在其最廣泛實施例中，本發明係關於式I之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
選自：
X
為N且
Y
為CH；或
X
為CH且
Y
為N；
R1
為氫或F；
R2
為C
1 - 3
烷基、Cl或F；
R3
及
R4
各自獨立地選自： (a) -H， (b) -O R
5
， (c) -O-C
1 - 6
烷基-O-C
1 - 3
烷基 (d) -O-C
3 - 6
環烷基， (e) -C(O)R
5
， (f)視情況經以下取代之C
1 - 6
烷基：1至3個-OH、氟、視情況經側氧基取代之雜環基、C
3 - 6
環烷基、-CO
2
R
5
、-O-C
1 - 6
烷基、芳基、-N(R
5
)(R
6
)、CN或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (g)視情況經以下取代之C
3 - 6
環烷基：1至3個-OH、1至3個氟、C
1 - 6
烷基、-OC
1 - 6
烷基、C
1 - 6
烷基-OC
1 - 6
烷基、C
1 - 6
烷基-OH、CF
3
、CN、-OC
3 - 6
環烷基、-CO
2
H、-CO
2
R
5
、C
3 - 6
環烷基、5員至6員雜芳基、C
3 - 6
雜環基、N(R
5
)(R
6
)或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (h) -CO
2
R
5
， (i) -C(O)N(R
5
)(R
6
)， (j) -S(O)
2
N(R
5
)(R
6
)， (k) -S(O)
n
-R
5
(l)含有N、S或O，視情況經1至3個選自-N(R
5
)(R
6
)、鹵素、-C
1 - 6
烷基、-O-C
1 - 6
烷基及-C
1 - 6
烷基-鹵素的基團取代之4至10員單環、雙環或螺環雜環基， (m)芳基， (n) -N(R
5
)(R
6
)， (o)鹵素； R
5
及R
6
各自獨立地選自：-H、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、4員至6員雜環基，其中該雜環視情況經選自以下的1至3個取代基取代：-(C
1
-C
6
)烷基、-O-C
1 - 6
烷基、-C
1 - 6
烷基-鹵素、-(C
1
-C
6
)環烷基、鹵素、醯基、雜環基、雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-O-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-OH、雜環基-C(O)-Me、雜環基-C(O)-O(C
1
-C
3
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-O-H、-(C
1
-C
6
)烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-、C
3 - 6
環烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-環烷基、C
3 - 6
環烷基-(C
1
-C
6
)烷基、C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基及C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-OH； 醯基、C
3 - 6
環烷基-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
1 - 3
烷基-O-Me、-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
3 - 6
環烷基；視情況經以下單或雙取代之-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
3
-C
6
環烷基：-(C
1
-C
3
)-OH、-C(O)-NH-C
3
-C
6
雜環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基 -S(O)n-C
1
-C
3
-烷基，及視情況經以下取代之-(C
1
-C
6
)烷基：-OH、O-(C
1
-C
3
)-烷基、C
3 - 6
環烷基、雜環基、芳基、-NH-C
1 - 3
烷基或-N-(C
1 - 3
-烷基)
2
；或 R
5
及R
6
連同其所連接之氮原子形成視情況經甲基取代之5員至6員雜環；且
n
為0、1或2。 在第二實施例中，本發明係關於如上文最廣泛實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
；
X
為N且
Y
為CH；
R1
為氫或F；
R2
為C
1 - 3
烷基、Cl或F；
R3
及
R4
各自獨立地選自： (a) -H， (b) -O R
5
， (c) -O-C
1 - 6
烷基-O-C
1 - 3
烷基 (d) -O-C
3 - 6
環烷基， (e) -C(O)R
5
， (f)視情況經以下取代之C
1 - 6
烷基：1至3個-OH、氟、視情況經側氧基取代之雜環基、C
3 - 6
環烷基、-CO
2
R
5
、-O-C
1 - 6
烷基、芳基、-N(R
5
)(R
6
)、CN或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (g)視情況經以下取代之C
3 - 6
環烷基：1至3個-OH、1至3個氟、C
1 - 6
烷基、-OC
1 - 6
烷基、C
1 - 6
烷基-OC
1 - 6
烷基、C
1 - 6
烷基-OH、CF
3
、CN、-OC
3 - 6
環烷基、-CO
2
H、-CO
2
R
5
、C
3 - 6
環烷基、5員至6員雜芳基、C
3 - 6
雜環基、N(R
5
)(R
6
)或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (h) -CO
2
R
5
， (i) -C(O)N(R
5
)(R
6
)， (j) -S(O)
2
N(R
5
)(R
6
)， (k) -S(O)
n
-R
5
(l)含有N、S或O之4員至10員單環、雙環或螺環雜環基， (m)芳基， (n) -N(R
5
)(R
6
)， (o)鹵素； R
5
及R
6
各自獨立地選自-H、4員至6員雜環基，其中該雜環視情況經1至3個選自以下的取代基取代：-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)環烷基、鹵素、醯基、雜環基、雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-O-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-OH、雜環基-C(O)-Me、雜環基-C(O)-O(C
1
-C
3
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-O-H、-(C
1
-C
6
)烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-、C
3 - 6
環烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-環烷基、C
3 - 6
環烷基-(C
1
-C
6
)烷基、C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基及C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-OH； 醯基、C
3 - 6
環烷基-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
1 - 3
烷基-O-Me、-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
3 - 6
環烷基；視情況經以下單或雙取代之-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
3
-C
6
環烷基：-(C
1
-C
3
)-OH、-C(O)-NH-C
3
-C
6
雜環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基 -S(O)n-C
1
-C
3
-烷基，及視情況經以下取代之-(C
1
-C
6
)烷基：-OH、O-(C
1
-C
3
)-烷基、C
3 - 6
環烷基、雜環基、芳基、-NH-C
1 - 3
烷基或-N-(C
1 - 3
-烷基)
2
；或 R
5
及R
6
連同其所連接之氮原子形成視情況經甲基取代之5員至6員雜環；且
n
為1或2。 在第三實施例中，本發明係關於如上文最廣泛實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
；
X
為N且
Y
為CH。 在第四實施例中，本發明係關於如上文最廣泛實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
；
X
為CH且
Y
為N。 在第五實施例中，本發明係關於如上文最廣泛實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
；
X
為CH且
Y
為N。 在第六實施例中，本發明係關於如上文最廣泛實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
；
X
為N且
Y
為CH；
R1
選自H或F；
R2
選自甲基及Cl；
R3
選自： (a) -H， (b) -O R
5
， (c) -O-C
1 - 6
烷基-O-C
1 - 3
烷基 (d) -O-C
3 - 6
環烷基， (e) -C(O)R
5
， (f)視情況經以下取代之C
1 - 6
烷基：1至3個-OH、氟、視情況經側氧基之雜環基、C
3 - 6
環烷基、-CO
2
R
5
、-O-C
1 - 6
烷基、芳基、-N(R
5
)(R
6
)、CN或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (g)視情況經以下取代之C
3 - 6
環烷基：1至3個-OH、1至3個氟、C
1 - 6
烷基、-OC
1 - 6
烷基、C
1 - 6
烷基-OC
1 - 6
烷基、C
1 - 6
烷基-OH、CF
3
、CN、-OC
3 - 6
環烷基、-CO
2
H、-CO
2
R
5
、C
3 - 6
環烷基、5員至6員雜芳基、C
3 - 6
雜環基、N(R
5
)(R
6
)或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (h) -CO
2
R
5
， (i) -C(O)N(R
5
)(R
6
)， (j) -S(O)
2
N(R
5
)(R
6
)， (k) -S(O)
n
-R
5
(l)含有N、S或O之4員至10員單環、雙環或螺環雜環基， (m)芳基， (n) -N(R
5
)(R
6
)， (o)鹵素；
R4
為H； R
5
及R
6
各自獨立地選自-H、4員至6員雜環基，其中該雜環視情況經1至3個選自以下的取代基取代：-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)環烷基、鹵素、醯基、雜環基、雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-O-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-OH、雜環基-C(O)-Me、雜環基-C(O)-O(C
1
-C
3
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-O-H、-(C
1
-C
6
)烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-、C
3 - 6
環烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-環烷基、C
3 - 6
環烷基-(C
1
-C
6
)烷基、C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基及C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-OH； 醯基、C
3 - 6
環烷基-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
1 - 3
烷基-O-Me、-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
3 - 6
環烷基；視情況經以下單或雙取代之-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
3
-C
6
環烷基：-(C
1
-C
3
)-OH、-C(O)-NH-C
3
-C
6
雜環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基 -S(O)n-C
1
-C
3
-烷基，及視情況經以下取代之-(C
1
-C
6
)烷基：-OH、O-(C
1
-C
3
)-烷基、C
3 - 6
環烷基、雜環基、芳基、-NH-C
1 - 3
烷基或-N-(C
1 - 3
-烷基)
2
；或 R
5
及R
6
連同其所連接之氮原子形成視情況經甲基取代之5員至6員雜環；且
n
為2。 在第七實施例中，本發明係關於如上文第六實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
。 R
5
及R
6
各自獨立地選自-H、4員至6員雜環基，其中該雜環視情況經1至3個選自以下的取代基取代：-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)環烷基、鹵素、醯基、雜環基、雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-O-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-OH、雜環基-C(O)-Me、雜環基-C(O)-O(C
1
-C
3
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-O-H、-(C
1
-C
6
)烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-、C
3 - 6
環烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-環烷基、C
3 - 6
環烷基-(C
1
-C
6
)烷基、C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基及C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-OH； 醯基、C
3 - 6
環烷基-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
1 - 3
烷基-O-Me、-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
3 - 6
環烷基；視情況經以下單或雙取代之-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
3
-C
6
環烷基：-(C
1
-C
3
)-OH、-C(O)-NH-C
3
-C
6
雜環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基 -S(O)
2
-C
1
-C
3
-烷基，及視情況經以下取代之-(C
1
-C
6
)烷基：-OH、O-(C
1
-C
3
)-烷基、C
3 - 6
環烷基、雜環基、芳基、-NH-C
1 - 3
烷基或-N-(C
1 - 3
-烷基)
2
；或 R
5
及R
6
連同其所連接之氮原子形成視情況經甲基取代之5員至6員雜環。 在第八實施例中，本發明係關於如上文第六實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
選自：
；
X
為N且
Y
為CH；
R1
選自H或F；且
R2
選自甲基及Cl。 在第九實施例中，本發明係關於如上文最廣泛實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
；
X
為CH；
Y
為N；
R1
選自H或F；
R2
選自甲基及Cl；
R3
選自： (a) -H， (b) -O R
5
， (c) -O-C
1 - 6
烷基-O-C
1 - 3
烷基 (d) -O-C
3 - 6
環烷基， (e) -C(O)R
5
， (f)視情況經以下取代之C
1 - 6
烷基：1至3個-OH、氟、視情況經側氧基取代之雜環基、C
3 - 6
環烷基、-CO
2
R
5
、-O-C
1 - 6
烷基、芳基、-N(R
5
)(R
6
)、CN或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (g)視情況經以下取代之C
3 - 6
環烷基：1至3個-OH、1至3個氟、C
1 - 6
烷基、-OC
1 - 6
烷基、C
1 - 6
烷基-OC
1 - 6
烷基、C
1 - 6
烷基-OH、CF
3
、CN、-OC
3 - 6
環烷基、-CO
2
H、-CO
2
R
5
、C
3 - 6
環烷基、5員至6員雜芳基、C
3 - 6
雜環基、N(R
5
)(R
6
)或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (h) -CO
2
R
5
， (i) -C(O)N(R
5
)(R
6
)， (j) -S(O)
2
N(R
5
)(R
6
)， (k) -S(O)
n
-R
5
(l)含有N、S或O之4員至10員單環、雙環或螺環雜環基， (m)芳基， (n) -N(R
5
)(R
6
)， (o)鹵素；
R4
為H； R
5
及R
6
各自獨立地選自-H、4員至6員雜環基，其中該雜環視情況經1至3個選自以下的取代基取代：-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)環烷基、鹵素、醯基、雜環基、雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-O-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-OH、雜環基-C(O)-Me、雜環基-C(O)-O(C
1
-C
3
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-O-H、-(C
1
-C
6
)烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-、C
3 - 6
環烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-環烷基、C
3 - 6
環烷基-(C
1
-C
6
)烷基、C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基及C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-OH； 醯基、C
3 - 6
環烷基-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
1 - 3
烷基-O-Me、-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
3 - 6
環烷基；視情況經以下單或雙取代之-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
3
-C
6
環烷基：-(C
1
-C
3
)-OH、-C(O)-NH-C
3
-C
6
雜環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基 -S(O)n-C
1
-C
3
-烷基，及視情況經以下取代之-(C
1
-C
6
)烷基：-OH、O-(C
1
-C
3
)-烷基、C
3 - 6
環烷基、雜環基、芳基、-NH-C
1 - 3
烷基或-N-(C
1 - 3
-烷基)
2
；或 R
5
及R
6
連同其所連接之氮原子形成視情況經甲基取代之5員至6員雜環；且
n
為2。 在第十實施例中，本發明係關於如上文第九實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
。 R
5
及R
6
各自獨立地選自-H、4員至6員雜環基，其中該雜環視情況經1至3個選自以下的取代基取代：-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)環烷基、鹵素、醯基、雜環基、雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-O-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-OH、雜環基-C(O)-Me、雜環基-C(O)-O(C
1
-C
3
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-O-H、-(C
1
-C
6
)烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-、C
3 - 6
環烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-環烷基、C
3 - 6
環烷基-(C
1
-C
6
)烷基、C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基及C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-OH； 醯基、C
3 - 6
環烷基-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
1 - 3
烷基-O-Me、-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
3 - 6
環烷基；視情況經以下單或雙取代之-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
3
-C
6
環烷基：-(C
1
-C
3
)-OH、-C(O)-NH-C
3
-C
6
雜環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基 -S(O)
2
-C
1
-C
3
-烷基，及視情況經以下取代之-(C
1
-C
6
)烷基：-OH、O-(C
1
-C
3
)-烷基、C
3 - 6
環烷基、雜環基、芳基、-NH-C
1 - 3
烷基或-N-(C
1 - 3
-烷基)
2
；或 R
5
及R
6
連同其所連接之氮原子形成視情況經甲基取代之5員至6員雜環。 在第十一實施例中，本發明係關於根據最廣泛實施例之式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
選自：
；
X
為N且
Y
為CH；
R1
為F；且
R2
為甲基。 在第十二實施例中，本發明係關於如上文最廣泛實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
；
X
為N；
Y
為CH；
R1
選自H或F；
R2
選自甲基及Cl；
R3
選自： (a) -H， (b) -O R
5
， (c) -O-C
1 - 6
烷基-O-C
1 - 3
烷基 (d) -O-C
3 - 6
環烷基， (e) -C(O)R
5
， (f)視情況經以下取代之C
1 - 6
烷基：1至3個-OH、氟、視情況經側氧基取代之雜環基、C
3 - 6
環烷基、-CO
2
R
5
、-O-C
1 - 6
烷基、芳基、-N(R
5
)(R
6
)、CN或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (g)視情況經以下取代之C
3 - 6
環烷基：1至3個-OH、1至3個氟、C
1 - 6
烷基、-OC
1 - 6
烷基、C
1 - 6
烷基-OC
1 - 6
烷基、C
1 - 6
烷基-OH、CF
3
、CN、-OC
3 - 6
環烷基、-CO
2
H、-CO
2
R
5
、C
3 - 6
環烷基、5員至6員雜芳基、C
3 - 6
雜環基、N(R
5
)(R
6
)或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (h) -CO
2
R
5
， (i) -C(O)N(R
5
)(R
6
)， (j) -S(O)
2
N(R
5
)(R
6
)， (k) -S(O)
n
-R
5
(l)含有N、S或O之4員至10員單環、雙環或螺環雜環基， (m)芳基， (n) -N(R
5
)(R
6
)， (o)鹵素； R
5
及R
6
各自獨立地選自-H、4員至6員雜環基，其中該雜環視情況經1至3個選自以下的取代基取代：-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)環烷基、鹵素、醯基、雜環基、雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-O-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-OH、雜環基-C(O)-Me、雜環基-C(O)-O(C
1
-C
3
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-O-H、-(C
1
-C
6
)烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-、C
3 - 6
環烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-環烷基、C
3 - 6
環烷基-(C
1
-C
6
)烷基、C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基及C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-OH； 醯基、C
3 - 6
環烷基-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
1 - 3
烷基-O-Me、-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
3 - 6
環烷基；視情況經以下單或雙取代之-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
3
-C
6
環烷基：-(C
1
-C
3
)-OH、-C(O)-NH-C
3
-C
6
雜環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基 -S(O)n-C
1
-C
3
-烷基，及視情況經以下取代之-(C
1
-C
6
)烷基：-OH、O-(C
1
-C
3
)-烷基、C
3 - 6
環烷基、雜環基、芳基、-NH-C
1 - 3
烷基或-N-(C
1 - 3
-烷基)
2
；或 R
5
及R
6
連同其所連接之氮原子形成視情況經甲基取代之5員至6員雜環；且
n
為2。 在第十三實施例中，本發明係關於如上文第十二實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
； R
5
及R
6
各自獨立地選自-H、4員至6員雜環基，其中該雜環視情況經1至3個選自以下的取代基取代：-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)環烷基、鹵素、醯基、雜環基、雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-O-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-OH、雜環基-C(O)-Me、雜環基-C(O)-O(C
1
-C
3
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-O-H、-(C
1
-C
6
)烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-、C
3 - 6
環烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-環烷基、C
3 - 6
環烷基-(C
1
-C
6
)烷基、C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基及C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-OH； 醯基、C
3 - 6
環烷基-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
1 - 3
烷基-O-Me、-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
3 - 6
環烷基；視情況經以下單或雙取代之-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
3
-C
6
環烷基：-(C
1
-C
3
)-OH、-C(O)-NH-C
3
-C
6
雜環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基 -S(O)
2
-C
1
-C
3
-烷基，及視情況經以下取代之-(C
1
-C
6
)烷基：-OH、O-(C
1
-C
3
)-烷基、C
3 - 6
環烷基、雜環基、芳基、-NH-C
1 - 3
烷基或-N-(C
1 - 3
-烷基)
2
；或 R
5
及R
6
連同其所連接之氮原子形成視情況經甲基取代之5員至6員雜環。 在第十四實施例中，本發明係關於如上文最廣泛實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
；
X
為CH；
Y
為N；
R1
選自H或F；
R2
選自甲基及Cl；
R3
選自： (a) -H， (b) -O R
5
， (c) -O-C
1 - 6
烷基-O-C
1 - 3
烷基 (d) -O-C
3 - 6
環烷基， (e) -C(O)R
5
， (f)視情況經以下取代之C
1
-
6
烷基：1至3個-OH、氟、視情況經側氧基取代之雜環基、C
3 - 6
環烷基、-CO
2
R
5
、-O-C
1
-
6
烷基、芳基、-N(R
5
)(R
6
)、CN或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (g)視情況經以下取代之C
3 - 6
環烷基：1至3個-OH、1至3個氟、C
1
-
6
烷基、-OC
1
-
6
烷基、C
1
-
6
烷基-OC
1
-
6
烷基、C
1
-
6
烷基-OH、CF
3
、CN、-OC
3 - 6
環烷基、-CO
2
H、-CO
2
R
5
、C
3
-
6
環烷基、5員至6員雜芳基、C
3 - 6
雜環基、N(R
5
)(R
6
)或-C(O)N(R
5
)(R
6
)， (h) -CO
2
R
5
， (i) -C(O)N(R
5
)(R
6
)， (j) -S(O)
2
N(R
5
)(R
6
)， (k) -S(O)
n
-R
5
(l)含有N、S或O之4員至10員單環、雙環或螺環雜環基， (m)芳基， (n) -N(R
5
)(R
6
)， (o)鹵素； R
5
及R
6
各自獨立地選自-H、4員至6員雜環基，其中該雜環視情況經1至3個選自以下的取代基取代：-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)環烷基、鹵素、醯基、雜環基、雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-O-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-OH、雜環基-C(O)-Me、雜環基-C(O)-O(C
1
-C
3
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-O-H、-(C
1
-C
6
)烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-、C
3 - 6
環烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-環烷基、C
3 - 6
環烷基-(C
1
-C
6
)烷基、C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基及C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-OH； 醯基、C
3 - 6
環烷基-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
1 - 3
烷基-O-Me、-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
3 - 6
環烷基；視情況經以下單或雙取代之-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
3
-C
6
環烷基：-(C
1
-C
3
)-OH、-C(O)-NH-C
3
-C
6
雜環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基-S(O)n-C
1
-C
3
-烷基，及視情況經以下取代之-(C
1
-C
6
)烷基：-OH、O-(C
1
-C
3
)-烷基、C
3 - 6
環烷基、雜環基、芳基、-NH-C
1 - 3
烷基或-N-(C
1 - 3
-烷基)
2
；或 R
5
及R
6
連同其所連接之氮原子形成視情況經甲基取代之5員至6員雜環；且
n
為2。 在第十五實施例中，本發明係關於如上文第十四實施例中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
； R
5
及R
6
各自獨立地選自-H、4員至6員雜環基，其中該雜環視情況經1至3個選自以下的取代基取代：-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)環烷基、鹵素、醯基、雜環基、雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-O-(C
1
-C
6
)烷基、雜環基-OH、雜環基-C(O)-Me、雜環基-C(O)-O(C
1
-C
3
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基、-(C
1
-C
6
)烷基-雜環基-(C
1
-C
6
)烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-O-H、-(C
1
-C
6
)烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-、C
3 - 6
環烷基、-(C
1
-C
6
)烷基-環烷基、C
3 - 6
環烷基-(C
1
-C
6
)烷基、C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基及C
3 - 6
環烷基-O-(C
1
-C
6
)烷基-OH； 醯基、C
3 - 6
環烷基-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
1 - 3
烷基-O-Me、-C(O)-C
1 - 3
烷基、-C(O)-C
3 - 6
環烷基；視情況經以下單或雙取代之-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
1
-C
3
烷基、-C(O)-NH-C
3
-C
6
環烷基：-(C
1
-C
3
)-OH、-C(O)-NH-C
3
-C
6
雜環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基 -S(O)
2
-C
1
-C
3
-烷基，及視情況經以下取代之-(C
1
-C
6
)烷基：-OH、O-(C
1
-C
3
)-烷基、C
3 - 6
環烷基、雜環基、芳基、-NH-C
1 - 3
烷基或-N-(C
1 - 3
-烷基)
2
；或 R
5
及R
6
連同其所連接之氮原子形成視情況經甲基取代之5員至6員雜環。 在第十六實施例中，本發明係關於根據第十一實施例之式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
選自：
；
X
為N且
Y
為CH；
R1
為F；且
R2
為甲基。 在第十七實施例中，本發明係關於根據第十六實施例之式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
HET
為：
。
表 1 ：
以下為代表性本發明之化合物，其可藉由此項技術中之一般合成流程、實例及已知之方法製得。
或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，本發明係關於任何上表1中描繪之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 對於本申請案中上文所揭示之所有化合物，在命名法與結構衝突之情況下，將理解為化合物由結構界定。對於具有立體源中心之化合物，結構展示絕對立體化學。 本發明亦關於醫藥製劑，其含有一或多種本發明之化合物作為活性物質，或其醫藥學上可接受之衍生物，視情況與習知賦形劑及/或載劑組合。 本發明之化合物亦包括其經同位素標記之形式。本發明組合之活性劑的經同位素標記之形式與該活性劑相同，但事實為該活性劑之一或多個原子已經被常發現於自然界中具有不同於該原子之原子質量或質量數之原子質量或質量數之原子置換。可容易購得且可根據明確程序併入至本發明組合之活性劑中的同位素之實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如
2
H、
3
H、
13
C、
14
C、
15
N、
18
O、
17
O、
31
P、
32
P、
35
S、
18
F及
36
Cl。含有一或多種上文提及之同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明組合之活性劑、其前藥、或醫藥學上可接受之鹽涵蓋於本發明之範疇內。 本發明包括含有一或多個不對稱碳原子之上述任何化合物的用途，該等化合物可以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構混合物及個別非對映異構體存在。異構體應定義為對映異構體及非對映異構體。此等化合物之所有該等異構形式均明確包括於本發明內。各立體源碳可呈R或S組態或組態之組合形式。 本發明之一些化合物可以超過一種互變異構形式存在。本發明包括使用所有該等互變異構體之方法。 除非另外陳述，否則如在本說明書中所用之所有術語應理解為如此項技術中已知之該等術語之一般含義。舉例而言，「C
1 - 6
烷氧基」為具有末端氧之C
1 - 6
烷基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。除非另外說明，否則所有烷基、烯基及炔基均應理解為在結構上可能為分支鏈或未分支。其他更具體定義如下： 術語「烷基」係指分支鏈及未分支烷基。應瞭解，使用「烷」或「烷基」前綴之任何組合術語係指根據「烷基」之上文定義的類似物。舉例而言，諸如「烷氧基」、「烷硫基」之術語係指經由氧或硫原子與第二基團連接之烷基。「烷醯基」係指與羰基(C=O)連接之烷基。 應理解，若N不經取代，則其為NH。如本文所用，「氮」及「硫」包括氮及硫之任何氧化形式以及任何鹽基態氮之四級銨化形式。舉例而言，對於-S-C
1 - 6
烷基，除非另外說明，否則應理解為包括-S(O)-C
1 - 6
烷基及-S(O)
2
-C
1 - 6
烷基。 術語「C
3 - 10
碳環」或「C
3 - 10
環烷基」係指非芳族3員至10員(但較佳為3員至6員)單環碳環/環烷基或非芳族6員至10員稠合雙環、橋連雙環或螺環碳環基。C
3 - 10
碳環/環烷基環可為飽和或部分不飽和的，且碳環/環烷基環可藉由該環之任何原子連接，從而使得產生穩定結構。3員至10員單環碳環/環烷基環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基及環己酮。6員至10員稠合雙環碳環基團/環烷基之非限制性實例包括雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷及雙環[4.4.0]癸基(十氫萘基)。6員至10員橋連雙環碳環基團之非限制性實例包括雙環[2.2.2]庚基、雙環[2.2.2]辛基及雙環[3.2.1]辛基。6員至10員螺環碳環基團之非限制性實例包括但不限於螺[3,3]庚基、螺[3,4]辛基及螺[4,4]庚基。 術語「芳基」係指含有6至10個碳環原子之芳族烴環。術語芳基包括單環及雙環，其中至少一個環為芳族環。C
6 - 10
芳基之非限制性實例包括苯基、二氫茚基、茚基、苯并環丁烷基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、苯并環庚烷基及苯并環庚烯基。 術語「雜環」係指穩定的非芳族4員至8員單環雜環基團或穩定的非芳族6員至11員稠合雙環、橋連雙環或螺環雜環基團。5員至11員雜環由碳原子及選自氮、氧及硫之一或多個(較佳一個至四個)雜原子組成。雜環可飽和或部分不飽和。非芳族4員至8員單環雜環基團之非限制性實例包括四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌喃基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、1,1-二側氧基-1λ
6
-硫嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜卓基。非芳族6員至11員稠合雙環基團之非限制性實例包括八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基及八氫苯并噻吩基。非芳族6員至11員橋連雙環基團之非限制性實例包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基及3-氮雜雙環[3.2.1]辛基。非芳族6員至11員螺環雜環基團之非限制性實例包括7-氮雜-螺[3,3]庚基、7-螺[3,4]辛基及7-氮雜-螺[3,4]辛基。 術語「雜芳基」應理解為意謂芳族5員至6員單環雜芳基或至少一個環為芳族環之芳族7員至11員雜芳基雙環，其中雜芳基環含有1至4個雜原子，諸如N、O及S。5員至6員單環雜芳基環之非限制性實例包括呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7員至11員雜芳基雙環雜芳基環之非限制性實例包括苯并咪唑基、喹啉基、二氫-2
H
-喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并哌喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、苯并吡唑基、吡啶并吡唑基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二噁烷基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烷基及苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基。 如本文所用之術語「雜原子」應理解為意謂除碳以外之原子，諸如O、N及S。 如本發明所用之術語「鹵素」應理解為意謂溴、氯、氟或碘。定義「鹵化」、「部分或完全鹵化」、部分或完全氟化、「經一或多個鹵原子取代」包括例如一或多個碳原子上之一、二或三鹵基衍生物。對於烷基，非限制性實例應為-CH
2
CHF
2
、-CF
3
等。 本文所描述之各烷基、芳基、環烷基/碳環、雜環或雜芳基或其類似物將理解為視情況部分或完全鹵化。 本發明之化合物僅為如熟習此項技術者所將瞭解之涵蓋為『化學穩定的』化合物。舉例而言，將具有『懸空價數』或『碳陰離子』之化合物不為本文所揭示之本發明方法所涵蓋之化合物。 本發明包括式(I)之化合物的醫藥學上可接受之衍生物。「醫藥學上可接受之衍生物」係指，任何醫藥學上可接受之鹽或酯、或其任何其他化合物在向患者投與時能夠(直接或間接地)提供適用於本發明之化合物或其藥理活性代謝物或藥理活性殘餘物。藥理活性代謝物將理解為意謂能夠以酶方式或以化學方式代謝的本發明之任何化合物。此包括例如本發明之羥基化或氧化衍生物。 醫藥學上可接受之鹽包括衍生自醫藥學上可接受之無機酸及無機鹼以及有機酸及有機鹼的鹽。適合之酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、丁二酸、甲苯-p-硫酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸及苯磺酸。其他酸，諸如乙二酸，儘管自身非醫藥學上可接受之酸，但可用於在獲得化合物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽中製備用作中間物之鹽。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、銨及N-(C
1
-C
4
烷基)
4
+鹽。 另外，在本發明之範疇內為本發明之化合物之前藥的用途。前藥包括在簡單化學轉化時經改質以製造本發明之化合物的彼等化合物。簡單化學轉化包括水解、氧化及還原。具體來說，在向患者投與前藥時，前藥可轉化為上文所揭示之化合物，籍此賦予所需藥理學作用。 式I之化合物可利用下文所描述之一般合成方法來製備，該等方法亦構成本發明之一部分。
合成實例 縮寫列表 中間物之一般合成方法及合成
本發明之化合物可藉由下文呈現之方法及實例以及一般技術者已知之方法來製備。在下午各實例中，除非指出，否則針對通式I，基團HET、X、Y、R
1
及R
2
如上文所定義。最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物而變化。除非另外說明，否則一般熟習此項技術者可易於選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。下文提供具體程序。用於下文合成中之中間物為商業上可獲得的或易於藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。反應進程可藉由習知方法來監測，諸如薄層層析(TLC)或高壓液相層析-質譜分析法(HPLC-MS)。中間物及產物可藉由此項技術中已知之方法來純化，包括管柱層析法、HPLC、製備型TLC或製備型HPLC。
中間物 2 - 氟 - 5 - 碘 - 4 - 甲基 - 苯甲酸 ( I - 1 ) 之合成 在0℃下經45分鐘向2-氟-4-甲基苯甲酸(26 g，168 mmol)於濃縮H
2
SO
4
(260 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加新製備之硝化混合物[濃縮H
2
SO
4
(10.7 mL) + 70% HNO
3
(11.9 mL)]。在0℃下攪拌生成溶液3小時。用冰水淬滅反應混合物。用乙酸乙酯萃取所得非均勻溶液。經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水MgSO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到30 g粗2-氟-4-甲基-5-硝基-苯甲酸(
I - 1 - 1
)。 在10℃下向
I - 1 - 1
(30 g，150 mmol)於甲醇(300 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(22.5 mL，301 mmol)。使生成溶液升溫以回流。在12小時之後，在減壓下濃縮溶劑且使粗殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離且用飽和NaHCO
3
溶液、水、鹽水洗滌，經無水MgSO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到30 g 2-氟-4-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(
I - 1 - 2
)。 將甲基
I - 1 - 2
(30 g，141 mmol)於甲醇(600 mL)中之溶液裝入2公升帕爾壓力容器(Parr pressure vessel)中。隨後在氮氣氛圍下添加10%鈀/碳(3 g，28 mmol)。將帕爾容器安放在氫氣氛圍(45 psi)下。在12小時之後，反應物質經矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液得到26 g 5-胺基-2-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(
I - 1 - 3
)。 在-5℃下向
I - 1 - 3
(26 g，142 mmol)於乙腈(540 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硝酸異戊酯(21.7 g，184 mmol)。在5分鐘之後，將碘化銅(I) (56 g，369 mmol)分批添加至反應混合物中，且經2小時將生成混合物緩慢加熱至65℃。溶液經矽藻土過濾，且在減壓下濃縮濾液。急驟管柱層析(矽膠，含5%乙酸乙酯之己烷的溶離劑)得到20 g 2-氟-5-碘-4-甲基-苯甲酸甲酯(
I - 1 - 4
)。 在室溫下向
I - 1 - 4
(20g，68 mmol)於THF: MeOH: H
2
O (1:1:1，300 mL)中之攪拌溶液中添加固體NaOH(4 g，102 mmol)。在室溫下攪拌生成溶液3小時。在減壓下濃縮溶劑，且將殘餘物用水稀釋(500 mL)且用乙酸乙酯(2 × 150 mL)洗滌。藉由添加10% HCl水溶液將水層之pH調節至pH 2且隨後用DCM(3 × 150 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2 × 100 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水MgSO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到2-氟-5-碘-4-甲基-苯甲酸(
I - 1
)。 根據描述於
實例 1
中之程序合成以下中間物： 4-氯-2-氟-5-碘-苯甲酸(
I - 2
) 4-氯-2-氟-5-溴-苯甲酸(
I - 3
)
N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 3 -( 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 苯甲醯胺 ( I - 4 ) 之合成 在室溫下向3-碘-4-甲基-苯甲酸(42 g，160 mmol)於DMF (400 mL)中之攪拌溶液中添加EDC HCl (92 g，481 mmol)之後加HOBt (32 g，240 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘隨後添加環丙胺(13.3 mL，192 mmol)及DIPEA (140 mL，802 mmol)。在16小時之後，將反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO
4
乾燥且在減壓下蒸發。將粗材料用含20% EtOAc之己烷(200 mL)洗滌得到45 g N-環丙基-3-碘-4-甲基-苯甲醯胺(
I - 4 - 1a
)。 根據對中間物
I - 4 - 1a
所描述之一般程序合成以下中間物： 5-溴-N-環丙基-2-氟-4-甲基-苯甲醯胺(
I - 4 - 1b
) 4-氯-N-環丙基-3-碘-苯甲醯胺(
I - 4 - 1c
) 4-氯-N-環丙基-2-氟-苯甲醯胺(
I - 4 - 1d
)在環境溫度下向
I - 4 - 1a
(20 g，66.4 mmol)於1,4-二噁烷(500 mL)中之溶液中添加第三丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-羧酸酯(23.4 g，79.7 mmol)之後加Na
2
CO
3
(21.1g，199 mmol)及水(150 mL)。將反應混合物脫氣且用氮氣再填充兩次。添加PdCl
2
(dppf) (5.4 g，6.6 mmol)且在110℃下加熱反應混合物4小時。冷卻且在減壓下蒸發反應混合物。藉由矽膠急驟管柱層析(含3% MeOH之EtOAc的溶離劑)純化粗殘餘物，得到15.2 g N-環丙基-4-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺(
I - 4
)。 根據描述於
I - 4
中之一般程序合成以下中間物： N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺(
I - 5
) 4-氯-N-環丙基-2-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺(
I - 6
) 4-氯-N-環丙基-3-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺(
I - 7
)
4 - 氯 - N - 環丙基 - 3 -( 1H - 咪唑 - 4 - 基 ) 苯甲醯胺 ( I - 8 ) 之合成 在氮氣氛圍下向化合物
I - 4 - 1c
(5 g，15.5 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(11.8 g，46.7 mmol)及KOAc (5 g，46.7 mmol)於甲苯(150 mL)中之經脫氣的攪拌溶液中添加PdCl
2
(dppf) CH
2
Cl
2
加合物(0.6 g，0.15 mmol)。所得混合物在氮氣氛圍下再次脫氣且隨後經24小時加熱至95℃。反應物質冷卻至環境溫度，且催化劑經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，且經由急驟管柱層析(矽膠，含10%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到4.6 g 4-氯-N-環丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醯胺(
I - 8 - 1
)。 向第三丁基4-溴咪唑-1-羧酸酯(2.5 g，10.2 mmol)及
I - 8 - 1
(4.9 g，15.2 mmol)於1,4-二噁烷(63 mL)及水(30 mL)之混合物中之脫氣的攪拌溶液中添加Na
2
CO
3
(3.2 g，30.4 mmol)之後加PdCl
2
(dppf)
.
CH
2
Cl
2
(0.82 g，1.1 mmol)。使反應混合物脫氣，且在100℃下攪拌生成溶液16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(含50%至100%乙酸乙酯之己烷的溶離劑)純化粗混合物得到1.1 g 4-氯-N-環丙基-3-(1H-咪唑-4-基)苯甲醯胺(
I - 8
)。 根據
I - 8
合成以下中間物： 4-氯-N-環丙基-3-(1H-咪唑-4-基)苯甲醯胺(
I - 9
)
第三丁基 4 -[( 5 - 溴 - 3 - 吡啶基 ) 胺基 ] 哌啶 - 1 - 羧酸酯 ( I - 15 ) 之合成 在3個獨立20 mL可微波壓力管中，添加等量3-溴-5-氟-吡啶(每個壓力管2.0 g，11.4 mmol)、第三丁基4-胺基哌啶-1-羧酸酯(每個壓力管3.41 g，17.1 mmol)、DMA (每個壓力管2.8 mL)及K
2
CO
3
(每個壓力管1.57 g，11.4 mmol)。將壓力管用Ar沖洗、密封且加熱至120℃。在96小時之後，使反應混合物組合且分配於EtOAc與水之間。分離各層且用EtOAc (2×)萃取水層。經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。急驟層析(120 g矽膠，含0-10% MeOH之DCM)得到3.61 g第三丁基4-[(5-溴-3-吡啶基)胺基]哌啶-1-羧酸酯(
I - 15
)。 根據
I - 15
利用可商業上獲得的胺或先前文獻中所描述之胺合成以下中間物： 5-溴-N-[1-(2-甲氧乙基)-4-哌啶基]吡啶-3-胺(
I - 16
)
外
-N-(5-溴-3-吡啶基)-8-(氧雜環丁-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-胺(
I - 17
) 5-溴-N-四氫哌喃-4-基-吡啶-3-胺(
I - 18
)
5 - 溴 - N -[ 1 -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 4 - 哌啶基 ] 吡啶 - 3 - 胺 ( I - 19 ) 之合成 向
I - 15
(2.8 g，7.9 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加含4M HCl之二噁烷(30 mL，120 mmol)。在5小時之後，傾析反應溶液，留下殘餘物。將DCM添加至殘餘物中且攪拌30分鐘。傾析溶液，且在真空中乾燥殘餘物得到2.95 g不經進一步純化即使用的5-溴-N-(4-哌啶基)吡啶-3-胺二鹽酸鹽(
I - 19 - 1
)。 向含
I - 19 - 1
(0.90 g，2.7 mmol)之MeOH (18 mL)的混合物中添加氧雜環丁-3-酮(1.34 mL，20.5 mmol)及乙酸鈉(0.953 g，11.6 mmol)。攪拌反應物90分鐘，且隨後添加氰基硼氫化鈉(1.29 g，20.5 mmol)。使溶液在室溫下攪拌4.5小時。將反應物在真空中濃縮且隨後再溶解於MeOH中。凍乾後藉由反相HPLC(行動相：含有作為鹼性改質劑之碳酸銨之ACN、H
2
O)之純化得到0.35 g 5-溴-N-[1-(氧雜環丁-3-基)-4-哌啶基]吡啶-3-胺(
I - 19
)。
3 -[ 1 -( 5 - 溴 - 3 - 吡啶基 ) 吡唑 - 4 - 基 ]- N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( I - 20 ) 之合成 將吡唑
I - 4
(5.0 g，20.7 mmol)、3-溴-5-碘-吡啶(6.47g，22.8 mmol)、CuI (1.58 g，8.3 mmol)、K
3
PO
4
(9.0 g，41.1 mmol)及反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(2.62 mL，16.6 mmol)併入DMF (50 mL)中且在室溫下攪拌。20小時後使反應物分配於EtOAc與水之間，劇烈攪拌且隨後使其靜置。分離各層且重複萃取方法(2次)。合併之有機提取物用水(2次)、鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。急驟矽膠層析(含MeOH之DCM；0-10%)得到4.65 g 3-[1-(5-溴-3-吡啶基)吡唑-4-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
I - 20
)。 以下化合物利用
I - 5
以與
I - 20
類似之方式製備： 5-[1-(5-溴-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-N-環丙基-2-氟-4-甲基-苯甲醯胺(
I - 20b ) 3 -[ 1 -( 5 - 甲氧基 - 3 - 吡啶基 ) 咪唑 - 4 - 基 ]- 4 - 甲基 - 苯甲酸 ( I - 22 ) 之合成 在0℃下向3-溴-5-甲氧基-吡啶(5.00 g，27 mmol)及4-溴-1H-咪唑(3.91 g，27 mmol)於50 mL DMF中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(7.35 g，53 mmol)、CuI (0.506 g，2.66 mmol)及N,N'-二甲基伸乙基二胺(0.145 mL，1.33 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘隨後加熱至150℃達14小時。反應物用冰水淬滅且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用水洗滌(3次)，經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮，得到5 g粗3-(4-溴咪唑-1-基)-5-甲氧基-吡啶(
I - 22 - 1
)。 以與中間物
I - 22 - 1
類似之方式製備以下中間物： 3-(4-溴吡唑-1-基)-5-甲氧基-吡啶(
I - 23a
) 3-(4-溴吡唑-1-基)-5-環丙基-吡啶(
I - 23b
) 中間物
I - 22 - 1
(0.20 g，0.79 mmol)、(5-甲氧羰基-2-甲基-苯基)硼酸(0.153 g，0.787 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (45.5 mg，0.039 mmol)及碳酸鈉(0.250 g，2.36 mmol)與2 mL 1,4-二噁烷組合，且將1 mL水併入密封且用氬氣淨化之微波瓶中。於130℃下在微波反應器中加熱反應物30分鐘。在減壓下濃縮反應物，且用EtOAc及水稀釋殘餘物，使得固體自溶液中沈澱。形成之固體藉由過濾來收集且乾燥，得到0.100 g 3-[1-(5-甲氧基-3-吡啶基)咪唑-4-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(
I - 22 - 2
)。 向
I - 22 - 2
(0.10 g，0.31 mmol)於4 mL THF中之溶液中添加2 mL水及氫氧化鋰單一水合物(0.025 mg，0.60 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，且隨後在減壓下濃縮。添加額外的水且用4 M HCl酸化溶液直至有白色固體沈澱物。形成之固體藉由真空過濾來收集，得到0.070 g 3-[1-(5-甲氧基-3-吡啶基)咪唑-4-基]-4-甲基-苯甲酸(
I - 22
)。 根據
I - 22
製備以下中間物： 4-氯-3-[1-(5-甲氧基-3-吡啶基)咪唑-4-基]苯甲酸(
I - 22b
)
3 - 甲氧基 - 5 -[ 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 -[ 1 , 3 , 2 ] 二氧硼㖦 - 2 - 基 )- 吡唑 - 1 - 基 ]- 吡啶 ( I - 24a ) 之合成 將溴化
I - 23a
(1.0g，3.9 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.0g，7.8 mmol)及KOAc (1.16g，11.8 mmol)併入1,4-二噁烷(15 mL)中。添加Pd催化劑且用Ar充氣混合物5分鐘。將反應容器密封且在120℃下加熱5小時，隨後冷卻至室溫。將混合物用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾。用EtOAc洗滌矽藻土，且在真空中濃縮濾液。粗產物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到378 mg 3-甲氧基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼㖦-2-基)-吡唑-1-基]-吡啶(
I - 24a
)。 根據
I - 24a
製備以下中間物： 3-環丙基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼㖦-2-基)-吡唑-1-基]-吡啶(
I - 24b
)
第三丁基 -( 3S , 4R )- 4 -( 苯甲基胺基 )- 3 - 氟哌啶 - 1 - 羧酸酯 及第三丁基 -( 3R , 4S )- 4 -( 苯甲基胺基 )- 3 - 氟哌啶 - 1 - 羧酸酯 ( I - 25 及 I - 26 ) 之合成 在N
2
下將第三丁基-3-氟-4-側氧基哌啶-1羧酸酯(3.6 g，16.8 mmol)溶解於DCM (50 mL) 中且冷卻至0℃。添加N-苯甲胺(1.9 mL，17.4 mmol)之後加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.3 g，25.3 mmol)，且將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。向混合物中添加20% K
2
CO
3
水溶液(30 mL)，且使其攪拌10分鐘。將有機層分離，用水洗滌，用MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-100%含EtOAc之己烷)純化。藉由對掌性HPLC (具有含4% MeOH (4mM NH3)之超臨界CO2之ES Chromega對掌性CCA 3 × 25 cm管柱，以130公克/分鐘達7分鐘，40℃下之管柱及140巴下之ABPR)分離所得外消旋混合物以得到
I - 25
(1.4 g，4.5mmol)及
I - 26
(1.4 g，4.5 mmol)。
第三丁基 ( 3R , 4S )- 4 -[( 5 - 溴吡啶 - 3 - 基 ) 胺基 ]- 3 - 氟哌啶 - 1 - 羧酸酯 ( I - 27 ) 之合成 將
I - 26
(2.1 g，6.8 mmol)溶解於EtOH (25 mL) 中，且向此中添加甲酸銨(1.7 g，27.2 mmol)及水(3.0 mL)，且使混合物攪拌10分鐘。向此中添加10% Pd/C(1.0 g)，且在100℃下加熱反應物1小時。將反應物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，且用MeOH洗滌。濃縮所得溶液以得到不經進一步純化即使用的
I - 26 - 2
第三丁基(
3R , 4S
)-4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸酯(1.2 g，5.7 mmol)。 在微波反應容器中添加第三丁基(
3R , 4S
)-4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸酯(0.5 g，2.3 mmol)、3,5-二溴吡啶(0.81 g，3.4 mmol)、第三丁醇鈉(0.53 g，5.5 mmol)、Pd
2
(dpa)
3
(0.1 g，0.11 mmol)及BINAP (0.2 g，0.33 mmol)，且用N
2
淨化燒瓶5分鐘。添加預脫氣的甲苯(10 mL)，且密封反應瓶。在加熱套中於120℃下加熱所得紅色漿液6小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100%含EtOAc之庚烷)純化所得粗材料，得到
I - 27
第三丁基(
3R , 4S
)-4-[(5-溴吡啶-3-基)胺基]-3-氟哌啶-1-羧酸酯(0.39 g，1.0 mmol)。
第三丁基 ( 3S , 4R )- 4 -[( 5 - 溴吡啶 - 3 - 基 ) 胺基 ]- 3 - 氟哌啶 - 1 - 羧酸酯 ( I - 28 ) 之合成 以與以
I - 25
為起始物之
I - 27
類似之方式製備
I - 28
。
(( 3R , 4S )- 3 - 氟 - 1 - 甲基 - 哌啶 - 4 - 基 )-( 5 - 吡唑 - 1 - 基 - 吡啶 - 3 - 基 )- 胺 ( I - 29 ) 之合成 將3-溴-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶(0.50 g，2.2 mmol)與
I - 26 - 2
(0.54 g，2.5 mmol)、苯酚鈉(0.27 g，2.3 mmol)、5-[二(1-金剛烷基)膦基]1',3',5'-三苯基-1'H[1,4']聯吡唑(0.030 g，0.022 mmol)及烯丙基氯化鈀(II)二聚物(0.008 g，0.022 mmol)以及二噁烷(2.5 mL)置放於微波瓶中。將混合物加蓋且在110℃下加熱2小時。經矽藻土過濾混合物，且將濾液濃縮且藉由矽膠層析(0-100%含EtOAc之庚烷)純化，得到第三丁基(3R,4S)-3-氟-4-{[5-(1H-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]胺基}哌啶-羧酸酯(0.67 g，1.85 mmol， ＞ 98% ee)。 將第三丁基(3R,4S)-3-氟-4-{[5-(1H-吡唑-1-基)-吡啶-3-基]胺基}哌啶-羧酸酯(0.15 g，0.41 mmol)溶解於DCM (10 mL)中，且向此中添加含4N HCl之二噁烷(1.0 mL，4.0 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮混合物，得到N-[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺鹽酸鹽(0.14 g，0.42 mmol)。 將N-[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺鹽酸鹽(0.18 g，0.55 mmol)溶解於MeOH(6.0 mL)中，且向此中添加甲醛(37重量%水溶液，0.31 mL，4.2 mmol)及乙酸鈉(0.23 g，2.7 mmol)。將反應物在室溫下攪拌90分鐘。添加氰基硼氫化鈉(0.26 g，4.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮混合物且添加及水。將所得粗產物溶解於DMF中，且藉由製備型HPLC直接純化，得到
I - 29
(0.35 g，0.13 mmol)。 伴隨緩慢蒸發由甲醇再結晶
I - 29
。
I - 29
之適合單晶經選擇且置放於Bruker APEX-II CCD繞射儀上。在資料收集期間在100.02 K下保存晶體。使用Olex2，結構利用電荷翻轉藉由olex2.solve結構溶液程式溶解，且如所描述利用確認絕對立體化學之分配的Gauss-Newton最小化藉由olex2改進封裝來改進。
(( 3S , 4R )- 3 - 氟 - 1 - 甲基 - 哌啶 - 4 - 基 )-( 5 - 吡唑 - 1 - 基 - 吡啶 - 3 - 基 )- 胺 ( I - 30 ) 之合成 以與以
I - 25 - 2
為起始物之
I - 29
類似之方式製備
I - 30
。 伴隨緩慢蒸發由甲醇再結晶
I - 30
。
I - 30
之適合單晶經選擇且置放於Bruker APEX-II CCD繞射儀上。在資料收集期間在100.02 K下保存晶體。使用Olex2，結構利用電荷翻轉藉由olex2.solve結構溶液程式溶解，且如所描述利用確認絕對立體化學之分配的Gauss-Newton最小化藉由olex2改進封裝來改進。
最終化合物 N - 環丙基 - 2 - 氟 - 5 -[ 1 -( 5 - 甲氧基 - 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ]- 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 25 ) 將溴化
I - 4 - 1b
(0.100 g，0.367 mmol)、
I - 24a
(111 mg，0.37 mmol)、四-(三苯基膦)鈀(0) (21.2 mg，0.018 mmol)及碳酸鈉(117 mg，1.1 mmol)密封於微波瓶中且用氬氣淨化。向此中添加2 mL 1,4-二噁烷及1 mL水。於微波中在130℃下將瓶加熱30分鐘。濃縮溶液且用EtOAc稀釋殘餘物。將有機層用水(2次)、鹽水洗滌，隨後經MgSO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析(20-100%含EtOAc之庚烷)純化殘餘物，得到0.104 g標題化合物(
25
)。 根據用於
25
之程序合成以下化合物： 4-氯-N-環丙基-2-氟-5-[1-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲醯胺(
26
) 4-氯-N-環丙基-3-[1-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲醯胺(
27
) N-環丙基-3-[1-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
28
) 4-氯-N-環丙基-3-(1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
31
) 4-氯-N-環丙基-2-氟-5-(1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
32
) 4-氯-N-環丙基-2-氟-5-[1-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-苯甲醯胺(
33
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
34
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯甲醯胺(
35
)
N - 環丙基 - 3 -[ 1 -( 5 - 乙氧基 - 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ]- 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 36 ) 將吡唑
I - 4
(0.100 g，0.414 mmol)、3-溴-5-乙氧基-吡啶(0.092 g，0.46 mmol)、CuI (0.0079 g，0.041 mmol)、L-脯胺酸(0.0095 g，0.083 mmol)及碳酸銫(0.203 g，0.622 mmol)併入微波瓶中，且添加1 mL DMF。將反應容器密封且用氬氣淨化。於150℃下在微波反應器中加熱反應物30分鐘。過濾混合物且藉由逆相HPLC (含0.1% (NH
4
)
2
CO
3
之ACN水溶液)純化粗材料，得到0.037 g標題化合物(
36
)。 根據例如
36
之程序合成以下化合物： N-環丙基-4-甲基-3-[1-(5-甲胺基甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲醯胺(
39
) N-環丙基-3-[1-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
43
) N-環丙基-3-[1-(5-二甲胺基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
44
) N-環丙基-3-[1-(5-環丙基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
45
) N-環丙基-3-[1-(5-甲磺醯基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
46
) N-環丙基-4-甲基-3-[1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲醯胺(
47
) 5-[4-(5-環丙基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸(
48
) 5-[4-(5-環丙基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-菸醯胺(
49
) 3-{1-[5-(1-乙醯胺基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
50
) {5-[4-(5-環丙基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-吡唑-1-基]-吡啶-3-基}-乙酸(
51
) 3-[1-(5-氰基甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
52
)
N - 環丙基 - 3 -[ 1 -( 5 - 甲氧基 - 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 4 - 基 ]- 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 53 ) 將中間物
I - 22
(0.070 g，0.22 mmol)、環丙胺(0.125 mL，1.81 mmol)、HATU (0.947 g，0.250 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.079 mL，0.453 mmol)併入DMF (8 mL)中，且在室溫下攪拌隔夜。藉由製備型逆相HPLC(5-100% ACN水溶液)純化反應物，得到0.039 g標題化合物(
53
)。 根據例如
實例 53
之程序合成以下化合物： 4-氯-N-環丙基-3-[1-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-苯甲醯胺(
54
)
3 -{ 1 -[ 5 -( 2 - 第三丁氧基 - 乙胺基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 55 ) 向2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.0070 g，0.013 mmol)與Brettphos環鈀(0.0104 g，0.013 mmol)之混合物中添加
I - 20
(0.050 g，0.13 mmol)於1 mL THF中之溶液。密封瓶且添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(0.315 mL，0.315 mmol)。將容器用氬氣沖洗且加熱至80℃隔夜。向此混合物中添加水，且用EtOAc萃取溶液兩次。藉由Biotage Si-硫醇濾筒利用重力溶離合併之有機提取物，且用額外1 mL EtOAc沖洗濾筒。在減壓下濃縮所收集之樣品，且藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到0.005 g標題化合物(
55
)。 根據
實例 55
利用可商業上獲得的胺或先前文獻中所描述之胺合成以下中間物： N-環丙基-3-{1-[5-((3S,4R)-4-乙氧基-四氫-呋喃-3-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
56
) N-環丙基-3-(1-{5-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-苯甲醯胺(
57
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[2-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-乙胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
58
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
59
) N-環丙基-3-{1-[5-(2-甲氧基-乙胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
60
) 3-{1-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
63
) N-環丙基-3-{1-[5-(3-甲氧基-環戊基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
65
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[(1S,2R,4R)-(7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
66
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(四氫-呋喃-3-基)-乙胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
67
)
N - 環丙基 - 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 5 -{ 1 -[ 5 -( 1 - 氧雜環丁 - 3 - 基 - 哌啶 - 4 - 基胺基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- 苯甲醯胺 ( 68 ) 之合成 將吡唑
I - 5
(0.175 g；0.680 mmol)、溴化
I - 19
(0.221 g，0.710 mmol)、碘化銅(0.051 g，0.27 mmol)、磷酸鉀(0.287 g，1.35 mmol)及反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(0.085 mL，0.54 mmol)併入DMF (1.75 mL)中，且加熱至100℃。18小時後將反應物在減壓下濃縮且分配於EtOAc與H
2
O之間。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之EtOAc層用鹽水洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (行動相：含有作為鹼性改質劑之碳酸銨之ACN、H
2
O)純化粗殘餘物，凍乾後得到0.255 g標題化合物(
68
)。 根據
實例 68
利用可商業上獲得的雜芳基溴化物及/或本文所描述之中間物合成以下化合物： N-環丙基-3-[1-(5-環丙基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
71
) N-環丙基-3-[1-(5-二甲胺基-吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
72
) 4-{5-[4-(5-環丙基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-吡唑-1-基]-吡啶-3-基胺基}-哌啶-1-羧酸第三丁酯(
73
) N-環丙基-2-氟-5-(1-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-苯甲醯胺(
74
) N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-{1-[5-(8-氧雜環丁-3-基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
75
) N-環丙基-4-甲基-3-{1-[5-(1-甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
76
) N-環丙基-2-氟-4-甲基-5-{1-[5-(1-甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
77
) N-環丙基-4-甲基-3-{1-[5-(四氫-哌喃-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
78
) N-環丙基-4-甲基-3-{1-[5-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-咪唑-4-基}-苯甲醯胺(
79
) 3-[1-(5-苯甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
80
) N-環丙基-3-[1-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
81
)
N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 3 -{ 1 -[ 5 -( 哌啶 - 4 - 基胺基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- 苯甲醯胺鹽酸鹽 ( 92 ) 向胺基甲酸酯
73
(0.30 g，0.58 mmol)於二噁烷中之溶液中逐滴添加含HCl之二噁烷(4M，0.6 mL，2.4 mmol)。4小時後過濾非均勻反應溶液，且將所收集之固體用DCM洗滌(2次)且乾燥，得到0.23 g標題化合物(
92
)。
3 -{ 1 -[ 5 -( 1 - 環丁基 - 哌啶 - 4 - 基胺基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 93 ) 向
92
(0.045 g，0.11 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加冰醋酸(0.13 mL)，之後加環丁酮(0.061 mL，0.81 mmol)及氰基硼氫化鈉(0.051 g，0.81 mmol)。使溶液在室溫下攪拌5小時。將粗溶液在減壓下濃縮，再溶解於最小量之MeOH中且藉由反相HPLC (含有作為鹼性改質劑之碳酸銨的ACN、H
2
O)純化，凍乾後得到0.025 g標題化合物(
93
)。 根據
實例 93
利用可商業上獲得的酮及/或本文所描述之中間物合成以下化合物： N-環丙基-4-甲基-3-{1-[5-(1-氧雜環丁-3-基-哌啶-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
94
)
N - 環丙基 - 3 -[ 1 -( 5 - 羥基 - 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ]- 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 95 ) 將吡唑
80
(0.20 g，0.47 mmol)添加至10 mL 2:1的MeOH:EtOAc溶液中。使非均勻溶液升溫以溶解固體。將反應物冷卻至室溫且用Ar沖洗。隨後添加10% Pd/C (0.030 g)，且將反應容器抽空且用H
2
沖洗(3次)。2小時後用Ar沖洗反應物。使溶液升溫以溶解所有白色沈澱物，且隨後添加更多Pd/C (30 mg)。將反應容器抽真空且用H
2
沖洗(3次)。再22小時後用Ar沖洗反應物。將溶液升溫、熱過濾且濃縮，得到0.155 g固體。將固體再溶解於熱MeOH中，冷卻至室溫，過濾(PTFE過濾 0.45 μM)且濃縮，得到0.147 g標題化合物(
95
)。
N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 3 -{ 1 -[ 5 -( 四氫 - 哌喃 - 4 - 基氧基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- 苯甲醯胺 ( 96 ) 將酚
95
(0.080 g，0.24 mmol)溶解於DMF (1 mL)中，且添加四氫哌喃-4-醇，之後加PPh
3
(0.14 g，0.53 mmol)及二-異丙基-偶氮二羧酸酯(0.10 mL，0.53 mmol)。在室溫下攪拌溶液。18小時後添加更多三苯基膦(0.31 g，0.12 mmol)及二-異丙基-偶氮二羧酸酯(0.020 mL，0.12 mmol)。再18小時後將反應物用3滴水稀釋，過濾，在真空中濃縮且藉由反相製備型HPLC (含有甲酸改質劑之ACN、H
2
O)純化，得到0.022 g標題化合物(
96
)。
3 -[ 1 -( 5 - 環己胺基 - 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ]- N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 97 ) 將溴化
I - 20
(0.050 g；0.13 mmol)、Ruphos Pd錯合物(0.010 g；0.01 mmol)、2-二環己基膦-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯(0.006 g；0.01 mmol)及環己胺(0.03 ml；0.25 mmol)併入THF (1.0 ml)中。向反應物中添加含1M LiHMDS之THF (0.30 ml；0.30 mmol)。在65℃下攪拌生成混合物16小時。在減壓下濃縮反應物，且將殘餘物再溶解於最小量之甲醇中。藉由反相MPLC (行動相：含有作為酸性改質劑之TFA的ACN、H
2
O)純化混合物，得到0.012 g標題化合物(
97
)。 根據
實例 97
利用可商業上獲得的胺合成以下化合物： N-環丙基-4-甲基-3-[1-(5-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲醯胺(
98
) N-環丙基-3-{1-[5-(環丙基甲基-胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
99
) N-環丙基-4-甲基-3-{1-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
100
)
3 -{ 1 -[ 5 -( 1 - 胺甲醯基 - 環丙基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 101 ) 向(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(1.0 g，5.1 mmol)於50% NaOH (20ml)中之懸浮液中添加1-溴-2-氯-乙烷(764 mg，5.33 mmol)及氯化苯甲基三乙基銨(15 mg，0.11 mmol)。將生成混合物加熱至60℃達2小時。冷卻至室溫後添加EtOAc且萃取。將有機層組合且用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱純化產物，得到626 mg 1-(5-溴-吡啶-3-基)-環丙烷甲腈(
I - 101 - 1
)。 根據
實例 101
製備中間物
I - 101 - 2
。 將腈
I - 101 - 2
(0.075 g，0.20 mmol)及氫化(二甲基次膦酸kP) [氫雙(二甲基次膦酸-kP)]鉑(II)(hydrido(dimethylphosphinous acid kP) [hydrogen bis(dimethylphosphinito-kP)] platinum (II))(0.010 g，0.02 mmol)併入水(0.5 ml，1.25 mmol)與乙醇(1 ml，1.25 mmol)之混合物中。在80℃下攪拌反應混合物16小時。藉由反相HPLC (行動相：含有作為酸性改質劑之TFA的ACN、H
2
O)純化混合物，得到0.35 g標題化合物(
101
)。
4 - 氯 - N - 環丙基 - 5 -[ 1 -( 5 - 環丙基 - 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ]- 2 - 氟 - 苯甲醯胺 ( 104 ) 壓力管裝有
I - 24b
(0.100 g，0.321 mmol)、溴化
I - 4 - 1e
(0.103 g；0.353 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)磷化氫)二氯化鈀(II) (0.007 g，0.01 mmol)及K
2
CO
3
(0.089 g，0.64 mmol)。添加二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)，且用氬氣充氣混合物15分鐘。將管加蓋，且在100℃下加熱混合物。20小時後將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(10 mL)，且用鹽水(10 mL)洗滌。分離各相，且將有機層經MgSO
4
乾燥，過濾且濃縮。利用反相HPLC (行動相：含有作為酸性改質劑之TFA之ACN、H
2
O)純化殘餘物。組合且凍乾所有所需溶離份。將殘餘物溶解於MeOH中，通過PL-HCO
3
MP樹脂，且在減壓下濃縮，得到0.031 g標題化合物(
104
)。 根據
實例 104
利用可商業上獲得的硼酸酯及本文所描述之中間物合成以下化合物： N-環丙基-5-[1-(5-環丙基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟-4-甲基-苯甲醯胺(
105
)
3 -[ 1 -( 5 - 胺基 - 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ]- N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 106 ) 將吡唑
I - 4
(1.1 g，4.5 mmol)、5-溴-吡啶-3-基胺(1.0 g，4.5 mmol)、CuI (0.026 g，0.14 mmol)及磷酸鉀(1.9 g，9.1 mmol)併入二噁烷(20 mL)及DMSO (6 mL)之脫氣混合物中。添加乙二胺(9.1 uL，0.14 mmol)且在120℃下加熱懸浮液。加熱16小時後使反應物分配於EtOAc與水之間。分離各層且將有機層經MgSO
4
乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到0.357 g標題化合物(
106
)。
N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 3 -{ 1 -[ 5 -( 3 - 甲基 - 脲基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- 苯甲醯胺 ( 107 ) 將胺基吡啶
106
(0.050 g，0.15 mmol)溶解於DMA (1 mL)中。向溶液中添加異氰酸甲酯(0.010 g，0.18 mmol)及二異丙基乙胺(40.5uL，0.23 mmol)。在60℃下搖晃反應物隔夜。 藉由反相HPLC (行動相：含有作為鹼性改製劑之碳酸銨之ACN、H
2
O)純化混合物，得到0.033 g標題化合物(
107
)。 根據
實例 107
利用可商業上獲得的異氰酸酯及/或本文所描述之中間物合成以下化合物： N-環丙基-3-{1-[5-(3-環丙基-脲基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
108
) 3-{1-[5-(3-環丁基-脲基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
109
) N-環丙基-3-{1-[5-(3-異丙基-脲基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
110
)
3 -[ 1 -( 5 - 乙醯胺基 - 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ]- N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 111 ) 之合成 將胺基吡啶
106
(0.050 g，0.15 mmol)溶解於DMA (1 mL)中。向溶液中添加乙醯氯(0.014 mg，0.18 mmol)及二異丙基乙胺(40.5 uL，0.23 mmol)。將反應物在室溫下搖晃隔夜，藉由反相HPLC (行動相：含有作為鹼性改質劑之碳酸銨之ACN、H
2
O)純化，得到0.046 g標題化合物(
111
)。 根據
實例 111
利用可商業上獲得的酸氯化物及/或本文所描述之中間物合成以下化合物： N-環丙基-3-{1-[5-(2-甲氧基-乙醯胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
112
) N-環丙基-3-[1-(5-異丁醯胺基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
113
) N-環丙基-4-甲基-3-{1-[5-(3-甲基-丁醯胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
114
) 3-{1-[5-(環丁烷羰基-胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
115
) N-環丙基-3-{1-[5-(2-氟-乙醯胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
116
) N-環丙基-4-甲基-3-[1-(5-丙醯胺基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲醯胺(
117
)
N - 環丙基 - 3 -[ 1 -( 6 - 二甲胺基 - 吡嗪 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ]- 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 118 ) 將吡唑
I - 4
(0.075 g，0.31 mmol)、(6-溴-吡嗪-2-基)-二甲胺(0.094 g，0.47 mmol)、碘化銅(0.024 g，0.12 mmol)及磷酸鉀(0.013 g，0.62 mmol)併入脫氣DMF (1.5 mL)中。添加反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(0.039 mL，0.25 mmol)，且在100℃下加熱懸浮液。18小時後添加水(0.15 mL)，之後加3 mL 10%水於DMF中之混合物。將反應物過濾且在真空中濃縮。藉由反相HPLC (行動相：含有作為鹼性改質劑之碳酸銨之ACN、H
2
O)純化所得殘餘物，其在溶離劑蒸發之後得到0.038 g標題化合物(
118
)。 根據
實例 118
利用自商業來源之芳基溴化物或如US20140323468/WO2014179186A1中所描述合成以下化合物： N-環丙基-4-甲基-3-[1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲醯胺(
119
) N-環丙基-3-{1-[5-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
121
) N-環丙基-3-[1-(5-甲磺醯胺基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
122
) 4-氯-N-環丙基-5-[1-(6-二甲胺基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟-苯甲醯胺(
123
) 3-{1-[5-(1-乙醯基-氮雜環丁-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
124
) N-環丙基-4-甲基-3-{1-[5-((R)-1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
125
) 3-{1-[5-((R)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
126
) N-環丙基-3-[1-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
127
) N-環丙基-4-甲基-3-{1-[6-(四氫-哌喃-4-基)-吡嗪-2-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
128
) 3-{1-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
129
) 3-{1-[5-(1-氰基-環丙基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
131
) N-環丙基-4-甲基-3-{1-[5-(3-側氧基-嗎啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
135
) N-環丙基-3-(1-{5-[1-(1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]硫雜環己烷-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-苯甲醯胺(
136
) N-環丙基-3-{1-[5-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
137
) N-環丙基-3-{1-[5-(3-羥基-四氫-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
138
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
140
) N-環丙基-4-甲基-3-[1-(5-甲胺基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲醯胺(
141
)
N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 3 -( 1 -{ 5 -[ 3 -( 四氫 - 呋喃 - 3 - 基 )- 脲基 ]- 吡啶 - 3 - 基 }- 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- 苯甲醯胺 ( 142 ) 向胺基吡啶
106
(0.050 g，0.15 mmol)中添加二氯甲烷(1 mL)、吡啶(18 μL，0.23 mmol) 隨後3-異氰酸酯基-四氫-呋喃(0.020 g，0.18 mmol)，且在室溫下搖晃反應物96小時。添加吡啶(18 uL，0.23 mmol)及3-異氰酸酯基-四氫-呋喃(0.020 g，0.18 mmol)之其餘部分且持續搖晃16小時。添加水(0.2 mL)，且在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於2 mL 10%水於DMSO中之混合物中，且藉由反相HPLC (行動相：含有作為鹼性改質劑之碳酸銨之ACN、H
2
O)純化，其在溶離劑蒸發後得到0.013 g標題化合物(
142
)。 根據
實例 142
利用商業的酸氯化物合成以下化合物： N-環丙基-3-{1-[5-(3-甲氧基-丙醯胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
143
) 3-{1-[5-(環丙羰基-胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
144
)
實例 30 ： N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 3 -{ 1 -[ 5 -( 四氫 - 呋喃 - 3 - 基氧基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 } - 苯甲醯胺 ( 145 ) 向四氫-呋喃-3-醇(18 uL，0.22 mmol)中添加酚
95
(0.050 g，0.15 mmol)於DMF(0.4 mL)中之溶液，之後加二苯基-2-吡啶基膦(0.094 g，0.36 mmol)於DMF (0.4 mL)中之溶液及偶氮二甲酸二-第三丁酯(0.083 g，0.36 mmol)於DMF (0.4 mL)中之溶液。在室溫下搖晃混合物16小時，隨後添加四氫-呋喃-3-醇(18 uL，0.22 mmol)之其餘部分，之後加額外的二苯基-2-吡啶基膦(0.094 g，0.36 mmol)及偶氮二甲酸二-第三丁酯(0.083 g，0.36 mmol)。將反應物搖晃16小時，隨後經SiTHIOL濾筒(含有500 mg吸附劑之3 mL濾筒)過濾。用二噁烷(2 × 2 mL)溶離濾筒，且在減壓下濃縮經組合之溶離劑。將殘餘物溶解於MeOH(5 mL)中，且藉由反相HPLC (行動相：含有作為鹼性改質劑之碳酸銨之ACN、H
2
O)純化，其在溶離劑蒸發之後得到0.021 g標題化合物(
145
)。 根據
實例 145
利用商業的醇合成以下化合物： N-環丙基-3-[1-(5-環丙基甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基-苯甲醯胺(
146
) N-環丙基-4-甲基-3-{1-[5-(四氫-哌喃-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺(
147
) 3-[1-(5-環戊氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
148
) 3-{1-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
149
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
150
) 3-{1-[5-(3-氰基-環戊氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
151
)
3 -{ 1 -[ 5 -( 3 , 3 - 雙 - 羥甲基 - 環丁氧基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 } - N - 環丙基 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 152 ) 向2-氧雜-螺[3.3]庚-6-醇(0.034 g，0.3 mmol)中添加酚
95
(0.050 g，0.15 mmol)於DMF(0.4 mL)中之溶液，之後加二苯基-2-吡啶基膦(0.094 g，0.36 mmol)於DMF (0.4 mL)中之溶液及偶氮二甲酸二-第三丁酯(Dt-BuAD) (0.083 g，0.36 mmol)於DMF (0.4 mL)中之溶液。在室溫下搖晃黃色溶液16小時，隨後添加2-氧雜-螺[3.3]庚-6-醇(0.034 g，0.3 mmol)之其餘部分，之後加固體Dt-BuAD (0.094 g，0.36 mmol)及固體偶氮二甲酸二-第三丁酯(0.083 g，0.36 mmol)。在室溫下搖晃反應物60小時，隨後添加三氟乙酸(0.25 mL)，且在減壓下濃縮反應物。將殘餘物溶解於9:1 DMSO/水之混合物(1.5 mL)中，且藉由反相HPLC (行動相：含有作為鹼性改質劑之碳酸銨之ACN、H
2
O)純化，其在溶離劑蒸發後得到0.006 g標題化合物(
152
)。
N - 環丙基 - 3 -( 1 -{ 5 -[ 1 -( 3 - 羥基 - 1 - 甲基 - 丙基 )- 哌啶 - 4 - 基胺基 ]- 吡啶 - 3 - 基 }- 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 153 ) 向4-羥基-丁-2-酮(0.048 g，0.55 mmol)中添加乙酸鈉(0.034 g，0.44 mmol)，之後加
92
(0.050 g，0.11 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液。在室溫下搖晃懸浮液60分鐘，隨後添加氰基硼氫化鈉(0.032 g，0.55 mmol)於MeOH (0.5 mL)中之溶液。在室溫下搖晃溶液16小時。將反應物藉由添加0.2 mL水來淬滅且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於2 mL之9:1 DMSO/水之混合物中，且藉由反相HPLC (含有作為鹼性改質劑之碳酸銨之ACN、H
2
O)純化，溶離劑蒸發後得到0.020 g標題化合物(
153
)。 根據
實例 153
利用可商業上獲得的酮或醛合成以下化合物： N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(四氫-呋喃-3-基甲基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
154
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(四氫-哌喃-4-基甲基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
155
) N-環丙基-3-(1-{5-[1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-苯甲醯胺(
156
) N-環丙基-3-(1-{5-[1-(2-羥基-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-苯甲醯胺(
157
) 3-{1-[5-(1'-乙醯基-[1,4']聯哌啶基-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺(
158
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(2-甲基-四氫-呋喃-3-基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
159
) N-環丙基-3-(1-{5-[1-(4-甲氧基-環己基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-苯甲醯胺(
160
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(四氫-哌喃-3-基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
161
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(四氫-哌喃-4-基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
162
) N-環丙基-3-(1-{5-[1-(3-甲氧基-四氫-哌喃-4-基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-苯甲醯胺(
163
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(3-甲基-四氫-哌喃-4-基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
164
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(2-甲基-四氫-哌喃-4-基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
165
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(四氫-呋喃-3-基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
166
) N-環丙基-4-甲基-3-(1-{5-[1-(3-氧雜-雙環[3.1.0]己-6-基甲基)-哌啶-4-基胺基]-吡啶-3-基}-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺(
167
) N-環丙基-3-{1-[5-(1-[1,4]二噁烷-2-基甲基-哌啶-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-4-甲基-苯甲醯胺(
168
)
N - 環丙基 - 2 - 氟 - 5 -[ 1 ( 5 -{( 3R , 4S )- 3 - 氟 - 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ] 胺基 } 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ]- 4 - 甲基苯甲醯胺 ( 169 ) 將磷酸三鉀(0.38 g，1.8 mmol)溶解於DMF (5.0 mL)中，且向此中添加
I - 27
(0.33 g，0.89 mmol)、
I - 5
(0.25 g，0.99 mmol)及CuI (0.068 g，0.36 mmol)。反應物為混合物，且將其用N
2
淨化，隨後添加反-二甲基環己基二胺(112 µL，0.72 mmol)，且Ar鼓泡通過混合物10分鐘。將反應容器加蓋且在100℃下加熱14小時。將混合物冷卻至室溫，且經矽藻土之栓塞過濾，用EtOAc洗滌。將混合物濃縮且藉由矽膠層析(0-100%含EtOAc之庚烷)純化。將所得材料藉由HPLC純化，得到第三丁基(
3R , 4S
)-4-[(5-{4-[5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-基)胺基]-3-氟哌啶-1-羧酸酯(0.33 g，0.60 mmol)。 將第三丁基(
3R , 4S
)-4-[(5-{4-[5-(環丙基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-基)胺基]-3-氟哌啶-1-羧酸酯(0.32 g，0.59 mmol)溶解於DCM (10 mL)中，且向此中添加含4.0 M HCl之二噁烷(1.0 mL，4.0 mmol)，且使反應物在室溫下攪拌4小時。濃縮混合物，得到不經進一步純化即使用之粗
N
-環丙基-2-氟-5-[1(5-{(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]胺基}吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基苯甲醯胺二鹽酸鹽(0.34 g，0.64 mmol)。 將
N
-環丙基-2-氟-5-[1(5-{(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]胺基}吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基苯甲醯胺二鹽酸鹽(0.34 g，0.64 mmol)溶解於MeOH(6.0 mL)中，且向此中添加甲醛(37重量%水溶液，0.21 mL，2.9 mmol)及無水乙酸鈉(0.16 g，1.9 mmol)，伴隨有觀測到鼓泡。使反應物在室溫下攪拌90分鐘。隨後添加氰基硼氫化鈉(0.18 g，2.6 mmol)伴隨有觀測到鼓泡，且攪拌反應混合物1小時。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC (按梯度之NH
4
HCO
3
緩衝液，5-90% MeCN/水)純化。將組合之溶離份濃縮，且再次藉由矽膠層析(0-100%含EtOAc之庚烷隨後0-10%含MeOH之DCM)純化，得到呈白色固體之
169
(0.078 g，0.17 mmol)。 根據
實例 169
相對於
I - 27
利用
I - 28
合成以下化合物：
N
-環丙基-2-氟-5-[1(5-{(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]胺基}吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-4-甲基苯甲醯胺(
170
)
N - 環丙基 - 5 -[ 1 -( 4 - 二甲胺基 - 3 , 4 , 5 , 6 - 四氫 - 2H -[ 1 , 3 ''] 聯吡啶基 - 5 ''- 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ]- 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 171 ) 將二甲基-哌啶-4-基-胺(2.0 g，16.0 mmol)溶解於甲苯(20 mL)中，且向此中添加2,5-二溴吡啶(4.6 g，19.5 mmol)、第三丁醇鈉(3.0 g，31.2 mmol)、Pd
2
(dba)
3
(0.57 g，0.62 mmol)及BINAP (1.2 g，1.9 mmol)，且用氬氣淨化混合物。在100℃下加熱反應物16小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，且用MeOH洗滌。將濾液濃縮且再溶解於DCM (100 mL)中。向此中添加1 N HCl (2 × 100 mL)且分離有機層。將水層收集且用鹼中和。用DCM (3 × 100 mL)萃取水層且濃縮混合物，得到不經進一步純化即使用之(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-4-基)-二甲基-胺(1.4 g，5.0 mmol)。 將(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-4-基)-二甲基-胺(0.22 g，0.75 mmol)、
I - 5
(0.20 g，0.75 mmol)、CuI (0.059 g，0.31 mmol)、磷酸三鉀(0.33 g，1.5 mmol)、反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(0.097 mL，0.62 mmol)溶解於DMF (3.0 mL)中，且在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC直接純化，得到
171
(0.026 g，0.056 mmol)。
N - 環丙基 - 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 5 -{ 1 -[ 5 -(( S )- 1 - 甲基 - 吡咯啶 - 3 - 基甲氧基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- 苯甲醯胺 ( 172 ) 將NaH (0.2 g，5.0 mmol)懸浮於DMF (3 mL)中且在冰浴中冷卻。向此中緩慢添加(S)-3-(羥甲基)-1-甲基吡咯啶(0.48 g，4.2 mmol)且攪拌混合物15分鐘。隨後添加3-溴-5-氟吡啶(0.92 g，5.2 mmol)，且使混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水淬滅，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO
3
洗滌。用EtOAc (2 × 20 mL)反萃取水層，且將組合之有機物用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到藉由矽膠層析(0-10%含MeOH之DCM)純化之粗產物，得到5-溴-5((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶(0.78 g，2.9 mmol)。 將5-溴-5((S)-1-甲基-吡咯啶-3-基甲氧基)-吡啶(0.16 g，0.58 mmol)、
I - 5
(0.10 g，0.38 mmol)、CuI (0.029 g，0.15 mmol)、磷酸三鉀(0.25 g，1.1 mmol)、反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(0.049 mL，0.31 mmol)溶解於DMF (2.0 mL)中，且在90℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC直接純化，得到
172
(0.11 g，0.25 mmol)。
4 - 氯 - N - 環丙基 - 2 - 氟 - 5 -{ 1 -[ 5 -(( 3R , 4S )- 3 - 甲氧基 - 1 - 甲基 - 哌啶 - 4 - 基胺基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- 苯甲醯胺 ( 173 ) 在壓力燒瓶中向(3R,4S)-4-胺基-1-Boc-3-甲氧基哌啶(5.0 g，21.7 mmol)中添加3,5-二溴吡啶(9.2 g，39.0 mmol)、第三丁醇鈉(3.1 g，33 mol)、Pd
2
(dpa)
3
(0.80 g，0.87 mmol)、外消旋-BINAP (1.6 g，2.6 mmol)及甲苯(60 mL)，且用氬氣脫氣。在120℃下加熱混合物3小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且濃縮濾液以得到藉由矽膠層析(0-65%含EtOAc之庚烷)純化之粗產物，得到(3R,4S)-4-(5-溴-吡啶-3-基胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.3 g，13.7 mmol)。 將(3R,4S)-4-(5-溴-吡啶-3-基胺基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.1 g，15.4 mmol)、
I - 6
(1.6 g，6.0 mmol)、CuI (0.41 g，0.22 mmol)、磷酸三鉀(3.4 g，16.3 mmol)、反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(0.67 mL，0.4.3 mmol)溶解於DMF (20.0 mL)中，且在100℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，且用EtOAc洗滌。用水、鹽水洗滌濾液，且濃縮有機層。藉由矽膠層析(0-5%含MeOH之DCM)純化粗產物，得到(3R,4S)-4-{5-[4-(2-氯-5-環丙基胺甲醯基-4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-吡啶-3-基胺基}-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.0 g，3.4 mmol)。 將(3R,4S)-4-{5-[4-(2-氯-5-環丙基胺甲醯基-4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-吡啶-3-基胺基}-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.0 g，3.4 mmol)溶解於DCM (20 mL)及MeOH (10 mL)中。向此中添加含4N HCL之二噁烷(15 mL)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物以得到4-氯-N-環丙基-2-氟-5-{1-[5-((3R,4S)-3-甲氧基-哌啶-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺鹽酸鹽(1.5 g，2.9 mmol)。 將4-氯-N-環丙基-2-氟-5-{1-[5-((3R,4S)-3-甲氧基-哌啶-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-苯甲醯胺鹽酸鹽(0.21 g，0.40 mmol)溶解於DCE (4 mL)及MeOH (1 mL)中，且向此中添加乙酸鈉(0.16 g，2.0 mmol)及甲醛(37重量%水溶液，0.15 mL，2.0 mmol)，且攪拌混合物10分鐘。向此中添加雙(乙醯氧基)硼氫乙酸鈉(sodium bis(acetyloxy)boranuidyl acetate)(0.43 g，2.0 mmol)，攪拌混合物20分鐘。濃縮混合物且使殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO
3
之間。將有機層分離，乾燥，過濾且濃縮，得到藉由矽膠層析(0-15%含MeOH之DCM)純化之粗產物，得到
173
。
N - 環丙基 - 2 - 氟 - 5 -( 1 -{ 5 -[ 1 -( 2 - 氟 - 乙基 )- 哌啶 - 4 - 基胺基 ]- 吡啶 - 3 - 基 }- 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 174 ) 將3-溴-5-氟吡啶(0.5 g，2.8 mmol)溶解於DMA (0.5 mL)中，且向此中添加1-(2-氟-乙基)-哌啶-4基-胺二鹽酸鹽(0.93 g，4.3 mmol)及碳酸鉀(1.2 g，8.5 mmol)，且在130℃下加熱65小時。將混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC純化，得到(5-溴-吡啶-3-基)-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-胺(0.074 g，0.25 mmol)。 將(5-溴-吡啶-3-基)-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-胺(0.074 g，0.25 mmol)、
I - 5
(0.13 g，0.43 mmol)、CuI (0.022 g，0.12 mmol)、磷酸三鉀(0.13 g，0.6 mmol)、反-1,2-雙(甲胺基)環己烷(0.037 mL，0.24 mmol)溶解於DMF (1.0 mL)中，且在90℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，過濾且藉由製備型HPLC直接純化，得到
174
(0.024 g，0.050 mmol)。
N - 環丙基 - 5 -{ 1 -[ 5 -(( S )- 3 , 3 - 二氟 - 1 - 甲基 - 哌啶 - 4 - 基胺基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 175 ) 及 N - 環丙基 - 5 -{ 1 -[ 5 -(( R )- 3 , 3 - 二氟 - 1 - 甲基 - 哌啶 - 4 - 基胺基 )- 吡啶 - 3 - 基 ]- 1H - 吡唑 - 4 - 基 }- 2 - 氟 - 4 - 甲基 - 苯甲醯胺 ( 176 ) 將
I - 20b
(0.30 g，0.72 mmol)溶解於二噁烷(2.0 mL)中，且向此中添加4-胺基-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.19 g，0.80 mmol)、苯酚鈉(0.18 g，1.6 mmol)、5-[二(1-金剛烷基)磷化氫]-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']聯吡唑(0.019 g，0.029 mmol)及烯丙基氯化鈀二聚物(0.005 g，0.014 mmol)，且在110℃下加熱混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。將濾液濃縮，且藉由矽膠層析(0-8%含MeOH之DCM)純化，得到4-{5-[4-(5-環丙基胺甲醯基-4-氟-2-甲基-苯基)-吡唑-1-基]-吡啶-3-基胺基}-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.33 g，0.58 mmol)。 將4-{5-[4-(5-環丙基胺甲醯基-4-氟-2-甲基-苯基)-吡唑-1-基]-吡啶-3-基胺基}-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.50 g，0.88 mmol)溶解於DCM (8 mL)中，且向此中添加含4N HCl之二噁烷(2.1 mL，8.76 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑，得到不經進一步純化即使用之N-環丙基-5-{1-[5-(3,3-二氟-哌啶-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-2-氟-4-甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽(0.49 g，0.87 mmol)。 將N-環丙基-5-{1-[5-(3,3-二氟-哌啶-4-基胺基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-2-氟-4-甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽(0.20 g，0.36 mmol)溶解於MeOH (3.5 mL)中，且向此中添加甲醛(37重量%水溶液，0.2 mL，2.7 mmol)及乙酸鈉(0.15 g，1.8 mmol)，且攪拌混合物90分鐘。向此中添加氰基硼氫化鈉(0.17 g，2.7 mmol)，且使反應物攪拌3小時。將混合物用DMF及水稀釋且藉由製備型HPLC純化。隨後藉由對掌性製備型HPLC純化外消旋產物，得到
175
及
176
，其中已任意指定立體化學。 用於表1中之化合物之HPLC及MS資料示於表3中，其使用闡述於下表2中之方法來量測。
表 2 ： HPLC 方法 生物特性之評估
用於表1中之化合物之RIPK2抑制示於表3中，且使用以下方法來量測： 材料：白色384孔微量多孔盤(optiplate)(目錄號6007290)購自PerkinElmer。V9103X ADP-Glo Kinase Assay Custom (包括超純ATP)購自Promega。自產8His-RIPK2 FL。所有其他材料為可商購之最高級別。 方法：在384孔盤中，檢定緩衝液(1% DMSO最終濃度)中稀釋之測試化合物與8His-RIPK2 FL酶(最終濃度為8 nM)混合。15分鐘在室溫下預培育後，將ATP溶解於添加之檢定緩衝液(最終濃度為5 µM)中。將混合物在37℃下於含濕氣培育箱中培育60分鐘。隨後，添加ADP Glo試劑，之後在室溫下培育40分鐘。最終，添加激酶偵測試劑(Kinase Detection Reagent)，且將全部混合物在室溫下培育40分鐘。用Envision讀取器量測發光信號以測定產生之ADP之量。檢定緩衝液：25 mM HEPES (4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)，0.1% BSA (牛血清白蛋白)，10 mM MgCl2，5 mM MnCl2，50 mM KCl，0.01% CHAPS (3-[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸酯)，10 µM Na3VO4，1 mM DTT (二硫蘇糖醇)，pH 7.5。所有板含有：有代替化合物(1% DMSO)之媒劑對照之孔，作為高信號之參考(100% CTL (100%對照)，高信號；無酶之孔，作為低信號之參考(0% CTL，低信號)。產生之發光信號與產生之ADP成正比，且與酶活性相關。對資料之分析藉由計算在測試化合物及RIPK2存在下之ADP產物相比於在RIPK2加50 µM Gefitinib存在下之ADP產物之百分比進行。(RLU (相對發光單元) (樣品)-RLU(低對照)) * 100 / (RLU(高價值)-RLU(低對照)) [RLU = 相對發光單元]。
表 3
分別進行額外檢定，諸如人類全血TNF抑制、人類肝細胞穩定性及CACO-2滲透性，以獲得細胞效能、穩定性及滲透性滲透性。
使用方法
本發明之化合物為RIPK2之有效抑制劑。因此在本發明之一個實施例中，提供利用本發明之化合物治療RIPK2介導之病症之方法。在另一實施例中，提供利用本發明之化合物治療心血管、發炎性、過敏性、肺及纖維化疾病、腎病及癌症之方法。 不希望受理論所束縛，RIPK2之藥理學抑制將藉由NOD1及NOD2刺激起始的細菌感應路徑衰減促炎性信號傳遞。發炎性信號傳遞之此減少將在各種自發炎疾病中提供治療效益。 此等疾病包括： 心血管疾病，包括動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、主動脈瘤、鐮狀細胞危象、缺血-再灌注損傷、肺動脈高血壓及敗血症； 過敏性疾病，包括哮喘、過敏性鼻炎、鼻竇炎、異位性皮膚炎及蕁麻疹； 纖維化疾病，包括哮喘中呼吸道重塑作用、特發性肺纖維化、硬皮病、石棉沉著病； 肺部症候群，包括成人呼吸窘迫症候群、病毒性細支氣管炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化及支氣管與肺發育不良； 發炎性疾病，包括類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風、絲球體腎炎、間質性膀胱炎、牛皮癬、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、Blau症候群、全身性紅斑性狼瘡症、移植排斥、多發性硬化症、發炎性疼痛、發炎性及過敏性眼部疾病； 自體免疫疾病或過敏性病症選自：類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)、過敏性鼻炎、過敏性濕疹、多發性硬化症、青少年類風濕性關節炎、青少年特發性關節炎、I型糖尿病、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、移植物抗宿主疾病、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、僵直性脊椎炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎及非放射性脊椎關節病(non-radiographic-spondyloarthropathy)。 癌症，包括實體腫瘤、白血病及淋巴瘤；及 腎病，諸如絲球體腎炎或糖尿病腎病變或糖尿病腎病。 肝病，諸如肝之非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肝硬化。 為治療上文所描述之疾病及病況，治療上有效之劑量將通常在每劑量本發明之化合物每公斤體重約0.01 mg至約100 mg之範圍內；較佳為每劑量每公斤體重約0.1 mg至約20 mg。舉例而言，對70公斤個人投與時，劑量範圍將為每劑量本發明之化合物約0.7 mg至約7000 mg，較佳每劑量約7.0 mg至約1400 mg。可能需要進行一定程度的常規劑量最佳化以確定最佳投藥量及模式。活性成分可一日投與1至6次。
一般投與及醫藥組合物
在用作藥劑時，本發明之化合物通常以醫藥組合物形式投與。該等組合物可利用醫藥技術中熟知程序製備，且包含至少一種本發明之化合物。本發明之化合物亦可單獨或與佐劑組合投與，該等佐劑提高本發明之化合物之穩定性，有助於在某些實施例中投與含有其之醫藥組合物，提供提高之溶解或分散、提高之拮抗劑活性，提供佐劑療法及其類似者。根據本發明之化合物可獨立或與根據本發明之其他活性物質組合，視情況亦與其他藥理學活性物質組合使用。一般而言，本發明之化合物以治療上或醫藥學上有效量投與，但出於診斷性或其他目的可以較少量投與。 以純形式或以適當的醫藥組合物形式投與本發明之化合物可利用任何可接受之投與醫藥組合物之模式進行。因此投與可為例如，以固體、半固體、凍乾粉劑或液體劑型(諸如錠劑、栓劑、丸劑、軟彈性及硬明膠膠囊、粉劑、溶液、懸浮液或霧劑或其類似劑型)形式，較佳以適合於簡單投與精確劑量之單位劑量形式經口、經頰(例如舌下)、經鼻、非經腸、體表、經皮、經陰道或經直腸。醫藥組合物通常將包括作為活性劑之習知醫藥載劑或賦形劑及本發明之化合物，且另外可包括其他藥劑、醫藥劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或其組合。用於各種模式或投與的該等醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或添加劑以及製備醫藥組合物之方法為熟習此項技術者所熟知。現有技術水平藉由以下證明，例如：
Remington : The Science and Practice of Pharmacy
,第20版, A. Gennaro (編), Lippincott Williams & Wilkins, 2000；
Handbook of Pharmaceutical Additives
, Michael & Irene Ash (編), Gower, 1995；
Handbook of Pharmaceutical Excipients
, A.H. Kibbe (編), American Pharmaceutical Ass'n, 2000；H.C. Ansel及N.G. Popovish,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems
, 第5版, Lea及Febiger, 1990；其中各者以其全文引用之方式併入本文中以更好地描述現有技術水平。 如熟習此項技術者將期望，將選擇特定醫藥調配物中採用之本發明之化合物的形式(例如鹽)，其具有調配物需要的有效的適合之物理特性(例如水溶性)。
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、X、Y及HET如本文所定義。本發明亦關於包含此等化合物之醫藥組合物、將此等化合物用於治療各種疾病及病症之方法、製備適用於此等方法之此等化合物及中間物的方法。