CN116801879A - 吡唑酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

吡唑酰胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116801879A CN202280011067.8A CN202280011067A CN116801879A CN 116801879 A CN116801879 A CN 116801879A CN 202280011067 A CN202280011067 A CN 202280011067A CN 116801879 A CN116801879 A CN 116801879A
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程辉敏
温晓明
张佩宇
刘志强
罗岚
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马健
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Abstract

一种具有化学式(I)的化合物及其制备方法和应用，包括所述化合物作为活性成分的药物组合物或其药学上可接受的盐，进一步涉及式(I)化合物在用于治疗和预防EP4介导的疾病的用途。

Description

[根据细则37.2由ISA制定的发明名称]　吡唑酰胺衍生物及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类作为EP 4受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物及其可药用盐，和以它们作为活性成分的药物组合物。本发明还提供了所述化合物的制备方法和作为用于治疗前列腺素E介导的疾病的药物的应用。
背景技术
在遇到抗原后，原初CD4+T辅助细胞前体(Thp)细胞分化成两种不同的亚型，即1型T辅助细胞(Th1)和2型T辅助细胞(Th2)。近年来，还已经鉴定和表征了新颖的T细胞亚型，即Thl7细胞。这些分化的Th细胞通过其不同的功能和独特的细胞因子特征来确定。相比而言，已知Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，它们负责强抗体的产生、嗜酸性粒细胞活化以及若干种巨噬细胞功能的抑制，从而提供吞噬细胞非依赖性的保护应答。Thl7细胞主要产生IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和TNF，且是宿主对抗细胞外病原体的防御所必需的，并且是自身免疫的关键介质。因此，Thl、Th2和Thl7细胞与不同的免疫病理学应答有关。
前列腺素受体及其最常用的选择性激动剂和拮抗剂的特征和治疗实用性已被广泛地研究。
前列腺素是引发疼痛、发烧和其他与炎症相关症状的介质。前列腺素E 2(PGE 2)是与炎症有关的花生酸主要代谢产物。此外，前列腺素E 2还参与各种生理和/或病理症状，如痛觉过敏、子宫收缩、消化道蠕动、觉醒、胃酸分泌的抑制、血压、血小板功能、骨代谢、血管生成等等。前列腺素E 2受体四个亚型(EP 1，EP 2，EP 3和EP 4)表现出不同的药理学特性。
EP 4受体的特征在于与其他前列腺素类受体相比时具有最长的细胞内C末端环。EP 4受体与G蛋白耦联，并介导环状单磷酸腺苷浓度升高。EP 4受体的表达受各种生理性和病理生理性过程控制，因为该受体参与排卵与受精、诱导骨形成、T细胞因子信号传导、预防炎症性肠病、促进朗格汉斯细胞迁移与成熟，并且在胶原诱导的关节炎模型中介导关节炎症以及其他过程。
研究表明，前列腺素类会调控免疫应答的不同阶段。经由PGE 2受体EP 4亚型的PGE 2刺激还可以具有相反效应，即促进Thl分化和活化的CD4+细胞中的IL-17产生。同时，EP 4与新颖的选择性的EP 4拮抗剂或PGE 2-中和抗体的拮抗作用，会抑制Thl分化、Thl7繁殖、以及活化的树突细胞的IL-23分泌。PGE 2对Thl分化的诱导是通过PI3K信号传递来介导的，而IL-17产生的刺激需要cAMP信号传递。另外，给DBA/1或C57BL/6小鼠施用EP 4拮抗剂会抑制先天性和适应性免疫应答，并抑制胶原诱发的关节炎(CIA)模型和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的疾病，从而表明，PGE 2/EP 4信号传递关键性 地涉入自身免疫病理学，提示PGE 2/EP 4信号传递的抑制可以在改善炎症性自身免疫疾病(诸如类风湿性关节炎和多发性硬化)中具有治疗价值。
因此，本发明公开的化合物预计对治疗包括人类的哺乳动物由EP 4受体介导的疾病或不适有治疗作用，包括但不限于类风湿性关节炎和多发性硬化。
本领域仍然需要能够在体外和体内有效且可靠地抑制EP 4的新型化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的具有EP 4受体抑制活性和/或具有良好药效学/药代动力学性能的新颖化合物及其对于治疗或减轻前列腺素E介导的疾病的用途。
本发明的第一方面，提供了一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药；
其中，
R 1和R 2各自独立地选自下组：H、未取代或卤素取代的C 1-C 4烷基；
或R 1和R 2与其相连的碳原子共同形成C 3-C 6环烷基；
R 3为未取代或卤素取代的C 1-C 4烷基；
R 4为未取代或卤素取代的C 1-C 4烷基；
R 5选自下组：氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基；和
R 6未无或选自下组：卤素、未取代或卤素取代的C 1-C 4烷基、为未取代或卤素取代的C 1-C 4烷氧基。
在另一优选例中，其中R 1和R 2中的一个为H，且另一个为未取代或卤素取代的C 1-C 4烷基。
在另一优选例中，其中R 1和R 2中的一个为H，且另一个为CH 3。
在另一优选例中，其中R 3为甲基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在另一优选例中，其中R 4为甲基。
在另一优选例中，其中R 5为氢。
在另一优选例中，其中R 6为无、氯、氟、甲基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基或甲氧基。
在另一优选例中，所述前药为式I化合物与C 1-C 4烷基-OH形成的酯。
在另一优选例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6各自独立地为本发明化合物1-3中对 应的基团。
在另一优选例中，所述的式Ⅰ化合物选自下组：
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其包含第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明第三方面，提供一种第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药或第二方面所述的药物组合物在制备用于抑制细胞或受试者中的EP 4受体活性的药物中的用途。
本发明第四方面，提供一种第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药或第二方面所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与EP 4受体相关疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，所述EP 4受体相关疾病选自下组：急性和慢性疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎和癌症。
另一方面，提供了一种治疗EP 4受体相关疾病的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药，或如上所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述受试者被鉴定或诊断为具有EP 4受体相关疾病。
在另一优选例中，所述细胞为哺乳动物细胞。
在另一优选例中，所述受试者为哺乳动物，优选为人、小鼠、大鼠。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量的筛选和测试，发现了一类具有EP 4受体抑制活性的化合物。此外，本发明的化合物具有良好药效学/药代动力学性能。在此基础上，完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH 2O-等同于-OCH 2-。
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定的碳原子数的直链或支链烃基(即，C 1-C 6是指一个至六个碳原子)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。
术语“卤代烷基”指包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
术语“氟烷基”是指上述定义的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子取代。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，包括直链或支链或环状烷氧基，代表性的例子包括(但并不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C 1-C 3烷氧基。
术语“氟烷氧基”是指上述定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被氟原子取代。
术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，包括直链或支链或环状卤代烷氧基，代表性的例子包括(但并不限于)：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基。
术语“环烷基”是指包括饱和单环、双环或多环的环状烷基，例如C 3-C 8或C 3-C 12环烷基。C 3-C 8环烷基指包括C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、或C 8环烷基。本发明的代表性的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。
术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
当取代基为非末端取代基时，其为相应基团的亚基，例如烷基对应于亚烷基、环烷基对应亚环烷基、杂环基对亚杂环基、烷氧基对应亚烷氧基等。
术语“EP 4拮抗剂”是指抑制或阻断由PGE 2与EP 4受体的相互作用触发的细胞信号转导的化合物，包括但不限于本文所述的式(I)所示的化合物。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式I化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物(如氘代化合物)或前药。该术语还包括外消旋体、光学异构体。
本发明化合物具有式I所示的结构
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6如上定义。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物，如一水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75 th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如 3H和 14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即 3H和碳-14，即 14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即 2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常，在制备流程中，各反应通常惰性气体保护下，适当溶剂中，在室温到90℃下进行，反应时间通常为2-24小时。
方法一:
方法一中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6具有本发明所述的定义。所述方法包括以下步骤：
(i)在惰性溶剂中，碱性条件下，化合物1-1与邻五氟硫基苯酚衍生物生成化合物1-2；
(ii)在极性溶剂中，化合物1-2与2-甲基-2-丁烯、亚氯酸钠、磷酸二氢钠反应生成化合物1-3；
(iii)在惰性溶剂中，化合物1-3中的羧酸与4-氨甲基苯甲酸甲酯缩合生成化合物1-4；
(iv)在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，碱性条件下，化合物1-4中的羧酸甲酯水解成羧酸生成化合物1-5；
以上反应步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间、催化剂等可以根据具体的反应物进行选择。
药物组合物和施用方法
本发明的化合物是EP 4受体的拮抗剂，因此预计有利于EP 4受体介导疾病的治疗。本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗以下疾病：多发性硬化症或类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、银屑病、动脉粥样硬化、克罗恩病、炎性疼痛、神经性疼痛、偏头痛相关疼痛、脊椎关节病、皮肤癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、髓母细胞瘤、肺癌、尿道癌等疾病的治疗中的用途。
在某些实施例中，本发明的化合物用作止痛剂。例如，它们在以下疾病的治疗中是有用的：多发性硬化症、慢性关节疼痛(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎)，肌肉骨骼疼痛；下背和颈部疼痛；扭伤和劳 损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain)；与癌症和纤维组织肌痛相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；与流行性感冒或其他的病毒性传染例如普通感冒相关的疼痛；风湿热；功能性肠紊乱例如非溃疡消化不良、非心脏病胸痛和肠易激综合征相关的疼痛；与心肌缺血相关的疼痛；手术后疼痛；头痛；牙痛；和痛经。
通式(I)所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于活性剂的配制和/或施用和/或被个体吸收的物质，并且可以包含在本公开的组合物中而不引起对该个体的显著不利的毒理作用。药学上可接受的载体和赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、常规蔗糖、常规葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、风味剂、盐溶液(例如林格溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物，诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等。这样的制剂可以被灭菌，并且如果需要，与不会有害地与本文提供的化合物反应或干扰本文提供的化合物的活性的辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等混合。本领域普通技术人员将认识到其他药物载体和赋形剂适用于公开的化合物。
在某些实施例中，本发明的药物组合物可以以固体或液体形式。
含有活性成分的药物(即式I所示化合物)可以是适宜的口服剂型，例如片剂，药片，含片，水溶性或油性悬液，分散乳胶粉或颗粒，乳剂，硬或软胶囊或糖浆或酏剂。口服使用的药物可根据药物成分制造商的已知工艺方法来制备，这些组合物可包括下述一种或多种药剂，例如甜味剂，调味剂，着色剂和保护剂，以便提供优雅和美味的药品制剂。药片含有与非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，这些赋形剂适合于生产片剂。这些赋形剂的例子有，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、钙磷酸盐或磷酸钠；制粒，崩解剂，例如，玉米淀粉或褐藻酸；结合剂，例如如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。该药片可无涂层，也可有涂层，以延迟在胃肠道的降解和吸收，从而在较长时期内维持活性。
通过任意合适的途径，包括口服地、肠胃外地、通过吸入喷雾、局部地、直肠地、鼻地、含服地、阴道地或经由植入型药盒，可以将活性化合物施用给受试者。本文使用的术语“肠胃外的”包括皮下的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、病灶内的(intralesional)和颅内的注射或输注技术。优选地，口服地、腹膜内地或静脉内地施用所述组合物。
适合于口服施用的本发明的药物组合物典型地将是以固体形式的离散单元，例如以片剂、胶囊、扁囊剂、粉末、颗粒、锭剂、贴片、栓剂、丸剂的形式，或以液体形式，例如液体制剂、可注射的或可输注的溶液或悬浮液。
向个体提供治疗有效量的化合物的精确量将取决于给药方式、疾病和/或病症的类型和严重程度以及个体的特征，例如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。本领域普通技术人员将能够根据这些和其他因素确定合适的剂量。当与其他治疗剂组合施用时，任何其他治疗剂的“治疗有效量”将取决于所用药物的类型。合适的剂量对于批准的治疗剂是已知的，并且可以由本领域普通技术人员根据个体的状况、治疗的病症类型和通过以下使用的本发明化合物的量进行调整，例如，在文献中报道和在Physician’s Desk Reference(第57版，2003)中推荐的剂量。优选地，应如此配制组合物，使得可以将0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂剂量施用给接受这些组合物的患者。在某些实施方案中，本发明的组合物提供了0.01mg至50mg的剂量。在其它实施方案中，提供了0.lmg-25mg或5mg-40mg的剂量。
本发明的药物组合物或治疗剂的给药对象的实例包括哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴等)。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述通式(I)化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述通式(I)化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明所述的药物组合物，用于选择性地抑制EP 4受体。
本发明具有以下主要优点：
(1)本发明化合物对EP 4受体具有更好的抑制活性和选择性。
(2)本发明化合物具有较低的毒副作用。
(3)本发明化合物更好的药效学、药代动力学性能及成药性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR是使用Bruker AVANCE-400和Bruker AVANCE-500核磁仪检测的，测定溶剂包含 氘代二甲亚砜(DMSO-d 6)、氘代丙酮(CD 3COCD 3)、氘代氯仿(CDCl 3)及氘代甲醇(CD 3OD)等，内标采用四甲基硅烷(TMS)，化学位移以百万分之一(ppm)的单位计量。
液质联用色谱(LC-MS)是使用Agilent 1260质谱仪检测的。HPLC的测定使用Agilent 1100高压色谱仪(Microsorb 5 micron C18 100x 3.0mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛GF254硅胶板，TLC采用的是0.15-0.20mm，制备薄层色谱采用的是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用青岛硅胶200-300目硅胶作为载体。
本发明实施例中的起始原料都是已知并有市售的，或者可以采用或按照本领域已报道的文献资料合成的。
除特殊说明外，本发明所有反应均在干燥的惰性气体(如氮气或氩气)保护下通过连续磁力搅拌进行，反应温度均为摄氏度。
下列简写词的使用贯穿本发明
THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇
HCl：盐酸
Pd(PPh 3) 4：四三苯基膦钯
K 2CO 3：碳酸钾
AcOK：醋酸钾
NaOH：氢氧化钠
H 2O：水
TEA：三乙胺
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
Py：吡啶
DCE：1,2-二氯乙烷
DMSO：二甲基亚砜
TFA：三氟乙酸
NaBH(AcO) 3：三乙酰基硼氢化钠
Sn 2(Bu-n) 6：六己基二锡
AlCl 3：三氯化铝
CuI：碘化亚铜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
BuOH：叔丁醇
Cs 2CO 3：碳酸铯
K 3PO 4：磷酸钾
BnBr：苄溴
Pd 2(dba) 3：三(二亚苄基丙酮)二钯
X-Phos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
EA：乙酸乙酯
NaHCO 3：碳酸氢钠
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
HBr：溴化氢
实施例1 化合物1的合成
步骤1：合成3-(二氟甲基)1-甲基-5-(-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛
将3-(五氟硫基)苯酚(0.85g,3.85mmol)溶解在干燥的DMF(5mL)中，然后加入氢氧化钾(0.29g,5.14mmol)，该反应液在室温反应20min，再加入5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.50g,2.57mmol)，加热到40℃搅拌2h，监测反应完全后，将反应液倒入适量冰水中，搅拌析出白色固体，将固体滤出，EA溶解干燥旋干得到3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛0.84g。MS m/z(ESI)：379.3[M+H] +。
步骤2：合成3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
将3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.84g,2.21mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.25g,3.54mmol)溶解在叔丁醇(6mL)中，然后加入溶解于水中的亚氯酸钠(0.40g,4.43mmol)和磷酸二氢钠(0.58g,4.87mmol),该反应液在室温反应12h。TLC监测反应完全后，将溶剂旋干，粗产物用EA溶解，有机相水洗，干燥旋干后用油泵抽10min得到纯品产物3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸0.83g。MS m/z(ESI)：395.3[M+H] +。
步骤3：合成4-(1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯
将3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.83g,2.11mmol)溶于干燥的DMF(6mL)中，冰浴下加入HATU(0.96g,2.53mmol)后，再往体系中加入DIEA(0.82g,6.33mmol)，室温搅拌10-30min后加入(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(0.42g, 2.32mmol)，室温反应1h后TLC监测反应进程，反应完全后，将体系倒入冰水中，析出固体，用EA溶解，干燥旋干。粗产品用EA/PE＝1:3进行硅胶柱层析，得到纯产物4-(1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯1.04g.MS m/z(ESI)：556.5[M+H] +。
步骤4：合成4-(1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
将4-(1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(1.04g,1.87mmol)溶于THF/H 2O(3:1,12mL)中，加入氢氧化锂(0.09g,3.74mmol)，35℃下搅拌16h，TLC监测反应进程，反应完全后，将溶剂旋干，加入水，用稀盐酸将pH值调至约2～3，过程中析出白色固体，过滤，EA溶解。水相用EA萃取两次，合并有机相干燥旋干。粗产品用EA/PE＝1:5进行硅胶柱层析，得到纯产物4-(1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(五氟硫基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(化合物1)0.55g.MS m/z(ESI)：542.4[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),8.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.75(d,J＝1.8Hz,2H),7.70(d,J＝2.2Hz 2H),7.62(t,J＝8.3Hz 1H),7.22(m,1H),7.12(m,1H),7.11(m,1H),7.09(m,1H),4.97(m,1H),3.77(s,3H),1.17(m,3H)。
实施例2
使用如实施例1类似的方法，制备化合物2。
实施例3
使用如实施例1类似的方法，制备化合物3。
生物活性测试
(a)放射性配体EP4受体结合测定：
实验方法：用试验缓冲液(1X HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA+500μM IBMX)将Flpin-CHO-EP4细胞(8000个/孔)种入384孔板(6007680-50,PE)。用试验缓冲液配制8X化合物工作液。按照plate map在细胞板中每孔加入2.5μL 8×化合物工作液，37℃孵育10min。用试验缓冲液制备8X PGE2(400nM)。在细胞板中每孔加入2.5μL 8 X PGE2，37℃孵育30分钟。用裂解缓冲液稀释Eu-cAMP示踪剂(1/50)，每孔加入10μl至检测板。用裂解缓冲液稀释Ulight-anti-cAMP(1/150)，每孔加入10μl至检测板。室温孵育1h。在Envision 2105读板器上读取665nm和615nm波长信号值。结果如表1。
表1
经测试，本发明实施例的化合物具有优异的EP 4抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

  1. 一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药；
    其中，
    R 1和R 2各自独立地选自下组：H、未取代或卤素取代的C 1-C 4烷基；
    或R 1和R 2与其相连的碳原子共同形成C 3-C 6环烷基；
    R 3为未取代或卤素取代的C 1-C 4烷基；
    R 4为未取代或卤素取代的C 1-C 4烷基；
    R 5选自下组：氢、卤素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基；和
    R 6为无或选自下组：卤素、未取代或卤素取代的C1-C4烷基、未取代或卤素取代的C1-C4烷氧基。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药，其特征在于，R 1和R 2中的一个为H，且另一个为未取代或卤素取代的C 1-C 4烷基。
  3. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药，其特征在于，其中R 3为甲基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药，其特征在于，其中R 4为甲基。
  5. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药，其特征在于，所述前药为式I化合物与C 1-C 4烷基-OH形成的酯。
  6. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药，其特征在于，所述的式Ⅰ化合物选自下组：
  7. 一种药物组合物，其特征在于，其包含权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药以及药学上可接受的载体或稀释剂。
  8. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药或如权利要求7所述的药物组合物在制备用于抑制细胞或受试者中的EP 4受体活性的药物中的用途。
  9. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物或前药或如权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与EP 4受体相关疾病的药物中的用途。
  10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述EP 4受体相关疾病选自下组：急性和慢性疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎和癌症。
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