DE60111774T2 - Antibakterielle verbindungen - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Wirkstoffe, die zur Behandlung bakterieller Infektionen nützlich sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
  • Das Auftreten pathogener Erreger, die gegenüber der bekannten Antibiotikatherapie resistent sind, wird zu einem ernsthaften weltweiten Gesundheitsfürsorgeproblem (Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853–3874). Daher besteht die Notwendigkeit neue Breitband-Antibiotika zu entwickeln, die in Kampf gegen multiarzneistoff-resistente Organismen nützlich sind.
  • Siddiqui et al. (1990) Proc. Pakistan Acad. Sci., 27: 139–152; Siddiqui et al. (1992) Proc. Pakistan Acad. Sci., 29: 285–298; und WO 00/72846 A offenbaren Tetrahydrocarboline mit antibakterieller Wirksamkeit.
  • Es ist bedeutend, dass jetzt entdeckt wurde, dass gewisse Verbindungen antibakterielle Wirksamkeit haben, und daher zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugern, insbesondere beim Menschen; nützlich sein können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), wie nachfolgend beschrieben, die in der Behandlung bakterieller Infektionen verwendbar sind.
  • Diese Erfindung ist auch ein Arzneimittel, das eine Verbindung gemäß Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Zusätzlich ist diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen unter Verwendung von Verbindungen der Formel (I).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG:
  • Diese Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    welche
    2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-{1-[(dimethylamino)methyl](1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)}ethan-1-on;
    3,4-Dichlorphenyl-1-[(dimethylamino)methyl]-6-chlor(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)keton;
    3,4-Dichlorphenyl-1-[(dimethylamino)methyl]-6-methyl(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)keton;
    1-(4-Fluorphenyl)(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)-4-hydroxyphenylketon;
    3-Chlor-4-hydroxyphenyl-2-(4-fluorphenyl)(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)keton;
    Methyl-4-{2-[(4-hydroxyphenyl)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl}benzoat;
    4-Hydroxy-3-methylphenyl-1-(4-hydroxyphenyl)(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)keton; oder
    4-Hydroxyphenyl-1-(4-hydroxyphenyl)(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)keton;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  • In Fällen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere chirale Zentren haben können, beinhaltet die Erfindung jede einzelne racemische Verbindung, sowie jede einzelne nicht-racemische Verbindung, sofern nichts angegeben ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind in der Behandlung bakterieller Infektionen verwendbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als fungizide Mittel nützlich sein. Darüber hinaus können die Verbindungen in Kombination mit bekannten Antibiotika nützlich sein.
  • Abkürzungen und Symbole, die im Allgemeinen im Fachgebiet der Peptide und der Chemie verwendet werden, werden hier verwendet, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu beschreiben. Im Allgemeinen folgen die Aminosäureabkürzungen der IUPAC-IUB-Joint Kommission für biochemische Nomenklatur, wie in Eur. J. Biochem., 158,9 (1984) beschrieben.
  • C1-4-Alkyl, wie hier verwendet, bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und beinhaltet Methyl-, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und t-Butyl. C1-6-Alkyl beinhaltet zusätzlich Pentyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl und einfache aliphatische Isomere davon. C0-4-Alkyl und C0-6-Alkyl zeigen zusätzlich, dass kein Alkylrest vorhanden zu sein braucht (z. B., dass eine kovalente Bindung anwesend ist).
  • Jedes C1-4-Alkyl oder C1-6-Alkyl kann gegebenenfalls mit dem Rest RX substituiert sein, der an jedem beliebigen Kohlenstoffatom sitzen kann, das zu einer stabilen Struktur führt und durch übliche Syntheseverfahren erhältlich ist. Geeignete Reste für RX sind C1-4-Alkyl, OR', SR', C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfoxyl, Arylsulfonyl, Arylsulfoxyl, C1-4-Alkylsulfonamide, Arylsulfonamide, -CN, N(R')2, CH2N(R')2, NO2, -CF3, -CO2R', -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I oder CF3S(O)r-, wobei R' und r die für die Verbindungen der Formel (I) angegebenen Bedeutung haben.
  • Halogen oder Halo bedeutet F, Cl, Br, und I.
  • Ar oder Aryl, wie hier verwendet, bedeutet Phenyl oder Naphthyl, oder Phenyl oder Naphthyl, das durch ein bis drei Substituenten substituiert ist, wie diejenigen, welche die für Alkyl angegebene Bedeutung haben, oder durch Methylendioxy substituiert ist.
  • Het oder Heterocyclus bedeutet einen gegebenenfalls substituierten fünf oder sechsgliedrigen monocyclischen Ring oder einen neun- oder zehngliedrigen bicyclischen Ring, der ein bis drei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, die stabil und durch übliche chemische Synthese erhältlich sind. Veranschaulichende Heterocyclen sind Benzofuryl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Benzothienyl, Furyl, Imidazolyl, Indolinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyridinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Thienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Tetra- und Perhydrochinolinyl und Isochinolinyl. Jede zugängliche Kombination von bis zu drei Substituenten am Het-Ring, wie die mit der Bedeutung wie für Alkyl, die durch chemische Synthese erhältlich und stabil sind, liegen im Schutzbereich dieser Erfindung.
  • Bestimmte grundlegende Reste sind hier abgekürzt. t-Bu bedeutet den tertiären Butyl-Rest, Boc bedeutet den t-Butyloxycarbonyl-Rest, Fmoc bedeutet den Fluorenylmethoxycarbonyl-Rest, Ph bezieht sich auf den Phenylrest, Cbz bedeutet den Benzyloxycarbonyl-Rest, Bn bedeutet den Benzylrest, Me bedeutet Methyl, Et bedeutet Ethyl, Ac bedeutet Acetyl, Alk bedeutet C1-4-Alkyl, Nph bedeutet 1- oder 2-Naphthyl und cHex bedeutet Cyclohexyl. Tet bedeutet 5-Tetrazolyl.
  • Bestimmte Reagenzien werden hier abgekürzt. DCC bedeutet Dicyclohexylcarbodiimid, DMAP bedeutet Dimethylaminopyridin, EDC bedeutet 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, HOBt bedeutet 1-Hydroxybenzotriazol, THF bedeutet Tetrahydrofuran, DIEA bedeutet Diisopropylethylamin, DEAD bedeutet Diethylazodicarboxylat, PPh3 bedeutet Triphenylphosphin, DIAD bedeutet Diisopropylazodicarboxylat, DME bedeutet Dimethoxyethan, DMF bedeutet Dimethylformamid, NBS bedeutet N-Bromsuccinimid, Pd/C bedeutet einen Palladium-auf-Kohle-Katalysator, PPA bedeutet Polyphosphorsäure, DPPA bedeutet Diphenylphosphorylazid, BOP bedeutet Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethyl-amino)phosphonium-Hexafluorphosphat, HF bedeutet Fluorwasserstoff-Säure, TEA bedeutet Triethylamin, TFA bedeutet Trifluoressigsäure, PCC bedeutet Pyridiniumchlorochromat.
  • Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) hergestellt:
    Figure 00040001
    R1-CO2H (III)wobei R1, R2 und X, die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, wobei jede reaktive funktionelle Gruppe in Anwesenheit von EDC und HOBT geschützt wird, und danach jede Schutzgruppe entfernt wird und gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz gebildet wird.
  • Insbesondere werden Verbindungen der Formel (I) nach allgemeinen, in Schema I beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Schema I
    Figure 00050001
  • Reagenzien und Bedingungen: (a) 4-Hydroxybenzaldehyd, Trifluoressigsäure, Dichlormethan; (b) 4-Hydroxybenzoesäure, EDC, HOBt H2O, (i-Pr)2NEt, DMF.
  • Im Handel erhältliches Tryptamin (I-1) wird mit einer wasserfreien Säure, wie Trifluoressigsäure, in Gegenwart eines Aldehyds oder eines säurelabilen Aldehydäquivalents, zum Beispiel eines Acetats, behandelt, um I-2 zu erhalten. Die Verwendung von Schutzgruppen um eine reaktive Funktionalität zu maskieren, ist dem Fachmann gut bekannt, und andere Schutzgruppen sind in der Standard-Referenzliteratur aufgeführt, wie z. B. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (herausgegeben von Wiley-Interscience). Das Aminderivat I-2 wird anschließend durch Umsetzung mit einem aktivierten Derivat einer geeigneten Carbonsäure in das Amid I-3 überführt. Zum Beispiel wird 4-Hydroxybenzoesäure durch Umsetzung mit EDC und HOBt in eine aktivierte Form überführt, und die aktivierte Form wird nachfolgend mit dem Amin I-2 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, CH2Cl2 oder CH3CN, umgesetzt. In Abhängigkeit davon, ob eine Neutralisation der Säure erforderlich ist, kann ein Basenzusatz, wie z. B. Triethylamin (Et3N), Diisopropylethylamin ((i-Pr)2NEt) oder Pyridin, verwendet werden. Viele zusätzliche Verfahren zur Umwandlung einer Carbonsäure in ein Amid sind bekannt, und können in Standard-Referenzbüchern, wie "Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (herausgegeben von Wiley-Interscience), oder Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis" (herausgegeben vom Springer-Verlag) nachgeschlagen werden.
  • Amidkupplungsreagenzien, wie hier verwendet, kennzeichnen Reagenzien, die zur Bildung von Peptidbindungen verwendet werden können. Typische Kupplungsverfahren verwenden Carbodiimide, aktivierte Anhydride und Ester und Acylhalogenide. Reagenzien, wie EDC, DCC, DPPA, PPA, das BOP-Reagenz, HOBt, N-Nydroxysuccinimid und Oxalylchlorid sind typisch.
  • Typischer Weise wird das Amin über seine freie Aminogruppe an ein geeignetes Carbonsäure-Substrat gekuppelt, wobei ein geeignetes Carbodiimid-Kupplungsmittel, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und Dimethylaminopyridin (DMAP), verwendet wird. Andere Verfahren, wie die Bildung aktivierter Ester, Anhydride oder Säurehalogenide der freien Carbonylgruppe eines geeignet geschützten Säure-Substrates und die nachfolgende Umsetzung mit dem freien Amin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, sind ebenfalls geeignet. Zum Beispiel wird Benzoesäure in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran (THF), in Anwesenheit einer Base, wie N-Methylmorpholin, DMAP oder Trialkylamin mit Isobutylchloroformat, behandelt, um das "aktivierte Anhydrid" herzustellen, das anschließend mit dem freien Amin umgesetzt wird.
  • Säure-Additionssalze der Verbindungen werden in einer Standardweise in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Ausgangsverbindung und einem Überschuss an Säure hergestellt, wie Salzsäure (Chlorwasserstoff), Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Methansulfonsäure. Bestimmte unter den Verbindungen formen innere Salze oder Zwitterionen, die verträglich sein können. Kationische Salze werden dadurch hergestellt, dass die Ausgangsverbindung mit einem Überschuss an alkalischem Reagenz, wie einem Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid, welches das geeignete Kation enthält; oder mit einem geeigneten organischen Amin behandelt wird. Kationen, wie Li+, Na+, K+, Ca+, Mg+ und NH4 + sind bestimmte Beispiele für Kationen, die in pharmazeutisch verträglichen Salze vorkommen.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung gemäß Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Dementsprechend können die Verbindungen der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments verwendet werden. Arzneimittel der hier wie vorstehend beschrieben hergestellten Verbindungen der Formel (I) können als Lösungen oder lyophilisierte Pulver für die parenterale Verabreichung formuliert werden. Die Pulver können dadurch wieder aufgelöst werden, dass vor der Verwendung ein geeignetes Verdünnungsmittel oder ein anderer pharmazeutisch verträglicher Träger zugegeben wird. Die flüssige Formulierung kann eine gepufferte, isotonische, wässrige Lösung sein. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind die normale isotonische Salzlösung, eine Standard-5%-Lösung von Dextrose in Wasser oder eine gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetat-Lösung. Eine derartige Formulierung ist insbesondere für die parenterale Verabreichung geeignet, aber sie kann auch für eine orale Verabreichung verwendet werden oder in einem Dosieraerosol oder Vernebler für die Inhalation enthalten sein. Es kann wünschenswert sein, Exzipienten zuzugeben, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Hydroxycellulose, Gummi arabicum, Polyethylenglykol, Mannitol, Natriumchlorid oder Natriumcitrat.
  • In einer anderen Ausführungsform können diese Verbindungen verkapselt, tablettiert oder in eine Emulsion oder einen Sirup für orale Verabreichung verarbeitet werden. Pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Träger können zugegeben werden, um die Zusammensetzung zu vergrößern oder zu stabilisieren oder die Herstellung der Zusammensetzung zu erleichtern. Feste Träger beinhalten Stärke, Lactose, Calciumsulfat-Dihydrat, Kaolin, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talkum, Pektin, Gummi arabicum, Agar oder Gelatine. Flüssige Träger beinhalten Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Salzlösung und Wasser. Der Träger kann auch ein Material zur verzögerten Freisetzung beinhalten, wie Glycerolmonostearat oder Glyceroldistearat, allein oder mit einem Wachs. Die Menge des festen Trägers variiert, aber liegt vorzugsweise zwischen etwa 20 mg bis etwa 1 g pro Dosierungseinheit. Die Arzneimittel werden gemäß herkömmlicher Verfahren der Pharmazie hergestellt, die Mahlen, Mischen, Granulieren und, wenn nötig, Verpressen zu Tablettenformen; oder Mahlen, Mischen und Abfüllen zu Hartgelatinekapsel-Formen beinhalten. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form eines Sirups, Elixiers, Emulsion oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen Suspension vorliegen. Eine derartige flüssige Formulierung kann entweder direkt p. o. verabreicht oder in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden.
  • Für die rektale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit Exzipienten, wie Kakaobutter, Glycerin, Gelatine oder Polyethylenglykolen kombiniert werden und in ein Suppositorium geformt werden.
  • Für die topische Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung mit Verdünnungsmitteln kombiniert werden, um die Form von Salben, Gele, Pasten, Cremes, Pulver oder Sprays anzunehmen. Die Zusammensetzungen, die Salben, Gele, Pasten oder Cremes sind, enthalten Verdünnungsmittel, zum Beispiel, tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid oder Gemische dieser Substanzen. Die Zusammensetzungen, die Pulver oder Sprays sind, enthalten Verdünnungsmittel, zum Beispiel, Lactose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilicat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Substanzen. Darüber hinaus sind für die topisch ophthalmologische Verabreichung typische Träger Wasser, Gemische aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niedere Alkanole oder pflanzliche Öle und wasserlösliche nicht-toxische Polymere, zum Beispiel, Cellulosederivate, wie Methylcellulose.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen sind zur Behandlung bakterieller Infektionen verwendbar. Zum Beispiel sind diese Verbindungen nützlich zur Behandlung bakterieller Infektionen, wie zum Beispiel Infektionen des oberen Respirationstrakts (d. h. Otitis media, bakterieller Tracheitis, akute Epiglottitis, Thyroiditis), des unteren Respirationstrakts (z. B. Empyem, Lungenabszess), Herz- (z. B. infektivöse Endocarditis), gastrointestinale (z. B. sekretorische Diarrhö, Milzabszess, retroperitonealer Abszess), ZNS (d. h. zerebraler Abszess), Augen- (z. B. Blepharitis, Konjunktivitis, Keratitis, Endophthalmitis, präseptale und orbitale Zellulitis, Darcryocystitis), Nieren- und Urogenitaltrakt (z. B. Epididymitis, intrarenaler und perinephrischer Abszess, toxisches Schocksyndrom), Haut (z. B. Impetigo, Folliculitis, Hautabszesse, Zellulitis, Wundinfektion, bakterielle Myositis) und der Knochen und Gelenke (z. B. septische Arthritis, Osteomyelitis). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als fungizide Mittel nützlich sein. Zusätzlich können die Verbindungen in Kombination mit bekannten Antibiotika nützlich sein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden dem Patienten in einer Weise verabreicht, so dass die Konzentration des Arzneistoffs ausreichend ist, um bakterielle Infektionen zu behandeln. Das Arzneimittel, das die Verbindung enthält, wird mit einer oralen Dosis zwischen etwa 10 mg bis etwa 1000 mg verabreicht, wobei einmal oder mehrmals täglich in einer Weise, die mit dem Zustand Patienten vereinbar ist, eingenommen wird. Vorzugsweise würde die orale Dosis etwa 50 mg bis etwa 500 mg betragen, obwohl die Dosis in Abhängigkeit von Alter, Körpergewicht und Symptomen des Patienten variieren kann. Für eine Akutbehandlung ist die parenterale Verabreichung bevorzugt. Eine intravenöse Infusion der Verbindung der Formel (n in 5% Dextrose in Wasser oder normaler Kochsalzlösung oder eine ähnliche Formulierung mit geeigneten Exzipienten ist am wirksamsten, obwohl eine intramuskuläre Bolusinjektion auch nützlich ist. Der genaue Spiegel und das Verfahren, durch das die Verbindungen verabreicht werden, kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
  • Die Verbindungen können in einem von mehreren biologischen Assays getestet werden, um die Konzentration der Verbindung zu bestimmen, die erforderlich ist, um eine angegebene pharmakologische Wirkung zu erreichen.
  • Assay der antimikrobiellen Wirkung:
  • Die mikrobiologische Wirkung auf die ganze Zelle wurde durch Mikrodilution mit Fleischextrakt unter Verwendung des vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlenen Verfahrens, Dokument M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", bestimmt. Die Verbindung wurde in Serie in zweifachen Verdünnungen getestet, die von 0,06 bis 64 μg/ml reichten. Die Testorganismen wurden aus den folgenden Labor-Stämmen ausgewählt: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Streptococcus pneumoniae ERY2, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N 1387, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella Catarrhalis 1502, Escherichia coli 7623 AcrABEFD+, Escherichia coli 120 AcrAB–, Escherichia coli MG1655, Escherichia coli MG1658. Die minimale Hemmkonzentration (MIK) wurde als die niedrigste Konzentration der Verbindung bestimmt, die das sichtbare Wachstum hemmte. Ein Spiegelleser wurde verwendet, um die Bestimmung des Endpunkts der MIK zu erleichtern.
  • Ein Fachmann würde jede Verbindung mit einer MIK unter 256 μg/ml als potentielle Leitverbindung berücksichtigen. Vorzugsweise haben die in den antimikrobiellen Assays verwendeten, erfindungsgemäßen Verbindungen einen MIK-Wert unter 128 μg/ml. Am stärksten bevorzugt haben die Verbindungen einen MIK-Wert unter 64 μg/ml.
  • Die Beispiele, die jetzt folgen, sind in keiner Weise beabsichtigt, den Schutzumfang dieser Erfindung zu beschränken, aber sie werden bereitgestellt, zu veranschaulichen, wie die Verbindungen dieser Erfindung hergestellt und verwendet werden. Viele weitere Ausführungsformen werden dem Fachmann leicht offensichtlich sein.
  • BEISPIELE
  • Allgemeines
  • Die magnetischen Protonen-Kernresonanz-Spektren (1H NMR) wurden mit 300 MHz aufgenommen und die chemischen Verschiebungen werden in parts per million (ppm) (δ) feldabwärts vom internen Standard Tetramethylsilan (TMS) aufgezeichnet. Die Abkürzungen für die NMR-Daten sind, wie folgt: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartet, m = Multiplett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, app = sichtbar, br = breit. J bezeichnet die in Hertz gemessene NMR-Kopplungskonstante. CDCl3 ist Deuteriochloroform, DMSO-d6 ist Hexadeuteriodimethylsulfoxid, und CD3OD ist Tetradeuteriomethanol. Die Massenspektren wurden unter Verwendung von Elektronenspray-(ES)-Ionisationsverfahren erhalten. Die Elementaranalysen wurden von Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ, durchgeführt. Die Schmelzpunkte wurden auf einem Thomas-Hoover Schmelzpunktsmessgerät erhalten und sind nicht korrigiert. Alle Temperaturen wurden in Grad Celsius aufgezeichnet. Kieselgel GF von Analtech und Kieselgel 60-F-254-Dünnschichtplatten von E. Merck wurden für die Dünnschichtchromatographie verwendet. Die Flashchromatographie wurde auf Kieselgel 60 (230–400 mesh) von E. Merck durchgeführt. Die analytische HPLC wurde an Beckman Chromatographie-Systemen durchgeführt. Die präparative HPLC wurde unter Verwendung von Gilson-Chromatographie-Systemen durchgeführt. ODS bedeutet einen octadecylsilylderivatisierten Kieselgelchromatographie-Träger. YMC ODS-AQ® ist ein ODS-Chromatographie-Träger und eine eingetragene Marke von YMC Co. Ltd., Kyoto, Japan. PRP-1® ist ein Polymer-(Styrol-Divinylbenzol)-Chromatographieträger und eine eingetragene Marke der Hamilton Co., Reno, Nevada. Celite® ist eine Filtrierhilfe, die aus mit Säure gewaschener Diatomeen-Kieselerde besteht, und ist eine eingetragene Marke der Manville Corp., Denver, Colorado.
  • Herstellung 1
  • Herstellung des 4-(1,2,3,4-Tetrahydrobeta-carbolinyl)phenols
  • Zu einer gerührten Lösung von Tryptamin (5,0 g, 31,2 mmol) in trockenem CH2Cl2 (100 ml) wurde bei RT 4-Hydroxybenzaldehyd (3,81 g, 31,2 mmol) zugegeben, und anschließend Trifluoressigsäure (7,11 g, 62,4 mmol) zugetropft. Nach 12 h wurde die Reaktionslösung mit 10% wässriger NaHCO3 (100 ml), H2O (100 ml) und gesättigter Kochsatzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl zu erhalten. Der gelbe Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung (7,74 g, 94%) als hellgelben Feststoff zu gewinnen: MS (ES) m/e 265 (M + H)+.
  • Herstellung 2:
  • Herstellung des Methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolinyl)benzoats
  • Nach dem Verfahren der Herstellung 1 wurde, außer, dass 4-Carboxymethylbenzaldehyd (0,82 g, 5,0 mmol) anstelle des 4-Hydroxybenzaldehyds verwendet wurde, die Titelverbindung (1,45 g, 95%) als hellgelber Feststoff hergestellt: MS (ES) m/e 307 (M + H)+.
  • Herstellung 3:
  • Herstellung des 1-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolins
  • Nach dem Verfahren der Herstellung 1 wurde, außer, dass 4-Fluorbenzaldehyd (0,62 g, 5,0 mmol) anstelle des 4-Hydroxybenzaldehyds verwendet wurde, die Titelverbindung (1,29 g, 97 %) als hellgelber Feststoff erhalten: MS (ES) m/e 267 (M + H)+.
  • Herstellung 4:
  • Herstellung des [(6-Methyl(1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolinyl)methyl]dimethylamin-Dihydrochlorids
  • Zu einer gerührten Suspension von 6-Methyltryptamin-Hydrochlorid (2,00 g, 9,5 mmol) und Dimethylaminoacetaldehyd-diethyl-acetal (1,53 g, 9,5 mmol) in trockenem n-Butanol (45 ml) wurde bei RT konzentrierte Salzsäure (1,6 ml, 19,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erwärmt. Nach 6 h wurde die Reaktionslösung ohne Rühren während 12 h auf RT abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und anschließend nach einander mit n-Butanol und Diethylether gewaschen. Trocknen unter Hockvakuum liefert die Titelverbindung (0,74 g, 25%) als hellgelben Feststoff: MS (ES) m/e 244 (M + 2HCl)+.
  • Herstellung 5:
  • Herstellung des [(6-Chlor-(1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolinyl)methyl]dimethylamin-Dihydrochlorids
  • Nach dem Verfahren der Herstellung 4 wurde, außer dass 6-Chlortryptamin-Hydrochlorid (2,30 g, 10,0 mmol) anstelle des 6-Methyltryptamin-Hydrochlorid verwendet wurde, die Titelverbindung (1,00 g, 30%) als hellgelber Feststoff hergestellt: MS (ES)m/e 337 (M + H)+.
  • Herstellung 6:
  • Herstellung des [(1,2,3,4-Tetrahydrobeta-carbolinyl)methyl]dimethylamin-Dihydrochlorids
  • Nach dem Verfahren der Herstellung 4 wurde, außer, Tryptaminhydrochlorid (1,96 g, 10,0 mmol) anstelle des 6-Methyltryptamin-Hydrochlorid verwendet wurde, die Titelverbindung (0,85 g, 28%) als hellgelber Feststoff hergestellt: MS (ES)m/e 303 (M + H)+.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen Verfahren zur Herstellung biologisch wirksamer Verbindungen dieser Erfindung aus Zwischenstufen, wie diejenigen, die in den vorstehenden Herstellungen beschrieben wurden.
  • Beispiel 1:
  • Herstellung des 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-{1-(dimethylamino)methyl](1,2,3,4-tetrahydrobetacarbolin-2-yl)}ethan-1-ons
  • Zu einer gerührten Lösung von [(1,2,3,4-Tetrahydrobeta-carbolinyl)methyl]dimethylamin-Dihydrochlorid (0,85 g, 2,80 mmol) in trockenem DMF (20 ml) bei RT wurden 2,4-Dichlorphenylessigsäure (0,63 g, 3,08 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,42 g, 3,08 mmol) und Diisopropylethylamin (1,19 g, 9,24 mmol) zugegeben. Nach 10 min wurde EDC (0,59 g, 3,08 mmol) zugegeben und man ließ die Reaktion für 12 h rühren. Der Reaktionsinhalt wurde in H2O (100 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen der organischen Phase über Na2SO4 und Konzentrierung unter vermindertem Druck ergab ein gelbes Öl. Reinigung an Kieselgel [(CHCl3/CH3OH, 95:5 (mit 5% NH4OH)] lieferte die Titelverbindung (1,05 g, 90%) als gelben Feststoff: MS (ES) m/e 417 (M + H)+.
  • Beispiel 2
  • Herstellung des 3,4-Dichlorphenyl-1-(dimethylamino)methyl]-6-chlor-(1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolin-2-yl)ketons
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde, außer dass [6-Chlor(1,2,3,4-tetrahydrobetacarbolinyl)methyl]dimethylamin-Dihydrochlorid (1,00 g, 2,98 mmol) anstelle des [(1,2,3,4-Tetrahydrobeta-carbolinyl)methyl]dimethylamin-Dihydrochlorid verwendet wurde und 3,4-Dichloressigsäure (0,42 g, 3,27 mmol) anstatt 2,4-Dichlorphenylessigsäure verwendet wurde, die Titelverbindung (1,30 g, 89%) als hellgelber Feststoff hergestellt: MS (ES) m/e 437 (M + H)+.
  • Beispiel 3
  • Herstellung des 3,4-Dichlorphenyl-1-[(dimethylamino)methyl]-6-methyl-(1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolin-2-yl)ketons
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde, außer, dass [6-Methyl(1,2,3,4-tetrahydrobetacarbolinyl)methyl]dimethylamin-Dihydrochlorid (0,85 g, 2,81 mmol) anstelle des [(1,2,3,4-Tetrahydrobeta-carbolinyl)methyl]dimethylamin-Dihydrochlorid verwendet wurde und 3,4-Dichloressigsäure (0,40 g, 3,10 mmol) anstatt der 2,4-Dichlorphenylessigsäure verwendet wurde, die Titelverbindung (1,05 g, 90%) als hellgelber Feststoff hergestellt: MS (ES) m/e 417 (M + H)+.
  • Beispiel 4
  • Herstellung des 1-(4-Fluorpenyl)(1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolin-2-yl)-4-hydroxyphenylketons
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolin (0,70 g, 2,63 mmol) in trockenem DMF (20 ml) bei RT wurden 4-Hydroxybenzoesäure (0,40 g, 2,89 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (0,39 g, 2,89 mmol) und Diisopropylethylamin (0,36 g, 2,89 mmol) zugegeben. Nach 10 min wurde EDC (0,55 g, 2,89 mmol) zugegeben und man ließ die Reaktion für 12 h rühren, Der Reaktionsinhalt wurde in H2O (100 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit H2O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet. Konzentrierung unter verringertem Druck ergab einen gelben Feststoff. Reinigung an Kieselgel (Hexan/EtOAc, 1:2) lieferte die Titelverbindung (0,94 g, 93%) als einen hellgelben Feststoff: MS (ES)m/e 387 (M + H)+.
  • Beispiel 5
  • Herstellung des (3-Chlor-4-hydroxyphenyl-4-fluorphenyl)(1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolin-2-yl)ketons
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurde, außer dass 3-Chlor-4-hydroxybenzoesäure-Hemihydrat (0,39 g, 2,15 mmol) anstelle der 4-Hydroxybenzoesäure verwendet wurde, die Titelverbindung (0,78 g, 95%) als hellgelber Feststoff hergestellt: MS (ES)m/e 420 (M + H)+.
  • Beispiel 6
  • Herstellung des Methyl-4-{2-[(hydroxyphenyl)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolinyl}benzoats
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurde, außer, dass Methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolinyl)benzoat (0,50 g, 1,63 mmol) anstelle des 1-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolin verwendet wurde, die Titelverbindung (0,65 g, 94%) als hellgelber Feststoff hergestellt: MS (ES) m/e 427 (M + H)+.
  • Beispiel 7
  • Herstellung des 4-Hydroxy-3-methylphenyl-1-(4-hydroxyphenyl)(1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolin-2-yl)ketons)
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurde, außer, dass 4-(1,2,3,4-Tetrahydrobeta-carbolinyl)phenol (0,50 g, 1.89 mmol) anstelle des 1-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolins und die 4-Hydroxy-3-methylbenzoesäure (0,32 g, 2,08 mmol) anstelle der 4-Hydroxybenzoesäure verwendet wurde, die Titelverbindung (0,70 g, 93%) als hellgelber Feststoff hergestellt: MS (ES) m/e 399 (M + H)+.
  • Beispiel 8
  • Herstellung des 4-Hydroxyphenyl-1-(4-hydroxyphenyl)(1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolin-2-yl) ketons
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 4, wurde, außer, dass das 4-(1,2,3,4-Tetrahydrobeta-carbolinyl)phenol (0,50 g, 1,89 mmol) anstelle des 1-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrobeta-carbolins verwendet wurde, die Titelverbindung (0,66 g, 91%) als hellgelber Feststoff hergestellt: MS (ES)m/e 385 (M + H)+.
  • Beispiel 9
  • Zusammensetzung der parenteralen Dosierungseinheit
  • Eine Zusammensetzung, die 20 mg der Verbindung von Beispiel 1 als steriles trockenes Pulver enthält, wird wie folgt hergestellt: 20 mg der Verbindung wird in 15 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen in eine 25 ml-Mehrdosenampulle filtriert und lyophilisiert. Das Pulver wird durch Zugabe vom 20 ml einer 5% Dextroselösung in Wasser (D5W) für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion wieder aufgelöst. Die Dosis wird dabei durch das Injektionsvolumen bestimmt. Eine nachfolgende Verdünnung kann dadurch durchgeführt werden, dass ein abgemessenes Volumen dieser Dosiseinheit zu einem anderen Volumen von D5W für eine Injektion zugegeben wird, oder eine abgemessene Dosis kann einem anderen Mechanismus zur Abgabe des Arzneistoffs zugegeben werden, wie in eine Flasche oder einen Beutel für eine IV-Tropfinfusion oder einem anderen Injektionsinfusionssystem.
  • Beispiel 10
  • Zusammensetzung der oralen Dosierungseinheit
  • Eine Kapsel für orale Verabreichung wird hergestellt, indem 50 mg der Verbindung von Beispiel 1 mit 75 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat gemischt und vermahlen werden. Das so erhaltene Pulver wird gesiebt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.
  • Beispiel 11
  • Zusammensetzung einer oralen Dosierungseinheit
  • Eine Tablette zur oralen Verabreichung wird hergestellt, indem 20 mg Saccharose, 150 mg Calciumsulfat-Dihydrat und 50 mg der Verbindung von Beispiel 1 gemischt und mit einer 10% Gelatinelösung granuliert werden. Die feuchten Granulatkörner werden gesiebt, getrocknet, mit 10 mg Stärke, 5 mg Talkum und 3 mg Stearinsäure gemischt; und in eine Tablette gepresst.
  • Die vorstehende Beschreibung offenbart vollkommen, wie die vorliegende Erfindung herzustellen und zu verwenden ist. Jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht auf die besonderen, vorstehend beschriebenen Ausführungsformen beschränkt, sondern beinhaltet auch alle Modifikationen davon im Schutzbereich der folgenden Ansprüche. Die verschiedenen Bezugnahmen auf Zeitschriften, Patente und andere Veröffentlichungen, die hier zitiert werden, umfassen den Stand der Technik und sind hier unter Bezugnahme aufgenommen, als ob sie vollkommen dargelegt wären.

Claims (5)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00170001
    nämlich: 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-{1-[(dimethylamino)methyl](1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)}ethan-1-on; 3,4-Dichlorphenyl-1-[(dimethylamino)methyl]-6-chlor(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)keton; 3,4-Dichlorphenyl-1-[(dimethylamino)methyl]-6-methyl(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)keton; 1-(4-Fluorphenyl)(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)-4-hydroxyphenylketon; 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-1-(4-fluorphenyl)(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)keton; Methyl-4-{2-[(4-hydroxyphenyl)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl}benzoat; 4-Hydroxy-3-methylphenyl-1-(4-hydroxyphenyl)(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)keton; oder 4-Hydroxyphenyl-1-(4-hydroxyphenyl)(1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-2-yl)keton; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Arzneimittel, welches eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
  4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00180001
    R1-CO2H (III)wobei R1, R2 und X wie für die Verbindungen von Anspruch 1 definiert sind, mit jeglichen reaktiven funktionellen Gruppen geschützt, in Gegenwart von EDC und HOBT; und anschließendes Entfernen jeglicher Schutzgruppen und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfasst.
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