JP5862669B2 - ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害剤 - Google Patents
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- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
より最近の研究は、LTを、心筋梗塞、脳卒中およびアテローム性動脈硬化症を包含する、心臓血管疾患に関連付けている(G. Riccioni et al., J. Leukoc. Biol., 2008, 1374-1378)。アテローム性動脈硬化病巣に見出される5−LOおよびLTカスケードの構成要素の中には、FLAPおよび5−LOが存在し、アテローム形成におけるそれらの関与が示唆された(R. Spanbroek et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 1238-1243)。FLAPの薬理学的阻害は、動物モデルにおけるアテローム性動脈硬化病巣の大きさを減少させると報告された。1つの研究では、2ヶ月齢から6ヶ月齢まで高脂肪飼料を与えられたアポE/LDL−Rダブルノックアウトマウスへの、FLAP阻害剤MK−886の経口投与により、大動脈においてプラーク被覆度が56%減少し、大動脈基部において43%減少した(J. Jawien et al., Eur. J. Clin. Invest., 2006, 36, 141-146)。このプラークに対する効果は、プラーク−マクロファージ含有量の減少、ならびにコラーゲンおよび平滑筋含有量の付随する増加に結びついており、これは、より安定性のあるプラーク性状への転換を示唆する。別の研究において、アポE-/-xCD4dnTβRIIマウス(全てのTGF−βを系から事実上除去する優性ネガティブTGF−β受容体を発現するアポE KOマウス)への、注入によるMK−886の投与により、大動脈基部におけるプラーク領域が約40%減少したことが報告された(M. Back et al., Circ. Res., 2007, 100, 946-949)。これらのマウスは、プラークの成長がすでにいくらか成熟した(12週)後で、4週間処置されただけであったので、この機構を通じてアテローム性動脈硬化症を治療処置する可能性が高まった。ヒトのアテローム性動脈硬化病巣を調べる研究において、FLAP、5−LO、およびLTA4加水分解酵素の発現が、健常対照者に比べて、かなり増加することが見出された(H. Qiu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 21, 8161-8166)。類似の研究は、例えばFLAPの阻害による、LT経路の阻害は、アテローム性動脈硬化症の治療に役立ち得ることを示唆する(報告書としては、M. Back Curr. Athero. Reports, 2008 10, 244-251、およびCurr. Pharm. Des., 2009, 15, 3116-3132を参照されたい)。
上に挙げられた研究に加えて、他の多くの研究は、LTの生物学的作用、および疾患におけるLTの役割を理解することに向けられた。これらの研究は、非常に多くの疾患または状態において、役割を果たす可能性があるとして、LTを関連付けた(報告書として、Peters-Golden and W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854を参照されたい)。上に挙げられた特定の疾患に加えて、LTは、非常に多くのアレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患、さらには癌において、役割を果たす可能性があるとして、関連付けられた。FLAPの阻害は、また、糖尿病によって引き起こされる蛋白尿のような腎臓疾患を治療するためにも有用であると報告されている(例えば、J. M. Valdivieso et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 85-94、およびA Montero et al., Journal of Nephrology, 2003, 16, 682-690を参照されたい)。
しかし、現在まで、市販薬としては承認されたFLAP阻害剤はない。
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-10炭素環式環または5〜11員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、C1-6アルキルおよびハロゲンから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;
R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜11員のヘテロアリール環であり、ここで、各R3は、C1-5アルキル、C3-6炭素環、シアノ、C1-5アルコキシ、C1-3ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノおよびC1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R4は、水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはニトリルであり;
R5は、C1-6アルキル、C3-10炭素環、5〜11員の複素環、アリール、5〜11員のヘテロアリール、−C(O)−R6または−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、C3-8複素環、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、−NH−5〜6員のヘテロアリール、または−NH−5〜6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素、1〜3個のメチル基により置換されていてもよい5〜6員の複素環式環、5〜6員の複素環により置換されていてもよい−S(O)nC1-6アルキルまたはC1-6アルキルであり;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、CN、−N(R12)(R13)、アリール、−O−C1-2アルキル−アリール、3〜6員の複素環、−C(O)−3〜6員の複素環、C1-6アルコキシ、−S(O)nC1-6アルキルまたは−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)nC1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)C1-6アルキル、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6アルキル−CO2R12、−S(O)nC1-6アルキル、オキソおよび−CO2R12から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい3〜10員の複素環式基、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル、
(p)ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-6アルコキシから選択される1〜3個の基により置換されていてもよい−C(O)−3〜6員の複素環、
(q)1〜3個の−C1-4アルキル基により置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環、
(r)アリール
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、−C1-6アルキル、−C(O)−C1-6アルキルおよび3〜6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1〜3個の−OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−N(R14)(R15)、−S(O)nC1-6アルキル、CN、C3-10炭素環、−CO2R12、CF3、3〜6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個の−OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)−C1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-6アルキルから選択され;
nは、0、1または2である]
または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、2.2.1ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C1-6アルキルおよびハロゲンから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;
R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニルまたはピロロピリダジニルであり、ここで、各R3は、C1-3アルキル、C3-6炭素環、シアノ、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノおよびC1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R4は、水素、ハロゲン、メチルまたはエチルであり;
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−C(O)−R6、ヒドロキシまたは−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、−NH−ピリジニルまたは−NH−5〜6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素、1〜3個のメチル基により置換されていてもよい5〜6員の複素環式環、5〜6員の複素環により置換されていてもよいC1-5アルキル;または−S(O)nC1-6アルキルであり;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、CN、−N(R12)(R13)、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−C(O)−3〜6員の複素環、C1-6アルコキシ、−S(O)nC1-6アルキルまたは−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)nC1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)C1-6アルキル、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6アルキル−CO2R12、−S(O)nC1-6アルキル、オキソおよび−CO2R12から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル、
(p)ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-6アルコキシから選択される1〜3個の基により置換されていてもよい−C(O)−3〜6員の複素環、
(q)1〜3個の−C1-4アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
(r)フェニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、−C1-6アルキル、−C(O)−C1-6アルキルおよび3〜6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1〜3個の−OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−N(R14)(R15)、−S(O)nC1-6アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CO2R12、CF3、3〜6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個の−OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)−C1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-6アルキルから選択され;
nは、0または2である、
上の最も広い実施形態に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2.2.1ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよい、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
R3が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノおよびC1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよい、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−C(O)−R6、ヒドロキシまたは−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、メチル基、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、−NH−ピリジニルであり;
R7およびR8は、各々独立に、水素、1〜3個のメチル基により置換されていてもよい5〜6員の複素環式環、5〜6員の複素環により置換されていてもよいC1-5アルキルであり;または
R7およびR8は、各々独立に、−S(O)nC1-6アルキルであり;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、CN、−N(R12)(R13)、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−C(O)−ピペリジン、−C(O)−ピロリジン、−C(O)−モルホリン、C1-6アルコキシ、−S(O)nC1-3アルキルまたは−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)2C1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)C1-6アルキル、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6アルキル−CO2R12、−S(O)2C1-6アルキル、オキソおよび−CO2R12から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル、
(p)ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-6アルコキシから選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、−C(O)−アゼチジン、−C(O)−ピペリジン、−C(O)−ピロリジンまたは−C(O)−モルホリン、
(q)1〜3個の−C1-4アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
(r)フェニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、−C1-6アルキル、−C(O)−C1-6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル(piperizinyl)およびテトラヒドロピラニルから選択され、これらの各々は、1〜3個の−OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−N(R14)(R15)、−S(O)2C1-6アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CO2R12、CF3、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル(piperizinyl)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルにより独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個の−OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)−C1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-4アルキルから選択される、
上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2.2.1ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、メチル、エチルおよびフルオロから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;
R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、アミノ、−NHCH3、−CH2−OH、シクロプロピル基、シアノの1〜2個、または1〜2個のメチル基により独立に置換されていてもよく;
R4は、水素、メチルまたはフルオロであり;
R5は、メチル、エチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−C(O)−R6、ヒドロキシまたは−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、メチル基、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、−NH−ピリジニルであり;
R7およびR8は、各々独立に、水素、メチルにより置換されていてもよいピペリジニル、テトラヒドロピラニル環により置換されていてもよいC1-3アルキルであり;または
R7およびR8は、各々独立に、−S(O)2C1-6アルキルであり;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、CN、−N(R12)(R13)、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−C(O)−ピペリジン、−C(O)−ピロリジン、−C(O)−モルホリン、C1-6アルコキシ、−S(O)nC1-3アルキルまたは−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)2C1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)C1-6アルキル、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6アルキル−CO2R12、−S(O)2C1-6アルキル、オキソおよび−CO2R12から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル、
(p)ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-6アルコキシから選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、−C(O)−アゼチジン、−C(O)−ピペリジン、−C(O)−ピロリジンまたは−C(O)−モルホリン、
(q)1〜3個のメチル基により置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル
(r)フェニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、−C(O)メチル、および−C1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1〜3個の−OH、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−N(R14)(R15)、−S(O)2C1-6アルキル、シクロプロピル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−CO2R12、CNまたはハロゲンにより独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個の−OH、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、−C(O)−C1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-4アルキルから選択される、
上の第2の実施形態に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは2.2.1ビシクロヘプチルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよい、
すぐ上の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、
上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R3が、
上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第10の実施形態において、
R5が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよい、
上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第11の実施形態において、
R5が、−C(O)−R6および−NR7R8から選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよい、
上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;
R3は、
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよい、
上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;
R3は、
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、−C(O)−R6および−NR7R8から選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよい、
上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性体として存在できる。本発明は、全てのこのような互変異性体を用いる方法を包含する。
用語「アルキル」は、分岐状および無分岐状の両方のアルキル基を表す。「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ」もしくは「アルキル」の接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、「アルキル」の上の定義に従う類似体を表すと理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキチオ(alkythio)」のような用語は、酸素もしくは硫黄原子を介して第2の基に連結されるアルキル基を表す。「アルカノイル」は、カルボニル基(C=O)に連結したアルキル基を表す。
全てのアルキル基または炭素鎖において、1個または複数の炭素原子は、O、SまたはNのようなヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。Nが置換されていなければ、その場合、それはNHであることが理解されるであろう。ヘテロ原子は、分岐状または無分岐状炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のどちらにも取って代わり得ることもまた理解されるであろう。このような基は、ここで上に記載されたように、オキソのような基によって置換されて、これらに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソのような定義に帰し得る。本明細書で用いられる場合、「窒素」および「硫黄」は、任意の酸化状態の窒素および硫黄、ならびに4級化された状態の任意の塩基性窒素を包含する。例えば、−S−C1-6アルキルラジカルは、特に断らなければ、−S(O)−C1-6アルキル、および−S(O)2−C1-6アルキルを包含すると理解されているものとする。
用語「C3-10炭素環」またはC3-10シクロアルキルは、非芳香族の3〜10員の単環式の炭素環式ラジカル、または非芳香族の6〜10員の縮合二環式、架橋二環式、もしくはスピロ環式の炭素環式ラジカルを表す。C3-10炭素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよく、炭素環は、安定な構造が生成する、環の任意の原子によって結合されてもよい。3〜10員の単環式の炭素環の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンを包含する。6〜10員の縮合二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、およびビシクロ[4.4.0]デカニル(デカヒドロナフタレニル)を包含する。6〜10員の架橋二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.2.1]オクタニルを包含する。6〜10員のスピロ環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、これらに限らないが、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル、およびスピロ[4,4]ヘプタニルを包含する。
用語「C6-10アリール」または「アリール」は、6〜10個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。C6-10アリールという用語は、単環式の環、および環の少なくとも1つが芳香族である二環式の環を包含する。C6-10アリールの非限定的例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルを包含する。
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されているものとする。定義「ハロゲン化(された)」、「部分的または完全にハロゲン化された」;部分的または完全にフッ素化された;「1個または複数のハロゲン原子によって置換された」は、例えば、1個または複数の炭素原子での、モノ、ジまたはトリハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、−CH2CHF2、−CF3などであり得る。
本発明の化合物は、当業者によって判断されるように、「化学的に安定」であると考えられるものだけである。例えば、「ダングリング(dangling)原子価」、または「カルボアニオン」を有すると思われる化合物は、本明細書に開示の本発明の方法によって意図されていない化合物である。
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびN−(C1−C4アルキル)4 +の塩を包含する。
さらに、本発明の範囲内であるのは、本発明の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、簡単な化学的変換で、修飾されて、本発明の化合物を産生する化合物を包含する。簡単な化学的変換は、加水分解、酸化および還元を包含する。詳細には、プロドラッグが患者に投与された時、プロドラッグは、上に開示された化合物へ変換され得るので、望まれる薬理学的作用をもたらす。
式Iの化合物は、やはり本発明の一部を構成する、下に記載の一般的合成法を用いて製造され得る。
本発明は、また、式(I)の化合物の製造方法も提供する。全てのスキームにおいて、特に断らなければ、下の式におけるR1、R2、R3、R4およびR5は、上で本明細書に記載の本発明の式(I)におけるR1、R2、R3、R4およびR5の意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例のセクションに記載される。通常、反応の進行は、望まれる場合、薄層クロマトグラフィー(TLC)またはLC−MSによってモニターされ得、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィーおよび/または再結晶によって精製され得る。
以下の例は、例示であり、当業者によって理解されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験なしに、個々の化合物に必要とされるように変更され得る。下のスキームにおいて用いられる出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販材料から容易に調製されるかのいずれかである。
スキーム1に例示されているように、式IIの化合物と、上のスキームに示されているボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式(I)の化合物を提供する。RaおよびRbは水素であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している酸素原子と一緒に、5〜6員の環(2〜4個のメチル基で置換されていてもよい)を形成している。
代わりに、式IIの化合物とジボランとの反応は、標準的な反応条件下に、式IIIの化合物を提供する。式IIIの中間体と、ハロゲン化物またはトリフラート(R3X)とのカップリングは、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式(I)の化合物を提供する。Xは、クロロ、ブロモ、トリフラート、またはヨードである。
スキーム2に例示されるように、式IVの化合物と酸クロリド(R5COCl)との反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式(I)の化合物を提供する。
スキーム3に例示されるように、式Vのニトリルと、ジハロゲン化物VI(アルキル鎖の炭素原子の1つは、O、SまたはNにより置換されていてもよい)との反応は、適切な溶媒中で、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、式VIIの置換ニトリルを提供する。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-8の炭素環式または複素環式の環を形成する。Xはクロロ、ブロモ、またはヨードである。式VIIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式VIIIの化合物を提供する。式VIIIの化合物と酸クロリド(R5COCl)との反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式IIの化合物を提供する。代わりに、式VIIIの化合物と酸(R5COOH)との反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式IIの化合物を提供する。
式VIIIの中間体は、また、式IXのトリクロロメチル中間体へ、標準的な手順によって変換され得る。中間体IXとR5Hとの反応は、R5Hが第1級または第2級アミノ基を含有する場合、適切な溶媒中で、式IIの中間体を提供する。
スキーム4に示されるように、X=Hの場合、式Xの化合物とカルボニル化合物との反応は、適切な溶媒中で、式XIのヒドロキシ化合物を提供する。シアノ基への式XIの化合物のヒドロキシル基の変換は、標準的な手順を用いると、式VIIの化合物を提供する。式VIIの化合物は、スキーム3に示される反応によって、式IIの中間体に変換される。
スキーム5において上で例示されるように、式VIIのニトリルと上のスキーム示されるボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式XIIの化合物を提供する。RaおよびRbは水素であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している酸素原子と一緒に、5〜6員の環(2〜4個のメチル基で置換されていてもよい)を形成する。式XIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式IVの化合物を提供する。
当技術分野において知られており、下の例において例示される方法による、式(I)の最初の生成物のさらなる修飾が、本発明のさらなる化合物を調製するために用いられ得る。
中間体の調製
ニトリル中間体
1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブタンカルボニトリル(中間体I−1.1)の合成
同じ様に、次の化合物は、適切な試薬から合成される。
中間体I−1.4は、溶媒としてTHF/DMSO(1:1)を用い、半分の濃度で製造する。
I−1.6(0.6g、2.127mmol)をアセトン(5mL)に溶かし、6MのHCl(3mL)を加える。混合物を90℃で5時間加熱する。混合物を真空濃縮し、EtOAc/NaHCO3飽和水溶液で希釈する。有機相を分離し、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題の化合物(0.426g)をオイルとして得る。表題の化合物はイオン化しない。
I−1.8(0.426g、1.699mmol)をDCM(10mL)に溶かし、−10℃まで冷却する。DAST(0.6mL、4.578mmol)を加え、混合物を室温まで温め、一夜撹拌する。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液でゆっくりと反応停止させる。有機相を分離し、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜15%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題の化合物(0.385g)をオイルとして得る。表題の化合物は、イオン化しない。
同じ様に、次の化合物は、適切な試薬から合成される。
1−(4−ブロモ−フェニル)−N−ヒドロキシ−シクロブタンカルボキサミジン(中間体I−2.1)の合成
2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4,5’−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル(中間体I−3.1)の合成
250mlのRBフラスコに、60mLのNMP中のR7(2.8g、16.11mmol)を入れる。R6(3.0g、16.11mmol)を加え、その後、トリエチルアミン(2.7ml、19.33mmol)を加える。反応物を窒素下に60℃まで温め、一夜撹拌する。18時間後に、反応物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、得られる固体R8を、濾過によって分離し、さらなる精製なしに用いる(5.0g)。
R8(5.0g、15.51mmol)を、室温で、エタノール(150ml)および5NのNaOHで処理する。混合物は、均一になり、その後、存続する沈殿が生成する。この時点で、水(200ml)を加え、得られる固体の塊りを、スパチュラを用いて砕く。反応物を4時間撹拌し、水で処理する。酢酸(AcOH)を用いて、混合物を酸性にし、生成物をDCM(2×)に抽出する。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題の化合物(4.3g)を得る。
R9(1.0g、4.09mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(5ml)溶液を、窒素下に0℃まで冷却する。この混合物に、R10(0.63ml、4.50mmol)を、DMF溶液(5ml、滴下添加)として加える。全て添加すると、反応物を放置して徐々に周囲温度まで温め、一夜撹拌する。この時間の後、反応物をトリエチルアミン(1ml、滴下)で処理し、10分間撹拌する。次いで、反応物を水に注ぎ、生成物をEtOAc(3×)に抽出する。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残った残留物を、カラムクロマトグラフィー(25gのシリカゲル、5〜50%EtOAc/ヘプタン)により精製して、R11(1.0g)を得る。
R11(0.50g、1.47mmol)のTHF(15ml)溶液を撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物(93mg、2.20mmol)を加える。水酸化リチウムを溶かすために十分な水を加える(約1.5ml)。反応物を室温で5時間撹拌し、次いで、AcOHを用いて酸性にする。反応物を水に注ぎ、生成物をEtOAc(3×)に抽出する。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、表題の化合物を得て、これを、さらなる精製なしに用いる(400mg)。
アリールブロミド中間体の方法I−A
表5に挙げられる、方法I−Aによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
5−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−ピリジン−2−イルアミン(中間体I−4.2)の合成
表5に挙げられる、方法I−Bによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
2−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−ピラジン(中間体I−4.3)の合成
表5に挙げられる、方法I−Cによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
{{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−ピロリジン−1−イル−メタノン(中間体I−6.20)の合成
R15(0.7mL、8.464mmol)およびTEA(1.175mL、8.464mmol)を、0℃で、ジエチルエーテル(Et2O)(15mL)に溶かし、R16(0.702mL、7.618mmol)のEt2O(5mL)溶液を、ゆっくりと加える。混合物を、2時間かけて室温までゆっくりと温める。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題の化合物(2g)を得る;m/z158[M+1]。
R17(2g、12.725mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(15mL)に溶かし、MeOH(15mL)および2MのNaOH(12.73mL、25.451mmol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空濃縮する。粗生成物を、2MのHClを用いて、pH4〜5まで酸性にし、EtOAc、Et2O、およびtert−ブチルメチルエーテル(TBME)で抽出する。混合物を、pH1まで酸性にし、DCMで抽出する。有機物を合わせて、表題の化合物(0.823g)を得る;m/z144[M+1]。
ステップ3:オキソ−ピロリジン−1−イル−アセチルクロリド(R20)の合成
R18(0.2g、1.397mmol)をDCM(10mL)に溶かし、R19(0.118mL、1.397mmol)を、その後、DMF(0.050mL)を、滴下して加える。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、表題の化合物(0.250g)を得る;m/z199[M+1]。
R20(0.126g、0.780mmol)をピリジン(2mL)に溶かし、I−2.1(0.2g、0.743mmol)を加える。混合物を、均一になるまで撹拌し、次いで、50℃に17時間加熱する。粗生成物を真空濃縮し、DCMに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗う。有機物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(0.168g)を得る;m/z376/378[M,M+2]。
注意:この反応は、また、ピリジンの代わりの酢酸(AcOH)(2mL)中、2時間の反応時間でも実施される。
表5に挙げられる、方法I−Dによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−5−ピロリジン−1−イル−1,2,4−オキサジアゾール(中間体I−4.21)の合成
I−2.1(0.5g、1.858mmol)をトルエン(30mL)に溶かし、R21(0.407mL、2.229mmol)を加える。混合物を110℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、水で、その後、NaHCO3飽和水溶液で洗う。有機物を真空濃縮して、表題の化合物(0.8g)を得る;m/z396[M]。
ステップ2:3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−5−ピロリジン−1−イル−1,2,4−オキサジアゾール(中間体I−4.21)の合成
R15(0.044mL、0.530mmol)をDMF(2mL)に撹拌した溶液に、R22(0.2g、0,504mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌する。水を加え、溶液をEtOAcで抽出する。有機物を合わせ、真空濃縮して、表題の化合物(0.080g)を得る;m/z348/350[M,M+2]。
表5に挙げられる、方法I−Eによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−シクロペンタ−1,3−ジエンカルボン酸ジメチルアミド(中間体I−6.23)の合成
5−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−ピリジン−2−カルボン酸(中間体I−4.25)の合成
R25は、中間体の一般的方法I−Bに従って調製する;m/z381/383。
R25(1.4g、3.67mmol)のエタノール(70mL)溶液に、2MのNaOH水溶液(9.2mL、18.3mmol)を加える。混合物を80℃で4時間攪拌し、次いで、真空濃縮し、その後、1MのHCl水溶液でpH5〜6まで酸性にする。生成する沈殿は濾過による回収物である。濾液を、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、固体を得て、これを、分離した沈殿と合わせて、表題の化合物(1.1g)を得る;m/z400/402(M++1)。
中間体I−4.24の合成は、中間体の方法I−Eに見出される条件を用いる。
I−4.24(0.15g、0.510mmol)をTHF(5mL)に溶かし、0℃まで冷却し、その後、TEA(0.11mL、0.76mmol)を、次いで、R26(0.06mL、0.56mmol)を加える。混合物を1時間かけて室温までゆっくりと温める。NaOH溶液(1mL、50%w/v)およびTBAI(0.0094g、0.03mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。さらなるR26を加え、混合物を50℃に8時間加熱し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物(0.155g)を得る;m/z362/364[M,M+2]。
5−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−1−メチル−1H−ピラジン−2−オン(中間体I−4.32)の合成
R29の合成は、適切な試薬を用い、中間体の方法I−Bで用いた条件を用いる。
ステップ1:55−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−1−メチル−1H−ピラジン−2−オン(I−4.32)の合成
R29(0.091g、0.247mmol)のDMF(1mL)溶液に、NaH(オイル懸濁液中60%、0.011g、0.268mmol)を、N2下に、その後、ヨウ化メチル(MeI)(0.016mL、0.256mmol)を加える。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を、EtOAcとNaHCO3飽和水溶液の間で分配させる。有機物を塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%〜20%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題の化合物(0.100g)を得る;m/z387/389[M+1]。
表5に挙げられる、方法I−Gによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−5−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール(中間体I−4.40)の合成
合成は、適切な試薬により、中間体の方法I−Bを用いる;m/z345/347[M,M+2]。
R30(0.4g、0.382mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)(10mL)に溶かし、ナトリウムtert−ブトキシド(NaOtBu)(0.074g、0.765mmol)およびR31(0.029g、0.210mmol)を加える。反応物を室温で2時間撹拌し、水(10mL)を加え、溶液を、1NのHClで中和する。溶液をEtOAc(2×10mL)で抽出し、有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30〜50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題の化合物(0.180g)を得る;m/z403/405[M,M+2]。
表5に挙げられる、方法I−Hによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。表5に挙げられる、方法I−H*による中間体は、KOtBuおよび適切な試薬を用い、同じ様に合成される。
ステップ1は、適切な試薬により、中間体の方法I−Hを用いる。m/z417[M]。
R32(0.542mL、THF中2M、1.086mmol)をPhMe(3mL)に溶かし、AlCl3(0.542mL、トルエン中2M、1.086mmol)を加える。混合物を30分間撹拌し、R32(0.151g、0.362mmol)を加え、反応物を100℃で1時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水(約1mL)により注意深く反応停止させる。混合物を濾過し、トルエンおよびDCMですすぎ洗いし、濾液を真空濃縮して、表題の化合物(0.102g)を得る;m/z417[M+1]。
2−(4−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−ピラゾル−1−イル)−プロパン−1−オール(中間体I−4.48)の合成
ステップ1は、適切な試薬により、中間体の方法I−Hを用いる;m/z446[M]。
ステップ2:2−(4−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−ピラゾル−1−イル)−プロパン−1−オール(中間体I−4.48)の合成
R34(0.1g、0.225mmol)をTHF(2mL)に溶かし、0℃まで冷却し、LiBH4(0.010g、0.449mmol)を加える。反応物を室温で3時間撹拌し、真空濃縮する。残留物を、NH4Cl飽和水溶液で反応停止させ、DCMで抽出する。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物(0.076g)を得る;m/z404[M+1]。
表5に挙げられる、方法I−Iによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−5−(1−エチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(中間体I−4.50)の合成
表5に挙げられる、方法I−Jによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。
N−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−6−メチル−ニコチンアミド(中間体I−4.54)の合成
I−4.24の合成は、適切な試薬により、中間体の方法I−Eで用いた条件を用いる。
ステップ2:N−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−6−メチル−ニコチンアミド(中間体I−4.54)の合成
I−4.54の合成は、適切な試薬により、中間体の方法I−Cで用いた条件を用いる。
5−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−1−メチル−1H−ピリミジン−2−オン(中間体I−4.55)の合成
R36の合成は、適切な試薬により、中間体の方法I−Bで用いた条件を用いる;m/z388[M+1]。
ステップ2:5−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−1H−ピリミジン−2−オン(R37)の合成
R36(0.184g、0.476mmol)およびピリジン塩酸塩(0.220g、1.903mmol)を、165℃で15分間加熱する。混合物を冷却し、水(5mL)で希釈し、濾過し、表題の化合物(0.173g)を得て、これを、さらに水で洗い、真空乾燥する;m/z374[M+1]。
ステップ3:5−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−1−メチル−1H−ピリミジン−2−オン(中間体I−4.55)の合成
I−6.53の合成は、適切な試薬により、中間体の方法I−Gで用いた条件を用いる;m/z388[M+1]。
3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール(中間体I−4.56)の合成
5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−3−{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−シクロブチル}−[1,2,4]オキサジアゾール(中間体I−5.1)の合成
R40(0.2g、1.261mmol)を、SOCl2(2mL)中、1時間加熱還流する。混合物を真空濃縮し、表題の化合物を得て、それを、粗生成物のまま、次の反応に用いる。
5−{4−[1−(5−m−トリル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)−シクロブチル]−フェニル}−ピリミジン−2−イルアミン(表8の例34)の合成
表8に挙げられる、方法1による化合物は、同じ様に合成される。
5−(4−{1−[5−(2−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(表8の例57)の合成
表8に挙げられる、方法2による化合物は、同じ様に合成される。
5−(4−{1−[5−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(表8の例2)の合成
表8に挙げられる、方法3による化合物は、同じ様に合成される。
5−{4−[1−(5−ピリジン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)−シクロブチル]−フェニル}−ピリミジン−2−イルアミン(表8の例143)の合成
表8に挙げられる、方法4による化合物は、同じ様に合成される。
[5−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−メタノン(表8の例59)の合成
表8に挙げられる、方法5による化合物は、同じ様に合成される。
5−(4−{1−[5−(5−クロロ−ピラジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(表8の例187)の合成
方法1において記載された条件を用いる;m/z388[M+1]。
POCl3(3mL)を、R49(0.1g、0.155mmol)に加え、混合物を50℃で3時間加熱する。POCl3を真空除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(0.012g)を得る;m/z406.2[M+1]。
表8に挙げられる、方法6による化合物は、同じ様に合成される。
2−{[5−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−ピラジン−2−イル]メチル−アミノ}−エタノール(表8の例61)の合成
表8に挙げられる、方法7による化合物は、同じ様に合成される。例180〜182は溶媒としてDMFを用い、例183は、溶媒としてTHFを、また10eq.のアミンを用い、例193は無溶媒(neat)であり、例194〜203、および307〜309は、溶媒としてNMPを、また3eq.のジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を用い、120℃で3日間加熱する。
2−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イルアミノ)−エタノール(表8の例74)の合成
適切な試薬を用い、中間体の方法I−Eのステップ1において用いられた条件を用いる;m/z411[M+1]。
R51(0.1g、0.243mmol)を、R52(0.022mL、0.365mmol)およびKOH(0.020g、0.365mmol)のDMSO(1.5mL)溶液に加え、室温で3時間撹拌する。混合物を分取HPLCによって精製して、表題の化合物(0.05g)を得る;m/z353[M+1]。
表8に挙げられる、方法8による化合物は、同じ様に合成される。
2−{[4−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−アミノ}−エタノール(表8の例94)の合成
表8に挙げられる、方法9による化合物は、同じ様に合成される。例107〜108は、共溶媒として、1mLのNMPを用いる。例109、110、および121は、溶媒として、THFの代わりに、NMPを用いる。
5−{4−[1−(5−ピペラジン−1−イル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)−シクロブチル]−フェニル}−ピリミジン−2−イルアミン(表8の例104)の合成
合成は、方法2において用いられた条件と類似している。
R53(0.049g、0.089mmol)を、ジオキサン中4MのHCl(0.221mL、0.885mmol)に溶かし、混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を真空濃縮し、MeOH中で超音波処理し、濾過して、表題の化合物(0.008g)を得る;m/z454.2[M+1]。
表8に挙げられる、方法10による化合物は、同じ様に合成される。
[6−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン(表8の例111)の合成
R54(0.223g、1.261mmol)およびI−2.5(0.365g、1.256mmol)を、NMP(1.3mL)中で20分間撹拌し、次いで、70℃で2時間加熱する。水を加え、材料を濾過して、表題の化合物(0.311g)を得る。
R55(0.067g、0.165mmol)およびR56(0.5mL)を70℃で30分間加熱し、次いで、真空濃縮し、分取HPLCによって精製して、表題の化合物(0.022g)を得る;m/z445.6[M+1]。
表7に挙げられる、方法11による化合物は、同じ様に合成される。化合物271および272は、115℃で、DMSOを溶媒として実施する。
5−(4−{1−[5−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(表8の例116)の合成
合成には、方法1において記載されたものと類似の条件を用い、R58およびR59の両方(これらは混合物として次の反応に使用できる)を得る。
R58およびR59の混合物(0.2g、0.494mmol)およびR60(0.276g、1.482mmol)を、NMP(3mL)中で一夜還流する。次いで、混合物を冷却し、水で希釈し、濾過して、表題の化合物(0.027g)を固体として得る。
合成には、適切な試薬を用い、方法10のステップ2において記載されたものと類似の条件を用いる;m/z455.4[M+1]。
表8に挙げられる、方法12による化合物は、同じ様に合成される。
2−[3−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−N−メチル−アセトアミド(表8の例118)の合成
用いた合成は、適切な試薬を用い、中間体の方法I−Bにおいて用いたものと同様である;m/z373[M+1]。
ステップ2:(3−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル(R63)の合成
用いた合成は、適切な試薬を用い、中間体の方法I−H*において用いたものと同様である;m/z459[M+1]。
用いた合成は、適切な試薬を用い、方法3において用いたものと同様である;m/z473[M+1]。
ステップ4:2−[3−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−N−メチル−アセトアミド(例118)の合成
用いた合成は、適切な試薬を用い、中間体I−6.46の合成のステップ2において用いたものと同様である;m/z458[M+1]。
表8に挙げられる、方法13による化合物は、同じ様に合成される。
2−[4−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−ピラゾル−1−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド(表8の例188)の合成
R65(8.703g、77.648mmol)およびCDI(12.591g、77.648mmol)を、NMP(80mL)中、50℃で30分間撹拌する。I−2.5(20g、70.589mmol)を加え、混合物を130℃で2時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、1Lの蒸留水を加え、そのまま48時間撹拌する。水をデカンテーションして、表題の化合物(24.566g)をオイルとして得る;m/z360.4[M+1]。
R66(1g、2.783mmol)をDMF(5mL)に溶かし、次いで、K2CO3(0.385g、2.783mmol)およびR67(0.286mL、2.783mmol)を加える。混合物を室温で一夜撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機物を、水および塩水で順次洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/DCM)によって精製して、表題の化合物(0.519g)を得る;m/z445.4[M+1]。
表8に挙げられる、方法14による化合物は、同じ様に合成される。
2−[4−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−ピラゾル−1−イル]−N,N−ジメチル−イソ酪酸アミド(表8の例128)の合成
R66(0.1g、0.278mmol)およびK2CO3(0.042g、0.306mmol)を、NMP(2mL)中で合わせ、R68(0.108g、0.557mmol)を加える。反応物を50℃で4時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機物を水、次いで、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物(0.012g)を得る;m/z474.3[M+1]。
例129は、K2CO3の代わりに、Cs2CO3を用いる。
R69(0.129g、0.272mmol)を、THF/水/MeOH(1/0.5/0.2mL)に溶かし、LiOH(0.034g、0.817mmol)を加える。反応物を40℃で1時間撹拌し、1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機物を、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物(0.087g)を得る;m/z446.2[M+1]。
R70(0.087g、0.195mmol)をNMP(2mL)に溶かし、HATU(0.089g、0.234mmol)を加える。混合物を15分間撹拌し、その後、DIEA(0.102mL、0.586mmol)およびR71(0.024g、0.293mmol)を加え、次いで、2時間撹拌する。反応物を分取HPLCで直接精製して、表題の化合物(0.072g)を得る;m/z473.3[M+1]。
表8に挙げられる、方法15による化合物は、同じ様に合成される。
5−(4−{1−[5−(1−メタンスルホニル−1H−ピラゾル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(表8の例135)の合成
表8に挙げられる、方法16による化合物は、同じ様に合成される。
5−{4−[4−(5−ピリジン−2−イル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−フェニル}−ピリミジン−2−イルアミン(表8の例145)の合成
表8に挙げられる、方法17による化合物は、同じ様に合成される。例167および169は、溶媒としてNMPを用いる。
2−(5−{3−[1−(4’−アミノ−ビフェニル−4−イル)−シクロブチル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル}−ピリジン−2−イル)−プロパン−2−オール(表8の例172)の合成
表8に挙げられる、方法18による化合物は、同じ様に合成される。
3−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−1H−ピリジン−2−オン(表8の例173)の合成
表8に挙げられる、方法19による化合物は、同じ様に合成される。
5−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(表8の例1)の合成
R75の合成は、適切な試薬により、方法2において用いられた条件を用いる;m/z388.2[M+1]。
R76の合成は、適切な試薬により、例6のステップ2において用いられた条件を用いる;m/z406.2/408.2[M+1,M+3 3:1]。
ステップ3:5−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(例1)の合成
R76(3g、7.392mmol)、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド((C6H5CN)2PdCl2、0.008g、0.020mmol)、dppf(0.546g、0.986mmol)、無水トリエチルアミン(12.8mL、98.56mmol)、メタノール(200mL)およびDMF(200mL)を、一酸化炭素で飽和させ、次いで、オートクレーブ容器内で、20psiのCO雰囲気下に、65℃で加熱する。5時間後、反応物を室温まで冷却し、Celite(登録商標)床を通して濾過し、フィルターケーキをEtOAcですすぎ洗いする。有機層を冷やした塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を分取HPLCによって精製して、表題の化合物(0.06g)を得る;m/z430.5[M+1]。
表8に挙げられる、方法20による化合物は、同じ様に合成される。
5−(4−{1−[5−(3−オキセタン−3−イル−3H−イミダゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(例264)、および5−(4−{1−[5−(1−オキセタン−3−イル−1H−イミダゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(例265)の合成
R77(750mg、2.1mmol)のTHF(10mL)中の懸濁液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(343mg、2.1mmol)を室温で加える。混合物を50℃で30分間撹拌する。I−2.5(400mg、1.4mmol)のTHF(5mL)中の懸濁液を、上の混合物に加え、得られる混合物を、マイクロ波反応器内で、130℃で2時間加熱する。混合物を冷まし、真空濃縮する。残留物をH2O(10mL)およびEtOAc(20mL)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残留物を、溶離液としてCH2Cl2中10%のMeOHを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、R68(760mg)を得る;m/z:602[M+1]。
R78(760mg、1.2mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、TFA(0.5mL、6.3mmol)を室温で加える。溶液を同じ温度で24時間撹拌する。溶液を真空濃縮して、R79(350mg)を得る;m/z:360[M+1]。
丸底フラスコに、DMF(10mL)中、R79(375mg、1.0mmol)、3−ヨードオキセタン(384mg、2.0mmol)およびK2CO3(433mg、3.1mmol)を入れる。反応混合物を80℃で12時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、水(10mL)を加える。溶液を、EtOAc(20mL)およびH2O(10mL)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残留物を、溶離液としてTBME中10%のMeOHを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(264:35mg;265:25mg)を得る。264:m/z416[M+H]。265:m/z416[M+H]。
表8に挙げられる、方法21による化合物は、同じ様に合成される。
5−(4−{1−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(例214)の合成
R80(490mg、1.59mmol)のジオキサン(10ml)中の懸濁液に、CDI(260mg、1.59mmol)を室温で加える。混合物を50℃で30分間撹拌する。この時間の後、I−2.5(300mg、1.06mmol)を加え、得られる混合物を80℃で18時間加熱する。この時間の後、反応は完了したように見え、冷却し、NaHCO3(飽和)およびEtOAcに注ぐ。相分離させ、水性相をEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカゲル、0〜8%MeOH/DCM)により精製する。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、R81を得る(210mg)。
R81(210mg、0.38mmol)のメタノール(15ml)中の懸濁液を撹拌しながら、アセチルクロリド(0.50ml、7.00mmol)を滴下して加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、2Nのアンモニア(MeOH中)で塩基性にし、濃縮する。残っている粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(10gのシリカゲル、0〜10%MeOH/DCM)により精製して、表題の化合物(32mg)を得る;m/z456.3[M+1]。
表8に挙げられる、方法22による化合物は、同じ様に合成される。例282〜284では、ステップ1における溶媒として、ジオキサンの代わりにTHFを用いた。
5−(4−{1−[5−(2−ピペラジン−1−イル−チアゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(例267)の合成
R82(173mg、1.06mmol)のTHF(5ml)中の懸濁液に、CDI(72mg、1.06mmol)を室温で加える。混合物を50℃で30分間撹拌する。この時間の後、I−2.5(200mg、0.71mmol)を加え、得られる混合物を80℃で3時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、AcOH(0.5ml)で処理する。80℃まで温めた後、反応物を一夜撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を、水およびEtOAcに注ぐ。相分離させ、水性相をEtOAcで抽出する。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー(25gのシリカゲル、0〜8%MeOH/DCM)により精製する。生成物を含むフラクションを濃縮して、R83(120mg)を得る;m/z411.1。
R83(120mg、0.29mmol)のNMP(4ml)溶液に、R84(82mg、0.44mmol)および炭酸カリウム(101mg、0.73mmol)を加える。容器に蓋をし、80℃に一夜温める。この時間の後、反応物を周囲温度まで冷却し、水およびEtOAcに注ぐ。相分離させ、水性相をEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残っている残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(10gのシリカゲル、0〜5%MeOH/DCM)により精製し、生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、R85(70mg)を得る。
R85d(70mg、0.12mmol)をメタノール(5ml)に撹拌した懸濁液を、アセチルクロリド(0.20ml、2.80mmol)を滴下して加える。得られる溶液を周囲温度で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、7Nのアンモニア(メタノール中)を用い塩基性にし、濃縮する。残っている固体を、10%MeOH/DCMで希釈し、濾過する。固体をDCMで洗い、合わせた濾液を濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(15gのアミンカラム、0〜8%MeOH/DCM)により精製して、表題の化合物(35mg)を得るm/z461.4[M+1]。
表8に挙げられる、方法23による化合物は、同じ様に合成される。
5−(4−{1−[5−(2−ピペリジン−4−イル−チアゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(例270)の合成
R86(400mg、1.28mmol)のTHF(10ml)中の懸濁液に、CDI(208mg、1.28mmol)を室温で加える。混合物を50℃で30分間撹拌する。この時間の後、I−2.5(300mg、1.06mmol)を加え、得られる混合物を80℃で3時間加熱する。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、AcOH(1ml)で処理する。反応物を80℃に16時間温め、室温まで冷却する。反応物を、水およびEtOACに注ぐ。相分離させ、水性相をEtOAc(1×)で抽出する。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(25gのシリカゲル、0〜5%MeOH/DCM)により精製し、R87(450mg)を得て、これを、さらなる精製なしに用いる。
R87(450mg、0.80mmol)をメタノール(25ml)に撹拌した溶液に、アセチルクロリド(1.5ml、21.0mmol、滴下)を加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、2Nのアンモニア(メタノール中)を用いて塩基性にし、濃縮する。残っている固体を、フラッシュクロマトグラフィー(15gのアミンカラム、5〜10%MeOH/DCM)により精製して、表題の化合物(150mg)を得るm/z460.4[M+1]。
1−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール(例279)の合成
5−(4−{1−[5−(1−メチル−ピペリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミン(例281)の合成
5−(4−{1−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン(例297)の合成
100mlのフラスコに、DMF(25ml)中のR90(600mg、1.11mmol)を加え、その後、R91(268mg、1.22mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(128mg、0.11mmol)および2MのNa2CO3水溶液(2.22ml、4.43mmol)を加える。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、その時間の後、それを塩水に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機物フラクションを乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで、真空濃縮して、粗材料を得る。カラムクロマトグラフィー(50gのシリカゲル、0〜10%MeOH/DCM)による精製により、R92(155mg)を得る。
20mlのシンチエーションバイアルに、メタノール(10ml)を入れ、その後、アセチルクロリド(1ml、14.01mmol、滴下)を加える。添加が完了したら、R92(150mg、0.27mmol)を、メタノール懸濁液(5ml)として加える。周囲温度で一夜撹拌した後、反応物を濃縮する。残っている残留物をNaHCO3(飽和)およびDCMで希釈する。相分離させ、水性相をDCMであと2回抽出する。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(10gのシリカゲル、0〜10%MeOH/DCM)により精製して、表題の化合物(50mg)を得るm/z455.4[M+1]。
5−(4−{1−[5−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピラジン−2−イルアミン(例303)の合成
マイクロ波反応容器に、DMF(15ml)中のR93(600mg、1.02mmol)を加え、その後、R94(177mg、1.02mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(118mg、0.10mmol)および2MのNa2CO3水溶液(2.04ml、4.08mmol)を加える。反応混合物に蓋をし、85℃で16時間撹拌する。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を塩水に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機物フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカゲル、0〜8%MeOH/DCM)により精製して、R95(550mg)を得る。
R95(600mg、1.08mmol)のメタノール(10ml)中の懸濁液に、アセチルクロリド(1.0ml、14.01mmol)を、滴下して加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、7Nのアンモニア(メタノール中)を用いて塩基性にし、濃縮する。残っている粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(25gのシリカゲル、0〜10%MeOH/DCM、0.5%のNH4OHを含む)により精製して、表題の化合物(20mg)を得るm/z456.3[M+1]。
5−(4−{1−[5−(1−オキセタン−3−イル−1H−ピラゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン(例252)の合成
5−(4−{1−[5−(1−オキセタン−3−イル−1H−ピラゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピラジン−2−イルアミン(例300)の合成
5−(4−{1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリジン−2−イルアミン(例215)の合成
表8に挙げられる、方法31による化合物は、同じ様に合成される。
5−(4−{1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピラジン−2−イルアミン(例220)の合成
表8に挙げられる、方法32による化合物は、同じ様に合成される。
2−[4−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピラゾル−1−イル]−1−モルホリン−4−イル−エタノン(例205)の合成
例226は、70℃で実施する。
例230、232、238、240は、60℃で実施する。
例246は、60℃で3時間、実施する。
例249は、60℃で一夜、実施する。
例250は、60℃で5時間、実施する。
例253は、1時間後に、アルキル化剤および塩基の2回目の添加を必要とした。
5−[4−(1−{5−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピラゾル−4−イル]−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル}−シクロブチル)−フェニル]−ピリミジン−2−イルアミン(例227)の調製
R79(200mg、0.557mmol)を、DMF(5.0mL)、R97(212mg、0.835mmol)、Cs2CO3(408mg、1.25mmol)で処理し、得られる混合物を3時間撹拌する。次いで、混合物を、EtOAcおよび水で希釈し、相分離させる。有機相を、水および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。得られる残留物を、0〜10%MeOH/DCMで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、R98(224mg)を得る;m/z533.4[M+1]。
R98(224mg、0.421mmol)を、エタノール(5.00mL)およびヒドラジン水和物(179μL、3.68mmol)で処理し、得られる混合物を50℃で2時間加熱する。反応物を濾過し、濾液を真空濃縮する。残留物を、酢酸エチルと水の間で分配させ、相分離させる。水性相を、固体Na2CO3の添加によって塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、逆相分取HPLCによって精製して、例227(199.0mg)を得る;m/z403.3[M+1]。
N−{2−[4−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピラゾル−1−イル]−エチル}−アセトアミド(例229)の調製
5−[4−(1−{5−[1−(2−メチルスルホニル−エチル)−1H−ピラゾル−4−イル]−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル}−シクロブチル)−フェニル]−ピリミジン−2−イルアミン(例231)の調製
R97の代わりにR99を用い、方法34のステップ1に従って合成して、R100(77.6mg)を得る。
R100(60.0mg、0.138mmol)を、エタノール(3.0mL)、水(1.0mL)、およびオキソン(340mg、0.554mmol)で処理し、得られる混合物を3時間撹拌する。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、1mLのDMFを通してすすぎ洗いする。得られる濾液を真空濃縮し、逆相分取HPLCによって直接精製して、例231(19.5mg)を得る;m/z466.4[M+1]。
2−[4−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピラゾル−1−イル]−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エタノン(例239)の調製
適切な試薬を用い、方法15のステップ1に従って合成して、R102(784mg)を得る;m/z446.4[M+H]。
R102(784mg、1.76mmol)を、THF(7.0mL)、メタノール(1.5mL)、水(3.0mL)、および水酸化リチウム一水和物(222mg、5.28mmol)で処理し、得られる混合物を40℃で1.5時間撹拌する。次いで、混合物を、1Nの塩酸(5.28mL、5.28mmol)で処理し、真空濃縮して、R103(960mg)を得る。
適切な試薬を用い、方法15のステップ3に従って合成して、R105(65.0mg)を得る;m/z571.4[M+H]。
R105(65.0mg、0.114mmol)を、エタノール(1.5mL)およびp−トルエンスルホン酸(5.7mg、0.20mmol)で処理し、得られる混合物を60℃で2.5時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、濾過する。得られる固体を、10〜90%アセトニトリル/水/0.1%ギ酸で溶離させる逆相分取HPLCによって精製して、例239(22.0mg)を得る;m/z487.4[M+1]。
2−[4−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロプロピル}−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピラゾル−1−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド(例269)の合成
1,4−ジオキサン(4mL)中のR108(213mg、1.903mmol)およびCDI(309mg、1.903mmol)を、55℃で1時間撹拌する。I−2.9(466mg、1.73mmol)を加え、混合物を120℃で18時間加熱する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮し、得られる残留物を、DCMおよびMeOHの混合物に懸濁させ、次いで、濾過して、表題の化合物(429mg)を得る;m/z346.4[M+1]。
ステップ2:2−[4−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロプロピル}−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピラゾル−1−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド(例269)の合成
合成は、適切な試薬を用いる、方法14のステップ2において用いた条件に類似している;m/z431.4[M+1]。
表8に挙げられる、方法38による化合物は、同じ様に合成される。
1−(3−{1−[4−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−フェニル]−シクロブチル}−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピペリジン−4−オール(例285)の合成
I−2.1(7g、26.009mmol)のCH3CN(140mL)溶液に、圧力フラスコ中、CDI(10.543g、65.023mmol)を加える。反応混合物を75℃で24時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮し、得られる残留物を、1NのHCl水溶液で反応停止させ、EAで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物(7.629g)を得る;m/z295.2/297.2[M/M+2]。
R109(500mg、1.694mmol)のピリジン(1.618mL、20mmol)溶液に、圧力フラスコ中、POCl3(1.551mL、16.94mmol)を加える。反応混合物を90℃で18時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を氷水に注ぎ、EAで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5〜40%EA/ヘプタン)によって精製して、表題の化合物(316mg)を得る;イオン化しない。
R110(94.3mg、0.301mmol)のDMSO(1mL)溶液に、R111(36.5mg、0.361mmol)およびDIEA(0.131mL、0.75mmol)を加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を水で反応停止し、EAで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物(114mg)を得る;m/z378.2/380.2[M/M+2]。
マイクロ波バイアル中のR3(79.8mg、0.361mmol)およびPd(PPh3)4(34.8mg、0.03mmol)の混合物に、R112(114mg、0.301mmol)のTHF(1mL)溶液およびNa2CO3飽和水溶液(0.5mL)を加える。反応混合物をアルゴンでパージし、次いで、マイクロ波オーブン中、110℃で45分間加熱する。この時間の後、反応混合物を水で反応停止させ、EAで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1.2〜10%MeOH/DCM)によって精製して、表題の化合物(36mg)を得る;m/z393.25[M+1]。
表8に挙げられる、方法39による化合物は、同じ様に合成される。
2−シクロプロピル−5−(4−{1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリジン(例248)の合成
6−(4−{1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリダジン−3−イルアミン(例258)の合成
表8に挙げられる、方法41による化合物は、同じ様に合成される。
メチル−[5−(4−{1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル]−シクロブチル}−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(例295)の合成
1.結合アッセイ
化合物は、シンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay)方式(S. Charleson et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 873-879を適用)により、ヨウ化(125I)FLAP阻害剤の化合物特異的置換を測定する結合アッセイにおいて、FLAPへの結合能力について評価される。
組換え体ヒトFLAPタンパク質を発現するsf9昆虫細胞から製造される細胞ペレットを、緩衝液A[15mM Tris−HCl(pH7.5)、2mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM PMSF]に再懸濁させる。細胞を、ダウンス型ホモジナイザーで溶解し、その材料を10,000×gで10分間遠心する。次いで、上澄みを回収し、100,000×gで60分間遠心する。アッセイのための膜タンパク質を調製するために、100,000×gペレットのアリコートを、1mlの緩衝液Aに再懸濁し、ダウンス型ホモジナイザーで処理し、最後に、ポリトロンによる混合を行う(30秒)。膜タンパク質(25μl、5μg)を、WGA SPAビーズ(Amersham)と混合し、1時間撹拌する。アッセイプレート(Perkin Elmer FlexiPlate)に、結合緩衝液[100mM Tris(pH7.5)、140mM NaCl、5% グリセロール、2mM EDTA、0.5mM TCEP、0.05% Tween20]に調製した25μlの試験化合物、25μlの[125I]L−691,831(MK−591のヨウ化類似体、Charleson et al. Mol. Pharmacol., 41, 873-879, 1992)、および最後に、50μlのビーズ/タンパク質混合体を加える(最終濃度:ビーズ、200μg/ウェル;タンパク質、5μg/ウェル;[125I]プローブ、0.08nM/ウェル(17nCi/ウェル)。プレートを2時間振盪し、その後、Microbetaプレートリーダーで読み取る。非特異的結合は、10μMの冷L−691,831化合物の添加によって求める。
一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は、0.1nM〜10μMであり、より好ましい効力範囲は、0.1nM〜1μMであり、最も好ましい効力範囲は、0.1nM〜100nMである。
化合物は、細胞系におけるLTB4の合成を阻害するそれらの能力を求めるために、さらに、ヒト全血アッセイで試験される。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、37℃で15分間インキュベートする。次いで、カルシマイシン(最終20μM、リン酸緩衝生理食塩水に調製、pH7.4)を加え、混合物を、37℃でさらに30分間インキュベートする。試料を低速(1500g)で5分間遠心し、プラズマ層を取り出す。次に、プラズマLTB4濃度を、抗体に基づくホモジニアス時間分解蛍光法(CisBio、Bedford、マサチューセッツ州)を用い測定する。
一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は、10nM〜10μMであり、より好ましい効力範囲は、10nM〜1μMであり、最も好ましい効力範囲は、10nM〜100nMである。
本発明の化合物は、5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の効果的な阻害剤であり、このために、ロイコトリエン産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を用いる、ロイコトリエン媒介障害の治療方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を用いる、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌の治療方法が提供される。
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症、および敗血症を包含する、心臓血管障害;
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、およびじんましんを包含する、アレルギー性疾患;
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺を包含する、線維疾患;
成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞線維症、および気管支肺異形成症を包含する、肺症候群;
関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を包含する、炎症性疾患;
固形腫瘍、白血病、およびリンパ腫を包含する、癌;ならびに
糸球体腎炎などの、腎疾患
が包含される。
上述の疾患および状態の治療にとって、治療に有効な用量は、本発明の化合物の投薬当たり、通常、約0.01mg〜約100mg/(1kgの体重)、好ましくは、投薬当たり、約0.1mg〜20mg/(1kgの体重)の範囲にあり得る。例えば、70kgの人への投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは、投薬当たり約7.0mg〜約1400mgであり得る。ある程度の通例の用量最適化が、最適な用量レベルおよびパターンを決めるために必要とされ得る。活性成分は、1日当たり1〜6回投与され得る。
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬技術においてよく知られた手順を用いて調製でき、少なくとも1種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、また、単独で、または、本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解もしくは分散を向上させ、アンタゴニスト活性を増大させ、補助療法を提供する、などのアジュバントと組み合わせて投与され得る。本発明による化合物は、それら自体で、または、本発明による他の活性物質と併せて用いられても、あるいはまた、他の薬理活性物質と併せて用いられてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療にもしくは薬学的に有効な量で投与されるが、診断または他の目的で、より少量で投与されることもある。
Claims (18)
- 式Iの化合物:
[式中:
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-10炭素環式環または5〜11員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、C1-6アルキルおよびハロゲンから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;
R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜11員のヘテロアリール環であり、ここで、各R3は、C1-5アルキル、C3-6炭素環、シアノ、C1-5アルコキシ、C1-3ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノおよびC1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R4は、水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはニトリルであり;
R5は、C1-6アルキル、C3-10炭素環、5〜11員の複素環、アリール、5〜11員のヘテロアリール、−C(O)−R6または−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、C3-8複素環、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、−NH−5〜6員のヘテロアリール、または−NH−5〜6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素、1〜3個のメチル基により置換されていてもよい5〜6員の複素環式環、5〜6員の複素環により置換されていてもよい−S(O)nC1-6アルキルまたはC1-6アルキルであり;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、CN、−N(R12)(R13)、アリール、−O−C1-2アルキル−アリール、3〜6員の複素環、−C(O)−3〜6員の複素環、C1-6アルコキシ、−S(O)nC1-6アルキルまたは−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)nC1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)C1-6アルキル、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6アルキル−CO2R12、−S(O)nC1-6アルキル、オキソおよび−CO2R12から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい3〜10員の複素環式基、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル、
(p)ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-6アルコキシから選択される1〜3個の基により置換されていてもよい−C(O)−3〜6員の複素環、
(q)1〜3個の−C1-4アルキル基により置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール環、
(r)アリール
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、−C1-6アルキル、−C(O)−C1-6アルキルおよび3〜6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1〜3個の−OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−N(R14)(R15)、−S(O)nC1-6アルキル、CN、C3-10炭素環、−CO2R12、CF3、3〜6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個の−OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)−C1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-6アルキルから選択され;
nは、0、1または2である]
または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、2.2.1ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C1-6アルキルおよびハロゲンから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;
R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニルまたはピロロピリダジニルであり、ここで、各R3は、C1-3アルキル、C3-6炭素環、シアノ、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノおよびC1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R4は、水素、ハロゲン、メチルまたはエチルであり;
R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−C(O)−R6、ヒドロキシまたは−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、−NH−ピリジニルまたは−NH−5〜6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R7およびR8は、各々独立に、水素、1〜3個のメチル基により置換されていてもよい5〜6員の複素環式環、5〜6員の複素環により置換されていてもよいC1-5アルキル;または−S(O)nC1-6アルキルであり;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、CN、−N(R12)(R13)、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−C(O)−3〜6員の複素環、C1-6アルコキシ、−S(O)nC1-6アルキルまたは−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)nC1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)C1-6アルキル、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6アルキル−CO2R12、−S(O)nC1-6アルキル、オキソおよび−CO2R12から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル、
(p)ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-6アルコキシから選択される1〜3個の基により置換されていてもよい−C(O)−3〜6員の複素環、
(q)1〜3個の−C1-4アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
(r)フェニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、−C1-6アルキル、−C(O)−C1-6アルキルおよび3〜6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1〜3個の−OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−N(R14)(R15)、−S(O)nC1-6アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CO2R12、CF3、3〜6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個の−OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)−C1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-6アルキルから選択され;
nは、0または2である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2.2.1ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノおよびC1-3ジアルキルアミノから選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−C(O)−R6、ヒドロキシまたは−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、メチル基、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、−NH−ピリジニルであり;
R7およびR8は、各々独立に、水素、1〜3個のメチル基により置換されていてもよい5〜6員の複素環式環、5〜6員の複素環により置換されていてもよいC1-5アルキルであり;または
R7およびR8は、各々独立に、−S(O)nC1-6アルキルであり;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、CN、−N(R12)(R13)、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−C(O)−ピペリジン、−C(O)−ピロリジン、−C(O)−モルホリン、C1-6アルコキシ、−S(O)nC1-3アルキルまたは−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)2C1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)C1-6アルキル、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6アルキル−CO2R12、−S(O)2C1-6アルキル、オキソおよび−CO2R12から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル、
(p)ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-6アルコキシから選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、−C(O)−アゼチジン、−C(O)−ピペリジン、−C(O)−ピロリジンまたは−C(O)−モルホリン、
(q)1〜3個の−C1-4アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
(r)フェニル、
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、−C1-6アルキル、−C(O)−C1-6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、これらの各々は、1〜3個の−OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−N(R14)(R15)、−S(O)2C1-6アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CO2R12、CF3、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルにより独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個の−OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)−C1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-4アルキルから選択される、
請求項1から4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2.2.1ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、メチル、エチルおよびフルオロから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;
R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、1〜2個のアミノ、−NHCH3、−CH2−OH、シクロプロピル基、シアノ、またはメチル基により独立に置換されていてもよく;
R4は、水素、メチルまたはフルオロであり;
R5は、メチル、エチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、−C(O)−R6、ヒドロキシまたは−NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよく;
R6は、メチル基、C1-3アルキルアミノまたはC1-3ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、−NH−ピリジニルであり;
R7およびR8は、各々独立に、水素、メチルにより置換されていてもよいピペリジニル、テトラヒドロピラニル環により置換されていてもよいC1-3アルキルであり;または
R7およびR8は、各々独立に、−S(O)2C1-6アルキルであり;
R9、R10およびR11は、
(a)−H、
(b)−OH、
(c)ハロゲン、
(d)−CN、
(e)−CF3、
(f)1〜3個の−OH、CN、−N(R12)(R13)、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、−C(O)−ピペリジン、−C(O)−ピロリジン、−C(O)−モルホリン、C1-6アルコキシ、−S(O)nC1-3アルキルまたは−C(O)N(R12)(R13)により置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)C1-6アルコキシ、
(h)−N(R12)(R13)、
(i)−S(O)2C1-6アルキル、
(j)−CO2R12、
(k)−C(O)N(R12)(R13)、
(l)−S(O)2N(R12)(R13)、
(m)C1-6アルキル、C1-6アルキルヒドロキシ、C1-6アルキル−CO2R12、−S(O)2C1-6アルキル、オキソおよび−CO2R12から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、
(n’)オキソ、
(o)−C(O)−C1-3アルキル、
(p)ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-6アルコキシから選択される1〜3個の基により置換されていてもよい、−C(O)−アゼチジン、−C(O)−ピペリジン、−C(O)−ピロリジンまたは−C(O)−モルホリン、
(q)1〜3個のメチル基により置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、
(r)フェニル
から独立に選択され;
R12およびR13は、各々独立に、−H、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、−C(O)メチル、および−C1-6アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1〜3個の−OH、C1-6アルコキシ、−C(O)N(R14)(R15)、−N(R14)(R15)、−S(O)2C1-6アルキル、シクロプロピル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−CO2R12、CNまたはハロゲンにより独立に置換されていてもよく;または
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1〜3個の−OH、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、−C(O)−C1-3アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し;
R14およびR15は、各々独立に、−Hおよび−C1-4アルキルから選択される、
請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは2.2.1ビシクロヘプチルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、
請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R5は、−C(O)−R6および−NR7R8から選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1〜2個の基により独立に置換されていてもよく;
R3は、
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1〜3個の基により独立に置換されていてもよい、
請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、ロイコトリエン媒介障害の治療用医薬組成物。
- 前記ロイコトリエン媒介障害が、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記ロイコトリエン媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項17に記載の医薬組成物。
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