JP2019529413A - Ripk2の阻害剤としてのピリジンおよびピラジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
RIPK2(RICK、CARDIAK、CARD3、またはRIP2としても知られる)は、NOD1およびNOD2シグナル伝達経路を介した炎症誘発性シグナル伝達の重要な構成要素である二重特異性セリン/スレオニンおよびチロシンキナーゼである(Inohara et al. 1998; McCarthy et al. 1998; Thome et al. 1998; Tigno-Aranjuez et al. 2010)。NOD受容体は、細胞内病原菌に対する監視機構の1つである。細菌細胞壁成分は、NOD1細菌リガンド、D−グルタミル−メソ−ジアミノピメリン酸、およびNOD2リガンド、ムラミルジペプチドの適切な細胞内NOD受容体への結合により、NOD1およびNOD2経路を介してシグナルを開始する(Girardin et al. 2003a; Girardin et al. 2003b; Girardin et al. 2003c; Chamaillard et al. 2003; Inohara et al. 2003)。この結合は、ホモタイプのCARD/CARDドメイン相互作用を介してNODタンパク質のオリゴマー化を誘導する(Inohara et al. 2000; Ogura et al. 2001)。NOD受容体のこの活性化は、XIAP、cIAP1、cIAP2、TRAF2、TRAF5、およびTRAF6などのユビキチンE3リガーゼの活性化を介したRIPK2のLys63結合ポリユビキチン化をもたらし(Krieg et al. 2009; Bertrand et al. 2009; Yang et al. 2007; Hasegawa et al. 2008)、直鎖ユビキチンシステム(LUBAC)を動員する(Damgaard et al. 2012; Ver Heul et al. 2013)。さらに、RIPK2は、その活性化およびNODシグナル伝達複合体への会合の一部として、チロシン474の自己リン酸化を受ける(Tigno-Aranjuez et al. 2010)。さらに、RIPK2のシグナル伝達複合体への依存的会合により、IKKα/β/γおよびTAK1の活性化がもたらされ、これによりNF−κBおよびMAPK経路の活性化がもたらされ、これにより炎症誘発性サイトカインの産生がもたらされる(Yang et al. 2007)。
本発明の一態様では、本発明の化合物は良好な結合能を有する。
本発明の別の態様では、本発明の化合物は良好な細胞効力(cellular potency)を示す。
更に別の態様では、本発明の化合物は良好な安定性を示す。
別の態様では、本発明の化合物は良好な細胞透過性を示す。
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
(式中、
HETは
XはNであり、かつYはCHであり;または
XはCHであり、かつYはNであり;
R1は水素またはFであり;
R2はC1-3アルキル、ClまたはFであり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、
(a)−H、
(b)−OR5
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)−N(R5)(R6)、ハロゲン、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、および−C1-6アルキル−ハロゲンから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6はそれぞれ独立して−H、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−ハロゲン、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nは0、1、または2である)
HETが
XがNであり、かつYがCHであり;
R1が水素またはFであり;
R2がC1-3アルキル、ClまたはFであり;
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5,
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが1、または2である、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
XがNであり、かつYがCHである、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
XがCHであり、かつYがNである、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
XがCHであり、かつYがNである、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
XがNであり、かつYがCHであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R4がHであり;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されている5〜6員の複素環を形成する、上記の第6の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが、
XがNであり、かつYがCHであり;
R1が、HまたはFから選択され、
R2が、メチルおよびClから選択される、上記の第6の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
XがCHであり;
YがNであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R4がHであり;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、上記の第9の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが、
XがNであり、かつYがCHであり;
R1がFであり;
R2がメチルである、上記の最も広い実施形態に従う式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
XがNであり;
YがCHであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、上記の実施形態12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
XがCHであり;
YがNであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、上記の実施形態14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが、
XがNであり、かつYがCHであり;
R1がFであり;
R2がメチルである、第11の実施形態に従う式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
HETが
またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本発明は、上記の表1に示したいずれかの化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
本出願において上記に開示された全ての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されることを理解すべきである。不斉中心を有する化合物については、構造は絶対立体化学を示す。
本発明はまた、活性物質として1つもしくは複数の本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有し、従来の賦形剤および/または担体と組み合わせてもよい医薬製剤に関する。
本発明の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性型で存在し得る。本発明は、全てのそのような互変異性体を使用する方法を含む。
Nが置換されていない場合、それはNHであることを理解されたい。本発明で使用する場合、「窒素」および「硫黄」は、任意の酸化形態の窒素および硫黄、ならびに四級化形態の任意の塩基性窒素を含む。例えば、−S−C1-6アルキル基については、特に明記しない限り、−S(O)−C1-6アルキルおよび−S(O)2−C1-6アルキルを含むと理解するべきである。
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、O、N、およびSなどの炭素以外の原子を意味すると理解するべきである。
本明細書に記載の各アルキル、アリール、シクロアルキル/炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、またはそれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいと理解するべきである。
本発明の化合物は、当業者が理解するように、「化学的に安定」であることが企図されるものだけである。例えば、「ダングリング原子価」または「カルバニオン」を有するであろう化合物は、本明細書に開示される本発明の方法によって企図される化合物ではない。
式Iの化合物は、以下に記載する、一般的な合成方法を使用して製造することができ、それもまた本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は、以下に示す方法および例、ならびに当業者に知られている方法によって調製することができる。以下のそれぞれの例において、HET基、X基、Y基、R1基およびR2基は、特記しない限り、一般式Iについて上で定義した通りである。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変化し得る。特に明記しない限り,溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択し得る。特定の手順を以下に提供する。以下の合成に使用する中間体は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)または高圧液体クロマトグラフィー質量分析(HPLC−MS)などの、従来の方法によって監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLCまたは分取HPLCを含む、当該技術分野において公知の方法によって精製することができる。
2−フルオロ−5−ヨード−4−メチル−安息香酸(I−1)の合成
メタノール(600mL)中のメチルI−1−2(30g、141mmol)の溶液を、2リットルのParr圧力容器に充填した。次いで、10%パラジウム炭素(3g、28mmol)を窒素雰囲気下で加える。Parr容器を水素雰囲気(45psi)下に置く。12時間後、反応塊をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、26gのメチル5−アミノ−2−フルオロ−4−メチル−ベンゾエート(I−1−3)を得る。
例1に記載の手順に従って、以下の中間体を合成する。
4−クロロ−2−フルオロ−5−ヨード−安息香酸(I−2)
4−クロロ−2−フルオロ−5−ブロモ−安息香酸(I−3)
5−ブロモ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(I−4−1b)
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−ヨード−ベンズアミド(I−4−1c)
4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド(I−4−1d)1,4−ジオキサン(500mL)中のI−4−1a(20g、66.4mmol)の溶液に、周囲温度でtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール−1−カルボキシレート(23.4g、79.7mmol)を加え、続いてNa2CO3(21.1g、199mmol)および水(150mL)を加える。反応混合物を脱気し、窒素を2回再充填する。PdCl2(dppf)(5.4g、6.6mmol)を加え、反応混合物を110℃で4時間加熱する。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させる。粗残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中3%MeOHの溶離液)により精製して、15.2gのN−シクロプロピル−4−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(I−4)を得る。
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(I−5)
4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(I−6)
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンズアミド(I−7)
I−8に従って、以下の中間体を合成する。
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(1H−イミダゾール−4−イル)ベンズアミド(I−9)
5−ブロモ−N−[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]ピリジン−3−アミン(I−16)
エキソ−N−(5−ブロモ−3−ピリジル)−8−(オキセタン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン(I−17)
5−ブロモ−N−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3アミン(I−18)
MeOH(18mL)中のI−19−1(0.90g、2.7mmol)の混合物に、オキセタン−3−オン(1.34mL、20.5mmol)および酢酸ナトリウム(0.953g、11.6mmol)を加える。反応物を90分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.29g、20.5mmol)を加える。この溶液を、室温で4.5時間撹拌する。反応物を減圧下で濃縮し、次いでMeOHに再溶解する。逆相HPLC(移動相:塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)による精製によって、凍結乾燥後、0.35gの5−ブロモ−N−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]ピリジン−3−アミン(I−19)を得る。
以下の化合物は、I−5を用いてI−20と類似の方法で製造する。
5−[1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(I−20b)
以下の中間体は、中間体I−22−1と類似の方法で製造する。
3−(4−ブロモピラゾール−1−イル)−5−メトキシ−ピリジン(I−23a)
3−(4ブロモピラゾール−1−イル)−5−シクロプロピル−ピリジン(I−23b)
以下の中間体をI−22に従って製造する。
4−クロロ−3−[1−(5−メトキシ−3−ピリジル)イミダゾール−4−イル]安息香酸(I−22b)
以下の中間体をI−24aに従って製造する。
3−シクロプロピル−5−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン(I−24b)
tert−ブチル(3R,4S)−3−フルオロ−4−{[5−(1H−ピラゾール−1−イルl)−ピリジン−3−イル]アミノ}ピペリジン−カルボキシレート(0.15g、0.41mmol)を、DCM(10mL)に溶解し、これにジオキサン中4NのHCl(1.0mL、4.0mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮して、N−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン塩酸塩(0.14g、0.42mmol)を得た。
I−30を、ゆっくり蒸発させながらメタノールから再結晶させた。I−30の適切な単結晶を選択し、Bruker APEX−II CCD回折計に置いた。データ収集中、結晶を100.02Kに保った。Olex2を使用して、チャージフリッピング法を使用するolex2.solve構造解析プログラムにより構造を解析し、記載のように、ガウス−ニュートン最小化を使用して絶対立体化学の帰属を確認するolex2精密化パッケージにより精密化した。
N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(25)
4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(26)
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(27)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(28)
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(1−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(31)
4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(32)
4−クロロ−N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド(33)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(34)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−ピリジン−3−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−ベンズアミド(35)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−メチルアミノメチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(39)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(43)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(44)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(45)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(46)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(47)
5−[4−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ニコチン酸(48)
5−[4−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−N,N−ジメチル−ニコチンアミド(49)
3−{1−[5−(1−アセチルアミノ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(50)
{5−[4−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−イル}−酢酸(51)
3−[1−(5−シアノメチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(52)
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−[1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンズアミド(54)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−((3S,4R)−4−エトキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(56)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[([1,4]ジオキサン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(57)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[2−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(58)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(59)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(60)
3−{1−[5−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(63)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(3−メトキシ−シクロペンチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(65)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[(1S,2R,4R)−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(66)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−エチルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(67)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(71)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(72)
4−{5−[4−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−イルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(73)
N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−(1−{5−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(74)
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−5−{1−[5−(8−オキセタン−3−イル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(75)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(76)
N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−メチル−5−{1−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(77)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(78)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}−ベンズアミド(79)
3−[1−(5−ベンジルオキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(80)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(81)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(1−オキセタン−3−イル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(94)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(98)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(99)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(100)
ニトリルI−101−2(0.075g、0.20mmol)およびヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP]白金(II){(Hydrido(dimethylphosphinous acid−kP)[hydrogen bis(dimethylphosphnito−kP]platinum(II))}(0.010g、0.02mmol)を、水(0.5ml、1.25mmol)およびエタノール(1ml、1.25mmol)の混合物中で合わせる。反応混合物を80℃で16時間撹拌する。混合物を、逆相HPLC(移動相:酸変性剤としてTFAを含むACN、H2O)によって精製して、0.35gの表題化合物(101)を得る。
N−シクロプロピル−5−[1−(5−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(105)
混合物を、逆相HPLC(移動相:塩基修飾剤として炭酸アンモニウムを含むACN、H2O)により精製して、0.033gの表題化合物(107)を得る。
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(3−シクロプロピル−ウレイド)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(108)
3−{1−[5−(3−シクロブチル−ウレイド)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(109)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(3−イソプロピル−ウレイド)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(110)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(112)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−イソブチリルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(113)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(114)
3−{1−[5−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(115)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(2−フルオロ−アセチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(116)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−プロピオニルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(117)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(119)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(121)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(122)
4−クロロ−N−シクロプロピル−5−[1−(6−ジメチルアミノ−ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−フルオロ−ベンズアミド(123)
3−{1−[5−(1−アセチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(124)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−((R)−1−メチル−5−オキソ−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(125)
3−{1−[5−((R)−1−アセチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(126)
N−シクロプロピル−3−[1−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(127)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(128)
3−{1−[5−((S)−1−アセチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(129)
3−{1−[5−(1−シアノ−シクロプロピル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(131)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(3−オキソ−モルホリン−4−イルメチル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(135)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(1,1−ジオキソ−1ラムダ6−[1,2]チアジナン−2−イル)−エチル]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(136)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(137)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(138)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(140)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−(5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンズアミド(141)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(3−メトキシ−プロピオニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(143)
3−{1−[5−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(144)
N−シクロプロピル−3−[1−(5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチル−ベンズアミド(146)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ベンズアミド(147)
3−[1−(5−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(148)
3−{1−[5−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(149)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(150)
3−{1−[5−(3−シアノ−シクロペンチルオキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(151)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(154)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(155)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(156)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(157)
3−{1−[5−(1’−アセチル−[1,4’]ビピペリジニル−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド(158)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(159)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(160)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(161)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(162)
N−シクロプロピル−3−(1−{5−[1−(3−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−4−メチル−ベンズアミド(163)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(164)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(2−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(165)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(166)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−{5−[1−(3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド(167)
N−シクロプロピル−3−{1−[5−(1−[1,4]ジオキサン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチル−ベンズアミド(168)
N−シクロプロピル−2−フルオロ−5−[1(5−{(3S,4R)−3−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−メチルベンズアミド(170)
N−シクロプロピル−5−{1−[5−((S)−3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(175)、およびN−シクロプロピル−5−{1−[5−((R)−3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(176)
表1中の化合物についてのRIPK2阻害を表3に示し、以下の方法を用いて測定する。
材料:白色の384ウェルオプチプレート(カタログ番号6007290)をPerkinElmerから購入した。V9103X ADP−Gloキナーゼアッセイカスタム(超高純度ATPを含む)は、Promegaから購入した。8His−RIPK2 FLは社内で製造した。他の全ての材料は市販されている最高グレードである。
ヒト全血TNF阻害、ヒト肝細胞安定性およびCACO−2透過性などのさらなるアッセイを実施して、細胞の効力、安定性および細胞透過性をそれぞれ得た。
本発明の化合物はRIPK2の有効な阻害剤である。したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を使用してRIPK2媒介障害を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明の化合物を使用して、心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患および線維性疾患、腎疾患および癌を治療する方法を提供する。
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む心血管疾患、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血−再灌流障害、肺動脈高血圧症および敗血症;
喘息、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎およびじんましんなどのアレルギー疾患;
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿症を含む線維性疾患;
成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、および気管支肺異形成症を含む肺症候群;
関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、ブラウ症候群、全身性エリテマトーデス、移植拒絶反応、多発性硬化症、炎症性疼痛、炎症性およびアレルギー性眼疾患を含む炎症性疾患;が挙げられる。
自己免疫疾患またはアレルギー性疾患(allergic disorder)は、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、1型糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎および非X線脊椎関節症(non-radiographicspondyloarthropathy)から選択される。
糸球体腎炎または糖尿病性腎症もしくは糖尿病性腎臓病などの腎疾患。
非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)または肝硬変などの肝疾患。
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与する。そのような組成物は、医薬品分野で周知の手順を用いて製造することができ、本発明の少なくとも1つの化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、または本発明の化合物の安定性を高め、ある種の実施形態ではそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散を高め、アンタゴニスト活性を高め、補助療法を提供する、などのアジュバントと組み合わせて投与してもよい。本発明による化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質と組み合わせて使用してもよく、他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用してもよい。一般に、本発明の化合物は、治療的または薬学的に有効な量で投与するが、診断目的または他の目的のために少量で投与してもよい。
Claims (22)
- 式(I)
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
(式中、
HETは
XはNであり、かつYはCHであり;または
XはCHであり、かつYはNであり;
R1は水素またはFであり;
R2はC1-3アルキル、ClまたはFであり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)−N(R5)(R6)、ハロゲン、−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル、および−C1-6アルキル−ハロゲンから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6はそれぞれ独立して−H、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−O−C1-6アルキル、−C1-6アルキル−ハロゲン、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nは0、1、または2である) - HETが
XがNであり、かつYがCHであり;
R1が水素またはFであり;
R2がC1-3アルキル、ClまたはFであり;
R3およびR4が、それぞれ独立して、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが1、または2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
XがNであり、かつYがCHである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
XがCHであり、かつYがNである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
XがCHであり、かつYがNである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
XがNであり、かつYがCHであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R4がHであり;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、請求項6に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが、
XがNであり、かつYがCHであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択される、請求項6に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
XがCHであり;
YがNであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R4がHであり;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、請求項9に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが、
XがNであり、かつYがCHであり;
R1がFであり;
R2がメチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
XがNであり;
YがCHであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、
アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、請求項12に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
XがCHであり;
YがNであり;
R1が、HまたはFから選択され;
R2が、メチルおよびClから選択され;
R3が、
(a)−H、
(b)−OR5、
(c)−O−C1-6アルキル−O−C1-3アルキル
(d)−O−C3-6シクロアルキル、
(e)−C(O)R5、
(f)1〜3個の−OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、−CO2R5、−O−C1-6アルキル、アリール、−N(R5)(R6)、CNまたは−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
(g)1〜3個の−OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OC1-6アルキル、C1-6アルキル−OH、CF3、CN、-OC3-6シクロアルキル、−CO2H、−CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または−C(O)N(R5)(R6)、で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキル、
(h)−CO2R5、
(i)−C(O)N(R5)(R6)、
(j)−S(O)2N(R5)(R6)、
(k)−S(O)n−R5
(l)N、SまたはOを含む4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、
(m)アリール、
(n)−N(R5)(R6)、
(o)ハロゲン
から選択され;
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)n−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成し;
nが2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
R5およびR6がそれぞれ独立して−H、4〜6員ヘテロシクリル(式中、複素環は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、ハロゲン、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−O−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−OH、ヘテロシクリル−C(O)−Me、ヘテロシクリル−C(O)−O(C1−C3)アルキル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル、−(C1−C6)アルキル−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−O−H、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル−、C3-6シクロアルキル、−(C1−C6)アルキル−シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、C3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル、およびC3-6シクロアルキル−O−(C1−C6)アルキル−OH、から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく)、アシル、C3-6シクロアルキル−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C1-3アルキル−O−Me、−C(O)−C1-3アルキル、−C(O)−C3-6シクロアルキル;−(C1−C3)−OHで一置換または二置換されていてもよい−C(O)−NH−C1−C3アルキル、−C(O)−NH−C1−C3アルキル、又は−C(O)−NH−C3−C6シクロアルキル、−C(O)−NH−C3−C6ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−C1−C3−アルキル、および−OH、O−(C1−C3)−アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、−NH−C1-3アルキル、または−N−(C1-3−アルキル)2で置換されていてもよい−(C1−C6)アルキルから選択され;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、メチルで置換されていてもよい5〜6員の複素環を形成する、請求項14に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが、
XがNであり、かつYがCHであり;
R1がFであり;
R2がメチルである、請求項11に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HETが
-
からなる群から選択される、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項18に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 患者において自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を治療する方法であって、請求項1から19までのいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記自己免疫疾患またはアレルギー性疾患が、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、1型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎および非X線脊椎関節症から選択される、請求項21に記載の方法。
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