JP2022522993A - Pge2/ep4シグナル伝達を阻害する化合物、その製造方法及びその医薬における応用 - Google Patents

Pge2/ep4シグナル伝達を阻害する化合物、その製造方法及びその医薬における応用 Download PDF

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Abstract

一般式(I)で表される化合物、その製造方法、該誘導体を含有する医薬組成物、治療剤、特にPGE2/EP4シグナル伝達阻害剤としての用途、及び癌、急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌又は動脈硬化症に対する治療における用途である。TIFF2022522993000062.tif30142

Description

本発明は、医薬の分野に属し、一般式(I)で表される化合物、その製造方法、該誘導体を含有する医薬組成物、並びに治療剤、特にPGE2/EP4シグナル伝達阻害剤としての癌及び慢性炎症性疾患の治療における用途に関する。
プロスタグランジンE2(PGE2)は、シクロオキシゲナーゼ(COX) のアラキドン酸に対する作用により生成した主な生成物の一つであり、かつ多くの生理的及び病理生理的反応に関与することが知られている。PGE2によって媒介された細胞内シグナル伝達は、PGE2と標的細胞での一種又は複数種の特異的プロスタグランジンE受容体(EP1-4)との結合に依存し、これらの受容体は異なるGタンパク質とカップリングする。EP4は、免疫、骨関節、心血管、胃腸及び呼吸システム及び癌細胞を含む様々な組織及び細胞において発現される。EP4は、Gαとカップリングしてアデニル酸シクラーゼ(AC)を活性化し、かつセカンドメッセンジャーcAMPの形成を触媒することができる。cAMPの主な作用は、プロテインキナーゼA(PKA)を結合し、かつ活性化し、その逆に細胞中の標的タンパク質をリン酸化することである。また、EP4は、さらに非経典的な経路のホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)/プロテインキナーゼB(PKB、Aktとも呼ばれる)を刺激して細胞の生存を促進し、かつ細胞外調節キナーゼ(ERK)を活性化して遊走及び増殖を促進する。
ますます多くの前臨床データは、プロスタグランジンE受容体4(EP4)アンタゴニストのいくつかの適応症における潜在的な治療価値をサポートする。大部分の科学的証拠によると、選択的EP4アンタゴニストは、有効な炎症性疼痛緩和薬物であってよく、その腸管耐性がNSAIDs及びCOX-2阻害剤より優れ、これは現在の標準薬物である。EP4アンタゴニストにより、より安全な心血管の安全性を実現できることが重要であり、それらはプロスタグランジンE(PGE2)及び他のプロスタグランジン(例えばプロスタサイクリン及びヘパリン)の生合成に直接干渉しないためである。EP4受容体アンタゴニストは、偏頭痛を治療する場合に治療応用を有し、EP4受容体がPGE2によって媒介された脳血管拡張に関与することは、偏頭痛の重要な要因であるためである。
COX2の様々なタイプの腫瘍における過剰発現によりPGE2レベルが増加し、癌治療期間に選択的EP4アンタゴニストでPGE2シグナル伝達を阻害して腫瘍学環境における患者に役立つことを示す。報告によると、EP4受容体は、多くの神経変性疾患、例えば多発性硬化及びアルツハイマー病において重要な役割を果たし、そのうちPGE2に関する。
研究によると、PGE2/EP4信号通路は、結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌などの発生に関連する。このカスケード信号の活性化、腫瘍PGE2のレベルの上昇又はEP4過剰発現は、宿主の抗腫瘍免疫細胞を不活性化し、癌細胞の増殖、遊走及び転移を強化し、腫瘍に関連する血管生成を促進するなどの方式で、腫瘍の進行を促進することができる。これに対して、EP4ノックアウトマウスは、APCmin突然変異の背景下で野生型マウスと比較して腫瘍発生を遅延させ、その腫瘍促進活性を示す。
選択的EP4受容体アンタゴニストは、PGE2により誘導された癌細胞の増殖をインビトロで阻害することができ、かつ様々な前臨床腫瘍モデルにおいて腫瘍の進行及び転移を緩和することができる。選択的EP4受容体アンタゴニストは、さらに骨髄由来の細胞の阻害誘導を阻害し、ナチュラルキラー細胞の活性を回復し、かつ骨髄細胞及びTh1細胞の炎症性サイトカイン(TNF-α)及びIL-12の生成を強化する。これらのデータは、PGE2/EP4シグナル伝達を阻害することが癌及び他の慢性炎症性疾患において治療価値を有する可能性があることを示す。したがって、PGE2/EP4シグナル伝達経路を遮断できる新たな化合物を生成して満たされない医療ニーズを補填することは非常に重要である。
E7046(すなわち(S)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-ピラゾール-4-ホルムアミド)エチル)安息香酸)は、衛材会社により開発されたE型前立腺受容体4アンタゴニストであり、EP4受容体に作用することにより腫瘍微環境を変化させて生体の免疫作用を促進する。E7046は、臨床前のインビトロ及びインビボ試験において強い抗癌活性及び免疫学的利益を検証し、併用(例えば放射線療法、免疫検査点阻害剤)投薬は、多種の腫瘍の成長を顕著に阻害することができ、放射線療法及び化学療法と組み合わせた臨床Ibは行われている(WO2015179615A1及びDiaNaI.Albuら、《Oncoimmunology》、2017、6(8):e1338239)。
Figure 2022522993000002
MF-766(すなわち4-(1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸)は、メルク社により開発されたEP4受容体アンタゴニストであり、急性及び慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ及び癌(WO2008104055A1)を治療するために用いられる。
Figure 2022522993000003
現在既存のEP4受容体アンタゴニストの特許出願は、例えばWO2017066633A1、WO2017041323A1、WO2018084230A1などを含む。巨大な市場需要に起因して、依然として活性及び選択性が高いEP4受容体アンタゴニストを開発し続ける必要がある。
WO2015179615A1 WO2008104055A1 WO2017041323A1 WO2018084230A1
DiaNaI.Albuら著、《Oncoimmunology》、2017年、6(8):e1338239)
本発明の目的は、活性及び選択性が高い、PGE2/EP4シグナル伝達を阻害する化合物を提供することであり、発明者らは、該目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに
Figure 2022522993000004
を含む一般式(I)で表される新規な化合物を発見することにより、本発明を完了する。
本発明は、以下の一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2022522993000005
(式中、
、M、M、M、M及びMは、それぞれ独立してN原子又はC-Rであり、
は、N原子及びC原子から選択され、
環Aは、C6-10アリール基、C3-6シクロアルキル基、5-10員ヘテロアリール基と3-6員複素環基から選択され、
Xは
Figure 2022522993000006
であり、
Yは、単結合、C1-4アルキレン基、-CR-、-O-、-OC1-4アルキレン-、-NR1-4アルキレン-及び-NR-から選択され、前記C1-4アルキレン基は、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
とRは、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C(O)OR、C(O)NR、-COR、-S(O)、-NR、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記C1-4アルキル基及びC1-4アルコキシ基は、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C(O)OR、C(O)NR、-COR、-NRC(O)NR、-OC(O)NR、-NRC(O)OR、-S(O)、-NR、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、又はR及びRはそれらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基を形成し、そのうち前記C3-6シクロアルキル基及び3-6員複素環基は、それぞれ独立して、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、-C(O)OR、C(O)NR、-COR、-NRC(O)NR、-OC(O)NR、-NRC(O)OR、-S(O)、-NR、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)NR、-NRC(O)OR、-S(O)、-NR及び-C(O)NRから選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
は、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
及びRは、それぞれ独立して、H原子、D原子、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、、前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、R及びRは、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基を形成し、そのうち前記C3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
及びRは、それぞれ独立して、H原子、D原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
は、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基は、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
mは0、1又は2であり、そして
nは0、1、2、3又は4である。)
1つの好ましい実施形態では、一般式(I)で表される化合物は一般式(II)で表される化合物である。
Figure 2022522993000007
、M、M及びMは、それぞれ独立して、CH又はC-ハロゲンであり、MはC-R又はN原子であり、MはN原子であり、MはC原子であり、環A、R、R、R、R、X、Y及びnは一般式(I)で定義されるとおりである。
別の好ましい実施形態では、一般式(I)で表される化合物において、YはC1-4アルキレンであり、好ましくはメチレンである。
別の好ましい実施形態では、一般式(I)に表される化合物において、R及びRは、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、あるいは、R及びRは、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基を形成し、好ましくはシクロプロピル基を形成する。
別の好ましい実施形態では、一般式(I)で表される化合物は一般式(III)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2022522993000008
(式中、
及びRは、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、あるいは、R及びRは、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基を形成し、好ましくはシクロプロピル基を形成し、
はN原子又はC-Rであり、
はH原子、D原子及びハロゲンから選択され、
X、環A、R及びnは、一般式(I)で定義されるとおりである。)
別の好ましい実施形態では、一般式(I)で表される化合物において、環Aは、フェニル基、ピリジル基、キノリル基、ベンゾフラニル基、モルホリニル基、ピラゾール、シクロプロピル基、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールから選択される。
別の好ましい実施形態では、一般式(I)で表される化合物において、Rは、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、C1-4アルキル基、フルオロC1-4アルキル基、フェニル基、ヒドロキシC1-4アルキル基で置換されたフェニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、C1-4アルキル基で置換されたピラゾリル基、ヒドロキシC1-4アルキル基で置換されたピラゾリル基、シクロプロピル基、イソオキサゾリル基及びピペリジル基から選択される。
本発明の典型的な化合物は、以下の化合物、或いはそれらの互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
Figure 2022522993000009
Figure 2022522993000010
Figure 2022522993000011
Figure 2022522993000012
Figure 2022522993000013
Figure 2022522993000014
本発明の化合物は、このような化合物を製造するための既知の様々な方法で製造することができ、例えば以下の反応スキームに示すとおりである。反応スキーム及びその後の議論において他の説明がない限り、M~M、環A、X、Y、R、R、R及びnは一般式(I)に定義されるとおりである。
以下の反応スキームは、一般式(I)で表される化合物の製造方法を説明する。
反応スキーム1、一般式(I)で表される化合物の製造方法
Figure 2022522993000015
(式中、
Z=Cl、Br又はI、
RはC1-4アルキルであり、好ましくはメチルである。)
ステップ1
この反応において、一般式(I-B)で表される化合物は、一般式(I-A)で表される化合物をアルカリ性条件下で溶液中で加水分解することにより得ることができる。加水分解反応は、一般的な条件で行うことができ、典型的な条件下で、反応は、アルカリ性条件、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの存在下で行われる。選択される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタン、1,4-ジオキサン、エチレングリコール、テトラヒドロフラン及び1,2-ジメトキシエタンを含む。反応温度は、0~100℃であってもよく、一般的に20℃~60℃であり、反応時間は、60分間~10時間である。
ステップ2
一般式(I-B)で表される化合物及び一般式(I-C)で表される化合物は、縮合剤の存在下で不活性溶媒中で縮合反応させて一般式(I-D)で表される化合物を得て、好ましくは、前記縮合剤は、2-(7-オキソベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト(HATU)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート及び1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートから選択され、最も好ましくは2-(7-オキソベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ-ト(HATU)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)である。前記不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はこれらの溶媒の混合物から選択される。反応温度は0~50℃であってもよく、反応時間は10時間~24時間である。
ステップ3
この反応において、一般式(I)で表される化合物は、一般式(I-D)で表される化合物をアルカリ性条件下で溶液中で加水分解することにより得ることができる。反応条件は、ステップ2と同様である。
反応スキーム2、一般式(I-A)で表される中間体化合物の製造方法1
Figure 2022522993000016
(式中、
Z=Cl、Br又はI、
RはC1-4アルキル基であり、好ましくはメチル基である。)
この反応において、一般式(I-1)で表される化合物と一般式(I-2)で表される化合物とは、塩基の存在下で不活性溶媒中で反応して一般式(I-A)の化合物を得る。好ましくは、前記塩基は、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドから選択され、前記不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はこれらの溶媒の混合物から選択される。反応温度は、0~100℃であってもよく、一般的に20℃~60℃であり、反応時間は、60分間~10時間である。
反応スキーム3、一般式(I-A)で表される中間体化合物の製造方法2
Figure 2022522993000017
(式中、
Z=Cl、Br又はI、
Rは、C1-4アルキル基であり、好ましくはメチル基である。)
ステップ1
この反応において、一般式(I-1)で表される化合物と一般式(I-3)で表される化合物とは、塩基の存在下で不活性溶媒中で反応して一般式(I-4)の化合物を得る。反応条件は、ステップ1Aと同様である。
ステップ2
この反応において、一般式(I-4)で表される化合物は、パラジウム触媒、リガンド及び有機塩基の存在下で、メタノール又はエタノール中で一酸化炭素と反応して一般式(I-A)で表される化合物を得る。好ましくは、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム(II)、プロピオン酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,2-ビス(ジシクロキシルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム(II)及びビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)パラジウム(0)から選択され、リガンドは、トリフェニルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、ビス(1,1-ジメチルエチル)(2,2-ジメチルプロピル)ホスフィン、ビス(2-ジフェニルホスフィノエチル)フェニルホスフィン、1,2-ビス(ジシクロキシルホスフィノ)エタン、tBuBrettPhos及び((2,4,6-トリイソプロピル)フェニル)ジシクロヘキシルホスフィンから選択される。反応温度は60~120℃であってもよく、反応時間は24時間~48時間である。
本発明はまた、治療有効量の一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はその混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、一般式(I)で表される化合物又はそれを含む医薬組成物のPGE2/EP4シグナル伝達を阻害する薬物の製造における用途に関する。
本発明はまた、一般式(I)で表される化合物又はそれを含む医薬組成物の癌を治療する薬物の製造における用途に関し、好ましくは、前記癌は、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿道癌から選択される。
本発明はまた、一般式(I)で表される化合物又はそれを含む医薬組成物の急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌又は動脈硬化症を治療する薬物の製造における用途に関する。
本発明はまた、医薬品として用いられる、一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、PGE2/EP4シグナル伝達を阻害するために用いられる、一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、癌を治療するために用いられる、一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、好ましくは、前記癌は、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿道癌から選択される。
本発明はまた、急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌又は動脈硬化症を治療するために用いられる、一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
PGE2/EP4シグナル伝達を阻害する方法は、治療有効量の一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
癌を治療する方法は、治療有効量の一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、好ましくは、前記癌は、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿道癌から選択される。
急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌又は動脈硬化症を治療する方法は、治療有効量の一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明に係る化合物及び抗体は、経口投与、舌下投与、腹腔内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与又は直腸投与されてよい。
本発明の医薬用化合物において、経口投与、舌下投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与又は直腸投与の場合、活性成分は、一般的な医薬用担体と混合されて、投与単位の形態で動物又はヒトに投与されてよい。適切な投与単位の形態は、錠剤、ゲルカプセル剤、粉剤、顆粒剤及び経口用溶液剤又は懸濁剤などの経口形態、舌下又は口腔投与形態、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内又は眼内投与形態及び直腸投与形態を含む。
固体組成物が錠剤の形態に製造される場合、主な活性成分は、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬用担体と混合される。錠剤は、スクロース又は他の適切な材料でコーティングされてもよく、持続した活性又は遅延した活性を有し、かつ所定量の活性成分を連続的に放出するように処理されてもよい。
ゲルカプセル製剤は、活性成分と希釈剤とを混合し、かつ得られた混合物を軟質又は硬質カプセルに注ぐことにより得られる。
シロップ剤又はチンキ剤の形態の製剤は、活性成分、甘味剤、防腐剤及び芳香剤、並びに適切な着色剤を含んでよい。
水に分散可能な粉剤又は顆粒剤は、活性分を含んでよく、分散剤、湿潤剤又は懸濁剤及び矯味剤又は甘味剤と混合される。
坐剤は、直腸投与に用いられ、直腸温度で溶融した接着剤、例えば、ココアバター又はポリエチレングリコールを用いて製造される。
水性懸濁剤、等張生理食塩水溶液剤又は無菌で注射可能な溶液剤(薬理学的に適合性のある分散剤及び/又は湿潤剤を含む)は、非経口、鼻内又は眼内投与に用いられる。
活性成分(1種以上の添加剤担体と一緒になる可能性がある)は、マイクロカプセル剤として製造されてもよい。
本発明の化合物は、0.01mg/日と1000mg/日との間の投与量で投与され、単回投与/日の方式で提供されるか、又は1日間に複数回投与され、例えば、同じ投与量で1日2回に分けて投与されてよい。投与される1日投与量は、好ましくは0.1mgと1000mgとの間にあり、さらに好ましくは2.5mgと200mgとの間にある。これらの範囲を超える投与量で投与することが必要である可能性があることは、当業者自身には認識されるだろう。
本発明の1つの特定の実施形態では、医薬組成物は、外部投与のために調製されてもよい。それは、該投与タイプの一般的な形態(すなわち、特にローション剤、発泡剤、ゲル剤、分散剤、噴霧剤)内に導入されてよく、前記一般的な形態は、賦形剤を有し、前記賦形剤は、特に、皮膚を透過することにより、活性成分の性質及び接近性を改善することができる。本発明に係る組成物に加えて、これらの組成物は、一般的に、生理的に許容される媒体をさらに含み、前記媒体は、一般的に、水又は溶媒、例えば、アルコール、エーテル又はエチレングリコールを含む。前記組成物は、界面活性剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、増粘剤、相補効果又は可能な相乗効果を発生させる他の活性成分、微量元素、精油、香料、着色剤、コラーゲン、化学又は鉱物フィルターをさらに含んでよい。
定義
特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる以下の用語は、下記意味を有する。
本発明の意味において、「立体異性体」とは、幾何異性体(又は立体配置異性体)又は光学異性体を指す。
「幾何異性体」は、二重結合上の異なる位置の置換基により引き起こされ、Z又はE立体配置を有することができ、シス体又はトランス体とも呼ばれる。
「光学異性体」は、特に炭素原子上の異なる空間位置の置換基により引き起こされ、前記炭素原子は、4つの異なる置換基を含む。この炭素原子は、キラル中心又は不斉中心を構成する。光学異性体は、ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む。互いに重なることができない鏡像である光学異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。互いに重なることができる鏡像ではない光学異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれる。
等量であり、キラリティーが反対である2種の個々の鏡像異性体形態を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の意味において、「互変異性体」とは、プロトトロピー転位(prototropie)、すなわち水素原子の移動及び二重結合の位置の変化により得られた化合物の構造異性体を指す。化合物の異なる互変異性体は、一般的に、互いに変換し、かつ比率で溶液中に平衡に存在することができるものであり、上記比率は、使用される溶媒、温度又はpHに応じて変化することができる。
本発明では、「薬学的に許容される」ことは、医薬組成物の製造に用いられることを指すと理解され、上記組成物が一般的に安全で、非毒性であり、生物学的に又はその他の点で需要を満たし、かつ上記組成物が動物及びヒト医薬用途に許容可能である。
本発明では、化合物の「薬学的に許容される塩」は、以下の塩を指すと理解され、それは、薬学的に許容される(本明細書で定義される)塩であり、かつ所望の親化合物の薬理学的活性を有する。このような塩は、
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2-ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩と、
(2)親化合物に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン(例えば、Na、K又はLi)、アルカリ土類金属イオン(例えばCa2+又はMG2+)もしくはアルミニウムイオンで置換されるか、又は有機塩基もしくは無機塩基と配位する時に形成される塩とを含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
本発明では、用語「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素原子を指す。
用語「C1-4アルキル基」とは、1~4個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を指す。代表的な例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基を含むが、これらに限定されない。
用語「C1-4アルキレン基」とは、1~4個の炭素原子を含む二価炭化水素鎖を指す。代表的な例は、CH-、-CH-CH-、-CH-CH-CH-、-CH-CH-CH-CH-などを含むが、これらに限定されない。
用語「C1-4アルコキシ基」とは、-O-(C1-4アルキル基)を指し、C1-4アルキル基の定義は上述のとおりである。非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含む。
用語「ハロゲン化C1-4アルキル基」とは、C1-4アルキル基が1つ以上のハロゲンで置換されるものを指し、C1-4アルキル基、ハロゲンの定義は上述のとおりである。
用語「ハロゲン化C1-4アルコキシ基」とは、C1-4アルコキシ基が1つ以上のハロゲンで置換されるものを指し、C1-4アルコキシ基、ハロゲンの定義は上述のとおりである。
用語「ヒドロキシルC1-4アルキル基」とは、ヒドロキシル基で置換されたC1-4アルキル基を指し、アルキル基は、上述のとおり定義されたものである。
用語「C3-6シクロアルキル基」とは、3~6個の炭素原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式炭化水素系を指し、代表的な例は、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「3~6員ヘテロアルキル基」とは、3~6個の環原子を含み、1~3個の環原子が窒素、酸素又はS(O)(ここでmは0、1又は2である)から選択されるヘテロ原子である飽和又は部分的に不飽和の単環式炭化水素系を指し、代表的な例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「C6-10アリール基」とは、共役したπ電子系を有する6~10員全炭素単環式又は縮合多環式(すなわち、隣接した炭素原子対を共有する環)基を指し、例えば、フェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、
Figure 2022522993000018
を含む。
用語「5~10員ヘテロアリール基」とは、1~4個のヘテロ原子、5~10個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択され、好ましくは1~2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員ヘテロアリール基、例えば、キノリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾール、ピラジニル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、
Figure 2022522993000019
を含む。
用語「ヒドロキシ基」とは、-OH基を指す。
用語「ニトロ基」とは、-NOを指す。
用語「アミノ基」とは、-NHを指す。
用語「シアノ基」とは、-CNを指す。
用語「単結合」とは、「-」で表される1つの共有結合を指す。
「任意」又は「任意に」は、後に記載される事態又は環境が発生してよいが、必ずしも発生することではないことを意味し、該説明は、該事態又は環境が発生する場合又は発生しない場合を含む。例えば、「アルキル基で任意に置換される複素環基」は、アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在することではないことを意味し、該説明は、複素環基がアルキル基で置換された場合と、複素環基がアルキル基で置換されていない場合とを含む。
「置換」とは、基における1個以上の水素原子、好ましくは最多5個、より好ましくは1~3個の水素原子がそれぞれ独立して、対応する数量の置換基で置換されることを指す。置換基が可能な化学部位のみにあることは言うまでもなく、当業者であれば、過度の労力をすることなく、(実験又は理論により)可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基と、不飽和(例えば、エチレン性)結合を有する炭素原子とが結合した場合に、不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」は、1種以上の本明細書に記載の化合物又はその生理学的/薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物、及び生理学的/薬学的に許容される担体と賦型剤のような他の成分を含有するものを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にすることにより生物学的活性を発揮することを目的とする。
本明細書で使用される用語「抗体」は、IgG、IgM、IgA、IgD及びIgE又はそれらの断片を含むすべてのタイプの免疫グロブリンを含み、本明細書で使用される医療に適用することができる。抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であってよく、かつ、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ウマ又はヒトを含む任意の由来の種であってよい。タンパク質又はエピトープに特異的に発見された抗体断片、例えばCTLA4、PDL1又はPD1を保持し、本発明で使用される抗体と結合し、用語「抗体」の範囲内に含まれる。これらの断片は、既知の技術により生成することができる。抗体は、特に治療目的に用いられる場合、キメラ又はヒト化されてもよい。
「CTLA4抗体」又は「抗-CTLA4」は、細胞毒性T-リンパ球抗原4(CTLA4)に対する抗体を指す。実施例の抗体は、CTLA4アンタゴニストの抗体又はCTLA4抗体、例えばピリムマブ(Ipilimumab、ブリストル・マイヤーズ スクイブ)及びTremelimumab(ファイザー社)を含む、これらに限定されない。
「PDL1抗体」又は「抗PDL1」は、プログラム細胞死リガンド1(PDL1)に対する抗体であり、実施例の抗体は、Atezolizumab(エフ・ホフマン・ラ・ロシュ)、デュルバルマブ(Durvlumab、アストラゼネカ社)、BMS-936559、CK-301(Check Point Therapeutics社)、KN035(康寧杰瑞公司)、BGB-A333(百済神州公司)、CS1001(基石公司)、HLX20(復宏漢霖公司)、KL-A167(科倫博泰公司)、F520(新時代公司)、GR1405(智翔金泰公司)、MSB2311(邁博斯公司)を含むが、これらに限定されない。
「PD1抗体」又は「抗-PD1」とは、プログラム細胞死タンパク質1(PD1)に対する抗体を指す。実施例の抗体は、ニボルマブ(nivolumab、ブリストル・マイヤーズ スクイブ)、labrolizumab(メルク社)、ペムブロリズマブ(pembrolizumab、メルク・アンド・カンパニー)、Avelumab(メルク/ファイザー社)、Pidilizumab(Medivation社)、AMP-224、AMP-514(グラクソ・スミスクライン)、Spartalizumab(ノバルティス社)、Cemiplimab(商品名Libtayo、サノフィ/リジェネロン・ファーマシューティカルズ)、トリパリマブ(君実公司)、シンチリマブ(信達)、カムレリズマブ(恒瑞公司)、ティスレリズマブ(百済神州公司)、GLS-010(誉衡薬業公司)、GB226(嘉和公司)、CS1003(基石公司)、BAT-1306(白奥泰公司)、HX008(翰中/翰思/康方公司)、AK105(康方公司)、LZM009(麗珠公司)、HLX10(復宏漢霖公司)を含むが、これらに限定されない。
異なる投与量の化合物6及びE7046のCT-26結腸直腸癌モデルにおける腫瘍成長に対する影響を示す。 異なる投与量の化合物6及びE7046のCT-26結腸直腸癌モデルにおけるマウスの体重に対する影響を示す。 異なる投与量の化合物6及び抗PD-1抗体のCT-26結腸直腸癌モデルにおけるそれぞれ単独で投与する場合、組み合わせて投与する場合の腫瘍成長に対する影響を示す。 異なる投与量の化合物6及び抗PD-1抗体のCT-26結腸直腸癌モデルにおける単独で投与する場合と組み合わせて投与する場合のマウスの体重に対する影響を示す。 異なる投与量の化合物6及び抗PD-1抗体のEMT-6乳癌モデルにおける単独で投与する場合と組み合わせて投与する場合の腫瘍成長に対する影響を示す。 異なる投与量の化合物6及び抗PD-1抗体の乳癌腫瘍モデルにおける単独で投与する場合と組み合わせて投与する場合のマウスの体重に対する影響を示す。
以下の実施例を読むことにより、当業者であれば、本発明をよりよく理解することができる。これらの実施例は、本発明を解釈するためのものに過ぎない。
本発明の実施例において具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、一般的な条件下で、又は原料若しくは商品製造メーカーにより提案された条件下で実施される。その出所が具体的に記載されていない試薬は、市販されている一般的な試薬である。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)又は/及び質量分析(MS)により決定される。NMR化学シフト(δ)は、10-6(ppm)の単位で示される。測定溶媒は、重クロロホルム(CDCl)、重ジメチルスルホキシド(DMSO-d)、重メタノール(CDOD)又は重アセトニトリル(CDCN)である。内部標準はテトラメチルシラン(TMS)である。以下の略語が使用される:s:一重線、bs:広い一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線又は大量ピーク、dd:二重線の二重線。
液体クロマトグラフ質量分析計:SHIMADZU LCMS-2020、クロマトグラフィーカラム:5μm x 30x2.1mm S/N:H17-247175、カラム温度:50.0℃、移動相:A:水(0.0375%TFA)、B:アセトニトリル(0.01875%TFA)、イオン化モード:ESI、極性:正。
勾配溶出
Figure 2022522993000020
核磁気共鳴装置:Bruker ARX-500型高分解能質量スペクトル及びBruker ARX-400型高分解能質量スペクトル。
MTT検出装置:Thermo Scientific Multiskan GO全波長マイクロプレートリーダー。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、青島GF254シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー(TLC)において使用されるシリカゲルプレートの規格は0.15mm~0.2mmであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製する場合に採用される規格は0.4mm~0.5mmである。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、煙台黄海シリカゲルの200~300メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
実施例では特に説明しない限り、反応は、いずれもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気下で行われる。
実施例では特に説明しない限り、反応中の溶液とは、水溶液を指す。
実施例では特に説明しない限り、反応温度は、室温である。
実施例における反応プロセスの監視は、薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用する。
常用略語
EP4:プロスタグランジンE2受容体4
PGE2:プロスタグランジンE2
COX:シクロオキシゲナーゼ
cAMP:環状アデノシンリン酸
PKA:プロテインキナーゼA
PI3K:非経典的な経路のホスファチジルイノシトール3キナーゼをさらに刺激
ERK:細胞外調節キナーゼ
NSAIDs:非ステロイド性抗炎症薬
TNF-α:腫瘍壊死因子α
IL-12:インターロイキン2
NMR:核磁気共鳴
MS:質量スペクトル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:ジメチルホルムアミド
TLC:薄層クロマトグラフィー
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オキシヘキサフルオロリン酸塩
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Rt:保持時間:
DME:ジメトキシエタン
NBS:N-ブロモスクシンイミド
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
DCM:ジクロロメタン
Dppf:ジフェニルホスフィンフェライト
TEA:トリエチルアミン
CDI:カルボニル基
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
BPO:ベンゾイルペルオキシド
THF:テトラヒドロフラン
Xphos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル
tBuBrettPhos:2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル
FDD(First Dose Double):1番目の投与量が倍加
実施例1
3-(1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 1
Figure 2022522993000021
ステップ1、1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル1-2の製造
1H-インドール-7-ギ酸メチル1-1(5.00g、28.5mmol)及び1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(7.75g、32.4mmol、5mL)をDMF(130mL)に溶解し、氷浴で冷却しながらNaH(1.26g、31.3mmol、60%純度)を徐々に添加した。得られた混合物を3時間撹拌し続けた後に、氷浴を除去して、得られた混合物を20℃で6時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)は、原料(Rf=0.40)が完全に消費され、かつ主で新たな点(Rf=0.5)が形成されたことを示した後に、反応混合物を飽和NH4Cl(100mL)水溶液でクエンチし、次に酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮し、得られた残留物を高速シリカゲルクロマトグラフィー(20gのシリカゲルカラム、0~3%の酢酸エチル/石油エーテル勾配溶出液)により精製して、黄色固体である化合物1-2(6.50g、18.7mmol、65.5%収率)を得た。MS(ESI):334.1[M+1]
ステップ2、1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸1-3の製造
化合物1-2(3.00g、9.00 mmol)のメタノール(45mL)及びテトラヒドロフラン(45mL)溶液にKOH水溶液(2M、45mL)を添加し、かつ得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。LCMSは、出発材料が完全に消費され、かつ所望の製品分子量を有するピーク(Rt=0.948min)が検出されたことを示した後に、反応混合物を45℃で濃縮して大部分のメタノール及びテトラヒドロフランを除去し、1N塩酸水溶液でpH~6-7まで酸性化し、次に1N塩酸で洗浄し、かつ酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、黄色固体である化合物1-3(2.20g、6.89mmol、76.5%収率)を得た。MS(ESI):320.1[M+1]
3-(1-アミノシクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルA-1を製造する一般的な方法
Figure 2022522993000022
窒素保護及び-20℃の温度で、3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(22.5g、99.2mmol)のトルエン(240mL)溶液にチタンテトライソプロポキシド(29.8g、99.7mmol、31mL、95%純度)を添加した。次に窒素ガス保護及び-20℃の温度で、EtMgBr(3M、60mL)を30分間内に滴下し、温度を-20~-10℃に保持した。30分間撹拌した後に、BF・EtO(27.6g、194mmol、24mL)を滴下し、かつ-20℃で30分間撹拌し、次に25℃で12時間撹拌した。TLC(板1:石油エーテル/酢酸エチル=3/1)は、原料(Rf=0.61)が完全に消費されたことを示し、TLC(板2:石油エーテル/酢酸エチル=1/1)は、主な製品(Rf=0.24)が形成されたことを示した。0℃で塩酸水溶液(1N、30mL)を徐々に添加して反応混合物をクエンチし、次に分離された有機層を除去した。0℃で水相を10M水酸化ナトリウム水溶液でpH~12までアルカリ化し、かつ酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~1/1)により精製して、黄色固体である化合物A-1(3.9g、21.7mmol、21.9%収率)を得た。MS(ESI):182.3[M+1]
ステップ3、3-(1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル1-4の製造
化合物1-3(0.65g、2.04mmol)、化合物A-1(378mg、2.09mmol)及びHATU(814mg、2.14mmol)のDMF(5mL)溶液にDIPEA(742mg、5.74mmol、1.0mL)を添加した。得られた混合物を窒素下で、20℃で8時間撹拌した。LCMSは、出発化合物1-3が消費され、かつ所望の品質を有する主製品ピーク(Rt=0.947min)が検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、かつ塩水(50mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~3/1、Rf=0.40)により精製して、白色固体である化合物1-4(0.70g、粗生成物)を得た。MS(ESI):483.1[M+1]
ステップ4、3-(1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸1の製造
化合物1-4(0.70g、1.50mmol)のエタノール(10mL)の溶液にLiOH・HO(4M、1mL)を添加し、得られた混合物を65℃で24時間撹拌した。LCMSは、原料が完全に消費され、かつ所望の製品分子量を有するメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を50℃で濃縮して、大部分のエタノールを除去した。30mLの水を添加し、1N塩酸でpH~5まで酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]、B%:50%~77%、10分間)により製造して、白色固体である化合物1(350mg、747μmol、52%収率)を得た。MS(ESI):469.2[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.21(br s,1H),8.55(s,1H),7.72(dd,J=1.1,7.8Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=3.2Hz,1H),7.19(dd,J=1.0,7.2Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),6.96(d,J=8.2Hz,2H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),5.70(s,2H),1.70(s,6H),0.57-0.51(m,2H),0.34-0.27(m,2H)。
実施例2
3-(1-(1-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸2
Figure 2022522993000023
ステップ1、2-メチル-5-フェニルピリジン2-2の製造
窒素下で、5-ブロモ-2-メチルピリジン2-1(15.0g、87.2mmol)のDME(150mL)溶液にPd(PPh(5.04g、4.36mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(20.0g、98.0mmol)及びKCO(2M、66.0mL)を添加し、得られた混合物を120℃で6時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)は、原料(Rf=0.6)が消費され、かつ新たな点(Rf=0.37)が形成されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧濃縮して、残留物を得て、高速シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)10g SepaFlash(登録商標)二酸化ケイ素カラム、溶出液が2~10%酢酸エチル/石油エーテル勾配であり、Rf=0.46)により精製して、黄色液体である化合物2-2(10.0g、59.0mmol、67.7%収率)を得た。MS(ESI):170[M+1]
H NMR(400MHz,CDCl):δ8.75(d,J=2.3Hz,1H),7.79(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),2.62(s,3H)。
ステップ2、2-(ブロモメチル)-5-フェニルピリジン2-3の製造
化合物2-2(5.00g、29.5mmol)及びNBS(5.26g、29.5mmol)のCCl(100mL)溶液にベンゾイル安息香酸過酸化物(720mg、2.97mmol)を添加した。得られた混合物を75℃で10時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)は、大部分の出発材料(Rf=0.45)が消費され、かつ主で新たな点(Rf=0.57)が形成されたことを示した。反応混合物を50℃で濃縮して、残留物を得て、高速シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標)10g SepaFlash(登録商標)二酸化ケイ素カラム、0~3%酢酸エチル/石油エーテル勾配)により精製して、ピンク色固体である化合物2-3(1.50g、5.85mmol、19.8%収率)を得た。MS(ESI):248[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ8.93-8.83(m,1H),8.11(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.65(dd,J=0.6,8.1Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48-7.42(m,1H),4.76(s,2H)。
ステップ3、1-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル2-4の製造
化合物1-2の製造と類似する方法に従って、1H-インドール-7-カルボン酸メチル1-1を化合物2-3と反応させた。黄色固体である必要な化合物2-4(1.50g、4.38mmol、72.4%収率)を得た。MS(ESI):343.2[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ8.76(d,J=1.8Hz,1H),7.94(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),7.51-7.35(m,4H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),6.75-6.66(m,2H),5.74(s,2H),3.70(s,3H)。
ステップ4、1-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-カルボン酸2-5の製造
化合物1-3の製造と類似する方法に従って、化合物2-4を加水分解して、黄色固体である化合物2-5(0.80g、粗生成物)を得て、次のステップに直接的に用いる。MS(ESI):329.2[M+1]
ステップ5、3-(1-(1-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル2-6の製造
化合物1-4の製造と類似する方法に従って該反応を行って、白色固体である化合物2-6(0.50g、粗生成物)を得た。MS(ESI):429.3[M+1]
ステップ6、3-(1-(1-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸2の製造
化合物1の製造と類似する方法に従って該反応を行って、白色固体である化合物2を得た。MS(ESI):478.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ8.84(br s,1H),8.52(s,1H),8.04-7.92(m,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.55-7.47(m,3H),7.46-7.39(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.14-7.07(m,1H),6.67(d,J=3.1Hz,1H),6.42(br d,J=8.1Hz,1H),5.76(br s,2H),1.72(s,6H),0.659-0.56(m,2H),0.41-0.38(m,2H)。
実施例3
3-(1-(1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 3
Figure 2022522993000024
実施例1と類似する製造方法に従って、1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチルで化合物1-2を置き換えて、淡黄色固体である化合物3を得た。MS(ESI):452.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ8.49(s,1H),8.26(br,1H),8.04-7.90(m,2H),7.83-7.70(m,2H),7.66-7.53(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.68(d,J=3.2Hz,1H),6.52(d,J=8.6Hz,1H),5.87(s,2H),4.2(br,1H),1.69(s,6H),0.47-0.44(m,2H),0.29-0.22(m,2H)。
実施例4
3-(1-(1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 4
Figure 2022522993000025
実施例1に記載された方法に従って、1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチルで化合物1-2を置き換えて、灰白色固体である化合物4を得た。MS(ESI):434.1[M+1]
H NMR(400MHz,CDCl):δ7.77(dd,J=0.9,7.9Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),7.14-7.07(m,2H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),6.63(d,J=3.2Hz,1H),6.06(s,1H),5.60(s,2H),1.94(s,6H),0.76-0.68(m,2H),0.52-0.46(m,2H)。
実施例5
3-(1-(1-((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 5
Figure 2022522993000026
ステップ1、5-メチル-2-フェニルピリジン5-2の製造
窒素雰囲気下で、2-ブロモ-5-メチルピリジン5-1(4.00g、23.2mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロランa(5.31g、26.0mmol)のDME(40.0mL)溶液にKCO水溶液(2.00M、17.5mL)及びPd(PPH(1.34g、1.16mmol)を添加した。得られた混合物を110℃で15時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)は、原料(Rf=0.55)が完全に消費され、かつ主で新たな点(Rf=0.50)が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、かつ酢酸エチル(20.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(20.0mL×2)及び塩水(20.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~30/1)により精製して、黄色油状物である化合物5-2(4.50g、19.8mmol、57.0%収率)を得た。MS(ESI):170.1[M+1]
ステップ2、5-メチル-2-フェニルピリジン5-3の製造
窒素雰囲気下で、化合物5-2(3.00g、13.2mmol)及びNBS(2.83g、15.9mmol)を含有するCCl(30.0mL)溶液にAIBN(217mg、1.33mmol)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、70℃で14時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)は、原料の大部分(Rf=0.40)が消費され、かつ主で新たな点(Rf=0.33)が形成されたことを示した。反応混合物に水20.0mLを添加し、かつCHCl(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20.0mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1)により淡黄色固体である化合物5-3(1.80g、4.81mmol、36.2%収率)を得た。MS(ESI):248.1[M+1]
ステップ3-6、3-(1-(1-((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸5の製造
化合物5-3から最終生成物への変換は、実施例2に使用された方法と類似し、得られた化合物5は、灰白色固体である。MS(ESI):478.2[M+1]
H NMR(400MHz,CDCl):δ12.24(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),7.89(dd,J=8.0Hz,2H),7.78(dd,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.39(m,3H),7.26-7.22(m,1H),7.17-7.16(d,J=3.2Hz,1H),7.12-7.09(t,J=7.6Hz,1H),6.66-6.65(m,1H),6.21(s,1H),5.69(s,2H),1.92(s,6H),0.72-0.70(m,2H),0.53-0.52(m,2H)。
実施例6
3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 6
Figure 2022522993000027
ステップ1、ベンゾフラン-2-イルメタノール6-1の合成
反応フラスコに、ベンゾフラン-2-カルボアルデヒド(3g、20.5mmol)及び無水メタノール(40ml)を順に添加し、0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.545g、14.4mmol)をその中にバッチで添加し、温度を25℃より低いように保持した。添加が完了した後に、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を減圧留去し、1N HCl水溶液(15ml)を添加し、室温で5分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8-9に調節し、酢酸エチル(10mlx3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状物である化合物6-1(3.0g、20.27mmol、収率:98.9%)を得た。MS(ESI):149.1[M+1]
H NMR(400MHz,CDCl)δ:7.55(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),6.66(s,1H),4.77(d,J=4.8Hz,2H)。
ステップ2、2-(ブロモメチル)ベンゾフラン6-2の合成
反応フラスコに、化合物6-1(2.47g、16.7mmol)及び乾燥したジクロロメタン(32ml)を順に添加し、0℃まで冷却した。三臭化リン(1.72mL、18.4mmol)をその中に徐々に滴下し、添加が完了した後に、室温まで昇温して1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=9:1)により反応が完了したことが検出された後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8~9に調節し、ジクロロメタン(10mlx3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状物である化合物6-2(3.36g、収率:95.9%)を得た。
次に、実施例1に記載された方法に従って、化合物6-2で1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを置き換えて、灰白色固体である3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸6を得た。MS(ESI):441.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.21(s,1H),8.73(s,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=3.2Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,2H),7.24-7.06(m,4H),6.60(d,J=3.2Hz,1H),6.18(s,1H),5.76(s,2H),1.76(s,6H),0.63(d,J=7.2Hz,2H),0.50(t,J=5.6Hz,2H)。
実施例7
3-(1-(5-クロロ-1-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 7
Figure 2022522993000028
ステップ1、5-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸メチル7-2の製造
7-ブロモ-5-クロロ-1H-インドール7-1(1.40g、6.07mmol)のメタノール(50.0mL)溶液にPd(dppf)ClCHCl(98.0mg、120μmol)、dppf(112mg、202μmol)及びTEA(2.80mL)を添加した。得られた混合物を一酸化炭素でパージし、CO雰囲気(4.0MPa)下で、130℃で48時間撹拌した。LC-MSは、原料が完全に消費され、所望の製品分子量(RT=0.880)が検出されたことを示した。混合物を減圧濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1勾配溶出、Rf=0.55)により精製して、黄色固体である化合物7-2(900mg、4.29mmol、70.7%収率)を得た。MS(ESI):210.0[M+1]
H NMR(400MHz,CDCl):δ9.85(s,1H),7.87(d,1H,J=2.0Hz),7.84(d,1H,J=1.8Hz),7.4-7.4(m,1H),6.6-6.6(m,1H),4.02(s,3H)。
ステップ2-5、3-(1-(5-クロロ-1-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸7の製造
実施例1に記載の方法に従って、中間体7-2を灰白色固体である最終生成物に変換した。MS(ESI):512.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.24(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.63(s,1H),7.85(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.78(d,J=2.1Hz,1H),7.66-7.57(m,3H),7.47(t,J=7.5Hz,2H),7.43-7.35(m,1H),7.10(d,J=1.8Hz,1H),6.65(d,J=3.2Hz,1H),6.41(d,J=8.2Hz,1H),5.69(s,2H),1.66(s,6H),0.55-0.48(m,2H),0.36-0.33(m,2H)。
実施例8
3-(1-(5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 8
Figure 2022522993000029
実施例1に記載された方法に従って、5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチルで化合物1-2を置き換えて、白色固体である化合物8を得た。
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.55(d,1H,J=2.1Hz),7.34(s,1H),7.31(s,1H),7.30(d,1H,J=3.2Hz),6.89(d,1H,J=2.1Hz),6.71(s,1H),6.69(s,1H),6.40(d,1H,J=3.2Hz),5.43(s,2H),1.43(s,6H),0.3-0.3(m,2H),0.0-0.0(m,2H)。
実施例9
4-(1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸 9
Figure 2022522993000030
ステップ1、4-カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル9-2の製造
4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸9-1(5.00g、23.5mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にCDI(4.21g、25.9mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。次にDIEA(3.99g、30.8mmol)及びNHCl(1.51g、28.2mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1、I 2)は、原料(Rf=0.50)が消費され、かつ主で新たな点(Rf=0.45)が形成されたことを示した。反応混合物を1N塩酸水溶液でpH~3まで酸性化した。ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、白色固体である粗化合物9-2(4.00g、18.9mmol、80.3%収率)を得た。MS(ESI):211.1[M+1]。精製せずに次のステップに直接用いる。
ステップ2、4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル9-3の製造
0°で、化合物9-2(4.00g、18.9mmol)のピリジン(49.0g、619mmol)溶液にTFAA(9.06g、43.1mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)は、原料(Rf=0.25、板1)が消費され、かつ新たな点(Rf=0.56、板2)が検出されたことを示した。5.0N塩酸水溶液でそれをpH=2~3に酸性化した。ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(80mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1~3/1)により精製して、白色固体である化合物9-3(1.10g、5.69mmol、30.0%収率)を得た。MS(ESI):194.1[M+1]
H NMR(400MHz,CDCl):δ3.66(s,3H),2.03-1.92(m,6H),1.89-1.77(m,6H)。
ステップ3、4-(1-アミノシクロプロピル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル9-4の製造
25℃で、化合物9-3(800mg、4.14mmol)のトルエン(15mL)溶液にTi(O-Et)(1.05g、4.58mmol)を滴下した。得られた混合物を25℃で15分間撹拌し、次に-20℃でEtMgBr(3M、2.76mL)を滴下し、かつ混合物を-20℃で15分間撹拌した。-20℃でBF・EtO(1.20g、8.43mmol)を滴下し、25℃で24時間撹拌し、LC-MSは、原料が消費され、かつ所望の分子量が検出された(RT=0.838が検出された)ことを示した。混合物に10ミリリットルの1N塩酸水溶液及び15mLの水を添加し、酢酸エチル(15mL×3)で洗浄した。10MのNaOH水溶液で水溶液をpH=8~9にアルカリ化した。酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、残留物を得た。残留物を次のステップに直接用い、精製する必要がない。黄色油状物である化合物9-4(0.200g、粗生成物)を得た。MS(ESI):224.1[M+1]
ステップ4、4-(1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル9-5の製造
化合物1-3(120mg、375μmol)のDMF(2.00mL)溶液に化合物9-4(92.3mg、413μmol)、HATU(160mg、420μmol)及びDIPEA(185μL、1.06mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSは、原料化合物1-3が消費され、かつ所望の製品分子量(RT=1.051)が検出されたことを示した。10mLの水を添加し、かつ酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1~3/1、板1:石油エーテル/酢酸エチル=3/1、Rf=0.45)により精製して、白色固体である化合物9-5(140mg、236μmol、62.9%収率)を得た。MS(ESI):525.2[M+1]
ステップ5、4-(1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸9の製造
化合物9-5(140mg、236μmol)のメタノール(2.00mL)溶液にLiOH・HO水溶液(4M、1.86mL)を添加し、かつ60℃で1時間撹拌した。LC-MSは、原料が完全に消費され、かつ所望の製品分子量(RT=1.022)が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。9mLの1N塩酸水溶液を添加した。酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮して、残留物を得て、分取HPLC(カラム:Shim-pack C18 150×25×10μm、移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル]、B%:45%~75%、10min)により精製して、薄緑色固体である化合物9(75.6mg、146μmol、61.9%收率)を得た。MS(ESI):511.2[M+1]
H NMR(400MHz,CDCl):δ7.78(dd,J=1.2,7.9Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.22(dd,J=1.0,7.2Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.86(d,J=7.9Hz,2H),6.66(d,J=3.2Hz,1H),5.95(s,1H),5.74(s,2H),1.77-1.72(m,6H),1.46-1.41(m,6H),0.78-0.72(m,2H),0.34-0.28(m,2H)。
実施例10
3-(1-(1-((5-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 10
Figure 2022522993000031
ステップ1、5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリジン10-2の製造
5-ブロモ-2-メチルピリジン10-1(20.0g、116mmol)のテトラクロロメタン(200mL)溶液にNBS(22.7g、127mmol)及びBPO(1.30g、5.35mmol)を添加した。得られた混合物を76℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=30/1)は、化合物10-1(Rf=0.6)が消費され、二つの新たな点(Rf=0.65、Rf=0.7)が形成されたことを示した。反応混合物を水(70.0ml×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0-5/1、Rf=0.65)により精製した。LCMSにより淡黄色油状物である化合物10-2(9.00g、30.3%収率、98.3%純度)を確認した。MS(ESI):249.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ8.55(d,J=2.32Hz,1H),7.74(dd,J=8.31,2.45Hz,1H),7.28(d,J=8.31Hz,1H),4.45(s,2H)。
ステップ2、1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル10-3の製造
0℃及び窒素下で、メチル1H-インドール-7-カルボン酸メチル1-2A(7.54g、43.0mmol)のDMF(40.0mL)溶液にNaH(1.03g、43.0mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。次に0℃及び窒素下で5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリジン10-2(9.00g、35.8mmol)のDMF(40.0mL)溶液を添加した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。LC-MSは、出発化合物1-2Aが完全に消費されたことを示した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~2/1)により精製した。褐色固体である化合物10-3(6.80g、54.4%収率、99.0%純度)を得た。MS(ESI):345.1[M+1]
H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(d,J=2.1Hz,1H),7.74(dd,J=1.2,7.9Hz, 1H),7.60-7.50(m,2H),7.13(d,J=3.2Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),6.60(d,J=3.3Hz,1H),6.44(d,J=8.3Hz,1H),5.61(s,2H),3.68(s,3H)。
ステップ3、1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-カルボン酸10-4の製造
化合物10-3(6.8g、19.7mmol)のメタノール(90.0mL)及びTHF(90.0mL)溶液にLiOH・HO(9.9g、176mmol)の水(90.0mL)溶液を添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。LC-MSは、化合物10-3が完全に消費され、所望の質量(RT=0.861)が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、メタノール及びTHFを除去した。塩酸(1M)水溶液でそれをpH=5~6に酸性化して、大量の固体が沈殿した。それを濾過し、固体を収集して、白色固体である化合物10-4(4.00g、61.3%収率)を得た。MS(ESI):331.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ8.57(s,1H),7.87-7.93(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.57(d,J=3.30Hz,1H),7.47-7.53(m,1H),7.05-7.14(m,1H),6.65-6.70(m,1H),6.48-6.56(m,1H),5.75-5.84(m,2H)。
ステップ4、1-((5-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-カルボン酸10-5の製造
化合物10-4(240mg、724μmol)のジオキサン(12.0mL)溶液にモルホリン(126mg、1.45mmol、127μL)、XPhos(69.1mg、144μmol)及びCsCO(944mg、2.90mmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、かつ窒素ガスで3回パージし、Pd(dba)(66.3mg、72.4μmol)を添加し、かつ混合物を窒素ガスで120℃で2時間撹拌した。LCMSは、化合物10-4が完全に消費され、所望の質量(RT=0.233)が検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得て、分取HPLC(中性)により精製して、淡黄色固体である化合物10-5(120mg、41.9%収率、85.4%純度)を得た。MS(ESI):337.1[M+1]
ステップ5、3-(1-(1-((5-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル10-6の製造
DMF(1.0mL)中の化合物10-5(50.0mg、148μmol)、3-(1-アミノシクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルA1(27.0mg、149μmol)、HATU(57.0mg、149μmol)及びDIEA(57.8mg、447μmol、78.0μL)の混合物を25℃で4時間撹拌した。LCMSは、化合物10-5が完全に消費され、所望の質量(RT=0.792)が検出されたことを示した。TLC(酢酸エチル)は、化合物10-5(Rf=0.30)が完全に消費され、二つの新たな点(Rf=0.41、Rf=0.6)が形成されたことを示した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、分取TLC(二酸化ケイ素、酢酸エチル、Rf=0.6)により精製して、白色固体である化合物10-6(60.0mg、80.8%収率)を得た。MS(ESI):501.1[M+1]
ステップ6、3-(1-(1-((5-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル10の製造
化合物10-6(60.0mg、119μmol)のエタノール(3.00mL)溶液にLiOH・HO(49.0mg、1.17mmol)の水(0.3mL)溶液を添加した。得られた混合物を65℃で12時間撹拌した。LCMSは、化合物10-6が完全に消費され、所望の質量(RT=0.777)が検出されたことを示した。反応混合物をpH=6~7に酸性化した。分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm、移動相:[水(0.225%FA)-ACN]、B%:12%~42%、10分間)により直接精製して、純度が99.4%である、淡黄色固体である化合物10(16.6mg、28.3%収率)を得た。MS(ESI):487.2[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.24(s,1H),8.50(s,1H),8.17(d,J=2.81Hz,1H),7.67(dd,J=7.83,1.22Hz,1H),7.41(d,J=3.18Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.59(d,J=3.18Hz,1H),6.30(d,J=8.68Hz,1H),5.52(s,2H),3.73-3.69(m,4H),3.08-3.05(m,4H),1.70(s,6H),0.62-0.58(m,2H),0.50-0.45(m,2H)。
実施例11
3-(1-(1-([2,3’-ビピリジン]-6’-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 11
Figure 2022522993000032
ステップ1、1-([2,3’-ビピリジン]-6’-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボン酸11-1の製造
化合物10-4(200mg、603μmol)、ピリジン-2-イルホウ酸(80.0mg、650μmol)及びNaCO(212.0mg、2.00mmol)の水(1.5mL)及びジオキサン(6mL)溶液にPd(PPH(44.0mg、38.0μmol)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、100℃で8時間撹拌した。LCMSは、化合物10-4が消費され、所望の質量(RT=0.794)が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残留物を得て、逆相HPLC(0.1%FA条件)により精製して、白色固体である化合物11-1(120mg、収率29.6%、純度96.2%)を得た。MS(ESI):330.3[M+1]
ステップ2、3-(1-(1-([2,3’-ビピリジン]-6’-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル11-2の製造
DMF(1.0mL)中の化合物11-1(50.0mg、150μmol)、3-(1-アミノシクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルA1(27.0mg、149μmol)、HATU(57.0mg、149μmol)及びDIEA(57.8mg、447μmol、78.0μL)の混合物を25℃で4時間撹拌した。LCMSは、化合物11-1が完全に消費され、所望の質量(RT=0.692)が検出されたことを示した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、分取TLC(SiO2、酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、白色固体である化合物11-2(58.0mg、79%収率)を得た。MS(ESI):493.1[M+1]
ステップ3、3-(1-(1-([2,3’-ビピリジン]-6’-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸11の製造
化合物11-2(58.0mg、117μmol)のエタノール(3.00mL)溶液にLiOH・HO(49.0mg、1.17 mmol)の水(0.3mL)溶液を添加した。得られた混合物を65℃で12時間撹拌した。LCMSは、化合物11-2が完全に消費され、所望の質量(RT=0.777)が検出されたことを示した。反応混合物をpH=6~7に酸性化した。分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm、移動相:[水(0.225%FA)-ACN]、B%:12%~42%、10分間)により直接精製して、淡黄色固体である化合物11(24mg、50.2μmol、収率:42.9%)を得た。MS(ESI):479.5[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.34(s,1H),9.14(d,J=2.0Hz,1H),8.66(d,J=4.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.18(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=3.2Hz,1H),7.37(dd,J=4.9,7.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),6.39(d,J=8.2Hz,1H),5.69(s,2H),1.61(s,6H),0.49(s,2H),0.34-0.33(m,2H)。
実施例12
3-(1-(1-([3,3’-ビピリジン]-6’-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 12
Figure 2022522993000033
実施例11と類似する製造方法に従って、ステップ1においてピリジン-3-イルホウ酸で化合物11-0を置き換えて、淡黄色固体である化合物12を得た。
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.21(s,1H),8.85(dd,J=11.25,1.83Hz,2H),8.60(dd,J=4.71,1.53Hz,1H),8.46-8.48(m,1H),8.08(dt,J=8.07,1.90Hz,1H),7.93(dd,J=8.13,2.38Hz,1H),7.72(dd,J=7.82,1.10Hz,1H),7.49-7.53(m,2H),7.14-7.18(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.66(d,J=3.18Hz,1H),6.39(d,J=8.19Hz,1H),5.73(s,2H),1.63(s,6H),0.51-0.56(m,2H),0.33-0.39(m,2H)。
実施例13
3-(1-(1-([3,4’-ビピリジン]-6’-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 13
Figure 2022522993000034
実施例11と類似する製造方法に従って、ステップ1においてピリジン-4-イルホウ酸で化合物11-0を置き換えて、淡黄色固体である化合物12を得た。MS(ESI):479.5。
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.20(s,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.67-8.63(m,2H),8.47(s,1H),7.99(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),7.74-7.68(m,3H),7.52(d,J=3.2Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.66(d,J=3.2Hz,1H),6.40(d,J=8.3Hz,1H),5.74(s,2H),1.65(s,6H),0.57-0.52(m,2H),0.39-0.33(m,2H)。
実施例14
3-(1-(1-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルミルアミノ)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 14
Figure 2022522993000035
実施例11と類似する製造方法に従って、ステップ1において(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ホウ酸で化合物11-0を置き換えて、白色固体である化合物14を得た。MS(ESI):482.2。
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.20(s,1H),8.69(d,J=1.71Hz,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,J=0.61Hz,1H),7.68-7.72(m,2H),7.48(d,J=3.18Hz,1H),7.14-7.16(m,1H),7.06-7.10(m,1H),6.63(d,J=3.18Hz,1H),6.28(d,J=8.19Hz,1H),5.62(s,2H),3.86(s,3H),1.69(s,6H),0.54-0.57(m,2H),0.39-0.43(m,2H)。
実施例15
3-(1-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルミルアミノ)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 15
Figure 2022522993000036
実施例11と類似する製造方法に従って、ステップ1において(1H-ピラゾール-4-イル)ホウ酸で化合物11-0を置き換えて、淡黄色固体である化合物12を得た。MS(ESI):467.2。
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.30(s,1H),8.74(d,J=1.59Hz,1H),8.51-8.47(m,1H),8.32-7.86(m,2H),7.72(dd,J=17.03,8.04,1.71Hz,2H),7.48(d,J=3.18Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.63(d,J=3.18Hz,1H),6.29(d, J=8.19Hz,1H),5.62(s,2H),1.68(s,6H),0.56-0.53(m,2H),0.43-0.40(m,2H)。
実施例16
3-(1-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルミルアミノ)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 16
Figure 2022522993000037
実施例11と類似する製造方法に従って、ステップ1において3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アルコールで化合物11-0を置き換えて、白色固体である化合物16を得た。MS(ESI):526.2。
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.20(s,1H),8.70(d,J=2.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.20(s,1H),7.86(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.48(d,J=3.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.62(d,J=2.9Hz,1H),6.29(d,J=8.1Hz,1H),5.62(s,2H),4.16(t,J=7.0Hz,2H),3.39(s,2H),1.95-1.89(m,2H),1.64(s,6H),1.24(s,1H),0.57-0.51(m,2H),0.42(d,J=1.2Hz,2H)。
実施例17
3-(1-(1-((5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルミルアミノ)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 17
Figure 2022522993000038
実施例11と類似する製造方法に従って、ステップ1においてピペリジン-3-アルコールで化合物11-0を置き換えて、DMSOに、CsCO(787mg、2.42mmol)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(25mg、242umol)及びヨウ化銅(70.0mg、367umol)を添加し、反応を窒素下で127℃で13時間行って完了した。他の反応ステップは、同じであり、淡黄色固体である化合物17を得た。MS(ESI):501.1。
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.20(s,1H),8.46(s,1H),8.13(d,J=2.29Hz,1H),7.66(d,J=7.32Hz,1H),7.40(d,J=3.20Hz,1H),7.12(d,J=7.32Hz,1H),7.04-7.09(m,2H),6.57(d,J=3.02Hz,1H),6.29(d,J=8.51Hz,1H),5.47(s,2H),5.32(t,J=4.89Hz,1H),3.49-3.60(m,4H),3.17(d,J=5.03Hz,1H),2.00(d,J=7.32Hz,2H),1.76(s,1H),1.64(s,6H),1.46(d,J=2.20Hz,1H),0.55(s,2H),0.41-0.46(m,2H)。
実施例18
3-(1-(1-((5-シクロプロピルピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 18
Figure 2022522993000039
実施例11と類似する製造方法に従って、ステップ1においてシクロプロピルホウ酸で化合物11-0を置き換えて、白色固体である化合物18を得た。MS(ESI):442.2。
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.20(s,1H),δ8.43(s,1H),8.28(d,J=2.3Hz,1H),7.68(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.44(d,J=3.2Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),7.09-7.03(m,1H),6.60(d,J=3.2Hz,1H),6.20(d,J=7.7Hz,1H),5.58(s,2H),1.88(s,1H),1.64(s,6H),0.97-0.89(m,2H),0.66-0.61(m,2H),0.59-0.54(m,2H),0.40-0.31(m,2H)。
実施例19
3-(1-(1-((5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルミルアミノ)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 19
Figure 2022522993000040
実施例11と類似する製造方法に従って、ステップ1において(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ホウ酸で化合物11-0を置き換えて、白色固体である化合物19を得た。MS(ESI):508.2。
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.20(s,1H),8.53(s,1H),8.48(d,J=1.75Hz,1H),7.73(dd,J=7.88,1.00Hz,1H),7.61(dd,J=8.07,2.19Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),7.41(td,J=7.47,1.19Hz,1H),7.34(td,J=7.47,1.19Hz,1H),7.19(s,1H),7.17(s,1H),7.08-7.12(m,1H),6.66(d,J=3.13Hz,1H),6.29(d,J=8.00Hz,1H),5.74(s,2H),4.34(s,2H),1.72(s,6H),0.54-0.59(m,2H),0.32-0.37(m,2H)。
実施例20
3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 20、(S)-3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 20-5及び(R)-3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 20-6
Figure 2022522993000041
ステップ1、3-(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル20-1の製造
3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(100mg、0.59mmol)のSOCl(2mL)溶液を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色固体である化合物20-1(110mg、収率:100%)を得て、それを精製せずに次のステップに用いた。
ステップ2、3-アセチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル20-2の製造
0℃で、窒素雰囲気下で、CuI(134mg、0.71mmol)の無水THF(2mL)懸濁液にMeLi(0.88mL、1.6MのTHF溶液、1.4mmol)を滴下した。次に、反応混合物を-78℃まで冷却し、かつ化合物20-1(110mg、0.59mmol)の無水THF(2mL)溶液を滴下した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。次に、メタノール(0.6mL)を添加し、かつ混合物を室温まで昇温した。飽和NHCl溶液(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAcで5:1から2:1(v/v)まで溶出する)により残留物を精製して、淡黄色固体である化合物20-2(75mg、収率:76%)を得た。MS(ESI):169.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.62(s,3H),2.24(s,6H),2.07(s,3H)。
ステップ3、3-(1-アミノエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル20-3の製造
MeOH(6mL)中の化合物20-2(293mg、1.74mmol)、NHOAc(805mg、10.46mmol)及びNaBHCN(164mg、2.61mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを指示した後に、反応混合物を濃縮し、かつカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOHで30:1(v/v)から10:1(v/v)まで溶出する)により精製して、透明油状物である化合物20-3(800mg、粗生成物、収率:100%)を得た。MS(ESI):170.1[M+1]
ステップ4、3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル20-4の製造
化合物20-3(150mg、0.51mmol)、1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボン酸(800mg、0.51mmol)及びHATU(232mg、0.61mmol)のDMF(6mL)溶液にDIPEA(197mg、1.53mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを指示した後に、反応混合物を水(5mL)に注ぎ入れ、かつ酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAcで5:1から1:2(v/v)まで溶出する)により精製した。淡黄色固体である化合物20-4(117mg、収率:52%)を得た。MS(ESI):443.0[M+1]
ステップ5、3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸20の製造
化合物20-4(106mg、0.24mmol)のMeOH(4mL)溶液にLiOH・HO(2M、0.15mL、0.30mmol)を添加し、かつ得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを指示した後に、1M HClでそれをpH~5まで酸性化し、かつ酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、灰白色固体である化合物20(80mg、収率:78%)を得た。MS(ESI):429.0[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D)δ:12.29(brs,1H),8.32(d,J=6.0Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.57(d,J=3.2Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.09(m,4H),6.61(d,J=2.8Hz,1H),6.39(s,1H),5.91(d,J=16.0Hz,1H),5.68(d,J=16.0Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),1.82(s,6H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
ステップ6、(R)-3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸20-5及び(S)-3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸20-6の製造
キラルHPLCによりCHIRALPAK AD-3(4.6×100mm、3um)でラセミ体20(80mg、0.19mmol)を分離して(ここでMeOHが移動相であり、カラム温度が35℃である)、いずれも白色固体である化合物20-5(20mg、Rt=1.68min、収率:50%)及び20-6(20mg、Rt=3.09min、収率:50%)を得た。
化合物20-5,MS(ESI):429.0[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D)δ:12.29(brs,1H),8.34(d,J=6.0Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.57(d,J=3.2Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.06(m,4H),6.61(d,J=2.8Hz,1H),6.39(s,1H),5.92(d,J=16.0Hz,1H),5.68(d,J=16.0Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),1.82(s,6H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
化合物20-6,MS(ESI):429.0[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D)δ:12.46(brs,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=3.2Hz,1H),7.50(d,J=6.8Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.05(m,4H),6.61(d,J=3.2Hz,1H),6.39(s,1H),5.92(d,J=16.4Hz,1H),5.68(d,J=16.4Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),1.83(s,6H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。.
実施例21
3-(1-(1-((5-フルオロベンゾフラン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 21
Figure 2022522993000042
ステップ1、5-フルオロベンゾフラン-2-カルボン酸メチル21-1の合成
反応フラスコに、5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド21-0(3.0g、21.41mmol)、ブロモ酢酸メチル(4.91g、32.12mmol)、炭酸カリウム(5.91g、42.82mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(120mL)を順に添加し、窒素ガスの保護下で、80℃に加熱して一晩撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(200mLx3)で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム[溶出剤:石油エーテル-酢酸エチル(20:1-5:1)]により精製して、黄色固体である化合物21-1(2.1g、収率:51.8%)を得た。MS(ESI):195.2[M+1]
ステップ2、(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)メタノール21-2の合成
反応フラスコに、化合物21-1(2.1g、10.82mmol)及びテトラヒドロフラン(50mL)を添加し、窒素ガスの保護下で撹拌し、0℃まで氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム(2.05g、54.10mmol)をその中にバッチで徐々に添加し、温度を0℃に保持した。添加が完了した後に、0℃で1時間撹拌し続けた。水(2mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(2mL)及び水(4mL)を反応液に順に徐々に滴下し、温度を0℃に保持し、滴下が完了した後に、室温まで昇温し、1時間撹拌し続けた。濾過し、濾液を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、無色油状物である化合物21-2(1.71g、収率:95.1%)を得た。MS(ESI):149.2[M+1]
ステップ3、2-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾフラン21-3の合成
反応フラスコに、化合物21-2(1.0g、6.02mmol)及び乾燥したジクロロメタン(20mL)を添加し、撹拌しながら0℃まで氷浴で冷却した。三臭化リン(1.8g、6.62mmol)をその中に徐々に滴下し、添加が完了した後に、室温で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により反応が完了したことを検出した後に、溶媒を減圧留去し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8~9に調節し、ジクロロメタン(20mlx3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色固体である化合物21-3(1.3g、収率:94.3%)を得た。MS(ESI):228.0[M+1]
ステップ4-7、
実施例1に記載された方法に従って、化合物21-3で1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを置き換えて、灰白色固体である化合物21を得た。MS(ESI):459.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.24(s,1H),8.72(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),7.22-7.29(m,2H),7.02-7.09(m,2H),6.60(d,J=3.2Hz,1H),6.21(s,1H),5.75(s,2H),1.69(s,6H),0.59-0.62(m,2H),0.45-0.48(m,2H)。
実施例22
3-(1-(1-((6-フルオロベンゾフラン-2-イル)メチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 22
Figure 2022522993000043
実施例21に記載された方法に従って、4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドで化合物21-0を置き換えて、灰白色固体である化合物22を得た。MS(ESI):459.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.24(s,1H),8.72(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.67(m,2H),7.39-7.42(d,J=8.0,1H),7.22-7.24(d,J=7.9,1H),7.02-7.09(m,2H),7.03(s,1H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),6.6(s,1H),5.75(s,2H),1.69(s,6H),0.64-0.62(m,2H),0.44-0.46(m,2H)。
実施例23
3-(1-(1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 23
Figure 2022522993000044
実施例21に記載された方法に従って、ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボン酸メチルで化合物21-0を置き換えて、白色固体である化合物23を得た。MS(ESI):442.2[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20(s,1H),8.57(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,2H),7.69-7.6(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.34-7.18(m,2H),6.67(s,1H),6.23(s,2H),1.72(s,6H),0.56-0.47(m,4H)。
実施例24
3-(1-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 24
Figure 2022522993000045
実施例21に記載された方法に従って、ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチルで化合物21-0を置き換えて、白色固体である化合物24を得た。MS(ESI):458.2[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20(s,1H),8.57(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,2H),7.69-7.6(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.34-7.18(m,2H),6.67(s,1H),6.03(s,2H),1.72(s,6H),0.56-0.47(m,4H)。
実施例25
3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 25
Figure 2022522993000046
ステップ1、1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン25-1の合成
0℃で、7-ブロモ-1H-ピロロ[3、2-c]ピリジン25-0(1.79g、9.09mmol)のDMF(80mL)の溶液にt-BuOK(1.53g、13.63mmol)を添加し、次に化合物6-2(2.5g、粗生成物、11.36mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水(200ml)に注ぎ、かつ酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1-5/1)により精製して、黄色油である化合物25-1(2.5g、収率:84%)を得た。MS(ESI):327.0[M+1]
ステップ2、1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸メチル25-2の合成
化合物25-1(2.5グラム、7.64mmol)のMeOH(21ml)及びDMF(14ml)溶液にPd(OAc)(171mg、0.764mmol)、PHP(CHPPH(318ミリグラム、0.764mmol)及びTEA(2.31g、22.9mmol)を添加した。得られた混合物をCO雰囲気下、80℃で48時間撹拌した。次に反応混合物を水(100ml)に注ぎ、かつ酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1~2/1)により精製して、黄色油である化合物25-2(1.3グラム、収率:55%)を得た。MS(ESI):307.2[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ:9.02(s,1H),8.58(s,1H),7.95(s,1H),7.77(d,J=3.6Hz,1H),7.56(dd,J=7.2,0.8Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.24-7.18(m,2H),6.85(d,J=3.6Hz,1H),6.56(d,J=0.8Hz,1H),5.89(s,2H),3.91(s,3H)。
ステップ3、1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸25-3の合成
化合物25-2(2g、1.96mol)のTHF(10mL)及びメタノール(10mL)溶液にNaOH(2M、4.9mL、9.8mmol)の水溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮してMeOH及びTHFを除去して、残留物を得て、それを水(30.0 mL)に注ぎ、かつ1N塩酸水溶液でpH~6まで酸性化した。形成された沈殿を濾過し収集して、白色固体である化合物25-3(350mg、収率:61%)を得た。MS(ESI):293.0[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ:13.60(brs,1H),9.02(s,1H),8.61(s,1H),7.77(d,J=3.2Hz,1H),7.54(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),6.86(d,J=3.2Hz,1H),6.50(s,1H),6.01(s,2H)。
ステップ4、3-(1-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル25-4の合成
化合物25-3(60mg、0.2mmol)、化合物A-1(41mg、0.22mmol)及びHATU(114mg、0.3mmol)のDMF(5mL)溶液にDIPEA(77mg、0.6)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、かつ酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1~2/1)により精製して、黄色油状液体である化合物25-4(60ミリグラム、収率:64%)を得た。
MS(ESI):456.0[M+1]
ステップ5、3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸25の合成
化合物25-4(60mg、0.13mmol)のMeOH(3mL)溶液にLiOH・HO(2M、0.33mL、0.66mmol)の水溶液を添加し、得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮してMeOHを除去して、残留物を得て、それを1M塩酸水溶液でpH~5まで酸性化した。形成された沈殿を濾過し収集して、白色固体である化合物25(30mg、収率:51%)を得た。MS(ESI):441.1[M+1]。MS(ESI):442.2[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ:12.25(s,1H),8.99(s,1H),8.92(s,1H),8.30(s,1H),7.64(d,J=3.6Hz,1H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),6.78(d,J=3.2Hz,1H),6.31(s,1H),5.82(s,2H),1.76(s,6H),0.64(t,J=7.6Hz,2H),0.53(t,J=1.6Hz,2H)。
実施例26
3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸26、(S)-3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸26-1、(R)-3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-ホルムアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸26-2
Figure 2022522993000047
実施例23に記載された方法に従って、化合物21-3で化合物A1を置き換えて、灰白色固体である化合物26を得た。MS(ESI):430.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-d)δ:12.29(s,1H),8.92(s,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),6.78(d,J=3.2Hz,1H),6.47(s,1H),5.92(d,J=16.4Hz,1H),5.74(d,J=16.4Hz,1H),4.15(t,J=7.2Hz,1H),1.83(s,6H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。
次に、キラルHPLCによりCHIRALPAK AD-3(4.6×100mm、3um)を用いてラセミ体26(80mg、0.19mmol)を分離して(ここでMeOHが移動相である)、いずれも白色固体である化合物26-1(Rt=1.68min、20mg、収率50%及び26-2(Rt=3.09min、20mg、収率:50%)を得た。
化合物26-1は、白色固体である。MS(ESI):430.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D)δ:12.29(s,1H),8.92(s,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),6.78(d,J=3.2Hz,1H),6.47(s,1H),5.92(d,J=16.4Hz,1H),5.74(d,J=16.4Hz,1H),4.15(t,J=7.2Hz,1H),1.83(s,6H),0.94(d,J=6.8Hz,3H).
化合物26-2は、白色固体である。MS(ESI):430.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D)δ:12.29(s,1H),8.92(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),6.78(d,J=3.2Hz,1H),6.47(s,1H),5.92(d,J=16.4Hz,1H),5.74(d,J=16.4Hz,1H),4.15(t,J=7.2Hz,1H),1.83(s,6H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。
実施例23に記載された方法に従って、適切な化合物を出発原料として、以下の実施例の化合物を取得する。
Figure 2022522993000048
実施例29
3-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル-d)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 29
Figure 2022522993000049
ステップ1、ベンゾフラン-2-イルメタン-d-アルコール29-1の合成
反応フラスコに、化合物6-0(3グラム、20.5mmol)及び無水メタノール(40ml)を順に添加し、0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム-d(0.545g、14.4mmol)をその中にバッチで添加し、温度を25℃より低いように保持した。添加が完了した後に、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を減圧留去し、1N HCl水溶液(15ml)を添加し、室温で5分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8~9に調節し、酢酸エチル(10mlx3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状の化合物29-1(3.0g)を得た。MS(ESI):150.1[M+1]
ステップ2、2-(ブロモメチル-d)ベンゾフラン29-2の合成
反応フラスコに、化合物29-1(2.47g、16.7mmol)及び乾燥したジクロロメタン(32ml)を順に添加し、0℃まで冷却した。三臭化リン(1.72mL、18.4mmol)をその中に徐々に滴下し、添加が完了した後に、室温まで昇温して1時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=9:1)により反応が完了したことが検出された後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8~9に調節し、ジクロロメタン(10mlx3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状の化合物29-2(3.31g、収率:95%)を得た。次の反応に直接用いる。
次に、実施例6に記載された方法に従って、化合物29-2で化合物6-2を置き換えて、白色固体である化合物29を得た。MS(ESI):442.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.24(s,1H),8.75(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.17(d,J=6.8Hz,1H),7.14-7.09(m, 1H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),6.21(s,1H),6.06(s,1H),5.95(s,1H),1.76(s,6H),0.64-0.62(m,2H),0.52-0.49(m,2H)。
実施例30
3-(1-(1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル-d2)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 30
Figure 2022522993000050
ステップ1、ベンゾフラン-2-イルメタン-d2-アルコール30-1の合成
反応フラスコに、ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル30-0(1.9g、10.8mmol)及びテトラヒドロフラン(50mL)を添加し、窒素ガスの保護下で撹拌し、0℃まで氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム-d4(2.2g、54.10mmol)をその中にバッチで徐々に添加し、温度を0℃に保持した。添加が完了した後に、0℃で1時間撹拌し続けた。水(2mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(2mL)及び水(4mL)を反応液に順に徐々に滴下し、温度を0℃に保持し、滴下が完了した後に、室温まで昇温し、1時間撹拌し続けた。濾過し、濾液を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、無色油状物である化合物30-1(1.48g、収率:91%)を得た。MS(ESI):151.2[M+1]
次に、実施例6に記載された方法に従って、化合物30-1で化合物6-1を置き換えて、白色固体である化合物30を得た。MS(ESI):443.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.24(s,1H),8.75(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.17(d,J=6.8Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),6.21(s,1H),6.06(s,1H),1.76(s,6H),0.64-0.62(m,2H),0.52-0.49(m,2H)。
実施例31
3-(1-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル-2,2,3,3-d4)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 31
Figure 2022522993000051
ステップ1、重水素化グリニャール試薬の合成
還流管を備えた乾燥丸底フラスコにジエチルエーテル(50ml)、ブロモエタン-d5(5.6g、50mmol)及びマグネシウムストリップ(1.32g、55mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下で撹拌し、かつ反応混合物に少量のヨウ素を添加し、還流まで加熱した。多くのマグネシウムストリップが消費された後に、反応において加熱を停止した。得られた重水素化グリニャール試薬31-1を次の反応のために用いた。
ステップ2、3-(1-アミノシクロプロピル-2,2,3,3-d4)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルの合成
窒素保護及び-20℃の温度で、3-シアノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(3.0g、20mmol)のトルエン(50mL)溶液にチタンテトライソプロポキシド(5.9g、21mmol、6mL、95%純度)を添加した。次に窒素ガス保護及び-20℃の温度で、化合物31-1(1M、42mL、42mmol)を30分間内に滴下し、温度を-20~-10℃に保持した。30分間撹拌した後に、BF・EtO(6g、42mmol、5.2mL)を滴下し、かつ-20℃で30分間撹拌し、次に25℃で12時間撹拌した。TLC(板1:石油エーテル/酢酸エチル=3/1)は、原料(Rf=0.61)が完全に消費されたことを示し、TLC(板2:石油エーテル/酢酸エチル=1/1)は、主な製品(Rf=0.24)が形成されたことを示した。0℃で塩酸水溶液(1N、30mL)を徐々に添加して反応混合物をクエンチし、次に分離された有機層を除去した。0℃で水相を10M水酸化ナトリウム水溶液でpH~12までアルカリ化し、かつ酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~1/1)により精製して、黄色固体である3-(1-アミノシクロプロピル-2,2,3,3-d4)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(1.2g、6.4mmol、32%収率)を得た。MS(ESI):186.1[M+1]
次に、実施例6に記載された方法に従って、3-(1-アミノシクロプロピル-2,2,3,3-d4)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルA1-d4で化合物A1を置き換えて、灰白色固体である化合物31を得た。MS(ESI):445.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-D):δ12.24(s,1H),8.75(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.17(d,J=6.8Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),6.21(s,1H),6.06(s,1H),5.75(s,2H),1.76(s,6H)。
実施例32
3-(1-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 32
Figure 2022522993000052
ステップ1、1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-7-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール32-1の合成
反応フラスコに、化合物6-2(251mg、1.17mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を添加し、撹拌しながら0℃まで氷浴で冷却し、その後にカリウムt-ブトキシド(171mg、1.52mmol)及び7-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール32-0(295mg、1.40mmol)を順に添加し、添加が完了した後に、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(100mLx3)で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム[溶出剤:石油エーテル-酢酸エチル(20:1~10:1)]により精製して、黄色油状物である化合物32-1(390mg、収率:96.5%)を得た。MS(ESI):344.1[M+1]
ステップ2、1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸メチル32-2の合成
反応フラスコに、化合物32-1(390mg、1.14mmol)、酢酸パラジウム(26mg、0.12mmol)、1、3-ビス(ジフェニルホスフィン)プロパン(47mg、0.12mmol)、メタノール(5mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)及びトリエチルアミン(344mg、3.41mmol)を順に添加し、一酸化炭素バルーンで三回置換し、一酸化炭素環境で90℃で48時間撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム[溶出剤:石油エーテル-酢酸エチル(30:1~1:1)]により精製して、黄色油状物である化合物32-2(173mg、収率:47.1%)を得た。MS(ESI):324.1[M+1]
ステップ3、1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸32-3の合成
反応フラスコに、化合物32-2(173mg、0.54mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)及び2M NaOH(1.34mL、2.68mmol)を順に添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧留去した後に、水(5mL)を添加し、次に1M HCl水溶液でpHを1~2に調節し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、黄色固体である化合物32-3(156mg、収率:94.5%)を得た。MS(ESI):310.0[M+1]
ステップ4、3-(1-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル32-4の合成
反応フラスコに、化合物32-3(90mg、0.29mmol)、化合物A-1(63mg、0.35mmol)、HATU(133mg、0.35mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(75mg、0.58mmol)を順に添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(10mLx3)で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム[溶出剤:石油エーテル-酢酸エチル(10:1~2:1)]により精製して、黄色固体である化合物32-4(112mg、収率:81.8%)を得た。MS(ESI):473.1[M+1]
ステップ5、3-(1-(1-(1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-ホルムアミド)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸32の合成
反応フラスコに、化合物32-4(112mg、0.24mmol)、メタノール(5mL)及び2M LiOH水溶液(0.18mL、0.36mmol)を順に添加し、50℃に加熱し、一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧留去した後に、水(4mL)を添加し、次に1M HCl水溶液でpHを5~6に調節し、濾過し、濾過ケーキを順に水で洗浄し、乾燥させて、白色固体である化合物32(15mg、収率:13.9%)を得た。MS(ESI):459.1[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24(s,1H),8.83(s,1H),7.58(d,J=3.2Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.23-7.12(m,2H),7.05(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),6.59(d,J=3.2Hz,1H),6.18(s,1H),5.72(s,2H),1.73(s,6H),0.61(q,J=4.8Hz,2H),0.49(q,J=5.6Hz,2H)。
生物学的活性検出
試験例1、MCF7 cAMP測定
a)MCF7細胞(ATCC、6000個の細胞/ウェル/40μl)を培地(10%FBS及び1XPSのDMEMを含有する)を有する384ウェル細胞培養プレートに接種し、37℃で5%COで一晩インキュベートした。
b)培地を除去し、無血清培地を40μl/ウェルで添加し、37℃で5%COで5時間インキュベートした。
c)18μL/ウェルのHBSS緩衝液(Hepes 20mM、0.1%BSA、500μM IBMX)に変更した。
d)DMSO中の化合物を希釈し、1/5で希釈し、9+0投与量であった。
e)2μLのd)における化合物を98μLのHBSS緩衝液に添加した。
f)次にe)における1μL/ウェルで希釈された化合物を細胞に添加し、最終開始濃度が1μMであり、37℃で1時間インキュベートした。
g)1μL/ウェルのPGE2(10mM DMSOストック溶液)で細胞を刺激し、最終濃度が10nMであり、DMSO最終濃度が0.2%であり、37℃で30分間インキュベートした。
h)インキュベートした後に、cAMP-d2を10μL/ウェルで、抗cAMPを10μL/ウェルで添加し、RTが1hであった。
i)EnvisionにHTRF信号(665nm/615nm)を読み取った。
データ分析
高制御:1μ ME7046
低制御:DMSO
背景:30μL/ウェルの分解緩衝液+10μL/ウェルの抗cAMP
分析データ:初期日付-背景
抑制%:100-100×(高制御-分析データ)/(高制御-低制御)
Figure 2022522993000053
結果によると、本発明の化合物は、PGE2/EP4シグナル伝達を阻害する優れた活性を有する。
試験例2、肝細胞における除去率試験
肝細胞の種類:マウス
製品カタログ:M00505
種:ICR/CD-1
性別:雄性
ソース:BioreoclmationIVT
操作ステップ:
1.作動溶液の準備
a.適切な溶媒(DMSO)中で10mMの試験化合物及び陽性対照のストック溶液を調製した。
b.単独のテーパー管において、198μLの50%アセトニトリル/50%水及び2μLの10mM溶液を混合して、100μMの試験化合物及び陽性対照として調製した。
2.肝細胞の調製
a.インキュベート培地及び肝細胞解凍培地を37℃の水浴に置き、かつ使用前に少なくとも15分間加熱した。
b.1つのバイアルの凍結保存された肝細胞を保存から移し、解凍過程が発生するまで、バイアルが低温に保持されることを確保すた。バイアルを37℃の水浴に置き、かつバイアルを2分間軽く振ることにより細胞を解凍した。解凍が完了した後に、70%エタノールをバイアルに噴霧し、バイアルを生物安全キャビネットに移した。
c.大口径ピペットチップを使用して肝細胞を解凍培地を含有する50mLのテーパー管に移した。50mLのテーパー管を遠心分離機に置いて100gで10分間回転させた。回転が完了した後に、解凍培地を吸い出し、かつ十分な培地に肝細胞を再懸濁して、~1.5×10 6 個の細胞/mLを生成した。
3.安定性測定ステップ
a.198μLの肝細胞を96ウェルのコーティングされていないプレートの各ウェルに移した。プレートをインキュベータに置いて肝細胞を10分間昇温させた。
b.2μLの100μM試験化合物又は陽性対照を96ウェルのコーティングされていないプレートの各ウェルに移して反応を開始した。設定された時点で培養皿をインキュベータに戻した。
c.0、15、30、60、90及び120分の時点で試料を25μLのアリコートでウェル内容物を移した。次にアリコートを内部標準IS(100nMアルプラゾラム、200nMカフェイン及び100nMトルブタミド)を含有する6体積(150μL)のアセトニトリルと混合して反応を停止させた。5分間ボルテックスした。サンプルを3220gで45分間遠心分離した。100μLの上澄液のアリコートを100μLの超純水で希釈し、かつ該混合物をLC/MS/MS分析に用いた。全てのインキュベートを2連で行った。
d.データ分析
全ての計算は、いずれもMicrosoft Excelを用いて行った。ピーク面積を抽出されたイオンクロマトグラムから決定した。化合物消失百分率の時間曲線に対する回帰分析により親化合物のインビトロ半減期(t1/2)を決定した。
インビトロ半減期(t1/2)は、勾配値kにより決定される。
t1/2=0.693/k
以下の等式(繰り返し測定の平均値)を用いてインビトロt1/2(分間で計算する)をインビトロの固有クリアランス(CLint、μL/min/0.5×10細胞)に変換した。
CLint=kV/N
V=インキュベーション体積(0.2mL)
N=1ウェルあたりの肝細胞数(0.1×10個の細胞)
Figure 2022522993000054
結果によると、本発明の化合物は、肝細胞において優れた安定性を有することにより、優れた代謝安定性を有する。
試験例3、化合物6のマウス体内におけるCT-26結腸直腸腫瘍に対する阻害作用
同種異体移植腫瘍に対する効果の研究:6週齢の雌BALB/cマウスに対して、皮下に1×10のCT26癌細胞を移植し(国家実験細胞資源共有サービスプラットフォーム、資源番号3111CCCC)、腫瘍が約60~80mmに達する場合に、腫瘍を携帯するマウスを担体群又は治療群にランダムに割り当てた。化合物6を10、30又は150mg/kgの量で0.5%MCの中に懸濁液で経口(p.o.)投与し、毎日一回投与した。担体群のマウスに対して、蒸留水を毎日繰り返し経口投与し、その投与時間は、化合物6と同じである。腫瘍体積及び体重を毎週2~3回記録した。結果を図1及び図2に示した。
図1から分かるように、単一投与の場合、異なる投与量の化合物6及びE7046は、CT-26腫瘍の成長に対して明らかな阻害作用を有し、同じ投与量で、化合物6は、E7046より明らかに優れる。
図2は、化合物6及びE7046がマウスの体重に明らかな影響を与えないことを示す。
試験例4、化合物6及び抗PD-1抗体をマウスの体内に単独で投与する場合と組み合わせて投与する場合のCT-26結腸直腸腫瘍に対する阻害作用
同種異体移植腫瘍に対する効果の研究:6週齢の雌BALB/cマウスに対して、皮下に1×10のCT26癌細胞を移植し、腫瘍が約60~80mmに達する場合に、腫瘍を携帯するマウスを担体群又は治療群にランダムに割り当てた。化合物6を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に30又は150mg/kgの量で0.5%MC中に懸濁液で経口(p.o.)投与し、毎日一回投与した。PD-1を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に、抗PD-1抗体(Invivomab anti-mouse PD-1(CD279)、Abcam社)を腹膜内に投与し、5mg/kgの量で投与し、4日間ごとに一回投与し、合計3回である(Q 4D×3)。担体群のマウス及びPD-1が単独で投与されたマウスに対して、蒸留水を毎日繰り返し経口投与し、その投与時間は化合物6と同じである。腫瘍体積及び体重を毎週2~3回記録した。結果を図3及び図4に示した。
図3から分かるように、化合物6は、単独で投与される場合又は抗PD-1抗体と組み合わせて投与される場合に、マウスの体内でCT-26腫瘍の成長に対して良好な阻害作用を有する。
図4は、化合物6を単独で投与する場合と抗PD1抗体と組み合わせて投与する場合にマウスの体重に明らかな影響を与えないことを示す。
試験例5、化合物6及び抗PD-1抗体を単独で投与する場合と組み合わせて投与する場合のマウス体内でのEM-6乳腺腫瘍に対する阻害作用
同種異体移植腫瘍に対する効果の研究:6週齢の雌BALB/cマウスに対して、皮下に5×10のEMT-6癌細胞を移植し、腫瘍が約60~80mmに達する場合に、腫瘍を携帯するマウスを担体群又は治療群にランダムに割り当てた。化合物6を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に30mg/kgの量で0.5%MC中に懸濁液で経口(p.o.)投与し、毎日一回投与した。PD-1を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に、抗PD-1抗体(Invivomab anti-mouse PD-1(CD279)、Abcam社)を腹膜内に投与し、第一回投与する場合に、20mg/kgの量で投与し、以降5日間ごとに一回投与し、毎回10mg/kgの量で投与した。担体群のマウス及びPD-1が単独で投与されたマウスに対して、蒸留水を毎日繰り返し経口投与し、その投与時間は化合物6と同じである。腫瘍体積及び体重を毎週2~3回記録した。結果を図5及び図6に示した。
図5から分かるように、化合物6は、単独で投与される場合又は抗PD-1抗体と組み合わせて投与される場合に、マウスの体内でEMT-6乳腺腫瘍に対して良好な阻害作用を有する。
図6は、化合物6を単独で投与する場合と抗PD1抗体を組み合わせて投与する場合にマウスの体重に明らかな影響を与えないことを示す。

Claims (15)

  1. 一般式(I)で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022522993000055
    (式中、
    、M、M、M、M及びMは、それぞれ独立してN原子又はC-Rであり、
    は、N原子及びC原子から選択され、
    環Aは、C6-10アリール基、C3-6シクロアルキル基、5-10員ヘテロアリール基と3-6員複素環基から選択され、
    Xは
    Figure 2022522993000056
    であり、
    Yは、単結合、C1-4アルキレン基、-CR-、-O-、-OC1-4アルキレン-、-NR1-4アルキレン-及び-NR-から選択され、前記C1-4アルキレン基は、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    とRは、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C(O)OR、C(O)NR、-COR、-S(O)、-NR、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記C1-4アルキル基及びC1-4アルコキシ基は、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C(O)OR、C(O)NR、-COR、-NRC(O)NR、-OC(O)NR、-NRC(O)OR、-S(O)、-NR、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、又はR及びRはそれらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基を形成し、そのうち前記C3-6シクロアルキル基及び3-6員複素環基は、それぞれ独立して、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、-C(O)OR、C(O)NR、-COR、-NRC(O)NR、-OC(O)NR、-NRC(O)OR、-S(O)、-NR、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)NR、-NRC(O)OR、-S(O)、-NR及び-C(O)NRから選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    は、H原子、D原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    及びRは、それぞれ独立して、H原子、D原子、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、R及びRは、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基を形成し、そのうち前記C3-6シクロアルキル基又は3-6員複素環基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    及びRは、それぞれ独立して、H原子、D原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-10アリール基及び5-10員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    は、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、そのうち前記C1-4アルキル基は、ヒドロキシC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
    mは0、1又は2であり、そして
    nは0、1、2、3又は4である。)
  2. 一般式(II)で表される化合物である、請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物。
    Figure 2022522993000057
    (式中、M、M、M及びMは、それぞれ独立して、CH又はC-ハロゲンであり、MはC-R又はN原子であり、MはN原子であり、MはC原子であり、環A、R、R、R、R、X、Y及びnは請求項1で定義されるとおりである。)
  3. YはC1-4アルキレン基であり、好ましくはメチレン基である、請求項1又は2に記載の一般式(I)で表される化合物。
  4. 及びRは、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、あるいは、R及びRは、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基を形成し、好ましくはシクロプロピル基を形成する、請求項1~3のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物。
  5. 一般式(III)で表される化合物、あるいはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩である、請求項1~3のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物。
    Figure 2022522993000058
    (式中、
    及びRは、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子及びC1-4アルキル基から選択され、あるいは、R及びRは、それらに接続された原子と共にC3-6シクロアルキル基を形成し、好ましくはシクロプロピル基を形成し、
    はN原子又はC-Rであり、
    はH原子、D原子及びハロゲンから選択され、
    X、環A、R及びnは、請求項1で定義されるとおりである。)
  6. 環Aは、フェニル基、ピリジル基、キノリル基、ベンゾフラニル基、モルホリニル基、ピラゾール、シクロプロピル基、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールから選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物。
  7. は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、C1-4アルキル基、フルオロC1-4アルキル基、フェニル基、ヒドロキシC1-4アルキル基で置換されたフェニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、C1-4アルキル基で置換されたピラゾリル基、ヒドロキシC1-4アルキル基で置換されたピラゾリル基、シクロプロピル基、イソオキサゾリル基、ピペリジニル基、及びヒドロキシ基で置換されたピペリジニル基から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物。
  8. Figure 2022522993000059
    Figure 2022522993000060
    から選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物。
  9. 一般式(I-A)で表される化合物を加水分解して一般式(I-B)で表される化合物を得て、前記一般式(I-B)で表される化合物と一般式(I-C)で表される化合物を縮合反応させて一般式(I-D)で表される化合物を得て、前記一般式(I-D)で表される化合物を加水分解してRを除去した後に一般式(I)で表される化合物を得ることを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物の製造方法。
    Figure 2022522993000061
    (式中、
    RはC1-4アルキル基であり、
    ~M、環A、X、Y、R、R、R及びnは、請求項1で定義されるとおりである。)
  10. 治療有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  11. 抗CTLA4抗体、抗PDL1抗体及び抗PD1抗体から選択される抗体をさらに含む請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 抗体は、ピリムマブモノクローナル抗体、Tremelimumab、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、Atezolizumab、Avelumab、デュルバルマブ、Pidilizumab、AMP-224、AMP-514、PDR001、Cemiplimab、BMS-936559、CK-301、トリパリマブモノクローナル抗体、シンチリマブモノクローナル抗体、カムレリズマブモノクローナル抗体、ティスレリズマブモノクローナル抗体、KN035、GLS-010、GB226、CS1001、CS1003、BAT-1306、HX008、AK105、LZM009、HLX10、HLX20、KL-A167、F520、GR1405及びMSB2311から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. 請求項1~8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物又は請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物の、PGE2/EP4シグナル伝達を阻害する薬物の製造における用途。
  14. 請求項1~8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物又は請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物の、好ましくは乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿道癌から選択される癌を治療する薬物の製造における用途。
  15. 請求項1~8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物又は請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物の、急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌又は動脈硬化症を治療する薬物の製造における用途。
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