KR20170017933A - 암의 치료를 위한 조합 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 EP4 길항제를 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항-대사물 화학요법과 조합하여 투여하는 것에 의한, 암의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
Description
프로스타글란딘 E2 (PGE2) 신호전달을 길항제에 의한 PGE2의 프로스타글란딘 E 수용체 4 (EP4)와의 상호작용을 통해 차단하는 것은 염증을 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀진 바 있다 (Chen et al. (2010) British J. Pharmacol . 160, 292-310). PGE2는 또한 많은 고형 종양에 의해 생성되는 면역억제 환경에 중요 구성요소로서 관련되어 있어서 (Whiteside (2010) Expert Opinion in Biological Therapy. 2010. 10, 1019-1035), 길항제에 의한 EP4 신호전달의 억제는 종양 성장 (Terada et al. (2010) Cancer Res. 70, 1606-1615) 및 종양 동물 모델에서의 종양 전이 (Yang et al. (2006) Cancer Res. 66, 9665-9672)를 감소시키는 것으로 밝혀져 있다.
가장 진보된 암 요법이 있다 하더라도, 고형 암, 특히 전이된 암의 더 효과적인 치료에 대한 의학적 요구는 계속하여 존재한다.
EP4 길항제의 하기와의 다양한 조합의 항종양 활성을 조사하였다: 방사선; 세포독성 t-림프구 항원 4에 대한 항체 (항-CTLA4); 프로그램화된 사멸 리간드 1에 대한 항체 (항-PDL1); 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1에 대한 항체 (항-PD1); 및 항-대사물. 이와 같은 조사의 결과는 단일 작용제 치료 단독과 비교하였을 때의 EP4 길항제의 다른 요법과의 조합에 의한 개선되고/거나 상승작용성인 항종양 활성을 표시하였으며, 일부 실시양태에서는 그것이 다른 암에 대해서도 종양에 대한 기억 면역 반응을 유발할 수 있었다.
이에 따라, 본 발명의 한 측면에서, EP4 길항제를 방사선 요법, 항체 요법 및 항-대사물 화학요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 보다 특정한 측면에서, 항체 요법은 CTLA4 항체 요법, PDL1 항체 요법 및 PD1 항체 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 암이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 소정량의 EP4 길항제를 방사선 요법, 항체 요법 및 항-대사물 화학요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 기억 면역 반응의 생성을 필요로 하는 대상체에서 기억 면역 반응을 생성하는 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 보다 특정한 측면에서, 항체 요법은 CTLA4 항체 요법, PDL1 항체 요법 및 PD1 항체 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 치료되는 암은 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 교모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 요로암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 특정한 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 방사선 요법과 조합하여; 항-CTLA4 요법과의 조합; 항-PDL1 요법과 조합하여; 항-PD1 요법과 조합하여; 및/또는 항-대사물 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하고/거나 기억 면역 반응을 생성하는 방법이 제공된다.
<화학식 I>
여기서:
R1a 및 R1b 중 하나는 수소이며, 다른 것은 메틸이거나; 또는 R1a 및 R1b는 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
R2는 메틸 또는 플루오로메틸이고;
R3는 메틸이고;
R4는 수소, 할로, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시 또는 플우오로메톡시이고;
R5는 수소, 할로, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시 또는 플루오로메톡시이고;
R6는 수소, 할로, 메틸 또는 메톡시이고;
R7은 수소, 할로, 메틸 또는 메톡시이고;
X는 산소이다.
본원에 개시된 바와 같이 암을 치료하고/거나 기억 면역 반응의 생성하기 위한 EP4 길항제와 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항-대사물 화학요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법의 조합의 용도가 추가로 제공된다.
본원에 개시된 바와 같이 암을 치료하고/거나 기억 면역 반응의 생성하기 위한 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항-대사물 화학요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법과의 조합 요법용 제약의 제조에서의 EP4 길항제의 용도가 또한 제공된다.
도 1. 방사선 단독에 비해 상당히 개선된 방사선/ER-886046 조합 요법의 항종양 성장 활성. 패널 A) 9 Gy 방사선 + ER-886046, 9 Gy 방사선 단독 또는 비히클 단독을 투여받은 CT26 종양-보유 마우스의 평균 종양 크기. 패널 B) CT-26 종양-보유 마우스의 평균 동물 체중. 방사선 처리: 제9일에 9 Gy 단일 용량; ER-886046 투여: 150 mg/kg, 제9일부터 제32일까지 매일 경구 (po) 투여. 종양-보유 마우스에의 방사선 및 ER-886046의 투여는 각각 화살표 및 막대로 표시하였음. N = 군당 10-12. *, p < 0.05, 스튜던트 t-검정.
도 2. 방사선/ER-886046 또는 방사선 단독으로 처리된 개별 CT-26 종양의 종양 성장 플롯. 동물은 도 1에서 기재된 실험의 것임. 패널 A) 비히클 처리군. 패널 B) 방사선. 패널 C) 방사선 플러스 ER-886046. N = 군당 10-12. 치유, 완전한 종양 퇴행; 진행, 빠른 종양 성장; 안정, 처리 전 개시 종양과 유사한 크기. 방사선 처리: 제9일에 9 Gy 단일 용량; ER-886046 투여: 150 mg/kg, 제9일부터 제32일까지 매일 경구 (po) 투여. 각 선은 개별 동물을 나타냄.
도 3. 저용량 방사선 단독에 비해 개선된 저용량 방사선/ER-886046에 의한 종양 성장 억제 및 동물 생존. 표시된 처리군에서의 동물 생존 상태의 플롯. 방사선 처리: 제17일에 3 Gy 단일 용량; ER-886046 투여: 150 mg/kg, 제17일부터 제45일까지 매일 po 투여. 일단 동물이 그의 개시 체중에 비해 20% 중량 손실에 도달하거나 2000 mm3 이상의 종양 부피를 가지게 되면, 프로토콜에 따라 연구에서 동물을 배제하였음. N = 군당 10. *, p < 0.05; ***, p < 0.001; 게한-브레슬로우-윌콕슨 검정.
도 4. ER-886046/방사선 처리에 의한 기억 면역 반응을 동반한 오래 지속되 는 항종양 효과. 패널 A) ER-886046과 방사선 조합 처리에 의해 치유된 마우스, 또는 CT26 세포의 주사를 투여받은 미접촉 BalB/c 마우스에서의 종양 성장. 패널 B) 치유된 마우스 또는 미접촉 마우스에서의 이차적으로 접종된 CT-26 종양의 종양 성장. 패널 C) 치유된 마우스 또는 미접촉 마우스에서의 4T1 종양의 성장. N = 9-10. 조합 치유 마우스에서의 접종된 CT-26 종양의 완전한 거부 및 접종된 4T1 종양의 감소된 성장에 유의할 것. ***, p < 0.001. 양측 스튜던트 t-검정. 어떠한 동물에도 처리가 적용되지 않았음에 유의할 것.
도 5. 양측 종양 모델에서의 ER-886046/방사선의 항종양 효과. BalB/c 마우스의 우측 및 좌측 측복부 둘 다에 피하로 CT26 세포를 주사하는 것에 의해, 숙주에서 2개의 유사-크기 CT-26 종양을 성장시켰음. 패널 A에 화살표로 표시되어 있는 바와 같이, 제9일 및 제13일 둘 다에서 우측 측복부 종양에 방사선을 적용하였음. 막대로 표시되어 있는 바와 같이, ER-886046을 150 mg/kg의 용량으로 동물에게 매일 po 투여하였음. ER-886046은 제9일부터 제27일까지 동물에게 투여하였음. 패널 A) 방사선 및 ER-886046을 투여받은 우측 측복부 종양의 평균 크기. 패널 B) 방사선을 투여받지 않은 (방사선은 우측 측복부 종양에만 투여되었음) 좌측 측복부 종양의 평균 크기. 우측 측복부 종양에 투여된 방사선/ER-886046의 조합이 방사선 처리를 투여받지 않은 동일 기원의 좌측 측복부 종양의 성장을 유의하게 늦춤으로써, 원격 효과를 표시하였음에 유의할 것. **, p < 0.01; ns, 유의하지 않음; 스튜던트 t-검정.
도 6. 유방 4T1 종양 모델에서의 ER-886046/방사선의 항-폐 전이 활성. 4T1-luc2 세포를 BalB/c 마우스에 피하로 (sc) 접종하였음. 종양의 평균 크기가 100 mm3에 도달하였을 때, 용량 150 mg/kg의 ER-886046의 매일 경구 투여가 있거나 없이 9 Gy의 용량으로 1회 종양을 조사하였음. 패널 A) 제27일의 연구 종료시, 동물의 폐 전이를 분석하고, 루시페라제 발현에 의해 정량하였음. 패널 B) 각 군의 대표적인 IVIS 이미지를 나타냄. 통계 분석에는 스튜던트 t-검정을 사용하였음.
도 7. 방사선과 ER-886046은 상승작용성으로 작용하여 종양내 면역을 변형시 킴. 패널 A) 9 Gy 단독, 9 Gy + ER-886046 또는 비히클 단독을 투여받은 CT26 종양에서의 골수 세포 (CD11b+) 및 세포독성 T 세포 (CD8+)의 정량. 패널 B) 종양에서의 골수-유래 억제인자 세포 (MDSC 세포, CD11b+Gr1+)의 정량. 방사선은 랜덤화 일자에 종양에 1회 제공한 반면, ER-886046은 랜덤화 후 7 연속일 동안 150 mg/kg으로 동물에게 매일 po 투여하였음. ER-886046의 최종 투여 1일 후에, 유동 세포측정법에 의해 종양을 분석하였음. **, p < 0.01; ns, 유의하지 않음; 스튜던트 t-검정.
도 8. B16F10 종양에서의 ER-886046의 항- CTLA4와의 상승작용성 항종양 활 성. 패널 A) C57BL/6 마우스에서 성장하는 B16F10 흑색종 종양에서의 항-CTLA4 및 ER-886046의 항종양 성장 활성. 패널 B) 처리군의 동물 체중 변화. 항-CTLA4 투여: 화살표로 표시되어 있는 바와 같이, 이식 후 제3일에 일차 정맥내 (iv) 주사로 200 μg 및 제6일, 제9일 및 제12일에 추가 3회의 iv 주사로 100 μg. ER-886046 투여: 150 mg/kg, 막대로 표시되어 있는 바와 같이 제3일부터 제15일까지 매일 po 투여. *, p < 0.05; **, p < 0.01; ns, 유의하지 않음; 스튜던트 t 검정.
도 9. CT26 종양에서의 ER-886046에 의한 항- PDL1 또는 항-PD1의 강화된 항종양 활성. 패널 A) 항-PDL1 플러스 ER-886046 및 항-PDL1 단독의 활성. 항-PDL1 투여: 화살표로 표시되어 있는 바와 같이, 세포 이식 후 제9일, 제12일, 제15일 및 제18일에 iv 주사당 200 μg; ER-886046 투여: 150 mg/kg, 막대로 표시되어 있는 바와 같이 세포 이식 후 제9일부터 제19일까지 매일 po 투여. 패널 B) 항-PD1 플러스 ER-886046 및 항-PD1 단독의 활성. 항-PD1 투여: 화살표로 표시되어 있는 바와 같이, 세포 이식 후 제9일, 제12일, 제15일, 제18일 및 제21일에 iv 주사당 200 μg; ER-886046 투여: 150 mg/kg, 막대로 표시되어 있는 바와 같이 세포 이식 후 제9일부터 제23일까지 매일 po 투여. *, p < 0.05; ***, p < 0.001; 스튜던트 t-검정.
도 10. 방사선 단독을 동반한 항-대사물 화학요법에 비해 강화된 ER-886046 및 항-대사물 화학요법의 방사선과의 조합 요법에 의한 항종양 활성. ER-886046이 있거나 없이 C57BL/6 마우스의 PAN02 췌장 종양에 투여된 겜시타빈 플러스 국소 방사선 (RT)의 항종양 활성. 겜시타빈 및 RT 투여: 단일 40 mg/kg 용량의 겜시타빈 및 단일 6 Gy 용량의 RT를 종양 세포 주사 후 제27일에 투여하였음. ER-886046은 종양 세포 주사 후 제27일부터 연구 종료시까지 150 mg/kg의 양으로 매일 투여하였음.
도 11. 방사선 단독을 동반한 항-대사물 화학요법과 비교한, ER-886046 및 항-대사물 화학요법의 방사선과의 조합 요법을 사용한 추가적인 실험. 패널 A) 겜시타빈 및 RT 투여: 단일 40 mg/kg 용량의 겜시타빈 및 단일 6 Gy 용량의 RT를 종양 세포 주사 후 제19일에 투여하였음. ER-886046은 종양 세포 주사 후 제19일부터 연구 종료시까지 150 mg/kg의 양으로 매일 투여하였음. 패널 B) 겜시타빈 및 RT 투여: 단일 40 mg/kg 용량의 겜시타빈 및 단일 6 Gy 용량의 RT를 종양 세포 주사 후 제12일에 투여하였음. ER-886046은 종양 세포 주사 후 제12일부터 연구 종료시까지 150 mg/kg의 양으로 매일 투여하였음. 표시되어 있는 투여량 및 일정으로 비히클, ER-886046, 겜시타빈 (gem) 플러스 방사선 (RT), ER-886046 플러스 RT, 또는 ER-886046 플러스 겜시타빈 및 RT를 투여받은 마우스 췌장 PAN02 종양-보유 마우스의 평균 종양 크기. A 및 B는 각 개별 연구를 나타냄. N = 군당 8-10. NS, 유의하지 않음; *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; 및 ****, p < 0.0001, 이원 ANOVA 검정.
도 2. 방사선/ER-886046 또는 방사선 단독으로 처리된 개별 CT-26 종양의 종양 성장 플롯. 동물은 도 1에서 기재된 실험의 것임. 패널 A) 비히클 처리군. 패널 B) 방사선. 패널 C) 방사선 플러스 ER-886046. N = 군당 10-12. 치유, 완전한 종양 퇴행; 진행, 빠른 종양 성장; 안정, 처리 전 개시 종양과 유사한 크기. 방사선 처리: 제9일에 9 Gy 단일 용량; ER-886046 투여: 150 mg/kg, 제9일부터 제32일까지 매일 경구 (po) 투여. 각 선은 개별 동물을 나타냄.
도 3. 저용량 방사선 단독에 비해 개선된 저용량 방사선/ER-886046에 의한 종양 성장 억제 및 동물 생존. 표시된 처리군에서의 동물 생존 상태의 플롯. 방사선 처리: 제17일에 3 Gy 단일 용량; ER-886046 투여: 150 mg/kg, 제17일부터 제45일까지 매일 po 투여. 일단 동물이 그의 개시 체중에 비해 20% 중량 손실에 도달하거나 2000 mm3 이상의 종양 부피를 가지게 되면, 프로토콜에 따라 연구에서 동물을 배제하였음. N = 군당 10. *, p < 0.05; ***, p < 0.001; 게한-브레슬로우-윌콕슨 검정.
도 4. ER-886046/방사선 처리에 의한 기억 면역 반응을 동반한 오래 지속되 는 항종양 효과. 패널 A) ER-886046과 방사선 조합 처리에 의해 치유된 마우스, 또는 CT26 세포의 주사를 투여받은 미접촉 BalB/c 마우스에서의 종양 성장. 패널 B) 치유된 마우스 또는 미접촉 마우스에서의 이차적으로 접종된 CT-26 종양의 종양 성장. 패널 C) 치유된 마우스 또는 미접촉 마우스에서의 4T1 종양의 성장. N = 9-10. 조합 치유 마우스에서의 접종된 CT-26 종양의 완전한 거부 및 접종된 4T1 종양의 감소된 성장에 유의할 것. ***, p < 0.001. 양측 스튜던트 t-검정. 어떠한 동물에도 처리가 적용되지 않았음에 유의할 것.
도 5. 양측 종양 모델에서의 ER-886046/방사선의 항종양 효과. BalB/c 마우스의 우측 및 좌측 측복부 둘 다에 피하로 CT26 세포를 주사하는 것에 의해, 숙주에서 2개의 유사-크기 CT-26 종양을 성장시켰음. 패널 A에 화살표로 표시되어 있는 바와 같이, 제9일 및 제13일 둘 다에서 우측 측복부 종양에 방사선을 적용하였음. 막대로 표시되어 있는 바와 같이, ER-886046을 150 mg/kg의 용량으로 동물에게 매일 po 투여하였음. ER-886046은 제9일부터 제27일까지 동물에게 투여하였음. 패널 A) 방사선 및 ER-886046을 투여받은 우측 측복부 종양의 평균 크기. 패널 B) 방사선을 투여받지 않은 (방사선은 우측 측복부 종양에만 투여되었음) 좌측 측복부 종양의 평균 크기. 우측 측복부 종양에 투여된 방사선/ER-886046의 조합이 방사선 처리를 투여받지 않은 동일 기원의 좌측 측복부 종양의 성장을 유의하게 늦춤으로써, 원격 효과를 표시하였음에 유의할 것. **, p < 0.01; ns, 유의하지 않음; 스튜던트 t-검정.
도 6. 유방 4T1 종양 모델에서의 ER-886046/방사선의 항-폐 전이 활성. 4T1-luc2 세포를 BalB/c 마우스에 피하로 (sc) 접종하였음. 종양의 평균 크기가 100 mm3에 도달하였을 때, 용량 150 mg/kg의 ER-886046의 매일 경구 투여가 있거나 없이 9 Gy의 용량으로 1회 종양을 조사하였음. 패널 A) 제27일의 연구 종료시, 동물의 폐 전이를 분석하고, 루시페라제 발현에 의해 정량하였음. 패널 B) 각 군의 대표적인 IVIS 이미지를 나타냄. 통계 분석에는 스튜던트 t-검정을 사용하였음.
도 7. 방사선과 ER-886046은 상승작용성으로 작용하여 종양내 면역을 변형시 킴. 패널 A) 9 Gy 단독, 9 Gy + ER-886046 또는 비히클 단독을 투여받은 CT26 종양에서의 골수 세포 (CD11b+) 및 세포독성 T 세포 (CD8+)의 정량. 패널 B) 종양에서의 골수-유래 억제인자 세포 (MDSC 세포, CD11b+Gr1+)의 정량. 방사선은 랜덤화 일자에 종양에 1회 제공한 반면, ER-886046은 랜덤화 후 7 연속일 동안 150 mg/kg으로 동물에게 매일 po 투여하였음. ER-886046의 최종 투여 1일 후에, 유동 세포측정법에 의해 종양을 분석하였음. **, p < 0.01; ns, 유의하지 않음; 스튜던트 t-검정.
도 8. B16F10 종양에서의 ER-886046의 항- CTLA4와의 상승작용성 항종양 활 성. 패널 A) C57BL/6 마우스에서 성장하는 B16F10 흑색종 종양에서의 항-CTLA4 및 ER-886046의 항종양 성장 활성. 패널 B) 처리군의 동물 체중 변화. 항-CTLA4 투여: 화살표로 표시되어 있는 바와 같이, 이식 후 제3일에 일차 정맥내 (iv) 주사로 200 μg 및 제6일, 제9일 및 제12일에 추가 3회의 iv 주사로 100 μg. ER-886046 투여: 150 mg/kg, 막대로 표시되어 있는 바와 같이 제3일부터 제15일까지 매일 po 투여. *, p < 0.05; **, p < 0.01; ns, 유의하지 않음; 스튜던트 t 검정.
도 9. CT26 종양에서의 ER-886046에 의한 항- PDL1 또는 항-PD1의 강화된 항종양 활성. 패널 A) 항-PDL1 플러스 ER-886046 및 항-PDL1 단독의 활성. 항-PDL1 투여: 화살표로 표시되어 있는 바와 같이, 세포 이식 후 제9일, 제12일, 제15일 및 제18일에 iv 주사당 200 μg; ER-886046 투여: 150 mg/kg, 막대로 표시되어 있는 바와 같이 세포 이식 후 제9일부터 제19일까지 매일 po 투여. 패널 B) 항-PD1 플러스 ER-886046 및 항-PD1 단독의 활성. 항-PD1 투여: 화살표로 표시되어 있는 바와 같이, 세포 이식 후 제9일, 제12일, 제15일, 제18일 및 제21일에 iv 주사당 200 μg; ER-886046 투여: 150 mg/kg, 막대로 표시되어 있는 바와 같이 세포 이식 후 제9일부터 제23일까지 매일 po 투여. *, p < 0.05; ***, p < 0.001; 스튜던트 t-검정.
도 10. 방사선 단독을 동반한 항-대사물 화학요법에 비해 강화된 ER-886046 및 항-대사물 화학요법의 방사선과의 조합 요법에 의한 항종양 활성. ER-886046이 있거나 없이 C57BL/6 마우스의 PAN02 췌장 종양에 투여된 겜시타빈 플러스 국소 방사선 (RT)의 항종양 활성. 겜시타빈 및 RT 투여: 단일 40 mg/kg 용량의 겜시타빈 및 단일 6 Gy 용량의 RT를 종양 세포 주사 후 제27일에 투여하였음. ER-886046은 종양 세포 주사 후 제27일부터 연구 종료시까지 150 mg/kg의 양으로 매일 투여하였음.
도 11. 방사선 단독을 동반한 항-대사물 화학요법과 비교한, ER-886046 및 항-대사물 화학요법의 방사선과의 조합 요법을 사용한 추가적인 실험. 패널 A) 겜시타빈 및 RT 투여: 단일 40 mg/kg 용량의 겜시타빈 및 단일 6 Gy 용량의 RT를 종양 세포 주사 후 제19일에 투여하였음. ER-886046은 종양 세포 주사 후 제19일부터 연구 종료시까지 150 mg/kg의 양으로 매일 투여하였음. 패널 B) 겜시타빈 및 RT 투여: 단일 40 mg/kg 용량의 겜시타빈 및 단일 6 Gy 용량의 RT를 종양 세포 주사 후 제12일에 투여하였음. ER-886046은 종양 세포 주사 후 제12일부터 연구 종료시까지 150 mg/kg의 양으로 매일 투여하였음. 표시되어 있는 투여량 및 일정으로 비히클, ER-886046, 겜시타빈 (gem) 플러스 방사선 (RT), ER-886046 플러스 RT, 또는 ER-886046 플러스 겜시타빈 및 RT를 투여받은 마우스 췌장 PAN02 종양-보유 마우스의 평균 종양 크기. A 및 B는 각 개별 연구를 나타냄. N = 군당 8-10. NS, 유의하지 않음; *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; 및 ****, p < 0.0001, 이원 ANOVA 검정.
"EP4 길항제"는 PGE2의 EP4 수용체와의 상호작용에 의해 촉발되는 세포 신호전달을 억제하거나 차단하는 화합물을 지칭한다. EP4 길항제의 예에는 EP4 수용체의 길항제로 IUPHAR 데이터베이스에 열거되어 있는 것들과 같은 ER-819762, MK-2894, MF 498, ONO-AE3-208, 에바탄팍, ONO-AE2-227, CJ-042794, EP4A, BGC201531, CJ-023423, ONO-AE3-240, GW 627368 및 AH23848이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적인 예에는 WO 2012/039972호에 기재되어 있는 ER-885290, ER-885740, ER-885741, ER-886045, ER-886046 (E7046), ER-886074, ER-885290, ER-885740 및 ER-885741을 포함하여, 본원에 교시되는 바와 같은 화학식 I의 화합물들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"CTLA4 항체" 또는 "항-CTLA4"는 세포독성 t-림프구 항원 4 (CTLA4)에 대하여 유도되는 항체 또는 항체들을 지칭한다. 대표적인 항체에는 미국 특허 번호 8,685,394호 및 8,709,417에 제시되어 있는 바와 같은 CTLA4 길항제 또는 CTLA4 항체인 항체들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 항체의 일부 실시양태에는 MDX-010 (이필리무맙, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)) 및 CP-675,206 (트레멜리무맙, 화이자(Pfizer))이 포함된다. 특정한 실시양태에서, 항체는 이필리무맙이다.
"PDL1 항체" 또는 "항-PDL1"은 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PDL1)에 대하여 유도되는 항체를 지칭한다. 대표적인 항체에는 미국 특허 번호 8,217,149, 8,383,796, 8,552,154 및 8,617,546에 제시되어 있는 항체들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 항체는 MPDL3280A (로슈(Roche))이다.
"PD1 항체" 또는 "항-PD1"은 프로그램화된 사멸 단백질 1 (PD1)에 대하여 유도되는 항체를 지칭한다. 대표적인 항체에는 미국 특허 번호 7,029,674, 7,488,802, 7,521,051, 8,008,449, 8,354,509, 8,617,546 및 8,709,417에 제시되어 있는 항체들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 항체의 특정한 실시양태에는 MDX-1106 (니볼루맙, 브리스톨-마이어스 스큅), 라브롤리주맙 (머크(Merck)) 및 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®, 머크)이 포함된다.
"치료", "치료하다" 및 "치료하는 것"은 그를 필요로 하는 대상체에서 암의 진행을 경감, 억제 및/또는 반전시키는 것을 지칭한다. "치료하는 것"이라는 용어는 감소; 완화; 증상의 감소 또는 손상, 병리 또는 이상이 대상체에게 더 허용성이 되도록 하는 것; 진행 속도의 지연 또는 저속화 등과 같은 임의의 객관적이거나 주관적인 파라미터를 포함하여, 암의 치료 또는 개선의 임의의 성공 징후를 포괄한다. 치료 또는 개선의 측정은 예를 들어 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같은 물리적 조사, 병리학적 시험 및/또는 진단 시험의 결과를 기준으로 할 수 있다.
치료하는 것은 사용된 수단의 부재하에서 발생하게 되는 것과 비교하였을 때, 암 또는 그의 재발의 발병률 또는 발병을 감소시키는 것 (예컨대 완화 시간의 연장)을 지칭할 수도 있다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 임상 시험 및 평가, 환자 관찰 등을 통하여 드러나는 바와 같이 암을 치료하는데 효과적인 양을 지칭한다. "유효량"은 또한 생물학적 또는 화학적 활성의 검출가능한 변화를 야기하는 양을 지칭할 수 있다. 검출가능한 변화는 관련 기작 또는 과정의 통상의 기술자에 의해 검출되고/거나 추가로 정량될 수 있다. 또한, "유효량"은 원하는 생리학적 상태를 유지하는, 다시 말하자면 상태의 유의한 쇠퇴를 감소시키거나 예방하고/거나 그의 개선을 촉진하는 양을 지칭할 수 있다. "유효량"은 또한 치료적 유효량을 지칭할 수 있다.
본원에 사용될 때의 "대상체"는 포유동물 대상체, 특히 남성 또는 여성 대상체를 포함하고 신생아, 유아, 소아, 청소년, 성인 또는 노인 대상체를 포함한 인간 대상체를 지칭하며, 또한 다양한 인종 및 민족을 포괄한다.
본원에 사용될 때, "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 상대적으로 비독성인 무기 또는 유기 산 염을 지칭한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 그의 유리 형태인 정제된 화합물을 별도로 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킨 후 그렇게 형성된 염을 단리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 산 염에는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 시나포에이트 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드/클로라이드 염이다.
본원에 사용될 때의 "암"에는 유전적으로 유전된 돌연변이의 결과인 암이 포함될 수 있다. 이러한 암의 예에는 유방암, 리-푸라우메니 증후군과 관련될 수 있는 암, 예를 들어 소아기 육종, 백혈병 및 뇌암, 린치 증후군과 관련될 수 있는 암, 예를 들어 결장암, 담관암, 뇌암, 자궁내막암, 신장암, 난소암, 췌장암, 소장암, 위암 및 요관암, 폐암, 흑색종, 전립선암, 망막모세포종, 갑상선암 및 자궁암이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 암은 후천성 돌연변이, 예를 들어 식이, 환경 및/또는 생활양식에 기인하는 돌연변이, 또는 체세포 돌연변이의 결과일 수 있다. 이러한 암의 예에는 부신암, 부신 피질암, 방광암, 뇌암, 원발성 뇌암, 신경아교종, 교모세포종, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (비제한적인 예로는 결장직장 암종 예컨대 결장 선암종 및 결장 선종이 포함됨), 자궁내막암, 표피암, 식도암, 담낭암, 비뇨생식기암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암 (비제한적인 예로는 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암이 포함됨), 림프종 (비제한적인 예로는 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종이 포함됨), 흑색종, 악성 흑색종, 악성 카르시노이드 암종, 악성 췌장 인슐린종, 골수종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암 (예컨대 외분비 췌장 암종), 전립선암, 신장 세포암, 피부암, 예컨대 다른 전기에 언급된 것들 이외에, 편평 세포 암종, 위암, 고환암, 갑상선암, 갑상선 소포암, 윌름 종양, 융모막암종, 균상식육종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과다형성, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 털모양 세포 림프종, 버킷 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 전골수세포성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 섬유육종, 횡문근육종, 성상세포종, 신경모세포종, 횡문근육종, 신경집종, 카포시 육종, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 연조직 육종, 골원성 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종 및 망막모세포종이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"전이성 암"은 기관 또는 신체 부분 유래의 암성 세포가 또 다른 비-인접 기관 또는 신체 부분으로 ("전이"를 통하여) 확산된 암을 지칭한다. 비-인접 기관 또는 신체 부분의 암 ("속발성 종양" 또는 "전이성 종양")은 암 또는 암성 세포가 확산되었던 기관 또는 신체 부분에 기원하는 암성 세포를 포함한다. 속발성 종양이 발생할 수 있는 부위에는 림프 절, 폐, 간, 뇌 및/또는 골이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에 교시되는 방법 및 조성물에 사용되는 EP4 길항제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
여기서:
R1a 및 R1b 중 하나는 수소이며, 다른 것은 메틸이거나; 또는 R1a 및 R1b는 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
R2는 메틸 또는 플루오로메틸이고;
R3는 메틸이고;
R4는 수소, 할로, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시 또는 플우오로메톡시이고;
R5는 수소, 할로, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시 또는 플루오로메톡시이고;
R6는 수소, 할로, 메틸 또는 메톡시이고;
R7은 수소, 할로, 메틸 또는 메톡시이고;
X는 산소이다.
화학식 I의 화합물에 대해서는 알려져 있으며, 그의 합성이 WO 2012/039972호에 기재되어 있는데, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
달리 표시되지 않는 한, 본원에 사용되는 바와 같은 화학 기 또는 잔기를 기재하는데 사용되는 명명법은 좌측으로부터 우측으로 명칭을 해독할 때 분자의 나머지에의 결합 지점이 명칭의 우측에 오는 관습에 따른다. 예를 들어, 기 "메톡시"는 산소 말단에서 분자의 나머지에 결합된다. 추가적인 예로는 결합 지점이 에틸 말단에 있는 메톡시에틸이 포함된다.
본원에 사용될 때의 "플루오로메틸"은 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 메틸 기 (예를 들어 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸)를 지칭한다.
본원에 사용될 때의 "플루오로메톡시"는 산소 원자를 통하여 주 탄소 사슬에 결합된 전기에서 정의된 바와 같은 플루오로메틸 기를 지칭한다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1a 및 R1b 중 하나는 수소이며, 다른 것은 메틸이고; R2는 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R3는 메틸이고; R4는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플우오로메톡시이고; R5는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고; R6 및 R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R4는 클로로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시에서 선택된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 함께 시클로프로필 고리를 형성하고; R2는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고; R3는 메틸이고; R4는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로 또는 플루오로이고; R6 및 R7은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, EP4 길항제가 종양 성장을 억제하고/거나 암을 치료하는데 유용한 추가적인 요법 또는 작용제와 조합하여, 즉 조합 요법으로 투여되는, 종양 성장의 억제 또는 암의 치료 방법이 제공된다.
본원에 사용될 때, "조합하여" 2종 이상 작용제/요법 (EP4 길항제, 방사선 요법, 항체 요법, 항-대사물 화학요법 또는 이들의 임의 조합 포괄)의 투여는 하나의 투여 또는 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변경시키기에 충분하게 가까운 시간 이내에 요법이 투여된다는 것을 의미한다. 요법은 동시에 (공동으로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
동시 투여는 예를 들어 투여 전에 2종 이상 작용제를 혼합하는 것에 의해, 또는 동일한 시점에 그러나 상이한 해부학적 부위에, 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 작용제/요법을 투여하는 것, 또는 관찰되는 결과가 동일한 시점에 작용제/요법이 투여되는 경우에 달성되는 것과 구별되지 않기에 충분하게 가까운 시간에 투여하는 것에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상 작용제의 방사선과의 동시 투여는 방사선이 적용되는 것과 동일한 시점에, 또는 관찰되는 결과가 동일한 시점에 작용제(들)와 방사선이 투여되는 경우에 달성되는 것과 구별되지 않기에 충분하게 가까운 시간에 작용제(들)를 투여하는 것에 의해 수행될 수 있다.
순차적 투여는 상이한 시점에 작용제들/요법들을 투여하는 것, 예를 들어 작용제들/요법들의 조합으로의 투여가 암 치료의 치료 효과를 강화하도록 작용제/요법을 1종 이상의 다른 작용제/요법의 투여 전 또는 후의 특정 시점에 투여하는 것에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, EP4 길항제는 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항-대사물 화학요법의 최초 투여 전의 특정 시점에 투여된다. 대안적으로, 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항-대사물 화학요법은 EP4 길항제 투여 전의 특정 시점에 투여될 수 있으며, 임의로 EP4 길항제의 투여 후 특정 시점에 다시 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, EP4 길항제의 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항-대사물 화학요법과의 조합으로의 투여는 예를 들어 더 적은 투여량의 방사선, 항체 요법 및/또는 항-대사물 화학요법이 치료에 효과적일 수 있도록 하는 상기 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항-대사물 화학요법의 강화를 유발한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 암의 치료는 원격 효과를 포함하고/거나 기억 면역 반응을 제공할 수도 있다.
"원격" 효과는 예를 들어 방사선 요법을 사용한 특정한 종양 또는 암의 국소화된 치료가 국소화된 치료 부위로부터 떨어져 있는 전이에 기인하는 것들과 같은 비-국소화 질환, 종양 또는 암의 축소 및 소멸을 유발하며, 그에 따라 대상체 또는 환자의 전체에 걸쳐 질환, 종양 또는 암의 소멸을 유발하는, 전이성 암 치료에서의 현상이다. 원격 효과는 예를 들어 방사선 요법에 기인할 수 있는 방관자 효과와 같이 국소화된 치료의 인접한 조직에서 발생할 수 있는 효과와는 다르다.
"기억 면역 반응"은 제공되는 암 치료가 대상체 또는 환자에서 치료되는 질환, 종양 또는 암의 회귀 또는 재발을 늦추거나, 감소시키거나 또는 예방하는, 예를 들어 완화 시간을 연장하는 그의 능력에 있어서의 대상체 또는 환자의 면역 시스템 및 면역 반응의 적합화를 촉진하는 경우에 발생한다. 일부 실시양태에서, 기억 면역 반응은 예를 들어 에피토프 확산을 통하여 치료되는 암과 다른 종양 또는 암의 발생을 늦추거나, 감소시키거나 또는 예방할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 EP4 길항제, 항체 및/또는 항-대사물은 공지의 기술에 따라 제약용 담체 중 투여용으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy (9th Ed. 1995)]을 참조하라. 본 발명에 따른 제약 제제의 제조에서, 활성 화합물 (그의 생리학적으로 허용되는 염 포함)은 통상적으로 특히 허용가능한 담체와 혼합된다. 물론, 담체는 제제 중의 모든 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 허용가능해야 하며, 환자에게 유해하지 않아야 한다. 담체는 고체이거나, 액체이거나, 또는 둘 다일 수 있으며, 바람직하게는 화합물과 함께 단위-투여 제제, 예를 들어 중량 기준 0.01 또는 0.5% 내지 95% 또는 99%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로 제제화된다. 임의로 1종 이상의 부속 성분 및/또는 부형제를 포함하여, 1종 이상의 활성 화합물이 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 잘 알려져 있는 제약 기술들 중 어느 것에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 제제에 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물(들), 담체(들), 부속 성분(들), 부형제(들) 및/또는 제제(들) 중 어느 것은 자연 또는 비-자연 공급원 중 어느 하나로부터 유래하는 성분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물(들), 담체(들), 부속 성분(들), 부형제(들) 및/또는 제제(들) 중 임의의 성분은 멸균된 형태로 제공될 수 있다. 멸균된 담체의 비제한적인 예에는 무-내독소수 또는 무-발열원수가 포함된다.
EP4 길항제, 항체 및/또는 항-대사물은 경구 (구강을 통한 투여를 포괄하며, 또한 입위 공급 튜브를 통한 투여를 포함함), 복막내, 비경구, 흡입 스프레이, 국소 (즉 피부 표면 및 기도 표면을 포함한 점막 표면 둘 다), 경피, 직장, 비내 (코위 공급 튜브 포함), 설하, 협측, 질내 또는 이식된 저장소 경유를 포함한 임의의 적합한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 사용될 때의 "비경구"라는 용어에는 피하, 근육내, 피내, 정맥내, 관절내, 윤활막-내, 흉골내, 수막강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 특정한 실시양태에서, EP4 길항제, 항체 및/또는 항-대사물은 경구로 투여된다. 또 다른 특정한 실시양태에서, EP4 길항제, 항체 및/또는 항-대사물은 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 단일 투여 형태의 조성물을 제조하기 위하여 부형제 물질과 조합될 수 있는 EP4 길항제, 항체 및/또는 항-대사물의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 달라지게 된다.
일부 실시양태에서, EP4 길항제, 항체 및/또는 항-대사물은 EP4 길항제, 항체 및/또는 항-대사물, 및 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 멸균된 조성물/제제의 일부로서 제공된다.
일부 실시양태에서, EP4 길항제는 유효량으로 대상체에게 투여된다. 유효량은 일반적으로 1일에 0.01 mg/kg 체중 내지 500 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 1일에 화합물 0.01 mg/kg 체중 내지 200 mg/kg 체중 또는 0.01 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중의 투여량이 이와 같은 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제제화될 수 있다 (예를 들어 75 kg의 인간을 기준으로 0.75 mg 내지 7.5 g 또는 15 g의 투여량). 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 0.01 mg/kg 내지 70 mg/kg의 투여량 (예를 들어 75 kg의 인간을 기준으로 0.75 mg 내지 5.25 g의 투여량)을 제공하도록 제제화된다.
일부 실시양태에서, EP4 길항제의 유효 용량은 약 0.5 내지 약 250 mg/kg, 1 내지 약 250 mg/kg, 약 2 내지 약 200 mg/kg, 약 3 내지 약 120 mg/kg, 약 5 내지 약 250 mg/kg, 약 10 내지 약 200 mg/kg 또는 약 20 내지 약 120 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 유효 투여량에는 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 120 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 225 mg/kg, 250 mg/kg 및 300 mg/kg이 포함된다. 투여 형태는 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있는데, 유효 용량이 하나 이상의 정제, 캡슐 등으로 제공될 수 있으며, 하루에 1회 또는 예를 들어 4, 8 또는 12시간 간격으로 하루 내내 제공될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예를 들어 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 1,100 또는 1,250 mg의 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어 일부 실시양태에서, EP4 길항제의 인간 대상체에의 투여는 100-1,250, 150-1,000, 200-800 또는 250-750 mg 범위의 EP4 길항제 하루 투여량으로 구성될 수 있는데, 이와 같은 하루 투여량은 하루에 1회 그 전체, 또는 간격을 두고 하루 내내 투여되는 분획 중 어느 하나로 투여될 수 있다. 임의의 투여량이 용이하고도 편리하게 분배될 수 있도록 액체 제제가 제조될 수도 있다.
항체, 예를 들어 항-CTLA4, 항-PDL1 또는 항-PD1은 일반적으로 투여 전에 비-독성인 제약상 허용되는 담체 물질 (예를 들어 표준 식염수 또는 포스페이트-완충 식염수)와 혼합되게 되며, 예를 들어 비제한적으로 정맥내 또는 동맥-내 투여 및 뇌척수액에의 주사를 포함한 임의의 의학적으로 적절한 절차를 사용하여 투여될 수 있다. 특정 경우에, 복막내, 피내, 공강내, 수막강내, 또는 종양 또는 종양을 지지하는 동맥에의 직접 투여가 유리할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 항체의 유효 용량은 약 5 내지 약 250 mg/kg, 약 10 내지 약 200 mg/kg 또는 약 20 내지 약 120 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 유효 투여량에는 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 120 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 225 mg/kg, 250 mg/kg 및 300 mg/kg이 포함된다. 투여 형태는 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있는데, 유효 용량이 하나 이상의 정제, 캡슐 등으로 제공될 수 있으며, 하루에 1회 또는 예를 들어 4, 8 또는 12시간 간격으로 하루 내내 제공될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예를 들어 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1,000 mg의 항체를 함유할 수 있다. 임의의 투여량이 용이하고도 편리하게 분배될 수 있도록 액체 제제가 제조될 수도 있다.
일부 실시양태에서, 항체는 유효량으로 대상체에게 투여된다. 유효량은 일반적으로 1일에 0.01 mg/kg 체중 내지 500 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 1일에 화합물 0.01 mg/kg 체중 내지 200 mg/kg 체중 또는 0.01 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중의 투여량이 이와 같은 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제제화될 수 있다 (예를 들어 75 kg의 인간을 기준으로 0.75 mg 내지 7.5 g 또는 15 g의 투여량). 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 0.01 mg/kg 내지 70 mg/kg의 투여량 (예를 들어 75 kg의 인간을 기준으로 0.75 mg 내지 5.25 g의 투여량)을 제공하도록 제제화된다.
항체의 유효량은 예를 들어 용량당 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg 또는 8 mg/kg (예를 들어 75 kg의 인간을 기준으로 3.75 mg 내지 600 mg의 투여량)일 수 있다.
항체 투여량은 치료 과정 동안 1주에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 초과, 매주 1회, 2주마다 1회 또는 심지어는 3주마다 1회 투여될 수 있다. 투여 시점은 매일, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 매주, 2주마다 1회 또는 3주마다 1회일 수 있다. 항체를 포함하는 제제는 임의의 투여량이 용이하고도 편리하게 분배될 수 있도록 제조될 수 있다.
"방사선 요법"은 특히 암의 치료를 위한 이온화 방사선의 의학적 사용을 지칭한다. 바람직하게는, 암의 치료에서의 이온화 방사선의 의학적 사용은 대상체에서의 암 세포의 감소 및/또는 사멸을 유발한다.
방사선 요법은 통상의 기술자가 이해하고 있을 어떠한 방식에 의해서도 투여될 수 있다. 방사선 요법에서 이용되는 방사선의 예에는 광자, 이온화 또는 하전 입자 방사선, 예컨대 X선 또는 양성자가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 방사선 요법의 예에는 하기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다: 외부 빔 방사선 요법 또는 원격요법; 근접요법 또는 밀봉 빔 공급원 요법; 및 전신성 방사성동위원소 요법 또는 비밀봉 공급원 방사선요법.
투여되는 방사선의 투여량은 표적 암 또는 종양에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 방사선의 투여량은 표시되는 것들 사이의 임의 양 및/또는 그의 범위를 포함하여, 80 그레이 (Gy), 60 Gy, 40 Gy, 20 Gy, 12 Gy, 10 Gy, 9 Gy, 8 Gy, 7 Gy, 6 Gy, 5 Gy, 4 Gy, 3 Gy, 2 Gy 또는 1 Gy일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량은 12 Gy, 9 Gy, 6 Gy 또는 3 Gy이다. 방사선의 투여량은 치료 과정에서 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주, 또는 그 초과 동안 1주에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 초과로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-대사물은 유효량으로 대상체에게 투여된다. 유효량은 일반적으로 1일에 0.01 mg/kg 체중 내지 500 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 0.01 mg/kg 체중 내지 200 mg/kg 체중 또는 0.01 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중의 투여량이 이와 같은 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제제화될 수 있다 (예를 들어 75 kg의 인간을 기준으로 0.75 mg 내지 7.5 g 또는 15 g의 투여량). 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 0.01 mg/kg 내지 70 mg/kg의 투여량 (예를 들어 75 kg의 인간을 기준으로 0.75 mg 내지 5.25 g의 투여량)을 제공하도록 제제화된다.
일부 실시양태에서, 항-대사물의 유효 용량은 약 0.5 내지 약 250 mg/kg, 1 내지 약 200 mg/kg, 약 2 내지 약 175 mg/kg, 약 3 내지 약 150 mg/kg, 약 5 내지 약 125 mg/kg, 약 10 내지 약 100 mg/kg 또는 약 20 내지 약 80 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 유효 투여량에는 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 120 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 225 mg/kg, 250 mg/kg 및 300 mg/kg이 포함된다. 투여량은 예를 들어 비경구 투여 (예를 들어 정맥내)에 적합한 액체 형태, 또는 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 제공될 수 있는데, 유효 용량이 하나 이상의 정제, 캡슐 등으로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 항-대사물이 방사선과 동시에 투여된다.
본원에 사용될 때의 "항체" 및 "항체들"이라는 용어는 본원에 개시된 의학적 용도에 적절할 수 있는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE를 포함한 모든 유형의 이뮤노글로불린 또는 그의 단편을 포괄한다. 항체는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있으며, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 말 또는 인간을 포함한 모든 종 기원의 것일 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항체에 의해 결합되는 단백질 또는 에피토프, 예를 들어 CTLA4, PDL1 또는 PD1에 대한 특이적 결합을 유지하는 항체 단편은 "항체"라는 용어의 영역 내에 포함된다. 이러한 단편은 공지의 기술에 의해 제조될 수 있다. 특히 치료 목적으로 그것이 사용되는 경우, 항체는 키메라이거나, 인간화된 것일 수 있다. 항체는 관련 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용하여 수득되거나 제조될 수 있다.
"항체 요법"은 암을 치료하고/거나, 대상체에서의 암성 세포의 인식, 공격 및/또는 파괴를 유발하는 대상체의 면역 반응을 자극하기 위한, 그리고 본 발명의 일부 실시양태에서는 차후의 대상체에서의 암성 세포의 인식, 공격 및/또는 파괴를 유발하는 대상체의 기억 면역 반응을 활성화하거나 자극하기 위한, 표적 세포 또는 단백질에 결합하는 항체의 의학적 사용을 지칭한다.
"CTLA4 항체 요법"은 대상체의 면역 반응을 조절함에 있어서의 세포독성 t-림프구 항원 4에 대하여 유도되는 항체 (항-CTLA4)의 사용을 지칭한다. 일부 실시양태에서, CTLA4 항체는 암 세포의 공격 및 파괴에서의 T-세포 활성화의 억제를 유발하는 CTLA4 신호전달의 작용을 억제하거나 차단한다. 이와 같은 용도에 적합한 항체에는 미국 특허 번호 8,685,394 및 8,709,417에 제시되어 있는 바와 같은 CTLA4 길항제 또는 CTLA4 항체인 항체들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 항체의 일부 실시양태에는 MDX-010 (이필리무맙, 브리스톨-마이어스 스큅) 및 CP-675,206 (트레멜리무맙, 화이자)이 포함된다. 특정한 실시양태에서, 항체는 이필리무맙이다.
"PDL1 항체 요법"은 대상체의 면역 반응을 조절함에 있어서의 프로그램화된 사멸 리간드 1에 대하여 유도되는 항체 (항-PDL1)의 사용을 지칭한다. 일부 실시양태에서, PDL1 항체는 PDL1의 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD1)과의 상호작용을 억제하거나 차단하는데, 여기서 PDL1과 PD1 사이 상호작용의 차단은 암 세포를 공격하여 파괴하는 PD1에 의한 T-세포 활성화의 음성 조절을 억제한다. 이와 같은 용도에 적합한 항체에는 미국 특허 번호 8,217,149, 8,383,796, 8,552,154 및 8,617,546에 제시되어 있는 항체들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 항체는 MPDL3280A (로슈)이다.
"PD1 항체 요법"은 대상체의 면역 반응을 조절함에 있어서의 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1인 PD1에 대하여 유도되는 항체 (항-PD1)의 사용을 지칭한다. 일부 실시양태에서, PD1 항체는 PD1의 PDL1과의 상호작용을 억제하거나 차단하는데, 여기서 PDL1과 PD1 사이 상호작용의 억제 또는 차단은 암 세포를 공격하여 파괴하는 PD1에 의한 T-세포 활성화의 음성 조절을 억제한다. 이와 같은 용도에 적합한 항체에는 미국 특허 번호 7,029,674, 7,488,802, 7,521,051, 8,008,449호, 8,354,509, 8,617,546 및 8,709,417에 제시되어 있는 항체들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 항체의 특정한 실시양태에는 MDX-1106 (니볼루맙, 브리스톨-마이어스 스큅), 라브롤리주맙 (머크) 및 펨브롤리주맙 (키트루다®, 머크)이 포함된다.
"항-대사물 화학요법"은 대상체의 치료에 있어서의 항-대사물 화학치료제의 사용을 지칭한다. "항-대사물"은 DNA 및 RNA 합성을 방해하는 분자 군을 지칭한다. 항-대사물의 예에는 항-폴레이트, 플루오로피리미딘, 데옥시뉴클레오시드 유사체 및 티오퓨린이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 항-폴레이트에는 메토트렉세이트 및 페메트렉세드가 포함된다. 플루오로피리미딘에는 플루오로우라실 및 카페시타빈이 포함된다. 데옥시뉴클레오시드 유사체에는 시타라빈, 겜시타빈, 데시타빈, 5-아자시티딘 (비다자(VIDAZA)), 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈 및 펜토스타틴이 포함된다. 티오퓨린에는 티오구아닌 및 메르캅토퓨린이 포함된다. 한 실시양태에서, 항-대사물은 겜시타빈이다. 또 다른 실시양태에서, 항-대사물은 카페시테빈이다.
본원에 기재되는 발명이 더 완전하게 이해될 수 있도록, 하기의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 예시 목적만을 위한 것으로, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 아니 된다는 것이 이해되어야 한다.
실시예
실시예
1: ER-886046의 방사선 또는 항체와의 조합 요법
재료 및 방법
반응물 및 기기: 에자이 인크.(Eisai Inc.) (매사추세츠주 안도버 소재)에서 ER-886046을 생성시켰다. 바이오엑셀(BioXCell) (뉴햄프셔주 웨스터 레바논 소재)로부터 CTLA4에 대한 생체내 즉석 항체 (클론 9H10) 및 그의 동형 대조군을 구입하였으며; 톤보 바이오사이언스(TONBO Bioscience) (캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 PDL1에 대한 항체 (클론 10f.9G2) 및 그의 대조군 (클론 LTF-2)을 구입하였고; 바이오엑셀 (뉴햄프셔 웨스터 레바논 소재)로부터 마우스 PD1에 대한 항체 (클론 RMP1-14) 및 그의 동형 대조군을 구입하였다. 메틸 셀룰로스 및 콜라게나제 I은 시그마(Sigma)로부터 구매하였다. 마우스 CD45 (클론 30-F11), CD8 (클론 53-6.7), CD11b (클론 M1/70), Gr1 (클론 RB6-8C5)에 대한 형광-표지 항체는 이바이오사이언스(eBioscience) (캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 구입하였다. 동물 종양 방사선에는 프레시젼 X-레이(Precision X-Ray)로부터의 생물학용 조사기 X-RAD 320을 사용하였다. 유동 세포측정 분석은 소프트웨어 플로우조(FlowJo) 버젼 7.6이 장착된 6-색상 BD 칸토(Canto)-1 유동 세포측정 기계 (BD 바이오사이언시즈(Biosciences))를 사용하여 수행하였다. IVIS 스펙트럼은 리빙 이미지(Living Image) 버젼 4.3.1 소프트웨어를 장착하여 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로부터 구매하였다.
세포주: 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션(American Tissue Culture Collection)으로부터 마우스 결장 CT26 세포 (CRL-2638), 흑색종 B16F10 세포 (CRL-6475) 및 유방 4T1 세포 (CRL-2539)를 구매하였다. 루시페라제-발현 4T1 세포 (4T1-luc2)는 퍼킨 엘머로부터 구입하였다. 모든 세포는 가습 인큐베이터에서 5% 이산화탄소 분위기하에 37℃로 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI-1640 배지 중에 배양하였으며, 마우스의 접종에 필요한 수의 세포가 수득될 때까지 주당 2회 하위-배양하였다.
동물: 4-6주령의 BalB/c 및 C57BL/6 암컷 마우스는 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 구매하였다. 동물은 12시간 광/암흑 주기로 케이지당 5마리까지 마이크로아이솔레이터 케이지에 수용하였다. 케이지는 주당 2회 교체하였다. 매일 동물을 관찰하여, 임상적 징후를 기록하였다. 모든 실험 절차는 각각 AAALAC 공인된 에자이 인크. 또는 서던 리서치 인스티튜트(Southern Research Institute)의 동물 실험실에 의해 승인을 받았다.
동물 연구: 시험관내 배양 암 세포를 수확하여, 1.0×105개 세포/ml의 세포 농도로 100 μl의 포스페이트 완충 식염수에 현탁한 후, 제0일에 26 g 주사기를 사용하여 마우스에 피하 (sc) 주사하였다. 도면에 표시되어 있는 바와 같은 세포 이식 후 일자에서, 종양 크기를 기준으로 마우스를 무작위화한 후, 이어서 용량 150 mg/kg의 ER-886046 경구 투여가 있거나 없이, 처리당 3 또는 9 Gy 용량의 방사선, 복막내 주사 (ip)당 200 μg/마우스의 항-PDL1, 또는 ip 주사당 200 또는 100 μg/마우스의 항-CTLA4로 처리하였다. 개별 연구의 처리군에 할당된 동물은 모든 군에서 밀접한 평균 종양 중량을 가졌다. 디지털 캘리퍼스 (미츠토요 코포레이션(Mitutoyo Corp))에 의해 매주 2회 종양 크기를 측정하고, 식 (l x w2)/2 = mm3을 사용하여 부피를 계산하였는데, 여기서 l 및 w는 각 측정시 수집된 더 큰 수직 치수 및 더 작은 수직 치수를 지칭한다. 소프트웨어 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 6 (캘리포니아주 레이크 포레스트 소재)를 사용하여, 시간에 대비한 군 종양 크기 (평균 ± SEM) 및 체중 (평균 ± SEM)의 그래프를 플로팅하였다. 통계 분석에는 스튜던트-t 검정 및 게한-브레슬로우-윌콕슨(Gehan-Breslow-Wilcoxon) 검정을 사용하였다.
처리 후 무종양 마우스의 종양 재접종의 경우, CT26 세포 및 4T1 세포를 동일한 마우스의 서로 다른 측복부에 개별적으로 sc 주사한 후, 각 종양의 성장을 측정하여, 상기한 바와 같이 그래프화하였다. 암 세포 주사는 물론 약물 처리도 투여받지 않은 미접촉 마우스를 대조군으로서 포함시켰다. 4T1-luc2 모델의 폐 전이에서는, 세포를 접종한 후, 제10일에 원발성 종양의 크기를 기준으로 종양-보유 마우스를 무작위화하였다. 제27일의 연구 종료시에, 모든 처리군의 마우스에 루시페린을 비내 투여한 후, 폐를 절제하고, IVIS 기기를 사용하여 루시페라제 발현에 대해 분석하였다. 폐에서의 루시페라제 활성의 정량은 소프트웨어 리빙 이미지에 의해 달성하였다.
유동 세포측정법: 처리를 받거나 받지 않은 CT26 종양을 외과적으로 절제하여 물리적 압력에 의해 다진 후, 이어서 1 mg/ml의 콜라게나제 I을 사용하여 37℃로 1시간 동안 분해시켰다. 면역 세포 항원에 대한 형광 항체와의 인큐베이션에 의해 분해로부터의 단일 세포 혼합물을 표지한 후, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 세포 개체수 계산은 소프트웨어 플로우조 7.6에 의해 수행하였다.
결과
방사선 단독에 비해 ER-886046과 방사선의 조합 요법에 의해 개선된 항종양 활성. ER-886046을 사용한 처리가 방사선의 항종양 효과를 강화하는지 여부를 조사하기 위하여, 마우스에서 피하로 성장된 CT26 종양을 종양 이식 후 제9일에 9 Gy 용량의 국소 방사선으로 처리한 후, 이어서 4주의 기간 동안 ER-886046을 매일 경구 투여하였다. 도 1 패널 A는 처리군의 평균 종양 크기를 나타낸다. 방사선 단독은 제9일-제32일의 기간에 상당한 종양 성장 억제를 보인 후, 이어서 대조군에 비해 빠른 종양 재성장을 보였다. 반면, ER-886046 및 방사선을 사용한 처리는 제49일의 연구 종료시까지 지속적인 종양 성장 억제를 산출하였으며, 처리 전 종양 크기와의 비교에서 유의한 종양 성장이 나타나지 않았다. 조합 군의 항종양 활성은 방사선 단독에 비해 통계적으로 유의하게 개선되었다. 처리 처방계획에의 ER-886046의 추가가 방사선 단독에 비해 총괄적인 건강 및 동물 체중에 영향을 주지는 않았다 (도 1, 패널 B).
처리군 개별 종양의 성장 곡선을 비교하는 것에 의해 (도 2, 패널 A-C), ER-886046과 방사선의 조합이 12마리 마우스 중 9 마리에서 치유를 유발하였으며, 12개 종양 중 1개만이 빠른 진행을 나타내었다는 것이 발견되었다. 반면, 방사선 처리 단독에 의한 연구 종료시에는, 11마리 마우스 중 5마리만이 무종양이었다. 또한, 3 Gy의 저용량 단일 방사선의 ER-886046과의 조합이 비히클 처리 또는 방사선 처리 단독 중 어느 하나에 비해 동물 생존을 유의하게 증가시켰다 (도 3). 이러한 결과들을 함께보면, 방사선 처리에 대한 ER-886046 경구 투여의 추가는 전임상 동물 모델의 고용량 및 저용량 둘 다에서 방사선의 항종양 활성을 유의하게 강화하였다.
ER-886046 및 방사선을 사용한 조합 처리 후 치유된 마우스는 기억 항종양 면역 반응을 나타내었음. 상기 연구로부터의 9마리의 무종양 마우스를 추가 2개월 동안 추적하였는데, 그 시점까지 아직 종양 재발은 없었다. 조합 처리로부터의 이들 무종양 마우스가 거부되었던 종양에 대하여 기억 면역 반응을 나타내는지 여부를 시험하기 위하여, 동일한 CT26 세포주를 마우스의 또 다른 부위에 주사하고, 이후 1.5개월 동안 종양 성장을 모니터링하였다. 놀랍게도, 접종을 받은 모든 마우스가 종양을 전혀 성장시키기 않았다. 반면, 연령-일치 동물에서의 동일한 양의 CT26 세포의 주사는 빠르게 성장하는 종양을 생성시켰다 (도 4, 패널 A). 또한, 일차 접종 1.5개월 후의 CT26 세포의 이차 접종 역시 치유된 마우스에서는 검출가능한 종양을 생성시키지 않았다 (도 4, 패널 B). 흥미롭게도, 치유된 마우스에 대한 또 다른 매우 다른 종양 세포주인 4T1의 주사가 종양 거부를 나타내지는 않았으나, 성장 속도가 대조군에 비해 유의하게 감소되었다 (도 4, 패널 C). 이러한 결과는 ER-886046과 방사선의 조합 처리에 의해 치유된 마우스가 종양 항원 특이적 기억 면역 반응을 생성시켰다는 것을 분명하게 표시하였다. 치유된 마우스에서의 4T1 종양의 성장 억제는 종양 환자에 있어서 매우 바람직한 효과인 치유된 마우스에서의 에피토프 확산 효과의 존재를 표시한다.
동물 모델에서의 ER-886046과 방사선 조합 처리의 원격 효과. 항종양 면역 반응의 유도는 전신성일 수 있으며, 그에 따라 하나의 숙주에서 다수의 병변을 가지는 전이성 암을 치료하는데 있어서 매우 가치가 있을 수 있다. 마우스에서의 대형 전이성 병변을 모방하기 위하여, 암 세포를 피하로 주사하는 것에 의해 개별 마우스의 양측에서 동시에 CT26 종양을 성장시켰다. 방사선 및 ER-886046 둘 다를 사용하여 마우스 우측의 종양을 처리하였다. 마우스 좌측의 종양에는 ER-886046 단독을 투여하였다. 방사선 및 ER-886046 둘 다를 투여받은 마우스 우측에서의 종양의 측정은 방사선 단독 또는 ER-886046 단독을 투여받은 것들에 비해 더 우수한 종양 성장 억제를 나타내었다 (도 5, 패널 A). 또한, 방사선을 투여받지 않고 ER-886046만을 투여받은 마우스 좌측의 종양은 ER-886046 처리를 투여받지 않은 것들에 비해 유의하게 감소된 종양 성장 속도를 나타내었다 (도 5, 패널 B). 이러한 결과는 국소 방사선과 전신성인 ER-886046 투여의 조합이 조사되지 않은 종양의 성장을 억제한다는 것을 입증하고 있으며, 그에 따라 전이성 종양의 성장에 대한 원격 효과를 표시하고 있다.
ER-886046 및 방사선 조합 요법의 항-자발적 전이 효과. ER-886046과 방사선의 조합이 항-전이 효과를 가지는지 여부를 시험하기 위하여, 루시페라제-발현 마우스 유방 4T1-luc2 종양을 BalB/c 마우스에서 피하로 성장시켰다. 원발성 종양을 비히클, ER-886046, 9 Gy의 단일 방사선, 및 ER-886046과 방사선의 조합으로 처리하였다. 방사선의 처리는 제9일에 제공하였으며, ER-886046은 제9일-제27일에 매일 경구로 투여하였다. 제27일에, 모든 처리군의 마우스에 루시페린을 비내 투여한 후, 폐를 절제하여, 루시페라제 발현에 대해 분석하였다. 루시페라제 발현의 정량은 조합 처리에서만 상당한 감소를 나타냄으로써 (도 6, 패널 A, 패널 B), 감소된 자발적 폐 전이를 표시하였다.
ER-886046과 방사선의 조합 처리에 의한 변경된 종양내 면역 세포 침윤. 종양내 면역에 있어서의 ER-886046과 방사선의 조합 처리의 영향을 조사하기 위하여, 조합 처리 또는 방사선 단독을 투여받은 CT26 종양의 면역 세포를 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 방사선 단독은 CD8+ T 세포 및 CD11b+ 골수 세포 둘 다의 종양 침윤 빈도를 유의하게 증가시켰는데, 방사선에의 ER-886046의 추가가 세포 유형 둘 다의 빈도에 있어서의 추가적인 유의한 효과를 나타내지는 않았다. 반면, 조합 처리만이 CD45+CD11b+ 세포 중 Gr1+ 세포의 비를 감소시킴으로써, 비히클 또는 방사선 단독의 것들에 비해 ER-886046과 방사선의 조합 처리에 의한 골수 유래 억제인자 세포의 빈도 감소를 표시하였다.
전임상 모델에서의 ER-886046과 항- CTLA4의 상승작용성 항종양 활성. 항-CTLA4 (이필리무맙)는 현재 면역 세포, 특히 T 세포에서 CTLA4 신호전달을 차단하는 전이성 흑색종에 대한 승인되어 있는 면역 요법이다. ER-886046을 사용한 처리가 항-CTLA4의 항종양 활성에 영향을 주는지 여부를 조사하기 위하여, 마우스 흑색종 B16F10 모델에서 ER-886046과 항-CTLA4 조합 요법의 효과를 시험하였다. 도 8 패널 A에 나타낸 바와 같이, ER-886046 단독은 이와 같은 모델에서 최소한의 활성을 나타내었으며, 항-CTLA4 단독은 약간이지만 통계적으로 유의하지는 않은 활성을 나타내었다. 그러나, ER-886046과 항-CTLA4 처리의 조합은 고도로 유의한 항종양 활성을 나타내었다. 조합 요법 처리에 있어서, 동물 체중 손실은 관찰되지 않았다. 결과는 전임상 모델에서의 ER-886046과 항-CTLA4 요법 조합의 상승작용성 항종양 활성을 표시하였다.
전임상 모델에서 ER-886046은 항-PD1 및 항- PDL1 암 면역 요법의 효능을 강화하였음. 항-PD1 및 항-PDL1은 현재 잠재적인 암 면역 치료 용도로 임상 시험 중에 있다. ER-886046의 어느 한쪽 작용제와의 잠재적 조합 효과를 조사하기 위하여, CT-26 종양 모델에서 조합 요법을 시험하였다. 항-PDL1은 약간이지만 유의하지는 않은 항종양 성장 활성을 나타낸 반면 (도 9, 패널 A), 항-PD1은 그 자체로 유의한 활성을 나타내었다 (도 9, 패널 B). 양쪽 상황에 있어서, ER-886046의 추가는 항-PD1 또는 항-PDL1 단독에 비해 더 우수한 항종양 활성을 산출함으로써, 암 관리에 대하여 ER-886046과 이들 항체-기재 면역 요법의 조합이 가지는 잇점을 표시하였다.
결론
ER-886046의 방사선, 항-CTLA4, 항-PDL1 또는 항-PD1과의 조합은 전임상 동물 모델에서 유의한 항종양 활성을 가졌다. 조합 처리에서의 ER-886046의 포함은 단일 작용제 또는 방법 단독에 비해 종양 성장 억제 및 심지어는 종양 거부를 강화하였으며, 그에 따라 암 환자를 치료하기 위한 임상에서 치료적 용도를 가질 수 있다.
실시예
2: ER-886046의 방사선 및 항-대사물 화학요법과의 조합 요법
재료 및 방법
반응물 및 기기: 특이적 프로스타글란딘 E2 수용체 4 길항제인 ER-886046 (Chen et al. British J Pharmacol, (2010) 160, 292-310)은 에자이 인크. (매사추세츠 안도버 소재)에서 생성시켰다. 겜시타빈 히드로클로라이드 및 메틸 셀룰로스는 시그마 (미주리 세인트 루이스 소재)로부터 구매하였다. 동물 종양 방사선에는 프레시젼 X-레이로부터의 생물학용 조사기 X-RAD 320을 사용하였다.
세포주 및 동물: 마우스 결장 CT26 세포 및 췌장 PAN02 세포는 각각 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션 및 국립 암 연구소(National Cancer Institute) DCTD 저장소로부터 구매하였다. 세포는 가습 인큐베이터에서 5% 이산화탄소 분위기하에 37℃로 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI-1640 배지 중에 배양하였으며, 마우스의 접종에 필요한 수의 세포가 수득될 때까지 주당 2회 하위-배양하였다. 4-6주령의 BalB/c 및 C57BL/6 암컷 마우스는 찰스 리버 래보러토리즈로부터 구매하였다. 동물은 12시간 광/암흑 주기로 케이지당 5마리까지 마이크로아이솔레이터 케이지에 수용하였다. 케이지는 주당 2회 교체하였다. 매일 동물을 관찰하여, 임상적 징후를 기록하였다. 모든 실험 절차는 에자이 인크.의 실험 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인을 받았다. 동물 실험실은 AAALAC 공인되어 있다.
동물 연구: 시험관내 배양 암 세포를 수확하여, 1.0×106개 세포/ml (CT-26 세포) 또는 1.0×107개 세포/ml (PAN02 세포)의 세포 농도로 100 μl의 저온 HBSS 완충제에 현탁한 후, 제0일에 26 g 주사기를 사용하여 마우스에 피하 (sc) 주사하였다. 도면에 표시되어 있는 바와 같은 일자에, 종양 크기를 기준으로 마우스를 무작위화한 후, 이어서 국소 방사선 단독, 겜시타빈 단독 (정맥내 투여), ER-886046 단독 (경구 투여) 또는 이들 처리의 조합으로 처리하였다. 개별 연구의 처리군에 할당된 동물은 모든 군에서 밀접한 평균 종양 중량을 가졌다. 디지털 캘리퍼스 (미츠토요 코포레이션)에 의해 매주 2회 종양 크기를 측정하고, 식 (l x w2)/2 = mm3을 사용하여 부피를 계산하였는데, 여기서 l 및 w는 각 측정시 수집된 더 큰 수직 치수 및 더 작은 수직 치수를 지칭한다. 소프트웨어 그래프패드 프리즘 6 (캘리포니아주 레이크 포레스트 소재)를 사용하여, 시간에 대비한 군 종양 크기 (평균 ± SEM)의 그래프를 플로팅하였다. 군 간의 통계적 계산에는 이원 ANOVA를 사용하였다. 각 처리군에서 N = 8-10이었다.
동물 생존 비교의 경우, 처리 전 원래의 종양 크기에 비해 10배 더 크게 종양이 성장한 종양-보유 동물은 종말점에 도달한 것으로 간주하고, 그에 따라 연구에서 배제하였다. 시간에 대비한 동물 생존 백분위수의 그래프는 그래프패드 프리즘 6를 사용하여 플로팅하였으며, 통계적 계산에는 로그-순위 검정을 사용하였다.
결과
방사선 단독을 동반한 항-대사물 요법에 비해 탁월한 ER-886046 및 항-대사물 화학요법의 방사선과의 조합 요법에 의한 항종양 활성. 방사선을 동반한 항-대사물 화학요법에 대한 ER-886046의 추가가 전임상 동물 모델에서 항암 활성을 개선시키게 되는지 여부를 평가하기 위하여, C57BL/6 마우스에서 피하로 성장되고 ER-886046의 존재 또는 부재 둘 다에서 RT 및 겜시타빈 플러스 RT를 사용한 처리를 투여받은 뮤린 췌장 PAN02 종양을 사용하여 다수의 연구를 수행하였다. 첫 번째 연구에서는, RT 및 겜시타빈을 종양 세포 접종 후 제27일에 1회 투여하는 동시에, 제27일부터 연구 종료시까지 매일 ER-886046을 제공하였다. 도 10은 이와 같은 연구로부터의 처리군의 평균 종양 크기를 나타낸다. RT 플러스 겜시타빈은 약하지만 통계적으로 유의한 종양 성장 지연 활성을 나타내었다. ER-886046 단독은 RT 플러스 겜시타빈에 비해 더 효능이 있었다. ER-886046, RT 및 겜시타빈의 삼중 조합은 처리군들 중에서 최고의 항종양 활성을 산출하였는데, RT 플러스 겜시타빈 단독의 것에 비해 활성이 유의하게 더 우수하였다. 중요한 것은 삼중 조합 군과 ER-886046 플러스 RT 군 사이에 항종양 활성에 있어서 유의한 차이가 없었다는 것으로, 삼중 조합의 항종양 활성 대부분이 ER-886046과 RT로부터 유래한다는 것을 표시하였다.
동일한 PAN02 췌장암 모델을 사용한 두 번째 및 세 번째 연구에서는, 도 11, 패널 A 및 B에 나타난 바와 같이 단일 작용제 처리 중 어느 것 또는 겜시타빈 플러스 RT의 조합에 비해 유사하게 탁월한 ER-886046, RT 및 겜시타빈 삼중 조합의 항종양 활성이 관찰되었다. RT 및 겜시타빈은 제19일 (도 11, 패널 A) 또는 제12일 (도 11, 패널 B)에 1회 투여한 반면, ER-886046은 제19일 (도 11, 패널 A) 또는 제12일 (도 11, 패널 B)부터 각 연구 종료시까지 매일 제공하였다. 주목할 만한 것으로, 8마리의 종양-보유 동물 중 5마리가 종양 세포 접종 후 제36일에 삼중 조합 처리에 의해 치유된 반면, 다른 처리 처방계획은 치유를 산출하지 못하였다 (도 11, 패널 B). 이러한 결과는 합쳐서 전임상 모델에서 확립된 종양을 억제하고/거나 거부함에 있어서의 ER-886046과 겜시타빈 플러스 RT 사이의 상승작용을 밝혔다.
이들 3종 연구에서의 모든 처리는 어떠한 사멸 또는 상당한 체중 손실도 없이 우수하게 허용되었다.
결론
데이터는 방사선을 동반한 ER-886046과 항-대사물 화학요법의 조합이 면역적격 동물 암 모델에서 유의한 항종양 성장 활성을 가진다는 증거를 제공하고 있다. 방사선을 동반한 ER-886046 플러스 항-대사물 화학요법의 조합 처리는 방사선 단독을 동반한 항-대사물 화학요법을 사용한 처리에 비해 항종양 활성을 유의하게 강화하였으며, 그에 따라 암을 치료하기 위한 임상에서 치료적 용도를 가질 수 있다.
Claims (29)
- 암 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량으로 EP4 길항제를 방사선 요법 및 항체 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 요법이 방사선 요법인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 치료가 원격 효과를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 요법이 항체 요법인 방법.
- 제4항에 있어서, 항체 요법이 CTLA4 항체 요법, PDL1 항체 요법 및 PD1 항체 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, EP4 길항제가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
<화학식 I>
여기서:
R1a 및 R1b 중 하나는 수소이며, 다른 것은 메틸이거나; 또는 R1a 및 R1b는 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
R2는 메틸 또는 플루오로메틸이고;
R3는 메틸이고;
R4는 수소, 할로, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시 또는 플우오로메톡시이고;
R5는 수소, 할로, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시 또는 플루오로메톡시이고;
R6는 수소, 할로, 메틸 또는 메톡시이고;
R7은 수소, 할로, 메틸 또는 메톡시이고;
X는 산소이다. - 제6항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 교모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암 (예를 들어 흑색종) 및 요로암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 암인 방법.
- 암에 대한 기억 면역 반응의 생성이 필요한 대상체에게 치료 유효량으로 EP4 길항제를 방사선 요법 및 항체 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 암에 대한 기억 면역 반응을 생성하는 방법.
- 제11항에 있어서, 요법이 방사선 요법인 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 기억 면역 반응의 생성이 원격 효과를 포함하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 요법이 항체 요법인 방법.
- 제14항에 있어서, 항체 요법이 CTLA4 항체 요법, PDL1 항체 요법 및 PD1 항체 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, EP4 길항제가 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
<화학식 I>
여기서:
R1a 및 R1b 중 하나는 수소이며, 다른 것은 메틸이거나; 또는 R1a 및 R1b는 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
R2는 메틸 또는 플루오로메틸이고;
R3는 메틸이고;
R4는 수소, 할로, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시 또는 플우오로메톡시이고;
R5는 수소, 할로, 메틸, 플루오로메틸, 메톡시 또는 플루오로메톡시이고;
R6는 수소, 할로, 메틸 또는 메톡시이고;
R7은 수소, 할로, 메틸 또는 메톡시이고;
X는 산소이다. - 제16항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
- 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 교모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암 (예를 들어 흑색종) 및 요로암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 암인 방법.
- 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 기억 면역 반응이 에피토프 확산을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-대사물 화학요법을 EP4 길항제, 및 방사선 요법 및 항체 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법과 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제22항에 있어서, 항-대사물이 데옥시뉴클레오시드 유사체인 방법.
- 제23항에 있어서, 데옥시뉴클레오시드 유사체가 겜시타빈인 방법.
- 제23항에 있어서, 데옥시뉴클레오시드 유사체가 카페시타빈인 방법.
- 암의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량으로 EP4 길항제를 항-대사물 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제26항에 있어서, 항-대사물이 데옥시뉴클레오시드 유사체인 방법.
- 제27항에 있어서, 데옥시뉴클레오시드 유사체가 겜시타빈인 방법.
- 제27항에 있어서, 데옥시뉴클레오시드 유사체가 카페시타빈인 방법.
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