JP2017516775A - がんの処置のための併用治療 - Google Patents
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Abstract
Description
プロスタグランジンE2(PGE2)とプロスタグランジンE受容体4(EP4)との相互作用によるPGE2シグナル伝達をアンタゴニストによって遮断すると、炎症を低減するのに有効であることが示されている(Chen et al.(2010)British J. Pharmacol. 160, 292-310)。PGE2はまた、多くの固形腫瘍によって作り出される免疫抑制環境における重要な構成要素として意味づけられており(Whiteside(2010)Expert Opinion in Biological Therapy. 2010. 10, 1019-1035)、アンタゴニストによるEP4シグナル伝達の抑制は、腫瘍成長(Terada et al.(2010)Cancer Res. 70, 1606-1615)および腫瘍動物モデルにおける腫瘍転移(Yang et al.(2006)Cancer Res. 66, 9665-9672)を低減することが示された。
EP4アンタゴニストを、放射線;細胞傷害性tリンパ球抗原4に対する抗体(抗CTLA4);プログラム死リガンド1に対する抗体(抗PDL1);プログラム細胞死タンパク質1に対する抗体(抗PD1);および代謝拮抗物質と、様々に併用した場合の抗腫瘍活性を試験してきた。この試験の結果は、EP4アンタゴニストを他の治療と併用することによって、単一薬剤処置のみと比較した際に、抗腫瘍活性が改善され、および/または相乗的になることを示した。これは、いくつかの実施形態において、異なるがんに対してでも、腫瘍に対する記憶免疫応答を導き得る。
[式中:
R1aとR1bのうち一方が水素であり、他方がメチルであり;またはR1aとR1bとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、
R2はメチルまたはフルオロメチルであり、
R3はメチルであり、
R4は、水素、ハロ、メチル、フルオロメチル、メトキシまたはフルオロメトキシであり、
R5は、水素、ハロ、メチル、フルオロメチル、メトキシまたはフルオロメトキシであり、
R6は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、
R7は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、および
Xは酸素である]
またはその薬学的に許容される塩
を、放射線治療と併用して;抗CTLA4治療と併用して;抗PDL1治療と併用して;抗PD1治療と併用して;および/または代謝拮抗物質化学治療と併用して投与する工程を含む、がんを処置するおよび/または記憶免疫応答を発生させる方法を提供する。
「EP4アンタゴニスト」とは、PGE2とEP4受容体との相互作用によって引き起こされる細胞シグナル伝達を抑制または遮断する化合物を指す。EP4アンタゴニストの例として、以下に限定されるものではないが、IUPHARデータベースにEP4受容体のアンタゴニストとして記載されているような、ER-819762、MK-2894、MF498、ONO-AE3-208、エバタネパグ(evatanepag)、ONO-AE2-227、CJ-042794、EP4A、BGC201531、CJ-023423、ONO-AE3-240、GW627368およびAH23848が挙げられる。さらなる例として、以下に限定されるものではないが、本明細書に教示している式(I)の化合物、例えば、ER-885290、ER-885740、ER-885741、ER-886045、ER-886046(E7046)、ER-886074、ER-885290、ER-885740およびER-885741が挙げられ、これらは国際公開第2012/039972号に記載されている。
[式中:
R1aとR1bのうち一方が水素であり、他方がメチルであり;またはR1aとR1bとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、
R2はメチルまたはフルオロメチルであり、
R3はメチルであり、
R4は、水素、ハロ、メチル、フルオロメチル、メトキシまたはフルオロメトキシであり、
R5は、水素、ハロ、メチル、フルオロメチル、メトキシまたはフルオロメトキシであり、
R6は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、
R7は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、および
Xは酸素である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩である。
材料および方法
試薬および機器:ER-886046は、Eisai Inc.(Andover, MA)が製造した。CTLA4に対するin vivo既成抗体(クローン9H10)およびそのアイソタイプ対照をBioXCell(Wester Lebanon, NH)から入手し、PDL1に対する抗体(クローン10f.9G2)およびその対照(クローンLTF-2)をTONBO Bioscience(San Diego, CA)から入手し、マウスPD1に対する抗体(クローンRMP1-14)およびそのアイソタイプ対照をBioXcell(Wester Lebanon, NH)から入手した。メチルセルロースおよびコラゲナーゼIをSigmaから購入した。マウスCD45用(クローン30-F11)、CD8用(クローン53-6.7)、CD11b用(クローンM1/70)、Gr1用(クローンRB6-8C5)の各蛍光標識抗体をeBioscience(San Diego, CA)から入手した。Precision X-Ray製の生物照射器X-RAD 320を、動物の腫瘍照射に使用した。フローサイトメトリー解析を、ソフトウェアFlowJoバージョン7.6を備えた6色のBD Canto-1フローサイトメトリー装置(BD Biosciences)を使用して行った。ソフトウェアLiving Imageバージョン4.3.1を備えたIVIS spectrumを、Perkin Elmerから購入した。
放射線単独と比較した際のER-886046と放射線との併用治療による抗腫瘍活性の改善
ER-886046による処置が放射線の抗腫瘍効果を増強させるかどうかを調査するために、マウスの皮下に成長させたCT26腫瘍を、腫瘍移植後9日目に線量9Gyの局所放射線で処置し、次いでER-886046を4週間毎日経口投与した。図1、パネルAは、処置群の平均腫瘍サイズを示す。放射線単独は、9〜32日目の期間に有意な腫瘍成長抑制を示したが、その後、対照群と比較して急速な腫瘍の再成長を示した。これに対し、ER-886046および放射線による処置は、49日目の試験終了時まで持続的に腫瘍成長を抑制し、処置前の腫瘍サイズと比較して有意な腫瘍成長は見られなかった。併用群の抗腫瘍活性は、放射線単独と比較して、統計的に有意に改善された。処置レジメンにER-886046を加えても、放射線単独と比較して、総合的な健康状態および動物体重に影響を及ぼさなかった(図1、パネルB)。
上記の試験の腫瘍のない9匹のマウスをさらに2カ月間フォローし、その間、まだ腫瘍の再発はなかった。併用処置をしたこれらの腫瘍のないマウスが、拒絶された腫瘍に対する記憶免疫応答を有しているかどうかを試験するために、同じCT26細胞株をマウスの別の部位に注射し、次の1.5カ月間腫瘍成長をモニターした。衝撃的なことに、誘発処置をした全てのマウスに腫瘍の成長が全くなかった。これに対し、同齢の動物に同量のCT26細胞を注射すると、急速に成長する腫瘍が生成した(図4、パネルA)。さらに、CT26細胞の1回目の誘発から1.5カ月後に再度、2回目の誘発をしたが、治癒したマウスでは検出可能な腫瘍が生成されなかった(図4、パネルB)。興味深いことに、別の全く異なる腫瘍細胞株である4T1を、治癒したマウスに注射すると、腫瘍の拒絶は示さなかったが、成長速度は、対照群と比較して有意に遅かった(図4、パネルC)。これらの結果により、ER-886046と放射線との併用処置で治癒したマウスには、腫瘍抗原に特異的な記憶免疫応答が生じたことが明示された。治癒したマウスにおいて4T1腫瘍の成長が抑制されたことは、治癒したマウスの中にエピトープ拡大効果が存在することを示し、これは腫瘍患者にとって極めて好ましい効果である。
抗腫瘍免疫応答の誘導は全身性となり得、このため、一宿主中に複数の病変を有する転移性がんを処置するのに極めて重要であり得る。マウスにおける大きな転移性病変を模倣するために、個々のマウスの両側に、がん細胞を皮下注射することによってCT26腫瘍を同時に成長させた。マウスの右側の腫瘍は放射線とER-886046の両方で処置した。マウスの左側の腫瘍はER-886046単独で処置した。放射線とER-886046の両方で処置したマウスの右側の腫瘍の測定値は、放射線単独またはER-886046単独で処置したものと比較して、より良好な腫瘍成長抑制を示した(図5、パネルA)。さらに、放射線を用いずにER-886046単独で処置したマウスの左側腫瘍は、ER-886046処置を投与さなかったものと比較して、腫瘍成長速度が有意に遅かった(図5、パネルB)。これらの結果は、局所放射線とER-886046の全身投与との併用は、照射をしなかった腫瘍の成長を抑制したことを示し、したがって、転移性腫瘍の成長に対するアブスコパル効果を示した。
ER-886046と放射線との併用が抗転移効果を有するかどうかを試験するために、ルシフェラーゼ発現マウス乳房4T1-luc2腫瘍をBalB/cマウスの皮下に成長させた。原発腫瘍を、ビヒクル、ER-886046、9Gyの単一放射線、およびER-886046と放射線との併用で処置した。放射線の処置を9日目に行い、ER-886046を9日目〜27日目に毎日経口投与した。27日目に、全処置群のマウスにルシフェリンを鼻腔内投与し、肺を切除し、ルシフェラーゼ発現を解析した。ルシフェラーゼ発現を定量化すると、併用処置にのみ有意な低減が示され(図6、パネルA、パネルB)、自然肺転移を低減することが示された。
腫瘍内免疫におけるER-886046と放射線との併用処置の影響を調査するために、併用処置または放射線単独を施したCT26腫瘍中の免疫細胞を、フローサイトメトリーで解析した。放射線単独では、CD8+T細胞とCD11b+骨髄系細胞の両方の腫瘍浸潤の頻度が有意に増加し、ER-886046を放射線に加えても、両細胞型の頻度にさらなる有意な影響はなかった。他方で、併用処置のみがCD45+CD11b+細胞の中でGr1+細胞の比を低減し、ビヒクルまたは放射線単独の処置と比較して、ER-886046と放射線との併用処置によって骨髄系由来サプレッサー細胞の頻度が低減されたことを示した。
抗CTLA4(イピリムマブ)は現在、転移性黒色腫用に認可を受けた免疫治療であり、免疫細胞、特にT細胞中でCTLA4シグナル伝達を遮断する。ER-886046による処置が抗CTLA4の抗腫瘍活性に影響を及ぼすかどうかを調査するために、マウス黒色腫B16F10モデルで、ER-886046と抗CTLA4との併用治療の効果を試験した。図8、パネルAに示すように、ER-886046単独では、このモデルにおいて最小限の活性しかなく、抗CTLA4単独では、幾分の、しかし統計的に有意ではない活性を示した。しかしながら、ER-886046と抗CTLA4との併用処置では、極めて有意な抗腫瘍活性を示した。併用治療処置では動物の体重減少が観察されなかった。この結果は、前臨床モデルにおけるER-886046と抗CTLA4との併用治療の相乗的な抗腫瘍活性を示した。
抗PD1および抗PDL1は、がん免疫治療に使用される可能性について、現在臨床試験が行われている。このどちらかの薬剤とER-886046との併用効果の可能性を調査するために、CT-26腫瘍モデルにおいて併用治療を試験した。抗PDL1は、幾分の、しかし有意ではない抗腫瘍成長活性を示し(図9、パネルA)、一方、抗PD1は、それ自体で有意な活性を示した(図9、パネルB)。両環境において、ER-886046を追加すると、抗PD1単独または抗PDL1単独と比較して、より良好な抗腫瘍活性が生じ、これは、がんの管理にER-886046とこれらの抗体との併用に基づく免疫治療をすることの有益性を示している。
ER-886046と、放射線、抗CTLA4、抗PDL1または抗PD1との併用は、前臨床動物モデルにおいて有意な抗腫瘍活性を有した。併用処置にER-886046を含めると、単一薬剤または単独の方法と比較して、腫瘍成長抑制および腫瘍拒絶さえもが増強した。このため、がん患者を処置するために医療現場で治療的使用を有することが可能になる。
材料および方法
試薬および機器:ER-886046(Chen et al. British J Pharmacol,(2010)160, 292-310)、特異的プロスタグランジンE2受容体4アンタゴニストは、Eisai Inc.(Andover, MA)が製造した。ゲムシタビン塩酸塩およびメチルセルロースをSigma(St Louis, MO)から購入した。Precision X-Ray製の生物照射器X-RAD 320を、動物の腫瘍照射に使用した。
放射線を伴う代謝拮抗物質化学治療のみと比較した際の、ER-886046と放射線を伴う代謝拮抗物質化学治療との併用治療による優れた抗腫瘍活性。
前臨床動物モデルにおいて、ER-886046を放射線を伴う代謝拮抗物質化学治療に加えると、抗がん活性が改善されるかどうかを評価するために、複数の試験を、C57BL/6マウスの皮下に成長させたマウス膵臓PAN02腫瘍を使用して行った。C57BL/6マウスには、ER-886046を用いてまたは用いずに、RT、およびゲムシタビンプラスRTで処置を施した。最初の試験では、RTおよびゲムシタビンを、腫瘍細胞接種後27日目に1回投与し、一方、ER-886046は、27日目から試験終了まで毎日投与した。図10は、この試験の処置群の平均腫瘍サイズを示す。RTプラスゲムシタビンは、弱いが統計的に有意な腫瘍成長遅延活性を示した。ER-886046単独では、RTプラスゲムシタビンより有効であった。ER-886046とRTとゲムシタビンとの三者併用は、処置群の中で最良の抗腫瘍活性を生じさせ、その活性はRTプラスゲムシタビン単独での活性より有意に良好であった。重要なことであるが、三者併用群とER-886046プラスRT群との間の抗腫瘍活性に有意差はなく、三者併用の抗腫瘍活性の大部分がER-886046およびRTから生じたことを示している。
これらのデータは、免疫適格性動物がんモデルにおいて、ER-886046と放射線を伴う代謝拮抗物質化学治療との併用は、有意な抗腫瘍成長活性を有したという証拠を提供するものである。ER-886046と放射線を伴う代謝拮抗物質化学治療との併用処置は、放射線を伴う代謝拮抗物質化学治療のみでの処置と比較して、抗腫瘍活性を有意に増強させた。このため、がんを処置するために医療現場で治療的使用をすることが可能になる。
Claims (29)
- がんの処置を必要とする対象において前記がんを処置する方法であって、前記対象に、EP4アンタゴニストを処置有効量で、放射線治療および抗体治療からなる群から選択される治療と併用して投与する工程を含む、方法。
- 前記治療が放射線治療である、請求項1に記載の方法。
- 前記処置がアブスコパル効果を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記治療が抗体治療である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体治療が、CTLA4抗体治療、PDL1抗体治療およびPD1抗体治療からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記EP4アンタゴニストが式(I):
[式中:
R1aとR1bのうち一方が水素であり、他方がメチルであり;またはR1aとR1bとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、
R2はメチルまたはフルオロメチルであり、
R3はメチルであり、
R4は、水素、ハロ、メチル、フルオロメチル、メトキシまたはフルオロメトキシであり、
R5は、水素、ハロ、メチル、フルオロメチル、メトキシまたはフルオロメトキシであり、
R6は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、
R7は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、および
Xは酸素である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式(I)の化合物が、
からなる群から選択されるかまたはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項6に記載の方法。 - 前記式(I)の化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項6に記載の方法。 - 前記がんが、乳がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膠芽腫、頭頚部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、髄芽腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん(例えば黒色腫)および尿路がんからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが転移性がんである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- がんに対する記憶免疫応答の発生を必要とする対象において、前記がんに対する前記記憶免疫応答を発生させる方法であって、前記対象に、EP4アンタゴニストを処置有効量で、放射線治療および抗体治療からなる群から選択される治療と併用して投与する工程を含む、方法。
- 前記治療が放射線治療である、請求項11に記載の方法。
- 前記記憶免疫応答の発生がアブスコパル効果を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記治療が抗体治療である、請求項11に記載の方法。
- 前記抗体治療が、CTLA4抗体治療、PDL1抗体治療およびPD1抗体治療からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記EP4アンタゴニストが式(I):
[式中:
R1aとR1bのうち一方が水素であり、他方がメチルであり;またはR1aとR1bとが一緒になってシクロプロピル環を形成し、
R2はメチルまたはフルオロメチルであり、
R3はメチルであり、
R4は、水素、ハロ、メチル、フルオロメチル、メトキシまたはフルオロメトキシであり、
R5は、水素、ハロ、メチル、フルオロメチル、メトキシまたはフルオロメトキシであり、
R6は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、
R7は、水素、ハロ、メチルまたはメトキシであり、および
Xは酸素である]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項11〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式(I)の化合物が、
からなる群から選択されるか、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項16に記載の方法。 - 前記式(I)の化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項16に記載の方法。 - 前記がんが、乳がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、膠芽腫、頭頚部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、髄芽腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん(例えば黒色腫)および尿路がんからなる群から選択される、請求項11〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが転移性がんである、請求項11〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記記憶免疫応答がエピトープ拡大を含む、請求項11〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、代謝拮抗物質化学治療を、前記EP4アンタゴニストと、放射線治療および抗体治療からなる群から選択される治療と、併用して投与する工程をさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記代謝拮抗物質がデオキシヌクレオシド類似体である、請求項22に記載の方法。
- 前記デオキシヌクレオシド類似体がゲムシタビンである、請求項23に記載の方法。
- 前記デオキシヌクレオシド類似体がカペシタビンである、請求項23に記載の方法。
- がんの処置を必要とする対象において前記がんを処置する方法であって、前記対象に、EP4アンタゴニストを処置有効量で、代謝拮抗物質化学治療と併用して投与する工程を含む、方法。
- 前記代謝拮抗物質がデオキシヌクレオシド類似体である、請求項26に記載の方法。
- 前記デオキシヌクレオシド類似体がゲムシタビンである、請求項27に記載の方法。
- 前記デオキシヌクレオシド類似体がカペシタビンである、請求項27に記載の方法。
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