ES2561295T3 - Compuestos espiroaminícos con actividad antagonista de NK1 - Google Patents

Compuestos espiroaminícos con actividad antagonista de NK1 Download PDF

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ES2561295T3 ES12706790.8T ES12706790T ES2561295T3 ES 2561295 T3 ES2561295 T3 ES 2561295T3 ES 12706790 T ES12706790 T ES 12706790T ES 2561295 T3 ES2561295 T3 ES 2561295T3
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Abstract

Compuesto de espiro-amino de Fórmula (I):**Fórmula** en la que A se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, X es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 y halógeno, Y es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno y trifluorometilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de patologías que requieren un antagonista del receptor NK1, en el que la patología se selecciona entre el grupo que consiste en emesis, depresión, trastornos de la conducta alimentaria, dolor, trastornos gastrointestinales, enfermedades inflamatorias y trastornos alérgicos.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos espiroaminfcos con actividad antagonista de NK1 Campo de la invencion
[0001] La invencion se refiere a compuestos espiroaminfcos y sus sales farmaceuticamente aceptables que tienen afinidad por y son antagonistas especificos del receptor de taquiquinina NK1.
[0002] La invencion tambien se refiere a un nuevo compuesto, es decir (S)-(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((5- cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)metanona, a composiciones farmaceuticas que contienen este compuesto y a su uso como antagonistas del receptor NK1.
Antecedentes de la invencion
[0003] Las taquiquininas son una familia de peptidos que comparten una secuencia carboxilo terminal comun (Phe- X-Gly-Leu-Met-NH2). Estan implicadas activamente en la fisiologia de las formas de vida tanto inferiores como avanzadas. En formas de vida de mamiferos, las principales taquiquininas son sustancia P (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB) que actuan como neurotransmisores y neuromoduladores. Las taquiquininas de mamiferos pueden contribuir a la patofisiologia de diversas enfermedades humanas.
[0004] Se han identificado tres tipos de receptores de taquiquininas, en concreto NK1 (que prefiere SP), NK2 (que prefiere NKA) y NK3 (que prefiere NKB), que se distribuyen ampliamente en los sistemas nerviosos central (SNC) y periferico. En el documento de solicitud de patente internacional WO2006/094948 se han desvelado derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como una serie de antagonistas de Neuroquinina (NK1). Se han descrito antagonistas de NK1 de anillo con puente en el documento de solicitud de patente internacional WO2006/065654.
[0005] Se han desvelado nuevos compuestos espiroaminfcos y sus sales farmaceuticas en el documento de Patente WO2011/006960, para su uso en el tratamiento de patologias en las que es necesario un antagonista del receptor OX1, tales como el tratamiento de obesidad, trastornos del sueno, trastornos compulsivos, dependencia de farmacos, esquizofrenia.
[0006] El objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos con actividad antagonista del receptor de taquiquinina NK1.
Sumario de la invencion
[0007] El objetivo de la invencion se ha conseguido mediante un compuesto espiroaminico de Formula (I):
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en la que
A se selecciona entre un anillo aromatico de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno:
X es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 y halogeno,
Y es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halogeno y trifluorometilo o una sal
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farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de patologias que requieren un antagonista del receptor NK1, en el que la patologia se selecciona entre el grupo que consiste en emesis, depresion, trastornos de la conducta alimentaria, dolor, trastornos gastrointestinales, enfermedades inflamatorias y trastornos alergicos.
[0008] En la presente invencion, los compuestos de Formula (I) son enantiomeros S.
[0009] Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un nuevo compuesto de formula (II):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0010] En otro aspecto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (II) y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (II) como un medicamento, en particular se refiere al compuesto de Formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de patologias que requieren un antagonista del receptor NK1, en el que la patologia se selecciona entre el grupo que consiste entre emesis, depresion, trastornos de la conducta alimentaria, dolor, trastornos gastrointestinales, enfermedades inflamatorias, trastornos alergicos.
Descripcion detallada de la invencion
[0011] De ese modo, la invencion se refiere a un compuesto espiroaminico de Formula (I):
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en la que
A se selecciona entre un anillo aromatico de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno:
X es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 y halogeno,
Y es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halogeno y trifluorometilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de patologias que requieren un
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antagonista del receptor NK1, en el que la patologia se selecciona entre el grupo que consiste en emesis, depresion, trastornos de la conducta alimentaria, dolor, trastornos gastrointestinales, enfermedades inflamatorias y trastornos alergicos.
[0012] Preferentemente, A se selecciona entre el grupo que consiste en pirimidinilo, piridinilo y triazolilo, mas preferentemente pirimidinilo.
[0013] Preferentemente X es cloro, fluoro o metilo, mas preferentemente metilo.
[0014] Preferentemente Y es cloro o trifluorometilo, mas preferentemente cloro.
[0015] En la presente invencion, los compuestos de Formula (I) son enantiomeros S.
[0016] Los compuestos preferentes en el uso de la invencion se seleccionan entre el grupo que consiste en:
(S)-(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)metanona compuesto 1);
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-metil-2-(piridin-2-il)fenil)metanona (compuesto 2);
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona (compuesto 3);
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (compuesto 4);
(S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6- il)metanona (compuesto 5);
(S)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (compuesto 6);
(S)-(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)metanona (compuesto 7);
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (compuesto 8); y
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (compuesto 9).
[0017] Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un nuevo compuesto de formula (II):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0018] En otro aspecto la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (II) y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. En aun otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (II) como medicamento, en particular se refiere al compuesto de Formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de patologias que requieren un antagonista del receptor NK1.
[0019] El compuesto de Formula (II) como tal o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede usar en medicina, en particular como antagonistas del receptor NK1. Se puede usar en combinacion con un vehiculo farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, con excipientes adecuados, para obtener composiciones farmaceuticas. La expresion "vehiculo farmaceuticamente aceptable" significa disolventes, agentes de vehiculo, agentes de dilucion y similares que se usan en la administracion de los compuestos de la invencion. Tales composiciones farmaceuticas se pueden administrar mediante administracion parenteral, oral, bucal, sublingual, nasal, rectal, topica o transdermica. Las composiciones de la presente invencion que comprenden un compuesto de Formula (II) adecuadas para la administracion oral seran unidades convenientemente discretas tales como
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comprimidos, capsulas, obleas, polvos o microgranulos, o estaran en forma de suspension liquida. Los comprimidos tambien pueden contener excipientes adecuados usados de forma rutinaria en el campo farmaceutico tales como almidon pregelatinizado, celulosa microcristalina, almidon glicolato sodico, talco, lactosa, estearato de magnesio, sacarosa, acido estearico, manitol. Las composiciones para administracion parenteral incluyen convenientemente preparaciones esteriles.
[0020] Las composiciones para administracion topica que comprenden un compuesto de Formula (II) se pueden formular convenientemente en forma de cremas, pastas, aceites, pomadas, emulsiones, espumas, geles, gotas, soluciones de pulverizacion y parches transdermicos.
[0021] Los compuestos de Formula (I) o (II) se pueden usar en el tratamiento de patologias que requieren el uso de un antagonista del receptor NK1.
[0022] Los compuestos de Formula (I) o Formula (II) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden usar en el tratamiento de los siguientes trastornos:
depresion y trastornos animicos, trastornos de la conducta alimentaria tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa; trastorno por atracon; disfunciones sexuales que incluyen trastornos del deseo sexual; trastornos inflamatorios tales como asma, gripe, bronquitis cronica y artritis reumatoide; enfermedades alergicas que comprenden trastornos alergicos de la piel tales como urticaria, y trastornos alergicos de las vias aereas tales como rinitis; emesis, es decir nauseas, tener nauseas y vomitar (por ejemplo, la emesis puede inducirse mediante farmacos tales como agentes quimioterapeuticos para el cancer); trastornos gastrointestinales tales como sindrome del intestino irritable, trastorno por reflujo gastroesofagico (GERD); trastornos de la piel tales como psoriasis, pruritis y quemaduras solares; dolor (el termino "dolor" incluye: dolor inflamatorio cronico; dolor musculoesqueletico; dolor de la parte inferior de la espalda y el cuello; dolor neuropatico; dolor mantenido simpaticamente; miositis; dolor asociado a cancer y fibromialgia; dolor asociado a migrana; dolor asociado a cefalea diaria cronica y en racimos; dolor asociado a gripe u otras enfermedades viricas, tales como el resfriado comun; fiebre reumatica; dolor asociado a trastornos intestinales funcionales tales como dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardiaco y sindrome del intestino irritable; dolor asociado a isquemia de miocardio; dolor posoperatorio; cefalea; dolor de muelas; dismenorrea; neuralgia; sindrome por fibromialgia; sindrome del dolor regional complejo (CRPS de tipo I y II); sindromes de dolor neuropatico (incluyendo neuropatia diabetica; dolor neuropatico inducido quimioterapeuticatamente; ciatica; dolor no especifico de la parte inferior de la espalda; dolor por esclerosis multiple; neuropatia relacionada con VIH; neuralgia posherpetica; neuralgia del trigemino); y dolor resultante de traumatismo fisico, amputacion, cancer, toxinas o afecciones inflamatorias cronicas).
[0023] Por lo tanto, la invencion proporciona un compuesto de Formula (I) o Formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de afecciones para las que es beneficioso el antagonismo del receptor NK1.
[0024] A continuacion, la invencion se detallara por medio de las siguientes descripciones y ejemplos con respecto a la preparacion de los compuestos en el uso de la invencion y a la evaluacion de su actividad frente al receptor NK1.
[0025] En los procedimientos que siguen a continuacion, despues de los materiales de partida, por lo general se proporciona referencia a una descripcion. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir de la descripcion referida. La estereoquimica de los Ejemplos se ha asignado basandose en la suposicion de que se retienen los centros de configuracion absoluta.
[0026] Los reactivos usados en los siguientes ejemplos estaban disponibles en el mercado en diversos proveedores (por ejemplo Sigma-Aldrich, Acros o Apollo scientific) y se usaron sin purificaciones adicionales. Los disolventes se usaron en forma seca. Las reacciones en ambiente anhidro se llevaron a cabo con una presion positiva de N2 seco.
[0027] Las reacciones en microondas se llevaron a cabo el instrumento Biotage Initiator 2.5.
[0028] Los espectros de Resonancia Magnetica Nuclear de Proton (RMN 1H) se registraron en un instrumento Bruker Avance 400 MHz. Los desplazamientos quimicos se informan en ppm (5) usando la linea de disolvente residual como patron interno. Los patrones de multiplicidad se denominan: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, senal ancha. Cuando se detecto mas de un conformero, se informan habitualmente los desplazamientos quimicos del mas abundante.
[0029] Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrometro clasico Ion Trap Thermo LCQ, operando en modo de ionizacion positiva ES(+) y negativa ES(-).
[0030] Los espectros de HPLC se llevaron a cabo usando un aparato Waters Alliance 2965 y un detector UV-Vis Waters 2996. El metodo cromatografico (que usa Phenomenex Luna C18, 150 x 4,6, 5 pm) fue el siguiente: 35 min de elucion a 30 °C, fase movil compuesta por diferentes mezclas de acetonitrilo/metanol/KH2PO4 (20 mM, pH 2,5), caudal de 0,6 ml/min.
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[0031] Los espectros de HPLC para determinaciones de pureza quiral se llevaron a cabo usando un aparato Agilent 1200 y un detector UV DAD G1315D. El metodo cromatografico (que usa Phenomenex LUX 5u celulosa-1, 250 x 4,6 mm) fue el siguiente: 30 min de elucion a 30 °C, fase movil de 90 % de n-hexano, 10 % de etanol + 0,1 % de DEA, caudal de 0,5 ml/min.
[0032] Los espectros de UPLC se llevaron a cabo en un instrumento Waters Acquity UPLC-SQD usando una columna Acquity UPLC-BEH C18 (1,7 pM, 50 x 2,1 mm).
[0033] La cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice se llevo a cabo sobre gel de silice de malla 230-400 (suministrado por Merck AG Darmstadt, Alemania); una diversidad de preparaciones se llevaron a cabo en sistemas automaticos de cromatografia ultrarrapida Biotage (sistemas Sp1 y Isolera), usando cartuchos de silice Biotage.
[0034] La cromatografia en capa fina se llevo a cabo usando placas de TLC de Merck Kieselgel 60F-254, y se visualizo con luz UV, solucion acuosa de permanganato, o vapores de yodo.
Abreviaturas usadas en el texto:
[0035]
DCM Diclorometano DMSO-d6 Dimetilsulfoxido DIPEA Diisopropiletil amina
EDC.HCl Clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida
HOBT Hidroxibenzotriazol
MeOH Metanol
TEA Trietilamina
TFA Acido trifluoroacetico
T3P Anhidrido propilfosfonico
AcOH Acido acetico
ETP Eter de petroleo
AcOEt Acetato de etilo
Descripcion 1: preparacion del intermedio 1
(S)-N-(6-azaespiro[2.5]octan-5-ilmetil)-5-cloropiridin-2-amina
[0036]
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[0037] Se disolvio (S)-5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (1 eq) en diclorometano (10 ml/mmol) y se enfrio a 0 °C, y a continuacion se anadio acido trifluoroacetico (2 ml/mmol). Despues de 1 hora a 0 °C y 2 horas a temperatura ambiente la solucion se evaporo, el residuo se redisolvio en diclorometano, y se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3. Las fases organicas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (CHC^/MeOH = 8/2) para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo claro con un rendimiento de un 98 %.
RMN 1H (CDCls) 5 ppm 7,94 (d, 1 H) 7,32 (m, 1 H) 6,48 (d, 1 H) 6,22 (m, 1 H) 3,74 (m, 1 H) 3,37-3,50 (m, 3H) 2,95 (m, 1 H) 2,25 (m, 1 H) 2,08-2,66 (m, 1 H) 1,23 (m, 1 H) 1,07 (m, 1 H) 0,41-0,55 (m, 4H).
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MS ESI+ m/z 254 [M+1]+.
Descripcion 2: preparacion del intermedio 2
(S)-N-(6-azaespiro[2.5]octan-5-ilmetil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
[0038]
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[0039] Se disolvio (S)-5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (1 eq) en diclorometano (10 ml/mmol) y se enfrio a 0 °C, a continuacion se anadio acido trifluoroacetico (2 ml/mmol). Despues de 1 hora a 0 °C y 2 horas a temperatura ambiente la solucion se evaporo, el residuo se redisolvio en diclorometano, y se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3. Las fases organicas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (CHCl3/MeOH = 8/2) para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo claro con un rendimiento de un 90 %.
ESI+ m/z 287 [M+1]+.
Descripcion 3: preparacion del intermedio 3
(S)-(2-bromo-5-clorofenil)(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.51octan-6-il)metanona
[0040]
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[0041] Se agitaron el intermedio 1 (100 mg; 1 eq); HOBT (60 mg; 1,1 eq), EDCl. (85 mg; 1,1 eq), TEA (0,11 ml; 2 eq) y acido 5-cloro-2-bromo-benzoico (104 mg; 1,1 eq) disueltos en diclorometano (4 ml) a 25 °C. Despues de 18 horas la mezcla se vertio en una solucion acuosa de HCl y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas se lavaron con una solucion saturada de NaHCO3 y agua, se secaron y se evaporaron para obtener 155 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color beige.
ESI+ m/z 468-475.
Descripcion 4: preparacion del intermedio 4
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.51octan-6-il)(5-fluoro-2-yodofenil)metanona
[0042]
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[0043] Se disolvio (S)-5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (1 eq) en diclorometano seco (10 ml/mmol) a 0 °C con TEA (3 eq), y se anadio el correspondiente cloruro de 2-yodobenzoilo disuelto en diclorometano seco. Despues de 2 horas la mezcla se vertio en NaHCO3 acuoso y se extrajo con diclorometano. Las fases organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio; el producto bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (Hexano/AcOEt 9/1) para obtener el compuesto
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del titulo con un rendimiento de un 98 %.
RMN 1H (CDCl3) 5 ppm 8,04-8,06 (m, 1 H), 7,69-7,85 (m, 1 H), 7,32-7,41 (m,1 H), 6,70-7,01 (m, 2H), 6,23-6,47 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,41-4,93 (m, 1H), 3,79-4,12 (m, 1 H), 3,03-3,65 (m, 3H), 2,23-2,38 (m, 1 H), 1,85-1,92 (m, 1 H), 1,07-1,28 (m, 1 H), 0,80-1,02 (m, 1 H), 0,34-0,61 (m, 4H).
ESI+ m/z 500 [M+1 ]+.
Ejemplo 1: preparacion del Compuesto 1
(S)-(5-cloro-2-(pirimidin-2-ilfenil)(5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)metanona
[0044]
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[0045] Se disolvio el intermedio 3 (75 mg; 1 eq) en DMF seca (2 ml), y a continuacion se anadieron CsF (49 mg; 2 eq), Cul (6 mg; 0,2 eq), [PhsPUPd (19 mg; 0,1 eq) y 2-pirimidiltributilestannano (90 mg; 1,5 eq; preparado de acuerdo con Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La mezcla se calento a 130 °C durante 25 minutos (microondas), y a continuacion se vertio en solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las fases organicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio; el producto bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (Ciclohexano/AcOEt 9/1 a AcOEt) y a continuacion mediante un cartucho de SCX (5 g) para obtener 13 mg del compuesto del titulo.
MS (ESI) m/z 468-470;
RMN 1H (CDCls) 5 ppm 8,80-8,94 (m, 1 H), 8,66 (d, 1 H), 8,22-8,43 (m, 1 H), 7,86-8,07 (m, 1 H), 7,12-7,52 (m, 4H), 6,22-6,74 (m, 1 H), 4,98-5,22 (m, 1 H), 4,32-4,81 (m, 1 H), 3,08-3,97 (m, 4H), 1,90-2,40 (m, 2H), 0,65-1,65 (m, 2H), 0,15-0,65 (m,4H).
Ejemplo 2: preparacion del Compuesto 2
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-metil-2-(piridin-2-il)fenil)metanona
[0046]
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[0047] Se agitaron acido 5-metil-2-(piridin-2-il)benzoico (1 eq; preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2008147518), HOBT (1 eq) y EdCI.HCI (1,5 eq) y sueltos en diclorometano (5 ml/mmol) a 25 °C durante 0,52 horas, y a continuacion se anadio el intermedio 1 (1 eq) disuelto en diclorometano. Despues de 18 horas la mezcla se vertio en una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM a DCM/MeOH = 9/1) para obtener el compuesto del titulo con un rendimiento de un 76 %.
RMN 1H (CDCI3) 5 ppm 8,65-8,70 (m, 1 H), 8,03-8,40 (m, 1 H), 6,99-7,82 (m, 6H), 6,50-6,75 (m, 1 H), 6,02-6,23 (m, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 4,2-4,75 (m, 1 H), 3,50-3,85 (m, 2H), 2,85-3,20 (m, 1 H), 1,50-2,10 (m, 2H) 1,50-2,35 (m, 2H), 0,761,15 (m, 2H),0,05-0,65 (m, 4H).
MS = ESI+ m/z 447 [M+H]+.
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Ejemplo 3: preparacion del Compuesto 3
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.51octan-6-il)(5-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona
[0048]
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[0049] Se agitaron acido 5-fluoro-2-(piridin-2-il)benzoico (1 eq; preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2008147518), HOBT (1 eq) y EDCl.HCl (1,5 eq) y sueltos en diclorometano (5 ml/mmol) a 25 °C durante 0,52 horas, y a continuacion se anadio el intermedio 1 (1 eq) disuelto en diclorometano. Despues de 18 horas la mezcla se vertio en una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM a DCM/MeOH = 9/1) para obtener el compuesto del titulo con un rendimiento de un 54 %.
RMN 1H (CDCl3) 5 ppm 8,70 (m, 1 H), 8,03-8,41 (m, 1 H), 7,66-7,93 (m, 3H), 7,05-7,40 (m, 3H), 6,46-6,83 (m, 1 H), 6,01-6,21 (m, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 4,20-4,70 (m, 2H), 3,48-3,81 (m, 2H), 2,90-3,30 (m, 2H) 1,50-2,35 (m, 2H), 0,761,20 (m, 2H), 0,05-0,60 (m, 4H).
MS = ESI+ m/z 451 [M+H]+.
Ejemplo 4: preparacion del Compuesto 4
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5loctan-6-il)(5-fluoro-2-(2H-1.2.3-triazol-2-il)fenil)metanona
[0050]
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[0051] Se agitaron acido 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (1 eq; preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2008147518), HOBT (1 eq) y EDCl.HCl (1,5 eq) disueltos en diclorometano (5 ml/mmol) a 25 °C durante 0,5-2 horas, y a continuacion se anadio el intermedio 1 (1 eq) disuelto en diclorometano. Despues de 18 horas la mezcla se vertio en una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM a DCM/MeOH = 9/1) para obtener el compuesto del titulo con un rendimiento de un 56 %.
RMN 1H (CDCls) 5 ppm 8,05-8,07 (m, 1 H), 7,70-7,93 (m, 3H), 7,39-7,41 (m, 1 H), 7,08-7,25 (m, 2H), 6,53 (m, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 3,75-3,89 (m, 2H), 3,08-3,40 (m, 2H), 1,90-2,28 (m, 2H), 1,05-1,45 (m, 2H) 0,15-0,65 (m, 4H).
MS = ESI+ m/z 441 [M+H]+.
Ejemplo 5: preparacion del Compuesto 5
(S)-(5-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.51octan-6- il)metanona
[0052]
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[0053] Se agitaron acido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (1 eq; preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2008147518), HOBT (1 eq) y EDCI.HCl (1,5 eq) disueltos en diclorometano (5 ml/mmol) a 25 °C durante 0,5-2 horas, y a continuacion se anadio el intermedio 2 (1 eq) disuelto en diclorometano. Despues de 18 horas la mezcla se vertio en una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM a DCM/MeOH = 9/1) para obtener el compuesto del titulo con un rendimiento de un 52 %.
RMN 1H (CDCl3) 5 ppm 8,22-8,38 (m, 1 H), 7,94-8,14 (m, 1 H), 7,79-7,86 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,50-7,62 (m, 1 H), 7,28-7,37 (m, 1 H), 7,0-7,24 (m, 1 H), 6,48-6,66 (m, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 4,34-4,84 (m, 1 H), 3,89-4,0 (m, 1 H), 3,653,75 (m, 1H), 3,21-3,44 (m, 2H), 3,01-3,11 (m, 1H), 2,26-2,46 (m,3H), 1,89-2,17 (m, 1H), 1,02-1,28 (m, 1 H), 0,190,63 (m, 4H).
MS = ESI+ m/z 439 [M+H]+.
Ejemplo 6: preparacion del Compuesto 6
(S)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2.51octan-6-il)(5-metil-2-(2H-1.2.3-triazol-2-il)fenil)metanona
[0054]
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[0055] A una solucion de hidroxibenzotriazol (12,9 mg, 0,095 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N'N'-tetrametiluronio HCl (23 mg, 0,12 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml), se anadio acido 5-metil-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)benzoico (19,4 mg, 0,095 mmol) y la solucion resultante se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Se anadio (±)N-(6 azaespiro[2.5]octan-5-ilmetil)-5-cloropiridin-2-amina (intermedio 1, 20 mg, 0,08 mmol) y la mezcla resultante se agito a la misma temperatura durante una noche. La mezcla se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (3 x 5 ml). Despues de secado sobre Na2SO4 y filtracion, la fase organica se evaporo al vacio y el residuo se purifico mediante un cartucho de SPE-Si (2 g) eluyendo con una mezcla de DCM:MeOH (de diclorometano a DCM:MeOH 98:2) para obtener 29 mg del compuesto del titulo.
MS(ESI); m/z 436 [MH]+.
RMN 1H (CDCls) 5 ppm 8,08-8,07 (d, 1 H) 7,95-7,92 (m, 1 H) 7,85-7,79 (m, 2H) 7,7 (s, 2H) 7,35-7,33 (d, 1 H) 6,406,38 (d, 1 H) 5,61-5,60 (d, 1 H) 5,21-5,14 (m, 1 H) 3,90-3,84 (m, 1 H) 3,66-3,59 (m, 1 H) 3,41-3,32 (m, 1 H) 3,11-3,01 (m, 1 H) 2,45 (s, 3H) 2,29-2,21 (dd, 1 H) 1,99-1,85 (m, 1 H) 1,19-1,16 (d, 1 H) 0,75-0,68 (d, 1 H) 0,58-0,27 (m, 4H).
Ejemplo 7: preparacion del Compuesto 7
(S)-(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.51octan-6-il)metanona
[0056]
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[0057] Se disolvieron acido 5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoico (1 eq; preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2008147518), intermedio 2 (1 eq) y DIPEA (2 eq) en diclorometano (5 ml/mmol) a 0 °C, y a continuacion se anadio T3P (50 % en diclorometano, 1,2 eq). La mezcla se agita a reflujo durante 3-5 horas y a continuacion a TA durante una noche. La reaccion se lavo con NaOH 1 M y agua, se seco (Na2SO4) y se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM a DCM/MeOH = 9/1) para obtener el compuesto del titulo con un rendimiento de un 44 %.
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Ejemplo 8: preparacion del Compuesto 8
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.51octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona
[0058]
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[0059] El Compuesto 8 se obtuvo mediante el siguiente procedimiento: se disolvieron acido 5-metil-2-(pirimidin-2- il)benzoico (428 mg, 2 mmol; preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2008147518), intermedio 1 (500 mg, 2 mmol) y DIPEA (0,65 ml) en DCM (5 ml) a 0 °C, y a continuacion se anadio T3P (50 % en DCM, 1,5 g). La mezcla se agita a reflujo durante 8 horas y a continuacion a TA durante una noche. La reaccion se lavo con NaOH 1 M y agua, se seco (Na2SO4) y se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM a DCM/MeOH = 95/05) para obtener 180 mg del compuesto del titulo.
MS(ESI); m/z 446 [MH]+.
RMN 1H (CDCl3) 5 ppm 8,80-8,77 (m, 1 H) 8,64-8,6 (d, 1 H) 8,36-8,31 (d, 1 H) 8,08-8,04 (m, 1H) 7,43-7,17 (m, 3H) 7,08-7,03 (t, 1H) 6,36-6,31 (d, 1H) 5,79 (s a, 1H) 5,19-5,11 (m, 1 H) 4,00-3,89 (m, 1 H) 3,71 -3,62 (m, 1 H) 3,50-3,39 (m, 1 H) 3,37-3,21 (m,1 H) 2,45 (s, 3H) 2,31-2,24 (dd, 1 H) 1,99-1,88 (dt, 1 H) 1,25-1,19 (d, 1 H) 0,75-0,68 (d, 1 H) 0,60-0,13 (m, 4H).
Ejemplo 9: preparacion del Compuesto 9
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.51octan-6-il)5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona
[0060]
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[0061] Se disolvio el intermedio 4 (1 eq) DMF seca (20 ml/mmol), y a continuacion se anadieron CsF (2 eq), Cul (0,2 eq), [PhsP^Pd (0,1 eq) y 2-(tributilestannil)pirimidina (1,5 eq; preparada de acuerdo con Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721). La mezcla se calento a 130 °C durante 10 minutos (microondas), y a continuacion se vertio en solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con AcOEt. Las fases organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacio; el producto bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (DCM a DCM/MeOH 9/1) para obtener el compuesto del titulo con un rendimiento de un 15 %.
RMN 1H (CDCls) 5 ppm 8,80-8,93 (m, 1 H), 8,64 (d, 1 H), 8,24-8,50 (m, 1 H), 7,83-8,08 (m, 1 H), 6,89-7,40 (m, 4H), 6,17-6,56 (m, 1 H), 5,11-5,25 (m, 1 H), 4,3-4,9 (m, 1H), 3,6-4,0 (m, 2H), 3,01-3,47 (m, 2H),1,92-2,38 (m, 1H), 1,451,8 (m, 1H), 0,65-1,12 (m, 1 H), 0,17-0,59 (m, 4H).
ESI+ m/z 474 [M+Na]+.
Ejemplo 10
Evaluacion de los efectos de los compuestos de la invencion
[0062] La utilidad que los compuestos de acuerdo con la presente invencion como antagonistas del receptor NK1 se determino mediante metodologias bien conocidas por los expertos en la materia.
[0063] La evaluacion de la actividad antagonista de los compuestos en receptor NK1 humano expresado endogenamente en celulas U373 se determino por medida de su efecto en la movilizacion del ion Ca2+ citosolico inducida por agonista usando un metodo de deteccion fluorimetrico.
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[0064] Las celulas se suspendieron en tampon DMEM (Invitrogen), y a continuacion se distribuyeron en microplacas con una densidad de 1.104 celulas/pocillo. A continuacion se anadio a cada pocillo la sonda fluorescente (Fluo4 NW, Invitrogen) mezclada con probenicid en tampon HBSS (Invitrogen) complementado con Hepes 20 mM (Invitrogen) (pH 7,4) y se equilibro con las celulas durante 60 min a 37 °C y a continuacion 15 min a 22 °C. Despues de esto, las placas de ensayo se colocaron en un lector de microplacas (CellLux, PerkinElmer) que se uso para la adicion del compuesto de ensayo, el antagonista de referencia o tampon HBSS y a continuacion, 5 min despues, [Sar9,Met(O2)11]-SP 3 nM o tampon HBSS (control basal), y las medidas de los cambios en la intensidad de fluorescencia que varia proporcionalmente con la concentracion del ion Ca2+ citosolico libre.
[0065] Los compuestos, disueltos en DMSO y diluidos en el medio, se analizaron en el intervalo de concentracion 1 nM-1 pM (cada concentracion por duplicado). La actividad antagonista frente al receptor NK1 de los compuestos de la invencion se expreso como pKb (cologaritmo de la constante de disociacion aparente calculada usando la ecuacion de Cheng Prusoff modificada) o, alternativamente, como el porcentaje de inhibicion de la respuesta del control a [Sar9,Met(O2)11]-SP 3 nM con una concentracion de compuesto de 10 pM.
[0066] El antagonista de referencia estandar fue L 733,060, que se sometio a ensayo en cada experimento a diversas concentraciones para generar una curva de concentracion-respuesta a partir de la que se calculo el valor de CI50.
[0067] Referencia bibliografica: EISTETTER, H.R., MILLS, A., BREWSTER, R., ALOUANI, S., RAMBOSSON, C. y KAWASHIMA, E. (1992). Functional characterization of neurokinin-1 receptor on human U373MG astrocytoma cells, Glia, 6: 89.
[0068] Los compuestos de los siguientes ejemplos ensayados de acuerdo con este ejemplo proporcionaron los siguientes resultados:
Compuesto pKb NK1 1 8,6
2
3
4
5
6
7
8 8,3
9 8,6
[0069] Como se muestra en la tabla, los compuestos de la invencion resultaron sorprendentemente activos frente al receptor NK1.
[0070] En particular, el compuesto 1 mostro un potente antagonismo funcional para el receptor h-NK1 con pKb = 8,6.
% inh. NK1 @ 10 pM
87
65
61
67
61
87

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de espiro-amino de Formula (I):
    imagen1
    en la que
    A se selecciona entre un anillo aromatico de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno,
    X es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 y halogeno, Y es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halogeno y trifluorometilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de patologias que requieren un antagonista del receptor NK1, en el que la patologia se selecciona entre el grupo que consiste en emesis, depresion, trastornos de la conducta alimentaria, dolor, trastornos gastrointestinales, enfermedades inflamatorias y trastornos alergicos.
  2. 2. El compuesto de espiro-amino de la reivindicacion 1, en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en pirimidinilo, piridinilo y triazolilo, mas preferentemente pirimidinilo.
  3. 3. El compuesto de espiro-amino de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que X es cloro, fluoro o metilo, mas preferentemente metilo.
  4. 4. El compuesto de espiro-amino de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Y es cloro o trifluorometilo, mas preferentemente cloro.
  5. 5. El compuesto de espiro-amino de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (S)-(5-cloro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)metanona (compuesto 1);
    (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-metil-2-(piridin-2-il)fenil)metanona (compuesto 2);
    (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona (compuesto 3);
    (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (compuesto 4);
    (S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6- il)metanona (compuesto 5);
    (S)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (compuesto 6);
    (S)-(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)metanona (compuesto 7);
    (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (compuesto 8); y
    (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2.5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (compuesto 9).
  6. 6. Un compuesto de espiro-amino de Formula (II):
    imagen2
    5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
  7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (II) de la reivindicacion 6 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
    10 8. Un compuesto de espiro-amino de Formula (II) de la reivindicacion 6 para su uso como un medicamento.
  8. 9. Un compuesto de espiro-amino de Formula (II) de la reivindicacion 6 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de patologias que requieren un antagonista del receptor NK1, en el que la patologia se selecciona entre el grupo que consiste en emesis, depresion, trastornos de la conducta alimentaria, 15 dolor, trastornos gastrointestinales, enfermedades inflamatorias y trastornos alergicos.
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