JP6012634B2

JP6012634B2 - Ｎｋ１アンタゴニスト活性を有するスピロアミン系化合物

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Publication number: JP6012634B2
Application number: JP2013552190A
Authority: JP
Inventors: ピエーロスターティ，ルイジ; ロヴァーティ，ルチオ
Original assignee: ロッタファームバイオテックエスアールエル
Priority date: 2011-02-02
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2016-10-25
Anticipated expiration: 2032-02-01
Also published as: EP2670745A1; US9498478B2; ES2561295T3; CA2825682C; US20160045500A1; EP2484674A1; EP2670745B1; WO2012104338A1; JP2014504620A; CA2825682A1; US20130310400A1

Description

本発明は、タキキニンＮＫ１レセプターに親和性を有し、かつその特異的なアンタゴニストである、スピロアミン系化合物類およびそれらの薬学的に許容される塩類に関する。

本発明はまた、新規な化合物、すなわち、（Ｓ）−（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン、この化合物を含有する薬学的組成物、およびＮＫ１レセプターのアンタゴニストとしてのその用途に関する。

タキキニン類は、共通のカルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ_２）を共有するペプチドのファミリーである。それらは、下等な生物および高等生物の両方の生理機能に能動的に関与する。哺乳動物では、主要なタキキニン類は、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であって、これは、神経伝達物質および神経調節物質として機能する。哺乳動物のタキキニン類は、多数のヒト疾患の病態生理に寄与し得る。

３種類のタキキニン類レセプター、すなわち、ＮＫ１（ＳＰ優先的）、ＮＫ２（ＮＫＡ優先的）およびＮＫ３（ＮＫＢ優先的）が特定されており、これらは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系全体にわたって広く分布する。特許文献１では、ジアザ−スピロ−［４．４］−ノナン誘導体が、一連のニューロキニン（ＮＫ１）アンタゴニストとして開示されている。架橋された環状ＮＫ１アンタゴニストは、特許文献２に記載されている。

新規なスピロアミン系化合物およびそれらの薬学的な塩類は、特許文献３に、ＯＸ１レセプターのアンタゴニストが必要とされる病理の治療、例えば、肥満、睡眠障害、強迫性障害、薬物依存、統合失調症の処置における使用について、開示されている。

国際公開第２００６／０９４９４８号パンフレット国際公開第２００６／０６５６５４号パンフレット国際公開第２０１１／００６９６０号パンフレット

本発明の目的は、タキキニンＮＫ１レセプターのアンタゴニスト活性を有する化合物を提供することである。

本発明の目的は、ＮＫ１レセプターのアンタゴニストを必要とする病理の治療用の、下記式（Ｉ）のスピロ−アミノ化合物またはその薬学的に許容される塩によって達成された。

式中、
Ａは、１〜３個の窒素原子を含んでいる、５または６員の芳香族環および５または６員の芳香族複素環から選択され：
Ｘは、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基およびハロゲンからなる群より選択される置換基であり、
Ｙは、ハロゲンおよびトリフルオロメチル基からなる群より選択される置換基である。

本発明では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓエナンチオマーである。

本発明のさらなる態様は、式（ＩＩ）の新規な化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される担体を含んでいる、薬学的組成物に関する。

なお、さらなる態様では、本発明は、医薬としての式（ＩＩ）の化合物に関し、具体的には、本発明は、ＮＫ１レセプターのアンタゴニストを必要とする病理の治療用の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

具体的には、本発明は、嘔吐、抑うつ、摂食障害、疼痛、胃腸障害、炎症性疾患、アレルギー障害の治療用の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。

従って、本発明は、ＮＫ１レセプターのアンタゴニストを必要とする病理の治療用の、下記式（Ｉ）のスピロ−アミノ化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。

式中、
Ａは、１〜３個の窒素原子を含んでいる、５または６員の芳香族環および５または６員の芳香族複素環から選択され：
Ｘは、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよびハロゲンからなる群より選択される置換基であり、
Ｙは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基である。

好ましくは、Ａは、ピリミジニル基、ピリジニル基およびトリアゾリル基からなる群より選択され、さらに好ましくはピリミジニル基である。

好ましくは、Ｘは、塩素基、フッ素基またはメチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。

好ましくは、Ｙは、塩素基またはトリフルオロメチル基、さらに好ましくは塩素基である。

本発明の使用での好ましい化合物は、以下の群より選択される。：
（Ｓ）−（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（化合物１）；
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン（化合物２）；
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン（化合物３）；
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（化合物４）；
（Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（化合物５）；
（Ｓ）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（化合物６）；
（Ｓ）−（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（化合物７）；
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（化合物８）；および
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（化合物９）。

さらなる態様では、本発明は、医薬としての式（ＩＩ）の化合物に関し、詳細には、本発明は、ＮＫ１レセプターのアンタゴニストを必要とする病理の治療における使用のための、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

式（ＩＩ）の化合物をそれ自体で、またはそれらの薬学的に許容される塩を、医薬中で、具体的には、ＮＫ１レセプターのアンタゴニストとして用いてもよい。これを、薬学的に許容される担体および必要に応じて、適切な賦形剤と組み合わせて用いて、薬学的組成物を得てもよい。「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物の投与に用いられる溶媒、担体剤、希釈剤などを意味する。このような薬学的組成物は、非経口的投与、経口投与、口腔内投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、局所投与または経皮投与によって投与され得る。経口投与に適切な式（ＩＩ）の化合物を含む本発明の組成物は、好都合な別個の単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェ（ｃａｃｈｅｔ）、粉末もしくはペレット、または液体懸濁物としてである。この錠剤はまた、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、滑石、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、マンニトールのような、薬学の分野で慣用的に用いられる適切な賦形剤を含んでもよい。非経口投与のための組成物は好都合には、滅菌調製物を含む。

式（ＩＩ）の化合物を含む局所投与のための組成物は、クリーム、ペースト、オイル、軟膏、エマルジョン、フォーム、ゲル、ドロップ、スプレー溶液、および経皮パッチとして好都合に処方され得る。

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＮＫ１レセプターのアンタゴニストの使用を必要とする病理の治療に用いられ得る。

式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、以下の障害の治療に用いられ得る：
抑うつおよび気分障害；神経性拒食症（ＡｎｏｒｅｘｉａＮｅｒｖｏｓａ）、神経性過食症（ＢｕｌｉｍｉａＮｅｒｖｏｓａ）などの摂食障害；気晴らし喰い障害（ＢｉｎｇｅＥａｔｉｎｇＤｉｓｏｒｄｅｒ）；性欲障害を含む性機能障害；喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎、および関節リウマチなどの炎症性障害；蕁麻疹などの皮膚のアレルギー障害および鼻炎などの気道のアレルギー障害を含むアレルギー疾患；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、すなわち、悪心、嘔気および嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）（例えば、嘔吐は、癌の化学療法剤のような薬物によって誘導され得る）；過敏性腸症候群、胃食道逆流炎（ＧＥＲＤ）などの胃腸障害；乾癬、掻痒および日焼けなどの皮膚障害；疼痛（「疼痛」という用語は、以下を包含する：慢性炎症性疼痛；筋骨格系疼痛；腰部および首の疼痛；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛と関連した疼痛；片頭痛と関連した疼痛；群発性疼痛および慢性日常性頭痛と関連した疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症（例えば、風邪）と関連した疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能性腸障害、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群と関連した疼痛；心筋虚血と関連した疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；月経困難症；神経痛；線維筋痛症候群；複合性局所疼痛症候群（Ｉ型およびＩＩ型のＣＲＰＳ）；神経障害疼痛症候群（例としては、糖尿病性ニューロパシー；化学療法誘導性神経障害痛；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛）；ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性状態から生じる疼痛。

従って、ＮＫ１レセプターのアンタゴニストを求める状態の治療において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する本発明は、有益である。

本発明は、本発明の使用における化合物の調製、およびＮＫ１レセプターに対するそれらの活性の評価に関連する以下の詳細な説明および実施例によって、ここで詳述される。

以下の手順では、出発材料の後、記載の参照が特異的に供される。この出発材料は、必ずしも言及される説明から調製されるものではない場合もある。実施例の立体化学は、絶対配置の中心が保持されるという仮定の上で特定されたものである。

以下の実施例で用いられる試薬は、種々の供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｃｒｏｓまたはＡｐｏｌｌｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から市販されており、さらに精製することなく用いた。溶媒は、乾燥型で用いた。無水環境での反応は、陽圧の乾燥Ｎ_２下で行った。

マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ２．５装置で行った。

プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ４００ＭＨｚ装置で記録した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒線を用いてｐｐｍ（δ）で報告する。分かれたパターンは以下のとおり指定する：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ，ブロードシグナル。２つ以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富な配座異性体の化学シフトが通常は報告される。

質量スペクトル（ＭＳ）は、正のＥＳ（＋）および負のＥＳ（−）イオン化モードで作動する、イオントラップサーモ（ＩｏｎＴｒａｐＴｈｅｒｍｏ）ＬＣＱクラシック分光計で行った。

ＨＰＬＣスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社Ａｌｌｉａｎｃｅ２９６５装置およびＵＶ−Ｖｉｓ検出器Ｗａｔｅｒｓ２９９６を用いて行った。クロマトグラフィー法（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８、１５０^＊４．６、５μを用いる）は以下の通りとした：３０℃で３５分の溶出、異なるアセトニトリル／メタノール／ＫＨ_２ＰＯ_４（２０ｍＭｐＨ２．５）混合物から構成される移動相、０．６ｍｌ／分の流速。

キラル純度決定のためのＨＰＬＣスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００装置およびＵＶ検出器ＤＡＤＧ１３１５Ｄを用いて行った。クロマトグラフィー方法（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬＵＸ５ｕセルロース−１、２５０^＊４．６ｍｍを用いる）は以下の通りとした：３０℃で３０分の溶出、移動相は９０％のｎ−ヘキサン１０％エタノール＋０．１％のＤＥＡ、０．５ｍｌ／分の流速。

ＵＰＬＣスペクトルは、ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ−ＢＥＨＣ１８カラム（１．７μΜ，５０×２．１ｍｍ）を用いるＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置で行った。

フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ社（ドイツ・ダルムシュタット市）が供給）で行い；多数の調製物では、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｓｐ１およびＩｓｏｌｅｒａシステム）を、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを用いて行った。

薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ社ＴＬＣプレートＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ−２５４を用いて行い、ＵＶ光、過マンガン酸塩水溶液、ヨード蒸気で可視化した。

本明細書中で用いられる略号：
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＳＯ−ｄ６ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ・ＨＣｌ１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドハイドロクロライド
ＨＯＢＴヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨメタノール
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
Ｔ３Ｐプロピルホスホン酸無水物
ＡｃＯＨ酢酸
ＥＴＰ石油エーテル
ＡｃＯＥｔ酢酸エチル

説明１：中間体１の調製物
（Ｓ）−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１当量）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解して、０℃まで冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間、および室温で２時間置いた後、その溶液をエバポレートし、ジクロロメタン中に再溶解したその残渣を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）減圧下で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝８／２）によって精製して、表題の化合物を淡黄色の油状物として９８％の収率で得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９４（ｄ，１Ｈ）７．３２（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，１Ｈ）６．２２（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．５０（ｍ，３Ｈ）２．９５（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．０８−２．６６（ｍ，１Ｈ）１．２３（ｍ，１Ｈ）１．０７（ｍ，１Ｈ）０．４１−０．５５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋１］＋

説明２：中間体２の調製
（Ｓ）−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解して、０℃まで冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間、および室温で２時間置いた後、その溶液をエバポレートして、その残渣をジクロロメタン中に再溶解して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝８／２）によって精製して、表題の化合物を淡黄色の油状物として、９０％の収率で得た。
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋１］＋。

説明３：中間体３の調製
（Ｓ）−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン

ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解された中間体１（１００ｍｇ；１当量）；ＨＯＢＴ（６０ｍｇ；１．１当量）、ＥＤＣｌ．（８５ｍｇ；１．１当量）、ＴＥＡ（０．１１ｍｌ；２当量）および５−クロロ−２−ブロモ−安息香酸（１０４ｍｇ；１．１当量）を２５℃で撹拌した。１８時間後、その混合物をＨＣｌ水溶液中に注いで、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液および水で洗浄し、乾燥して、エバポレートして、１５５ｍｇの表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ４６８−４７５。

説明４：中間体４の調製物
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノン

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（１当量）を、無水（乾燥）ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に０℃でＴＥＡ（３当量）と共に溶解し、乾燥ジクロロメタンに溶解した、相当する２−ヨード塩化ベンゾイルを添加した。２時間置いた後、その混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液に注いで、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して；粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９／１）によって精製して、表題の化合物を９８％の収率で得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７０−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．２３−６．４７（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７９−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０３−３．６５（ｍ，３Ｈ）、２．２３−２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．０７−１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．８０−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．３４−０．６１（ｍ，４Ｈ）
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ５００［Ｍ＋１］＋。

化合物１の調製
（Ｓ）−（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン

中間体３（７５ｍｇ；１当量）を乾燥（無水）ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、次いでＣｓＦ（４９ｍｇ；２当量）、Ｃｕｌ（６ｍｇ；０．２当量）、［Ｐｈ_３Ｐ］_４Ｐｄ（１９ｍｇ；０．１当量）および２−ピリミジルトリブチルスタンナン（９０ｍｇ；１．５当量；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，１７１１−１７２１によって調製）を添加した。その混合物を、１３０℃で、２５分間（マイクロ波）で温め、次いでＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その有機層を合わせて、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し；粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ９／１〜ＡｃＯＥｔ）によって、次いでＳＣＸカートリッジ（５ｇ）によって精製して１３ｍｇの表題の化合物を得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８−４７０；
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８０−８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．２２−８．４３（ｍ，１Ｈ）、７．８６−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．５２（ｍ，４Ｈ）、６．２２−６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．９８−５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．９７（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、０．６５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、０．１５−０．６５（ｍ，４Ｈ）

化合物２の調製
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン

ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）安息香酸（１当量；ＷＯ２００８１４７５１８に従って調製）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１．５当量）を２５℃で０．５〜２時間撹拌し、次いでジクロロメタン中に溶解された中間体１（１当量）を添加した。１８時間後、その混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製して、表題の化合物を、７６％の収率で得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６５−８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．０３−８．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９９−７．８２（ｍ，６Ｈ）、６．５０．６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．０２−６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２−４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．５０−２．１０（ｍ，２Ｈ）１．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、０．７６−１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．０５−０．６５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ＝ＥＳＩ＋ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。

化合物３の調製
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン

ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解された５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）安息香酸（１当量；ＷＯ２００８１４７５１８によって調製）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１．５当量）を、２５℃で０．５〜２時間撹拌し、次いでジクロロメタン中に溶解された中間体１（１当量）を添加した。１８時間後、その混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液に注いで、ジクロロメタンで抽出した。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製して、表題の化合物を５４％の収率で得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．０３−８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．０５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．４６−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．０１−６．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．３０（ｍ，２Ｈ）１．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、０．７６−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．０５−０．６０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ＝ＥＳＩ＋ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋

化合物４の調製
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン

ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解された、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１当量；ＷＯ２００８１４７５１８によって調製）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１．５当量）を、２５℃で０．５〜２時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンに溶解された中間体１（１当量）を添加した。１８時間置いた後、その混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液中に注いで、ジクロロメタンで抽出した。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製して、表題の化合物を５６％の収率で得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０５−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．０５−１．４５（ｍ，２Ｈ）０．１５−０．６５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ＝ＥＳＩ＋ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。

化合物５の調製
（Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン

ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解された５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１当量；ＷＯ２００８１４７５１８によって調製）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１．５当量）を、２５℃で０．５〜２時間撹拌し、次いでジクロロメタンに溶解された中間体２（１当量）を添加した。１８時間置いた後、その混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液中に注いで、ジクロロメタンで抽出した。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製して、表題の化合物を、５２％の収率で得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２２−８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．９４−８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．４８−６．６６（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−４．０（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．８９−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．０２−１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．１９−０．６３（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ＝ＥＳＩ＋ｍ／ｚ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。

化合物６の調製
（Ｓ）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン

無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＣｌ（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１９．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌｅ）を添加して、得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミン（中間体１、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を、同じ温度で一晩撹拌した。その混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４での乾燥および濾過の後、その有機相を減圧下でエバポレートして、その残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物（ジクロロメタンからＤＣＭ：ＭｅＯＨ９８：２）によるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）溶出によって精製して、２９ｍｇの表題の化合物を得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４３６［ＭＨ］^＋
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．０８−８．０７（ｄ，１Ｈ）７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．７（ｓ，２Ｈ）７．３５−７．３３（ｄ，１Ｈ）６．４０−６．３８（ｄ，１Ｈ）５．６１−５．６０（ｄ，１Ｈ）５．２１−５．１４（ｍ，１Ｈ）３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ）３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．２９−２．２１（ｄｄ，１Ｈ）１．９９−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．１９−１．１６（ｄ，１Ｈ）０．７５−０．６８（ｄ，１Ｈ）０．５８−０．２７（ｍ，４Ｈ）

化合物７の調製
（Ｓ）−（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン

５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（１当量；ＷＯ２００８１４７５１８によって調製）、中間体２（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を、０℃でジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでＴ３Ｐ（ジクロロメタン中で５０％、１．２当量）を添加した。その混合物を、３〜５時間還流下で、次いで室温で一晩撹拌する。その反応物を１ＭのＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製して、表題の化合物を、４４％の収率で得た。

化合物８の調製
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン

化合物８は、以下の手順によって得た：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（４２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ；ＷＯ２００８１４７５１８によって調製）、中間体１（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に０℃で溶解し、次いでＴ３Ｐ（ＤＣＭ中に５０％、１．５ｇ）を添加した。その混合物を還流下で８時間、次いでＲＴ（室温）で一晩撹拌する。その反応物を１ＭのＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、エバポレートした。その粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／０５）によって精製して、１８０ｍｇの表題の化合物を得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４４６［ＭＨ］^＋
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８０−８．７７（ｍ，１Ｈ）８．６４−８．６（ｄ，１Ｈ）８．３６−８．３１（ｄ，１Ｈ）８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．０８−７．０３（ｔ，１Ｈ）６．３６−６．３１（ｄ，１Ｈ）５．７９（ｂｓ，１Ｈ）５．１９−５．１１（ｍ，１Ｈ）４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．２４（ｄｄ，１Ｈ）１．９９−１．８８（ｄｔ，１Ｈ）１．２５−１．１９（ｄ，１Ｈ）０．７５−０．６８（ｄ，１Ｈ）０．６０−０．１３（ｍ，４Ｈ）。

化合物９の調製
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン

中間体４（１当量）を、乾燥（無水）ＤＭＦ（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでＣｓＦ（２当量）、Ｃｕｌ（０．２当量）、［Ｐｈ_３Ｐ］_４Ｐｄ（０．１当量）および２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１．５当量；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，１７１１〜１７２１によって調製）を添加した。その混合物を、１３０℃で１０分間加熱し（マイクロ波）、次いでＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。その有機層を、合わせて、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し；粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９／１）によって精製し、表題の化合物を、１５％の収率で得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８０−８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．２４−８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．８３−８．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８９−７．４０（ｍ，４Ｈ）、６．１７−６．５６（ｍ，１Ｈ）、５．１１−５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３−４．９（ｍ，１Ｈ）、３．６−４．０（ｍ，２Ｈ）、３．０１−３．４７（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．８（ｍ，１Ｈ）、０．６５−１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．１７−０．５９（ｍ，４Ｈ）。
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。

本発明の化合物の効果の評価
本発明による化合物のＮＫ１レセプターのアンタゴニストとしての有用性は、当業者に周知の方法論によって決定した。

Ｕ３７３細胞中で内因的に発現されたヒトＮＫ１レセプターに対する化合物のアンタゴニスト活性の評価は、蛍光定量検出方法を用いてアゴニスト誘導細胞質Ｃａ^２＋イオン流動に対するそれらの効果を測定することによって決定した。

細胞をＤＭＥＭ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に懸濁し、次いでマイクロプレート中に１・１０^４細胞／ウェルの密度で分配した。２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ｐＨ７．４）を補ったＨＢＳＳ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でプロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）と混合した蛍光プローブ（Ｆｌｕｏ４ＮＷ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を次に、各々のウェルに添加し、細胞と３７℃で６０分間、次いで２２℃で１５分間平衡化した。その後、それらのアッセイプレートをマイクロプレートリーダー（ＣｅｌｌＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中に配置し、これを、試験化合物、参照アンタゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液、次いで５分後、３ｎＭ［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］−ＳＰまたはＨＢＳＳ緩衝液（基底のコントロール）の添加の、および遊離の細胞質Ｃａ^２＋イオン濃度に対して比例して変化する蛍光強度の変化の測定のために用いた。

ＤＭＳＯに溶解され、培地中で希釈された化合物は、１ｎΜ〜１μΜの濃度の範囲（各濃度を２連で）で分析した。本発明の化合物のＮＫ１レセプターに対するアンタゴニスト活性は、ｐＫｂ（改変チェン・プルソフ（ＣｈｅｎｇＰｒｕｓｏｆｆ）式を用いることによって算出した見かけの解離定数の余対数）として、または１０μＭの化合物濃度での３ｎＭ［Ｓａｒ^９，Ｍｅｔ（Ｏ_２）^１１］−ＳＰに対するコントロールの応答の阻害のパーセントとして表現された。

標準の参照アンタゴニストは、Ｌ７３３，０６０であって、これは、各々の実験でいくつかの濃度で試験して、濃度−応答曲線を作成し、これからそのＩＣ_５０値を算出する。

書誌参照：ＥＩＳＴＥＴＴＥＲ，Ｈ．Ｒ．、ＭＩＬＬＳ，Ａ．、ＢＲＥＷＳＴＥＲ，Ｒ．、ＡＬＯＵＡＮＩ，Ｓ．、ＲＡＭＢＯＳＳＯＮ，Ｃ．およびＫＡＷＡＳＨＩＭＡ，Ｅ．（１９９２）、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ−１ｒｅｃｅｐｔｏｒｏｎｈｕｍａｎＵ３７３ＭＧａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｃｅｌｌｓ，Ｇｌｉａ，６：８９。

本実施例によって試験された以下の実施例の化合物によって以下のような結果が得られた：

化合物 pKb NK1 NK1 %inh @10μΜ
1 8.6
2 87
3 65
4 61
5 67
6 61
7 87
8 8.3
9 8.6

表に示すとおり、本発明の化合物では、ＮＫ１レセプターに対する驚くべき活性が得られた。

特に化合物１は、ｐＫｂ＝８．６という、ｈ−ΝΚ１レセプターの強力な機能的拮抗作用を示した。

Claims

ＮＫ１レセプターのアンタゴニストを必要とする病理の治療用医薬を製造する為の、下記式（Ｉ）のスピロ−アミノ化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

式中、
Ａは、ピリミジニル基、ピリジニル基およびトリアゾリル基からなる群より選択され：
Ｘは、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよびハロゲンからなる群より選択される置換基であり、
Ｙは、ハロゲンおよびトリフルオロメチル基からなる群より選択される置換基である。
前記スピロ−アミノ化合物のＡがピリミジニル基である、請求項１に記載の使用。
前記スピロ−アミノ化合物のＸが、塩素基、フッ素基またはメチル基である、請求項１又は２に記載の使用。
前記スピロ−アミノ化合物のＸがメチル基である、請求項３に記載の使用。
前記スピロ−アミノ化合物のＹが、塩素基またはトリフルオロメチル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
前記スピロ−アミノ化合物のＹが塩素基である、請求項５に記載の使用。
前記スピロ−アミノ化合物が：
（Ｓ）−（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（化合物１）；
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン（化合物２）；
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン（化合物３）；
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（化合物４）；
（Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（化合物５）；
（Ｓ）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（化合物６）；
（Ｓ）−（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（化合物７）；
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（化合物８）；および
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（化合物９）；
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
前記病理が、嘔吐、抑うつ、摂食障害、疼痛、胃腸障害、炎症性疾患およびアレルギー障害からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
下記式（ＩＩ）のスピロ−アミノ化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される担体を含んでいる、薬学的組成物。
ＮＫ１レセプターのアンタゴニストを必要とする病理の治療用医薬を製造するための、請求項９に記載の式（ＩＩ）のスピロ−アミノ化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
前記病理が、嘔吐、抑うつ、摂食障害、疼痛、胃腸障害、炎症性疾患およびアレルギー障害からなる群より選択される、請求項１１に記載の使用。