WO2024017131A1 - 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用 - Google Patents

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WO2024017131A1
WO2024017131A1 PCT/CN2023/107230 CN2023107230W WO2024017131A1 WO 2024017131 A1 WO2024017131 A1 WO 2024017131A1 CN 2023107230 W CN2023107230 W CN 2023107230W WO 2024017131 A1 WO2024017131 A1 WO 2024017131A1
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cancer
fluoro
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PCT/CN2023/107230
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王义乾
杜国龙
张春辉
张广志
陈凯
欧阳昌赞
陈虹
刘湘永
兰宏
丁列明
王家炳
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贝达药业股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a heteroaryl piperidine derivative and its pharmaceutical composition and application.
  • Estrogen receptor is a transcriptional regulatory protein that mediates ligand activation induced by various biological effects through its interaction with endogenous estrogen.
  • ER contains two subtypes, ER ⁇ and ER ⁇ .
  • ER ⁇ is mainly distributed in the uterus, ovary, testis, pituitary gland, kidney, epididymis and adrenal gland, while ER ⁇ is mainly distributed in the prostate, ovary, lung, bladder, brain and blood vessels. Since full agonists or full antagonists have serious side effects, research on selective estrogen receptor modulators SERMs emerged as the times require.
  • SERM acts as an agonist in certain tissues such as bone, liver, and cardiovascular system where ER ⁇ is concentrated, while acting as an antagonist in other tissues such as the breast. It can be an agonist or an antagonist in the uterus (where ER ⁇ is more prominent).
  • SERMs currently on the market include Tamoxifen, Raloxifene, Bazedoxifene, Toremifene, etc. However, studies have found that SERMs currently on the market still have serious health risks.
  • SESD Selective estrogen receptor destructive agents
  • Example 340 was selected as a clinical trial molecule for subsequent research, namely GDC-9545.
  • selective estrogen receptor degraders have shown certain therapeutic advantages, but there is still a need to develop more orally available selective estrogen receptor degraders so that candidate drugs have more excellent properties, such as better efficacy and fewer side effects. Lower, better oral absorption, better pharmacokinetic properties, better blood-brain barrier penetration and higher cardiac safety, etc., thus better used to prevent or treat estrogen receptor-related diseases .
  • the present invention provides an oral selective estrogen receptor degrader compound with good pharmacokinetic properties, blood-brain barrier penetration ability and cardiac safety, as well as its pharmaceutical composition and application.
  • the invention provides a compound represented by formula (I), or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt:
  • W is selected from O, NH or S
  • L 1 is selected from O, NH, CH 2 , CH, CH 2 CH or CH 2 CH 2 ;
  • Ring A is selected from 3-6 membered heterocyclyl groups; the 3-6 membered heterocyclyl groups are optionally substituted by one or more R 6 ;
  • R 1 is selected from F, Cl, Br or OH
  • R 2 and R 3 are independently selected from H, F, Cl, Br and C 1 - 3 alkyl; the C 1 - 3 alkyl is optionally replaced by one or more H, halogen, -OH, -NH 2 replace;
  • R 4 is C 1 - 3 haloalkyl
  • R 5 is selected from H, C 1-3 alkyl, F, Cl or Br;
  • R 6 is selected from H, OH, NH 2 , halogen, C 1-6 alkyl; the C 1-6 alkyl is optionally substituted by one or more H, halogen, -OH, -NH 2 ;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • n is selected from 0, 1 or 2.
  • W is NH
  • L 1 is NH or CH.
  • L 1 is NH
  • Ring A is a 4-membered heterocyclyl or a 5-membered heterocyclyl.
  • R1 is F, Cl, or Br.
  • R1 is F.
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, F, CH 3 , CH 2 CH 3 and CH 2 OH.
  • R 2 and R 3 are independently selected from H and CH 3 .
  • R 4 is methyl substituted by F or Cl.
  • R 4 is -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 .
  • R 4 is -CHF 2 .
  • R5 is H, F, Cl, or Br.
  • R5 is H or F.
  • R 6 is H, F, or C 1-3 haloalkyl.
  • R 6 is 3-fluoropropyl.
  • m is 1.
  • n 1
  • the compound of formula (I) is selected from the compounds of formula (II) shown below:
  • the compound of formula (I) or formula (II) is selected from the compounds of formula (III) shown below:
  • p in the compound of formula (III) is 0 or 1
  • the definitions of other groups are as defined in the compound of formula (I) or the compound of formula (II).
  • the compounds of formula (I), formula (II), and formula (III) are selected from the compounds of formula (IV) shown below:
  • R 1 -R 5 , W, L 1 , ring A, n The definition of is as defined in the aforementioned compound of formula (I).
  • the compounds of formula (I), formula (II), formula (III), and formula (IV) are selected from the compounds of formula (V) shown below:
  • p in the compound of formula (V) is 0 or 1
  • the definitions of other groups are as defined in the compound of formula (I).
  • the compound represented by formula (I) is selected from:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of at least one compound represented by formula (I), or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable amount. Acceptable salts and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention also provides the use of the compound represented by formula (I), or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt, in the preparation of medicaments for the treatment of estrogen receptor-related diseases.
  • the estrogen receptor-related disease is a cancer selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, prostate cancer, and uterine cancer.
  • the present invention also provides a method for treating estrogen receptor-related diseases in a patient, which includes administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound represented by the above formula (I), or a stereoisomer or tautomer thereof. form or pharmaceutically acceptable salt.
  • the estrogen receptor-related disease is a cancer selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, prostate cancer, and uterine cancer.
  • halo and halogen as used herein refer to fluorine, chlorine, bromine or iodine unless otherwise stated.
  • Preferred halogen groups include fluorine, chlorine and bromine.
  • alkyl includes linear or branched monovalent saturated hydrocarbon groups. Alkyl groups used herein may be optionally substituted with one or more substituents. Non-limiting examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-(2-methyl )butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl, etc. Similarly, "C 1 - 3 " in "C 1 - 3 alkyl” refers to a group containing 1, 2 or 3 carbon atoms arranged in a linear or branched chain.
  • Alkenyl and alkynyl groups include straight or branched chain alkenyl and alkynyl groups.
  • C 2-3 alkenyl and “C 2-3 alkynyl” refer to alkenyl or alkynyl groups containing 2 or 3 carbon atoms arranged in a straight or branched chain.
  • Alkoxy refers to the oxygen ether form of the aforementioned linear or branched alkyl, that is, -O-alkyl.
  • Haloalkyl means that the aforementioned "alkyl” is substituted by one or more halogens; non-limiting examples of haloalkyl groups include but are not limited to -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH. 2 CH 2 F, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -CHFCH 3 , -CF 2 CH 3 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CH 2 CH 2 F, etc.
  • compositions comprising "a” pharmaceutically acceptable excipient may be interpreted to mean that the composition includes “one or more” pharmaceutically acceptable excipients.
  • aromatic ring in the present invention, unless otherwise stated, refers to an unsubstituted or substituted monocyclic, cyclic or condensed ring aromatic group including carbon atoms, or an unsubstituted or substituted including heteroatom, e.g. A monocyclic, fused-ring or fused-ring aromatic group of N, O or S. When it is a fused-ring or fused-ring aromatic group, at least one ring must be aromatic.
  • the aromatic ring is a monocyclic or bicyclic aromatic ring group with 5 to 10 members. Examples of these aromatic rings include, but are not limited to, phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, chromanyl, indolyl.
  • cycloalkyl refers to monocyclic and polycyclic ring systems containing only carbon atoms in the ring, and which may be optionally substituted with one or more substituents.
  • Cycloalkyl as used herein refers to and includes saturated or unsaturated non-aromatic ring systems.
  • the term cycloalkyl additionally includes bridged, fused and spiro ring systems.
  • Cycloalkyl Non-limiting examples of include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, spiro[3.4]octyl, bicyclo[2.2.1]heptane, and the like.
  • heterocyclyl refers to unsubstituted or substituted monocyclic and polycyclic systems consisting of carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S. , and includes saturated or unsaturated ring systems as well as polycyclic systems with unsaturated and/or aromatic parts. Wherein the nitrogen or sulfur heteroatoms can be selectively oxidized, and the nitrogen heteroatoms can be selectively quaternized.
  • the heterocyclyl group can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure. It is to be understood that polycyclic heterocycloalkyl groups additionally include fused, bridged and spiro ring systems.
  • Heterocycloalkyl groups used herein may be optionally substituted with one or more substituents.
  • the heterocyclyl group is preferably a 3-6-membered heterocyclyl group; the 3-6-membered heterocyclyl group is further preferably a 4-membered heterocyclyl group or a 5-membered heterocyclyl group; the 4-membered heterocyclyl group or a 5-membered heterocyclic group
  • the ring group is further preferably a 4-membered heterocyclic group or a 5-membered heterocyclic group containing N atoms.
  • heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, Tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinyl sulfone and tetrahydrogen Oxadiazolyl.
  • aryl refers to an unsubstituted or substituted monocyclic or polycyclic ring system containing carbon ring atoms, at least one of which is aromatic.
  • Preferred aryl groups are monocyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryl groups. The most preferred aryl group is phenyl.
  • heteroaryl refers to an unsubstituted or substituted stable 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring system or an unsubstituted or substituted 9- or 10-membered benzo
  • Heteroaryl groups can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridyl Azinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl , benzotriazolyl adenine, quinolyl or isoquinolyl.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in the group are replaced by the same or different substituents, respectively.
  • the substituents are independently selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, -OH, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , formaldehyde group, -C(OCH 3 ), cyano group, nitro group, -CF 3 , -OCF 3 , amino group, dimethyl group amino, methylthio, sulfonyl and acetyl groups.
  • substituted alkyl groups include, but are not limited to, 2-aminoethyl, 2-hydroxyethyl, pentachloroethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, pentafluoroethyl, and piperazinylmethyl.
  • substituted alkoxy examples include, but are not limited to, aminomethoxy, trifluoromethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-ethoxycarbonylethoxy, 3-hydroxypropoxy.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic base or acid.
  • pharmaceutically acceptable non-toxic bases including inorganic bases and organic bases.
  • the compound represented by formula (I) will be used as a medicine, it is preferable to use a certain purity, for example, at least 60% purity, more suitable purity is at least 75%, particularly suitable purity is at least 98% (% is by weight Compare).
  • the prodrugs of the compounds of the present invention are included in the protection scope of the present invention.
  • the prodrug refers to a functional derivative that is easily converted into the desired compound in the body.
  • any pharmaceutically acceptable salt, ester, ester salt or other derivative of the compound of the present application which can directly or indirectly provide the compound of the present application or its pharmaceutically active metabolite after administration to the recipient; Residues.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those compounds which, when administered to a patient, increase the bioavailability of the compounds of the present application (e.g., make the orally administered compound more readily absorbed into the blood), or enhance the transport of the parent compound to biological organs or organs.
  • the term "administration" in the treatment method provided by the present invention refers to the administration of the compounds disclosed in the present invention that can treat different diseases, or, although not explicitly disclosed, can be converted into the compounds disclosed in the present invention in vivo after administration to a subject.
  • Conventional methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives have been described in books such as Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • the compounds described in the present invention may contain one or more asymmetric centers, and diastereoisomers and optical isomers may arise therefrom.
  • the present invention includes all possible diastereoisomers and their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the above formula (I) does not exactly define the three-dimensional structure of a certain position of the compound.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compound represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Furthermore, mixtures of stereoisomers and isolated specific stereoisomers are also included in the present invention. During the synthesis of such compounds, or using racemization or epimerization processes known to those skilled in the art, the product obtained may be a mixture of stereoisomers.
  • the present invention includes any possible tautomers and their pharmaceutically acceptable salts, as well as their mixtures.
  • the present invention includes any possible solvates and polymorphic forms.
  • the type of solvent used to form the solvate is not particularly limited as long as the solvent is pharmaceutically acceptable.
  • composition is meant to include products containing specified amounts of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a combination of specified amounts of each specified ingredient. Accordingly, pharmaceutical compositions containing compounds of the invention as active ingredients as well as methods of preparing the compounds of the invention are also part of the present invention.
  • some crystalline forms of the compounds may exist as polymorphs, and such polymorphs are included in the present invention.
  • some compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents, and such solvates are also within the scope of the present invention.
  • the pharmaceutical composition provided by the invention includes as an active component a compound represented by formula (I) (or a pharmaceutically acceptable salt thereof), a pharmaceutically acceptable excipient and other optional therapeutic components or Excipients.
  • a pharmaceutically acceptable excipient or other optional therapeutic components or Excipients.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention include those suitable for oral, rectal, topical and Pharmaceutical compositions for parenteral administration (including subcutaneous administration, intramuscular injection, and intravenous administration).
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be conveniently presented in unit dosage forms well known in the art and prepared by any preparation method well known in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by any pharmaceutical method. Normally, this kind of Methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier which constitutes one or more essential ingredients.
  • the pharmaceutical compositions are prepared by uniform intimate admixture of the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers, or mixtures of both.
  • the product can be easily prepared to the desired appearance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier and the compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, and pharmaceutically acceptable Salts, their drug precursors.
  • the combination of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more other compounds with therapeutic activity is also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical carrier used in the present invention may be, for example, a solid carrier, a liquid carrier or a gas carrier.
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • DIEA/DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • ER ⁇ estrogen receptor ⁇
  • HOAc acetic acid
  • LiAlH 4 lithium aluminum hydride
  • NaHCO 3 sodium bicarbonate
  • Pd(OH) 2 /C carbon-supported palladium hydroxide
  • Pd 2 (dba) 3 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • TBDPSCl tert-butyldiphenylsilyl chloride
  • t-BuONa sodium tert-butoxide
  • Tf 2 O trifluoromethanesulfonic anhydride
  • Xantphos 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene.
  • the raw materials and reagents used in the examples can be obtained from commercial sources or prepared by conventional methods in the art.
  • Step 1 Synthesis of compound INT1-1:
  • INT-1 (7.6g, 25.41mmol) was dissolved in THF (120mL), cooled to -30°C, LiAlH 4 (10.17mL, 2.5M) was slowly added dropwise, and the temperature was controlled T ⁇ -20°C. After the reaction is completed, the system is quenched with water, and the pH is adjusted to 2-4 with dilute hydrochloric acid. The system is extracted twice with EA, washed once with saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain 7.40g of crude product INT1-2.
  • INT1-2 (7.40g, 27.30mmol) was dissolved in THF (80mL). DMP (13.90g, 32.76mmol) was added in batches under ice bath. After the addition was completed, the reaction was stirred at room temperature for 3 hours. The system was filtered, the filtrate was quenched with saturated sodium bicarbonate solution, and extracted twice with EA. The organic phase was washed twice with saturated sodium thiosulfate solution, once with saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and reversed. Purified by column chromatography. Get product 3.00g INT1.
  • Compound 2-2 (3.0g) was dissolved in 1,4-dioxane (40mL), and 1-tert-butoxycarbonyl-3-aminocyclobutylamine (1.5g) and cesium carbonate (4.1g,) were added in sequence.
  • Xantphos (0.30g), Pd2(dba)3 (0.30g); nitrogen protection, reaction in oil bath at 100°C overnight.
  • the system was filtered, the filter cake was rinsed with EA, the filtrate was concentrated, and purified by column chromatography (PE/EA, 20% EA) to obtain 1.60g of compound 4-3.
  • the In-Cell Western method was used to detect the degradation activity of the compound on ER proteins in MCF7 (ER ⁇ wild type) and T47D cells, as well as the down-regulation of PR protein, a marker of ER downstream signaling pathways. Take logarithmic growth phase cells, trypsinize and collect the cells, seed them in 384 or 96-well plates, and incubate overnight at 37°C and 5% CO2 .
  • Celltiter-glo luminescence activity detection kit (Promega, Cat#G7573) was used to detect the cell proliferation inhibitory activity of the compound on breast cancer cell lines MCF7 (ER ⁇ wild type) and T47D.
  • Cells in the logarithmic growth phase were harvested, trypsinized, seeded in a 96-well cell culture plate at a cell density of 2000/well, and incubated overnight in a humidified incubator at 37°C and 5% CO2 .
  • the next day add the gradient diluted compound solution to the cell culture medium so that the final concentration of the compound is 8-9 diluted 3 times starting from 1 ⁇ M or 20 nM.
  • the same volume of DMSO was added to the control wells as a solvent control.
  • Example C Mouse pharmacokinetic test
  • Mouse PK studies were conducted using female BALB/c mice (20-30g) purchased from Beijing Vitong Lever Laboratory Animal Technology Co., Ltd. Oral administration is by oral gavage at 10 mg/kg. by small Blood was collected from the mouse orbital venous plexus, and 100 ⁇ L of whole blood was put into K 2- EDTA tubes at each time point. The blood collection times are 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 7h and 24h. Centrifuge the collected whole blood samples to separate the plasma, and store them in a -80°C refrigerator for later use. The time points of brain extraction were 4h and 24h. Weigh the collected brain tissue, add water at a ratio of 1:4 to dilute the homogenate, and store it in a -80°C refrigerator for later use.
  • Examples 1 to 5 of the present invention have higher brain tissue drug concentrations than the Comparative Example 1 at the same dose, indicating that the compound of the present invention has good penetration. Blood-brain barrier capabilities.
  • Examples 1 and 2 have a slight effect on heart rate prolongation, and have almost no effect on prolonging the PR interval of the electrocardiogram.
  • the degree of influence on the PR interval is significantly less than that of Comparative Example 1, suggesting that the compounds of the present invention have a good effect on the heart rate. Higher security.

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用。本发明提供的如式(I)所示的杂芳基并哌啶类衍生物，不仅可以制备成口服制剂，且具有很好的性质，尤其体现在药代动力学性质、血脑屏障穿透能力和心脏安全性方面。

Description

杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用。
背景技术
雌激素受体(ER)是一种通过其与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应诱导的配体活化的转录调节蛋白，ER包含ERα和ERβ两种亚型。ERα主要分布在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中，而ERβ主要分布在前列腺、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。由于全激动剂或全拮抗剂都有较严重的副作用，选择性雌激素受体调节剂SERM的研究应运而生。其“选择性”是指SERM在某些组织如骨、肝、心血管系统ERβ集中区中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂。其在子宫(ERα较显著区)中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。目前已上市的SERM包括他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)、苯卓昔芬(Bazedoxifene)、托瑞米芬(Toremifene)等，但研究发现目前已上市的SERM仍有严重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬长期服用会引起子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌等，而雷洛昔芬常见的副作用包括潮热、腿痛、乳房触痛和静脉栓塞等。因此研究并开发新型的化合物仍是亟需解决的问题。
选择性雌激素受体讲解剂(SERD)是一类能够通过抑制雌激素受体两个转录激活域AF1和AF2的功能而阻断雌激素的活性的药物，是一类经典的抗雌激素类药物(完全拮抗剂)。氟维司群是目前被批准用于临床使用的唯一SERD类药物，用于治疗ER+乳腺癌，但其成药特性差，快速代谢并且必须通过每月肌肉注射来施用，与体外研究中见到的完全ER降解相比，其限制了ER的有效降解(在临床样品中约有50％ER降解)。
临床上对能够抑制雌激素受体活性、下调雌激素受体表达水平或诱导雌激素受体降解的药物需求强烈，以改善针对早期、转移性、或耐药性的乳腺癌或其它 与雌激素受体过度活性相关疾病的治疗效果。
Roche/Genentech公司的WO2016097072A专利公开了一系列SERD类化合物，其中实施例340被选中作为临床试验分子开展后续研究，即GDC-9545。
目前，选择性雌激素受体降解剂已显示一定治疗优势，但仍然需要开发更多的可口服的选择性雌激素受体降解剂，使得候选药物具有更加优异的特性，如疗效更好、副作用更低、口服吸收更好、更优的药代动力学特性、更好的血脑屏障穿透能力以及更高的心脏安全性等，从而更好的用于预防或治疗雌激素受体相关疾病。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种具有很好的药代动力学性质、血脑屏障穿透能力和心脏安全性的口服选择性雌激素受体降解剂类化合物及其药物组合物和应用。
本发明提供了一种如式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中，
为单键或双键；
W选自O、NH或S；
L1选自O、NH、CH2、CH、CH2CH或CH2CH2；
环A选自3-6元杂环基；所述3-6元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R1选自F、Cl、Br或OH；
R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br和C1-3烷基；所述C1-3烷基任选地被一个或多个H、卤素、-OH、-NH2取代；
R4为C1-3卤代烷基；
R5选自H、C1-3烷基、F、Cl或Br；
R6选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被一个或多个H、卤素、-OH、-NH2取代；
m选自0、1或2；
n选自0、1或2。
一些实施方式中，W为NH。
一些实施方式中，L1为NH或CH。
一些实施方式中，L1为NH。
一些实施方式中，环A为4元杂环基或5元杂环基。
一些实施方式中，R1为F、Cl或Br。
一些实施方式中，R1为F。
一些实施方式中，R2、R3分别独立地选自H、F、CH3、CH2CH3和CH2OH。
一些实施方式中，R2、R3分别独立地选自H和CH3。
一些实施方式中，R4为由F或Cl取代的甲基。
一些实施方式中，R4为-CH2F、-CHF2、-CF3。
一些实施方式中，R4为-CHF2。
一些实施方式中，R5为H、F、Cl或Br。
一些实施方式中，R5为H或F。
一些实施方式中，R6为H、F或C1-3卤代烷基。
一些实施方式中，R6为3-氟丙基。
一些实施方式中，m为1。
一些实施方式中，n为1。
一些实施方式中，所述式(I)化合物选自如下所示的式(II)化合物：
其中式(II)化合物中的R1-R5、W、L1、环A、n、的定义如前述式(I)化合物中所定义。
一些实施方式中，所述式(I)或式(II)化合物选自如下所示的式(III)化合物：
其中，式(III)化合物中的p为0或1，其它基团的定义如前述式(I)化合物或式(II)化合物中所定义。
一些实施方式中，所述式(I)、式(II)、式(III)化合物选自如下所示的式(IV)化合物：
其中式(IV)化合物中的R1-R5、W、L1、环A、n、的定义如前述式(I)化合物中所定义。
一些实施方式中，所述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物选自如下所示的式(V)化合物：
其中，式(V)化合物中的p为0或1，其它基团的定义如前述式(I)化合物中所定义。
一些实施方式中，所述式(I)所示化合物选自：
3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；或
3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-亚叉基)甲基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2基)-2,2-二氟丙烷-1-醇。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种所述式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明还提供了式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗雌激素受体相关疾病的药物中的用途。
一些实施方式中，所述雌激素受体相关疾病为选自以下的癌症：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。
本发明还提供了一种在患者中治疗雌激素受体相关疾病的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的上述式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
一些实施方式中，所述雌激素受体相关疾病为选自以下的癌症：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。
定义
上述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括氟、氯和溴。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。本文中使用的烷基基团可以任选地被一至多个取代基取代。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-3烷基”中的“C1-3”是指包含有1、2或3个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
烯基和炔基包括直链或支链的烯基和炔基。同样地，“C2-3烯基”和“C2-3炔基”是指含有2或者3个碳原子以直链或支链形式排列的烯基或炔基。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
“卤代烷基”是指前述的“烷基”被1个或多个卤素取代；卤代烷基基团的非限制性实例包括但不限于例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH3、-CF2CH3、-CHFCH2F、-CH2CH2CH2F等。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳香环”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳原子的单环、并环或稠环芳香基团，或者未取代或取代的包括杂原子，例如N、O或S的单环、并环或稠环芳香基团，当为并环或稠环时，至少有一个环具有芳香性。优选芳香环为5到10元的单环或双环的芳香环基团。这些芳香环的实例包括但不限于苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并二氢呋喃、吲哚基。
术语“环烷基”，是指在环中仅含碳原子的单环和多环系统，并且可以任选地被一至多个取代基取代。本文中使用的环烷基是指并且包括饱和的或不饱和的非芳香的环状系统。术语环烷基另外包括桥环、稠环和螺环的环状系统。环烷基 的非限制性实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、螺[3.4]辛基、双环[2.2.1]庚烷等。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的单环和多环系统，并且包括饱和的或不饱和的环状系统以及具有不饱和部分和/或芳香部分的多环系统。其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。应该理解，多环杂环烷基基团另外包括稠环、桥环和螺环的环状系统。本文中使用的杂环烷基基团可以任选地被一至多个取代基取代。所述杂环基优选为3-6元杂环基；所述3-6元杂环基进一步优选为4元杂环基或5元杂环基；所述4元杂环基或5元杂环基进一步优选为含N原子的4元杂环基或5元杂环基。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环环系，至少一个环具有芳香性。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、 -NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O2)OR1、-O-S(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述 的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种 方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
2,6-Lutidine：2,6-二甲基吡啶；
Boc：叔丁氧羰基；
BrettPhos Pd G3：甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；
Cs2CO3：碳酸铯；
DIEA/DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMP：戴斯-马丁试剂
DCM：二氯甲烷；
EA/EtOAc：乙酸乙酯；
ERα：雌激素受体α；
EtOH：乙醇；
HOAc：醋酸；
KI：碘化钾；
LC-MS或LCMS：液相色谱-质谱；
LiAlH4：氢化铝锂
Na2CO3：碳酸钠；
NaH：氢化钠；
NaHCO3：碳酸氢钠；
Pd(OH)2/C：碳负载氢氧化钯；
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
TBAF：四丁基氟化铵；
TBDPSCl：叔丁基二苯基氯硅烷；
t-BuONa：叔丁醇钠；
Tf2O：三氟甲磺酸酐；
THF：四氢呋喃；
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
实施例中所用的原料、试剂均可以从商业来源获得或通过本领域的常规方法制备得到。
中间体的合成
化合物INT1的合成：
步骤1：化合物INT1-1的合成：
4-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(10g，40.16mmol)溶于DMF(150mL，5％H2O)中，加入碳酸钾(11.10g，80.31mmol)、二氟氯乙酸钠(12.24g,80.31mmol)，油浴80℃加热反应，过夜。体系加水，EA萃取两次，合并有机相饱和氯化钠洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(PE/EA:95/5),得产品7.6g INT1-1。
步骤2：化合物INT1-2的合成：
INT-1(7.6g，25.41mmol)溶于THF(120mL)，降温至-30℃，缓慢滴加LiAlH4(10.17mL，2.5M)，控温T＜-20℃。反应完毕后体系加水淬灭，稀盐酸调节pH＝2～4，体系加EA萃取两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗产品7.40g INT1-2。
步骤3：化合物INT1的合成：
INT1-2(7.40g，27.30mmol)溶于THF(80mL)，冰浴下分批加入DMP(13.90g，32.76mmol)，加毕后室温搅拌3h反应完毕。体系过滤，滤液加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加EA萃取两次，有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤两次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，反向柱层析纯化。得产品3.00g INT1。
化合物INT2的合成：
步骤1：化合物INT2的合成
向50mL单口瓶中，加入化合物INT2-1(2.00g)，DMF(25mL)，Cs2CO3(4.86g)，KI(0.20g)，化合物INT2-2(2.94g)，升温至75℃搅拌反应过夜。反应完毕后，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-80:20)，得0.50g化合物INT2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.45(t,J＝72.9Hz,1H).
化合物INT3的合成：
步骤1：化合物INT3-2的合成
向250mL三口瓶中，加入化合物INT3-1(4.00g)，THF(50mL)，氮气保护，降温至0℃，缓慢向其中加入NaH(60％含量，1.5g)，冰浴搅拌30分钟，加入TBDPSCl(9.7mL)。室温下搅拌反应4小时，冰浴下用水淬灭反应，乙酸 乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝5:1)，得8.60g化合物INT3-2。
步骤2：化合物INT3的合成
向250mL三口瓶中，加入化合物INT3-2(8.60g)，DCM(100mL)，2,6-Lutidine(7.89g)，氮气保护，降温至0℃，缓慢向其中加入Tf2O(6.19mL)，室温下搅拌反应过夜。冰浴下用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝5:1)，得3.00g化合物INT3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.60(m,4H),7.56-7.39(m,6H),5.21(t,J＝13.6Hz,2H),4.01(t,J＝12.9Hz,2H),1.02(s,9H).
化合物INT4的合成：
步骤1：化合物INT4-1的合成
7-氟吲哚(8g，59.20mmol)溶于DCM(150mL)中，加入CuCl(7.62g，76.96mmol)，冰盐浴降温，缓慢滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(25.65mL，3M in THF)，控温T＜5℃。滴毕后，保持此温搅拌继续搅拌1h。降温至-20℃，将(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(19.66g，82.88mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，并缓慢滴加到反应液中，滴毕后自然升温，过夜。体系加饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，继续搅拌1小时，分液，用DCM(200mL)萃取一次，有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(PE/EA：85/15)，得产品11.60g化合物INT4-1。
步骤2：化合物INT4-2的合成
将化合物INT4-1(11.30g，38.65mmol)溶于DCM(150mL)，冰浴下缓慢加入三氟乙酸(15mL)，加毕，缓慢升至室温，继续搅拌过夜，反应完毕。体系浓缩，浓缩物加EA(200mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液调碱，分液。水相用EA(100mL)萃取两次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品10.05g化合物INT4-2。
步骤3：化合物INT4的合成
化合物INT4-2(10g，31.21mmol)溶于1,4-dioxane(100mL)，依次加入 DIEA(12.10g，93.64mmol)、INT3(19.55g，41.72mmol),80℃加热反应过夜。反应完毕，体系加入EA(100mL)和水(100mL)，分液，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤一次，浓缩有机相，柱层析纯化(PE/EA:90/10)，得12.35g化合物INT4。
实施例1化合物1的合成：
3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
步骤1：化合物1-2的合成
化合物INT4(3g，5.72mmol)溶于甲苯(40mL)，加入INT1(1.44g，5.72mmol)、冰醋酸(3.43g，57.18mmol)；油浴100℃加热反应，过夜。反应完毕，体系直接浓缩，柱层析纯化(PE/EA，5％EA)，得产品3.94g化合物1-2。
步骤2：化合物1-3的合成：
化合物1-2(3.94g，5.20mmol)溶于THF(40mL)，冰浴加TBAF(2.72g，10.40mmol)，室温搅拌3h后反应完毕。体系加20mL EA，饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(PE/EA，10％EA)，得产品2.565g化合物1-3。
步骤3：化合物1-4的合成
化合物1-3(1.90g，3.64mmol)溶于1,4-dioxane(30mL)，依次加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(1.02g，5.49mmol)、碳酸铯(2.38g，7.32mmol)、Xantphos(0.21g，0.37mmol)、Pd2(dba)3(0.34g，0.37mmol)；氮气保护，油浴100℃反应，过夜。反应完毕，体系过滤，滤饼EA淋洗，浓缩滤液，柱层析纯化(PE/EA，20％EA)，得产品1.10g化合物1-4。
步骤4：化合物1-5的合成：
化合物1-4(1.10g，1.76mmol)溶于DCM(20mL)，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌，过夜。反应完毕，体系直接浓缩，粗品直接投下一步。
步骤5：化合物1的合成：
化合物1-5(0.92g，1.75mmol/粗品)溶于乙腈(10mL)，先后加入DIEA(2.27g，17.54mmol)、1-氟-3-碘-丙烷(0.66g，3.51mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕，体系加水，EA萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(D/M，5％MeOH)，得0.43g化合物1。
LC-MS[M+H]+：585。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ11.06(s,1H),7.31–7.22(m,1H),7.05(d,J＝74.8Hz,1H),6.94(td,J＝7.8,4.7Hz,1H),6.86(dd,J＝11.5,7.8Hz,1H),6.39(s,1H),6.33(d,J＝8.5Hz,1H),6.24(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.09(d,J＝6.7Hz,1H),5.22(t,J＝6.0Hz,1H),5.20(s,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,1H),3.80(dt,J＝12.1,6.2Hz,2H),3.55(dd,J＝12.3,5.1Hz,1H),3.31-3.26(m,1H),3.18–3.02(m,1H),2.74(ddd,J＝20.3,12.4,5.7Hz,2H),2.62–2.51(m,3H),2.47–2.39(m,3H),2.30(dd,J＝9.3,4.6Hz,1H),2.16(dd,J＝13.3,5.5Hz,1H),1.85–1.70(m,2H),1.55(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例2化合物2的合成：
3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
步骤1：化合物2-1的合成：
化合物INT4(3g，5.72mmol)溶于甲苯(40mL)，加入INT2(1.54g，5.72mmol)、冰醋酸(3.43g，57.18mmol)，油浴100℃加热反应，过夜。反应完毕，体系直接浓缩，柱层析纯化(PE/EA:95/5)，得产品3.85g化合物2-1。
步骤2：化合物2-2的合成：
化合物2-1(3.85g，4.96mmol)溶于THF(40mL)，冰浴加TBAF(2.60g，9.93mmol)，室温搅拌3h后反应完毕。体系加EA(20mL)，饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(PE/EA：90/10)，得产品2.85g化合物2-2。
步骤3：化合物2-3的合成:
化合物2-2(2.05g，3.82mmol)溶于1,4-dioxane(30mL)，依次加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(1.07g，5.72mmol)、碳酸铯(2.49g，7.63mmol)、Xantphos(0.22g，0.38mmol)、Pd2(dba)3(0.35g，0.38mmol)；氮气保护，油浴100℃反应，过夜。反应完毕，体系过滤，滤饼EA淋洗，浓缩滤液，柱层析纯化(PE/EA，20％EA)，得产品0.90g化合物2-3。
步骤4：化合物2-4的合成：
化合物2-3(0.90g，1.40mmol)溶于DCM(15mL)，冰浴下加入三氟乙酸 (3mL)，室温搅拌，过夜。反应完毕，体系直接浓缩，得粗品化合物2-4，粗品直接投下一步。
步骤5：化合物2的合成：
粗品化合物2-4(0.76g，1.40mmol)溶于乙腈(10mL)，先后加入DIEA(1.81g，14.00mmol)、1-氟-3-碘-丙烷(0.53g，2.80mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕，体系加水，EA萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH:95/5)，厚制备版纯化(DCM/MeOH:15/1)，得产品0.39g化合物2。LC-MS[M+H]+：603。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ11.07(s,1H),7.35–7.01(m,2H),6.96(td,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.88(dd,J＝11.4,7.9Hz,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),6.21(d,J＝12.5Hz,1H),5.73(d,J＝6.4Hz,1H),5.26(t,J＝6.0Hz,1H),5.19(s,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,1H),3.94(d,J＝6.8Hz,1H),3.83–3.70(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.31–3.27(m,1H),3.11(d,J＝17.3Hz,1H),2.90–2.73(m,2H),2.56(dd,J＝24.7,9.6Hz,4H),2.48–2.38(m,2H),2.18(d,J＝7.7Hz,1H),1.99(s,1H),1.81(dt,J＝25.6,6.6Hz,2H),1.68(d,J＝5.7Hz,1H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例3化合物3的合成：
3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇

步骤1：化合物3-4的合成
化合物1-3(1.01g)溶于1,4-二氧六环(180mL)，依次加入1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺(0.62g)、碳酸铯(1.22g)、Xantphos(0.11g)、Pd2(dba)3(0.15g)；氮气保护，油浴100℃反应，过夜。反应完毕，体系过滤，滤饼EA淋洗，浓缩滤液，柱层析纯化(PE/EA，20％EA)，得产品0.55g化合物3-4。
步骤2：化合物3-5的合成：
化合物3-4(0.42g)溶于DCM(10mL)，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌，过夜。反应完毕，体系直接浓缩，粗品直接投下一步。
步骤3：化合物3的合成：
化合物3-5(0.75g/粗品)溶于乙腈(10mL)，先后加入DIEA(1.8g)、1-氟-3-碘-丙烷(0.45g)，室温搅拌过夜。反应完毕，体系加水，EA萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(D/M，5％MeOH)，得0.35g化合物3。LC-MS[M+H]+：571。
实施例4化合物4的合成：
3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇

步骤1：化合物4-3的合成:
化合物2-2(3.0g)溶于1,4-二氧六环(40mL)，依次加入1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺(1.5g)、碳酸铯(4.1g，)、Xantphos(0.30g)、Pd2(dba)3(0.30g)；氮气保护，油浴100℃反应，过夜。反应完毕，体系过滤，滤饼EA淋洗，浓缩滤液，柱层析纯化(PE/EA，20％EA)，得产品1.60g化合物4-3。
步骤2：化合物4-4的合成：
化合物4-3(0.60g)溶于DCM(10mL)，冰浴下加入三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌，过夜。反应完毕，体系直接浓缩，得粗品化合物4-4，粗品直接投下一步。
步骤3：化合物4的合成：
粗品化合物4-4(0.5g/粗品)溶于乙腈(10mL)，先后加入DIEA(1.2g)、1-氟-3-碘-丙烷(0.35g)，室温搅拌过夜。反应完毕，体系加水，EA萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH:95/5)，厚制备版纯化(DCM/MeOH:15/1)，得产品0.3g化合物4。LC-MS[M+H]+：589。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.35–7.16(m,2H),6.96(td,J＝7.8,4.7Hz,1H),6.89(dd,J＝11.5,7.8Hz,1H),6.40(s,1H),6.26(d,J＝12.4Hz,1H),5.27(t,J＝6.1Hz,1H),5.20(s,1H),4.55(t,J＝5.8Hz,1H),4.45(t,J＝5.8Hz,1H),3.77(qd,J＝15.5,14.9,6.5Hz,2H),3.68–3.57(m,1H),3.54(dq,J＝11.8,6.4Hz,2H),3.31–3.22(m,2H),3.19–3.05(m,2H),2.78(dd,J＝15.8,4.6Hz,2H), 2.65–2.52(m,2H),1.88–1.69(m,2H),1.26(t,J＝6.9Hz,2H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例5化合物5的合成：
3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-亚叉基)甲基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2基)-2,2-二氟丙烷-1-醇
步骤1：化合物5-1的合成
将1-3(200mg，0.39mmol)溶于DMF(3mL)中，依次加入叔-丁基3-亚甲基吖丁啶-1-羧酸酯(78mg，0.46mmol)，醋酸钯(9mg，0.04mmol)，三(邻甲苯基)膦(12mg，0.04mmol)和DIEA(100mg，0.77mmol)，置换氮气。微波150℃反应1小时。反应液加入30mL乙酸乙酯，用4×25ml饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化(Hexane/EA＝3/1)，得淡黄色固体化合物5-1(90mg)。
步骤2：化合物5-2的合成
将5-1(90mg，0.15mmol)溶于DCM(1.5ml)中，加入0.15mlTFA。室温反应3.5小时，LCMS监测，反应完毕。体系直接浓缩，得粗品化合物5-2(80mg)。
步骤3：化合物5的合成
将化合物5-2(80mg，0.16mmol)溶于乙腈(1.5ml)中，依次加入3-氟-1-碘代丙烷(45mg，0.24mmol)和DIEA(102mg，0.79mmol)。室温反应12小时。 LCMS监测，反应完毕。加入30Ml EA，用25ml饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化(DCM/MeOH＝15/1)。得淡黄色固体化合物5(19mg)。
LC-MS[M+H]+：568.2。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)：δ11.14(s,1H),7.45–7.08(m,2H),7.00–6.92(m,2H),6.92–6.81(m,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(s,1H),5.34(s,1H),5.27(t,J＝6.0Hz,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.90(s,2H),3.85-3.77(m,1H),3.63–3.51(m,1H),3.27-3.22(m,1H),3.20–3.10(m,1H),2.74(dd,J＝16.0,4.5Hz,1H),2.66–2.52(m,4H),1.73-1.63(m,2H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H)。
对照例1
上述化合物按照WO2016097072A实施例340制备得到。
实施例A：靶点降解及信号通路抑制实验
用In-Cell Western方法检测化合物对MCF7(ERα野生型)和T47D细胞内ER蛋白的降解活性，以及对ER下游信号通路的标志物PR蛋白的下调作用。取对数生长期细胞，胰蛋白酶消化并收集细胞，将其接种于384或96孔板，37℃、5％CO2条件下孵育过夜。用DMSO连续稀释化合物，并向孔板中加入120nL或15μL/孔化合物溶液(DMSO终浓度为0.5％)，使化合物最终浓度依次为100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046、0.015、0.001nM或20、6.7、2.2、0.74、0.25、0.082、0.027、0.0091nM，并孵育过夜。固定细胞，PBS洗涤后进行透化、封闭。使用ER或PR兔一抗和GAPDH鼠一抗在室温孵育，PBST洗涤3次后，用羊抗兔(800CW)和羊抗鼠(680RD)的荧光二抗于室温避光孵育，并用PBST洗涤3次，1000rpm，1min离心弃上清后，用Odyssey Clx读数，使用非线性回归方程Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))进行拟合求得IC50，部分实施例具体结果详见表1。其中，A代表IC50值≤1nM。
表1

“-”表示未检测。
结论：由表1可知，本发明化合物具有较好的ER蛋白降解活性。
实施例B：细胞增殖实验
在乳腺癌细胞系MCF7(ERα野生型)和T47D上使用celltiter-glo发光法活力检测试剂盒(Promega,Cat#G7573)检测化合物细胞增殖抑制活性。取对数生长期细胞，胰蛋白酶消化后，以2000/孔的细胞密度接种在96孔细胞培养板中，在37℃、5％CO2的潮湿培养箱中孵育过夜。次日，在细胞培养液中加入梯度稀释后的化合物溶液，使化合物终浓度为1μM或20nM起3倍稀释的8-9个浓度。将相同体积的DMSO作为溶剂对照加入对照孔中。细胞与化合物共孵育5天，在室温下将50μl的celltiter-glo工作液加入各孔中，避光振荡10分钟。使用PerkinElmer EnVision读取化学发光信号。使用Graph Pad Prism 8.0软件的非线性回归方程Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))拟合细胞生长抑制的半数抑制浓度IC50，部分实施例具体结果详见表2。其中，A代表IC50值≤1nM。
表2
结论：由表2可知，本发明化合物具有较好的肿瘤细胞增殖抑制活性。
实施例C：小鼠药代动力学试验
使用从北京维通利华实验动物技术有限公司购买得到的雌性BALB/c小鼠(20-30g)进行小鼠PK研究。口服给药以10mg/kg通过口服灌胃进行。通过小 鼠眼眶静脉丛采血，每个时间点将100μL的全血装至K2-EDTA管中。采血时间为15min、30min、1h、2h、4h、7h和24h。将采集的全血样品，离心并分离血浆，放入-80℃冰箱保存备用。取脑时间点为4h和24h。将采集的脑组织进行称重，按1：4加入水进行稀释匀浆，放入-80℃冰箱保存备用。
将上述血浆及组织样品，通过乙腈沉淀蛋白后，取上清液，并与水1:1混合，取10μL至LC-MS/MS检测。化合物在BALB/c小鼠的血浆中标准曲线的定量限为1.00-1000ng/mL，脑组织中标准曲线的定量限为5.00-5000ng/mL。血浆和脑组织中的药代动力学试验数据结果分别如表3和表4所示：
表3
由表3可知，本发明实施例1～5与对照例1相比，在相同剂量下，本发明实施例相比对照例的小鼠口服暴露量具有显著提高。
表4
由表4可知，本发明实施例1～5与对照例1相比，在相同剂量下，本发明实施例1～5脑组织药物浓度高于对照例，说明本发明化合物具有很好的穿过血脑屏障的能力。
实施例D：Langendorff离体心脏灌流实验
使用成年Hartley豚鼠制备离体心脏，用36.5±1℃ 95％O2-5％CO2饱和的台 式液(pH 7.35+0.05)进行逆向恒流灌流。每例符合实验条件的心脏分别依次用溶剂阴性对照、含浓度递增的化合物(1.1、3.3、10μM)的灌流液灌流后，再用正常台式液清洗。在窦性心率下使用PowerLab离体心脏系统采集ECG数据，评价受试化合物对于心脏的潜在毒性。
Langendorff试验结果如表5所示。
表5
由表5可知，实施例1和2对心率延长作用较轻微，且对心电图的PR间期几乎没有延长作用，尤其是对PR间期的影响程度显著小于对照例1，提示本发明化合物的心脏安全性较高。
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (24)

  1. 一种如式(I)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
    其中，
    为单键或双键；
    W选自O、NH或S；
    L1选自O、NH、CH2、CH、CH2CH或CH2CH2；
    环A选自3-6元杂环基；所述3-6元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
    R1选自F、Cl、Br或OH；
    R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br和C1-C3烷基；所述C1-C3烷基任选地被一个或多个H、卤素、-OH、-NH2取代；
    R4为C1-3卤代烷基；
    R5选自H、C1-3烷基、F、Cl或Br；
    R6选自H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被一个或多个H、卤素、-OH、-NH2取代；
    m选自0、1或2；
    n选自0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，W为NH。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，L1为NH或CH。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其特征在于，R1为F、Cl或Br。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其特征在于，R1为F。
  6. 根据权利要求1-5任意一项任意一项所述的化合物，其特征在于，R2、R3分别独立地选自H、F、CH3、CH2CH3和CH2OH。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其特征在于，R2、R3分别独 立地选自H和CH3。
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其特征在于，R4为由F或Cl取代的甲基。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其特征在于，R4为-CH2F、-CHF2或-CF3。
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述的化合物，其特征在于，R4为-CHF2。
  11. 根据权利要求1-10任意一项所述的化合物，其特征在于，R5为H、F、Cl或Br。
  12. 根据权利要求1-11任意一项所述的化合物，其特征在于，R5为H或F。
  13. 根据权利要求1-12任意一项所述的化合物，其特征在于，R6为H、F或C1-3卤代烷基。
  14. 根据权利要求1-13任意一项所述的化合物，其特征在于，R6为3-氟丙基。
  15. 根据权利要求1-14任意一项所述的化合物，其特征在于，m为1。
  16. 根据权利要求1-15任意一项所述的化合物，其特征在于，n为1。
  17. 根据权利要求1-16任意一项所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下所示的式(II)化合物：
    其中式(II)化合物中的R1-R5、W、L1、环A、n的定义如权利要求1-16任一项所定义。
  18. 根据权利要求1-17任意一项所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物或式(II)化合物选自如下所示的式(III)化合物：
    其中，式(III)化合物中的p为0或1，其它基团的定义如权利要求1-17任一项所定义。
  19. 根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
    3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
    3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
    3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
    3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)氨基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；或
    3-((3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-亚叉基)甲基)苯基)-8-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2基)-2,2-二氟丙烷-1-醇。
  20. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-19任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的辅料。
  21. 权利要求1-19任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗雌激素受体相关疾病的药物中的用途。
  22. 根据权利要求21所述的用途，其特征在于，所述雌激素受体相关疾病为选自以下的癌症：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。
  23. 一种在患者中治疗雌激素受体相关疾病的方法，其包括向所述患者给予 治疗有效量的权利要求1-19任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或权利要求20所述的药物组合物。
  24. 根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述雌激素受体相关疾病为选自以下的癌症：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。
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