JP2022522993A - Pge2/ep4シグナル伝達を阻害する化合物、その製造方法及びその医薬における応用 - Google Patents
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Abstract
Description
M1、M2、M3、M5、M6及びM7は、それぞれ独立してN原子又はC-R4であり、
M4は、N原子及びC原子から選択され、
環Aは、C6-10アリール基、C3-6シクロアルキル基、5-10員ヘテロアリール基と3-6員複素環基から選択され、
Xは
Yは、単結合、C1-4アルキレン基、-CR5R6-、-O-、-OC1-4アルキレン-、-NR9C1-4アルキレン-及び-NR9-から選択され、前記C1-4アルキレン基は、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R1とR2は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記C1-4アルキル基及びC1-4アルコキシ基は、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-NR4C(O)NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、又はR1及びR2はそれらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基を形成し、そのうち前記C3-6シクロアルキル基及び3-6員複素環基は、それぞれ独立して、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-NR4C(O)NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8及び-C(O)NR7R8から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R4は、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R5及びR6は、それぞれ独立して、H原子、D原子、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、、前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、R5及びR6は、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基を形成し、そのうち前記C3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R7及びR8は、それぞれ独立して、H原子、D原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R9は、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基は、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
mは0、1又は2であり、そして
nは0、1、2、3又は4である。)
R1及びR2は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、あるいは、R1及びR2は、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基を形成し、好ましくはシクロプロピル基を形成し、
M2はN原子又はC-R4であり、
R4はH原子、D原子及びハロゲンから選択され、
X、環A、R3及びnは、一般式(I)で定義されるとおりである。)
この反応において、一般式(I-B)で表される化合物は、一般式(I-A)で表される化合物をアルカリ性条件下で溶液中で加水分解することにより得ることができる。加水分解反応は、一般的な条件で行うことができ、典型的な条件下で、反応は、アルカリ性条件、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの存在下で行われる。選択される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタン、1,4-ジオキサン、エチレングリコール、テトラヒドロフラン及び1,2-ジメトキシエタンを含む。反応温度は、0~100℃であってもよく、一般的に20℃~60℃であり、反応時間は、60分間~10時間である。
一般式(I-B)で表される化合物及び一般式(I-C)で表される化合物は、縮合剤の存在下で不活性溶媒中で縮合反応させて一般式(I-D)で表される化合物を得て、好ましくは、前記縮合剤は、2-(7-オキソベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト(HATU)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート及び1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートから選択され、最も好ましくは2-(7-オキソベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト(HATU)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)である。前記不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はこれらの溶媒の混合物から選択される。反応温度は0~50℃であってもよく、反応時間は10時間~24時間である。
この反応において、一般式(I)で表される化合物は、一般式(I-D)で表される化合物をアルカリ性条件下で溶液中で加水分解することにより得ることができる。反応条件は、ステップ2と同様である。
この反応において、一般式(I-1)で表される化合物と一般式(I-3)で表される化合物とは、塩基の存在下で不活性溶媒中で反応して一般式(I-4)の化合物を得る。反応条件は、ステップ1Aと同様である。
この反応において、一般式(I-4)で表される化合物は、パラジウム触媒、リガンド及び有機塩基の存在下で、メタノール又はエタノール中で一酸化炭素と反応して一般式(I-A)で表される化合物を得る。好ましくは、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム(II)、プロピオン酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,2-ビス(ジシクロキシルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム(II)及びビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)パラジウム(0)から選択され、リガンドは、トリフェニルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、ビス(1,1-ジメチルエチル)(2,2-ジメチルプロピル)ホスフィン、ビス(2-ジフェニルホスフィノエチル)フェニルホスフィン、1,2-ビス(ジシクロキシルホスフィノ)エタン、tBuBrettPhos及び((2,4,6-トリイソプロピル)フェニル)ジシクロヘキシルホスフィンから選択される。反応温度は60~120℃であってもよく、反応時間は24時間~48時間である。
特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる以下の用語は、下記意味を有する。
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2-ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩と、
(2)親化合物に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン(例えば、Na+、K+又はLi+)、アルカリ土類金属イオン(例えばCa2+又はMG2+)もしくはアルミニウムイオンで置換されるか、又は有機塩基もしくは無機塩基と配位する時に形成される塩とを含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
EP4:プロスタグランジンE2受容体4
PGE2:プロスタグランジンE2
COX:シクロオキシゲナーゼ
cAMP:環状アデノシンリン酸
PKA:プロテインキナーゼA
PI3K:非経典的な経路のホスファチジルイノシトール3キナーゼをさらに刺激
ERK:細胞外調節キナーゼ
NSAIDs:非ステロイド性抗炎症薬
TNF-α:腫瘍壊死因子α
IL-12:インターロイキン2
NMR:核磁気共鳴
MS:質量スペクトル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:ジメチルホルムアミド
TLC:薄層クロマトグラフィー
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オキシヘキサフルオロリン酸塩
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Rt:保持時間:
DME:ジメトキシエタン
NBS:N-ブロモスクシンイミド
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
DCM:ジクロロメタン
Dppf:ジフェニルホスフィンフェライト
TEA:トリエチルアミン
CDI:カルボニル基
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
BPO:ベンゾイルペルオキシド
THF:テトラヒドロフラン
Xphos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル
tBuBrettPhos:2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル
FDD(First Dose Double):1番目の投与量が倍加
3-(1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 1
1H-インドール-7-ギ酸メチル1-1(5.00g、28.5mmol)及び1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.75g、32.4mmol、5mL)をDMF(130mL)に溶解し、氷浴で冷却しながらNaH(1.26g、31.3mmol、60%純度)を徐々に添加した。得られた混合物を3時間撹拌し続けた後に、氷浴を除去して、得られた混合物を20℃で6時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)は、原料(Rf=0.40)が完全に消費され、かつ主で新たな点(Rf=0.5)が形成されたことを示した後に、反応混合物を飽和NH4Cl(100mL)水溶液でクエンチし、次に酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮し、得られた残留物を高速シリカゲルクロマトグラフィー(20gのシリカゲルカラム、0~3%の酢酸エチル/石油エーテル勾配溶出液)により精製して、黄色固体である化合物1-2(6.50g、18.7mmol、65.5%収率)を得た。MS(ESI):334.1[M+1]+。
化合物1-2(3.00g、9.00 mmol)のメタノール(45mL)及びテトラヒドロフラン(45mL)溶液にKOH水溶液(2M、45mL)を添加し、かつ得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。LCMSは、出発材料が完全に消費され、かつ所望の製品分子量を有するピーク(Rt=0.948min)が検出されたことを示した後に、反応混合物を45℃で濃縮して大部分のメタノール及びテトラヒドロフランを除去し、1N塩酸水溶液でpH~6-7まで酸性化し、次に1N塩酸で洗浄し、かつ酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、黄色固体である化合物1-3(2.20g、6.89mmol、76.5%収率)を得た。MS(ESI):320.1[M+1]+。
化合物1-3(0.65g、2.04mmol)、化合物A-1(378mg、2.09mmol)及びHATU(814mg、2.14mmol)のDMF(5mL)溶液にDIPEA(742mg、5.74mmol、1.0mL)を添加した。得られた混合物を窒素下で、20℃で8時間撹拌した。LCMSは、出発化合物1-3が消費され、かつ所望の品質を有する主製品ピーク(Rt=0.947min)が検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、かつ塩水(50mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~3/1、Rf=0.40)により精製して、白色固体である化合物1-4(0.70g、粗生成物)を得た。MS(ESI):483.1[M+1]+。
化合物1-4(0.70g、1.50mmol)のエタノール(10mL)の溶液にLiOH・H2O(4M、1mL)を添加し、得られた混合物を65℃で24時間撹拌した。LCMSは、原料が完全に消費され、かつ所望の製品分子量を有するメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を50℃で濃縮して、大部分のエタノールを除去した。30mLの水を添加し、1N塩酸でpH~5まで酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]、B%:50%~77%、10分間)により製造して、白色固体である化合物1(350mg、747μmol、52%収率)を得た。MS(ESI):469.2[M+1]+。
3-(1-(1-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸2
窒素下で、5-ブロモ-2-メチルピリジン2-1(15.0g、87.2mmol)のDME(150mL)溶液にPd(PPh3)4(5.04g、4.36mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(20.0g、98.0mmol)及びK2CO3(2M、66.0mL)を添加し、得られた混合物を120℃で6時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)は、原料(Rf=0.6)が消費され、かつ新たな点(Rf=0.37)が形成されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧濃縮して、残留物を得て、高速シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)10g SepaFlash(登録商標)二酸化ケイ素カラム、溶出液が2~10%酢酸エチル/石油エーテル勾配であり、Rf=0.46)により精製して、黄色液体である化合物2-2(10.0g、59.0mmol、67.7%収率)を得た。MS(ESI):170[M+1]+。
化合物2-2(5.00g、29.5mmol)及びNBS(5.26g、29.5mmol)のCCl4(100mL)溶液にベンゾイル安息香酸過酸化物(720mg、2.97mmol)を添加した。得られた混合物を75℃で10時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)は、大部分の出発材料(Rf=0.45)が消費され、かつ主で新たな点(Rf=0.57)が形成されたことを示した。反応混合物を50℃で濃縮して、残留物を得て、高速シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)10g SepaFlash(登録商標)二酸化ケイ素カラム、0~3%酢酸エチル/石油エーテル勾配)により精製して、ピンク色固体である化合物2-3(1.50g、5.85mmol、19.8%収率)を得た。MS(ESI):248[M+1]+。
化合物1-2の製造と類似する方法に従って、1H-インドール-7-カルボン酸メチル1-1を化合物2-3と反応させた。黄色固体である必要な化合物2-4(1.50g、4.38mmol、72.4%収率)を得た。MS(ESI):343.2[M+1]+。
化合物1-3の製造と類似する方法に従って、化合物2-4を加水分解して、黄色固体である化合物2-5(0.80g、粗生成物)を得て、次のステップに直接的に用いる。MS(ESI):329.2[M+1]+。
化合物1-4の製造と類似する方法に従って該反応を行って、白色固体である化合物2-6(0.50g、粗生成物)を得た。MS(ESI):429.3[M+1]+。
化合物1の製造と類似する方法に従って該反応を行って、白色固体である化合物2を得た。MS(ESI):478.1[M+1]+。
3-(1-(1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 3
3-(1-(1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 4
3-(1-(1-((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 5
窒素雰囲気下で、2-ブロモ-5-メチルピリジン5-1(4.00g、23.2mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロランa(5.31g、26.0mmol)のDME(40.0mL)溶液にK2CO3水溶液(2.00M、17.5mL)及びPd(PPH3)4(1.34g、1.16mmol)を添加した。得られた混合物を110℃で15時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)は、原料(Rf=0.55)が完全に消費され、かつ主で新たな点(Rf=0.50)が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、かつ酢酸エチル(20.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20.0mL×2)及び塩水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~30/1)により精製して、黄色油状物である化合物5-2(4.50g、19.8mmol、57.0%収率)を得た。MS(ESI):170.1[M+1]+。
窒素雰囲気下で、化合物5-2(3.00g、13.2mmol)及びNBS(2.83g、15.9mmol)を含有するCCl4(30.0mL)溶液にAIBN(217mg、1.33mmol)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、70℃で14時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)は、原料の大部分(Rf=0.40)が消費され、かつ主で新たな点(Rf=0.33)が形成されたことを示した。反応混合物に水20.0mLを添加し、かつCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1)により淡黄色固体である化合物5-3(1.80g、4.81mmol、36.2%収率)を得た。MS(ESI):248.1[M+1]+。
化合物5-3から最終生成物への変換は、実施例2に使用された方法と類似し、得られた化合物5は、灰白色固体である。MS(ESI):478.2[M+1]+。
3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 6
反応フラスコに、ベンゾフラン-2-カルボアルデヒド(3g、20.5mmol)及び無水メタノール(40ml)を順に添加し、0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.545g、14.4mmol)をその中にバッチで添加し、温度を25℃より低いように保持した。添加が完了した後に、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を減圧留去し、1N HCl水溶液(15ml)を添加し、室温で5分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8-9に調節し、酢酸エチル(10mlx3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状物である化合物6-1(3.0g、20.27mmol、収率:98.9%)を得た。MS(ESI):149.1[M+1]+。
反応フラスコに、化合物6-1(2.47g、16.7mmol)及び乾燥したジクロロメタン(32ml)を順に添加し、0℃まで冷却した。三臭化リン(1.72mL、18.4mmol)をその中に徐々に滴下し、添加が完了した後に、室温まで昇温して1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=9:1)により反応が完了したことが検出された後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8~9に調節し、ジクロロメタン(10mlx3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状物である化合物6-2(3.36g、収率:95.9%)を得た。
3-(1-(5-クロロ-1-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 7
7-ブロモ-5-クロロ-1H-インドール7-1(1.40g、6.07mmol)のメタノール(50.0mL)溶液にPd(dppf)Cl2CH2Cl2(98.0mg、120μmol)、dppf(112mg、202μmol)及びTEA(2.80mL)を添加した。得られた混合物を一酸化炭素でパージし、CO雰囲気(4.0MPa)下で、130℃で48時間撹拌した。LC-MSは、原料が完全に消費され、所望の製品分子量(RT=0.880)が検出されたことを示した。混合物を減圧濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1勾配溶出、Rf=0.55)により精製して、黄色固体である化合物7-2(900mg、4.29mmol、70.7%収率)を得た。MS(ESI):210.0[M+1]+。
実施例1に記載の方法に従って、中間体7-2を灰白色固体である最終生成物に変換した。MS(ESI):512.1[M+1]+。
3-(1-(5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 8
4-(1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸 9
4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸9-1(5.00g、23.5mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にCDI(4.21g、25.9mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。次にDIEA(3.99g、30.8mmol)及びNH4Cl(1.51g、28.2mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1、I 2)は、原料(Rf=0.50)が消費され、かつ主で新たな点(Rf=0.45)が形成されたことを示した。反応混合物を1N塩酸水溶液でpH~3まで酸性化した。ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、白色固体である粗化合物9-2(4.00g、18.9mmol、80.3%収率)を得た。MS(ESI):211.1[M+1]+。精製せずに次のステップに直接用いる。
0°で、化合物9-2(4.00g、18.9mmol)のピリジン(49.0g、619mmol)溶液にTFAA(9.06g、43.1mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)は、原料(Rf=0.25、板1)が消費され、かつ新たな点(Rf=0.56、板2)が検出されたことを示した。5.0N塩酸水溶液でそれをpH=2~3に酸性化した。ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(80mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1~3/1)により精製して、白色固体である化合物9-3(1.10g、5.69mmol、30.0%収率)を得た。MS(ESI):194.1[M+1]+。
25℃で、化合物9-3(800mg、4.14mmol)のトルエン(15mL)溶液にTi(O-Et)4(1.05g、4.58mmol)を滴下した。得られた混合物を25℃で15分間撹拌し、次に-20℃でEtMgBr(3M、2.76mL)を滴下し、かつ混合物を-20℃で15分間撹拌した。-20℃でBF3・Et2O(1.20g、8.43mmol)を滴下し、25℃で24時間撹拌し、LC-MSは、原料が消費され、かつ所望の分子量が検出された(RT=0.838が検出された)ことを示した。混合物に10ミリリットルの1N塩酸水溶液及び15mLの水を添加し、酢酸エチル(15mL×3)で洗浄した。10MのNaOH水溶液で水溶液をpH=8~9にアルカリ化した。酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、残留物を得た。残留物を次のステップに直接用い、精製する必要がない。黄色油状物である化合物9-4(0.200g、粗生成物)を得た。MS(ESI):224.1[M+1]+。
化合物1-3(120mg、375μmol)のDMF(2.00mL)溶液に化合物9-4(92.3mg、413μmol)、HATU(160mg、420μmol)及びDIPEA(185μL、1.06mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは、原料化合物1-3が消費され、かつ所望の製品分子量(RT=1.051)が検出されたことを示した。10mLの水を添加し、かつ酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1~3/1、板1:石油エーテル/酢酸エチル=3/1、Rf=0.45)により精製して、白色固体である化合物9-5(140mg、236μmol、62.9%収率)を得た。MS(ESI):525.2[M+1]+。
化合物9-5(140mg、236μmol)のメタノール(2.00mL)溶液にLiOH・H2O水溶液(4M、1.86mL)を添加し、かつ60℃で1時間撹拌した。LC-MSは、原料が完全に消費され、かつ所望の製品分子量(RT=1.022)が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。9mLの1N塩酸水溶液を添加した。酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮して、残留物を得て、分取HPLC(カラム:Shim-pack C18 150×25×10μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]、B%:45%~75%、10min)により精製して、薄緑色固体である化合物9(75.6mg、146μmol、61.9%收率)を得た。MS(ESI):511.2[M+1]+。
3-(1-(1-((5-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 10
5-ブロモ-2-メチルピリジン10-1(20.0g、116mmol)のテトラクロロメタン(200mL)溶液にNBS(22.7g、127mmol)及びBPO(1.30g、5.35mmol)を添加した。得られた混合物を76℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=30/1)は、化合物10-1(Rf=0.6)が消費され、二つの新たな点(Rf=0.65、Rf=0.7)が形成されたことを示した。反応混合物を水(70.0ml×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0-5/1、Rf=0.65)により精製した。LCMSにより淡黄色油状物である化合物10-2(9.00g、30.3%収率、98.3%純度)を確認した。MS(ESI):249.1[M+1]+。
0℃及び窒素下で、メチル1H-インドール-7-カルボン酸メチル1-2A(7.54g、43.0mmol)のDMF(40.0mL)溶液にNaH(1.03g、43.0mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。次に0℃及び窒素下で5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリジン10-2(9.00g、35.8mmol)のDMF(40.0mL)溶液を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。LC-MSは、出発化合物1-2Aが完全に消費されたことを示した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~2/1)により精製した。褐色固体である化合物10-3(6.80g、54.4%収率、99.0%純度)を得た。MS(ESI):345.1[M+1]+。
化合物10-3(6.8g、19.7mmol)のメタノール(90.0mL)及びTHF(90.0mL)溶液にLiOH・H2O(9.9g、176mmol)の水(90.0mL)溶液を添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。LC-MSは、化合物10-3が完全に消費され、所望の質量(RT=0.861)が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、メタノール及びTHFを除去した。塩酸(1M)水溶液でそれをpH=5~6に酸性化して、大量の固体が沈殿した。それを濾過し、固体を収集して、白色固体である化合物10-4(4.00g、61.3%収率)を得た。MS(ESI):331.1[M+1]+。
化合物10-4(240mg、724μmol)のジオキサン(12.0mL)溶液にモルホリン(126mg、1.45mmol、127μL)、XPhos(69.1mg、144μmol)及びCs2CO3(944mg、2.90mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、かつ窒素ガスで3回パージし、Pd2(dba)3(66.3mg、72.4μmol)を添加し、かつ混合物を窒素ガスで120℃で2時間撹拌した。LCMSは、化合物10-4が完全に消費され、所望の質量(RT=0.233)が検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得て、分取HPLC(中性)により精製して、淡黄色固体である化合物10-5(120mg、41.9%収率、85.4%純度)を得た。MS(ESI):337.1[M+1]+。
DMF(1.0mL)中の化合物10-5(50.0mg、148μmol)、3-(1-アミノシクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルA1(27.0mg、149μmol)、HATU(57.0mg、149μmol)及びDIEA(57.8mg、447μmol、78.0μL)の混合物を25℃で4時間撹拌した。LCMSは、化合物10-5が完全に消費され、所望の質量(RT=0.792)が検出されたことを示した。TLC(酢酸エチル)は、化合物10-5(Rf=0.30)が完全に消費され、二つの新たな点(Rf=0.41、Rf=0.6)が形成されたことを示した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、分取TLC(二酸化ケイ素、酢酸エチル、Rf=0.6)により精製して、白色固体である化合物10-6(60.0mg、80.8%収率)を得た。MS(ESI):501.1[M+1]+。
化合物10-6(60.0mg、119μmol)のエタノール(3.00mL)溶液にLiOH・H2O(49.0mg、1.17mmol)の水(0.3mL)溶液を添加した。得られた混合物を65℃で12時間撹拌した。LCMSは、化合物10-6が完全に消費され、所望の質量(RT=0.777)が検出されたことを示した。反応混合物をpH=6~7に酸性化した。分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm、移動相:[水(0.225%FA)-ACN]、B%:12%~42%、10分間)により直接精製して、純度が99.4%である、淡黄色固体である化合物10(16.6mg、28.3%収率)を得た。MS(ESI):487.2[M+1]+。
3-(1-(1-([2,3’-ビピリジン]-6’-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 11
化合物10-4(200mg、603μmol)、ピリジン-2-イルホウ酸(80.0mg、650μmol)及びNa2CO3(212.0mg、2.00mmol)の水(1.5mL)及びジオキサン(6mL)溶液にPd(PPH3)4(44.0mg、38.0μmol)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、100℃で8時間撹拌した。LCMSは、化合物10-4が消費され、所望の質量(RT=0.794)が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残留物を得て、逆相HPLC(0.1%FA条件)により精製して、白色固体である化合物11-1(120mg、収率29.6%、純度96.2%)を得た。MS(ESI):330.3[M+1]+。
DMF(1.0mL)中の化合物11-1(50.0mg、150μmol)、3-(1-アミノシクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルA1(27.0mg、149μmol)、HATU(57.0mg、149μmol)及びDIEA(57.8mg、447μmol、78.0μL)の混合物を25℃で4時間撹拌した。LCMSは、化合物11-1が完全に消費され、所望の質量(RT=0.692)が検出されたことを示した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、分取TLC(SiO2、酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、白色固体である化合物11-2(58.0mg、79%収率)を得た。MS(ESI):493.1[M+1]+。
化合物11-2(58.0mg、117μmol)のエタノール(3.00mL)溶液にLiOH・H2O(49.0mg、1.17 mmol)の水(0.3mL)溶液を添加した。得られた混合物を65℃で12時間撹拌した。LCMSは、化合物11-2が完全に消費され、所望の質量(RT=0.777)が検出されたことを示した。反応混合物をpH=6~7に酸性化した。分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm、移動相:[水(0.225%FA)-ACN]、B%:12%~42%、10分間)により直接精製して、淡黄色固体である化合物11(24mg、50.2μmol、収率:42.9%)を得た。MS(ESI):479.5[M+1]+。
3-(1-(1-([3,3’-ビピリジン]-6’-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 12
3-(1-(1-([3,4’-ビピリジン]-6’-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 13
3-(1-(1-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルミルアミノ)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 14
3-(1-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルミルアミノ)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 15
3-(1-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルミルアミノ)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 16
3-(1-(1-((5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルミルアミノ)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 17
3-(1-(1-((5-シクロプロピルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 18
3-(1-(1-((5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルミルアミノ)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 19
3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 20、(S)-3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 20-5及び(R)-3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 20-6
3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(100mg、0.59mmol)のSOCl2(2mL)溶液を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色固体である化合物20-1(110mg、収率:100%)を得て、それを精製せずに次のステップに用いた。
0℃で、窒素雰囲気下で、CuI(134mg、0.71mmol)の無水THF(2mL)懸濁液にMeLi(0.88mL、1.6MのTHF溶液、1.4mmol)を滴下した。次に、反応混合物を-78℃まで冷却し、かつ化合物20-1(110mg、0.59mmol)の無水THF(2mL)溶液を滴下した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。次に、メタノール(0.6mL)を添加し、かつ混合物を室温まで昇温した。飽和NH4Cl溶液(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAcで5:1から2:1(v/v)まで溶出する)により残留物を精製して、淡黄色固体である化合物20-2(75mg、収率:76%)を得た。MS(ESI):169.1[M+1]+。
MeOH(6mL)中の化合物20-2(293mg、1.74mmol)、NH4OAc(805mg、10.46mmol)及びNaBH3CN(164mg、2.61mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを指示した後に、反応混合物を濃縮し、かつカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOHで30:1(v/v)から10:1(v/v)まで溶出する)により精製して、透明油状物である化合物20-3(800mg、粗生成物、収率:100%)を得た。MS(ESI):170.1[M+1]+。
化合物20-3(150mg、0.51mmol)、1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボン酸(800mg、0.51mmol)及びHATU(232mg、0.61mmol)のDMF(6mL)溶液にDIPEA(197mg、1.53mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを指示した後に、反応混合物を水(5mL)に注ぎ入れ、かつ酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAcで5:1から1:2(v/v)まで溶出する)により精製した。淡黄色固体である化合物20-4(117mg、収率:52%)を得た。MS(ESI):443.0[M+1]+。
化合物20-4(106mg、0.24mmol)のMeOH(4mL)溶液にLiOH・H2O(2M、0.15mL、0.30mmol)を添加し、かつ得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを指示した後に、1M HClでそれをpH~5まで酸性化し、かつ酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、灰白色固体である化合物20(80mg、収率:78%)を得た。MS(ESI):429.0[M+1]+。
キラルHPLCによりCHIRALPAK AD-3(4.6×100mm、3um)でラセミ体20(80mg、0.19mmol)を分離して(ここでMeOHが移動相であり、カラム温度が35℃である)、いずれも白色固体である化合物20-5(20mg、Rt=1.68min、収率:50%)及び20-6(20mg、Rt=3.09min、収率:50%)を得た。
3-(1-(1-((5-フルオロベンゾフラン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 21
反応フラスコに、5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド21-0(3.0g、21.41mmol)、ブロモ酢酸メチル(4.91g、32.12mmol)、炭酸カリウム(5.91g、42.82mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(120mL)を順に添加し、窒素ガスの保護下で、80℃に加熱して一晩撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(200mLx3)で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム[溶出剤:石油エーテル-酢酸エチル(20:1-5:1)]により精製して、黄色固体である化合物21-1(2.1g、収率:51.8%)を得た。MS(ESI):195.2[M+1]+。
反応フラスコに、化合物21-1(2.1g、10.82mmol)及びテトラヒドロフラン(50mL)を添加し、窒素ガスの保護下で撹拌し、0℃まで氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム(2.05g、54.10mmol)をその中にバッチで徐々に添加し、温度を0℃に保持した。添加が完了した後に、0℃で1時間撹拌し続けた。水(2mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(2mL)及び水(4mL)を反応液に順に徐々に滴下し、温度を0℃に保持し、滴下が完了した後に、室温まで昇温し、1時間撹拌し続けた。濾過し、濾液を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、無色油状物である化合物21-2(1.71g、収率:95.1%)を得た。MS(ESI):149.2[M+1]+。
反応フラスコに、化合物21-2(1.0g、6.02mmol)及び乾燥したジクロロメタン(20mL)を添加し、撹拌しながら0℃まで氷浴で冷却した。三臭化リン(1.8g、6.62mmol)をその中に徐々に滴下し、添加が完了した後に、室温で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により反応が完了したことを検出した後に、溶媒を減圧留去し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8~9に調節し、ジクロロメタン(20mlx3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色固体である化合物21-3(1.3g、収率:94.3%)を得た。MS(ESI):228.0[M+1]+。
実施例1に記載された方法に従って、化合物21-3で1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを置き換えて、灰白色固体である化合物21を得た。MS(ESI):459.1[M+1]+。
3-(1-(1-((6-フルオロベンゾフラン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 22
3-(1-(1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 23
3-(1-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 24
3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 25
0℃で、7-ブロモ-1H-ピロロ[3、2-c]ピリジン25-0(1.79g、9.09mmol)のDMF(80mL)の溶液にt-BuOK(1.53g、13.63mmol)を添加し、次に化合物6-2(2.5g、粗生成物、11.36mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水(200ml)に注ぎ、かつ酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1-5/1)により精製して、黄色油である化合物25-1(2.5g、収率:84%)を得た。MS(ESI):327.0[M+1]+。
化合物25-1(2.5グラム、7.64mmol)のMeOH(21ml)及びDMF(14ml)溶液にPd(OAc)2(171mg、0.764mmol)、PH2P(CH2)3PPH2(318ミリグラム、0.764mmol)及びTEA(2.31g、22.9mmol)を添加した。得られた混合物をCO雰囲気下、80℃で48時間撹拌した。次に反応混合物を水(100ml)に注ぎ、かつ酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1~2/1)により精製して、黄色油である化合物25-2(1.3グラム、収率:55%)を得た。MS(ESI):307.2[M+1]+。
化合物25-2(2g、1.96mol)のTHF(10mL)及びメタノール(10mL)溶液にNaOH(2M、4.9mL、9.8mmol)の水溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮してMeOH及びTHFを除去して、残留物を得て、それを水(30.0 mL)に注ぎ、かつ1N塩酸水溶液でpH~6まで酸性化した。形成された沈殿を濾過し収集して、白色固体である化合物25-3(350mg、収率:61%)を得た。MS(ESI):293.0[M+1]+。
化合物25-3(60mg、0.2mmol)、化合物A-1(41mg、0.22mmol)及びHATU(114mg、0.3mmol)のDMF(5mL)溶液にDIPEA(77mg、0.6)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、かつ酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1~2/1)により精製して、黄色油状液体である化合物25-4(60ミリグラム、収率:64%)を得た。
化合物25-4(60mg、0.13mmol)のMeOH(3mL)溶液にLiOH・H2O(2M、0.33mL、0.66mmol)の水溶液を添加し、得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮してMeOHを除去して、残留物を得て、それを1M塩酸水溶液でpH~5まで酸性化した。形成された沈殿を濾過し収集して、白色固体である化合物25(30mg、収率:51%)を得た。MS(ESI):441.1[M+1]+。MS(ESI):442.2[M+1]+。
3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸26、(S)-3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸26-1、(R)-3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸26-2
3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル-d)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 29
反応フラスコに、化合物6-0(3グラム、20.5mmol)及び無水メタノール(40ml)を順に添加し、0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム-d4(0.545g、14.4mmol)をその中にバッチで添加し、温度を25℃より低いように保持した。添加が完了した後に、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を減圧留去し、1N HCl水溶液(15ml)を添加し、室温で5分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8~9に調節し、酢酸エチル(10mlx3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状の化合物29-1(3.0g)を得た。MS(ESI):150.1[M+1]+。
反応フラスコに、化合物29-1(2.47g、16.7mmol)及び乾燥したジクロロメタン(32ml)を順に添加し、0℃まで冷却した。三臭化リン(1.72mL、18.4mmol)をその中に徐々に滴下し、添加が完了した後に、室温まで昇温して1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=9:1)により反応が完了したことが検出された後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8~9に調節し、ジクロロメタン(10mlx3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状の化合物29-2(3.31g、収率:95%)を得た。次の反応に直接用いる。
3-(1-(1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル-d2)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 30
反応フラスコに、ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル30-0(1.9g、10.8mmol)及びテトラヒドロフラン(50mL)を添加し、窒素ガスの保護下で撹拌し、0℃まで氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム-d4(2.2g、54.10mmol)をその中にバッチで徐々に添加し、温度を0℃に保持した。添加が完了した後に、0℃で1時間撹拌し続けた。水(2mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(2mL)及び水(4mL)を反応液に順に徐々に滴下し、温度を0℃に保持し、滴下が完了した後に、室温まで昇温し、1時間撹拌し続けた。濾過し、濾液を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、無色油状物である化合物30-1(1.48g、収率:91%)を得た。MS(ESI):151.2[M+1]+。
3-(1-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル-2,2,3,3-d4)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 31
還流管を備えた乾燥丸底フラスコにジエチルエーテル(50ml)、ブロモエタン-d5(5.6g、50mmol)及びマグネシウムストリップ(1.32g、55mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下で撹拌し、かつ反応混合物に少量のヨウ素を添加し、還流まで加熱した。多くのマグネシウムストリップが消費された後に、反応において加熱を停止した。得られた重水素化グリニャール試薬31-1を次の反応のために用いた。
窒素保護及び-20℃の温度で、3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(3.0g、20mmol)のトルエン(50mL)溶液にチタンテトライソプロポキシド(5.9g、21mmol、6mL、95%純度)を添加した。次に窒素ガス保護及び-20℃の温度で、化合物31-1(1M、42mL、42mmol)を30分間内に滴下し、温度を-20~-10℃に保持した。30分間撹拌した後に、BF3・Et2O(6g、42mmol、5.2mL)を滴下し、かつ-20℃で30分間撹拌し、次に25℃で12時間撹拌した。TLC(板1:石油エーテル/酢酸エチル=3/1)は、原料(Rf=0.61)が完全に消費されたことを示し、TLC(板2:石油エーテル/酢酸エチル=1/1)は、主な製品(Rf=0.24)が形成されたことを示した。0℃で塩酸水溶液(1N、30mL)を徐々に添加して反応混合物をクエンチし、次に分離された有機層を除去した。0℃で水相を10M水酸化ナトリウム水溶液でpH~12までアルカリ化し、かつ酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~1/1)により精製して、黄色固体である3-(1-アミノシクロプロピル-2,2,3,3-d4)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(1.2g、6.4mmol、32%収率)を得た。MS(ESI):186.1[M+1]+。
3-(1-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 32
反応フラスコに、化合物6-2(251mg、1.17mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を添加し、撹拌しながら0℃まで氷浴で冷却し、その後にカリウムt-ブトキシド(171mg、1.52mmol)及び7-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール32-0(295mg、1.40mmol)を順に添加し、添加が完了した後に、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム[溶出剤:石油エーテル-酢酸エチル(20:1~10:1)]により精製して、黄色油状物である化合物32-1(390mg、収率:96.5%)を得た。MS(ESI):344.1[M+1]+。
反応フラスコに、化合物32-1(390mg、1.14mmol)、酢酸パラジウム(26mg、0.12mmol)、1、3-ビス(ジフェニルホスフィン)プロパン(47mg、0.12mmol)、メタノール(5mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)及びトリエチルアミン(344mg、3.41mmol)を順に添加し、一酸化炭素バルーンで三回置換し、一酸化炭素環境で90℃で48時間撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム[溶出剤:石油エーテル-酢酸エチル(30:1~1:1)]により精製して、黄色油状物である化合物32-2(173mg、収率:47.1%)を得た。MS(ESI):324.1[M+1]+。
反応フラスコに、化合物32-2(173mg、0.54mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)及び2M NaOH(1.34mL、2.68mmol)を順に添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧留去した後に、水(5mL)を添加し、次に1M HCl水溶液でpHを1~2に調節し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、黄色固体である化合物32-3(156mg、収率:94.5%)を得た。MS(ESI):310.0[M+1]+。
反応フラスコに、化合物32-3(90mg、0.29mmol)、化合物A-1(63mg、0.35mmol)、HATU(133mg、0.35mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(75mg、0.58mmol)を順に添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム[溶出剤:石油エーテル-酢酸エチル(10:1~2:1)]により精製して、黄色固体である化合物32-4(112mg、収率:81.8%)を得た。MS(ESI):473.1[M+1]+。
反応フラスコに、化合物32-4(112mg、0.24mmol)、メタノール(5mL)及び2M LiOH水溶液(0.18mL、0.36mmol)を順に添加し、50℃に加熱し、一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧留去した後に、水(4mL)を添加し、次に1M HCl水溶液でpHを5~6に調節し、濾過し、濾過ケーキを順に水で洗浄し、乾燥させて、白色固体である化合物32(15mg、収率:13.9%)を得た。MS(ESI):459.1[M+1]+。
試験例1、MCF7 cAMP測定
a)MCF7細胞(ATCC、6000個の細胞/ウェル/40μl)を培地(10%FBS及び1XPSのDMEMを含有する)を有する384ウェル細胞培養プレートに接種し、37℃で5%CO2で一晩インキュベートした。
高制御:1μ ME7046
低制御:DMSO
背景:30μL/ウェルの分解緩衝液+10μL/ウェルの抗cAMP
分析データ:初期日付-背景
抑制%:100-100×(高制御-分析データ)/(高制御-低制御)
肝細胞の種類:マウス
製品カタログ:M00505
種:ICR/CD-1
性別:雄性
ソース:BioreoclmationIVT
1.作動溶液の準備
a.適切な溶媒(DMSO)中で10mMの試験化合物及び陽性対照のストック溶液を調製した。
a.インキュベート培地及び肝細胞解凍培地を37℃の水浴に置き、かつ使用前に少なくとも15分間加熱した。
a.198μLの肝細胞を96ウェルのコーティングされていないプレートの各ウェルに移した。プレートをインキュベータに置いて肝細胞を10分間昇温させた。
全ての計算は、いずれもMicrosoft Excelを用いて行った。ピーク面積を抽出されたイオンクロマトグラムから決定した。化合物消失百分率の時間曲線に対する回帰分析により親化合物のインビトロ半減期(t1/2)を決定した。
同種異体移植腫瘍に対する効果の研究:6週齢の雌BALB/cマウスに対して、皮下に1×106のCT26癌細胞を移植し(国家実験細胞資源共有サービスプラットフォーム、資源番号3111CCCC)、腫瘍が約60~80mm3に達する場合に、腫瘍を携帯するマウスを担体群又は治療群にランダムに割り当てた。化合物6を10、30又は150mg/kgの量で0.5%MCの中に懸濁液で経口(p.o.)投与し、毎日一回投与した。担体群のマウスに対して、蒸留水を毎日繰り返し経口投与し、その投与時間は、化合物6と同じである。腫瘍体積及び体重を毎週2~3回記録した。結果を図1及び図2に示した。
同種異体移植腫瘍に対する効果の研究:6週齢の雌BALB/cマウスに対して、皮下に1×106のCT26癌細胞を移植し、腫瘍が約60~80mm3に達する場合に、腫瘍を携帯するマウスを担体群又は治療群にランダムに割り当てた。化合物6を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に30又は150mg/kgの量で0.5%MC中に懸濁液で経口(p.o.)投与し、毎日一回投与した。PD-1を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に、抗PD-1抗体(Invivomab anti-mouse PD-1(CD279)、Abcam社)を腹膜内に投与し、5mg/kgの量で投与し、4日間ごとに一回投与し、合計3回である(Q 4D×3)。担体群のマウス及びPD-1が単独で投与されたマウスに対して、蒸留水を毎日繰り返し経口投与し、その投与時間は化合物6と同じである。腫瘍体積及び体重を毎週2~3回記録した。結果を図3及び図4に示した。
同種異体移植腫瘍に対する効果の研究:6週齢の雌BALB/cマウスに対して、皮下に5×105のEMT-6癌細胞を移植し、腫瘍が約60~80mm3に達する場合に、腫瘍を携帯するマウスを担体群又は治療群にランダムに割り当てた。化合物6を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に30mg/kgの量で0.5%MC中に懸濁液で経口(p.o.)投与し、毎日一回投与した。PD-1を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に、抗PD-1抗体(Invivomab anti-mouse PD-1(CD279)、Abcam社)を腹膜内に投与し、第一回投与する場合に、20mg/kgの量で投与し、以降5日間ごとに一回投与し、毎回10mg/kgの量で投与した。担体群のマウス及びPD-1が単独で投与されたマウスに対して、蒸留水を毎日繰り返し経口投与し、その投与時間は化合物6と同じである。腫瘍体積及び体重を毎週2~3回記録した。結果を図5及び図6に示した。
Claims (15)
- 一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩。
M1、M2、M3、M5、M6及びM7は、それぞれ独立してN原子又はC-R4であり、
M4は、N原子及びC原子から選択され、
環Aは、C6-10アリール基、C3-6シクロアルキル基、5-10員ヘテロアリール基と3-6員複素環基から選択され、
Xは
Yは、単結合、C1-4アルキレン基、-CR5R6-、-O-、-OC1-4アルキレン-、-NR9C1-4アルキレン-及び-NR9-から選択され、前記C1-4アルキレン基は、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R1とR2は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記C1-4アルキル基及びC1-4アルコキシ基は、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-NR4C(O)NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、又はR1及びR2はそれらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基を形成し、そのうち前記C3-6シクロアルキル基及び3-6員複素環基は、それぞれ独立して、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-NR4C(O)NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8及び-C(O)NR7R8から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R4は、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R5及びR6は、それぞれ独立して、H原子、D原子、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、R5及びR6は、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基を形成し、そのうち前記C3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R7及びR8は、それぞれ独立して、H原子、D原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R9は、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基は、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
mは0、1又は2であり、そして
nは0、1、2、3又は4である。) - YはC1-4アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である、請求項1又は2に記載の一般式(I)で表される化合物。
- R1及びR2は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、あるいは、R1及びR2は、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基を形成し、好ましくはシクロプロピル基を形成する、請求項1~3のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物。
- 一般式(III)で表される化合物、あるいはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩である、請求項1~3のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物。
R1及びR2は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、あるいは、R1及びR2は、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基を形成し、好ましくはシクロプロピル基を形成し、
M2はN原子又はC-R4であり、
R4はH原子、D原子及びハロゲンから選択され、
X、環A、R3及びnは、請求項1で定義されるとおりである。) - 環Aは、フェニル基、ピリジル基、キノリル基、ベンゾフラニル基、モルホリニル基、ピラゾール、シクロプロピル基、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールから選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物。
- R3は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、C1-4アルキル基、フルオロC1-4アルキル基、フェニル基、ヒドロキシC1-4アルキル基で置換されたフェニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、C1-4アルキル基で置換されたピラゾリル基、ヒドロキシC1-4アルキル基で置換されたピラゾリル基、シクロプロピル基、イソオキサゾリル基、ピペリジニル基、及びヒドロキシ基で置換されたピペリジニル基から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物。
- 治療有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 抗CTLA4抗体、抗PDL1抗体及び抗PD1抗体から選択される抗体をさらに含む請求項10に記載の医薬組成物。
- 抗体は、ピリムマブモノクローナル抗体、Tremelimumab、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、Atezolizumab、Avelumab、デュルバルマブ、Pidilizumab、AMP-224、AMP-514、PDR001、Cemiplimab、BMS-936559、CK-301、トリパリマブモノクローナル抗体、シンチリマブモノクローナル抗体、カムレリズマブモノクローナル抗体、ティスレリズマブモノクローナル抗体、KN035、GLS-010、GB226、CS1001、CS1003、BAT-1306、HX008、AK105、LZM009、HLX10、HLX20、KL-A167、F520、GR1405及びMSB2311から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物又は請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物の、PGE2/EP4シグナル伝達を阻害する薬物の製造における用途。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物又は請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物の、好ましくは乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿道癌から選択される癌を治療する薬物の製造における用途。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物又は請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物の、急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌又は動脈硬化症を治療する薬物の製造における用途。
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