.
따라서, GSK-3 저해제는 쌍극성 장애 (특히 조울병), 당뇨병, 알츠하이머병, 백혈구 감소증, FTDP-17 (파킨슨병과 관련된 전두측두 치매), 대뇌피질기저핵변성, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축증, 픽병, 니만 픽병 타입 C, 권투선수 치매, 신경섬유원 농축체 만을 지닌 치매 (dementia with tangles only), 신경섬유원 농축체 및 석회화를 지닌 치매 (dementia with tangles and calcification), 다운 증후군, 근강직성 디스트로피증, 괌형 파킨슨 치매 증후군 (Parkinsonism-dementia complex of Guam), 에이즈에 의한 치매, 뇌염후 파킨슨 증후군, 신경섬유원 농축체를 지닌 프리온병, 아급성 경화성 전뇌염, 전두엽 퇴화 (FLD), 은친화성 입자병 (argyrophilic grains disease), 아급성 경화성 전뇌염 (SSPE) (중추신경계에 있어서의 바이러스 감염의 후기 합병증), 염증성 질환, 우울증, 암, 대머리 등의 피부과 질환, 신경보호작용, 정신분열증, 통증, 특히 신경장애성 통증 등의 GSK-3 활성을 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. GSK3 저해제는 또한 정자 운동성을 억제하는데 사용될 수 있으므로, 남성용 피임약으로서 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병; 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 (비인슐린 의존성 당뇨병); 쌍극성 장애; 암; 통증, 특히 신경장애성 통증; 우울증; 알레르기 및 천식, MS, RA, 동맥경화증, 관절염 또는 IBD를 포함한 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 (비인슐린 의존성 당뇨병); 통증, 특히 신경장애성 통증; 우울증; MS, RA 또는 IBD를 포함한 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명은 키나제 저해 활성을 갖는 것으로 밝혀지고, 예를 들면, 암, 건선, 전립선 비대증, 동맥경화증 및 재협착을 포함한 세포 증식 관련 질환의 치료에 유익한 아닐리노-(피리디노)트리아진으로 유도된 일반식 (I)의 마크로사이클에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 GSK3 저해 활성을 갖는 것으로 밝혀지고, 따라서 인체 또는 동물체의 치료 방법, 예를 들면 상기 GSK-3 활성을 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제의 제조에 유용하다. 본 발명은 또한 아닐리노-(피리디노)트리아진 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 GSK-3 활성을 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:
상기식에서,
m은 1 내지 4의 정수를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타내며;
Z는 N 또는 C를 나타내고;
Y는 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-, -C1 - 4알킬-NR9-C1 - 4알킬-, C1 - 6알킬-CO-Het10-, -Het11-CO-C1-6알킬-, -Het12-C1 - 6알킬-, -CO-Het13-C1 - 6알킬-, -CO-NR10-C1 - 6알킬-, -Het1-C1-6알킬-CO-NR5-, 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4- 또는 -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-의 -C1 - 6알킬- 링커는 하이드록시, 메톡시, 아미노카보닐, 할로, 페닐, 인돌릴, 메틸술파이드, 티올, 하이드록시페닐, 시아노페닐, 아미노 및 하이드록시카보닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X1은 직접 결합, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-, C1 - 4알킬-CO-, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 C1 - 4알킬-NR3-를 나타내며, 여기서 C1 - 4알킬 또는 C2 - 4알케닐은 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환되고;
X2는 직접 결합, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-, C1 - 4알킬-CO-, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 또는 C1 - 4알킬-NR7-를 나타내며, 여기서 C1 - 4알킬 또는 C2 - 4알케닐은 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소, Het14, 시아노, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시-, C1 - 6알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-술포닐, 할로로 치환되는 C1 - 6알콕시-를 나타내거나, R1은 하이드록시 또는 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R2 및 R9은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, Het3, Het4-C1 - 4알킬-, Het5-C1-4알킬카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1 - 4알킬-카보닐-, 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1 - 4알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며;
R3 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, Het6, Het7-C1 - 4알킬-, Het8-C1 - 4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환되는 C2 - 4알케닐카보닐-, C2 - 4알케닐술포닐-, C1 - 4알킬옥시C1- 4알킬-, 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1 - 4알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;
R4, R5, R6 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시, Het9 또는 C1 - 4알킬옥시로 임의로 치환되는 C1 - 4알킬을 나타내며;
Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸리디닐 또는 피라졸리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het1 및 Het2는 아미노, 하이드록시, C1 - 4알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, 페닐, 페닐-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시-C1 - 4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환되고;
Het3 및 Het6는 각각 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het3 및 Het6는 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시-C1 - 4알킬- 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het4, Het7 및 Het9은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het4, Het7 및 Het9은 C1-4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het5는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het5는 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het10, Het11 및 Het13은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸리디닐 또는 피라졸리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het10, Het11 및 Het13은 아미노, 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, 페닐, 페닐-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬-옥시-C1 - 4알킬-, 아미노-카보닐- 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-로 임의로 치환되고;
Het12는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸리디닐 또는 피라졸리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며; 여기서 Het12는 아미노, 하이드록시, C1 - 4알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, 페닐, 페닐-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬-옥시-C1 - 4알킬-; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환되고;
Het14은 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 이미다졸릴; 피롤릴; 2,3,4-트리아자피롤릴; 1,2,3-트리아졸릴; 피라졸릴; 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며; 여기서 Het14은 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 특히 Het14은 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피롤릴; 2,3,4-트리아자피롤릴; 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het14은 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 특히 Het14은 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het14은 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
상술한 정의 및 이하에서 사용되는,
-할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도의 일반명이고;
-C1 - 4알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 직쇄상 및 분기쇄상 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며;
-C1 - 6알킬은 C1 - 5알킬, 및 예를 들면, 헥실, 1,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸 등의 6개의 탄소 원자를 지닌 이의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하고;
-C2 - 4알케닐은 1개의 이중 결합을 포함하고, 예를 들면 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐 등의 2 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 직쇄상 및 분기쇄상 탄화수소 라디칼을 정의하며;
-C2 - 6알키닐은 1개의 삼중 결합을 포함하고, 예를 들면 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐 등의 2 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 직쇄상 및 분기쇄상 탄화수소 라디칼을 정의하고;
-C3 - 6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 일반명이며;
-C1 - 4알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등의 직쇄상 또는 분기쇄상 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고;
-C1 - 6알킬옥시는 C1 - 4알킬옥시, 및 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며;
-폴리하이드록시-C1 - 4알킬은 예를 들면 트리하이드록시메틸 등의 2개, 3개 또는 가능하다면 그 이상의 하이드록시 치환기를 갖는 상술한 C1 - 4알킬의 일반명이고;
-폴리할로-C1 - 4알킬은 예를 들면 트리플루오로메틸 등의 2개, 3개 또는 가능하다면 그 이상의 할로 치환기를 갖는 상술한 C1 - 4알킬의 일반명이다.
상술한 정의 및 이하에서 언급한 복소환은 모든 가능한 이의 이성질체를 포함하는 것을 의미하는 것으로, 예를 들면 피롤릴은 또한 2H-피롤릴을 포함하고; 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하며; 옥사디아졸릴은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하고; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함하며; 피라닐은 2H-피라닐 및 4H-피라닐을 포함한다.
또한, 상술한 정의 및 이하에서 언급한 복소환은 필요에 따라 환 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 일반식 (I)의 분자의 잔여부에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 복소환이 이미다졸릴인 경우, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 티아졸릴인 경우, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴일 수 있으며; 트리아졸릴인 경우, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일일 수 있고; 벤조티아졸릴인 경우, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴 및 7-벤조티아졸릴일 수 있다.
상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성을 갖는 무독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 후자는 편리하게 이러한 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 수득될 수 있다. 적절한 산의 예로는 할로겐화수소산 등의 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 들 수 있다.
상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성을 갖는 무독성 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 염기 부가염 형태의 예로는 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 염, 및 예를 들면, 암모니아, 알킬아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등의 아미노산 등의 약제학적으로 허용가능한 아민과의 염이다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 산 또는 염기 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 용어 "부가염"은 또한 일반식 (I)의 화합물뿐만 아니라, 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물로는 예를 들면 수산화물, 알콜레이트 등이 있다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 상이한 이성질체 및 입체 배좌 (conformational) 형태로 정의된다. 달리 지정하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 기본 분자 구조의 모든 다이어스테레오머, 거울상 이성질체 및/또는 배좌 이성질체 (conformer)를 포함하는, 모든 가능한 입체화학적 및 입체 배좌적 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 일반식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일부의 일반식 (I)의 화합물은 이들의 토토머로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 상기 일반식에서 명시하지는 않았지만, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 제 1 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
m은 1 내지 4의 정수를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타내며;
Z는 N 또는 C를 나타내고;
Y는 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-, -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-, 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4- 또는 -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-의 C1 - 6알킬 링커는 하이드록시, 할로, 페닐, 인돌릴, 메틸술파이드, 티올, 하이드록시페닐, 시아노페닐, 아미노 및 하이드록시카보닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X1은 직접 결합, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐 또는 C1 - 4알킬-NR3-를 나타내며, 여기서 C1 - 4알킬 또는 C2 - 4알케닐은 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환되고;
X2는 직접 결합, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 또는 C1 - 4알킬-NR7-을 나타내며, 여기서 C1 - 4알킬 또는 C2 - 4알케닐은 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시-, C1-6알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-술포닐, 할로로 치환되는 C1 - 6알콕시-를 나타내거나, R1은 하이드록시 또는 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R2는 수소, C1 - 4알킬, Het3, Het4-C1 - 4알킬-, Het5-C1 - 4알킬카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1 - 4알킬-카보닐-, 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1 - 4알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며;
R3 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, Het6, Het7-C1 - 4알킬-, Het8-C1 - 4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환되는 C2 - 4알케닐카보닐-, C2 - 4알케닐술포닐-, C1 - 4알킬옥시C1- 4알킬-, 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1 - 4알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;
R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시, Het9 또는 C1 - 4알킬옥시로 임의로 치환되는 C1 - 4알킬을 나타내며;
Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸리디닐 또는 피라졸리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het1은 아미노, 하이드록시, C1 - 4알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, 페닐, 페닐-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시-C1 - 4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 임의로 치환되고;
Het3, Het6 및 Het9은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het3, Het6 및 Het9은 C1-4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시-C1 - 4알킬- 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het4 및 Het7은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het4 및 Het7은 C1 - 4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Het5는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 복소환은 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물의 제 2 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
m은 1을 나타내고; n은 1을 나타내며; Z는 N 또는 C, 특히 N을 나타내고;
Y는 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-, -C1 - 4알킬-NR9-C1 - 4알킬-, C1 - 6알킬-CO-Het10-, -Het11-CO-C1-6알킬-, -Het12-C1 - 6알킬-, -CO-Het13-C1 - 6알킬-, -CO-NR10-C1 - 6알킬-, -Het1-C1-6알킬-CO-NR5-, 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4- 또는 -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-의 C1 - 6알킬 링커는 하이드록시, 메톡시, 아미노카보닐, 할로, 시아노페닐 및 페닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X1은 직접 결합, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬-NR3-를 나타내며;
X2는 직접 결합, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시-, C1 - 4알킬-CO-, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 또는 C1 - 4알킬-NR7-을 나타내고, 여기서 C2 - 4알케닐은 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환되며;
R1은 수소, Het14 또는 할로를 나타내고;
R2는 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐 또는 Het4-C1 - 4알킬-을 나타내며;
R3 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
R8은 수소를 나타내며;
R9은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고; 특히 R9은 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필; 특히 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며;
R4, R5, R6 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 여기서 Het1 또는 Het2는 하이드록시로 임의로 치환되고; 특히 Het1은 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며, Het2는 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐을 나타내고, 여기서 피롤리디닐은 하이드록시로 임의로 치환되며;
Het4는 C1 - 4알킬로 임의로 치환되는 피페라지닐을 나타내고;
Het10, Het11, Het12 및 Het13은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 여기서 Het10, Het11, Het12 및 Het13은 하이드록시로 임의로 치환되고; 특히 Het10, Het11, Het12 및 Het13은 피페라지닐을 나타내며;
Het14은 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피롤릴; 1,2,3-트리아졸릴; 2,3,4-트리아자피롤릴; 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het14은 C1 - 4알킬로 임의로 치환되며; 특히 Het14은 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고; 특히 Het14은 모르폴리닐을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 제 3 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
m은 1을 나타내고; n은 1을 나타내며; Z는 N 또는 C, 특히 N을 나타내고;
Y는 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-, -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-, 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4- 또는 -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-의 C1 - 6알킬 링커는 하이드록시, 할로 및 페닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X1은 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬-NR3-를 나타내며;
X2는 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, 또는 C1 - 4알킬-NR7-을 나타내고, 여기서 C2-4알케닐은 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 할로 치환기로 임의로 치환되며;
R1은 수소 또는 할로를 나타내고;
R8은 수소를 나타내며;
R2는 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐 또는 Het4-C1 - 4알킬-을 나타내고;
R3 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 여기서 Het1 또는 Het2는 하이드록시로 임의로 치환되고;
Het4는 C1 - 4알킬로 임의로 치환되는 피페라지닐을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 또 하나의 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
-X1-은 C1 - 4알킬, 특히 메틸을 나타내고;
-X2-는 -C1 - 4알킬 또는 -C1 - 4알킬-NR7-, 특히 프로필, -에틸-NR7- 또는 -프로필-NR7-을 나타내며;
-Y-는 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-, -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-, 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내고, 여기서 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4- 또는 -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-의 -C1 - 6알킬- 링커는 하이드록시, 할로 및 페닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R1은 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내고;
R2는 -C1 - 4알킬-, 특히 에틸 또는 메틸을 나타내며;
R7은 수소를 나타내고;
R8은 수소를 나타내며;
R4, R5 및 R6는 수소를 나타내고;
Het1은 피페라지닐 또는 피페리디닐, 특히 피페라지닐 중에서 선택되며;
Het2는 피롤리디닐 또는 피페리디닐, 특히 피롤리디닐 중에서 선택되고, 여기서 피롤리디닐은 하이드록시로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물의 제 4 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:
m은 1을 나타내고; n은 1을 나타내며; Z는 N 또는 C, 특히 N을 나타내고;
Y는 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-, -Het11-CO-C1 - 6알킬-, -CO-Het13-C1 - 6알킬-, -CO-NR10-C1-6알킬-, -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-, 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -NR2-C1-6알킬-CO-NR4- 또는 -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-의 C1 - 6알킬 링커는 하이드록시로 임의로 치환되고;
X1은 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬-NR3-를 나타내며;
X2는 직접 결합, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬-NR7-을 나타내고;
R1은 수소 또는 할로를 나타내며;
R8은 수소 또는 할로를 나타내고;
R2는 수소, C1 - 4알킬, 또는 Het4-C1 - 4알킬-을 나타내며;
R3 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
R4, R5, R6 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며;
Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het1 또는 Het2는 하이드록시로 임의로 치환되며;
Het4는 C1 - 4알킬로 임의로 치환되는 피페라지닐을 나타내고;
Het11은 피페리디닐 또는 피페라지닐; 특히 피페라지닐을 나타내며;
Het13은 피페리디닐 또는 피페라지닐; 특히 피페라지닐을 나타낸다.
본 발명의 목적은 또한 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물을 제공하는 것이다:
m은 1을 나타내고; n은 1을 나타내며; Z는 N 또는 C를 나타내고;
Y는 -C1 - 4알킬-NR9-C1 - 4알킬-, -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-, -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5- 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -Y-의 C1 - 6알킬 링커는 하이드록시, 할로 또는 페닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X1은 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬옥시-; 특히 에틸 또는 에톡시를 나타내며;
X2는 C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시 또는 -NR7-C1 - 4알킬; 특히 프로필, NR7-에틸- 또는 NR7-프로필-을 나타내고;
R1은 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내며;
R2는 수소, C1 - 4알킬, 또는 C2 - 4알케닐을 나타내고;
R4는 수소를 나타내며; R5는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
R6는 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내며; R7은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
R8은 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내며;
R9은 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타내고;
Het1은 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내며;
Het2는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het2는 하이드록시로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 활성 형태를 포함하여, 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택된다:
14-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-19-인-16-온;
(19Z)-19-클로로-14-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,19,21,23-데카엔-16-온;
14-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온;
1,8,10,12,17,22,26,32-옥타아자펜타사이클로[24.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14(31),15,17-노나엔-23-온;
1,8,10,12,17,22,25,31-옥타아자펜타사이클로[23.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-노나엔-23-온;
17-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-15-온;
18-메틸-3,5,7,15,18,23,28-헵타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-노나엔-16-온;
14-메틸-3,5,7,14,17,20,22,27-옥타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온;
14-메틸-3,5,7,14,17,21,23,28-옥타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-노나엔-16-온;
18-에틸-3,5,7,15,18,23,28-헵타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-노나엔-16-온;
5-클로로-1,8,10,12,17,22,30-헵타아자펜타사이클로[22.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]헨트리아콘타-3(31),4,6,9(30),10,12,14(29),15,17-노나엔-23-온;
5-클로로-1,8,10,12,17,22,25,31-옥타아자펜타사이클로[23.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-노나엔-23-온;
10-클로로-14-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온;
10-클로로-14-에틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온;
22-옥사-3,5,7,14,19,31-헥사아자펜타사이클로[21.2.2.2∼14,17∼.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헨트리아콘타-2,4,6(31),8,10,12(30),23,25,26-노나엔-18-온;
13-옥사-3,5,7,16,21,26-헥사아자테트라사이클로[18.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헥사코사-1(24),2,4,6(26),8,10,12(25),20,22-노나엔-15-온;
13-옥사-3,5,7,16,19,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-17-온, 19-메틸-;
1,5,10,12,14,21,24,30-옥타아자펜타사이클로[22.2.2.1∼4,8∼.1-9,13∼.1-15,19∼]헨트리아콘타-4,6,8(31),9,11,13(30),15,17,19(29)-노나엔-23-온, 21-메틸-;
21-옥사-1,6,11,13,15,24,30-헵타아자펜타사이클로[22.2.2.1∼5,9∼.1∼10,14∼.1∼16,20∼]헨트리아콘타-5,7,9(31),10,12,14(30),16,18,20(29)-노나엔-23-온;
13,9-메테노-19,15-니트릴로-14H-피리도[3,2-g][1,3,5,9,12,15]헥사아자사이클로헤네이코신-5(6H)-온, 1,2,3,4,7,8-헥사하이드로-7-(2-프로페닐)-;
1,8,10,12,22,25,31-헵타아자펜타사이클로[23.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]도트리아콘타-3,5,7(32),9,11,13(31),14,16,18(30)-노나엔-23-온, 17-플루오로-;
3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-16-온, 14-(1-메틸에틸)-;
3,5,7,14,17,27-헥사아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-15-온, 22-플루오로-17-메틸-;
3,5,7,14,17,27-헥사아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-16-온, 10-클로로-22-플루오로-15-(하이드록시메틸)-, (15S)-;
3,5,7,14,17,21,28-헵타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2,4,6(28),8,10,12(27),22,24-노나엔-16-온,15-(페닐메틸)-, (15S)-;
11,7-메테노-6,2-니트릴로-1H-1,3,5,15,18-벤조펜타아자사이클로헤네이코신- 17(12H)-온, 13,14,15,16,18,19-헥사하이드로-16-메틸-, (16R)-;
3,5,7,14,17,23,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-16-온;
1,8,10,12,16,22,25,31-옥타아자펜타사이클로[23.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]도트리아콘타-3,5,7(32),9,11,13(31),14,16,18(30)-노나엔-23-온;
3,5,7,14,17,23,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-16-온,15-(하이드록시메틸)-, (15S)-;
3,5,7,14,18,21,26-헵타아자테트라사이클로[18.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헥사코사-1(24),2,4,6(26),8,10,12(25),20,22-노나엔-17-온, 14-메틸-;
3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-16-온, 14,17-디메틸-;
3,5,7,14,18,24,29-헵타아자테트라사이클로[21.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]노나코사-1(27),2,4,6(29),8,10,12(28),23,25-노나엔-17-온, 14-메틸-(HCl 염);
3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-16-온,15-(하이드록시메틸)-, (15S)- .
또 다른 실시형태에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 하기의 트리플루오로아세트산염 중에서 선택된다:
18-에틸-3,5,7,15,18,23,28-헵타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-노나엔-16-온;
14-메틸-3,5,7,14,17,21,23,28-옥타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-노나엔-16-온;
1,8,10,12,17,22,25,31-옥타아자펜타사이클로[23.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-노나엔-23-온;
14-메틸-3,5,7,14,17,20,22,27-옥타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온;
14-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온;
1,8,10,12,22,25,31-헵타아자펜타사이클로[23.2.2.1∼3,7∼.l∼9,13∼.1∼14,18∼]도트리아콘타-3,5,7(32),9,11,13(31),14,16,18(30)-노나엔-23-온, 17-플루오로-;
3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-16-온, 14-(1-메틸에틸)-;
3,5,7,14,17,27-헥사아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-15-온, 22-플루오로-17-메틸-;
3,5,7,14,17,27-헥사아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-16-온, 10-클로로-22-플루오로-15-(하이드록시메틸)-, (15S)-;
3,5,7,14,17,23,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-16-온;
1,8,10,12,16,22,25,31-옥타아자펜타사이클로[23.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]도트리아콘타-3,5,7(32),9,11,13(31),14,16, 18(30)-노나엔-23-온;
3,5,7,14,17,23,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-노나엔-16-온, 15-(하이드록시메틸)-, (15S)-; 또는
1,8,10,12,17,22,26,32-옥타아자펜타사이클로[24.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14(31),15,17-노나엔-23-온.
다른 특정 그룹의 화합물은 하기와 같다:
-X1-이 C1 - 4알킬, 특히 메틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
-X1-이 -C1 - 4알킬옥시-, 특히 특히 에톡시 또는 프로필옥시인 일반식 (I)의 화합물;
-X2-가 -C1 - 4알킬-, 특히 프로필을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
-X2-가 -C1 - 4알킬옥시-, 특히 에톡시 또는 프로필옥시를 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
-X2-가 -C1 - 4알킬-NR7-, 특히 -에틸-NR7- 및 -프로필-NR7-을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
Y가 C1 - 4알킬-NR9-C1 - 4알킬-을 나타내고, R9이 수소 또는 에틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
-Y-가 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-을 나타내고, 여기서 C1 - 6알킬 링커가 하이드록시, 할로 및 페닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 일반식 (I)의 화합물; 특히 -Y-가 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-을 나타내고, 여기서 R2가 수소, 에틸, 이소프로필, 2-프로페닐 또는 메틸을 나타내며, R4가 수소 또는 메틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물; 특히 -Y-가 -NR2-C1 - 6알킬-CO-NR4-을 나타내고, 여기서 R2가 수소, 에틸 또는 메틸을 나타내며, R4가 수소 또는 메틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
-Y-가 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 Het1을 갖는 -Het1-C1 - 6알킬-CO-NR5-를 나타내고; R5가 수소 또는 메틸을 나타내며, 여기서 C1 - 6알킬 링커가 하이드록시, 할로 및 페닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 특히 Y가 -피페라지닐-에틸-CO-NR5-를 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
-Y-가 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 Het2 및 수소 또는 메틸 중에서 선택되는 갖는 R을 갖는 -Het2-CO-NR6-를 나타내고, 특히 Het2가 피롤리디닐을 나타내며, 여기서 피롤리디닐이 하이드록시로 임의로 치환되는 일반식 (I)의 화합물;
Het1이 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
Het2가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het2가 하이드록시로 임의로 치환되는 일반식 (I)의 화합물;
R1이 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
R8이 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
R2가 수소, -C1 - 4알킬- 또는 C2 - 4알케닐, 특히 수소, 에틸, 메틸 또는 2-프로페닐을 나타내거나, R2가 수소 또는 -C1 - 4알킬, 특히 수소, 에틸 또는 메틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;
-Y-의 -C1 - 6알킬- 링커가 하이드록시 및 페닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 일반식 (I)의 화합물.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, X1 치환기는 위치 3에 있고, R1 치환기는 수소 또는 할로를 나타내며, 위치 5에 있고, 트리아진 환은 위치 4'의 환을 포함하는 Z에 결합되며, X2 치환기는 일반식 (I)의 구조의 위치 2'에 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, Z가 C를 나타내는 일반식 (I)의 화합물에 대해서는, X1 치환기는 위치 3에 있고, R1 치환기는 수소 또는 할로를 나타내며, 위치 5에 있고, 트리아진 환은 위치 4'의 환을 포함하는 Z에 결합되며, X2 치환기는 위치 2'에 있고, R8 치환기는 위치 1'에 있다.
본 발명의 또 하나의 실시형태에 있어서, X1 치환기는 위치 3에 있고, R1 치환기는 수소 또는 할로를 나타내며, 위치 5에 있고, 트리아진 환은 위치 5'의 환을 포함하는 Z에 결합되며, X2 치환기는 일반식 (I)의 구조의 위치 3'에 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, Z가 C를 나타내는 일반식 (I)의 화합물에 대해서는, X1 치환기는 위치 3에 있고, R1 치환기는 수소 또는 할로를 나타내며, 위치 5에 있고, 트리아진 환은 위치 5'의 환을 포함하는 Z에 결합되며, X2 치환기는 위치 3'에 있고, R8 치환기는 위치 1'에 있다.
본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 숙련가에 의해 통상 사용되는 각종 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있고, 액상 및 고상 화학 기법을 포함한다. 이하의 실험 부분에 더욱더 상세히 예시되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기를 포함하는 3 단계 반응으로 일반식 II 또는 III의 아닐린-4-피리딜트리아진으로부터 제조된다.
반응 도식 1
i) 제 1 단계에서, 예를 들면, MeSO2Cl (MsCl)를 사용한 메실화에 의한 양호한 이탈기에서의 알콜의 전환에 의해, 대응하는 일반식 IV 및 V의 메실레이트를 얻는다. 이러한 메실화 반응은 전형적으로 반응 혼합물을 실온에서 5 내지 30 분간, 특히 5 내지 15 분간 교반함으로써, 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 등의 염기의 존재하에, 예를 들면 CH3CN 또는 DMF 등의 적절한 반응 불활성 용매 중에서 행해진다.
ii) 이렇게 하여 얻어진 메실레이트를 일반식 (V)의 적절한 아미노산 에스테르로 아미노화하여, 일반식 VI 또는 VII의 중간체를 얻는다. 이러한 아미노화 반응은 전형적으로 디메틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 등의 염기의 존재하에, 예를 들면 CH3CN 또는 DMF 등의 반응 불활성 용매 중에서 반응 혼합물을 50 내지 70℃, 전형적으로 60 내지 65℃ 범위의 고온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 행해진다. 최종적으로, 과잉량의 아민은 폴리머에 지지된 이소시아네이트 (PS-NCO) 또는 폴리머에 지지된 무수 메틸이사토산 (PM-MIA) 등의 폴리머에 지지된 아민 스캐빈져를 사용하여 반응 혼합물로부터 제거된다.
반응 도식 2
iii) 일반식 VII 또는 VIII의 중간체의 탈보호 및 폐환에 의해, 최종적으로 본 발명의 화합물을 제공한다. 탈보호 반응은 통상 임의로 트리메틸실릴 트리플레이트 (TMSOTf), 예를 들면 DCM 중의 1 M TMSOTf/1,5 M 2,6-루티딘을 사용하여, TFA를 사용하여 당업계에 공지된 조건하에서, 예를 들면 TFA/DCM/TIS (49:49:2) 중에서 행해진다. 최종 폐환 또는 마크로락탐화 반응은 당업계에 공지된 조건하에서, 예를 들면 펩티드 커플링 시약 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU)를 포함하는 반응 혼합물에 개방 전구체를 서서히 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 적어도 1 시간 동안 교반함으로써, 행해진다.
반응 도식 3
본 명세서에 사용되는 아닐린-트리아진을 하기와 같이 제조한다:
- Z가 N을 나타내고, 트리아진 환이 위치 4'의 환을 포함하는 Z에 결합되며, X2 치환기가 일반식 (I)의 구조의 위치 2'에 있는 화합물에 대해서는, 상술한 2-클로로-4-(2-클로로-4-피리디닐)1,3,5-트리아진 [333737-06-7]으로부터,
- Z가 N을 나타내고, 트리아진 환이 위치 4'의 환을 포함하는 Z에 결합되며, X2 치환기가 일반식 (I)의 구조의 위치 2'에 있는 다른 화합물에 대해서는, 이하 실시예 A18에 주어진 시판용 4-시아노-피리딘-2-카르복실산메틸 에스테르로부터 얻어지는 4-(4-클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-피리딘-2-카르복실산메틸 에스테르로부터,
- Z가 N을 나타내고, 트리아진 환이 위치 3'의 환을 포함하는 Z에 결합되며, X2 치환기가 일반식 (I)의 구조의 위치 2'에 있는 화합물에 대해서는, 상술한 2-클로로-4-(2-클로로-피리딘-3-일)-[1,3,5]트리아진 [333736-95-1]으로부터,
- Z가 N을 나타내고, 트리아진 환이 위치 5'의 환을 포함하는 Z에 결합되며, X2 치환기가 일반식 (I)의 구조의 위치 3'에 있는 화합물에 대해서는, 이하 실시예 A26에 주어진 시판용 5-브로모니코티노니트릴로부터 얻어지는 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-클로로-[1,3,5]트리아진으로부터,
- Z가 C을 나타내고, X2가 C1 - 4알킬-을 나타내며, 트리아진 환이 위치 4'의 환을 포함하는 Z에 결합되고, X2 치환기가 일반식 (I)의 구조의 위치 2'에 있는 화합물에 대해서는, 각각 이하 실시예 A9 또는 A22에 주어진 시판용 3-브로모벤조니트릴 또는 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴로부터 얻어지는 2-클로로-4-(2-브로모페닐)1,3,5-트리아진 또는 2-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-4-클로로-[1,3,5]트리아진으로부터,
- Z가 C을 나타내고, X2가 트리아진 환에 직접 결합된 NH를 갖는 C1 - 4알킬-NH-를 나타내며, 트리아진 환이 위치 4'의 환을 포함하는 Z에 결합되고, X2가 일반식 (I)의 구조의 위치 2'에 있는 화합물에 대해서는, 각각 이하 실시예 A12에 주어진 시판용 1-시아노-3-니트로벤젠으로부터 얻어지는 2-클로로-4-(3-니트로-페닐)-[1,3,5]트리아진으로부터,
- Z가 C을 나타내고, X2가 트리아진 환에 직접 결합된 O를 갖는 C1 - 4알킬옥시-를 나타내며, 트리아진 환이 위치 4'의 환을 포함하는 Z에 결합되고, X2가 일반식 (I)의 구조의 위치 1'에 있는 화합물에 대해서는, 각각 이하 실시예 A16에 주어진 시판용 4-하이드록시벤조니트릴로부터 얻어지는 {2-[4-(4-클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-페녹시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터,
당업계에 공지된 조건하에서, 예를 들면 DIPEA 2 eq.의 존재하에 CHCl3 중에서 교반함으로써, 일반식 (X)의 적절한 아닐린을 트리아진의 고 반응성 클로로에 도입함으로써, 일반식 (3)의 아닐리노-아릴트리아진을 제조한다.
반응 도식 4
W가 할로겐인 화합물 3에 관해서는, 소노가시라 (Sonogashira) 반응을, X2가 C3-4알킬인 일반식 II 또는 III의 중간체의 합성에 사용하였다. 소노가시라 반응은 아릴-할로겐화물에 대한 적절한 알키닐의 팔라듐 촉매 커플링에 의해 일반식 (4)의 알키닐아렌을 얻는 것이다. 이러한 반응은 적절한 알키닐을 당업계에 공지된 조건하에서, 예를 들면 Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI 및 Et2NH의 존재하에, N2 분위기하에서 6O℃에서 24 시간 동안 가열함으로써 행해진다.
반응 도식 5
따라서, 제조한 특정 중간체를 하기 표 2에 요약한다.
표 2:
X2가 C3 - 4알킬로 제한되는 화합물에 관해서는, 이렇게 하여 얻어진 일반식 (4)의 화합물을, 당업계에 공지된 조건하에서 전형적으로 MeOH/NEt3 또는 THF/NEt3 등의 알칼리성 용매 중에서 촉매로서 10% Pd/C 또는 5% Pt/C를 사용한 수소화 분해를 이용하여, 일반식 (5)의 화합물로 환원시켰다.
반응 도식 6
따라서, 제조한 특정 중간체를 하기 표 3에 요약한다.
표 3:
트리아진 환이 위치 4'의 환을 포함하는 Z에 결합되고, X2가 위치 2'의 C1 - 4알킬-NR7을 나타내는 일반식 II의 화합물에 대한 아민 치환은 예를 들면, 환류 조건하에서, 예컨대 100 내지 180℃에서 1 시간 내지 하룻밤 동안 용매로서 적절한 아민 (6a) 중에서 2-클로로피리딜 (3a)을 교반함으로써 얻어질 수 있고, 더욱 구체적인 반응 조건은 이하 실시예에 주어진다.
반응 도식 7
유사하게는, 트리아진 환이 위치 3'의 환을 포함하는 Z에 결합되고, X2가 위치 2'의 C1 - 4알킬-NR7을 나타내는 일반식 II의 화합물은 예를 들면, 마이크로파 조사 조건하에서, 예컨대 100 내지 140℃에서 1-3 시간 내지 하룻밤 동안 용매로서 적절한 아민 (6b) 중에서 2-클로로피리딜 (3k)을 교반함으로써 얻어질 수 있고, 더욱 구체적인 반응 조건은 이하 실시예에 주어진다.
반응 도식 8
또는, Z가 C를 나타내고, X2가 위치 2'의 C1 - 4알킬-NR7을 나타내는 일반식 I의 화합물에 관해서는, 아닐린-트리아진 유도체 (10)는 예를 들면, MeOH/NEt3 또는 THF/NEt3 등의 알칼리성 용매 중에서 촉매로서 10% Pd/C 또는 5% Pt/C를 사용한 수소화 분해를 이용하여, 당업계에 공지된 조건하에서의 수소화, 및 예를 들면, 용매로서 에탄올 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 환원제로서 NaBH4 및 티타늄(iv)이소프로폭사이드를 이용하여, 당업계에 공지된 조건하에서 적절한 알데히드 (9)를 사용한 환원적 알킬화 후에 니트로 유도체 (8)로부터 제조된다.
반응 도식 8
반응 도식 8에 따라 제조한 특정 중간체는 이하 실시예 A14 및 A15에 주어진다.
X2가 C2알킬로 제한되는 일반식 II의 화합물을, 이하 반응 도식 9에 나타내고, 이하 A19로 예시되는 바와 같이, 3a의 화합물 11로의 스틸 (Stille) 반응에 이어서, 적절한 아민, 예를 들면 모노-Boc 보호된 디아민의 마이클 (Michael) 타입 첨가 반응에 의해 12를 생성하여, 제조하였다.
반응 도식 9
X2가 메틸렌으로 제한되는 일반식 II의 화합물을, 당업계에 공지된 조건하에서 화합물 3a에 대한 시안화, 예컨대 Pd2(dba)3, dppf, Zn 및 Zn(CN)2의 존재하에 80℃로 2 시간 동안 가열한 후, 당업계에 공지된 조건하에서 니트릴의 환원에 의해, 예컨대 반응 도식 10에 나타내고 이하 A30으로 예시되는 바와 같이, 라니 니켈 촉매의 존재하에서의 수소화, 이어서 14를 제공하는 Boc기에 의한 보호를 통해 제조하였다.
반응 도식 10
X2가 메틸렌으로 제한되는 일반식 III의 화합물을, 반응 도식 11에 나타내고 이하 A18로 예시되는 바와 같이, 화합물 3i의 대응하는 알콜 15로의 환원을 통해 제조하였다.
반응 도식 11
필요에 따라, 이하의 하나 이상의 추가의 단계를 임의의 순서로 행할 수 있다:
(i) 남아 있는 보호기(들)를 제거하는 단계;
(ii) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태를 일반식 (I)의 또 다른 화합물 또는 이의 보호 형태로 전환시키는 단계;
(iii) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태를 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키는 단계;
(iv) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태로 전환시키는 단계;
(v) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 다른 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키는 단계; 및
(vi) 일반식 (I)의 화합물이 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물로서 얻어질 경우, 이 혼합물을 분해해서 원하는 거울상 이성질체를 얻는 단계.
일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체는 당해 기술분야에 공지된 절차를 이용하여, 본 발명에 따라 추가의 화합물로 전환될 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가에 의해, 상술한 방법에 있어서, 중간화합물의 작용기가 보호기에 의해 블록될 필요가 있을 수 있다는 것이 이해될 것이다.
보호하고자 하는 작용기는 하이드록시, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시를 위한 적절한 보호기는 트리알킬실릴기 (예: tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 아미노를 위한 적절한 보호기는 tert-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카르복실산을 위한 적절한 보호기는 C(1-6)알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용기의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전후에 행해질 수 있다. 보호기의 사용은 문헌 [참조: 'Protective Groups in Organic Synthesis' 3rd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1999)]에 충분히 기재되어 있다.
또한, 일반식 (I)의 화합물 중 N 원자는 예를 들면, 2-프로판온, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매 중에서 CH3-I를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 메틸화될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 당해 기술분야에 공지된 작용기 전환 방법에 따라 서로 전환될 수 있고, 그 몇몇 예들이 이하에 기술되어 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 통상 일반식 (I)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐술포닐)옥사지리딘 또는 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 행해질 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물 (예: 과산화나트륨, 과산화칼륨); 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 (benzenecarboperoxoic acid) 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산 (예: 3-클로로벤젠카보퍼옥소산), 퍼옥소알칸산 (예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드 (예: t-부틸하이드로퍼옥사이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알칸올 (예: 에탄올 등), 탄화수소 (예: 톨루엔), 케톤 (예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소 (예: 디클로로메탄) 및 이들 용매들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물 일부 및 중간체 일부는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체는 당해 기술분야에 공지된 방법을 적용하여 얻어질 수 있다. 예를 들면, 다이어스테레오머는 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래프법, 예로서, 향류 분배법, 액체 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 먼저, 예를 들면, 키랄산 등의 적절한 분할제를 사용하여 라세미 혼합물을 다이어스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 다음에; 예를 들면, 선택적 결정화 또는 크로마토그래프법, 예로서, 향류 분배법, 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 다이어스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 물리적으로 분리한 후; 최종적으로 상기 분리된 다이어스테레오머 염 또는 화합물을 대응하는 거울상 이성질체로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 얻어질 수 있다. 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 개입 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성질체로부터 얻어질 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 중간체의 거울상 이성질체를 분리하는 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.
상술한 반응 절차에 사용된 중간체 및 출발물질의 일부는 공지된 화합물이며, 또한 시판되거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 그러나, 일반식 (I)의 화합물의 합성에 있어서, 본 발명은 추가로 하기를 제공한다:
a) 일반식 (X)의 중간체, 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체:
(상기식에서,
n은 1 내지 4의 정수를 나타내고;
R1은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시-, C1 - 6알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-술포닐, 할로로 치환되는 C1-6알콕시-를 나타내거나, R1은 하이드록시 또는 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내며;
R10은 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시-, C1 - 6알킬-, 또는 하이드록시 및 NR13R14 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 잔기로 치환되는 C1 -6알킬을 나타내고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐C1- 4알킬-을 나타낸다.);
특히, 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (X)의 중간체:
{ i) n은 1을 나타내고;
ii) R1은 수소 또는 할로, 특히 수소 또는 클로로를 나타내며;
iii) R10은 하이드록시 및 NR13R14 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 잔기로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내고;
iv) R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, 또는 C1-6알킬옥시카보닐C1 - 4알킬-을 나타낸다.};
b) 일반식 (XI)의 중간체, 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체:
(상기식에서,
n은 1 내지 4의 정수를 나타내고; m 1 내지 4의 정수를 나타내며;
Z는 N 또는 C를 나타내고;
P1 및 P2는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐-, 할로카보닐-, C1 - 6알킬옥시카보닐- 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐-C1 - 4알킬-을 나타내며;
X3는 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬-NR20을 나타내고;
X4는 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬-NR21을 나타내며;
R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시-, C1-6알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-술포닐-, 할로로 치환되는 C1 - 6알콕시-를 나타내거나, R1은 하이드록시 또는 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, Het20, Het22-C1 - 4알킬아미노카보닐-로 임의로 치환되는 Het21-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬-, 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1 - 4알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며;
Het20는 피롤리디닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het20는 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬-로 임의로 치환되며;
Het21은 피롤리디닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het21은 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 - 4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬-로 임의로 치환되며;
Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het22는 C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 하이드록시-C1 -4알킬-, C1 - 4알킬옥시C1 - 4알킬 또는 폴리하이드록시-C1 - 4알킬-로 임의로 치환된다.).
또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (XI)의 중간체를 제공한다:
n은 1을 나타내고; m은 1을 나타내며; Z는 N 또는 C, 특히 N을 나타내고;
P1 및 P2는 각각 독립적으로 하이드록시, C1 - 6알킬옥시카보닐 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐-C1 - 4알킬-을 나타내며;
X3는 -C1 - 4알킬- 또는 C1 - 4알킬-NR20-을 나타내고;
X4는 -C1 - 4알킬- 또는 C1 - 4알킬-NR21-을 나타내며;
R1은 수소, 폴리할로C1 - 4알킬 또는 할로; 특히, 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 요오도를 나타내고;
R8은 수소, 폴리할로C1 - 4알킬 또는 할로; 특히, 수소를 나타내며;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬을 나타낸다.
다른 그룹의 특정한 중간체는:
- Z가 N을 나타내는 일반식 (XI)의 중간체;
- X3가 메틸, 에틸-NR20 또는 메틸-NR20을 나타내는 일반식 (XI)의 중간체;
- X4가 메틸, 에틸-NR21 또는 메틸-NR21을 나타내는 일반식 (XI)의 중간체;
- P1이 하이드록시, C1 - 6알킬옥시카보닐 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐-C1 - 4알킬-, 특히 하이드록시, t-부틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐-메틸-을 나타내는 일반식 (XI)의 중간체;
- P2가 하이드록시, C1 - 6알킬옥시카보닐 또는 C1 - 6알킬옥시카보닐-C1 -4알킬-, 특히 하이드록시, t-부틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐-메틸-을 나타내는 일반식 (XI)의 중간체;
- R20가 수소 또는 메틸을 나타내는 일반식 (XI)의 중간체;
- R21이 수소 또는 메틸을 나타내는 일반식 (XI)의 중간체;
- R1이 수소, 클로로 , 플루오로 또는 브로모를 나타내는 일반식 (XI)의 중간체;
- R8이 수소를 나타내는 일반식 (XI)의 중간체이다.
특히 주목하는 것은 X3 치환기가 위치 3에 있고, R1 치환기가 수소 또는 할로를 나타내며, 위치 5에 있고, 트리아진 환이 위치 4'의 환을 포함하는 Z에 결합되며, 알키닐이 일반식 (XI)의 중간체의 위치 2'에 있는 일반식 (XI)의 중간체이다. 일반식 (XI)의 중간체에 관해서는, Z는 C를 나타내고, R8 치환기는 위치 1'에 있으며, X3 치환기는 위치 3에 있고, R1 치환기는 수소 또는 할로를 나타내며, 위치 5에 있고, 트리아진 환은 위치 4'의 환을 포함하는 Z에 결합되며, 알키닐은 일반식 (XI)의 중간체의 위치 2'에 있다.
일반식 (XI)의 중간체는 GSK-3 저해 작용을 갖는 것으로 밝혀졌고, 따라서 특히 상기 GSK-3 활성을 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 약제로서 사용하기 위해 제공된다.
또한, 본 발명의 목적은 일반식 (I)의 화합물 등의 마크로사이클릭 키나제 저해제의 합성에 있어서의 일반식 (X), (XI)의 중간체의 용도를 제공하는 것이다.
이하 실험 부분에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 키나제 저해 작용 및 GSK-3 저해 작용은 이하 실시예 C1 및 C3에 더욱더 상세히 주어지는 바와 같이, 시험관 내에서, 적절한 펩티드 기질 및 방사성 표지 ATP를 이용한 인산화 분석에서 입증되었다. 효소적 분석 이외에도, 본 발명의 화합물의 세포 활성은 간세포에서의 불활성화 글리코겐 신타제의 GSK-3의 능력에 기초를 둔 분석에서 입증되었다. 이러한 분석, 이하 실시예 C2에 있어서, 본 발명의 화합물은 장 세포 (Chang cell)로의 14C-D 글루코스 혼입을 증가시키는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 요법, 특히, 세린/타이로신 키나제 매개 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 일반식 (I)의 화합물, 일반식 (VI)의 중간체, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체를 제공한다. 일반식 (I)의 화합물, 일반식 (VI)의 중간체, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체는 하기에서 본 발명의 화합물로서 명명될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 세포 증식 질환, 당뇨병성 합병증, 알츠하이머병, 자기 면역 질환, 및 알레르기 및 천식 등의 염증성 질환, 다발성 경화증 (MS), 류머티스성 관절염 (RA), 동맥경화증, 관절염 또는 염증성 장질환 (IBD)의 질환에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물의 유용성을 고려하여, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 동물, 예를 들면 인간을 포함하여 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식 질환, 당뇨병성 합병증, 알츠하이머병, 자기 면역 질환, 및 알레르기 및 천식 등의 염증성 질환, 다발성 경화증 (MS), 류머티스성 관절염 (RA), 동맥경화증, 관절염 또는 염증성 장질환 (IBD)을 치료하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 인간을 포함하여 동물에게 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다. 당해 기술분야의 숙련가는 키나제 저해 효과를 유도하기에 충분한 양이고, 이 양이 특히 치료제 중의 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 변화한다는 것을 인지할 것이다. 일반적으로, 아테롬성 동맥 경화증, 재협착 및 암 등의 세포 증식 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 키나제 저해제의 양은 주치의에 의해 케이스 바이 케이스로 결정될 것이다.
일반적으로, 적절한 투여량은 치료 부위에서의 키나제 저해제의 농도가 0.5 nM 내지 200 μM, 보다 통상적으로는 5 nM 내지 10 μM의 범위가 되는 양이다. 이러한 농도를 얻기 위해, 치료를 요하는 환자에게 아마도 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg 체중, 특히 10 mg/kg 내지 250 mg/kg 체중으로 투여될 것이다. 상술한 바와 같이, 상기 양은 케이스 바이 케이스로 변화할 수 있다. 이러한 치료 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 승인 전에 제형화되는 것이 바람직하다. 후술되는 바와 같이, 적절한 약제학적 제제는 공지된 입수가 용이한 성분을 사용하여, 공지된 방법에 따라 제조된다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상술한 세포 증식 질환 또는 징후를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 활성 성분으로도 불리우는, 치료 효과를 얻기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 복용자의 연령 및 상태, 및 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라 다를 것이다. 적절한 1일 투여량은 0.01 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏ 체중, 특히 10 ㎎/㎏ 내지 250 ㎎/㎏ 체중일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 1회 내지 4회 섭취 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 약제학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성을 나타내고 복용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면, 문헌 [참조: Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성성분으로서의 치료학적 유효량의 특정 화합물은 염기 또는 부가염 형태로, 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다종 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 경피 투여 또는 비경구적 투여 등의 전신 투여; 또는 흡입제, 코 스프레이, 안약 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해서와 같은 국소 투여에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온 (spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 협력하여 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 복용 단위 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사제 또는 주사용 현탁제, 티스푼펄 (teaspoonful), 테이블스푼펄 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
실험 부분:
이하, 용어 'P'는 생성물을 나타내고, 'MP-NCO'는 마크로 다공성 이소시아네이트 수지를 나타내며, 'DIPEA'는 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민을 나타내고, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내며, 'CH2Cl2'는 디클로로메탄을 나타내고, 'CH3CN'은 아세토니트릴을 나타내며, 'TIS'는 트리스(1-메틸에틸)실란을 나타내고, 'TFA'는 트리플루오로아세트산을 나타내며, 'Et3N'은 트리에틸아민을 나타내고, 'EtOAc'는 에틸아세테이트를 나타내며, 'HBTU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사플루오로포스페이트(1-)3-옥사이드를 나타내고, 'MeOH'는 메탄올을 나타내며, 'MgSO4'는 황산마그네슘을 나타내고, 'DIPE'는 디이소프로필 에테르를 나타내며, 'NaBH4'는 테트라하이드로붕산나트륨(-1)을 나타내고, 'Cs2CO3'는 탄산세슘을 나타내며, 'NaOCH3'는 메탄올, 나트륨 염을 나타내고, 'H2N-CN'은 메탄디이민을 나타내며, 'CaCl2'는 염화칼슘을 나타내고, 'Pd(OAc)2'는 아세트산 팔라듐(2+) 염을 나타내며, 'NaHCO3'는 탄산 모노나트륨 염을 나타내고, 'Na2CO3'는 탄산 이나트륨 염을 나타내며, 'NaCl'은 염화나트륨을 나타낸다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1:
a) 중간체 1의 제조
트리클로로메탄 (100 ml) 중의 2-클로로-4-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3,5-트리아진 (0.02 mol) 및 3-아미노-벤젠메탄올 (0.02 mol)의 용액을 실온에서 교반하였다. DIPEA (0.04 mol)를 가해, 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다 (황색 침전물 생성됨). DIPEA (100 ml)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, DIPEA로 세정한 다음에, 헥산으로 세정한 후에, 건조시켜 (진공, 65℃), 중간체 1을 4.77 g (76%; M.P.: 157.4 내지 159.6℃) 얻었다.
b) 중간체 2의 제조
튜브 내의 중간체 1 (0.001 mol), 2-프로피닐 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.0011 mol), N-에틸에탄아민 (1.5 ml), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00005 mol), 요오드화구리(I) (0.00005 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.0002 mol)의 혼합물에, DMF (10 ml)를 가하였다. N2 가스를 혼합물을 통해 5 분간 버블링하였다. 튜브를 밀봉시켜, 혼합물을 N2 분위기하에 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각시에, 물 및 CH2Cl2를 가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켜, 농축 시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/Me0H 100/0 내지 95/5) 상에서 쇼트 패드 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN/MeOH로 결정화하였다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 2를 0.3554 g (82%; M.P.: 154.4 내지 156.2℃) 얻었다.
c) 중간체 3의 제조
무수 CH3CN (10 ml) 중의 중간체 2 (0.00075 mol)의 교반 현탁액에, 염화메탄술포닐 (0.0009 mol) 및 DIPEA (0.0045 mol)를 가하였다. 여분의 양의 염화메탄술포닐 (0.0002 mol)을 가해, 완전 메실화를 행하였다. 5 분 후에, N-메틸글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염 (0.0015 mol)를 가해, 혼합물을 65℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 1-에테닐-4-(이소시아나토메틸)벤젠, 폴리머를 에테닐벤젠 (0.0015 mol) 및 CH2Cl2 (10 ml)과 함께 가해, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하여, 필터 잔사를 CH2Cl2로 세정한 다음, MeOH로 세정한 후에, 다시 CH2Cl2로 세정하였다. 여액의 용매를 증발시켜, 중간체 3 (추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)를 얻었다.
d) 중간체 4a 및 4b의 제조
TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2) (15 ml) 중의 중간체 3 (0.00075 mol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, TFA 염 (·C2HF3O2) (정량적; LCMS 4a: 70%, 4b: 30%; 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)으로서의 중간체 4를 얻었다.
실시예 A2:
a) 중간체 5의 제조
MeOH (150 ml) 중의 중간체 2 (0.0092 mol) 및 Et3N (2 ml)의 혼합물을 티오펜 용액 (0.5 ml)의 존재하에, 촉매로서 Pd/C (10%) (1 g)를 사용하여, 하룻밤 동안 수소화하였다. H2 (2 당량)의 취입 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 다시 용해시켜, 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/Me0H 100/0, 그 다음에 94/6)의 패드를 통해 여과시켰다. 원하는 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 중간체 5를 3.7406 g (93%, 황색 고체; M.P.: 161.5 내지 162.3℃) 얻었다.
b) 중간체 6의 제조
무수 CH3CN (5 ml) 중의 중간체 5 (0.00025 mol)의 교반 용액에, DIPEA (6 당량)를 가하였다. 그 다음에, 염화메탄술포닐 (1.2 당량)을 가하였다. 5 내지 15 분 후에, N-메틸-β-알라닌 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염 (1:1) (3 당량)을 가해, 얻어진 용액을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, CH2Cl2 (5 ml)를 가한 후에, MP-NCO (4 당량)를 가하였다. 하룻밤 동안 진탕시킨 후에, 수지를 여과하여, CH2Cl2 (5 ml), MeOH (5 ml)로 세정하고, 다시 CH2Cl2 (5 ml)로 세정하였다. 다음에, 혼합물을 농축시켜, 조제의 중간체 6 (추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)를 얻었다.
중간체 6a를 유사하게, 1,1-디메틸에틸 에스테르 1-피페라진카르복실산 이염산염을 사용하여, 중간체 80로부터 제조하였다.
중간체 6b를 유사하게, N-메틸글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염을 사용하여, 중간체 112로부터 제조하였다.
중간체 6c를 유사하게, N-메틸-β-알라닌 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염을 사용하여, 중간체 114로부터 제조하였다.
c) 중간체 7의 제조
중간체 6을 TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2) (5 ml)에 용해시켜, 실온에서 5 시간 동안 진탕시켰다. 다음에, 용매를 증발시켜, 중간체 7 (TFA 염, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)을 얻었다.
중간체 7a를 중간체 6a로부터 유사하게 제조하였다.
중간체 7b를 중간체 6b로부터 유사하게 제조하였다.
중간체 7c를 중간체 6c로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 A3:
a) 중간체 8의 제조
중간체 1 (0.0075 mol)을 1,2-에탄디아민 (100 ml)에 용해시켰다. 용액을 환류 (117 내지 118℃)하에 하룻밤 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 크실렌을 잔사에 가한 다음, 다시 2회 동시 증발시켜, 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 8을 얻었다.
b) 중간체 9 및 10의 제조
조제의 중간체 8 (0.0075 mol)을 CH2Cl2 (100 ml)에 용해시켰다. 비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 이탄산 (0.01125 mol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완전 용해 상태를 얻기 위해, MeOH (100 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 이탄산 (0.01125 mol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 7 N NH3/Me0H (100 ml)를 가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 글래스 필터 상의 실리카 겔의 패드를 통해 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/Et0Ac 100/0 내지 0/100). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세트산암모늄-완충액)로 추가로 정제하여, 중간체 9 (19%, M.P. >315℃ (분해)) 0.62 g 및 중간체 10 (14%, M.P.: 184.6 내지 184.8℃) 0.49 g을 얻었다.
c) 중간체 11의 제조
DMF (5 ml) 중의 중간체 9 (0.000125 mol)의 교반 용액에, DIPEA (6 당량)를 가하였다. 그 다음에, 염화메탄술포닐 (1.2 당량)을 가하였다. 5 내지 15 분 후에, N-메틸글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염 (3 당량)을 가해, 얻어진 용액을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, MP-NCO (6 당량)를 가하였다. 하룻밤 동안 진탕시킨 후에, 수지를 여과하여, DMF (4 × 5 ml)로 세정하였다. 다음에, 혼합물을 농축시켜, 조제의 중간체 11 (추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)를 제조하였다.
d) 중간체 12의 제조
중간체 11 (조제의 화합물)를 TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2) (5 ml)에 용해시켜, 40℃에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 다음에, 용매를 증발시켜, 조제의 중간체 12 (TFA 염, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)를 얻었다.
실시예 A4:
a) 중간체 13의 제조
중간체 1 (0.00768 mol)을 1,2-프로판디아민 (100 ml)에 용해시켰다. 용액을 160℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 크실렌을 잔사에 가한 다음, 다시 동시 증발시켜, 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 13을 얻었다.
b) 중간체 14의 제조
비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 이탄산 (0.023 mol)을 중간체 13 (0.00768 mol)에 가해, CH2Cl2/MeOH (100 ml/100 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 이탄산 (0.023 mol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 글래스 필터 상의 실리카 겔의 패드를 통해 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/EtOAc 100/0 내지 0/100). 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 추가로 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세트산암모늄 완충액)로 정제하였다. 생성물을 용리제의 수성 성분으로부터 침전시켰다. 침전물을 여과하여, 증류수로 세정하고, 건조시켜, 중간체 14 (17%; M.P. 183.5 내지 184.5℃)를 0.58 g 얻었다.
c) 중간체 15의 제조
DMF (5 ml) 중의 중간체 14 (0.000125 mol)의 교반 용액에, DIPEA (6 당량) 를 가하였다. 그 다음에, 염화메탄술포닐 (1.2 당량)을 가하였다. 5 내지 15 분 후에, N-메틸글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염 (3 당량)을 가해, 얻어진 용액을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, MP-NCO (6 당량)를 가하였다. 하룻밤 동안 진탕시킨 후에, 수지를 여과하여, DMF (4 × 5 ml)로 세정하였다. 다음에, 혼합물을 농축시켜, 조제의 중간체 15 (추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)를 얻었다.
d) 중간체 16의 제조
중간체 15 (조제의 화합물)을 TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2) (5 ml)에 용해시키켜, 40℃에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 다음에, 용매를 증발시켜, 조제의 중간체 16 (TFA 염, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)을 얻었다.
실시예 A5:
a) 중간체 17의 제조
트리클로로메탄 (30 ml) 중의 2-클로로-4-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3,5-트리 아진 (0.01 mol) 및 1,1-디메틸에틸 에스테르 [2-(3-아미노페닐)에틸]카르밤산 (0.01 mol)의 용액을 실온에서 교반시켰다. DIPEA (0.02 mol)를 가해, 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. DIPEA (90 ml)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 헥산으로 세정한 다음, 건조시켜 (진공, 65℃), 중간체 17을 4.46 g (100%; M.P.: 144.1 내지 147.O℃) 가하였다.
b) 중간체 18의 제조
DMF (100 ml) 중의 중간체 17 (0.0095 mol), N-에틸에탄아민 (15 ml), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00048 mol), 요오드화구리(I) (0.00048 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.00190 mol)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. N2 가스를 혼합물을 통해 10 분간 버블링하였다. 2-프로핀-1-올 (0.01425 mol)을 가해, 반응 혼합물을 N2 분위기하에서 60℃ (질소 분위기)에서 20 시간 동안 교반시켰다. 냉각시에, 물 (10 ml)을 가하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 다시 CH2Cl2에 용해시켰다. 용액을 실리카 겔 (용리제: 처음에 CH2Cl2, 그 다음에 EtOAc) 상에서 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN에 용해시키고, 0℃에서 하룻밤 동안 유지시켜, 갈색 결정을 침전시켰다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 18을 2.64 g (62%; M.P.: 155.5 내지 158.0℃)을 얻었다.
c) 중간체 19의 제조
중간체 18 (0.00025 mol)을 DMF (10 ml)에 용해시켰다. DIPEA (0.0015 mol)를 가하였다. 염화메탄술포닐 (0.000375 mol)을 교반하면서 가하였다. N-메틸글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염 (0.00075 mol)을 가해, 반응 혼합물을 65℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, MP-NCO (6 당량)를 가하였다. 하룻밤 동안 진탕시킨 후에, 수지를 여과하여, DMF (4 × 5 ml)로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 조제의 중간체 19 (LCMS: 93% P)을 얻었다(추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨).
d) 중간체 20의 제조
DMF (적량) 중의 중간체 19 (0.00025 mol)의 혼합물을, 촉매로서 라니 니켈(적량)을 사용하여, 실온 (대기압)에서 4 시간 동안 수소화하였다. H2 (2 당량)를 취입한 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켜, 조제의 중간체 20 (추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)을 얻었다.
e) 중간체 21의 제조
TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2) (10 ml) 중의 중간체 20 (0.00025 mol)의 용액을 45℃에서 45 분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DMF에 다시 용해시켜, 조제의 중간체 21 (TFA 염, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)을 얻었다.
실시예 A6:
a) 중간체 22의 제조
트리클로로메탄 (40 ml) 중의 2-클로로-4-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3,5-트리아진 (0.01 mol), 1,1-디메틸에틸 에스테르 [(3-아미노페닐)메틸] 카르밤산 (0.01 mol) 및 DIPEA (0.02 mol)의 용액을 60℃에서 교반시켰다. 여분의 DIPEA (120 ml)를 가해, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 75 분간 교반하였다. 침전물을 여과하여, DIPEA로 세정한 후, 헥산으로 세정한 다음에, 건조시켜 (진공, 65℃), 중간체 22를 4.05 g (98%; 황색 결정; M.P.: 144.0 내지 145.6℃) 얻었다.
b) 중간체 23의 제조
DMF (100 ml) 중의 중간체 22 (0.0095 mol), 2-프로핀-1-올 (0.01425 mol), N- 에틸에탄아민 (1.468 ml), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00048 mol), 요오드화구리(I) (0.00048 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.00190 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. N2 가스를 혼합물을 통해 15 분간 버블링하였다. 반응 혼합물을 60℃ (질소 분위기)에서 24 시간 동안 교반시켰다. 추가의 2-프로핀-1-올 (0.01425 mol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.000048 mol)을 가하였다. 여분의 N-에틸에탄아민 (15 ml)을 가해, 반응 혼합물을 6O℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각 후에, 물 (15 ml)을 가해, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/Me0H 그래디언트 100/0 내지 95/5) 상에서 정제한 다음에, 추가로 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/(7 N NH3/MeOH) 98/2) 패드를 통해 정제하였다. 원하는 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다 잔사를 MeOH로 결정화하고, 여과하여, 건조시켜, 중간체 23를 2.22 g (54%; M.P.: 129.1 내지 130.5℃) 얻었다.
c) 중간체 24의 제조
중간체 23 (0.00025 mol)를 DMF (10 ml)에 용해시켰다. 염화메탄술포닐 (0.000375 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. N-메틸글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염 (0.000750 mol)을 교반하면서 가하였다. DIPEA (0.0015 mol)를 가해, 반응 혼합물을 65℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 얻었다. 1-에테닐-4-(이소시아나토메틸)벤젠, 폴리머를 에테닐벤젠 (0.001 mol)과 함께 가해, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, DMF (20 ml)로 세정하여, 조제의 중간체 24를 함유하는 여액을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 24a를, N- 메틸글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염을 사용하여, 중간체 82로부터 유사하게 제조하였다.
d) 중간체 25의 제조
DMF (40 ml) 중의 중간체 24 (0.00025 mol)의 혼합물을, 촉매로서 Pd/C (10%) (0.1 g)를 사용하여, 하룻밤 동안 수소화하였다. H2 (2 당량)를 취입한 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켜, 조제의 중간체 25 (추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)를 얻었다.
중간체 25a를, 중간체 24a로부터 유사하게 제조하였다.
e) 중간체 26의 제조
TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2) (10 ml) 중의 중간체 25 (0.00025 mol)의 용액을 실온에서 60 분간, 그 다음에 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 중간체 26 (TFA 염, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)을 얻었다.
중간체 26a를 중간체 25a로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 A7:
a) 중간체 27의 제조
중간체 5 (0.00229 mol)를 DMF (20 ml)에 용해시켰다. DIPEA (0.01374 mol), 그 다음에 염화메탄술포닐 (0.00275 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. N-메틸글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염 (0.00458 mol)을 가해, 반응 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. MP-NCO (0.00458 mol)를 가해, 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐서 진탕시켰다. 수지를 여과하여, DMF (4 × 5 ml)로 세정하고, 여액의 용매를 증발시켜, 중간체 27을 얻었다.
b) 중간체 28의 제조
TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2) (20 ml) 중의 중간체 27 (0.00229 mol)의 용액을 40℃에서 60 분간 진탕시켰다. 추가의 TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2) (10 ml)를 가해, 반응 혼합물을 40℃에서 추가로 1 시간 동안 .진탕시켰다 용매를 증발시켜, TFA 염 (다음 반응 단계에서 그대로 사용됨)으로서의 조제의 중간체 28을 얻었다.
실시예 A9:
a) 중간체 31의 제조
나트륨 메톡사이드 (0.30 g, 0.0055 mol)를, 메탄올 (55 ml) 중의 1-브로모-3-시아노벤젠 (10.00 g, 0.055 mol)의 용액에 가해, 얻어진 혼합물 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 다음에, 시안아미드 (3.46 g, 0.082 mol)를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 디클로로메탄 (200 ml)을 가해, 얻어진 용액을 염수 (3 × 200 ml)로 세정하였다. MgSO4로 건조시켜, 여과하고, ㅇ요용매를 증발시켜, 중간체 31 (백색 고체, 수율: 86%)을 10.62 g 얻었다.
b) 중간체 32의 제조
CH3CN (25 ml) 중의 중간체 31 (2.63 g, 0.012 mol)의 용액에, N-(클로로메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드 2.25 g (0.018 mol)을 서서히 가하였다. 실온에서 5 분간 교반한 후에, 혼합물을 균일 상태로 되게 하였더니, 30 분 후에, 침전물이 나타났다. 반응물을 추가의 1 시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액을 가해 켄칭 (quenching)하였다. 수상을 디클로로메탄 (3 × 50 ml)으로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜, 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 32 (황색 고체, 수율: 94%)를 2.98 g 얻었다.
실시예 A1O:
a) 중간체 33의 제조
3-아미노벤질알콜 (0.27 g, 0.0022 mol)을, 1,4-디옥산 (9 ml) 중의 중간체 32 (0.49 g, 0.0018 mol)의 용액에 가하였다. 그 다음에, DIPEA (0.24 g, 0.0018 mol)를 가해, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 다음에, CH2Cl2 20 ml 및 물 20 ml를 가해, 수상을 CH2Cl2 (2 × 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하여, 용매를 증발시켜, 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 33 (백색 고체, 수율: 82%)를 0.53 g을 얻었다.
b) 중간체 34의 제조
중간체 33 (2.32 g, 0.0065 mol), 1,1-디메틸에틸 에스테르 2-프로피닐 카르밤산 [92136-39-5] (2.52 g, 0.016 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.456 g, 0.0006 mol), 요오드화구리(I) (0.124 g, 0.0006 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.681 g, 0.0026 mol)을 DMF (80 ml)에 용해시켰다. N2 가스를 혼합물을 통해 10 분간 버블링한 후에, N-에틸에탄아민 (10.2 ml, 0.097 mol)을 가하였다. 그 다음에, 반응물을 N2 분위기하에서 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, CH2Cl2 (50 ml)를 가해, 유기층을 염수 3 × 20 ml로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH (9:1)를 사용하여, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜, 중간체 34 (황색 고체, 80%)를 2.24 g 얻었다.
실시예 A11:
a) 중간체 35의 제조
MeOH (190 ml) 중의 중간체 34 (5.44g, 0.013 mol) 및 Et3N (2.5 ml, 0.018 mol)의 혼합물을, 촉매로서 10% Pd/C (0.544 g)를 사용하여, 15 시간 동안 수소화하였다 (1 atm H2). H2 (2 당량)를 취입한 후에, 반응물을 셀라이트를 여과하여, 여액을 농축시켰다. 디이소프로필 에테르로 트리튜레이션 (trituration)한 후에, 여과하여, 중간체 35를 얻었다 (담황색 고체, 5.00 g, 수율: 91%).
b) 중간체 36의 제조
DMF (80 ml) 중의 중간체 35 (1.85 g, 0.00425 mol) 및 DIPEA (4.33 ml, 0.0255 mol)의 용액에, 염화메실 0.493 ml (0.00638 mol)를 가하였다. 이 혼합물을 30 분간 교반하였다. 다음에, 글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염 (0.00125 mol)의 경우에는, 이 용액 5 ml (0.00025 mol)를 아미노산 에스테르에 가해, 얻어진 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 4-포르밀페녹시폴리스티렌 수지 (1.00 g, 0.0021 mol)를 가하였다. 주말에 걸쳐서 진탕한 후에, 수지를 여과하여, 교대로 MeOH 및 MeOH/CH2Cl2로 세정하였다 (5 ml의 부분). 용매를 증발시켜, 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 36를 얻었다.
중간체 36a를, 2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 tert-부틸 에스테르 염산염을 사용하여, 중간체 85로부터 유사하게 제조하였다.
c) 중간체 37의 제조
중간체 36 (조제의 화합물)를 TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2) (5 ml)에 용해시켜, 실온에서 하룻밤 동안 진탕시켰다. 다음에, 용매를 증발시켜, 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 37 (TFA 염)을 얻었다.
중간체 37a를 중간체 36a로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 A12:
b) 중간체 38의 제조
나트륨 메톡사이드 (0.35 g, 0.0064 mol)를, 메탄올 (64 ml) 중의 1-시아노-3-니트로벤젠 (9.48 g, 0.064 mol)의 용액에 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 다음에, 시안아미드 (4.00 g, 0.096 mol)를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 디에틸에테르 (200 ml)를 가하였 다. 얻어진 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하여, 건조시켜, 중간체 38 (백색 고체, 수율: 95%)을 11.53 g 얻었다.
b) 중간체 39의 제조
CH3CN (120 ml) 중의 중간체 38 (11.53 g, 0.061 mol)의 용액에, N-(클로로메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드 11.60 g (0.091 mol)을 서서히 가하였다. 실온에서 5 분간 교반한 후에, 혼합물을 균일 상태로 되게 하였더니, 30 분 후에 침전물이 나타났다. 반응물을 추가로 1 시간 동안 교반한 다음에, 중탄산나트륨 포화 수용액을 가해, 켄칭하였다. 수상을 디클로로메탄 (3 × 50 ml)으로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 39 (담황색 고체, 수율: 88%)을 12.60 g 얻었다.
실시예 A13:
a) 중간체 40의 제조
3-아미노벤질알콜 (1.19 g, 0.0096 mol)을, 1,4-디옥산 (40 ml) 중의 중간체 39 (1.90 g, 0.0080 mol)의 용액에 가하였다. 그 다음에, DIPEA (1.05 g, 0.0081 mol)를 가해, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 빙수 에 부어, 얻어진 침전물을 물 (50 ml)로 세정한 다음에, 냉각 디에틸에테르 (50 ml)로 세정하였다. 진공하에 건조시켜, 중간체 40 (담황색 고체, 수율: 89%)를 2.36 g 얻었다.
b) 중간체 41의 제조
MeOH (85 ml) 중의 중간체 40 (4.52 g, 0.014 mol)의 현탁액에, Et3N (1.9 ml, 0.014 mol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을, 촉매로서 10% Pd/C (0.45 g)를 사용하여, 48 시간 동안 수소화하였다 (1 atm H2). H2 (3 당량)를 취입한 후에, 1,4-디옥산/MeOH (4:1) 100 ml를 가해, 얻어진 용액을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜, 담황색 고체 (3.07 g, 수율: 75%)로서의 중간체 41을 얻었다.
실시예 A14:
a) 중간체 42의 제조
1,2-디클로로에탄 (250 ml) 중의 중간체 41 (5.00 g, 0.017 mol), (2-옥소에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.26 g, 0.020 mol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (7.26 g, 0.026 mol)의 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 그 다 음에, 아세트산 (3.07 g, 0.051 mol)을 가한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 7.95 g (0.0375 mol)을 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응물을 탄산칼륨 포화 수용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하여, 수상을 CHCl3 (3 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (250 ml)로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 용매 제거 후에, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/Me0H/Et3N, 그래디언트 99:0:1 내지 98:1:1)를 이용하여 정제를 행하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜, 조제의 중간체 42를 얻어, 디이소프로필 에테르로 트리튜레이션하였다. 여과하여, 얻어진 고체를 건조시켜, 중간체 42 (담황색 고체, 수율: 40%)를 3.00 g 얻었다.
b) 중간체 43의 제조
DMF (42 ml) 중의 중간체 42 (0.982 g, 0.00225 mol) 및 DIPEA (2.30 ml, 0.0135 mol)의 용액에, 염화메실 0.209 ml (0.00270 mol)를 가하였다. 이 혼합물을 30 분간 교반하였다. 다음에, N-메틸글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염 (0.00075 mol)의 경우에는, 이 용액 5 ml (0.00025 mol)를 아미노산 에스테르에 가해, 얻어진 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, MP-NCO (6 당량) 가하였다. 하룻밤 동안 진탕시킨 후에, 수지를 여과하여, DMF (2 × 5 ml)로 세정하였다. 용매를 증발시켜, 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 중간체 43를 얻었다.
중간체 43a를, 2-아미노-3-페닐-프로피온산 tert-부틸 에스테르 염산염을 사용하여, 중간체 45로부터 유사하게 제조하였다.
c) 중간체 44의 제조
중간체 43 (조제의 화합물)를 TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2) (5 ml)에 용해시키켜, 실온에서 하룻밤 동안 진탕시켰다. 다음에, 용매를 증발시켜, 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 TFA 염으로서의 중간체 44를 얻었다.
중간체 44a를 중간체 43a로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 A15:
a) 중간체 45의 제조
1,2-디클로로에탄 (82 ml) 중의 중간체 41 (1.60 g, 0.0055 mol), (3-옥소프로필)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.38 g, 0.014 mol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (3.21 g, 0.011 mol)의 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 아세트산 (1.15 g, 0.019 mol)을 가한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라 이드 3.14 g (0.015 mol)을 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응물을 탄산칼륨 포화 수용액으로 켄칭하였다. 침전물을 갖는 얻어진 에멀젼을 여과하였다. 여액의 유기층을 분리하여, 필터 케이크를 CH2Cl2/CHC13 (3 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (250 ml)로 세정하여, MgSO4로 건조시켰다. 용매 제거 후에, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/Me0H/NEt3, 그래디언트 99:0:1 내지 98.8:0.2:1)를 이용하여 정제를 행하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜, 조제의 중간체 45를 얻어, 디이소프로필 에테르로 트리튜레이션하였다. 여과하여, 얻어진 고체를 건조시켜, 중간체 45 (황색 고체, 수율: 27%)를 0.67 g 얻었다.
실시예 A16:
a) 중간체 46의 제조
Cs2CO3 (0.250 mol)를, DMF (380 ml) 중의 4-하이드록시벤조니트릴 (0.125 mol)의 용액에 가해, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. (2-브로모에틸)-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.187 mol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, EtOAc로 세정한 다음에, EtOAc와 염수의 혼합물을 가하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세정한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/EtOAc 10/1 내지 6/1) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 46를 23.44 g (수율 73%; 백색 고체) 얻었다.
b) 중간체 47의 제조
NaOCH3 (0.0553 mol)를, MeOH (83 ml) 중의 중간체 46 (0.0276 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 시안아미드 (0.0553 mol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 7일 동안에, 매일, 여분의 NaOCH3 (1 당량) 및 여분의 시안아미드 (6 당량)를 가하였다. 얻어진 침전물을 여과한 다음에, 메탄올 및 디에틸에테르로 세정하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/EtOAc 30/10 이상 20/10 내지 10/10) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실온에서 진공하에 건조시켜, 중간체 47을 2.8 g (수율 33%; 백색 고체) 얻었다.
c) 중간체 48의 제조
중간체 47 (0.0092 mol)을 CH3CN (20 ml)에 용해시켰다. N-(클로로메틸렌)- N-메틸-메탄아미늄 클로라이드 (0.0138 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 가해 켄칭하였다. CH2Cl2를 가하였다. 층을 분리하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜 용매를 증발시켰다. 잔사를 실온에서 진공하에 건조시켜, 중간체 48을 1.5 g (황색 고체, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨) 얻었다.
d) 중간체 49의 제조
중간체 48 (0.0043 mol)을 1,4-디옥산 (20 ml)에 용해시켰다. 3-아미노-벤젠메탄올 (0.0051 mol)을 가하였다. DIPEA (0.0086 mol) 를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (20 ml) 및 염수 (20 ml)를 가하였다. 유기상을 분리한 다음에, 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/EtOAc 3/1 내지 1/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실온에서 진공하에 건조시켜, 중간체 49을 1.5 g (38%) 얻었다.
e) 중간체 50의 제조
DIPEA (2.7 ml)를, DMF (50 ml) 중의 중간체 49 (0.00265 mol)의 교반 용액에 가하였다. 염화메탄술포닐 (0.349 ml)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 염화메탄술포닐 (0.103 ml)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용되는 중간체 50을 함유하는 조제의 반응 용액을 얻었다.
f) 중간체 51의 제조
1,1-디메틸에틸 에스테르 4-피페리딘카르복실산 (0.0005 mol)를, DMF (50 ml) 및 DIPEA (2.7 ml) 중의 중간체 50의 조제의 반응 용액의 일부 (5 ml)에 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 마크로 다공성 벤질이소시아네이트 스캐빈져 (0.00075 mol)를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수지를 여과하여, 메탄올로 세정한 다음에, MeOH/CH2Cl2 1/10로 세정하고, 여액의 용매를 증발시켜, 다음 단계에서 그대로 사용되는 중간체 51을 얻었다.
g) 중간체 52의 제조
조제의 중간체 51 (최대 0.000250 mol)을 TFA/CH2Cl2/TIS 49/49/2 (5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시켜, 조제의 중간체 52 (TFA 염, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)를 얻었다.
실시예 A17:
a) 중간체 53의 제조
CHCl3 (500 ml) 중의 2-클로로-4-(2-클로로-4-피리디닐)-1,3,5-트리아진 (0.05 mol), (3-아미노페녹시)-1,1-디메틸에틸 에스테르 아세트산 (0.05 mol), DIPEA (0.2 mol)의 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (250 ml; 증류수)로 2회 세정하였다. 분리한 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN/H2O로 재결정하여, 중간체 53를 15.30 g (74%; M.P.: 121.5℃ 내지 122.7℃; NMR로 구조를 확인함) 얻었다.
b) 중간체 54의 제조
중간체 53 (0.005 mol), 2-프로피닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.006 mol), 디에틸아민 (0.075 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00025 mol), 요오드화구리(I) (0.00025 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.001 mol)을 DMF (50 ml)에 용해시켜, N2를 반응 혼합물 중에서 5 분간 버블링시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다 (질소 분위기). H2O (10 ml)를 반응 혼합물에 가해, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/Me0H 100/0 내지 90/10) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 재결정하여, 중간체 54를 1.8034 g (68%; M.P.: 161.2℃ 내지 162.5℃) 얻었다.
c) 중간체 55의 제조
THF (50 ml) 중의 중간체 54 (0.0028 mol)의 혼합물을, 촉매로서 라니 니켈 (촉매량)을 사용하여, 수소화하였다. 20 시간 및 H2 (2 당량; 140 ml) 취입 후에, 촉매를 여과하였다. 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 재결정하여, 중간체 55를 1.3161 g (88%; M.P.: 146.5℃ 내지 148.4℃) 얻었다.
d) 중간체 56의 제조
중간체 55 (0.002 mol)를 TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2, 20 ml)의 혼합물에 용해시켜, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, CH3CN으로 3회 동시 증발시켜, TFA 염 (.C2HF3O2)으로서의 중간체 56 (LCMS : 94%; 다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 조제물)를 얻었다.
실시예 A18:
a) 중간체 57의 제조
MeOH (100 ml) 중의 4-시아노-2-피리딘카르복실산에틸 에스테르 (0.090 mol)를 교반시켰다. NaOCH3 (0.00905 mol)를 실온에서 1 시간 동안 교반시켜, 혼합물을 균일하게 하였다. H2N-CN (0.135 mol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 추가의 NaOCH3 (0.5 당량) 및 H2N-CN (0.75 당량)을 가해, 반응 혼 합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액에, 추가의 NaOCH3 (0.05 당량)를 가해, 혼합물을 3 시간 동안 교반하여, 얻어진 침전물을 다시 여과하였다. 여액을 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/MeOH 30/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 57 (49%)을 9 g 얻었다.
b) 중간체 58의 제조
중간체 57 (0.044 mol)을 CH2Cl2 (150 ml)에 현탁시켰다. N-(클로로메틸렌)-N-메틸-메탄아미늄 클로라이드 (0.066 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 세정한 다음에, CH2Cl2로 추출하였다. 분리한 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 증발시켜, 중간체 58을 10.42 g (95%) 얻었다.
c) 중간체 59의 제조
중간체 58 (0.021 mol)를, 1,4-디옥산 (90 ml)과 CH2Cl2 (10 ml)의 혼합물에 용해시켰다. [2-(3-아미노페녹시)에틸]-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.024 mol)을 가하였다. DIPEA (0.042 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/EtOAc 1/1 내지 0/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 59을 8.50 g (87%) 얻었다.
d) 중간체 60의 제조
CaCl2 (0.012 mol)를 MeOH (180 ml)에 가하였다. 혼합물을 교반하여, N2 분위기하에 -10℃로 냉각하였다. NaBH4 (0.018 mol)를 가해, 20 분간 연속해서 교반을 행하였다. MeOH (90 ml) 중의 중간체 59 (0.018 mol)의 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음에, -10℃에서 CaCl2/NaBH4/MeOH에 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 교반시켜, 온도를 실온으로 상승시켰다. 2-프로판온을 가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 1 M NaOH로 세정한 다음에, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 분리한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: EtOAc/헥산 1/2, 다음에 CH2Cl2/Me0H 30/1 내지 20/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피 로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 60를 5.205 g (66%) 얻었다.
e) 중간체 61의 제조
DMF (90 ml)를, DIPEA (4.59 ml) 중의 중간체 60 (0.00450 mol)에 가하였다. 염화메탄술포닐 (0.52 ml)을 가해, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하여, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용되는 중간체 61을 함유하는 조제의 반응 용액을 얻었다.
f) 중간체 62의 제조
DMF 5 mL (0.00025 mol) 및 DIPEA (4.59 ml) 중의 조제의 중간체 61을, N-메틸글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르 염산염 (0.0005 mol)에 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 과량의 마크로 다공성 벤질 이소시아네이트 스캐빈져를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수지를 여과하여, 메탄올로 세정한 다음에, 메탄올/CH2Cl2 1/4로 세정하여, 여액의 용매를 증발시켜, 중간체 62를 얻었다.
g) 중간체 63의 제조
조제의 중간체 62 (최대 0.000250 mol)를 TFA/CH2Cl2/TIS 49/49/2 (5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시켜, 조제의 중간체 63 (TFA 염, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)를 얻었다.
실시예 A19:
a) 중간체 64의 제조
여분의 무수 DMF (240 ml) 중의 중간체 1 (0.016 mol)의 혼합물에, 처음에 Pd(PPh3)4 (0.0008 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.0016 mol)을 다한 다음에, 트리부틸에테닐스탄난 (tributylethenylstannane) (0.024 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음에, CH2Cl2 및 물을 가하였다. 분리한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜 용매를 증발시켰다. 생성물을 CH3CN에 용해시켜, 얻어진 침전물을 여과하여, 건조시켜 (진공), 중간체 64를 3.45 g (71%) 얻었다.
b) 중간체 65의 제조
중간체 64 (0.00984 mol) 및 1,1-디메틸에틸 에스테르 1-피페라진카르복실산 (0.074 mol)의 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다 (용융물). 다음에, 생성물을 실리카 겔 (용리제: 그래디언트 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시켜, H2O (전체 3 L)로 수회 세정하였다. 분리한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가로 실리카 겔 (용리제: 그래디언트 CH2Cl2 내지 10% MeOH/CH2Cl2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, MP-NCO (0.010 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 가열하였다. 스캐빈져를 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 65를 1 g (20%) 얻었다.
c) 중간체 66의 제조
DIPEA (0.014 mol)를, DMF (50 ml) 중의 중간체 65 (0.0010 mol)의 혼합물에 가하였다. 그 다음에, 염화메탄술포닐 (0.0031 mol)을 실온에서 3 시간에 걸쳐서 조금씩 가하였다. N-메틸-1,1-디메틸에틸 에스테르 글리신 (0.003 mol)을 가해, 반응 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 최종적으로 마크로 다공성 벤질 이소시아네이트 스캐빈져 (0.006 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 스캐빈져를 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 및 H2O에 분배하여, Na2CO3를 가하였다. 분리한 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 66를 0.630 g (100%) 얻었다.
d) 중간체 67의 제조
CH2Cl2 (20 ml) 중의 50% TFA 용액 중의 중간체 66 (0.00102 mol)의 혼합물 을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, CH2Cl2로 2×로 재증발시켜, TFA 염 (.C2HF3O2, 생성물을 추가의 정제없이 사용함)으로서의 중간체 67을 얻었다.
실시예 A20:
a) 중간체 68의 제조
DMF (100 ml) 중의 중간체 53 (0.010 mol), 2-프로핀-1-올 (0.015 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0005 mol), 트리페닐포스핀 (0.002 mol), 디에틸아민 (0.015 mol), 및 요오드화구리(I) (0.0005 mol)의 혼합물 중에서, N2를 5 분간 버블링하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 교반하였다 (질소 분위기). 추가의 2-프로핀-1-올 (0.015 mol)을 반응 혼합물에 가해, 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다 (질소 분위기). H2O (200 ml) 및 CH2Cl2 (200 ml)를 반응 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 2회 세정하였다. 분리한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켜 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/MeOH 100/0 내지 90/10) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN (60℃) 및 활성탄 중에서 교반한 다음에, 디칼라이트 (dicalite)를 통해 여과하였다. 여액의 용매를 증발시켜, 잔사를 DIPE/CH3CN으로 재결정하였다. 침전물을 여과하여, 중간체 68을 1.033 g (24%; M.P.: 141.1℃ 내지 142.9℃) 얻었다.
b) 중간체 69의 제조
처음에 DIPEA (0.006 mol), 그 다음에 염화메탄술포닐 (0.0015 mol)을, DMF (15 ml) 중의 중간체 68 (0.001 mol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5 분간 교반한 다음에, 1,1-디메틸에틸 에스테르 1-피페라진카르복실산 (0.0015 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, PS-NCO 수지 (0.001 mol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 여과하여, DMF (5 ml)로 4회 세정하였다. 여액의 용매를 증발시켜, (다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 조제의) 중간체 69을 얻었다.
c) 중간체 70의 제조
THF (50 ml) 중의 조제의 중간체 69 (0.001 mol)의 혼합물을, 촉매로서 라니 니켈 (촉매량)을 사용하여, 수소화하였다. H2 (2 당량; 50 ml)를 취입한 후에, 촉매를 여과하였다. 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/Me0H 100/0 내지 90/10) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 70을 0.320 g (53%) 얻었다.
d) 중간체 71의 제조
중간체 70 (0.00053 mol)를 TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2, 20 ml)의 혼합물에 용해시켜, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, TFA 염 (.C2HF3O2)으로서의 (다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 조제의) 중간체 71을 얻었다.
실시예 A21:
a) 중간체 72의 제조
DIPEA (10 ml)를, CHCl3 (100 ml) 중의 2-클로로-4-(2-클로로-3-피리디닐)-1,3,5-트리아진 (0.0142 mol) 및 3-아미노벤젠메탄올 (0.0142 mol)의 혼합물에 가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 필터 잔사를 건조시 켜, 중간체 72를 2.54 g (58%) 얻었다.
b) 중간체 73의 제조
CH3CN (50 ml) 중의 중간체 72 (0.0159 mol), (2-아미노에틸)-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.047 mol) 및 DIPEA (10 ml)의 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 H2O (50 ml) 및 EtOAc (150 ml)에 분배하였다. 분리된 유기층을 H2O (20 ml)로 세정한 다음에, 염수 (20 ml)로 세정하였다. 이러한 분리된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 45℃에서 CH3CN에 용해시켰다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 건조시켜 (진공), 중간체 73를 3.9 g (56%) 얻었다.
c) 중간체 74의 제조
염화메탄술포닐 (0.00086 mol)을, 실온에서 DMF (7 ml) 중의 중간체 73 (0.00057 mol) 및 DIPEA (0.00342 mol)의 혼합물에 적가하였다. 그 다음에, N-2-프로페닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 글리신 (0.0014 mol)을 가해, 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 마크로 다공성 벤질 이소시아네이트 스캐빈져 (0.0025 mmol)를 가해, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액의 용매를 증발시켜 (진공), (다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 조제의) 중간체 74를 얻었다.
d) 중간체 75의 제조
조제의 중간체 74 (0.00057 mol)를 실온에서 CH2Cl2/TFA/TIS (49/49/2, 50 ml) 중에 용해시켰다. 중간체 74가 모두 소모될 때까지, 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시켜 (진공), TFA 염 (.C2HF3O2)으로서의 (다음 반응 단계에서 그대로 사용되는 조제의) 중간체 75를 얻었다.
실시예 A22:
a) 중간체 76의 제조
NaOCH3 (0.1 당량, 0.005 mol)를, MeOH (50 ml) 중의 3-브로모-4-플루오로벤 조니트릴 (0.050 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 시안아미드 (1.5 당량, 0.075 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 염수를 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 건조시키고 (무수 MgSO4), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 건조시켜 (진공, 실온), 중간체 76를 10.51 g (87%; 백색 고체) 얻었다.
b) 중간체 77의 제조
N-(클로로메틸렌)-N-메틸-메탄아미늄 클로라이드 (0.0335 mol)를, CH3CN (50 ml) 중의 중간체 76 (0.0237 mol)의 용액에 가하였다. 5 분간 교반한 후에, 혼합물을 균일 상태로 되게 하였더니, 30 분 내에 침전이 나타났다. 반응 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액을 가해 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 수상을 CH2Cl2 (3 × 50 ml)로 추출하였다. 분리한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜 용매를 증발시켰다. 잔사를 건조시켜 (진공, 실온), 중간체 77을 6.25 g (91%, 백색 고체) 얻었다.
c) 중간체 78의 제조
3-아미노-벤젠메탄올 (0.0154 mol)을, 1,4-디옥산 (65 ml) 중의 중간체 77 (0.0128 mol)의 용액에 한번에 가하였다. DIPEA (0.0154 mol)를 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (50 ml) 및 물 (50 ml)을 가하였다. 층을 분리하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, (다음 단계에서 그대로 사용되는) 중간체 78을 얻었다.
d) 중간체 79의 제조
N2 분위기하에서 반응을 행하였다. DMF (385 ml) 중의 중간체 78 (0.032 mol), 2-프로피닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.080 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0032 mol), 요오드화구리(I) (0.0032 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.0127 mol)의 혼합물을 교반하여, N2 가스를 이를 통해 10 분간 버블링시켰다. 디에틸아민 (0.480 mol)을 가해, 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다 (질소 분위기). CH2Cl2 (50 ml)를 가하였다. 혼합물을 염수로 세정하였다. 염수 상을 CH2Cl2 (3 × 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 건조시켜 (진공, 실온), 중간 체 79을 4.1 g (28%) 얻었다.
e) 중간체 80의 제조
Et3N (0.0127 mol)을, THF (140 ml) 중의 중간체 79 (0.0091 mol)의 용액에 가해, 이 혼합물을, 촉매로서 Pt/C 10% (2 g)를 사용하여, 실온에서 48 시간 동안 수소화하였다. H2 취입을 중지한 후에, 셀라이트 베드를 통해 촉매를 여과하였다. 여액의 용매를 증발시켜, 잔사를 건조시켰다. 상기 절차를 2회 반복하여, 완전 환원을 행하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 DIPE로 트리튜레이션하여, 얻어진 침전물을 여과하고, DIPE로 세정한 다음에, 건조시켜, 중간체 80를 1.88 g (46%) 얻었다.
실시예 A23:
a) 중간체 81의 제조
[(3-아미노페닐)메틸]-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.0286 mol)을, 1,4-디옥산 (120 ml) 중의 중간체 77 (0.0238 mol)의 용액에 한번에 가하였다. DIPEA (0.0286 mol)를 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교 반하였다. CH2Cl2 및 염수를 가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜 용매를 증발시켰다. 잔사를 건조시켜, 중간체 81 (47%)을 얻었다.
b) 중간체 82의 제조
N2 분위기하에서 반응을 행하였다. DMF (135 ml) 중의 중간체 81 (0.0111 mol), 2-프로핀-1-올 (0.028 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00111 mol), 요오드화구리(I) (0.000111 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.00447 mol)의 혼합물을 교반하여, N2 가스를 이를 통해 10 분간 버블링시켰다. 디에틸아민 (0.168 mol)을 가해, 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다 (질소 분위기). CH2Cl2 (100 ml)를 가하였다. 염수 (50 ml)를 가하였다. 유기상을 염수 (3 × 50 ml)로 세정하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 그래디언트 헥산/EtOAc 5/1 내지 1/3) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 트리튜레이션하여, 얻어진 침전물을 여과하고, DIPE로 세정한 다음에, 건조시켜 (진공, 실온), 중간체 82를 1.36 g (27%) 얻었다.
실시예 A24:
a) 중간체 83의 제조
3-아미노-5-클로로-벤젠메탄올 (0.0194 mol)을, 1,4-디옥산 (80 ml) 중의 중간체 77 (0.0162 mol)의 용액에 한번에 가하였다. DIPEA (0.0194 mol)를 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (50 ml) 및 염수 (50 ml)를 가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (2 × 20 ml)로 세정하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 83를 6 g (90%) 얻었다.
b) 중간체 84의 제조
DMF (130 ml) 중의 중간체 83 (0.0107 mol), 2-프로피닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.0267 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00107 mol), 요오드화구리(I) (0.00107 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.00428 mol)의 혼합물을 교반하여, N2 가스를 이를 통해 10 분간 버블링시켰다. 디에틸아민 (0.160 mol)을 가해, 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 15 시간 동안 교반하였다 (질소 분위기). CH2Cl2 (100 ml)를 가해, 이 용액을 염수 (3 × 50 ml)로 세정하였다. 유기층을 합 해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 그래디언트 헥산/EtOAc 5/1 내지 1/1) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 건조시켜 (진공, 실온), 중간체 84를 4.16 g (80%) 얻었다.
c) 중간체 85의 제조
Et3N (0.012 mol)을, THF (130 ml) 중의 중간체 84 (0.0086 mol)의 용액에 가해, 이 혼합물을, 촉매로서 Pt/C 5% (0.832 g)를 사용하여, 실온에서 12 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 THF로 세정하여, 여액의 용매를 증발시켜, 잔사를 건조시켰다. 이러한 절차를 반복하였다 (모든 생성물의 소량). H2 취입을 중지한 후에, 촉매를 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 THF로 세정하여, 여액의 용매를 감압하에 증발시켰다. 이러한 절차를 다시 반복하였다 (3 ×). 잔사를 DIPE하에 트리튜레이션하여, 여과하고, DIPE로 세정한 다음에, 건조시켜, 중간체 85를 3.26 g (78%) 얻었다.
실시예 A25:
a) 중간체 86의 제조
[(2-아미노페닐)메틸]-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.031 mol)을, 1,4-디옥산 (80 ml) 중의 중간체 32 (0.026 mol)의 혼합물에 가하였다. DIPEA (0.052 mol)를 가해, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (200 ml)로 희석한 다음에, NaHCO3 포화 수용액로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 86를 11.86 g 얻었다.
b) 중간체 87의 제조
중간체 86 (0.026 mol), 요오드화구리(I) (0.0026 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0026 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.0052 mol)의 혼합물에, DMF (200 ml)를 가해, 혼합물을 교반하였다. 그 다음에, 2-프로핀-1-올 (0.065 mol) 및 디에틸아민 (0.39 mol)을 가하였다. N2를 혼합물을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다 (질소 분위기). 추가의 2-프로핀-1-올 (0.5 당량), 디에틸아민 (5 당량), 요오드화구리(I) (0.10 당량) 및 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0.05 당량)을 가해, 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다 (질소 분위기). 물 (10 ml)을 가하였다. 용매를 증발시켰다 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/EtOAc 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 87을 10.2 g (91%) 얻었다.
c) 중간체 88의 제조
중간체 87 (0.00748 mol)을 N2 하에서 Et3N (0.07485 mol) 및 MeOH (70 ml)에 용해시켰다. Pt/C 5% (2.92 g)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 수소화하였다 (1 atm H2). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켜, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 N2 분위기하에서 Et3N (10.5 ml) 및 MeOH (70 ml)에 용해시켰다. 여분의 Pt/C 5% (2.92 g)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 24 시간 동안 수소화하였다 (1 atm H2). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/EtOAc 50/50) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 88을 2.11 g (65%) 얻었다.
d) 중간체 89의 제조
중간체 88 (0.00229 mol)을 DIPEA (0.022 mol) 및 CH3CN (50 ml)에 현탁시켰다. DMF (2 ml) 중의 염화메탄술포닐 (0.00688 mol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. CH2Cl2 (100 ml)를 가하였다. 혼합물을 1 M Na2CO3 수용액 (50 ml)으로 세정하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 수세하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: 헥산/EtOAc 1/1)을 통해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 89을 0.870 g (75%) 얻었다.
e) 중간체 90의 제조
중간체 89 (0.00021 mol)을 DMF (5 ml)에 용해시켜, DMF 5 mL 중의 1,1-디메틸에틸 에스테르 D-알라닌 및 DIPEA (0.0015 mol)에 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 냉각 PS-CHO (2.1 mmol/g)를 가한 후에, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하여 제거한 다음에, MeOH 및 CH2Cl2/Me0H 4/1로 세정하였다. 여액의 용매를 증발시켜, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용되는 중간체 90를 얻었다.
f) 중간체 91의 제조
중간체 90 (0.00025 mol; 조제의 잔류물)를 TFA/TIS/CH2Cl2 (5 ml; 49/49/2)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 조제의 중간체 91 (TFA 염, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)을 얻었다.
실시예 A26:
a) 중간체 92의 제조
5-브로모-3-피리딘카보니트릴 (0.002732 mol)을 MeOH (3 ml)에 현탁시켰다. NaOCH3 (0.0002732 mol)를 가해, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여, 혼합물을 균일 상태로 되게 하였다. H2N-CN (0.004098 mol)을 가해, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다 (1 시간 후에, 침전 개시). 얻어진 침전물을 여과하여, 디에틸에테르 (3 × 5 ml)로 세정하고, 건조시켜, 중간체 92를 0.513 g (83%, 백색 고체) 얻었다.
b) 중간체 93의 제조
N-(클로로메틸렌)-N-메틸-메탄아미늄 클로라이드 (0.043 mol)를, CH3CN 중의 중간체 92 (0.028 mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 200 ml 및 NaHCO3 포화 수용액 150 ml. 상을 분리하여, 수층을 CH2Cl2 (적량)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 건조시켜, 중간체 93를 7.153 g (94%) 얻었다.
c) 중간체 94의 제조
DIPEA (0.4 mol)를, CHCl3 (1000 ml) 중의 중간체 93 (0.2 mol) 및 3-아미노벤젠메탄올 (0.2 mol)의 현탁액에 가해, 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. DIPE (1000 ml) 및 DIPEA (200 ml)를 교반 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. CH2Cl2 (500 ml) 및 Na2CO3 10% 수용액 (500 ml)을 가하였다. 침전물을 여과하여, CH2Cl2 및 H2O (증류수)로 세정하였다. 필터 잔사를 EtOH로 결정화하고, 얻어진 침전물을 여과하여, 중간체 94를 20.14 g (28%) 얻었다.
d) 중간체 95의 제조
N2를 트리페닐포스핀 (0.0003 mol) 중의 중간체 94 (0.015 mol), 2-프로피닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.015 mol), 디에틸아민 (0.015 mol), Pd(PPh3)4 (0.00075 mol) 및 요오드화구리(I) (200 ml)의 혼합물을 통해 2 분간 버블링하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN으로 재결정하여, 중간체 95를 11.25 g (58%) 얻었다.
e) 중간체 96의 제조
MeOH (250 ml) 중의 중간체 95 (0.032 mol)의 혼합물을, 촉매로서 라니 니켈을 사용하여, 수소화하였다. H2 (적량)를 취입한 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔사가 소모될 때까지, DMF (150 ml) 중의 잔사, 염화메탄술포닐 (0.0384 mol) 및 DIPEA (0.192 mol)를 교반하였다. 그 다음에, [51537-21-4] (0.064 mol)를 가해, 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 조제물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하여, 중간체 96으로서의 라세미 혼합물을 얻었다.
f) 중간체 97의 제조
중간체 96를 TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2, 500 ml)에 가한 다음에, 조제물이 소모될 때까지 40℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다 조제물을 다음 반응 단계에서 그대로 사용하여, 중간체 97 (TFA 염)로서의 라세미 혼합물을 얻었다.
실시예 A27:
a) 중간체 98의 제조
EtOH (500 ml)에 용해시킨 브로모-1,1-디메틸에틸 에스테르 아세트산 (1 mol)을, EtOH (1000 ml) 중의 2-프로펜-1-아민 (3 mol) 및 Et3N (1 mol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 EtOAc에 다시 용해시켰다. 혼합물을 1 N 시트르산 수용액 (500 ml)으로 2회 재추출하였다. Na2CO3를 pH = 10이 될 때까지 합한 분리된 수 층에 조금씩 가하였다. 이 혼합물을 EtOAc (500 ml)로 3회 추출하였다. 합한 분리된 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 여액의 용매를 증발시켰다. 이러한 잔사를 헥산에 용해시키고, 침전물을 여과하여, 헥산으로 세정하였다. 여액의 용매를 증발시켜, 2-프로판올 (500 ml) 중의 1 N HCl을 빙욕 상에서 냉각하면서 가하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 다시 2-프로판올 (1200 ml) 중의 1 N HCl을 빙욕 상에서 냉각하면서 가하였다. DIPE (1500 ml)를 혼합물에 가하였다. 침전물을 여과하고, DIPE로 세정하여, 염산염 (.HCl)으로서의 중간체 98을 152.38 g (73%) 얻었다.
실시예 A28:
a) 중간체 99의 제조
Et3N (0.152 mol)을, EtOH/MeOH (1/1, 75 ml) 중의 중간체 95 (0.015 mol)의 혼합물에 가하였다. Pt/C 5% (3 g)를 N2 기류하에 가하였다. 혼합물을 H2 분위기 (1 atm)하에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 침전물을 여과하여, MeOH (적량) 및 DMF (적량)로 세정하였다. 용매를 증발시켜, 상기 절차를 반복하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 (용리제: EtOAc) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 중간체 99을 5.05g (75%) 얻었다.
b) 중간체 100의 제조
DIPEA (0.012 mol), 다음에 염화메탄술포닐 (0.00309 mol)을, DMF (20 ml) 중의 중간체 99 (0.00206 mol)의 용액에 가해, 5 분간 교반하였다. 중간체 98 (0.00619 mol)를 가해, 반응 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (20 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물을 H2O (10 ml)로 3회 세정한 다음에, NaHCO3 포화 수용액으로 2회 세정하였다. 분리한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 100 (다음 반응 단계에서 그대로 사용됨)를 얻었다.
c) 중간체 101의 제조
TFA/CH2Cl2/TIS (49/49/2, 20 ml) 중의 조제의 중간체 100 (0.00206 mol)의 용액을 가해, 30℃에서 3 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (NH4HCO3 완충액을 사용한 표준 그래디언트 용리)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시키고, MeOH로 동시 증발시켜, 중간체 101을 1.57 g (다음 반응 단계에서 그대로 사용됨)을 얻었다.
d) 중간체 102의 제조
DMF (50 ml)에 용해된 조제의 중간체 101 (0.00206 mol)를, DMF (100 ml)에 용해된 HBTU (0.00824 mol) 및 DIPEA (0.0412 mol)의 용액에 적가하였다. MeOH 7 N (20 ml) 중의 NH3를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH/CH2Cl2 (100 ml, 10/90)에 용해시켰다. NaHCO3 포화 수용액 및 H2O를 혼합물에 가해, 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 수층을 MeOH/CH2Cl2 (50 ml, 10/90)로 3회 추출하고, 합한 유기층을 건조시켜 (K2CO3 무수), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/(MeOH 중의 7 N NH3)/MeOH) 90/5/5) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH로 결정화하고, 침전물을 여과하여, 건조시켜 (진공, 80℃), 중간체 102를 0.3234 g (38%, M.P.: 233.9℃ 내지 234.1℃) 얻었다.
실시예 A29:
a) 중간체 103의 제조
중간체 99 (0.00425 mol) 및 DIPEA (0.025 mol)를 DMF (80 ml) 중에서 혼합하였다. 염화메탄술포닐 (0.00673 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분간 교반하였다. 얻어진 용액을 추가의 정제없이, 중간체 103으로서 다음 반응 단계에서 사용하였다.
b) 중간체 104의 제조
DIPEA (최대 0.255 ml) 및 DMF (4.7 ml) 중의 조제의 중간체 103 (최대 0.000250 mol)을 1,1-디메틸에틸 에스테르 1-피페라진아세트산 (0.0005 mol)에 가하였다. 반응 용액을 65℃에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시켜, 조제의 중간체 104 (추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)를 얻었다.
c) 중간체 105의 제조
중간체 104 (최대 0.00025 mol; 조제의 잔류물)를 TFA/CH2Cl2/TIS (5 ml; 49/49/2)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시켜, 조제의 중간체 105 (TFA 염, 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)를 얻었다.
실시예 A30:
a) 중간체 106의 제조
DMA 중의 중간체 1 (0.015 mol), 트리스[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온]]디-팔라듐 (0.015 mol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.015 mol), Zn (촉매량) 및 Zn(CN)2 (200 ml)의 혼합물을 마이크로파에서 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 H2O로 3회 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여, CH3CN으로 세정하고, 건조시켜 (진공, 50℃), 중간체 106를 6.2 g (54%; M.P.: 171℃ 내지 174℃) 얻었다.
b) 중간체 107의 제조
MeOH (100 ml) 중의 NH3의 중간체 106 (0.0032 mol)의 혼합물을, 촉매로서 라니 니켈 (0.050 g)을 사용하여, 수소화하였다. H2 (2 당량) 취입 후에, 촉매를 디칼리트를 통해 여과하여, 여액을 증발시켜, 중간체 107을 0.970 g (98%, 조제물을 추가의 정제없이 다음 반응 단계에서 그대로 사용함) 얻었다.
c) 중간체 108의 제조
MeOH (10 ml), 다음에 10% Na2CO3 수용액 (10 ml)을, CH2Cl2 (30 ml) 중의 중간체 107 (0.0032 mol)의 혼합물에 가하였다. CH2Cl2 (10 ml) 중의 비스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 이탄산 (0.0042 mol)을 반응 혼합물에 적가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 H2O를 반응 혼합물에 가하였다. 추출 후에, 분리한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 108을 0.74 g (57%; M.P.: 167℃ 내지 169℃) 얻었다.
d) 중간체 109의 제조
DIPEA (0.0086 mol)를 여분의 무수 DMF (50 ml) 중의 중간체 108 (0.00086 mol)의 혼합물에 가하였다. 염화메탄술포닐 (0.00325 mol)을 반응 혼합물에 3 시간에 걸쳐서 조금씩 가하였다. N-메틸-1,1-디메틸에틸 에스테르 β-알라닌 염산염 (0.00258 mol)을 반응 혼합물에 가해, 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 농축물을 H2O로 세정한 다음에, Na2CO3 5% 수용액으로 2회 세정하였다. 분리한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 109를 0.490 g (조제물을 추가의 정제없이 다음 반응 단계에서 그대로 사용함) 얻었다.
e) 중간체 110의 제조
CH2Cl2 용액 (40 ml) 중의 50% TFA의 중간체 109 (0.00086 mol, 조제물)을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, CH3CN으로 2회 동시 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (NH4HCO3 완충액을 사용한 표준 그래디 언트 용리)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시키고, DMF로 동시 증발시켜, 중간체 110을 0.150 g (44%) 얻었다.
실시예 A31:
a) 중간체 111의 제조
DMF (125 ml) 중의 중간체 1 (0.0125 mol), 메틸-2-프로피닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.01875 mol), 디에틸아민 (0.1875 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.000625 mol), 요오드화구리(I) (0.000625 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.0025 mol)의 용액을 준비하였다. N2 가스를 용액을 통해 교반하면서 5 분간 버블링한 다음에, 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다 (질소 분위기). 그 다음에, H2O (10 ml)를 가해, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/Et0Ac 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN에 용해시켜, 용액을 주말에 걸쳐서 교반하였다 (황색 침전물). 침전물을 여과하고, CH3CN으로 세정하여, 건조시켜, 중간체 111을 4.25 g (76%) 얻었다.
b) 중간체 112의 제조
MeOH (250 ml) 중의 중간체 111 (0.00951 mol)의 혼합물을, 촉매로서 Pt/C 5% (0.5 g)를 사용하여, 50℃에서 수소화하였다. 2일 후에 (2 당량 H2 취입), 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 헥산으로 세정하여, 건조시켰다 (진공). 잔사를 CH3CN에 용해시켜, 용액을 하룻밤 동안 0℃로 냉각하였다. 얻어진 황색 침전물을 여과하여, 중간체 112를 3.9154 g (91%; M.P.: 89.3 내지 91.7℃) 얻었다.
실시예 A32:
a) 중간체 113의 제조
DMF (125 ml) 중의 중간체 1 (0.0125 mol), 3-부티닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.01875 mol), 디에틸아민 (0.1875 mol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.000625 mol), 요오드화구리(I) (0.000625 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.0025 mol)의 용액을 준비하였다. N2 가스를 용액을 통해 교반하면서 5 분간 버블링한 다음에, 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다 (질소 분위기). 그 다음 에, 추가의 3-부티닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.001875 mol)을 가해, 용액을 60℃에서 계속 교반하였다 (질소 분위기). 그 다음에, H2O (20 ml)를 가해, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH로 주말에 걸쳐서 트리튜레이션하였다. 침전물을 여과하여 (황색 분말), 중간체 113를 2.19 g (LCMS: 94% P) 얻었다. 여액의 용매도 증발시켜, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/EtOAc 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. CH3CN을 잔사에 가해, 혼합물을 하룻밤 동안 트리튜레이션하였다 (황색 침전물). 침전물을 여과하여, 또 하나의 중간체 113를 3.35 g (전체 수율: 99%, M.P. 159.4 내지 160.3℃) 얻었다.
b) 중간체 114의 제조
MeOH (150 ml) 중의 중간체 113 (0.0075 mol)의 혼합물을, 촉매로서 Pt/C 5% (1 g)를 사용하여, H2 (375 ml)의 존재하에 수소화하였다. 2일 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. CH3CN를 가해, 이 용액을 실온에서 교반하였다. 24 시간 후에, 백색 침전물을 여과하고, 건조시켜, 중간체 114를 2.7122 g (80%; 백색 고체; M.P.: 137.3 내지 138.7℃) 얻었다.
B. 화합물의 제조
실시예 B1:
화합물 1 및 2의 제조
DMF (20 ml) 중의 조제의 중간체 4a와 4b의 혼합물 (LCMS에 따른 비율 70:30, 전체 0.00075 mol)에, DIPEA (0.018 mol)를 가하였다. 이 용액을 DMF (10 ml) 중의 HBTU (0.00225 mol)의 혼합물에 적가하였다. 용매를 증발시켰다. 물과 탄산나트륨 포화 수용액의 혼합물 (50/50)을 가하였다. 혼합물을 MeOH/CH2Cl2 (10/90)로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세트산암모늄 완충액)로 정제하여, 화합물 1 (LCMS: 99% P; M.P.: 267.5 내지 269.3℃) 0.0038 g 및 화합물 2 (LCMS: 99% P; NMR: (Z) 배열을 확인함) 0.0031 g을 얻었다.
실시예 B2:
화합물 3의 제조
DIPEA (10 내지 30 당량)를, DMF (10 ml) 중의 중간체 7 (0.00025 mol)의 용 액에 가하였다. 용액을 DMF (10 ml) 중에서 HBTU (3 당량)에 적가하였다. 다음에, 용매를 증발시켜, 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세트산암모늄 완충액)로 정제하고, TFA 완충액으로 탈염하여, TFA 염 (.C2HF3O2)으로서의 화합물 3을 0.011 g 얻었다.
표 F-2는 상기 실시예에 따라 제조된 화합물을 나타낸다. 하기 약어를 표에 사용하였다: .C2HF3O2는 트리플루오로아세트산염을 나타내고, .HCl은 염산염을 나타낸다.
표 F-2:
실시예 B3:
화합물 4의 제조
DMF (10 ml) 중의 중간체 12 (0.000125 mol)의 용액을, DMF (10 ml) 중의 HBTU (3 당량) 및 DIPEA (30 당량)의 용액에 적가하였다. 다음에, 용매를 증발시 켜, 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세트산암모늄 완충액)로 정제하고, TFA 완충액으로 탈염하여, TFA 염 (.C2HF3O2)으로서의 마크로사이클 (화합물 4)을 0.0003 g 얻었다.
표 F-3는 상기 실시예에 따라 제조된 화합물을 나타낸다. 하기 약어를 표에 사용하였다: .C2HF3O2는 트리플루오로아세트산염을 나타낸다.
표 F-3:
실시예 B4:
화합물 5의 제조
DMF (10 ml) 중의 중간체 16 (0.000125 mol)의 용액을, DMF (10 ml) 중의 HBTU (3 당량) 및 DIPEA (30 당량)의 용액에 적가하였다. 다음에, 용매를 증발시켜, 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세트산암모늄 완충액)로 정제하고, TFA 완충액으로 탈염하여, TFA 염 (.C2HF3O2)로서의 마크로사이클 (화합물 5)을 0.0004 g 얻었다.
표 F-4는 상기 실시예에 따라 제조된 화합물을 나타낸다. 하기 약어를 표에 사용하였다: .C2HF3O2는 트리플루오로아세트산염을 나타낸다.
표 F-4:
실시예 B5:
화합물 6의 제조
DMF (10 ml) 중의 중간체 21 (0.00025 mol)의 조제의 용액을, DMF (10 ml) 중의 HBTU (0.00075 mol) 및 DIPEA (0.0100 mol)의 용액에 적가하였다. 용매를 증발시킨 다음에, 이 분획을 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세트산암모늄 완충액)로 정제하여, TFA 완충액으로 탈염하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 6 (15%; M.P.: 263.1 내지 264.3℃)를 0.0149 g 얻었다.
표 F-5는 상기 실시예에 따라 제조된 화합물을 나타낸다. 하기 약어를 표에 사용하였다: .C2HF3O2는 트리플루오로아세트산염을 나타낸다.
표 F-5:
실시예 B6:
화합물 7의 제조
DMF (10 ml) 중의 중간체 26 (0.00025 mol)의 용액을, DMF (10 ml) 중의 HBTU (0.00075 mol) 및 DIPEA (0.0025 mol)의 용액에 적가하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세트산암모늄 완충액)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 화합물을 유리 염기로서 추출하여, 화합물 7 (28%; M.P.: 201.9 내지 203.3℃)을 0.0276 g 얻었다.
표 F-5:
실시예 B7:
화합물 8의 제조
DMF (100 ml) 중의 중간체 28 (0.00229 mol)의 용액을, 격렬하게 교반하면서 DMF (200 ml) 중의 HBTU (0.00458 mol) 및 DIPEA (0.069 mol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 7 N NH3/MeOH (50 ml)로 켄칭하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 다음에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세트산암모늄 완충액)로 정제하고, 이어서 CH3CN로 결정화하여, 화합물 8을 0.328 g (37%; LCMS: 99% P; M.P.: 257.3 내지 258.9℃) 얻었다.
표 F-6는 상기 실시예에 따라 제조된 화합물을 나타낸다.
표 F-6:
실시예 B8:
화합물 9의 제조
DMF (100 ml) 중의 중간체 30 (0.00229 mol)의 용액을, 격렬하게 교반하면서 중의 HBTU (0.00458 mol) 및 DIPEA (0.069 mol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 7 N NH3/MeOH (50 ml)으로 켄칭하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 다음에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세트산암모늄 완충액)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 농축액을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물의 용매를 증발시켜, 화합물 9을 0.296 g (29%; 황색 결정; LCMS: 98% P; M.P.: 250.4 내지 252.1℃) 얻었다.
표 F-7은 상기 실시예에 따라 제조된 화합물을 나타낸다. 하기 약어를 표에 사용하였다: .C2HF3O2는 트리플루오로아세트산염을 나타낸다.
표 F-7:
실시예 B9:
화합물 42의 합성
DMF 10 mL 중의 중간체 37 (조제의 화합물) 및 DIPEA (2.00 mL, 0.012 mol)의 혼합물을, DMF 10 mL 중의 HBTU (0.284 g, 0.00075 mol)에 적가하였다. 첨가 후에, 용매를 증발시켜, 잔사를 CH2Cl2/Me0H (9:1) 10 mL에 재용해시켰다. 암버리스트 (Amberlyst) A-26 수지 (5.5 g)를 가해, 산성 성분을 스캐빈지하여, 혼합물을 24 시간 동안 진탕시켰다. 여과하여, 조생성물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제 CH2Cl2/Me0H, 15:1 내지 50:1)로 정제하여, 화합물 42 (중간체 35로부터 19%, LCMS: 91% P)를 0.018 g 얻었다.
표 F-8은 상기 실시예에 따라 제조된 화합물을 나타낸다.
표 F-8:
실시예 B1O:
화합물 43의 제조
DMF 10 mL 중의 중간체 44 (조제의 화합물) 및 DIPEA (1.27 mL, 0.0075 mol)의 혼합물을, DMF 20 mL 중의 HBTU (0.284 g, 0.00075 mol)에 적가하였다. 첨가 후에, 용매를 증발시켜, 잔사를 CH2Cl2 10 mL에 재용해시켰다. 암버리스트 A-26 수지 (5.5 g)를 산성 성분을 스캐빈지하여, 혼합물을 주말에 걸쳐서 진탕시켰다. 여과하여, 조생성물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제 CH2Cl2/Me0H, 15:1 내지 20:1)로 정제하여, 화합물 43 (중간체 42로부터 21%, LCMS: 90% P)를 0.021 g 얻었다.
표 F-9은 상기 실시예에 따라 제조된 화합물을 나타낸다.
표 F-9:
실시예 B11:
화합물 73의 제조
DMF (10 ml) 중의 중간체 (최대 0.00025 mol) 의 용액을, DMF (10 ml) 중의 HBTU (0.000750 mol) 및 DIPEA (0.0075 mol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. Na2CO3를 가해, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 여과하였다. 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 THF (10 ml)에 용해시켰다. 암버리스트TM A26 OH (7 g)를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수지를 여과하여, CH2Cl2/MeOH 10/1의 혼합물로 세정하고, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/MeOH 혼합물) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 73를 0.0077 g (LCMS에 의해 99%) 얻었다.
실시예 B12
화합물 74 및 75의 제조
DMF (50 ml)에 용해된 중간체 (0.002 mol)를, DMF (200 ml) 중의 HBTU (0.004 mol) 및 DIPEA (0.040 mol)의 혼합물에 적가하였다. 용매 및 DIPEA를 증발시켰다. 잔사를 MeOH (50 ml)하에서 트리튜레이션하였다. 침전물을 여과하여, MeOH, H2O로 세정한 다음에, 다시 MeOH로 세정하였다. 이러한 필터 잔사를 NaHCO3 10% 수용액하에서 하룻밤 동안 트리튜레이션하였다. 침전물을 여과하여, MeOH, H2O로 세정한 다음에, 다시 MeOH로 세정하였다. 이러한 잔사를 건조시켜 (진공, 65℃), 화합물 74를 0.7343 g (100%; LCMS: 96%; MP: >350℃) 얻었다. 일부의 화합물 (0.050 g)을 2-프로판올 (15 ml) 중의 6 N HCl에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 초음파로 분해한 다음에, 하룻밤 동안 냉장고에 보관하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (진공, 65℃), 염산염 (.0.85HCl)으로서의 화합물 75의 LCMS를 0.0518 g (85%, LCMS: 95%) 얻었다.
실시예 B13:
화합물 76의 제조
DMF (10 ml) 중의 중간체 (최대 0.00025 mol)의 용액을, DMF (10 ml) 중의 HBTU (0.000750 mol) 및 DIPEA (0.01176 mol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. Na2CO3 (2 g)를 가해, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 여과하였다. 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사 를 THF/MeOH 10/1에 용해시켰다. 암버리스트 A26 OH 수지를 가해, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하여, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 76를 0.031 g 얻었다.
실시예 B14:
화합물 77의 제조
DMF (50 ml) 중의 중간체 (최대 0.00102 mol)의 혼합물을, DMF (300 ml) 중의 HBTU (0.00306 mol) 및 DIPEA (0.0306 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 잔사를 CH2Cl2/Na2CO3 용액 (2×)에 분배하였다. 분리한 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (완충액 NH4HCO3)로 정제하여, 화합물 77을 0.060 g (13%; M.P.: 246 내지 249℃; LCMS: 99%) 얻었다.
실시예 B15:
화합물 78의 제조
DMF (50 ml)에 용해된 조제의 중간체 (0.00053 mol)를, DMF (100 ml) 중의 HBTU (0.00106 mol) 및 DIPEA (0.0053 mol)의 혼합물에 적가하였다. MeOH (20 ml) 중의 7 N NH3를 반응 혼합물에 가해, 15 분간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시켜, NaHCO3 포화 수용액을 가한 다음에, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: MeOH 중의 100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2/Me0H/7 N NH3 95/2.5/2.5) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN로 결정화하여, 화합물 78을 0.1513 g (66%; LCMS : 100%; M.P.: 266.9℃ 내지 268.1℃; NMR로 구조를 확인함) 얻었다.
실시예 B16:
화합물 79의 제조
DMF (10 ml)에 용해된 조제의 중간체 75 (0.00057 mol)를, DMF (20 ml) 중의 HBTU (0.000170 mol) 및 DIPEA (2 ml)의 혼합물에 적가하였다. 모든 중간체가 소모되면, 반응 혼합물을 NH3/MeOH 포화 용액 (5 ml)으로 켄칭하였다. 용매를 증발시켰다 (진공). 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 79을 0.030 g (NMR로 구조를 확인함) 얻었다.
실시예 B17
화합물 80의 제조
DMF (10 ml) 중의 중간체 (최대 0.00025 mol)의 용액을, DMF (10 ml) 중의 HBTU (0.000750 mol) 및 DIPEA (0.01176 mol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. Na2CO3 (2 g)를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 여과하였다. 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 THF/MeOH 9/1 (10 내지 15 ml)에 용해시켰다. 암버리스트TM A26 OH (6 내지 7 g)를 가해, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하여, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켜, 화합물 80 (8 mg; LCMS: 93%)를 얻었다.
실시예 B18
화합물 81 및 82의 제조
혼합물 (0.0118 mol)로서의 중간체를 DMF (200 ml)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 DMF (100 ml) 중의 HBTU (0.0472 mol) 및 DIPEA (125 ml)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 MeOH 중의 7 N NH3로 켄칭하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 H2O에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여, 필터 잔사를 CH2Cl2/MeOH에 용해시켰다. 실리카를 용액에 가한 다음에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시킨 다음에, 잔사를 키랄 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 화합물 81 (S 배열)을 0.560 g, 화합물 82 (R 배열)를 0.250 g 얻었다.
실시예 B19:
화합물 83의 제조
중간체 (0.0006 mol)를 가해, 여분의 무수 CH2Cl2 (20 ml)에 용해시켜, N2로 5 분간 탈기하였다. 1,3-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 (0.0018 mol), 다음에 Pd(PPh3)4 (0.035 g)를 반응 혼합물에 가해, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다 (N2 분위기). Na2CO3 10% 수용액 및 CH2Cl2/MeOH (90/10)를 반응 혼합물에 가하였다. 얻어진 이상 (biphasic) 혼합물을 여과시켜, 침전물을 얻었다. 이상 여액을 분리하여, 수층을 CH2Cl2/MeOH (90/10) 3 × 50 mL로 추출하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 80℃에서 2 시간 동안 CH3CN으로 트리튜레이션하였다. 침전물을 여과하여, 상기에서 얻어진 침전물과 합해, 건조시켜, 화합물 83를 0.1593 g (70%; LCMS : 96%; M.P.: 306.1℃ 내지 307.7℃; NMR로 구조를 확인함) 얻었다.
실시예 B20:
화합물 84의 제조
DMF (10 ml) 중의 중간체 (최대 0.00025 mol)의 용액을 교반시켰다. DIPEA (0.011 mol)를 가하였다. 얻어진 용액을 DMF (10 ml) 중의 HBTU (0.000750 mol) 및 DIPEA (0.01176 mol) 의 용액에 적가하였다. 1 시간 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH 9/1에 용해시켰다. 암버리스트TM A26 OH (6 내지 7 g)를 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수지를 여과하여, 여액의 용매를 증 발시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여, 화합물 84를 0.030 g (모든 단계에 대하여 27%) 얻었다.
실시예 B21:
화합물 85의 제조
DMF (80 ml) 중의 중간체 (0.00038 mol)를, DMF (80 ml) 중의 HBTU (0.00114 mol) 및 DIPEA (0.0019 mol)의 용액에 적가하였다. MeOH (50 ml) 중의 7 N NH3를 반응 혼합물에 가하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (NH4OAc 완충액을 사용한 표준 그래디언트 용리)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 및 Na2CO3 10% 수용액에 분배하였다. 분리한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, CH3CN으로 동시 증발시켰다. 잔사를 건조시켜, 화합물 85를 0.033 g (23%; LCMS : 99%; M.P.: 240℃ 내지 241℃; NMR로 구조를 확인함) 얻었다.
화합물 동정:
LCMS법:
HPLC 그래디언트는 40℃로 설정된 칼럼 히터, 탈기 장치, 오토샘플러를 갖춘 쿼터너리 (quaternary) 펌프 및 DAD 검출기를 구비한 워터즈 얼라이언스 (Waters Alliance) HT 2790 시스템에 의해 제공되었다. 칼럼으로부터의 유량을 포지티브 및 네가티브 이온화 모드로 작동되는 일렉트로스프레이 이온화 공급원을 갖춘 워터즈 996 포토다이오드 어레이 (PDA) 검출기 및 워터즈-마이크로매스 (Micromass) ZQ 질량분석계에 분할하였다. 질량 스펙트럼을 0.1 초의 드웰 시간을 이용하여, 1 초내에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 캐필러리 니들 (capillary needle) 전압은 3 kV이고, 공급원 온도는 140℃로 유지되었다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 사용하였다. 워터즈-마이크로매스 MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 이용하여, 데이터 수집을 행하였다.
방법 1:
역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유량으로 엑스테라 (Xterra) MS C18 칼럼 (3.5 mm, 4.6 × 100 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용하여, 6.5분 이내에 100% A에서 50% B 및 50% C로, 1분 이내에 100% B로, 1 분간 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.5 분간 100% A로 다시 평형을 유지하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다.
방법 2:
역상 HPLC를 3 ml/min의 유량으로 크로몰리드 (Chromolith) (4.6 × 25 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용하여, 0.9분 이내에 96% A, 2% B 및 2% C에서 49% B 및 49% C로, 0.3 분간 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 0.2 분간 유지하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
방법 3:
역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유량으로 엑스테라 MS C18 칼럼 (3.5 mm, 4.6 × 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 메탄올/H2O; 이동상 B: 0.1% 포름산)을 이용하여, 12분 이내에 100% B에서 5% B로 그래디언트 조건을 행하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다.
방법 4:
역상 HPLC를 2.6 ml/min의 유량으로 YMC-팩 (Pack) ODS-AQ C18 칼럼 (4.6 × 50 mm) 상에서 행하였다. 6.80 분간 95% 물 및 5% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 그래디언트 런을 이용하였다.
방법 5:
역상 HPLC를 5 ml/min의 유량으로 SB-C18 Crt 칼럼 (2.1 × 30 mm, 1.8 ㎛) 상에서 행하였다. 2 분간 95% 물 및 5% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 그래디언트 런을 이용하였다.
표: 체류 시간 (RT (분)) 및 MH+로서의 분자량
표: 체류 시간 (RT (분)) 및 MH-로서의 분자량
선광도:
선광도를 편광계를 사용하여 측정하였다. [α]D 20는 20℃의 온도에서 나트륨의 D 라인 (589 nm)의 파장의 광으로 측정된 선광도를 나타낸다. 실제값 뒤에 선광도를 측정하는데 사용된 용액의 농도 및 용매를 기재한다.
SFC-MS법:
분석 SFC 시스템 (Berger Instruments (Newark, DE, USA) 제)은 이산화탄소 (CO2) 및 조절제의 전달을 위한 듀얼 펌프 제어 모듈 (FCM-1200), 1 내지 150℃의 범위로 온도 제어되는 칼럼 가열을 위한 온도 제어 모듈 (TCM2100) 및 6개의 상이 한 칼럼에 대한 칼럼 선택값 (Valco, VICI, Houston, TX, USA)으로 구성된다. 포토다이오드 어레이 검출기 (Agilent 1100, Waldbronn, Germany)에는 고압 플로 셀 (400바 이하)이 부착되어 있으며, CTC LC 미니 (Mini) PAL 오토 샘플러 (Leap Technologies, Carrboro, NC, USA)로 구성되어 있다. 직교하는 Z 일렉트로스프레이 계면을 갖는 ZQ 질량 분석계 (Waters, Milford, MA, USA)는 SFC-시스템에 연결되어 있다. SFC ProNTo 소프트웨어 및 Masslynx 소프트웨어로 구성되는 집적 플랫폼을 이용하여, 측정기 제어, 데이터 수집 및 프로세싱을 행하였다.
방법 1:
SFC-MS를 3 ml/min의 유량으로 키랄셀 (CHIRALCEL) OJ-H 칼럼 (500 × 4.6 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.2% 2-프로필아민을 함유하는 2-프로판올)을 이용하여, 18 분내에 10% B에서 40% B로, 2분 내에 50% B로 그래디언트 조건을 행하여, 2 분간 B를 유지하였다. 칼럼 온도를 50℃로 세트하였다. 배압을 110 바로 유지하였다.
방법 2: SFC-MS를 3 ml/min의 유량으로 키랄셀 OJ-H 칼럼 (500 × 4.6 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.2% 2-프로필아민을 함유하는 메탄올)을 이용하여, 18 분내에 10% B에서 40% B로, 2분 내에 50% B로 그래디언트 조건을 행하여, 2 분간 B를 유지하였다. 칼럼 온도를 50℃로 세트하였다. 배압을 110 바로 유지하였다.
| 화합물 번호 |
방법 SFC-MS |
Rt | 거울상 이성질체 과잉률 |
MH+ |
| 71 | 2 | 13.12 | 98.45 | 457 |
| 80 | 1 | 9.79 | 94.75 | 389 |
C. 약리학적 실시예:
C1. GSK-3 키나제 분석:
시험관 내에서의 GSK-3 분석을 실온에서 10 mM MgCl2·6H2O을 함유하는 25 mM 트리스 (pH 7.4), 1 mM DTT, 0.1 mg/ml BSA, 5% 글리세롤, 5.7 ng/㎕ GSK-3β 또는 0.25 ng/㎕ GSK-3α, 5 μM 비오틴화 CREB 펩티트, 1 μM ATP, 0.85 μCi/ml 33P-ATP 및 적당량의 시험 화합물의 100 ㎕ 반응 체적으로 행하였다. 1 시간 후에, 스톱 믹스 (0.1 mM ATP, 5 mg/ml 스트렙트아비딘으로 코팅된 PVT SPA 비드, pH 11.0) 70 ㎕를 가해, 반응을 종료시켰다. GSK-3 저해율을 측정하기 위해, 비드를 하룻밤 동안 침강시켜, 비드에 결합된 방사능을 마이크로타이터 플레이트 신틸레이션 카운터로 카운트하여, 대조 실험 (시험 화합물의 부재하에)에서 얻어진 결과와 비교하였다. IC50값, 즉, GSK-3 50%가 억제되는 시험 화합물의 농도 (M)를, 상이한 양의 시험 화합물의 존재하에 상술한 GSK-3 분석을 행하여 얻어진 용량 반응 곡선으로부터 계산하였다. 스코어 1 = pIC50값 <6, 스코어 2 = pIC50값 6 내지 7, 스코어 3 = pIC50값 7 내지 8, 스코어 4 = pIC50값 >8.
C2. GSK-3 세포 분석:
생세포에서의 글리코겐으로의 14C-D-글루코스의 혼입을 증가시키는 능력에 대하여, 시험 화합물을 테스트하였다. 이를 위해, 10% 소 태아 혈청, 1% L-글루타 민 및 2% 탄산나트륨으로 보충된 MEM Rega 3 배지 0.5 ml에서 장 세포 (360,000 세포/웰)를 배양하였다. 3일 후에, 세포를 인산 완충 생리식염수 0.5 ml로 세정하여, 무혈청 및 글루코스 비함유 DMEM 배지 1 ml로 오버레이하였다. 그 다음에, DMSO 중의 화합물 2 ㎕ 및 기질 50 ㎕ (3 mM 글루코스 및 0.5 μCi 14C-D-글루코스)를 가해, 배양액을 90 분간 인큐베이션하였다. 그 다음에, 세포를 37℃에서 60 분간 20% KOH 0.5 ml로 추출하고, 세포 용해물을 캐리어 단백질로서의 1 mg/ml 글리코겐 300 ㎕를 포함하는 10 ml 튜브에 이송하였다. 에탄올 2 ml를 가한 후에, 전체 글리코겐을 -20℃에서 하룻밤 동안 침전시켜, 침전물을 원심분리에 의해 회수하였다. 그 다음에, 침전물을 물 1 ml에 재현탁시켜, 신틸레이션 카운터 바이알에 이송시켜서, 글리코겐으로의 14C-D-글루코스 혼입량을 신틸레이션 카운팅에 의해 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대한 스코어를 10-6 M의 시험 농도에서 얻었다. D-글루코스 혼입에 있어서의 스코어 1 = 10 내지 30% 증가율, 스코어 2 = 30 내지 60% 증가율, 스코어 3 = 60 내지 80% 증가율 및 스코어 4 = > 80% 증가율.
하기 표는 상술한 GSK-3 분석에서 얻어진 본 발명의 화합물에 대한 스코어를 제공한다.
C1 키나제 프로파일링:
키나제의 패널의 시험관 내 저해 작용을 문헌 [참조: Davies, S. P. et al., Biochem J. (2000), 351; p.95-105]에 기재된 글래스 섬유 필터 기술을 이용하여 평가하였다. 글래스 섬유 필터 기술에 있어서, 목적으로 하는 키나제의 활성을, (33P) 방사성 동위원소 표지된 ATP의 존재하에 상술한 키나제 단백질로 인큐베이션된 적절한 기질을 이용하여 측정한다. 계속해서, 기질의 (33P) 인산화를 글래스 섬유 필터에 결합한 방사능으로서 측정한다.
상세한 설명:
모든 키나제를 분석에 가하기 전에 10× 워킹 농도로 미리 희석한다. 각각의 키나제에 대한 희석 완충액의 조성은 이하에 상세히 나타낸다:
| 완충액 조성 | 키나제 |
| 20 mM MOPS pH 7.0, 1 mM EDTA, 0.1% β-머캅토에탄올, 0.01% Brij-35, 5% 글리세롤, 1 mg/ml BSA |
오로라 (Aurora)-A, CDK1/사이클린 (cyclin)B, CDK2/사이클린A, CDK2/사이클린 E, CDK3/사이클린E, CDK5/p35, CDK6/시이클 린D3, CDK7/사이클린H/Mat1, cSRC, Yes |
20 mM MOPS pH 7.4에서 10× 워킹 스톡에 보관되는 히스톤 H1 이외에, 모든 기질을 탈이온수에 용해시켜, 워킹 스톡으로 희석시킨다.
C3.1 오로라-A 인간:
25 ㎕의 최종 반응 체적에서, 오로라-A (h) (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 200 μM LRRASLG (Kemptide), 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 50 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.
C3.2 CDK1/사이클린B 인간:
25 ㎕의 최종 반응 체적에서, CDK1/사이클린B (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 히스톤 H1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.
C3.3 CDK2/사이클린A 인간:
25 ㎕의 최종 반응 체적에서, CDK2/사이클린A (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 히스톤 H1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.
C3.4 CDK2/사이클린E 인간:
25 ㎕의 최종 반응 체적에서, CDK2/사이클린E (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 히스톤 H1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.
C3.5 CDK3/사이클린E 인간:
25 ㎕의 최종 반응 체적에서, CDK3/사이클린E (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 히스톤 H1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.
C3.6 CDK5/p35 인간:
25 ㎕의 최종 반응 체적에서, CDK5/p35 인간 (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 히스톤 H1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.
C3.7 CDK6/사이클린D3 인간:
25 ㎕의 최종 반응 체적에서, CDK6/사이클린D3 인간 (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 히스톤 H1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.
C3.8 CDK7/사이클린H/MAT1 인간:
25 ㎕의 최종 반응 체적에서, CDK7/사이클린H/MAT1 (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 500 μM 펩티드, 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.
C3.9 cSRC 인간:
25 ㎕의 최종 반응 체적에서, cSRC (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2 펩티드), 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도) 로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.
C3.10 Yes 인간:
25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Yes (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 필터매트 A 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.
하기 표는 상술한 키나제 분석을 이용하여, 10-6 M의 시험 농도에서 얻어진 본 발명의 화합물에 대한 스코어를 제공한다. 스코어 1 = 10 내지 30% 저해율, 스코어 2 = 30 내지 60% 저해율, 스코어 3 = 60 내지 80% 저해율 및 스코어 4 = > 80% 저해율.
D. 조성물 실시예
하기 제제는 본 발명에 따른 동물 및 인간 피검자에 대한 전신 투여에 적합한 통상적인 약제학적 조성물을 예시한다.
본 실시예를 통해 사용되는 "활성성분" (A.I.)은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염에 관한 것이다.
실시예 D.1: 필름 코팅 정제
정제 코어의 제조:
A.I. (100 g), 락토스 (570 g) 및 전분 (200 g)의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200 ㎖의 물 중의 도데실황산나트륨 (5 g) 및 폴리비닐피롤리돈 (10 g)의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고, 건조시켜, 다시 체질하였다. 그 다음에, 미결정질 셀룰로스 (100 g) 및 경화 식물유 (15 g)를 가했다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착시켜, 각각 활성성분 10 ㎎을 포함하는 10,000개의 정제를 얻었다.
코팅:
변성 에탄올 (75 ㎖) 중의 메틸셀룰로스 (10 g)의 용액에, DCM (150 ㎖) 중의 에틸셀룰로스 (5 g)의 용액을 가하였다. 그 다음에, DCM (75 ㎖) 및 1,2,3-프로판트리올 (2.5 ㎖)을 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 (10 g)을 용융시켜, 디클로로메탄 (75 ㎖) 중에 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가한 후, 옥타데칸산마그네슘 (2.5 g), 폴리비닐피롤리돈 (5 g) 및 농축된 착색 현탁액 (30 ㎖)을 첨가하고, 전체를 균질화하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물로 코팅 장치에서 정제 코어를 코팅하였다.
Claims (14)
- 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체:
상기식에서,m은 1 내지 4의 정수를 나타내고; n은 1 내지 4의 정수를 나타내며;Z는 N 또는 C를 나타내고;Y는 -NR2-C1-6알킬-CO-NR4-, -C1-4알킬-NR9-C1-4알킬-, C1-6알킬-CO-Het10-, -Het11-CO-C1-6알킬-, -Het12-C1-6알킬-, -CO-Het13-C1-6알킬-, -CO-NR10-C1-6알킬-, -Het1-C1-6알킬-CO-NR5-, 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -NR2-C1-6알킬-CO-NR4- 또는 -Het1-C1-6알킬-CO-NR5-의 -C1-6알킬- 링커는 비치환되거나 또는 하이드록시, 메톡시, 아미노카보닐, 할로, 페닐, 인돌릴, 메틸술파이드, 티올, 하이드록시페닐, 시아노페닐, 아미노 및 하이드록시카보닐 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;X1은 직접 결합, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬-CO-, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 C1-4알킬-NR3-를 나타내며, 여기서 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로 치환기로 치환되고;X2는 직접 결합, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬-CO-, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 또는 C1-4알킬-NR7-를 나타내며, 여기서 C1-4알킬 또는 C2-4알케닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로 치환기로 치환되고;R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소, Het14, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-술포닐, 할로로 치환되는 C1-6알콕시-를 나타내거나, R1은 하이드록시 또는 할로 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되는 C1-6알킬을 나타내고;R2 및 R9은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, Het3, Het4-C1-4알킬-, Het5-C1-4알킬카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-카보닐-, 또는 비치환되거나 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내며;R3 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het6, Het7-C1-4알킬-, C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐술포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬-, 또는 비치환되거나 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내고;R4, R5, R6 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 비치환되거나 또는 하이드록시, Het9 또는 C1-4알킬옥시로 치환되는 C1-4알킬을 나타내며;Het1 및 Het2는 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸리디닐 또는 피라졸리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het1 및 Het2는 비치환되거나 또는 아미노, 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 치환되고;Het3 및 Het6는 각각 독립적으로 피롤리디닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het3 및 Het6는 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시-C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬- 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;Het4, Het7 및 Het9은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het4, Het7 및 Het9은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬- 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;Het5는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het5는 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬- 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;Het10, Het11 및 Het13은 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸리디닐 또는 피라졸리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het10, Het11 및 Het13은 비치환되거나 또는 아미노, 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-, 아미노-카보닐- 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-로 치환되고;Het12는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸리디닐 또는 피라졸리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며; 여기서 Het12는 비치환되거나 또는 아미노, 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, 페닐, 페닐-C1-4알킬-, C1-4알킬-옥시-C1-4알킬-; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐-로 치환되고;Het14은 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피페라지닐; 이미다졸릴; 피롤릴; 2,3,4-트리아자피롤릴; 1,2,3-트리아졸릴; 피라졸릴; 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며; 여기서 Het14은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬- 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다. - 제 1 항에 있어서, m이 1을 나타내고; n이 1을 나타내며; Z가 N 또는 C를 나타내고;Y가 -NR2-C1-6알킬-CO-NR4-, -C1-4알킬-NR9-C1-4알킬-, C1-6알킬-CO-Het10-, -Het11-CO-C1-6알킬-, -Het12-C1-6알킬-, -CO-Het13-C1-6알킬-, -CO-NR10-C1-6알킬-, -Het1-C1-6알킬-CO-NR5-, 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -NR2-C1-6알킬-CO-NR4- 또는 -Het1-C1-6알킬-CO-NR5-의 -C1-6알킬- 링커가 비치환되거나 또는 하이드록시, 메톡시, 아미노카보닐, 할로, 시아노페닐 및 페닐 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;X1이 직접 결합, -C1-4알킬-, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬-NR3를 나타내며;X2가 직접 결합, C1-4알킬, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬-CO-, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 또는 C1-4알킬-NR7-을 나타내고, 여기서 C2-4알케닐이 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로 치환기로 치환되며;R1이 수소, Het14 또는 할로를 나타내고;R2가 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 Het4-C1-4알킬-을 나타내며;R3 및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;R8이 수소를 나타내며;R9이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;R4, R5, R6 및 R10이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;Het1 및 Het2가 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het1 또는 Het2가 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되며;Het4가 비치환되거나 또는 C1-4알킬로 치환되는 피페라지닐을 나타내고;Het10, Het11, Het12 및 Het13이 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 여기서 Het10, Het11, Het12 및 Het13이 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되고;Het14이 모르폴리닐; 피롤리디닐; 피롤릴; 1,2,3-트리아졸릴; 2,3,4-트리아자피롤릴; 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 여기서 Het14이 비치환되거나 또는 C1-4알킬로 치환되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, m이 1을 나타내고; n이 1을 나타내며; Z가 N 또는 C를 나타내고;Y가 -NR2-C1-6알킬-CO-NR4-, -Het11-CO-C1-6알킬-, -CO-Het13-C1-6알킬-, -CO-NR10-C1-6알킬-, -Het1-C1-6알킬-CO-NR5-, 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -NR2-C1-6알킬-CO-NR4- 또는 -Het1-C1-6알킬-CO-NR5-의 -C1-6알킬- 링커가 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되고;X1이 -C1-4알킬, C1-4알킬옥시- 또는 C1-4알킬-NR3를 나타내며;X2가 직접 결합, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 C1-4알킬-NR7-을 나타내고;R1이 수소 또는 할로를 나타내며;R8이 수소 또는 할로를 나타내고;R2가 수소, C1-4알킬, 또는 Het4-C1-4알킬-을 나타내며;R3 및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;R4, R5, R6 및 R10이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;Het1 및 Het2가 각각 독립적으로 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het1 또는 Het2가 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되며;Het4가 비치환되거나 또는 C1-4알킬로 치환되는 피페라지닐을 나타내고;Het11이 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며;Het13이 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, m이 1을 나타내고; n이 1을 나타내며; Z가 N 또는 C를 나타내고;Y가 -C1-4알킬-NR9-C1-4알킬-, -NR2-C1-6알킬-CO-NR4-, -Het1-C1-6알킬-CO-NR5- 또는 -Het2-CO-NR6-를 나타내며, 여기서 -Y-의 C1-6알킬 링커가 비치환되거나 또는 하이드록시, 할로 또는 페닐 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;X1이 C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시-를 나타내며;X2가 C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 -NR7-C1-4알킬을 나타내고;R1이 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내며;R2가 수소, C1-4알킬, 또는 C2-4알케닐을 나타내고;R4가 수소를 나타내며; R5가 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;R6가 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며; R7이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;R8이 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내며;R9이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;Het1이 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내며;Het2가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 여기서 Het2가 비치환되거나 또는 하이드록시로 치환되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 14-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-19-인-16-온;(19Z)-19-클로로-14-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,19,21,23-데카엔-16-온;14-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온;1,8,10,12,17,22,26,32-옥타아자펜타사이클로[24.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1 ∼14,18∼]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14(31),15,17-노나엔-23-온;1,8,10,12,17,22,25,31-옥타아자펜타사이클로[23.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-노나엔-23-온;17-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-15-온;18-메틸-3,5,7,15,18,23,28-헵타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-노나엔-16-온;14-메틸-3,5,7,14,17,20,22,27-옥타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온;14-메틸-3,5,7,14,17,21,23,28-옥타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-노나엔-16-온;18-에틸-3,5,7,15,18,23,28-헵타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-노나엔-16-온;5-클로로-1,8,10,12,17,22,30-헵타아자펜타사이클로[22.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]헨트리아콘타-3(31),4,6,9(30),10,12,14(29),15,17-노나엔-23-온;5-클로로-1,8,10,12,17,22,25,31-옥타아자펜타사이클로[23.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-노나엔-23-온;10-클로로-14-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온; 또는10-클로로-14-에틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온으로 구성되는 그룹, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 활성 형태 중에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 18-에틸-3,5,7,15,18,23,28-헵타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-노나엔-16-온;14-메틸-3,5,7,14,17,21,23,28-옥타아자테트라사이클로[20.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]옥타코사-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-노나엔-16-온;1,8,10,12,17,22,25,31-옥타아자펜타사이클로[23.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]도트리아콘타-3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-노나엔-23-온;14-메틸-3,5,7,14,17,20,22,27-옥타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온;14-메틸-3,5,7,14,17,22,27-헵타아자테트라사이클로[19.3.1.1∼2,6∼.1∼8,12∼]헵타코사-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-노나엔-16-온; 또는1,8,10,12,17,22,26,32-옥타아자펜타사이클로[24.2.2.1∼3,7∼.1∼9,13∼.1∼14,18∼]트리트리아콘타-3(33),4,6,9(32),10,12,14(31),15,17-노나엔-23-온의 트리플루오로아세트산염 중에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
- 세포 증식 질환, 당뇨병성 합병증, 알츠하이머병, 자기 면역 질환, 알레르기 및 천식을 포함하는 염증성 질환, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 동맥경화증, 관절염 또는 염증성 장질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 GSK-3 활성을 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제.
- 세포 증식 질환, 당뇨병성 합병증, 알츠하이머병, 자기 면역 질환, 알레르기 및 천식을 포함하는 염증성 질환, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 동맥경화증, 관절염 또는 염증성 장질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 GSK-3 활성을 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 일반식 (XI)의 중간체, 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성질체:
상기식에서,n은 1 내지 4의 정수를 나타내고; m 1 내지 4의 정수를 나타내며;Z는 N 또는 C를 나타내고;P1 및 P2는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 하이드록시카보닐-, 할로카보닐-, C1-6알킬옥시카보닐- 또는 C1-6알킬옥시카보닐-C1-4알킬-을 나타내며;X3는 C1-6알킬 또는 C1-6알킬-NR20을 나타내고;X4는 C1-6알킬 또는 C1-6알킬-NR21을 나타내며;R1 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, C1-6알콕시-, C1-6알킬-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-카보닐-, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노-술포닐-, 할로로 치환되는 C1-6알콕시-를 나타내거나, R1은 하이드록시 또는 할로 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되는 C1-6알킬을 나타내고;R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, Het20, Het21-C1-4알킬-, 비치환되거나 또는 Het22-C1-4알킬아미노카보닐-로 치환되는 C2-4알케닐카보닐-, C2-4알케닐술포닐-, C1-4알킬옥시C1-4알킬-, 또는 수소, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되는 페닐을 나타내며;Het20는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het20는 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로 치환되며;Het21은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het21은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로 치환되며;Het22는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het22는 비치환되거나 또는 C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 하이드록시-C1-4알킬-, C1-4알킬옥시C1-4알킬 또는 폴리하이드록시-C1-4알킬-로 치환된다. - 제 10 항에 있어서, n이 1을 나타내고; m이 1을 나타내며; Z가 N 또는 C를 나타내고;P1 및 P2가 각각 독립적으로 하이드록시, C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐-C1-4알킬-을 나타내며;X3가 -C1-4알킬- 또는 C1-4알킬-NR20-을 나타내고;X4가 -C1-4알킬- 또는 C1-4알킬-NR21-을 나타내며;R1이 수소 또는 할로를 나타내고;R8이 수소를 나타내며;R20 및 R21이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 중간체.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 중간체.
- 세포 증식 질환, 당뇨병성 합병증, 알츠하이머병, 자기 면역 질환, 알레르기 및 천식을 포함하는 염증성 질환, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 동맥경화증, 관절염 또는 염증성 장질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 GSK-3 활성을 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 제 10 항 또는 제 11 항의 중간체를 포함하는 약제.
- 세포 증식 질환, 당뇨병성 합병증, 알츠하이머병, 자기 면역 질환, 알레르기 및 천식을 포함하는 염증성 질환, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 동맥경화증, 관절염 또는 염증성 장질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 GSK-3 활성을 통해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 제 10 항 또는 제 11 항의 중간체를 포함하는 약제학적 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| AU2003212335B8 (en) * | 2002-03-13 | 2009-04-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| BR0307606A (pt) * | 2002-03-13 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de piperazinila, piperidinila e morfolinila como inibidores de histona desacetilase |
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| WO2006010750A1 (en) | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
| NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
| US8017395B2 (en) | 2004-12-17 | 2011-09-13 | Lifescan, Inc. | Seeding cells on porous supports |
| EP1885710B1 (en) | 2005-05-18 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| SI1888123T1 (sl) | 2005-06-08 | 2013-04-30 | Janssen Biotech, Inc. | Celična terapija za okularno degeneracijo |
| SI1981874T1 (sl) * | 2006-01-19 | 2009-10-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminofenilni derivati kot novi inhibitorji histon deacetilaze |
| JP5137849B2 (ja) * | 2006-01-19 | 2013-02-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体 |
| AU2007206944B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| AU2007206942B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| US8741643B2 (en) | 2006-04-28 | 2014-06-03 | Lifescan, Inc. | Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage |
| EP2044084B1 (en) | 2006-07-13 | 2016-02-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Mtki quinazoline derivatives |
| RU2009119181A (ru) | 2006-10-21 | 2010-11-27 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг (De) | Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы-3 |
| US9080145B2 (en) | 2007-07-01 | 2015-07-14 | Lifescan Corporation | Single pluripotent stem cell culture |
| EP2185562B1 (en) | 2007-07-27 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases |
| CN101952415B (zh) | 2007-07-31 | 2017-06-27 | 生命扫描有限公司 | 人胚胎干细胞的分化 |
| CN107574142B (zh) | 2007-11-27 | 2021-07-06 | 生命扫描有限公司 | 人胚胎干细胞的分化 |
| CN105886459A (zh) | 2008-02-21 | 2016-08-24 | 詹森生物科技公司 | 用于细胞粘附、培养和分离的方法、表面改性培养板和组合物 |
| US8318929B2 (en) * | 2008-03-10 | 2012-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-aryl-2-anilino-pyrimidines |
| US8623648B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-01-07 | Janssen Biotech, Inc. | Treatment of pluripotent cells |
| CA2722326A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| EP2138488A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases |
| CA2729121C (en) | 2008-06-30 | 2019-04-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Differentiation of pluripotent stem cells |
| JP2012507289A (ja) | 2008-10-31 | 2012-03-29 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | ヒト胚性幹細胞の膵内分泌系への分化 |
| AU2009308967C1 (en) | 2008-10-31 | 2017-04-20 | Janssen Biotech, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage |
| MX2011005288A (es) | 2008-11-20 | 2011-06-01 | Centocor Ortho Biotech Inc | Celulas madre pluripotentes en microportadores. |
| CN102257132B (zh) | 2008-11-20 | 2014-09-03 | 森托科尔奥索生物科技公司 | 用于在平面基底上进行细胞附着和培养的方法和组合物 |
| WO2010085597A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| ES2693088T3 (es) | 2009-07-20 | 2018-12-07 | Janssen Biotech, Inc. | Diferenciación de células madre embriónicas humanas |
| WO2011011349A2 (en) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells |
| JP6219568B2 (ja) | 2009-07-20 | 2017-10-25 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | ヒト胚性幹細胞の分化 |
| RU2586506C2 (ru) | 2009-12-23 | 2016-06-10 | Янссен Байотек, Инк. | Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток |
| BR112012017761A2 (pt) | 2009-12-23 | 2015-09-15 | Centocor Ortho Biotech Inc | diferenciação das células-tronco embrionárias humanas |
| US9969981B2 (en) | 2010-03-01 | 2018-05-15 | Janssen Biotech, Inc. | Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells |
| MX351515B (es) | 2010-05-12 | 2017-10-17 | Janssen Biotech Inc | Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas. |
| ES2658146T3 (es) | 2010-08-31 | 2018-03-08 | Janssen Biotech, Inc. | Diferenciación de células madre embrionarias humanas |
| BR112013004616A2 (pt) | 2010-08-31 | 2016-07-05 | Janssen Biotech Inc | diferenciação das células tronco embrionárias humanas |
| RU2599420C2 (ru) | 2010-08-31 | 2016-10-10 | Янссен Байотек, Инк. | Дифференцирование плюрипотентных стволовых клеток |
| CN103119035B (zh) | 2010-09-27 | 2015-09-30 | 雅培股份有限两合公司 | 杂环化合物和它们作为糖原合成酶激酶-3抑制剂的用途 |
| US9090592B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-07-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
| KR102090751B1 (ko) | 2011-12-22 | 2020-03-19 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 인간 배아 줄기 세포의 단일 인슐린 호르몬 양성 세포로의 분화 |
| WO2013134378A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Janssen Biotech, Inc. | Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells |
| DK3450542T3 (da) | 2012-06-08 | 2021-11-01 | Janssen Biotech Inc | Differentiering af humane embryonale stamceller til endokrine pancreatiske celler |
| SG11201505112SA (en) | 2012-12-31 | 2015-07-30 | Janssen Biotech Inc | Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using hb9 regulators |
| CN105705634A (zh) | 2012-12-31 | 2016-06-22 | 詹森生物科技公司 | 用于分化成胰腺内分泌细胞的人多能细胞的悬浮和群集 |
| US10370644B2 (en) | 2012-12-31 | 2019-08-06 | Janssen Biotech, Inc. | Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom |
| RU2018116647A (ru) | 2012-12-31 | 2018-10-24 | Янссен Байотек, Инк. | Культивация эмбриональных стволовых клеток человека в воздушно-жидкостной зоне взаимодействия с целью их дифференцировки в панкреатические эндокринные клетки |
| NZ713219A (en) | 2013-03-14 | 2017-04-28 | Massachusetts Inst Technology | Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture |
| CA2911259A1 (en) * | 2013-05-06 | 2014-11-13 | Merck Patent Gmbh | Macrocycles as kinase inhibitors |
| MA39823A (fr) * | 2014-04-03 | 2018-01-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dérivés de pyridine macrocyclique |
| MA39822A (fr) | 2014-04-03 | 2018-02-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dérivés de pyrimidine bicycle |
| RU2694311C2 (ru) | 2014-05-16 | 2019-07-11 | Янссен Байотек, Инк. | Применение малых молекул для увеличения экспрессии mafa в панкреатических эндокринных клетках |
| KR102493376B1 (ko) | 2014-09-03 | 2023-01-27 | 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. | 청력 손실의 치료를 위해 내이 털세포를 생성하기 위한 조성물, 시스템, 및 방법 |
| WO2017049383A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Cyclenium Pharma Inc. | Libraries of heteroaryl-containing macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
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| US11260130B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-03-01 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV |
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| MA45479A (fr) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | Janssen Biotech Inc | Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen |
| US11066419B2 (en) | 2016-12-30 | 2021-07-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | 1H-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using same |
| EP3642399A4 (en) * | 2017-06-22 | 2020-10-14 | Cyclenium Pharma Inc. | LIBRARIES OF MACROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING PYRIDINE AND THEIR PREPARATION AND USE PROCEDURES |
| US11552262B2 (en) | 2017-12-12 | 2023-01-10 | Samsung Display Co., Ltd. | Organic molecules for use in optoelectronic devices |
| AU2019321641A1 (en) | 2018-08-17 | 2021-04-15 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by upregulating Jag-1 |
| WO2020037326A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo |
| AU2020218366A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-09-16 | Frequency Therapeutics, Inc. | Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders |
| CN115010673B (zh) * | 2022-07-21 | 2024-01-30 | 河南大学 | 可见光诱导无金属催化条件下合成1,3,5-三嗪类化合物的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004089286A2 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-21 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4442278A (en) * | 1981-12-03 | 1984-04-10 | Hughes Aircraft Company | Ethynyl-substituted s-triazine derivatives, polymers thereof and process for making the same |
| ES2306671T3 (es) * | 1999-10-07 | 2008-11-16 | Amgen Inc. | Inhibidores de triazina quinasa. |
| US6864255B2 (en) * | 2001-04-11 | 2005-03-08 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use |
| BR0210391A (pt) * | 2001-06-12 | 2004-06-15 | Elan Pharm Inc | Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto |
| HUE029020T2 (en) | 2002-07-18 | 2017-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted triazine kinase inhibitors |
| DE10239042A1 (de) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Schering Ag | Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| WO2004037814A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
| PA8603801A1 (es) * | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la quinazolina |
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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Also Published As
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|---|---|---|
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| US11319287B2 (en) | Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer | |
| EP3416960B1 (en) | Novel compounds | |
| EP3429994B1 (en) | 2-cyanoisoindoline derivatives for treating cancer | |
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