TW201815789A - 化合物 - Google Patents

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湯瑪士 安德魯 摩斯
丹尼爾 席爾班 歐唐納文
強漢那 威赫姆斯 瑪麗亞 尼斯克
莎曼珊 珍 休斯
伯納 克里斯多夫 巴拉姆
丹 安德斯 布魯
楊斌
傑佛瑞 吉爾伯 威尼斯
德東 吳
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Abstract

本說明書係關於式(I)化合物：

Description

化合物
本說明書係關於選擇性下調雌激素受體且具有抗癌活性的某些吲哚化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本說明書亦關於該等吲哚化合物及其醫藥學上可接受之鹽在人類或動物體之治療方法中、例如在癌症之預防或治療中的用途。本說明書亦關於參與該等吲哚化合物之製備的方法及中間化合物且亦關於含有該等吲哚化合物之醫藥組合物。
雌激素受體α (ERα、ESR1、NR3A)及雌激素受體β (ERβ、ESR2、NR3b)為類固醇激素受體，其為大細胞核受體家族之成員。與所有細胞核受體結構類似，ERα由六個功能性結構域(稱為A-F)構成(Dahlman-Wright等人,Pharmacol. Rev ., 2006,58 :773-781)且歸類為配體依賴性轉錄因子，因為在其與特定配體(雌性性類固醇激素17b雌二醇(E2))締合之後，複合體結合於稱為雌激素受體元件(ERE)之基因組序列且與輔助調節因子相互作用以調節目標基因之轉錄。ERα基因位於6q25.1上且編碼595AA蛋白質，且可由於替代性剪接及轉譯起始位點而產生多種同功異型物。除DNA結合結構域(結構域C)及配體結合結構域(結構域E)之外，受體亦含有N端(A/B)結構域、連接C及E結構域之鉸鏈(D)結構域以及C端延伸部分(F結構域)。儘管ERα及ERβ之C及E結構域相當保守(胺基酸一致性分別為96%及55%)，但A/B、D及F結構域之保守性不佳(胺基酸一致性低於30%)。兩種受體皆參與雌性生殖道之調節及發育且另外在中樞神經系統、心血管系統及骨代謝中發揮作用。當受體直接(直接活化或經典途徑)或間接(間接活化或非經典途徑)結合ERE時，ER的基因組作用發生在細胞核中。在配體不存在之情況下，ER與熱休克蛋白Hsp90及Hsp70締合，且相關伴隨蛋白機制使配體結合結構域(LBD)穩定，從而使其可接近配體。配體化ER與熱休克蛋白解離，導致受體構形變化，從而允許二聚作用、DNA結合、與輔助活化因子或輔助抑制因子相互作用及調節目標基因表現。在非經典途徑中，AP-1及Sp-1為由受體之兩種同功異型物用以調節基因表現的替代性調控DNA序列。在此實例中，ER不直接與DNA相互作用，而是經由與例如c-Jun或c-Fos之其他DNA結合轉錄因子締合而與DNA相互作用(Kushner等人,Pure Applied Chemistry 2003,75 :1757-1769)。ER影響基因轉錄之精確機制尚未充分瞭解，但似乎藉由DNA結合受體所募集之許多細胞核因子介導。輔助調節因子之募集主要藉由分別位於E結構域及A/B結構域中之兩個蛋白質表面AF2及AF1介導。AF1係由生長因子調控且其活性取決於細胞及啟動子環境，而AF2之活性完全取決於配體結合。雖然兩個結構域可獨立地起作用，但最大ER轉錄活性係經由兩個結構域之協同相互作用而達成(Tzukerman等人,Mol. Endocrinology , 1994,8 :21-30)。雖然ER視為轉錄因子，但其亦可經由非基因組機制起作用，如在E2投與後組織在視為太快而無法發生基因組作用的時間標度中之快速ER效應所證明。仍不清楚造成雌激素快速作用之受體是否為相同細胞核ER或不同G蛋白偶合類固醇受體(Warner等人,Steroids 200671 :91-95)，但已鑑別數目增加之E2誘導途徑，例如MAPK/ERK途徑及內皮一氧化氮合成酶活化及PI3K/Akt途徑。除配體依賴性途徑之外，已顯示ERα具有經由AF-1之配體非依賴性活性，其已經由例如胰島素樣生長因子1 (IGF-1)及表皮生長因子(EGF)之生長因子信號傳導而與MAPK刺激相關聯。AF-1之活性取決於Ser118之磷酸化且ER與生長因子信號傳導之間串擾的實例為響應於諸如IGF-1及EGF之生長因子藉由MAPK之Ser 118的磷酸化(Kato等人,Science , 1995,270 :1491-1494)。 已顯示大量結構上不同的化合物結合於ER。一些化合物，諸如內源性配體E2，充當受體促效劑，而其他競爭性抑制E2結合且充當受體拮抗劑。此等化合物可視其功能效應而劃分成2類。選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，諸如他莫昔芬(tamoxifen)，具有充當受體促效劑及拮抗劑之能力，視細胞及啟動子環境以及所靶向之ER同功異型物而定。舉例而言，他莫昔芬在乳房中充當拮抗劑，但在骨骼、心血管系統及子宮中充當部分促效劑。所有SERM似乎充當AF2拮抗劑且經由AF1衍生其部分促效劑特徵。第二組，例如氟維司群(fulvestrant)，歸類為完全拮抗劑且能夠經由誘導針對化合物結合之配體結合結構域(LBD)的特有構形變化完全抑制AF1及AF2結構域而阻斷雌激素活性，使得LBD之螺旋12與其餘部分之間的相互作用完全消除，從而阻斷輔助因子募集(Wakeling等人,Cancer Res ., 1991,51 :3867-3873；Pike等人,Structure , 2001,9 :145-153)。 ERα之細胞內含量在E2存在下經由泛素/蛋白酶體(Ub/26S)途徑而下調。配體化ERα之聚泛素化係由至少三種酶催化；經泛素活化酶E1活化之泛素藉由E2與離胺酸殘基經由利用E3泛素接合酶之異肽鍵結合且聚泛素化ERα隨後引導至蛋白酶體用於降解。雖然ER依賴性轉錄調節與蛋白酶體介導之ER降解有關聯(Lonard等人,Mol. Cell , 20005 :939-948)，但轉錄本身並非ERα降解所需的且轉錄起始複合體之總成足以靶向ERα進行細胞核蛋白酶體降解。咸信此E2誘導之降解過程為其響應於細胞增殖、分化及代謝之需求而快速活化轉錄之能力所必需的(Stenoien等人,Mol. Cell Biol ., 2001,21 :4404-4412)。氟維司群亦歸類為選擇性雌激素受體下調劑(SERD)，亦即亦可經由26S蛋白酶體途徑誘導ERα快速下調之一小類拮抗劑。相比之下，諸如他莫昔芬之SERM可增加ERα含量，但針對轉錄之效應與SERD所見類似。 大致70%之乳癌表現ER及/或孕酮受體，意味著此等腫瘤細胞生長之激素依賴性。亦認為其他諸如卵巢及子宮內膜之癌症依賴於有關生長之ERα信號傳導。此類患者之療法可藉由拮抗結合於ER之配體，例如用於治療絕經前及絕經後情況之早期及晚期ER陽性乳癌的他莫昔芬；拮抗及下調ERα，例如用於治療儘管使用他莫昔芬或芳香酶抑制劑之療法具有進展之女性之乳癌的氟維司群；或阻斷雌激素合成，例如用於治療早期及晚期ER陽性乳癌之芳香酶抑制劑來抑制ER信號傳導。雖然此等療法已對乳癌治療具有巨大的積極影響，但相當大數目之腫瘤表現ER的患者顯示對現有ER療法之從頭耐受性或隨時間推移出現對此等療法之耐受性。已描述數種不同機制解釋對首次他莫昔芬療法之耐受性，主要涉及經由使某些結合於他莫昔芬-ERα複合體之輔助因子的較低親和力藉由此等輔助因子之過度表現而抵消，或經由形成次要位點促使他莫昔芬-ERα複合體與通常不結合於複合體之輔助因子的相互作用而使充當拮抗劑之他莫昔芬轉換成促效劑。耐受性可能因此作為表現驅動他莫昔芬-ERα活性之特異性輔助因子之細胞過度生長的結果而出現。亦存在其他生長因子信號傳導途徑直接活化ER受體或輔助活化因子以獨立於配體信號傳導驅動細胞增殖的可能性。 近年來，頻率在17-25%變化之ESR1中之突變已鑑別為轉移性ER陽性患者源性腫瘤樣品及患者源性異種移植模型(PDX)之可能耐受性機制。此等突變主要(但非排他地)在配體結合結構域中，從而產生突變型功能性蛋白質；胺基酸變化之實例包括Ser463Pro、Val543Glu、Leu536Arg、Tyr537Ser、Tyr537Asn及Asp538Gly，其中在胺基酸537及538處之變化構成目前所描述之變化的大部分。此等突變先前尚未在癌症基因組圖譜資料庫中表徵之來自原發性乳房樣品之基因組中偵測到。在390個原發性乳癌樣品中，在ESR1中偵測到ER陽性表現並非單個突變(Cancer Genome Atlas Network, 2012Nature 490: 61-70)。據認為，配體結合結構域突變已作為對芳香酶抑制劑內分泌療法之耐受性反應而出現，因為此等突變體受體在不存在雌二醇之情況下顯示基礎轉錄活性。在胺基酸537及538處突變之ER的晶體結構顯示，兩種突變均藉由轉移螺旋12之位置以允許募集輔助活化因子且由此仿效經促效劑活化之野生型ER而偏愛ER之促效劑構形。公開的資料已顯示，諸如他莫昔芬及氟維司群之內分泌療法仍可結合於ER突變體且在一定程度上抑制轉錄活化，氟維司群能夠降解Try537Ser，但完全受體抑制可能需要較高劑量(Toy等人,Nat. Genetics 2013, 45: 1439-1445；Robinson等人,Nat. Genetics 2013, 45: 144601451；Li, S.等人Cell Rep. 4, 1116-1130 (2013)。因此，可行的是某些式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(如下文所述)將能夠下調及拮抗突變體ER，但在此階段未知ESR1突變是否與臨床結果改變相關聯。 不論出現何種耐受性機制或機制組合，許多仍依靠ER依賴性活性且經由SERD機制移除受體提供自細胞移除ERα受體之最佳方式。氟維司群目前為唯一經批准用於臨床使用之SERD，然而不管其機制特性如何，藥物之藥理學特性已由於目前每月500 mg劑量之限制而限制其功效，使得與活體外乳房細胞株實驗中所見之受體的完全下調相比，患者樣品中受體之周轉小於50% (Wardell等人,Biochem. Pharm. , 2011,82 :122-130)。因此，需要具有所需醫藥特性及SERD機制之新的ER靶向藥劑以在早期、轉移性及獲得性耐受性情況中提供增強的益處。
已發現本說明書之化合物具有有效的抗腫瘤活性，可用於抑制由惡性疾病引起之不受控的細胞增殖。本說明書之化合物至少藉由充當SERD提供抗腫瘤效應。舉例而言，本說明書之化合物可經由下調多種不同乳癌細胞株中之雌激素受體的能力而展現例如針對MCF-7、CAMA-1、BT474及/或MDA-MB-134乳癌細胞株之抗腫瘤活性。可預期此類化合物更適用作特別用於癌症治療之治療劑。 本說明書之化合物亦可展現與其他已知SERD相比有利的物理特性(例如較低親脂性、較高水溶性、較高滲透性、較低血漿蛋白結合及/或較大化學穩定性)，及/或有利的毒性概況(例如在hERG之活性降低)，及/或有利的代謝或藥物動力學概況。因此，此類化合物可尤其適用作特別用於癌症治療之治療劑。 根據本說明書之一個態樣，提供一種式(I)化合物：其中： A及G獨立地為CR11 或N； D及E獨立地為CH或N； Q為O、NH或NMe； R1 為CH2 F、CHF2 或CF3 ； R2 為H、Me、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R3 為H或Me； R4 為C1-3 烷基、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 CH=CH2 、環丙基或環丁基； R5 為H、Me、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或CH2 SO2 Me； R6 為H、Me、F、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或SO2 Me； R7 為H、Me或F； R8 為H、Me或F；或 R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成環丙基環或氧雜環丁烷環； R9 及R10 各自獨立地選自H、Me、CH2 OH、CH2 OMe或F；及 R11 獨立地選自H、F、Cl、CN、Me或OMe； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供如上文所定義之式(I)化合物。 在一個實施例中，提供式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，D為CH。 在一個實施例中，E為CH。 在一個實施例中，D及E均為CH。 在一個實施例中，D及E均為N。 在一個實施例中，D或E中之一者為CH且D或E中之另一者為N。 在一個實施例中，A為CR11 。 在一個實施例中，G為CR11 。 在一個實施例中，A為CR11 且G為CR11 。 在一個實施例中，A為CR11 且G為N。 在一個實施例中，A為N且G為CR11 。 在一個實施例中，R11 獨立地選自H、F、CN或OMe。 在一個實施例中，R11 獨立地選自H或F。 在一個實施例中，R11 獨立地選自H、Me或OMe。 在一個實施例中，R11 為H。 在一個實施例中，A為CR11 且R11 為H、F、CN或OMe。 在一個實施例中，A為CR11 且R11 為H、Me或OMe。 在一個實施例中，G為CR11 且R11 為H、F、CN或OMe。 在一個實施例中，A為CH且G為CH。 在一個實施例中，A為C-F且G為C-F。 在一個實施例中，A為C-F且G為CH。 在一個實施例中，A為C-OMe且G為CH。 在一個實施例中，A為C-OMe且G為C-F。 在一個實施例中，A為C-OMe且G為N。 在一個實施例中，A為C-Me且G為CH。 在一個實施例中，A為C-OMe且E為N。 在一個實施例中，A為C-Me且E為N。 在一個實施例中，Q為O或NH。 在一個實施例中，Q為O。 在一個實施例中，Q為NH。 在一個實施例中，Q為NMe。 在一個實施例中，R1 為CH2 F或CHF2 。 在一個實施例中，R1 為CH2 F。 在一個實施例中，R1 為CHF2 。 在一個實施例中，R1 為CF3 。 在一個實施例中，R2 為H或Me。 在一個實施例中，R2 為H。 在一個實施例中，R2 為Me。 在一個實施例中，R3 為H。 在一個實施例中，R3 為Me。 在一個實施例中，R4 為C1-3 烷基、CHF2 或環丙基。 在一個實施例中，R4 為C1-3 烷基或CHF2 。 在一個實施例中，R4 為C1-3 烷基。 在一個實施例中，R4 為甲基。 在一個實施例中，R4 為CHF2 。 在一個實施例中，R5 為H或Me。 在一個實施例中，R5 為H。 在一個實施例中，R5 為Me。 在一個實施例中，R6 為H、Me、F、CH2 F、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或SO2 Me。 在一個實施例中，R6 為H、Me、CH2 OMe或CH2 OH。 在一個實施例中，R6 為H、Me、F或CH2 F。 在一個實施例中，R6 為H、Me、COOH或SO2 Me。 在一個實施例中，R6 為Me或CH2 OMe。 在一個實施例中，R6 為Me。 在一個實施例中，R6 為H。 在一個實施例中，R7 為H。 在一個實施例中，R7 為Me。 在一個實施例中，R7 為F。 在一個實施例中，R8 為Me或F。 在一個實施例中，R8 為Me。 在一個實施例中，R8 為F。 在一個實施例中，R8 為H。 在一個實施例中，R6 為CH2 F、CH2 OMe、CH2 OH或COOH且R7 為H。 在一個實施例中，R6 為CH2 F、CH2 OMe、CH2 OH或COOH且R7 為F。 在一個實施例中，R6 為H且R7 為F。 在一個實施例中，R6 為CH2 F、CH2 OMe、CH2 OH或COOH且R8 為Me。 在一個實施例中，R6 為H且R8 為F。 在一個實施例中，R7 為H且R8 為F。 在一個實施例中，R7 為H且R8 為Me。 在一個實施例中，R7 為F且R8 為F。 在一個實施例中，R7 為F且R8 為Me。 在一個實施例中，R6 為H，R7 為F且R8 為F。 在一個實施例中，R6 為F且R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成環丙基環或氧雜環丁烷環。 在一個實施例中，R6 為F且R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成環丙基環。 在一個實施例中，R6 為F且R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成氧雜環丁烷環。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，R9 及R10 均為H。 在一個實施例中，R9 及R10 中之一者為H，R9 及R10 中之另一者為Me、F、CH2 OH或CH2 OMe。 在一個實施例中，R9 及R10 中之一者為Me，R9 及R10 中之另一者為H。 在一個實施例中，R9 為H。 在一個實施例中，R9 為Me。 在一個實施例中，R9 為F。 在一個實施例中，R9 為CH2 OH。 在一個實施例中，R10 為H。 在一個實施例中，R10 為Me。 在一個實施例中，R10 為F。 在一個實施例中，R10 為CH2 OH。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物：其中： Q為O、NH或NMe； R1 為CH2 F、CHF2 或CF3 ； R2 為H、Me、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R3 為H或Me； R4 為C1-3 烷基、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 CH=CH2 、環丙基或環丁基； R5 為H、Me、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或CH2 SO2 Me； R6 為H、Me、F、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或SO2 Me； R7 為H、Me或F； R8 為H、Me或F；或 R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成環丙基環或氧雜環丁烷環； R9 及R10 各自獨立地選自H、Me、CH2 OH、CH2 OMe或F；及 環Y係選自由以下組成之群： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為O。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為NH。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為CH2 F。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為CHF2 。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為H或Me。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為H、Me、F、CH2 F、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或SO2 Me。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為H、F或Me，R7 為F且R8 為F。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為H或F，R7 為F且R8 為F。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為H，R7 為F且R8 為F。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為F，R7 為F且R8 為F。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 為F且R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成環丙基環或氧雜環丁烷環。在另一個實施例中，R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成環丙基環。在另一個實施例中，R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成氧雜環丁烷環。 在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 及R10 均為H。 在一個實施例中，式(IA)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，式(IA)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，式(IA)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IA)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IA)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IA)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IB)化合物：其中： Q為O、NH或NMe； R1 為CH2 F、CHF2 或CF3 ； R2 為H、Me、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R3 為H或Me； R4 為C1-3 烷基、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 CH=CH2 、環丙基或環丁基； R9 為H、Me、CH2 OH、CH2 OMe或F； R12 係選自由以下組成之群： ； 且環Y係選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為O。 在一個實施例中，提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，提供式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IB)化合物中之基團R12 係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IB)化合物中之基團R12 係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IB)化合物中之基團R12 係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IB)化合物中之基團R12 係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，基團R9 如下所示連接至式(IB)化合物之其餘部分：。 在一個實施例中，基團R9 如下所示連接至式(IB)化合物之其餘部分：。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物：其中： Q為O、NH或NMe； R1 為CH2 F、CHF2 或CF3 ； R2 為H、Me、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R3 為H或Me； R4 為C1-3 烷基、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 CH=CH2 、環丙基或環丁基； R10 為H、Me、CH2 OH、CH2 OMe或F； R12 係選自由以下組成之群： ；且環Y係選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為O。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 係選自由以下組成之群： 。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12 係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IC)化合物中之基團R12 係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IC)化合物中之基團R12 係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IC)化合物中之基團R12 係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，式(IC)化合物中之基團R12 係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，基團R10 如下所示連接至式(IC)化合物之其餘部分：。 在一個實施例中，基團R10 如下所示連接至式(IC)化合物之其餘部分：。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為CH2 F； R2 及R3 為H； R4 為Me； R10 為H； R12 係選自由以下組成之群：。 Q為O或NH；及 環Y係選自由以下組成之群：。 在一個實施例中，提供式(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為CH2 F； R2 及R3 為H； R4 為Me； R10 為H； R12 係選自由以下組成之群：。 Q為O；及 環Y為：。 在另一個實施例中，提供式(ID)化合物：其中： A及G獨立地為CR11 或N； D及E獨立地為CH或N； Q為O、NH或NMe； R1 為CH2 F、CHF2 或CF3 ； R2 為H、Me、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R3 為H或Me； R4 為C1-3 烷基、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 CH=CH2 、環丙基或環丁基； R5 為H、Me、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或CH2 SO2 Me； R6 為H、Me、F、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或SO2 Me； R7 為H、Me或F； R8 為H、Me或F；或 R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成環丙基環或氧雜環丁烷環； R9 及R10 各自獨立地選自H、Me、CH2 OH、CH2 OMe或F；及 R11 獨立地選自H、F、Cl、CN、Me或OMe； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一個實施例中，提供式(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基環之1-位置處的立體化學為S。 在另一個實施例中，提供式(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基環之1-位置處的立體化學為R。 在另一個實施例中，提供式(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基環之3-位置處的立體化學為S。 在另一個實施例中，提供式(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基環之3-位置處的立體化學為R。 在一個實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自本說明書實例中之任一者。 在一個實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 3,3-二氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,3-二氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；N 1 -(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)-N 2 -(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； 3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇； 2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-N -(3-氟丙基)丙-1-胺； 3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-2-((3-氟丙基)胺基)丙-1-醇； 3-氟-N -(2-(3-氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(3-氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N -((S )-1-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙-2-基)丙-1-胺； 3-氟-N -((R )-1-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙-2-基)丙-1-胺； 2-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)苯甲腈； 3-氟-N -(2-((6-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((6-((1S ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((6-((1S ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((6-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡嗪-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺；及 3-氟-N -(2-((2-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 3,3-二氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,3-二氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；N 1 -(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)-N 2 -(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； 3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；及 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 3,3-二氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,3-二氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；及N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺。 在一個實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 3,3-二氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,3-二氟丙-1-胺；及N -(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供式(I)化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：N -(2-((5-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；及 3-氟-N -[2-({4-甲氧基-5-[3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉-1-基]-2-吡啶基}氧基)乙基]-1-丙胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；及 3-氟-N -[2-({4-甲氧基-5-[(1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉-1-基]-2-吡啶基}氧基)乙基]-1-丙胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 3-氟-N-(2-((4-甲氧基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)-N1-甲基乙-1,2-二胺； 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((2-((3-氟丙基)胺基)乙基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇； N1-(4-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N1-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-N2-(3-氟丙基)-N1-甲基乙-1,2-二胺； N-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-3-甲氧基-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-3-甲氧基-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-2-((3-氟丙基)胺基)丙-1-醇； 3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-2-((3-氟丙基)胺基)丙-1-醇； N1-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(4-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇； 2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(4-((2-((3-氟丙基)胺基)乙基)胺基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇； N1-(4-((1R,3R)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N1-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； 3-氟-N-(2-((4-氟-5-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(6-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇； 2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(6-((2-((3-氟丙基)胺基)乙基)胺基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇； N1-(5-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N1-(5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N1-(5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； 2,2-二氟-3-((1S,3R)-1-(5-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇； N-(2-((5-((1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡嗪-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N1-(5-((1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡嗪-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((3-(氟甲基)氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N-(2-(3-甲氧基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N1-(5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；及 N1-(5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 C1-3 烷基可為分支鏈或未分支鏈的。適合之C1-3 烷基之實例包括甲基(ME)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)或異丙基(i-Pr)。 為避免疑問，在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物中，取代基R9 及R10 可各自在與其相關聯之相應乙基鏈的任一位置處經取代。因此，僅舉例而言，R9 取代基可如下所示連接在兩個可能的位置：或。 為進一步避免疑問，在本說明書之式中使用「」表示不同基團之間的連接點。 為進一步避免疑問，當多個取代基獨立地選自給定群組時，所選取代基可包含給定群組內之相同取代基或不同取代基。 式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物具有兩個或大於兩個對掌性中心且應認識到，可另外在存在或不存在任何相對比例之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之其他可能對映異構體及/或非對映異構體中之一或多者的情況下製備、分離及/或供應式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物。對映增濃/對映純及/或非對映增濃/非對映純化合物之製備可藉由此項技術中所熟知的標準有機化學技術來進行，例如藉由自對映增濃或對映純起始物質合成、在合成期間使用適當對映增濃或對映純催化劑及/或藉由例如經由對掌性層析解析立體異構體之外消旋或部分增濃混合物。 為用於醫藥情形中，可較佳在無大量其他立體異構形式存在之情況下提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 因此，在一個實施例中，提供一種組合物，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況連同式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他立體異構形式中之一或多者，其中該式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以≥ 90%之非對映異構體過量(%de)存在於該組合物內。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%de ≥ 95%。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%de ≥ 98%。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%de ≥ 99%。 在另一個實施例中，提供一種組合物，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況連同式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他立體異構形式中之一或多者，其中該式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以≥ 90%之對映異構體過量(%ee)存在於該組合物內。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%ee ≥ 95%。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%ee ≥ 98%。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%ee ≥ 99%。 在另一個實施例中，提供一種組合物，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況連同式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他立體異構形式中之一或多者，其中該式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以≥ 90%之對映異構體過量(%ee)及≥ 90%之非對映異構體過量(%de)存在於該組合物內。 在上文提及之組合物的其他實施例中，%ee及%de可採用如下所列值之任何組合： · %ee ≤ 5%且%de ≥ 80%。 · %ee ≤ 5%且%de ≥ 90%。 · %ee ≤ 5%且%de ≥ 95%。 · %ee ≤ 5%且%de ≥ 98%。 · %ee ≥ 95%且%de ≥ 95%。 · %ee ≥ 98%且%de ≥ 98%。 · %ee ≥ 99%且%de ≥ 99%。 在另一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況另外包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他立體異構形式中之一或多者，其中該式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以≥ 90%之對映異構體過量(%ee)存在於該組合物內。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%ee ≥ 95%。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%ee ≥ 98%。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%ee ≥ 99%。 在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況另外包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他立體異構形式中之一或多者，其中該式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以≥ 90%之非對映異構體過量(%de)存在於該組合物內。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%de ≥ 95%。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%de ≥ 98%。 在另一個實施例中，上文提及之組合物中的%de ≥ 99%。 在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況另外包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他立體異構形式中之一或多者，其中該式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以≥ 90%之對映異構體過量(%ee)及≥ 90%之非對映異構體過量(%de)存在於該組合物內。 在上文提及之醫藥組合物的其他實施例中，%ee及%de可採用如下所列值之任何組合： · %ee ≥ 95%且%de ≥ 95%。 · %ee ≥ 98%且%de ≥ 98%。 · %ee ≥ 99%且%de ≥ 99%。 式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以非晶形式、結晶形式或半結晶形式製備、使用或供應且任何給定式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可形成大於一種結晶/多晶型形式，包括水合(例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物或其他化學計量之水合物)及/或溶劑化形式。應理解，本發明涵蓋式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物及其醫藥學上可接受之鹽的任何及所有此類固體形式。 在其他實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物，其可藉由下文『實例』部分中所述之方法獲得。 本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。碳之同位素包括13 C及14 C。在一特定實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物，其中R2 為氘。 式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之適合之醫藥學上可接受之鹽為例如酸加成鹽。式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之適合之醫藥學上可接受之鹽可為例如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之酸加成鹽，例如與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或三氟乙酸之無機或有機酸的酸加成鹽。式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦可為與諸如以下中之一者之酸的酸加成鹽：乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、D,L-乳酸、乙二磺酸、乙磺酸、反丁烯二酸、L-酒石酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、甲磺酸、萘二磺酸、磷酸、糖精、丁二酸、對甲苯磺酸或甲苯磺酸。 式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之另一適合之醫藥學上可接受之鹽為2-甲氧基苯甲酸鹽，亦即與2-甲氧基苯甲酸之酸加成鹽。 式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之另一適合之醫藥學上可接受之鹽為例如在向人類或動物體投與式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之後在該人類或動物體內形成之鹽。 式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以共晶體固體形式製備。應理解，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥學上可接受之共晶體形成本發明之一態樣。 本文所述之特定固體形式提供與圖中所示之X射線粉末繞射圖實質上相同的X射線粉末繞射圖且具有如本文所包括之表中所示的各種2θ值。應理解，X射線粉末繞射圖之2θ值可自一個機器至另一個機器或自一個樣品至另一個樣品略微變化，且因此所引述之值不應理解為絕對的。 已知可獲得視量測條件(諸如所用設備或機器)而定，具有一或多個量測誤差之X射線粉末繞射圖。具體而言，一般已知X射線粉末繞射圖中之強度可視量測條件而波動。因此，應理解，本發明之固體形式不限於提供與圖中所示之X射線粉末繞射圖相同之X射線粉末繞射圖的晶體，且任何提供與圖中所示之彼等X射線粉末繞射圖實質上相同之X射線粉末繞射圖的晶體屬於本發明之範疇內。熟習X射線粉末繞射之技術者能夠判斷X射線粉末繞射圖之實質一致性。 熟習X射線粉末繞射之技術者應認識到，峰之相對強度可受例如尺寸大於30 µm且縱橫比非單一之晶粒影響，其可影響對樣品之分析。熟習此項技術者亦應認識到，反射位置可受樣品在繞射儀中所處之精確高度及繞射儀之零位校準影響。樣品之表面平坦度亦可能具有較小影響。因此，所呈現之繞射圖資料不應視為絕對值。(Jenkins, R及Snyder, R.L. 『Introduction to X-Ray Powder Diffractometry』 John Wiley & Sons 1996；Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London；Klug, H. P.及Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures)。 一般而言，X射線粉末繞射圖中繞射角之量測誤差為大致加上或減去0.2° 2θ，且當考慮圖中之X射線粉末繞射圖時及當讀取本文所包括之表中所含之資料時，應顧及此類程度之量測誤差。此外，應理解，強度可視實驗條件及樣品製備(擇優取向)而波動。 在本說明書中，首先發現化合物N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺之形式為非晶固體。呈該化合物之2-甲氧基苯甲酸鹽(下文稱為鹽X)形式之有用的結晶多晶型形式已隨後使用實驗部分中所述之條件產生。 因此，在本說明書之另一態樣中，提供鹽X之多晶型形式A。此多晶型形式之特徵可在於其提供使用CuKa輻射量測之以下2θ值中之至少一者：9.2、22.8及27.1。 鹽X之多晶型形式A之特徵在於提供實質上如圖1中所示之X射線粉末繞射圖。 此多晶型形式之十個X射線粉末繞射峰[2θ角(2θ)，強度(%)]為：9.2 (100%)、22.8 (56.0%)、27.1 (18.9%)、13.8 (16.8%)、19.7 (12.0%)、18.4 (11.1%)、27.7 (10.8%)、17.3 (10.0%)、21.4 (9.4%)及21.1 (8.7%)。 根據本發明，提供鹽X之多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2θ = 9.2°處具有至少一個特徵峰。 根據本發明，提供鹽X之多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2θ = 22.8°處具有至少一個特徵峰。 根據本發明，提供鹽X之多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2θ = 27.1°處具有至少一個特徵峰。 根據本發明，提供鹽X之多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2θ = 9.2°及22.8°處具有至少兩個特徵峰。 根據本發明，提供鹽X之多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在約2θ = 9.2、22.8、27.1、13.8、19.7、18.4、27.7、17.3、21.4及21.1°處具有特徵峰。 根據本發明，提供鹽X之多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖與圖1中所示之X射線粉末繞射圖實質上相同。 根據本發明，提供鹽X之多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在2θ = 9.2°+/-0.2° 2θ處具有至少一個特徵峰。 根據本發明，提供鹽X之多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在2θ = 22.8°+/-0.2° 2θ處具有至少一個特徵峰。 根據本發明，提供鹽X之多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在2θ = 9.2°及22.8°處具有至少兩個特徵峰，其中該等值可加上或減去0.2° 2θ。 根據本發明，提供鹽X之多晶型形式A，其X射線粉末繞射圖在2θ = 9.2、22.8、27.1、13.8、19.7、18.4、27.7、17.3、21.4及21.1°處具有特徵峰，其中該等值可加上或減去0.2° 2θ。 應理解，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之適合之醫藥學上可接受之前藥亦形成本發明之一態樣。因此，本說明書之化合物可以前藥形式投與，前藥為在人類或動物體中分解釋放本說明書之化合物的化合物。前藥可用於改變本說明書之化合物的物理特性及/或藥物動力學特性。當本說明書之化合物含有可連接特性修飾基團之適合基團或取代基時，可形成前藥。前藥之實例包括式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之活體內可裂解酯或醯胺衍生物。 因此，本發明之一個態樣包括如上文在藉由有機合成變得可用時及在藉助於其前藥裂解而在人類或動物體內變得可用時所定義之彼等式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物。因此，本發明包括藉由有機合成方式產生之彼等式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物以及在人類或動物體內藉助於前體化合物代謝產生之此類化合物，亦即式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物可為合成產生之化合物或代謝產生之化合物。 式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之適合之醫藥學上可接受之前藥為基於合理醫學判斷適於投與人類或動物體而無不當藥理學活性且無異常毒性之前藥。 前藥之各種形式已例如描述在以下文獻中： a)Methods in Enzymology , 第42卷, 第309-396頁, 由K. Widder等人編輯, (Academic Press, 1985)； b) Design of Pro-drugs, 由H. Bundgaard編輯, (Elsevier, 1985)； c) A Textbook of Drug Design and Development, 由Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯, 第5章 「Design and Application of Pro-drugs」, 由H. Bundgaard編輯, 第113-191頁 (1991)； d) H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews ,8 , 1-38 (1992)； e) H. Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences ,77 , 285 (1988)； f) N. Kakeya等人,Chem. Pharm. Bull. ,32 , 692 (1984)； g) T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series, 第14卷；及 h) E. Roche (編輯), 「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987。 式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之活體內效應可部分藉由在投與式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之後在人類或動物體內形成之一或多種代謝物而發揮。如上文所陳述，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之活體內效應亦可藉助於前體化合物(前藥)之代謝而發揮。 為避免疑問，應理解，當在本說明書中藉由『上文所定義』或『本文所定義』限定基團時，該基團涵蓋該基團首次出現且最廣泛的定義以及每一個替代定義。 本發明之另一態樣提供一種用於製備式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。適合之方法藉由以下代表性方法變化形式說明，其中除非另外陳述，否則A、D、E、G、Q及R1 至R10 具有上文所定義之含義中之任一者。必需起始物質可藉由有機化學之標準程序獲得。此類起始物質之製備與以下代表性方法變化形式結合描述於隨附實例內。或者，必需起始物質可藉由與在有機化學家之一般技能內所說明之程序類似的程序獲得。 式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物可藉由例如以下製造： a)式(II)化合物與式(III)化合物在此項技術中已知適於皮克特-斯賓格勒反應(Pictet-Spengler reaction)之條件下(諸如在酸(諸如乙酸)存在下及在適合之溶劑(例如甲苯)中及適合之溫度(諸如80-100℃)下，在存在或不存在可在此項技術已知的條件下移除之氮上的保護基(P)之情況下反應。b)當Q為O時，藉由適合之式(IV)之芳基鹵化物，其中L為例如鹵素(諸如Br)或三氟甲磺醯基(三氟甲磺酸酯基)或酸或酸酯，與式(V)之醇使用適合之金屬催化劑(例如RockPhos第3代預催化劑)在適合之溶劑(例如甲苯或DME)中，在適合之鹼(例如碳酸銫)及適合之溫度(諸如90-120℃)存在下，在存在或不存在可在此項技術已知的條件下移除之氮上的保護基(P)之情況下醚化。c)當Q為O時，藉由適合之式(VI)之苯酚或羥基雜芳基化合物與式(V)之醇經由光延反應(Mitsunobu reaction)使用適當試劑(諸如三苯基膦及(E )-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯)在適合之溶劑(諸如DCM)中，在存在或不存在可在此項技術已知的條件下移除之氮上的保護基(P)之情況下烷基化。d)適合之式(VII)化合物，其中LG為此項技術已知的離去基，例如鹵化物(諸如Br)、三氟甲磺醯(三氟甲磺酸酯)或甲磺醯(甲磺酸酯)，與式(VIII)之胺在適合之溶劑(例如乙腈)中，在適合之鹼(例如碳酸鉀)及適合之溫度(諸如80-90℃)存在下，在存在或不存在可在此項技術已知的條件下移除之氮上的保護基(P)之情況下烷基化。式(II)化合物可藉由例如以下製備： a)式(IX)化合物與式(X)之醛在適合之溶劑(例如THF)中在適合之還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下及在適合之溫度(諸如20-30℃)下反應；b) (i)式(IX)化合物與式(XI)之酸在標準醯胺鍵形成條件下(例如在醯胺偶合劑(諸如HATU)及適合之鹼(諸如三乙胺)存在下在適合之溶劑(諸如DMF)中)反應，隨後(ii)所得醯胺鍵使用適合之還原劑(諸如甲硼烷)在適合之溶劑(諸如THF)中在適合之溫度(諸如60-70℃)下還原； c)式(IX)化合物與式(XII)化合物，其中LG為適合之離去基(例如鹵素原子(諸如溴或氯)或三氟甲磺醯)，在適合之鹼(諸如二異丙基乙胺)存在下在適合之溶劑(例如DCM或二噁烷)中及在適合之溫度(諸如20-85℃)下反應。 式(III)化合物可藉由式(XIII)化合物與式(V)之醇在此項技術中已知適於光延反應的條件下(諸如在偶氮二羧酸酯試劑(諸如DEAD)及三苯基膦存在下及在適合之溶劑(諸如THF)中及在適合之溫度(諸如20-30℃)下反應來製備。式(IV)化合物可藉由式(II)化合物與式(XIV)化合物，其中L為適合之官能基，諸如鹵化物(例如溴化物或氯化物)、三氟甲磺酸酯、酸或酸酯，在此項技術中已知適於皮克特-斯賓格勒反應之條件下，諸如在酸(諸如乙酸)存在下及在適合之溶劑(例如甲苯)中及適合之溫度(諸如80-100℃)下反應來製備。式(VI)化合物可藉由式(II)化合物與式(XV)化合物在此項技術中已知適於皮克特-斯賓格勒反應之條件下(諸如在酸(諸如乙酸)存在下及在適合之溶劑(例如甲苯)中及適合之溫度(諸如80-100℃)下反應來製備。在某些態樣中，X等於OH (視情況具有保護基)或X等於可在適合之鹼(諸如氫氧化鈉)存在下在適合之溶劑(諸如THF)中使用適合之氧化劑(諸如過氧化氫)轉化成OH的酸或酸酯。式(VII)化合物可藉由式(VI)化合物使用標準官能基操作(例如光延反應)，使用適當試劑(諸如三苯基膦及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯)與2-鹵基乙醇(諸如2-溴乙-1-醇)在適合之溶劑(諸如DCM)中反應來製備。 或者，式(VII)化合物可藉由式(IV)化合物使用標準官能基操作(例如醚化)，其中L為例如鹵素(諸如Br)或三氟甲磺醯基(三氟甲磺酸酯基)或酸或酸酯，與適當二醇(具有視情況存在之單保護基)使用適合之金屬催化劑(例如RockPhos第3代預催化劑)在適合之溶劑(例如甲苯或DME)中，在適合之鹼(例如碳酸銫)存在下反應來製備。隨後，(必要時脫除保護基)醇可在標準條件下轉化成適當離去基(例如鹵化物(諸如Br)、三氟甲磺醯(三氟甲磺酸酯)或甲磺醯(甲磺酸酯))。應理解，上文所述之方法變化形式中方法步驟的其他排列亦為可能的。 當需要式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之醫藥學上可接受之鹽時，其可藉由例如該化合物與適合之酸或適合之鹼反應來獲得。當需要式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之醫藥學上可接受之前藥時，其可使用習知程序來獲得。 亦應瞭解，在上文提及之一些反應中，可能必需或需要保護化合物中之任何敏感官能基。必需或需要保護之情形及適用於保護之方法為熟習此項技術者已知的。可根據標準實踐使用習知保護基(關於說明，參見T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991)。因此，若反應物包括諸如胺基、羧基或羥基之基團，則可能需要保護本文所提及之一些反應中的基團。 適用於胺基或烷胺基之保護基為例如醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苯甲氧基羰基；或芳醯基，例如苯甲醯基。以上保護基之脫保護條件必然隨保護基之選擇而變化。因此，舉例而言，醯基(諸如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基)可例如藉由用適合之鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來移除。或者，烷氧基羰基(諸如第三丁氧基羰基)可例如藉由用適合之酸(如鹽酸、硫酸、甲酸、磷酸或三氟乙酸)處理而移除，且芳基甲氧基羰基(諸如苯甲氧基羰基)可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化或藉由用諸如參(三氟乙酸)硼之路易斯酸(Lewis acid)處理而移除。適合於一級胺基之替代性保護基為例如酞醯基，其可藉由用烷基胺(例如二甲胺基丙胺)或肼處理而移除。 適合於羥基之保護基為例如醯基，例如烷醯基(諸如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)；芳基甲基，例如苯甲基；或三烷基或二芳基烷基矽烷，諸如TBDMS或TBDPS。以上保護基之脫保護條件將必然隨保護基之選擇而變化。因此，舉例而言，醯基(諸如烷醯基或芳醯基)可例如藉由用適合之鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來移除。或者，芳基甲基(諸如苯甲基)可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化來移除。 適合於羧基之保護基為例如酯化基團，例如甲基或乙基，其可例如藉由用諸如氫氧化鈉之鹼水解而移除；或例如第三丁基，其可例如藉由用諸如三氟乙酸之酸處理而移除；或例如苯甲基，其可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化而移除。 保護基可在合成之任何便利階段使用化學技術中熟知的習知技術來移除。 本文中所定義之某些中間物為新穎的且其作為本說明書之其他特徵而提供。生物檢定 以下檢定用於量測本發明化合物之效應。ER α 結合檢定 化合物結合於經分離之雌激素受體α配體結合結構域(ERα - LBD (GST))之能力係在競爭檢定中使用LanthaScreenTM 時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)偵測端點來評定。對於LanthaScreen TR-FRET端點，使用適合之螢光團(Fluormone ES2, ThermoFisher, 產品碼P2645)及重組人類雌激素受體α配體結合結構域殘基307-554 (內部表現及純化)量測化合物結合。檢定原理為ERα-LBD (GST)添加至螢光配體中以形成受體/螢光團複合體。經鋱標記之抗GST抗體(產品碼PV3551)藉由結合於其GST標籤而用於間接標記受體，且競爭性結合係藉由測試化合物使螢光配體移位，從而使得Tb抗GST抗體與示蹤劑之間的TR-FRET信號喪失之能力來偵測。檢定進行如下，其中所有試劑添加使用Beckman Coulter BioRAPTR FRD微流體工作站來進行： 1. 聲學分配120 nL測試化合物至黑色小容積384孔檢定盤中。 2. 在ES2篩選緩衝液中製備1×ERα-LBD/Tb抗GST Ab且培育15分鐘。 3. 分配6 μL 1×AR-LBD/Tb抗GST Ab試劑至檢定盤之各孔中，隨後分配6 µL螢光團試劑至檢定盤之各孔中。 4. 覆蓋檢定盤以保護試劑避免光及蒸發，且在室溫下培育4小時。 5. 使用BMG PheraSTAR在337 nm下激發且在490 nm及520 nm量測各孔之螢光發射信號。 化合物係使用Labcyte Echo 550自含有經連續稀釋之化合物的化合物源微量培養盤(4個孔分別含有10 mM、0.1 mM、1 mM及10 nM最終化合物)直接投與檢定微量培養盤。Echo 550為使用聲學技術直接進行DMSO化合物溶液之微量培養盤至微量培養盤轉移的液體處理器，且該系統可經程式化以轉移來自不同源培養盤孔之多個小nL體積的化合物，得到檢定中所需之化合物的連續稀釋液，其隨後回填以使整個稀釋範圍內之DMSO濃度標準化。 向各孔中添加總共120 nL化合物加DMSO且以12點濃度效應格式分別在10、2.917、1.042、0.2083、0.1、0.0292、0.0104、0.002083、0.001、0.0002917、0.0001042及0.00001 μM之最終化合物濃度範圍測試化合物。將各化合物所獲得之TR-FRET劑量反應資料導出至適合之軟體套件(諸如Origin或Genedata)中以進行曲線擬合分析。競爭性ERα結合係以IC50 值形式表示。此係藉由計算使結合於ERα-LBD之示蹤劑化合物減少50%所需的化合物濃度來確定。MCF-7 ER 下調檢定 在基於細胞之免疫螢光檢定中使用MCF-7人類乳腺管癌細胞株評定化合物下調雌激素受體(ER)數目之能力。MCF-7細胞自冷凍小瓶(約5 × 106 個細胞)直接在含有2 mM L-麩醯胺酸及5% (v/v)經炭/葡聚糖處理之胎牛血清的檢定培養基(無酚紅之杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's medium，DMEM)；Sigma D5921)中復蘇。使用無菌18G × 1.5吋(1.2 × 40 mm)寬規格針頭注射細胞一次，且使用Coulter計數器(Beckman)來量測細胞密度。細胞在檢定培養基中進一步稀釋至3.75 × 104 個細胞/毫升之密度且使用Thermo Scientific Matrix WellMate或Thermo Multidrop向經組織培養物處理之透明底的黑色384孔培養盤(Costar，第3712號)中添加40微升/孔。在細胞接種後，培養盤在37℃、5% CO2 (Liconic轉盤式培育箱)下培育隔夜。測試資料係使用LabCyte EchoTM 型號555化合物重新格式化器生成，該重新格式化器為自動化工作單元(整合式Echo 2工作單元)之一部分。測試化合物之化合物儲備溶液(10 mM)用於生成384孔化合物定量給料盤(Labcyte P-05525-CV1)。將40 μL各10 mM化合物儲備溶液分配至第一四分孔中且隨後使用Hydra II (MATRIX UK)液體處理單元進行在DMSO中之1:100逐步連續稀釋，得到40 µL分別稀釋於四分孔2 (0.1 mM)、3 (1 μM)及4 (0.01 μM)中之化合物。將40 μL DMSO添加至源培養盤P列之孔中，使得整個劑量範圍內之DMSO標準化。為定量給料對照孔，在化合物源培養盤上將40 μL DMSO添加至O1列中且將40 μL含100 μM氟維司群之DMSO添加至O3列中。 Echo使用聲學技術進行DMSO化合物溶液至檢定培養盤之直接微量培養盤至微量培養盤轉移。該系統可經程式化以在微量培養盤之間以倍數增量轉移低至2.5 nL體積且在如此操作時產生化合物在檢定培養盤中之連續稀釋液，其隨後回填以使整個稀釋範圍內之DMSO濃度標準化。化合物係藉由如上所述製備之化合物源培養盤分配至細胞培養盤上，使用整合式Echo 2工作單元藉由3倍稀釋及一個最終10倍稀釋產生一式兩份的12點3 μM至3 pM劑量範圍。因此，最大信號對照孔定量給與DMSO以得到0.3%之最終濃度，且最小信號對照孔定量給與氟維司群以得到100 nM之最終濃度。培養盤在37℃、5% CO2 下進一步培育18-22小時且隨後藉由添加20 μL 11.1% (v/v)甲醛溶液(在磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中)，得到3.7% (v/v)之最終甲醛濃度。細胞在室溫下固定20分鐘，隨後使用BioTek盤洗滌器用250 μL PBS/Proclin (PBS與殺生物防腐劑)洗滌兩次，隨後將40 μL PBS/Proclin添加至所有孔中且將培養盤儲存在4℃下。在整合式Echo 2工作單元上進行上文所述之固定方法。使用自動化AutoElisa工作單元進行免疫染色。自所有孔抽吸PBS/Proclin且細胞在室溫下用40 μL含有0.5% Tween™ 20 (v/v)之PBS滲透1小時。培養盤在250 μL具有Proclin之PBS/0.05% (v/v) Tween 20 (具有殺生物防腐劑之PBST)中洗滌三次且隨後添加20 μL含ERα (SP1)兔單株抗體(Thermofisher)之PBS/Tween™/3% (w/v)牛血清白蛋白(1:1000)。培養盤在4℃下培育隔夜(Liconic轉盤式培育箱)且隨後在250 μL具有Proclin之PBS/0.05% (v/v) Tween™ 20 (PBST)中洗滌三次。培養盤隨後在室溫下與20微升/孔含山羊抗兔IgG AlexaFluor 594或山羊抗兔AlexaFluor 488抗體(Molecular Probes)與Hoechst (1:5000)之PBS/Tween™/3% (w/v)牛血清白蛋白一起培育1小時。培養盤隨後在250 μL具有Proclin之PBS/0.05% (v/v) Tween™ 20 (具有殺生物防腐劑之PBST)中洗滌三次。將20 μL PBS添加至各孔中且將培養盤用黑色培養盤密封件覆蓋並在讀取之前儲存在4℃下。使用Cellomics Arrayscan讀取594 nm (24小時時間點)或488 nm (5小時時間點)螢光來讀取培養盤，以量測各孔中之ERα受體含量。將平均總強度相對於細胞數目標準化，得到每一細胞之總強度。將資料導出至適合之軟體套件(諸如Origin)中以進行曲線擬合分析。ERα受體之下調係以IC50 值形式表示且藉由計算使平均最大總強度信號降低50%所需的化合物濃度來確定。 生成表A中所示之資料(以下資料可為單個實驗之結果或兩個或大於兩個實驗之平均值)： 表A 1 ER下調檢定中所測試之化合物展示檢定中之下調值(＞90%)，除非另外陳述，在此情況下，%下調展示於括號中。 (NT = 未測試)。西方墨點法檢定 化合物下調雌激素受體(ER)之能力係藉由西方墨點法使用人類乳癌細胞株(MCF-7及CAMA-1)來評定。將細胞以0.5×106 個/孔塗於12孔經組織培養物處理之培養盤的含有2 mM L-麩醯胺酸及5% (v/v)經炭處理之胎牛血清(F6765，Sigma)之無酚紅RPMI中。細胞在37℃、5% CO2 下與化合物(100 nM)或媒劑對照物(0.1% DMSO)一起培育48小時，隨後用PBS洗滌一次且在冰上用80 μl溶解緩衝液(25 mM Tris/HCl、3 mM EDTA、3 mM EGTA、50 mM NaF、2 mM原釩酸鈉、0.27 M蔗糖、10mM β-甘油磷酸鹽、5 mM焦磷酸鈉、0.5% TritonX-100，pH 6.8)溶解。 將細胞刮擦、音波處理及離心，隨後進行蛋白質檢定(DC Bio-Rad蛋白質套組，500-0116)且使得樣品在含有1×LDS樣品緩衝液(NP0007，Invitrogen)及1×NuPAGE樣品還原劑(NP0009，Invitrogen)之溶解緩衝液中之蛋白質濃度為1-2 mg/ml。樣品在95℃下煮沸10分鐘且隨後在-20℃下冷凍直至備用。 將10-20 μg蛋白質裝載於26孔Criterion凝膠(BioRad 345-0034)上。凝膠在電泳緩衝液(24 mM Tris Base Sigma、192 mM甘胺酸、3.5 mM SDS、在蒸餾水中製造)中在125 V下運行1小時25分鐘。凝膠隨後在轉移緩衝液(25 mM Tris、192 mM甘胺酸、20% (v/v)甲醇，pH 8.3，在蒸餾水中製造)中在30V下轉移2小時至硝化纖維素膜上。墨點用Ponceau S (P7170，Sigma)染色且根據適當分子量標記切割。 膜在室溫下在含5% Marvel (w/v)之含有0.05% Tween™ 20之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS/Tween)中阻斷1小時。墨點隨後在4℃下(在輕微震盪下)與1:1000稀釋之抗ERα (SP1)兔單株抗體(Thermofisher)一起培育隔夜，隨後用PBS/Tween洗滌數次。1:2000稀釋之二級抗兔HRP抗體(7074，CST)稀釋液在室溫下(在輕微震盪下)培育2小時，隨後用PBS/Tween洗滌數次。所有抗體係在含5% Marvel (w/v)之PBS/Tween中製造。 免疫墨點係使用Pierce WestDura化學發光試劑(Thermo Scientific 34076)顯影且使用Syngene軟體在G盒上顯影/定量。ERα受體之下調係相對於同一凝膠內運行之媒劑對照(0%下調)及100 nM氟維司群對照(100%下調)標準化。 表B展示所選實例生成之資料(以下資料可為單個實驗之結果或兩個或大於兩個實驗之平均值)：表 B 人類肝細胞檢定 使用以下方案評定化合物在人類肝細胞中之代謝穩定性： 1. 製備化合物及對照化合物在適當溶劑(DMSO)中之10 mM儲備溶液。將培育培養基(L-15培養基)置於37℃水浴中且使其在使用之前升溫至少15分鐘。 2. 向96孔深孔培養盤(淬滅培養盤)之各孔中添加80 μL乙腈。 3. 在新的96孔盤中，藉由組合198 μL乙腈及2 μL 10 mM儲備液將10 mM測試化合物及對照化合物稀釋至100 μM。 4. 自儲存倉移出一小瓶低溫保藏(低於-150℃)之人類肝細胞(自Celsis IVT. Chicago, IL獲得之LiverPoolTM 10供體人類肝細胞(產品號S01205))，確保小瓶保持在低溫下直至融化方法隨之發生。儘可能快速地藉由將小瓶置於37℃水浴中且輕緩地震盪小瓶來融化細胞。小瓶應保留在水浴中，直至所有冰晶已溶解且不再可見。在融化完成之後，用70%乙醇對小瓶進行噴霧，將小瓶轉移至生物安全櫃。 5. 打開小瓶且將內含物傾倒至50 mL含有融化培養基之錐形管中。將50 mL錐形管置於離心機中且在100 g下旋轉10分鐘。在旋轉完成後，抽吸融化培養基且使肝細胞再懸浮於足夠培育培養基中以產生~1.5×106 個細胞/毫升。 6. 使用Cellometer® Vision計數細胞及測定活細胞密度。使用成活力較差(＜80%成活力)之細胞為不可接受的。用培育培養基稀釋細胞至1.0×106 個活細胞/毫升之工作細胞密度。 7. 轉移247.5 μL肝細胞至96孔細胞培養物培養盤之各孔中。將培養盤置於Eppendorf Thermomixer Comfort培養盤震盪器上以使肝細胞溫熱10分鐘。 8. 添加2.5 µL 100 µM測試化合物或對照化合物至含有細胞之培育孔中，混合以在0.5分鐘獲得均勻懸浮液，當達成時將定義0.5分鐘時間點。在0.5分鐘時間，轉移20 µL經培育之混合物至「淬滅培養盤」之孔中，隨後渦旋。 9. 在Eppendorf Thermomixer Comfort培養盤震盪器上在37℃下以900 rpm培育培養盤。在5、15、30、45、60、80、100及120分鐘，混合培育系統且在各時間點轉移20 µL經培育之混合物的樣品至另一「淬滅培養盤」之孔中，隨後渦旋。 10. 使淬滅培養盤在4,000 rpm下離心20分鐘。將4種不同化合物彙集至一個卡匣中且用於LC/MS/MS分析。 使用Microsoft Excel進行所有計算。由萃取離子層析圖確定峰面積。母體化合物之活體外固有清除率(活體外Clint ，以L/min/106 個細胞為單位)係藉由Ln%母體消失對時間曲線之回歸分析來確定。活體外固有清除率(活體外Clint ，以L/min/106 個細胞)係使用以下方程式由斜率值來確定且展示於表C中： 活體外Clint =kV/N V = 培育體積(0.25 mL)； N = 每孔之肝細胞數目(0.25 × 106 個細胞)。表 C (NT=未測試) 物理特性 logD 藥物之親脂性為重要的物理特性，可影響化合物之許多生物及代謝特性，例如化合物之吸收、分佈、代謝、排泄及毒性概況。在1-辛醇與水性緩衝液之間的分佈係數LogDO/W (在pH 7.4)為化合物親脂性之最常用的量度。當前用於量測LogDO/W之方法係基於傳統搖瓶技術，但具有以下改進：使用UPLC與定量質譜分析(MS)作為量測相對辛醇及水溶液濃度之方法每次量測十種混合物中之化合物。最大容量為每次實驗379種計劃化合物(48個具有包括三種QC化合物之10種化合物之池)。將2種品質控制(QC)樣品，亦即中等LogD之環苯紮平(Cyclobenzaprine)及高LogD之尼卡地平(Nicardipine)用於所有池以確保良好的品質。使用額外QC樣品低LogD之咖啡鹼且隨機置於所有操作中。該方法已相對於先前之搖瓶方法進行充分驗證。溶解度 為使口服化合物到達作用位點且為發生自消化道之口服吸收，化合物必須呈溶解狀態，且因此具有高固有溶解度之化合物可能更適於醫藥用途。在標準條件下量測研究化合物之熱力學溶解度。其為使用由Compound Managements液體儲存供應之10 mM DMSO溶液的搖瓶方法且為高吞吐量方法。乾燥的化合物在25℃下在水性磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中平衡24小時，具有經溶解化合物之部分隨後與其餘部分分離。使用UPLC/MS/MS分析及定量溶液，將QC樣品併入於各檢定操作中以確保檢定之品質。人類血漿蛋白結合 人類血漿蛋白結合為控制可用於結合於靶標之游離(未結合)藥物之量的關鍵因素，且因此在活體內所觀察到的藥物功效方面發揮重要作用。因此，具有高游離部分(低水準之血漿蛋白結合)之化合物可相對於具有類似效力及暴露量之化合物展現增強的功效。人類血漿之自動化平衡透析檢定使用RED (快速平衡透析)裝置及樣品處理。該檢定一般經兩至三天操作，包括結果之傳遞。在透析18小時之後，製備血漿及緩衝液樣品用於藉由液相分析及質譜分析進行分析。樣品一般以單份測試且藉由使用血漿之7點校準曲線由LC/MSMS定量。化合物一起彙集在至多10種化合物之血漿庫中。在每次操作中使用三種參考化合物普萘洛爾(Propranolol)、美托洛爾(Metoprolol)及華法林(Warfarin)。華法林用作各庫中之對照物且普萘洛爾及美托洛爾隨機置於各操作中。內部Excel宏用於機器人及質譜儀文件之製作且亦用於計算血漿中未結合之分率(fu%)。 表D展示針對所選實例生成之logD、溶解度、血漿蛋白結合及滲透性的資料(以下資料可為單個實驗之結果或兩個或大於兩個實驗之平均值)：表 D 人類 Caco-2 雙向滲透性 A 至 B 及 B 至 A 使用自動化檢定測定在pH 7.4下經2小時進行之Caco-2細胞中化合物的雙向滲透性(流出及吸收)。樣品係經由LC/MS/MS分析以評估化合物跨越Caco-2細胞單層之表觀滲透係數(Papp)且結果以×10-6 cm/s之單位引述。 流出比率(ER)可使用以下方程式來確定： ER = Papp (B ‐ A) / Papp (A ‐ B) 其中Papp (B ‐ A) 指示底外側至頂部方向之表觀滲透係數，且Papp (A ‐ B) 指示頂部至底外側方向之表觀滲透係數。人類 Caco-2 被動滲透性 A 至 B Papp 使用自動化檢定測定在頂部pH為6.5且底外側pH為7.4之情況下經2小時進行之Caco-2細胞單層中化合物之被動滲透性。在化學抑制Caco-2細胞中之三種主要流出轉運體ABCB1 (P-gp)、ABCG2 (BCRP)及ABCC2 (MRP2)的情況下進行Caco-2 AB抑制檢定。使用抑制劑之混合液(50 μM奎尼丁(quinidine)、20 μM柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)及100 μM苯溴馬隆(benzbromarone))進行頂部及底外側之培育。樣品係經由LC/MS/MS分析以評估化合物跨越Caco-2細胞單層之表觀滲透係數(Papp)且結果以×10-6 cm/s之單位引述。 表E展示針對所選實例生成之滲透性的資料(以下資料可為單個實驗之結果或兩個或大於兩個實驗之平均值)：表 E 根據本說明書之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 適用於錠劑調配物之醫藥學上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑、成粒劑及崩解劑、黏合劑、潤滑劑、防腐劑及抗氧化劑。另一適合之醫藥學上可接受之賦形劑可為螯合劑。錠劑調配物可未包覆包衣或使用習知包衣劑及此項技術中熟知的程序包覆包衣，以調節其崩解及活性成分在胃腸道內之後續吸收，或改良其穩定性及/或外觀。 經口使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合；或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油混合。 水性懸浮液一般含有呈細粉形式之活性成分以及一或多種懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑及/或甜味劑。 油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油中或礦物油中來調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑。可添加甜味劑(諸如上述甜味劑)及調味劑以提供可口的經口製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑來保存。 適於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒一般含有活性成分以及分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。亦可存在額外賦形劑，諸如甜味劑、調味劑及著色劑。 本說明書之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油或礦物油或任何此等油之混合物。乳液亦可含有甜味劑、調味劑及防腐劑。 糖漿及酏劑可用甜味劑調配，且亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式，其可根據已知程序使用上文已提及之適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑中之一或多者來調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑系統中之無菌可注射溶液或懸浮液。 藉由吸入投與之組合物可呈習知加壓氣溶膠形式，經配置以施配呈含有細粉狀固體或液滴之氣溶膠形式的活性成分。可使用習知氣溶膠推進劑，諸如揮發性氟化烴或烴，且氣溶膠裝置宜經配置以施配計量數量之活性成分。乾燥粉末吸入器亦可為適合的。 關於調配物之其他資訊，讀者參考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990之第5卷第25.2章。 與一或多種賦形劑組合產生單個劑型之活性成分的量將必然視治療宿主及特定投藥途徑而變化。舉例而言，向人類經口投藥將一般需要例如1 mg至2 g活性劑(更適當地100 mg至2 g，例如250 mg至1.8 g，諸如500 mg至1.8 g，尤其500 mg至1.5 g，宜為500 mg至1 g)與適當及便利量之賦形劑混合投與，賦形劑之量可在總組合物之約3重量%至約98重量%之範圍內變化。應理解，若需要大劑量，則可需要多個劑型，例如兩個或大於兩個錠劑或膠囊，其中活性成分之劑量宜在其之間劃分。通常，單位劑型將含有約10 mg至0.5 g本說明書之化合物，但單位劑型可含有至多1 g。適宜地，單個固體劑型可含有1 mg至300 mg活性成分。 根據熟知的醫學原理，本發明化合物用於治療或預防目的之劑量大小將自然根據疾病病況之性質及嚴重程度、動物或患者之年齡及性別以及投藥途徑而變化。 在將本發明化合物用於治療或預防目的時，其一般應以接受在例如1 mg/kg至100 mg/kg體重範圍內之日劑量的方式投與，必要時以分次劑量形式給與。一般而言，當採用非經腸途徑時，應投與較低劑量。因此，舉例而言，對於靜脈內投與，一般將使用在例如1 mg/kg至25 mg/kg體重範圍內之劑量。類似地，對於藉由吸入投與，將使用在例如1 mg/kg至25 mg/kg體重範圍內之劑量。然而，經口投與為較佳的，尤其以錠劑形式。 在本說明書之一個態樣中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以包含10 mg至100 mg本說明書之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)的錠劑形式投與，其中視需要投與一或多個錠劑以達到所需劑量。 如上所述，已知經由ERα信號傳導藉由以下效應中之一或多者造成腫瘤形成：介導癌症及其他細胞增殖、介導血管生成事件及介導癌細胞之運動性、遷移及侵襲性。吾等已發現，本發明化合物具有有效抗腫瘤活性，咸信該活性係藉助於ERα的拮抗作用及下調而獲得，ERα參與引起腫瘤細胞之增殖及存活以及轉移腫瘤細胞之侵襲性及遷移能力的信號轉導步驟。 因此，本發明化合物可具有作為抗腫瘤劑、尤其作為哺乳動物癌細胞之增殖、存活、運動性、播散及侵襲性之選擇性抑制劑的價值，從而抑制腫瘤生長及存活及抑制轉移性腫瘤生長。特定言之，本說明書之化合物可具有作為抑制及/或治療硬瘤疾病之抗增殖性及抗侵襲性藥劑的價值。特定言之，本說明書之化合物可用於預防或治療對ERα之抑制敏感且參與引起腫瘤細胞之增殖及存活以及轉移腫瘤細胞之遷移能力及侵襲性的信號轉導步驟的腫瘤。另外，本說明書之化合物可用於預防或治療單獨或部分藉由ERα之拮抗作用及下調介導的腫瘤，亦即該等化合物可用於在需要此類治療之溫血動物體內產生ERα抑制效應。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其作為藥劑用於諸如人類之溫血動物。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於在諸如人類之溫血動物體內產生抗增殖性效應。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其作為抑制及/或治療硬瘤疾病之抗侵襲性藥劑用於諸如人類之溫血動物。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於在諸如人類之溫血動物體內產生抗增殖性效應。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於在諸如人類之溫血動物體內產生抗增殖性效應的藥劑。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造作為抑制及/或治療硬瘤疾病之抗侵襲性藥劑用於諸如人類之溫血動物的藥劑。 根據本說明書之另一態樣，提供一種用於在需要此類治療之溫血動物(諸如人類)體內產生抗增殖性效應的方法，其包含向該動物投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供一種用於藉由抑制及/或治療需要此類治療之溫血動物(諸如人類)之硬瘤疾病產生抗侵襲性效應的方法，其包含向該動物投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療諸如人類之溫血動物的癌症。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於預防或治療諸如人類之溫血動物之癌症的藥劑。 根據本說明書之另一態樣，提供一種用於預防或治療需要此類治療之溫血動物(諸如人類)之癌症的方法，其包含向該動物投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療諸如人類之溫血動物的硬瘤疾病。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於預防或治療諸如人類之溫血動物之硬瘤疾病的藥劑。 根據本說明書之另一態樣，提供一種用於預防或治療需要此類治療之溫血動物(諸如人類)之硬瘤疾病的方法，其包含向該動物投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療對ERα之抑制敏感的腫瘤，ERα參與引起腫瘤細胞之增殖、存活、侵襲性及遷移能力的信號轉導步驟。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於預防或治療對ERα之抑制敏感之腫瘤的藥劑，ERα參與引起腫瘤細胞之增殖、存活、侵襲性及遷移能力的信號轉導步驟。 根據本說明書之另一態樣，提供一種用於預防或治療對ERα之抑制敏感之腫瘤的方法，ERα參與引起腫瘤細胞之增殖、存活、侵襲性及遷移能力的信號轉導步驟，該方法包含向該動物投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於提供對於ERα之抑制效應。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於提供對於ERα之抑制效應的藥劑。 根據本說明書之另一態樣，亦提供一種用於提供對於ERα之抑制效應的方法，其包含投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於提供對於ERα之選擇性抑制效應。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於提供對於ERα之選擇性抑制效應的藥劑。 根據本說明書之另一態樣，亦提供一種用於提供對於ERα之選擇性抑制效應的方法，其包含投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本文描述可結合於ERα配體結合結構域且為選擇性雌激素受體降解劑的化合物。在生物化學檢定及基於細胞之檢定中，本說明書之化合物展示為有效的雌激素受體結合劑且降低ERα之細胞含量，因此可用於治療雌激素敏感性疾病或病況(包括已出現對內分泌療法之抗性的疾病)，亦即用於治療乳癌及婦科癌症(包括子宮內膜癌、卵巢癌及子宮頸癌)以及表現ERα突變蛋白之癌症，該等突變蛋白可為從頭突變或已由於用諸如芳香酶抑制劑之先前內分泌療法治療而出現。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療乳癌或婦科癌症。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療乳癌。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療乳癌，其中該癌症已出現對一或多種其他內分泌療法之抗性。 根據本說明書之另一態樣，提供一種用於治療乳癌或婦科癌症之方法，其包含投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供一種用於治療乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌之方法，其包含投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供一種用於治療乳癌之方法，其包含投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供一種用於治療乳癌之方法，其中該癌症已出現對一或多種其他內分泌療法之抗性，該方法包含投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療乳癌或婦科癌症之藥劑。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌之藥劑。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療乳癌之藥劑。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療乳癌之藥劑，其中該癌症已出現對一或多種其他內分泌療法之抗性。 在本說明書之一個特徵中，待治療之癌症為乳癌。在此特徵之另一態樣中，乳癌為雌激素受體陽性(ER陽性)。在此態樣之一個實施例中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物與另一抗癌劑、諸如如本文所定義之抗激素劑組合給藥。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療ER陽性乳癌。 根據本說明書之另一態樣，提供一種用於治療ER陽性乳癌之方法，其包含投與有效量的如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本說明書之另一態樣，提供如上文所定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療ER陽性乳癌之藥劑。 如上文所陳述，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之活體內效應可部分藉由在投與式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之後在人類或動物體內形成之一或多種代謝物來發揮。 本說明書因此亦涵蓋一種用於抑制患者體內之ER-α的方法，其包含向患者投與有效抑制該患者體內之ER-α之量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本說明書因此亦涵蓋一種用於抑制患者體內之ER-α的方法，其包含向患者投與有效抑制該患者體內之ER-α之量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本文中所定義之抗癌治療劑可作為唯一療法施用或除本說明書之化合物之外，亦可涉及習知手術或放射療法或化學療法。此類化學療法可包括以下類別之抗腫瘤劑中之一或多者： (i) 如內科腫瘤學中所用之其他抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，諸如烷基化劑(例如順鉑(cis-platin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)及亞硝基脲(nitrosourea))；抗代謝物(例如吉西他濱(gemcitabine)及抗葉酸劑，諸如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶及喃氟啶(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺喋呤(methotrexate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracycline)，如阿德力黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C (mitomycin-C)、更生黴素(dactinomycin)及光神黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)，如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞賓(vinorelbine)及紫杉烷類(taxoid)，如紫杉醇(taxol)及克癌易(taxotere)及保羅激酶(polokinase)抑制劑)；及拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)及喜樹鹼(camptothecin))； (ii) 抗激素劑，諸如抗雌激素劑(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、維拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))； (iii) 具有生長因子功能及其下游信號傳導途徑之抑制劑：包括任何生長因子或生長因子受體靶標之Ab調節劑，由Stern等人Critical Reviews in Oncology/Haematology , 2005,54 , 第11-29頁綜述)；亦包括此類靶標之小分子抑制劑，例如激酶抑制劑-實例包括抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab) [Herceptin™]、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗EGFR抗體西妥昔單抗(cetuximab) [Erbitux, C225]及酪胺酸激酶抑制劑，包括erbB受體家族之抑制劑，諸如表皮生長因子家族受體(EGFR/erbB1)酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib)或埃羅替尼(erlotinib)，erbB2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib)，及混合型erb1/2抑制劑，諸如阿法替尼 (afatanib)；類似策略可用於其他類別之生長因子及其受體，例如肝細胞生長因子家族或其包括c-met及ron之受體的抑制劑；胰島素及胰島素生長因子家族或其受體(IGFR、IR)之抑制劑，血小板衍生生長因子家族或其受體(PDGFR)之抑制劑及由其他受體酪胺酸激酶(諸如c-kit、AnLK及CSF-1R)介導之信號傳導抑制劑；亦包括靶向PI3激酶信號傳導途徑之信號傳導蛋白的調節劑，例如PI3激酶同功異型物(諸如PI3K-α/β/γ)及ser/thr激酶(諸如AKT、mTOR (諸如AZD2014)、PDK、SGK、PI4K或PIP5K)之抑制劑；亦包括以上未列出之絲胺酸/蘇胺酸激酶的抑制劑，例如raf抑制劑(諸如維羅非尼 (vemurafenib))、MEK抑制劑(諸如司美替尼(selumetinib) (AZD6244))、Abl抑制劑(諸如伊馬替尼(imatinib)或尼羅替尼(nilotinib))、Btk抑制劑(諸如依魯替尼(ibrutinib))、Syk抑制劑(諸如福他替尼(fostamatinib))、aurora激酶抑制劑(例如AZD1152)、其他ser/thr激酶(諸如JAK、STAT及IRAK4)之抑制劑及細胞週期素依賴性激酶抑制劑，例如CDK1、CDK7、CDK9及CDK4/6之抑制劑，諸如帕泊昔布(palbociclib)； iv) DNA損傷信號傳導路徑之調節劑，例如PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(Olaparib))、ATR抑制劑或ATM抑制劑； v) 細胞凋亡及細胞死亡路徑之調節劑，諸如Bcl家族調節劑(例如ABT-263/Navitoclax、ABT-199)； (vi) 抗血管生成劑，諸如抑制血管內皮生長因子之效應的藥劑，[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin™)及例如VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼 (axitinib)、帕佐泮尼 (pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)及凡德他尼(vandetanib) (及藉由其他機制起作用之化合物(例如利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能之抑制劑及血管生長抑素)]； (vii) 血管破壞劑，諸如考布他汀A4 (Combretastatin A4)； (viii) 抗侵襲劑，例如c-Src激酶家族抑制劑，如(達沙替尼(dasatinib),J. Med. Chem. , 2004,47 , 6658-6661)及伯舒替尼(bosutinib) (SKI-606)，及金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑或針對肝素酶之抗體]； (ix) 免疫療法，包括例如提高患者腫瘤細胞之免疫原性的離體及活體內方法，諸如用細胞介素(諸如介白素2、介白素4或顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子)轉染、降低T細胞失能之方法、使用經轉染免疫細胞(諸如經細胞介素轉染之樹突狀細胞)的方法、使用經細胞介素轉染之腫瘤細胞株的方法及使用抗個體基因型抗體之方法。特定實例包括靶向PD-1之單株抗體 (例如BMS-936558 )或靶向CTLA4之單株單抗 (例如伊匹單抗 (ipilimumab )及曲美單抗(tremelimumab))； (x) 基於反義或RNAi之療法，例如針對所列靶標之療法。 (xi) 基因療法，包括例如置換異常基因(諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)之方法、GDEPT (基因導向酶前藥療法)方法，諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之方法及提高患者對化學療法或放射療法之耐受性的方法，諸如多藥物抗性基因療法。 因此，在一個實施例中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外抗腫瘤物質，用於癌症之聯合治療。 根據本說明書之此態樣，提供一種適用於治療癌症之組合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一抗腫瘤劑，尤其上文(i) - (xi)下所列抗腫瘤劑中之任一者。具體而言，上文(i) - (xi)下所列抗腫瘤劑為待治療之特定癌症的標準護理；熟習此項技術者應理解「標準護理」之含義。 因此，在本說明書之另一個態樣中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一抗腫瘤劑、尤其選自上文(i) - (xi)下所列之一者之抗腫瘤藥劑的組合。 在本說明書之另一個態樣中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一抗腫瘤劑、尤其選自上文(i)下所列之一者之抗腫瘤劑的組合。 在本說明書之另一個態樣中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及上文(i)下所列抗腫瘤劑中之任一者。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種適用於治療癌症之組合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及紫杉烷類，諸如紫杉醇或克癌易，宜為克癌易。 在本說明書之另一個態樣中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一抗腫瘤劑、尤其選自上文(ii)下所列之一者之抗腫瘤劑的組合。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種適用於治療癌症之組合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及上文(ii)下所列抗激素劑中之任一者，例如上文(ii)下所列抗雌激素劑中之任一者或例如上文(ii)下所列之芳香酶抑制劑。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種適用於治療癌症之組合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及mTOR抑制劑，諸如AZD2014 (參見例如WO2008/023161)。在本說明書之另一個態樣中，提供一種適用於治療癌症之組合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3Kα抑制劑，諸如化合物1-(4-(5-(5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種適用於治療癌症之組合，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及帕泊昔布。 在一個態樣中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與上文(ii)中所列抗腫瘤劑、或mTOR抑制劑(諸如AZD2014)、或PI3K-α抑制劑(諸如化合物1-(4-(5-(5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮)或帕泊昔布之以上組合適用於治療乳癌或婦科癌症，諸如乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌，尤其乳癌，諸如ER陽性乳癌。 在本文中，當使用術語「組合」時，應理解此係指同時、分開或依序投與。在本說明書之一個態樣中，「組合」係指同時投與。在本說明書之另一個態樣中，「組合」係指分開投與。在本說明書之另一個態樣中，「組合」係指依序投與。當依序或分開投與時，投與第二組分之時延不應使得組合之有益效應喪失。當分開或依序投與兩種或大於兩種組分之組合時，應理解，各組分之劑量方案可不同於且不依賴於其他組分。適宜地，本說明書之化合物每日給藥一次。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自上文(i) - (xi)下所列之一者之抗腫瘤劑的組合。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與上文(ii)下所列抗激素劑中之任一者，例如上文(ii)中所列抗雌激素劑中之任一者或例如上文(ii)中所列芳香酶抑制劑的組合。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及mTOR抑制劑，諸如AZD2014 (參見例如WO2008/023161)。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3Kα抑制劑，諸如化合物1-(4-(5-(5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及帕泊昔布。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自上文(i) - (xi)下所列之一者之抗腫瘤劑的組合，用於治療癌症。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與上文(ii)下所列抗激素劑中之任一者，例如上文(ii)中所列抗雌激素劑中之任一者或例如上文(ii)中所列芳香酶抑制劑的組合，用於治療癌症。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及mTOR抑制劑，諸如AZD2014 (參見例如WO2008/023161)，用於治療癌症。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及PI3Kα抑制劑，諸如化合物1-(4-(5-(5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮，用於治療癌症。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之賦形劑結合之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及帕泊昔布，用於治療癌症。 在一個態樣中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與上文(ii)中所列抗腫瘤劑、或mTOR抑制劑(諸如AZD2014)、或PI3K-α抑制劑(諸如化合物1-(4-(5-(5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮)或帕泊昔布之以上醫藥組合物適用於治療乳癌或婦科癌症，諸如乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌，尤其乳癌，諸如ER陽性乳癌。 根據本說明書之另一特徵，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自上文(i) - (xi)下所列之一者之抗腫瘤劑之組合的用途，其用於製造用於治療諸如人類之溫血動物之癌症的藥劑。 根據本說明書之另一個態樣，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與上文(ii)下所列抗激素劑中之任一者，例如上文(ii)中所列抗雌激素劑中之任一者或例如上文(ii)中所列芳香酶抑制劑之組合的用途，其用於製造用於治療諸如人類之溫血動物之癌症的藥劑。 在本說明書之另一個態樣中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與mTOR抑制劑，諸如AZD2014 (參見例如WO2008/023161)之組合的用途；其用於製造用於治療諸如人類之溫血動物之癌症的藥劑。 在本說明書之另一個態樣中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PI3Kα抑制劑，諸如化合物1-(4-(5-(5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮之組合的用途，其用於製造用於治療諸如人類之溫血動物之癌症的藥劑。 在本說明書之另一個態樣中，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與帕泊昔布之組合的用途，其用於製造用於治療諸如人類之溫血動物之癌症的藥劑。 在一個態樣中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與上文(ii)中所列抗腫瘤劑、或mTOR抑制劑(諸如AZD2014)、或PI3K-α抑制劑(諸如化合物1-(4-(5-(5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮)或帕泊昔布之組合的以上用途適用於製造用於治療乳癌或婦科癌症，諸如乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌，尤其乳癌，諸如ER陽性乳癌之藥劑。 因此，在本說明書之一額外特徵中，提供一種治療需要此類治療之溫血動物(諸如人類)之癌症的方法，其包含向該動物投與有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自上文(i) - (xi)下所列之一者之抗腫瘤劑的組合。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種治療需要此類治療之溫血動物(諸如人類)之癌症的方法，其包含向該動物投與有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與上文(ii)下所列抗激素劑中之任一者、例如上文(ii)中所列抗雌激素劑中之任一者或例如上文(ii)中所列芳香酶抑制劑的組合。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種治療需要此類治療之溫血動物(諸如人類)之癌症的方法，其包含向該動物投與有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與mTOR抑制劑，諸如AZD2014 (參見例如WO2008/023161)的組合。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種治療需要此類治療之溫血動物(諸如人類)之癌症的方法，其包含向該動物投與有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PI3Kα抑制劑，諸如化合物1-(4-(5-(5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮的組合。 在本說明書之另一個態樣中，提供一種治療需要此類治療之溫血動物(諸如人類)之癌症的方法，其包含向該動物投與有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與帕泊昔布的組合。 在一個態樣中，以上組合、醫藥組合物、用途及治療癌症之方法為用於治療乳癌或婦科癌症，諸如乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌或子宮頸癌，尤其乳癌，諸如ER陽性乳癌之方法。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種套組，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自上文(i) - (xi)下所列之一者之抗腫瘤劑的組合。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種套組，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自上文(i)或(ii)下所列之一者之抗腫瘤劑的組合。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種套組，其包含： a)呈第一單位劑型之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； b)呈第二單位劑型之選自上文(i) - (xi)下所列之一者的抗腫瘤劑；及 c)用於容納該等第一及第二劑型之容器構件。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種套組，其包含： a)呈第一單位劑型之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； b)呈第二單位劑型之選自上文(i) - (ii)下所列之一者的抗腫瘤劑；及 c)用於容納該等第一及第二劑型之容器構件。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種套組，其包含： a)呈第一單位劑型之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； b)呈第二單位劑型之選自上文(ii)中所列抗腫瘤劑之抗腫瘤劑、mTOR抑制劑(諸如AZD2014)、PI3Kα抑制劑(諸如化合物1-(4-(5-(5-胺基-6-(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮)及帕泊昔布；及 c)用於容納該等第一及第二劑型之容器構件。 如上所述之組合療法可添加在通常根據常見處方時程進行之標準護理療法之上。 雖然式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物主要具有作為用於恆溫動物(包括人類)之治療劑的價值，但只要需要抑制ER-α時，該等化合物亦為有用的。因此，其可用作用於開發新的生物測試及搜尋新的藥劑的藥理學標準品。個人化醫療 本說明書之另一個態樣係基於鑑別編碼ERα之基因的狀態與對用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療之潛在敏感性之間的聯繫。具體而言，ERα基因狀態可指示患者不大可能對現有激素療法(諸如芳香酶抑制劑)起反應，但至少部分因為一些ERα突變作為對現有治療之抗性機制而出現。SERD，尤其可以可能較大劑量經口投與而無過度不便之SERD，可隨後適宜用於治療可對其他療法具有抗性之具有ERα突變的患者。因此，此提供選擇用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療之患者、尤其癌症患者之機會、方法及工具。本說明書係關於患者選擇工具及方法(包括個人化藥品)。選擇係基於待治療之腫瘤細胞是否具有野生型或突變ERα基因。ERα基因狀態可因此用作生物標記以指示選擇用SERD治療可為有利的。為避免疑問，如本文所述之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物被認為具有針對野生型及突變ERα基因、至少在本申請案申請之日鑑別之ERα基因中之彼等突變的類似活性。 明顯需要患者將富集的生物標記或選擇患者的生物標記，該等患者之腫瘤將對用SERD、諸如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療起反應。鑑別最可能對一種藥劑起反應優於另一種藥劑之患者的患者選擇生物標記在癌症治療中為理想的，因為其減少腫瘤對此類藥劑之潛在副作用無反應之患者的不必要治療。 生物標記可描述為「客觀地量測且作為正常生物過程、致病過程或治療性干預之藥理學反應之指標評估的特徵」。生物標記為與特定病況或疾病有關的任何可鑑別且可量測之指標，其中在生物標記之存在或含量與該病況或疾病之一些態樣(包括該病況或疾病之存在、含量或變化含量、類型、階段、易感性或對用於治療該病況或疾病之藥物的反應)之間存在相關性。相關性可為定性的、定量的或定性且定量的。生物標記通常為化合物、化合物片段或化合物組。此類化合物可為在生物體中發現或藉由生物體產生之任何化合物，包括蛋白質(及肽)、核酸及其他化合物。 生物標記可具有預測能力，且因此可用以預測或偵測特定病況或疾病之存在、含量、類型或階段(包括特定微生物或毒素之存在或含量)、對特定病況或疾病之易感性(包括基因易感性)或對特定治療(包括藥物治療)之反應。據認為，生物標記將藉由提高研究及開發程序之效率而在未來藥物發現及開發方面發揮愈來愈重要的作用。生物標記可用作診斷劑、疾病進展之監測劑、治療監測劑及臨床結果之預測劑。舉例而言，各種生物標記研究計劃嘗試鑑別特定癌症及特定心血管及免疫疾病之標記。咸信新的經驗證之生物標記之發展將使醫療及藥物開發成本顯著降低，且廣泛多種疾病及病況之治療顯著改善。 為最佳地設計臨床試驗且為自此等試驗獲得最多資訊，生物標記可為需要的。標記在替代組織及腫瘤組織中可為可量測的。此等標記理想地亦將與功效相關且由此可最終用於患者選擇。 因此，本說明書之此態樣之根本技術問題為鑑別對用式(I)化合物治療之患者分類的方法。該技術問題藉由提供在本文中之申請專利範圍及/或說明書中所表徵之實施例來解決。 咸信含有野生型ERα之腫瘤對用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療例如作為一線治療敏感。腫瘤亦可對用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療作為二線、三線或後續療法起反應，且尤其在腫瘤含有突變ERα且因此可對現有療法(諸如AI)具有抗性時，此可為有用的。在抗性情況中可能需要比在野生型腫瘤中更高劑量之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物)。 本說明書提供一種測定細胞對式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物之敏感性的方法。該方法包含確定該等細胞中ERα基因之狀態。若式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物在細胞生長檢定中抑制細胞數目增加(經由抑制細胞增殖及/或經由增加細胞死亡)，則細胞定義為對該化合物敏感。本說明書之方法可用於藉由生長抑制預測何種細胞更可能對式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物起反應。 「以腫瘤為代表」之樣品可為經分離之實際腫瘤樣品或可為已進一步加工之樣品，例如自腫瘤樣品進行PCR擴增之核酸樣品。定義： 在此個人化醫療部分中： 「對偶基因」係指遺傳基因座之藉由其特定核苷酸或胺基酸序列與其他形式相區分之特定形式。 「擴增反應」為引起目標核酸優於非目標核酸之特異性擴增的核酸反應。聚合酶鏈反應(PCR)為熟知的擴增反應。 「癌症」在本文中用於指由細胞轉化成贅生性表型所出現之贅生性生長。此類細胞轉化通常涉及基因突變。 「基因」為含有關於RNA產物之調節生物合成之所有資訊的DNA區段，包括啟動子、外顯子、內含子及可位於控制表現之5'或3'側接區內(不在基因之轉錄部分內)之其他序列要素。 「基因狀態」係指基因是否為野生型(亦即突變體)。 「標記」係指能夠產生指示在檢定樣品中存在目標聚核苷酸之可偵測信號的組合物。適合之標記包括放射性同位素、核苷酸發色團、酶、受質、螢光分子、化學發光部分、磁性粒子、生物發光部分及其類似物。因此，標記為可藉由光譜、光化學、生物化學、免疫化學、電學、光學或化學手段偵測之任何組合物。 「非同義變異」係指導致產生不同(經改變之)多肽序列之基因編碼序列中或使其重疊之變異。此等變異可影響或可不影響蛋白質功能且包括誤義變異體(導致一個胺基酸取代另一個)、無意義變異體(由於產生過早終止密碼子而產生截短多肽)及插入/缺失變異體。 「同義變異」係指不影響所編碼之多肽序列的基因編碼序列中之變異。此等變異可間接地(例如藉由改變基因表現)影響蛋白質功能，但在不存在相反證據之情況下，一般假定為無害的。 「核酸」係指單股或雙股DNA及RNA分子，如此項技術中已知包括自然界中所發現之天然核酸及/或具有經修飾之主鏈或鹼基的經修飾之人工核酸。 「引子」係指能夠充當用於合成與待拷貝之核酸股互補之引子延伸產物之起始點的單股DNA寡核苷酸序列。引子之長度及序列必須使其能夠引發延伸產物之合成。典型引子含有與目標序列實質上互補之至少約7個核苷酸長度之序列，但略微較長之引子為較佳的。引子通常含有約15-26個核苷酸，但亦可採用較長或較短引子。 「多形位點」為在種群中發現至少兩個替代性序列之基因座內的位置。 「多形現象」係指在個體中在多形位點處所觀察到之序列變異。多形現象包括核苷酸取代、插入、缺失及小形隨體，且可(但不必)引起基因表現或蛋白質功能方面可偵測之差異。在不存在對表現或蛋白質功能之效應證據的情況下，包括非同義變異體之常見多形現象一般視為包括在野生型基因序列之定義中。人類多形現象及包括驗證、觀察頻率及疾病關聯之相關註釋的目錄係由NCBI (dbSNP: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)維持。請注意，術語「多形現象」當用於基因序列之情形中時不應與術語「多晶型現象」當用於化合物之固態形式(亦即化合物之結晶或非晶性質)之情形中時混淆。熟習此項技術者將藉由其情形瞭解吾人所需之含義。 「探針」係指具有與待偵測之對偶基因之目標序列完全互補的序列的單股序列特異性寡核苷酸。 「反應」係藉由根據硬瘤反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours；RECIST)所採取之量測來定義，涉及將患者主要分成兩個組：顯示部分反應或穩定疾病之組及顯示進行性疾病之跡象之組。 「嚴格的雜交條件」係指在42℃下在包含50%甲醯胺、5× SSC (750 mM NaCl、75 mM檸檬酸三鈉)、50 mM磷酸鈉(pH 7.6)、5×鄧哈特溶液(Denhardt's solution)、10%硫酸葡聚糖及20 pg/mI變性剪切的鮭魚精子DNA之溶液中培育隔夜，隨後在0.1 × SSC中在約65℃下洗滌過濾物。 「存活期」涵蓋患者之總存活期及無進展存活期。 「總存活期」(OS)定義為自藥物投與開始至因任何原因死亡之時間。「無進展存活期」(PFS)定義為自藥物投與開始至第一次出現進行性疾病或因任何原因死亡之時間。 根據本說明書之一個態樣，提供一種用於選擇用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療之患者的方法，該方法包含提供來自患者之含有腫瘤細胞的樣品；確定患者之含有腫瘤細胞的樣品中之ERα基因是否為野生型或突變體；及基於以上選擇用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療之患者。 該方法可包括或不包括實際患者樣品分離步驟。因此，根據本說明書之一個態樣，提供一種用於選擇用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療之患者的方法，該方法包含確定先前自該患者分離之含有腫瘤細胞的樣品中之ERα基因是否為野生型或突變體；及基於以上選擇用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療之患者。 在一個實施例中，若腫瘤細胞DNA具有突變ERα基因，則患者經選擇以用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療。在其他實施例中，腫瘤細胞DNA具有野生型ERα基因之患者經選擇以用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療。 出於本說明書之目的，野生型之基因狀態意欲指示基因之正常或恰當表現及經編碼蛋白之正常功能。相比之下，突變體狀態意欲指示表現功能改變之蛋白質，與癌症中突變ERα基因(如本文所述)之已知作用一致。任何數目之基因或表觀遺傳變化(包括(但不限於)突變、擴增、缺失、基因組重排或甲基化概況變化)可導致突變體狀態。然而，若此類變化仍然促成正常蛋白質或功能上等效變異體之恰當表現，則基因狀態視為野生型。通常將不產生功能性突變基因狀態之變異體實例包括同義編碼變異體及常見多形現象(同義或非同義)。如下文所論述，基因狀態可藉由功能檢定來評定，或其可自與參考序列之偵測偏差之性質推斷。 在某些實施例中，ERα基因之野生型或突變體狀態係藉由基因中存在或不存在非同義核酸變異來確定。所觀察到的非同義變異對應於未標註功能效應之已知常見多形現象，不促成突變體基因狀態。 ERα基因中意味著突變體狀態之其他變異包括剪接位點變異，其在前體mRNA加工成mRNA期間降低內含子/外顯子接合點之識別。此可導致外顯子跳躍或在剪接mRNA中包括通常內含之序列(內含子滯留或採用隱含的剪接接合點)。此可繼而藉由相對於正常蛋白質的插入及/或缺失導致產生異常蛋白質。因此，在其他實施例中，若在內含子/外顯子接合點處存在改變剪接位點識別序列之變異體，則基因具有突變體狀態。 對於ESR1，可獲得關於基因(GenBank寄存編號：NG_008493)、mRNA (GenBank寄存編號：NM_000125)及蛋白質(GenBank寄存編號：NP_000116或Swiss-Prot寄存號：P03372)之參考序列。熟習此項技術者應能夠基於DNA或蛋白質序列與野生型之比較來確定ESR1基因狀態，亦即特定ESR1基因是否為野生型或突變體。 將顯而易見的是，關於ERα基因所揭示之基因及mRNA序列為代表性序列。在正常個體中，每種基因存在兩個複本(母本複本及父本複本)，其將可能具有一些序列差異，此外在種群內將存在基因序列之許多對偶基因變異體。視為野生型之其他序列包括具有以下之序列：核酸序列之一或多種同義變化(該等變化不改變所編碼之蛋白質序列)、改變蛋白質序列但不影響蛋白質功能之非同義常見多形現象(例如生殖系多形現象)及內含子非剪接位點序列變化。 熟習此項技術者可用許多技術來確定ERα之基因狀態。基因狀態可藉由測定核酸序列來確定。此可經由對全長基因進行直接定序或分析基因內之特異性位點，例如一般突變位點。樣品 待測試基因狀態之患者樣品可為自個體獲得或可獲得之含有任何腫瘤組織或腫瘤細胞的樣品。測試樣品宜為自個體獲得之血液樣品、口腔擦拭物(mouth swab)、生檢或其他體液或組織。具體實例包括：循環腫瘤細胞、血漿或血清中之循環DNA、自卵巢癌患者之腹水分離之細胞、肺內具有腫瘤之患者的肺部痰液、來自乳癌患者之細針穿刺、尿液、周邊血液、細胞刮取物、毛囊、皮膚鑽孔或面頰樣品。 應瞭解，測試樣品可等同為與測試樣品中之序列對應的核酸序列，亦即在分析之前，樣品核酸中之全部或一部分區域可首先使用任何便利技術，例如聚合酶鏈反應(PCR)擴增。核酸可為基因組DNA或分級分離之或全細胞RNA。在特定實施例中，RNA為全細胞RNA且直接用作使用隨機引子或聚A引子來標記第一股cDNA之模板。測試樣品中之核酸或蛋白質可根據標準方法自樣品提取(參見Green及Sambrook, 編,Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2012, 第4版, 第1-3卷, ISBN 9781936113422), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.)。 本說明書之診斷方法可使用先前自個體或患者獲取之樣品來進行。此類樣品可藉由冷凍或固定及包埋在福馬林-石蠟或其他介質中來保存。或者，可獲得且使用含有新鮮腫瘤細胞之樣品。 本說明書之方法可使用任何腫瘤細胞來應用。上文已描述適於用式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物治療之腫瘤。偵測核酸之方法 在本說明書之上下文中，可採用突變體ERα核酸之偵測來選擇藥物治療。由於此等基因之突變發生在DNA層面，所以本說明書之方法可基於偵測基因組DNA中之突變或變異，以及轉錄物及蛋白質本身。可需要藉由分析轉錄物及/或多肽來確認基因組DNA突變，以便確保所偵測之突變實際上在個體中表現。 熟習此項技術者將顯而易知，存在可用以偵測基因中一或多個位置處存在或不存在變異體核苷酸的大量分析程序。一般而言，對偶基因變異之偵測需要突變辨別技術、視情況選用之擴增反應(諸如基於聚合酶鏈反應之擴增反應)及視情況選用之信號產生系統。存在此項技術中可用的多種突變偵測技術且其可與信號產生系統組合使用，其中存在許多此項技術中可用的信號產生系統。用於偵測對偶基因變異之許多方法係由Nollau等人,Clin. Chem ., 1997,43 , 1114-1120；Anderson SM.Expert Rev Mol Diagn ., 2011,11 , 635-642；Meyerson M.等人,Nat Rev Genet ., 2010,11 , 685-696；及在標準教科書中，例如「Laboratory Protocols for Mutation Detection 」, 由U. Landegren編, Oxford University Press, 1996及「PCR」, 第2版, 由Newton及Graham編, BIOS Scientific Publishers Limited, 1997綜述。 如上文所指出，可以多種方式確定癌症患者之ERα基因中存在或不存在特定變異或複數個變異。此類測試通常使用自生物樣品收集之DNA或RNA進行，該等生物樣品例如組織活檢體、尿液、大便、痰、血液、細胞、組織刮片、乳房穿刺或其他細胞物質，且可藉由各種方法進行，該等方法包括(但不限於) PCR、與對偶基因特異性探針雜交、酶突變偵測、錯配之化學分裂、質譜或DNA定序，包括微定序。 適合之突變偵測技術包括擴增阻礙突變系統(ARMS™)、擴增阻礙突變系統線性延伸(ALEX™)、競爭性寡核苷酸引發系統(COPS)、Taqman、分子信標(Molecular Beacons)、限制性片段長度多形現象(RFLP)及基於限制位點之PCR及螢光共振能量轉移(FRET)技術。 在特定實施例中，用於確定生物標記基因內之核苷酸所用之方法係選自：對偶基因特異性擴增(對偶基因特異性PCR) (諸如擴增阻礙突變系統(ARMS))、定序、對偶基因辨別檢定、雜交、限制性片段長度多形現象(RFLP)或寡核苷酸連接檢定(OLA)。 在特定實施例中，與對偶基因特異性探針雜交可藉由以下來進行：(1)溶液中結合至具有標記樣品之固相(例如玻璃、矽、耐綸膜)的對偶基因特異性寡核苷酸，例如如同在許多DNA晶片應用中；或(2)溶液中之結合樣品(通常為選殖DNA或PCR擴增DNA)及標記寡核苷酸(對偶基因特異性或較短以便允許藉由雜交來定序)。診斷測試可涉及一組變異，通常在固體載體上，其使得能夠同時測定大於一種變異。此類雜交探針為此項技術中所熟知的(參見例如Green及Sambrook, 編, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2012, 第4版, 第1-3卷, ISBN 9781936113422), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.)且可跨越兩個或大於兩個變異位點。 因此，在一個實施例中，偵測存在或不存在至少一個突變使含有假定突變位點之ERα核酸與至少一個核酸探針接觸。探針較佳在選擇性雜交條件下與包括變異位點且在該變異位點處含有互補核苷酸鹼基之核酸序列雜交。雜交可使用熟習此項技術者已知之標記用可偵測標記來偵測。此類標記包括(但不限於)放射性、螢光、染料及酶標記。 在另一個實施例中，偵測存在或不存在至少一個突變使含有假定突變位點之ERα核酸與至少一個核酸引子接觸。引子較佳在選擇性雜交條件下與包括變異位點且在該變異位點處含有互補核苷酸鹼基之核酸序列雜交。 用作特異性擴增之引子的寡核苷酸可攜帶與分子中間(因此擴增視差異性雜交而定；參見例如Gibbs等人, 1989.Nucl. Acids Res. ,17 , 2437-248)或在一個引子之3'遠端處之所關注之突變互補之核苷酸鹼基，其中在恰當的條件下，可防止錯配或減少聚合酶延伸(參見例如Prossner, 1993,Tibtech ,11 238)。 在另一個實施例中，偵測存在或不存在至少一個突變包含對至少一個核酸序列進行定序且比較所獲得之序列與已知野生型核酸序列。 或者，存在或不存在至少一個突變包含質譜測定至少一個核酸序列。 在一個實施例中，偵測存在或不存在至少一個核酸變異包含進行聚合酶鏈反應(PCR)。擴增含有假設變異之目標核酸序列且測定經擴增核酸之核苷酸序列。測定經擴增核酸之核苷酸序列包含對至少一個核酸區段進行定序。或者，擴增產物可使用能夠根據其大小分離擴增產物的任何方法來分析，包括自動化及手動凝膠電泳及其類似方法。 基因組核酸突變宜藉由基於擴增核酸片段中之遷移率變動之技術來偵測。舉例而言，Chen等人,Anal Biochem 1996,239 , 61-9描述藉由競爭性遷移率變動檢定偵測單鹼基突變。此外，基於Marcelino等人,BioTechniques 1999,26 , 1134-1148之技術的檢定為可商購的。 在一特定實例中，可使用毛細管異雙螺旋分析以基於毛細管系統中雙螺旋核酸由於存在錯配之遷移率變動來偵測突變之存在。 自樣品產生用於分析之核酸一般需要核酸擴增。許多擴增方法依賴於酶鏈反應(諸如聚合酶鏈反應、接合酶鏈反應或自持續序列複製)或來自已選殖之所有或一部分載體的複製。根據本說明書之擴增較佳為指數擴增，如藉由例如聚合酶鏈反應所展現。 許多靶向及信號放大方法已描述於文獻中，例如general reviews of these methods in Landegren, U. , 等人,Science , 1988242 , 229-237及Lewis, R.,Genetic Engineering News 1990,10 , 54-55。此等擴增方法可用於本說明書之方法中，且包括聚合酶鏈反應(PCR)、原位PCR、接合酶擴增反應(LAR)、接合酶雜交、Qβ噬菌體複製酶、基於轉錄之擴增系統(TAS)、基因組擴增與轉錄物定序(GAWTS)、基於核酸序列之擴增(NASBA)及原位雜交。適用於各種擴增技術之引子可根據此項技術中已知之方法製備。 聚合酶鏈反應(PCR) PCR為核酸擴增方法，尤其描述於美國專利第4,683,195號及第4,683,202號中。PCR由DNA聚合酶產生之引子延伸反應之重複循環組成。使目標DNA熱變性且使兩個寡核苷酸雜交，該兩個寡核苷酸囊括待擴增之DNA相對股上之目標序列。此等寡核苷酸變成引子以便與DNA聚合酶一起使用。藉由引子延伸複製DNA來製造兩股之第二複本。藉由重複熱變性、引子雜交及延伸之循環，目標DNA可在約兩至四小時內擴增一百萬倍或大於一百萬倍。PCR為分子生物學工具，其必須與偵測技術結合用於測定擴增結果。PCR之優點為其藉由將目標DNA之量在約4小時內擴增一百萬至十億倍來提高靈敏性。PCR可用於擴增診斷情形中之任何已知核酸(Mok等人,Gynaecologic Oncology , 1994,52 : 247-252)。 對偶基因特異性擴增技術，諸如擴增阻礙突變系統(ARMS™) (Newton等人,Nucleic Acids Res ., 1989,17 , 2503-2516)亦可用於偵測單鹼基突變。在恰當的PCR擴增條件下，位於引子3'端之單鹼基錯配足以用於完全匹配之對偶基因的較佳擴增(Newton等人, 1989, 見上文)，從而允許辨別密切相關的物種。使用上述引子之擴增系統之基礎為具有錯配3'-殘基之寡核苷酸在恰當的條件下將不充當PCR中之引子。此擴增系統允許在瓊脂糖凝膠電泳之後僅藉由檢查反應混合物來進行基因分型。 擴增產物之分析可使用能夠根據其大小分離擴增產物的任何方法來進行，包括自動化及手動凝膠電泳、質譜及其類似方法。 核酸分離、擴增及分析之方法對於熟習此項技術者為常規的且方案實例可見於例如Green及Sambrook, 編, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (2012, 第4版, 第1-3卷, ISBN 9781936113422), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.)。特別適用於PCR擴增中所用方法之方案來源為PCR (Basics: From Background to Bench) , M. J. McPherson, S. G. Mailer, R. Beynon, C. Howe著, Springer Verlag; 第1版 (2000年10月15日), ISBN: 0387916008。 本說明書亦提供預測及診斷套組，其包含擴增ERα基因中之目標核酸的簡併引子及包含擴增方案及結果分析之說明書。該套組亦或可包含用於進行擴增及擴增產物分析之緩衝劑、酶及容器。該套組亦可為篩選或診斷套組之組件，包含其他工具，諸如DNA微陣列或其他支撐件。該套組較佳亦提供一或多個對照模板，諸如自正常組織樣品分離之核酸；及/或一系列代表參考基因中之不同變化的樣品。 在一個實施例中，該套組提供兩個或大於兩個引子對，每一對能夠擴增參考(ERα)基因之不同區域(各區域具有可能變化位點)，由此提供用於分析一個反應或若干平行反應中生物樣品中之若干基因變化之表現的套組。 套組中之引子可經標記(例如螢光標記)以促進擴增產物之偵測及隨後分析核酸變化。該套組亦可允許在一個分析中偵測不止一個變化。組合套組將因此包含能夠擴增參考基因之不同區段之引子。該等引子可例如使用不同的螢光標記進行有差異地標記，以便在該等變化之間進行區分。 在另一個態樣中，本說明書提供一種治療罹患癌症之患者的方法，其包含：確定該患者之腫瘤細胞中ERα基因之突變體或野生型狀態及若該ERα基因為突變體，則向該患者投與有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物。 如本文所使用，術語「有效」及「有效性」包括藥理學有效性及生理學安全性。藥理學有效性係指在患者體內產生所需生物作用之治療能力。生理學安全性係指由投與治療所造成之在細胞、器官及/或生物體層面上之毒性程度或其他不良生理學作用(通常稱為副作用)。「次有效」意謂治療產生治療學上顯著較低程度之藥理學有效性及/或治療學上較大程度之不良生理學作用。 根據本說明書之另一個態樣，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療腫瘤細胞已鑑別為具有突變體ERα基因之癌症患者。 根據本說明書之另一個態樣，提供式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療具有鑑別為攜帶突變體ERα基因之腫瘤細胞的癌症。 根據本說明書之另一個態樣，提供一種治療具有鑑別為攜帶突變體ERα基因之腫瘤細胞之癌症的方法，其包含投與有效量的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一個實施例中，本說明書係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)化合物，用於預防及治療具有鑑別為攜帶突變體ERα基因之腫瘤細胞的癌症。 對於所有以上態樣，所測定/鑑別之ERα的突變體形式處於遍及基因之所有位置。 對於所有以上態樣，使用諸如乳癌之腫瘤作為實例，所測定/鑑別之ERα的特定突變體形式為在位置Ser463Pro、Val543Glu、Leu536Arg、Tyr537Ser、Tyr537Asn及Asp538Gly處之彼等突變體形式。
實例 本說明書現將在以下實例中說明，其中，一般而言： (i) 除非另外陳述，否則操作係在環境溫度(亦即在17至25℃範圍內)下及在諸如氮氣之惰性氣體氛圍下進行； (ii) 蒸發係藉由旋轉蒸發或利用Genevac設備或Biotage v10蒸發器在真空中進行，且處理程序係在藉由過濾移除殘餘固體之後進行； (iii) 急驟層析純化係在自動化Teledyne Isco CombiFlash® Rf或Teledyne Isco CombiFlash® Companion®上使用預裝填的RediSep Rf Gold™矽膠管柱(20-40 μm，球形粒子)、GraceResolv™濾筒(Davisil®矽膠)或Silicycle濾筒(40-63 μm)來進行。 (iv) 製備型層析係在具有UV收集之Gilson製備型HPLC儀器上進行或經由在具有MS及UV觸發收集之Waters Prep 100 SFC-MS儀器或具有UV收集之Thar MultiGram III SFC儀器上進行之超臨界流體層析來進行； (v) 對掌性製備型層析係在具有UV收集(233注入器/溶離份收集器、333及334泵、155 UV偵測器)之Gilson儀器或在Gilson 305注入下泵運行之Varian Prep Star儀器(2 × SD1泵、325 UV偵測器、701溶離份收集器)上進行； (vi) 產率，當存在時，不一定為可達到的最大值； (vii) 一般而言，式I之最終產物之結構係藉由核磁共振(NMR)譜分析來確認；在δ標度量測NMR化學位移值[使用Bruker Avance 500 (500 MHz)或Bruker Avance 400 (400 MHz)儀器測定質子磁共振譜]；除非另外規定，否則在環境溫度下進行量測；已使用以下縮寫：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙重峰之雙重峰；ddd，雙重峰之雙重峰之雙重峰；dt，三重峰之雙重峰；bs，寬峰信號。 (viii) 一般而言，式I之最終產物亦在液相層析(LCMS或UPLC)後藉由質譜分析表徵；UPLC係使用裝配有Waters SQ質譜儀之Waters UPLC (管柱溫度40，UV = 220-300 nm，質譜 = 具有陽性/陰性切換之ESI)在1 ml/min之流動速率下使用經1.50分鐘(具有平衡回至起始條件等之總運行時間為1.70分鐘) 97% A + 3% B至3% A至97% B之溶劑系統來進行，其中A = 0.1%甲酸/水(用於酸處理)或0.1%氨氣/水(用於鹼處理)，B = 乙腈。對於酸分析，所用管柱為Waters Acquity HSS T3 1.8 μm 2.1 × 50 mm，對於鹼分析，所用管柱為Waters Acquity BEH 1.7 μm 2.1 × 50 mm；LCMS係使用裝配有Waters ZQ ESCi質譜儀及Phenomenex Gemini -NX (50 × 2.1 mm 5 μm)管柱之Waters Alliance HT (2795)在1.1 ml/min之流動速率下，經4 min 95% A至95% B且保持0.5分鐘來進行。改質劑保持在恆定5% C (50:50乙腈:水0.1%甲酸)或D (50:50乙腈:水0.1%氫氧化銨(0.88 SG)下，視其是否為酸性或鹼性方法而定。 (ix) 離子交換純化一般係使用SCX-2 (Biotage，經丙基磺酸官能化之二氧化矽，使用三官能矽烷製造，未封端)濾筒來進行。 (x) 中間純度係藉由薄層層析、質譜、HPLC (高效液相層析)及/或NMR分析來評定； (xi) 第3代RockPhos預催化劑來源於Strem Chemicals Inc.及Sigma-Aldrich。 (xii) X射線粉末繞射(XRPD)分析係使用Bruker D8繞射儀來進行，其可購自Bruker AXS Inc™ (Madison, Wisconsin)。XRPD譜係藉由將用於分析之材料樣品(大致10 mg)黏著在單矽晶體晶圓黏片(例如Bruker矽零背景X射線繞射試樣夾)上且藉助於顯微鏡載玻片將樣品展佈成薄層來獲得。樣品在30轉每分下旋轉(以改良計數統計資料)且用由在40 kV及40 mA下操作之銅長細聚焦管生成的1.5406埃(亦即約1.54埃)波長的X射線輻照。樣品在θ-θ模式中在5度至40度2θ範圍內每0.02度2θ增量暴露1秒(連續掃描模式)。操作時間為D4 ~17分鐘及~15。 (xiii) DSC分析係對於根據標準方法製備之樣品使用可購自TA INSTRUMENTS® (New Castle, Delaware)之Q SERIES™ Q1000 DSC量熱計來進行。樣品(大致2 mg)在鋁樣品盤中稱重且轉移至DSC。儀器用氮氣在50 mL/min下淨化且使用10℃/分鐘之動態加熱速率在22℃與300℃之間收集資料。使用標準軟體，例如來自TA INSTRUMENTS®之Universal v.4.5A分析熱資料。 (xiv) 熱重量分析(TGA)係對於根據標準方法製備之樣品使用可購自TA Instruments INSTRUMENTS® (New Castle, Delaware)之Q SERIES™ Q5000熱重量分析儀來進行。將樣品(大致5 mg)置於鋁樣品盤中且轉移至TGA爐。儀器用氮氣在50 mL/min下淨化且使用10℃/分鐘之動態加熱速率在25℃與300℃之間收集資料。使用標準軟體，例如來自TA INSTRUMENTS®之Universal v.4.5A分析熱資料。 (xv) 已使用以下縮寫： AcOH 乙酸 aq. 水溶液 n-BuLi 正丁基鋰 tBuOH 第三丁醇 Brettphos 2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯 第3代Brettphos 甲磺酸[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基- 預催化劑 2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) CDCl3 氘化氯仿 Conc. 濃縮 DCM 二氯甲烷 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAN,N -二甲基乙醯胺 DMAP 二甲胺基吡啶 DME 二甲氧基乙烷 DMFN,N -二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物 HPLC 高效液相層析 IPA 異丙醇 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 第3代RockPhos 甲磺酸[(2-二第三丁基膦基-3-甲氧基-6- 預催化劑 甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2- (2-胺基聯苯)]鈀(II) rt/RT 室溫 Ruphos 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯 sat. 飽和 SFC 超臨界流體層析 sol. 溶液 TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基 THF 四氫呋喃實例 1 3,3- 二氟 -N -(2-(4-((1R ,3R )-2- 異丁基 -3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 丙 -1- 胺 在21℃下在氮氣下，將3,3-二氟丙-1-胺鹽酸鹽(36 mg，0.27 mmol)添加至碳酸鉀(94 mg，0.68 mmol)及(1R ,3R )-1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(60 mg，0.14 mmol)於乙腈(1.5 mL)中之攪拌混合物中。所得混合物在82℃下攪拌5小時。冷卻反應混合物且用DCM稀釋。藉由過濾移除固體且減壓濃縮濾液。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至5% MeOH/DCM)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈黃色膠狀之3,3-二氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺(17 mg，28%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 0.78 (3H, d), 0.91 (3H, d), 1.07 (3H, d), 1.76 (1H, dp), 1.96 - 2.22 (3H, m), 2.32 (1H, dd), 2.59 (1H, ddd), 2.80 - 2.95 (3H, m), 2.95 - 3.06 (2H, m), 3.26 - 3.43 (1H, m), 4.05 (2H, t), 4.64 (1H, s), 5.95 (1H, tt), 6.78 - 6.87 (2H, m), 7.10 (2H, dtd), 7.16 - 7.24 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.49 - 7.54 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 456。製備 (1R ,3R )-1-(4-(2- 溴乙氧基 ) 苯基 )-2- 異丁基 -3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 在5℃下，將(E )-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(1.18 ml，5.98 mmol)逐滴添加至4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(1.00 g，2.99 mmol)、2-溴乙-1-醇(0.530 ml，7.47 mmol)及三苯基膦(1.57 g，5.98 mmol)於DCM (24 ml)中之攪拌溶液中。所得混合物在5℃下攪拌30分鐘，隨後在21℃下攪拌16小時。添加DCM (15 mL)及水(25 mL)且分離各層。用DCM (2 × 25 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到粗物質，其藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至30% EtOAc/庚烷)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之(1R ,3R )-1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.91 g，69%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 0.78 (3H, d), 0.91 (3H, d), 1.07 (3H, d), 1.76 (1H, dt), 2.13 (1H, dd), 2.32 (1H, dd), 2.59 (1H, ddd), 2.88 (1H, dd), 3.26 - 3.42 (1H, m), 3.63 (2H, t), 4.27 (2H, t), 4.65 (1H, s), 6.80 - 6.86 (2H, m), 7.06 - 7.15 (2H, m), 7.18 - 7.24 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.48 - 7.55 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 441。製備 4-((1R ,3R )-2- 異丁基 -3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯酚 在5℃下在空氣下，將過氧化氫水溶液(35%；1.30 mL，15.1 mmol)逐滴添加至(1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(2.92 g，6.56 mmol)及氫氧化鈉水溶液(2M；3.28 mL，6.56 mmol)於THF (35 mL)中之攪拌溶液中。所得混合物在5℃下攪拌5分鐘。用水(50 mL)及DCM (50 mL)稀釋混合物。分離各層且用DCM (2 × 50 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得黃色固體藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化。將產物溶離份蒸發至乾，得到呈白色固體狀之4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(1.50 g，68%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 27 ℃) 0.78 (3H, d), 0.93 (3H, d), 1.02 (3H, d), 1.73 - 1.83 (1H, m), 2.10 (1H, dd), 2.27 (1H, dd), 2.43 - 2.48 (1H, m), 2.65 (1H, dd), 3.15 (1H, s), 4.67 (1H, s), 6.67 (2H, d), 6.90 - 6.96 (1H, m), 6.96 - 7.02 (3H, m), 7.22 (1H, d), 7.38 (1H, d), 9.23 (1H, s), 10.51 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 335。製備 (1R ,3R )-2- 異丁基 -3- 甲基 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 向(R )-N -(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-甲基丙-1-胺(3.00 g，13.0 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醛(3.02 g，13.0 mmol)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加乙酸(6.67 mL)。所得混合物在90℃下加熱16小時。減壓濃縮混合物且藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化粗產物。將產物溶離份蒸發至乾，得到呈黃色泡沫狀之(1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(3.51 g，60%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 27 ℃) 0.79 (3H, d), 0.93 (3H, d), 1.02 (3H, d), 1.27 (11H, s), 1.75 - 1.88 (1H, m), 2.10 (1H, dd), 2.29 - 2.35 (1H, m), 2.68 (1H, dd), 3.08 - 3.19 (1H, m), 4.77 (1H, s), 6.94 (1H, td), 6.97 - 7.05 (1H, m), 7.24 (3H, t), 7.40 (1H, d), 7.61 (2H, d), 7.88 (2H, q), 10.53 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 445。製備 (R )-N -(1-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-2- 甲基丙 -1- 胺 在室溫下在氮氣下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(10.3 g，48.5 mmol)一次性添加至含(R )-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(6.65 g，38.1 mmol)及異丁醛(3.16 mL，34.7 mmol)之THF (200 mL)中。反應物在室溫下攪拌5小時且隨後儲存於冰箱中過週末。反應物隨後用150 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用EtOAc (2 × 150 mL)萃取且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物吸附於矽膠上且藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至20% MeOH/DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之(R )-N -(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-甲基丙-1-胺(6.50 g，81%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27 ℃) 0.81 (6H, d), 0.96 (3H, d), 1.45 - 1.70 (1H, m), 2.31 - 2.44 (2H, m), 2.53 - 2.68 (1H, m), 2.74 - 2.96 (2H, m), 6.86 - 7.09 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.43 - 7.57 (1H, m), 10.65 - 10.86 (1H, m)。NH不可見。m/z: ES+ [M+H]+ 231。實例 2 3- 氟 -N -(2-(4-((1R ,3R )-2- 異丁基 -3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 丙 -1- 胺 在21℃下在氮氣下，將3-氟丙-1-胺鹽酸鹽(31 mg，0.27 mmol)添加至含(1R ,3R )-1-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(60 mg，0.14 mmol)及碳酸鉀(126 mg，0.91 mmol)之乙腈(1.5 mL)中。所得混合物在82℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物且用DCM稀釋。藉由過濾移除固體且減壓濃縮濾液。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至5% MeOH/DCM)純化。將純溶離份蒸發至乾，得到呈白色固體狀之3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺(22 mg，37%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 0.78 (3H, d), 0.90 (3H, d), 1.07 (3H, d), 1.61 (1H, s), 1.76 (1H, dt), 1.84 - 1.98 (2H, m), 2.13 (1H, dd), 2.31 (1H, dd), 2.59 (1H, ddd), 2.82 (2H, t), 2.89 (1H, dd), 2.97 - 3.05 (2H, m), 3.29 - 3.40 (1H, m), 4.06 (2H, t), 4.49 (1H, t), 4.59 (1H, t), 4.64 (1H, s), 6.77 - 6.88 (2H, m), 7.05 - 7.16 (2H, m), 7.16 - 7.25 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.49 - 7.56 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 438。實例 3 N -(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-3,3- 二氟丙 -1- 胺 在21℃下在氮氣下，將3,3-二氟丙-1-胺鹽酸鹽(106 mg，0.81 mmol)添加至含(1R ,3R )-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(200 mg，0.40 mmol)及碳酸鉀(126 mg，0.91 mmol)之乙腈(5 mL)中。所得混合物在82℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物且用DCM稀釋。藉由過濾移除固體且減壓濃縮濾液。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至3% MeOH/DCM)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈白色固體狀之N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,3-二氟丙-1-胺(105 mg，51%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.54 (1H, s), 1.98 - 2.17 (2H, m), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.87 (3H, t), 2.97 - 3.04 (2H, m), 3.09 (1H, d), 3.70 (1H, s), 4.02 (2H, t), 5.19 (1H, s), 5.96 (1H, t), 6.36 - 6.46 (2H, m), 7.06 - 7.15 (2H, m), 7.20 - 7.25 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.51 (1H, dd)。m/z: ES- [M-H]- 508。製備 (1R ,3R )-1-(4-(2- 溴乙氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 在5℃下，將(E )-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(1.52 ml，7.72 mmol)逐滴添加至3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(1.50 g，3.86 mmol)、2-溴乙-1-醇(0.684 ml，9.65 mmol)及三苯基膦(2.03 g，7.72 mmol)於DCM (30 ml)中之攪拌溶液中。所得混合物在5℃下攪拌30分鐘，隨後在21℃下攪拌16小時。添加DCM (15 mL)及水(25 mL)且分離各層。用DCM (2 × 25 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至20% EtOAc/庚烷)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈淡黃色固體狀之(1R ,3R )-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.35 g，71%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.10 (3H, d), 1.18 (6H, d), 2.39 (1H, dd), 2.60 (1H, ddd), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.62 (2H, t), 3.64 - 3.72 (1H, m), 4.24 (2H, t), 5.20 (1H, s), 6.37 - 6.47 (2H, m), 7.07 - 7.15 (2H, m), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.49 - 7.56 (1H, m)。m/z: ES- [M-H]- 495。製備 3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯酚 將乙酸(0.684 mL)添加至含(R )-N -(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(1.20 g，1.58 mmol) (參見WO2014/191726)及2,6-二氟-4-羥基苯甲醛(0.250 g，1.58 mmol)之甲苯(6 mL)中。所得溶液在80℃下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (50 mL)洗滌。有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至10% EtOAc/DCM)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈黃色泡沫狀之3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(0.465 g，76%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27 ℃) 1.02 (3H, d), 1.09 - 1.21 (6H, m), 2.22 - 2.38 (1H, m), 2.50 - 2.56 (1H, m), 2.74 - 2.93 (2H, m), 3.50 (1H, d), 5.07 (1H, s), 6.37 (2H, d), 6.95 (2H, dtd), 7.17 (1H, d), 7.37 (1H, d), 10.29 (1H, s), 10.48 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 389。實例 4 N -(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 在21℃下在氮氣下，將3-氟丙-1-胺鹽酸鹽(117 mg，1.03 mmol)添加至含(1R ,3R )-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(255 mg，0.515 mmol)及碳酸鉀(356 mg，2.56 mmol)之乙腈(5 mL)中。所得混合物在82℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物且用DCM稀釋。藉由過濾移除固體且減壓濃縮濾液。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至3% MeOH/DCM)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈白色固體狀之N -(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(175 mg，69%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.10 (3H, d), 1.20 (6H, dd), 1.50 (1H, s), 1.90 (2H, dddd), 2.38 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.79 - 2.91 (3H, m), 2.97 - 3.04 (2H, m), 3.09 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 4.02 (2H, t), 4.50 (1H, t), 4.59 (1H, t), 5.19 (1H, s), 6.33 - 6.48 (2H, m), 7.06 - 7.14 (2H, m), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.49 - 7.55 (1H, m)。m/z: ES- [M-H]- 490。實例 5 N -(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 在21℃下在氮氣下，將3-氟丙-1-胺鹽酸鹽(312 mg，2.75 mmol)添加至含(1R ,3R )-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(700 mg，1.37 mmol)及碳酸鉀(947 mg，6.85 mmol)之乙腈(10 mL)中。所得混合物在82℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物，過濾且用DCM洗滌固體。真空濃縮濾液。藉由製備型HPLC (Waters XSelect CSH C18管柱，5µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長度)，使用水(含有1% NH3 )及MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾，得到呈白色固體狀之N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(350 mg，50%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.16 (3H, d), 1.53 (1H, s), 1.90 (2H, dddd), 2.56 - 2.66 (1H, m), 2.77 - 3.07 (6H, m), 3.17 (1H, dd), 3.51 - 3.61 (1H, m), 4.02 (2H, t), 4.34 (1H, dd), 4.42 - 4.53 (2H, m), 4.59 (1H, t), 4.68 (2H, td), 5.25 (1H, s), 6.37 - 6.49 (2H, m), 7.05 - 7.17 (2H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.44 - 7.55 (2H, m)。m/z : ES+ [M+H]+ 506製備 (1R ,3R )-1-(4-(2- 溴乙氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 在5℃下，將(E )-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.890 mL，4.52 mmol)逐滴添加至3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(910 mg，2.26 mmol)、2-溴乙-1-醇(0.401 mL，5.65 mmol)及三苯基膦(1.19 g，4.52 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中。所得混合物在5℃下攪拌30分鐘，隨後在21℃下攪拌16小時。添加DCM (15 mL)及水(25 mL)且分離各層。用DCM (2 × 25 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮，得到粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至30% EtOAc/庚烷)純化。將純溶離份蒸發至乾，得到呈白色固體狀之(1R ,3R )-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.00 g，87%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.16 (3H, d), 2.61 (1H, ddd), 2.81 - 3.03 (2H, m), 3.17 (1H, dd), 3.53 (1H, dt), 3.61 (2H, t), 4.23 (2H, td), 4.34 (1H, dd), 4.49 (1H, dd), 4.68 (2H, td), 5.26 (1H, s), 6.36 - 6.47 (2H, m), 7.05 - 7.16 (2H, m), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m)。m/z : ES+ [M+H]+ 511製備 3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯酚 將2,6-二氟-4-羥基苯甲醛(0.848 g，5.36 mmol)添加至(R )-N -((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(1.34 g，5.11 mmol)於甲苯(23 mL)/乙酸(2.55 mL)中之溶液中且在80℃下攪拌反應物隔夜。在冷卻後，蒸發揮發物且藉由離子交換層析使用SCX管柱純化粗產物。使用1M NH3 /MeOH自管柱溶離所需產物且將純溶離份蒸發至乾。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至40% EtOAc/庚烷)純化。將純溶離份蒸發至乾，得到呈奶油色固體狀之3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(1.25 g，61%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.16 (3H, d), 2.62 (1H, ddd), 2.81 - 3.03 (2H, m), 3.18 (1H, dd), 3.52 - 3.61 (1H, m), 4.36 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 4.64 - 4.78 (2H, m), 5.24 (1H, s), 5.73 (1H, s), 6.27 - 6.37 (2H, m), 7.07 - 7.18 (2H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.51 (1H, dd)。m/z : ES- [M-H]- 401。製備 (R )-N -((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-1-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙 -2- 胺 在環境溫度下，將三氟甲磺酸(3-氟氧雜環丁-3-基)甲酯(431 mg，1.81 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液逐滴添加至(R )-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(287 mg，1.65 mmol)及二異丙基乙胺(0.345 mL，1.97 mmol)於DCM (7 mL)中之攪拌溶液中。反應物攪拌8小時，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。分離各相且有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度30至100% EtOAc/己烷)純化。合併產物溶離份且減壓濃縮，得到呈無色膠狀之(R )-N -((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(384 mg，89%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.12 (3H, d), 2.82 (2H, dd), 2.95 - 3.07 (3H, m), 3.12 (1H, t), 4.49 (2H, ddd), 4.67 (1H, dd), 4.70 - 4.78 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.05 - 7.14 (1H, m), 7.18 (1H, td), 7.29 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.34 (1H, br s)。m/z : ES+ [M+H]+ 263。製備 三氟甲磺酸 (3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲酯 在-10℃下，將2,6-二甲基吡啶(0.441 mL，3.79 mmol)添加至(3-氟氧雜環丁-3-基)甲醇(335 mg，3.16 mmol)於無水DCM (15 mL)中之攪拌溶液中。隨後經由注射器經3分鐘逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.560 mL，3.32 mmol)，且使反應物在-10℃下攪拌40分鐘。移除冷卻浴，且溶液相繼用冷HCl水溶液(1 N；2 × 5 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(2 × 5 mL)洗滌，隨後經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在真空下乾燥得到呈淡黃色油狀之三氟甲磺酸(3-氟氧雜環丁-3-基)甲酯(431 mg，57%)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 4.53 - 4.67 (2H, m), 4.79 - 4.95 (4H, m)。實例 5 之替代途徑 N -(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 將3-氟丙-1-胺鹽酸鹽(43.3 mg，0.38 mmol)添加至甲磺酸2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酯(100 mg，0.19 mmol)、碳酸鉀(79 mg，0.57 mmol)及碘化鉀(31.6 mg，0.19 mmol)於乙腈(1. mL)中之懸浮液中。將混合物加熱至100℃且在100℃下攪拌5小時。冷卻後，混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。用EtOAc萃取水相且蒸發合併之有機物。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至20% MeOH/EtOAc)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈無色固體狀之N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(46.0 mg，48%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.16 (3H, d), 1.53 (1H, s), 1.90 (2H, dddd), 2.56 - 2.66 (1H, m), 2.77 - 3.07 (6H, m), 3.17 (1H, dd), 3.51 - 3.61 (1H, m), 4.02 (2H, t), 4.34 (1H, dd), 4.42 - 4.53 (2H, m), 4.59 (1H, t), 4.68 (2H, td), 5.25 (1H, s), 6.37 - 6.49 (2H, m), 7.05 - 7.17 (2H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.44 - 7.55 (2H, m)。m/z : ES+ [M+H]+ 506製備 甲磺酸 2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙 酯 將甲磺醯氯(0.044 ml，0.57 mmol)添加至2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙-1-醇(.230 g，0.52 mmol)及三乙胺(0.086 ml，0.62 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物2小時。反應物用DCM稀釋且用水洗滌。用DCM萃取水溶液，乾燥合併之有機物且蒸發，得到呈黃色固體狀之甲磺酸2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酯(0.280 g，100%)，其直接使用。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.16 (3H, d), 2.56 - 2.67 (1H, m), 2.84 - 3.03 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.15 - 3.24 (1H, m), 3.54 (1H, d), 4.16 - 4.25 (2H, m), 4.34 (1H, dd), 4.49 (1H, dd), 4.55 (2H, dd), 4.62 - 4.76 (2H, m), 5.27 (1H, s), 6.44 (2H, d), 7.07 - 7.16 (2H, m), 7.23 - 7.28 (1H, m), 7.45 - 7.54 (2H, m)。m/z : ES+ [M+H]+ 525製備 2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙 -1- 醇 在21℃下在氮氣下，將氟化四丁銨(1.0M於THF中，1.083 mL，1.08 mmol)添加至(1R ,3R )-1-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(405 mg，0.72 mmol)於THF (3 mL)中之混合物中。所得混合物在21℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物，得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至100% EtOAc/庚烷)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈淡黃色固體狀之2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙-1-醇(230 mg，71%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.16 (3H, d), 1.92 (1H, t), 2.62 (1H, dd), 2.91 (1H, dd), 3.00 (1H, dd), 3.18 (1H, dd), 3.50 - 3.60 (1H, m), 3.93 - 3.99 (2H, m), 4.02 - 4.07 (2H, m), 4.34 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 4.68 (2H, td), 5.26 (1H, s), 6.42 - 6.48 (2H, m), 7.08 - 7.16 (2H, m), 7.24 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.51 (1H, d)。m/z : ES+ [M+H]+ 447。製備 (1R ,3R )-1-(4-(2-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-2,6- 二氟苯基 )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 將2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙-1-醇(331 mg，1.88 mmol)及第3代RockPhos預催化劑(35.0 mg，0.04 mmol)添加至(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(485 mg，1.04 mmol)及碳酸銫(847 mg，2.61 mmol)於脫氣甲苯(6 mL)中之懸浮液中。將混合物加熱至90℃且在90℃下攪拌16小時。冷卻後，反應物用EtOAc及水稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。乾燥合併之有機物且蒸發，且藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化粗產物。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈淡黃色油狀之(1R,3R)-1-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(406 mg，70%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.16 (3H, d), 2.61 (1H, dd), 2.84 - 3.03 (2H, m), 3.17 (1H, dd), 3.54 (1H, d), 3.95 (2H, td), 4.00 (2H, t), 4.35 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 4.61 - 4.75 (2H, m), 5.25 (1H, s), 6.43 (2H, d), 7.07 - 7.16 (2H, m), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.51 (1H, d)。m/z : ES+ [M+H]+ 561。製備 (1R ,3R )-1-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 將4-溴-2,6-二氟苯甲醛(3.01 g，13.61 mmol)添加至含(R )-N -((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(3.40 g，12.96 mmol)之甲苯(46.7 mL)及乙酸(5.18 mL)中，將反應物加熱至80℃且在80℃下攪拌4小時。冷卻後，蒸發揮發物，隨後將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。用DCM萃取水溶液，隨後乾燥且蒸發。藉由離子交換層析使用SCX管柱純化粗產物。使用1M NH3 /MeOH自管柱溶離所需產物且將含有產物之溶離份蒸發至乾。所得產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至40% EtOAc/庚烷)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈無色固體狀之(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(4.87 g，81%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.18 (3H, d), 2.63 (1H, ddd), 2.85 - 3.00 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 3.44 - 3.53 (1H, m), 4.34 (1H, dd), 4.53 (1H, dd), 4.70 (2H, ddd), 5.32 (1H, s), 7.03 - 7.08 (2H, m), 7.09 - 7.13 (1H, m), 7.13 - 7.18 (1H, m), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.50 - 7.55 (1H, m)。m/z : ES+ [M+H]+ 465。實例 6 N -(2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 將三氟乙酸(0.50 mL，6.5 mmol)添加至(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.42 g，0.70 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時。將反應物裝載於SCX-2管柱上，首先用MeOH溶離且隨後用含氨之MeOH (3M)溶離。減壓濃縮產物溶離份，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至10%甲醇/DCM)純化，得到呈無色膜狀之N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(0.147 g，43%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 0.53 (2H, br t), 0.92 (2H, br d), 1.07 (3H, d), 1.64 - 1.92 (3H, m), 2.57 - 2.74 (4H, m), 2.79 - 2.93 (3H, m), 3.06 (1H, dd), 3.50 - 3.69 (1H, m), 4.04 (2H, t), 4.46 (1H, t), 4.56 (1H, t), 5.18 (1H, s), 6.68 (2H, d), 6.87 - 7.06 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.54 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 490。製備 (2-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將(E )-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(0.220 mL，1.13 mmol)逐滴添加至3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯酚(0.365 g，0.94 mmol)、(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.251 g，1.13 mmol)及三苯基膦(0.297 g，1.13 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時且隨後減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至70% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺棕色膠狀之(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.44 g，78%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 0.52 (2H, br dd), 0.82 - 0.97 (2H, m), 1.06 (3H, d), 1.39 (9H, s), 1.77 - 1.97 (2H, m), 2.54- 2.76 (2H, m), 2.81 - 3.14 (2H, m), 3.35 (2H, br s), 3.42 - 3.63 (3H, m), 4.10 (2H, br t), 4.37 (1H, t), 4.53 (1H, t), 5.17 (1H, s), 6.68 (2H, d), 6.84 - 7.07 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.51 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 590。製備 3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 ) 苯酚 將對甲苯磺酸(31 mg，0.16 mmol)添加至2,6-二氟-4-羥基苯甲醛(257 mg，1.62 mmol)及(R )-N -((1-氟環丙基)甲基)-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺(400 mg，1.62 mmol)於甲苯(16 mL)中之溶液中且在80℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應物，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至60% EtOAc/己烷)純化，得到呈泡沫固體狀之3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯酚(311 mg，50%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 0.39 - 0.58 (2H, m), 0.90 (2H, br d), 1.06 (3H, d), 2.54 - 2.76 (2H, m), 2.88 (1H, dd), 3.06 (1H, dd), 3.47 - 3.73 (1H, m), 5.13 (1H, s), 6.39 (2H, d), 6.84 - 7.09 (2H, m), 7.14 - 7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d), 10.30 (1H, s), 10.50 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 387。製備 (R )-N -((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙 -2- 胺 在室溫下，將甲硼烷(於THF中之1.0 M溶液，58.8 mL，58.8 mmol)逐滴添加至(R )-N -(1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(5.1 g，20 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。使反應物升溫至65℃且在此等條件下維持6小時。隨後將反應物冷卻至室溫且藉由逐滴添加甲醇緩慢淬滅，直至氣體逸出停止。減壓濃縮混合物，且將所得殘餘物溶解於甲醇中。使此溶液升溫至65℃且在此等條件下維持6小時，隨後冷卻至室溫。在18小時後，減壓濃縮反應物，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至90%乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀之(R )-N -((1-氟環丙基)甲基)-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺(3.16 g，66%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 0.56 - 0.70 (2H, m), 0.81 - 0.95 (2H, m), 0.98 (3H, d), 1.65 (1H, br s), 2.56 - 2.67 (1H, m), 2.78 - 3.09 (4H, m), 6.92 - 7.00 (1H, m), 7.05 (1H, td), 7.13 (1H, d), 7.29 - 7.36 (1H, m), 7.52 (1H, d), 10.78 (1H, br s),m/z : ES+ [M+H]+ 247。製備 (R )-N -(1-(1H - 吲哚 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-1- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺 將三乙胺(6.40 mL，46.0 mmol)逐滴添加至(R )-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺(4.00 g，23.0 mmol)、1-氟環丙烷-1-甲酸(2.39 g，23.0 mmol)及HATU (10.5 g，27.6 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中，且繼續攪拌2小時。添加水且用DCM萃取混合物。萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至90% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N -(1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(5.2 g，87%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 1.12 (3H, d), 1.14 - 1.32 (4H, m), 2.77 (1H, dd), 2.90 - 3.01 (1H, m), 4.09 - 4.26 (1H, m), 6.93 - 7.01 (1H, m), 7.06 (1H, td), 7.12 (1H, d), 7.28 - 7.39 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.15 (1H, br d), 10.78 (1H, br s)。m/z : ES+ [M+H]+ 261。製備 3- 氟丙基 (2- 羥乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將1-碘-3-氟丙烷(7.0 g，37 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液添加至乙醇胺(4.50 mL，74.5 mmol)及碳酸鉀(25.7 g，186 mmol)於乙腈(60 mL)中之懸浮液中。混合物在室溫下攪拌5小時且隨後用DCM (20 mL)稀釋。將混合物冷卻至0℃且添加二碳酸二第三丁酯(19.0 mL，81.9 mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時且過濾。減壓濃縮濾液，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至4%甲醇/DCM)純化，得到呈無色油狀之(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.82 g，46%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 1.4 (9H, s), 1.70 - 2.00 (2H, m), 3.10 - 3.20 (2H, m), 3.30 (2H, d), 3.50 (2H, d), 4.30 - 4.60 (2H, m), 4.60 (1H, br t)。m/z : ES+ [M+Na]+ 244。實例 7 製備 3- 氟 -N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 丙 -1- 胺 在氮氣流下，將10%鈀/活性炭(36.2 mg，0.03 mmol)添加至(2-((5-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(216 mg，0.34 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中。將混合物抽真空且用氫氣回填(2×)，隨後在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。反應物經由Celite® 用MeOH (60 mL)洗滌過濾。真空濃縮濾液且藉由製備型LCMS (Waters XSelect CSH C18管柱，5µ矽膠，50 mm直徑，100 mm長度)使用水(含有1% NH3 )及MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑來純化粗產物。合併含有所需化合物之溶離份且濃縮(Genevac)，得到呈白色結晶固體狀之3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺(56.0 mg，33%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.19 (3H, d), 1.83 - 1.89 (1H, m), 1.89 - 1.94 (1H, m), 2.49 - 2.64 (1H, m), 2.80 (3H, t), 2.96 (3H, dd), 3.16 (1H, dd), 3.33 - 3.47 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.34 (2H, ddd), 4.42 - 4.52 (2H, m), 4.57 (1H, d), 4.64 - 4.81 (3H, m), 5.31 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.07 - 7.12 (1H, m), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.49 - 7.53 (1H, m), 7.73 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 501。 用作起始物質之(2-((5-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯製備如下；製備 (1R ,3R )-1-(6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 將乙酸(0.750 mL)添加至(R )-N -((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(115 mg，0.44 mmol)及6-氯-4-甲氧基菸鹼醛(79 mg，0.46 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中。反應物在氮氣下升溫至80℃持續5小時且隨後使其冷卻至室溫。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，隨後用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至100% EtOAc/庚烷)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈白色固體狀之(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(140 mg，77%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.20 (3H, d), 2.60 (1H, ddd), 2.77 (1H, dd), 2.86 - 2.99 (1H, m), 3.18 (1H, dd), 3.29 - 3.40 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.43 (1H, dd), 4.62 - 4.84 (3H, m), 5.37 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.12 (1H, ddd), 7.15 - 7.20 (1H, m), 7.25 - 7.28 (1H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.72 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 416。製備 6- 氯 -4- 甲氧基菸鹼醛 將甲醇鈉(0.068 g，1.25 mmol)逐份添加至冷卻至0℃之4,6-二氯菸鹼醛(0.2 g，1.14 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中。使反應物升溫至室溫(經5小時)且在室溫下攪拌16小時。真空濃縮反應物且隨後溶解於DCM中。藉由過濾移除固體且藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化濾液。將純溶離份蒸發至乾，得到呈白色固體狀之6-氯-4-甲氧基菸鹼醛(0.111 g，57%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 22 ℃) 4.02 (3H, s), 6.97 (1H, s), 8.69 (1H, s), 10.37 (1H, d)。m/z : ES+ [M+H]+ 172。製備 4,6- 二氯菸鹼醛 4,6-二氯菸鹼酸乙酯(4.0 g，18.2 mmol)於DCM (70 mL)中之-60℃攪拌溶液經20分鐘(在添加期間溫度-50℃至-60℃)用二異丁基氫化鋁(1M於甲苯中) (20.0 mL，20.0 mmol)逐滴處理，且在-60℃下攪拌3小時。反應物藉由逐滴添加1M HCl (50 mL)淬滅且攪拌1小時。添加額外DCM (100 mL)，分離各層且用另一份DCM (100 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且蒸發，得到粗物質固體，其藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至20% EtOAc/庚烷)純化。將純溶離份蒸發至乾，得到呈白色結晶固體狀之4,6-二氯菸鹼醛(2.55 g，80%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 27 ℃) 8.02 (1H, d), 8.80 (1H, t), 10.25 (1H, s)。m/z : ES+ [M+MeOH2 ]+ 208。製備 (3- 氟丙基 )(2- 羥乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將1-氟-3-碘丙烷(7.79 g，41.4 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液緩慢添加至碳酸鉀(28.6 g，207 mmol)及2-胺基乙-1-醇(2.50 mL，41.4 mmol)於乙腈(200 mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌反應混合物16小時。經5分鐘逐滴添加氯甲酸苯甲酯(8.87 mL，62.1 mmol)且在室溫下再攪拌反應物16小時。反應物用EtOAc (400 mL)稀釋且隨後用水(100 mL)、2M HCl (2 × 100 mL)及飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌。分離有機相且經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮成黃色油狀物。粗產物藉由急驟層析(溶離梯度0至60% EtOAc/庚烷)純化。將純溶離份蒸發至乾，得到呈黃色油狀之(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸苯甲酯(6.56 g，62%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 1.87 (2H, ddd), 3.27 (2H, s), 3.36 (2H, d), 3.48 (2H, q), 4.43 (2H, dd), 4.70 (1H, d), 5.06 (2H, s), 7.26 - 7.41 (5H, m)。製備 (2-((5-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(140 mg，0.34 mmol)、碳酸銫(274 mg，0.84 mmol)及第3代RockPhos預催化劑(28.5 mg，0.03 mmol)裝入燒瓶中，且將燒瓶抽真空並用氮氣回填。添加(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸苯甲酯(1.346 mL，0.67 mmol)於脫氣甲苯(2 mL)中之溶液。將容器抽真空且用氮氣回填2次，並隨後在90℃下劇烈攪拌反應物隔夜。冷卻後，使反應物分配於水(20 mL)與乙酸乙酯(80 mL)之間。分離各層且有機相用飽和氯化鈉水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈膠狀之粗物質(2-((5-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯，其未經進一步純化即使用實例 8 製備 3- 氟 -N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3- 甲氧基苯氧基 ) 乙基 ) 丙 -1- 胺 在氮氣流下，將10%鈀/活性炭(40.4 mg，0.04 mmol)添加至(2-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(241 mg，0.38 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中。將混合物抽真空且用氫氣回填(2×)，隨後在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。反應物經由Celite® 用MeOH (60 mL)洗滌過濾。真空濃縮濾液且藉由製備型LCMS (Waters XSelect CSH C18管柱，5µ矽膠，50 mm直徑，100 mm長度)使用水(含有1% NH3 )及MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑來純化粗產物。合併含有所需產物之溶離份且濃縮(Genevac)，得到呈米色膠狀之3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺(41.0 mg，22%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.16 (3H, d), 1.90 (2H, dddd), 2.60 (1H, ddd), 2.81 (2H, t), 2.84 - 2.96 (2H, m), 2.96 - 3.01 (2H, m), 3.12 (1H, dd), 3.42 - 3.52 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.99 - 4.07 (2H, m), 4.44 (1H, dd), 4.49 (1H, t), 4.54 - 4.63 (2H, m), 4.64 - 4.76 (2H, m), 5.33 (1H, s), 6.33 (1H, dd), 6.53 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.07 - 7.15 (2H, m), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.49 - 7.54 (1H, m), 7.67 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 500。 用作起始物質之(2-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯製備如下；製備 (1R ,3R )-1-(4- 溴 -2- 甲氧基苯基 )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 將乙酸(0.750 mL)添加至(R )-N -((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(115 mg，0.44 mmol)及4-溴-2-甲氧基苯甲醛(99 mg，0.46 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中。反應物在氮氣下升溫至80℃持續5小時且隨後使其冷卻至室溫。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化，隨後用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至30% EtOAc/庚烷)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈白色固體狀之(1R ,3R )-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(176 mg，87%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 1.17 (3H, d), 2.61 (1H, ddd), 2.79 - 2.89 (1H, m), 2.88 - 2.98 (1H, m), 3.15 (1H, dd), 3.36 - 3.45 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.43 (1H, dd), 4.61 (1H, dd), 4.71 (2H, td), 5.36 (1H, s), 6.80 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.09 - 7.12 (1H, m), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.49 - 7.54 (1H, m), 7.63 (1H, s)。m/z : ES+ [M-H]- 457及459。製備 (2-(4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3- 甲氧基苯氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將(1R ,3R )-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(176 mg，0.38 mmol)、碳酸銫(312 mg，0.96 mmol)及第3代RockPhos預催化劑(32.5 mg，0.04 mmol)裝入燒瓶中，且將燒瓶抽真空並用氮氣回填。添加(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸苯甲酯(1.533 mL，0.77 mmol)之0.5M甲苯溶液。將容器抽真空且用氮氣回填(×2)，並隨後在90℃下劇烈攪拌反應物隔夜。冷卻至室溫後，使反應物分配於水(20 mL)與乙酸乙酯(20 mL)之間。分離各層且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質(2-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯，其未經進一步純化即使用。實例 9 製備 N 1 -(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-N 2 -(3- 氟丙基 ) 乙 -1,2- 二胺 將鈀/碳(10 wt%；19 mg，0.18 mmol)添加至(2-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(110 mg，0.18 mmol)於乙醇(1 mL)中之脫氣溶液中。在氫氣氛圍(氣球)下攪拌混合物35分鐘。氮氣鼓泡通過反應物5分鐘以移除過量氫氣，藉由過濾移除催化劑且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至20%甲醇/DCM)純化，得到呈淡黃色泡沫固體狀之N 1 -(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)-N 2 -(3-氟丙基)乙-1,2-二胺(56.0 mg，65%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27 ℃) 0.43 - 0.59 (2H, m), 0.78 - 0.97 (2H, m), 1.05 (3H, d), 1.69 - 1.92 (2H, m), 2.52 - 2.76 (6H, m), 2.87 (1H, br. dd), 2.96 - 3.19 (3H, m), 3.48 - 3.71 (1H, m), 4.50 (2H, dt), 5.06 (1H, s), 6.08 - 6.31 (3H, m), 6.84 - 7.05 (2H, m) 7.18 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 10.45 (1H, s)。未觀察到二烷基NH。m/z: ES+ [M+H]+ 489。 起始物質(2-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯製備如下；製備 (2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將1-碘-3-氟丙烷(3.52 g，18.7 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液添加至(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(5.0 g，31 mmol)及碳酸鉀(8.63 g，62.4 mmol)於乙腈(30 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物3小時且隨後過濾。減壓濃縮濾液且隨後添加DCM (50 mL)。將溶液冷卻至0℃，且添加DIPEA (7.10 mL，40.7 mmol)，隨後緩慢逐滴添加氯甲酸苯甲酯(4.56 mL，32.0 mmol)。一旦添加完成，移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物6小時。反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至80%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈油狀之(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(2.1 g，21%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.37 (9H, s), 1.74 - 1.98 (2H, m), 3.01 - 3.13 (2H, m), 3.19 - 3.41 (4H, m), 4.29 - 4.63 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.88 (1H, br. s), 7.30 - 7.39 (5H, m)。製備 (2- 胺乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將三氟乙酸(3.48 mL，45.1 mmol)添加至(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(1.6 g，4.5 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌1小時。反應物隨後減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(2-胺乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(1.1 g，98%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.73 - 1.98 (2H, m), 2.88 (2H, br. s), 3.37 (4H, q), 4.45 (2H, dt), 5.09 (2H, s), 6.43 (2H, br. s), 7.25 -7.49 (5H, m)。製備 (2-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將第3代BrettPhos預催化劑(20 mg，0.020 mmol)添加至(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(200 mg，0.45 mmol)、(2-胺乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(147 mg，0.58 mmol)及碳酸鉀(123 mg，0.89 mmol)於THF (4 mL)中之脫氣混合物中。將反應容器密封且升溫至70℃。在6小時後，再添加第3代BrettPhos預催化劑(20 mg，0.02 mmol)，且反應物再維持在70℃下36小時。減壓濃縮反應物，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至80%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色泡沫固體狀之(2-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1 基)苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(173 mg，62%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 0.32 - 0.68 (2H, m), 0.76 - 0.96 (2H, m), 1.05 (3H, d), 1.67 - 1.95 (2H, m), 2.53 - 2.77 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 3.08 (1H, dd), 3.21 (2H, br. s), 3.31 - 3.42 (4H, m), 3.46 - 3.75 (1H, m), 4.42 (2H, dt), 4.99 - 5.17 (3H, m), 6.05 - 6.41 (3H, m), 6.82 - 7.07 (2H, m), 7.13 -7.25 (1H, m), 7.26 - 7.50 (6H, m), 10.46 (1H, s)。實例 10 製備 3-((1R ,3R )-1-(2,6- 二氟 -4-(2-((3- 氟丙基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫 -2H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -2- 基 )-2,2- 二氟丙 -1- 醇 在0℃下，將含TFA (0.309 mL，4.01 mmol)之DCM (1 mL)添加至(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟-3-羥丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(98 mg，0.16 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中。混合物在室溫下攪拌40分鐘且隨後用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。混合物用DCM萃取，且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18管柱，19 mm直徑，150 mm長度，5μm；20 mL/min)使用水(含有0.2%氫氧化銨)及MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑(經5分鐘60至95%)純化，得到呈白色固體狀之3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(21 mg，26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 27 ℃) 1.07 (3H, br. d), 1.69 - 1.85 (3H, m), 2.53 - 2.67 (4H, m), 2.74 - 2.86 (3H, m), 3.06 - 3.16 (1H, m), 3.37 - 3.50 (2H, m), 3.56 - 3.71 (1H, m), 4.01 (2H, br. t), 4.47 (2H, dt), 5.14 (1H, s), 5.26 (1H, br. s), 6.65 (2H, br. d), 6.88 - 7.04 (2H, m), 7.18 (1H, br. d), 7.39 (1H, br. d), 10.55 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 512。 起始物質(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟-3-羥丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯製備如下；製備 3-(( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙 -1- 醇 在0℃下，將含NaH之礦物油(60 wt%；343 mg，8.58 mmol)一次性添加至2,2-二氟丙烷-1,3-二醇(874 mg，7.80 mmol)於THF (32 mL)中之攪拌溶液中。使反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。再將反應混合物冷卻至0℃，且經由注射器逐滴添加第三丁基二苯基氯矽烷(2.0 mL，7.8 mmol)。使反應混合物經1小時升溫至室溫且隨後用水淬滅並用EtOAc萃取。有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析用等度5%乙酸乙酯/己烷溶離純化，得到呈無色油狀之3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇 (1.94，71%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d , 27℃) δ ppm 1.03 - 1.14 (9H, s), 3.87 - 3.93 (4H, m), 7.37 - 7.44 (6H, m), 7.64 - 7.66 (4H, m)。製備三氟甲磺酸 3-(( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙酯 將3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇(1.94 g，5.55 mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.94 ml，16.6 mmol)於DCM (18 ml)中之溶液冷卻至-10℃(鹽/冰浴)。經10分鐘逐滴緩慢添加三氟甲磺酸酐(1.88 ml，11.1 mmol)。反應物在此等條件下維持2小時。反應物隨後用水、HCl水溶液(1N；100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈紅色油狀之三氟甲磺酸3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙酯(2.68 g，100%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d , 27 ℃) 1.03 - 1.14 (9H, s), 3.90 (2H, t), 4.76 (2H, t), 7.39 - 7.56 (6H, m), 7.59 - 7.75 (4H, m)。製備 (R)-N-(1-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-3-(( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙 -1- 胺 將三氟甲磺酸3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙酯(481 mg，1.00 mmol)添加至(R )-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺(174 mg，1.00 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之攪拌溶液中，隨後添加DIPEA (0.244 mL，1.40 mmol)。在85℃下攪拌反應物5小時。將反應物倒入DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物中。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至35%乙酸乙酯/己烷)純化，產生(R )-N -(1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-基)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙-1-胺(465 mg，92%)。m/z : ES+ [M+H]+ 507。製備 (1R,3R)-1-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-2-(3-(( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 (R )-N -(1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-基)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙-1-胺(463 mg，0.91 mmol)、4-溴-2,6-二氟苯甲醛(212 mg，0.96 mmol)、甲苯(3 mL)及乙酸(0.105 mL，1.83 mmol)之混合物在106℃下加熱5小時。將反應物倒入DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離各層，且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至30%乙酸乙酯/己烷)純化，產生呈淡黃色固體狀之(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(560 mg，86%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.07 (9H, s), 1.16 (3H, d), 2.61 (1H, ddd), 2.70 - 2.87 (1H, m), 3.00 (1H, ddd), 3.29 (1H, ddd), 3.57 - 3.71 (2H, m), 3.96 (1H, dt), 5.29 (1H, s), 6.91 - 7.02 (2H, m), 7.10 - 7.15 (2H, m), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.37 - 7.46 (7H, m), 7.61 - 7.68 (4H, m)。m/z : ES+ [M+H]+ 709。製備 (2-(4-((1R ,3R )-2-(3-(( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 向小瓶中饋入(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚(290 mg，0.41 mmol)、(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(136 mg，0.61 mmol)、碳酸銫(333 mg，1.02 mmol)及第3代RockPhos預催化劑(35 mg，0.04 mmol)。使小瓶脫氣且用氮氣再填充。添加甲苯(3 mL)，且使小瓶脫氣並用氮氣再填充(2×)。在90℃下加熱混合物18小時。反應物用水稀釋且用DCM萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50%乙酸乙酯/己烷)純化，產生(2-(4-((1R ,3R )-2-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(320 mg，92%)。m/z : ES+ [M+H]+ 850。製備 (2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟 -3- 羥丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將含氟化四丁銨之THF (1 M；0.57 mL，0.56 mmol)添加至(2-(4-((1R ,3R )-2-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(320 mg，0.38 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中。反應物在60℃下攪拌1小時且隨後冷卻至室溫。在18小時後，反應物用DCM稀釋且用飽和氯化銨水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/己烷)純化，產生(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟-3-羥丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(223 mg，97%)。m/z: ES+ [M+H]+ 612。實例 11 製備 3- 氟 -N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3- 甲氧基苯氧基 ) 乙基 ) 丙 -1- 胺 將(2-(4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(249 mg，0.43 mmol)溶解於DCM (3 mL)中且用TFA (0.329 mL，4.27 mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌紫色反應混合物1.5小時。減壓濃縮反應物，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18管柱，5 μm矽膠，19 mm直徑，150 mm長度，20 mL/min)經5分鐘用60至95%乙腈/含有0.2% NH4 OH (pH 10)之水溶離純化。合併產物溶離份且減壓濃縮，得到呈灰白色泡沫狀之3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺(149 mg，72%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27 ℃) δ ppm 0.56 - 0.69 (2H, m), 0.88 - 1.00 (2H, m), 1.04 (3H, d), 1.69 - 1.87 (3H, m), 2.53 - 2.69 (4H, m), 2.73 - 2.88 (3H, m), 3.07 (1H, dd), 3.48 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.98 (2H, t), 4.52 (2H, dt), 5.31 (1H, s), 6.37 (1H, dd), 6.60 - 6.65 (2H, m), 6.91 - 7.02 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.29 (1 H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 484。 起始物質(2-(4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯製備如下；製備 (1R ,3R )-1-(4- 溴 -2- 甲氧基苯基 )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 將(R )-N -((1-氟環丙基)甲基)-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺(340 mg，1.38 mmol)及4-溴-2-甲氧基苯甲醛(277 mg，1.29 mmol)溶解於甲苯(6.0 mL)中且用AcOH (0.67 mL)處理。在80℃下加熱反應物18小時。反應物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。分離各層，且有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至40% EtOAc/己烷)純化。減壓濃縮純溶離份，得到呈淡黃色泡沫狀之(1R ,3R )-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(436 mg，76%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27 ℃) 0.62 (2H, dd) 0.88 - 1.02 (2H, m), 1.05 (3H,d ), 2.53 - 2.68 (2H, m) 2.82 (1H, dd) 3.07 (1H, dd) 3.37 - 3.55 (1H, m) 3.92 (3H, s) 5.35 (1H, s) 6.71 (1H, d) 6.90 - 7.04 (3H, m) 7.19 (1H, dd) 7.25 (1H, d) 7.42 (1H, d) 10.33 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 443。製備 (2-(4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3- 甲氧基苯氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將(1R ,3R )-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(0.268 g，0.60 mmol)、(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.20 g，0.91 mmol)及碳酸銫(0.394 g，1.21 mmol)溶解於25 mL烘乾燒瓶中之甲苯(3 mL)中。溶液用氮氣脫氣且用第3代RockPhos預催化劑(10 mg，0.01 mmol)處理。在90℃下加熱反應物1小時。冷卻後，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/己烷)純化。合併純溶離份且蒸發至乾，得到呈黃色泡沫狀之(2-(4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(253 mg，72%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27 ℃) 0.62 (2H, d), 0.88 - 1.00 (2H, m), 1.04 (3H, d), 1.38 (9H, s), 1.80 - 1.97 (2H, m), 2.53 - 2.67 (2H, m), 2.76 - 2.86 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 3.31 - 3.38 (2H, m), 3.41 - 3.54 (3H, m), 3.87 (3H, s), 4.00 - 4.10 (2H, m), 4.45 (2H, dt), 5.31 (1H, s), 6.38 (1 H, dd), 6.59 - 6.67 (2H, m), 6.91 - 7.02 (2H, m), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.40 (1H, d), 10.29 (1 H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 584。 使用與上文所述之方法類似的方法類似地製備實例12-39 (下表F)。用於製備實例12-39之代表性中間物另外描述如下；用於製備實例 30 之中間物 製備 (1S ,3R )-1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 將5-溴吡啶甲醛(191 mg，1.03 mmol)添加至(R )-N -(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(33 wt%於甲苯中；753 mg，1.0 mmol)於甲苯(4.5 mL)及乙酸(0.5 mL)中之溶液中。將反應物加熱至80℃且在此等條件下維持4小時。冷卻後，蒸發揮發物且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。有機層用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化。將產物溶離份蒸發至乾，得到呈無色固體狀之(1S ,3R )-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(401 mg，96%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.29 - 1.38 (6H, m), 1.45 (3H, d), 2.57 - 2.74 (3H, m), 2.80 (1H, dd), 3.28 (1H, d), 5.12 (1H, s), 7.07 (1H, ddd), 7.14 (1H, ddd), 7.36 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 8.59 (1H, dd), 8.62 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 416。用於製備實例 35 之中間物 製備 (5- 溴 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲醇 在-10℃下，將4-甲基嗎啉(0.507 ml，4.61 mmol)及氯甲酸異丁酯(0.598 ml，4.61 mmol)添加至5-溴-3-甲氧基吡啶甲酸(1.07 g，4.61 mmol)於DME (8.12 ml)中之溶液中且使反應物經30分鐘升溫至室溫。將固體過濾且用DME (8 mL)洗滌。濾液隨後用硼氫化鈉(0.349 g，9.22 mmol)處理且在室溫下攪拌反應物30分鐘。小心地添加甲醇(5 mL)且再攪拌反應物30分鐘。蒸發揮發物，隨後將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水及鹽水洗滌。乾燥有機相且蒸發，得到呈無色固體狀之(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(1.020 g，100%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 2.27 (1H, t), 3.96 (3H, s), 4.62 (2H, d), 7.72 (1H, dt), 8.12 (1H, d);m/z : ES+ [M+H]+ 218。製備 5- 溴 -3- 甲氧基 吡啶甲醛 將戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent) (2.139 g，5.04 mmol)添加至(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(1.00 g，4.59 mmol)於DCM (19.80 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物1小時。添加含有硫代硫酸鈉溶液之2N Na2 CO3 溶液(20 mL)且攪拌兩相混合物10分鐘。分離各層，隨後用DCM萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥且蒸發。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化。將純溶離份蒸發至乾，得到呈無色固體狀之5-溴-3-甲氧基吡啶甲醛(0.914 g，92%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 4.07 (3H, s), 8.18 (1H, d), 8.41 (1H, d), 10.29 (1H, s);m/z : ES+ [M+H]+ 216。用於製備實例 36 之中間物 製備 (6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲醇 在-60℃下，將二異丁基氫化鋁(1 M於甲苯中；7.60 mL，7.60 mmol)逐滴添加至6-氯-4-甲氧基菸鹼酸甲酯(958 mg，4.75 mmol)於THF (11.4 mL)中之冷卻溶液中。反應物在此等條件下維持1小時。隨後再添加一份二異丁基氫化鋁(0.5 eq，2.5 mL)且再攪拌反應物1小時。藉由添加水及EtOAc淬滅反應物。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至100% EtOAc/庚烷)純化。將產物溶離份蒸發至乾，得到呈無色固體狀之6-氯-4-甲氧基菸鹼醛(776 mg，94%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 2.14 (1H, t), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, d), 6.83 (1H, s), 8.19 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 174。製備 6- 氯 -4- 甲氧基菸鹼醛 將戴斯-馬丁高碘烷(2.08 g，4.91 mmol)添加至(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(775 mg，4.46 mmol)於DCM (19.8 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物1小時。添加Na2 CO3 水溶液(2N；20 mL)且在室溫下攪拌兩相混合物10分鐘。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化。將產物溶離份蒸發至乾，得到呈無色固體狀之6-氯-4-甲氧基菸鹼醛(665 mg，87%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 4.02 (3H, s), 6.97 (1H, s), 8.68 (1H, s), 10.37 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 172。製備 (1R ,3R )-1-(6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 將6-氯-4-甲氧基菸鹼醛(180 mg，1.05 mmol)添加至(R )-N -(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(33 wt%於甲苯中；753 mg，1.00 mmol)於甲苯(4.5 mL)及乙酸(0.5 mL)中之溶液中。將反應物加熱至80℃且在此等條件下維持4小時。冷卻後，蒸發揮發物且將所得殘餘物溶解於DCM中並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至40% EtOAc/庚烷)純化。將產物溶離份蒸發至乾，得到呈無色固體狀之(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(395 mg，98%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27 ℃) 1.13 (3H, d), 1.29 (3H, d), 1.38 (3H, d), 2.57 (2H, ddd), 2.62 - 2.82 (2H, m), 3.44 (1H, s), 3.98 (3H, s), 5.33 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.09 (1H, ddd), 7.11 - 7.17 (1H, m), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.45 - 7.54 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.87 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 402。用於製備實例 38 之中間物 製備 5- 氯吡嗪 -2- 甲醛 在-55℃下，將二異丁基氫化鋁(1.0 M於甲苯中；6.4 mL，6.40 mmol)逐滴添加至5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(690 mg，4.00 mmol)於THF (13.6 mL)中之冷卻溶液中。反應物在此等條件下攪拌1小時且隨後藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(25 mL)及EtOAc (25 mL)淬滅。形成乳液且添加2N HCl水溶液以使乳液澄清(~5 mL)。分離各層且用EtOAc萃取水層。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化。將產物溶離份蒸發至乾，得到呈米色固體狀之5-氯吡嗪-2-甲醛(385 mg，68%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 8.75 (1H, d), 8.96 (1H, d), 10.15 (1H, d)。製備 (1S ,3R )-1-(5- 氯吡嗪 -2- 基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 將5-氯吡嗪-2-甲醛(314 mg，2.20 mmol)添加至(R )-N -(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(33wt%於甲苯中；1.7 g，2.2 mmol)於甲苯(7.9 mL)及乙酸(0.9 mL)中之溶液中。將反應物加熱至90℃。在4小時後，冷卻反應物，蒸發揮發物，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。此有機層用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化。將產物溶離份蒸發至乾，得到呈米色固體狀之(1S ,3R )-1-(5-氯吡嗪-2-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(791 mg，96%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.30 (3H, s), 1.33 (3H, d), 1.50 (3H, d), 2.63 (2H, d), 2.70 - 2.85 (2H, m), 3.23 (1H, q), 5.30 (1H, s), 7.09 (1H, ddd), 7.17 (1H, ddd), 7.38 (1H, dt), 7.49 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.49 (1H, d), 8.84 - 8.87 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ 373。用於製備實例 39 之中間物 製備 5- 溴嘧啶 -2- 甲醛 在-55℃下，將二異丁基氫化鋁(1M於甲苯中；3.46 mL，3.46 mmol)逐滴添加至5-溴嘧啶-2-甲酸乙酯(0.500 g，2.16 mmol)於THF (7.36 mL)中之冷卻溶液中。反應物在此等條件下維持1小時且隨後藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)及EtOAc (20 mL)淬滅。形成乳液，且添加2N HCl以使乳液澄清(~4 mL)。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮，得到5-溴嘧啶-2-甲醛(0.589 g，＞100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 9.05 (2H, s), 10.09 (1H, s)。製備 (1S ,3R )-1-(5- 溴嘧啶 -2- 基 )-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 (40) 將5-溴嘧啶-2-甲醛(262 mg，1.40 mmol)添加至(R )-N -(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(33wt%於甲苯中；1.10 g，1.40 mmol)於甲苯(6.3 mL)及乙酸(0.7 mL)中之溶液中。將反應物加熱至90℃。在4小時後，冷卻反應物且蒸發揮發物。將所得殘餘物溶解於EtOAc中，且所得溶液用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化。將產物溶離份蒸發至乾，得到呈米色固體狀之(1S ,3R )-1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(455 mg，78%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.27 (3H, d), 1.33 (3H, d), 1.46 (3H, d), 2.53 - 2.64 (1H, m), 2.64 - 2.75 (2H, m), 2.75 - 2.88 (1H, m), 3.72 (1H, ddd), 5.35 - 5.40 (1H, m), 7.07 (1H, ddd), 7.13 (1H, ddd), 7.25 - 7.34 (1H, m), 7.43 - 7.55 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.76 (2H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 417。表 F 實例 40 製備 N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 在0℃下，將三氟乙酸(1.64 mL，21.46 mmol)逐滴添加至(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.825 g，1.43 mmol)於DCM (12.7 mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌3小時。減壓濃縮溶液，隨後將殘餘物溶解於DCM (20 mL)中且用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)洗滌。分離各相且用DCM (2 × 10 mL)萃取水相。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Waters CSH C18 OBD管柱，5µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長度)使用水(含有0.1% NH3 及MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑來純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈無色泡沫狀之N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(0.365 g，54%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.16 (3H, d), 1.80 - 1.96 (2H, m), 2.56 (1H, dd), 2.69 - 2.83 (4H, m), 2.94 - 3.00 (2H, m), 3.06 (1H, qd), 3.30 - 3.43 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.35 (2H, ddd), 4.48 (1H, t), 4.57 (1H, t), 5.17 (1H, s), 5.80 - 6.07 (1H, m), 6.28 (1H, s), 7.09 - 7.18 (2H, m), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.61 (1H, s);m/z : ES+ [M+H]+ 477。 用作起始物質之(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯製備如下；製備三氟甲磺酸 2,2- 二氟乙酯 在0℃下，將三氟甲磺酸酐(17.66 mL，105.0 mmol)添加至2,2-二氟乙-1-醇(6.33 mL，100 mmol)於DCM (194 mL)中之冷卻溶液中。將2,6-二甲基吡啶(12.81 mL，110.0 mmol)逐滴添加於DCM (20 mL)中且在0℃下攪拌反應物1小時。反應混合物用2N HCl (200 mL)及飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥且過濾，隨後直接以溶液(約0.4M於DCM中)形式使用。製備 (R )-N -(2,2- 二氟乙基 )-1-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙 -2- 胺 將三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(~0.4M於DCM中，253 mL，101 mmol)經10分鐘逐滴添加至(R )-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(16 g，91.82 mmol)及DIPEA (19.83 mL，114.78 mmol)於1,4-二噁烷(95 mL)中之攪拌溶液中。反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度20至50% EtOAc/庚烷)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈淡黃色油狀之(R )-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(20.94 g，96%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.13 (3H, d), 2.75 - 3.18 (5H, m), 5.78 (1H, tt), 7.04 (1H, d), 7.12 (1H, ddd), 7.20 (1H, ddd), 7.36 (1H, dt), 7.60 (1H, dd), 8.02 (1H, s);m/z : ES+ [M+H]+ 239。製備 (1R,3R)-1-(6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 將(R )-N -(2,2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(0.505 g，2.12 mmol)及6-氯-4-甲氧基菸鹼醛(0.400 g，2.33 mmol)溶解於甲苯(9 mL)及AcOH (1 mL)中。反應物在氮氣下升溫至90℃持續2.5小時且隨後使其冷卻至室溫。反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液鹼化，隨後用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌且隨後經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至25% EtOAc/庚烷)純化。將純溶離份蒸發至乾，得到呈無色固體狀之(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.825 g，99%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.16 (3H, d), 2.57 (1H, ddd), 2.73 (1H, qd), 2.81 (1H, dd), 3.07 (1H, qd), 3.26 - 3.36 (1H, m), 4.00 (3H, s), 5.21 (1H, s), 5.79 - 6.06 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.13 (1H, ddd), 7.17 (1H, ddd), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.68 (1H, s);m/z : ES+ [M+H]+ 392。製備 (2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.775 g，1.98 mmol)、碳酸銫(1.61 g，4.94 mmol)及第3代RockPhos預催化劑(0.168 g，0.20 mmol)裝入燒瓶，將其抽真空且用氮氣回填。添加(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.963 g，4.35 mmol)於脫氣甲苯(19.8 mL)中之溶液。用氮氣填充容器且在90℃下劇烈攪拌反應物隔夜。再添加一份第3代RockPhos預催化劑(0.168 g，0.20 mmol)且再在90℃下劇烈攪拌反應物3小時。冷卻至室溫後，使反應物分配於水(50 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間。分離各層且有機相經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到呈無色膠狀之(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.825 g，72%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.16 (3H, d), 1.37 - 1.47 (9H, m), 1.94 (2H, s), 2.55 (1H, dd), 2.69 - 2.83 (2H, m), 3.06 (1H, qd), 3.34 - 3.42 (3H, m), 3.50 - 3.63 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.39 (3H, d), 4.51 (1H, s), 5.17 (1H, s), 5.93 (1H, tdd), 6.25 (1H, s), 7.08 - 7.17 (2H, m), 7.24 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.64 (1H, s);m/z : ES+ [M+H]+ 577。實例 40 ： ( 替代途徑 I) 製備 N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 在5℃下在氮氣下，將含60%氫化鈉之礦物油(2.48 g，61.9 mmol)逐份添加至2-((3-氟丙基)胺基)乙-1-醇(7.50 g，61.9 mmol)於THF (103 mL)中之攪拌溶液中。所得混合物在5℃下攪拌10分鐘。添加(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(12.13 g，30.95 mmol)且將混合物加熱至回流並在回流下攪拌16小時。冷卻至室溫後，小心地添加水(100 mL)，隨後添加EtOAc (200 mL)。分離各層且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用飽和鹽水(300 mL)洗滌，經由相分離器濾筒過濾且減壓濃縮，得到呈淺黃色膠狀之粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度含0至15% 1M NH3 /MeOH之DCM)純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾，得到白色固體。使用以下SFC條件分離非對映異構體：管柱：Chiralcel OJ-H，20 × 250 mm，5微米；流動相：15% MeOH + 0.1% NH3 / 85 % scCO2 ；流動速率60 mL/min；偵測：在220 nm下之UV。觀察到兩個峰，收集主峰且減壓濃縮，得到灰白色泡沫。添加含10% MeOH之水(100 mL)且在21℃下攪拌所得混合物16小時。藉由過濾收集所得固體且用含10% MeOH之水(10 mL)洗滌。在真空下在45℃下乾燥所得固體16小時，得到呈灰白色固體狀之N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(7.96 g，54%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.16 (3H, d), 1.80 - 1.96 (2H, m), 2.56 (1H, dd), 2.69 - 2.83 (4H, m), 2.94 - 3.00 (2H, m), 3.06 (1H, qd), 3.30 - 3.43 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.35 (2H, ddd), 4.48 (1H, t), 4.57 (1H, t), 5.17 (1H, s), 5.80 - 6.07 (1H, m), 6.28 (1H, s), 7.09 - 7.18 (2H, m), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.61 (1H, s);m/z : ES+ [M+H]+ 477。製備 2-((3- 氟丙基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇 在室溫下，將1-氟-3-碘丙烷(20.00 g，106.4 mmol)逐滴添加至2-胺基乙-1-醇(64.20 mL，1063.9 mmol)及碳酸鉀(53.00 g，384.1 mmol)於乙腈(200 mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌所得混合物16小時。減壓濃縮混合物且添加水(300 mL)並用DCM (4 × 500 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀之粗產物。粗產物藉由經矽膠塞過濾、用5% MeOH/DCM (2 × 200 mL)及隨後含15% 1M NH3 /MeOH之DCM (8 × 200 mL)溶離純化。減壓濃縮含有所需物質之溶離份，得到呈無色油狀之2-((3-氟丙基)胺基)乙-1-醇(8.27 g，64%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.89 (2H, dtt), 2.77 - 2.82 (4H, m), 3.63 - 3.69 (2H, m), 4.50 (1H, t), 4.59 (1H, t)。製備 (1R ,3R )-1-(6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 (R )-N -(2,2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(17.50 g，73.44 mmol)及6-氯-4-甲氧基菸鹼醛(13.23 g，77.11 mmol)於甲苯(264 mL)及乙酸(29 mL)之混合物中之攪拌溶液在85℃下加熱2小時。冷卻後，減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM (200 mL)中且用飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到膠狀物。將殘餘物溶解於DCM (100 mL)中且蒸發，得到黃色/橙色固體。固體在冷(5℃)的DCM (75 mL)中濕磨且過濾。固體用冷的DCM (15 mL)洗滌，隨後乾燥，得到第1批呈無色固體狀之(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(~18 g)。合併之濾液藉由急驟矽膠層析(溶離梯度10至50% EtOAc/庚烷)純化。將純溶離份蒸發至乾且與最初收集之固體合併，得到呈米色固體狀之(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(26.3 g，91%)。藉由1 H NMR分析，樣品含有約7%順式異構體。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.16 (3H, d), 2.57 (1H, ddd), 2.73 (1H, qd), 2.81 (1H, dd), 3.07 (1H, qd), 3.26 - 3.36 (1H, m), 4.00 (3H, s), 5.21 (1H, s), 5.79 - 6.06 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.13 (1H, ddd), 7.17 (1H, ddd), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.68 (1H, s);m/z : ES+ [M+H]+ 392。實例 40 ： ( 替代途徑 II) 製備 N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 (R )-N -(2,2-二氟乙基)-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺(0.24 g，1.1 mmol)及6-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)-4-甲氧基菸鹼醛(0.284 g，1.11 mmol)於甲苯(5 mL)及乙酸(0.5 mL)中之溶液在100℃下攪拌1.5小時且隨後減壓濃縮。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理且用乙酸乙酯萃取。萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(0.31 g，65%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 27℃) 1.08 (3H, d), 1.58 - 1.86 (2H, m), 1.95 (1H, br s), 2.43 - 2.55 (1H, m; 由DMSO遮蔽), 2.56 - 2.76 (4H, m), 2.81 (2H, t), 2.96 - 3.13 (1H, m), 3.13 - 3.26 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.21 (2H, t), 4.33 - 4.67 (2H, m), 5.18 (1H, s), 5.88 - 6.37 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.92 - 7.08 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.18 - 7.28 (1H, m), 7.45 (1H, d), 10.59 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 477。 用作起始物質之6-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)-4-甲氧基菸鹼醛製備如下；製備 6- 氯 -4- 甲氧基菸鹼腈 將4,6-二氯菸鹼腈(0.10 g，0.58 mmol)添加至碳酸鉀(0.080 g，0.58 mmol)於MeOH (5 mL)中之懸浮液中。所得混合物在室溫下攪拌1小時且隨後減壓濃縮。用二氯甲烷萃取所得殘餘物，且減壓濃縮有機層。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-4-甲氧基菸鹼腈(0.070 g，72%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 27℃) 4.04 (3H, s), 7.52 (1H, s), 8.71 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 169。製備 (2-((5- 氰基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將氫化鈉(60 wt%於礦物油中；0.185 g，4.63 mmol)添加至6-氯-4-甲氧基菸鹼腈(0.60 g，3.6 mmol)及(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.945 g，4.27 mmol)於THF (12 mL)中之冰冷卻的溶液中。混合物在0℃下攪拌10分鐘且隨後升溫至室溫。在2小時後，過濾所得混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色油狀之(2-((5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，80%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 27℃) 1.26 - 1.43 (9H, br m), 1.72 - 1.97 (2H, m), 3.30 - 3.34 (2H, m; 由水遮蔽), 3.53 (2H, br t), 3.95 (3H, s), 4.40 - 4.48 (2H, m), 4.45 (2H, dt), 6.62 (1H, br s), 8.49 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 354。製備 6-(2-((3- 氟丙基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-4- 甲氧基菸鹼醛 (2-((5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，2.6 mmol)及鋁-鎳合金(50:50；1.34 g，15.3 mmol)於75%甲酸(12 mL)中之混合物在90℃下攪拌1小時。隨後使混合物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液。所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至16%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)-4-甲氧基菸鹼醛(0.29 g，44%)。1 H NMR (DMSO-d 6 , 27℃) 1.58 - 1.89 (2H, m), 1.96 (1H, br s), 2.65 (2H, t), 2.87 (2H, t), 3.93 (3H, s), 4.38 (2H, t), 4.52 (2H, dt), 6.55 (1H, s), 8.43 (1H, s), 10.12 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 257。 N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 之 2- 甲氧基苯甲酸鹽的多晶型形式 A( 鹽 X 之多晶型物形式 A) 將190.6 mg N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(0.40 mmol)溶解於2.0 ml MeOH中。向此溶液中緩慢添加含有60.9 mg 2-甲氧基苯甲酸(0.40 mmol)溶解於2.0 ml MeOH中之溶液。在添加後，開始沈澱出白色固體。在環境溫度下攪拌所得漿液2小時。過濾固體且用1.0 ml MeOH洗滌三次。固體在空氣中乾燥2小時後，獲得220.1 mg白色固體(產率：90%)。 藉由XRPD分析N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺之2-甲氧基苯甲酸鹽的形式A且結果列於下表(表1)並在圖1中示出。 表1. 形式A之XRPD峰 藉由熱技術分析N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺之2-甲氧基苯甲酸鹽的形式A。DSC分析指示，形式A具有在197℃開始且在198℃達到峰值之熔融/分解之吸熱事件，隨後為放熱事件。TGA指示，形式A在自約25℃加熱至約100℃後展現約0.7%之質量損失。形式A之代表性DSC/TGA熱分析圖展示在圖2中。實例 41 製備 3- 氟 -N -(2-((4- 甲氧基 -5-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 丙 -1- 胺 在氮氣流下，將10%鈀/活性炭(23.9 mg，0.02 mmol)添加至(3-氟丙基)(2-((4-甲氧基-5-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(141 mg，0.22 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中。將混合物抽真空且用氫氣回填(2×)，隨後在室溫下在氫氣氛圍下攪拌3小時。反應物經由Celite™用MeOH (50 mL)洗滌過濾。減壓濃縮濾液且藉由製備型LCMS (Waters Xselect CSH C18管柱，5µ矽膠，50 mm直徑，100 mm長度)使用水(含有1% NH3 )及MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑純化粗產物，得到呈無色膠狀之3-氟-N -(2-((4-甲氧基-5-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺(35 mg，32%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.17 (3H, d), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.55 (1H, ddd), 2.78 - 2.83 (3H, m), 2.91 - 3.00 (3H, m), 3.19 - 3.29 (1H, m), 3.42 - 3.49 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.30 - 4.40 (2H, m), 4.52 (2H, dt), 5.26 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.08 - 7.12 (1H, m), 7.13 - 7.17 (1H, m), 7.24 (1H, dt), 7.46 (1H, s), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.73 (1H, s)。(未觀察到一個質子)。m/z: ES+ [M+H]+ 456。 起始(3-氟丙基)(2-((4-甲氧基-5-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯製備如下：(R )-1-(1H- 吲哚 -3- 基 )-N -(2,2,2- 三氟乙基 ) 丙 -2- 胺 將三氟甲磺酸酐(5.92 mL，35.19 mmol)、隨後2,6-二甲基吡啶(4.47 mL，38.4 mmol)添加至2,2,2-三氟乙-1-醇(2.33 mL，32.0 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之冷卻溶液中。反應物攪拌1小時，隨後用1N HCl (30 mL)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且小心地濃縮(400毫巴，43℃浴溫)，得到紅色油狀物。將其添加至(R )-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(5.05 g，29.0 mmol)及DIPEA (7.51 mL，43.5 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物16小時。使反應混合物冷卻且減壓蒸發。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之(R )-1-(1H-吲哚-3-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺(5.84 g，79%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.13 (3H, d), 1.47 (1H, s), 2.84 (2H, d), 3.11 - 3.21 (3H, m), 7.03 (1H, d), 7.12 (1H, ddd), 7.20 (1H, ddd), 7.35 (1H, d), 7.58 - 7.61 (1H, m), 8.01 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 257。(1R ,3R )-1-(6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 將乙酸(0.667 mL)添加至(R )-1-(1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺(0.27 g，1.05 mmol)及6-氯-4-甲氧基菸鹼醛(0.199 g，1.16 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液中。反應物在氮氣下升溫至90℃持續16小時且隨後使其冷卻至室溫。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液(25 mL)鹼化，隨後用EtOAc (75 mL)萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.425 g，98%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.17 (3H, d), 2.57 (1H, ddd), 2.82 (1H, dd), 2.90 - 2.99 (1H, m), 3.21 - 3.30 (1H, m), 3.34 - 3.41 (1H, m), 3.98 (3H, s), 5.30 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.11 - 7.15 (1H, m), 7.16 - 7.2 (1H, m), 7.25 - 7.28 (1H, m), 7.51 - 7.54 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 410。(3- 氟丙基 )(2-((4- 甲氧基 -5-((1R ,3R )-3- 甲基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.2 g，0.49 mmol)、碳酸銫(0.397 g，1.22 mmol)及RockPhos Pd G3 (0.041 g，0.05 mmol)裝入燒瓶中且將燒瓶抽真空並用氮氣回填。添加(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.249 g，0.98 mmol)於脫氣甲苯(4.88 mL)中之溶液且將所得混合物加熱至90℃持續2小時。經接下來的6小時再添加兩份(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.249 g，0.98 mmol)。冷卻至室溫後，反應物經由Celite™過濾且減壓濃縮濾液。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈米色膠狀之(3-氟丙基)(2-((4-甲氧基-5-((1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(0.141 g，46%)。m/z : ES+ [M+H]+ 629。實例 42 製備 N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 在0℃下，將2,2,2-三氟乙酸(0.470 mL，6.15 mmol)添加至(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(242 mg，0.41 mmol)於DCM (4.7 mL)中之溶液中，且使所得混合物升溫至室溫並攪拌4小時。減壓蒸發反應混合物且隨後將殘餘物溶解於DCM中並用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌。分離各相且用DCM (2 × 10 mL)萃取水相。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )且減壓蒸發。粗產物藉由逆相HPLC (Waters CSH C18 OBD管柱，5µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長度)使用水(含有0.1% NH3 及MeCN之極性遞減混合物作為溶離劑來純化，得到呈無色泡沫狀之N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(138 mg，69%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.15 (3H, d), 1.64 (3H, t), 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.55 (1H, ddd), 2.69 - 2.81 (4H, m), 2.88 - 2.98 (3H, m), 3.40 - 3.48 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.30 - 4.37 (2H, m), 4.52 (2H, dt), 5.25 (1H, s), 6.25 (1H, s), 7.07 - 7.11 (1H, m), 7.11 - 7.15 (1H, m), 7.21 - 7.24 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.48 - 7.52 (1H, m), 7.83 (1H, s)。(未觀察到一個質子)。m/z : ES+ [M+H]+ 491。 起始(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苄基第三丁酯係製備如下：(R )-N -(1-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-N -(2,2- 二氟丙基 )-2,2- 二氟丙 -1- 胺 在-10℃下，將三氟甲磺酸酐(9.34 mL，55.2 mmol)添加至2,2-二氟丙-1-醇(5.05 g，52.6 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中，隨後逐滴添加含2,6-二甲基吡啶(7.35 mL，63.1 mmol)之DCM (50 mL)。攪拌反應物1小時，隨後添加2N HCl (150 mL)。分離各層且用DCM (100 mL)萃取水相，隨後乾燥合併之有機物且小心地濃縮(不低於200毫巴，40℃)，得到呈棕色/紅色油狀之三氟甲磺酸2,2-二氟丙酯(12.90 g)，其直接用於下一階段中。將三氟甲磺酸2,2-二氟丙酯(11.91 g，52.22 mmol)添加至(R )-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(6.50 g，37.3 mmol)及DIPEA (12.9 ml，74.6 mmol)於1,4-二噁烷(75 mL)中之溶液中，且隨後將反應物加熱至65℃持續1.5小時。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc (250 mL)稀釋。將其用水(2 × 100 mL)及飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌。分離有機相且乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至10% MeOH/DCM)純化，得到呈橙色/棕色油狀之(R )-N -(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2,2-二氟丙-1-胺(7.99 g，85%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.11 (3H, d), 1.58 (3H, t), 2.77 - 3.00 (4H, m), 3.07 (1H, h), 7.04 (1H, d), 7.12 (1H, ddd), 7.19 (1H, ddd), 7.36 (1H, dt), 7.57 - 7.62 (1H, m), 8.03 (1H, s)。(未觀察到一個質子)。m/z : ES+ [M+H]+ 253。(1R ,3R )-1-(6- 氯 -4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 6-氯-4-甲氧基菸鹼醛(191 mg，1.11 mmol)、(R )-N -(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2,2-二氟丙-1-胺(281 mg，1.11 mmol)及乙酸(0.56 mL)於甲苯(5.0 mL)中之溶液在100℃下攪拌4小時且隨後在室溫下攪拌2天。減壓蒸發揮發物。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)洗滌。用DCM (50 mL)萃取水層且乾燥合併之有機物並蒸發。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至25% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(364 mg，81%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.16 (3H, d), 1.64 (3H, t), 2.57 (1H, ddd), 2.68 - 2.77 (1H, m), 2.79 (1H, dd), 2.88 - 3.00 (1H, m), 3.35 - 3.43 (1H, m), 3.99 (3H, s), 5.32 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.14 - 7.18 (1H, m), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.75 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 406。(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將(1R ,3R )-1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(214 mg，0.53 mmol)、碳酸銫(429 mg，1.32 mmol)及第3代RockPhos (44.7 mg，0.05 mmol)裝入燒瓶，且將燒瓶抽真空並用氮氣回填。添加(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(257 mg，1.16 mmol)於脫氣甲苯(5.3 mL)中之溶液。用氮氣填充容器且在90℃下劇烈攪拌反應物隔夜。添加第二份第3代RockPhos (44.7 mg，0.05 mmol)且再在90℃下劇烈攪拌反應物一天。冷卻至室溫後，反應物與前一批次合併，該批次以155 mg氯化合物為起始物質。使合併之批次分配於水(50 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間。分離各層且有機相經MgSO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色膠狀之(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(242 mg，78%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.16 (3H, d), 1.42 (9H, br d), 1.64 (3H, t), 1.87 - 2.03 (2H, m), 2.56 (1H, dd), 2.70 - 2.82 (2H, m), 2.89 - 2.99 (1H, m), 3.35 - 3.58 (5H, m), 3.92 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.47 (2H, br d), 5.26 (1H, s), 6.24 (1H, s), 7.10 (1H, td), 7.14 (1H, td), 7.23 - 7.25 (1H, m), 7.47 - 7.52 (2H, m), 7.68 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 591。實例 43 製備 N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3- 甲氧基苯氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 在氮氣下，將三氟乙酸(0.285 mL，3.70 mmol)添加至(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(142 mg，0.25 mmol)於DCM (2.0 mL)中之攪拌溶液中。在25分鐘後，減壓濃縮溶液。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相且用DCM (2 × 10 mL)萃取水相。合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由急驟矽膠層析純化至乾，得到N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(79 mg，67%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.14 (3H, d), 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.56 (1H, ddd), 2.67 - 2.82 (3H, m), 2.89 (1H, dd), 2.95 - 3.05 (3H, m), 3.37 - 3.45 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.97 - 4.04 (2H, m), 4.52 (2H, dt), 5.23 (1H, s), 5.82 (1H, tdd), 6.31 (1H, dd), 6.53 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.06 - 7.13 (2H, m), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.76 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 476。 (2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯之起始物質製備如下：(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 )-3- 甲氧基苯氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 使(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(229 mg，1.03 mmol)、(1R ,3R )-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(150 mg，0.34 mmol)、第3代Pd RockPhos (29.2 mg，0.03 mmol)及碳酸銫(225 mg，0.69 mmol)懸浮於甲苯(2.9 mL)中且密封於微波管中。反應物在微波照射下加熱至100℃持續4小時。反應混合物用EtOAc (25 mL)稀釋，經由Celite™過濾且蒸發至乾。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淺橙色膠狀之(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(145 mg，73%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.14 (3H, d), 1.44 (9H, s), 1.86 - 2.02 (2H, m), 2.56 (1H, dd), 2.65 - 2.79 (1H, m), 2.90 (1H, dd), 3.00 (1H, qd), 3.35 - 3.47 (3H, m), 3.57 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.00 - 4.10 (2H, m), 4.38 - 4.46 (1H, m), 4.49 - 4.56 (1H, m), 5.24 (1H, s), 5.83 (1H, tdd), 6.31 (1H, d), 6.53 (1H, s), 6.80 - 6.87 (1H, m), 7.06 - 7.14 (2H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.62 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 576。(1R ,3R )-1-(4- 溴 -2- 甲氧基苯基 )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 將乙酸(1.061 ml)添加至(R )-N -(2,2-二氟乙基)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(0.455 g，1.91 mmol)及4-溴-2-甲氧基苯甲醛(0.431 g，2.00 mmol)於甲苯(9.55 mL)中之溶液中。所得混合物在90℃下加熱16小時。減壓濃縮混合物。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度5至30% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色結晶固體狀之(1R ,3R )-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.750 g，90%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 1.15 (3H, d), 2.58 (1H, ddd), 2.66 - 2.78 (1H, m), 2.87 - 2.92 (1H, m), 2.99 - 3.09 (1H, m), 3.36 - 3.43 (1H, m), 3.95 (3H, s), 5.26 (1H, s), 5.86 (1H, tdd), 6.83 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 7.09 - 7.17 (3H, m), 7.23 - 7.25 (1H, m), 7.5 - 7.53 (1H, m), 7.57 (1H, s)。實例 44 ： 製備 N 1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-N 2-(3- 氟丙基 ) 乙 -1,2- 二胺 將(2-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(190 mg，0.30 mmol)溶解於乙醇(2 mL)中，且將反應燒瓶抽真空並用氮氣回填。隨後添加鈀/碳(10 wt%；31 mg，0.026 mmol)，再將混合物抽真空且隨後在攪拌下在環境溫度下經歷氫氣氛圍(氣球) 1小時。混合物隨後經由矽藻土過濾且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由逆相層析(C18管柱)用水及乙腈之極性遞減混合物作為溶離劑溶離純化。減壓濃縮產物溶離份，得到呈白色固體狀之N 1-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)-N 2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺(40 mg，27%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , 27℃) 1.09 (3H, d), 1.71 - 1.84 (2H, m), 2.54 - 2.57 (2H, m), 2.61 (2H, br t), 2.67 (2H, br t), 2.78 - 2.85 (2H, m), 3.07 (2H, q), 3.16 (1H, dd), 3.38 - 3.45 (1H, m), 4.29 (1H, dd), 4.41 - 4.59 (5H, m), 5.08 (1H, s), 6.16 - 6.24 (3H, m), 6.91 - 6.96 (1H, m), 6.96 - 7.01 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.38 (1H, d), 10.54 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 505。 下文描述用於製備起始物質(2-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯之程序。製備 (2-((3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將碳酸鉀(169 mg，1.22 mmol)及第3代BrettPhos預催化劑(28 mg，0.030 mmol)依次添加至(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(284 mg，0.61 mmol)及(2-胺乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(202 mg，0.79 mmol)於四氫呋喃(6.1 mL)中之溶液中，該溶液已經由依次施加真空及氮氣氛圍(×3)而脫氣。使混合物升溫至100℃。在6小時後，將反應物冷卻，在乙酸乙酯洗滌下過濾，且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(溶離梯度0至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到米色泡沫固體(190 mg，49%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , 27℃) 1.09 (3H, d), 1.76 - 1.96 (2H, m), 2.52 - 2.60 (1H, m), 2.68 - 2.90 (2H, m), 3.07 - 3.24 (3H, m), 3.32 - 3.46 (5H, m), 4.24 - 4.60 (6H, m), 5.05 - 5.13 (3H, m), 6.11 - 6.29 (2H, m), 6.34 (1H, br s), 6.90 - 7.03 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.23 - 7.42 (6H, m), 10.52 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 639。實例 45 製備 N 1-(3,5- 二氟 -4-((1R ,3R )-2-((1- 氟環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 ) 苯基 )-N 2-(3- 氟丙基 )-N 1- 甲基乙 -1,2- 二胺 將碘甲烷(0.059 mL，0.95 mmol)添加至(2-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(296 mg，0.48 mmol)及DIPEA (0.249 mL，1.43 mmol)於DMF中之溶液中。反應物在50℃下攪拌18小時且隨後用水稀釋，用EtOAc (×2)萃取，且減壓濃縮合併之有機層。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50% EtOAc/己烷)純化。減壓濃縮產物溶離份，得到不純的(2-((3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)(甲基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(75 mg)。將此物質溶解於乙醇(1 mL)中且在10 wt%鈀/碳(12 mg，0.010 mmol)上在氫氣氛圍下在環境溫度下攪拌35分鐘。混合物隨後經由矽藻土過濾且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由製備型HPLC (Waters Xbridge C18 OBD管柱，5µ矽膠，19 mm直徑，150 mm長度)使用水(含有0.2% NH4 OH)及乙腈之極性遞減混合物作為溶離劑來純化。減壓濃縮產物溶離份，得到呈灰白色固體狀之N 1-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)-N 2-(3-氟丙基)-N 1-甲基乙-1,2-二胺(13 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 89℃) 0.50 - 0.56 (2H, m), 0.89 (2H, d), 1.08 (3H, d), 1.68 - 1.84 (2H, m), 2.56 - 2.79 (6H, m), 2.88 - 2.92 (3H, m), 3.35 (2H, t), 3.57 - 3.66 (1H, m), 4.47 (2H, dt), 5.14 (1H, s), 6.25 (2H, d), 6.87 - 7.00 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.37 (1H, d), 10.16 (1H, br s)。三個氫由DMSO及水峰遮蔽。m/z : ES+ [M+H]+ 503。實例 46 製備 3-((1R ,3R )-1-(2,6- 二氟 -4-((2-((3- 氟丙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯基 )-3- 甲基 -1,3,4,9- 四氫 -2H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -2- 基 )-2,2- 二氟丙 -1- 醇 將含氟化四丁銨之四氫呋喃(1.0 M；0.41 mL，0.41 mmol)逐滴添加至N 1-(4-((1R ,3R )-2-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-N 2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺(205 mg，0.27 mmol)於四氫呋喃(2.3 mL)中之溶液中。在2小時後，反應物用EtOAc稀釋，用飽和氯化鈉水溶液(25 mL)洗滌且用EtOAc (×3)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓吸附於矽膠上，隨後藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至10%甲醇/二氯甲烷)純化。合併產物溶離份且減壓濃縮。所得殘餘物藉由逆相層析(管柱：Teledyne Isco RediSep Rf® Gold Reversed-phase C18)用0%至100%乙腈/水溶離進一步純化，得到呈黃色結晶固體狀之3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-((2-((3-氟丙基)胺基)乙基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(45 mg，32%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , 27℃) 1.08 (3H, br d), 1.70 - 1.99 (3H, m), 2.54 - 2.58 (2H, m), 2.61 (2H, br t), 2.67 (2H, br t), 2.83 (1H, br dd), 3.03 - 3.14 (3H, m), 3.37 - 3.50 (2H, m), 3.61 - 3.75 (1H, m), 4.51 (2H, dt), 5.06 (1H, s), 5.25 (1H, t), 6.14 - 6.23 (3H, m), 6.91 - 6.96 (1H, m), 6.97 - 7.02 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.38 (1H, d), 10.53 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 511。 下文描述用於製備起始物質N 1-(4-((1R ,3R )-2-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-N 2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺之程序。(2-((4-((1R ,3R )-2-(3-(( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 )-2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯基 ) 胺基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將碳酸鉀(156 mg，1.13 mmol)及第3代BrettPhos預催化劑(26 mg，0.030 mmol)依次添加至(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(400 mg，0.56 mmol)及(2-胺乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(186 mg，0.73 mmol)於四氫呋喃(5.6 mL)中之溶液中，該溶液已經由依次施加真空及氮氣氛圍(×3)而脫氣。使混合物升溫至110℃。在48小時後，將反應物冷卻，在乙酸乙酯洗滌下過濾，且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(溶離梯度0至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈米色泡沫固體狀之(2-((4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(260 mg，71%產率)。m/z : ES+ [M+H]+ 883。製備 (2-((4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3- 甲氧基苯基 ) 胺基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將(2-((4-((1R ,3R )-2-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(260 mg，0.29 mmol)溶解於乙醇(2 mL)中，且將反應燒瓶抽真空並用氮氣回填(×2)。隨後添加鈀/碳(10 wt%；31 mg，0.026 mmol)且將混合物抽真空並用氫氣(氣球)回填，且在環境溫度下攪拌混合物1小時。混合物隨後經由矽藻土過濾且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之N 1-(4-((1R ,3R )-2-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-N 2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺(205 mg，93%)。m/z : ES+ [M+H]+ 749。實例 47 製備 N 1-(4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3- 甲氧基苯基 )-N 2-(3- 氟丙基 ) 乙 -1,2- 二胺 將(2-((4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(234 mg，0.37 mmol)溶解於乙醇(2 mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氮氣回填。隨後添加鈀/碳(10 wt%；40 mg，0.037 mmol)且將反應物抽真空並用氫氣(氣球)回填，且在氫氣氛圍下在環境溫度下攪拌反應物1小時。混合物隨後經由矽藻土過濾且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由逆相純化(管柱：Teledyne Isco RediSep Rf® Gold Reversed-phase C18)使用水及乙腈之極性遞減混合物作為溶離劑來純化。減壓濃縮產物溶離份，得到呈米色固體狀之N 1-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)-N 2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺(100 mg，54%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.07 (3H, d), 1.72 - 1.85 (2H, m), 2.60 - 2.66 (2H, m), 2.68 - 2.82 (4H, m), 3.03 - 3.17 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.44 - 4.67 (6H, m), 5.26 (1H, s), 5.53 (1H, br t), 5.98 (1H, dd), 6.25 - 6.31 (2H, m), 6.92 - 6.97 (1H, m), 6.98 - 7.03 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.41 (1H, d), 10.46 (1H, s)。(兩個氫多重峰由DMSO遮蔽。未觀察到烷基NH)。m/z : ES+ [M+H]+ 499。 下文描述用於製備起始物質(2-((4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯之程序。製備 (2-((4-((1R ,3R )-2-((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3- 甲氧基苯基 ) 胺基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將碳酸鉀(167 mg，1.21 mmol)及第3代BrettPhos預催化劑(24 mg，0.050 mmol)依次添加至(1R ,3R )-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(278 mg，0.60 mmol)及(2-胺乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(200 mg，0.79 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液中，該溶液已經由依次施加真空及氮氣氛圍(×3)而脫氣。使混合物升溫至100℃。在18小時後，將反應物冷卻，在乙酸乙酯洗滌下過濾，且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(溶離梯度0至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈米色泡沫固體狀之(2-((4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(248 mg，64%)。m/z : ES+ [M+H]+ 633。實例 48 製備 N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 乙基 )-3- 氟丙 -1- 胺 將甲酸(2 mL)添加至(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(175 mg，0.31 mmol)中。在1.5小時後，將深紫色反應物置於冰箱中。在18小時後，將淡米色基質自冰箱移出且升溫至室溫，隨即其再次變成紫色。在室溫下攪拌2小時後，將反應物緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，從而產生劇烈氣體逸出。用乙酸乙酯萃取混合物(×3)。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到黃色泡沫固體(121 mg)。此物質藉由製備型SFC (管柱：(S, S) Whelk-O1，直徑：21.2 mm，長度：250 mm，5 μm；流動速率：20 mL/min)用等度30% (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)/CO2 溶離純化，得到呈白色泡沫固體狀之N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺(0.083 g，58%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.08 (3H, d), 1.68 - 1.87 (2H, m), 1.93 (1H, br s), 2.53 - 2.77 (5H, m), 2.85 (2H, t), 2.99 - 3.27 (2H, m), 4.00 (2H, t), 4.49 (2H, dt), 5.23 (1H, s), 6.02 (1H, tt), 6.54 - 6.67 (2H, m), 6.86 (1H, dd), 6.95 - 7.08 (2H, m), 7.21 - 7.27 (1H, m), 7.45 (1H, d), 10.64 (1H, s)。m/z : ES+ (M+H)+ 464。 下文描述用於製備起始物質(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯之程序：製備 (1R ,3R )-1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 將4-溴-2-氟苯甲醛(0.469 g，2.31 mmol)一次性添加至(R )-N -(2,2-二氟乙基)-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺(0.5 g，2.10 mmol)於甲苯(6.30 mL)及乙酸(0.70 mL)中之溶液中。使淡米色溶液升溫至90℃。在4小時後，將反應物冷卻至室溫。隨後將反應物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離各層，且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈反式:順式非對映異構體之4:1混合物形式及淡黃色泡沫固體狀之(1R ,3R )-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(0.890 g，100%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.08 (3H, d), 2.53 - 2.77 (3H, m), 3.08 - 3.24 (2H, m), 5.28 (1H, s), 5.84 - 6.31 (1H, m), 6.64 (1H, t), 6.98 - 7.10 (2H, m), 7.24 - 7.32 (2H, m), 7.46 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 10.67 (1H, s)。m/z : ES+ (M+H)+ 423。製備 (2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將碳酸銫(0.49 g，1.5 mmol)及第3代RockPhos預催化劑(0.030 g，0.040 mmol)依次添加至(3-氟丙基)(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.392 g，1.77 mmol)及(1R ,3R )-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(0.30 g，0.71 mmol)於甲苯(5.9 mL)中之溶液中，該溶液已經由依次施加真空及氮氣氛圍(×3)而脫氣。使混合物升溫至90℃。在4小時後，將反應物冷卻且在室溫下維持2.5天。混合物隨後在乙酸乙酯洗滌下過濾，且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(溶離梯度0至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到淡琥珀色泡沫固體(360 mg，91%；非對映異構體之4:1混合物)。在此物質中，175 mg藉由製備型SFC (管柱：(S,S) Whelk-O1，直徑：21.2 mm，長度：250 mm，5 μm；流動速率：20 mL/min)用30% (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)/CO2 溶離純化，得到呈白色泡沫固體狀之(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.089 g，23%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.07 (3H, d), 1.37 (9H, s), 1.76 - 1.98 (2H, m), 2.53 - 2.79 (3H, m), 2.99 - 3.25 (2H, m), 3.31 - 3.37 (2H, m), 3.50 (2H, br t), 4.06 (2H, br t), 4.44 (2H, dt), 5.23 (1H, s), 6.03 (1H, tt), 6.54 - 6.68 (2H, m), 6.88 (1H, dd), 6.95 - 7.08 (2H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.45 (1H, d), 10.63 (1H, s)。m/z : ES+ (M+H)+ 564。實例 49 製備 N 1-(4-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯基 )-N 2-(3- 氟丙基 )-N 1- 甲基乙 -1,2- 二胺 將(2-((4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)(甲基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(159 mg，0.25 mmol)溶解於乙醇(1.5 mL)中，且將反應燒瓶抽真空並用氮氣回填。隨後添加鈀/碳(10 wt%；27 mg，0.025 mmol)，且將反應物抽真空並用氫氣(氣球)回填。在此等條件下在環境溫度下攪拌反應物兩小時。混合物隨後經由矽藻土過濾且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由製備型SFC (管柱：(S,S) Whelk-O1，直徑：30 mm，長度：100 mm，5 μm；流動速率：120 mL/min)用25% (含有0.2% NH4 OH之甲醇)/CO2 溶離純化，得到呈米色結晶固體狀之N 1-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-N 2-(3-氟丙基)-N 1-甲基乙-1,2-二胺(61 mg，49%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , 27℃) 1.09 (3H, d), 1.64 - 1.86 (3H, m), 2.55 - 2.78 (6H, m), 2.83 (1H, dd), 2.89 - 2.93 (3H, m), 2.94 - 3.12 (1H, m), 3.33 - 3.44 (3H, m), 4.48 (2H, tt), 5.10 (1H, s), 5.83 (1H, tt), 6.29 (2H, d), 6.91 - 7.02 (2H, m), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.39 (1H, d), 10.54 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 495。 下文描述用於製備(2-((4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)(甲基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯之程序。製備 (1R ,3R )-1-(4- 溴 -2,6- 二氟苯基 )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 將4-溴-2,6-二氟苯甲醛(510 mg，2.31 mmol)添加至(R )-N-(2,2-二氟乙基)-1-(1H -吲哚-3-基)丙-2-胺(550 mg，2.31 mmol)於乙酸(1.16 mL)及甲苯(10.4 mL)中之溶液中。反應物在85℃下攪拌五小時且隨後減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈4:1比率之反式:順式非對映異構體形式及米色油性固體狀之(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(770 mg，97%)。反式異構體之1H：1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.10 (3H, d), 2.54 - 2.68 (2H, m), 2.78 - 2.90 (1H, m), 3.01 - 3.22 (1H, m), 3.33 - 3.45 (1H, m), 5.19 - 5.33 (1H, m), 5.91 (1H, tt), 6.91 - 7.05 (2H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.39 - 7.47 (3H, m), 10.57 - 10.68 (1H, m)。m/z : ES+ [M+H]+ 441。製備 (2-((( 苯甲氧基 ) 羰基 )(3- 氟丙基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 將1-氟-3-碘丙烷(2.40 g，12.77 mmol)於乙腈(3 ml)中之溶液添加至(2-胺乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.71 g，21.3 mmol)及碳酸鉀(5.88 g，42.6 mmol)於乙腈(14 mL)中之溶液中。反應物在環境溫度下攪拌18小時且隨後在乙腈洗滌下過濾。減壓濃縮濾液，得到白色油性固體。將此固體溶解於二氯甲烷(42 mL)中，冷卻至0℃且添加N,N -二異丙基乙胺(5.2 mL，29.8 mmol)，隨後逐滴添加氯甲酸苯甲酯(3.34 ml，23.4 mmol)。使反應物升溫至環境溫度，且在5小時後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。用二氯甲烷(×2)萃取有機層，且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析用0至50%乙酸乙酯/己烷溶離純化，得到呈透明油狀之(2-(((苯甲氧基)羰基)(3-氟丙基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.30 g，42%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.36 (9H, s), 1.76 - 1.97 (2H, m), 2.66 - 2.80 (3H, m), 3.25 - 3.37 (6H, m), 4.33 - 4.59 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.29 - 7.41 (5H, m)。製備 (3- 氟丙基 )(2-( 甲胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將三氟乙酸(6.90 mL，89.6 mmol)添加至(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(3.30 g，8.96 mmol)於二氯甲烷(32 mL)中之溶液中。反應物在環境溫度下攪拌18小時且隨後用DCM稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液，且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈透明油狀之(3-氟丙基)(2-(甲胺基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(2.35 g，98%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 27℃) 1.79 - 1.99 (2H, m), 2.28 - 2.41 (3H, m), 2.61 - 2.80 (2H, m), 3.28 - 3.41 (4H, m), 4.45 (2H, dt), 4.59 - 4.74 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 7.30 - 7.41 (5H, m)。製備 (2-((4-((1R ,3R )-2-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H - 吡啶并 [3,4-b ] 吲哚 -1- 基 )-3,5- 二氟苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )(3- 氟丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯 將碳酸鉀(241 mg，1.74 mmol)及第3代BrettPhos預催化劑(35 mg，0.070 mmol)依次添加至(1R ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚(385 mg，0.87 mmol)及(3-氟丙基)(2-(甲胺基)乙基)胺基甲酸苯甲酯(351 mg，1.31 mmol)於二噁烷(4.3 mL)中之溶液中，該溶液已經由依次施加真空及氮氣氛圍(×3)而脫氣。使混合物升溫至70℃。在18小時後，將反應物冷卻，在乙酸乙酯洗滌下過濾，且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(溶離梯度0至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈橙色膠狀之(2-((4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)(甲基)胺基)乙基)(3-氟丙基)胺基甲酸苯甲酯(159 mg，29%)。m/z : ES+ [M+H]+ 629。 使用與上文所述之方法類似的方法製備實例50-78(下表G)。表 G
圖1展示N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺之2-甲氧基苯甲酸鹽之形式A的X射線粉末繞射圖。 圖2展示N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺之2-甲氧基苯甲酸鹽之形式A的DSC/TGA熱分析圖。

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物，其中： A及G獨立地為CR11 或N； D及E獨立地為CH或N； Q為O、NH或NMe； R1 為CH2 F、CHF2 或CF3 ； R2 為H、Me、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R3 為H或Me； R4 為C1 - 3 烷基、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 CH=CH2 、環丙基或環丁基； R5 為H、Me、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或CH2 SO2 Me； R6 為H、Me、F、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或SO2 Me； R7 為H、Me或F； R8 為H、Me或F；或 R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成環丙基環或氧雜環丁烷環； R9 及R10 各自獨立地選自H、Me、CH2 OH、CH2 OMe或F；及 R11 獨立地選自H、F、Cl、CN、Me或OMe； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為O。
  3. 如請求項1或請求項2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物中之基團-CH(R5 )-C(R6 )(R7 )(R8 )係選自由以下組成之群： 。
  4. 如請求項1之式(IA)化合物，其中： Q為O、NH或NMe； R1 為CH2 F、CHF2 或CF3 ； R2 為H、Me、CH2 F、CHF2 或CF3 ； R3 為H或Me； R4 為C1 - 3 烷基、CH2 F、CHF2 、CF3 、CH2 CH=CH2 、環丙基或環丁基； R5 為H、Me、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或CH2 SO2 Me； R6 為H、Me、F、CH2 F、CHF2 、CF3 、CN、CH2 CN、CH2 OMe、CH2 OH、COOH或SO2 Me； R7 為H、Me或F； R8 為H、Me或F；或 R7 及R8 與其所連接之碳原子連在一起形成環丙基環或氧雜環丁烷環； R9 及R10 各自獨立地選自H、Me、CH2 OH、CH2 OMe或F；及 環Y係選自由以下組成之群：； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之式(IC)化合物，其中： R1 為CH2 F； R2 及R3 為H； R4 為Me； R10 為H； R12 係選自由以下組成之群：； Q為O或NH；及 環Y係選自由以下組成之群：。
  6. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 3,3-二氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,3-二氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；N 1 -(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)-N 2 -(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； 3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-醇； 2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-N -(3-氟丙基)丙-1-胺； 3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-2-((3-氟丙基)胺基)丙-1-醇； 3-氟-N -(2-(3-氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(3-氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(4-((1R ,3R )-2-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N -((S )-1-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙-2-基)丙-1-胺； 3-氟-N -((R )-1-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)丙-2-基)丙-1-胺； 2-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)苯甲腈； 3-氟-N -(2-((6-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((6-((1S ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((6-((1S ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((6-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡嗪-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((2-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)嘧啶-5-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3,3-二氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,3-二氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N -(2-((5-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺；N 1 -(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯基)-N 2 -(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； 3-((1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3,3-二氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,3-二氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶并[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3,3-二氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； 3-氟-N -(2-(4-((1R ,3R )-2-異丁基-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3,3-二氟丙-1-胺；N -(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；N -(2-((5-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N -[2-({4-甲氧基-5-[3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉-1-基]-2-吡啶基}氧基)乙基]-1-丙胺；N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N -[2-({4-甲氧基-5-[(1R ,3R )-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉-1-基]-2-吡啶基}氧基)乙基]-1-丙胺；N -(2-((5-((1R ,3R )-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N-(2-((4-甲氧基-5-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)-N1-甲基乙-1,2-二胺； 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((2-((3-氟丙基)胺基)乙基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇； N1-(4-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N1-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-N2-(3-氟丙基)-N1-甲基乙-1,2-二胺； N-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-3-甲氧基-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-3-甲氧基-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-2-((3-氟丙基)胺基)丙-1-醇； 3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-2-((3-氟丙基)胺基)丙-1-醇； N1-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-氟苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(4-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇； 2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(4-((2-((3-氟丙基)胺基)乙基)胺基)-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇； N1-(4-((1R,3R)-2-((1-氟環丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N1-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； 3-氟-N-(2-((4-氟-5-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)丙-1-胺； N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(6-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇； 2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(6-((2-((3-氟丙基)胺基)乙基)胺基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇； N1-(5-((1R,3R)-2-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N1-(5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N1-(5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； 2,2-二氟-3-((1S,3R)-1-(5-(2-((3-氟丙基)胺基)乙氧基)吡嗪-2-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇； N-(2-((5-((1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡嗪-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N1-(5-((1S,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡嗪-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((3-(氟甲基)氧雜環丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； 3-氟-N-(2-(3-甲氧基-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙-1-胺； N-(2-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺； N1-(5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； N-(2-((5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-3-氟丙-1-胺；及 N1-(5-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-N2-(3-氟丙基)乙-1,2-二胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如前述請求項中任一項之式(I)、(IA)或(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  8. 如請求項1至6中任一項之式(I)、(IA)或(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療溫血動物之癌症。
  9. 如請求項1至6中任一項之式(I)、(IA)或(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療乳癌或婦科癌症。
  10. 一種用於預防或治療需要此類治療之溫血動物、諸如人類之癌症的方法，其包含向該動物投與有效量的如請求項1至6中任一項之式(I)、(IA)或(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之式(I)、(IA)或(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  12. 一種適用於治療癌症之組合，其包含如請求項1至6中任一項之式(I)、(IA)或(IC)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一抗腫瘤劑。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2842579T3 (es) 2016-02-05 2021-07-14 Inventisbio Llc Degradadores de los receptores de estrógenos selectivos y sus usos
US10125135B2 (en) 2016-04-20 2018-11-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2751902T3 (es) 2016-10-24 2020-04-02 Astrazeneca Ab Derivado de 6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[4,3-f]isoquinolina útil en el tratamiento del cáncer
AU2018211495B2 (en) * 2017-01-30 2020-05-21 Astrazeneca Ab Estrogen receptor modulators
EA038160B1 (ru) * 2017-11-30 2021-07-15 Астразенека Аб Модуляторы рецептора эстрогена
EP3837548A2 (en) 2018-08-17 2021-06-23 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for the treatment of breast cancer
TW202102497A (zh) * 2019-03-29 2021-01-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 化合物及它們在治療癌症中之用途
CA3138197A1 (en) * 2019-05-14 2020-11-19 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
EP4058464A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2022166983A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 贝达药业股份有限公司 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用
TW202333704A (zh) * 2021-11-12 2023-09-01 大陸商先聲藥業有限公司 用於治療腫瘤的藥物組合及其應用

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
RS55881B1 (sr) 2006-08-23 2017-08-31 Kudos Pharm Ltd 2-metilmorfolin pirido-,pirazo- i pirimido-pirimidin derivati kao inhibitori mtor-a
WO2010138659A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating brain tumors
TWI671297B (zh) 2009-05-27 2019-09-11 Ｐｔｃ治療公司 治療癌症及非腫瘤病症之方法
WO2010138695A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating neurofibromatosis
EP3205648A1 (en) 2010-06-10 2017-08-16 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3360875A1 (en) 2013-05-28 2018-08-15 Astrazeneca AB Chemical compounds
MX2015016171A (es) 2013-06-19 2016-08-08 Seragon Pharmaceuticals Inc Moduladores del receptor de estrogeno de azetidina y usos de los mismos.
SG11201509508YA (en) 2013-06-19 2015-12-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulator and uses thereof
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
EP3233828B1 (en) 2014-12-18 2020-03-04 F. Hoffmann-La Roche AG Estrogen receptor modulators and uses thereof
US20160175284A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Genentech, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
MA53837A (fr) 2014-12-18 2021-11-10 Hoffmann La Roche Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indoles modulateurs des récepteurs des oestrogènes et leurs utilisations
WO2016174551A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 Pfizer Inc. Anti-estrogenic compounds
JP6768711B2 (ja) 2015-05-26 2020-10-14 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 複素環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
CN107406457B (zh) 2015-06-16 2019-02-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106518768B (zh) 2015-09-15 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108366996B (zh) 2015-10-01 2021-04-09 奥列马制药公司 四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚类抗雌激素药物
CN108349952A (zh) 2015-11-09 2018-07-31 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢萘雌激素受体调节剂及其用途
US10519148B2 (en) 2015-11-12 2019-12-31 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Acrylic acid derivative, preparation method and use in medicine thereof
JP2019503346A (ja) 2015-12-22 2019-02-07 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ベンゾピペリジン誘導体、その製造方法及びその医薬用途
JP7241542B2 (ja) 2016-04-08 2023-03-17 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロイソキノリン エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
US10125135B2 (en) 2016-04-20 2018-11-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20190233442A1 (en) 2016-05-06 2019-08-01 Xavier University Of Louisiana Selective estrogen receptor down-regulators (serds)
WO2018001232A1 (zh) 2016-06-29 2018-01-04 浙江海正药业股份有限公司 丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
CN107814798B (zh) 2016-09-14 2020-11-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 3-取代丙烯酸类化合物及其制备方法和用途
CA3087528C (en) 2016-09-15 2024-01-30 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
ES2751902T3 (es) 2016-10-24 2020-04-02 Astrazeneca Ab Derivado de 6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[4,3-f]isoquinolina útil en el tratamiento del cáncer

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WO2018019793A1 (en) 2018-02-01
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