JP7446460B2 - 新規ｅｐ４拮抗薬の合成及びその癌及び炎症における使用 - Google Patents

新規ｅｐ４拮抗薬の合成及びその癌及び炎症における使用 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、出願番号が２０２０１０１４４９８３．１で、出願日が２０２０年３月４日である中国特許出願に基づいて提案され、この中国特許出願の優先権を主張し、この中国特許出願の全ての内容をここで参照として援用することにより本願に取り入れる。
（技術分野）
本発明は化学及び医学分野に関し、具体的に、本発明はピラゾール誘導体及びその使用に関する。
プロスタグランジンＥ２（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２、ＰＧＥ２）は内因性の生物活性脂質であり、ＰＧＥ２はプロスタグランジン受容体を活性化することによって上流及び下流に依存する生物学的反応（非特許文献１）を誘発し、炎症、疼痛、腎機能、心血管系、肺機能及び癌などを含む多くの生理学及び病理学的プロセスの調節に関与している。ＰＧＥ２は、様々な癌の癌性組織で高度に発現していることが報告されており、ＰＧＥ２が患者の癌及び病状の発生、成長、進行に関連していることが実証されている。ＰＧＥ２は細胞増殖と細胞死（アポトーシス）の活性化に関連し、且つ癌細胞の増殖、疾患の進行及び癌の転移の過程で重要な役割を果たしていると一般的に知られている。
ＰＧＥ２の受容体には、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４の４つのサブタイプがあり、さまざまな組織に広く分布している。これらのサブタイプの中で、ＰＧＥ２はＥＰ４受容体を媒介して炎症反応（免疫炎症反応）、平滑筋弛緩、痛み、リンパ球分化、メサンギウム細胞の肥大または増殖、胃腸粘液の分泌等に介入する。したがって、ＥＰ４受容体拮抗薬は、炎症性疾患、さまざまな疼痛に伴う疾患などのＰＧＥ２－ＥＰ４経路に関連する疾患を治療するための抗炎症薬および／または鎮痛薬として有望であると考えられることができる。
ＥＰ４は関節リウマチと変形性関節症の齧歯動物モデルの関節痛に関与する主要な受容体（例えば、非特許文献２を参照）であり、活性化すると、細胞内シグナル伝達分子ｃＡＭＰの蓄積を引き起こす。以前の研究では、疼痛受容器の末梢神経末端、マクロファージ及び好中球でＥＰ４受容体の発現が検出されており、これらの細胞型は子宮内膜症にとって非常に重要であることが実証されている。研究報告によると、ＥＰ４拮抗薬の経口により、２型糖尿病マウスのタンパク尿を軽減し、糖尿病腎症の進行を抑制することができる。別の研究報告では、膀胱粘膜でのＥＰ４の活性化とＰＧＥ２の生成の増加が前立腺炎によって引き起こされる過活動膀胱の重要な原因である可能性があり、ＥＰ４拮抗薬の膀胱内注射は、前立腺炎後の過活動膀胱を効果的に改善できる。このため、選択的ＥＰ４拮抗薬は、関節炎疼痛及び子宮内膜症、糖尿病性腎症、過活動膀胱などの関節炎の治療に使用できる。既存の関節炎の治療薬は、従来のＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）または選択的ＣＯＸ－２阻害剤が主流であり、心血管および／または胃腸の副作用を引き起こす可能性がある。選択的ＥＰ４拮抗薬は心血管の副作用を引き起こす可能性が低い。
ＰＧＥ２は、腫瘍微小環境でのＥＰ受容体（腫瘍細胞によって大量に生成される）を腫瘍微小環境で持続的に活性化することにより（非特許文献３、非特許文献４）、２型腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭＳ）、Ｔｒｅｇ細胞及び骨髄由来の抑制細胞（ＭＤＳＣｓ）を含むさまざまな免疫抑制細胞の蓄積を促進し、それらの活性を高める。免疫抑制腫瘍微小環境の主な特徴の１つは大量のＭＤＳＣｓ及びＴＡＭの存在であり、それらは胃癌、卵巣癌、乳腺癌、膀胱癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸癌及び他のタイプの癌症患者の全生存率の低下に強く関連している。なお、報告によると、ＰＧＥ２は、腫瘍における抗原提示樹状細胞（ＤＣ）の蓄積を阻害し、腫瘍浸潤性ＤＣの活性化を阻害することにより、免疫寛容を誘導する（非特許文献５）。これらのＰＧＥ２を介した作用はすべて、腫瘍細胞が免疫監視を回避するのを共同的に助ける。ＰＧＥ２は、腫瘍の生成と進行で非常に重要な役割を果たす。結腸癌、肺癌、乳腺癌、及び頭頸癌等を含むさまざまな悪性腫瘍でＰＧＥ２及びその関連受容体ＥＰ２、ＥＰ４の発現レベルは上昇し、予後不良と密接に関連する場合があることが認められる（非特許文献６）。このため、ＥＰ２とＥＰ４シグナル伝達経路の選択的遮断は、腫瘍の微小環境を変化させ、腫瘍の免疫細胞を調節することにより、腫瘍の生成と進行を抑制することができる。
既存の前臨床研究データは、ＥＰ２とＥＰ４の特異的拮抗薬が結腸癌、食道癌、肺癌及び乳腺癌などの動物モデルにおいて腫瘍の成長をさまざまな程度で予防または抑制することができることが示されている。臨床に導入されたＰＧＥ２受容体薬の中で、ファイザー社が開発したＥＰ４拮抗薬であるＧｒａｐｉｐｒａｎｔは、イヌの関節炎の治療に使用されるとＦＤＡに承認されており、それと同時に、２０１５年に抗腫瘍の臨床第ＩＩ相研究に参加しており、前立腺癌、非小細胞肺癌及び乳腺癌などのさまざまな種類の固形腫瘍を治療するために使用される（非特許文献７）。エーザイが開発したＥＰ４拮抗薬であるＥ７０４６も、２０１５年に第Ｉ相臨床の関連研究が開始されており、２０１７年に放射線療法または化学放射線療法を組み合わせた方法によって直腸癌を治療する第Ｉｂ相臨床試験が開始された。小野薬品工業が開発したＯＮＯ－４５７８は、２０１７年に進行性または転移性固形腫瘍の第Ｉ相臨床研究が開始されており、２０１８年に単剤またはニボルマブとの併用で晩期固形瘤を治療するための第Ｉ／ＩＩ相臨床試験が開示された。
現在、ＥＰ４拮抗薬は炎症性疾患、疼痛、癌などの分野の治療において一定の進歩を遂げているが、現在の薬剤の改良または代替として新薬をさらに開発する必要がある。
Ｌｅｇｌｅｒ，Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ，ｈｉｔ．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１０，４２，ｐ．１９８－２０１ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３２５，４２５（２００８） Ｏｃｈｓ ｅｔ ａｌ， Ｊ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ２０１６， １３６， ｐ． １１４２－１１５４ Ｚｅｌｅｎａｙ， Ｓ． ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ ２０１５， １６２， ｐ． １２５７－１２７０ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６， ２２， ｐ．１－３ Ｂｈｏｏｓｈａｎ，ｎ ．ｅｔ ａｌ． Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ １０１ ，８８－９１ Ｄｅ Ｖｉｔｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｍｅｄ Ａｎａｌ １１８，２５１－２５８
本発明は、現在の薬物またはＥＰ４拮抗薬の改良または代替として使用することができる、ＥＰ４を効果的に拮抗することができる化合物を提供することを目的とする。
このため、本発明の第１の態様では、本発明は化合物を提供し、前記化合物は式Ｖで示される化合物または式Ｖで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、塩またはプロドラッグである。
（ただし、環Ａは
から選ばれ、
環Ｂは
から選ばれ、
Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、トリフルオロメチル、ハロゲンで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、シアノで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、－ＳＦ５、－Ｘ－Ｒ２ａから選ばれ、ただし、Ｘは酸素、硫黄、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－から選ばれ、Ｒ２ａはＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、フッ素で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、フェニルから選ばれ、
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシから選ばれ、
Ｒ５は水素、ハロゲンから選ばれ、
Ｒ６ａとＲ６ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ６ａとＲ６ｂは一緒にシクロブチル環を形成し、
Ｒ７は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
Ｍは酸素、硫黄、メチレンから選ばれ、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｍは酸素であり、Ｒ６ａとＲ６ｂの一方は水素であり、他方はメチルである場合、環Ａは
から選ばれ、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｍは酸素であり、環Ａは
である場合、Ｒ６ａとＲ６ｂは一緒にシクロブチル環を形成することを条件とする。）
本発明の実施例によれば、上記化合物は以下の追加の技術的特徴のうちの少なくとも１つをさらに含んでもよい。
本発明の実施例によれば、上記化合物は式ＩＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、塩またはプロドラッグである。
（ただし、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、Ｒ７は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、Ｍは酸素、硫黄、メチレンから選ばれる。）
本発明の実施例によれば、前記化合物は式ＩＩで示される化合物または式ＩＩで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、塩またはプロドラッグである。
（ただし、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、好適には、Ｒ１は－ＣＨＦ２であり、Ｒ２はエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロイソプロピル、フルオロブチル、フルオロイソブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、シアノメチル、シアノエチル、フェニル、－ＳＦ５、－Ｘ－Ｒ２ａから選ばれ、Ｘは酸素、硫黄、－ＣＯ－から選ばれ、Ｒ２ａはメチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチルから選ばれ、Ｒ３は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フェニルから選ばれ、Ｒ４は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチルから選ばれ、Ｒ５は水素、フッ素、塩素から選ばれ、Ｍは酸素、硫黄、メチレンから選ばれる。）
本発明の実施例によれば、前記化合物は式Ｉで示される化合物（式Ｉで示される化合物、化合物Ｉとも呼ばれる）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容できる塩またはプロドラッグである。
（ただし、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、フッ素で置換されたＣ１－Ｃ２アルキルから選ばれ、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシから選ばれる。）
本発明の実施例によれば、上記化合物は以下の追加の技術的特徴のうちの少なくとも１つをさらに含んでもよい。
本発明の実施例によれば、Ｒ２はＣ２－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フッ素で置換されたＣ２－Ｃ３アルキル、フッ素で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選ばれる。
本発明の実施例によれば、好ましくは、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、－ＣＦ２ＣＨ３及び－ＣＨ２ＣＦ３から選ばれる。
本発明の実施例によれば、Ｒ３は水素、フッ素、及び塩素から選ばれる。
本発明の実施例によれば、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシから選ばれる。
本発明のいくつかの実施例によれば、Ｒ４は水素、フッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、フッ素または塩素で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、フッ素または塩素で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシから選ばれ、好ましくは、Ｒ４は水素、フッ素、塩素から選ばれる。
本発明の実施例によれば、前記化合物は、以下の化合物の１つまたは以下の化合物の１つの互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容できる塩またはプロドラッグである。
本発明の実施例によれば、前記塩は薬学的に許容できる塩を含み、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フェニル酢酸、サリチル酸、アルギン酸、アントラニル酸、樟脳酸、クエン酸、エチレンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムチル酸、パモ酸、パントテン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、マロン酸、２－ヒドロキシプロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、クエン酸、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、桂皮酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、またはトリフルオロメタンスルホン酸のうちの少なくとも１つから選ばれる。当業者は、薬学的に許容できる塩以外、本発明はまた、他の種類の塩を採用してもよく、化合物の精製または他の薬学的に許容できる塩の調製における中間体として使用され、または本発明の化合物の同定、特徴付けまたは精製に使用できるのを理解することができる。
本発明の第２の態様では、本発明は医薬組成物を提供する。本発明の実施例によれば、前記医薬組成物は、薬学的に許容できる賦形剤及び前述の化合物を含む。
本発明の第３の態様では、本発明は、ＥＰ４関連疾患を治療または予防するための薬物の調製における前述の化合物または前述の医薬組成物の使用を提案する。
本発明の実施例によれば、前記使用は以下の追加の技術的特徴のうちの少なくとも１つをさらに含んでもよい。
本発明の実施例によれば、前記ＥＰ４関連疾患は、炎症性疾患、疼痛、癌、代謝性疾患、泌尿器系疾患から選ばれる少なくとも１つを含む。
本発明の実施例によれば、前記炎症性疾患は関節炎、関節リウマチから選ばれる少なくとも１つを含む。
本発明の実施例によれば、前記疼痛は変形性関節症疼痛、子宮内膜症による疼痛を含む。
本発明の実施例によれば、化合物または前述の医薬組成物は放射線療法および／または抗体療法と組み合わせて投与することができ、前記抗体療法はＣＴＬＡ４抗体療法、ＰＤＬ１抗体療法及びＰＤ１抗体療法の１つまたはその組み合わせから選ばれる。
本発明の実施例によれば、前記癌は固形癌を含む。
本発明の実施例によれば、前記癌は、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、神経膠芽細胞腫、頭頸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿路癌を含む。
本発明の実施例によれば、前記代謝性疾患は糖尿病を含み、前記泌尿器系疾患は過活動膀胱を含む。
本発明の実施例によれば、本発明の化合物または医薬組成物を使用して、必要とする患者に、より優れた、より効果的な臨床治療薬物または手段を提供することができる。本発明の実施例によれば、本発明は新規構造、より良好な薬物動態特性、より良好な有効性及び良好な創薬可能性を有する一連のＥＰ４拮抗薬を提供し、ＥＰ４関連の疾患または病症を効果的に治療することができる。
本発明はまた、ＥＰ４関連の疾患の治療方法に関し、該方法は、本発明の前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む治療有効量の薬物製剤を患者に投与することを含む。
本発明は、炎症性疾患、疼痛、癌症、代謝性疾患、泌尿器系疾患の治療方法に関し、該方法は、本発明の前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む治療有効量の薬物製剤を患者に投与することを含む。本発明はまた、前記化合物または医薬組成物を放射線療法および／または抗体療法と組み合わせて投与することによって疾患を治療する方法に関し、抗体療法はＣＴＬＡ４抗体療法、ＰＤＬ１抗体療法及びＰＤ１抗体療法の１つまたはその組み合わせから選ばれる。
〔用語の定義と説明〕
特に明記しない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載された基及び用語の定義は、例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載された定義、実施例における具体的な化合物の定義等を含むことができ、互い間に任意に組み合わせることができる。このように組み合わせた基の定義及び化合物構造は、本願の明細書に記載された範囲に属する。
特に別の定義がない限り、本明細書の全ての技術的及び科学的用語は、特許請求の主題が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。特に明記しない限り、本明細書全体で引用されているすべての特許、特許出願、出版物は引用により全体が本明細書に組み込まれる。本明細書では用語には複数の定義がある場合、本章の定義を基準とする。
特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ／Ｖｉｓ分光法及び薬理学的方法などの当該分野の技術範囲内の従来の方法を採用する。特に具体的な定義がない限り、本明細書で分析化学、有機合成化学及び薬物および薬物化学の関連する説明で使用される用語は本分野で知られている。化学合成、化学分析、薬物の調製、製剤と送達、及び患者の治療に標準的な技術を使用することができる。例えば、キットの使用に関する製造業者の指示を使用し、または本分野で周知の方法または本願の説明に従って反応及び精製を実施することができる。一般に、本明細書で引用及び論じられている複数の一般的及びより具体的な文献の説明に基づき、本分野で周知の従来の方法に従って上記技術と方法を実施することができる。本明細書では、基及びそれらの置換基は、安定した構造部分及び化合物を提供するために当業者によって選択されることができる。左から右に書かれた従来の化学式で置換基を記述する場合、該置換基には、同様に構造式を右から左に書いた時に得られる化学的に等価な置換基も含まれる。例えば、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同等である。
本願の明細書及び特許請求の範囲に記載されている数値範囲は、当該数値範囲が「整数」として理解される場合、該範囲の２つの端点及び該範囲内の各整数が記載されていると理解されるべきである。例えば、「１～６の整数」は、０、１、２、３、４、５及び６の各整数が記載されていると理解されるべきである。該数値範囲が「数」として理解される場合、該範囲の２つの端点、該範囲内の各整数及び該範囲内の各小数が記載されていると理解されるべきである。例えば、「１～１０の数」は１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０の各整数が記載されている以外、少なくとも各整数と０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９とのそれぞれの和が記載されていると理解されるべきである。
「薬学的に許容できる」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
「薬学的に許容できる塩」または「その薬学的に許容できる塩」という用語は、無機酸と塩基、有機酸と塩基の塩を含む薬学的に許容できる非毒性の酸または塩基の塩を指す。
薬学的に許容できる塩に加えて、他の塩も本発明によって考えられる。それらは、化合物の精製または他の薬学的に許容できる塩の調製における中間体として機能し、または本発明の化合物の同定、特徴付けまたは精製に使用できる。
「立体異性体」という用語は、空間内の分子内の原子の配列方式によって生成する異性体を指す。本発明に使用される立体化学の定義及び慣例は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４に従って定義される。本発明の化合物は非対称中心またはキラル中心を含むことができるため、異なる立体異性体の形態で存在する。本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）及び幾何（または立体配座）異性体及びそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むが、これらに制限されず、いずれも本発明の範囲内にあると予想される。
多くの有機化合物は光学活性な形で存在し、即ち平面偏光の平面を回転させる能力を備える。光学活性を持つ化合物を説明する場合、接頭辞ＤとＬまたはＲとＳを使用して、分子内のキラル中心（複数のキラル中心）に対する分子の絶対配置を示す。接頭辞ＤとＬ又は（＋）と（－）は、化合物による平面偏光の回転を指定するための記号であり、ここで、（－）又はＬは化合物が左旋性であることを示す。接頭辞が（＋）又はＤで始まる化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。具体的な立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもでき、且つ前記異性体の混合物は一般にエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は方法中に立体選択性又は立体特異性がない場合、前記ラセミ混合物またはラセミ体が現れることができる。
原材料及び方法の選択に応じて、本発明の化合物は、可能な異性体の中の１つ又はそれらの混合物の形態で、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ体またはジアステレオマー混合物などの異性体の混合物として存在することができ、これは非対称炭素原子の数によって決められる。光学活性の（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、従来の技術を使用して分離することができる。この化合物が１つの二重結合を含む場合、置換基はＥ又はＺ配置である可能性があり、この化合物に二置換のシクロアルキルを含む場合、シクロアルキルの置換基はシスまたはトランス（ｃｉｓ－またはｔｒａｎｓ－）配置である可能性がある。
本発明の式におけるキラル炭素との結合が直線で描かれる場合、キラル炭素の（Ｒ）と（Ｓ）の配置の両方、及びこれから発生したエナンチオマー的に純粋な化合物と混合物の両方は該一般式の範囲に含まれるのを理解すべきである。本明細書では、ラセミ体またはエナンチオマー的に純粋な化合物の図示法はＭａｅｈｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５、６２：１１４－１２０からものものである。特に明記しない限り、くさびの結合と破線の結合で１つの立体中心の絶対配置を示す。
非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性の形態またはラセミの形態で分離することができる。化合物のラセミ混合物の分解は本分野で知られているいくつの方法のいずれかによって実施されることができる。例示的な方法は、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分解酸を使用する分別再結晶を含む。分別再結晶方法に適する分解剤は、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などの光学活性酸、またはＤとＬの形態のβ－カンファースルホン酸のようなさまざまな光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶方法に適する他の分解剤は、立体異性的に純粋な形態のα－メチル－ベンジルアミン（例えば、ＳとＲ形態またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノレフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどを含む。ラセミ混合物の分解は、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムで溶出することによって実施されることができる。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって実施されてもよい。具体的な方法の選択、溶出条件、及びクロマトグラフィーカラムの選択は、化合物の構造及び試験結果に応じて当業者により選択することができる。さらに、本発明に記載の化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、既知の配置する光学的に純粋な出発原料または試薬を使用して、立体有機合成を通じて取得されることもできる。
オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在でき、且つ全てのこのような安定した異性体は本発明において考えられる。本明細書に記載の化合物にオレフィン二重結合が含まれる場合、特に明記しない限り、このような二重結合はＥとＺの幾何異性体を含む。
「互変異性体」という用語は、２つの位置で分子内のある原子の急速な移動から生じる官能基の異性体を指す。本発明の化合物は互変異性の現象を現すことができる。互変異性化合物は、２つまたは複数の相互に変換可能な種類が存在する可能性がある。プロトンシフト互変異性体は、２つの原子間で共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に平衡形態で存在し、単一の互変異性体を分離しようとすると、通常、物理的及び化学的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は分子内の化学的性質によって決められる。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケトンタイプが優勢であるが、フェノールでは、エノールタイプが優勢である。本発明は化合物のすべての互変異性形態を含む。
「薬物組成物」という用語は、１つまたは複数の本文に記載の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩またはプロドラッグとその他の化学成分の混合物を指し、他の成分は、例えば生理学的／薬学的に許容される担体及び賦形剤である。薬物組成物の目的は生物体への化合物の投与を促進することである。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物またはその塩が、分子間非共有力で結合された化学量論的または非化学量論的溶媒を含むことを指し、溶媒が水である場合、水和物である。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって生物学的に活性な化合物に変換することができる本発明の化合物を指す。本発明のプロドラッグは、該化合物中の官能基を修飾することによって調製され、該修飾は、従来の操作に従って、または体内で除去することによって、親化合物を得ることができる。プロドラッグは、本発明の化合物の中の１つのヒドロキシまたはアミノ基を任意の基に接続して形成された化合物を含み、本発明の化合物のプロドラッグは、哺乳動物個体に投与される場合、プロドラッグが分割されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ基を形成する。
本発明の化合物は、該化合物を構成する１つまたは複数の原子上に非天然比率の原子同位体を含むことができる。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）またはＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識されることができる。本発明の化合物の全ての同位体組成の変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、いずれも本発明の範囲に含まれる。
「補助的な材料」という用語は、薬学的に許容される不活性成分を指す。「賦形剤」という用語の種類の例は、非制限的に結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、充填剤、及び希釈剤などを含む。
「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和一価炭化水素基を示すのを理解すべきである。前記アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、２－エチルブチル、１－エチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチルまたは１，２－ジメチルブチルなど、またはそれらの異性体である。特に、前記基は、１、２または３個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ３アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルである。
「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を有し、縮合または架橋多環式環系を含む飽和の一価単環式または二環式炭化水素環を示すのを理解すべきである。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）として理解されるべきであり、ここで、「Ｃ１－６アルキル」は上記の定義を有する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素である。
「ハロアルキル」とは、特定の数を有する炭素原子を含む、１つまたは複数のハロゲンで置換された分岐及び直鎖の飽和脂族炭化水素基（例えば－ＣｖＦｗ、ここで、ｖ＝１～３、ｗ＝１～（２ｖ＋１））を指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル及びヘプタクロロプロピルを含むが、これらに制限されない。
有益な効果
本発明の実施例によれば、本発明に記載の化合物および／またはその組成物は、ＥＰ４受容体の活性を効果的に拮抗することができ、より良好な肝代謝安定性および心臓安全性の利点を有し、そして、より良好な薬物動態特性、より高いインビボ曝露量、より低い投与量、より良好なコンプライアンスを有する。ＥＰ４関連疾患を治療する薬物の調製には幅広い応用の見通しがある。
本発明の付加的な態様および利点は、以下の説明において部分的に与えられ、部分的に以下の説明から明らかになるか、本開示の実践を通じて理解される。
本発明の実施例による化合物による腫瘍の抑制結果である。
以下、実施例を組み合わせて本発明の手段を解釈する。当業者は、以下の実施例が本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではないことを理解することができる。実施例に具体的な技術または条件が示されない場合、当該分野の文献に記載されている技術または条件に従って、または製品の明細書に従って実行する必要がある。用いられる試薬または機器にメーカーが示されない場合、市販によって購入できる従来の製品である。
特に明記しない限り、本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって決められる。ＮＭＲシフトの単位は１０－６（ｐｐｍ）である。ＮＭＲ測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルム、重水素化メタノールなどであり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
本発明の略語の定義は以下の通りである。
ＢＡＳＴ：ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド
ｍ－ＣＰＢＡ：ｍ－クロロペルオキシ安息香酸
Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ：リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１－ビス（ジフェニルホスホニウム）フェロセン塩化パラジウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、即ちＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｎ：当量濃度、例えば１Ｎの塩酸が１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を示す
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル
ＩＣ５０：半分の阻害濃度、最大の阻害効果の半分に達成する濃度を指す。
ＣＨＯ：Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ ｃｅｌｌｓ、チャイニーズハムスター卵巣細胞
ＨＢＳＳ：Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｈａｎｋの平衡塩類溶液
ＢＳＡ：Ａｌｂｕｍｉｎ ｆｒｏｍ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ウシ血清アルブミン
ＨＥＰＥＳ：ヒドロキシエチルピペラジンエタンチオスルホン酸
ＩＢＭＸ：３－ｉｓｏｂｕｔｙｌ－１－ｍｅｔｈｙｌ－７Ｈ－ｘａｎｔｈｉｎｅ、３－イソブチル－１－メチルキサンチン
ＦＬＩＰＲ：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、リアルタイム蛍光イメージング分析システム
ＥＣ８０：ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ８０％ ｏｆ ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔ、最大効果の８０％を引き起こす濃度
反対の指示がない限り、本明細書で例示されている化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １３．０を使用して名前と番号を付ける。
対照例１：対照化合物の調製
対照化合物
対照化合物は、特許出願ＷＯ２０１２０３９９７２Ａ１を参考して合成される。
以下の試験例の対照化合物はすべて、対照例１に記載の化合物を指す。
調製例１：中間体Ａの調製
メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）
ｍｅｔｈｙｌ （Ｓ）－４－（１－（５－ｃｈｌｏｒｏ－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍ ｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（中間体Ａ）
中間体Ａの合成経路は以下の通り。
室温で原料である５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）（特許出願ＷＯ２０１１１５１３６９Ａ１を参照して合成される）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に加え、（Ｓ）－メチル４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（５．１ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．９ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．６ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し、水（２００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（５．６ｇ，収率６３．３％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
調製例２：酸性調製方法Ａ
この実施例は製品の精製実施例であり、この精製過程では、高速液体クロマトグラフィーを使用して精製し、精製条件は以下の通りである。
Ｗｅｌｃｈ、Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８コラム、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ。
移動相Ａは１‰のトリフルオロ酢酸の純粋な水溶液であり、移動相Ｂはアセトニトリル溶液である。勾配条件は以下の通りであり、０～３分間、移動相Ａを９０％に保持し、３～１８分間の勾配溶出を行い、移動相Ａを９０％から５％に変更し、１８～２２分間、移動相Ａを５％に保持する。
以下の実施例に記載の「酸性調製方法Ａ」は、いずれも前記調製例２の酸性調製方法Ａを指す。
実施例１：化合物Ｉ－１の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１）
化合物Ｉ－１の合成経路は以下の通り。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ （Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、３－エチルフェノール（Ｉ－１Ａ）（１８３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１６８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１Ｂ）（２２０ｍｇ，収率４８．１％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１Ｂ）（２２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加え、水（２ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１）（８０ｍｇ，収率３７．５％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｑ， ２Ｈ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：化合物Ｉ－２の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２）
化合物Ｉ－２の合成経路は以下の通りでる。
ステップ１：１－フルオロ－４－メトキシ－２－ビニルベンゼン（化合物Ｉ－２Ｂ）
１－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｍｅｔｈｏｘｙ－２－ｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ（化合物Ｉ－２Ｂ）
室温で２－ブロモ－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（化合物Ｉ－２Ａ）（１．０２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に加え、ビニルフルオロホウ酸カリウム（７４０ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（４３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１００℃に加熱し、１４時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（純粋な石油エーテル）で分離精製し、無色の液体粗生成物である１－フルオロ－４－メトキシ－２－ビニルベンゼン（化合物Ｉ－２Ｂ）（６８０ｍｇ，収率８９．９％）を取得する。
ステップ２：２－エチル－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（化合物Ｉ－２Ｃ）
２－ｅｔｈｙｌ－１－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ（化合物Ｉ－２Ｃ）
室温で１－フルオロ－４－メトキシ－２－ビニルベンゼン（３．６０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に加え、１０％のパラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、Ｈ２を導入させ、室温で１６時間攪拌する。ろ過してメタノール（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合併し、濃縮し、無色の液体粗生成物である２－エチル－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（化合物Ｉ－２Ｃ）（２．９０ｇ，収率７９．５％）を取得する。
ステップ３：３－エチル－４－フルオロフェノール（化合物Ｉ－２Ｄ）
３－ｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｉ－２Ｄ）
室温で２－エチル－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に加え、－６０℃に冷却し、１ｍｏｌ／ＬのＢＢｒ３ ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）を加え、室温まで自然に昇温し、室温で４時間攪拌する。水（３ｍＬ）を加えて急冷し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、無色の液体である３－エチル－４－フルオロフェノール（化合物Ｉ－２Ｄ）（６０ｍｇ，収率８９．９％）を取得する。
ステップ４：３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－２Ｅ）
３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（化合物Ｉ－２Ｅ）
室温で化合物である５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、３－エチル－４－フルオロフェノール（３７９ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４６ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、１．５時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、無色の液体粗生成物である３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－２Ｅ）（６００ｍｇ，収率１００％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－２Ｆ）
３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２Ｆ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３５０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に加え、２－メチル－２－ブテン（２４６ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（３１６ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（２８１ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。水（５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体粗生成物である３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－２Ｆ）（３５０ｍｇ，収率９４．９％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２Ｇ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２Ｇ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、（Ｓ）－メチル４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（２２０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０１ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、無色の液体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２Ｇ）（４００ｍｇ，収率７５．５％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（４００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）に加え、水酸化リチウム一水和物（１４１ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（３００ｍｇ，収率７７．２％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， １Ｈ）， ７．１４－７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｑ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３：化合物Ｉ－３の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－シクロプロピルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３）
化合物Ｉ－３の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－シクロプロピルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－１－（５－（３－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（１４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に加え、３－シクロプロピルフェノール（８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体粗生成物である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－シクロプロピルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３Ｂ）（２０ｍｇ，収率１０．９％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（５－（３－シクロプロピルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－シクロプロピルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３Ｂ）（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加え、水（１ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－シクロプロピルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３）（１．５ｍｇ，収率７．７％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９６－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．２７ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４：化合物Ｉ－４の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４）
化合物Ｉ－４の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－４Ｂ）
３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（化合物Ｉ－４Ｂ）
室温で化合物である５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（５００ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、３－イソプロピルフェノール（３８６ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２１６ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃に加熱し、４時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、淡黄色の液体粗生成物である３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－４Ｂ）（７５０ｍｇ，収率９８．９％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－４Ｃ）
３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４Ｃ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（７５０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（６ｍＬ）と水（７ｍＬ）に加え、２－メチル－２－ブテン（３５５ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（４５６ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（６６９ｍｇ，５．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、淡黄色の固体粗生成物である３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－４Ｃ）（８００ｍｇ，収率１００％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－４Ｄ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、（Ｓ）－メチル４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（４５９ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４０ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９９１ｍｇ，７．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えて希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、淡黄色の液体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４Ｄ）（７２０ｍｇ，収率５９．２％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４Ｄ）（４４０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）に加え、水酸化ナトリウム（９３ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（９３ｍｇ，収率２１．７％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５：化合物Ｉ－５の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－５）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－５）
化合物Ｉ－５の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピナコールボロネート（化合物Ｉ－５Ｂ）
２－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－４，４，５，５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎｅ（化合物Ｉ－５Ｂ）
室温で１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼン（８００ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に加え、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７．０ｇ，１５６．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２．５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２．７６ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７１０ｍｇ，７．２４ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスホニウム）フェロセン］二塩化パラジウム（２９５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で９０℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで（純粋な石油エーテル）分離精製し、無色の液体粗生成物である２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピナコールボロネート（化合物Ｉ－５Ｂ）（９００ｍｇ，収率９２．７％）を取得する。
ステップ２：３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノール（化合物Ｉ－５Ｃ）
３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｉ－５Ｃ）
室温で２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピナコールボロネート（化合物Ｉ－５Ｂ）（９００ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に加え、過ホウ酸ナトリウム一水和物（１．０１ｇ，１０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝８：１）で分離精製し、無色の液体である３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノール（化合物Ｉ－５Ｃ）（２８０ｍｇ，収率５２．７％）を取得する。
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－５Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－５Ｄ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（６５０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に加え、３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノール（３６０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１４７ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体である粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－５Ｄ）（１．２ｇ，粗生成物）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－５）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－５）
室温で原料である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－５Ｄ）（１．０ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、水（４ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（３４０ｍｇ，８．１１ｍｍｏｌ）、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－５）（８８ｍｇ，収率７．９％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．８８ （ｔ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｔ， ３Ｈ）， １．９６ （ｄ， ３Ｈ）．
実施例６：化合物Ｉ－６の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－６）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－６）
化合物Ｉ－６の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－ホルミルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－６Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｆｏｒｍｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－６Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（３７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に加え、３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、フィロリン（７２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝８：１）で分離精製し、表題化合物である無色の液体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－ホルミルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－６Ｂ）（１８０ｍｇ，収率３９．３％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－６Ｃ）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－６Ｃ）
室温でメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－ホルミルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－６Ｂ）（４１．４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、トリフェニルホスホニウムジフルオロ酢酸内塩（６４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、２時間攪拌する。テトラヒドロフランのテトラヒドロフラン溶液（０．３ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌し続ける。室温まで冷却し、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝８：１）で分離精製し、無色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－６Ｃ）（４０ｍｇ，収率９１．２％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－６）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－６）
室温で原料である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－６Ｃ）（４０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に加え、水（２ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－６）（４．８ｍｇ，収率１２．３％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．８９ （ｔ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７：化合物Ｉ－７の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－７）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－７）
化合物Ｉ－７の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－７Ｂ）
５－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－７Ｂ）
室温で化合物である５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（７００ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に加え、２－メチル－２－ブテン（１．８０ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１．４８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（３．１０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体粗残留物を取得し、シリカゲルカラムで（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）分離精製し、無色の固体である５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－７Ｂ）（６８０ｍｇ，収率９０．３％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－７Ｃ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－７Ｃ）
室温で化合物である５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－７Ｂ）（６８０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、（Ｓ）－メチル４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（５３７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７０ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、無色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－７Ｃ）（７００ｍｇ，収率６０．３％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－７Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－７Ｄ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－７Ｃ）（７００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノール（２８４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２６４ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－７Ｄ）（１００ｍｇ，収率１０．８％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４；（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－７）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－７）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－７Ｄ）（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、水（４ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－７）（４７．２ｍｇ，収率４８．５％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ４．８５ （ｔ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｔ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８：化合物Ｉ－８の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－８）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－８）
化合物Ｉ－８の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：５－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－８Ｂ）
５－ｃｈｌｏｒｏ－１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（化合物Ｉ－８Ｂ）
室温で１，３－ジメチル－５－ヒドロキシピラゾール（５．５ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．９ｇ）に加え、０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（５３．０ｇ，３４６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで自然に昇温し、１２０℃に加熱し、１時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、無色の液体である５－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－８Ｂ）（４．３ｇ，収率５５．４％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：５－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－８Ｃ）
５－ｃｈｌｏｒｏ－１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－８Ｃ）
室温で化合物である５－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－８Ｂ）（３．２０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に加え、２－メチル－２－ブテン（１１．３ｇ，１６１．４ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（９．１０ｇ，１０１．１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（１９．４ｇ，１６１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温１４時間攪拌する。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、表題化合物である無色の液体粗残留物を取得し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、無色の固体である５－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－８Ｃ）（３．１０ｇ，収率８７．９％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－８Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－ｃｈｌｏｒｏ－１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－８Ｄ）
室温で化合物である５－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－８Ｃ）（１．２０ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、（Ｓ）－メチル４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（１．２３ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．５０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、無色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－８Ｄ）（１．９０ｇ，収率８２．２％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－８Ｅ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－８Ｅ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－８Ｄ）（３３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノール（１５８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１５０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、表題化合物の無色の液体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－８Ｅ）（１７０ｍｇ，収率３７．１％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－８）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－８）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－８Ｅ）（５００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、水（４ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（３４０ｍｇ，８．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－８）（５３ｍｇ，収率１０．９％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｔ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９：化合物Ｉ－９の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－エチルフェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－９）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－９）
化合物Ｉ－９の合成経路は以下の通りである。
化合物Ｉ－９の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－エチルフェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－９Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－９Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－８Ｄ）（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、３－エチルフェノール（３６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、主題の無色の液体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－エチルフェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－９Ｂ）（６０ｍｇ，収率４７．７％）を取得する。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（５－（３－エチルフェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－９）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－９）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－エチルフェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－９Ｂ）（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加え、水（２ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－エチルフェノキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－９）（１０ｍｇ，収率１７．２％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｑ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０：化合物Ｉ－１０の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１０）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１０）
化合物Ｉ－１０の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１０Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ａｃｅｔｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１０Ｂ）
室温で化合物である１－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１．５８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加え、メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４５０ｍｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１０Ｂ）（３４６ｍｇ，収率１３％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１０Ｃ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１０Ｃ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１０Ｂ）（３４６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物（１０ｍＬ）に加え、５０℃に加熱し、１６時間攪拌する。０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色の粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１０Ｃ）（３９０ｍｇ，収率１００％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１０）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１０）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１０Ｃ）（３９０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（６４ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝７に調整し、濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１０）（１１６ｍｇ，収率３１％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１ ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｔ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ）．
実施例１１：化合物Ｉ－１１の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（４－クロロ－３－エチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１１）
（Ｓ）－４－（１－（５－（４－ｃｈｌｏｒｏ－３－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１１）
化合物Ｉ－１１の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（４－クロロ－３－エチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１１Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（４－ｃｈｌｏｒｏ－３－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１１Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（３７１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に加え、４－クロロ－３－エチルフェノール（１５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（４－クロロ－３－エチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１１Ｂ）（８０ｍｇ、収率１６％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９２．３（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（５－（４－クロロ－３－エチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１１）
（Ｓ）－４－（１－（５－（４－ｃｈｌｏｒｏ－３－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１１）
室温で原料（Ｓ）－４－（１－（５－（４－クロロ－３－エチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１１Ｂ）（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に加え、水（１ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（４－クロロ－３－エチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１１）（１３．３ｍｇ，収率１７％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｑ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ），１．１１ （ｔ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７８．３（Ｍ＋１）
実施例１２：化合物Ｉ－１２の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－５－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１２）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－５－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１２）
化合物Ｉ－１２の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：１－フルオロ－３－メトキシ－５－ビニルベンゼン（化合物Ｉ－１２Ｂ）
１－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙ－５－ｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ（化合物Ｉ－１２Ｂ）
室温で１－ブロモ－３－フルオロ－５－メトキシベンゼン（２．０ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に加え、ビニルフルオロホウ酸カリウム（１．６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスホニウム）フェロセン］二塩化パラジウム（１．４ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１００℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（純粋な石油エーテル）で分離精製し、無色の液体である１－フルオロ－３－メトキシ－５－ビニルベンゼン（化合物Ｉ－１２Ｂ）（６００ｍｇ，収率４０％）を取得する。
ステップ２：１－エチル－３－フルオロ－５－メトキシベンゼン（化合物Ｉ－１２Ｃ）
１－ｅｔｈｙｌ－３－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ（化合物Ｉ－１２Ｃ）
室温で１－フルオロ－３－メトキシ－５－ビニルベンゼン（３００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に加え、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、Ｈ２を導入させ、室温で１６時間攪拌する。ろ過してメタノール（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合併し、濃縮し、無色の液体粗生成物である１－エチル－３－フルオロ－５－メトキシベンゼン（化合物Ｉ－１２Ｃ）（２００ｍｇ，収率６６％）を取得する。
ステップ３：３－エチル－５－フルオロフェノール（化合物Ｉ－１２Ｄ）
３－ｅｔｈｙｌ－５－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｉ－１２Ｄ）
室温で１－エチル－３－フルオロ－５－メトキシベンゼン（２００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、ＢＢｒ３（１ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液、２ｍＬ）を加え、室温まで自然に昇温し、室温で４時間攪拌する。水（３ｍＬ）を加えて急冷し、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体粗生成物である３－エチル－５－フルオロフェノール（化合物Ｉ－１２Ｄ）（１８０ｍｇ，収率９９％）を取得する。
ステップ４：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－５－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１２Ｅ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－５－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１２Ｅ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、３－エチル－５－フルオロフェノール（１８０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃に加熱し、１時間攪拌する。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、無色の液体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－５－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１２Ｅ）（２００ｍｇ，収率６２％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７６．２（Ｍ＋１）。
ステップ５：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－５－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１２）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－５－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１２）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－５－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に加え、水酸化リチウム一水和物（５３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、調製して表題化合物の白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－５－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（１３０ｍｇ，収率６７％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｔ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４６２．１（Ｍ＋１）
実施例１３：化合物Ｉ－１３の調製
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（１－フルオロエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１３）
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－（１－ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１３）
化合物Ｉ－１３の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：３－ビニルフェノール（化合物Ｉ－１３Ｂ）
３－ｖｉｎｙｌｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｉ－１３Ｂ）
０℃で化合物メチルトリフェニルホスフィンブロミド（７．３０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に加え、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を加え、低温で２時間攪拌する。３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液を滴下し、滴下が完了してから、室温まで自然に昇温し、１６時間攪拌する。水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で分離精製し、黄色の液体である３－ビニルフェノール（化合物Ｉ－１３Ｂ）（５００ｍｇ，収率４９％）を取得する。
ステップ２：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－ビニルフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１３Ｃ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－ｖｉｎｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１３Ｃ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（６００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に加え、３－ビニルフェノール（化合物Ｉ－１３Ｂ）（３８８ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１８１ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－ビニルフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１３Ｃ）（２００ｍｇ，収率２７％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４５６．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：メチル４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（１－フルオロエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１３Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－（１－ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１３Ｄ）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－ビニルフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１３Ｃ）（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加え、選択的フッ素化試薬（２３３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスホニウムパラジウム（２５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（４０．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で室温で１６時間攪拌する。水（６０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（１－フルオロエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１３Ｄ）（６５．０ｍｇ，収率６２％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７６．３（Ｍ＋１）
ステップ４：４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（１－フルオロエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１３）
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－（１－ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１３）
室温で原料であるメチル４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（１－フルオロエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１３Ｄ）（１５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に加え、水（１２ｍＬ）とメタノール（１２ｍＬ）を加え、水酸化リチウム（１５．０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応液を濃縮し、酸性法Ａにより調製して白色の固体である４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（１－フルオロエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１３）（５０．０ｍｇ，収率３２％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， １Ｈ），４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４６２．３（Ｍ＋１）
実施例１４：化合物Ｉ－１４の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１４）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１４）
化合物Ｉ－１４の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－（５－（３－カルバルデヒドフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１４Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｆｏｒｍｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１４Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（５７４ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、３－ヒドロキシベンズアルデヒド（３７８ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１，１０－フィロリン（１１４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５０ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、淡黄色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－（５－（３－カルバルデヒドフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１４Ｂ）（２８０ｍｇ，収率４０％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（２，２－ジフルオロビニル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１４Ｃ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－（２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏｖｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１４Ｃ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－（５－（３－カルバルデヒドフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１４Ｂ）（２８０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、ジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（１４０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１００℃にマイクロ波加熱し、１時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、淡黄色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（２，２－ジフルオロビニル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１４Ｃ）（１２０ｍｇ，収率４０％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１４Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１４Ｄ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（２，２－ジフルオロビニル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１４Ｃ）（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加え、１０％のパラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、水素を導入させ、室温で１６時間攪拌する。ろ過して濃縮し、淡黄色の固体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１４Ｄ）（１２０ｍｇ，収率９９％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１４）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（２，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１４）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１４Ｄ）（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（３１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（２，２－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１４）（９０ｍｇ，収率７７％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄｔ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｑ， ２Ｈ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５：化合物Ｉ－１５の調製
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１５）
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（１，１，１－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１５）
化合物Ｉ－１５の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノール（化合物Ｉ－１５Ｂ）
３－（１，１，１－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｉ－１５Ｂ）
室温で化合物である１－メトキシ－３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ベンゼン（８００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、－７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．５０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）で分離精製し、淡黄色の液体である３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノール（化合物Ｉ－１５Ｂ）（６４０ｍｇ，収率８６％）を取得する。
ステップ２：３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－１５Ｃ）
３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（１，１，１－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（化合物Ｉ－１５Ｃ）
室温で化合物である５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（６６０ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に加え、３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノール（６４０ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３０ｍｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１００℃に加熱し、８時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）で分離精製し、淡黄色の液体である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－１５Ｃ）（１．０ｇ，収率１８％）取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－１５Ｄ）
３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（１，１，１－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１５Ｄ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（８００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（８ｍＬ）と水（８ｍＬ）に加え、２－メチル－２－ブテン（３２２ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（４１４ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（６１７ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌する。水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、淡黄色の固体粗生成物である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－１５Ｄ）（８５０ｍｇ，収率１００％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１５Ｅ）
ｍｅｔｈｙｌ４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（１，１，１－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１５Ｅ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８５０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、（Ｓ）－メチル４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（４１８ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（１．３ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９００ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、淡黄色の液体であるメチル４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１５Ｅ）（１．０ｇ，収率８１％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１５）
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（１，１，１－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１５）
室温で原料である４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１５Ｅ）（１．０ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（２００ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１５）（３５６ｍｇ，収率３７％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， １Ｈ）， ３．８９－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６：化合物Ｉ－１６の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４，５－ジフルオロエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１６）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４，５－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１６）
化合物Ｉ－１６の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：１－（ベンジルオキシ）－２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン（化合物Ｉ－１６Ｂ）
１－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－２，３－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ（化合物Ｉ－１６Ｂ）
室温で化合物である１，２，３－トリフルオロ－５－メトキシベンゼン（８．５ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に加え、ベンジルアルコール（１１．３ｇ，１０４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５．８６ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝７－８に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ），２０：１）で分離精製し、無色の液体である１－（ベンジルオキシ）－２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン（化合物Ｉ－１６Ｂ）（５．２ｇ，収率４０％）を取得する。
ステップ２：２，３－ジフルオロ－５－メトキシフェノール（化合物Ｉ－１６Ｃ）
２，３－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｉ－１６Ｃ）
室温で化合物である１－（ベンジルオキシ）－２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン（５．２ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え、１０％のパラジウム炭素（５２０ｍｇ）を加え、水素を導入させ、室温１６時間攪拌する。ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）で分離精製し、無色の液体粗生成物である２，３－ジフルオロ－５－メトキシフェノール（化合物Ｉ－１６Ｃ）（３．８ｇ，収率１００％）を取得する。
ステップ３：２，３－ジフルオロ－５－メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｉ－１６Ｄ）
２，３－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（化合物Ｉ－１６Ｄ）
室温で化合物である２，３－ジフルオロ－５－メトキシフェノール（５００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８８１ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（４９３ｍｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体粗生成物である２，３－ジフルオロ－５－メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート（化合物Ｉ－１６Ｄ）（６００ｍｇ，収率６６％）を取得する。
ステップ４：１，２－ジフルオロ－５－メトキシ－３－ビニルベンゼン（化合物Ｉ－１６Ｅ）
１，２－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－ｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ（化合物Ｉ－１６Ｅ）
室温で化合物である２，３－ジフルオロ－５－メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に加え、トリフルオロホウ酸カリウムビニル（１．２５ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３０ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２５４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で９０℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１００：１）で分離精製し、表題化合物の淡黄色の液体である１，２－ジフルオロ－５－メトキシ－３－ビニルベンゼン（化合物Ｉ－１６Ｅ）（２００ｍｇ，収率５７％）を取得する。
ステップ５：１－エチル－２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン（化合物Ｉ－１６Ｆ）
１－ｅｔｈｙｌ－２，３－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ（化合物Ｉ－１６Ｆ）
室温で化合物である１，２－ジフルオロ－５－メトキシ－３－ビニルベンゼン（１３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に加え、１０％のパラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、水素を導入させ、室温１６時間攪拌する。ろ過して濃縮し、淡黄色の液体である１－エチル－２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン（化合物Ｉ－１６Ｆ）（１００ｍｇ，収率７６％）を取得する。
ステップ６：３－エチル－４，５－ジフルオロフェノール（化合物Ｉ－１６Ｇ）
３－ｅｔｈｙｌ－４，５－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｉ－１６Ｇ）
室温で化合物である１－エチル－２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、０℃で三臭化ホウ素（７２６ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌する。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、淡黄色の液体粗生成物である３－エチル－４，５－ジフルオロフェノール（化合物Ｉ－１６Ｇ）（６０ｍｇ，収率６６％）を取得する。
ステップ７：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４，５－ジフルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１６Ｈ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４，５－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１６Ｈ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（６００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、３－エチル－４，５－ジフルオロフェノール（４５０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２１０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、淡黄色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４，５－ジフルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１６Ｈ）（３５０ｍｇ，収率４４％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：（Ｓ）－４－（１－３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４，５－ジフルオロエチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１６）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４，５－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１６）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４，５－ジフルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（３２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（３２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４，５－ジフルオロエチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（１７０ｍｇ，収率５４％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ４．９４ （ｔ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｑ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７：化合物Ｉ－１７の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－メチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１７）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１７）
化合物Ｉ－１７の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ブロモ－４－メチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１７Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ｂｒｏｍｏ－４－ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１７Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、３－ブロモ－４－メチルフェノール（３８０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１，１０－フィロリン（１８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、淡黄色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ブロモ－４－メチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１７Ｂ）（２７０ｍｇ，収率３８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（４－メチル－３－ビニルフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１７Ｃ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（４－ｍｅｔｈｙｌ－３－ｖｉｎｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１７Ｃ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ブロモ－４－メチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１７Ｂ）（２６０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に加え、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（７３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロホウ酸カリウムビニル（１００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１００℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、淡黄色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（４－メチル－３－ビニルフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１７Ｃ）（１６０ｍｇ，収率６８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－メチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１７Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１７Ｄ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（４－メチル－３－ビニルフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、１０％のパラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、水素を導入させ、室温で１６時間攪拌する。ろ過して濃縮し、淡黄色の固体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－メチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１７Ｄ）（１５０ｍｇ，収率９３％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－メチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１７）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１７）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－メチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１７Ｄ）（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－メチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（８５ｍｇ，収率５８％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｑ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ）， １．０７ （ｔ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８：化合物Ｉ－１８の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１８）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ） ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１８）
化合物Ｉ－１８の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１８Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１８Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（３７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に加え、４－エチルフェノール（１２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にマイクロ波加熱し、２０分攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色の固体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１８Ｂ）（１７５ｍｇ，収率３８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１８）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１８）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１８Ｂ）（１７５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－エチルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１８）（４０ｍｇ，収率２４％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｔ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｑ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９：化合物Ｉ－１９の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１９）
（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１９）
化合物Ｉ－１９の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：５－（４－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－１９Ｂ）
５－（４－ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（化合物Ｉ－１９Ｂ）
室温で化合物である５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．０ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、４－アセチルフェノール（１．０５ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９１８ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、１，１０－フィロリン（１．０５ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１００℃に加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、淡黄色の液体粗生成物である５－（４－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－１９Ｂ）（２７０ｍｇ，収率１８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（４－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－１９Ｃ）
５－（４－ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１９Ｃ）
室温で化合物である５－（４－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－１９Ｂ）（４００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）に加え、２－メチル－２－ブテン（４７６ｍｇ，６．８０ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（３６９ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（４０８ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、淡黄色の固体粗生成物である５－（４－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－１９Ｃ）（３５０ｍｇ，収率１００％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（４－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１９Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（４－ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１９Ｄ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－５－（３－イソプロピルフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に加え、（Ｓ）－メチル４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（２４２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（６５０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３７ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、淡黄色の液体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（４－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１９Ｄ）（５００ｍｇ，収率９４％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１９Ｅ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－１９Ｅ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（４－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１９Ｄ）（５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（５ｍＬ）に加え、５０℃に加熱し、４８時間攪拌する。室温まで冷却し、反応液を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）溶液に滴下し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、淡黄色の固体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１９Ｅ）（２５０ｍｇ，収率９６％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１９）
（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－１９）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－１９Ｅ）（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（６１ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－１９）（１９ｍｇ，収率８％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｔ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０：化合物Ｉ－２０の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２０）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３，４，５－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２０）
化合物Ｉ－２０の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２０Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３，４，５－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２０Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（３７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、３，４，５－トリフルオロフェノール（２２２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１６８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色の固体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２０Ｂ）（８０ｍｇ，収率１７％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２０）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３，４，５－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２０）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（１７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３，４，５－トリフルオロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２０）（７ｍｇ，収率９．０％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９６ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１：化合物Ｉ－２１の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２１）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ａｃｅｔｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２１）
化合物Ｉ－２１の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２１Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ａｃｅｔｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２１Ｂ）
室温で化合物である１－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１．５８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加え、メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４５０ｍｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２１Ｂ）（３４６ｍｇ，収率１３％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２１）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ａｃｅｔｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２１）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２１Ｂ）（６５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２１）（３０ｍｇ，収率６６％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｄ，３Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２：化合物Ｉ－２２の調製
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２２）
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－（１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２２）
化合物Ｉ－２２の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２２Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２２Ｂ）
室温で化合物である１－（３－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（２７５ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に加え、メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１，１０－フィロリン（１８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２２Ｂ）（３００ｍｇ，収率４７％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２２Ｃ）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２２Ｃ）
室温で原料である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２２Ｂ）（２９０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（４５ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２２Ｃ）（１８０ｍｇ，収率６４％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２２）
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－（１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２２）
室温で化合物である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチルフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２２Ｃ）（１７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に加え、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、濃縮し、酸性調製法Ａにより白色の固体である４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－（１－ヒドロキシエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２２）（１６８ｍｇ，収率９８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｔ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３：化合物Ｉ－２３の調製
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２３）
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－ｆｌｕｏｒｏ－３－（１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２３）
化合物Ｉ－２３の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２３Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（３－ａｃｅｔｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２３Ｂ）
室温で化合物である１－（２－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１．５８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加え、メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４５０ｍｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２３Ｂ）（３４６ｍｇ，収率１３％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：メチル４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２３Ｃ）
ｍｅｔｈｙｌ４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－ｆｌｕｏｒｏ－３－（１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２３Ｃ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（３－アセチル－４－フルオロフェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２３Ｂ）（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、白色の固体粗生成物である４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２３Ｃ）（７５ｍｇ，収率７５％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２３）
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－ｆｌｕｏｒｏ－３－（１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２３）
室温で原料である４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２３Ｃ）（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である４－（（１Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２３）（４８ｍｇ，収率６６％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１－７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６－４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ，１Ｈ）， １．２８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４：化合物Ｉ－２４の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２４）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－ｆｌｕｏｒｏ－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２４）
化合物Ｉ－２４の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノール（化合物Ｉ－２４Ｂ）
４－ｆｌｕｏｒｏ－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｉ－２４Ｂ）
室温で化合物である２－フルオロ－５－ヒドロキシ安息香酸メチル（３４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に加え、１６時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体粗生成物である４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノール（化合物Ｉ－２４Ｂ）（３４０ｍｇ，収率１００％）を取得する。
ステップ２：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２４Ｃ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－ｆｌｕｏｒｏ－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２４Ｃ）
室温で化合物である４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノール（化合物Ｉ－２４Ｂ）（３４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に加え、メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（４９５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、１，１０－フィロリン（１８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２４Ｃ）（１２０ｍｇ，収率３２％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０６．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２４）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－ｆｌｕｏｒｏ－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２４）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２４Ｃ）（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２４）（２２ｍｇ，収率１９％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９２．３［Ｍ＋１］＋
実施例２５：化合物Ｉ－２５の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（シアノメチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２５）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２５）
化合物Ｉ－２５の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（シアノメチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２５）
（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２５）
室温で化合物である２－（３－ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（７２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加え、メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１７０℃にマイクロ波加熱し、５分攪拌する。室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を加え、０．５時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（３－（シアノメチル）フェノキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（１０ｍｇ，収率８％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１２．７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， １Ｈ）， ５．１８ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６：化合物Ｉ－２６の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－４－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２６）
（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２６）
化合物Ｉ－２６の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－４－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２６Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２６Ｂ）
室温で化合物である［１，１’－ジフェニル］－４－フェノール（４５８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２２７ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、１時間攪拌する。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、白色の固体粗生成物である（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－４－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２６Ｂ）（５００ｍｇ，収率７３％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－４－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２６）
（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－４－ｙｌｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２６）
室温で原料（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－４－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２６Ｂ）（４５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（１０８ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－４－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２６）（７０ｍｇ，収率１６％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｔ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７：化合物Ｉ－２７の調製
（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－３－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２７）
（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－３－ｙｌｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２７）
化合物Ｉ－２７の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－３－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２７Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－３－ｙｌｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２７Ｂ）
室温で化合物である［１，１’－ジフェニル］－３－オール（４５８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２２７ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１２０℃にマイクロ波加熱し、１時間攪拌する。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、白色の固体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－３－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２７Ｂ）（４５０ｍｇ，収率６６％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－３－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２７）
（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］－３－ｙｌｏｘｙ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２７）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－４－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２７Ｂ）（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（９６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（５－（［１，１’－ジフェニル］－３－イルオキシ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２７）（１１５ｍｇ，収率３０％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－６．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８９ （ｔ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８：化合物Ｉ－２８の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２８）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ－λ６－ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２８）
化合物Ｉ－２８の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－２８Ｂ）
３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ－λ６－ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（化合物Ｉ－２８Ｂ）
室温で化合物である５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（５００ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノール（３８６ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２１６ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃に加熱し、４時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、淡黄色の液体粗生成物である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－２８Ｂ）（７５０ｍｇ，収率９８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－２８Ｃ）
３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ－λ６－ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２８Ｃ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（化合物Ｉ－２８Ｂ）（７５０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（６ｍＬ）と水（７ｍＬ）に加え、２－メチル－２－ブテン（３５５ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（４５６ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（６６９ｍｇ，５．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、淡黄色の固体粗生成物である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－２８Ｃ）（８００ｍｇ，収率１００％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２８Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ－λ６－ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２８Ｄ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－２８Ｃ）（８００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、（Ｓ）－メチル４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（４５９ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（１．４０ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９９１ｍｇ，７．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えて希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、淡黄色の液体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２８Ｄ）（７２０ｍｇ，収率５９％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２８）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ－λ６－ｓｕｌｆａｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２８）
室温で原料である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２８Ｄ）（４４０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）に加え、水酸化ナトリウム（９３ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２８）（９３ｍｇ，収率２２％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｔ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９：化合物Ｉ－２９の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２９）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２９）
化合物Ｉ－２９の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２９Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－２９Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（１８６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、３－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノール（１２０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、１２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２９Ｂ）（２０ｍｇ，収率７．５％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２９）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－２９）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－２９Ｂ）（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、４時間攪拌する。室温まで冷却し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－２９）（１４ｍｇ，収率７２％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２－６．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９１－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０：化合物Ｉ－３０の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３０）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３０）
化合物Ｉ－３０の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：３－（メチルチオ）フェノール（化合物Ｉ－３０Ｂ）
３－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｉ－３０Ｂ）
室温で化合物である（３－メトキシフェニル）（メチル）スルフィド（４．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を３０％の臭化水素酸酢酸溶液（１２ｍＬ）と４８％の臭化水素酸水溶液（３ｍＬ）に加え、Ｎ２の保護下で加熱して還流させ、６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、エーテル（１００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、無色の液体粗生成物である３－（メチルチオ）フェノール（化合物Ｉ－３０Ｂ）（３．８ｇ，収率１００％）を取得する。
ステップ２：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３０Ｃ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３０Ｃ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（７００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、３－（メチルチオ）フェノール（５２８ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３１８ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色の固体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３０Ｃ）（８００ｍｇ，収率８９％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３０）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３０）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３０Ｃ）（８００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（１２１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、４時間攪拌する。室温まで冷却し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３０）（１６５ｍｇ，収率２１％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｔ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１：化合物Ｉ－３１の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルスルホニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３１）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３１）
化合物Ｉ－３１の合成経路は以下の通りである。
室温で原料である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３０）（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（８３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルスルホニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３１）（６４ｍｇ，収率７５％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ），７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｔ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２：化合物Ｉ－３２の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルスルフィニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３２）
４－（（１Ｓ）－１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３２）
化合物Ｉ－３２の合成経路は以下の通りである。
室温で原料である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３０）（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、３０％の過酸化水素（１ｍＬ）を加え、６０℃に加熱し、７時間攪拌する。室温まで冷却し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（メチルスルフィニル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３２）（３５ｍｇ，収率７５％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｔ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３：化合物Ｉ－３３の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３３）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３３）
化合物Ｉ－３３の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：１－（ベンジルオキシ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（化合物Ｉ－３３Ｂ）
１－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｂｅｎｚｅｎｅ（化合物Ｉ－３３Ｂ）
室温で化合物である３－（ベンジルオキシ）フェノール（６００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、２，２，２－トリフルオロエタン－１－スルホン酸トリフルオロエステル（８４０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で分離精製し、無色の液体である１－（ベンジルオキシ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（化合物Ｉ－３３Ｂ）（３８０ｍｇ，収率４５％）を取得する。
ステップ２：３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノール（化合物Ｉ－３３Ｃ）
３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｌ（化合物Ｉ－３３Ｃ）
室温で化合物である１－（ベンジルオキシ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゼン（化合物Ｉ－３３Ｂ）（５２０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、ギ酸を１滴加え、水素を導入させ、１２時間攪拌する。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、表題化合物の白色の固体である３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノール（化合物Ｉ－３３Ｃ）（２１０ｍｇ，収率５９％）を取得する。
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３３Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３３Ｄ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（３７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノール（化合物Ｉ－３３Ｃ）（２１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１９１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、１，１０－フィロリン（７２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にマイクロ波加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３３Ｄ）（１２０ｍｇ，収率８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３３）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３３）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３３Ｄ）（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（２０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３３）（４５ｍｇ，収率７２％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４：化合物Ｉ－３４の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３４）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（２，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３４）
化合物Ｉ－３４の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３４Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（２，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３４Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（３７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、２，４－ジフルオロフェノール（１９５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１６８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、６時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色の固体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３４Ｂ）（１６０ｍｇ，収率３４％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３４）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（２，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３４）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３４Ｂ）（１６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（３２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、２時間攪拌する。室温まで冷却し、１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３４）（１１ｍｇ，収率７．０％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ４．８８ （ｔ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５：化合物Ｉ－３５の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３５）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３５）
化合物Ｉ－３５の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３５Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３５Ｂ）
室温で化合物である３－（トリフルオロメチル）チオフェノール（２１５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、水素化ナトリウム（８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌する。メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（３７５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、８時間攪拌する。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３５Ｂ）（３５０ｍｇ，収率６７％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３５）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３５）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３５Ｂ）（２２０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、水（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、水酸化リチウム（３０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、１８時間攪拌する。反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３５）（１０５ｍｇ，収率４９％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， １Ｈ）， ５．１０－５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５００．２（Ｍ＋１）
実施例３６：化合物Ｉ－３６の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３６）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３６）
化合物Ｉ－３６の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）臭化亜鉛（化合物Ｉ－３６Ｂ）
（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｚｉｎｃ（ＩＩ） ｂｒｏｍｉｄｅ（化合物Ｉ－３６Ｂ）
室温で亜鉛粉（２．６０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に加え、窒素保護下で１，２－ジブロモエタン（０．０２ｍＬ）を加熱し、６０℃に加熱し、トリメチルクロロシラン（０．０２ｍＬ）を加え、１５分攪拌し続け、０℃に冷却し、化合物である４－（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（４．８０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が完了してから６０℃に加熱し、１時間攪拌する。室温まで冷却し、（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）臭化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液を１ｍｏｌ／Ｌ（２０ｍＬ）（化合物Ｉ－３６Ｂ）取得する。
ステップ２：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３６Ｃ）
ｍｅｔｈｙｌ （Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３６Ｃ）
室温で化合物である（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）臭化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（化合物Ｉ－３６Ｂ）（２．７０ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、塩化ニッケルグリコールジメチルエーテル錯体（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１００℃にマイクロ波加熱し、１時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３６Ｃ）（１８０ｍｇ，収率２７％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９６．３［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３６）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３６）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－３６Ｃ）（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を４８％の臭化水素酢酸溶液（３ｍＬ）に加え、６５℃に加熱し、１６時間攪拌する。室温まで冷却し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－３６）（９０ｍｇ，収率６２％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ５．１２ （ｔ， １Ｈ），４．３７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４８２．３［Ｍ＋１］＋
実施例３７：化合物Ｉ－３７の調製
（Ｓ）－５－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）チオフェン－２－カルボン酸（化合物Ｉ－３７）
（Ｓ）－５－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３７）
化合物Ｉ－３７の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－３７Ｂ）
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（５－ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ－２－ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ（化合物Ｉ－３７Ｂ）
室温で化合物である１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エタン－１－オン（２．０５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加え、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル（１．８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（５．７０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、２０時間攪拌する。水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で分離精製し、白色の固体である（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－３７Ｂ）（５００ｍｇ，収率１６％）を取得する。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－３７Ｃ）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ－２－ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ（化合物Ｉ－３７Ｃ）
室温で化合物である（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－３７Ｂ）（５００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、－７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌのリチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドテトラヒドロフラン溶液（２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで自然に昇温し、１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、白色の固体である（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－３７Ｃ）（３２０ｍｇ，収率６４％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）－１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（化合物Ｉ－３７Ｄ）
（Ｓ）－１－（５－ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈａｎ－１－ａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（化合物Ｉ－３７Ｄ）
室温で原料である（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－３７Ｃ）（３１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸ジオキサン溶液（０．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。反応液を濃縮し、エーテル（１０ｍＬ）を加え、ろ過して白色の固体である（Ｓ）－１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（６００９７Ｄ）（１９０ｍｇ，収率７８％）を取得する。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エチル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ｉ－３７Ｅ）
（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌ）ｅｔｈｙｌ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（化合物Ｉ－３７Ｅ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１４０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、（Ｓ）－１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（化合物Ｉ－３７Ｄ）（１１８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（２３９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）で分離精製し、白色の固体粗生成物である（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エチル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ｉ－３７Ｅ）（１７０ｍｇ，収率７８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル（Ｓ）－５－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）チオフェン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－３７Ｆ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－５－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（化合物Ｉ－３７Ｆ）
室温で化合物である（Ｓ）－Ｎ－（１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）エチル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ｉ－３７Ｅ）（１７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（３２０ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（５３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素を導入させ、１２０℃に加熱し、４８時間攪拌する。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、白色の固体である（Ｓ）－５－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）チオフェン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－３７Ｆ）（１４０ｍｇ，収率８６％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｓ）－５－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）チオフェン－２－カルボン酸（化合物Ｉ－３７）
（Ｓ）－５－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３７）
室温で原料である（Ｓ）－５－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）チオフェン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－３７Ｆ）（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－５－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）チオフェン－２－カルボン酸（化合物Ｉ－３７）（１１０ｍｇ，収率８１％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ５．５１－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８：化合物Ｉ－３８の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２，６－ジフルオロ安息香酸（化合物Ｉ－３８）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）－２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３８）
化合物Ｉ－３８の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（化合物Ｉ－３８Ｂ）
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ （Ｓ）－（１－（３，５－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（化合物Ｉ－３８Ｂ）
室温で化合物である（Ｓ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（２．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．１ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で分離精製し、白色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（化合物Ｉ－３８Ｂ）（２．２ｇ，収率７２％）を取得する。
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２，６－ジフルオロ安息香酸（化合物Ｉ－３８Ｃ）
（Ｓ）－４－（１－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）－２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３８Ｃ）
室温で化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、－７８℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／ＬのブチルリチウムＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌する。低温で二酸化炭素を導入させ、室温まで自然に昇温し、１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝２を調整し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色の固体粗生成物である（Ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２，６－ジフルオロ安息香酸（化合物Ｉ－３８Ｃ）（５５０ｍｇ，収率９０％）を取得する。
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）－２，６－ジフルオロ安息香酸（化合物Ｉ－３８Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）－２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３８Ｄ）
室温で原料である（Ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２，６－ジフルオロ安息香酸（化合物Ｉ－３８Ｃ）（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に加え、濃硫酸（２０ｍＬ）を加え、８０℃に加熱し、６時間攪拌する。水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色の固体粗生成物であるメチル（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）－２，６－ジフルオロ安息香酸（化合物Ｉ－３８Ｄ）（１．２ｇ，収率１００％）を取得する。
ステップ４：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２，６－ジフルオロベンゾエート（化合物Ｉ－３８Ｅ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）－２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３８Ｅ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加え、メチル（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）－２，６－ジフルオロ安息香酸（化合物Ｉ－３８Ｄ）（７８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（１７１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２，６－ジフルオロベンゾエート（化合物Ｉ－３８Ｅ）（８２ｍｇ，収率５２％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２，６－ジフルオロ安息香酸（化合物Ｉ－３８）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）－２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３８）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２，６－ジフルオロベンゾエート（８２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（４ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（１８．９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝４に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２，６－ジフルオロ安息香酸（化合物Ｉ－３８）（１６ｍｇ，収率２０％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， ２Ｈ），４．７６ （ｔ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９：化合物Ｉ－３９の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２－メチル安息香酸（化合物Ｉ－３９）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３９）
化合物Ｉ－３９の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル４－ホルミル－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｂ）の合成
ｍｅｔｈｙｌ４－ｆｏｒｍｙｌ－２－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３９Ｂ）
４－ブロモ－３－メチルベンズアルデヒド（化合物Ｉ－３９Ａ）（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に加えて、室温条件下で１，１－ビス（ジフェニルホスホニウム）フェロセン塩化パラジウム（２．９４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加える。次に、一酸化炭素で３回置き換え、５０Ｐｓｉ圧力で６５℃で１５時間反応する。室温まで冷却し、珪藻土でろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで３回洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を取得し、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１００：１－５：１）で分離精製し、化合物である４－ホルミル－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｂ）（８．０ｇ、収率８９％）を取得する。
ステップ２：メチル（Ｓ，Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｃ）の合成
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ，Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ｉｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３９Ｃ）
４－ホルミル－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｂ）（８．０ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）、Ｒ－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（６．５３ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７．６ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に加え、反応液を５０℃で１５時間反応させる。反応液に水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を合併して飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピンドライして粗生成物を取得し、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１００：１－１：１）で分離精製し、化合物であるメチル（Ｓ，Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｃ）（１０．０ｇ、収率７９％）を取得する。
ステップ３：メチル４－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｄ）の合成
ｍｅｔｈｙｌ４－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３９Ｄ）
メチル（Ｓ，Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｃ）（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、反応液を－１０℃に降温し、メチルマグネシウムクロリド（７．１ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ，３ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を室温で１５時間反応させる。反応液に水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を合併して飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピンドライして粗生成物を取得し、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２０：１－１：１）で分離精製し、化合物であるメチル４－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｄ）（０．７ｇ、収率６６％）を取得する。
ステップ４：メチル（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｅ）の合成
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３９Ｅ）
メチル４－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｄ）（０．７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に加え、室温で酢酸エチル塩化水素溶液（１０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間反応させ、反応液をスピンドライしてメチル（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｅ）（０．４ｇ、収率８８％）を取得する。
ステップ５：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｆ）の合成
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－３９Ｆ）
メチル（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｅ）（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、室温で１２ 時間反応させる。反応液に水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出する。抽出液を合併して飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピンドライして粗生成物を取得し、粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝２０：１－１：１）で分離精製し、メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｆ）（０．１５ｇ、収率５９％）を取得する。
ステップ６：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２－メチル安息香酸（化合物Ｉ－３９）の合成
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（３－ｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－３９）
メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２－メチルベンゾエート（化合物Ｉ－３９Ｆ）（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、室温で水酸化リチウム（０．０３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間反応させる。反応液をスピンドライし、粗生成物に水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、次に、１Ｎの塩酸でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併し、飽和塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を取得する。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）－２－メチル安息香酸（化合物Ｉ－３９）（８３ｍｇ、収率５７％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ ? ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ ? ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ ? ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ） １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：化合物Ｉ－４０の調製
４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）シクロブチル）安息香酸（化合物Ｉ－４０）
４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４０）
化合物Ｉ－４０の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：Ｎ－シクロブチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－４０Ｂ）
Ｎ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｉｄｅｎｅ－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ－２－ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ（化合物Ｉ－４０Ｂ）
室温で化合物であるシクロブタノン（５．０ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１０．３ｇ，８５．６ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（３２．６ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に加熱し、２４時間攪拌する。室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル： 酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、淡黄色の液体であるＮ－シクロブチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－４０Ｂ）（６．５ｇ，収率５３％）を取得する。
ステップ２：Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）シクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－４０Ｃ）
Ｎ－（１－（４－ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ－２－ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ（化合物Ｉ－４０Ｃ）
室温で化合物である１，４－ジブロモベンゼン（１４．０ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に加え、－７８℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌブチルリチウムテトラヒドロフラン溶液（２４．０ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）を加え、４０分攪拌し、窒素保護下でＮ－シクロブチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－４０Ｂ）（７．０ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温まで自然に昇温し、２．５時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、黄色の固体であるＮ－（１－（４－ブロモフェニル）シクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－４０Ｃ）（１．８ｇ，収率６４％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）シクロブチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４０Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ４－（１－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－４０Ｄ）
室温で原料であるＮ－（１－（４－ブロモフェニル）シクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（化合物Ｉ－４０Ｃ）（１．８０ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（２．７６ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（４５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素を導入させ、８５℃に加熱し、２４時間攪拌する。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（ジクロロメタン：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）で分離精製し、黄色の液体であるメチル４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）シクロブチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４０Ｄ）（１．３０ｇ，収率７７％）を取得する。
ステップ４：メチル４－（１－アミノシクロブチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４０Ｅ）
ｍｅｔｈｙｌ４－（１－ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－４０Ｅ）
室温で化合物であるメチル４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）シクロブチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４０Ｄ）（６００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸ジオキサン溶液（２．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、分液し、無色の液体粗生成物であるメチル４－（１－アミノシクロブチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４０Ｅ）（３５０ｍｇ，収率８８％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：２０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：メチル４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）シクロブチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４０Ｆ）
ｍｅｔｈｙｌ４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－４０Ｆ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、４－（１－アミノシクロブチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４０Ｅ）（７４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物を薄層シリコンプレート（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、白色の固体であるメチル４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）シクロブチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４０Ｆ）（６０ｍｇ，収率３９％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）シクロブチル）安息香酸（化合物Ｉ－４０）
４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４０）
室温で原料であるメチル４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）シクロブチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４０Ｆ）（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝２に調整し、反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）シクロブチル）安息香酸（化合物Ｉ－４０）（１６ｍｇ，収率２７％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．５４ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１：化合物Ｉ－４１の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（５－メチルチオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４１）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（（５－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４１）
化合物Ｉ－４１の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル３－（（３－（ジフルオロメチル）－４－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－５－メチルチオフェン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－４１Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ３－（（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－４－ｆｏｒｍｙｌ－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（化合物Ｉ－４１Ｂ）
室温で化合物である５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、３－ヒドロキシ－５－メチルチオフェン－２－カルボキシレート（１４３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２４．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（４５．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃にマイクロ波加熱し、１時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、無色の液体である３－（（３－（ジフルオロメチル）－４－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－５－メチルチオフェン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－４１Ｂ）（３２．０ｍｇ，収率１６％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３３１．４（Ｍ＋１）。
ステップ２：３－（ジフルオロメチル）－５－（（２－（メトキシカルボニル）－５－メチルチオフェン３－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－４１Ｃ）
３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（（２－（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４１Ｃ）
室温で化合物である３－（（３－（ジフルオロメチル）－４－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－５－メチルチオフェン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－４１Ｂ）（３０．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）に加え、２－メチル－２－ブテン（１８．９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（２４．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（２７．０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。水（５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、調製して白色の固体である３－（ジフルオロメチル）－５－（（２－（メトキシカルボニル）－５－メチルチオフェン３－イル）オキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－４１Ｃ）（３２．０ｍｇ，収率１００％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３４７．４（Ｍ＋１）。
ステップ３：メチル（Ｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－４－（（１－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－５－メチルチオフェン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－４１Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－３－（（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－４－（（１－（４－（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（化合物Ｉ－４１Ｄ）
室温で化合物である３－（ジフルオロメチル）－５－（３－エチル－４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２４．０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、（Ｓ）－メチル４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（１５．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（４０．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）で分離精製し、無色の液体であるメチル（Ｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－４－（（１－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－５－メチルチオフェン－２－カルボキシレート（化合物Ｉ－４１Ｄ）（２５．０ｍｇ，収率７１．０％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０８．６（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－３－（（４－（（１－（４－カルボキシフェニル）エチル）カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－５－メチルチオフェン－２－カルボン酸（化合物Ｉ－４１Ｅ）
（Ｓ）－３－（（４－（（１－（４－ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）－３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４１Ｅ）
室温で原料である（Ｓ）－３－（（３－（ジフルオロメチル）－４－（（１－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）エチル）カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－５－メチルチオフェン－２－カルボキシレート（３８．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）に加え、水酸化リチウム（１０．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。１Ｎの塩酸でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、粗生成物の白色の固体である（Ｓ）－３－（（４－（（１－（４－カルボキシフェニル）エチル）カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－５－メチルチオフェン－２－カルボン酸（化合物Ｉ－４１Ｅ）（３３．０ｍｇ，収率９２％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４８０．３（Ｍ＋１）
ステップ５：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（５－メチルチオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４１）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（（５－ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４１）
室温で原料（Ｓ）－３－（（４－（（１－（４－カルボキシフェニル）エチル）カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－５－メチルチオフェン－２－カルボン酸（３０．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（６ｍＬ）に加え、酢酸銀（１０．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１００℃に加熱し、０．５時間攪拌する。反応液をろ過し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（５－メチルチオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４１）（６．７ｍｇ，収率２５％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｔ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， ３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４３６．１（Ｍ＋１）
実施例４２：化合物Ｉ－４２の調製
（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４２）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（（５－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４２）
化合物Ｉ－４２の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：メチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４２Ｂ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（（５－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－４２Ｂ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（中間体Ａ）（１．０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に加え、５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－オール（９０８ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１３ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２０６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（３８８ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にマイクロ波加熱し、４時間攪拌する。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：３）で分離精製し、白色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４２Ｂ）（９８０ｍｇ，収率７２％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２（Ｍ＋１）。
ステップ２：（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４２）
（Ｓ）－４－（１－（３－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－５－（（５－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４２）
室温で原料である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４２Ｂ）（９８０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、水（３ｍＬ）、水酸化リチウム（２３８ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して白色の固体である（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４２）（３４５ｍｇ，収率３６％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， １Ｈ）， ４．９９－４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：４９０．２（Ｍ＋１）
実施例４３：化合物Ｉ－４３の調製
（Ｓ）－４－（１－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５－（（５－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４３）
（Ｓ）－４－（１－（１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（（５－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４３）
化合物Ｉ－４３の合成経路は以下の通りである。
ステップ１：５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－４３Ｂ）
５－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４３Ｂ）
室温で化合物である５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（７００ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に加え、２－メチル－２－ブテン（１．８０ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１．４８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（３．１０ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌する。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、表題化合物の無色の液体粗残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、無色の固体である５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－４３Ｂ）（６８０ｍｇ，収率９０％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：２２９．６（Ｍ＋１）。
ステップ２：メチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４３Ｃ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（５－ｃｈｌｏｒｏ－１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－４３Ｃ）
室温で化合物である５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（化合物Ｉ－４３Ｂ）（６８０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、（Ｓ）－メチル４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（５３７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（１．７０ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌する。水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、無色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４３Ｃ）（７００ｍｇ，収率６０％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：３９０．５（Ｍ＋１）。
ステップ３：メチル（Ｓ）－４－（１－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５－（（５－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４３Ｄ）
ｍｅｔｈｙｌ（Ｓ）－４－（１－（１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（（５－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物Ｉ－４３Ｄ）
室温で化合物であるメチル（Ｓ）－４－（１－（５－クロロ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に加え、５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－オール（２１６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、９５℃にマイクロ波加熱し、５時間攪拌する。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）で分離精製し、黄色の固体であるメチル（Ｓ）－４－（１－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５－（（５－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４３Ｄ）（２００ｍｇ，収率３０％）を取得する。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２２．１（Ｍ＋１）。
ステップ４：（Ｓ）－４－（１－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５－（（５－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４３）
（Ｓ）－４－（１－（１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５－（（５－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（化合物Ｉ－４３）
室温で原料であるメチル（Ｓ）－４－（１－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５－（（５－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（化合物Ｉ－４３Ｄ）（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、水（１０ｍＬ）、水酸化リチウム（２４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、２時間攪拌する。反応液を濃縮し、酸性調製法Ａにより調製して黄色の固体である（Ｓ）－４－（１－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－５－（（５－（トリフルオロメチル）チオフェン３－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）エチル）安息香酸（化合物Ｉ－４３）（５４ｍｇ，収率５６％）を取得する。
１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｔ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５０８．１（Ｍ＋１）
生物活性及び関連する特性のテスト例
テスト例１：ＥＰ４拮抗作用測定実験
対照化合物、実施例１－４３で調製された化合物のＥＰ４に対する拮抗作用をそれぞれテストするが、ヒトＥＰ４受容体の高発現で安定的にトランスフェクトされた細胞株で測定される。
細胞をトリプシン処理した後、バッファー（１×ＨＢＳＳ，０．１％ ＢＳＡ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び５００μＭ ＩＢＭＸ）に再懸濁し、ウェルあたり８０００個の細胞を３８４ウェルプレートに播種し、接種量は１５μＬである。実験用バッファーで８Ｘ濃度の化合物の作業溶液を調製し、続いて、それぞれ２．５μＬの８Ｘ化合物の作業溶液を上記３８４ウェルプレートに加え、３７℃で３０分インキュベートする。実験バッファーで８Ｘ濃度のアゴニストＰＧＥ２作業溶液（４ｎＭ）を調製し、ウェルあたり２．５μＬを上記３８４ウェルプレート（ＰＧＥ２最終濃度が０．５ｎＭである）を加え、３７℃で３０分インキュベートする。反応が完了した後、ｃＡＭＰテストキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ＃ＴＲＦ０２６３）の説明書の方法に従って細胞中のｃＡＭＰの含有量を定量化する。テスト化合物の拮抗作用（ＩＣ５０値）を計算する。
表１：ＥＰ４に対するテスト化合物の拮抗作用
実験結果から分かるように、本発明の化合物はＥＰ４に対して良好な拮抗作用を有し、対照化合物と比較して、ほとんどの化合物の拮抗作用は対照化合物の５倍以上であり、発明の化合物はより優れたＥＰ４受容体の拮抗作用を示す。
テスト例２：ＥＰ４受容体のカルシウムフラックスに対する阻害効果の測定
対照化合物、実施例１－４３で調製された化合物のＥＰ４カルシウムフラックスに対する阻害効果をそれぞれテストしたが、ヒトＥＰ４受容体を過剰発現する２９３細胞で測定される。
細胞を３７℃の水浴で迅速に解凍し、遠心分離し、再懸濁し、カウントする。細胞懸濁液を２０μＬ／ウェルで２枚の３８４ウェルプレート（２０，０００細胞／ウェル）に播種し、３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーターに一晩置く。２Ｘ Ｆｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃Ｆ１０４７１）ローディングバッファーを準備し、１ｍＬのＦＬＩＰＲバッファーに７７ｍｇのプロベネシドを加え、濃度は２５０ｍＭである。Ｆｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭ ｃｒｙｓｔａｌｓ（Ｆ１０４７１）の各チューブに１０ｍＬのＦＬＩＰＲバッファー、及び０．２ｍＬ、２５０ｍＭのプロベネシドを加える。
インキュベーターから１枚の細胞プレートを取り出して培地を除去し、２０μＬの分析バッファーと２Ｘ Ｆｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭのノーウォッシュローディングバッファーを３８４ウェルの細胞培養プレートに加え、最終体積は４０μＬである。３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーターに５０分間インキュベートし、室温で１０分間インキュベートし、ＦＬＩＰＲに入れる。１０μＬのバッファーを細胞プレートに移し、蛍光信号を読み取る。アゴニストＰＧＥ２をＤＭＳＯ溶媒の中で１０ｍＭのストック溶液として調製し、バッファーで１０濃度ポイントの６Ｘ作業溶液を段階希釈する。１０μＬのアゴニストＰＧＥ２を細胞プレートに移し、蛍光信号を読み取り、ＥＣ８０値を計算する。
６Ｘ ＥＣ８０濃度のアゴニストＰＧＥ２を準備し、測定対象化合物をＤＭＳＯ溶媒の中で１０ｍＭのストック溶液として調製し、バッファーで１０濃度ポイントの６Ｘ化合物作業溶液を段階希釈する。
他の細胞プレートを取り出して培地を除去し、２０μＬの分析バッファーと２ＸのＦｌｕｏ－４ ＤｉｒｅｃｔＴＭノーウォッシュローディングバッファーを加える。３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーターに５０分間インキュベートし、室温で１０分間インキュベートし、ＦＬＩＰＲに入れる。１０μＬの化合物作業溶液、ＤＭＳＯ、ＥＰ４完全拮抗薬を細胞プレートに移し、蛍光信号を読み取る。１０μＬの６Ｘ ＥＣ８０濃度のアゴニストＰＧＥ２を細胞プレートに移し、蛍光信号を読み取り、抑制率を計算する。
抑制率（％）＝１００－（テスト組－ＥＰ４完全拮抗薬組）／（ＤＭＳＯ組－ＥＰ４完全拮抗薬組）＊１００
化合物の異なる濃度の抑制率から、ＥＰ４カルシウムフラックスを阻害する化合物のＩＣ５０値を計算する。
表２：テスト化合物がＥＰ４カルシウムフラックスに対する阻害作用
実験結果から分かるように、本発明の化合物はＥＰ４カルシウムフラックスに対して良好な阻害作用を示し、且つ対照化合物よりも優れ、特に化合物Ｉ－４は、対照化合物と比較して、そのＥＰ４カルシウムフラックスの阻害作用は５倍以上向上し、本発明の化合物はより優れたＥＰ４カルシウムフラックスの阻害作用を示す。
テスト例３：放射性リガンドＥＰ４受容体結合測定
組換えヒトＥＰ４受容体膜タンパク質（ヒトＥＰ４受容体を過剰発現する２９３細胞から調製）を使用して、対照化合物、実施例１－４３で調製された化合物の放射性リガンドＥＰ４との結合作用をテストする。測定対象化合物とＰＧＥ２をＤＭＳＯ溶媒の中で１０ｍＭのストック溶液として調製し、次に、バッファー（５０ｍＭ ＨＢＳＳ，０．１％ ＢＳＡ，５００ｍＭ ＮａＣｌ）を使用して８濃度ポイントの４×作業溶液を段階希釈する。１μＬの化合物の作業溶液、ＤＭＳＯ、ＰＧＥ２作業溶液を測定プレートにそれぞれ加え、１００μＬのＥＰ４受容体膜タンパク質（２０μｇ／ウェル）と１００μＬ放射性リガンド［３Ｈ］－ＰＧＥ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｃａｔ：ＮＥＴ４２８２５０ＵＣ，Ｌｏｔ：２４６９５５２）（最終濃度１．５ｎＭ）を加え、密封し、室温で１時間インキュベートする。室温で、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ－９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を０．５％のＢＳＡ、５０μＬ／ウェルに少なくとも３０分浸す。結合が完了した後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して反応混合物をＧＦ／Ｃプレートでろ過して、次に、フィルタープレートを洗浄し、５０℃でフィルタープレートを１時間乾燥する。乾燥後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ－９６シーリングテープを使用してフィルタープレートウェルの底部を密封し、５０μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ－２０ ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、フィルタープレートの頂部を密封する。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２ Ｒｅａｄｅｒを使用してフィルターでキャプチャされた３Ｈカウントを読み取る。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５でデータを分析し、下記式によって抑制率を計算する。
抑制率（％）＝１００－（テスト組－ＰＧＥ２組）／（ＤＭＳＯ組－ＰＧＥ２組）＊１００
化合物の異なる濃度の抑制率から、放射性リガンドＥＰ４の結合によって測定された化合物のＩＣ５０とＫｉ値を計算する。
表３：放射性リガンドＥＰ４の結合によって測定されたテスト化合物のＩＣ５０とＫｉ値
実験結果から分かるように、対照化合物と比較して、本発明の化合物はＥＰ４受容体とより良好な親和性を有し、且つ対照化合物よりも優れ、特に化合物Ｉ－２及びＩ－５は、対照化合物と比較して、ＥＰ４受容体との親和性が５倍以上向上し、本発明の化合物はより優れたＥＰ４受容体の親和作用を示す。
テスト例４：薬物動態試験
本実験では、対照化合物、実施例１－４３で調製された化合物の薬物動態パラメータをマウス、ラット及びイヌの個体でそれぞれテストする。
雄ＩＣＲマウス、２０－２５ｇを使用し、マウス薬物動態試験を行い、一晩絶食させる。３匹のマウスを取って、５ｍｇ／ｋｇ強制経口投与する。投与前及び投与後１５、３０分及び１、２、４、８、２４時間に採血し、さらに３匹のマウスを取って、１ｍｇ／ｋｇを静脈注射投与し、投与前及び投与後１５、３０分間及び１、２、４、８、２４時間に採血する。血液サンプルを６８００ｇ、２－８℃で６分間遠心分離し、血漿を収集し、－８０℃で保存する。各時点で血漿を取って、３－５倍の量の内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えて混合し、１分間ボルテックスして混合させ、４℃で１３０００周／分間で１０分間遠心分離し、上清液を取って３倍の量の水を加えて混合し、適切な混合液を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行う。主な薬物動態パラメータに対して、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０ソフトウェアを使用して、非コンパートメントモデルによって分析される。
雄ＳＤラット、１８０－２４０ｇを使用して、ラット薬物動態試験を行い、一晩絶食させる。３匹のラットを取って、５ｍｇ／ｋｇを強制経口投与する。さらに３匹のラットを取って、１ｍｇ／ｋｇを静脈注射投与する。それ以外、マウス薬物動態試験と同様である。
雄Ｂｅａｇｌｅイヌ、８－１０ｋｇを使用して、イヌ薬物動態試験を行い、一晩絶食させる。３匹のＢｅａｇｌｅイヌを取って、３ｍｇ／ｋｇを強制経口投与する。さらに３匹のＢｅａｇｌｅイヌを取って、１ｍｇ／ｋｇを静脈注射投与する。それ以外、マウス薬物動態試験と同様である。
表４－１:マウスへの静脈注射投与の薬物動態試験結果
表４－２:マウスへの強制経口投与の薬物動態試験結果
表５－１:ラットへの静脈注射投与の薬物動態試験結果
表５－２:ラットへの強制経口投与の薬物動態試験結果
表６－１:イヌへの静脈注射投与の薬物動態試験結果
表６－２:イヌへの強制経口投与の薬物動態試験結果
実験結果から分かるように、対照化合物と比較して、本発明の化合物は、静脈投与によるクリアランス率がより低く、経口投与による曝露量がより高く、特に化合物Ｉ－５、ラット及びイヌにおける経口投与後の曝露量は対照化合物の約２倍であり、本発明の化合物はより優れた薬物動態特性を示し、創薬可能性が良好である。
テスト例５：ＣＴ－２６マウス結腸癌腫瘍モデルにおける放射線療法を組み合わせたテスト化合物の抗腫瘍作用
本実験では、ＣＴ－２６マウス結腸癌腫瘍モデルにおける対照化合物、実施例１－４３で調製された放射線療法を組み合わせた化合物の抗腫瘍作用をテストする。
マウスを適応的に１週間飼育した後、対数期のＣＴ－２６細胞をＰＢＳに再懸濁し、１００μＬ／匹で５×１０５のＣＴ－２６細胞を右後部に皮下播種し、腫瘍の成長状況を定期的に観察し、腫瘍が平均体積６０－８０ｍｍ３に成長したとき、腫瘍体積のサイズに応じてランダムに担癌マウスを５組に分け、各組は１０匹である。試験は、対照化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｉ－２（１５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｉ－５（１５０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ放射線療法（３Ｇｒｙ）と組み合わせた組み合わせ投与組、放射線療法（３Ｇｒｙ）の単独治療組及び溶媒対照組に分けられ、強制経口投与、１日１回、合計２３日間、放射線療法は、投与初日に１回使用する。腫瘍体積とマウス体重を週に２回測定し、実験の最後に腫瘍重量を秤量した。相対腫瘍抑制率（ＴＧＩ）に従って有効性を評価し、動物の体重の変化と死亡状況に従って安全性を評価する。腫瘍体積と相対腫瘍抑制率の計算式は以下の通りである。
腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）＝１／２×ａ×ｂ２、ここで、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の測定された長さと幅である。
相対腫瘍抑制率ＴＧＩ（％）＝（ＴＷｃ－ＴＷｔ／ＴＷｃ）×１００％、ここで、ＴＷｃは溶媒対照組の平均腫瘍重量であり、ＴＷｔは治療組の平均腫瘍重量である。
実験結果は、図１に示すように、対照化合物、テスト化合物Ｉ－２、Ｉ－５をそれぞれ放射治療法と組み合わせた投与開始後の２３日目に有意な腫瘍抑制作用を示し、相対腫瘍抑制率ＴＧＩ（％）はそれぞれ５４％、６３％及び７９％であり、相対溶媒対照組は統計的にいずれも有意な差があり（ｐ平均値は０．０５未満）、化合物Ｉ－５を放射治療法と組み合わせた組は放射線療法の単独治療組と比較して統計的に有意な差があり（ｐは０．０５未満）、且つ対照化合物を放射治療法と組み合わせた組より優れる。放射線療法と組み合わせた組み合わせ投与組では動物の死亡はなく、明らかな薬物毒性を示さなく、治療中に十分に許容された。
［付記］
［付記１］
式Ｖで示される化合物または式Ｖで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、塩またはプロドラッグである、化合物。
（ただし、環Ａは
から選ばれ、
環Ｂは
から選ばれ、
Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、トリフルオロメチル、ハロゲンで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、シアノで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、－ＳＦ５、－Ｘ－Ｒ２ａから選ばれ、ただし、Ｘは酸素、硫黄、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－から選ばれ、Ｒ２ａはＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、フッ素で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、フェニルから選ばれ、
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシから選ばれ、
Ｒ５は水素、ハロゲンから選ばれ、
Ｒ６ａとＲ６ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ６ａとＲ６ｂは一緒にシクロブチル環を形成し、
Ｒ７は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
Ｍは酸素、硫黄、メチレンから選ばれ、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｍは酸素であり、Ｒ６ａとＲ６ｂの一方は水素であり、他方はメチルである場合、環Ａは
から選ばれ、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｍは酸素であり、環Ａは
である場合、Ｒ６ａとＲ６ｂは一緒にシクロブチル環を形成することを条件とする。）
［付記２］
式ＩＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、塩またはプロドラッグである、付記１に記載の化合物。
、
（ただし、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
Ｒ７は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
Ｍは酸素、硫黄、メチレンから選ばれる。）
［付記３］
式ＩＩで示される化合物または式ＩＩで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、塩またはプロドラッグである、付記１に記載の化合物。
（ただし、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、好適には、Ｒ１は－ＣＨＦ２であり、
Ｒ２はエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロイソプロピル、フルオロブチル、フルオロイソブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、シアノメチル、シアノエチル、フェニル、－ＳＦ５、－Ｘ－Ｒ２ａから選ばれ、ただし、Ｘは酸素、硫黄、－ＣＯ－から選ばれ、Ｒ２ａはメチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチルから選ばれ、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フェニルから選ばれ、
Ｒ４は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチルから選ばれ、
Ｒ５は水素、フッ素、塩素から選ばれ、
Ｍは酸素、硫黄、メチレンから選ばれる。）
［付記４］
化合物であって、前記化合物は、式Ｉで示される化合物または式Ｉで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、塩またはプロドラッグである、化合物。
、
（ただし、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、フッ素で置換されたＣ１－Ｃ２アルキルから選ばれ、
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシから選ばれる。）
［付記５］
Ｒ２はＣ２－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フッ素で置換されたＣ２－Ｃ３アルキル、フッ素で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、好ましくは、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、－ＣＦ２ＣＨ３及び－ＣＨ２ＣＦ３から選ばれ、
Ｒ３は水素、フッ素、及び塩素から選ばれ、
Ｒ４は水素、フッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、フッ素または塩素で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、フッ素または塩素で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシから選ばれ、好ましくは、Ｒ４は水素、フッ素、塩素から選ばれる、付記４に記載の化合物。
［付記６］
以下で示される化合物または以下で示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容できる塩またはプロドラッグである、化合物。
［付記７］
薬学的に許容できる賦形剤及び付記１～６のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
［付記８］
ＥＰ４関連疾患を治療または予防するための薬物の調製における付記１～６のいずれかに記載の化合物または付記７に記載の医薬組成物の使用。
［付記９］
炎症性疾患、疼痛、癌症、代謝性疾患、泌尿器系疾患から選ばれる少なくとも１つを治療または予防するための薬物の調製における付記１～６のいずれかに記載の化合物または付記７に記載の医薬組成物の使用。
［付記１０］
前記炎症性疾患は関節炎、関節リウマチから選ばれる付記９に記載の使用。
［付記１１］
前記疼痛は変形性関節症疼痛、子宮内膜症による疼痛から選ばれる付記９に記載の使用。
［付記１２］
前記薬物は放射線療法および／または抗体療法と組み合わせて投与され、前記抗体療法はＣＴＬＡ４抗体療法、ＰＤＬ１抗体療法及びＰＤ１抗体療法の１つまたはそれらの組み合わせから選ばれる付記９に記載の使用。
［付記１３］
前記癌症は固形癌から選ばれ、好ましくは、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、神経膠芽細胞腫、頭頸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿路癌から選ばれる付記９に記載の使用。
［付記１４］
前記代謝性疾患は糖尿病であり、前記泌尿器系疾患は過活動膀胱から選ばれる付記９に記載の使用。
［付記１５］
ＥＰ４関連疾患を治療または予防するための方法であって、患者に付記１～６のいずれかに記載の化合物または付記７に記載の医薬組成物を投与することを含むことを特徴とする方法。
［付記１６］
疾患を治療するための方法であって、患者に付記１～６のいずれかに記載の化合物または付記７に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患は炎症性疾患、疼痛、癌症、代謝性疾患、泌尿器系疾患から選ばれることを特徴とする方法。
［付記１７］
前記炎症性疾患は関節炎、関節リウマチから選ばれる、付記１６に記載の方法。
［付記１８］
前記疼痛は変形性関節症疼痛、子宮内膜症による疼痛から選ばれる、付記１６に記載の方法。
［付記１９］
前記癌症は固形癌から選ばれ、好ましくは、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、神経膠芽細胞腫、頭頸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿路癌から選ばれる、付記１６に記載の方法。
［付記２０］
前記化合物または医薬組成物を放射線療法および／または抗体療法と組み合わせて投与し、前記抗体療法はＣＴＬＡ４抗体療法、ＰＤＬ１抗体療法及びＰＤ１抗体療法の１つまたはそれらの組み合わせから選ばれる、付記１６に記載の方法。
［付記２１］
前記代謝性疾患は糖尿病であり、前記泌尿器系疾患は過活動膀胱から選ばれる、付記１６に記載の方法。

Claims (18)

  1. 式Ｖで示される化合物または式Ｖで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、または塩である、化合物。
    Figure 0007446460000268
     （ただし、環Ａは
    Figure 0007446460000269
     から選ばれ、
    環Ｂは
    Figure 0007446460000270
     から選ばれ、
    Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
    Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、トリフルオロメチル、ハロゲンで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、シアノで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、－Ｘ－Ｒ２ａから選ばれ、ただし、Ｘは硫黄、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ－から選ばれ、Ｒ２ａはＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選ばれ、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、フッ素で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、フェニルから選ばれ、
    Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ ２ －Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ ２ －Ｃ６アルコキシから選ばれ、
    Ｒ５は水素、ハロゲンから選ばれ、
    Ｒ６ａとＲ６ｂの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはＲ６ａとＲ６ｂは一緒にシクロブチル環を形成し、
    Ｒ７は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
    Ｍは酸素、硫黄、メチレンから選ばれ、
    Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｍは酸素であり、Ｒ６ａとＲ６ｂの一方は水素であり、他方はメチルである場合、環Ａは
    Figure 0007446460000271
     から選ばれ、
    Ｒ２はトリフルオロメチルであり、Ｍは酸素であり、環Ａは
    Figure 0007446460000272
     である場合、Ｒ６ａとＲ６ｂは一緒にシクロブチル環を形成することを条件とする。）
  2. 式ＩＩＩで示される化合物または式ＩＩＩで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、または塩である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0007446460000273
     、
    （ただし、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
    Ｒ７は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
    Ｍは酸素、硫黄、メチレンから選ばれる。）
  3. 式ＩＩで示される化合物または式ＩＩで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、または塩である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0007446460000274
     （ただし、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
    Ｒ２はエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロイソプロピル、フルオロブチル、フルオロイソブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、シアノメチル、シアノエチル、フェニル、－Ｘ－Ｒ２ａから選ばれ、ただし、Ｘは硫黄、－ＣＯ－から選ばれ、Ｒ２ａはメチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチルから選ばれ、
    Ｒ３は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フェニルから選ばれ、
    Ｒ４は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、フルオロメチル、フルオロエチルから選ばれ、
    Ｒ５は水素、フッ素、塩素から選ばれ、
    Ｍは酸素、硫黄、メチレンから選ばれる。）
  4. Ｒ １ は－ＣＨＦ ２ である、請求項３に記載の化合物。
  5. 化合物であって、前記化合物は、式Ｉで示される化合物または式Ｉで示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、または塩である、化合物。
    Figure 0007446460000275
     、
    （ただし、Ｒ１は－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３から選ばれ、
    Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンで置換されたＣ２－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、フッ素で置換されたＣ１－Ｃ２アルキルから選ばれ、
    Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシから選ばれる。）
  6. Ｒ２はＣ２－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フッ素で置換されたＣ２－Ｃ３アルキル、フッ素で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選ばれ、
    Ｒ３は水素、フッ素、及び塩素から選ばれ、
    Ｒ４は水素、フッ素、塩素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、フッ素または塩素で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、フッ素または塩素で置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシから選ばれる、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ ２ は－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、シクロプロピル、－ＣＦ ２ ＣＨ ３ 及び－ＣＨ ２ ＣＦ ３ から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ ４ は水素、フッ素、塩素から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
  9. 以下で示される化合物または以下で示される化合物の互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、または薬学的に許容できる塩である、化合物。
    Figure 0007446460000276
    Figure 0007446460000277
    Figure 0007446460000278
  10. 薬学的に許容できる賦形剤及び請求項１～９のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  11. ＥＰ４関連疾患を治療または予防するための薬物の調製における請求項１～９のいずれかに記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  12. 炎症性疾患、疼痛、癌症、代謝性疾患、泌尿器系疾患から選ばれる少なくとも１つを治療または予防するための薬物の調製における請求項１～９のいずれかに記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  13. 前記炎症性疾患は関節炎、関節リウマチから選ばれる、請求項１２に記載の使用。
  14. 前記疼痛は変形性関節症疼痛、子宮内膜症による疼痛から選ばれる、請求項１２に記載の使用。
  15. 前記薬物は放射線療法および／または抗体療法と組み合わせて投与され、前記抗体療法はＣＴＬＡ４抗体療法、ＰＤＬ１抗体療法及びＰＤ１抗体療法の１つまたはそれらの組み合わせから選ばれる、請求項１２に記載の使用。
  16. 前記癌症は固形癌から選ばれる、請求項１２に記載の使用。
  17. 前記癌症は乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、神経膠芽細胞腫、頭頸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿路癌から選ばれる、請求項１２に記載の使用。
  18. 前記代謝性疾患は糖尿病であり、前記泌尿器系疾患は過活動膀胱から選ばれる、請求項１２に記載の使用。
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