EA032311B1 - Тетрагидро-пиридо[3,4-b]индоловые модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применение - Google Patents

Abstract

В данном документе описаны соединения тетрагидропиридо[3,4-b]индол-1-ила с модулирующей активностью или функцией рецептора эстрогена, имеющие структуру формулы Iа также их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, и с заместителями и структурными особенностями, описанными в данном документе. Также описаны фармацевтические композиции и лекарственные препараты, которые включают соединения формулы I, а также способы применения таких модуляторов эстрогеновых рецепторов отдельно и в сочетании с другими терапевтическими агентами для лечения заболеваний или состояний, опосредованных или зависимых от эстрогеновых рецепторов.

Description

Данное изобретение относится в целом к соединениям тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-1-ила с модулирующей активностью или функцией рецептора эстрогена, имеющим структуру формулы I

а также к их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, и с заместителями и структурными особенностями, описанными в данном документе.

Одним из аспектов данного изобретения является фармацевтическая композиция соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, вещество, способствующее скольжению, разбавитель или эксципиент.

Одним из аспектов данного изобретения является способ получения соединения формулы I или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I.

Одним из аспектов данного изобретения является способ лечения у пациента связанного с ЕК заболевания или нарушения, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции пациенту с заболеванием или нарушением, связанным с ЕК.

Одним из аспектов данного изобретения является набор для лечения состояния, опосредованного рецептором эстрогена, включающий:

a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I; а также

b) инструкции по применению.

Подробное описание иллюстративных воплощений

Далее будет сделана подробная ссылка на некоторые воплощения изобретения, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых структурах и формулах. Хотя изобретение будет описано в сочетании с перечисленными воплощениями, нужно понимать, что изобретение не ограничивается этими воплощениями. Наоборот, данное изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем данного изобретения, определенный формулой изобретения. Специалисту в данной области будут очевидны многочисленные способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, которые могут быть использованы в осуществлении данного изобретения на практике. Данное изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае, если один или более чем одни из включенных литературных источников, патентов и аналогичных материалов отличается от данной заявки или противоречит ей, включая, но не ограничиваясь ими, определенные термины, применение терминов, описанные методики или т.п., контролем является данная заявка. Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом с обычной квалификацией в данной области, к которой принадлежит это изобретение. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, могут быть использованы в

- 1 032311 осуществлении или тестировании данного изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей их полноте. Номенклатура, используемая в данной заявке, основана на систематической номенклатуре ГОРАС, если не указано иное.

Определения

При указании числа заместителей термин один или более относится к диапазону от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. от замены одного водорода до замены всех атомов водорода заместителями. Термин заместитель обозначает атом или группу атомов, замещающих атом водорода на исходной молекуле. Термин замещенный означает, что указанная группа несет один или более чем один заместитель. Если какая-либо группа может нести несколько заместителей, и предусмотрены разнообразные возможные заместители, то эти заместители независимо выбраны и не должны быть одинаковыми. Термин незамещенный означает, что указанная группа не несет заместителей. Термин возможно замещенный означает, что указанная группа является незамещенной или замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из группы возможных заместителей. При указании числа заместителей термин один или более означает диапазон от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. от замены одного водорода до замены всех атомов водорода заместителями.

Термин алкил, используемый в данном документе, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу длиной от одного до двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂), где алкильный радикал, возможно, может быть независимо замещен одним или более чем одним из заместителей, описанных ниже. В другом воплощении алкильный радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (С₁-С₈) или от одного до шести атомов углерода (С₁-С₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, метил (Ме, -СН₃), этил (Е1, -СН₂СН₃), 1-пропил (η-Рг, нпропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (ί-Рг, ί-пропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил-(п-Ви, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2метил-1-пропил (ί-Ви, ί-бутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил-(з-Ви, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2пропил (1-Ви, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил-(-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил(-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил-(-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил-(-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃) (СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил-(-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил-(-СН(СН3) С(СН3)3, 1-гептил, 1-октил и т.п.

Термин алкилдиил, используемый в данном документе, относится к насыщенному линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу длиной примерно от одного до двенадцати атомов углерода (С1-С12), где алкилдииловый радикал, возможно, может быть независимо замещен одним или более чем одним из заместителей, описанных ниже. В другом воплощении алкилдииловый радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (С₁-С₈) или от одного до шести атомов углерода (С₁-С₆). Примеры алкилдииловых групп включают, но не ограничиваясь ими, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и т.п. Алкилдииловая группа также может быть названа алкиленовой группой.

Термин алкенил относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу длиной от двух до восьми атомов углерода (С2-С8), содержащему по меньшей мере одну нена2 сыщенную, т.е. углерод-углеродную, двойную зр -связь, где алкенильный радикал, возможно, может быть независимо замещен одним или более чем одним из заместителей, описанных в данном документе, и включает радикалы, имеющие цис- и транс-ориентации или, альтернативно, Е- и Ζ''-ориентации. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂) и т.п.

Термины алкенилен или алкенилдиил относятся к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу длиной от двух до восьми атомов углерода (С2-С8), содержащему по 2 меньшей мере одну ненасыщенную, т.е. углерод-углеродную, двойную зр -связь, где алкениленовый радикал может быть, возможно, независимо замещен одним или более чем одним заместителем, описанным в данном документе, и включает в себя радикалы, имеющие цис- и транс-ориентации или, альтернативно, Е- и Ζ''-ориентации. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, этиленилен или винилен (-СН=СН-), аллил (-СН2СН=СН-) и т.п.

Термин алкинил относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу длиной от двух до восьми атомов углерода (С2-С8), содержащему по меньшей мере одну ненасыщенную, т.е. углерод-углеродную, тройную зр-связь, где алкинильный радикал, возможно, может быть независимо замещен одним или более чем одним из заместителей, описанных в данном документе. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, этинил ((-С^СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С^СН) и т.п.

Термины алкинилен или алкинилдиил относятся к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу длиной от двух до восьми атомов углерода (С2-С8), содержащему по

- 2 032311 меньшей мере одну ненасыщенную, т.е. углерод-углеродную, тройную кр-связь, где алкиниленовый радикал, возможно, может быть независимо замещен одним или более чем одним из заместителей, описанных в данном документе. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, этинилен (-С^С-), пропинилен (пропаргилен, -СН₂С=С-) и т.п.

Термины карбоцикл, карбоциклил, карбоциклическое кольцо и циклоалкил относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (С₃-С_!2) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть организованы, например, в виде бицикло[4,5]-, [5,5]-, [5,6]- или [6,6]-системы, а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, могут быть организованы в виде бицикло[5,6]- или [6,6]системы или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан и бицикло[3,2,2]нонан. Спирокарбоциклические группировки также включены в рамки данного определения. Примеры спирокарбоциклических группировок включают [2,2]пентанил, [2,3]гексанил и [2,4]гептанил. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п. Карбоциклические группы, возможно, могут быть независимо замещены одним или более чем одним из заместителей, описанных в данном документе.

Термин карбоциклилдиил относится к двухвалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (Сз-С₁₂) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца.

Термин арил означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, состоящий из 620 атомов углерода (С₆-С₂₀), получаемый путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в иллюстративных структурах как Аг. Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваясь ими, радикалы, получаемые из бензола (фенила), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Арильные группы, возможно, могут быть независимо замещены одним или более чем одним из заместителей, описанных в данном документе.

Термины арилен или арилдиил означают двухвалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 20 атомов углерода (С6-С20), получаемый путем удаления двух атомов водорода от двух атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арилдииловые группы представлены в иллюстративных структурах как Аг. Арилдиил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арилдииловые группы включают, но не ограничиваясь ими, радикалы, получаемые из бензола (фенилдиила), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Арилдииловые группы также называются ариленами и, возможно, могут быть замещены одним или более чем одним из заместителей, описанных в данном документе.

Термины гетероцикл, гетероциклил и гетероциклическое кольцо применяются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или более чем одну двойную и/или тройную связь внутри кольца) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 20 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный среди азота, кислорода, фосфора и серы; остальные кольцевые атомы представляют собой С, в котором один или более чем один кольцевой атом, возможно, независимо замещен одним или более чем одним заместителем из описанных ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8), или бицикл, содержащий от 7 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8), например, бицикло[4,5]-, [5,5]-, [5,6]или [6,6]-систему. Гетероциклы описаны в РациеНе Ьео А. Рг1ис1р1с5 о£ Мобегп Не1егосус11с Сйет181гу (\У.А. Вефатт, №\ν Уогк, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; Т1е СйеииЧгу о£ Не1егосус11с Сотроипбк, А кепек о£ Моподгарйк (1о1т \УПеу & 8ои5. №\ν Уогк, с 1950 по настоящее время), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и в 1. Ат. С1ет. 8ос. (1960) 82:5566. Термин гетероциклил также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваясь ими, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тет

- 3 032311 рагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3-азабицикло[4,1,0]гептанил, азабицикло[2,2,2]гексанил, 3Н-индолил-хинолизинил и н-пиридилмочевины. Спирогетероциклические группировки также включены в рамки данного определения. Примеры спирогетероциклических группировок включают азаспиро[2,5]октанил и азаспиро[2,4]гептанил. Примерами гетероциклической группы, в которой два кольцевых атома замещены оксо(=О)-группировками, являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы, возможно, могут быть независимо замещены одним или более чем одним из заместителей, описанных в данном документе.

Термин гетероциклилдиил относится к двухвалентному, насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. имеющему одну или более чем одну двойную и/или тройную связь в кольце) карбоциклическому радикалу с 3-20 атомами в кольце, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный среди азота, кислорода, фосфора и серы, причем остальные атомы кольца представляют собой С, где один или более чем один из кольцевых атомов, возможно, независимо замещен одним или более чем одним из описанных заместителей.

Термин гетероарил относится к одновалентному ароматическому радикалу, содержащему 5-, 6или 7-членные кольца, и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической) из 5-20 атомов, содержащие один или более чем один гетероатом, независимо выбранный среди атомов азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп представляют собой пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы, возможно, могут быть независимо замещены одним или более чем одним из заместителей, описанных в данном документе.

Термин гетероарилдиил относится к двухвалентному ароматическому радикалу, содержащему 5-, 6- или 7-членные кольца, и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической) из 5-20 атомов, содержащие один или более чем один гетероатом, независимо выбранный среди атомов азота, кислорода и серы.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть соединены через атом углерода (углерод-связанные) или через атом азота (азот-связанные), где такое возможно. В качестве примера и без ограничения, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы связываются в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера и без ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связываются в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина.

Термины лечить и лечение относятся к терапевтическому лечению, цель которого состоит в замедлении (уменьшении) нежелательного физиологического изменения или нарушения, такого как развитие или распространение артрита или рака. Для целей данного изобретения существенные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваясь перечисленным, ослабление симптомов, уменьшение степени заболевания, стабильное (т.е. без ухудшения) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессии заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (как частичную, так и общую), как выявляемую, так и невыявляемую. Лечение также может означать повышение выживаемости по сравнению с выживаемостью, предполагаемой в отсутствие лечения. Лица, которые нуждаются в лечении, включают лиц с таким состоянием или нарушением.

Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения данного изобретения, которое (ί) лечит конкретное заболевание, состояние или нарушение, (и) ослабляет, облегчает или устраняет один или более чем один симптом конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (ш) предотвращает или задерживает развитие одного или более чем одного симптома конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в данном документе. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного препарата может уменьшать число раковых клеток; уменьшать

- 4 032311 размер опухоли; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковыми клетками периферических органов; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) метастазирование опухоли; до некоторой степени ингибировать рост опухоли; и/или до некоторой степени облегчать один или более чем один из симптомов, ассоциированных с раком. Лекарственное средство до некоторой степени может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. При лечении рака эффективность можно определять, например, путем оценки времени до прогрессии заболевания (Бте 1о Й1кеаке ргодгеккюц ТТР) и/или путем определения частоты ответов (гекроике га!е, РК).

Термин рак относится или описывает физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется неконтролируемым ростом клеток. Опухоль содержит одну или более чем одну раковую клетку. Примеры рака включают, но не ограничиваясь ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз (лейкемию) или лимфоидную злокачественную опухоль. Более конкретные примеры таких раков включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (иои-кта11 се11 1иид саисег, №СЬС), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка или желудочно-кишечного тракта, включая гастроинтестинальный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному матки или эндометрия, карциному слюнных желез, рак почки или ренальный рак, рак предстательной железы, рак влагалища, рак щитовидной железы, карциному печени, карциному анального канала, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.

Гематологическими злокачественными новообразованиями являются типы рака, которые поражают кровь, костный мозг и лимфатические узлы. Поскольку все эти три ткани тесно связаны через иммунную систему, заболевание, поражающее одну из трех этих тканей, часто влияет также на другие: хотя лимфома является заболеванием лимфатических узлов, она часто распространяется на костный мозг, поражая кровь. Гематологические злокачественные новообразования являются злокачественными новообразованиями (раком), и они, как правило, лечатся специалистами в гематологии и/или онкологии. В некоторых центрах Гематология/онкология является одним подразделением внутренней медицины, в то время как в других они считаются отдельными подразделениями (есть также хирурги-онкологи и радиационные онкологи). Не все гематологические нарушения являются злокачественными (раковыми); эти другие состояния крови также могут находиться под наблюдением гематолога. Гематологические злокачественные новообразования могут происходить из любой из двух основных линий клеток крови: миелоидной и лимфоидной клеточных линий. Миелоидная клеточная линия обычно дает гранулоциты, эритроциты, тромбоциты, макрофаги и тучные клетки; лимфоидная клеточная линия дает В-, Т-, ΝΚ- и плазматические клетки. Лимфомы, лимфоцитарные лейкемии и миеломы происходят из лимфоидной линии, в то время как острая и хроническая миелогенные лейкемии, миелодиспластические синдромы и миелопролиферативные заболевания имеют миелоидное происхождение. Лейкемии включают острую лимфобластную лейкемию (ОЛЛ, аси!е 1утрйоЫакИс 1еикет1а, АЬЬ), острую миелогенную лейкемию (ОМЛ, аси!е туе1одеиоик 1еикет1а, АМЛ), хроническую лимфоцитарную лейкемию (ХЛЛ, сйгошс 1утрйосуИс 1еикет1а, СЬЬ), хроническую миелогенную лейкемию (ХМЛ, сйгошс туе1одеиоик 1еикет1а, СМЛ), острую моноцитарную лейкемию (аси!е тоиосуИс 1еикет1а, АМОЬ) и мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (кта11 1утр1юсуйс 1утрйота, 8ЬЬ). Лимфомы включают лимфому Ходжкина (все четыре подтипа) и неходжкинские лимфомы (НХЛ, Ши-Нобдкт'к 1утрйота, ΝΗΤ, все подтипы).

Химиотерапевтический агент представляет собой химическое соединение, используемое для лечения рака, независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваясь ими: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды, блокирующие митотическое веретено, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназы. Химиотерапевтические агенты включают соединения, используемые в нацеленной терапии и в традиционной химиотерапии. Примеры химиотерапевтических агентов включают: ибрутиниб (1МВРиУ1СА™, АРС1-32765, Рйагтасусйск Шс.Наиккеи Вю1ес11 1ис.; СА8 рег. № 936563-96-1, И8 7514444), иделалисиб (ΖΥΏΕΤΙΟ®, САЬ-101, 08 1101, 08-1101, Ойеаб 8с1еисек 1ис.; СА8 рег. № 1146702-54-6), эрлотиниб (ТАРСЕУА®, Оеиеи1есй/О81 Рйагт.), доцетаксел (ТАХОТЕРЕ®, 8аиой-АуеиИк), 5-БИ (фторурацил, 5-фторурацил, СА8 рег. № 51-21-8), гемцитабин (6ΕМΖАР®, Шу), РО-0325901 (СА8 № 391210-10-9, РР/ег), цисплатин (Р1айио1®, (8Р-4-2)диаминдихлорплатина (II), цис-диамин, дихлорплатина (II), СА8 № 15663-27-1), карбоплатин (СА8 № 41575-94-4), паклитаксел (ТАХОЬ®, Впк1о1-Муегк 8с.|шЬЬ Оисо1оду, Принстон, Нью-Джерси), трастузумаб (НЕРСЕРТШ®, Оеиейесй), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло-[4,3,0]-нона2,7,9-триен-9-карбоксамид, СА8 № 85622-93-1, ТЕМООАР®, ТЕМОПАЬ®, 8сйегтд Р1оидй), тамоксифен (Щ)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-^№диметилэтанамин, NО^VА^ΕX®, КТиВАЬ®, УАБОЭЕХ®) и доксорубицин (АОШАМУСШ®, СА8 № 23214-92-8), Акй-1/2, НРРГ и рапамицин.

Химиотерапевтические агенты включают ингибиторы В-клеточных рецепторных мишеней, такие

- 5 032311 как ингибиторы ВТК, Вс1-2 и 1ЛК.

Другие примеры химиотерапевтических агентов включают следующие: оксалиплатин (ЕЬОХАТΙΝ®, 8апой), бортезомиб (УЕЬСАОЕ®, МШеппшт РЬагт.), сутент (δυΝΙΤΙΝΙΒ®, 8И11248, РПхсг). летрозол (ЕЕМАКА®, ΝοναΠίδ), иматиниб мезилат (СЬЕЕУЕС®, ΝοναΠίδ), ХЬ-518 (ингибитор Мек, Ехе11х18, АО 2007/044515), АРРУ-886 (ингибитор Мек, ΑΖΌ6244, Аггау ВюРЬагта, Аз1га 2епеса), 8Е-1126 (ингибитор Р13К, 8етаЮге РЬагтасеиИса18), ΒЕΖ-235 (ингибитор Р13К, Штату ХЬ-147 (ингибитор Р13К, Ехе11х18), ΡΤΕ787/ΖΕ 222584 (Шуагйз), фулвестрант (ЕА8ЬОПЕХ®, Азй^епеса), лейковорин (фолиевая кислота), рапамицин (сиролимус, РАРАМиХЕ®, АуеИ), лапатиниб (ТУКЕРВ®, С8К572016, С1ахо διηίΐΐι К1ше), лонафарниб (8АКА.8АК™, 8СН 66336, 8с11еппд Р1оид1), сорафениб ЮЕХАУАК®, ВАУ43-9006, Вауег ЬаЬз), гефитиниб (1РЕ88А®, Азй^епеса), иринотекан (САМРТО8АК®, СРТ-11, РЛ/ер типифарниб ^АК№8ТКА™, 1оБпзоп & 1оЬпзоп), АВРАХАЫЕ™ (без кремофора), препарат сконструированных на основе альбумина наночастиц паклтиаксила (Атепсап Р11агтасеиПса1 Райпегз, 8сБаитЬегд, II), вандетаниб (γΙΝΝ, ΖΌ6474, ΖΑСΤIМΑ®, Азй^епеса), хлорамбуцил, АС1478, АС1571 (δυ 5271; 8идеп), темзиролимус (ТОРЩЕЬ®, Ауе11), пазопаниб (С1ахо8тИЬК11пе), канфосфамид (ТЕЬСУТА®, Те11к), тиотепа и циклофосфамид (СУТОХАЫ®, №О8АК®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (в том числе его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, КА-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид оксида мехпоретамина, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин гамма ΙΙ, калихеамицин омега ΙΙ (Апдете СНет. ЩЦ Еб. Епд1. (1994) 33:183-186); динемицин, динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор неокарзиностатин и родственные хромопротеиновые хромофоры ендииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, морфолино-доксорубицин, циано морфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-Еи); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренальные препараты, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; препараты для восполнения фолиевой кислоты, такие как фолиновая кислота; ацеглатон, альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; мейтанзиноиды, такие как мейтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс Р8К® (1Н8 ШШга1 РгобисК Еидепе, ОР); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин; меракптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (УР16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (ХАУЕЛВШЕ®); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капетацибин (ХЕЬОПА®, РосНе); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы ΡΕδ 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеперечисленных веществ.

Также определение химиотерапевтического агента включает: (ί) антигормональные агенты, которые регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (8е1есйуе еДгодеп гесерЮг тобиЕ-Иог δЕΚМ). включая, например, тамоксифен (включая ХОЬУАЭЕХ®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ЬУ117018, онапристон и ΕΑРЕδΤОN® (торемифен цитрат), и селективные модуляторы экстрогеновых рецепторов (8е1есЛте еДгодеп гесерЮг шоби1а1ог, δЕΚ^). такие как

- 6 032311 фулвестрант (ΕΑδΕΟΌΕΧ®, Айга 2епеса); (ίί) ингибиторы ароматазы, ингибирующие фермент ароматазу, которая регулирует образование эстрогенов в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, ΜΕ6Α8Ε® (мегестрол ацетат), ΑΚΟΜΑ8ΙΝ® (экземестан; РПхег), форместан, фадрозол, ΚίνίδΟΚ® (ворозол), ΕΕΜΑΚΑ® (летрозол; ΝοναΠίδ) и ΑΚΙΜΙΌΕΧ® (анастрозол; АЦгайепеса); (ш) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый аналог нуклеозина цитозина); (ίν) ингибиторы протеинкиназы, такие как ингибиторы МЕК, такие как кобиметиниб (\УО 2007/044515); (ν) ингибиторы липидкиназы, такие как тазелизиб (СЭС-0032, СепеШесН 1пс.); (νί) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности те, которые ингибируют экспрессию генов в путях передачи сигнала, вовлеченных в аберрантную пролиферацию клеток, например, РКС-альфа, Яа1Г и Н-Яак, такие как облимерсен ^ΕΝΑδΕΝδΕ®, Сеп1а 1пс.); (νίί) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VΕСΕ (например, ΑΝΏΟΖΥΜΕ®) и ингибиторы экспрессии №Я2; (νίίί) вакцины, такие как генотерапевтические вакцины, например, ΑΕΕΟνΕί,’ΤΙΝ®, ^ΕυVΕСΤIN® и νΑΧΙΌ®; г1Ь-2 РЯΟ^ΕυКIN®; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как ^υЯΤΟΤΕСΑN®; гтЯН ΑΒΑЯБЫХ®; (ίχ) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (ΑνΑδΤΙΝ®, Сепейесй); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеперечисленных веществ.

Также определение химиотерапевтического агента включает терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (СашраХй), бевацизумаб (ΑνΑδΤΙΝ®, Сепейесй); цетуксимаб (ΕЯΒIΤυX®, Ттс1опе); панитумумаб (УЕСПВЕХ®, Αтдеη), ритуксимаб (Κ,ΙΤυΧΑΝ®, СепеШесН/Вюдеп Мес), пертузумаб (РΕЯ1ΕΤΑ™, 2С4, Сепейесй), трастузумаб (НΕЯСΕРΤIN®, Сепейесй), трастузумаб эмтанзин (КΑ^СΥ^Α®, СепеШесН Нчс.) и тозитумомаб (ΒΕXXΑЯ, С’опх1а).

Метаболит представляет собой продукт, образующийся при метаболизме указанного соединения или его соли в организме. Метаболиты соединения могут быть определены с использованием стандартных методик, известных в данной области, и их активности определяют с помощью анализов, таких как описанные в данном документе. Такие продукты могут образовываться, например, при окислении, восстановлении, гидролизе, амидировании, дезамидировании, этерификации, деэтерификации, ферментативном расщеплении и т.п. вводимого соединения. Соответственно, данное изобретение включает метаболиты соединений данного изобретения, включая соединения, полученные в процессе, включающем контактирование соединения формулы Ι данного изобретения с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.

Термин вкладыш в упаковку относится к инструкциям, которые обычно включаются в коммерческие упаковки терапевтических продуктов и содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов.

Термин хиральные относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости зеркальных изображений партнеров, тогда как термин ахиральные относится к молекулам, зеркальные изображения которых можно наложить на изображения их партнеров.

Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковую химическую структуру, но отличаются по расположению атомов или групп в пространстве.

Термин диастереомеры относится к стереоизомерам с двумя или более хиральными центрами, чьи молекулы не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например температурами плавления, температурами кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических процедур с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.

Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальными изображениями, которые можно было бы наложить друг на друга.

Стереохимические определения и условные обозначения, применяемые в данном изобретении, обычно соответствуют δ. Р. Рагкег, Εά., Μ^η\\-Ηί11 Эюйопагу оГ Сйеш1са1 Τе^т5 (1984) Μ^η\\-Ηί11 Воок Сотрапу, №\ν ΥοιΊ<; и Б11е1, Ε. апб \УПеп, δ., ’^ХегеосйетЩгу оГ Ο^дап^с Сошроипбк, 1о1т \УПеу & δο^, Нчс., №\ν Υо^к. 1994. Соединения данного изобретения могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, могут существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений данного изобретения, включая диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, но не ограничиваясь ими, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть данного изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки Ό и Ь, или Я и δ, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Приставки ά и Ι или (+) и (-) применяются для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или Ι обозначает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или ά является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными изображениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть назван энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомер

- 7 032311 ной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которая может возникать в отсутствие стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных молекул, не обладающей оптической активностью. Энантиомеры можно выделить из рацемической смеси с помощью способов хирального разделения, таких как сверхкритическая жидкостная хроматография (СЖХ). Интерпретация конфигурации на хиральных центрах в разделенных энантиомерах может быть предварительной, и она приведена в структурах таблицы 1 с иллюстративной целью, а окончательно стереохимию устанавливают, например, с помощью рентгеновских кристаллографических данных.

Термин таутомер или таутомерная форма относится к структурным изомерам с различной энергией, которые являются взаимопревращающимися через барьер с низкой энергией. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращение посредством миграции протона, например, кето-енольную и имин-енаминовую изомеризацию. Таутомеры валентности включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.

Термин фармацевтически приемлемые соли обозначает соли, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Фармацевтически приемлемые соли включают как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. Фраза фармацевтически приемлемый означает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в составе, и/или с млекопитающим, подлежащим лечению.

Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты обозначает такие фармацевтически приемлемые соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, выбранными среди алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота мезилат, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.

Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения основания обозначает такие фармацевтически приемлемые соли, образованные органическим или неорганическим основанием. Примеры приемлемых неорганических оснований включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и соли алюминия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как смолы изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диэтиламиноэтанола, триметамина, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пуринов, пиперазина, пиперидина, Ν-этилпиперидина и полиаминовых смол.

Термин сольват относится к ассоциации или комплексу одной или более чем одной молекулы растворителя и соединения данного изобретения. Примеры растворителей, которые формируют сольваты, включают, но не ограничиваясь ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО (диметилсульфоксид), этилацетат (ЕЮАс), уксусную кислоту (АсОН) и этаноламин.

Термин ЕС₅₀ является половиной максимальной эффективной концентрации и обозначает плазменную концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50% от максимума конкретного эффекта ίη νίνο.

Термин Κί является константой ингибирования и обозначает абсолютную аффинность связывания конкретного ингибитора с рецептором. Она измеряется с помощью анализов конкурентного связывания и равна концентрации, при которой конкретный ингибитор занимает 50% рецепторов, если отсутствует конкурирующий лиганд (например, лиганд с радиоактивной меткой). Значения Κί могут быть преобразованы логарифмически в значения ρΚί (-1од Κί), где более высокие значения указывают экспоненциальное увеличение активности.

Термин 1С₅₀ является половиной максимальной ингибирующей концентрации и обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50% ингибирования биологического процесса ίη νίίτο. Значения 1С₅₀ могут быть преобразованы логарифмически в значения р1С₅₀ (-1од 1С₅₀), где более высокие значения указывают на экспоненциальное увеличение активности. Значение 1С₅₀ не является абсолютным значением, но зависит от условий эксперимента, например, от используемых концентраций, и может быть преобразовано в абсолютную константу ингибирования (Κί) с использованием уравнения Ченга-Прусова (Вюсйет. Рйагтасо1. (1973) 22:3099). Могут быть рассчитаны и другие процентные параметры ингибирования, такие как 1С₇₀, 1С₉₀ т.д.

Термины соединение этого изобретения, соединения данного изобретения и соединения фор

- 8 032311 мулы I включают соединения формул I и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Любая формула или структура, приведенная в данном документе, включая соединения формулы I, также используется для представления гидратов, сольватов и полиморфов таких соединений, а также их смесей.

Любая формула или структура, приведенная в данном документе, включая соединения формулы I, также используется для представления немеченых форм, а также форм соединений, меченных изотопами. Меченные изотопами соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в данном документе, за исключением того, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения данного изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, 2Н (дейтерий, Ό), 3Н (тритий), 11С, 13С, 14С, 15Ν, 18Е, 31Р, 32Р, 358, 36С1 и 125П Различные меченные изотопами соединения данного изобретения, например, те, в которые встроены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие меченные изотопами соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях, исследованиях кинетических реакций, методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (рокйтои етщыои 1отодтарйу, РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (81пд1е-рйо1ои етщыои сотрШеб Ютощарйу. 8РЕСТ), включая анализ распределения лекарства или субстрата в тканях, или в радиоактивном лечении пациентов. Меченные или замещенные дейтерием терапевтические соединения данного изобретения могут иметь улучшенные свойства ΌΜΡΚ (бгид те1аЬо1щт аиб рйагтасок1пе11С5 - метаболизма и фармакокинетики лекарственного средства), относящиеся к распределению, метаболизму и выведению (АЬкотрбои, О181^1Ьи11оп, Ме1аЬо1щт, аиб Ехстебои, АЭМЕ). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, вследствие большей метаболической стабильности может давать определенные терапевтические преимущества, например, увеличение периода полужизни ш у1уо или снижение требований к дозировке. 18Е-меченное соединение может быть использовано в исследованиях РЕТ или 8РЕСТ. Меченные изотопами соединения данного изобретения и пролекарства, как правило, могут быть получены путем проведения процедур, описанных в схемах или в примерах, и с помощью препаратов, описанных ниже, заменяя легкодоступный меченный изотопом реагент на реагент, не меченный изотопом. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. 2Н или Ό), вследствие большей метаболической стабильности может давать определенные терапевтические преимущества, например, увеличение периода полужизни 1и у1уо или снижение требований к дозировке или улучшение терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, может быть определена с помощью изотопного коэффициента обогащения. В соединениях данного изобретения любой атом, который специально не обозначен как конкретный изотоп, предназначен для представления любого стабильного изотопа этого атома. Если не указано иное, то когда положение конкретно определено как Н или водород, следует понимать, что водород находится в данном положении в его природном изотопном составе. Соответственно, в соединении данного изобретения любой атом, который конкретно обозначен как дейтерий (Ό), представляет дейтерий.

Рецептор эстрогена

Рецептор эстрогена альфа (ЕВ-α, ΝΚ.3Ά1) и рецептор эстрогена бета (ЕВ-β; ΝΚ.3Ά2) являются рецепторами стероидных гормонов, которые являются членами большого суперсемейства ядерных рецепторов. Ядерные рецепторы имеют общую модульную структуру, которая как минимум включает ДНКсвязывающий домен (ΌΝΆ Ьтбтд ботат, ΌΒΌ) и лиганд-связывающий домен (йдаиб Ьтбтд ботат, ΕΒΌ). Рецепторы стероидных гормонов являются растворимыми внутриклеточными белками, которые действуют как лиганд-регулируемые факторы транскрипции. Позвоночные содержат пять близкородственных рецепторов стероидных гормонов (рецептор эстрогена, рецептор андрогена, рецептор прогестерона, глюкокортикоидный рецептор, минералокортикоидный рецептор), которые регулируют широкий спектр репродуктивных, метаболических и связанных с развитием активностей. Активности ЕВ контролируются связыванием эндогенных эстрогенов, включая 17 β-эстрадиола и эстроны.

Ген ЕВ-α (альфа) расположен на 6с.|25.1 и кодирует белок длиной 595 аминокислот. Ген ЕВ-β находится на хромосоме 14с.|23.3 и продуцирует белок длиной 530 аминокислот. Тем не менее, из-за сайтов альтернативного сплайсинга и начала трансляции каждый из этих генов может давать множество изоформ. В дополнение к ДНК-связывающему домену (называемому С-доменом) и лиганд-связывающему домену (Е-домену) эти рецепторы содержат Ν-концевой (А/В) домен, шарнирный (Ό) домен, который связывает домены С и Е, С-концевое удлинение (Е-домен) (Огоиетеуег аиб Еаибе!; Рго1ет РгоГбе 2: 11731308, 1995). Хотя С- и Е-домены ЕВ-α и ЕВ-β являются довольно консервативными (95 и 55% аминокислотной идентичности, соответственно), сохранение доменов А/В, Ό и Е является низким (менее 30% аминокислотной идентичности). Оба рецептора участвуют в регуляции и развитии женских половых путей, а также играют различные роли в метаболизме центральной нервной системы, сердечнососудистой системы и костей.

- 9 032311

Лиганд-связывающий карман рецепторов стероидных гормонов глубоко погружен в лигандсвязывающий домен. После связывания лиганд становится частью гидрофобного ядра этого домена. Следовательно, большинство рецепторов стероидных гормонов являются нестабильными в отсутствие гормона и нуждаются в помощи со стороны шаперонов, таких как Нзр90, для поддержания гормонсвязывающей компетентности. Взаимодействие с Нзр90 также контролирует ядерную транслокацию этих рецепторов. Связывание лиганда стабилизирует рецептор и инициирует последовательные конформационные изменения, которые высвобождают шапероны, изменяют взаимодействия между различными доменами рецепторов и ремоделируют поверхности взаимодействия с белком, что позволяет этим рецепторам транслоцироваться в ядро, связывать ДНК и участвовать во взаимодействиях с комплексами ремоделирования хроматина и транскрипционным аппаратом. Хотя ЕК может взаимодействовать с Нзр90, это взаимодействие не требуется для связывания гормонов и, в зависимости от клеточного контекста, апо-ЕК может быть как цитоплазматическим, так и ядерным. Биофизические исследования показали, что связывание ДНК, а не связывание с лигандом, способствует стабильности рецептора (Сгееийе1й с1 а1., ВюсНет181гу 40: 6646-6652, 2001).

ЕК может взаимодействовать с ДНК либо непосредственно путем связывания с конкретным мотивом последовательности ДНК, называемым элементом ответа эстрогена (ЕКЕ) (классический путь), либо опосредованно через белок-белковые взаимодействия (неклассический путь) (ЭДе1Ьотеп е1 а1., Епйосппеге1а(ей Сапсег 16: 1073-1089, 2009). В неклассическом пути было показано, что ЕК связывается с другими факторами транскрипции, включая 8Р-1, АР-1 и ΝΕ-В. По-видимому, эти взаимодействия играют важную роль в способности ЕК регулировать пролиферацию и дифференцировку клеток.

Оба типа взаимодействий ЕК и ДНК могут приводить к активации гена или к репрессии в зависимости от транскрипционных корегуляторов, которые привлекаются соответствующим комплексом ЕКЕКЕ (К1шде, 81ето1й 65: 227-251, 2000). Привлечение корегуляторов в основном опосредуется двумя поверхностями взаимодействия белка, ΑΕ2 и ΑΕ1. ΑΕ2 находится в Е-домене ЕК, и его конформация напрямую регулируется лигандом (Вгхо/о\\'8к| е1 а1., (1997) №Пиге 389: 753-758). Полные агонисты, повидимому, способствуют привлечению коактиваторов, тогда как слабые агонисты и антагонисты облегчают связывание корепрессоров. Регулирование белка посредством ΑΕ1 менее понятно, но может контролироваться фосфорилированием серина (ЭДатй апй ЭДе1де1, (2009) ВюГас1огз 35: 528-536). Один из вовлеченных сайтов фосфорилирования (8118), по-видимому, контролирует транскрипционную активность ЕК в присутствии антагонистов, таких как тамоксифен, который играет важную роль в лечении рака молочной железы. В то время как полные агонисты, по-видимому, блокируют ЕК в определенной конформации, слабые агонисты стремятся поддерживать ЕК в равновесии между различными конформациями, позволяя зависящим от клетки различиям в репертуарах корегуляторов модулировать активность ЕК в зависимости от клетки (Татга/1 е1 а1., Мо1. Епйостшок 17: 2593-2602, 2003). Взаимодействия ЕК с ДНК являются динамическими и включают, но не ограничиваясь этим, деградацию ЕК с помощью протеасомы (Ке1й е1 а1., Мо1 Се11 11: 695-707, 2003). Деградация ЕК лигандами обеспечивает привлекательную стратегию лечения заболеваний или состояний, которые чувствительны к эстрогенам и/или устойчивы к доступным антигормональным препаратам. ЕК-сигналинг имеет решающее значение для развития и поддержания женских репродуктивных органов, включая молочную железу, для овуляции и утолщения эндометрия. ЕК-сигналинг также играет определенную роль в развитии костной массы, метаболизме липидов, раковых заболеваниях и т.д. Примерно 70% раков молочной железы экспрессируют ЕК-а (ЕК-аположительные), и их рост и выживание зависят от эстрогенов. Считается, что от сигналинга ЕК-α также зависят рост и выживание других раков, таких как, например, раки яичников и эндометрия. Антагонист ЕК-α тамоксифен использовался для лечения раннего и прогрессирующего ЕК-а-положительного рака молочной железы у женщин до и после менопаузы. Фулвестрант (ЕЛ8ЕООЕХ®. ЛЦцйепеса). антагонист ЕК на стероидной основе, используется для лечения у женщин рака молочной железы, прогрессирующего несмотря на терапию тамоксифеном (Нотее11 Α. (2006) Епйосг Ке1а1 Сапсег; 13:689-706; И8 6774122; И8 7456160; И8 8329680; И8 8466139). Стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы также используются у людей для лечения рака. В некоторых воплощениях стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы блокируют продукцию эстрогена из андростендиона и тестостерона у женщин в постменопаузе периоде, тем самым блокируя зависимый от ЕК рост раковых опухолей. В дополнение к этим антигормональным агентам прогрессирующий ЕК-положительный рак молочной железы в некоторых случаях лечится рядом других химиотерапевтических средств, таких как, например, антрацилины, соединения платины, таксаны. В некоторых случаях ЕК-положительные раки молочной железы, которые несут генетическую амплификацию рецептора тирозинкиназы ЕКВ-В/НЕК2, лечат моноклональным антителом трастузумабом (Нетсерйп®, СепеШесН 1пс.) или никзомолекулярным ингибитором пан-ЕКВ-В лапатинибом (ТУКЕКВ®, С1ахо8нШ11 К1ше Согр.). Несмотря на эту батарею антигормональных, химиотерапевтических и низкомолекулярных препаратов, а также на нацеливающую терапию на основе антител, у многих женщин с ЕК-а-положительным раком молочной железы развивается прогрессирующее метастатическое заболевание, и они нуждаются в новых подходах к лечению. Важно отметить, что большинство ЕК-положительных опухолей, которые прогрессируют на существующих антигормональ

- 10 032311 ных, а также других терапиях, по-видимому, остаются зависимыми от ЕК-α в отношении их роста и выживания. Таким образом, существует потребность в новых ЕК-а-нацеленных агентах, которые обладают активностью в условиях метастатического заболевания и приобретенной резистентности. Одним из аспектов, описанных в данном документе, являются соединения, которые являются селективными модуляторами рецептора эстрогена (8ЕКМ). В конкретных воплощениях 8ЕКМ, описанные в данном документе, являются агентами, вызывающими селективную деградацию рецептора эстрогена (5с1ссИус С51годсп гсесрЮг бсдгабсг. 8ЕКИ). В некоторых воплощениях в клеточных анализах соединения, описанные в данном документе, приводят к снижению стабильных уровней ЕК-α (т.е. к деградации ЕК) и могут быть использованы для лечения чувствительных к эстрогену заболеваний или состояний и/или заболеваний или состояний, которые развили резистентность к антигормональной терапии.

Большинство пациентов с раком молочной железы лечат агентами, которые либо блокируют синтез эстрогенов (например, ингибиторы ароматазы; агота1а§е шЫЬйог, ΆΣ), либо противодействуют эффектам эстрадиола через конкурентное связывание ЕК (например, тамоксифен) (Рика11а 8, с! а1 Мо1 Опео1 2012; 6(2):222-236). Несмотря на хорошо задокументированную терапевтическую пользу этих агентов на различных стадиях заболевания, многие ЕК+ раки молочной железы рецидивируют, и в конечном итоге пациенты умирают. Недавно полногеномное секвенирование нового поколения и целенаправленное секвенирование позволили идентифицировать мутации в гене Е8К1 (ген рецептора эстрогена альфа) в 20% опухолей от пациентов с распространенным раком молочной железы, который прогрессировал на эндокринной терапии, в основном на ингибиторах ароматазы (Ы 8, С1 а1. Се11 Кер (2013); 4(6): 1116-1130; МсгсиЬакй-Ьатт К, С1 а1. Сапссг Кек (2013); 73(23): 6856-6864; КоЫпкои ОК, С1 а1. Ыа1 Оспе! (2013); 45(12): 1446-1451; Тоу V, с! а1. Ыа1 Оспе! (2013); 45(12): 1439-1445; Зекекокп К, с! а1. С1т Сапеег Кек (2014); 20: 1757-1767). Эти мутации в лиганд-связывающем домене (ЬВИ) дают высокую базальную активность апо-рецептора, делая его лиганд-независимым и, таким образом, активным в условиях низкого эстрадиола. Существует потребность в терапии, нацеленной на ЕК-сигналинг, с устойчивой активностью в условиях прогрессирующего заболевания после А1 или лечения тамоксифеном, включая подгруппу пациентов, несущих Е8К1-мутантные опухоли.

В некоторых воплощениях соединения формулы I, описанные в данном документе, используются в способах лечения гормон-резистентного эстроген (ЕК)-положительного рака молочной железы у пациента, характеризующегося наличием мутации в гене Е8К1, при этом указанные способы включают введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В некоторых воплощениях мутация в гене Е8К1 приводит к образованию полипептида ЕК, имеющего аминокислотную замену в позиции, выбранной среди аминокислотных позиций 6, 118, 269, 311, 341, 350, 380, 392, 394, 433, 463, 503, 534, 535, 536, 537, 538 и 555 в 8ЕО ГО № 2. В некоторых воплощениях указанная мутация приводит к образованию полипептида ЕК, имеющего аминокислотную замену, выбранную среди Η6Υ, 8118Р, К269С, Т311М, 8341Ь, А350Е, Е380Р, ν392Σ, К394Н, 8433Р, 8463Р, К503№, У534Е, Р535Н, Ь536К, Ь536Р, Ь536р, Υ537Ν, Υ537^ Υ5378, Ό5386 и К555С. В некоторых воплощениях пациент имеет две или более двух мутаций в гене Е8К1.

Принимая во внимание центральную роль ЕК-α в развитии и прогрессировании рака молочной железы, соединения, описанные в данном документе, могут быть использованы для лечения рака молочной железы по отдельности или в сочетании с другими агентами, которые могут модулировать другие критические пути при раке молочной железы, включая, но не ограничиваясь ими, такие агенты, которые нацелены на ЮЕ1К, ЕСЕК (рецептор эпидермального фактора роста), СОК 4/6, сгВ-В2 и 3, ось РПК/ЛКТ/тТОК, Н8Р90, РАКР (поли(АДФ-рибоза)-полимеразы) или гистондеацетилазы.

Учитывая центральную роль ЕК-α в развитии и прогрессировании рака молочной железы, соединения формулы I, описанные в данном документе, могут быть использованы для лечения рака молочной железы либо по отдельности, либо в сочетании с другим агентом, используемым для лечения рака молочной железы, включая, но не ограничиваясь ими, ингибиторы ароматазы, антрациклины, платины, алкилирующие агенты азотистые иприты, таксаны. Иллюстративные агенты, используемые для лечения рака молочной железы, включают, но не ограничиваясь ими, ингибиторы РПК, такие кактаселизиб (6ИС-0032, СспсШсск Ше.), паклитаксел, анастрозол, экземестан, циклофосфамид, эпирубицин, фульвестрант, летрозол (ЕЕМАКА®, Штаг!® Согр.), гемцитабин, трастузумаб, пегфилграстим, филграстим, тамоксифен, доцетаксел, торемифен, винорелбин, капецитабин (ХЕЬОИА®, Коеке), иксабепилон, а также другие, описанные в данном документе.

Связанные с ЕК заболевания или состояния включают дисфункцию ЕК-α, связанную с раком (рак кости, рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичника и матки), дефектами центральной нервной системы (алкоголизм, мигрень), дефектами сердечнососудистой системы (аневризма аорты, риск инфаркта миокарда, склероз аортального клапана, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание коронарных артерий, гипертония), дефектами гематологической системы (тромбоз глубоких вен), иммунными и воспалительными заболеваниями (болезнь Грейвса, артрит, множественный склероз, цирроз), восприимчивостью к инфекции (гепатит В, хроническое заболевание печени), метаболическими дефектами (плотность костной ткани, холестаз, гипоспадия,

- 11 032311 ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), неврологическими дефектами (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, головокружение), психическими дефектами (нервная анорексия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (англ. айеибои бейей йурегаейуйу бйогбег ΑΌΗΌ), деменция, большое депрессивное расстройство, психоз) и репродуктивными дефектами (возраст менархе, эндометриоз, бесплодие).

В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, используются в лечении у млекопитающего заболевания или состояния, зависимого от рецептора эстрогена или опосредованного рецептором эстрогена.

В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются для лечения рака у млекопитающего. В некоторых воплощениях раком является рак молочной железы, рак яичников, рак эндометрия, рак предстательной железы или рак матки. В некоторых воплощениях раком является рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, рак эндометрия, рак предстательной железы или рак матки. В некоторых воплощениях раком является рак молочной железы. В некоторых воплощениях раком является гормонозависимый рак. В некоторых воплощениях раком является рак, зависимый от рецептора эстрогена. В некоторых воплощениях раком является рак, чувствительный к эстрогену. В некоторых воплощениях рак устойчив к антигормональному лечению. В некоторых воплощениях раком является чувствительный к эстрогену рак или зависимый от рецептора эстрогена рак, который устойчив к антигормональному лечению. В некоторых воплощениях раком является чувствительный к гормону рак или зависимый от гормонального рецептора рак, который устойчив к антигормональному лечению. В некоторых воплощениях антигормональное лечение включает лечение по меньшей мере одним агентом, выбранным среди тамоксифена, фулвестранта, стероидных ингибиторов ароматазы и нестероидных ингибиторов ароматазы.

В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются для лечения метастатического рака молочной железы, положительного по гормональному рецептору, у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после терапии антиэстрогенами.

В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются для лечения гормонозависимого доброкачественного или злокачественного заболевания молочной железы или репродуктивного тракта у млекопитающего. В некоторых воплощениях доброкачественное или злокачественное заболевание представляет собой рак молочной железы.

В некоторых воплощениях соединение, используемое в любом из описанных в данном документе способов, представляет собой агент, вызывающий деградацию рецептора эстрогена; антагонист рецептора эстрогена; имеет минимальную или ничтожную агонистическую активность рецептора эстрогена; или их комбинацию.

В некоторых воплощениях способы лечения соединениями, описанными в данном документе, включают режим лечения, который включает проведение радиационной терапии млекопитающему.

В некоторых воплощениях способы лечения соединениями, описанными в данном документе, включают введение соединения до или после хирургической операции.

В некоторых воплощениях способы лечения соединениями, описанными в данном документе, включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.

В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются для лечения рака у млекопитающего, где млекопитающему ранее не проводилась химиотерапия.

В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются в лечении рака у млекопитающего. В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются для лечения рака у млекопитающего, где у млекопитающего лечат рак по меньшей мере одним противораковым агентом. В одном воплощении рак является гормоноустойчивым раком.

В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются в лечении или профилактике у млекопитающих заболеваний или состояний матки. В некоторых воплощениях заболевание или состояние матки представляет собой лейомиому, лейомиому матки, гиперплазию эндометрия или эндометриоз. В некоторых воплощениях заболевание или состояние матки представляет собой раковое заболевание или состояние матки. В некоторых других воплощениях заболевание или состояние матки является незлокачественным заболеванием или состоянием матки.

В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются для лечения эндометриоза у млекопитающих.

В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются в лечении лейомиомы у млекопитающего. В некоторых воплощениях лейомиома представляет собой лейомиому матки, лейомиому пищевода, кожную лейомиому или лейомиому тонкого кишечника. В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются для лечения у млекопитающего фибромы. В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном документе, используются в лечении у млекопитающего фибромы матки.

Другое воплощение данного изобретения относится к соединению, описанному в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

- 12 032311

Другое воплощение данного изобретения относится к соединению, описанному в данном документе, для применения в лечении связанного с ЕК заболевания или нарушения.

Другое воплощение данного изобретения относится к применению соединения, описанного в данном документе, для лечения связанного с ЕК заболевания или нарушения.

Другое воплощение данного изобретения относится к применению соединения, описанного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата, который можно использовать для лечения связанного с ЕК заболевания или нарушения.

Соединения тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-1-ила

Данное изобретение предусматривает соединения тетрагидро-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ила формулы I, включая формулы 1а-1Е, и их фармацевтические составы, которые потенциально можно использовать для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулируемых рецептором эстрогена альфа (ЕКа).

Соединения формулы I имеют следующую структуру:

и ее стереоизомеров, таутомеров или фармацевтически приемлемых солей, где

Υ¹ представляет собой СК^Ь или Ν;

Υ² представляет собой -(СН₂)-, -(СН₂СН₂)- или ΝΚ^α;

Υ³ представляет собой ΝΚ^α или С(К^Ь)₂;

где один из Υ¹, Υ² и Υ³ представляет собой N или ΝΚ^α;

К^а выбран среди следующих заместителей: Н, С_гС₆-алкил, С₂-С₈-алкенил, пропаргил, С₃-С₆циклоалкил и С₃-С₆-гетероциклил, возможно, замещенный одной или более чем одной группой, независимо выбранной среди Е, С1, Вг, I, СИ ОН, ОСН₃ и 8О₂СН₃;

К^Ь независимо выбран среди следующих заместителей: Н, -О(С_гС₃-алкил), С_гС₆-алкил, С₂-С₈алкенил, пропаргил, -(С_гС₆-алкилдиил)-(С₃-С₆-циклоалкил), С₃-С₆-циклоалкил и С₃-С₆-гетероциклил, возможно, замещенный одной или более чем одной группой, независимо выбранной среди Е, С1, Вг, I, СИ, -СН₂Е, -СНЕ₂, -СЕ₃, -СН₂СЕ₃, -СН₂СНЕ₂, -СН₂СН₂Е, ОН, ОСН₃ и 8О₂СН₃;

К^с выбран среди следующих заместителей: Н, С_гС₆-алкил, аллил, пропаргил, возможно, замещенный одной или более чем одной группой, независимо выбранной среди Е, С1, Вг, I, СИ, ОН, ОСН₃ и 8О2СН3;

Ζ¹ выбран среди СК^аК^Ь, С(О) и связи;

Су выбран среди следующих заместителей: С₆-С₂₀-арилдиил, С₃-С1₂-карбоциклилдиил, С₂-С₂₀гетероциклилдиил и С_гС₂₀-гетероарилдиил;

Ζ² выбран среди О, 8, ΝΚ^α, С_гС₆-алкилдиила, С_гС₆-фторалкилдиила, О-(С_гС₆-алкилдиила), О-(С₁С6-фторалкилдиила), С(О) и связи;

К¹, К², К³ и К⁴ независимо выбраны среди следующих заместителей: Н, Е, С1, Вг, I, -ΟΝ, -СН₃, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН(ОН)СН(СН3)2, -С(СН₃)₂СН₂ОН, -СН₂СН₂8О₂СН₃, -СН₂ОР(О)(ОН)₂, -СН₂Е, -СНЕ₂, -СНОН^ -СНОНЗОаН^ -СН^СН^ -СН^^СНа, -СЕ₃, -СН₂СЕ₃, -СН₂СНЕ₂, -СН(СН₃)СН -С(СН₃)₂СЖ -СН₂СН -СО₂Н, -СОСН3, -СО2СН3, -СО2С(СН3)3, -СОСН(ОН)СН3, -^Ν^, -СОNНСНз, -СОNНСН2СНз,

-СОNНСН(СНз)2, -СО^ОДЬ, -С(СНз)2СОNН2, -Ν^, «ОД, -ЖСН3Д, ^СОС^, -ЖСН3)СОСН3, -NН8(О)2СНз, -N(СНз)С(СНз)2СОNН2, -ЖСН3)СН2СН2§(О)2СН3, -Ν^, =О, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ЖСН3)2, -ОР(О)(ОН)2, -8(ОЖСН3)2, -8СН3, -8(О)2СН3, -8(О)₃Н, циклопропил, циклопропиламид, циклобутил, оксетанил, азетидинил, 1-метилазетидин-3ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметил, бензилоксифенил, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил-метанон, пиперазин-1-ил, морфолинометил, морфолинометанон и морфолино;

К⁵ выбран среди следующих заместителей: Н, СгС9-алкил, С3-С9-циклоалкил, С3-С9-гетероцикл, С6С9-арил, С6-С9-гетероарил, -(С1-С6-алкилдиил)-(С3-С9-циклоалкил), -(СгС6-алкилдиил)-(С3-С9-гетероцикл), С(О)К^Ь, С(О)NК^а, 8О2К^а и 8О2NК^а, возможно, замещенный одним или более чем одним из следующих заместителей: галоген, СН ОК^а, ЖК^а)2, С_гС₉-алкил, С₃-С₉-циклоалкил, С₃-С₉-гетероцикл, С₆С₉-арил, С₆-С₉-гетероарил, С(О)К^Ь, ССО^^К, 8О₂К^а и ^ΝΕΛ

К⁶ выбран среди следующих заместителей: Е, С1, Вг, I, -СП -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН(ОН)СН(СН3)2, -С(СН3)2СН2ОН, -СН2СН28О2СН3, -СН2ОР(О)(ОН)2, -СН2Е, -СНЕ2, -^Να -СН2NН8О2СНз, -^Ν^^, -С^ЖС^Ь, -СЕ3, -СН2СЕ3, -СН2СНЕ2, -СН^ЩС^ -С(СН3)2СЧ -СН2СЧ -СО2Н, -СОСН3, -СО2СН3, -СО2С(СН3Ь, -СОСН(ОН)СН₃, -^Ν^, -ωΝ^, -СОNНСН₂СН₃, -СОNНСН(СН₃)₂, -СОЖСН₃)₂, -С(СН₃)₂СОNН₂, -Ν4₂, «ОД, -ЖСН₃)₂, ^СОСН^ -N(СН₃)СОСН₃, -ΝΠδΟαα -N(СН₃)С(СН₃)₂СОNН₂,

-N(СНз)СН2СН28(О)2СНз, «г, =О, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2ОН,

- 13 032311

-ОСН₂СН₂К(СН₃)₂, -ОР(О)(ОН)₂, -8(О)₂К(СН₃)₂, -8СН₃, -8(О)₂СН₃, -8(О)₃Н, циклопропил, циклопропиламид, циклобутил, оксетанил, азетидинил, 1-метилазетидин-3-ил)окси, К-метил-К-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметил, бензилоксифенил, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил-метанон, пиперазин-1-ил, морфолинометил, морфолинометанон и морфолино; и т выбран среди 0, 1, 2, 3 и 4;

где алкилдиил, фторалкилдиил, арилдиил, карбоциклилдиил, гетероциклилдиил и гетероарилдиил, возможно, замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной среди следующих заместителей: Г, С1, Вг, I, -СК, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂ОН, -СН₂ОСН₃, -СН₂СН₂ОН, -С(СН₃)2ОН, -СН(ОН)СН(СН₃)2, -С(СН₃)2СН2ОН, -СН2СН28О2СН3, -СН2ОР(О)(ОН)2, -СН2Р, -СНР2, -СГ₃, -СН2СР3, -СН2СНР2, -СН2СН2Р, -СН(СН3)СЧ -С(СН3)2СК, -СН2СЧ -СН2КН2, -СН2КН8О2СН3, -СН2КНСН3, -СН2К(СН3)2, -СО2Н, -СОСН3, -СО2СН3, -СО2С(СН3)3, -СОСН(ОН)СН3, -СОКА -СОКНСН3, -СОК(СН3)2, -С(СН3)2СОКН2, -N42, -КНСН3, -N(^3)2, -КНСОСН3, -К(СН3)СОСН3, -КН8(О)2СН3, -К(СН3)С(СН3)2СОКН2, -К(СН3)СН2СН28(О)2СН3, -КО₂, =О, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2К(СН3)2, -ОР(О)(ОН)2, -8(О)2К;СН3)2, -8СН3, -8(О)2СН3, -8(О)₃Н, циклопропил, циклопропиламид, циклобутил, оксетанил, азетидинил, 1-метилазетидин-3ил)окси, К-метил-К-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметил, бензилоксифенил, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил-метанон, пиперазин-1-ил, морфолинометил, морфолинометанон и морфолино. Соединения формулы 1а-к имеют следующие структуры:

где К⁷ представляет собой Г, С1, Вг, I, -СК, -СН3, -СН2СН3, -СН(СНэ)2, -СЩСНССНэХ -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОН, -С(СН3)зОН, -СН(ОН)СН(СН3)2, -СССЩЬСЩОН, -СН2СН28О2СН3, -СН₂ОР(О)(ОН)₂, -СН₂Г, -СНГ₂, -СН₂КН₂, -СН₂КН8О₂СН₃, -СН₂КНСН₃, -СН₂К(СН₃)₂, -сг₃, -сн₂сг₃, -СН₂СНР₂, -СН(СН3)СЧ -С(СН₃)₂СН -СН₂СЧ -СО₂Н, -СОСН3, -СО2СН3, -СО₂С(СН3)3, -СОСН(ОН)СН₃, -С(.Ж'1К -СОКНСН3. -СОХНСН-ГН;. -СОКНСН(СН₃)₂, -СОХ(СН;)2. -С(СН₃)₂СОКН₂, -νη₂, -инсн₃, -И(СН3)₂, -КНСОСН3, -К(СН3)СОСН3, -КН8(О)₂СН₃, -К(СН3)С(СН3)₂СОКН₂, -К(СН3)СН₂СН₂8(О)₂СН3, -КОг, =О, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2К(СН3)2, -ОР(О)(ОН)2, -8(О)₂К(СН₃)₂, -8СН₃, -8(О)₂СН₃, -8(О)₃Н, циклопропил, циклопропиламид, оксетанил, азетидинил, 1метилазетидин-3-ил)окси, К-метил-К-оксетан-3-иламино, азетидин-1-илметил, бензилоксифенил, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил-метанон, пиперазин-1-ил, морфолинометил, морфолинометанон и морфолино; и η выбран среди 0, 1, 2, 3 и 4;

- 14 032311

где К⁸ представляет собой Н или -СН₃;

Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают такие, в которых Υ¹ представляет собой СК^Ь, а Υ³ представляет собой ЫК^а.

Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают такие, в которых Υ¹ представляет собой Ν, а Υ³ представляет собой С(К^Ь)₂.

Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают такие, в которых Υ² представляет собой -(СН2)-.

Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают такие, в которых Υ² представляет собой -(СН₂СН₂)-.

Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают такие, в которых К^С представляет собой Н.

Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают такие, в которых Су представляет собой С₆-С₂₀-арилдиил, С₆-С₂₀-арилдиил представляет собой фенилдиил, а фенилдиил замещен одним или более чем одним Р.

Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают такие, в которых К¹ и К² представляют собой Н.

Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают такие, в которых К³ представляет собой Н, а К⁴ представляет собой -СН₃.

Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают такие, в которых К⁵ представляет собой С₁-С₆-фторалкил.

Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают такие, в которых т составляет 0.

- 15 032311

Данное изобретение также предусматривает соединения тетрагидро-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ила формулы XI, включая формулу Х1а, и их фармацевтические составы, которые потенциально можно использовать для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулируемых рецептором эстрогена альфа (ЕКа).

В некоторых воплощениях соединение согласно изобретению имеет следующую структуру формулы (XI)

(К2)т	К19 /	1 /Ζ2^\/ Су г	ζχ\_ —Ν\ /--\
	о—	\		Р
		N---Р9
		''Π4
	к’			Формула (XI);

где Ζ¹ и Ζ² независимо выбраны среди -О-, -(СН₂)-, -С(О)- или связи;

Су представляет собой С₆-С₂₀-арил, С₃-С₁₂-карбоциклил, С₂-С₂₀-гетероциклил или С₁-С₂₀ гетероарил;

X представляет собой -(СН₂)- или -(СН₂СН₂)-;

К¹ выбран среди Н, Р, С1, -ϋΝ, -СН₂ОН, -СН(СЩ)ОН, -С(СЩ)₂ОН, -СН(Ср3)ОН, -СН₂Р, -СНР₂, -СН₂СНР₂, -СР3, -СН3, -С(О)ИН₂, -С(О^НСН и-С(О^(СН₃)2;

каждый из К² независимо выбран среди следующих заместителей: галоген, -ΟΝ, -ОК¹⁰, -ИК¹³К¹⁴, С1С6-алкил, С3-С8-карбоциклил, -С1-С6-алкил-ОН, С3-С8-карбоциклил-ОН, -ОС2-С6 алкил-ОН, С1-С6фторалкил, С3-С8-фторкарбоциклил, -С(=О)ОК¹², ^НС(=О)К^П, -С(=О)ЖК¹², -8О2К^П, ^Н8О₂К^П и ЩО^НК¹²;

каждый из К⁴ и К⁵ независимо выбран среди следующих заместителей: С₁-С₆-алкил, С₃-С₈карбоциклил, -С₁-С₆-алкил-ОН, С₃-С₈-карбоциклил-ОН, С₁-С₆-фторалкил, С₃-С₈-фторкарбоциклил, -С(=О)ОК¹²;

К⁹ независимо выбран среди следующих заместителей: С₁-С₆-алкил, С₃-С₈-карбоциклил, -С₁-С₆алкил-ОН, С₃-С₈-карбоциклил-ОН, С₁-С₆-фторалкил, С₃-С₈-фторкарбоциклил, С₂-С₉-гетероциклил, С₆С₁₀-арил и С₁-С₁₀-гетероарил;

К¹⁹ независимо выбран среди следующих заместителей: Н, С1-С6-алкил, С3-С8-карбоциклил, -С1-С6алкил-ОН, С3-С8-карбоциклил-ОН, С1-С6-фторалкил, С3-С8-фторкарбоциклил, -С(=О)ОК¹², -С(=О^НК¹², -8О2К¹¹, ^Н8О2К^п, -8О^НК¹², С6-С₁₀-арил и С₁-С₁₀-гетероарил;

каждый из К¹⁰ независимо выбран среди Н, С₁-С₄-алкила и С₁-С₄-фторалкила;

каждый из К¹¹ независимо выбран среди С₁-С₄-алкила и С₁-С₄-фторалкила;

каждый из К¹² независимо выбран среди Н, С₁-С₄-алкила и С₁-С₄-фторалкила;

каждый из К¹³ и каждый из К¹⁴ независимо выбраны среди Н и С₁-С₄-алкила; и т составляет 0, 1, 2 или 3;

или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В некоторых воплощениях соединение формулы (XI) имеет структуру формулы (Х1а)

К⁵ Формула (XIа);

где К^2а независимо представляет собой Н или Р, п составляет 0, 1 или 2, а К⁴ и К⁵ независимо представляют собой Н или метил.

В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ¹ представляет собой связь. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ¹ представляет собой -О-. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ¹ представляет собой -(СН2)-. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ¹ представляет собой -С(О)-. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ² представляет собой связь. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ² представляет собой -О-. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ² представляет собой -(СН2)-. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ² представляет собой -С(О)-. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Су представляет собой С₆-С₂₀-арил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Су представляет собой фенил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Су представляет собой С₃-С₁₂карбоциклил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Су представляет собой циклогексил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Су представляет собой С₂-С₂₀-гетероциклил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Су представляет собой пиразинил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Су представляет собой пиперидинил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы

- 16 032311 (XI), где Су представляет собой С₁-С₂₀-гетероарил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Су представляет собой тиазолил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Су представляет собой оксазолил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Су представляет собой пиридил. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Я¹ представляет собой Н. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Я¹ представляет собой -СН3. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где X представляет собой -(СН2)-. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где X представляет собой -(СН2)-, а Я¹ представляет собой Н. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где X представляет собой -(СН2СН₂)-. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где X представляет собой -(СН₂СН₂)-, а Я¹ представляет собой Н. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где X представляет собой -(СН2СН2)-, а Я¹ представляет собой -СН3.

В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ¹ представляет собой связь, Ζ² представляет собой -О-, Су представляет собой фенил, X представляет собой -(СН2)-, а Я¹ представляет собой Н. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ¹ представляет собой связь, Ζ² представляет собой -О-, Су представляет собой фенил, X представляет собой -(СН2СН₂)-, а Я¹ представляет собой Н. В некоторых воплощениях представлено соединение формулы (XI), где Ζ¹ представляет собой связь, Ζ² представляет собой -О-, Су представляет собой фенил, X представляет собой -(СН2СН2)-, а Я¹ представляет собой -СН3.

Биологическая оценка

Относительные активности соединений формулы I в качестве ингибиторов ферментативной активности (или другой биологической активности) могут быть установлены путем определения концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность в заранее определенной степени, а затем сравнения этих результатов. Как правило, предпочтительным является определение концентрации, которая на 50% ингибирует активность в биохимическом анализе, т.е. определение 50% ингибирующей концентрации, или Определение значений Κ.'₅₀ можно осуществить с использованием стандартных методик, известных в данной области. Как правило, !С₅₀ можно определить путем измерения активности данного фермента в присутствии диапазона концентраций исследуемого ингибитора. Экспериментально полученные значения активности фермента затем наносят на график относительно используемых концентраций ингибитора. Концентрацию ингибитора, которая дает 50% ферментативную активность (по сравнению с активностью в отсутствие какого-либо ингибитора), берут в качестве значения ГС^. Аналогично, другие ингибирующие концентрации могут быть определены с помощью соответствующих определений активности. Например, в некоторых ситуациях может быть желательным определение 90% ингибирующей концентрации, т.е. ГС^, и т.д.

Пролиферацию клеток, цитотоксичность и жизнеспособность клеток под влиянием соединений формулы I можно измерить с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток Се11ТйегС1о® Ьиштексеп! Се11 У1аЫ1йу Аккау (Ргошеда Согр.). Этот анализ Се11Тйег-С1о® Ьиштексеп! Се11 VIаЫ1йу Аккау представляет собой гомогенный способ определения числа жизнеспособных клеток в культуре на основе количественной оценки присутствующего АТФ, индикатора метаболически активных клеток. Анализ Се11Т11ег-С1о® предназначен для использования в многолуночных форматах, что делает его идеальным для автоматизированного скрининга с высокой пропускной способностью (ΙιίβΐιΙΙιΐΌΐίβΙιριιΙ ксгеешпд, НТ8), анализа пролиферации клеток и цитотоксичности. Процедура гомогенного анализа включает добавление единственного реагента (Се11Т11ег-С1о® Яеадеп!) непосредственно к клеткам, культивированным в среде, дополненной сывороткой. Промывание клеток, удаление среды и многократные этапы пипетирования не требуются. Система обнаруживает всего 15 клеток/лунка в 384луночном формате через 10 минут после добавления реагента и смешивания.

Все иллюстративные соединения формулы I в табл. 1 и 2 были изготовлены и охарактеризованы путем ЖХМС [М+Н]⁺ (жидкостной хроматографии с масс-спектроскопией) с детектированием ионапредшественника. Все иллюстративные соединения формулы I в табл. 1 и 2 были испытаны на связывание с ЕЯа (рецептором эстрогена альфа) и на биологическую активность в соответствии с анализами, протоколами и процедурами, описанными в примерах 901-907. Значения ЕЯ-альфа МСЕ7 НС8 8_1пХ%) в табл. 1 измеряли с помощью высокоточного анализа деградации на основе флуоресцентной визуализации ЕЯа в клетках рака молочной железы (Вгеак! Сапсег Се11 ЕЯа Н1дН Соп1еп1 Ииогексепсе Ипащпд ЭедгабаЦоп Аккау), описанного в примере 901. Значения ЕЯ-альфа МСЕ7 НС8 ЕС₅₀ (мкМ) в табл. 1 и 2 измеряли с помощью анализов пролиферации клеток ш νίΙΐΌ, описанных в примерах 902 и 903. Анализы полной массы матки крысы, описанные в примерах 906 и 907, позволяют быстро определять антагонистическую активность соединений в ткани, отвечающей на ЕЯ (незрелая матка крысы), при конкуренции с нативным ЕЯ-лигандом эстрадиолом, т.е. в режиме антагониста (АкНЬу, 1.; е! а1 (1997) Яеди1а!огу 1ох1со1оду апб рйагшасо1о§у: ЯТР, 25 (3):226-31). Иллюстративные соединения формулы I в табл. 1 и 2 имеют следующие структуры, соответствующие названия (СйешВюПгате, версия 12.0.2, и СатЬпбдеЗоП Согр., Кембридж, Массачусетс, США) и биологическую активность. Если с соединением формулы I или промежу

- 17 032311 точным продуктом связано более чем одно название, то химическая структура определяет соединение. Таблица 1

№	Структура	Название	ЕКальфа МСЕ7 НС8 ес50 (мкМ)	ЕКальфа МСЕ7 НС8 δίηί(%)
101			А N—7	(1К,ЗК)-1-(2,6- дифтор-4-((1-(3фторпропил)азети	0,000049	-100
	О	А	X Е	дин-3- ил)окси)фенил)-2-
		-Ν Н Е-	05	(2-фтор-2метилпропил)-3-
				метил-2,3,4,9тетра гидро-1 Н-
			Е	пиридо[3,4- Ь]индол
102	о		Г_ХР 7 Е	(1К,ЗК)-1-(2,6д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азети дин-1-	0,000014	-98,9%
		'Ν		ил)этокси)фенил)-
		Н Е-	2-(2-фтор-2метилпропил)-3-
				метил-2,3,4,9тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол
103	И	А_	/ о Н-	1-((1К,ЗК)-1-(2,6д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азети дин-1-	0,00011	-91,8%
		Ν		ил)этокси)фенил)-
		Н	,0^	3-метил-3,4-
		Е	дигидро-1Н-
				пиридо[3,4Ь]индол-2(9Н)-ил)2-метилпропан-1он
104		А_	0'	1-((1К,ЗК)-1-(2,6д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азети дин-1-	0,000043	-95,4%
	ί I	,..! \-)	ил)этокси)фенил)-
		Ν	\ Е	3-метил-3,4-
		Н	аЛ	дигидро-1Н-
		Е~	пиридо[3,4-
			\—/	Ь]индол-2(9Н)-ил)-
			А г	2-фтор-2-
				метилпропан-1-он
105				(1 К,ЗК)-1-(4-(2-(3-	0,000027	-94%
			А	(дифторметил)азе тидин-1-
	00г	у-	_/ Е	ил)этокси)-2,6-
	Чх	'>____/ Е	дифторфенил)-2-
		н	да ΐ	(2-фтор-2-
		Е-	\=/ Γγ Е	метилпропил)-3-
				метил-2,3,4,9тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол
106			А N—7	(1 К,ЗК)-1-(4-((1-(3хлорпропил)азети дин-3-ил)окси)-2,6-	0,000142	-90,4%
	00Г	А_	у Е	дифторфенил)-2-
	цд		(2-фтор-2-
		Ν н	05	метилпропил)-3-
		п Е~	метил-2,3,4,9-
				тетра гидро-1 Нпиридо[3,4-
			С1	Ь]индол
107	п	А	А Ν—7 Ρ Е	(1К,ЗК)-1-(2,6дифтор-4-((1пропилазетидин-3ил)окси)фенил)-2(2-фтор-2-	0,000024	-97,6%
			05	метилпропил)-3-
		Н Е	метил-2,3,4,9-
				тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол
108	Аг		А Ν-7 7 Е	(1К,ЗК)-1-(2,6дифтор-4-((8)-2((К)-З(фторметил)пирро	0,00011	-79,3%
	и1	Э— Ν	И	лидин-1ил)пропокси)фени
		Н Е-	л)-2-(2-фтор-2-
			4 \	метилпропил)-3-
			° \__ с	метил-2,3,4,9-
			/ ν\ζ^	тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол
109			/ \/Р	(1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000050	-86,5%
			(А Ν-—'	дифтор-4-(2-((Е)- 3-
	Аг		У Е	(фторметил)пирро
		У Ν н	4/	лидин-1- ил)этокси)фенил)-
		п Е-		2-(2-фтор-2-
			~ °'ЛХЧ'=	метилпропил)-3метил-2,3,4,9тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол

- 18 032311

110
111	н у ζ®	(1К,ЗК)-2-(2-фтор- 2-метилпропил)-1(6-(2-(3- (фторметил)азети дин-1ил)этокси)пиридин -3-ил)-3-метил2,3,4,9тетрагидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол	0,000898	-96,8
112	мгЛа	(18,ЗК)-2-(2-фтор- 2-метилпропил)-1(3-фтор-5-(2-(3(фторметил)азети дин-1- ил)этокси)пиридин -2-ил)-3-метил2,3,4,9тетрагидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол	0,000092	-93,9
113	аЧ 1 ГН р Н	(1К,ЗК)-2(циклобутилметил )-1-(2,6-дифтор-4(2-(3- (фторметил)азети дин-1ил)этокси)фенил)З-метил-2,3,4,9тетрагидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол	0,00618	-94,8
114	[АаА__УМ р зн> Чо^сАг	(1К,ЗК)-1-(2,6д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азети дин-1ил)этокси)фенил)3-метил-2-((3метилоксетан-3ил)метил)-2,3,4,9тетрагидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол	0,000715	-97,8
115	нУ зн КА—	(1К,ЗК)-1-(2,6д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азети дин-1ил)этокси)фенил)З-метил-2- (оксетан-3илметил)-2,3,4,9тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол	0,0231	-95,5
116	ПгЗ^° ^йр_у$ Ао^мЧ^Р	(1К,ЗК)-1-(2,6д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азети дин-1ил)этокси)фенил)З-метил-2(оксетан-3-ил)2,3,4,9тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол	0,0414	-85
117	А и А ,-о сП	(1К,ЗК)-1-(2,6дифтор-4-(2(пирролидин-1ил)этокси)фенил)2-(2-фтор-2метилпропил)-3метил-2,3,4,9тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол	0,000171	-71,7
118	лр Ήο	(1К,ЗК)-1-(2,6д и фтор-4-(2(пиперидин-1ил)этокси)фенил)2-(2-фтор-2метилпропил)-3метил-2,3,4,9тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол	0,000488	-72,2
119	А υ%Ν а он НЧЭ А '-ν^Ν.Ο	(1 -(2-(3,5-дифтор4-((1К,ЗК)-2-(2фтор-2метилпропил)-3метил-2,3,4,9тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол-1ил)фенокси)этил)а зетидин-3ил)метанол	0,00198	-71,3

- 19 032311

120	О	Τ' 'Ν Н	А / Е	(1К,ЗК)-2-(2-фтор- 2- метилпропил)-1(2-фтор-4-(2-(3(фторметил)азети дин-1- ил)этокси)фенил)- 3- метил-2,3,4,9тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол	0,000056 2	-96,3
(ц
121	НЧ-	у-	/ 0 \д		1-((1К,ЗК)-1-(2,6д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азети	0,008	-91
	[I 7	Е		дин-1-
	Д'	'Ν	'>_____(		ил)этокси)фенил)-
		н	О		3-метил-3,4-
		Е—	-Ν4Ρ	дигидро-1Нпиридо[3,4-
					Ь]индол-2(9Н)ил)этанон
122	ИД	у_	б ду он		1-((1К,ЗК)-1-(2,6д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азети	0,0014	-97,8
	1 Т			дин-1-
		'Ν			ил)этокси)фенил)-
		Н	/—\		3-метил-3,4-
		Е—	V?	-ЫС>-Л	дигидро-1Нпиридо[3,4-
			О-Ф	Е	Ь]индол-2(9Н)-ил)2-гидрокси-2метилпропан-1-он
123			/ Vой		(К)-3-((1К,ЗК)-1- (2,6-дифтор-4-(2-	0,00104	-96,1
	А	у_	\|—7 / Е		(3- (фторметил)азети
					дин-1-
		Н с			ил)этокси)фенил)-
		Е-	V? г	_ν/Αρ	3-метил-3,4дигидро-1Н-
					пиридо[3,4Ь]индол-2(9Н)-ил)2-метилпропан-1-
					ол
124			ОН А		((1К,ЗК)-1-(2,6- дифтор-4-(2-(3(фторметил)азети	0,135	-75
			Но		дин-1-
	П	у-		ил)этокси)фенил)- 3-метил-3,4-
	ДД'	'Ν	г Е		дигидро-1Н-
		Н	/=<		пиридо[3,4-
		Е—	V/ о-Д~	мСД	Ь]индол-2(9Н)и л) ((18,38)-3гидроксициклобут
				Ε	ил)метанон
125	о	У-	н		1 -(1-(2,6-дифтор4-(2-(3(фторметил)азети дин-1-	0,0744	-90
	ДД	Ν7			ил)этокси)фенил)-
		Н			3,3-диметил-3,4-
		Е	А_4	ДДР	дигидро-1Нпиридо[3,4-
			о—7		Ь]индол-2(9Н)-ил)- 2-метилпропан-1-
					он
126			/ 0 0		(1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000469	-94,4
	ИЧ	у_	< '8- (Д5		ди фтор-4-(2-(3(фторметил)азети
	(I \	Ф Е		дин-1-
		Ν	''____/		ил)этокси)фенил)-
			О о-7		З-метил-2-
			<Н	(метилсульфонил) -2,3,4,9тетра гидро-1 Нпиридо[3,4Ь]индол

Таблица 2

№	Структура	Название	ЕКальфа МСЕ7 НС8 ЕС50 (мкМ)	ЖХМС [М+Н]+
127	О“52л^он N \ Е Ή г г Е	1-[(1К,ЗК)-1-[2,6д и фтор-4-[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-2метилпропан-2-ол	0,000641	502,6

- 20 032311

128	Ά' Ε	(1К,ЗК)-1-[4-[2-[3- (дифторметил)азетидин1 -ил]этокси]-2,6-дифторфенил]-2-(2-фтор-2метил-пропил)-3-метил1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000064	522,3
129	ΑΧ о ύ А	(1К,ЗК)-1-[4-[1-(3хлорпропил)азетидин-3ил]окси-2,6-дифторфенил]-2-(2-фтор-2метил-пропил)-3-метил1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,00017	522,2
130	=Ζ^Α η Т 1 Ч Лч ЧхаА у -η	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4- (1 -пропилазетидин-3ил)окси-фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000050 4	486,3
131	й ТЭч Р Х-Г^	((18,ЗК)-1-(2,6-дифтор- 4-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-2-(2фтор-2-метилпропил)2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол-3ил)метанол	0,000146	520,3
132	^аН °А ΑΝΗ	(1 К,ЗК)-1 -[4-(азетидин3-илокси)-2,6-дифторфенил]-2-(2-фтор-2метил-пропил)-3-метил1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,00031	444,2
133	Й 0 ч	(1 К,ЗК)-2-(2-фтор-2метилпропил)-1-(2фто р-4-(2-(3- (фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3метил-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол	0,000056 2	486,3
134	аа Д’ А Е	(1 К,ЗК)-2-циклобутил-1 [2,6-дифтор-4-[2-[3(фторметил)азетидин-1ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000542	484,3
135	Е ОА/Х Ά \ Ά	(1К,38)-1-[2,6-дифтор-4[2-[3- (фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-3(фторметил)-2-(2-фтор2-метил-пропил)-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000097 3	522,3
136	ЧЧ А А ЧА Е	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4- [2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-2-[(3фтороксетан-3ил)метил]-3-метил1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000114	518,3

- 21 032311

циклогексил((1 К,ЗК)-1 (2,6-дифтор-4-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3метил-3,4-дигидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол2(9Н)-ил)метанон

1-[(1К,ЗК)-1-[2,6д и фтор-4-[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-2,2диметилпропан-1-он циклопропил((1 К,ЗК)-1 (2,6-дифтор-4-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3метил-3,4-дигидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол2(9Н)-ил)метанон (1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[2-(3-метилазетид ин-1 ил)этокси]фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол (1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4(2-((К)-3метилпирролидин-1 ил)этокси)фенил)-2-(2фтор-2-метилпропил)-3метил-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол (1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[(28)-2-пирролидин-1илпропокси]фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол

0,028

540,4

0,000491

0,00248

0,00013

0,000151

0,000090

514,3

498,2

486,4

500,2

500,3

(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[3-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]пропокси]фенил]-2(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол (1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[(Е)-3-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]проп-1-епу1]фенил]-2(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол

Ы-(3,5-дифтор-4((1 К,ЗК)-2-(2-фтор-2метилпропил)-3-метил2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол-1ил)фенил)-1-(3фторпропил)азетидин-3амин (1К,ЗК)-2-[(3,3дифторциклобутил)мети л]-1-[2,6-дифтор-4-[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол (1Р,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-2-(2,2диметилпропил)-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол

0,000078

0,000144

0,000096

0,01

0,000698

518,4

500,1

503,3

534,3

500,3

- 22 032311

148	Н Ъ /	циклобутил-[(1 К,ЗК)-1 [2,6-дифтор-4-[2-[3(фторметил)азетидин-1ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]метанон	0,00147	512,3
149	Ог&Р Ν ί 0 н Ζ р ρν	циклопентил-[(1 К,ЗК)-1 [2,6-дифтор-4-[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]метанон	0,00216	526,4
150	Ν =. Е	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[2-[(38)-3метилпирролидин-1 ил]этокси]фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000483	500,2
151	Е и. °ΧΌ	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[(2К)-2-пирролидин-1 илпропокси]фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000156	500,1
152	Е их	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[(1 -пропилазетидин-3ил)метокси]фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000362	500,3
153	ой® °л Е	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[2-[3- (фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-2-[(1фторциклобутил)метил]З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000221	516,3
154	ΰ 0 / ?	(8)-3-((1 К, ЗК)-1 -(2,6д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3метил-3,4-дигидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол2(9Н)-ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол	0,000033 3	520,3
155	Е ОН /” ///Л_У ни5 Чо δ	(2К)-3-[(1К,ЗК)-1-[2,6- д и фтор-4-[2-[3(фторметил)азетидин-1ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-2-фтор-2метилпропан-1-ол	0,000079 9	520,3
156	<γό^Ρ о <> А	(1К,ЗК)-1-[4-[2-[3- (фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000335	468,3

- 23 032311

157	α	ί Η Е-.		2-циклопропил-1- [(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор4-[2-[3- (фторметил)азетидин-1ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]этанон	0,005	512,4
	О	Ά	<^0	2-циклобутил-1 -[(1 К,ЗК)- 1-[2,6-дифтор-4-[2-[3-	0,01	526,4
	ν Ν-4	(фторметил)азетид ин-1 -
		ιΆ	·. ο	ил]этокси]фенил]-3-
158		Η	ϊ/	метил-1,3,4,9-
		Ε—.	χ	тетрагидропиридо[3,4-
			V/	Ь]индол-2-ил]этанон
				1-[(1К,ЗК)-1-[2,6-	0,000147	522,3
	о	Α	Λ V	д и фтор-4-[2-[3-
		(фторметил)азетидин-1-
		*ΕΕ	—< \\ ь 0	ил]этокси]фенил]-3-
		Η	£ /	метил-1,3,4,9-
159		Ε-	χ	тетрагидропиридо[3,4-
			ч	Ь]индол-2-ил]-2,2дифтор-пропан-1 -он
			°л νΆ-ρ
	α	Ά	<χ	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4- [2-[3-(фторметил)-3-	0,000285	518,4
		метил-азетидин-1 -
		Ν^·	ζ. Е	ил]этокси]фенил]-2-(2-
160		Η|_	А=/	фтор-2-метил-пропил)-
			0	З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
				Ь]индол
			Г—-^ \ Р	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,000041	458,3
	π			(1 -метилазетидин-3-	3
	Γ>		ил)окси-фенил]-2-(2-
		' Р	фтор-2-метил-пропил)-
161		4Ν Ηρ.	“>___/	З-метил-1,3,4,9-
	У-\	тетрагидропиридо[3,4-
			ν>	Ь]индол
			\ Е	(1К,ЗК)-1-[4-(1-	0,000052	472,2
	С	Η		этилазетидин-3-ил)окси- 2,6-дифтор-фенил]-2-(2-	8
		фтор-2-метил-пропил)-
		ΧΝ	Е	З-метил-1,3,4,9-
162		Η	/===(	тетрагидропиридо[3,4-
		\γ	Ь]индол
			°Алл
	О-	ν	X \ Е	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4- (1 -пентилазетидин-3-	0,000457	513,9
		ил)окси-фенил]-2-(2-
	N	'=- У	фтор-2-метил-пропил)-
163			3-метил-1,3,4,9-
				тетрагидропиридо[3,4-
				Ь]индол
	г>		_ζ \Р	(1К,ЗК)-1-[4-[1- (циклопропилметил)азет	0,000216	498,4
	X	Ν~-~Υ^~	идин-3-ил]окси-2,6-
		'ΕΙ Η	Е	дифтор-фенил]-2-(2-
164			фтор-2-метил-пропил)-
	Ε-,	Ό .	З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
			МА	Ь]индол
	О		\ Е	(1К,ЗК)-1-[4-[1- (циклопентилметил)азет	0,002	526,5
	V.	Ν-~~/~'	идин-3-ил]окси-2,6-
		'Ν	,. Е	дифтор-фенил]-2-(2-
165			X	фтор-2-метил-пропил)-
			Ч О	З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
				Ь]индол
	г>		} \ р	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[1-(2-	0,000175	490,4
	Α_	N—	фторэтил)азетидин-3-
			', Е	ил]окси-фенил]-2-(2-
166		Η	X	фтор-2-метил-пропил)-
	Ε^	О	З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
				Ь]индол
	о		•Λ \ Е	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4- (1-проп-2-инилазетидин-	0,000083	482,3
	Α 'ΕΓ V		3-ил)окси-фенил]-2-(2-
167		-х Е <__/	фтор-2-метил-пропил)- З-метил-1,3,4,9-
		тетрагидропиридо[3,4-
			V/	Ь]индол
			О'СНУ

- 24 032311

168	г,—7	\ р N— X Л>-<	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4(1 -изопропилазетидин-3ил)окси-фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000122	486,4
	ГА ΧΝ/ Н Е
	л		А \ Е	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4- (1 -изобутилазетидин-3-	0,000409	400,3
	7>		ил)окси-фенил]-2-(2-
	\-йгД	—/	фтор-2-метил-пропил)-
		4Ν	У, /	З-метил-1,3,4,9-
		Е	^/==\	тетрагидропиридо[3,4-
			ч)	Ь]индол
				трет-бутил-3-[3,5-	0,001	544,3
		А.	\ р>/	дифтор-4-[(1К,ЗК)-2-(2-
	кл	Ν-—Ζ\	фтор-2-метил-пропил)-
			З-метил-1,3,4,9-
		н	ЧЧ	тетрагидропиридо[3,4-
170			ц 0 ΑΎ° ζ	Ь]индол-1ил]фенокси]азетидин-1 карбоксилат
			А
				(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4-	0,000471	518,3
	/==\			(2-(3-
	м	—/		(фторметил)азетид ин-1 -
	V Ν'	Ν-^/ Е	ил)этокси)фенил)-3-
171		Е	этил-2-(2-фтор-2-
			ъ	метилпропил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-
				пиридо[3,4-Ь]индол
	а	~ί~		(1К,38)-1-(2,6-дифтор-4(2-(3- (фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3-	0,017	518,3
Ар
172			-- Е	этил-2-(2-фтор-2-
			ъ	метилпропил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-
			АжО-Х	пиридо[3,4-Ь]индол
			\	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,001	512,3
		А	\ Ч\	[2-[3-
	кд	ы-ч\>	(фторметил)азетид ин-1 -
	ίΖ	* Е	ил]этокси]фенил]-3-
		н	Ζ~4	метил-2-[(1-
		Е—.	Ζ\	метилциклобутил)метил
173			ч	1-1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4-
			°Л ν<Α Е	Ь]индол
			\ Р	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,000285	512,2
				[2-[3-
	кд	Υ	Х\^/?	(фторметил)азетид ин-1 -
	'хь		ил]этокси]фенил]-3-
		н	ЧЧ	метил-2-(2,2,2-
174		Е^	Ά	трифторэтил)-1,3,4,9-
		ч	тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
			А Е
			_Ζ Ρι Е	(18,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,014	512,2
	о	У	чч	[2-[3(фторметил)азетид ин-1 -
	4Ν^	к Е	ил]этокси]фенил]-3-
		Н	-Лк	метил-2-(2,2,2-
175		Е~-	трифторэтил)-1,3,4,9-
			тетрагидропиридо[3,4-
			°Л Е	Ь]индол
				(1К,ЗК)-1-[4-[1-(3,3-	0,000031	546,3
				диметоксипропил)азети
	ιΓν		Г Е	дин-3-ил]окси-2,6-
176		N	ЧА	дифтор-фенил]-2-(2-
	V	р Л 0—	фтор-2-метил-пропил)3-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол
			ор	(1К,ЗК)-1-[2-фтор-4-[1- (3-	0,000164	486,3
	(О'	у-		фторпропил)азетидин-3-
		/	ил]окси-фенил]-2-(2-
177		Ν Н	г\	фтор-2-метил-пропил)-
		\==/	З-метил-1,3,4,9-
			Е	тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол

- 25 032311

178	α	Α- ν	ч _ΧΡ Ν-7 / Ρ	1-[2,6-дифтор-4-[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фен ил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,0005	490,2
						(18,ЗК)-1-[4-[2-[3-	0,013	472,2
				—\		(фторметил)азетид ин-1 -
		^4»		νΆ		ил]этокси]фен ил]-3-
	|ί		/ 0		метил-2-
	|Ι		7 -Ν Η	<3		метилсульфонил- 1,3,4,9-
					тетрагидропиридо[3,4-
179				0 к <	Ί ΐ	Ь]индол
				г η		(1 К,ЗК)-1-(4-(2-(3-	0,000222	472,2
				V		(фторметил)азетид ин-1 -
				Ν'5λ		ил)этокси)фенил)-3-
	Ιι		/ 0		метил-2-
			7 '''Ν Η			(метилсульфонил)-
			ΛΑ		2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
			\=Α		пиридо[3,4-Ь]индол
180				0 к <	Ί Ν ΐ
					ΖΟΗ	1-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,004	516,2
	(	Α	Α.		ди фтор-4-(2-(3-
	__/			(фторметил)азетид ин-1 -
				\ 0		ил)этокси)фенил)-3-
181			Η			метил-3,4-дигидро-1 Н-
			Ρ—	/А		пиридо[3,4-Ь]индол-
				νΑ		2(9Н)-ил)-3-гидрокси-2-
				\ /- о~~у		метилпропан-1-он
				+ I-ΝΗ	азетидин-3-ил-[(1 К,ЗК)-	более 0,1	513,3
	(	Α	χ	\ Α		1-[2,6-дифтор-4-[2-[3-
		-7Ν~Ϊ		(фторметил)азетид ин-1 -
				= ο		ил]этокси]фен ил]-3-
182			Η	к/		метил-1,3,4,9-
			Ρ—	ΑΑ		тетрагидропиридо[3,4-
				1Α		Ь]индол-2-ил]метанон
				Α ~ 0—'	О-У
		Α		Ρ.		((1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор- 4-(2-(3- (фторметил)азетид ин-1 -	0,004	516,3
	/		Ν—4,		ил)этокси)фенил)-3-
		,===4	-/ ο		метил-3,4-дигидро-1 Н-
183			Ν Η	ί ρ		пиридо[3,4-Ь]индол-
				%=/		2(9Н)-ил)(2-
			Ρ—	0		фторциклопропил)метан он
				\ ζο~~7	О-/
				X \ ρ		(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,000494	514,4
	(	Ά		Ν-_ζ		[(28)-2-[(ЗК)-3- метилпирролидин-1 -
		ώ=-Α				ил]пропокси]фенил]-2-
184			Η			(2-фтор-2-метил-
			Ρ-	Ά 5	Ό	пропил)-3-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
				Α / ο—7	Ь]индол
						[(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-	0,014	534,2
		Α		17 Ν^/	4-[2-[3- (фторметил)азетид ин-1 -
		===\			ил]этокси]фен ил]-3-
185			Ν Η	Ζ °Ρ		метил-1,3,4,9-
		Ρ—			тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-фенил-
					метанон
				\ ζ~~ Ο--Ζ
				/X		(1К,ЗК)-2-	0,002	484,4
	(	Α		А Α		(циклопропилметил)-1 -
	Α			[2,6-дифтор-4-[2-[3-
			Α			(фторметил)азетид ин-1 -
			Η			ил]этокси]фен ил]-3-
186			Ρ—			метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол
				°Ύ	0-7
				_Ζ \ ρ		(1К,ЗК)-1-[4-[1-(2-	0,001	512,4
	(	Α	Α	Ν-Ζ~~		циклопропилэтил)азетид ин-3-ил]окси-2,6-
			ν'	Ρ		дифтор-фенил]-2-(2-
187			Α	Ο		фтор-2-метил-пропил)- З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
				°Α?ν^^7	Ь]индол

- 26 032311

188	(		__Ζ \ Ε	(1Κ,3Κ)-1-[4-(1аллилазетидин-3ил)окси-2,6-дифторфенил]-2-(2-фтор-2метил-пропил)-3-метил1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000128	484,3
> 4ι\τ Η Ε-	Ν—' Ъг
		'Χ		__ρ V	(1К,ЗК)-1-[4-[1- (циклобутилметил)азети	0,001	512,3
	у	Ν—	дин-3-ил]окси-2,6-
			4ι\γ Η Γ	-- Ε	дифтор-фенил]-2-(2-
189				фтор-2-метил-пропил)-
		Ε->	Ο ΓΠ	З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
					Ь]индол
		-χ		_ζ \/Ε Ν—-/	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4- (1 -изопентилазетидин-3-	0,002	514,3
	V	ил)окси-фенил]-2-(2-
			'Ν	Ε	фтор-2-метил-пропил)-
190			Η	%==/	З-метил-1,3,4,9-
			Ε—	νγ АЧ	тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
				_ζ \/Γ	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4-	0,000267	514,3
	(	Ά	Υ	Ν·—	((1-(2- метилбутил)азетидин-3-
		^====4	'ΝΧ	Ε	ил)окси)фенил)-2-(2-
191			Η ρ	%=/	фтор-2-метилпропил)-3-
				V/ χ	метил-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
	(	Κ		_Ζ \ Ε	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4- ((1-(пентан-2-	0,001	514,3
	ν	П~-~Х~	ил)азетидин-3-
				Ε	ил)окси)фенил)-2-(2-
192			Η Ρ^.		фтор-2-метилпропил)-3-
			ч	метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-
				°ζ-Ά	пиридо[3,4-Ь]индол
	(			__Ζ \ Ε	(1К,ЗК)-1-[4-(1- циклобутилазетидин-3-	0,000484	498,3
	Γ>		ил)окси-2,6-дифтор-
			-, ρ	фенил]-2-(2-фтор-2-
			Ν |_|		метил-пропил)-3-метил-
193				Α	1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
				’+Α
				_Ζ \ Ε	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,000077	500,2
	(		у	Ν-Α·	[1-(оксетан-3ил)азетидин-3-ил]окси-
			'ΓΨ ΗΕ.	> Ε	фенил]-2-(2-фтор-2-
194			Α	метил-пропил)-3-метил- 1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
					Ь]индол
				Ν—'	(1К,ЗК)-1-[4-(1- циклопропилазетидин-3ил)окси-2,6-дифтор-	0,000165	484,3
	Ι|		Г	_/ Ε	фенил]-2-(2-фтор-2-
195	|Ι		>__1	метил-пропил)-3-метил-
			Ν Η ,_	τ\	1,3,4,9-
			Ε-	тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
	ί	Α-		Ζ \ Ε	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[1-(3-	0,000271	520,3
	V	Ν—7	фторпропил)азетидин-3-
		====^	ΊΨ	ί. Ε	ил]сульфанил-фенил]-2-
196			Η	/===/	(2-фтор-2-метил-
			Ε—	V Ρ	пропил)-3-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
					Ь]индол
					(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,001	486,2
			Υ	Ν^Ζ	[2-[3- (фторметил)азетид ин-1 -
				5. Ε	ил]этокси]фенил]-2-
197			Ηρ	Α	изобутил-3-метил- 1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
				Ε	Ь]индол
				__> -	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4-	0,002	548,1
	(	Α	у	1Л)	(2-(3- (фторметил)азетид ин-1 -
				'- Ε	ил)этокси)фенил)-3-
1 ОЙ			Η	/===/	метил-2-((К)-2-
I УО			Е——	Ο	фенилпропил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-
				Ε	пиридо[3,4-Ь]индол

- 27 032311

199	θ	у кг Η|_	30~Ο Υ Ρ	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4(2-(3- (фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3метил-2-((8)-2фенилпропил)-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол	0,00232	548,3
				(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,000408	468,3
			(1 -пропилазетидин-3-
		ο χι\τ Η	Ν—/	ил)окси-фенил]-2-
		А/	изобутил-3-метил- 1,3,4,9-
200				тетрагидропиридо[3,4-
			V	Ь]индол
			νΝ^
				(1 К,ЗК)-2-(2-фтор-2-	0,000315
	//	Α	метил-пропил)-1 -[4-[1 -(3-
	\ _	/	νΟ?	фторпропил)азетидин-3-
			Γ	ил]оксифенил]-3-метил-
		Η	φ	1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4-
201			Ь]индол
	Ε—		ίϊ0
				(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,0001	508,2
			-Ζ^ζΟ	[1-(3-
	ιΡτ		Ν-δΟ	фторпропил)азетидин-3-
	У	__7 Ε	ил]окси-фенил]-3-метил-
			2-метилсульфонил-
		''Ν Η ,.	Ό	1,3,4,9-
		Ε	тетрагидропиридо[3,4-
202				Ь]индол
			Ε
	Γ>		Ρ	[1-[2,6-дифтор-4-[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-3-	0,004	530,4
	у	λ, /	метил-1,3,4,9-
			тетрагидропиридо[3,4-
203		ν' Η		Ь]индол-2-ил]-(3-
		К=/Р	фторциклобутил)метано
		Ρ·—	Ο	н
	Ο		\ζΡ	(1К,ЗК)-1-[4-[(28)-2-[3- (дифторметил)азетидин-	0,000371	536,4
	у	Ν—	1-ил]пропокси]-2,6-
				дифтор-фенил]-2-(2-
204			Ν,	фтор-2-метил-пропил)- З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
			УХ-ОХ Ρ	Ь]индол
	η		^Ζ \ Ρ	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4- [2-[3-фтор-3-	0,000375	522,1
	у	Ν—~/~~~~	(фторметил)азетид ин-1 -
			ρ	ил]этокси]фенил]-2-(2-
205		Η		фтор-2-метил-пропил)-
		Ε--.	V	З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
				Ь]индол
			Ν	4-[(1К,ЗК)-1-[2,6-	0,031	511,3
	ο	у ν'	7/	д и фтор-4-[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-3-
		метил-1,3,4,9-
206		-ζ ο	тетрагидропиридо[3,4-
	Η	г- ρ	Ь]индол-2-ил]-4-оксо-
		ρ·~.		бутаннитрил
			ν
	ΓΝ	ν	ν·~~7'/	(1К,ЗК)-2- (циклогексилметил)-1 - [2,6-дифтор-4-[2-[3-	0,013	526,4
		(фторметил)азетид ин-1 -
		'ν'	ζ.	ил]этокси]фенил]-3-
		Η		метил-1,3,4,9-
207		Ρ-	Ά(	тетрагидропиридо[3,4-
			ν	Ь]индол
			°Ά νΟ-Ζ

- 28 032311

208			(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[1-[2-(оксетан-3ил)этил]азетидин-3ил]окси-фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000066	528,3
	Ν ~~ ηε^
			> κ		(1К,ЗК)-1-[4-[1-	0,008	540,3
		-/	Α X	υ	(циклогексилметил)азет
	Μ		ν-Ζ		идин-3-ил]окси-2,6-
		* Ε		дифтор-фенил]-2-(2-
209		Η	Да		фтор-2-метил-пропил)-
	Ε·—	0		З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
				Ь]индол
				Ε Λ	(1К,ЗК)-1-[2-хлор-4-[2-[3- (фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-2-(2-	0,0001	503,2
			С1	фтор-2-метил-пропил)-
	ί	τ \'	З-метил-1,3,4,9-
			''___	4	тетрагидропиридо[3,4-
		Η	Γ	Ь]индол
210			4=4.
			/	0 $
			г \ί		(1К,ЗК)-1-[2-хлор-4-[1-	0,0002	503,2
					(3-
			\Α		фторпропил)азетидин-3-
	ΓΎ	>-	7 οι		ил]окси-фенил]-2-(2-
211		'Ν	Η		фтор-2-метил-пропил)-
		Η		З-метил-1,3,4,9-
			Ε	тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
				он	1-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,001	538,2
					ди фтор-4-(2-(3-
	κ /	X '|\Γ Η	Ν—Ζ		(фторметил)азетид ин-1 -
	Ν^=<.	4 ο		ил)этокси)фенил)-3-
212		ί. Ε		метил-3,4-дигидро-1 Н-
		да		пиридо[3,4-Ь]индол-
			0	™АР	2(9Н)-ил)-3гидроксибутан-1 -он
\
	ο	V	Ζ I	-0	[(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор- 4-[2-[3-	0,004	514,2
	ν	Ν^Ζ		(фторметил)азетид ин-1 -
213		Η	-/ V \ 4		ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9-
		Да		тетрагид ропиридо[3,4-
			Ό	^Αρ	Ь]индол-2-ил]-(оксетан- 3-ил)метанон
			\ 0~^
	α	ζ	Ζ I	—5	[(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор- 4-[2-[3-	0,004	530,2
	,Ν-Α		(фторметил)азетид ин-1 -
		|\Γ	Α \\		ил]этокси]фенил]-3-
214		Η			метил-1,3,4,9-
	Ε—.	4.	^νΑρ	тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-(тиетан-3ил)метанон
	Ο	V	ЧУ	у	(К)-1-((1К,ЗК)-1-(2,6- д и фтор-4-(2-(3-	0,000335	518,3
	ν	ΖΝ“4		(фторметил)азетид ин-1 -
		ιΛ	4 ο		ил)этокси)фенил)-3-
215		Η	г. ε		метил-1,3,4,9-
			ДА		тетрагидро-2Н-
			Д		пиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-3-фтор-2метилпропан-1-он
	ο				(1К,ЗК)-2(циклопентилметил)-1 -	0,001	512,4
	“Д	Ν-__'		[2,6-дифтор-4-[2-[3-
	N==4			(фторметил)азетид ин-1 -
		Η	\ Ε		ил]этокси]фенил]-3-
216		Ε-—	<?		метил-1,3,4,9тетрагид ропиридо[3,4Ь]индол
			4^·
					(1К,ЗК)-1-[4-[1-[(4,4-	0,002	576,3
	0	д	Ν-Ζ		дифторциклогексил)мет
		ил]азетидин-3-ил]окси-
		4 кг	' Ε		2,6-дифтор-фенил]-2-(2-
217			Да	Ε	фтор-2-метил-пропил)-
			ο	Ρ’	З-метил-1,3,4,9тетрагид ропиридо[3,4-
			4)4	Ь]индол

- 29 032311

218	С	Α Η Ε-	г ο	Ε Ж	(8)-1-((1Κ,3Κ)-1-(2,6- д и φτορ-4-(2-(3- (фторметил)азетидин-1ил)этокси)фенил)-3метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-3-фтор-2метилпропан-1-он	0,000402	518,3
			ι—ι		((1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-	0,035	514,2
	α				4-(2-(3-
	7<		(фторметил)азетидин-1-
		А	- 0		ил)этокси)фенил)-3-
219		Η	Α/ρ		метил-1,3,4,9-
		Ε-	Α	Ж	тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)(оксетан-2ил)метанон
					(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,007	430,2
			ΝΗ		[2-[3-
			' Ε		(фторметил)азетид ин-1 -
220	ΙΑ		ч—Ζ		ил]этокси]фенил]-3-
Η	Ο		метил-2,3,4,9-
			Μ		тетрагидро-1Н-
			°—\	%	пиридо[3,4-Ь]индол
			Α νΑ		2-фтор-1-[(1К,ЗК)-1-[4- [2-[3- (фторметил)азетид ин-1 -	0,18	482,3
		Г XV 0		ил]этокси]фенил]-3-
			/ >		метил-1,3,4,9-
	Η	ο		тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол-2-ил]-2-
					метилпропан-1-он
221			0 5 Ν X
			Α		1-[(1К,ЗК)-1-[2,6дифтор-4-[1-(3-	0,0004	518,2
		Г	/ ρ		фторпропил)азетидин-3-
	ί Α	/ Ε		ил]окси-фенил]-3-метил-
222		ν' Η ,_			1,3,4,9-
	Ε—		тетрагидропиридо[3,4-
					Ь]индол-2-ил]-2-фтор-2-
			°Α υ-Ν		метилпропан-1-он
					1-[(1К,ЗК)-1-[2,6-	0,038	515,2
	Ο		Λ .—/	д и фтор-4-[2-[3-
	ί ο		(фторметил)азетидин-1-
				ил]этокси]фенил]-3-
223		Η	ж		метил-1,3,4,9-
		Ε—.	/А		тетрагидропиридо[3,4-
			А		Ь]индол-2-ил]-2-
			\ ζ*· Ό—У	Ж	(диметиламино)этанон
					(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,000316	516,2
					[1-[(1-
	Μ			Έ	фторциклопропил)метил ]азетидин-3-ил]окси-
		ΝΕ Η			фенил]-2-(2-фтор-2-
224			ΑΑ		метил-пропил)-3-метил-
			4	Γ~~»	1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4-
					Ь]индол
					[(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-	0,001	530,1
	Γ^\				4-(1-(3-
	Μ		.уА		фторпропил)азетидин-3- ил]окси-фенил]-3-метил-
		4ΝΧ Η	'ί 0 Ϊ· Ε		1,3,4,9-
			/==~ζ		тетрагидропиридо[3,4-
225		Ε-	Α		Ь]индол-2-ил]-(1фторциклобутил)метано
			ο-^ζ\ νΝΎ^ Ε
			Γ~7		[(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-	0,002	512,1
	ГЮ		\ X		4-(1-(3-
	Μ	Α			фторпропил)азетидин-3-
	νζ Η	ж \\ -- ο 5. Ε		ил]окси-фенил]-3-метил- 1,3,4,9-
			Α		тетрагидропиридо[3,4-
226		Ε-	~ο		Ь]индол-2-ил]-(1метилциклопропил)мета
					нон
			νΝ--γ^ Ε

- 30 032311

227		ΊΊ	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4- [1-(3- фторпропил)азетидин-3ил]окси-фенил]-2-[[1(фторметил)циклопропи л]метил]-3-метил1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,00017	516,1
χ	Η	у 1Д	Г ί
Vм	ч Е
					/X— он		[1-[[(1К,ЗК)-1-[2,6- дифтор-4-[1-(3-	0,001	514,2
		ο		Ν—		фторпропил)азетидин-3-
				Е		ил]окси-фенил]-3-метил-
228	X			ч	/		1,3,4,9-
	Η	ЕН	ч	Чл	Е	тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2ил]метил]циклопропил]м етанол
					и		2-фтор-1-[(18,ЗК)-1-[2фтор-4-[2-[3- (фторметил)азетид ин-1 -	0,025	500,2
	[Г				ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9-
			Ν		Ул		тетрагидропиридо[3,4-
			Н			Ь]индол-2-ил]-2-
				Е			метилпропан-1-он
229					0 к <	1
						ζ
					Г А		2-фтор-1-[(1К,ЗК)-1-[2- фтор-4-[2-[3-	0,000068	500,2
					N-4		(фторметил)азетидин-1-
	(		А 'Ν Н	Е-	/ ° ъ		ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-2-
					чд		метилпропан-1-он
230					0 1
					1	> Έ
		'4-			Г о ч '4		(18,ЗК)-1-[2-фтор-4-[2[3- (фторметил)азетид ин-1 -	0,024	490,2
	(	/		< °		ил]этокси]фенил]-3метил-2-
		Ν Н	Е-	Ул		метилсульфонил- 1,3,4,9-
					\=/		тетрагидропиридо[3,4-
231					о 1		Ь]индол
					1 N X
		Ч			Г О ч Ν^2λ		(1К,ЗК)-1-[2-фтор-4-[2[3- (фторметил)азетид ин-1 -	0,000192	490,2
	ί|	/		/ о		ил]этокси]фенил]-3-
	Η					метил-2-
			Ν Н	Е-	ъ		метилсульфонил- 1,3,4,9-
					х-ч		тетрагидропиридо[3,4-
232					о 1		Ь]индол
					1 N X
					к р		3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000133	520,3
	Г	у_	П	N	\уон		дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3-
	κι	·,	Р		ил)окси)фенил)-3-метил-
233		Η	П	Г	X		1,3,4,9-тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
				ч	°дч	Е	ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
					' \ дон		3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,00018	520,3
			V			дифтор-4-((1-(3-
		Ν—/ г		фторпропил)азетидин-3-
		Ν		Е		ил)окси)фенил)-3-метил-
234		Η		ч		1,3,4,9-тетрагидро-2Н-
			ι—		пиридо[3,4-Ь]индол-2-
				ДД		ил)-2-фтор-2-
						Е	метилпропан-1-ол

- 31 032311

2-φτορ-1-[(18,3Κ)-1-[4[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-2метилпропан-1-он (1К)-1-[2,6-дифтор-4-[2[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол (18)-1-[2,6-дифтор-4-[2[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол [(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор4-(1-(3фторпропил)азетидин-3ил]окси-фенил]-3-метил1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-(1фторциклопропил)метан он (1К,ЗК)-6-хлор-1-(2,6дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)окси)фенил)-2-(2фтор-2-метилпропил)-3метил-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол (1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4(2-(3(фторметил)азетидин-1ил)этокси)фенил)-7фто р-2- (2-фто р-2метилпропил)-3-метил2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол (1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4(2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-6фтор-2-(2-фтор-2метилпропил)-3-метил2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол

0,024

482,3

0,000182

490,2

0,046

490,2

0,000244

0,00156

0,000261

241

242

243

244

0,000381

0,00542

0,035 ,002 ,063 (1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)окси)фенил)-6-фтор2-(2-фтор-2метилпропил)-3-метил2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь1индол дифтор-4-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)метил)циклопропил) дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)окси)фенил)-2-(2фтор-2-метилпропил)-3метил-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол (18,38)-1 -(2,6-д ифтор-4(2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-6фтор-2-(2-фтор-2метилпропил)-3-метил2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол

516,1

538,1

522,2

522,3

522,3

514,2

538,1

522,3

245

- 32 032311

246	α	г Γ~°	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[1-(3- фторпропил)азетидин-3ил]окси-фенил]-3-метил2-[(3-метилоксетан-3ил)метил]-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000358	536,1
Ύ_ Ν Η Ε -	Ν—7 А : ν· V Ε
	Ε		д_Хр	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4- (2-(3-	0,00434	522,2
	Αν	7-		(фторметил)азетид ин-1 -
247	Γ 1	ί Ε	ил)этокси)фенил)-5-
	‘Ν	7=\	фтор-2-(2-фтор-2-
		Η Ε—	ЧАХ	метилпропил)-3-метил- 2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
				пиридо[3,4-Ь]индол
				(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4- ((1-(3-	0,000518	522,2
	[Α4	Γ>		фторпропил)азетидин-3-
	1	—Ε У /	ил)окси)фенил)-7-фтор-
248	ρΆ	Ν Η с	_Η\	2-(2-фтор-2-
				метилпропил)-3-метил-
			°ΑΝν Ε	2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол
	Ε		ч 2?^ρ ν—'	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4- ((1-(3-	0,000511	522,2
		-у_	фторпропил)азетидин-3-
	ΓΎ	/ Ε	ил)окси)фенил)-5-фтор-
249		Ν	X	2-(2-фтор-2-
	Η Ε-	Μ /X	метилпропил)-3-метил- 2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
			Ε	пиридо[3,4-Ь]индол
	α	ν'	Ζχ	(1 К,ЗК)-2-(2-фтор-2метил-пропил)-1-[4-[2-	0,000275	482,2
		ν-Α	[(ЗК)-З-
		V		(фторметил)пирролидин
250		Η	π	-1 -ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9-
			X/ Λ\	тетрагидропиридо[3,4-
				Ь]индол
	Ε		\_^Р	(18,38)-1-(2,6-дифтор-4(2-(3-	0,021	522,2
	Α>	г		(фторметил)азетид ин-1 -
251	к ]	Ρ	ил)этокси)фенил)-5-
	Ν	/X	фтор-2-(2-фтор-2-
		Η Ε-	ΜνΑ	метилпропил)-3-метил- 2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
			Ο-ί	пиридо[3,4-Ь]индол
				(18,38)-1-(2,6-дифтор-4((1-(3-	0,05	522,3
		ν Ν ττΆ / г-	фторпропил)азетидин-3-
		II Η		ил)окси)фенил)-7-фтор-
252	Ε^*	/'—\	2-(2-фтор-2-
			ρ V?	метилпропил)-3-метил-
			Ε	2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол
	Ε		\ 2)4 Ν—'	(18,38)-1-(2,6-дифтор-4((1-(3-	0,035	522,2
		>-	фторпропил)азетидин-3-
	Γ ι	-Ζ Ε	ил)окси)фенил)-5-фтор-
253	ЧА	'Ν Η Ε-	V/	2-(2-фтор-2метилпропил)-3-метил2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
			Ά'ν Ε	пиридо[3,4-Ь]индол
			_Ζ °	2-[(1К,ЗК)-1-[2,6-	0,04	515,2
	Α\		V /	д и фтор-4-[2-[3-
	и	X Η		(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-3-
			метил-1,3,4,9-
			<5	тетрагидропиридо[3,4-
254			Ь]индол-2-ил]-Ы,Ыдиметил-ацетамид
°Λ Ε
			> . Ε	3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000010	520,2
	/=5^		\ \ί ζ0Η	ди фтор-4-(2-(3-
	// \\	Ν^Ζ /	(фторметил)азетид ин-1 -
		4|\Γ	'- г	ил)этокси)фенил)-3-
		Η	7А/	метил-1,3,4,9-
255		Ε-	Ο	тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
Λ
°~л νΟ-7
				(1К,ЗК)-2-(2-фтор-2метил-пропил)-1 -[4-[1 -(3-	0,00169
	А	У	фторпропил)азетидин-3- ил]окси-2-метил-фенил]-
	ΑΧ	V	Ул	З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
256				Ь]индол
			- Ε

- 33 032311

257	α	у_ -Ν Н Е—	А Ν-7 / Е лл \=/ г~г	А	(1К)-1-[2,6-дифтор-4-[2[3- (фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)3,3-диметил-4,9дигидро-1 Н-пиридо[3,4Ь]индол	0,00109	518,3
			А		(8)-1-(2,6-дифтор-4-(2- (3-	0,031	518,3
		у_(			(фторметил)азетид ин-1 -
258		< 7		ил)этокси)фенил)-2-(2-
	Н г-	ЛЛ	ж τ	фтор-2-метилпропил)-
			Α^ν		3,3-диметил-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
	Ст	Г-	Ν—'		(1К,ЗК)-1-[4-[1-[(3,3дифторциклобутил)мети л]азетидин-3-ил]окси-	0,000444	538,3
	ζ Ε		2,6-дифтор-фенил]-2-(2-
259	ЧА	'Ν	X	Α	фтор-2-метил-пропил)-
		Н Е—	Μ /\		З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
			°Ч/	_7	Ь]индол
	О		\ Е		(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4(2-(3-	0,000881	522,3
				(фторметил)азетид ин-1 -
		н			ил)этокси)фенил)-8-
	Е	А/		фтор-2-(2-фтор-2-
260		Е—			метилпропил)-3-метил-
		ч		2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол
			Ά
			(А		(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4- ((1-(3-	0,00028	522,3
		>-		фторпропил)азетидин-3-
	Г |Г	/ Е		ил)окси)фенил)-8-фтор-
261		'Ν	>___/		2-(2-фтор-2-
Е	Н Е —			метилпропил)-3-метил- 2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
				Ε	пиридо[3,4-Ь]индол
			\ Е		(18,38)-1-(2,6-дифтор-4-	0,026	522,3
	о	У	лА		(2-(3- (фторметил)азетид ин-1 -
		'|\Г			ил)этокси)фенил)-8-
	Е	Н	Λϊ		фтор-2-(2-фтор-2-
262		Е->		метилпропил)-3-метил-
					2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол
			Д Υ-ΙΙΙΟΗ		(8)-1-((1 К,ЗК)-1-(2,6дифтор-4-((1-(3-	0,000359	488,3
	II	>-	Ν—'		фторпропил)азетидин-3-
	ЧА	Е		ил)окси)фенил)-3-метил-
263		N Н п-	5М		1,3,4,9-тетрагидро-2Н-
	Е—	ЛА		пиридо[3,4-Ь]индол-2-
			°Ч>’	Ε	ил)пропан-2-ол
			\ /*он		(К)-1-((1К,ЗК)-1-(2,6дифтор-4-((1-(3-	0,000969	488,3
		У	Ν—'		фторпропил)азетидин-3-
	М	X Е		ил)окси)фенил)-3-метил-
264		Н	7=\		1,3,4,9-тетрагидро-2Н-
	Е	~\ч		пиридо[3,4-Ь]индол-2-
			°%Ν		ил)пропан-2-ол
					(1К,ЗК)-1-[4-[2-[3-	0,0017	521,2
	Гк /			(хлорметил)азетидин-1 -
		О	_χΝ^Αχ		ил]этокси]-2,6-дифтор-
				фенил]-2-(2-фтор-2-
		н	ί		метил-пропил)-3-метил-
		ί Ε		1,3,4,9-
		Е	Α<		тетрагидропиридо[3,4-
265			А		Ь]индол
		Г	Ν \
	С1	л	>
			__Ζ \ Ε		(1К,ЗК)-1-[3-хлор-4-[1-	0,01	503,2
				(3-
		/	N^7		фторпропил)азетидин-3-
		Х|\Г Н	Α.		ил]окси-фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9-
266			V Ε	тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
Λ

- 34 032311

267	О	у '|\г Η	\ρ Ν--»/'' Γτ Ο^/\ νΝ-γ^ Ε	(1Κ,3Κ)-1-[3-φτορ-4-[1- (3фторпропил)азетидин-3ил]окси-фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000744	486,3
			Η9	Ζ°Η	(2К)-3-[(1К,ЗК)-1-[2,6-	0,008	504,2
		Ά к	д и фтор-4-[2-[3-
		/ Ά			(фторметил)азетид ин-1 -
		Ч|\г Η	—/		ил]этокси]фенил]-3-
				метил-1,3,4,9-
					тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол-2-ил]пропан-1,2-
268			\ <°		диол
		< Ε	) ΡΝ
					(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,001	516,3
	Ό	Α			[1-[[(18,2К)-2-
	ν-Ά г		фторциклопропил]метил
		4ΝΖ	' Ε		]азетидин-3-ил]окси-
269		Η			фенил]-2-(2-фтор-2-
			ν °Ά	Ν	метил-пропил)-3-метил- 1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
				Ь]индол
					(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4-	0,000459	504,3
					(2-(3(фторметил)азетид ин-1 -
	ιΓν	Ά	/ Ε		ил)этокси)фенил)-2-((8)-
270		Ν	Κ		З-фтор-2-метилпропил)-
		Η Ε-		3-метил-2,3,4,9-
			\=<		тетрагидро-1Н-
			°^\—	νΆ\	пиридо[3,4-Ь]индол
			он		(8)-3-((1 К,ЗК)-1-(2,6-	0,005	518,3
					ди фтор-4-(2-(3-
	Π	3_	ρ-/'		(фторметил)азетидин-1 ил)этокси)фенил)-3-
		'> Ε		метил-1,3,4,9-
271		Η Ε—-	ДЛ		тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
			V—/		ил)-2-метилпропан-1,2-
					диол
			°Λ_	·+.
					(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,000685	518,3
				Ε	[1-(3-
	47	Α	Ν--Ζ		фторпропил)азетидин-3-
	4|\Γ Η	—/		ил]окси-фенил]-2-(3-
		А/		фтор-2,2-диметил-
					пропил)-3-метил-1,3,4,9-
272			4		тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
			ο~Ά\ Ε
			_ > л ρ	,ΟΗ	(К)-2-фтор-3-((1К,ЗК)-1-	0,00028	502,2
	/йй=\			(2-фтор-4-(2-(3-
	Гл	у			(фторметил)азетидин-1 -
	Ν**			ил)этокси)фенил)-3-
		Η			метил-1,3,4,9-
273		Ε-—	Ο		тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-метилпропан-1 -ол
	л
			Λ ν-θΆ
			> ж Ε		(8)-2-фтор-3-((1К,ЗК)-1-	0,000253	524,1
			\ а?	,ΟΗ	(2-фтор-4-(2-(3-
	νΛ				(фторметил)азетидин-1 -
				ил)этокси)фенил)-3-
		Η			метил-1,3,4,9-
274		Ε—.	0		тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-метилпропан-1 -ол
	Λ
			Λ

- 35 032311

		_Ζ /ζ Ρ	ζΟΗ	(Κ)-2-φτορ-3-((1Κ,3Κ)-1-	0,000166	484,2
		нА	(4-(2-(3-
	Μ			(фторметил)азетид ин-1 -
			ил)этокси)фенил)-3-
				метил-1,3,4,9-
275		Ο		тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-метилпропан-1 -ол
\
		Λ
				(δ)-2-φτορ-3-((1Κ,3Κ)-1-	0,000309	484,2
	α		,ΟΗ	(4-(2-(3- (фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3-
				метил-1,3,4,9-
276		Η Γ\		тетрагидро-2Н-
	4		пиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-метилпропан-1 -ол
		°Λ νΟ-χ
		^Ζ Γ ρ		(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,000090	512,2
				[1-(3-
	Μ	Ν ' Ρ Η Α-Α		фторпропил)азетидин-3и л]окси-фен ил]-3-метил2-(2,2,2-трифторэтил)-
		ΡΑ\		1,3,4,9-
277		4		тетрагидропиридо[3,4Ь]индол
		Ε
		ОН		(2К)-3-[(1К,ЗК)-1-[2,6д и фтор-4-[2-[3-	0,00031	518,3
			(фторметил)азетид ин-1 -
	С	--( Ν—'		ил]этокси]фенил]-3-
	Ο/		метил-1,3,4,9-
		. Ζ---ί Ε Ν >__/ Ηρ4>		тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол-2-ил]-2метилпропан-1,2-диол
278
		0 $ /5 Ε
		» \ ρ		(1 К,ЗК)-2-(2-фтор-2метилпропил)-1 -(3-	0,00016	486,3
279	ο	/ Ν—' γΥ		фтор-4-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 -
	'Й ^Ρ °Χ.	Οα	ил)этокси)фенил)-3метил-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
				(18,ЗК)-2-(2-фтор-2-	0,006	486,3
			метилпропил)-1-(3фто р-4-(2-(3-
280	Ο	γ~-4		(фторметил)азетид ин-1 -
	-Ν >“ь Η // у~Р		ил)этокси)фенил)-3-
				метил-2,3,4,9-
		ο-\	»>Λ	тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
		> \ ρ		(1К,ЗК)-1-(2,3-дифтор-4(2-(3-	0,000183	504,3
		1 Ν—'		(фторметил)азетид ин-1 -
281	ο	V-/ Ε		ил)этокси)фенил)-2-(2-
	Й Μ-Е		фтор-2-метилпропил)-3-
		Η <Ц-е	О\	метил-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
		ζ-^Ζ 4 /		(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4-	0,001	516,3
		\ Αρ		((1-(((18,28)-2-
	νΖ			фторциклопропил)метил
	Ν ί- Ρ		)азетидин-3-
282		Υ		ил)окси)фенил)-2-(2фтор-2-метилпропил)-3метил-2,3,4,9-
		Ο^Λ 4ΡΈ νΝ^	тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
		^Ζ 0		1-[(1К,ЗК)-1-[2,6-	0,001	486,3
				дифтор-4-[1-(3-
	Μ			фторпропил)азетидин-3-
	4|ψ - Ε		ил]окси-фенил]-3-метил-
283		'Ό		1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол-2-ил]пропан-2-
			__V -У	он
		Ζ I 0Η		3-[(1К,ЗК)-1-[2,6дифтор-4-[1-(3-	0,000382	516,3
	ζχ	Ο Ε		фторпропил)азетидин-3- ил]окси-фенил]-3-метил-
284	Ύ	Ν~у Ε	1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол-2-ил]-2,2- диметилпропан-1 -ол

- 36 032311

285	Ω	ο	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4- [1-(3- фторпропил)азетидин-3ил]окси-фенил]-2этилсульфонил-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,002	522,1
к 'Ν Η Ε—	Α'Α --/ II ΆΓ
			с Ε	3-[(1К,ЗК)-1-[2,6-	0,000097	524,1
			,0Η	д и фтор-4-[2-[3-	8
	Μ		Ν—	(фторметил)азетид ин-1 -
	> Α	*Α	ил]этокси]фенил]-3-
		%Α	метил-1,3,4,9-
286		Η[_	X	тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-2,2дифтор-пропан-1 -ол
	О		\ \ί/0Η	3-[(1К,ЗК)-1-[2,6д и фтор-4-[2-[3-	0,001	516,3
	у		(фторметил)азетидин-1-
		4Ν	г	ил]этокси]фенил]-3-
		Η	7—/	метил-1,3,4,9-
287		Ε-	/А	тетрагидропиридо[3,4-
			V	Ь]индол-2-ил]-2,2диметилпропан-1 -ол
			°Λ <ΝζΧ7
			. ρ он	(К)-3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000052	519,3
			Ν—	дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3-	8
	Аг	Α	_/ Ε	ил)амино)фенил)-3-
288	Μ	'Ν	_УЧ /	метил-1,3,4,9тетрагидро-2Н-
		Η Ε·	Αν^.ν λ	пиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
			. ρ ОН	(8)-3-((1 К,ЗК)-1-(2,6-	0,000199	519,3
			/А	дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3-
	Аг	Α	_/ Ρ	ил)амино)фенил)-3-
289	Μ	'Ν		метил-1,3,4,9тетрагидро-2Н-
		Η Ε·	Αν^ν λ	пиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
			. ρ он Α	(К)-2-фтор-3-((1К,ЗК)-1- (2-фтор-4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3-	0,000497	501,3
	(Ο-		ил)амино)фенил)-3-
290	υ-	Э'Ν	Ъ Α %Ν-<Χ	метил-1,3,4,9- тетрагидро-2Н-
		Η Ε-	пиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-метилпропан-1 -ол
			. ρ ,ΟΗ ΖΑ Ν’—7	(8)-2-фтор-3-((1К,ЗК)-1- (2-фтор-4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3-	0,00013	501,3
	ιΑτ	Α	ил)амино)фенил)-3-
291	Μ	'Ν	ЗА 7	метил-1,3,4,9тетрагидро-2Н-
		Η Ε-	А=/ /X Α	пиридо[3,4-Ь]индол-2-
			ηνΆν 7	ил)-2-метилпропан-1 -ол
			. ρ он Ζ Ν--7	(К)-2-фтор-3-((1К,ЗК)-1- (4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3-	0,002	483,3
	ιΑυ	Α	ил)амино)фенил)-3-
292	кА	'Ν Η	ΖΑ /	метил-1,3,4,9- тетрагидро-2Н-
			Α/Α Α	пиридо[3,4-Ь]индол-2-
			ΙΗΝ-ζ/Α	ил)-2-метилпропан-1 -ол
			. Ρ ΟΗ А	(8)-2-фтор-3-((1К,ЗК)-1(4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3-	0,00015	483,3
293	ιίΑ		ил)амино)фенил)-3-
Μ	7Ν Η	Ъ χ ΧΝ_<\7	метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-метилпропан-1 -ол
			_ > κ Ε	3-((1К,ЗК)-1-(2,6-		520,3
			X/ .ОН	дифтор-4-((1-(3-
	νχ	Α	Ν-Α^	фторпропил)азетидин-3-
	А Η	7	ил)окси)фенил)-3-метил-
			1,3,4,9-тетрагидро-2Н-
			V	пиридо[3,4-Ь]индол-2-
294			ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
Λ
ο^ζΑ Ε
			ο	1-((18,ЗК)-1-(2,6-	0,021	486,2
	ο		Α	дифтор-4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3-
		к ε	ил)окси)фенил)-3-метил-
295		Η		1,3,4,9-тетрагидро-2Н-
		Ε—	ο	пиридо[3,4-Ь]индол-2ил)пропан-2-он
			%Α

- 37 032311

	С		,___7 Εν Ε	3,5-дифтор-Ы-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 -	0,0002	511,2
	_,Ν—Ζ4 ε	ил)этил)-4-((1К,ЗК)-3-
		ΧΝ	\ Ε	метил-2-(2,2,2-
296		н		трифторэтил)-2,3,4,9-
	I—	Ο	тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-1-
			ΗΝ__.	ил)анилин
			ί	(8)-3-((1 К, ЗК)-1 -(2,6-	0,018	543,3
	о		χχ	д и фтор-4-(2-(3- (фторметил)азетидин-1-
	‘Ν	ζ Ε	ил)этокси)фенил)-3-
297		Н	л—/	метил-1,3,4,9-
		Е—	Ο	тетрагидро-2Н-
			X	пиридо[3,4-Ь]индол-2-
				ππ)-Ν,Ν,2триметилпропанамид
				(К)-3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,005	543,3
	о	м		д и фтор-4-(2-(3-
		(фторметил)азетидин-1-
	‘|\Г	1 ε /Ν^	ил)этокси)фенил)-3-
298		Н	/Г-У	метил-1,3,4,9-
		Е—		тетрагидро-2Н-
			\==/	пиридо[3,4-Ь]индол-2-
				ππ)-Ν,Ν,2- триметилпропанамид
			г-/ -г η.	(8)-3-((1 К, ЗК)-1 -(2,6-	0,003	516,2
	Го		д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азетидин-1-
		4 ЕЕ	-, ρ 0Η	ил)этокси)фенил)-3-
299		Н	Α	метил-1,3,4,9-
		Е~	тетрагидро-2Н-
				пиридо[3,4-Ь]индол-2-
				ил)-2-метилпропановая кислота
				(К)-3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,001	516,2
	о	м		д и фтор-4-(2-(3-
		(фторметил)азетидин-1-
	“Ν	-Υ он	ил)этокси)фенил)-3-
300		Н		метил-1,3,4,9-
		Е—	тетрагидро-2Н-
				пиридо[3,4-Ь]индол-2-
				ил)-2-метилпропановая кислота
		Е,	п-У	(1К,38)-1-(2,6-дифтор-4- ((1-(3- фторпропил)азетидин-3-	0,000088 1	522,2
		у-	ил)окси)фенил)-2-(2-
	ГТ	4 Ε	фтор-2-метилпропил)-3-
301		'Ν	X	(фторметил)-2,3,4,9-
		НЕ-	χ .	тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
			Ε
			Ε. Г пи	3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,00012	524,1
	г ντ	Γ\/ Υπ	дифтор-4-((1-(3-
		>	Ν —	фторпропил)азетидин-3-
		ЧЕ1	ί. Ε	ил)окси)фенил)-3-метил-
302		Н	<ϊ	3,4-дигид ро-1 Н-
		Е—	пиридо[3,4-Ь]индол-
			ν °χ)Ν^-ρ	2(9Н)-ил)-2,2дифторпропан-1-ол
			> Ε	(1К,ЗК)-2-(2,2-	0,000048	494,2
	// V-/	X X	дифторэтил)-1-[2,6-	2
		ί Ϊ		дифтор-4-[1-(3-
		|\р	ζ, Ε	фторпропил)азетидин-3-
		Η	ΜΆ	ил]окси-фенил]-3-метил-
303		Ε»	ΥΥ	1,3,4,9-
			V	тетрагидропиридо[3,4Ь]индол
		ύ	ί=Τ°
	о	“V		Ы-(3,5-дифтор-4((1 К,ЗК)-3-метил-2-	0,000224	511,2
	УЧ^Е	(2,2,2-трифторэтил)-
		Ν	\ Ε	2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
304		Η		пиридо[3,4-Ь]индол-1-
			χ	ил)фенил)-1-(3- фторпропил)азетидин-3-
			ηνΧ)ν^	амин
			> Ε	(1К,ЗК)-2-(2,2-	0,000216	494,2
	Гν_ζ	' ζ—Ε	дифторэтил)-1-[2,6-
			Ν-У Г	д и фтор-4-[2-[3-
		|\ρ	'- Ε	(фторметил)азетид ин-1 -
		Η	ρ—Γ	ил]этокси]фенил]-3-
305		Ε-	ΥΛ	метил-1,3,4,9-
		4	тетрагид ропиридо[3,4Ь]индол
			Ο Ε
			ΑΓ Ν-'	(18,ЗК)-2-(2,2- дифторэтил)-1-[2,6д и фтор-4-[2-[3-	0,003	494,2
306	ιΓΧ'	у-	7 Ε	(фторметил)азетид ин-1 -
	Ν	ΥΛ	ил]этокси]фенил]-3-
		Η Ε-	метил-1,3,4,9-
			^•Ολ	тетрагид ропиридо[3,4Ь]индол

- 38 032311

307	О	у 'ΝΙ	_Ζ \Е N—С' ч °^Дг	(1Κ,3Κ)-1-[4-[1-(3,3дифторциклобутил)азет идин-3-ил]окси-2,6дифтор-фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000193	534,1
			Д к/	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,000127	502,3
			\ Др	[1-[(Е)-3-
	м		ХА—7 р	фтораллил]азетидин-3-
	'Ν	Ζ, Р	ил]окси-фенил]-2-(2-
308		н	Да	фтор-2-метил-пропил)-
		Е—-	О	З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
			Дм-А	Ь]индол
				(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4-	0,006	550,3
			-\ ДД	((1-(3-
		д	А &	фторпропил)азетидин-3-
	кд	-/ Е	ил)окси)фенил)-3-метил-
309	'Ν	%=/	2-(2-
	Н Е-	9	(метилсульфонил)пропи л)-2,3,4,9-тетрагидро-
			Е	1 Н-пиридо[3,4-Ь]индол
				1 -(3-фторпропил)-Ы-[4-	0,000708	471,2
		' ,9	[(1К,ЗК)-3-метил-2-
		/ Ά		метилсульфонил-
		N	---7 Ц * 0	1,3,4,9-
		Н		тетрагидропиридо[3,4-
310				Ь]индол-1-
		Д	ил]фенил]азетидин-3-
			ΗΝΧ>^ Ε	амин
			_ζ	Ы-[3,5-дифтор-4-	0,000248	507,2
	а		Д^ О	[(1К,ЗК)-3-метил-2-
	Л		метилсульфонил- 1,3,4,9-
		н	ϊ °/	тетрагидропиридо[3,4-
311			ДЧ	Ь]индол-1 -ил]фенил]-1 (3-
			д	фторпропил)азетидин-3-
			\ ΗΝ-^ζΛ νΝ^ Ε	амин
			Ζ	(1К,ЗК)-1-[4-[2-[3-	0,002	484,1
	О	—Ζ	\ ρ //	(фторметил)азетид ин-1 -
	д		ил]этокси]фенил]-3-
		N	'-ί II ί, ο	метил-2-У1пу1сульфонил-
312		Н	ο	1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
			4^-<χζ
			ζ	(1К,ЗК)-1-[4-[2-[3-	0,001	487,4
			Д ο	(фторметил)азетид ин-1 -
	кд	ί н	ΑΥ	ил]этокси]фенил]-Ы,3диметил-1,3,4,9-
		и	тетрагид ропиридо[3,4-
313		9	Ь]индол-2-сульфонамид
			°Λ
				1 -(3-фторпропил)-Ы-[4-	0,009	471,3
		ζ \ ο	[(18,ЗК)-3-метил-2-
		/ >	,Д	метилсульфонил-
		4Ν Н	--( II ко	1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4-
314			\Λ	Ь]индол-1-
			ил]фенил]азетидин-3-
				амин
			Ε
				Ы-[3,5-дифтор-4-	0,002	507,1
	О		\ ο	[(18,ЗК)-3-метил-2-
	д	ДА ~~4 ί	метилсульфонил- 1,3,4,9-
		‘Ν н	\ °Ε	тетрагидропиридо[3,4-
		Е~.	<ί	Ь]индол-1 -ил]фенил]-1 -
315			(3-
			ΑΑ	фторпропил)азетидин-3-
			Ε	амин
				3-[(1К,ЗК)-1-[2,6-	0,000072	511,2
			~\ /—=Ν	дифтор-4-[1-(3-	4
		д	Ν—'	фторпропил)азетидин-3-
	ЧЛ	-/ Ε	ил]окси-фенил]-3-метил-
316	‘Ν	>=<	1,3,4,9-
	НЕ-	Μ /X	тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-2,2-
			°к-ц Ε	диметилпропаннитрил

- 39 032311

317	α	У Н|_	7>- Г' -О.-Л	(1Κ,3Κ)-1-[4-[1-(3,3- дифтораллил)азетидин3-ил]окси-2,6-дифторфенил]-2-(2-фтор-2метил-пропил)-3-метил1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4Ь]индол	0,000181	520,1
			он	(8)-2-(((1 К, ЗК)-1 -(2,6-	0,001	556,2
	О				д и фтор-4-(2-(3-
	А А н		_/	(фторметил)азетид ин-1 -
318		\ Е Е	ил)этокси)фенил)-3метил-1,3,4,9тетрагидро-2Н-
	Е~	Х\		пиридо[3,4-Ь]индол-2-
					ил)метил)-3,3,3трифторпропан-1 -ол
			°Ύ	Ар
			он	(К)-2-(((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,00043	556,2
					д и фтор-4-(2-(3-
	о	А	\ У'Ч	Ά	(фторметил)азетидин-1-
319	0 н	ί Е	ил)этокси)фенил)-3метил-1,3,4,9тетрагидро-2Н-
	Е-	ύ\		пиридо[3,4-Ь]индол-2-
			V		ил)метил)-3,3,3трифторпропан-1 -ол
			°х	<ΆΡ
			___> Е	он	3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,00027	519,2
				д и фтор-4-((2-(3-
	Μ	А	νΑ^		(фторметил)азетидин-1-
	4Ν	'- с		ил)этил)амино)фенил)-
		Н	А/		З-метил-1,3,4,9-
320		Е-	V	Ар	тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
л
ΗΝ~-^
	Аг		А Ν—'		3,5-дифтор-Ы-[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этил]-4-[(1 К,ЗК)-2-(2-	0,000222	503,2
	Τ-	7 Е		фтор-2-метил-пропил)-
321			—С		З-метил-1,3,4,9-
		Η	Л7		тетрагидропиридо[3,4-
			'—\		Ь]индол-1-ил]анилин
			ΗΝ—\	-<Ά
			О		3-φτορ-Ν-[2-[3-	0,000025	485,2
				(фторметил)азетид ин-1 ил]этил]-4-[(1 К,ЗК)-2-(2-	3
	А		_7 Е		фтор-2-метил-пропил)-
322	А	Г --Ν	V/		З-метил-1,3,4,9-
		Н	о		тетрагидропиридо[3,4-
					Ь]индол-1-ил]анилин
			ΗΝ-Χ	-Ά
			а		Ν-[2-[3(фторметил)азетид ин-1 ил]этил]-4-[(1 К,ЗК)-2-(2-	0,000215	467,2
	ΐ	у-			фтор-2-метил-пропил)-
323		N Н	Ъ		З-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-1-ил]анилин
			ΗΝ—к	Ά
			>		(1К,ЗК)-2-	0,000198	486,2
	С	_А	Л 0		этилсульфонил-1-[4-[2-
	Л.	Ν^Α		[3-
			-А // * 0		(фторметил)азетидин-1-
324		Н	ь		ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-
				Αρ	Ь]индол
					Ν-[2-[3-	0,001	471,1
	а	/	\ 9		(фторметил)азетид ин-1 -
	3	УЧ/		ил]этил]-4-[(1 К,ЗК)-3метил-2-
		N Н	г ° 0		метилсульфонил- 1,3,4,9-
325				тетрагидропиридо[3,4-
			А		Ь]индол-1-ил]анилин
			ΗΝ-д^	Α Ε
					3,5-дифтор-Ы-[2-[3-	0,000305	507,2
	а		\ 9		(фторметил)азетид ин-1 -
	у	АА		ил]этил]-4-[(1 К,ЗК)-3-
		А н	\ °Е		метил-2метилсульфонил-
326		Е-	<ί		1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4-
			А		Ь]индол-1 -ил]анилин
			ΗΝ-д^	Α Ε

- 40 032311

327	О	Ч 4ΝΧ Н Е-	/—{ \Са0Н ΗΝ—.	2- φτορ-3-((1Κ,3Κ)-1-(2φτο ρ-4-((2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этил)амино)фенил)- 3- метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-метилпропан-1 -ол	0,000347	501,2
328	о	Ч ч|\г н	/—\Са0Н Ν-Ζ ъ	2- фтор-3-((1К,ЗК)-1-(4- ((2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этил)амино)фенил)- 3- метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-метилпропан-1 -ол	0,000167	483,3
			ΗΝ-~. ν<9-+
			_Ζ	(1К,ЗК)-1-[4-[2-[3-	0,001	523,1
	о		\ /? ,	(фторметил)азетидин-1-
	^/ΝΑέ~Ν/	ил]этокси]фенил]-Ы,Ы,3-
		'н	4 6' \	триметил-1,3,4,9-
329		н	0	тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол-2-сульфонамид
			^Ζ	(1К,ЗК)-1-[4-[1-(3-	0,002	472,2
		-V	\ /?	фторпропил)азетидин-3-
	м	ж		ил]оксифенил]-3-метил-
	ίΖ	—/ // * 0	2-метилсульфонил-
330		н	9 .	1,3,4,9- тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
			Ζ \ Ε	3-[3-[3,5-дифтор-4-	0,000236	514,2
	О	у	Ν—	[(1К,ЗК)-2-(2-фтор-2метил-пропил)-3-метил-
		N	Ε	1,3,4,9-
331		НЕ.	/Κ	тетрагидропиридо[3,4-
			4	Ь]индол-1ил]фенокси]азетидин-1 -
				ил]циклобутанол
			Ч к	(1 К,ЗК)-1-(4-(2-(3-	0,008	484,2
	/^\		(фторметил)азетид ин-1 -
	м	Ч	ν-3-^	ил)этокси)фенил)-2-((8)-
	'кг	—' \\ ζ, 0	изопропилсульфинил)-3-
		н		метил-2,3,4,9-
332			9	тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
			5+	(1 К,ЗК)-1-(4-(2-(3-	0,048	484,2
			(фторметил)азетид ин-1 -
			ил)этокси)фенил)-2-((К)-
333	чгг н	—/ \\ г. ° 9	изопропилсульфинил)-3метил-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
			°Λ νο-9
	о		_Ζ \ Ε Ν—~/~~~	(18,35)-3-(3-(3,5-дифтор- 4-((1К,ЗК)-2-(2-фтор-2-	0,00013	514,2
	л.	метилпропил)-3-метил-
		ГТ	Ε	2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
334		Н Е-.	9	пиридо[3,4-Ь]индол-1ил)фенокси)азетидин-1ил)циклобутанол
			°Ά·<χ \ζ>/0Η
	(Ύ		Ζ V Ν—'	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[1-(5-	0,000442	532,3
	у_	фторпентил)азетидин-3-
			ι Ε > /	ил]окси-фенил]-2-(2-
335	Н Е-—		фтор-2-метил-пропил)-
		\=ζ	3-метил-1,3,4,9-
			4^ Ε	тетрагидропиридо[3,4Ь]индол
			> \ Ε	(1К,ЗК)-1-[3,5-дифтор-4[1-(3-	0,000263	504,3
336	(Υ	Τ'	Ν—'	фторпропил)азетидин-3ил]окси-фенил]-2-(2-
	N Н	Ж	фтор-2-метил-пропил)- З-метил-1,3,4,9-
			Η-Ο-χ^ Ε	тетрагидропиридо[3,4Ь]индол

- 41 032311

	ΐτνΑΑ	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4[1-(4фторбутил)азетидин-3-	0,000387	518,3
		ил]окси-фенил]-2-(2-
337		фтор-2-метил-пропил)-
		З-метил-1,3,4,9-
	к Е	тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
	> \Е	(1К,ЗК)-1-[3,5-дифтор-4-	0,001	532,2
		[1-(5- фторпентил)азетидин-3-
		ил]окси-фенил]-2-(2-
338	Ч'	фтор-2-метил-пропил)- З-метил-1,3,4,9-
	Р Е	тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
339	°л>	(1К,ЗК)-1-[2,5-дифтор-4[1-(3- фторпропил)азетидин-3ил]окси-фенил]-2-(2фтор-2-метил-пропил)З-метил-1,3,4,9-	0,001	504,2
	Е	тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
	Е “X	3-[(1К,ЗК)-1-[2,6дифтор-4-[[1-(3фторпропил)азетидин-3ил]амино]фенил]-3метил-1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-	0,000203	523,2
340	Ь]индол-2-ил]-2,2дифтор-пропан-1 -ол
	ΗΝ-^χΛ νΝ^ Ε
		3-[(1К,ЗК)-1-[2,6- д и фтор-4-[2-[3(фторметил)азетид ин-1 -	0,000348	545,2
		ил]этиламино]фенил]-3-
	Ν > /	метил-1,3,4,9-
341	н о Ε	тетрагидропиридо[3,4Ь]индол-2-ил]-2,2дифтор-пропан-1 -ол
	снгСк	(18,ЗК)-2-(2-фтор-2метилпропил)-1 -(5-((1 (3-	0,000619	470,3
	V С	фторпропил)азетидин-3-
342	Η А Νχ N1	ил)окси)пиразин-2-ил)-3метил-2,3,4,9-
	А	тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
	_ _ Ζ Ε ,	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4-	0,0002	518,3
	ίϊ __/ \ \/	((1 -(З-фторпропил)-З-
	\-Ρ Α /Ν--^44	метилазетидин-3-
	ΧΝΧ к Ε ’ϊ	ил)окси)фенил)-2-(2-
343	Η Λ=Χ )	фтор-2-метилпропил)-3метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-
	οΑ	пиридо[3,4-Ь]индол
	оуЛ-Л	2-[(1К,ЗК)-2-(2-фтор-2метил-пропил)-3-метил1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-	0,000347	493,3
	Η —/	Ь]индол-1 -ил]-5-[1 -(3-
344	ΛΛ	фторпропил)азетидин-3-
\==/	ил]окси-бензонитрил
	ΟΧ~Υ^ Ε
	Η ο	4-((1 К,ЗК)-2-(2-фтор-2- метилпропил)-3-метил2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол-1- ил)-1-(3-(3-	0,0123	483,3
345	(фторметил)азетид ин-1 -
	Αν	ил)пропил)пиридин-
	0 X νΑρ	2(1Н)-он
		[4-[(1К,ЗК)-2-(2-фтор-2метил-пропил)-3-метил1,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-	0,000399	480,2
346	Η ΓΧ	Ь]индол-1 -ил]фенил]-[1 (3-
		фторпропил)азетидин-3-
	—Άν~~\	ил]метанон
	ο α Ε

- 42 032311

347	α	ί н^	Ч X р ΝΗ2 У	(Κ)-3-((1Κ,3Κ)-1-(2,6- д и φτορ-4-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-метилпропанамид	0,014	515,3
			V 1	(К)-3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,001	516,2
	О	X	X I ОН	дифтор-4-((1-(3-
		фторпропил)азетидин-3-
		'ЕЕ	5- Е 0	ил)окси)фенил)-3-метил-
348		V	О	1,3,4,9-тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
			А	ил)-2-метилпропановая
				кислота
	о	X	5ν°Η Е 0	(8)-3-((1 К,ЗК)-1-(2,6дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3-	0,00203	515,2
		'ЕЕ	ил)окси)фенил)-3-метил-
349		V	О	1,3,4,9-тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
			Ά	ил)-2-метилпропановая
			Ч'^/	кислота
				3-[1-[2,6-дифтор-4-[1-(3-	0,014	516,2
	о	X	А он	фторпропил)азетидин-3-
		Ν-Ζ\/	ил]окси-фенил]-3-метил-
		‘Ν	'ί. / о	1,3,4,9-
350		Н	С5	тетрагидропиридо[3,4-
		Е^	Ь]индол-2-ил]-2-
			л	метилпропановая
			ч>~—р	кислота
	о		—( 1	3-[1-[2,6-дифтор-4-[1-(3-	0,033	516,2
	X	'м .ОН	фторпропил)азетидин-3-
		Ν-~/γ	ил]окси-фенил]-3-метил-
		‘ЕЕ	\е 0	1,3,4,9-
351		Н	о	тетрагидропиридо[3,4-
		Ε	Ь]индол-2-ил]-2метилпропановая кислота
V—р
				(К)-3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000685	519,3
	г^\	/	χΧΧΟΗ	д и фтор-4-((2-(3-
	м	ч		(фторметил)азетидин-1ил)этил)амино)фенил)-
			'х/	З-метил-1,3,4,9-
352		Η[_	V	тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
			> ί	(8)-3-((1 К, ЗК)-1 -(2,6-	0,000033	519,3
		/	а 5Χζ0Η	д и фтор-4-((2-(3-
	о	X		(фторметил)азетид ин-1 ил)этил)амино)фенил)-
			X/	З-метил-1,3,4,9-
353		Н[_	V	тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
л ΗΝ-~. Чдч
			V ч η	(2К)-3-[(1К,ЗК)-1-[2,6-	0,001	514,2
	О	X	Ν ζΑ	дифтор-4-[[1-(3-
	Ν-Ч Д	фторпропил)азетидин-3-
			4 он	ил]амино]фенил]-3-
354		н	ό	метил-1,3,4,9-
			тетрагидропиридо[3,4-
			А Ε	Ь]индол-2-ил]-2-
			—'	метилпропановая кислота
	Е		А V И-Ч	(18,38)-1-(2,б-дифтор^-	0,0292	530,2
	ш	^-О(фторметил)азетид ин-1 -
355		N	Χ Ε	ил)этокси)фенил)-6-
	Н Е-		фтор-3-метил-2-(2,2,2-
			V/	трифторэтил)-2,3,4,9-
				тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
	Е		___Ζ ε ρ	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4-	0,000509	530,2
	1ГV-/	V χρ	(2-(3-
				(фторметил)азетид ин-1 -
356		^ЕЕ	Ε	ил)этокси)фенил)-6-
	Н[_	_Λ=χ	фтор-3-метил-2-(2,2,2-
			~ο	трифторэтил)-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
	Е		Α V 14=	(18,38)-1 -(2,6-д ифтор-4-	0,0261	529,5
		и	((1-(3- фторпропил)азетидин-3-
		к ρ	ил)окси)фенил)-6-фтор-
		Н		3-метил-2-(2,2,2-
357		Е-		трифторэтил)-2,3,4,9тетрагидро-1Н-
			ч 0—Α\ Ε	пиридо[3,4-Ь]индол

- 43 032311

358	ъ	^Ч V	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4- ((1-(3- фторпропил)азетидин-3ил)окси)фенил)-6-фтор3-метил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол	0,000417	529,5
3 4Ν	Ν—/ г А Е
	Ε		А р	3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000552	541,5
	А==\		---\ А у0Н	д и фтор-4-(2-(3-
	М	п	Ν-Α	(фторметил)азетид ин-1 -
	4 кг	ζ. Е	ил)этокси)фенил)-6-
		н	/===/	фтор-З-метил-1,3,4,9-
359		Е-	ч	тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
				ил)-2,2-дифторпропан-1 -
			А-	ОЛ
	Е.		Ч Р Е	3-((18,38)-1-(2,6-	0,009	541,5
	0			д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 -
	4Ν	X Е	ил)этокси)фенил)-6-
		Н с		фтор-З-метил-1,3,4,9-
360		г-	ч	тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
				ил)-2,2-дифторпропан-1 -
				ОЛ
			* =	(1К,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	0,003	525,5
	о	_/		[2-[3-
		/Ν^ΓΕ	(фторметил)азетид ин-1 -
	'Л		У Е Р	ил]этокси]фенил]-3-
	I	Н	%—/	метил-2-(3,3,3-
361		Е~—		трифторпропил)-1,3,4,9-
			К/	тетрагидропиридо[3,4-
			\ °л	Ь]индол
				(18,ЗК)-1-[2,6-дифтор-4-	более 0,1	526,2
	о I	у		[2-[3-
	ν-Ч 6-е ~ί р р	(фторметил)азетид ин-1 ил]этокси]фенил]-3-
	I	Н	θ	метил-2-(3,3,3-
362		Е—	трифторпропил)-1,3,4,9-
				тетрагидропиридо[3,4- Ь]индол
	Е		__р Г он	3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000166	542,1
	О	у		дифтор-4-((1-(3-
		фторпропил)азетидин-3-
			ί Ε	ил)окси)фенил)-6-фтор-
363		Н(_	ό	З-метил-1,3,4,9тетрагидро-2Н-
			Λ г	пиридо[3,4-Ь]индол-2-
			ЧА7	ил)-2,2-дифторпропан-1 - ОЛ
	Е УЛ	у	ίΛοη	3-((18,38)-1-(2,6- дифтор-4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3-	0,009	542,1
		ΊΨ	А Е	ил)окси)фенил)-6-фтор-
364		Н Е-.	о	З-метил-1,3,4,9тетрагидро-2Н-
				пиридо[3,4-Ь]индол-2-
			ЧА7	ил)-2,2-дифторпропан-1 - ОЛ
	Е.		/р Е	3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000233	563,2
			---Г ОН	дифтор-4-((1-(3-
	м	Л	N—	фторпропил)азетидин-3-
	л	у. р	ил)амино)фенил)-6-
		н	/===у	фтор-З-метил-1,3,4,9-
365		Е-	ч	тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2,2-дифторпропан-1 -
	ΗΝ-^ζΛ νΝ^ Ε
			ОЛ
	Е		Р р η,,	3-((18,38)-1-(2,6-	0,004	563,2
	О		%>-он	дифтор-4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3-
		1 Е	ил)амино)фенил)-6-
		н		фтор-З-метил-1,3,4,9-
366		Е-	ч	тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2,2-дифторпропан-1 -
	ΗΝ--Α νΝ-γ^ Ε
			ОЛ
			_> ΐ η	(28)-3-((1 К,ЗК)-1-[2,6-	0,008	515,3
	От	χ	>Λ	дифтор-4-[[1-(3- фторпропил)азетидин-3-
			. ρ он	ил]амино]фенил]-3-
367	н		ь	метил-1,3,4,9-
		л	тетрагидропиридо[3,4-
				Ь]индол-2-ил]-2-
			Ρ ηνΆ-^	метилпропановая кислота

- 44 032311

368	Εχ /а Ν %	\Λ~0Η	3-((1 Κ,3Κ)-1 -(2,6дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)окси)фенил)-6-фторЗ-метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол	0,000546	538,3
Ν—/ > η Υ®	Ε
	к	Ζ ρ .__		3-((18,38)-1-(2,6-	0,024	538,3
		Ρ\Υ~ΌΗ		дифтор-4-((1-(3-
	Ν-Ζ4		фторпропил)азетидин-3-
	Ν	ρ		ил)окси)фенил)-6-фтор-
369	Η			З-метил-1,3,4,9-
	Ε-	~ο		тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
			Ε	ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
	Εχ			3-((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000203	538,3
		/Ό γ/АЭН		дифтор-4-((1-(3-
			фторпропил)азетидин-3-
	Χ|\|	ρ		ил)окси)фенил)-6-фтор-
370	Η	/===/		З-метил-1,3,4,9-
	Ε-	ο		тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
			Ε	ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
	Εχ	/---/ Ρ\Ζ~ΌΗ νΌ\		3-((18,38)-1-(2,6-	0,009	538,3
			дифтор-4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3-
		γ Ρ		ил)окси)фенил)-6-фтор-
371	Η			З-метил-1,3,4,9-
	Ε-	V?		тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
			Ε	ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол
				Ы-(3,5-дифтор-4-	0,000198	529,2
	Υ	ύ χΡ		((1К,ЗК)-6-фтор-3-
	Ν-~Υ?		метил-2-(2,2,2-
		г Ε		трифторэтил)-2,3,4,9-
372	Η			тетрагидро-1Н-
		~4		пиридо[3,4-Ь]индол-1ил)фенил)-1-(3-
		ηνΧ)ν^-	Ε	фторпропил)азетидин-3амин
	Ε	_ Ν Ρ ρ		Ы-(3,5-дифтор-4-	0,018	529,2
	Ът	ΆΛ		((18,38)-6-фтор-3метил-2-(2,2,2-
		Ρ		трифторэтил)-2,3,4,9-
373	Η η			тетрагидро-1Н-
	Γ —	ο		пиридо[3,4-Ь]индол-1ил)фенил)-1-(3-
		ΗΝγ..^	Ε	фторпропил)азетидин-3амин
		ρ \/ /°		3-((1Я,ЗЯ)-1-(2,6- д и фтор-4-(2-(3-	0,00155	530,3
		Ν—' ОН		(фторметил)азетидин-1-
	ί ТУ	-/ Ρ		ил)этокси)фенил)-3-
374	Η Γ-	Ίϊ\		метил-1,3,4,9-
ρ-		тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
				ил)-2,2диметилпропановая
				кислота
		ζ0Η		(К)-2-(((1К,ЗК)-1-(2,6-	0,000764	556,2
	Οί	Ύ ρ		дифтор-4-((1-(3-
	)Ν--/ΓΤ		фторпропил)азетидин-3- ил)окси)фенил)-3-метил-
375	Ν	\ Ε Ρ		1,3,4,9-тетрагидро-2Н-
Η			пиридо[3,4-Ь]индол-2-
	Γ--	Ο		ил)метил)-3,3,3трифторпропан-1 -ол
			Ε
		ОН		(8)-2-(((1 К,ЗК)-1-(2,6-	0,001	556,2
		«Ο \ Ρ		дифтор-4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3-
			ил)окси)фенил)-3-метил-
376	ΕΙ	\ Ε Ρ		1,3,4,9-тетрагидро-2Н-
Η			пиридо[3,4-Ь]индол-2-
	Ε^-	Ο	Ε	ил)метил)-3,3,3трифторпропан-1 -ол
		°~<Χ^	Γ
	Οί	Εν Ζ		(1 К,ЗК)-2-(2-фтор-2метилпропил)-1 -(2-((1 -	0,0005	470,3
			(3-
	ΕΙ			фторпропил)азетидин-3-
377	Η	Ον N•0	Ε	ил)окси)пиримидин-5ил)-3-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол
	ΟΑ	Όν		3-[(18,ЗК)-1-[2,6дифтор-4-[2-[3(фторметил)азетидин-1-	0,028	530,3
		< Ρ 0Η		ил]этокси]фенил]-3-
378	Η	θ		метил-1,3,4,9-
	Ε-		тетрагидропиридо[3,4-
				Ь]индол-2-ил]-2,2-
			диметилпропановая кислота

- 45 032311

379	ν	.—/ \ Р	(1/?,3/?)-1-(2,6-дифтор-4- (2-(3- (фторметил)азетидин-1 ил)этокси)фенил)-2-(2,2дифторпропил)-3-метил2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол	0,00028	508,2
Н ΝΧ нр ЕД	ρ
			* \/		(8)-(4-((1 К,ЗК)-2-(2-	0,000188	482,3
380	С	тЧ_	<У		фтор-2-метилпропил)-3метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-
				пиридо[3,4-Ь]индол-1-
				ил)фенил)(1-(3-
					фторпропил)азетидин-3-
			но		ил)метанол
			<>		(К)-(4-((1 К,ЗК)-2-(2-	0,000605	482,3
381	п	г-		фтор-2-метилпропил)-3метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-
хД	Ν	ь		пиридо[3,4-Ь]индол-1-
		Н		ил)фенил)(1-(3фторпропил)азетидин-3ил)метанол
Пса
			но	Е
			/ \/ /°		3-((1/?,3/?)-1-(2,6дифтор-4-((1-(3-	0,00101	528,2
		у-	N-7 он		фторпропил)азетидин-3-
		^ Е		ил)амино)фенил)-3-
382		Ν Н Е-		Ч	метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2-
			N		ил)-2,2-
					диметилпропановая кислота
					(1/?,3/?)-1-(2,6-дифтор-4-	0,00028	512,2
			г< Η		(2-(3-
	X		V N-7		(фторметил)азетидин-1 -
	|ί	^Ч			ил)этокси)фенил)-2-(2,2-
	[1				дифторэтил)-6-фтор-3-
			Η Ρ-ΖΛ		метил-2,3,4,9-
383					тетрагидро-1/7-
		0 '> т		пиридо[3,4-Ь]индол
					(18,38)-1-(2,6-дифтор-4-	0,029	512,2
			/Ч Н		(2-(3-
	Е.		Л N-7		(фторметил)азетид ин-1 -
		'Ч-	уЧ /		ил)этокси)фенил)-2-(2,2-
	н	η			дифторэтил)-6-фтор-3-
			н гХХ		метил-2,3,4,9-
384					тетрагидро-1/7-
		0 $ .г		пиридо[3,4-Ь]индол
	Р.		__Ζ Е		(1/?,3/?)-1-(2,6-дифтор-4-	0,000074	512,2
		А_	Ч Ν'-·-/13		((1-(3- фторпропил)азетидин-3-
		N			ил)окси)фенил)-2-(2,2-
		Н	с УН		дифторэтил)-6-фтор-3-
					метил-2,3,4,9-
			Ч/		тетрагидро-1/7-
385			\		пиридо[3,4-Ь]индол
			-
			г \		(18,38)-1-(2,6-дифтор-4-	0,023	512,2
	IX		X У / Ν-7		((1-(3- фторпропил)азетидин-3-
	Ύ		уч 7		ил)окси)фенил)-2-(2,2-
	|)		'Ν УЧ Н р—# V		дифторэтил)-6-фтор-3метил-2,3,4,9-
					тетрагидро-1/7-
386					пиридо[3,4-Ь]индол
			Е

- 46 032311

387	Ε Г	ΤΤα^ ' >2 ·-</ Α Ν—1 Ε	Л/-(3,5-дифтор-4((1/?,3/?)-6-φτορ-3метил-2(метилсульфонил)2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол-1ил)фенил)-1-(3фторпропил)азетидин-3амин	0,000149	525,2
	Ε	у	Л/-(3,5-д и фтор-4-	0,019	525,2
	У		((15,35)-6-фтор-3-
	ТЛ/А ΝΖ>~~~ν О с	метил-2(метилсульфонил)-
		η	2,3,4,9-тетрагидро-1 /7-
		Ρ Α7	пиридо[3,4-Ь]индол-1ил)фенил)-1-(3-
388			фторпропил)азетидин-3-
		ΝΗ	амин
		V Ε
		/ \	Л/-(4-((1Я,ЗЯ)-2-(2,2-	0,000056	511,2
		г-\ Τ	дифторэтил)-6-фтор-3-
	Εχ.		метил-2,3,4,9-
	γ	Αν /	тетрагидро-1/7-
	[I	Αν ζγ4 Η А \	пиридо[3,4-Ь]индол-1ил)-3,5-дифторфенил)-
		Ε—	1-(3-
389		ΝΗ ι	фторпропил)азетидин-3-
		амин
		Ε
		? \	Л/-(4-((15,35)-2-(2,2-	0,0097	511,2
		А Ηρ	дифторэтил)-6-фтор-3-
	Ε.^	/ 4Ν--/	метил-2,3,4,9-
	Ίί	Τη ρ	тетрагидро-1/7-
	|Ι	Α-ν уч Η С -Л 7	пиридо[3,4-Ь]индол-1ил)-3,5-дифторфенил)-
		Ε—\	1-(3-
390		ΝΗ	фторпропил)азетидин-3-
		\ Ε	амин
		_ / Ε ,	(1/?,3/?)-1-(2,6-дифтор-4-	0,00015	530,3
	ίΓ Α λ К	((1-цис-(3-
	Χί^-	/ ν г ε ηαΤ	(фторметил)циклобутил) азетидин-3ил)окси)фенил)-2-(2фтор-2-метилпропил)-3-
391		Α	метил-2,3,4,9-
		\	тетрагидро-1/7-
		ΝΤ°	пиридо[3,4-Ь]индол
		χΝ—1 □
	Ε^
		Ζ ξ ,	(1/?,3/?)-1-(2,6-дифтор-4-	0,00044	530,3
	ίΓ V-/ V Α	((1 -транс-(3-
		/ Α/Νν г ε ΗρπΗ	(фторметил)циклобутил) азетидин-3ил)окси)фенил)-2-(2фтор-2-метилпропил)-3-
392		Α	метил-2,3,4,9-
		ь	тетрагидро-1/7-
		У	пиридо[3,4-Ь]индол
	Α
	Ο	Ότ	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4((1-(3- фторпропил)азетидин-3-	0,000142	516,3
		‘νΑ ε	ил)окси)фенил)-2-((1 -
393		ню	фторциклобутил)метил)З-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-
		°Α	пиридо[3,4-Ь]индол

- 47 032311

394	β он	(5)-3-((1 Κ,3/?)-1 -(2,6д и φτορ-4-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3метил-3,4-дигидро-1 Ηпиридо[3,4-Ь]индол2(9/-/)-ил)-2-фторпропан1-ол	0,00023	506,2
α	2 'Ν Η	___/ Ε ο (
				>
				Α
				> ρ< ян	(Я)-3-((1Я,ЗЯ)-1-(2,6-	0,000053	506,2
				У Ν—	д и фтор-4-(2-(3(фторметил)азетид ин-1 -
		Α	2	,___/ Ε	ил)этокси)фенил)-3-
	|Ι			метил-3,4-дигидро-1 Н-
			Ν Η	с УА	пиридо[3,4-Ь]индол-
				ρ \=/	2(9/-/)-ил)-2-фторпропан-
395				0 /	1-ол
				)
				.У
				/ \ Ε	Л/-(3,5-дифтор-4-	0,00011	529,2
			X		((1Я,ЗЯ)-7-фтор-3-
	Ε-		“к ν~Α~γ ‘Ν = Ε ηα^Η	метил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,4,9тетрагидро-1/7пиридо[3,4-Ь]индол-1-
				Α	ил)фенил)-1-(3-
396				\ ΝΗ	фторпропил)азетидин-3-
				ί	амин
				< Ε
				__.г'' Ε ρ	Л/-(3,5-дифтор-4-	0,033	529,2
	Ε-	Λ 7		((18,38)-7-фтор-3метил-2-(2,2,2-
				‘νΑ ε ηΑ	трифторэтил)-2,3,4,9тетрагидро-1/7пиридо[3,4-Ь]индол-1-
397				^===7	ил)фенил)-1-(3-
			ΝΗ	фторпропил)азетидин-3-
				χ Ν—1 ί	амин
				( Ε
		Ε			(8)-3-((1/?,3/?)-1-(2,6-	0,00011	537,3
		Α	Α	/—( Αόη	дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3-
	^==4.	ил)амино)фенил)-5-
			'Ν	= /	фтор-3-метил-3,4-
			ΗΕ-	Α	дигидро-1 /7-пиридо[3,4Ь]индол-2(9/-/)-ил)-2-
398				Λ	фтор-2-метилпропан-1 -
				ΝΗ	ол
			\ Ε	7
		Ε			(#)-3-((15,35)-1-(2,6-	0,0011	537,3
		Α	Α	Α \..^ΟΗ νΑ^	дифтор-4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3-
		^===4	ил)амино)фенил)-5-
			'Ν	ί Ε	фтор-3-метил-3,4-
			ΗΕ-	α	дигидро-1 /7-пиридо[3,4Ь]индол-2(9/-/)-ил)-2-
399				χ==\	фтор-2-метилпропан-1 -
				ΝΗ	ол
				Ν— /
			< Ε	>
		Ε			(#)-3-((1 #,3#)-1-(2,6-	0,000023	537,3
		Α		/—\ .''ΌΗ	дифтор-4-((1-(3-
	Α	Ν Αε	фторпропил)азетидин-3-
	====/,		ил)амино)фенил)-5-
			'ΝΖ	= /	фтор-3-метил-3,4-
			ΗΕ-	Α	дигидро-1 /7-пиридо[3,4Ь]индол-2(9/-/)-ил)-2-
400				Λ	фтор-2-метилпропан-1 -
				ΝΗ	ол
				Ν— /
			< Ε	У

- 48 032311

401	Ε	/-А' Дон ''Χ Ε ДД ΝΗ Л	(5)-3-((15,35)-1-(2,6дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)амино)фенил)-5фтор-3-метил-3,4дигидро-1 /7-пиридо[3,4Ь]индол-2(9Н)-ил)-2фтор-2-метилпропан-1 ол	0,0024	537,3
ί	Ά ΗΕ- Ε
		да	Ε	(Я)-3-((1Я,ЗЯ)-1-(2,6д и фтор-4-(2-(3-	0,000032	520,3
	ί	Ν—Ζ\ —(~)Η	(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3-
		ή	г /	метил-3,4-дигидро-1 Н-
402			~ό	пиридо[3,4-Ь]индол- 2(9Н)-ил)-2-
		4	(фторметил)пропан-1 -ол
			<°
		X—/	4 (	(5)-3-((1 /?,3/?)-1 -(2,6д и фтор-4-(2-(3-	0,00013	520,3
	ί	_,ν-Α Υ / 0Η	(фторметил)азетид ин-1 ил)этокси)фенил)-3-
		ΝΧ	метил-3,4-дигидро-1 Н-
403		V	~ϋ>	пиридо[3,4-Ь]индол- 2(9Н)-ил)-2-
		4	(фторметил)пропан-1 -ол
		Ж
			/ Ε> ,	Ы-(3,5-дифтор-4-	0,000745	517,3
	ίΓ			((1К,ЗК)-2-(2-фтор-2-
	\Υ	ν--Α	метилпропил)-3-метил-
		Ν	'ί. Ε	2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
404		н		пиридо[3,4-Ь]индол-1-
		Ε~-	Α	ил)фенил)-1-(3фторпропил)-Ы-
				метилазетидин-3-амин
			Ε\	(/?)-Л/-(4-(2-(2,2-	0,00023	517,3
	ί			дифторэтил)-3,3-
	” 'ЕЕ	Ν—~/^ρ	диметил-2,3,4,9-
		'- ρ	тетрагидро-1/7-
		η	Αα	пиридо[3,4-Ь]индол-1-
		Ε-	Ά	ил)-3,5-дифторфенил)-
			\==ζ	1-(3-
405			ΑΗ ,Ν-Ι	фторпропил)азетидин-3-
		\ Ε	амин
			Α ξ	(5)-Л/-(4-(2-(2,2-	0,0018	507,3
	#·	V-/ ζι 4 ЕЕ	νΙΑ	дифторэтил)-3,3диметил-2,3,4,9-
		\ Ρ	тетрагидро-1/7-
		Η		пиридо[3,4-Ь]индол-1-
		Ε-	ν5	ил)-3,5-дифторфенил)-
				1-(3-
406			ΝΗ Л	фторпропил)азетидин-3-
		'> Ε	амин
		Ε		Л/-(3,5-дифтор-4-	0,00012	529,2
			'—( д	((1Я,ЗЯ)-5-фтор-3-
		Μ / ~Ε	метил-2-(2,2,2-
	Ν—У 1	трифторэтил)-2,3,4,9-
		Ν		тетрагидро-1/7-
		V		пиридо[3,4-Ь]индол-1ил)фенил)-1-(3-
407			'λ	фторпропил)азетидин-3-
			ΝΗ	амин
			Α
		< Ε

- 49 032311

408	ί	Ε	ЧП Τ Ε ДЛ __χΝΗ .Ή	Л/-(3,5-дифтор-4((18,38)-5-φτορ-3метил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,4,9тетрагидро-1/7пиридо[3,4-Ь]индол-1ил)фенил)-1-(3фторпропил)азетидин-3амин	0,0063	529,2
Α	Α 'Ν ΗΕ~ / Ε
				Ε\ Ε	Л/-(3,5-дифтор-4-	0,026	529,2
	(		Α	ΛΑ	((18,38)-8-фтор-3- метил-2-(2,2,2-
			'Ν	Ε	трифторэтил)-2,3,4,9-
	Ε		Η,	γτ	тетрагидро-1/7-
			Γ-	пиридо[3,4-Ь]индол-1-
				ДД	ил)фенил)-1-(3-
409				ΝΗ	фторпропил)азетидин-3-
			/ Ε	Α	амин
				Ε\ Ε	Л/-(3,5-дифтор-4-	0,00012	529,2
		ч	Α	Α~Τρ	((1Я,ЗК)-8-фтор-3метил-2-(2,2,2-
			4Ν	\ Ε	трифторэтил)-2,3,4,9-
	Ε		Η	-Λχ	тетрагидро-1/7-
			Γ-	пиридо[3,4-Ь]индол-1-
410					ил)фенил)-1-(3-
			\ ΝΗ	фторпропил)азетидин-3-
			/ Ε	Α Ν-1	амин
				Γ~°	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4-	0,00007	518,3
	(	Ά	Α	, Ν^Ζ\	(1-(3- фторпропил)азетидин-3-
			Ή Η	1--- Ε	илокси)фенил)-2-((3-
				фтороксетан-3-
			Ε-	Ά	ил)метил)-3-метил-
411				2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
					пиридо[3,4-Ь]индол
				τ • Ο
		Γ	V	/—\' \/^0Η	(8)-3-((18,38)-1-(2,6- дифтор-4-((1-(3-	0,0013	537,3
	Ε-		фторпропил)азетидин-3-
			Ν \ Ε ηεΑύ	ил)амино)фенил)-7фтор-3-метил-3,4-
				Д-/	дигидро-1 /7-пиридо[3,4-
412				ΝΗ Η Ε	Ь]индол-2(9/7)-ил)-2фтор-2-метилпропан-1 -
				ол
			V-	/—( Дон χ ν~~4~ε	(Я)-3-((1Я,ЗЯ)-1-(2,6-	0,000018	537,3
		Γ	дифтор-4-((1-(3-
	Ε'		фторпропил)азетидин-3-
			Ν ', Ε	ил)амино)фенил)-7фтор-3-метил-3,4-
				Д7	дигидро-1 /7-пиридо[3,4-
413				л ΝΗ Ε	Ь]индол-2(9/7)-ил)-2фтор-2-метилпропан-1 -
				ол
			V-	/—( ТДОН 4 ΝΑΓ	(8)-3-((1/?,3/?)-1-(2,6-	0,00012	537,3
		!Γ	дифтор-4-((1-(3-
	Ε-		фторпропил)азетидин-3-
			ν г ε	ил)амино)фенил)-7-
				Ό	фтор-3-метил-3,4дигидро-1 /7-пиридо[3,4-
414				4 νΛ Ε	Ь]индол-2(9Н)-ил)-2фтор-2-метилпропан-1 -
				ол
				У \	(#)-3-((18,38)-1 -(2,6-	0,0095	537,3
		/Г	4_	Ζ ·\ \Д0Н	дифтор-4-((1-(3-
	Ε'		фторпропил)азетидин-3-
			Ν \ Ε	ил)амино)фенил)-7фтор-3-метил-3,4-
					дигидро-1 /7-пиридо[3,4-
415				ΝΗ Η ? Ε	Ь]индол-2(9Н)-ил)-2фтор-2-метилпропан-1 -
				ол

- 50 032311

416	Ε	__/ Ε Ν-Α с __χΝΗ ,Χ	/ΌΗ ^Ε	3-((1 /7,3/7)-1 -(2,6дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)амино)фенил)-5фтор-3-метил-3,4дигидро-1 /7-пиридо[3,4Ь]индол-2(9/7)-ил)-2,2дифторпропан-1 -ол	0,000024	541,2
ч		Λ 'Ν ΗΕ- ? Ε
		Ε				3-((15,35)-1-(2,6-	0,0033	541,2
			Ε	/^ΟΗ	дифтор-4-((1-(3-
	ч	2	Λ	Ν~Α	Τ	фторпропил)азетидин-3ил)амино)фенил)-5-
			'Ν	''Х Ε		фтор-3-метил-3,4-
			ΗΕ-	Ά		дигидро-1 /7-пиридо[3,4Ь]индол-2(9/-/)-ил)-2,2-
417						дифторпропан-1-ол
				ΝΗ
				X
			? Ε
		а			,οη	(/7)-3-((1/7,3/7)-1-(2,6- дифтор-4-((1-(3-	0,000033	530,3
	ίΓ	“Λ			фторпропил)азетидин-3-
	\-=1Ζ	Ν—/	*^-Ν	ил)амино)фенил)-3-
			'Ν	1 Ε		метил-3,4-дигидро-1 Н-
			ΗΕ-	А		пиридо[3,4-Ь]индол2(9Н)-ил)-2-фтор-2-
418						(гидроксиметил)пропанн
				ΝΗ		итрил
				X
			Ε
		а			,ΟΗ	(5)-3-((1/7,3/7)-1-(2,6- дифтор-4-((1-(3-	0,000026	530,3
	ίΓ	“Λ	/ \ ε^Λ		фторпропил)азетидин-3-
		Ν—Ζ	--Ν	ил)амино)фенил)-3-
			'Ν	1 Ε		метил-3,4-дигидро-1 Н-
			ΗΕ-			пиридо[3,4-Ь]индол2(9/7)-ил)-2-фтор-2-
419						(гидроксиметил)пропанн
				ΝΗ		итрил
				X
			Ε
	ί			/Ά Γ\	ΖΟΗ	(/7)-3-(1-(2,6-дифтор-4((1-(3-	0,000117	537,3
	У	ν-Α	~Έ	фторпропил)азетидин-3-
		'ν Η	Αρ		ил)амино)фенил)-3,3- диметил-3,4-дигид ро-
			Ε-			1 /7-пиридо[3,4-Ь]индол-
				ч=/		2(9Н)-ил)-2,2-
420				\ ΝΗ		дифторпропан-1-ол
			/ Ε	,χ
				/ Ρ		(5)-3-(1-(2,6-дифтор-4-	0,000146	537,3
	с	χ	У	—и \ΖΟΗ νΑρ	((1-(3- фторпропил)азетидин-3-
	----	Ά	\ Ρ		ил)амино)фенил)-3,3-
			Η			диметил-3,4-дигид ро-
			Ε-		1 /7-пиридо[3,4-Ь]индол-
						2(9Н)-ил)-2,2-
421				ΝΗ		дифторпропан-1-ол
				,χ
			? Ε

- 51 032311

422		/У У он _Ν-~/ ρ Α ΝΗ Ε	3-((15,35)-1-(2,6дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)амино)фенил)-8фтор-3-метил-3,4дигидро-1 /7-пиридо[3,4Ь]индол-2(9/7)-ил)-2,2дифторпропан-1 -ол	0,0371	541,2
х Ε
				3-((1/?,3/?)-1-(2,6-	0,000089	541,2
		/ д уу-он	дифтор-4-((1-(3-
	X	//	Ν-~/'ρ	фторпропил)азетидин-3-
			Ν 1 Ε	ил)амино)фенил)-8-
	Ε		ΗΑί	фтор-3-метил-3,4дигидро-1 /7-пиридо[3,4-
423			Α	Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-
		\ ΝΗ	дифторпропан-1 -ол
			Π Γ
			< Ε
	Ε.	Α	—/ /А	(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4- (1-(3-	0,0005	540,3
			Ά Ν—'	фторпропил)азетидин-3-
		===^		илокси)фенил)-6,8-
	Ε		-у	д и фто р-2- (2-фто р-2-
424			метилпропил)-3-метил-
			Α	2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-
				пиридо[3,4-Ь]индол
			Ε
			_ _ / Ε____	3-((1/?,3/?)-1-(2,6-	0,000021	541,3
		Γ		дифтор-4-((1-(3-
	Ε-		фторпропил)азетидин-3ил)амино)фенил)-7фтор-3-метил-3,4дигидро-1 /7-пиридо[3,4-
Α 1 Ε Ю
425			ΝΗ 1 Ε	Ь]индол-2(9/7)-ил)-2,2дифторпропан-1-ол
			Сх Р\у-ОН Су Αρ	3-((15,35)-1-(2,6-	0,00638	541,2
	Ε	Γ	дифтор-4-((1-(3- фторпропил)азетидин-3ил)амино)фенил)-7фтор-3-метил-3,4дигидро-1 /7-пиридо[3,4-
Α
426			ΝΗ Ε	Ь]индол-2(9/7)-ил)-2,2дифторпропан-1-ол
			__Ζ Ε	(1/?,3/?)-1-(2,6-дифтор-4-	0,000278	530,3
	с	4		((1-((1-
		(фторметил)циклопропи
			4ν г ε	л)метил)азетидин-3-
			ΗΑ	ил)окси)фенил)-2-(2фтор-2-метилпропил)-3-
			Α	метил-2,3,4,9-
			ь	тетрагидро-1/7-
427				пиридо[3,4-Ь]индол
	Ε.			(1К,ЗК)-1-(2,6-дифтор-4-	0,0007	540,3
		/==^\ /λ	(1-(3-
		ν		фторпропил)азетидин-3-
		илокси)фенил)-6,7-
			η ΙΑ	д и фто р-2- (2-фто р-2-
428			V (	метилпропил)-3-метил- 2,3,4,9-тетрагидро-1 Нпиридо[3,4-Ь]индол
		°-Α

- 52 032311

429	О	7	0 7 N	(1Я,ЗЯ)-2-(2-фтор-2- метилпропил)-1 -(1 -((1 (3- фторпропил)азетидин-3ил)метил)-1 /7-ругаго1-4ил)-3-метил-2,3,4,9тетрагидро-1/7пиридо[3,4-Ь]индол	0,00099	456,3
			/ Е	Ν-[4-[(1Κ,3Κ)-2-(2,2-	0,000065	493,2
	ГЛ			дифторэтил)-3-метил-
			Ν—7 г	1,3,4,9-
		νζ	1 Ε	тетрагидропиридо[3,4-
		н		Ь]индол-1-ил]-3,5-
		Е-	~х Λ	дифтор-фенил]-1 -(3-
			Л/	фторпропил)азетидин-3-
430			\ ΝΗ	амин
			Г
		7 Е

Введение соединений формулы I

Соединения согласно данному изобретению могут быть введены любым путем, соответствующим состоянию, подлежащему лечению. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (в том числе буккальный и подъязычный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный. Для местного иммуносупрессивного лечения соединения могут быть введены в очаг поражения, включая перфузию или иное контактирование трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Следует понимать, что предпочтительный путь может меняться, например, в зависимости от состояния реципиента. Когда соединение вводят перорально, оно может быть собрано в состав в виде пилюли, капсулы, таблетки и т.п. с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Когда соединение вводят парентерально, оно может быть собрано в состав с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем и в стандартной лекарственной инъекционной форме, как подробно описано ниже.

Доза для лечения людей может варьировать от примерно 10 мг до примерно 1000 мг соединения формулы I. Типичная доза может составлять от примерно 100 мг до примерно 300 мг соединения. Доза может вводиться один раз в день (циаХег ίη Фе, РГО), два раза в день (Ь18 ίη Фе, ВГО) или чаще в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию конкретного соединения. Кроме того, факторы токсичности могут влиять на дозировку и схему введения. При пероральном введении пилюли, капсулы или таблетки могут приниматься ежедневно или реже в течение определенного периода времени. Схема может повторяться в течение ряда циклов лечения.

Способы лечения соединениями формулы I

Соединения формулы I согласно данному изобретению могут быть использованы для лечения человека или животного, страдающего от заболевания или нарушения, возникшего из-за аномального роста, функции или поведения клеток, связанного с ϋ8Ρ7, такого как иммунное нарушение, сердечнососудистое заболевание, вирусная инфекция, воспаление, нарушение метаболизма/эндокринных функций или неврологическое нарушение, которое можно подвергать лечению в соответствии со способом, включающим введение соединения согласно данному изобретению, определенного выше. Человека или животного, страдающего от рака, также можно лечить в соответствии со способом, включающим введение ему соединения согласно данному изобретению, определенного выше. Состояние пациента тем самым может быть улучшено или облегчено.

Способы согласно данному изобретению также включают лечение рака, выбранного среди рака молочной железы, рака яичника, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака семенников, рака мочеполового тракта, рака пищевода, рака гортани, глиобластомы, нейробластомы, рака желудка, рака кожи, кератоакантомы, рака легких, плоскоклеточной карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы легких (Ы8СЬС), мелкоклеточной карциномы, аденокарциномы легких, рака кости, рака толстого кишечника, аденомы, рака поджелудочной железы, аденокарциномы, рака щитовидной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, карциномы мочевого пузыря, карциномы печени и желчных проток, карциномы почек, рака поджелудочной железы, миелоидных нарушений, лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, рака ротовой полости, рака носоглотки, рака глотки, рака губы, рака языка, рака тонкой кишки, рака ободочной и прямой кишки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака головного мозга и цен

- 53 032311 тральной нервной системы, болезни Ходжкина, лейкемии, рака бронхов, рака щитовидной железы, рака печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, глиомы/глиобластомы, рака эндометрия, меланомы, рака почек и почечной лоханки, рака мочевого пузыря, рака тела матки, рака шейки матки, множественной миеломы, острой миелогенной лейкемии, хронической миелогенной лейкемии, лимфоцитарной лейкемии, хронической лимфоидной лейкемии (СЬЬ), миелоидной лейкемии, рака полости рта и глотки, неходжкинской лимфомы, меланомы и аденомы ворсинок толстой кишки.

Фармацевтические составы

Для того чтобы использовать соединение согласно данному изобретению для терапевтического лечения млекопитающих, включая человека, его обычно собирают в состав в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции. В соответствии с этим аспектом данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно данному изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Типичный состав готовят путем смешивания соединения согласно данному изобретению и носителя, разбавителя или эксципента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы как углеводы, воски, растворимые в воде и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которой соединение согласно данному изобретению применяется в данном случае. Растворители, как правило, выбраны на основании растворителей, признанных специалистами в данной области как безопасные (ΌΡΑ8) для введения млекопитающему. Как правило, безопасные растворители являются нетоксичными водными растворителями, такими как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, РЕС 400, РЕС 300) и т.д. и их смеси. Составы также могут включать один или более чем один из буферов, стабилизирующих агентов, поверхностноактивных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, непрозрачных агентов, веществ, способствующих скольжению, технологических модификаторов, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок, чтобы обеспечить элегантную презентацию лекарственного препарата (т.е. соединения согласно данному изобретению или его фармацевтической композиции) или помочь в изготовлении фармацевтического продукта (т.е. лекарственного препарата).

Составы могут быть получены с использованием стандартных процедур растворения и смешивания. Например, субстанцию лекарственного препарата (т.е. соединение согласно данному изобретению или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более чем одного из эксципиентов, описанных выше. Соединение согласно данному изобретению, как правило, собирают в фармацевтические лекарственные формы для получения легко контролируемой дозировки лекарственного препарата и для соблюдения пациентом предписанного режима.

Фармацевтическая композиция (или состав) для применения может быть упакована в различных формах в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного препарата. Как правило, продукт для распространения включает контейнер, содержащий хранящийся в нем фармацевтический состав в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые мешки, металлические цилиндры и т.п. Контейнер также может включать блок, устойчивый к внешним воздействиям, чтобы предотвратить неосторожный доступ к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер имеет нанесенную на него этикетку, описывающую содержимое контейнера. Этикетка также может включать соответствующие предостережения.

Фармацевтические составы соединений согласно данному изобретению могут быть получены для различных путей и типов введения. Например, соединение формулы I, имеющее требуемую степень чистоты, возможно, может быть смешано с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Кет1пд1оп'§ Рйаттасеи11са1 8аепсе5 (1980) 16(Н еййюп, О§о1, Α. Ей.) в форме лиофилизированного состава, измельченного порошка или водного раствора. Состав может быть получен путем смешивания при комнатной температуре и соответствующем рН и с желаемой степенью чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях. Значение рН состава зависит главным образом от конкретного применения и от концентрации соединения, но может варьировать от примерно 3 до примерно 8. Состав в ацетатном буфере при рН 5 является подходящим воплощением.

Соединение обычно можно хранить в виде твердой композиции, лиофилизованного состава или в виде водного раствора.

Фармацевтические композиции изобретения будут собраны в состав, дозированы и введены в таком режиме, т.е. в количестве, концентрации, очереди, курсом, в носителе и таким способом введения, который соответствует надлежащей медицинской практике. Факторы, подлежащие рассмотрению в данном

- 54 032311 контексте, включают конкретное нарушение, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Терапевтически эффективное количество соединения для введения будет определяться такими соображениями, и оно представляет собой минимальное количество, необходимое для ослабления или лечения гиперпролиферативного нарушения.

В качестве общего предложения начальное фармацевтически эффективное количество ингибитора, вводимого парентерально в одной дозе, будет находиться в диапазоне примерно 0,01-100 мг/кг, а именно примерно 0,1-20 мг/кг массы тела в день, с типичным начальным диапазоном используемого соединения от 0,3 до 15 мг/кг/день.

Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония, хлорид бензетония; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (менее чем примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Ζη-белковые комплексы); и/или неионные поверхностноактивные вещества, такие как Т^ЕЕЫ™, РЬИЯОМСЗ™ или полиэтиленгликоль (РЕС). Активные фармацевтические ингредиенты могут быть также заключены в микрокапсулы, полученные, например, с помощью методик коацервации или межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и полиметилметакрилатные микрокапсулы, соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственных средств (например, липосомах, альбуминовых микросферах, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или в макроэмульсиях. Такие метидики описаны в Яештд!оп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек 16111 ебйюп, Око1, А. Еб. (1980).

Могут быть изготовлены препараты соединений формулы I с замедленным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I, где матрицы присутствуют в виде формованных изделий, например, пленок, или микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт), полилактиды (И8 3773919), сополимеры Ь-глутаминовой кислоты и гамма-этил-Ьглутамата, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как ЬиРЯОЫ ЭЕРОТ™ (инъекционные микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и лейпролида ацетата) и поли-Э-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.

Эти составы включают такие составы, которые подходят для путей введения, описанных в данном документе. Составы могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Методики и составы, как правило, можно найти в Яештд1оп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек (Маск РиЬНкЫпд Со., Истон, Пенсильвания, США). Такие способы включают этап ассоциации активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более чем одного вспомогательного ингредиента. Как правило, составы получают путем однородной и непосредственной ассоциации активного ингредиента с жидкими носителями, с тонко измельченными твердыми носителями или с обоими, а затем, при необходимости, формования продукта.

Составы соединения формулы I, подходящие для перорального введения, могут быть приготовлены в виде дискретных единиц, таких как пилюли, капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество соединения формулы I. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в соответствующем аппарате активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно, смешанного со связывающим агентом, смазывающим агентом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в соответствующем аппарате смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки, возможно, могут быть покрыты оболочкой или могут быть делимыми и, возможно, собраны в состав таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из них. Таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры могут быть приготовлены для перорального применения. Составы соединений формулы I, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области для получения фармацевтических композиций, и такие композиции

- 55 032311 могут содержать один или более чем один агент, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы обеспечить препарату приятный вкус. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующими и дезинтегрирующими агентами, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающими агентами, такими как крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрыты с помощью известных методик, включая микроинкапсуляцию, чтобы задержать дезинтеграцию и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован задерживающий материал, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или с воском.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например, полости рта и кожи, составы предпочтительно наносят в виде мази или крема, содержащего активный ингредиент (ингредиенты) в количестве, например, от 0,075 до 20% по массе. При приготовлении в виде мази активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть приготовлены в виде крема с кремовой основой масло в воде. При желании водная фаза кремовой основы может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, имеющий две или более двух гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (в том числе РЕС 400) и их смеси. Составы для местного применения при желании могут включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры таких агентов, способствующих проникновению через кожу, включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Масляная фаза эмульсий данного изобретения может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Хотя фаза может содержать только эмульгатор, она, желательно, содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора либо с жиром, либо с маслом, либо и с жиром, и с маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Предпочтительно также включение и масла, и жира. Вместе эмульгатор (эмульгаторы) со стабилизатором или без него образует так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая формирует масляную диспергированную фазу кремовых составов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для применения в составах изобретения, включают Ттеееп® 60, 8рап® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и натрия лаурилсульфат.

Водные суспензии соединений формулы I содержат активные материалы в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, кроскармеллоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующие или смачивающие агенты, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и ангидрида гекситола (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана). Водная суспензия также может содержать один или более чем один консервант, такой как этил- или н-пропил-пгидроксибензоат, один или более чем один краситель, один или более чем один ароматизирующий агент и один или более чем один подсластитель, такой как сахароза или сахарин.

Фармацевтические композиции соединений формулы I могут находиться в форме стерильного инъекционного препарата, такого как стерильная инъекционная водная или масляная суспензия. Эта суспензия может быть собрана в состав в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильный инъекционный препарат также может быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или может быть приготовлен в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно могут быть использованы в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этого может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных препаратов аналогично могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Количество активного ингредиента, которое можно объединить с материалом носителя для получения разовой лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от пациента и конкретного режима введения. Например, состав с замедленным высвобождением, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного материала, смешанного с соответст

- 56 032311 вующим и удобным количеством материала-носителя, которое может варьировать от примерно 5 до примерно 95% от общего объема композиций (по массе). Фармацевтическая композиция может быть приготовлена так, чтобы предоставлять легко измеримые количества для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может содержать от примерно 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора для того, чтобы вливание могло произойти в подходящем объеме со скоростью примерно 30 мл/ч.

Составы, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители.

Составы, пригодные для местного введения в глаз, включают также глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких составах в концентрации примерно от 0,5 до 20 мас.%, например, примерно от 0,5 до 10 мас.%, например, примерно 1,5 мас.%.

Составы, пригодные для местного введения в полость рта, включают леденцы, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, обычно в сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.

Составы, пригодные для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (включая размеры частиц в диапазоне от 0,1 до 500 мкм с возрастанием на микроны, например, 0,5, 1, 30 мкм, 35 мкм и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой проход или путем ингаляции через рот так, чтобы они достигали альвеолярных мешочков. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, пригодные для аэрозольного или сухопорошкового введения, могут быть получены в соответствии с обычными способами и могут быть доставлены с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, используемые в настоящее время в лечении или профилактике нарушений, описанных ниже.

Составы, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые будут подходящими и известными в данной области.

Составы могут быть упакованы в контейнеры для единичной дозы или в многодозовые контейнеры, например в запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в лиофилизированном (высушенном путем замораживания) состоянии, требующем для инъекции только добавления стерильного жидкого носителя, например воды, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций получают непосредственно перед введением из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Предпочтительные единичные дозированные составы содержат суточную дозу активного ингредиента или одну дневную субдозу, как описано выше, или ее соответствующую часть.

Данное изобретение также предусматривает композиции для применения в ветеринарии, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, описанный выше, вместе с ветеринарным носителем. Ветеринарные носители представляют собой вещества, пригодные для введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые являются инертными или приемлемыми в ветеринарии и совместимыми с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить парентерально, перорально или любым другим желаемым путем.

Комбинированная терапия

Соединения формулы I могут быть использованы по отдельности или в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами для лечения заболевания или нарушения, описанного в данном документе, такого как воспаление или гиперпролиферативное нарушение (например, рак). В некоторых воплощениях соединение формулы I объединено в фармацевтическом комбинированном составе или дозируется в режиме комбинированной терапии с дополнительным, вторым терапевтическим соединением, которое обладает противовоспалительными и антигиперпролиферативными свойствами, или оно используется для лечения воспаления, нарушения иммунного ответа или гиперпролиферативного нарушения (например, рака). Дополнительный терапевтический агент может представлять собой ингибитор ВсВ2, ингибитор ΙΑΚ, ингибитор ΡΚΚ, ингибитор тТОК, противовоспалительный агент, иммуномодулирующий агент, химиотерапевтический агент, усилитель апоптоза, нейротропный фактор, агент для лечения сердечно-сосудистого заболевания, агент для лечения заболевания печени, противовирусный агент, агент для лечения заболеваний крови, агент для лечения диабета, а также агент для лечения иммунодефицитных нарушений. Второй терапевтический агент может быть противовоспалительным ΝδΑΣΌ-агентом (от англ. ηοηδΚΓοίάηΙ ηηΙί-ίηΠηιηιηηΙοιγ аден1 - нестероидный противовоспалительный агент). Второй тера

- 57 032311 певтический агент может быть химиотерапевтическим агентом. Второе соединение фармацевтического комбинированного состава или режима дозирования предпочтительно имеет дополнительные активности к соединению формулы I, такие, что они не оказывают отрицательного воздействия друг на друга. Такие соединения предпочтительно присутствует в комбинации в количествах, которые эффективны для данной цели. В одном воплощении композиция данного изобретению включает соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство в комбинации с терапевтическим агентом, таким как ΝδΛΙΌ.

Комбинированная терапия может быть проведена в форме одновременного или последовательного режима. При последовательном введении комбинация может быть введена посредством двух или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных составов или одного фармацевтического состава и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно имеется период времени, когда оба (или все) активных агента одновременно проявляют свои биологические активности.

Подходящие дозировки для любого из вышеуказанных совместно вводимых агентов являются такими, которые используются в настоящее время, и могут быть снижены за счет комбинированного действия (синергии) вновь идентифицированного агента и других терапевтических агентов или процедур.

Комбинированная терапия может обеспечить синергию и оказать синергетический эффект, т.е. когда достигаемый эффект при совместном применении активных ингредиентов больше, чем сумма эффектов, которые получают при отдельном применении соединений. Синергетический эффект может быть получен в том случае, если активные ингредиенты: (1) совмещены в одном препарате и вводятся или доставляются одновременно в виде комбинированной единичной лекарственной формы; (2) доставляются по очереди или параллельно в виде отдельных составов; или (3) вводятся по какой-то другой схеме. Когда применяется альтернативная терапия, синергетический эффект может быть достигнут, если соединения вводят или доставляют последовательно, т.е. в виде разных инъекций в отдельных шприцах, отдельных таблетках или капсулах или отдельных инфузиях. Как правило, при альтернативной терапии эффективная доза каждого активного ингредиента вводится последовательно, т.е. по порядку, в то время как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводятся вместе.

В конкретном воплощении терапии соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство могут быть объединены с другими терапевтическими, гормональными агентами или антителами, такими как те, которые описаны в данном документе, а также с хирургическим лечением и лучевой терапией. Таким образом, комбинированная терапия в соответствии с данным изобретением включает введение по меньшей мере одного соединения формулы I или его стереоизомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, а также применение по меньшей мере одного другого способа лечения рака. Количества соединения (соединений) формулы I и другого фармацевтически активного терапевтического агента (агентов) и относительные периоды введения выбирают так, чтобы достичь желаемого комбинированного терапевтического эффекта.

В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль используют в сочетании с ингибитором ароматазы, ингибитором пути фосфоинозитид-3-киназы (РККУтТОР, ингибитором СОК 4/6, ингибитором НЕР-2, ингибитором ЕСЕР, ингибитором РБ-1, ингибитором поли-АДФ-рибозной полимеразы (РАРР), ингибитором гистондезацетилазы (НБАС), ингибитором Н8Р90, ингибитором УЕСЕР, ингибитором АКТ, химиотерапией или любой их комбинацией.

В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в комбинации с терапевтическим агентом, выбранным среди паклитаксела, анастрозола, экземестана, циклофосфамида, эпирубицина, фульвестранта, летрозола, гемцитабина, трастузумаба (НЕРСЕРТШ®, СеиеШесй), трастузумаба эмтансина (КАБСУБА®, СеиеШесй), пегфилграстима, филграстима, тамоксифена, доцетаксела, торемифена, винорелбина, капецитабина и иксабепилона.

В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль используют в сочетании с гормонблокирующей терапией, химиотерапией, лучевой терапией, моноклинальными антителами или их комбинациями.

Гормонблокирующая терапия включает применение агентов, которые блокируют продукцию эстрогенов или блокируют эстрогеновые рецепторы. В некоторых воплощениях гормонблокирующая терапия включает применение модуляторов эстрогеновых рецепторов и ингибиторов ароматазы. Модуляторы эстрогеновых рецепторов включают трифенилэтиленовые производные (например, тамоксифен, торемифен, дролоксифен, 3-гидрокситамоксифен, идоксифен, ТАТ-59 (фосфорилированное производное 4гидрокситамоксифена) и СХУ5638 (карбоновокислотное производное тамоксифена)); нестероидные модуляторы эстрогеновых рецепторов (например, ралоксифен, БУ353381 (8ЕРМ3) и БУ357489); стероидные модуляторы эстрогеновых рецепторов (например, Μ-182,780). Ингибиторы ароматазы включают стероидные ингибиторы ароматазы и нестероидные ингибиторы ароматазы. Стероидные ингибиторы ароматазы включают, но не ограничиваясь ими, экземестан. Нестероидные ингибиторы ароматазы вклю

- 58 032311 чают, но не ограничиваясь ими, анастрозол и летрозол.

В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически применение вводят в комбинации с ингибитором СОК 4/6. В некоторых воплощениях ингибитор СОК 4/6 представляет собой палбоциклиб (РЭ-0332991), рибоциклиб (БЕЕ011) или БУ283519. В некоторых воплощениях ингибитор СОК 4/6 представляет собой БЕЕ011. В некоторых воплощениях рибоциклиб (БЕЕ011) вводят в дозе от примерно 10 мг в день до примерно 1000 мг в день. В некоторых воплощениях БЕЕ011 вводят в дозе примерно 400 мг в день, примерно 500 мг в день или примерно 600 мг в день. В некоторых воплощениях суточную дозу БЕЕ011 вводят перорально. В некоторых воплощениях суточную дозу рибоциклиба (БЕЕ011) вводят перорально один раз в день в течение трех недель, после чего следует недельный отдых от лекарственного препарата, в течение которого рибоциклиб (БЕЕ011) не вводится.

В некоторых воплощениях соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором пути фосфоинозитид-3-киназы (РПК)/тТОК. В некоторых воплощениях ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (РПК)/тТОК представляет собой эверолимус, темсиролимус, ВЕ2235 (дактолисиб), ВУЬ719 (альпелисиб), СЭС0032 (тазелисиб), ВКМ120 (бупарлисиб), ВСТ226, СЭС0068 (ипатасертиб), СПС-0980 (апитолисиб), СПС0941 (пиктилисиб), ШК128 (ΜΕΝ0128), ШК1117, О8П027, СС-223, ΑΖΌ8055, 8ΑΗ245408, 8Α^45409, РЕ04691502, ЭДУЕ125132, С8К2126458, С8К2636771, ВΑΥ806946, РЕ-05212384, 8Е1126, РХ866, ΑΜС319, Ζ8^474, СаП01 (иделалисиб), РЭДТ33597, СИ-906, ΑΖΌ-2014 или СИПС-907. В некоторых воплощениях ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (РПК)/тТОК представляет собой эверолимус. В некоторых воплощениях эверолимус вводят в дозе от примерно 1 мг в день до примерно 20 мг в день. В некоторых воплощениях эверолимус вводят в дозе примерно 2,5 мг в день, примерно 5 мг в день или примерно 10 мг в день. В некоторых воплощениях суточную дозу эверолимуса вводят один раз в день. В некоторых воплощениях ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (РПК)/тТОК представляет собой ВКМ120 (бупарлисиб). В некоторых воплощениях ВКМ120 (бупарлисиб) вводят в дозе от примерно 5 мг в день до примерно 500 мг в день. В некоторых воплощениях ВКМ120 вводят в дозе от примерно 50 мг в день до примерно 100 мг в день. В некоторых воплощениях ВКМ120 вводят в дозе примерно 100 мг в день. В некоторых воплощениях суточную дозу ВКМ120 вводят один раз в день. В некоторых воплощениях ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (РПК)/тТОК представляет собой ВУБ719. В некоторых воплощениях ВУБ719 вводят в дозе от примерно 25 мг в день до примерно 1000 мг в день. В некоторых воплощениях ВУБ719 вводят в дозе примерно 250 мг в день или примерно 350 мг в день. В некоторых воплощениях суточную дозу ВУБ719 вводят один раз в день.

Метаболиты соединений формулы I

Также под объем данного изобретения подпадают продукты метаболизма ш у1уо формулы I, описанной в данном документе. Такие продукты могут образовываться, например, при окислении, восстановлении, гидролизе, амидировании, дезамидировании, этерификации, деэтерификации, ферментативном расщеплении и т.п. вводимого соединения. Соответственно, изобретение включает метаболиты соединений формулы I, в том числе соединения, полученные в процессе, включающем контактирование соединения данного изобретения с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.

Метаболические продукты обычно выявляют путем приготовления меченного радиоактивным изотопом (например, ¹⁴С или ³Н) соединения согласно данному изобретению, введения его парентерально в детектируемой дозе (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, оставляя достаточно времени для того, чтобы метаболизм произошел (как правило, примерно от 30 с до 30 ч), и выделения продуктов его преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделить, так как они помечены (другие выделяют с использованием антител, способных связывать эпитопы, сохраняющиеся в метаболите). Метаболические структуры определяются обычными способами, например, путем анализов МС, ЖХ/МС или ЯМР (ядерно-магнитный резонанс). Как правило, анализ метаболитов проводится таким же образом, как и обычные исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в данной области. Метаболические продукты, до тех пор, пока они не обнаруживаются ш у1уо, могут быть использованы в диагностических анализах для терапевтического дозирования соединений согласно данному изобретению.

Продукты производства

В другом воплощении данного изобретения предложен продукт производства, или набор, содержащий материалы, которые можно использовать для лечения заболеваний и нарушений, описанных выше. В одном воплощении набор содержит контейнер, содержащий соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство. Данный набор также может содержать этикетку или вкладыш, вложенный в упаковку или соединенный с контейнером. Термин вкладыш в упаковку используется для обозначения инструкций, обычно включаемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предостережениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки,

- 59 032311 флаконы, шприцы, блистерные упаковки и т.д. Контейнер может быть выполнен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать соединение формулы I или его состав, который является эффективным для лечения состояния, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет для внутривенного раствора или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожных инъекций). По меньшей мере один активный агент в композиции представляет собой соединение формулы I. На этикетке или вкладыше в упаковку указано, что данная композиция используется для лечения выбранного состояния, такого как рак. Кроме того, на этикетке или вкладыше в упаковку может быть указано, что пациент, подвергающийся лечению, имеет такое нарушение как гиперпролиферативное нарушение, нейродегенерация, гипертрофия сердца, боль, мигрень или нейротравматическое заболевания или событие. В одном воплощении на этикетке или вкладыше указано, что композиция, содержащая соединение формулы I, может быть использована для лечения нарушения, развившегося в результате аномального роста клеток. На этикетке или вкладыше в упаковку также может быть указано, что композиция может быть использована для лечения других нарушений. Альтернативно или дополнительно, продукт производства также может содержать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, например, бактериостатическую воду для инъекций (Ьас1ег1ок(а(1с \\<Иег £ог 1п)ес11оп, В^И), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Также он может включать другие материалы, желательные с коммерческой точки зрения и с точки зрения пользователя, в том числе другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.

Набор также может содержать указания по введению соединения формулы I и второго фармацевтического состава, если он присутствует. Например, если набор содержит первую композицию, содержащую соединение формулы I, и второй фармацевтический состав, то набор также может включать указания по одновременному, последовательному или раздельному введению первой и второй фармацевтической композиций пациенту, нуждающемуся в этом.

В другом воплощении наборы подходят для доставки твердых пероральных форм соединения формулы I, таких как таблетки или капсулы. Такой набор предпочтительно включает ряд единичных дозировок. Такие наборы могут включать карту с дозировками, расположенными в порядке их предполагаемого использования. Примером такого набора является блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических единичных лекарственных форм. При желании может прилагаться помощник для запоминания, например, в виде чисел, букв или других маркировок или с календарной вставкой, обозначающей дни в схеме лечения, в которые могут быть введены дозы.

Согласно одному из воплощений набор может включать (а) первый контейнер с соединением формулы I, содержащимся в нем; и, возможно, (Ь) второй контейнер со вторым фармацевтическим составом, содержащимся в нем, где второй фармацевтический состав содержит второе соединение с антигиперпролиферативной активностью. Альтернативно или дополнительно, данный набор также может содержать третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, например, бактериостатическую воду для инъекций (В^И), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор декстрозы и раствор Рингера. Он также может включать другие материалы, желательные с коммерческой точки зрения и с точки зрения пользователя, в том числе другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.

В некоторых других воплощениях, где набор содержит композицию формулы I и второй терапевтический агент, этот набор может содержать контейнер для содержания отдельных композиций, например, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги; тем не менее, отдельные композиции также могут содержаться в одном, неразделенном контейнере. Как правило, набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора является особенно выгодной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводить в различных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), с различными интервалами дозировки, или когда титрование отдельных компонентов комбинации желательно проводить лечащим врачом.

Получение соединений формулы I

Соединения формулы I могут быть синтезированы с помощью путей синтеза, которые включают процессы, аналогичные тем, которые хорошо известны в химических областях, особенно в свете данного описания, и тем, которые описаны для других гетероциклов в: Сошргейепкгуе Не1егосус1ю СйетЫгу II, Ебйогк Ка1п1хку и Яеек, Е1кеу1ег, 1997, например, том 3; ЫеЬфк Аппа1еп бег Сйеш1е, (9):1910-16, (1985); Некебса СЫшюа Ас!а, 41:1052-60, (1958); Аг7пе1шй1е1-Рогксйипд, 40(12): 1328-31, (1990), каждый из которых специально включен посредством ссылки. Исходные материалы, как правило, доступны из коммерческих источников, таких как А1бпс11 Сйеш1са1к (Милуоки, Висконсин, США) или могут быть легко получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, получены способами, в целом описанными в Ьошк Р. Иекег апб Магу Иекег, ЯеадеШк £ог Огдашс 8уп1йек1к, ν. 1-23, ХУПеу, Ν.Υ. (1967-2006 еб.), или в ВеПк1етк НапбЬисй бег огдашксйеп Сйеш1е, 4, Аи£1. еб. 8ргтдег^ег1ад, Вег1т, включая дополнения (также доступные через онлайн-базу данных ВеПк1ет).

Преобразования синтетических химических веществ и методики защитных групп (добавления и удаления защитных групп), используемые в синтезе соединений формулы I, а также необходимые реа

- 60 032311 генты и промежуточные продукты хорошо известны в данной области и включают, например, те, которые описаны в К. Ьагоск, СотргеНегтуе Огдашс ТгиъГогтаиопк УСН РиЬБзЬегз (1989); Т. А. Сгеепе апб Р. г.М. АнК Рго1ес11те Сгоирз ш Огдашс δуηίЬе8^8, 3^гб Еб., 1оНп А11еу апб δοп5 (1999); и в Ь. Расщепе, еб., Епсус1ореб1а оГ Кеадепй Гог Огдашс δупΐЬе8^8, 1оНп А11еу апб δοп8 (1995) и в их последующих изданиях.

Соединения формулы Ι могут быть получены по отдельности или в виде библиотек соединений, содержащих по меньшей мере 2, например от 5 до 1000 соединений или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений формулы Ι могут быть получены путем комбинаторного подхода разделить и смешать или путем множественного параллельного синтеза с использованием химических реакций в растворе или на твердой фазе, с помощью процедур, известных специалистам в данной области. Таким образом, согласно другому аспекту данного изобретения предложена библиотека соединений, содержащая по меньшей мере два соединения или их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры, приведенные в данном документе, предусматривают иллюстративные способы получения соединений формулы Ι. Специалистам в данной области будет понятно, что для синтеза соединений формулы Ι могут быть использованы другие пути синтеза. Хотя в графических материалах и в примерах изображены и обсуждаются конкретные исходные материалы и реагенты, они могут быть легко заменены другими исходными материалами и реагентами для получения разнообразия производных и/или условий реакции. Кроме того, многие из иллюстративных соединений, полученных описанными способами, могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания с помощью традиционных химических реакций, хорошо известных специалистам в данной области.

При получении соединений формул Ι может быть необходима защита отдаленных функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) промежуточных продуктов. Необходимость в такой защите будет изменяться в зависимости от природы отдаленной функциональной группы и от условий способов получения. Подходящие группы для защиты аминогрупп включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Необходимость в такой защите легко определит специалист в данной области. Общее описание защитных групп и их применение см. в Т. А. Сгеепе, РгоЮсНте Сгоирз ш Огдашс δупιНе5^5.1оНп А11еу & δοп5. Хеи Уогк, 1991.

В способах получения соединений формулы Ι может быть выгодно отделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Нужные продукты с каждого этапа или серии этапов отделяют и/или очищают до нужной степени гомогенности с помощью методик, известных в данной области. Как правило, такое разделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое число способов, включая, например: обращенно-фазовую и нормально-фазовую; эксклюзионную; ионообменную; способы и аппараты жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; маломасштабную аналитическую; хроматографию с псевдодвижущимся слоем (Хппи1а1еб тоушд Ьеб, δМΒ) и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методики маломасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии.

Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или иным образом отделения нужного продукта, непрореагировавшего исходного материала, побочного продукта реакции и т.п. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т.п. Альтернативно, реагенты могут быть кислотами в случае основного материала, основаниями в случае кислого материала, связывающими реагентами, такими как антитела, связывающие белки, селективными хелатирующими агентами, такими как краун-эфиры, реагенты для экстрагирования ионов в системе жидкость/жидкость (ОХ) и т.п. Выбор соответствующих способов разделения зависит от природы используемых материалов, например, от температуры кипения и молекулярной массы при дистилляции и сублимации, от наличия или отсутствия полярных функциональных групп при хроматографии, от стабильности материалов в кислотных и основных средах при многофазной экстракции и т.п.

Смеси диастереомеров могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании их физико-химических различий с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в смесь диастереомеров путем реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным агентом, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, путем гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений данного изобретения могут быть атропоизомерами (например, замещенными диарилами) и рассматриваются как часть данного изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)-колонки.

Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу свободный от его стереоизомера, может быть получен разделением рацемической смеси с помощью такого способа как формирование диастереомеров с использованием оптически активных разделяющих агентов (Е11е1, Е. апб А11еп, δ. δΚгеосНетРгу оГ Огдашс Сотроипбз, 1оНп А11еу & δοп5, Шс., Хете Уогк, 1994; ЬосЬшн11сг, С. Н., (1975) 1.

- 61 032311

СйготаШдг., 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений данного изобретения могут быть разделены и изолированы с помощью любого подходящего способа, включая: (1) формирование ионных, диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизации или другими способами, (2) формирование диастереомерных соединений с хиральными реагентами для дериватизации, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) отделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров напрямую в хиральных условиях. См: Эгид 8ΐе^еοсйет^8ΐ^у, Αηа1уΐ^са1 Ме^^з апд Ρйа^тасο1οду, Еутд Ш. Шатег, Ед., Магсе1 Эеккег, Шс., Αν ΥοΦ (1993).

В способе (1) диастереомерные соли могут быть образованы путем реакции энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, а-метил-в-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональную группу, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Диастереомерные соли могут быть индуцированы к разделению путем фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.

Альтернативно, в способе (2) субстрат, который должен быть разделен, подвергают взаимодействию с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Е. аид ШПет, 8. 8ΐе^еοсйет^зΐ^у ο£ Огдатс Сοтрουηдз, .ΙοΙιη Ш11еу & 8οη3, Шс., 1994, р. 322). Диастереомерные соединения могут быть образованы в реакции асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными реагентами для дериватизации, такими как производные ментила, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с образованием чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например, (-)ментилхлорформиат, в присутствии основания или сложного эфира Мошера, а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетата (Ш^Ь III. 1. Огд. СЬет. (1982) 47:4165), рацемической смеси, и анализ ¹Н ЯМР-спектра на наличие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений могут быть разделены и изолированы путем нормально-фазовой и обращенно-фазовой хроматографии с последующими способами разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (ШО 96/15111). В способе (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить с помощью хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы (СЫга1 Εΐςυΐά Сй^οтаΐοд^арйу^π (1989) Ш. 1. Ш/идЬ, Ед., Сйартаη апд На11, Ые\г ΥοΦ; Окатοΐο, 1. СйготаШдг., (1990) 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно различить с помощью способов, используемых для различения других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, таких как оптическое вращение и круговой дихроизм.

Соединения формулы I могут быть получены согласно общим процедурам из схем 1-7.

Схема 1

Вос_ч

Схема 1 показывает пара-гидроксибензальдегидный промежуточный продукт 1, реагирующий с трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилатом с образованием иллюстративного трет-бутил-3-(4формилфенокси)азетидин-1-карбоксилатного промежуточного продукта 2. Иллюстративный промежуточный продукт 1 представляет собой 2,6-дифтор-4-гидроксибензальдегид. Циклизация 2 с бициклическими аминами 3 дает трициклический тетрагидро-пиридо[3,4-Ь]индол-1-илазетидиновый промежуточ

- 62 032311 ный продукт 4. Кислотное снятие защиты с 4 и алкилирование 5 дает трициклический тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-1-ил-азетидиновый промежуточный продукт 6.

Схема 2

к

Схема 2 показывает, как пара-йодбензальдегидные промежуточные продукты 7, такие как 2,6дифтор-4-йодбензальдегид, циклизуются с бицилическими аминами 3 с образованием трициклического тетрагидро-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил-йодфенильного промежуточного продукта 8. Реакция 8 со спиртом 9 дает трициклический тетрагидро-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ильный промежуточный продукт 10.

Схема 3

Схема 3 показывает реакцию амина 11 с алкилирующим реагентом, в которой оставшаяся группа может быть иодидом, или бромидом, или трифлатом, приводящую к образованию промежуточного продукта 12. Альтернативно, амин 11 также может реагировать с альдегидом или кетоном с образованием промежуточного продукта 12 через реакцию восстановительного аминирования. Конденсация промежуточного продукта 12 с альдегидом затем дает промежуточный продукт 13. Йодид или бромид на группе X¹ в Су затем может сочетаться со спиртом, или амином, или сульфидом, или олефином через Р6- или Си-катализируемую реакцию Ульмана, или Бухвальда, или Хека с получением целевого соединения 14. Альтернативно, защищенный фенол (ОР) на группе Су может быть подвергнут снятию защиты, и полученный фенол далее может сочетаться со спиртом через реакцию Мицунобу. Альтернативно, фенол также может быть алкилирован, может реагировать с йодидом, или бромидом, или хлоридом, или трифлатом, или мезилатом, с получением трициклического тетрагидро-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ильного промежуточного продукта 14.

Схема 4

Схема 4 показывает, что циклизация Пикте-Шпенглера амина 11 с альдегидом приводит к образо- 63 032311 ванию промежуточного продукта 15, в котором X¹ представляет собой йодид или бромид. Реакция амина 15 с кислотным хлоридом дает амид 16. Йодидная или бромидная группа X¹ на Су затем может сочетаться со спиртом, или амином, или сульфидом, или олефином через Рб- или Си-катализируемую реакцию Ульмана, или Бухвальда, или Хека с образованием промежуточного продукта 17. Альтернативно, защищенный фенол (ОР) на группе Су в 16 может быть подвергнут снятию защиты, и полученный фенол далее может сочетаться со спиртом через реакцию Мицунобу с образованием 17. Альтернативно, фенол (ОН) может быть алкилирован, может реагировать с йодидом, или бромидом, или хлоридом, или трифлатом, или мезилатом, с образованием трициклического тетрагидро-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ильного промежуточного продукта 17.

Схема 5

Схема 5 показывает, что амин 15 может реагировать с сульфонилхлоридом с образованием сульфонамида 18, который может быть превращен через Рб- или Си-катализируемую реакцию Ульмана, или Бухвальда, или Хека или через реакции Мицунобу или алкилирования в трициклический тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-1-ил-сульфонамидный промежуточный продукт 19.

Схема 6

Схема 6 показывает, что амин 15 может реагировать с алкилирующим агентом (Р⁵-Х) с образованием промежуточного продукта 13. Альтернативно, амин 15 может реагировать с альдегидом или кетоном и восстанавливающим агентом, таким как натрия цианоборогидрид, с получением промежуточного продукта13.

Схема 7

Схема 7 показывает общий путь синтеза триптамина 23. Замещенный индол 20 превращается в альдегид 21 в условиях реакции Вильсмейера. Альдольная реакция альдегида 21 с нитроэтаном дает соединение 22. Восстановление 22 с помощью лития алюминия гидрида затем дает триптамин 23.

Примеры

Пример 101. (1Р,3Р)-1-(2,6-Дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)окси)фенил)-2-(2-фтор-2метилпропил)-3 -метил-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-пиридо [3,4-Ь]индол 101.

Этап 1. 3-(3,5-Дифтор-4-формил-фенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 101с

- 64 032311

К раствору 2,6-дифтор-4-гидрокси-бензальдегида 101а (СА8 №: 532967-21-8, 600 мг, 3,79 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) в атмосфере аргона добавляли цезия карбонат (3,09 г, 9,48 ммоль) и 1Вос-3-йодазетидин 101Ь (СА8 №: 254454-54-1, 2,68 г, 9,48 ммоль). Полученную смесь нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, твердое вещество удаляли путем фильтрации, фильтрационный осадок промывали толуолом и фильтрат концентрировали т уаеио. Осадок разделяли между ЕЮАе и водой, органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концен трировали т уаеио. Неочищенный продукт адсорбировали на ΗΜΝ диатомовой земле (ЕоЫе®, ВкЧаде) и очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат, градиент от 0 до 30%), получая 101с в виде желтого масла (1,10 г, 93%). ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 10,20 (8, 1Н), 6,35 (т, 2Н), 4,94-4,86 (т, 1Н), 4,34 (666, I = 1,1, 6,4, 9,8 Ηζ, 2Н), 4,05-3,98 (т, 2Н), 1,45 (δ, 9Н).

Этап 2. (2-Фтор-2-метилпропил)-[(К)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]амин 1016.

Соединение 1016 получали согласно Ш) 2014/191726, страница 78.

Этап 3. 3-{3,5-Дифтор-4-[(1К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бетакарболин-1-ил]фенокси}азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 101е

К раствору (2-фтор-2-метилпропил)-[(К)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]амина 1016, полученному согласно Ж) 2014/191726, страница 78 (540 мг, 2,17 ммоль), в толуоле (8 мл) в атмосфере аргона добавляли 3-(3,5-дифтор-4-формилфенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 101с (818 мг, 2,61 ммоль) и уксусную кислоту (249 мкл, 4,34 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в герметизированной пробирке в течение 4 ч, защищая от света. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры (КТ, от англ. гоот 1етрега1иге) и концентрировали т уаеио. Осадок разделяли между этилацетатом (ЕЮАе) и насыщенным раствором натрия гидрокарбоната. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали т уаеио. Неочищенный продукт адсорбировали на ΗМN диатомовой земле и очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат, градиент от 0% до 20%), получая 101е в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (1,10 г, 90%). ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,54 7,49 (т, 1Н), 7,39 (8, 1Н), 7,25 - 7,19 (т, 1Н), 7,15 - 7,05 (т, 2Н), 6,28 - 6,21 (т, 2Н), 5,20 (8, 1Н), 4,84 - 4,76 (т, 1Н), 4,33 - 4,24 (т, 2Н), 4,02 - 3,94 (т, 2Н), 3,69-3,61 (т, 1Н), 3,12-3,02 (т, 1Н), 2,84 (66, I = 15,1, 20,0 Нг, 1Н), 2,65-2,56 (т, 1Н), 2,38 (66, I = 14,9, 24,7 Нг, 1Н), 1,45 (8, 9Н), 1,28- 1,08 (т, 9Н); ЖХМС: 544,5 [М+Н]⁺.

Этап 4. (1К,3К)-1-[4-(Азетидин-3-илокси)-2,6-дифторфенил]-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-бета-карболин 101Е

К смеси 3-{3,5-дифтор-4-[(1К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бетакарболин-1-ил]-фенокси}азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира 101е (840 мг, 1,54 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли ТЕА (1,75 мл, 23,1 ммоль) и смесь встряхивали, защищая от света, при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали т уае

- 65 032311 ио и очищали с помощью картриджа 8СХ-2 (подвижная фаза: дихлорметан/метанол 1:1, затем 2н. аммоний в метаноле). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая 101Г в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (54 мг, 8%). ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,54 - 7,49 (т, 1Н), 7,41 (8, 1Н), 7,25 - 7,20 (т, 1Н), 7,13 - 7,07 (т, 2Н), 6,30 - 6,22 (т, 2Н), 5,19 (8, 1Н), 4,96 - 4,90 (т, 1Н), 3,97 - 3,91 (т, 2Н), 3,83 - 3,78 (т, 2Н), 3,71 - 3,60 (т, 1Н), 3,12 - 3,03 (т, 1Н), 2,85 (йй, I = 15,1, 19,6 Нг, 1Н), 2,64 - 2,55 (т, 1Н), 2,38 (йй, I = 15,1, 25,2 Ня, 1Н), 1,82 (Ьг. 8, 1Н), 1,27 - 1,07 (т, 9Н); ЖХМС: 442,5 [М-Н]^-.

Этап 5. К смеси (1К,3К)-1-[4-(азетидин-3-илокси)-2,6-дифторфенил]-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболина 101Г (54 мг, 0,12 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере аргона добавляли 1-бром-3-фторпропан (16 мкл, 0,16 ммоль; СΑ8 № 352-91-0) и этилдиизопропиламин (12 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при КТ в течение 48 ч, защищая от света. Реакционную смесь переливали в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: дихлорметан/метанол, градиент от 0% до 5%) и затем с помощью картриджа С18 (ацетонитрил, вода, муравьиная кислота). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением 101 в виде желтого твердого вещества (27 мг, 8%). ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 11,12 (Ьг 8., 1Н), 8,27 (8, 1,3Н, муравьиная кислота), 7,53 - 7,47 (т, 2Н), 7,24 - 7,20 (т, 1Н), 7,13 -7,08 (т, 2Н), 6,31 - 6,25 (т, 2Н), 5,20 (8, 1Н), 4,96 - 4,89 (т, 1Н), 4,56 (йй, I = 5,6, 5,6 Ня, 1Н), 4,44 (йй, I = 5,6, 5,6 Ня, 1Н), 4,33 4,24 (т, 2Н), 3,64 (йй, I = 4,8, 11,1 Ня, 1Н), 3,49 - 3,47 (т, 1Н), 3,07 - 2,97 (т, 3Н), 2,84 (йй, I = 15,0, 20,3 Ня, 1Н), 2,64 - 2,58 (т, 1Н), 2,38 (йй, I = 15,0, 24,5 Ня, 1Н), 1,99 - 1,83 (т, 2Н), 1,27 - 1,08 (т, 9Н); ЖХМС: 504,3 [М+Н]⁺.

Пример 102. (1 К,3К)-1 -(2,6-Дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-2-(2-фтор-2метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-пиридо [3,4-Ь] индол 102.

Этап 1. (1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-йодфенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-бета-карболин 102Ь

К раствору (2-фтор-2-метилпропил)-[(К)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]амина 101й, полученному согласно АО 2014/191726, страница 78, (50 мг, 0,20 ммоль), в толуоле (170 мкл) в атмосфере аргона добавляли 2,6-дифтор-4-йод-бензальдегид 102а ^Α8 №: 1160573-10-3, 65 мг, 0,24 ммоль), а затем уксусную кислоту (23 мкл, 0,40 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 80°С в герметизированной пробирке в течение 5 часов, затем оставляли остывать до КТ. Смесь очищали на картридже 8СХ-2 (подвижная фаза: дихлорметан/метанол 9:1, затем 2н. аммоний в метаноле). Соответствующие фракции объединяли, выпаривали, и неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат, градиент от 0% до 30%), получая 102Ь в виде желтого твердого вещества (89 мг, 89%). ’Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃): ### 7,54 - 7,50 (т, 1Н), 7,39 (8, 1Н), 7,25-7,21 (т, 3Н), 7,16 - 7,08 (т, 2Н), 5,26 (8, 1Н), 3,67-3,60 (т, 1Н), 3,06 (ййй, I = 1,5, 4,9, 15,2 Ня, 1Н), 2,86 (йй, I = 15,2, 21,5 Ня, 1Н), 2,61 (ййй, I = 1,5, 4,4, 15,2 Ня, 1Н), 2,39 (йй, I = 15,2, 24,0 Ня, 1Н), 1,29- 1,15 (т, 6Н), 1,10 (й, I = 6,4 Ня, 3Н); ЖХМС: 497,0 [М-Н]^-.

Этап 2. Смесь (1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-йодфенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-бета-карболина 102Ь (82 мг, 0,16 ммоль), 2-(3-фторметил-азетидин-1-ил)-этанола 102с, полученного согласно АО 2013/090836, страница 124 (44 мг, 0,33 ммоль; СΑ8 №: 1443984-69-7, АО 2013/090836), меди йодида (6,2 мг, 0,03 ммоль) и калия карбоната (68 мг, 0,49 ммоль) в бутиронитриле (600 мкл) дегазировали в трех циклах вакуума/аргона. Реакционную смесь нагревали при 135°С в течение 24 ч, оставляли остывать до комнатной температуры и разводили этилацетатом. Твердое вещество удаляли из реакционной смеси путем фильтрации через целит, и твердое вещество промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат промывали водой (три раза) и насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: 0-7% метанол/дихлорметан). Соответствующие фракции собирали и выпаривали с получением 102 в виде желтого твердого вещества (17,2 мг, 21%). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): ### 10,51 (8, 1Н), 7,39 (й, I = 7,3 Ня, 1Н), 7,18 (й, I = 7,8 Ня, 1Н), 7,01 - 6,91 (т, 2Н), 6,64 (й, I = 11,2 Ня, 2Н), 5,11 (8, 1Н), 4,56 (й, I = 5,9 Ня, 1Н), 4,44 (й, I = 5,4 Ня, 1Н), 3,92 (8, 2Н), 3,54 - 3,47 (т, 2Н), 3,06 - 2,66 (т, 6Н), 2,59 - 2,53 (т, 2Н, раП1а11у ипйег ДМСО-й₆), 2,40 - 2,27 (т, 2Н), 1,25 - 1,09 (т, 6Н), 1,04 (й, I = 6,4 Ня, 3Н); ЖХМС: 502,3 [М-Н]^-.

Пример 103. 1-((1 К,3К)-1 -(2,6-Дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-3-метил3,4-дигидро-1 Н-пиридо [3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-метилпропан-1 -он 103.

- 66 032311

Этап 1. (1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-йодфенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол

103Ь

В сосуд для микроволновой печи добавляли (2К)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин 103а (710 мг, 3,67 ммоль), затем 2,6-дифтор-4-йод-бензальдегид (1,1 г, 4,03 ммоль) и ацетонитрил (2,6 мл). Реакцию помещали в атмосферу азота и добавляли ТЕА (0,5 мл, 7,0 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 130°С в микроволновой печи в течение 1 ч и затем гасили насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СХ')₃. Смесь экстрагировали ДХМ (дихлорметан) (3 х 100 мл), сушили с помощью Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке для флеш-хроматографии через силикагель (0-100% ЕЮАс/гексаны), получая 103Ь (450 мг, 29%). ¹Н ЯМР (400 МГц, дейтерохлорформ-ά): δ 7,607,48 (т, 2Н), 7,27 (ά, I =7,34ζ, 2Н), 7,17 - 7,08 (т, 2Н), 5,63 (з, 1Н), 3,45 (άς, I = 12,7, 6,2 4ζ, 1Н), 2,99 (άάά, I = 15,5, 4,6, 1,3 4ζ, 1Н), 2,52 (άάά, I = 15,5, 7,3, 1,8 4ζ, 1Н), 1,29 (ά, I = 6,54ζ, 3Н).

Этап 2. 1-((1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-йодфенил)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)ил)-2-метилпропан-1-он 103 с

В круглодонный сосуд (КВЕ) добавляли (1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-йод-фенил)-3-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол 103Ь (50 мг, 0,12 ммоль), а затем натрия бикарбонат (50 мг, 0,59 ммоль) и хлорформ (0,8 мл). Добавляли 2-метилпропаноилхлорид (31 мг, 0,2947 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 1 ч. Добавляли диизопропилэтиламин (основание Хунига, 0,1 мл, 0,59 ммоль) и реакцию встряхивали до тех пор, пока ЖХ-МС не показывала, что исходные материалы исчерпаны. Добавляли водный насыщенный раствор (10 мл) натрия бикарбоната. Затем реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3 х 50 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке для флеш-хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс/гексаны) с получением 103с (51 мг, 88%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: ### 10,74 (з, 1Н), 7,46 (ά, I = 7,8 4ζ, 1Н), 7,39 (ά, I = 9,2 4ζ, 2Н), 7,24 (άΐ, ΐ = 8,0, 1,0 4ζ, 1Н), 7,01 (άάάά, ΐ =26,4, 8,0, 7,0, 1,2 4ζ, 2Н), 6,10 (8, 1Н), 4,88-4,71 (т, 1Н), 3,17 (άά, ΐ = 14,9, 5,6 4ζ, 1Н), 3,03 (ρ, ΐ = 6,6 4ζ, 1Н), 2,84 (ά, ΐ = 15,2 4ζ, 1Н), 1,12 (ά, ΐ = 6,5 4ζ, 2Н), 1,06 - 0,92 (т, 6Н).

Этап 3. В сосуд для микроволновой печи объемом 5 мл добавляли 1-[(1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-йодфенил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-2-ил]-2-метилпропан-1-он 103с (51 мг, 0,10 ммоль), а затем 2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этанол 102с, полученный согласно Ж) 2013/090836, страница 124 (27 мг, 0,21 ммоль), меди йодид (8 мг, 0,04 ммоль), калия карбонат (43 мг, 0,31 ммоль). Сосуд герметизировали и добавляли бутиронитрил (0,7 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 135°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь фильтровали через целит, элюируя с помощью ЕЮАс. Затем объединенный фильтрат концентрировали и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая 103 (16 мг, 31%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^): δ 10,48 (з, 1Н), 7,51 - 7,39 (т, 1Н), 7,32-7,22 (т, 1Н), 7,09-6,90 (т, 2Н), 6,51 (ά, ΐ = 11,0 4ζ, 2Н), 6,11 (з, 1Н), 4,89-4,71 (т, 1Н), 4,55 (ά, ΐ = 6,1 4ζ, 1Н), 4,43 (ά, ΐ = 6,0 4ζ, 1Н), 3,94 (ς, ΐ = 5,4 4ζ, 2Н), 3,59 - 3,38 (т, 2Н), 3,24 - 3,18 (т, 2Н), 3,04 - 2,97 (т, 2Н), 2,87 - 2,74 (т, 4Н), 1,12 (ά, ΐ = 6,4 4ζ, 3Н), 0,98 (άά, ΐ = 10,3, 6,7 4ζ, 6Н); ЖХМС: 500,3 [М+Н]⁺.

Пример 104. 1-((1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-метил3,4-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-он 104.

Этап 1. 1-((1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-йодфенил)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)ил)-2-фтор-2-метилпропан-1 -он 104а

В круглодонный сосуд добавляли (1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-йод-фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-пиридо[3,4-Ь]индол 103Ь (100 мг, 0,24 ммоль), а затем 2-фтор-2-метилпропаноилхлорид (0,59 мл 1 М

- 67 032311 раствора в СНС1₃, полученного из реакции соответствующей кислоты с оксалилхлоридом), натрия бикарбонат (99 мг, 1,2 ммоль) и хлорформ (1,6 мл). Затем реакцию нагревали до 45°С в течение 1 ч и затем добавляли основание Хунига (0,2 мл, 1,2 ммоль). Реакцию встряхивали до тех пор, пока ЖХ-МС не показывала, что исходные материалы исчерпаны. Реакцию гасили насыщенным водным раствором натрия бикарбоната. Затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл), сушили с помощью Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (0-100% ЕЮАС/гексаны) с получением 104а (95 мг, 79%). ¹Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-й₆): δ 7,54 - 7,31 (т, 3Н), 7,28-7,21 (т, 1Н), 7,04 (άάά, I = 8,1, 7,1, 1,3 Ηζ, 1Н), 6,98 (ΐά, I = 7,5, 7,0, 1,1 Ηζ, 1Η), 6,08 (з, 1Н), 5,14 (з, 1Н), 3,14 (άά, I = 15,4, 4,6 Ηζ, 1Н), 2,81 (ά, I = 15,2 Ηζ, 1Н), 1,51 (άά, I =

35,4, 21,8 Ηζ, 6Η), 1,17 (άΐ, I = 3,1 Ηζ, 3Н); ЖХМС: 513,0 [М+Н]⁺.

Этап 2. В сосуд для микроволновой печи объемом 5 мл добавляли 1-[(1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-йодфенил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-2-ил]-2-фтор-2-метилпропан-1 -он 104а (29 мг, 0,056 ммоль), а затем 2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этанол (15 мг, 0,11 ммоль), меди йодид (4 мг, 0,023 ммоль), калия карбонат (24 мг, 0,17 ммоль) и бутиронитрил (0,37 мл). Раствор дегазировали в течение 5 минут и затем нагревали до 135°С в течение ночи. Когда ЖХМС показывала, что исходные материалы исчерпаны, неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через СеШе®. Далее прокладку из целлита промывали с помощью ЕЮАс и объединенный фильтрат концентрировали и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 104 (9 мг, 31%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^

Ηζ, 2Н), 3,30-3,25 (т, 2Н), 3,15 (άά, I = 15,3, 4,7 Ηζ, 1Н), 2,96 (ΐ, I = 6,5 Ηζ, 2Н), 2,79 (ά, I = 15,1 Ηζ, 1Η), 2,75-2,62 (т, 3Н), 1,55 (ά, I = 21,8 Ηζ, 2Н), 1,45 (ά, I = 21,8 Ηζ, 2Η), 1,15 (ά, I = 6,4 Ηζ, 2Н); ЖХМС: 518,2 [М+Н]⁺.

Пример 105. (1К,3К)-1-(4-(2-(3-(Дифторметил)азетидин-1-ил)этокси)-2,6-дифторфенил)-2-(2-фтор2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол 105.

Этап 1. 2-(3,5-Дифтор-4-формилфенокси)этилацетат 105а

105а

Раствор 2,6-дифтор-4-гидрокси-бензальдегида (СА8 №: 532967-21-8, 300 мг, 1,89 ммоль) и 2-бромэтилацетата (СА8 №: 927-68-4, 0,22 мл, 2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) нагревали при 80°С в течение 24 ч. Добавляли еще часть 2-бром-этилацетата (0,11 мл, 1 ммоль) и продолжали нагревание при 80°С в течение еще 30 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Осадок разделяли между ЕЮАс и насыщенным раствором натрия бикарбоната. Водный слой экстрагировали с помощью дополнительных порций ЕЮАс. Объединенный органический слой отделяли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали ιη уасио. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат, градиент от 0% до 33%), получая 105а в виде белого порошка (213 мг, 45%). ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃):

Этап 2. 2-(3,5-Дифтор-4-((1К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо [3,4-Ь]индол-1 -ил)фенокси)этилацетат 105Ь

105Ь

К раствору (2-фтор-2-метил-пропил)-[(К)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-метил-этил]-амина 101ά (213 мг, 0,86 ммоль) и 2-(3,5-дифтор-4-формилфенокси)этилацетата 105а (210 мг, 0,86 ммоль) в толуоле (1 мл) в атмо-

акционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Осадок разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором натрия бикарбоната. Водный слой экстрагировали с помощью дополнительных порций дихлорметана. Объединенный органический слой отделяли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали ιη уасио. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат, градиент от 0 до 20%), получая 105Ь в виде белой пены (323 мг, 80%). ¹Н ЯМР (300 МГц,

- 68 032311

СОСЬ): ### 7,54 - 7,49 (т, 1Н), 7,38 (к, 1Н), 7,24 - 7,19 (т, 1Н), 7,14 - 7,07 (т, 2 Н), 6,42 (бб, 1 = 13, 3 Нг,

= 11,0 Нг, 3Н), 1,17 (б, 1 = 11,3 Ш, 3Н), 1,1 (б, 1 = 6,5 Ш, 3Н).

Этап 3. 2-(3,5-Дифтор-4-((1Р,3Р)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо [3,4-Ь]индол-1 -ил)фенокси)этанол 105с

105с он

К раствору 2-(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил)фенокси)этилацетата 105Ь (320 мг, 0,675 ммоль) в ТГФ(тетрагидрофуран)/МеОН (2/1, 6 мл) добавляли натрия гидроксид (1 н, 4 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 45 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, и растворитель удаляли ш уасио. Осадок разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали щ уасио, получая 105с в виде белой пены (264 мг, 91%). ЖХМС: 431,2 [М-Н]^-.

Этап 4. (1Р,3Р)-1-(4-(2-Бромэтокси)-2,6-дифторфенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол 105б

Вг

К раствору 2-(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-1-ил)фенокси)этанола 105с (130 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли трифенилфосфин (94 мг, 0,36 ммоль) и углерода тетрабромид (120 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель удаляли щ уасио. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат, градиент от 0% до 20%), получая 105б в виде белой пены (142 мг, 95%). ¹Н ЯМР (300МГц, СОС1₃): δ 7,54

(т, 1Н), 2,46 - 2,31 (бб, 1 = 25,0, 15,0 Нг, 1Н), 1,24 (б, 1 = 12,1 Нг, 3Н), 1,17 (б, 1 = 12 Нг, 3Н), 1,10 (б, 1 = 6,5 Нг, 3Н).

Этап 5. К раствору (1Р,3Р)-1-(4-(2-бромэтокси)-2,6-дифторфенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индола 105б (62 мг, 0,125 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,064 мл, 0,375 ммоль) и 3-(дифторметил)азетидина гидрохлорид (СА8 1354792-76-9, 27 мг, 0,187 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при 45°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Осадок разделяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали с помощью дополнительных порций ЕЮАс. Объединенные органические слои отделяли, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали щ уасио. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (подвижная фаза: дихлорметан/метанол, градиент от 0% до 2,5%), получая 105 в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (40 мг, 62%). ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,54 - 7,49 (т, 1Н), 7,38 (к, 1Н), 7,24 - 7,19 (т, 1Н), 7,14 - 7,06 (т, 2Н), 6,38 (бб, 1 = 13,3, 3 Нг, 2Н), 6,17-5,76 (б!, 1 = 56,0, 5,1 Нг, 1Н), 5,18 (к, 1Н), 3,90 (ΐ, 1 = 5,3 Нг, 2Н), 3,71 - 3,63 (т, 1Н), 3,46 (ΐ, 1 = 7,8 Нг, 2Н), 3,27 (ΐ, 1 = 6,7 Нг, 2Н), 3,13 - 3,04 (т, 1Н), 2,92 - 2,79 (т, 3Н), 2,64 - 2,55 (т, 1Н), 2,45 - 2,30 (бб, 1 = 25,6, 14,9 Нг,

1Н), 1,23 (б, 1 = 10,3 Нг, 3Н), 1,16 (б, 1 = 12 Нг, 3Н), 1,09 (б, 1 = 6,5 Нг, 3Н); ЖХМС: 520,4 [М-Н]^-.

Соединения 106-125 получали согласно процедурам, описанным в данном документе, и характеризовали путем ЖХМС [М+Н]⁺:

- 69 032311

Пример 126 (1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-метил-2(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол 126.

Этап 1. (1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-йодфенил)-3-метил-2-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо [3,4-Ь] индол

I

В круглодонный сосуд объемом 50 мл добавляли (1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-йод-фенил)-3-метил-

2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол (50 мг, 0,12 ммоль) и хлорформ (0,15 М, 0,8 мл). Затем последовательно добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,06 мл, 0,35 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,014 мл, 0,18 ммоль). Затем реакцию нагревали до 45°С и контролировали до тех пор, пока ЖХМС не показывала, что исходные материалы исчерпаны. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, гасили добавлением насыщенного водного раствора N^01, экстрагировали с помощью ДХМ (3 х 50 мл), сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке для флешхроматографии через силикагель, элюируя с помощью 0-50% 1РгОАс/гептанов, получая названное соединение (40 мг, 68% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) ### 10,78 (к, 1Н), 7,54 (б, I = 7,9 Нг, 2Н), 7,44 (б, I = 7,8 Нг, 1Н), 7,22 (б, I = 8,1 Нг, 1Н), 7,05 (ббб, I = 8,2, 7,1, 1,2 Ш, 1Н), 7,02 - 6,95 (ш, 1Н), 6,18 (к, 1Н), 4,43 (ц, I = 5,6, 5,0 Нг, 1Н), 3,09 - 2,99 (ш, 1Н), 2,83 (к, 4Н), 1,31 (б, I = 6,6 Нг, 3Н). ЖХМС: 503,0 [М+Н]⁺.

Этап 2. В сосуд объемом 5 мл добавляли (1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-йод-фенил)-3-метил-2метилсульфонил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол (40 мг, 0,08 ммоль), 2-[3-(фторметил)азетидин-1ил]этанол (21 мг, 0,16 ммоль), меди йодид (6 мг, 0,032 ммоль), калия карбонат (33 мг, 0,24 ммоль) и бутиронитрил (0,5 мл). Раствор дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали до 135°С в течение ночи. Когда ЖХМС показывала, что исходные материалы исчерпаны, реакционную смесь фильтровали через целит, элюируя с помощью ЕЮАс. Фильтрат концентрировали и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая 126 (6 мг, 15% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,74 (к, 1Н), 7,43 (б, I = 7,7 Нг, 1Н), 7,24 - 7,20(ш, 1Н), 7,04 (ббб, I = 8,2, 7,0, 1,4 Нг, 1Н), 6,97 (!б, I = 7,4, 1,1 Нг, 1Н), 6,73 -6,64 (ш, 2Н), 6,15 (к, 1Н), 4,55 (б, I = 6,2 Нг, 1Н), 4,45 - 4,35 (ш, 2Н), 3,93 (ΐ, I = 5,4 Нг, 2Н), 3,30 - 3,28 (ш, 2Н), 3,03 -

2,95 (ш, 3Н), 2,77 (к, 3Н), 2,74 - 2,65 (ш, 4Н), 1,33 (бб, I = 6,8, 2,1 Нг, 3Н). ЖХМС: 508,2 [М+Н]⁺.

Пример 145. №(3,5-Дифтор-4-((1К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-1 -ил)фенил)-1 -(3-фторпропил)азетидин-3-амин 145.

Этап 1. (1К,3К)-1-(4-Бром-2,6-дифторфенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро1 Н-пиридо [3,4-Ь] индол

- 70 032311

К раствору (К)-Ы-(1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (500 мг, 2,01 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли 4-бром-2,6-дифторбензальдегид (490 мг, 2,21 ммоль) и уксусную кислоту (0,58 мл, 10,2 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и осадок разводили с помощью ЕЮАс (40 мл), промывали насыщенным водным ЫаНСО₃ (10 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили над безводным Ыа₂8О₄ и концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 0-6% ЕЮАс в петролейном эфире), получая названное соединение (800 мг, 88%) в виде светло-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 7,53 (ά, I = 7,2 Нг, 1Н), 7,41 (з, 1Н), 7,24 (д, I = 7,2 Ш, 1Н), 7,16 - 7,09 (т, 2Н), 7,06 (д, I = 8,0 Ш, 2Н), 5,27 (з, 1Н), 3,73 - 3,54 (т, 1Н), 3,09-3,05 (т, 1Н),

2,95 - 2,76 (т, 1Н), 2,64-2,60 (т, 1Н), 2,47 - 2,33 (т, 1Н), 1,30- 1,17 (т, 6Н), 1,11 (д, I = 6,4 Ш, 3Н).

Этап 2. трет-Бутил-3-((3,5-дифтор-4-((1К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1 -ил)фенил)амино)азетидин-1 -карбоксилат

Смесь (1К,3К)-1-(4-бром-2,6-дифторфенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-пиридо[3,4-Ь]индола (из этапа 1, 800,0 мг, 1,77 ммоль), ВШАР (110,4 мг, 0,18 ммоль), Рд₂(дЬа)₃ (162,3 мг, 0,18 ммоль), трет-ВиОЫа (511,0 мг, 5,32 ммоль) и трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилата (457,9 мг, 2,66 ммоль) в толуоле (10 мл) встряхивали при 110°С в атмосфере Ν₂ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (0-5% метанол в ДХМ), получая названное соединение (900 мг, 94%) в виде коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7,51 (д, I = 6,4 Ш, 1Н), 7,43 (з, 1Н), 7,22 (д, I = 8,0 Ш, 1Н), 7,13 - 7,05 (т, 2Н), 5,97 (д, I = 11,2 Ш, 2Н), 5,14 (з, 1Н), 4,37 -4,21 (т, 3Н), 4,20 - 4,01 (т, 1Н), 3,78 - 3,60 (т, 3Н), 3,12-3,07 (т, 1Н), 2,96 - 2,77 (т, 1Н), 2,63-2,57 (т, 1Н), 2,48 - 2,33 (т, 1Н), 1,45 (з, 9Н), 1,25 - 1,17 (т, 6Н), 1,10 (д, I = 6,0 Ш, 3Н).

Этап 3. Ы-(3,5-Дифтор-4-((1К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо

К смеси трет-бутил-3-((3,5-дифтор-4-((1К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил)фенил)амино)азетидин-1-карбоксилата (из этапа 2, 0,9 г, 1,66 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТЕА (1,8 мл, 24,88 ммоль) при -20°С. Полученную смесь встряхивали при 0°С в течение 16 часов. К реакционной смеси медленно добавляли водный раствор ЫаНСО₃ (80 мл), и затем реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением названного соединения (700 мг, 95%) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап 4. К смеси Ы-(3,5-дифтор-4-((1К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил)фенил)азетидин-3-амина (из этапа 3, 700,0 мг, 1,58 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (613,3 мг, 4,75 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1-бром-3фторпропан (223,0 мг, 1,58 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 10°С в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали на колонке (0-10% МеОН в ДХМ) и далее очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (ацетонитрил 66-96%/0,05% МН₄ОН в воде), получая 145 (280 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 7,38 (д, I = 7,6 Ш, 1Н), 7,17 (д, I = 7,6 Ш, 1Н), 7,03 -

6,88 (т, 2Н), 6,07 (д, I = 11,6 Ш, 2Н), 5,10 (з, 1Н), 4,54 - 4,36 (т, 2Н), 4,03 - 4,01 (т, 1Н), 3,79 - 3,71 (т, 2Н), 3,69 - 3,65 (т, 1Н), 3,04 - 3,00 (т, 1Н), 2,97 - 2,91 (т, 2Н), 2,87 - 2,85 (т, 1Н), 2,62 (ΐ, I = 7,6 Ш, 2Н),

2,58 - 2,55 (т, 1Н), 2,48 - 2,32 (т, 1Н), 1,83 - 1,67 (т, 2Н), 1,20 - 1,11 (т, 6Н), 1,08 (д, I = 6,8 Ш, 3Н).

Пример 154. (8)-3-((1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо [3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1 -ол 154.

- 71 032311

Этап 1. Диметил-2-фтор-2-метилмалонат о о

В высушенный в печи круглодонный сосуд объемом 500 мл добавляли натрия гидрид (1,15 экв., 21 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и охлаждали до 0°С. Затем добавляли ТГФ (63 мл). К этой смеси по каплям добавляли диметил-2-метилпропандиоат (5,0 г, 34,2 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в течение 30 мин. Затем одной порцией добавляли Ν-фторбензолсульфонимид (1,05 экв., 19,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли согреваться до комнатной температуры, и реакционная смесь затвердевала, так что добавляли дополнительные 50 мл ТГФ. Через 1,5 ч реакцию гасили с помощью водной 2н. НС1, разводили с помощью ЕЮАс (500 мл) и промывали 3 х 200 мл 2н. НС1. Органическую фазу отделяли, сушили с помощью Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Затем неочищенное белое твердое вещество отбирали в 200 мл гептана, обрабатывали ультразвуком и фильтровали через целит. Затем отфильтрованное твердое вещество промывали с помощью 3 х 200 мл гептана. Затем объединенный фильтрат концентрировали, получая неочищенный нужный продукт (3 г, 53% выход) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 3,32 (§, 6Н), 1,18 (б, I = 6,3 Ш, 3н).

Этап 2. 2-Фтор-2-метилпропан-1,3-диол

ОН ОН

сосуд объемом 500 мл добавляли диметил-2-фтор-2В высушенный в печи круглодонный метилпропандиоат (3 г, 18,3 ммоль) и ТГФ (90 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу Ν₂ и затем охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли раствор лития алюминия гидрида (1 М в ТГФ, 2,75 экв., 50,3 ммоль) и реакцию согревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Затем реакцию снова охлаждали до 0°С и гасили добавлением воды (2 мл), а затем добавляли 15% водный раствор №ОН (2 мл) и воду (4 мл). Суспензию встряхивали в течение 15 минут, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт (1,4 г, 71% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 4,85 (1, I = 5,9 Ηζ, 2Н), 3,45 (б, I = 5,9 Ηζ, 2Н), 3,41 (б, I = 5,9 Ηζ, 2Н), 1,22 - 1,15 (б, 3Н).

Этап 3. 3-(трет-Бутилдифенилсилилокси)-2-фтор-2-метилпропан-1 -ол он отворз

В высушенный в печи круглодонный сосуд объемом 500 мл добавляли 2-фтор-2-метилпропан-1,3диол (1,47 г, 1,25 экв., 13,6 ммоль), а затем имидазол (1,11 г, 1,5 экв., 16,4 ммоль), трет-бутилхлордифенилсилан (3,0 г, 10,9 ммоль) и хлорформ (136 мл). Реакцию встряхивали в течение ночи и гасили добавлением насыщенного раствора ЫНдС1 (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл), сушили с помощью Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали путем флешхроматографии на колонке с силикагелем (0-100% 1РгОАс/гептаны), получая нужный продукт (1,26 г, 33% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) ### 7,68 - 7,60 (т, 4Н), 7,51 - 7,40 (т, 6Н), 4,97 (1, I = 5,8 Ш, 1Н), 3,70 (бб, I = 19,4, 1,9 Ш, 2Н), 3,52 (ббб, I = 18,5, 5,8, 1,8 Ш, 2Н), 1,28 (б, I = 21,8 Ш, 3Н), 1,01 (₈, 9Н).

Этап 4. 3-(трет-Бутилдифенилсилилокси)-2-фтор-2-метилпропилтрифторметансульфонат

ОТГ ΟΤΒϋΡ8

В высушенный в печи круглодонный сосуд объемом 500 мл добавляли 3-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-2-фтор-2-метилпропан-1-ол (1,3 г, 3,8 ммоль), дихлорметан (63 мл) в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,27 г, 1,2 экв., 4,5 ммоль). Затем реакционную смесь встряхивали в течение 2 часов и затем промывали с помощью 2н. НС1 и затем насыщенного раствора NаΗСО₃. Органическую фазу отделяли, затем сушили с помощью Мд8О₄ и фильтровали через прокладку из силикагеля, элюируя с помощью ДХМ. Затем фильтрат концентрировали до сухости, получая неочищенный нужный продукт (1,8 г, 100% выход) и использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 7,66 - 7,58 (т, 4Н), 7,56 - 7,41 (т, 6Н), 5,07 - 4,81 (т, 2Н), 3,88 - 3,68 (т, 2Н), 1,40 (б, I = 21,6 Ш, 3Н), 1,01 (₈, 9Н).

Этап 5. н-((В)-1-(1 Н-Индол-3 -ил)пропан-2-ил)-3 -(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-фтор-2-метилпропан-1-амин

В высушенный в печи круглодонный сосуд объемом 250 мл добавляли (2В)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин (600 мг, 3,1 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,81 мл, 1,5 экв., 4,65 ммоль) и 1,4-диоксан

- 72 032311 (6 мл), и реакционную смесь помещали в атмосферу азота. Затем добавляли [3-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-2-фтор-2-метил-пропил]трифторметансульфонат (1,95 г, 1,25 экв., 3,9 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 90°С. Когда ЖХМС показывала потребление исходных материалов, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ХаНСО3 и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 200 мл). Объединенное органическое вещество сушили с помощью МдδО₄, фильтровали и концентрировали. Очистка путем флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (0-100% ЕЮАс/гексаны) давала названное соединение (1,2 г, 77% выход). ЖХМС: 503,3 [М+Н]⁺.

Этап 6. 3-((К)-1-(1Н-Индол-3-ил)пропан-2-иламино)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол

3-[трет-Бутил(дифенил)силил]окси-2-фтор-Х-[(1К)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-метил-этил]-2-метилпропан-1-амин (1,2 г, 2,4 ммоль) добавляли в высушенный в печи круглодонный сосуд объемом 250 мл и затем добавляли ТГФ (9,6 мл) и тетрабутиламмония фторида гидрат (3 мл 1 М раствора в ТГФ). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре до тех пор, пока ЖХМС не показывала полное потребление исходных материалов. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали с помощью 25% П’А в ДХМ, 5 х 100 мл. Затем объединенное органическое вещество сушили с помощью МдδО₄, фильтровали и концентрировали. Очистка на колонке для флеш-хроматографии через силикагель (0-30% 2 н N1Г в МеОН/ДХМ) давала названное соединение (332 мг, 53% выход). ЖХМС: 265,1 [М+Н]⁺.

Этап 7. 3-((1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-йодфенил)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)ил)-2-фтор-2-метилпропан-1 -ол

В круглодонный сосуд объемом 100 мл добавляли 2-фтор-3-[[(1К)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил] амино]-2-метилпропан-1-ол (332 мг, 1,26 ммоль), 2,6-дифтор-4-йод-бензальдегид (370 мг, 1,1 экв., 1,38 ммоль) и толуол (5,5 мл). Реакцию помещали в атмосферу азота и добавляли уксусную кислоту (2 М). Затем реакционной смеси позволяли нагреваться до 90°С в течение 48 ч. Затем реакцию гасили насыщенным водным раствором ХаНСО₃ и энергично экстрагировали с помощью 1РгОАс (5 х 100мл). Затем органическую фазу сушили с помощью МдδО₄, фильтровали и концентрировали. Очистка на колонке для флеш-хроматографии через силикагель (0-100% 1РгОАс/гептаны) давала названное соединение (475 мг, 74% выход). ЖХМС: 515,1 [М+Н]⁺.

Этап 8. В сосуд для микроволновой печи объемом 20 мл добавляли 3-[(1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-йодфенил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-2-ил]-2-фтор-2-метилпропан-1-ол (400 мг, 0,78 ммоль), 2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этанол (518 мг, 5 экв., 3,9 ммоль), меди йодид (74 мг, 0,5 экв., 0,39 ммоль) и калия карбонат (644 мг, 6 экв., 4,7 ммоль). Сосуд накрывали и смесь помещали в атмосферу азота. Затем добавляли бутиронитрил (5,2 мл) и смесь дегазировали в течение 10 минут. Затем реакционную смесь нагревали до 135°С в течение 16 ч, фильтровали через целит и очищали путем хиральной обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая два диастереомера. 154 был вторым элюируемым диастереомером (90 мг, 22% выход). 154: Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ 10,48 (з, 1Н), 7,39 (бб, б = 7,4, 1,3 Нг, 1Н), 7,17 (бб, б = 7,6, 1,2 Нг, 1Н), 6,96 (б1б, б = 20,1, 7,2, 1,3 Нг, 2Н), 6,72 - 6,55 (т, 2Н), 5,08 (з, 1Н), 4,84 (1, б = 5,6 Нг, 1Н), 4,56 (б, б = 6,2 Нг, 1Н), 4,44 (б, б = 6,2 Нг, 1Н), 3,92 (1, б = 5,4 Нг, 2Н), 3,55 (ς, б = 6,0, 5,4 Нг, 1Н), 3,03 - 2,83 (т, 4Н), 2,72 (б1, б = 13,0, 5,6 Нг, 3Н), 2,61 - 2,51 (т, 2Н), 2,45 - 2,30 (т, 1Н), 1,15 - 0,96 (т, 6Н). Два протона затемнены под пиком воды. Хиральная СЖХ: колонка ОХ иРС2, изократически 25% МеОН с 0,1% ХН₄ОН в течение 2,5 минут. Время удержания 1,35 минут. ЖХМС: 520,3 [М+Н]⁺.

Пример 155. (2К)-3-[(1К,3К)-1-[2,6-Дифтор-4-[2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этокси]фенил]-3метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-2-ил]-2-фтор-2-метилпропан-1-ол 155.

Согласно процедурам из примера 154, 155 был первым элюируемым диастереомером (110 мг, 27% выход). 155: Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,52 (з, 1Н), 7,42-7,34 (т, 1Н), 7,21 -7,14 (т, 1Н), 6,96 (б1б, б =20,9, 7,1, 1,2 Нг, 2Н), 6,69 -6,58 (т, 2Н), 5,12 (з, 1Н), 4,81 (1, б = 5,8 Нг, 1Н), 4,56 (б, б = 6,2 Нг, 1Н), 4,44 (б, б = 6,2 Нг, 1Н), 3,93 (1, б = 5,4 Нг, 2Н), 3,46 (ббб, б = 18,2, 11,9, 5,7 Нг, 2Н), 3,14 (ббб, б = 20,4, 11,9, 5,9 Нг, 2Н), 3,03 - 2,78 (т, 4Н), 2,78 - 2,64 (т, 3Н), 2,58 - 2,51 (т, 2Н), 2,47 - 2,36 (т, 1Н), 1,11 (б, б = 22,0 Нг, 3Н), 1,04 (б, б = 6,5 Ш, 3Н). Два протона затемнены под пиком воды. Хиральная СЖХ: колонка ОХ иРС2, изократически 25% МеОН с 0,1% ХН₄ОН в течение 2,5 мин. Время удержания 0,55 мин. ЖХМС: 520,2 [М+Н]⁺.

Пример 174. (1К,3К)-1-[2,6-Дифтор-4-[2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этокси]фенил]-3-метил-2- 73 032311 (2,2,2-трифторэтил)-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол 174

Этап 1. (К)-1-(1Н-Индол-3-ил)-Щ2,2,2-трифторэтил)пропан-2-амин

Смесь (2К)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амина (100 мг, 0,574 ммоль), 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (151 мг, 0,6313 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (371 мг, 2,87 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8261 мл) нагревали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой, экстрагировали с помощью Е1ОАе (2х). Объединенное органическое вещество сушили (Ш₂8О₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флешхроматографии на силикагеле (0-50% 1РгОАе/гептан) с получением названного соединения (89 мг, 60,5% выход) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (хлорформ-6) ###: 8,10 - 7,92 (т, 1Н), 7,62 - 7,56 (т, 1Н), 7,33 (61, I = 8,1, 0,9 Нг, 1Н), 7,23 - 7,16 (т, 1Н), 7,15 - 7,08 (т, 1Н), 7,02-6,98 (т, 1Н), 3,21 - 3,09 (т, 3Н), 2,83 (66, I = 6,6, 0,8 Ш, 2Н), 1,12 (6, I = 6,2 Ш, 3Н). ЖХМС (с ионизацией электрораспылением) т/ζ 257 [М+Н⁺].

Этап 2. (1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-йодфенил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол

Смесь (2К)-1-(1Н-индол-3-илА-(2,2,2-трифторэтил)пропан-2-амина (54 мг, 0,211 ммоль), 2,6 дифтор-4-йод-бензальдегида (62 мг, 0,232 ммоль) и уксусной кислоты (110 мг, 1,84 ммоль) в толуоле (1 мл) нагревали при 90°С в течение 5 ч. Смесь затем концентрировали. Осадок разделяли между ЕЮАе и насыщенным раствором ΝηΙ 1СО₃. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАе (2х). Объединенное органическое вещество сушили (Ш₂8О₄), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали без очистки. ЖХМС (с ионизацией электрораспылением) т/ζ 507 [М+Н⁺].

Этап 3. В сосуде для микроволновой печи переливали смесь (1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-йод-фенил)-3метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индола (107 мг, 0,211 ммоль), 2-[3(фторметил)азетидин-1-ил]этанола (84 мг, 0,632 ммоль), Си1 (16 мг, 0,0843 ммоль) и К₂СО₃ (87 мг, 0,632 ммоль) в бутиронитриле (1,4 мл) продували азотом в течение 5 мин и затем герметизировали и нагревали при 135°С в течение 23 ч. Смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 174 (51 мг, 47% выход) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 10,61 (8, 1Н), 7,45 - 7,35 (т, 1Н), 7,20 (61, I = 8,0, 0,9 Ш, 1Н), 7,05 - 6,90 (т, 2Н), 6,71 -

6,59 (т, 2Н), 5,20 (8, 1Н), 4,50 (66, I = 47,6, 6,2 Ш, 2Н), 3,94 (1, I = 5,4 Нг, 2Н), 3,57 - 3,35 (т, 2Н), 3,31 -

3,22 (т, 2Н), 2,97 (61, I = 16,8, 7,9 Нг, 3Н), 2,84 (666, I = 15,3, 4,9, 1,2 Ш, 1Н), 2,77 - 2,66 (т, 3Н), 2,64

2,56 (т, 1Н), 1,12 (6, I = 6,6 Ш, 3Н). ЖХМС (с ионизацией электрораспылением) т/ζ 512 [М+Н⁺].

Пример 286. 3-[(1К,3К)-1-[2,6-Дифтор-4-[2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этокси]фенил]-3-метил-

1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-2-ил]-2,2-дифтор-пропан-1-ол 286

Этап 1: 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропан-1-ол

ОН

К встряхиваемому раствору 2,2-дифторпропан-1,3-диола (200 мг, 1,78 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли \’а11 (60% в минеральном масле, 71 мг, 1,78 ммоль) на ледяной бане и реакционную смесь встряхивали в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли трет-бутил(хлор)дифенилсилан (ТВБР8С1) (490 мг, 1,78 ммоль). Затем реакционную смесь согревали до 20°С и встряхивание продолжали в течение 3 ч. К реакционной смеси медленно добавляли воду (10 мл), и полученную смесь промывали с помощью Е1ОАе (10 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Ш₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (20% петролейный эфир в Е1ОАе), получая названное соединение (450 мг, 1,28 ммоль, 72% выход) в виде светло-желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7,71 -7,64 (т, 4Н), 7,44 - 7,36 (т, 6Н),

3,96 - 3,84 (т, 4Н), 1,86 (8, 1Н), 1,06 (8, 9Н).

Этап 2. 3-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил трифторметансульфонат

ΌΤΐ

К встряхиваемому раствору 3-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-2,2-дифтор-пропан-1-ола (из этапа

1, 400 мг, 1,14 ммоль) и 2,6-лутидина (0,39 мл, 3,42 ммоль) в ДХМ (8 мл) по каплям добавляли Т1'₂О (0,38 мл, 2,28 ммоль) на ледяной бане. Реакционную смесь встряхивали при 20°С в течение 2 ч. Затем реакци

- 74 032311 онную смесь медленно переливали в ледяную воду (20 мл), и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали с помощью 1н. НС1 (20 мл), насыщенного №НСО₃ (20 мл) и насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над безводным №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (10% петролейный эфир в ЕЮАс), получая нужный продукт (500 мг, 1,04 ммоль, 91%) в виде светложелтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7,66 -7,64 (т, 4Н), 7,47 - 7,41 (т, 6Н), 4,76 (I, .1 = 7,6 Ηζ, 2Н),

3,89 (I, I = 7,6 Ηζ, 2Н), 1,08 (з, 9Н).

Этап 3. (К)-А(1-(1Н-Индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропан-1-амин

Смесь [3-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-2,2-дифторпропил]трифторметансульфоната (из этапа 2, 8,31 г, 17,22 ммоль), диизопропилэтиламин (О1РЕА) (6,1 мл, 34,44 ммоль) и (2К)-1-(1Н-индол-3ил)пропан-2-амина (3 г, 17,22 ммоль) в диоксане (60 мл) встряхивали при 90°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили водой (100 мл) и промывали с по мощью ЕЮАс (100 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (20% ЕЮАс в петролейном эфире), получая названное соединение (7,6 г, 87%) в виде желтого масла. ЖХМС: 507,2 [М+Н]⁺.

Этап 4. (К)-3 -((1-(1 Н-Индол-3 -ил)пропан-2-ил)амино)-2,2-дифторпропан-1 -о л

К встряхиваемому раствору (К)-А(1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-((трет-бутилдифенилсилил) окси)-2,2-дифторпропан-1-амина (из этапа 3, 7,6 г, 15 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (ТВАР) (1,0 М в ТГФ, 30 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 25°С в течение ч и затем разводили водой (200 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (200 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над безводным №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (70% ЕЮАс в петролейном эфире), получая названное соединение (3,5 г, 87%) в виде светло-желтого масла. ЖХМС: 268,9 [М+Н]⁺.

Этап 5. 3-((1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-йодфенил)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)ил)-2,2-дифторпропан-1 -ол

Смесь (К)-3-((1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)амино)-2,2-дифторпропан-1-ола (из этапа 4, 2 г, 7,45 ммоль), НОАс (1,29 мл, 22,36 ммоль) и 2,6-дифтор-4-йод-бензальдегида (2 г, 7,45 ммоль) в толуоле (30 мл) встряхивали при 90°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили водой (50 мл), промывали с помощью ЕЮАс (50 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (20% петролейный эфир в ЕЮАс), получая названное соединение (2,8 г, 73%) в виде светло-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7,53 - 7,49 (т, 2Н), 7,30 - 7,22 (т, 3Н), 7,18 - 7,13 (т, 2Н), 5,25 (з, 1Н), 3,72 - 3,68 (т, 3Н), 3,24 - 3,06 (т, 3Н), 2,85 2,75 (т, 1Н), 2,70 - 2,66 (т, 1Н), 1,18 (ά, I = 6,8 Ηζ, 3Н).

Этап 6. Смесь 3-((1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-йодфенил)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ола (из этапа 5, 1,5 г, 2,89 ммоль), 2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этанола (1,93 г, 14,47 ммоль), Си1 (1,65 г, 8,68 ммоль) и К₂СО₃ (1,2 г, 8,68 ммоль) в Η-Γ^Ν (20 мл) встряхивали в атмосфере Ν₂ при 135°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили водой (50 мл), промывали с помощью ДХМ (50 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали путем обращенно-фазовой хроматографии (ацетонитрил 50-80%/0,05% ΝΗ^Η в воде), получая 286 (170 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ 7,41 (ά, I = 8,0 Ηζ, 1Н), 7,19 (ά, I = 8,0 Ηζ, 1Η), 7,03 - 6,94 (т, 2Н), 6,54 (ά, I = 11,2 Ηζ, 2Н), 5,24 (з, 1Н), 4,49 (άά, I = 47,6, 6,0 Ηζ, 2Н), 4,00 3,98 (т, 2Н), 3,83 - 3,72 (т, 1Н), 3,63 - 3,45 (т, 4Н), 3,22 - 3,13 (т, 3Н), 3,02 - 2,60 (т, 6Н), 1,17 (ά, I = 6,0 Ηζ, 3Н). ЖХМС: 524,1 [М+Н]⁺.

Пример 303. (1К,3К)-2-(2,2-Дифторэтил)-1 - [2,6-дифтор-4-[ 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил] оксифенил] -3 -метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо [3,4-р] индол 3 03.

- 75 032311

Следуя процедурам из примера 305, получали 303. ЖХМС: 494,2 [М+Н]⁺.

Пример 304. Ж3,5-Дифтор-4-((1Я,3Я)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо [3,4-Ь]индол-1-ил)фенил)-1-(3-фторпропил)азетидин-3-амин 304.

Этап 1. (Я)-1-(1Н-Индол-3-ил)^-(2,2,2-трифторэтил)пропан-2-амин

К раствору (2Я)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амина (10,0 г, 57,39 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (13,3 г, 57,39 ммоль) и Б^ЕА (22,2 г, 172,18 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке хроматографии, элюируя с помощью 0-30% ЕЮАс в гексанах, с получением навзванного соединения (14 г, 95,2%) в виде светло-желтого масла. ¹Н ЯМР (400МГц, СБС1₃) δ 8,02 (Ьг. к., 1Н), 7,60 (б, I = 8,0 Нг, 1Н), 7,37 (б, I = 8,0 Нг, 1Н), 7,21 (ΐ, I = 8,0Ш, 1Н), 7,16 - 7,09 (ш, 1Н), 7,05 (к, 1Н), 3,24 3,11 (ш, 3Н), 2,84 (б, I = 6,4 Нг, 2Н), 1,14 (б, I = 6,4 Нг, 3Н).

Этап 2. (1Я,3Я)-1-(4-Бром-2,6-дифторфенил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо [3,4-Ь]индол

Смесь (Я)-1-(1Н-Индол-3-ил)^-(2,2,2-трифторэтил)пропан-2-амина (из этапа 1, 14,0 г, 54,63 ммоль), 4-бром-2,6-дифторбензальдегида (11,5 г, 51,9 ммоль) и уксусной кислоты (6,25 мл, 109,26 ммоль) в толуоле (150 мл) встряхивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, концентрировали и очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (0-5% ЕЮАс в петролейном эфире), получая названное соединение и его цис-изомер (24 г, 95,7% выход) (транс: цис составляет 4:1) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400МГц, СБС1₃) δ 7,52 (б, I = 8,4 Ш, 1Н), 7,24 (б, I = 8,0 Ш, 1Н), 7,19 - 7,05 (ш, 4Н), 5,69 (к, 0,2Н), 5,31 (к, 0,8Н), 3,64 - 3,50 (ш, 1Н), 3,45 - 3,17 (ш, 1Н), 3,10-3,06 (ш, 1Н), 2,98 - 2,81 (ш, 1Н), 2,78 - 2,59 (ш, 1Н), 1,41 (б, I = 6,4 Нг, 0,6 Н), 1,18 (б, I = 6,4 Нг, 2,4 Н).

Этап 3. трет-Бутил-3 -((3,5-дифтор-4-(( 1 Я,3Я)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо [3,4-Ь]индол-1 -ил)фенил)амино)азетидин-1 -карбоксилат

Смесь (1Я,3Я)-1-(4-бром-2,6-дифторфенил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индола (транс: цис составляет 4:1) (из этапа 2, 23,0 г, 50,08 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (4,59 г, 5,01 ммоль), трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилата (12,9 г, 75,12 ммоль), Xапΐрйок (5,8 г, 10,02 ммоль) и Ск₂СО₃ (48,9 г, 150,25 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) встряхивали при 115°С в атмосфере Ν₂ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали и очищали на колонке хроматографии (0-30% ЕЮАс в петролейном эфире), получая названное соединение (25 г, 90,7% выход) (транс: цис составляет 4:1) в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400МГц, СБС1₃) δ 7,56 - 7,37 (ш, 1Н), 7,24 - 7,19 (ш, 1Н), 7,15 - 7,06 (ш, 2Н), 6,04 - 5,94 (ш, 2Н), 5,57 (к, 0,2Н), 5,21 (к, 0,8Н), 4,50 - 4,38 (ш, 1Н), 4,31 - 4,21 (ш, 2Н), 3,74-3,72 (ш, 2Н), 3,61 - 3,47 (ш, 1Н), 3,35 - 3,17 (ш, 1Н), 3,10-3,07 (ш, 1Н), 3,02 - 2,78 (ш, 1Н), 2,77 -2,55 (ш, 1Н), 1,44 (к, 9Н), 1,39 (б, I = 6,4 Нг, 0,6Н), 1,16 (б, I = 6,4 Нг, 2,4Н).

Этап 4. ^(3,5-Дифтор-4-((1Я,3Я)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4Ь] индол- 1-ил)фенил)азетидин-3-амин

К раствору трет-бутил-3-((3,5-дифтор-4-((1Я,3Я)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил)фенил)амино)азетидин-1-карбоксилата (из этапа 3, 10,0 г, 18,16 ммоль) (транс: цис составляет 4:1) в 1,4-диоксане (120 мл) добавляли серную кислоту (4,87 мл, 90,82 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь встряхивали при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь переливали в насыщенный водный ΝηΙ 1СО₃ (250 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (200 мл х 2). Объединенные

- 76 032311 органические слои сушили над №₂8О₄ и концентрировали с получением названного соединения (8 г, 97,8% выход) (транс: цис составляет 4:1) в виде желтого твердого вещества. Неочищенное соединение использовали на следующем этапе напрямую.

Этап 5. К смеси н-(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-1-ил)фенил)азетидин-3-амина (из этапа 4, транс: цис составляет 4:1, 8,0 г, 17,76 ммоль) и ОГРЕЛ (8,83 мл, 53,28 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА) (80 мл) по каплям добавляли 1-фтор-3-йодпропан (3,34 г, 17,76 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили с помощью ЕЮАс (400 мл), промывали насыщенным солевым раствором (200 мл х 5). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке для хроматографии (10-40% ЕЮАс в ДХМ), получая нужный продукт (7 г, 77,2% выход) в виде коричневого твердого вещества. Этот продукт объединяли с другой партией (всего 12,3 г) и очищали путем препаративной ВЭЖХ (Рйеиошеиех 8уиег§1 Мах-РР 250*80 мм*10 мкм, ацетонитрил 50-80/10 мМ NΗ₄ΗСО₃ в воде), получая 10 г продукта (транс: цис составляет 4:1, неразделяемые при ВЭЖХ) в виде белого твердого вещества. Затем этот продукт (транс: цис составляет 4:1) очищали далее путем СЖХ (АО (250 мм * 30 мм, 10 мкм) основание-ЕЮН 40%), получая чистый 304 (5,9 г, 59% выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400МГц, СО₃ОО) δ 7,40 (б, б = 7,6 Ш, 1Н), 7,20 (б, б = 7,6 Ш, 1Н), 7,05 - 6,91 (ш, 2Н), 6,09 (б, б = 12 га, 2Н), 5,22 (к, 1Н), 4,58 - 4,35 (ш, 2Н), 4,07 - 4,02 (ш, 1Н), 3,77 (ΐ, б = 7,6 га, 2Н), 3,62 - 3,50 (ш, 1Н), 3,39 - 3,32 (ш, 1Н), 3,06 - 2,90 (ш, 4Н), 2,66 - 2,55 (ш, 3Н), 1,87- 1,66 (ш, 2Н), 1,17 (б, б = 6,4 га, 3Н).

Пример 305. (1Р,3Р)-2-(2,2-Дифторэтил)-1-[2,6-дифтор-4-[2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этокси] фенил]-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол 305.

Этап 1. (Р)-№(2,2-Дифторэтил)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин

г г

Смесь (2Р)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амина (4,2 г, 24,1 ммоль), 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната (5,16 г, 24,1 ммоль) и диизопропиламина (8,41 мл, 48,2 ммоль) нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, разводили хРгОАс (150 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над натрия сульфатом, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке для флеш-хроматографии через силикагель, элюируя с помощью 0-5% МеОН/ДХМ, получая названное соединение (5,6 г, 97% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-б) δ 8,03 (к, 1Н), 7,63 - 7,54 (ш, 1Н), 7,36 (б!, б = 8,1, 0,9 га, 1Н), 7,27 - 7,17 (ш, 1Н), 7,12 (ббб, б = 8,0, 7,1, 1,1 га, 1Н), 5,78 (!бб, б = 56,6, 4,7, 4,1 га, 1Н), 3,11 -2,76 (ш, 5Н), 1,12 (б, б = 6,2 га, 3Н); ЖХМС: 239,15 [М+Н]⁺.

Этап 2. (1Р,3Р)-2-(2,2-Дифторэтил)-1-(2,6-дифтор-4-йодфенил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо [3,4-Ь]индол

I

г е

К раствору (Р)-№(2,2-дифторэтил)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амина (5,0 г, 21 ммоль) и 2,6дифтор-4-йодбензальдегида (5,2 г, 19 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляли уксусную кислоту (2. 4 мл) и смесь нагревали при 90°С в течение 20 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Осадок расстворяли в хРгОАс и промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над натрия сульфатом и концентрировали. Очистка путем флеш-хроматографии (силикагель, 0-15% хРгОАс/гептаны) давала названное соединение (7,8 г, 76 %) в виде 3:1 смеси изомеров транс: цис. ЖХМС: 489,0 [М+Н]⁺. Смесь использовали на следующем этапе как таковую.

Этап 3. Смесь (1Р,3Р)-2-(2,2-дифторэтил)-1-(2,6-дифтор-4-йодфенил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индола (8,0 г, 16,4 ммоль), 2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этанола (2,62 г, 19,7 ммоль), меди йодида (0,94 г, 4,9 ммоль), калия карбоната (4,5 г, 32,8 ммоль) и бутиронитрила (33 мл) дегазировали в течение 5 мин и затем нагревали до 140°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, элюируя с помощью хРгОАс. Фильтрат концентрировали и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ, и изомеры цис: транс разделяли путем хиральной СЖХ, получая 305 (3,77 г, 44% выход). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,59 (к, 1Н), 7,40 (бб, б = 7,9, 1,3 га, 1Н), 7,22-7,14 (ш, 1Н), 7,04-6,88 (ш, 2Н), 6,66 (б, б = 11,1 га, 2Н), 6,05-5,61 (ш, 1Н), 5,17 (б, б = 1,7 га, 1Н), 4,50 (бб, б =47,6, 6,2 га, 2Н), 3,94 (ΐ, б = 5,3 га, 2Н), 3,41 - 3,32 (ш, 2Н), 3,15 - 2,90 (ш, 3Н), 2,90 - 2,52 (ш, 7Н), 1,09 (б, б = 6,5 га, 3Н). ЖХМС: 494,2 [М+Н]⁺.

Пример 306. (18,3Р)-2-(2,2-Дифторэтил)-1-[2,6-дифтор-4-[2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этокси]

- 77 032311 фенил] -3 -метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо [3,4-Ь]индол 306.

Следуя процедурам из примера 305, получали 306. ЖХМС: 494,2 [М+Н]⁺.

Пример 340. 3-[(1К,3К)-1-[2,6-Дифтор-4-[[1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил]амино]фенил]-3-метил-

1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-2-ил]-2,2-дифтор-пропан-1-ол 340.

Этап 1. (К)-N-(1-(1Н-Индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропан-1-амин

Смесь (2К)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амина (29 г, 166,44 ммоль), [3-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-2,2-дифтор-пропил]трифторметансульфоната (80,31 г, 166,44 ммоль) и БШЕА (55,01 мл, 332,87 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) встряхивали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разводили в воде (600 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (600 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Να₂8(.)₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (40% ЕЮАс в петролейном эфире), получая названное соединение (69 г, 82%) в виде светло-желтого масла. ¹Н ЯМР (400МГц, СОС^) δ 7,88 (з, 1Н), 7,66 (ά, I = 7,2 4ζ, 4Н),

7,60 (ά, I = 8,0 4ζ, 1Н), 7,48 - 7,33 (т, 7Н), 7,22 - 7,08 (т, 2Н), 7,01 (з, 1Н), 3,86 -3,79 (т, 2Н), 3,23 - 3,09 (т, 3Н), 2,86 - 2,80 (т, 2Н), 1,13 (ά, I = 6,4 4ζ, 3Н), 1,05 (з, 9Н). МС: [М+Н]⁺ 507,1.

Этап 2. (К)-3 -((1-(1 Н-Индол-3 -ил)пропан-2-ил)амино)-2,2-дифторпропан-1 -ол

К встряхиваемому раствору (К)-N-(1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-3-((трет-бутилдифенилсилил) окси)-2,2-дифторпропан-1-амина (из этапа 1, 69 г, 136,18 ммоль) в ТГФ (690 мл) добавляли 1 М ТВАЕ (272,35 мл, 272,35 ммоль) в ТГФ. Смесь встряхивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разводили водой (800 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (800 мл х 3). Объединенные органические слои концентрировали, и неочищенный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (50% ЕЮАс в петролейном эфире), получая названное соединение (29 г, 79%) в виде светло-желтого масла.

Этап 3. 3-((1К,3К)-1-(4-Бром-2,6-дифторфенил)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)ил)-2,2-дифторпропан-1-ол

Смесь (К)-3-((1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)амино)-2,2-дифторпропан-1-ола (из этапа 2, 20 г, 74,54 ммоль), уксусной кислоты (12,91 мл, 223,63 ммоль) и 4-бром-2,6-дифторбензальдегида (16,47 г, 74,54 ммоль) в толуоле (400 мл) встряхивали при 90°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разводили водой (500 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (500 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Να₂8(.)₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (20% ЕЮАс в петролейном эфире), получая названное соединение (24,8 г, 71%, транс: цис составляет 20/1) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: [М+Н]⁺ 470,9.

Этап 4. трет-Бутил-3 -((4-(( 1 К,3К)-2-(2,2-дифтор-3 -гидроксипропил)-3 -метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо [3,4-Ь]индол-1 -ил)-3,5 -дифторфенил)амино)азетидин-1 -карбоксилат

Смесь 3-((1К,3К)-1 -(4-бром-2,6-дифторфенил)-3 -метил-3,4-дигидро-1 Н-пиридо [3,4-Ь] индол-2(9Н)ил)-2,2-дифторпропан-1-ола (из этапа 3, 24,8 г, 52,62 ммоль), Рс1₂(с1Ьа)₃ (4,82 г, 5,26 ммоль), ХаШрйоз (6,09 г, 10,5 2ммоль), Сз₂СО₃ (51,44 г, 157,86 ммоль) и трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилата (13,59 г, 78,93 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) встряхивали при 110°С в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и разводили водой (500 мл), экстрагировали с помощью ЕЮАс (500 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Να₂8(.)₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (20% петролейный эфир в ЕЮАс), получая названное соединение (20,5 г, 69%, транс: цис составляет 20/1) в виде желтого твердого вещества. МС: [М+Н]⁺ 563,0.

Этап 5. 3-((1К,3К)-1-(4-(Азетидин-3-иламино)-2,6-дифторфенил)-3-метил-3,4-дигидро-1Н-пиридо

- 78 032311 [3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол

К раствору трет-бутил-3-((4-((1К,3К)-2-(2,2-дифтор-3-гидроксипропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил)-3,5-дифторфенил)амино)азетидин-1-карбоксилата (из этапа 4, 20,5 г, 36,44 ммоль) в 1,4-диоксане (194 мл) по каплям добавляли серную кислоту (19,42 мл, 364,38 ммоль) на ледяной бане. Реакционную смесь встряхивали при 25°С в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь переливали в насыщенный водный раствор №11СО₃ (800 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (600 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным №₂8О₂. фильтровали и концентрировали, получая названное соединение (18 г, неочищенное, транс: цис составляет 20/1) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный осадок использовали на следующем этапе напрямую. МС: [М+Н]⁺ 463,0.

Этап 6. Смесь 3-((1К,3К)-1-(4-(азетидин-3-иламино)-2,6-дифторфенил)-3-метил-3,4-дигидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ола (из этапа 5, 18 г, 38,92 ммоль), Э^РЕА (19,3 мл, 116,76 ммоль) и 1-фтор-3-йодпропана (7,32 г, 38,9 2ммоль) в ДМФА (180 мл) встряхивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разводили с помощью ЕЮАс (500 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (500 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Ж₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (10% МеОН в ДХМ), получая нужный продукт (7,1 г, 85% чистоты) в виде желтого масла. Полученный осадок очищали далее путем обращенно-фазовой хроматографии (ацетонитрил 40-75/0,05% NН₄ОН в воде) и хиральной СЖХ (АЭ 250 мм * 50 мм, 10 мкм; суперкритически СО₂/ЕΐОН(0,1%NН₃Н₂О) составляет 40/40 при 200 мл/мин), получая 340 (2,85 г, 14%) в виде светло-желтого твердого вещества. ²Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) ### 7,39 (д, I = 7,2 Ηζ, 1Н), 7,19 (д, I = 8,0 Ηζ, 1Н), 7,01 - 6,93 (т, 2Н), 6,11 (д, I = 12,0 Ηζ, 2Н), 5,16 (з, 1Н), 4,52 - 4,38 (т, 2Н), 4,05-4,03 (т, 1Н), 3,80 - 3,74 (т, 3Н), 3,63 - 3,42 (т, 2Н), 3,20 3,10 (т, 1Н), 2,96 - 2,92 (т, 3Н), 2,82 - 2,71 (т, 1Н), 2,64 - 2,58 (т, 3Н), 1,81 - 1,68 (т,2Н), 1,14 (д, I = 6,4 Ηζ, 3Н); МС: [М+Н]⁺ 523,2.

Пример 365. 3-((1К,3К)-1-(2,6-Днфтор-4-((1-(3-фторпропнл)азетнднн-3-нл)амнно)феннл)-6-фтор-3метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол 365.

Этап 1. ([3-(трет-Бутнл-днфеннл-снланнлоксн)-2,2-днфторпропнл]-[2-(5-фтор-1Н-нндол-3-нл)-1метнлэтнл] амнн

Смесь [3-[трет-бутнл(днфеннл)снлнл]оксн-2,2-днфторпропнл]трнфторметан-сульфоната (нз примера 286, этап 2, 43,22 г, 89,6 ммоль), ЭШЕА (19,5 мл, 112,0 ммоль) н 2-(5-фтор-1Н-нндол-3-нл)-1метнлэтнламнна (СА8 №: 712-08-3, 14,7 г, 74,7 ммоль) в дноксане (140 мл) встряхивали прн 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили с помощью ЕЮАс н промывали водой (х 2) н насыщенным солевым раствором, сушнлн над безводным №₂8О₂. фильтровали н концентрировали. Неочищенный осадок очнщалн путем хроматографии на колонке с снлнкагелем (подвижная фаза: ДХМ), получая названное соединение (32,8 г, 96%) в виде желтого масла. ²Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ

7,89 (з, 1Н), 7,69 - 7,61 (т, 4Н), 7,48 - 7,34 (т, 6Н), 7,26 - 7,19 (т, 2Н), 7,03 -7,02 (т, 1Н), 6,93 φΐ, I = 2,5, 9,0 Ηζ, 1н), 3,88 - 3,78 (т, 2н), 3,22 - 3,03 (т, 3н), 2,84 -2,70 (т,2Н), 1,11 (д, I = 6,2 Ηζ, 3Н), 1,04 (з, 9Н). ЖХМС: 525,3 [М+Н]⁺.

Этап 2. 2-[3-(трет-Бутнлднфеннлснланнлоксн)-2,2-днфторпропнл]-1-(2,6-днфтор-4-йодфеннл)-6фтор-3-метнл-2,3,4,9-тетрагндро-1Н-бета-карболнн

К раствору [3-(трет-бутнлднфеннлснланнлоксн)-2,2-днфторпропнл]-[2-(5-фтор-1Н-нндол-3-нл)-1метнлэтнл]амнна (32,8 г, 62,5 ммоль) в толуоле (65 мл) добавляли 4-йод-2,6-днфторбензальдегнд (20,1 г, 75,0 ммоль) н уксусную кислоту (7,2 мл, 125,0 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь

- 79 032311 встряхивали при 90°С в течение 14 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разводили с помощью ЕЮАс, промывали насыщенным водным №НСО₃ (х 3) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №₂8О₄ и концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: толуол в циклогексане, градиент 10-50%), получая названное соединение (34,9 г, 72%) в виде пены белого цвета с желтоватым оотенком. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 7,65 - 7,60 (т, 4Н), 7,46 - 7,33 (т, 7Н), 7,21 - 7,08 (т, 4Н), 6,90 - 6,84 (т, 1Н), 5,27 (8, 1Н), 3,99 - 3,88 (т, 1Н), 3,65 - 3,54 (т, 2Н), 3,33 - 3,20 (т, 1Н), 2,93 (ббб, I = 1,4, 4,9, 15,2 га, 1Н), 2,81 - 2,69 (т, 1Н), 2,56 - 2,51 (т, 1Н), 1,14 (б, I = 6,6 га, 3Н), 1,05 (8, 9Н). ЖХМС: 775,2 [М+Н]⁺.

Этап 3. 3-(4-{2-[3-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2,2-дифторпропил]-6-фтор-3-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-бета-карболин-1-ил}-3,5-дифторфениламино)азетидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир

Смесь 2-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2,2-дифторпропил]-1-(2,6-дифтор-4-йодфенил)-6фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболина (30,8 г, 39,8 ммоль), Хаи1РЬо8 (4,60 г, 7,9 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (3,64 г, 4,0 ммоль), С8₂СО₃ (25,9 г, 79,4 ммоль) и трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилата (10,3 г, 59,6 ммоль) в 1,4-диоксане (192 мл) встряхивали при 115°С в герметизированном сосуде в атмосфере аргона в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, оставшееся твердое вещество удаляли путем фильтрации через прокладку из СеШе®, и фильтрат концентрировали. Полученный осадок очищали путем флеш-хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: ЕЮАс в ДХМ, градиент 0-5%), получая названное соединение (27,9 г, 76%) в виде пены бежевого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,67 - 7,58 (т, 4Н), 7,48 - 7,32 (т, 6Н), 7,15 - 7,06 (т, 2Н), 6,88 - 6,80 (т, 1Н), 5,88 - 5,80 (т, 2Н), 5,15 (8, 1Н), 4,26 - 4,09 (т, 2Н), 4,03 - 3,91 (т, 2Н), 3,69 - 3,50 (т, 3Н), 3,26 - 3,14 (т, 1Н), 2,95 - 2,90 (т, 1Н), 2,83 - 2,70 (т, 1Н), 2,50 (бб, I = 3,3, 15,1 га, 1Н), 1,44 (8, 9Н), 1,13 (б, I = 6,5 га, 3Н), 1,04 (8, 9Н). ЖХМС: 819,4 [М+Н]⁺.

Этап 4. Азетидин-3-ил-(4-{2-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2,2-дифторпропил]-6-фтор-3метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболин-1-ил}-3,5-дифторфенил)амин

Заранее смешанный и охлажденный на льду раствор концентрированной серной кислоты (9,1 мл, 170,2 ммоль) в диоксане (100 мл) медленно добавляли к раствору 3-(4-{2-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2,2-дифторпропил]-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболин-1-ил}-3,5-дифторфениламино)азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (27,9 г, 34,0 ммоль) в диоксане (275 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. По завершении добавления реакционную смесь оставляли на 1 ч при комнатной температуре. Добавляли ЕЮАс и воду и рН водной фазы доводили до рН 9 путем добавления твердого №₂СО₃. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (х3), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали 1и уасио, получая названное соединение (смесь диастереоизомеров (В,В) и (8,8)) в виде бледно-оранжевой пены (26,6 г, примерное количество). ЖХМС: 719,4 [М+Н]⁺.

Этап 5. (4-{2-[3-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2,2-дифторпропил]-6-фтор-3-метил-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-бета-карболин-1 -ил} -3,5 -дифторфенил)-[ 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил] амин

Названное соединение получали из азетидин-3-ил-(4-{2-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2,2дифторпропил]-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболин-1-ил}-3,5-дифторфенил)амина (26,6 г, 34,0 ммоль) и 1-йод-3-фторпропана (9,60 г, 51,1 ммоль; СА8 №: 462-40-8), следуя процедуре, из

- 80 032311 ложенной для получения соединения примера 101. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: дихлорметан/метанол, градиент от 0% до 5%), получая названное соединение в виде бледно-коричневой пены (14,9 г, 56%). ’Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,69 - 7,56 (т, 4Н), 7,50 (8, 1Н), 7,47 - 7,30 (т, 6Н), 7,16 - 7,01 (т, 2Н), 6,87 - 6,81 (т, 1Н), 5,92 - 5,78 (т, 2Н), 5,14 (8, 1Н), 4,54 (ΐ, I = 6,0 4ζ, 1Н), 4,42 (ΐ, I = 6,0 4ζ, 1Н), 4,18 (й, I = 7,0 4ζ, 1Н), 4,06 - 3,86 (т, 2Н), 3,74 - 3,47 (т, 4Н), 3,30 - 3,10 (т, 1Н), 3,00 - 2,70 (т, 3Н), 2,56 (ΐ, I = 7,2 4ζ, 2Н), 2,53 - 2,45 (т, 1Н), 1,85 - 1,50 (т, 3Н), 1,12 (й, I = 6,5 4ζ, 3Н), 1,04 (8, 9Н). ЖХМС: 779,4 [М+Н]⁺.

Этап 6. 3-(1-{2,6-Дифтор-4-[ 1 -(3-фторпропил)азетидин-3-иламино]фенил} -6-фтор-3-метил-1,3,4,9тетрагидро-бета-карболин-2-ил)-2,2-дифторпропан-1 -ол

К смеси (4-{2-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2,2-дифторпропил]-6-фтор-3-метил-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-бета-карболин-1 -ил}-3,5-дифторфенил)-[ 1 -(3 -фтор-пропил)азетидин-3 -ил] амина (12,1 г, 15,5 ммоль) в ТГФ (150 мл) в атмосфере аргона добавляли 1 М раствор ТВЛΕ в ТГФ (23,3 мл), и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разводили с помощью ЕЮДс и промывали водой (х4). Органический слой сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали т уасио. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: 2 М аммоний в метаноле/МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), градиент от 0,5 до 5%), получая смесь (К,К)- и (8,8)-изомеров 3-(1-{2,6-дифтор-4-[1-(3-фторпропил)азетидин-3-иламино]фенил}-6-фтор3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-бета-карболин-2-ил)-2,2-дифторпропан-1 -ола. Пару диастереоизомеров разделяли путем хиральной ВЭЖХ (СЫга1Рак Ш, 15% ЕЮН в гептане плюс 0,1% диэтиламин). 365 был вторым пиком, выделенным путем хиральной ВЭЖХ: (1,90 г, 23%). Γΐ (время удерживания, от англ. ге1епиоп Ете) пика 2 составляет 15 минут. ’Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃): δ 7,46 (8, 1Н), 7,16 - 7,08 (т, 2Н), 6,86 (άΐ, I = 2,5, 9,0 Ня, 1Н), 6,08 - 6,00 (т, 2Н), 5,09 (8, 1Н), 4,54 (ΐ, I = 5,9 Ня, 1Н), 4,43 (ΐ, I = 5,9 Ня, 1Н), 4,38 (й, I = 6,7 Нг, 1Н), 4,07 - 3,97 (т, 1Н), 3,80 - 3,56 (т, 6Н), 3,28 - 3,16 (т, 1Н), 3,11 - 3,02 (т, 1Н), 2,97 - 2,82 (т, 3Н), 2,64 - 2,55 (т, 3Н), 1,82 - 1,67 (т, 2Н), 1,16 (й, I = 6,5 Ш, 3Н). ЖХМС: 541,4 [М+Н]⁺.

Пример 366. 3-((18,38)-1 -(2,6-Дифтор-4-(( 1 -(3-фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-6-фтор-3метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол 366.

Следуя процедурам из примера 365, первый пик, выделенный путем хиральной ВЭЖХ, представлял собой 366: (1,95 г, 24%). Γΐ пика 1 составляет 12 мин. ’Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃): δ 7,46 (8, 1Н), 7,16 - 7,08 (т, 2Н), 6,86 (й, I = 2,5, 9,0 Ш, 1Н), 6,08 - 6,00 (т, 2Н), 5,09 (8, 1Н), 4,54 (ΐ, I = 5,9 Ш, 1Н), 4,43 (ΐ, I = 5,9 Ш, 1Н), 4,38 (й, I = 6,7 Ш, 1Н), 4,07 - 3,97 (т, 1Н), 3,80 - 3,56 (т, 6Н), 3,28 - 3,16 (т, 1Н), 3,11 - 3,02 (т, 1Н), 2,97 - 2,82 (т, 3Н), 2,64 - 2,55 (т, 3Н), 1,82 - 1,67 (т, 2Н), 1,16 (й, I = 6,5 Ид 3Н). ЖХМС: 541,4 [М+Н]⁺.

Пример 368. 3-((1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)окси)фенил)-6-фтор-3метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол 368.

Этап 1. [3-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1метилэтил] амин

К раствору 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-метил-этиламина (СД8 №: 712-08-3, 3,61 г, 18,7 ммоль)) и ^IРЕΑ (4,9 мл, 28,1 ммоль) в диоксане (43 мл) в атмосфере аргона добавляли трифторметансульфоновой кислоты 3-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-2-фтор-2-метилпропиловый эфир, промежуточный продукт XX (3,09 г, 9,48 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разделяли между ЕΐОΑс и водой. Органическую фазу отделяли и далее промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали ш уасио. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: дихлорметан/метанол, градиент от 0% до 5%), получая смесь диастереоизомеров названного соединения в виде желтого масла (8,0 г, 82%). ’Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃): δ 7,82 (Ьг. 8, 1Н), 7,68 - 7,63 (т, 4Н), 7,52 - 7,38 (т, 6Н), 7,25 - 7,18 (т, 2Н), 7,02 6,98 (т, 1Н), 6,92 (όΐ, I = 2,4, 9,1 Ш, 1Н), 3,82 - 3,57 (т, 5Н), 3,02 - 2,65 (т, 6Н), 1,33 (й, I = 22,0 Ш, 3Н), 1,1 - 1,0 (т, 9Н); ЖХМС: 521,3 [М+Н]⁺.

Этап 2. 3-(4-{2-[3 -(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-6-фтор-3 -метил-

2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболин-1-ил}-3,5-дифторфенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир

- 81 032311

Названное соединение получали из [3-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-2-фтор-2-метилпропил][2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]амина, промежуточного продукта 1а (8 г, 15,3 ммоль), и 3-(3,5дифтор-4-формилфенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира 101с (5,6 г, 18,1 ммоль), следуя процедуре, изложенной для получения промежуточного продукта 101е. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат, градиент от 0% до 20%), получая смесь диастереоизомеров названного соединения в виде белой пены (8,0 г, 64%). ‘Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): ### 7,65 - 7,54 (т, 4Н), 7,47 - 7,30 (т, 7Н), 7,17 - 7,08 (т, 2Н), 6,84 (άί, I = 2,4, 9,0 Н/, 1Н), 6,23 - 6,07 (т, 2Н), 5,16 (8, 1Н), 4,71 - 4,63 (т, 1Н), 4,29 - 4,18 (т, 2Н), 3,99 - 3,88 (т, 2Н), 3,79 (бб, I = 11,5, 16,8 И/, 1Н), 3,64 - 3,54 (т, 1Н), 3,50 - 3,29 (т, 1Н), 3,10 - 2,83 (т, 2Н), 2,69 - 2,39 (т, 2Н), 1,54 (8, 3Н), 1,46 - 1,40 (т, 9Н), 1,29 -0,98 (т, 12Н); ЖХМС: 816,5 [М+Н]⁺.

Этап 3. 1-[4-(Азетидин-3-илокси)-2,6-дифторфенил]-2-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-фтор2-метилпропил]-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболин

К смеси 3-(4-{2-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-6-фтор-3-метил-

2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболин-1-ил}-3,5-дифторфенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира, промежуточного продукта 2а (8,0 г, 9,80 ммоль), в диоксане (80 мл) в атмосфере аргона при 0°С по каплям добавляли раствор концентрированной серной кислоты (2,62 мл, 49,0 ммоль) в диоксане (27 мл), и смесь, защищая от света, оставляли согреваться до КТ и встряхивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разводили с помощью ЕЮАс и насыщенного раствора №11СО₃, встряхивали в течение 10 мин и слои разделяли. Далее органический слой промывали насыщенным раствором №НСО₃, насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали ΐη уасио, получая смесь диастереоизомеров названного соединения в виде бледно-желтой пены (7,05 г, примерное количество). ‘Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃): ‘Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃): δ 7,66 - 7,54 (т, 4Н), 7,47 - 7,30 (т, 7Н), 7,17 - 7,06 (т, 2Н), 6,84 (άί, б = 2,4, 9,0 Н/, 1Н), 6,25 - 6,09 (т, 2Н), 5,16 (8, 1Н), 4,86 - 4,76 (т, 1Н), 3,94 - 3,65 (т, 3Н), 3,63 - 3,54 (т, 1Н), 3,49 - 3,24 (т, 1Н), 3,11 -2,83 (т, 2Н), 2,69 - 2,39 (т, 2Н), 1,54 (к, 3Н), 1,27 1,12 (т, 3Н), 1,11 - 0,98 (т, 12Н); ЖХМС: 716,4 [М+Н]⁺.

Этап 4. 2-[3-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-1-{2,6-дифтор-4-[1-(3-фторпропил)азетидин-3-илокси]фенил}-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболин

Названное соединение получали из 1-[4-(азетидин-3-илокси)-2,6-дифтор-фенил]-2-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболина, промежуточного продукта 3а (7,05 г, 9,84 ммоль), и 1-йод-3-фторпропана (2,77 г, 14,7 ммоль; СА8 №: 462-40-8), следуя процедуре, изложенной для получения примера 101. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: дихлорметан/метанол, градиент от 0 до 3%), получая названное соединение в виде белой пены (5,7 г, 75%). ЖХМС: 776,4 [М+Н]⁺.

Этап 5. Рацемический 3-(1-{2,6-дифтор-4-[1-(3-фторпропил)азетидин-3-илокси]фенил}-6-фтор-3метил-1,3,4,9-тетрагидро-бета-карболин-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол

- 82 032311

К смеси 2-[3-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-2-фтор-2-метил-пропил]-1-{2,6-дифтор-4-[1-(3фтор-пропил)азетидин-3-илокси]-фенил}-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболина, промежуточного продукта 4а (5,17 г, 6,66 ммоль), в ТГФ (80 мл) в атмосфере аргона добавляли 1 М раствор ТВАР в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь встряхивали при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь переливали в смесь воды и насыщенного солевого раствора и экстрагировали с помощью Е1ОАс. Далее водный слой экстрагировали с помощью Е1ОАс и объединенные органические слои далее промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №^О₄, фильтровали и концентрировали 1п уасио. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: дихлорметан/метанол, градиент от 0 до 6%) с получением двух пар диастереоизомеров (диастереоизомеры 1 и диастереоизомеры 2). Пару диастереоизомеров 1 далее очищали путем хиральной ВЭЖХ (СЫга1Рак ΙΟ, 25% ПА в гептане, 0,1% диэтиламин). Первый выделенный пик (г1 составляет 8,2 мин) составляет 368, выделенный в виде белого твердого вещества (467 мг, 13%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,32 (Ьг з., 1Н), 7,17 - 7,09 (ш, 2Н), 6,89 - 6,83 (ш, 1Н), 6,38 -6,33 (ш, 2Н), 5,03 (з, 1Н), 4,76 - 4,69 (ш, 1Н), 4,55 (1, 1Н, б = 5,9 Ня), 4,47 - 4,41 (ш, 2Н), 4,00 (1, 1Н, б =4,9 Ня), 3,83 - 3,76 (ш,2Н), 3,60 (ς, 1Н, б = 10,3 Ня), 3,46 - 3,34 (ш, 1Н), 3,23 - 3,09 (ш, 4Н), 2,67 - 2,57 (т, 4Н), 1,84 - 1,69 (т, 2Н), 1,14 - 1,08 (ш, 6Н); ЖХМС: 538,3 [М+Н]⁺.

Пример 369. 3-((1 δ,3δ)-1 -(2,6-Дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)окси)фенил)-6-фтор-3 метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1 -ол 3 69.

Следуя процедурам из примера 368, второй пик, выделенный путем хиральной ВЭЖХ (г1 составляет 15,5 мин) составляет 369, выделяли в виде белого твердого вещества (480 мг, 13,5%).

Пример 370. 3-((1 К,3К)-1 -(2,6-Дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)окси)фенил)-6-фтор-3 метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1 -ол 370.

Следуя процедурам из примера 368, пару диастереоизомеров 2 очищали путем хиральной ВЭЖХ (СЫга1Рак ΙΑ 35% ПА в гептане, 0,1% диэтиламин). Первый выделенный пик далее очищали путем хиральной ВЭЖХ (СЫга1Рак ЬА, 25% ПА в гептане, 0,1% диэтиламин): первый выделенный пик (г1 составляет 8,5 мин) составляет 370 выделяли в виде белого твердого вещества (165 мг, 5%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 7,53 (Ьг. з, 1Н), 7,16 - 7,12 (ш, 2Н), 6,90 - 6,84 (ш, 1Н), 6,33 - 6,28 (ш, 2Н), 5,35 (з, 1Н), 4,76 - 4,68 (ш, 1Н), 4,55 (1, 1Н, б = 5,9 Ня), 4,45 - 4,41 (ш, 1Н), 3,85 -3,54 (ш, 6Н), 3,16 - 2,92 (ш, 4Н), 2,79 (1, 1Н, б = 15,7 Ня), 2,68 - 2,56 (ш, 3Н), 1,77 (1бб, б = 6,7, 19,3, 19,3 Ня, 2Н), 1,23- 1,15 (ш, 6Н); ЖХМС: 538,3 [М+Н]⁺.

Пример 371 3-((1δ,3δ)-1 -(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)окси)фенил)-6-фтор-3 метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1 -ол 371

Следуя процедурам из примера 368, пару диастереоизомеров 2 очищали путем хиральной ВЭЖХ (СЫга1Рак ΙΑ 35% ПА в гептане, 0,1% диэтиламин). Второй выделенный пик (г1 составляет 14 мин) составляет 371, выделенный в виде белого твердого вещества (180 мг, 5%).

Другие иллюстративные соединения формулы Ι в таблице 2а имеют следующие структуры, соответствующие названия (СБетВюПгате, версия 12.0.2, СашЬ^^бдеδοГ1 Согр., Кембридж, Массачусетс, США) и биологическую активность. Если с соединением формулы Ι или промежуточным продуктом связано более чем одно название, то химическая структура определяет соединение.

Таблица 2а

№	Структура	Название	ЕК-альфа МСЕ7 НС8 ЕС50 (мкМ)	X + £ 2
431	Р ОН АА Ργ<''''Α/Ν Р	(К)-3-((1К,ЗК)-1-(2,6- дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)амино)фенил)-6фтор-З-метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол	0,0000943	537,3
432	Р он ν нрЧЛ	(8)-3-((1 δ, 38)-1 -(2,6дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)амино)фенил)-6фтор-З-метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол	0,00327	537,3
433	р ОН ηνΧ)Ν'^ΧΧ'Ρ	(8)-3-((1 К,ЗК)-1-(2,6- дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)амино)фенил)-6фтор-З-метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол	0,0000209	537,3
434	Р ОН НА	(Κ)-3-((1Κ,3δ)-1-(2,6дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3ил)амино)фенил)-6фтор-З-метил-1,3,4,9тетрагидро-2Нпиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2-фтор-2метилпропан-1-ол	0,000706	537,3

- 83 032311

Пример 431. (К)-3-((1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол 431.

Этап 1. 3-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-^(1-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-метилпропан-1 -амин

К раствору 1-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропан-2-амина (5,30 г, 26,2 ммоль, 95%, полученному согласно Уеи^, еΐ а1., I. Меά. Сйет. 2010, 53, 5155-5164), в 1,4-диоксане (105 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,85 мл), а затем [3-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-2фтор-2-метил-пропил]трифторметансульфонат (13,80 г, 28,8 ммоль) в диоксане (10 мл), согласно примеру 154, этапу 5. Смесь нагревали при 90°С (баня) в течение 18 ч. Смесь концентрировали. Добавляли разведенный №_:СО₃. Содержимое экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные экстракты сушили Аа₂8О₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (0-50% 1РгОАс/гептан с 1% ТЕА (триэтаноламин)) с получением указанного продукта (10,38 г, 76%).

Этапы 2-5. №(4-(2-(3-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-2-метилпропил)-6-фтор-3-метил-

2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-пиридо [3,4-Ь] индол-1 -ил)-3,5 -дифторфенил)-1 -(3 -фторпропил)азетидин-3-амин

Указанное соединение получали таким же образом, как соединение примера 145.

Этап 6. Рацемический 3-(1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6-фтор-3метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол

К раствору н-[4-[(1К,3К)-2-[3-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-2-фтор-2-метилпропил]-6-фтор-3метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь] индол-1 -ил] -3,5-дифтор-фенил] -1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 амина (2,231 г, 2,879 ммоль) в ТГФ (14,4 мл) добавляли ТВАР в ТГФ (1,0 М, 4,6 мл). Смесь нагревали при 50°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали. Разводили с 1РгОАс, содержимое промывали разведенным №_:СО₃ (2х) и насыщенным солевым раствором, сушили (№_:8О.|) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (0-60% В/А, А: ДХМ, В: 20% 2М ΝΗ₃ в МеОН/ДХМ). Собранный продукт подвергали хиральному разделению. Стереохимия соединений 431-434 в таблице 2 неизвестна и произвольна.

Стадия 1. Выделение энантиомеров 1 и 4. Энантиомеры 2 и 3 остаются смешанными. СЫга1Рак АР (250 х 30,0, 5 мкм), 32,5% изократически 0,1% N11₄О11 в изопропаноле при 150 г/мин, υν-254 нм, ВРК 100 бар, темп.40°С, время цикла 5 мин, общее время 200 мин. Стадия 2: Разделение энантиомеров 2 и 3. СЫга1Рак ОХ (150 х 30,0, 5ит), 30% изократически 0,1% N11₄О11 в метаноле при 150 г/мин, υν-250 нм, ВРК 100 бар, темп.40°С, время цикла 3 мин, общее время 48 мин. Соединения 431-434 были охарактеризованы следующим образом. Энантиомер 1: 324,8 мг. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 10,59 (з, 1Н), 7,197,08 (т, 2Н), 6,85 - 6,75 (т, 1Н), 6,68 (ά, I = 6,9 Ηζ, 1Н), 6,17 - 6,06 (т, 2Н), 5,01 (з, 1Н), 4,81 (ΐ, I = 5,8 Ηζ, 1Н), 4,51 (ΐ, I = 6,1 Ηζ, 1Н), 4,39 (ΐ, I = 6,0 Ηζ, 1Η), 4,33 (ά, I = 4,2 Ηζ, ОН), 3,99 - 3,87 (т, 1Η), 3,82 - 3,72 (т, ОН), 3,67 - 3,56 (т, 2Н), 3,55 - 3,40 (т, 2Н), 3,19 - 3,05 (т, 1Н), 2,95 - 2,68 (т, 4Н), 1,74 - 1,56 (т, 2Н), 1,14 - 0,99 (т, 6Н). ЖХМС: 537,3 [М+Н]⁺. Энантиомер 2: 251,7 мг. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 10,59 (з, 1Н), 7,20 - 7,07 (т, 2Н), 6,86 - 6,75 (т, 1Н), 6,68 (ά, I = 6,8 Ηζ, 1Н), 6,11 (ά, I = 12,1 Ηζ, 2Н), 5,01 (з, 1Н), 4,81 (ΐ, I = 5,8 Ηζ, 1Н), 4,51 (ΐ, I = 6,1 Ηζ, 1Н), 4,39 (ΐ, I = 6,0 Ηζ, 1Η), 4,00 - 3,87 (т, 1Н), 3,68 - 3,57 (т, 2Н), 3,55 - 3,41 (т, 2Н), 3,20 - 3,06 (т, 1Н), 2,95 - 2,69 (т, 4Н), 1,73- 1,56 (т, 2Н), 1,17 - 0,96 (т, 6Н). ЖХМС: 537,3 [М+Н]⁺. Энантиомер 3: 105,5 мг. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 10,55 (з, 1Н), 7,17 - 7,08 (т, 2Н), 6,84 - 6,75 (т, 1Н), 6,67 (ά, I = 6,8 Ηζ, 1Н), 6,14-6,05 (т, 2Н), 4,98 (з, 1Н), 4,84 (ΐ, I = 5,7 Ηζ, 1Н), 4,51 (ΐ, I = 6,0 Ηζ, 1Н), 4,39 (ΐ, I = 6,0 Ηζ, 1Η), 3,99 - 3,87 (т, 1Н), 3,67 - 3,57 (т, 2Н), 3,57 -3,47 (т, 1Н), 2,92 - 2,79 (т, 2Н), 2,77 - 2,69 (т, 2Н), 1,73 - 1,56 (т, 2Н), 1,13 - 0,96 (т, 6Н). ЖХМС: 537,3 [М+Н]⁺. Энантиомер 4: 151,1 мг. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 10,55 (з, 1Н), 7,18 - 7,07 (т, 2Н), 6,84 -6,75 (т,

- 84 032311

1Н), 6,67 (б, 1 = 7,0 Ш, 1Н), 6,10 (б, 1 = 12,1 Нг, 2Н), 4,97 (8, 1Н), 4,84 (1, 1 = 5,7 Ш, 1Н), 4,51 (1, 1 = 6,1 Нг, 1Н), 4,39 (1, 1 = 6,1 Ш, 1Н), 3,98 - 3,89 (т, 1Н), 3,66 - 3,58 (т, 2Н), 3,57-3,48 (т, 1Н), 2,93 - 2,79 (т, 2Н), 2,79 - 2,69 (т, 2Н), 1,74 - 1,57 (т, 2Н), 1,12 - 0,96 (т, 6Н). ЖХМС: 537,3 [М+Н]⁺.

Пример 432. (8)-3-((18,38)-1-(2,6-Дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6-фтор3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол 432.

Следуя процедурам из примера 431, выделяли энантиомер 432.

Пример 433. (8)-3-((1К,3К)-1-(2,6-Дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол 433.

Следуя процедурам из примера 431, выделяли энантиомер 433.

Пример 434. (К)-3-((1К,38)-1-(2,6-Дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол 434.

Следуя процедурам из примера 431, выделяли энантиомер 434.

Пример 901. Высокоточный анализ деградации на основе флуоресцентной визуализации ЕКа в клетках рака молочной железы.

Клетки рака молочной железы МСЕ7 высевали в первый день с плотностью 10000 клеток на лунку в 384-луночном планшете для культивирования ткани, покрытом полилизином (Сге1пег № Т-3101-4), в 50 мкл/лунка среды КРМ1 (без фенола красного) с 10% эмбриональная бычья сыворотка (ЕВ8, Ее1а1 Воуте 8сгит) (очищенной на активированном угле), содержащей Ь-глутамин. На второй день готовили соединения в 2 исходных концентрациях соединения: 100 мкМ и 1 мкМ (чтобы получить в конечном счете 2 перекрывающиеся кривые титрования) в планшете с малым мертвым объемом ЬаЬеу1е, 10 мкл/лунка, и 10 мкл ДМСО в обозначенных лунках для обратного заполнения, и 5 мкМ фульвестанта (контрольное соединение) в обозначенных лунках. Соединения и контрольные образцы вносили, используя акустический диспенсер ЬаЬеу1е Ееко для дозирования соединений с предварительно заданным серийным разведением (1,8 х 10 точек в двух повторах) и соответствующим обратным заполнением и контрольными соединениями (конечный общий переносимый объем составлял 417,5 нл, и объем дозирования соединения находился в диапазоне от 2,5 нл до 417,5 нл, конечная концентрация ДМСО 0,84% (об./об.), в конечном счете давая диапазон концентраций от 0,05 нМ до 835 нМ. Клеточные планшеты инкубировали при 37°С в течение 4 ч. Фиксацию и пермеабилизацию проводили с использованием планшетного вошера и дозатора Вю1ек ЕЬ406 следующим образом. Клетки фиксировали добавлением 15 мкл 16% параформальдегида (Е1сс1гоп М1сго8еору 8с1сисс8 № 15710-8) непосредственно в 50 мкл клеточной культуральной среды в каждой лунке, используя кассету перистальтического насоса 5 мкл на Вю1ек ЕЬ406 (конечная концентрация формальдегида составляла 3,7% мас./об.). Образцы инкубировали 30 минут. Содержимое лунок аспирировали и в каждую лунку добавляли 50 мкл/лунка забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8), содержащего 0,5% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина, 0,5 (объем/объем) Тгкоп Х-100 (буфера для разведения антител). Образцы инкубировали в течение 30 минут. Содержимое лунок аспирировали и промывали 3 раза посредством 100 мкл/лунка РВ8. Иммунофлуоресцентное окрашивание на рецептор эстрогена альфа (Е8К1) проводили с использованием планшетного вошера и дозатора В1о1ек ЕЬ406 следующим образом. Супернатант аспирировали из лунок и вносили по 25 мкл/лунка анти-Е8К1-МКА (Е10) (8ап1а Ε’γιιζ 8С-8002), разведенного 1:1000 в буфере для разведения антител. Образцы инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. Образцы промывали 4 раза посредством 100 мкл/лунка РВ8. В каждую лунку вносили по 25 мкл/лунка раствора вторичных антител (конъюгат А1ехайиог 488 с антимышиным 1дС (Ы1еТссЬио1од1с8 № А21202), разведенный 1:1000, и Ноее1181 33342, 1 мкг/мл, разведенные в буфере для разведения антител). Образцы инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. Образцы промывали 3 раза посредством 100 мкл/лунка РВ8 с помощью В1о1ек ЕЬ406. Количественную флуоресцентную визуализацию Е8К1 проводили с использованием Сс11от1С8 Аггау8сап V (Тксгто). Флуоресцентные изображения образцов (канал 1: ХЕ53 Ноеек81 (окрашивание ДНК), канал 2: ХЕ53 Е1ТС (окрашивание Е8К1)) получали с использованием Се11от1С8 νΓΙ Аггау8еап и приложения ВюаррНеаИоп Сотраг1тсп1а1 Апа1у818 с автоэкспозицией (на основании контрольных лунок с ДМСО), устанавливая максимальный целевой процентиль на 25% целевого насыщения для обоих каналов. Канал 1 (окрашивание ДНК) использовали для определения области ядра (С1ге). Измерения Меап_СпеАуд1п1Ск2, которые представляют собой интенсивность флуоресценции А1ехаИиог 488 (Е8К1) в области ядра, проводили для каждой клетки и усредняли по всем измеренным клеткам. Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения Сепе6а1а 8егсспсг 8ойтаге, используя образцы, обработанные ДМСО и 5 нМ фулвестрантом, для определения 0 и 100% изменений в Е8К1. Способ КоЬи81 Ей использовали для определения точки перегиба кривой (ЕС₅₀) и плато максимального эфефкта (8_1и£). Данные о деградации для иллюстративных соединений формулы I приведены как значения ЕК-альфа МСЕ7 НС8 8_1пГ (%) в таблице 1.

Пример 902. Клеточный анализ пролиферации ίη уйго.

Эффективность соединений-модуляторов рецептора эстрогена и химиотерапевтических соединений измеряли в анализе клеточной пролиферации с использованием следующего протокола ((Мсηбоζа е1 а1 (2002) Сапесг Ке8. 62:5485-5488).

- 85 032311

Люминесцентный анализ жизнеспособности клеток Се11ТПег-С1о® представляет собой гомогенный способ определения числа жизнеспособных клеток в культуре на основании количества присутствующего АТФ, который сигнализирует о наличии метаболически активных клеток. Анализ Сс11ТПсг-С1о® разработан для применения в формате многолуночных планшетов, что делает его идеальным для автоматического высокопроизводительного скрининга (1ιίβ1ι-11ΐΓ0ΐΐβ1ιριιΙ зсгеешпд, НТ8), анализов пролиферации клеток и цитотоксичности. Процедура гомогенного анализа включает добавление одного реагента (реагент Се11ТИег-С1о®) непосредственно к клеткам, культивируемым в среде, дополненной сывороткой. Этапы промывания клеток, удаления среды и повторного пипетирования не требуются. Люминисцентный анализ жизнеспособности клеток Се11Т11ег-С1о®, включая реагенты и протоколы, является коммерчески доступным (Рготеда Согр., Мадисон, Висконсин, технический бюллетень ТВ288).

Анализ оценивает способность соединений проникать в клетки и ингибировать клеточную пролиферацию. Принцип анализа основан на определении числа присутствующих жизнеспособных клеток путем количественной оценки АТФ, присутствующего в гомогенном анализе, где добавление реагента Се11 Т11ег-С1о® приводит к лизису клеток и получению люминесцентного сигнала через люциферазную реакцию. Люминесцентный сигнал пропорционален количеству присутствующего АТФ.

Процедура:

День 1 - Планшеты для засева клеток (384-луночные, черные, с прозрачным дном, ТС-планшеты с крышкой от Еа1соп № 353962), собранные клетки, клетки засевают по 1000 клеток на 54 мкл на лунку в 384-луночные планшеты для клеток для 3-дневного анализа. Клеточная культуральная среда: КРМI или ЭМЕМ с высоким содержанием глюкозы, 10% фетальная бычья сыворотка, 2 мМ Ь-глутамин, Р/8 (пенициллин/стрептомицин). Инкубируют в течение ночи при 37°С, 5% СО₂.

День 2 - Добавляют лекарственные препараты к клеткам, разведение соединений, планшеты ДМСО (серийные разведения 1:2 для получения 9 точек). Добавляют 20 мкл соединений в концентрации 10 мМ во 2-й столбец 96-луночного планшета. Выполняют серию разведений 1:2 в планшете (10 мкл плюс 20 мкл 100% ДМСО) для получения в общей сложности 9 точек, используя 96-луночные полипропиленовые планшеты с коническим дном РгеДзюи МеФа Р1а1ез от Νιιηο (кат. № 249946) (разведение 1:50). Добавляют 147 мкл среды во все лунки. Переносят 3 мкл ДМСО плюс соединение из каждой лунки планшета с ДМСО в каждую соответствующую лунку планшета со средой МеФа Р1а1е с помощью КарИр1а1е® (Са11рег, а Регкш-Е1тег Со.). Для исследования комбинации двух соединений переносят 1,5 мкл одного лекарственного препарата плюс ДМСО из каждой лунки планшета с ДМСО в каждую соответствующую лунку планшета со средой МеФа Р1а1е с помощью Кар1др1а1е®. Затем в планшет со средой переносят 1,5 мкл другого лекарственного препарата.

Добавляют лекарственные препараты к клеткам, планшет с клетками (разведение 1:10): добавляют 6 мкл среды плюс соединение непосредственно к клеткам (уже 54 мкл среды с клетками). Инкубируют 3 дня при 37°С, 5% СО₂, в инкубаторе, который не будет часто открываться.

День 5 - Обрабатывают планшеты, размораживают буфер Се11 Тйег С1о ВиГГег при комнатной температуре. Извлекают планшеты с клетками из 37°С и доводят до комнатной температуры в течение примерно 30 минут. Добавляют буфер Се11 Тйег С1о® ВиГГег к субстрату Се11 Тйег С1о® 8иЬ51га1е (бутылка к бутылке). В каждую лунку с клетками добавляют 30 мкл реагента Се11 ТПег С1о® Кеадей (Рготеда кат. № С7572). Помещают на шейкер примерно на 30 минут. Считывают люминесценцию на планшетном ридере Апа1уз1 НТ Р1а1е Кеадег (полсекунды на лунку).

Анализы жизнеспособности клеток и анализы комбинаций: Клетки высевали с плотностью 10002000 клеток/лунка в 384-луночные планшеты на 16 ч. На второй день в 96-луночном планшете выполняли девять серийных разведений соединения 1:2 в ДМСО. Соединения также разводили в ростовой среде, используя робот КарИр1а1е® Аутагк Согр., Хопкинтон, Массачусетс, США). Затем разведенные соединения добавляли к четырем повторным лункам в 384-луночных планшетах для клеток и инкубировали при 37°С и 5% СО₂. Через 4 дня относительное число жизнеспособных клеток измеряли путем люминесценции, используя Се11-Т11ег С1о® (Рготеда) в соответствии с инструкциями производителя, и считывали на \Уа11ас МиШЬаЪе1 Кеадег® (Регк1иЕ1тег, Фостер-Сити). Значения ЕС₅₀ рассчитывали с помощью программного обеспечения Рпзт® 4.0 (СгаркРад, Сан-Диего, США). Лекарственные препараты в анализах комбинаций вводили, начиная с концентраций 4хЕС₅₀. В случаях, когда ЕС₅₀ лекарственного препарата составляла более 2,5 мкМ, самой высокой используемой концентрацией была 10 мкМ. Соединениямодуляторы рецептора эстрогена добавляли одновременно или с разницей в 4 часа (один перед другим) во всех анализах.

Дополнительный иллюстративный анализ пролиферации клеток ίη νίΙΐΌ включает следующие этапы:

1. Аликвоту клеточной культуры объемом 100 мл, содержащую примерно 10⁴ клеток (клеточные линии и тип опухоли см. в табл. 3), сохраняли в среде в каждой лунке 384-луночного планшета с непрозрачными стенками.

2. Готовили контрольные лунки, содержащие среду без клеток.

3. К экспериментальным лункам добавляли соединение и инкубировали в течение 3-5 дней.

- 86 032311

4. Планшеты доводили до комнатной температуры в течение примерно 30 мин.

5. В каждую лунку добавляли реагент СеПТйег-СШ® в объеме, равном объему культуральной среды, присутствующей в каждой лунке.

6. Содержимое смешивали в течение 2 мин на орбитальном шейкере, чтобы вызвать лизис клеток.

7. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин для стабилизации сигнала люминесценции.

8. Люминесценцию регистрировали и представляли на графиках в виде КЬИ - относительных единиц люминесценции (ге1айуе ^ттезсегсе υηίΐ).

9. Анализировали с использованием комбинированного метода Чжоу и Талалей и анализа зависимости эффекта от дозы с помощью программного обеспечения ί&1ου8γη® (Ε^οί!, Кембридж, Великобритания), чтобы получить индекс комбинации.

Альтернативно, клетки высевали с оптимальной плотностью в 96-луночный планшет и инкубировали в течение 4 дней в присутствии анализируемого соединения. Затем в анализируемую среду добавляли А1атаг В1ие™ и клетки инкубировали в течение 6 ч перед регистрацией с возбуждением при длине волны 544 нм, эмиссией 590 нм. Значения ЕС₅₎ рассчитывали, проводя приближение сигмоидальной кривой доза - ответ.

Альтернативно, пролиферацию/жизнеспособность анализировали через 48 ч после обработки лекарственным препаратом с использованием реагента Се11 Тйег-СШ® (Рготеда Шс., Мэдисон, Висконсин, США). Обработку ДМСО использовали в качестве контроля во всех анализах жизнеспособности. Значения ^50 рассчитывали с использованием программного обеспечения ХЬ ίΐΐ (ШВ8, Аламеда, Калифорния, США).

Клеточные линии были получены либо из АТСС (Атенсам Туре СиКиге ^1^ΐίοη, Манассас, Вирджиния, США), либо из Э8М2 (ЭеШзсНе 8атт1иηд νοη М^к^οο^даη^зтеη υηύ Ζе11кυ1ιυ^еη СтЬН, Брауншвейг, Германия). Клетки культивировали в среде КΡМI 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина, 2 мМ Ь-глутамина и 100 мг/мл стрептомицина (ЬгГе Тесйηο1οду, Гранд Айленд, Нью-Йорк) при 37°С в атмосфере с 5% СО₂.

Пример 903. Анализ пролиферации клеток МСЕ7 ίη νίίτο.

Клетки МСЕ7 промывали РВ8 и помещали в КΡМI 1640 (Οί+ο 11835-030 [-фенол плюс глутамин]) и 10% ЕВ8, очищенной на активированном угле (Οί+ο 12676-029), в покрытые полилизином 384луночные планшеты для культивирования тканей (Огетег) с плотностью 25000 клеток/мл, 40 мкл/лунка, и инкубировали в течение ночи. Соединения готовили в серийном разведении в ДМСО с 500-кратной конечной нужной концентрацией с помощью Вютек-ЕХ и разводили в 50 раз в КΡМI 1640. Контрольное соединение фулвестрант и отрицательный контроль диметилсульфоксид также готовили аналогичным образом. 5 мкл каждой отдельной концентрации соединения и каждого контрольного соединения переносили в клеточный планшет. Фулвестрант вносили в контрольные лунки в конечной концентрации 100 нМ. ДМСО вносили в лунки с отрицательным контролем (0,2% объем/объем). В каждую лунку клеточного планшета добавляли 5 мкл 1 нМ эстрад иола (в КΡМI 1640 без фенолового красного (Οί+ο 11835030)) (кроме контрольных лунок без эстрадиола). Клетки инкубировали в течение 72 ч, затем лизировали с использованием реагента Се11 ТйегСЦ (Рготеда № Ο7572), 40 мкл/лунка, и измеряли люминесценцию на планшетном ридере Епт1зюп (Регкт Е1тег). Данные анализировали с использованием программного обеспечения Сеηеάаίа 8с^ееηе^, используя образцы, обработанные ДМСО и фулвестрантом, для определения 0% и 100% ингибирования, и рассчитывали значения ЕС₅₎. используя способ приближения кривой с использованием устойчивого метода.

Пример 904. Анализ коактиваторного пептидного антагониста ЕКа.

Анализируемые соединения получали в 1 мМ растворе в ДМСО и последовательно разводили в 12 точках путем 1-3-кратного титрования с использованием Вютек ЕХ в 384-луночных прозрачных полипропиленовых планшетах с У-образным дном (Огетег кат. № 781280). Промежуточное 3-кратное разведение соединения получали путем смешивания 1 мл каждой концентрации серийного разведения соединения с 32,3 мл буфера ТК-ЕКЕТ Сο^едυ1аΐο^ ВиГГег Е (Ь1Ге Тесйш^дхез РУ4540). 2 мл 3-кратного промежуточного разведения соединения переносили в 1536-луночный планшет (Ашота В^οΐесйηο1οд^ез МаΚО 1536 В1аск Р1а1е, № 00028905) с использованием Вютек ЕХ. Днспенсор Вгогар1г О|зрег1зег® (Весктаη Сгоикег) применяли для внесения: 2 мл на лунку 3-кратного раствора ЕКа: 22 нМ ЕКа (человеческий рецептор эстрогена альфа, О8Т-меченный лиганд-связывающий домен Е8К1, охватывающий остатки 8282-У595, либо последовательность дикого типа, либо содержащая мутации: Υ5378 или Ό538Ο) в буфере ТК-ЕКЕТ Сο^едυ1аΐο^ ВиГГег Е, содержащем 7,5 мМ дитиотреитол (ОТТ); и 2 мл 3-кратной анализируемой смеси (750 нМ флуоресцеин - РОС1а пептидная последовательность, Ь1Ге Тесйш^дхез РУ4421), 12 нМ эстрадиол, 15 нМ ТЬ-меченное анти-С8Т-антитело в буфере ТК-ЕКЕТ Сο^еди1аΐο^ ВиГГег Е (с 7,5 мМ ОТТ). В контрольные лунки без рецептора вносили буфер без белка О8Т-ЕКа. Планшеты центрифугировали со скоростью 1800 об/мин в течение 20 с в центрифуге для У-планшетов, и затем планшеты покрывали и инкубировали в течение 2 чпри комнатной температуре. Измерения проводили с помощью ридера Регкт Е1тег ЕпУ1зюп Е1υο^езсеηсе Кеабег с использованием настроек ТК-ЕКЕТ (верх

- 87 032311 нее зеркало: Регкт Е1тег Ьаисе/ПЕЬНА Эиа1 ет1881ои (РЕ № 2100-4160); фильтр возбуждения: Регкт Е1тег ИУ (ТЕК) 340 нм (РЕ № 2100-5010); фильтр эмиссии: Скгота 495 нм/10 нм и 520 нм/25 нм (Скгота № РУ003 фильтры для Ьаи1йа8сгееи, диаметр 25 мм для ЕиУ181ои;) свет возбуждения: 100%; задержка: 100 мкс; время окна: 200; число последовательных окон: 1; время между вспышками: 2000 мкс; число вспышек: 100; число вспышек (2-й детектор): 100. Значения процентного ингибирования вычисляли относительно контролей без соединения (только с ДМСО) и контролей без ЕКа. Приближение кривой и расчеты 1С₅₀ проводили с использованием программного обеспечения Сеиеба1а 8сгееиег.

Пример 905. Эффективность мышиного опухолевого ксенотрансплантата 1и у1уо.

Мыши: Самки мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (Еох С11а8е 8СШ®, С.В17/1сгН8б, Харлан) или голые мыши (Тасошс Еагт8, Харлан) в возрасте от 8 до 9 недель и с массой тела от 15,1 до 21,4 г в день 0 исследования.

Животные без ограничения получали воду (обратный осмос, 1 ррт С1) и корм МН 31 МобШеб аиб 1ггаб1а1еб ЬаЬ О|е1®, состоящий из 18,0% сырого протеина, 5,0% сырого жира и 5,0% сырых волокон. Мышей помещали в облученные клетки для лабораторных животных АЬРНА-Пп® Ьеб-о'соЬ8® ЬаЬога1огу Ашта1 Веббтд в статических микроизоляторах с 12-часовым световым циклом, температурой 2122°С (70-72°Е) и влажностью 40-60%. КНР, в частности, следует рекомендациям Руководства по уходу и использованию лабораторных животных в отношении сдерживания, сельского хозяйства, хирургических процедур, регулирования корма и жидкости и ветеринарного ухода. Программа по уходу за животными и их использованию в КНР аккредитована Международной ассоциацией по аттестации и аккредитации содержания лабораторных животных (АААЬАС), которая обеспечивает соблюдение принятых стандартов по уходу и использованию лабораторных животных.

Имплантация опухоли: Ксенотрансплантаты инициировали раковыми клетками. Клетки культивировали в среде КРМ1 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина сульфата и 25 мкг/мл гентамицина. Клетки собирали в фазе экспоненциального роста и ресуспендировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8) в концентрации 5х10⁶ или 10х10⁶ клеток/мл в зависимости от времени удвоения клеточной линии. Опухолевые клетки имплантировали подкожно в правый бок, и рост опухоли контролировали до тех пор, пока средний размер не приближался к целевому диапазону от 100 до 150 мм³. Через двадцать один день после имплантации опухоли, обозначенный как день 0 исследования, мышей разделяли на четыре группы, каждая из которых состояла из десяти мышей с отдельными объемами опухоли в диапазоне от 75 до 172 мм³ и средними объемами опухолей в группе 120-121 мм³ (см. Приложение А). Объем рассчитывали по формуле:

Объем опухоли (мм³) = (те² х 1)/2, где те - ширина, а 1 - длина опухоли в мм. Вес опухоли можно оценить с предположением, что 1 мг эквивалентен 1 мм³ объема опухоли.

Терапевтические агенты: соединения-модуляторы рецептора эстрогена и химиотерапевтические агенты, как правило, получали из сухих порошков, хранимых при комнатной температуре и защищенных от света. Дозы лекарственных препаратов готовили еженедельно в 0,5% метилцеллюлозе: 0,2% Ттеееи 80 в деионизированной воде (носитель) и хранили при 4°С. Носитель (+) представлял собой растворитель/буфер с этинилэстрадиолом (этинилэстрадиол, ЕЕ2) в дозе 0,1 мг/кг. Носитель (-) представлял собой растворитель/буфер без этинилэстрадиола. Дозы соединений готовили каждый раз в день введения дозы путем разведения аликвоты стока стерильным физиологическим раствором (0,9% №1С1). Все дозы собирали в состав таким образом, чтобы доставлять указанную дозу (мг/кг) в объеме 0,2 мл на 20 г массы тела (10 мл/кг).

Введение: все дозы масштабировали по массе тела отдельных животных и вводили указанным образом.

Конечная точка: Объем опухоли измеряли в 2 измерениях (длина и ширина) с использованием измерителя ИНга Са1 IV (модель 54 10 111; Егеб V. Еоте1ег Сотраиу) следующим образом: объем опухоли (мм³) = (длина х ширина²) х 0,5, и анализировали с использованием Ехсе1 версии 11.2 (М1сго8ой Согрогайои). Подход к моделированию на основе линейных смешанных эффектов (1теаг т1хеб еГГес!, ЬМЕ) использовали для анализа повторного измерения объемов опухолей у одних и тех же животных с течением времени ((Ршйейо I, е! а1. и1те: 1теаг аиб иоиНиеаг т1хеб еГГес18 тобе18. К раскаде уегаюи 3.1 92. 2009; Таи Ν, е! а1. С1т Саисег Ке8. 2011;17(6):1394-1404). Этот подход касается как повторных измерений, так и умеренных отсевов из-за любой смерти животного, не связанной с лечением, до окончания исследования. Кубические регрессионные сплайны используются для приближения нелинейного профиля к изменению с течением времени 1од2 объема опухоли на каждом уровне дозы. Эти нелинейные профили затем связывали с дозой внутри смешанной модели. Ингибирование роста опухоли в процентах от контроля с носителем (% ТС1) рассчитывали как процент площади под приближенной кривой (АИС) для соответствующей группы (с соответствующей дозой) в день относительно носителя по следующей формуле: % Т61 = 100 х (1 - АИС _доза/АИС нос)· При использовании этой формулы значение Т61, равное 100%, указывает на остановку роста опухоли, значение ТС1 более 1%, но менее 100% указывает на задержку роста

- 88 032311 опухоли, а значение ТО более 100% указывает на регрессию опухоли. Частичный ответ (рагйа1 гекроике, РР) для животного определяется как регрессия опухоли более 50%, но менее 100% от исходного объема опухоли. Полный ответ (сотр1е1е гекроике, СР) определяли как 100% регрессию опухоли (т.е. неизмеряемую опухоль) в любой день исследования.

Токсичность: животных взвешивали ежедневно в течение первых пяти дней исследования и два раза в неделю после этого. Массу тела животных измеряли с помощью шкалы АбуеШигег Рго® АУ812 (Ойаик Согрогайои). Процентное изменение массы тела рассчитывали следующим образом:

изменение массы тела (%) = масса_новый _день - масса_день о)/масса_день о] х 100.

Мышей часто обследовали на наличие явных признаков любых неблагоприятных побочных эффектов, связанных с лечением, и при обнаружении записывали клинические проявления токсичности. Приемлемую токсичность определяли как среднюю потерю массы тела (Ьобу ^е1дЬ1, ВА) в группе менее 20% в ходе исследования и не более чем одну смерть, связанную с лечением (Цеа^еиБгеЩеб, ТР), у десяти животных, получавших лечение. Любой режим дозирования, который приводил к большей токсичности, рассматривали как дозу, превышающую максимально переносимую (шах1шиш 1о1ега1еб боке, МТБ). Смерть классифицировали как ТР, если она была обусловлена побочными эффектами лечения, что подтверждалось клиническими признаками и/или вскрытием, или также ее могли классифицировать как ТР, если она возникала по неизвестным причинам в течение периода введения дозы или в течение 10 дней после введения последней дозы. Смерть классифицировали как №ГР, если не было доказательств того, что смерть была связана с побочными эффектами лечения.

Модель ксенотрансплантата рака молочной железы ш у1уо; (МСЕ-7, чувствительная к тамоксифену): Гранулы с временным высвобождением, содержащие 0,72 мг 17-β-эстрадиола, подкожно имплантировали мышам ии/ии. Клетки МСЕ-7 выращивали в среде ВРМк содержащей 10% ЕВ8, при 5% СО₂, 37°С. Трипсинизированные клетки помещали в гранулы и ресуспендировали в 50% КРМI (без сыворотки) и 50% Ма1пде1 с плотностью 1 х 10⁷ клеток/мл. Клетки МСЕ-7 подкожно вводили (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации гранул. Объем опухоли (длина х ширина²/2) контролировали один раз в две недели. Когда опухоли достигали среднего объема примерно 200 мм³, животных рандомизировали и начинали введение. Животным вводили носитель или соединение ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали раз в две недели в течение всего исследования.

Модель ксенотрансплантата рака молочной железы ш у1уо; (модель, резистентная к тамоксифену): мышам линии ии/ии (с введенными гранулами 17-β-эстрадиола; 0,72 мг, 60-дневное медленное высвобождение) с опухолями МСЕ-7 (средний объем опухоли 200 мм³) вводили тамоксифен (цитрат) через желудочный зонд. Объем опухоли (длина х ширина²/2) и массу тела контролировали два раза в неделю. После значительного противоопухолевого ответа, при котором объем опухоли оставался статичным, очевидный рост опухоли вначале наблюдался примерно через 100 дней лечения. Через 120 дней лечения повышали дозу тамоксифена. Быстрорастущие опухоли считали резистентными к тамоксифену и отбирали для пассажа 1и у1уо новым принимающим животным. Фрагменты резистентных к тамоксифену опухолей (примерно 100 мм³/животное) подкожно имплантировали в правый бок самок мышей линии ии/ии (с гранулами 17-β-эстрадиола (0,72 мг; 60-дневное медленное высвобождение)). Пассированные опухоли поддерживали в условиях постоянной селекции на тамоксифене, а объем опухоли (длина х ширина²/2) контролировали еженедельно. Когда объем опухоли достигал примерно 150-250 мм³, животных рандомизировали на группы (средний объем опухоли 200 мм³) и введение тамоксифена прекращали. Животным вводили носитель или соединение ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали два раза в неделю на протяжении всего исследования.

Пример 906. Анализ полной массы (во влажном состоянии) незрелой матки.

Самкам незрелых крыс линии СБ-Ю8 (в возрасте 21 день по прибытии) вводили соединения в течение трех дней. Животным ежедневно вводили дозы в течение трех дней. В режиме антагониста носитель или анализируемое соединение вводили перорально через желудочный зонд, а затем через 15 минут перорально вводили этинилэстрадиол в дозе 0,1 мг/кг. В режиме агониста носитель или анализируемое соединение вводили перорально через желудочный зонд. На четвертый день через 24 ч после введения дозы собирали плазму для фармакокинетического анализа. Сразу же после сбора плазмы животных подвергали эвтаназии, а матку извлекали и взвешивали.

Матки и яичники от двух животных из каждой группы фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине и заливали парафином, делали срезы и окрашивали гематоксилином-эозином (8БРа1й). Окрашенные ткани анализировал сертифицированный патологоанатом. Матки и яичники от четырех животных из каждой группы замораживали в жидком азоте для транскрипционного анализа, исследуя выбранный набор генов, модулируемых рецептором эстрогена.

Мышам вводили соединения формулы I (1Р,3Р)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил) окси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол 101 и (1Р,3Р)-1-(2,6-дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол 102, тамоксифен, фульвестрант, А2Б9496 (АО 2014/191726, пример 1, страница 74, И8 9155727) и два контроля: носитель и носитель плюс этинилэст- 89 032311 радиол (ЕЕ). Все соединения вводили перорально, ΡΌχ3. Рассчитывали соотношения полной массы матки (Шеппе \\с1 \\’сщ1И, и\\’\\') к массе тела. Среднюю высоту эндометрия в поперечных срезах матки измеряли путем гистологии. Высоту клеток эндометрия измеряли от базальной мембраны до апикальной (просветной) поверхности с использованием слайд-проектора с увеличением 20Х. Областей с косым срезом избегали. В анализе в режиме агониста соединения 101 и 102 формулы I являются антагонистами, в то время как А249496 является частичным агонистом.

Пример 907. 10-дневный анализ полной массы маток взрослых крыс.

Самок крыс линии СЭ-ЮБ (в возрасте 69 дней, Сйаг1ек Я^ег БаЬога!опек) приобретали и разделяли на группы. Группа 1 подвергалась овариэктомии у поставщика (Сйаг1ек Я^ег БаЬога!опек) в возрасте 60 дней, и исследование начинали через 2 недели после операции, в то время как группы 2-8 оставались интактными. Носитель или анализируемое соединение вводили перорально в течение 10 дней. Через два часа после введения 10-й и последней дозы проводили сердечные проколы и собирали сыворотку крови для анализа фармакокинетики и эстрадиола. Немедленно после сбора сыворотки животных подвергали эвтаназии, матку и яичники извлекали и взвешивали.

Хотя изложенное выше изобретение было описано с некоторыми деталями для иллюстрации и примера с целью ясности понимания, данные описания и примеры не следует рассматривать как ограничение объема изобретения. Раскрытие всей патентной и научной литературы, цитируемой в данном документе, явно включено во всей полноте посредством ссылки.

Claims (4)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо [3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1 -ол или их фармацевтически приемлемых солей.

14. Соединение по п.1, представляющее собой №(3,5-дифтор-4-((1К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)3 -метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо [3,4-Ь]индол-1 -ил)фенил)-1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин или его фармацевтически приемлемую соль.

- 93 032311

15. Соединение по п.1, представляющее собой №(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-3-метил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил)фенил)-1-(3-фторпропил) азетидин-3-амин.

16. Соединение по п.1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения Ν(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил) фенил)-1-(3-фторпропил)азетидин-3 -амина.

17. Соединение по п.1, представляющее собой №(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-7-фтор-3-метил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо [3,4-Ь]индол-1-ил)фенил)-1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Соединение по п.1, представляющее собой №(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-7-фтор-3-метил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо [3,4-Ь]индол-1-ил)фенил)-1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин.

19. Соединение по п.1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения Ν(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-7-фтор-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол1 -ил)фенил) -1-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амина.

20. Соединение по п.1, представляющее собой 3-[(1Р,3Р)-1-[2,6-дифтор-4-[[1-(3-фторпропил) азетидин-3-ил]амино]фенил]-3 -метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-2-ил]-2,2-дифторпропан-1-ол или его фармацевтически приемлемую соль.

21. Соединение по п.1, представляющее собой 3-[(1Р,3Р)-1-[2,6-дифтор-4-[[1-(3-фторпропил) азетидин-3-ил]амино]фенил]-3 -метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-2-ил]-2,2-дифторпропан-1-ол.

22. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения 3[(1Р,3Р)-1-[2,6-дифтор-4-[[1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил]амино]фенил]-3-метил-1,3,4,9тетрагидропиридо [3,4-Ь]индол-2-ил] -2,2-дифторпропан-1 -ола.

23. Соединение по п.1, представляющее собой 3-((1Р,3Р)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил) азетидин-3-ил)амино)фенил)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2,2дифторпропан-1-ол или его фармацевтически приемлемую соль.

24. Соединение по п.1, представляющее собой 3-((1Р,3Р)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2ил)-2,2-дифторпропан-1-ол.

25. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения 3((1Р,3Р)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6-фтор-3-метил-1,3,4,9тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2,2-дифторпропан-1-ола.

26. Соединение по п.1, представляющее собой №(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-2-(2-фтор-2-метилпропил)3 -метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо [3,4-Ь]индол-1 -ил)фенил)-1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин или его фармацевтически приемлемую соль.

27. Соединение по п.1, представляющее собой №(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-2-(2-фтор-2-метилпропил)3 -метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо [3,4-Ь]индол-1 -ил)фенил)-1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин.

28. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения Ν(3,5-дифтор-4-((1Р,3Р)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1ил)фенил)-1-(3-фторпропил)азетидин-3-амина.

29. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора рецептора эстрогена, состоящая из соединения по пп.1, 2 или 3 и фармацевтически приемлемого носителя, вещества, способствующего скольжению, разбавителя или эксципиента.

30. Применение соединения по любому из пп.1-28 в качестве терапевтически активного вещества, являющегося модулятором рецептора эстрогена.

31. Применение соединения по любому из пп.1-28 для лечения связанного с ЕР заболевания или нарушения у пациента, где указанное связанное с ЕР заболевание или нарушение представляет собой рак, выбранный из рака молочной железы, рака легкого, рака яичников, рака эндометрия, рака предстательной железы и рака матки.

32. Применение по п. 31, где рак представляет собой рак молочной железы.

33. Применение по п.31, где рак представляет собой метастатический рак молочной железы, положительный по гормональному рецептору.

34. Применение по п.31, где рак представляет собой гормонозависимый рак молочной железы.

35. Применение по п.31, где рак представляет собой гормоноустойчивый рак молочной железы.

36. Применение по любому из пп.31-35, где указанное лечение включает введение указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли до того, как пациенту сделана хирургическая операция.

37. Применение по любому из пп. 31-36, где пациенту ранее не проводилась химиотерапия.

38. Применение по любому из пп.31-36, где пациент по меньшей мере один раз прошел лечение с использованием гормонблокирующей терапии, химиотерапевтического агента, радиационной терапии, моноклональных антител или их комбинации.

39. Применение по п. 38, где химиотерапевтический агент содержит терапевтическое антитело, выбранное из группы, состоящей из бевацизумаба, ритуксимаба, пертузумаба, трастузумаба и трастузумаба эмтанзина или их комбинации.

- 94 032311

40. Применение по п.38, где пациент по меньшей мере один раз прошел лечение с использованием одного или нескольких из следующих средств: фулвестрант, тамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, 4гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ЬУ117018, онапристон, торемифен цитрат, 4(5)имидазолы, аминоглутетимид, мегестрол ацетат, экземестан, форместан, фадрозол, ворозол, летрозол или анастрозол.

1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо [3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1 -ол; и (К)-3 -((1К,3 8)-1 -(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-6-фтор-3 -метил-

1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо [3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1 -ол;

(8)-3-((1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6-фтор-3-метил-

1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо [3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1 -ол;

(8)-3-((18,38)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6-фтор-3-метил-

1. Соединение, выбранное из соединений формулы или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, где

Υ² представляет собой -(СН₂)- или -(СН₂СН₂)-;

Я^а выбран среди Н, С1-С₆-алкила, С₂-С₈-алкенила, пропаргила, С₃-С₆-циклоалкила и С₃-С₆гетероциклила, возможно, замещенного одной или более чем одной группой, независимо выбранной среди Р, С1, Вг, I, ίΝ, ОН, ОСН₃ и БО₂СН₃;

Я^Ь независимо выбран среди: Н, -О(С1-С₃-алкила), С1-С₆-алкила, С₂-С₈-алкенила, пропаргила, -(С₁С6-алкилдиил)-(С3-С6-циклоалкила), С3-С6-циклоалкила и С3-С6-гетероциклила, возможно, замещенного одной или более чем одной группой, независимо выбранной среди Р, С1, Вг, I, СА, -СН₂Р, -СНР₂, -СР₃, -СН2СЕ3, -СН2СНЕ2, -СН2СН2Е, ОН, ОСН3 и 8О2СН3;

Я^с выбран среди Н, С1-С₆-алкила, аллила, пропаргила, возможно, замещенного одной или более чем одной группой, независимо выбранной среди Р, С1, Вг, I, СА, ОН, ОСН₃ и БО₂СН₃;

Ζ¹ выбран среди СЯ^аЯ^Ь, С(О) и связи;

Су выбран среди С₆-С₂₀-арилдиила, С₃-С1₂-карбоциклилдиила, С₂-С₂₀-гетероциклилдиила и С₁-С₂₀ гетероарилдиила;

Я¹, Я², Я³ и Я⁴ независимо выбраны среди Н, Р, С1, Вг, I, -СА, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН(ОН)СН(СН3)2, -С(СН3)2СН2ОН, -СН₂СН₂БО₂СН₃, -СН₂ОР(О)(ОН)₂, -СН₂Р, -СНР₂, -ίΗ₂ΝΗ₂, -СН₂ЯНБО₂СН₃, -СН₂ЯНСН₃, -ίΗ₂Ν(ίΗ₃)₂, -ср₃, -сн₂ср₃, -сн₂снр₂, -сн(сн₃)са -с(сн₃)₂са -сн₂са -со₂н, -сосн₃, -со₂сн₃, -со₂с(сн₃)₃, -СОСН(ОН)СН3, -СОАН2, -СОЯНСН3, -СОАНСАСА, -СОАНСН(СН3)2, -СО^С^Ь, -С(СН3)₂СОАН₂, -ΝΗ₂, -ΝΗίΗ₃, -Ν(ίΗ₃)₂, -ЯНСОСН₃, -А(СН₃)СОСН₃, -АН8(О)₂СН₃, -А(СН₃)с(сН₃)₂СОАН₂,

-АСН₃)СН₂СН₂8(О)₂СН₃, -Νθ₂, =О, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂ОСН₃, -ОСН₂СН₂ОН, -ОСН₂СН₂АСН₃)₂, -ОР(О)(ОН)₂, -8(О)₂АСН₃)₂, -БСН₃, -Б(О)₂СН₃, -Б(О)₃Н, циклопропил, циклопропиламид, циклобутил, оксетанил, азетидинил, 1-(метилазетидин-3-ил)окси, N-метил-N-оксетан-3-иламино, азетидин- 1 -илметил, бензилоксифенил, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-ил-метанон, пиперазин-1-ил, морфолинометил, морфолинометанон и морфолино;

Я⁵ выбран среди Н, С1-С9-алкила, С3-С9-циклоалкила, С3-С9-гетероцикла, С6-С9-арила, С6-С9гетероарила, -(С1-С6-алкилдиил)-(С3-С9-циклоалкила), -(С1-С6-алкилдиил)-(С3-С9-гетероцикла), С(О)Я^Ь, С(О)АЯ^а, БО2Я^а и БО^Я^ возможно, замещенного одним или более чем одним из галогена, ίΝ, ОЯ^а, АЯ^а)2, С1-С9-алкила, С3-С9-циклоалкила, С3-С9-гетероцикла, С6-С9-арила, С6-С9-гетероарила, С(О)Я^Ь, С(О)АЯ^а, БО2Я^а и 8О₂КЯ^а;

Я⁶ выбран среди Р, С1, Вг, I, -ίΝ, -СН3, -СН2СН3, -СЩСАА -САСЩСАА -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН(ОН)СН(СН3)2, -С(СН3)2СН2ОН, -СН2СН2БО2СН3, -СН2ОР(О)(ОН)2, -СН2Р, -СНР2, -0Η2ΝΗ2, -СН2КНБО2СН3, -ίΑΝΗίΑ, -С^НОДЬ, -СР3, -СН2СР3, -СН2СНР2, -СН2СН2Р, -ίΗ(ίΗ₃)ίΝ, -ί(ίΗ₃)₂ίΝ, -ίΗ₂ίΝ, -СО₂Н, -СОСН₃, -СО₂СН₃, -СО₂С(СН₃)₃, -СОСН(ОН)СН₃, -СОЯН₂,

- 90 032311

-ΟΟΝΗΟΗ₃, -СОИНСН₂СН₃, -СОИНСН(СН₃)₂, -ΟΟΝ(ΟΗ₃)₂, -С(СН₃)₂СОИН₂, -ΝΗ₂, -ΝΗΟΗ₃, -Ν(ΟΗ₃)₂, -ΝΗΟΟΟΗ₃, -Ν(ΟΗ₃)ΟΟΟΗ₃, -ΝΗ8(Ο)₂ΟΗ₃, -Ν(ΟΗ₃)Ο(ΟΗ₃)₂ΟΟΝΗ₂, -Ν(ΟΗ₃)ΟΗ₂ΟΗ₂8(Ο)₂ΟΗ₃, -νθ₂, =о, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂ОСН₃, -ОСН₂СН₂ОН, -ΟΟΗ₂ΟΗ₂Ν(ΟΗ₃)₂, -ОР(О)(ОН)₂, -8(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)₂, -8СН₃, -8(О)₂СН₃, -8(О)₃Н, циклопропила, циклопропиламида, циклобутила, оксетанила, азетидинила, 1(метилазетидин-3 -ил)окси, №метилА-оксетан-3 -иламино, азетидин-1 -илметила, бензилоксифенила, пирролидин-1-ила, пирролидин-1-ил-метанона, пиперазин-1-ила, морфолинометила, морфолинометанона и морфолино; и т выбран среди 0, 1, 2, 3 и 4;

где алкилдиил, арилдиил, карбоциклилдиил, гетероциклилдиил и гетероарилдиил, возможно, замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной среди: Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, -СН₃, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН(ОН)СН(СН3)2, -С(СН₃)₂СН₂ОН, -СН₂СН₂8О₂СН₃, -СН₂ОР(О)(ОН)₂, -сн₂р, -снр₂, -ср₃, -сн₂ср₃, -сн₂снр₂, -сн₂сн₂р, -ΟΗ(ΟΗ₃)ΟΝ, -С(СН₃)₂СН -ΟΗ₂ΟΝ, -ΟΗ₂ΝΗ₂, -ΟΗ₂ΝΗ8Ο₂ΟΗ₃, -ΟΗ₂ΝΗΟΗ₃, -ΟΗ₂Ν(ΟΗ₃)₂, -со₂н, -СОСН3, -СО2СН3, -СО2С(СН3)3, -СОСН(ОН)СН3, -ΟΟΝΗ₂, -ΟΟΝΗΟΗ3, -ΟΟΝ(ΟΗ3)2, -Ο(ΟΗ3)2ΟΟΝΗ2, -ΝΗ₂, -ΝΙΚΊΑ -Ν(ΟΗ₃)₂, -ΝΗΟΟΟΗ₃, -Ν(ΟΗ₃)ΟΟΟΗ₃, -ΝΗ8(Ο)₂ΟΗ₃, -Ν(ΟΗ₃)Ο(ΟΗ₃)₂ΟΟΝΗ₂,

-Ν(ΟΗ3)ΟΗ2ΟΗ28(Ο)2ΟΗ3, -ΝΟ2, =Ο, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2ОН,

-ΟΟΗ₂ΟΗ₂Ν(ΟΗ₃)₂, -ОР(О)(ОН)₂, -8(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)₂, -8СН₃, -8(О)₂СН₃, -8(Ο)₃Η, циклопропила, циклопропиламида, циклобутила, оксетанила, азетидинила, 1 -метилазетидин-3-ил)окси, №метил-№оксетан-3иламино, азетидин-1-илметила, бензилоксифенила, пирролидин-1-ила, пирролидин-1-ил-метанона, пиперазин-1-ила, морфолинометила, морфолинометанона и морфолино;

где арил означает моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из 6-20 атомов углерода, где указанный бициклический радикал содержит ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом;

где гетероарил означает ароматический радикал, содержащий 5-, 6- или 7-членные кольца, включая конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической), из 5-20 атомов, содержащие один или более чем один гетероатом, независимо выбранный из азота, ки слорода и серы;

где гетероцикл означает моноциклический или бициклический насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 20 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные кольцевые атомы представляют собой С.

’2. Соединение по п.’, где т составляет 0.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу II

3 -((18,38)-1-(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-7-фтор-3 -метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол;

№[4-[(1К,3К)-2-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-1-ил]-3,5дифторфенил] -1-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

(К)-3 -((1К,3К)-1 -(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-6-фтор-3 -метил-

3 -((1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-7-фтор-3 -метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол;

3 -((1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-8-фтор-3 -метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол;

3 -((18,38)-1-(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-8-фтор-3 -метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол;

3 -((18,38)-1-(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-5-фтор-3 -метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол;

(К)-3-((1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-(гидроксиметил)пропаннитрил;

(8)-3-((1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-(гидроксиметил)пропаннитрил;

(К)-3 -(1 -(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-3,3-диметил-3,4-дигидро1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол;

(8)-3 -(1 -(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-3,3-диметил-3,4-дигидро1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол;

3 -((1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-5-фтор-3 -метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол;

№(3,5-дифтор-4-((1К,3К)-8-фтор-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4Ь] индол-1 -ил)фенил) -1-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

(8)-3-((18,38)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-7-фтор-3-метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол;

(К)-3-((1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-7-фтор-3-метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол;

(8)-3-((1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-7-фтор-3-метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол;

(К)-3 -((18,38)-1-(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-7-фтор-3 -метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол;

№(3,5-дифтор-4-((18,38)-8-фтор-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4Ь] индол-1 -ил)фенил) -1-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

№(3,5-дифтор-4-((18,38)-5-фтор-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4Ь] индол-1 -ил)фенил) -1-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

№(3,5-дифтор-4-((1К,3К)-5-фтор-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4Ь] индол-1 -ил)фенил) -1-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

№(3,5-дифтор-4-((1К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4Ь] индол-1 -ил)фенил) -1-(3 -фторпропил) -Ν -метилазетидин-3 -амин;

(К)Ж-(4-(2-(2,2-дифторэтил)-3,3-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил)-3,5дифторфенил)-1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

(8)Ж-(4-(2-(2,2-дифторэтил)-3,3-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-ил)-3,5дифторфенил)-1 -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

№(3,5-дифтор-4-((’8,38)-7-фтор-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-’Н-пиридо[3,4Ь] индол- ’ -ил)фенил) -’-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

(8)-3 -((’К,3К)-’ -(2,6-дифтор-4-(( ’ -(3 -трифторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-5-фтор-3 -метил3,4-дигидро-’Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-метилпропан-’-ол;

- 92 032311 (К)-3 -((1 8,38)-1-(2,6-дифтор-4-(( 1 -(3 -трифторпропил)азетидин-3 -ил)амино)фенил)-5 -фтор-3 -метил3,4-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол;

(К)-3-((1К,3К)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-5-фтор-3-метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол;

(8)-3-((18,38)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-5-фтор-3-метил-3,4дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2(9Н)-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-ол;

№(3,5-дифтор-4-((’К,3К)-7-фтор-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-’Н-пиридо[3,4Ь] индол- ’ -ил)фенил) -’-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

№(3,5-дифтор-4-((’8,38)-6-фтор-3-метил-2-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-’Н-пиридо[3,4-Ь] индол- ’ -ил)фенил)-’ -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

№(4-((’К,3К)-2-(2,2-дифторэтил)-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-’Н-пиридо[3,4-Ь]индол-’-ил)3,5 -дифторфенил)-’ -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

№(4-((’8,38)-2-(2,2-дифторэтил)-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-’Н-пиридо[3,4-Ь]индол-’-ил)3,5 -дифторфенил)-’ -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

№(3,5-дифтор-4-((’К,3К)-6-фтор-3-метил-2-(метилсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-’Н-пиридо[3,4-Ь] индол- ’ -ил)фенил)-’ -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

3-((’К,3К)-’-(2,6-дифтор-4-((’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-’,3,4,9тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2,2-диметилпропановая кислота;

№(3,5-дифтор-4-((’8,38)-6-фтор-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-’Н-пиридо[3,4Ь] индол- ’ -ил)фенил) -’-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

№(3,5-дифтор-4-((’К,3К)-6-фтор-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-’Н-пиридо[3,4Ь] индол- ’ -ил)фенил) -’-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

3-((’8,38)-’-(2,6-дифтор-4-((’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6-фтор-3-метил-’,3,4,9тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2,2-дифторпропан-’-ол;

(28)-3-[(’К,3К)-’-[2,6-дифтор-4-[[’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил]амино]фенил]-3-метил-’,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-2-ил]-2-метилпропановая кислота;

3-((’К,3К)-’-(2,6-дифтор-4-((’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-6-фтор-3-метил-’,3,4,9тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2,2-дифторпропан-’-ол;

3-[(’К,3К)-’-[2,6-дифтор-4-[[’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил]амино]фенил]-3-метил-’,3,4,9тетрагидропиридо [3,4-Ь]индол-2-ил] -2,2-дифторпропан- ’ -ол;

(2К)-3-[(’К,3К)-’-[2,6-дифтор-4-[[’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил]амино]фенил]-3-метил-’,3,4,9тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-2-ил]-2-метилпропановая кислота;

№[3,5-дифтор-4-[(’8,3К)-3-метил-2-метилсульфонил-’,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-’-ил] фенил] -’-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

’-(3-фторпропил)Ш-[4-[(’8,3К)-3-метил-2-метилсульфонил-’,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол’ -ил] фенил] азетидин-3 -амин;

№[3,5-дифтор-4-[(’К,3К)-3-метил-2-метилсульфонил-’,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол-’-ил] фенил] -’-(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

’-(3-фторпропил)Ш-[4-[(’К,3К)-3-метил-2-метилсульфонил-’,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-Ь]индол’ -ил] фенил] азетидин-3 -амин;

№(3,5-дифтор-4-((’К,3К)-3-метил-2-(2,2,2-тритфторэтил)-2,3,4,9-тетрагидро-’Н-пиридо[3,4-Ь]индол-’-ил)фенил)-’ -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

’3. Соединение по п.’, выбранное из следующих соединений: №(3,5-дифтор-4-((’К,3К)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-’Н-пиридо[3,4-Ь] индол- ’ -ил)фенил)-’ -(3 -фторпропил)азетидин-3 -амин;

(К)-3-((’К,3К)-’-(2,6-дифтор-4-((’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-’,3,4,9тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-’-ол;

(8)-3-((’К,3К)-’-(2,6-дифтор-4-((’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-’,3,4,9тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-’-ол;

(К)-2-фтор-3-((’К,3К)-’-(2-фтор-4-((’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-’,3,4,9тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-метилпропанол-’-ол;

(8)-2-фтор-3-((’К,3К)-’-(2-фтор-4-((’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-’,3,4,9тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-метилпропанол-’-ол;

(К)-2-фтор-3-((’К,3К)-’-(4-((’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-’,3,4,9тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-метилпропанол-’-ол;

(8)-2-фтор-3-((’К,3К)-’-(4-((’-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-’,3,4,9тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил)-2-метилпропанол-’-ол;

3. Соединение по п.2, имеющее формулу П

4. Соединение по п.3, имеющее формулу Ц

5. Соединение по п.4, имеющее формулу !к:

- 91 032311

6. Соединение по п.’, где Υ² представляет собой -(СН₂)-.

7. Соединение по п.’, где К^С представляет собой Н.

8. Соединение по п.’, где Су представляет собой С₆-С₂₀-арилдиил.

9. Соединение по п.’, где К¹ и К² представляют собой Н.

’0. Соединение по п.’, где К³ представляет собой Н, а К⁴ представляет собой -СН₃.

’’. Соединение по п.’, где К⁵ представляет собой С’-С₆-фторалкил.

4^^