ES2203061T3 - Derivados de espiropiperadina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente **fórmula** en qué: R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo arilo definido más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante, o un grupo heteroarilo definido más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante.
Description
Derivados de espiropiperidina
La presente invención describe los nuevos
derivados de espiropiperidina que presentan una actividad
antagonista a los receptores de taquinina (NK_{1}, NK_{2} y
NK_{3}).
Se sabe que los receptores NK_{1}, NK_{2} y
NK_{3} actúan como receptores de taquinina. Se sabe que algunos
compuestos muestran actividad antagonista a uno de estos receptores.
Recientemente, los compuestos que bloquean tantos subtipos como sea
posible de entre estos tres subtipos han atraído la atención para
ser usados en métodos que previenen o tratan las enfermedades
inducidas por taquinina. Los compuestos que muestran actividad
antagonista a ambos receptores NK_{1} y NK_{2} están bajo
investigación.
Un compuesto que tiene actividad antagonista a
los receptores NK_{1} y NK_{2}, por ejemplo, el Compuesto A que
se muestra más adelante, se revela en el documento
EP-776893. No obstante, no se informa de que este
compuesto muestre actividad antagonista al receptor NK_{3}.
La presente invención hace referencia a:
(1) un compuesto representado por la fórmula
(I):
en
que:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada
uno representa un grupo arilo definido más adelante que se puede
sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del
sustituyente grupo A definido más adelante o un grupo heteroarilo
que se define más adelante que se puede sustituir opcionalmente por
de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A definido más
adelante;
A representa un grupo metileno, un grupo
carbonilo o un grupo sulfonilo;
B representa un enlace simple, un grupo alquileno
C_{1-4} o un grupo alquenileno
C_{2-4};
D representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
E representa un alquileno
C_{1-4} o un grupo alquenileno
C_{2-4};
en
que,
G representa un anillo de ciclopentano o
ciclopenteno que está sustituido por un grupo hidroxi,
\newpage
Ar representa un anillo de arilo que se define
más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3
grupos seleccionados del sustituyente grupo A o un anillo
heteroarilo que se define más adelante que se puede sustituir
opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente
grupo A;
R^{3} representa un grupo alquilo pequeño que
se define más adelante; y
n representa un número entero de 1 a 3;
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo;
El sustituyente grupo A consiste en átomos de
halógeno, grupos alquilos pequeños que se definen más adelante,
grupos alquilos pequeños halogenados que se definen más adelante,
grupos alcoxi pequeños que se definen más adelante, grupos
alcoxicarbonilo pequeños que incluyen grupos carbonilo sustituidos
por un grupo alcoxi pequeño que se define más adelante, grupos
carboxilo, grupos hidroxilo, grupos acilo alifáticos pequeños que se
definen más adelante, grupos acilamino alifáticos pequeños que
incluyen grupos amino sustituidos por un grupo acilo alifático
pequeño tal y como se define más adelante, grupos amino y grupos
ciano;
los grupos arilo a los que se hace referencia en
la definición de los sustituyentes R^{1} y R^{2} son grupos
hidrocarbono aromáticos (C_{5-14}) que
opcionalmente se pueden combinar con un grupo cicloalquilo
(C_{3-10});
los grupos de heteroarilo referidos en la
definición de los sustituyentes R^{1} y R^{2} son grupos
aromáticos heterocíclicos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3
átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno que opcionalmente se pueden
combinar con otro grupo cíclico;
el grupo de alquilos pequeños a los que se hace
referencia en la definición del sustituyente R^{3} y del
sustituyente grupo A son grupos alquilo (C_{1-6})
de cadena lineal o ramificada;
los anillos de arilo que se pueden sustituir
opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente
grupo A definido anteriormente a los que se refiere en la
definición de sustituyente Ar son anillos de hidrocarbono aromático
C_{6-14};
los anillos de heteroarilo que se pueden
sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del
sustituyente grupo A definido anteriormente al que se hace
referencia en la definición del sustituyente Ar son anillos
heterocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3
átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno;
el grupo de alquilos pequeños halogenados a los
que se hace referencia en la definición del sustituyente grupo A es
el grupo de los alquilos pequeños tal y como se define
anteriormente que se sustituyen por 1 o más átomos de halógeno;
los grupos alcoxi pequeños a los que se refiere
en la definición del sustituyente grupo A y la mitad de los alcoxi
pequeños de los grupos de alcoxicarbonilos pequeños a los que se
hace referencia en la definición del sustituyente grupo A son grupos
alquilo pequeños tal y como se define anteriormente que están
unidos a un átomo de oxígeno; y
los grupos acilo alifáticos pequeños a los que se
hace referencia en la definición del sustituyente grupo A y la
mitad de los acilos alifáticos pequeños de los grupos acilaminos
alifáticos pequeños a los que se hace referencia en la definición
del sustituyente grupo A son grupos acilo alifáticos
C_{2-7}.
Entre éstos, los compuestos preferidos son:
(2) compuestos en qué R^{1} representa un grupo
arilo, un grupo heteroarilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a
3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A,
(3) compuestos en qué R^{1} representa un grupo
arilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados
del sustituyente grupo A^{1} definido más adelante,
(4) compuestos en qué R^{2} representa un grupo
arilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados
del sustituyente grupo A,
(5) compuestos en qué R^{2} representa un grupo
arilo sustituido por al menos un grupo seleccionado del
sustituyente grupo A,
(6) compuestos en qué A representa un grupo
carbonilo,
(7) compuestos en qué B representa un enlace
simple,
(8) compuestos en qué D representa un átomo de
oxígeno,
(9) compuestos en qué E representa un grupo
alquileno C_{1-4},
(10) compuestos en qué E representa un grupo
alquileno C_{2-3},
(11) compuestos en qué n representa 1 ó 2, y
(12) compuestos en qué n representa 2;
y una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo [Sustituyente grupo A^{1}]
grupos alquilo pequeños, grupos alquilo pequeños
halogenados y grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido
anteriormente.
De los compuestos descritos anteriormente,
también se prefieren los compuestos que incluyen una combinación de
los factores seleccionados de los siete grupos que consisten en (2)
y (3); (4) y (5); (6); (7); (8); (9) y (10); y (11) y (12).
(13) Los compuestos más preferidos son:
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
y
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
y sales en forma farmacológicamente aceptable,
ésteres y amidas de los mismos.
(14) Los compuestos más preferidos son:
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
dina],
y sales en forma farmacológicamente aceptable,
ésteres y amidas de los mismos.
Una medicina nueva de la presente invención
incluye como ingrediente efectivo un compuesto seleccionado de
cualquiera de los compuestos descritos anteriormente del (1) al
(14), una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una
amida de los mismos, y puede usarse particularmente como agente
preventivo o como remedio para el asma y/o la bronquitis, rinitis,
alergia e incontinencia urinaria.
En la fórmula (I),
los ejemplos de "grupo arilo" en las
definiciones de R^{1} y R^{2}, el "grupo arilo" del
"grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del
sustituyente grupo A" en las definiciones de R^{1} y R^{2}, y
el "grupo arilo" del " grupo arilo que puede sustituirse por
un grupo seleccionado del sustituyente grupo A" en la definición
de "Sustituyente grupo B", incluye grupos hidrocarbono
aromáticos C_{5-14} como los grupos fenilo,
indenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo, de los que se
prefieren los grupos fenilo.
Casualmente, el "grupo arilo" descrito
anteriormente puede formar un anillo combinado con un grupo
cicloalquilo C_{3-10} y los ejemplos de este grupo
incluyen grupos 5-indanilo.
El "grupo heteroarilo" en las definiciones
de R^{1} y R^{2}, y el "grupo heteroarilo" del "grupo
heteroarilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del
sustituyente grupo A" en las definiciones de R^{1} y R^{2},
significa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 miembros que
contenga de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno y/o átomos
nitrógeno. Los ejemplos incluyen grupos furilo, tienilo, pirrolilo,
azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo,
piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Entre éstos, se prefieren
grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contengan al
menos un átomo de nitrógeno y puedan adicionalmente contener un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Los ejemplos incluyen grupos
pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, de
los que se prefieren los grupos piridilo, imidazolilo, oxazolilo,
pirazinilo y tiazolilo.
\newpage
Casualmente, el "grupo heteroarilo" descrito
anteriormente puede formar un anillo combinado con otro grupo
cíclico. Los ejemplos de este grupo incluyen grupos indolilo,
benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo,
isoquinolilo, quinolilo y quinoxalilo.
Los ejemplos del "grupo alquilo pequeño" en
la definición de R^{3}, [Sustituyente grupo A] y [Sustituyente
grupo A^{1}] incluyen grupos alquilo C_{1-6} de
cadena lineal o ramificada como los grupos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, s-butilo, tert-butilo,
n-pentilo, isopentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, n-hexil, isohexil,
4-metilpentilo, 3-metilpentilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo,
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo, de
los cuales se prefieren los grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada C_{1-4}.
Los ejemplos del "grupo alquileno
C_{1-4}" en las definiciones de B y E incluyen
grupos alquileno de cadena lineal o ramificada
C_{1-4} como los grupos metileno, metilmetileno,
etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno,
1-metiltrimetileno,
2-metiltrimetileno y
3-metiltrimetilenos.
En referencia a B, se prefieren los grupos
alquileno de cadena lineal o ramificada
C_{1-3}.
En referencia a E, se prefieren los grupos
alquileno de cadena lineal o ramificada C_{1-3},
de los cuales los grupos etileno y trimetileno son más preferidos, y
los grupos etileno son los más preferidos.
Los ejemplos de "grupo alquenileno
C_{2-4}" en las definiciones de B y E incluyen
grupos alquenilenos de cadena lineal o ramificada
C_{2-4} como los grupos etenileno,
2-propenileno,
1-metil-2-propenileno,
2-metil-2-propenileno,
2-etil-2-propenileno
y 2-butenileno, de los cuales se prefieren los
grupos etenileno, 2-propenileno y
3-butenileno, y los grupos etenileno y
2-propenileno son más preferidos.
Los ejemplos del "anillo de arilo", y de
"anillo de arilo" del "anillo de arilo sustituido por de 1 a
3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A" en la definición
de Ar, incluyen anillos de hidrocarbono aromático
C_{6-14} como los anillos de benzeno, indeno,
naftaleno, fenantreno y antracenilo, de los cuales se prefieren los
anillos de benzeno.
El "anillo de heteroarilo", y el "anillo
de heteroarilo" del "anillo de heteroarilo sustituido por de 1
a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A", cada uno en
la definición de Ar, significa un anillo heterocíclico aromático de
5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de
oxígeno o/y átomos de nitrógeno. Los ejemplos incluyen tales como
anillos de furano, tiofeno, pirrol, azepino, pirazol, imidazol,
oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,
1,2,3-oxadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol,
pirano, piridina, piridazina, pirimidino y pirazina. Entre éstos,
se prefieren los anillos aromáticos heterocíclicos de 5 a 7 miembros
que contengan al menos un átomo de nitrógeno y que pueda contener
un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y los ejemplos que
incluyan tales como anillos de pirrol, azepin, pirazol, imidazol,
oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,
1,2,3-oxadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina y pirazina, de los cuales los más
preferidos son los anillos de piridina, imidazol, oxazol, pirazina
y tiazol.
Como consecuencia, los ejemplos del grupo
representado por la siguiente fórmula:
incluyen
2-hidroxiindan-1,1-diilo
(en particular,
2S-hidroxiindan-1,1-diilo)
y
3-hidroxiindan-1,1-diilo.
Los "átomos de halógeno" en la definición
del [Sustituyente grupo A] incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y
iodo, de los cuales se prefiere los átomos de flúor y cloro.
Los "grupos alquilo pequeño halogenados" en
la definición de [Sustituyente grupo A] y [Sustituyente grupo A1]
significan los grupos en qué un "átomo de halógeno", descrito
anteriormente está unido a un "grupo alquilo pequeño". Los
ejemplos incluyen grupos trifluorometilo, triclorometilo,
difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo,
2-cloroetilo, 2-fluoroetilo y
2,2-dibromoetilo, de los cuales se prefieren los
grupos trifluorometilo, 2-bromoetilo,
2-cloroetilo y 2-fluoroetilo.
Los "grupos alcoxi pequeños" en las
definiciones de [Sustituyente grupo A] y [Sustituyentegrupo
A^{1}], y los "grupos alcoxi pequeños" del "grupo
alcoxicarbonilos pequeños" en la definición de [Sustituyente
grupo A] significan un grupo en qué un "grupo alquilo pequeño",
descrito anteriormente, está unido a un átomo de oxígeno. Los
ejemplos incluyen grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada
C_{1-6} como los grupos metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, s-butoxi, tert-butoxi,
n-pentoxi, isopentoxi,
2-metilbutoxi, neopentoxi,
n-hexiloxi, 4-metilpentoxi,
3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi,
3,3-dimetilbutoxi,
2,2-dimetilbutoxi,
1,1-dimetilbutoxi,
1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi
y 2,3-dimetilbutoxi, de los cuales se prefieren los
grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada
C_{1-4}.
\newpage
Los "grupos acilo alifáticos pequeños"; los
"grupos acilo alifáticos pequeños" de los "grupos acilamino
alifáticos pequeños" en la definición de [Sustituyente grupo A]
significan un grupo acilo alifático C_{2-7}. Los
ejemplos incluyen grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo e isovalerilo, de los
que se prefieren los grupos acetilo y propionilo.
R^{1} es, preferiblemente, un grupo arilo, un
grupo heteroarilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos
seleccionados del sustituyente grupo A; más preferiblemente es un
grupo arilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos
seleccionados del sustituyente grupo A^{1}; y más preferiblemente
todavía, es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos
seleccionados del sustituyente grupo A^{1}; y, el más preferido,
es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos alcoxi
pequeños.
R^{2} es, preferiblemente, un grupo arilo
sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo
A; más preferiblemente es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3
grupos seleccionados del grupo del sustituyente A; más
preferiblemente todavía, es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3
átomos de halógeno; y, el más preferido, es un grupo fenilo
sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno.
La siguiente fórmula representa preferiblemente
un grupo en qué el átomo de carbono al lado del átomo de carbono
que constituye el enlace de espiro entre el grupo G y el anillo de
piperidina, y el átomo de carbono al lado del átomo de carbono
anterior constituye una parte del grupo cíclico Ar y también una
parte del grupo cíclico G.
Como los compuestos (I) de la presente invención
pueden formar una sal, "sales en formas farmacológicamente
aceptables de los mismos" representan tales sales.
Los ejemplos preferidos de la sal que comprende
los compuestos (I) de la invención y un ácido incluyen sales de
ácido inorgánico como sales de ácido hidrohálico (e.g.
hidrofloruro, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, etc.),
nitrato, perclorato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácido
orgánico como alcansulfonatos pequeños (e.g. metansulfonato,
trifluorometansulfonato, etanesulfonato, etc.), arilsulfonato (e.g.
benzensulfonato, p-toluensulfonato, etc.), ácido
acético, ácido málico, fumarato, succinato, citrato, tartrato,
oxalato, maleato y similares; y sales de aminoácido como las sales
de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina,
glutamato, aspartato y similares; de las cuales se prefieren las
sales de ácido hidrohálico y las sales de ácido orgánico, las sales
de ácido hidrohálico son todavía más preferidas y el hidrocloruro
es el más preferido .
Los ejemplos preferidos de la sal compuesta del
compuesto (I) de la invención y una base, por otro lado, incluyen
sales de metales, por ejemplo, sales de metales alcalinos como
sales de sodio, sales de potasio y sales de litio, sales de
metal-alcalinoterrios como las sales de calcio y
sales de magnesio, sales de aluminio y sales de hierro; sales de
amino, por ejemplo, sales inorgánicas como las sales de amonio y
sales orgánicas como las sales de t-octilamina,
sales de dibenzilamina, sales de morfolino, sales de glucosamina,
sales de éster de alquilo de fenilglicina, sales de etilendiamina,
sales de N-metilglucamina, sales de guanidina,
sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de
diciclohexilamina, sales de
N,N'-dibenziletilendiamina, sales de cloroprocaina,
sales de procaina, sales de dietanolamina, sales de
N-benzilfenetilamina, sales de piperazina, sales de
tetrametilamonio y sales de
tris(hidroximetil)aminometano; sales de aminoácidos
como las sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina,
sales de ornitina, sales de ácido glutámico y sales de ácido
aspártico.
Como los compuestos (I) de la invención se pueden
convertir en la correspondiente amina cuaternaria modificando el
átomo de nitrógeno del grupo piperidina en la molécula por el grupo
R^{3}, las sales de los compuestos que contienen cationes y un
anión (no hay limitación particular en el anión siempre y cuando
sirva como anión, pero los ejemplos incluyen iones halógenos como
el ión cloruro y el ión ioduro) también se abarcan en la presente
invención.
Adicionalmente, los compuestos (I) de la presente
invención absorben agua y tienen agua absorbida añadida a ellos o
se convierten en hidratos, cuando se dejan al aire. Estas sales
también son abarcadas en la presente invención.
El "amida o éster del mismo" significa un
compuesto en qué un grupo funcional (i.e. un grupo hidroxi, carboxi
o amino) se modifica con un grupo protector o similar y que se
puede convertir en un compuesto (I) de la presente invención después
de ser administrado en un cuerpo vivo. Se puede determinar si un
compuesto es tal derivado administrándolo a un animal experimental,
como una rata o un ratón, por inyección intravenosa, examinando el
fluido corporal del animal después de la administración y
detectando el compuesto original o una sal en forma
farmacológicamente aceptable del mismo.
Como el compuesto (I) de la presente invención se
puede convertir en el correspondiente éster, el "éster del
mismo" significa tal éster. Los ejemplos del éster incluyen
"ésteres de un grupo hidroxilo" y "ésteres de un grupo
carboxi". Significa un éster cuyo residuo de éster es un "grupo
protector convencional" o un "grupo protector que puede ser
cortado in vivo por un método biológico como la
hidrólisis".
El "grupo protector convencional" significa
un grupo protector que se puede cortar con un método químico como
la hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotólisis.
Los ejemplos preferidos de "grupo protector
convencional" para el "éster del grupo hidroxilo" incluyen
los "grupos acilo alifáticos pequeños" descritos anteriormente;
los "grupos acilo aromáticos" descritos anteriormente; los
grupos "tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" como el
tetrahidropiran-2-ilo,
3-bromotetrahidropiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo y
4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo;
los "grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" como
los grupos de tetrahidrofuran-2-ilo
y tetrahidrotiofuran-2-ilo;
"grupos sililo", por ejemplo, grupos trisililalquilo pequeños
como el trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo,
t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo,
metil-di-t-butilsililo
y triisopropilsililo y tri(pequeños alquil)sililo
sustituidos con 1 ó 2 grupos arilo como los grupos
difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y
fenildiisopropilsililo; "grupos alcoximetil", por ejemplo,
grupos alcoximetilo pequeños como los grupos metoximetilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y
tert-butoximetilo, grupos alcoximetilos pequeños
sustituidos con grupos alcoxi pequeños como los grupos
2-metoxietoximetilos y grupos alcoximetil pequeños
halogenados como los grupos
2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupos de
etilo sustituidos", por ejemplo, grupos de etilo sustituidos con
un grupo alcoxi pequeño como grupos 1-etoxietilo y
1-(isopropoxi)etilo y grupos etilo halogenados como grupos
2,2,2-tricloroetilo; "grupos aralquilo", por
ejemplo, grupos alquilos pequeños sustituidos por de 1 a 3 grupos
arilo como el grupo benzilo, \alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo y
9-antrilmetilo y grupos alquilo pequeños cada uno
sustituido por de 1 a 3 grupos arilo que tienen un arilo sustituido
por un grupo alquilo pequeño, alquilo pequeño halogenado, alcoxi
pequeño, nitro, halógeno o ciano como el
4-metilbenzilo,
2,4,6-trimetilbenzilo,
3,4,5-trimetilbenzilo,
3,5-di(trifluorometil)benzilo,
4-metoxibenzilo,
4-metoxifenildifenilmetilo,
2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo,
4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo y
4-cianobenzilo; los "grupos alcoxicarbonilo
pequeños" descritos anteriormente; los "grupos
alqueniloxicarbonilo pequeños" descritos anteriormente; y los
"grupos aralquiloxicarbonilo" descritos anteriormente.
Los ejemplos preferidos de "grupo protector
convencional" para el "éster del grupo carboxilo" incluyen
los "grupos alquilo pequeños" descritos anteriormente; grupos
alquenilo pequeños como los grupos etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-etilo-2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1-metil-2-butenilo,
1-metil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-etilo-2-butenilo,
3-butenilo,
1-metil-3-butenilo,
2-metil-3-butenilo,
1-etil-3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
1-metil-2-pentenilo,
2-metil-2-pentenilo,
3-pentenilo,
1-metil-3-pentenilo,
2-metil-3-pentenilo,
4-pentenilo,
1-metil-4-pentenilo,
2-metil-4-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo y
5-hexenilo; grupos alquinilo pequeños como etinilo,
2-propinilo,
1-metil-2-propinilo,
2-butinilo,
1-metil-2-butinilo,
1-etil-2-butinilo,
3-butinilo,
1-metil-3-butinilo,
2-metil-3-butinilo,
1-etil-3-butinilo,
2-pentinilo,
1-metil-2-pentinilo,
3-pentinilo,
1-metil-3-pentinilo,
2-metil-3-pentinilo,
4-pentinilo,
1-metil-4-pentinilo,
2-metil-4-pentinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo y 5-hexinilo; los
"grupos alquilos halogenados pequeños" descritos anteriormente;
"grupos hidroxilo alquilo pequeños" como los grupos
2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
3,4-dihidroxibutilo y
4-hidroxibutilo; "grupos acilo alifáticos
pequeños"; "grupos alquilo pequeños" como los grupos
acetilmetilo; los "grupos aralquilo" descritos anteriormente y
los "grupos sililo" descritos anteriormente.
El "grupo protector que se puede cortar in
vivo por un método biológico como la hidrólisis" significa un
grupo protector que se corta in vivo por un método biológico
como la hidrólisis y que forma un ácido libre o una sal del mismo.
Se puede determinar si un éster es tal derivado administrándolo a un
animal experimental, como una rata o ratón, por inyección
intravenosa, examinando el fluido corporal del animal después de la
administración y detectando el compuesto original o una sal en
forma farmacológicamente aceptable del mismo.
Los ejemplos preferidos del ``grupo protector que
se puede cortar in vivo por un método biológico como la
hidrólisis ``para el ``éster de un grupo hidroxilo'' incluyen
1-(aciloxi) ``grupos alquilo pequeños'', por ejemplo, 1-(``acilo
alifático pequeño'' oxi) ``grupos alquilo pequeños'' como grupos
formiloximetilo, acetoximetilo,
dimetilamino-acetoximetilo, propioniloximetilo,
butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo,
isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo,
1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo y 1-pivaloil-oxihexilo, 1-(``cicloalquil''carboniloxi) ``grupos alquilo pequeños'' como los grupos ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentil-carboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexil-carboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo y 1-ciclohexil-carboniloxibutilo, y 1-(``acilo aromático''oxi) ``grupos alquilo pequeños'' como los grupos benzoiloximetil; (pequeños alcoxicarboniloxi)grupos alquilos como los grupos metoxi-carboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloxi-metilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxi-carboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)-etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(tert-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclo-
pentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)etilo, 2-(etoxicarboniloxi)-etilo, 2-(propoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboni-
loxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexi-
loxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(iso-
propoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; y grupos oxodioxolenil-metilo como los grupos (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metilo-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etilo-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo: ``grupos ftalidilo'' como los grupos ftalidilo, dimetiloftalidilo y dimetoxi ftalidilo: ``grupos acilo alifáticos pequeños'' descritos anteriormente: ``grupos acilo aromáticos'' descritos anteriormente: ``residuo de sal de medio éster de ácido succínico'': ``residuos de sal de fosfato'': ``éster que forma residuos con, por ejemplo, aminoácidos'': grupos carbamoilo: grupos carbamoilo sustituidos con 1 ó 2 grupos alquilo pequeños: y ``grupos 1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo'' como pivaloiloximetiloxicarbonilo, de los cuales se prefieren los ``grupos carboniloxialquilo''.
1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo y 1-pivaloil-oxihexilo, 1-(``cicloalquil''carboniloxi) ``grupos alquilo pequeños'' como los grupos ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentil-carboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexil-carboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo y 1-ciclohexil-carboniloxibutilo, y 1-(``acilo aromático''oxi) ``grupos alquilo pequeños'' como los grupos benzoiloximetil; (pequeños alcoxicarboniloxi)grupos alquilos como los grupos metoxi-carboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloxi-metilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxi-carboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)-etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(tert-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclo-
pentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)etilo, 2-(etoxicarboniloxi)-etilo, 2-(propoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboni-
loxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexi-
loxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(iso-
propoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; y grupos oxodioxolenil-metilo como los grupos (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metilo-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etilo-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo: ``grupos ftalidilo'' como los grupos ftalidilo, dimetiloftalidilo y dimetoxi ftalidilo: ``grupos acilo alifáticos pequeños'' descritos anteriormente: ``grupos acilo aromáticos'' descritos anteriormente: ``residuo de sal de medio éster de ácido succínico'': ``residuos de sal de fosfato'': ``éster que forma residuos con, por ejemplo, aminoácidos'': grupos carbamoilo: grupos carbamoilo sustituidos con 1 ó 2 grupos alquilo pequeños: y ``grupos 1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo'' como pivaloiloximetiloxicarbonilo, de los cuales se prefieren los ``grupos carboniloxialquilo''.
Los ejemplos preferidos de ``grupo protector que
se puede cortar in vivo por un método biológico como la
hidrólisis'' para el ``éster del grupo carboxi'' incluyen ``grupos
alquilo pequeños alcoxi'', por ejemplo, grupos (alcoxi
pequeño)(alquilo pequeño) como los grupos metoxietilo,
1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo,
1,1-dimetil-1-metoxietilo,
etoximetil, n-propoximetil, isopropoximetilo,
n-butoximetilo y tert-butoximetilo,
(pequeños alcoxi) grupo alquilo pequeño sustituido por alcoxi
pequeño como los grupos 2-metoxietoximetilo,
``arilo''oxi ``grupos alquilo pequeños'' como los grupos
fenoximetilo y grupos (alcoxi pequeños halogenados)(alquilo pequeño)
como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi)metilo; `` ``alcoxi
pequeños'' carbonil ``grupos alquilo pequeños'' '' como los grupos
metoxicarbonilmetilo; ``ciano``grupos alquilo pequeños'''' como los
grupos cianometilo y 2-cianoetilo; ````alquilo
pequeño'' grupos tiometilo'' como los grupos metiltiometilo y
etilotiometilo; ````arilo'' grupos tiometilo'' como los grupos
feniltiometilo y naftiltiometilo; ``pequeños
alquilo''sulfonilo``grupos alquilo pequeños'' que se pueden
sustituir por un halógeno'' como los grupos
2-metansulfoniletilo y
2-trifluorometansulfoniletilo; ````arilo''sulfonilo
``grupos alquilo pequeños'''' como los grupos
2-benzensulfoniletilo y
2-toluenesulfoniletilo; los ``1-(aciloxi)``grupos
alquilo pequeños'''' descritos anteriormente; los ``grupos
fthalidilo'' descritos anteriormente; los ``grupos arilo'' descritos
anteriormente; los ``grupos alquilo pequeños'' descritos
anteriormente; grupos ``carboxialquilo'' como los grupos
carboximetilo; y ``amidas formantes de residuos de aminoácidos''
como grupos los fenilalanina.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención
contiene un grupo amino y/o carboxilo, se puede convertir en su
amida derivativa.
El compuesto (I) de la presente invención
contiene un átomo de carbono asimétrico en su molécula y
estereoisómeros cuyo átomo de carbono asimétrico presenta las
configuraciones R o S. Los estereoisómeros y una mezcla de los
mismos a cualquier proporción también se incluyen en la presente
invención.
La espiropiperidina derivativa de la presente
invención se puede preparar por el método que se describe más
adelante.
En el esquema de reacción anterior,
R^{1}, R^{2}, A, B, D, E, M y n tienen el
mismo significado que el que se describe anteriormente.
Y' puede ser cualquier grupo que sea capaz de ser
eliminado como un residuo nucleofílico y no está específicamente
limitado. Los ejemplos preferidos de tales grupos incluyen átomos
de halógeno como átomos de cloro, bromo y iodo; grupos trihalometoxi
como los grupos triclorometoxi; grupos alcansulfoniloxi pequeños
como los grupos metansulfoniloxi y etanesulfoniloxi; grupos (alcano
pequeño halogenado)sulfoniloxi como los grupos
trifluorometansulfoniloxi y pentafluoroetansulfoniloxi; y grupos
arilosulfoniloxi como grupos benzenesulfoniloxi,
p-toluenesulfoniloxi y
p-nitrobenzenesulfoniloxi, de los cuales los átomos
de halógeno y los grupos alcansulfoniloxi pequeños se prefieren
todavía más.
Paso
A1
Es un paso de preparación del compuesto (I) de la
presente invención reaccionando el Compuesto (II) con el Compuesto
(III) en solvente en presencia de una base.
No hay limitación particular en la naturaleza del
solvente que se utilice, siempre y cuando no tenga efectos adversos
en la reacción y pueda disolver los materiales de partida al menos
en alguna magnitud. Los ejemplos preferidos incluyen hidrocarbonos
alifáticos como hexano, heptano, ligroina y éter de petróleo;
hidrocarbonos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno;
hidrocarbonos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y
diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres
como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo dietilenglicol; cetonas
como acetona, metilo etilo cetona, metilo isobutilo cetona,
isoforona y ciclohexanona; compuestos nitro como nitroetano y
nitrobenzeno; nitriles como acetonitrilo y isobutilonitrilo; amidas
como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica;
y sulfóxidos como dimetilsulfóxido y sulfolano, de los cuales se
prefieren las amidas, éteres y nitrilos y los más preferidos son
las amidas.
No hay limitación particular en la naturaleza de
la base que se utilice siempre y cuando se utilice en reacciones
ordinarias. Los ejemplos preferidos incluyen combinaciones de un
ioduro metálico (e.g. ioduro de potasio) y una base inorgánica, como
un carbonato de metal álcali (e.g. carbonato de sodio, carbonato de
potasio o carbonato de litio), un hidrógeno carbonato de metal
álcali (e.g. hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de
potasio o hidrógeno carbonato de litio), un hidruro de metal álcali
(e.g. hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio), un
hidróxido de metal álcali (e.g. hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de barrio o hidróxido de litio) o un floruro de
metal álcali (e.g. floruro de sodio o floruro de potasio); o una
base orgánica como N-metilmorfolina, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ena
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), de los cuales la combinación de un ioduro de metal y una base
inorgánica todavía se prefiere más y la combinación de un ioduro de
metal y un hidrógeno carbonato de metal álcali es el más
preferido.
El rango de temperatura de la reacción es de 0 a
150ºC, de 20 a 120ºC.
A pesar que el tiempo de reacción depende
principalmente de la temperatura de reacción y la naturaleza de la
material prima, los reactivos de la reacción y el solvente que se
utilice, el rango es normalmente de 30 minutos a 48 horas, de 1 a 12
horas.
Un compuesto de fórmula (I) en qué un átomo de
carbono, que es un anillo-átomo del grupo G y que no está adyacente
al anillo de piperidina, tiene un grupo hidroxilo que se puede
preparar por la reducción de la cetona derivado correspondiente, que
se prepara de acuerdo con el Método A descrito anteriormente.
No hay limitación particular en la naturaleza del
agente redactor para ser utilizado siempre y cuando no tenga un
efecto adverso en la reacción y se pueda disolver los materiales de
partida al menos en alguna magnitud. Los ejemplos preferidos
incluyen alcoholes como metanol y etanol; hidrocarbonos halogenados
como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; y éters como éter de
dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y éter de dimetilo dietilenglicol, de los cuales se
prefieren los alcoholes y el etanol es el más preferido.
No hay limitación particular en la naturaleza del
agente reductor para ser utilizado siempre y cuando se use como un
agente reductor normal. Los ejemplos preferidos incluyen reactivos
de hidruro como borohidruros de metal alcalino (e.g. borohidruro de
sodio o borohidruro de litio), compuestos de hidruro de aluminio
(e.g. hidruro de aluminio litio o hidruro de trietoxialuminio
litio), hidruro de telurio sodio, y agentes reductores de hidruro de
alumino orgánico [e.g. hidruro de diisobutilaluminio o dihidruro de
di(metoxietoxi)aluminio sodio], de los cuales se
prefieren los borohidruros de metal alacalinos y los agentes
reductores de hidruro de aluminio orgánico y los borohidruros de
metal álcali son los más preferidos.
El rango de temperatura de la reacción es de -78
a 50ºC, -20 a 20ºC.
El tiempo de reacción depende principalmente de
la temperatura de la reacción, de la naturaleza de los materiales
crudos, de los reactivos de la reacción y del solvente que se
utilice. El rango es normalmente de 5 minutos a 24 horas, de 10
minutos a 2 horas.
Después de la finalización de las reacciones
respectivas, los compuestos producidos por las respectivas
reacciones se pueden reunir de la mezcla de reacción por un
procedimiento convencional.
Por ejemplo, la mezcla de reacción es
apropiadamente neutralizada, después de que la materia insoluble,
si hay, se elimine por filtración, se añade un solvente orgánico
inmiscible en agua (e.g. acetato de etilo). Después de lavar con
agua y similares, la capa orgánica que contiene el compuesto
deseado se separa y se seca totalmente en sulfato de magnesio
anhídrico y similares. Después, el solvente se destila totalmente
obteniéndose el compuesto del objetivo.
El compuesto resultante deseado, si se desea, se
puede aislar purificado utilizando un procedimiento convencional
como la recristalización y la reprecipitación, o por procedimientos
que son convencionalmente utilizados para aislar y purificar los
compuestos orgánicos, por ejemplo, un proceso de cromatografía de
columna utilizando un transportador como gel de sílice, alúmina o
magnesio-gel de sílice, Florisil; un proceso que
utilice un adsorbente sintético, por ejemplo, cromatografía de
columna por partición utilizando Sephadex LH-20
(elaborado por Pharmacia Co.), Amberlite XAD-11
(elaborado por Rohm & Haas Co.), Diaion HP-20
(elaborado por Mitsubishi Kasei Co., Ltd.); un proceso utilizando
cromatografía por intercambio de iones; o un proceso de
cromatografía de fase líquida normal/reversa (cromatografía líquida
de alta resolución) utilizando gel de sílice o gel de sílice
alquilado; o en combinación utilizando un eluente adecuado.
Casualmente, las materias primas son
comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente por un
método conocido. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (II) se
puede preparar por el método descrito en EP-776893 y
similares, mientras que el compuesto de fórmula (III) se puede
preparar utilizando métodos bien conocidos en el arte. Ver por
ejemplo U.S. Patent No. 5,578,593 y similares.
Los nuevos derivados de espiropiperidina de la
presente invención exhiben un antagonismo excelente respeto la
taquinina, actividad excelente antagonista respeto los receptores
NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, absorción oral excelente y menos
toxicidad de tal forma que son útiles como medicamentos. Los
ejemplos de las enfermedades para las cuales el medicamento es útil
como método preventivo o como remedio incluye las enfermedades del
sistema nervioso central como la ansiedad, depresión, psicosis y
esquizofrenia; síndrome de la apnea del sueño; enfermedades
neurodegenerativas como la demencia de la SIDA, demencia senil de
Alzheimer's, enfermedad de Alzheimer's, síndrome de Down,
enfermedad de desmielinización, esclerosis lateral amiotrófica,
neuropatía, neuropatía periférica y neuralgia; enfermedades
respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
bronquitis, pneumonia, broncoconstricción, asma y resfriados;
enfermedades inflamatorias como la enfermedad digestiva inflamatoria
(IBD), soriasis, fibrositis, artrosteitis, osteoartritis y artritis
reumática; enfermedades alérgicas como la rinitis y eczema;
enfermedades de hipersensibilidad como la hipersensibilidad a vid;
enfermedades oftalmológicas como la conjuntivitis, conjuntivitis
primaveral, resfriado primaveral, destrucción de la barrera de
hemoacuosa causado por varias enfermedades oculares inflamatorias,
presión ocular elevada y contracción morbosa de la pupila;
enfermedades de la piel como dermatitis de contacto, dermatitis
atópica, urticaria y otras dermatitis eczemáticas; adicciones como
la dependencia al alcohol; enfermedades somáticas causadas por el
stress; algodistrofia simpática como el síndrome de mano y espalda;
distimia; reacciones inmunes no deseables como los rechazos a los
injertos, enfermedades relacionadas con la inmunopotenciación como
el lupus eritematoso sistémico o inmunosupresión; enfermedades
digestivas que incluyen enfermedades causadas por anomalías en
nervios que regulan los órganos, colitis, colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn's; émesis que incluyen émesis inducida por
efectos adversos de la irradiación de rayos X y quimioterapia,
envenenamientos, toxinas, embarazo, desórdenes vestibulares,
enfermedad postoperatoria, oclusión gastrointestinal, movimiento
reducido, dolor visceral, migrañas, presión intracranial elevada,
presión intracranial reducida o la administración de varios
fármacos; enfermedad funcional de la vejiga urinaria como cistitis
y incontinencia urinaria; eosinofilia causada por la enfermedad del
colágeno, escleriasis o infección hepática de Fasciola; enfermedades
causadas por el flujo sanguíneo anormal debido a vasodilatación o
vasoconstricción como la angina de pecho, migrañas y enfermedades
de Reynauds's; y recepción nociceptiva del dolor como migrañas,
dolores de cabeza y dolor de muelas.
El compuesto (I) de la presente invención se
puede administrar oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvo o jarabe, o se puede administrar a través
de los intestinos, por ejemplo, en forma de preparaciones de
inyecciones o supositorios. Estas preparaciones se pueden preparar
utilizando aditivos, como excipientes [e.g. derivados del azúcar,
como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, o sorbitol; derivados del
almidón, como el almidón de maíz, fécula,
\alpha-almidón, dextrina o almidón de
carboximetilo; derivados de celulosa, como celulosa cristalina,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetil-celulosa, carboximetilcelulosa de
calico o carboxi-metilcelulosa de sodio entrecruzado
interiormente; goma arábica; dextrina; excipientes orgánicos, como
pululan; derivados del silicato, como ácido silícico anhídrico
luminoso, silicato de aluminio sintético o metasilicato de magnesio
aluminado de magnesio; fosfatos, como fosfato de calcio;
carbonatos, como carbonato de calcio; excipientes inorgánicos, como
sulfatos (e.g. sulfato de calcio)]; lubricantes [e.g. estreatos de
metal, como ácido estérico, esterato de calcio, y esterato de
magnesio; talco; sílice coloidal; ceras, como goma de abeja, y
esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos, como
sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio;
leucina DL; sal de sodio de ácido graso; laurilsulfatos, como
laurilsulfato de sodio, y laurilsulfato de magnesio; ácidos
silícicos, como ácido silicico anhídrico, y hidrato de silicato; y
los derivados de almidón descritos anteriormente]; ligantes [e.g.
pirrolidona de polivinilo, macrogol y los mismos compuestos que los
excipientes descritos anteriormente]; desintegradores [e.g. los
mismos compuestos que los excipientes anteriores y almidón celulosa
modificada químicamente, como croscarmelosa de sodio,
carboximetilalmidón de sodio y polivinilpirrolidona entrecruzada];
estabilizadores [e.g. paraoxibenzoatos, como metilparaben, y
propilparaben; alcoholes, como clorobutanol, alcohol benzílico, y
alcohol feniletílico; cloruro de benzalcono; fenoles, como fenol, y
cresol; timerosal; ácido dehidroacético; y ácido sórbico];
correctores [e.g. normalmente se usan agentes endulcorantes,
agentes agrios, y perfumes]; y diluentes de acuerdo con el proceso
per se.
La dosis varia dependiendo de la severidad de las
enfermedades, la edad, la ruta de administración y similares. Por
ejemplo, en el caso de la administración oral, es ventajoso que el
compuesto de la presente invención se administre de una a varias
veces al día con una dosis de desde 0.01 mg/kg de peso corporal
(0.1 mg/kg de peso corporal, límite mínimo) a 100 mg/kg de peso
corporal (50 mg/kg de peso corporal, límite superior) de acuerdo con
la severidad de las enfermedades. En el caso de la administración
intravenosa, es ventajoso que el compuesto de la presente invención
se administre de una a varias veces por día con una dosis de 0.01
mg/kg de peso corporal (0.05 mg/kg de peso corporal, límite
inferior) a 100 mg/kg de peso corporal (50 mg/kg de peso corporal,
límite superior) de acuerdo con la severidad de las
enfermedades.
La presente invención describirá a partir de
ahora al detalle en referencia a los ejemplos, los ejemplos de
formulación y los ejemplos de la prueba. Sin embargo, éstos no
pretenden limitar el alcance de la presente invención.
(El Compuesto No. 138 descrito más
adelante)
En 4 ml de dimetilformamida anhídrica, se
suspendieron 200 mg (0.37 mmol) de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etanol
metansulfonato, 96 mg (0.40 mmol) de hidrocloruro de
espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
obtenida en el Ejemplo referencial 3,92 mg (1.10 mmol) de
bicarbonato de sodio y 91 mg (0.55 mmol) de ioduro de potasio,
seguido por su calentamiento a 80ºC durante 8 horas bajo atmósfera
de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó totalmente con sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se
eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (agente
de desarrollo; cloruro de metileno : metanol = 10:1), por lo cual se
obtuvieron 175 mg (73%) del compuesto del título en forma de
cristales blancos.
[\alpha]_{D}^{25} +11.8º (c=0.56,
cloroformo)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.16-7.67 (7H, m), 6.52 (2H, s),
4.40 (1H, s), 3.85 (9H, s), 3.37-4.04 (6H, m), 3.27
(1H, dd, J=16.7, 5.3Hz), 2.82 (1H, d, J=16.7Hz),
2.62-2.88 (2H, m), 1.49-2.40 (10H,
m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3432, 2934, 1634, 1584.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z:
655 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (% basado en
C_{35}H_{40}N_{2}O_{6}C_{12}\cdot0.5H_{2}O)
Calculado: | C; 63.25, H; 6.22, N; 4.21, Cl; 10.67 | |
Encontrado: | C; 63.24, H; 6.37, N; 4.14, Cl; 10.41 |
(El compuesto No. 106 descrito más
adelante)
En 4 ml de dimetilformamida anhídrica, se
suspendieron 200 mg (0.37 mmol) de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etanol
metansulfonato, 95 mg (0.40 mmol) de hidrocloruro de
espiro[(3-indanona)-1,4'-piperidina]
obtenido en el Ejemplo referencial 5, 92 mg (1.10 mmol) de
bicarbonato de sodio y 91 mg (0.55 mmol) de ioduro de potasio,
seguido por su calentamiento a 80ºC durante 8 horas bajo atmósfera
de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó totalmente con sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se
eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (agente
de desarrollo; cloruro de metileno : metanol = 10:1), por lo cual se
obtuvo 167 mg (70%) del compuesto del título en forma de cristales
blancos.
[\alpha]_{D}^{25} +4.3º (c 0.53,
cloroformo).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.29-7.78 (7H, m), 6.49 (2H, s),
3.85 (9H, s), 3.30-3.92 (6H, m),
2.74-2.96 (2H, m), 2.52 (2H, s),
1.93-2.30 (8H, m), 1.47-1.50 (2H,
m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3416, 2933, 1714, 1637, 1603.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z:
653 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (% basado en
C_{35}H_{38}N_{2}O_{6}C_{12}\cdot0.5H_{2}O)
Calculado: | C; 63.44, H; 5.93, N; 4.22, Cl; 10.70 | |
Encontrado: | C; 63.63, H; 6.20, N; 4.11, Cl; 10.26 |
En 1 ml de etanol, se disolvieron 24 mg (0.62
mmol) de borohidruro de sodio. A la solución resultante, se añadió
una solución de etanol (1ml) de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)
morfolin-2-il]etil}espiro[(3-indanona)-1,4'-piperidina]
(100 mg (0.16 mmol)), que se había preparado en el Ejemplo 2a, bajo
enfriamiento por hielo, seguido por la agitación de la mezcla
durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la
mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó totalmente sobre sulfato de
magnesio anhídrico. El solvente se eliminó por destilación bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa
fina sobre gel de sílice (agente de desarrollo; cloruro de metileno
: metanol = 10:1), por lo cual se obtuvo 80 mg (78%) del compuesto
del título en forma de cristales blancos.
[\alpha_{D}^{25}] +8.3º (c 0.52,
cloroformo).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.19-7.69 (7H, m), 6.50 (2H, s),
5.23 (1H, t, J=5.9Hz), 3.85 (9H, s), 3.41-4.02 (6H,
m), 2.78-2.89 (2H, m), 1.37-2.45
(12H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3424, 2928, 1634, 1584.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z:
654 (M^{+}).
Análisis elemental (% basado en
C_{35}H_{40}N_{2}O_{6}C_{12}\cdot0.5H_{2}O)
Calculado: | C; 63.25, H; 6.22, N; 4.21, Cl; 10.67 | |
Encontrado: | C; 63.62, H; 6.35, N; 4.05, Cl; 10.22 |
(El compuesto No. 138 descrito más
adelante)
En 6.0 ml de dimetilacetamida, se suspendieron
300 mg (0.547 mmol) de metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)
morfolin-2-il]etanol, 144 mg
(0.602 mmol) de hidrocloruro de
espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
obtenida en el Ejemplo referencial 7, 138 mg (1.64 mmol) de
bicarbonato de sodio y 136 mg (0.821 mmol) ioduro de sodio, seguido
por su calentamiento a 80ºC durante 8 horas. Se añadió agua a la
mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaCl y
se secó totalmente sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente
se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gel de
sílice; 15 g, eluente; hexano : acetato de etilo = 1:1
\rightarrow 1:3, cloruro de metileno : metanol = 50:1
\rightarrow20:1), por lo cual se obtuvieron 297 mg (rendimiento:
83%) de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)
morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 121ºC.
[\alpha]_{D}^{24} +23.6º (c=0.96,
cloroformo).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.67-7.16 (7H, m), 6.52 (2H,
br.s), 4.40 (1H, br.s), 3.85 (9H, s), 4.04-3.37 (6H,
m), 3.27 (1H, dd, J=16.7Hz, 5.3Hz), 2.82 (1H, d, J=16.7Hz),
2.88-2.62 (2H, m), 2.40-1.49 (10H,
m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3427, 2933, 1634, 1584, 1465, 1428, 1415, 1330,
1237, 1128.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z:
655 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental (% basado en
C_{35}H_{40}C_{12}N_{2}O_{6}\cdotH_{2}O)
Calculado: | C; 62.41, H; 6.29, N; 4.16, Cl; 10.53 | |
Encontrado: | C; 62.33, H; 6.27, N; 3.90, Cl; 10.49 |
(el Compuesto No. 138\cdothidrocloruro descrito
más
adelante)
En 3.0 ml de etanol, se disolvieron 297 mg (0.453
mmol) de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
obtenidos en el Ejemplo 3. A la solución resultante, se añadió una
solución de 0.57 ml de cloruro de hidrógeno 4N -
1,4-dioxano bajo enfriamiento por hielo, seguido por
su agitación durante 30 minutos. Después que el solvente se eliminó
por destilación bajo presión reducida, el residuo se lavó con éter,
por lo cual se obtuvieron 304 mg (rendimiento: 97%) de hidrocloruro
de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 169ºC.
[\alpha]_{D}^{24} +30.5º (c=1.0,
metanol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, DMSO) \delta ppm:
10.78 (1H, m), 7.88-7.32 (3H, m),
7.27-7.06 (4H, m), 6.76-6.61 (2H,
m), 4.93-4.92 (1H, m), 4.39-4.38
(1H,m), 3.81 (6H, s), 3.70 (3H, s), 4.22-2.58 (15H,
m), 2.41-1.18 (4H, m), 1.69-1.48
(1H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3360, 2937, 2561, 1635, 1584, 1464, 1427, 1330,
1237, 1127.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z:
655 ([M+H]^{+} forma libre).
Análisis elemental (% basado en
C_{35}H_{40}Cl_{12}N_{2}O_{6}\cdot1/2H_{2}O)
Calculado: | C; 59.96, H; 5.89, N; 4.00, Cl; 15.17 | |
Encontrado: | C; 59.94, H; 5.81, N; 3.94, Cl; 15.22 |
Los compuestos que se describirán más adelante se
sintetizan de forma similar a los descritos en los ejemplos de
anteriormente.
Casualmente, en la tabla que se describe más,
"Ac" representa un grupo acetilo, "Me" representa un
grupo metilo, "Ph" significa un grupo fenilo, "iPr"
significa un grupo isopropilo y cada sustituyente (en la tabla,
descrito como "sub") representa el siguiente grupo.
En la anterior tabla, se prefieren los compuestos
de los Compuestos Nos. 1 al 192 y los Compuesto Nos. 321 al 384, de
los cuales se prefieren más los compuestos de los Compuestos Nos. 97
al 192 y se prefieren todavía más los compuestos de los Compuestos
Nos. 101 al 106, 133 al 138 y 165 al 170.
Los compuestos más preferidos son:
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
y
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
los compuestos preferidos en particular son
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina].
dina].
La presente invención se describirá a partir de
ahora en referencia a los ejemplos referenciales.
Ejemplo referencial
1
En 60 ml de tetrahidrofurano anhídrico, se
disolvieron 11.6 g (0.10 moles) de indeno, seguido por la adición
gradual gota a gota de 200 ml (0.20 moles) de bistrimetilsililoamida
de litio (una solución de tetrahidrofurano 1.0 M) durante una hora
bajo enfriamiento por hielo. Después de someter a agitación la
mezcla de reacción durante 30 minutos, se añadieron gota a gota 50
ml de una solución de tetrahidrofurano de 24.2 g (0.10 moles) de
N-t-butoxicarbonil-bis(2-cloroetil)amina
a la mezcla de reacción durante 20 minutos. La mezcla resultante se
sometió a agitación adicional durante 2 horas bajo enfriamiento por
hielo. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de
sílice (eluente; n-hexano: acetato de etilo = 97:3),
por lo cual se obtuvo 21.3 g (89%) del compuesto del título en
forma de cristales blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.21-7.41 (4H, m), 6.85 (1H, d,
J=5.7Hz), 6.79 (1H, d, J=5.7Hz), 4.11-4.28 (2H, m),
3.07-3.23 (2H, m), 2.01 (2H, dt, J=12.8, 4.5Hz),
1.51 (9H,s), 1.47-1.50 (2H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
2965, 1680, 1425, 1365, 1245, 1165.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z:
285 (M^{+}).
Ejemplo referencial
2
En 100 ml de tetrahidrofurano anhídrico, se
disolvieron 10.0 g (35.0 mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro(1H-inden-1,4'-piperidina),
preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 1,
seguido por la adición gota a gota de 52.5 ml (52.5 mmol) del
complejo boro\cdottetrahidrofurano (una solución de
tetrahidrofurano1.0 M) durante 1.5 horas bajo enfriamiento por
hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación durante 30
minutos bajo enfriamiento por hielo y después durante 4 horas a
temperatura ambiente. Se añadieron 5 ml de etanol a la mezcla de
reacción bajo enfriamiento por hielo. Después de someterla a
agitación durante 5 minutos adicionales, se añadieron 13 ml de una
solución acuosa de hidróxido de sodio 6N gota a gota a la mezcla de
reacción durante 20 minutos. Después, se añadieron 13.0 ml de
peróxido de hidrógeno acuoso al 30% gota a gota durante 25 minutos,
seguido por la agitación de la mezcla durante 20 minutos bajo
enfriamiento por hielo y 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se vertió sobre agua, seguida por su extracción con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de NaCl
saturado y se secó totalmente con sulfato de sodio anhídrico. El
solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El
residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre
gel de sílice (eluente; n-hexano : acetato de etilo
= 70:30 - 60:40), por lo cual se obtuvieron 5.83 g (55%) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[(2-hidroxi)
indan-1,4'-piperidina] como
sustancia no polar y 4.20 g (40%) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
como sustancia polar, ambos en forma de cristales blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.20-7.29 (4H, m),
4.48-4.52 (1H, m), 3.96 (2H, brs), 3.32 (1H, dd,
J=16.7,5.3Hz), 3.24 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J=16.7, 1.0Hz),
2.02-2.06 (1H, m), 1.84 (1H, m),
1.52-1.65 (3H, m), 1.49 (9H, s).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3620, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z:
303 (M^{+}).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.42 (1H, d, J=7.0Hz), 7.26-7.36
(2H, m), 7.23 (1H, d, J=7.0Hz), 5.29 (1H, d, J=6.2Hz), 4.12 (2H, m),
2.95 (2H, m), 2.53 (1H, q, J=6.9Hz), 1.91-1.98 (2H,
m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.61-1.67
(1H, m), 1.49 (9H, s), 1.38-1.42 (1H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3605, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z:
303 (M^{+}).
Ejemplo referencial
3
En 10 ml de etanol, se disolvieron 2.51 g (8.27
mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 2,
seguido por la adición gota a gota de 10.0 ml de una solución de
ácido hidroclorhídrico 4N (40.0 mmol)/dioxano durante 5 minutos bajo
enfriamiento por hielo. Después de someterla a agitación durante 30
minutos bajo enfriamiento por hielo, la mezcla se sometió a
agitación adicional a temperatura ambiente durante 4 horas. El
solvente de la mezcla de reacción se eliminó por destilación bajo
presión reducida. El residuo se recristalizó con metanol/éter de
dietilo, por lo cual se obtuvo 1.64 g (83%) del compuesto del
título en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 250 – 251ºC.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
8.99 (2H, m), 7.13-7.22 (4H, m),
5.19 (1H, s), 4.38 (1H, s), 3.13-3.26 (5H, m), 2.77
(1H, dd, J=16.5, 3.2Hz), 2.07 (1H, d, J=14.0Hz),
1.82-1.99 (2H, m), 1.60 (d, J=14.0Hz).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3390, 2973, 2826, 1598.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z:
203 (M^{+})(forma libre).
Ejemplo referencial
4
En 40 ml de cloruro de metileno, se disolvieron
2.00 g (6.59 mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[(3-hidroxi)indan)-1,4'-piperidina],
preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 2. A la
solución resultante, se añadieron 12.0 g de cedazos moleculares
pulverizados de 4A y 2.84 g (13.2 mmol) de clorocromado de piridino
bajo enfriamiento por hielo, seguido por su agitación durante 30
minutos. La mezcla se sometió a agitación adicional durante 2 horas
a temperatura ambiente. Después de la adición de 80 ml de éter de
dietilo a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se filtró a
través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de
sílice (eluente; n-hexano : acetato de etilo =
75:25), por lo cual se obtuvo 1.98 g (99%) del compuesto del título
en forma de cristales blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.75 (1H, d, J=8.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.0,
8.0Hz), 7.49 (1H,d, J=8.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 4.23 (2H,
brs), 2.86 (2H, m), 2.64 (2H, s), 1.99 (2H, dt, J=13.2, 4.4Hz),
1.50-1.53 (11H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (CHCl_{3}):
2980, 2940, 1710, 1685, 1430.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z:
301 (M^{+}).
Ejemplo referencial
5
En 20 ml de etanol, se disolvieron 1.94 g (6.50
mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[(3-indanona)-1,4'-piperidina],
preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 4,
seguido por la adición gota a gota de 17.0 ml (65.0 mmol) de cloruro
de hidrógeno 4N /dioxano durante 5 minutos bajo enfriamiento por
hielo. Después de someter a agitación durante 30 minutos, la mezcla
se sometió a agitación adicional durante 2 horas a temperatura
ambiente. El solvente de la mezcla de reacción se eliminó por
destilación bajo presión reducida y el residuo se recristalizó en
metanol/ éter de dietilo, por lo cual se obtuvo 1.46 g (94%) el
compuesto del título en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 227 – 228ºC.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
9.07 (2H, brs), 7.78 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.65
(1H, d, J=7.8Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.8,
7.8Hz), 3.34-3.37 (2H, m), 2.99-3.05
(2H, m), 2.76 (2H, s), 2.27 (2H, dt, J=13.8,4.1Hz),
1.64-1.68 (2H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3030, 2703, 2500, 1690, 1610, 1470.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z:
201 (M^{+})(forma libre).
Ejemplo referencial
6
A 0.42 ml (0.42 mmol) de una solución de tolueno
1.0 M de
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina,
se añadió una solución de tetrahidrofurano (8.3 ml) de 2.5 g (8.30
mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[(2-indanon)-1,4'-piperidina]
y 4.2 ml de una solución de tetrahidrofurano 1M del complejo
boro-tetrahidrofurano, cada uno a una velocidad de
1.0 ml/min. La mezcla resultante se sometió a agitación a
temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por la adición de agua
bajo enfriamiento por hielo. Después de extraer la mezcla de
reacción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una
solución de NaCl saturado y se secó totalmente con sulfato de sodio
anhídrico. El solvente se eliminó por destilación bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre
gel de sílice (eluente; hexano : acetato de etilo = 1:1), por lo
cual se obtuvieron 2.51 g (rendimiento: 100%,pureza óptica: 89% ee)
de
N-t-butoxicarbonil-espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]en
forma de cristales blancos.
Los cristales resultantes se disolvieron en 5.0
ml de acetato de etilo bajo calentamiento en un baño de agua.
Después de la adición de 150 ml de hexano, la mezcla resultante se
dejó en reposo, por lo cual se obtuvieron 1.9 g de cristales
blancos. El mismo procedimiento se repitió otra vez, por lo cual se
obtuvieron 1.52 g (rendimiento: 61%, pureza óptica: 100% ee) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[((2S)-hidroxi)
indan-1,4'-piperidina] en forma de
cristales blancos.
(Casualmente, la pureza óptica del compuesto del
título se determinó sometiendo el derivado de nitrobenzoil del
compuesto del título, que se prepara tal y como se describe en el
Ejemplo referencial 8, a cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC).)
Punto de fusión: 106ºC.
[\alpha]_{D}^{24} +50.0º (c=1.0,
metanol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.28-7.18 (4H, m), 4.50 (1H, dd,
J=4.9, 1.9Hz), 4.07-3.83 (2H, m), 3.32 (1H, dd,
J=16.7Hz, 4.9Hz), 3.30-3.12 (2H, m), 2.86 (1H, dd,
J=16.7Hz, 1.9Hz), 2.08-1.99 (1H, m),
1.89-1.78 (1H, m), 1.49 (9H, s),
1.64-1.42 (2H, m)
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3349, 2934, 1698, 1425, 1367, 1168, 1162.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z:
304 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental (% basado en
C_{18}H_{25}NO_{3})
Calculado: | C; 71.26, H; 8.31, N; 4.62 | |
Encontrado: | C; 70.99, H; 8.24, N; 4.68 |
Ejemplo referencial
7
En 12.4 ml de etanol, se disolvieron 1.5 g (1.95
mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 6. A la
solución resultante, se añadieron 6.2 ml de cloruro de hidrógeno 4N
-1,4-dioxano bajo enfriamiento por hielo, seguido
por su agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El
solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El
residuo se lavó con éter, por lo cual se obtuvieron 1.1 g
(rendimiento: 93%) de hidrocloruro de
espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 247ºC.
[\alpha]_{D}^{24} +46.2º (c=0.50,
metanol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, DMSO) \delta ppm:
8.98 (2H, m), 7.22-7.17 (4H, m),
5.20 (1H, d, J=5.0Hz), 4.40-4.37 (1H, m),
3.26-3.13 (5H, m), 2.77 (1H, dd, J=16.5 Hz,3.2 Hz),
2.07 (1H, d, J=14.0Hz), 1.99-1.82 (2H, m), 1.60
(1H, d, J=14.0Hz)
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
3413, 3269, 2937, 1607, 1431, 1074, 765.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z:
203 (M^{+} forma libre).
Análisis elemental (% basado en
C_{13}H_{17}NO\cdotHCl)
Calculado: | C; 65.13, H; 7.57, N; 5.84, Cl; 14.79 | |
Encontrado: | C; 64.89, H; 7.48, N; 5.82, Cl; 15.01 |
Ejemplo referencial
8
En 2.0 ml de cloruro de metileno, se disolvieron
30.3 mg (0.1 mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 6,. A
la solución resultante, se añadieron 0.042 ml (0.3 mmol) de
trietilamina, 1.2 mg (0.01 mmol) de
4-dimetilaminopiridina y 28 mg (0.15 mmol) de
cloruro de 4-nitrobenzoil, seguido por su agitación
a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente de la mezcla de
reacción se eliminó por destilación bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de
sílice (eluente; n-hexano : acetato de etilo = 2:1),
por lo cual se obtuvieron 42 mg (rendimiento: 93%, pureza óptica:
100% ee) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[(2S)-(4-nitrobenzoiloxi)indan-1,4'-piperidina]
en forma de cristales blancos. La pureza óptica del compuesto se
determinó por análisis por HPLC.
Punto de fusión: 75.6ºC.
[\alpha]_{D}^{24} +141.5º (c=1.18,
cloroformo).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.25 (2H, d, J=8.9Hz), 8.11 (2H, d, J=8.9Hz),
7.34-7.17 (4H, m), 5.83 (1H, d, J=5.3Hz),
4.11-3.84 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J=17.4Hz, 5.3Hz),
3.32-3.13 (1H, m), 3.04 (1H, d, J=17.4Hz),
3.02-2.92 (1H, m), 2.16-1.97 (2H,
m), 1.73-1.58 (2H, m), 1.47 (9H, s)
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
2975, 1723, 1695, 1530, 1279, 1167.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z:
452 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental (% basado en
C_{25}H_{28}N_{2}O_{6})
Calculado: | C; 66.36, H; 6.24, N; 6.19, O; 21.21 | |
Encontrado: | C; 66.33, H; 6.37, N; 5.95 |
análisis por HPLC:
Columna; Chiral Cel AD (producto de Daicel Chemical Industries, Ltd., | |
diámetro interior: 4.6 mm, largo: 250 mm) | |
Eluente; hexano: 2-propanol = 50:50 | |
Caudal; 0.5 ml/min. | |
Temperatura; 40ºC | |
Detección; 254 nm | |
Tiempo de retención; 17.1 min. |
Ejemplo referencial
9
Usando 0.083 ml (0.083 mmol) de una solución de
tolueno 1.0 M de
(S)-2-metil-CBS-oxazaborazina
y 0.5 g (1.66 mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[(2-indanon)-1,4'-piperidina],
se obtuvieron 215 mg (rendimiento: 43%, pureza óptica: 100% ee) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[((2R)-hidroxi)-indan-1,4'-piperidina]
en forma de cristales blancos de forma similar a los descritos en
el Ejemplo referencial 6.
(La pureza óptica del compuesto del título se
determinó sometiendo el derivado de nitrobenzoil del compuesto del
título, que se prepara tal y como se describe en el Ejemplo
referencial 10, por HPLC.)
El punto de fusión, Espectro de resonancia
magnética nuclear, Espectro de absorción infrarroja y Análisis por
espectrometría de masas del compuesto resultante coincidieron con
aquéllos de la forma (S) preparado en el Ejemplo referencial 6.
[\alpha]_{D}^{24} -51.7º (c=1.0,
metanol).
Análisis elemental (% basado en
C_{18}H_{25}NO_{3})
Calculado: | C; 71.26, H; 8.31, N; 4.62 | |
Encontrado: | C; 71.09, H; 8.25, N; 4.68 |
Ejemplo referencial
10
Usando 30.3 mg (0.1 mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[((2R)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 9, se
obtuvieron 43 mg (rendimiento: 95%, pureza óptica: 100% ee) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[(2R)-(4-nitrobenzoiloxi)indan-1,4'-piperidina]
en forma de cristales blancos de forma similar al descrito en el
Ejemplo referencial 7. La pureza óptica del compuesto se determinó
por análisis por HPLC.
El punto de fusión, Espectro de resonancia
magnética nuclear, Espectro de absorción infrarroja y Análisis por
espectrometría de masas del compuesto resultante coincidieron con
aquéllos de la forma (S) preparado en el Ejemplo referencial 7.
[\alpha]_{D}^{24} -139.9º (c=0.76,
cloroformo).
Análisis elemental (% basado en
C_{25}H_{28}N_{2}O_{6}\cdot 1/4H_{2}O)
Calculado: | C; 65.70, H; 6.29, N; 6.13 | |
Encontrado: | C; 65.97, H; 6.38, N; 6.01 |
Análisis por HPLC:
Columna; Chiral Cel AD (producto de Daicel Chemical Industries, Ltd., | |
diámetro interior: 4.6 mm, largo: 250 mm) | |
Eluente; hexano: 2-propanol = 50:50 |
Caudal; 0.5 ml/min. | |
Temperatura; 40ºC | |
Detección; 254 nm | |
Tiempo de retención; 10.1 min. |
Ejemplo referencial
11
En 2.0 ml de cloruro de metileno, se disolvieron
100 mg (0.35 mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[1H-inden-1,4'-piperidina].
A la solución resultante, se añadieron 11.4 mg (0.018 mmol) de
cloruro de
(S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexano-diaminomanganeso
(III), seguido por la adición de 19 mg (0.11 mmol) de
4-fenilpiridina-N-óxido. La mezcla
resultante se sometió a agitación durante 10 minutos. Después de la
adición de 1.1 ml (0.7 mmol) de una solución acuosa de hipoclorito
de sodio 1.0 M a la mezcla, la mezcla resultante se sometió a
agitación durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y
la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una solución de NaCl acuoso y después se secó
totalmente con sulfato de sodio anhídrico. El solvente del extracto
se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía de capa fina preparativa (agente de
desarrollo; hexano : acetato de etilo = 2:1), por lo cual se
obtuvieron 53.6 mg (rendimiento: 51%, pureza óptica: 91% ee) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[((2R,3S)-epoxi)indan-1,4'-piperidina]
en forma de cristales blancos.
La pureza óptica del compuesto se determinó por
análisis por HPLC.
Punto de fusión: 149ºC
[\alpha]_{D}^{25} +62.2º (c=1.0,
metanol, 99% ee)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.49 (1H, d, J=7.3Hz), 7.32-7.15
(3H, m), 4.28 (1H, d, J=2.9Hz), 4.11 (1H, d, J=2.9Hz),
4.30-4.03 (2H, m), 3.15 (2H, br.t, J=12.0Hz),
1.95-1.74 (3H, m), 1.51 (9H, s),
1.58-1.50 (1H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max}
cm^{-1} (KBr):
2949, 1679, 1424, 1365, 1244, 1168, 765.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z:
301 (M^{+} forma libre).
Análisis elemental (% basado en
C_{18}H_{23}NO_{3})
Calculado: | C; 71.74, H; 7.69, N; 4.65 | |
Encontrado: | C; 71.62, H; 7.67, N; 4.59 |
Análisis por HPLC:
Columna; Chiral Cel AD (producto de Daicel Chemical Industries, Ltd., | |
diámetro interior: 4.6 mm, largo: 250 mm) | |
Eluente; hexano : 2-propanol = 80:20 | |
Caudal: 0.5 ml/min. | |
Temperatura: 40ºC | |
Detección: 210 nm | |
Tiempo de retención: 13.2 min. |
Ejemplo referencial
12
En 5.0 ml de 1,4-dioxano, se
disolvieron 125 mg (0.415 mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro[((2R,3S)-epoxi)indan-1,4'-piperidina].
A la solución resultante, se añadieron 151 mg (2.49 mmol) de
formato amónico y 10 mg de paladio-carbono al 5%,
seguido por su agitación a 80ºC durante 1 hora. A la mezcla de
reacción, se añadieron 120 mg de formato amónico y 10 mg de
paladio-carbono al 5% y la mezcla resultante se
sometió a agitación durante una hora. Después que la mezcla de
reacción se dejara reposar a temperatura ambiente, se filtró. El
solvente del filtrado se eliminó por destilación bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre
gel de sílice (eluente; hexano : acetato de etilo = 3:1), por lo
cual se obtuvieron 118 mg (rendimiento: 94%) de
N-t-butoxicarbonilespiro[((2S)-hidroxi)
indan-1,4'-piperidina] en forma de
cristales blancos.
Los datos físicos del compuesto del título
coincidieron todos con aquéllos del compuesto del Ejemplo
referencial 6.
Ejemplo referencial
13
Utilizando 100 mg (0.35 mmol) de
N-t-butoxicarbonil-espiro
[1H-inden-1,4'-piperidina]
y 11.4 mg (0.018 mmol) de cloruro de
(R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexano-diaminomanganeso
(III), se obtuvieron 52.4 mg (rendimiento: 50%, pureza óptica: 87%
ee) de
N-t-butoxicarbonilespiro[((2S,3R)-epoxi)
indan-1,4'-piperidina] en forma de
cristales blancos de forma similar a los aquéllos descritos en el
Ejemplo referencial 11. La pureza óptica del compuesto se determinó
por análisis por HPLC.
El punto de fusión, el espectro de resonancia
magnética nuclear, el espectro de absorción infrarroja y el análisis
por espectrometría de masas coincidieron con aquéllos de la forma
(2R,3S) preparada en el Ejemplo referencial 11.
[\alpha]_{D}^{25}] -63.5º (c=0.50,
metanol, 99% ee).
Análisis elemental (% basado en
C_{18}H_{23}NO_{3}\cdot1/3 H_{2}O).
Calculado: | C; 70.33, H; 7.76, N; 4.56 | |
Encontrado: | C; 70.22, H; 7.79, N; 4.53 |
Análisis por HPLC:
Columna; Chiral Cel AD (producto de Daicel Chemical Industries, Ltd., | |
diámetro interior: 4.6 mm, largo: 250 mm) | |
Eluente; hexano : 2-propanol = 80:20 | |
Caudal; 0.5 ml/min. | |
Temperatura; 40ºC | |
Detección; 210 nm | |
Tiempo de retención; 10.9 min. |
La formulaciones farmacéuticas que contienen el
compuesto (I) de la presente invención, o su éster u otro derivado
como ingrediente activo, se preparan tal y como se indica a
continuación:
Ejemplo de formulación
1
Los polvos se pueden obtener mezclando el
compuesto del Ejemplo 1 (5 g), lactosa (895 g) y almidón de maíz
(100 g) en una licuadora.
Ejemplo de formulación
2
Los gránulos se pueden preparar mezclando el
compuesto del Ejemplo 2 (5 g), lactosa (865 g) y
hidroxilpropilcelulosa poco sustituida (100 g), añadiendo 300 g de
una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10% a la mezcla,
amasando la mezcla, granulando la masa amasada utilizando un
granulador de moldeamiento y después secando el producto
granulado.
Ejemplo de formulación
3
Las cápsulas se pueden obtener mezclando el
compuesto del Ejemplo 3 (5 g), lactosa (115 g), almidón de maíz (58
g) y esterato de magnesio (2 g) en un mezclador en forma de V y
después vertiendo la mezcla resultante, en porciones de 180 mg, en
cápsulas del No. 3.
Ejemplo de formulación
4
Las pastillas se pueden obtener mezclando el
compuesto del Ejemplo 4 (5 g), lactosa (90 g), almidón de maíz (34
g), celulosa cristalina (20 g) y esterato de magnesio (1 g) en una
licuadora y después encapsulando la mezcla resultante utilizando una
máquina de encapsular.
Ejemplo de prueba
1
Se prepararon muestras de membrana pulmonar
brutas de los pulmones de cerdo de Guinea Hartley macho. Los
animales se sacrificaron por desangramiento de la aorta abdominal
bajo anestesia de cloroformo seguido por la rápida escisión del
pulmón y del tejido de traquea respiratoria.
Después de inundar los pulmones extirpados con un
tampón(1) (50 mM Tris-HCl, pH 7.4), los
pulmones se cortaron en pequeñas secciones y después de
homogenizaron en un tampón (2) (tampón (1) que contiene cloruro de
sodio 120 mM y cloruro de potasio 5 mM) utilizando Polytron.
La masa del tejido se eliminó del homogenizado
pasándolo a través de una malla de Nylon (50 \mum) y separándolo
por centrifugación (30,000 x g, 30 minutos, 4ºC).
El comprimido se resuspendió en un tampón
enfriado con hielo(3) (Tampón (1) que contenía 10 mM de EDTA
y cloruro de potasio 300 mM) y después se dejó en reposo durante 60
minutos a 4ºC, la suspensión resultante se centrifugó y se lavó dos
veces (30,000 x g, 15 minutos, 4ºC).
Las muestras de membrana brutas se almacenaron a
-80ºC hasta el momento de usarse.
Se añadieron 250 \mul de solución de muestra de
membrana pulmonar bruta a 250 \mul de una solución mezclada de
fármaco de la prueba y de [3H]-sustancia P
(concentración final: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7.4,
cloruro de manganeso 6 mM, BSA800 \mug/ml, quemostatina 8
\mug/ml, leupeptina 8 \mug/ml, bacitracina 80 \mug/ml y
fosforamidona 20 \mug/ml) seguido por la incubación durante 30
minutos a temperatura ambiente.
Después de la reacción, el componente de la
membrana se recuperó en un filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman)
utilizando un sistema de filtración automática (Brandel).
Casualmente, el filtro de vidrio se trató
previamente durante aproximadamente 4 horas con una solución de
polietilenimina al 0.1% para minimizar la unión no específica.
El filtro que contenía el componente de la
membrana se transfirió a un vial de plástico mini que contenía 4 ml
de Picoflow y se midió la radioactividad con un contador de
centelleo líquido (Beckman, LCS3500).
Experimento
2
Se prepararon muestras de membrana brutas íleon
de cerdo de guinea de Hartley macho. Los animales se sacrificaron
por desangramiento de la aorta bajo anestesia de cloroformo seguido
por la rápida escisión del íleon.
El íleon extirpado se separó en contenido,
secreciones y epitelio raspando con una superficie de vidrio.
Después se cortó en secciones pequeñas en tampón (1)
(Tris-HCl50 mM, pH 7.4), se homogenizó en un tampón
(2) (tampón (1) que contenía cloruro de sodio 120 mM y cloruro de
potasio5 mM) utilizando un Polytron.
La masa del tejido se eliminó del homogenizando
pasándolo a través de una malla de Nylon (50 \mum) y se separó
por centrifugación (30,000 x g, 30 minutos, 4ºC).
El comprimido se re-suspendió en
un tampón en enfriado con hielo (3) (Tampón (1) que contenía EDTA
10 mM y cloruro de potasio 300 mM) y después se dejó en reposo
durante 60 minutos a 4ºC, la suspensión resultante se centrifugó y
se lavó dos veces (30,000 x g, 15 minutos, 4ºC).
Las muestra de membrana bruta se almacenaron a
-80ºC hasta el momento de usarse.
Se añadió 250 ml de una solución de muestra de
membrana de íleal a 250 ml de una solución mezclada del fármaco de
la prueba y [3H]-SR-48968 (Amersham,
concentración final: 1 nM) (50 mM Tris-HCl pH 7.4,
cloruro de manganeso 6 mM, 800 \mug/ml BSA, quemostatina 8
\mug/ml, leupeptina 8 \mug/ml, bacitracina 80 \mug/ml y
fosforamidona 20 \mug/ml) seguido por la incubación durante 30
minutos a temperatura ambiente.
Después de la reacción, el componente de la
membrana se recuperó en un filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman)
utilizando un sistema de filtración automática (Brandel).
Casualmente, el filtro de vidrio se pretrató
durante aproximadamente 4 horas con una solución de polietilenimina
al 0.1% para minimizar la unión no específica.
El filtro que contenía el componente de membrana
se transfirió a un vial de plástico mini que contenía 4 ml de
Picoflow y se midió la radioactividad con un contador de centelleo
líquido (Beckman, LSC3500).
Experimento
3
Se evaluó el efecto inhibidor sobre la
permeabilidad vascular aumentada inducida por la sustancia P
antagonista del receptor NK_{1} (SP) basándose en la cantidad de
pigmento filtrado obtenido utilizando cerdo de Guinea normales
(cerdo de guinea Hartley macho, pesos corporales: aprox. 400 g). La
permeabilidad vascular aumentada se indujo por la administración
secuencial del pigmento (Evans blue: 20 mg/kg) a cerdos de Guinea
anestesiados con pentobarbital (25 mg/kg, i.p.) seguido
inmediatamente por inyección intravenosa de SP (1 \mug/kg).
Después de 15 minutos, los cerdos de Guinea se sacrificaron bajo
anestesia de cloroformo y la cantidad de pigmento que se había
filtrado en las áreas principales de tráquea respiratoria se midió
de acuerdo con el método de Harada (J. Pharm. Pharmacol. 23, 218
(1971)). Un compuesto de la prueba se suspendió en una suspensión
de adragante al 0.5% y la suspensión resultante se administró
oralmente una hora antes de la inducción por SP.
El efecto inhibidor se basó en las cantidades de
pigmento filtrado en los cerdos de guinea en los que el compuesto
de prueba se administró.
Experimento
4
El efecto inhibidor del fármaco de la prueba
sobre la contracción de tráquea respiratoria inducido por
neuroquinina A (NKA), que es un antagonista al receptor NK_{2},
se evaluó basándose en la presión interna de la tráquea respiratoria
de acuerdo con una variación del método de
Konzett-Roessler
(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol.
195, 71 (1940)) utilizando cerdos de Guinea normales (cerdos de
guinea Hartley machos, pesos corporales: aprox. 500 g).
Casualmente, después de implantar una cánula de
tráquea respiratoria en el cerdo de Guinea anestesiado con
pentobarbital (30 mg/kg, i.p.) y de administrar gallamina (20
mg/kg, i.v.), los animales se sometieron inmediatamente a una
presión de respiración a 8 ml/kg y 60 ciclos/minuto
(Ugo-Basile, 7025). La presión interna de la traquea
respiratoria durante la respiración artificial se amplificó por
medio de un transductor de presión (Nippon Denko,
TP-200T) instalado en el dominio lateral de la
cánula de traquea respiratoria, recibida (Nippon Denko,
AP-601G) y registrada con una
grabadora(Nippon Denko, WT-685G). Después de
cinco minutos del pre-tratamiento con atropina (1
mg/kg, i.v.) y propranolol (1 mg/kg, i.v.), se administraron 4
\mug/kg de NKA por vía intravenosa para inducir la contracción de
la tráquea respiratoria. La presión interna de la tráquea
respiratoria se midió durante 10 minutos. Se preparó un compuesto
de la prueba de forma similar a los descritos en el Experimento 3 y
se administró oralmente una hora antes de la inducción por NKA.
La actividad inhibidora determinó por comparación
en el área de la presión interna de la tráquea respiratoria entre
el grupo al que se había administrado el compuesto de la prueba y al
grupo no administrado.
Experimento
5
Se prepararon muestras de membrana brutas del
cerebro de cerdo de Guinea Hartley macho. Los animales se
sacrificaron por desangramiento de la aorta bajo anestesia de
cloroformo Después de inundar con el Tampón (1) (50 mM
Tris-HCl, pH 7.4) desde el ventrículo derecho, el
cerebro se enucleó inmediatamente. El cerebro extirpado se
homogenizó con tampón (2) (tampón (1) contenía cloruro de sodio 120
mM y cloruro de potasio 5 mM) utilizando un Polytron. La masa del
tejido se eliminó del homogenizado pasándose a través de una malla
de Nylon (50 \mum) y se separó por centrifugación (30,000 x g, 30
minutos, 4ºC). El comprimido (componente de la membrana) se
suspendió en un tampón enfriado con hielo (3) (el Tampón (1)
contenía EDTA 10 mM y cloruro de potasio300 mM) y después se dejó
en reposos durante 60 minutos a 4ºC, la suspensión resultante se
centrifugó y se lavó dos veces(30,000 x g, 15 minutos, 4ºC).
Se suspendió en el Tampón (1) para preparar las muestras de membrana
brutas. Se almacenó a –80ºC hasta el momento de usarse en las
pruebas de unión al receptor.
Un tubo de ensayo que se tenía que usar para la
reacción se trató previamente con el Tampón (1) que contenía 5
mg/ml de suero de albúmina bovina (BSA). A 100 \mul de Tampón (1)
que contenía [^{3}H]-senquitida, cloruro de
manganeso 6mM, 800 \mug/ml de BSA, de quimostatina 8 \mug/ml, 8
\mug de leupeptina, de bacitracina 80 \mug/ml y de
fosforamidona 20 \mug/ml, se añadieron 150 \mul de Tampón (1)
que contenía 400 \mug/ml de BSA y un compuesto de la prueba. A la
mezcla resultante, se añadieron 250 \mul de la muestra de
membrana de cerebro bruta (ajustado a 1 mg/ml de una concentración
de proteína) para empezar la reacción (al momento, la concentración
final de [^{3}H]-senktide de la fase de reacción
era de 2.5 nM).
Después de la incubación a temperatura ambiente
durante 60 minutos, el componente de la membrana se recuperó sobre
un filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman) utilizando un sistema
de filtración automática (Brandel), que se había pretratado con
polietilenimina al 0.1% durante más de 4 horas, seguido por su
lavado tres veces con 5 ml de tampón (4) enfriado con hielo (ácido
tris-hidroclorídrico 5 mM que contenía 400
\mug/ml de BSA y dodecilsulfato de sodio al 0.01%, pH 7.4).
El filtro que contenía el componente de membrana
se transfirió a un vial de plástico mini que contenía 4 ml de
Picoflow y se midió la radioactividad con un contador de centelleo
líquido (Aloka, LSC 3500).
Para determinar la radioactividad debido a la
unión no específica de [^{3}H]-senquitida (unión
a sitios diferentes al receptor, por ejemplo, el filtro), el
experimento se llevó a cabo añadiendo una cantidad en exceso de
senqutida (concentración final: 10 \muM), y se midió la
radioactividad.
El porcentaje inhibitorio de unión al receptor de
senquitida debido al compuesto de la prueba se calculó según la
siguiente ecuación.
Porcentaje inhibitorio (%) =
[1-(C-A)/(B-A)] x
100
- A: radioactividad debida a la unión no específica
- B: radioactividad en la prueba sin la adición del compuesto de la prueba
- C: radioactividad en la prueba con la adición del compuesto de la prueba
Los compuestos de la presente invención
exhibieron, sobre todos los receptores de NK_{1}, NK_{2} y
NK_{3}, actividades antagonistas superiores a las del Compuesto
A.
Como los derivados de espiropiperidina de la
presente invención exhiben actividades antagonistas excelentes
respeto los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, tienen menos
toxicidad y una farmacocinética superior, son útiles como fármacos,
particularmente como prevención o remedio para el asma y/o
bronquitis, rinitis, alergias o incontinencia urinaria.
Claims (27)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula (I):
en
que:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada
uno representa
un grupo arilo definido más adelante que se puede
sustituir opcionalmente por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
del sustituyente grupo A definido más adelante, o
un grupo heteroarilo definido más adelante que se
puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante;
A representa un grupo metileno, un grupo
carbonilo o un grupo sulfonilo;
B representa un enlace simple, un grupo alquileno
C_{1-4} o un grupo alquenileno
C_{2-4};
D representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
E representa un grupo alquileno
C_{1-4} o un grupo alquenileno
C_{2-4};
en
que,
G representa un anillo de ciclopentano o
ciclopenteno que está sustituido por un grupo hidroxi, y
Ar representa un anillo de arilo definido más
adelante que se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos
seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante o un
anillo de heteroarilo definido más adelante que se sustituye
opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente
grupo A definido más adelante;
R^{3} representa un grupo alquilo pequeño
definido más adelante; y
n representa un entero de 1 a 3;
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo;
El sustituyente grupo A consiste en átomos de
halógeno, grupos alquilos pequeños definidos más adelante, grupos
alquilos pequeños halogenados definidos más adelante, grupos alcoxi
pequeños definidos más adelante, grupos alcoxicarbonilos pequeños
que comprenden grupos carbonilos sustituidos por un
grupo alcoxi pequeño definido más adelante,
grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos acilo alifáticos
pequeños definidos más adelante, grupos acilamino alifáticos
pequeños que comprenden grupos amino sustituidos por un grupo acilo
alifático pequeño definido más adelante, grupos amino y grupos
ciano;
los grupos arilo a los que se refiere en la
definición de los sustituyentes R^{1} y R^{2} son grupos
hidrocarbono aromáticos (C_{5-14}) que se pueden
combinar opcionalmente con un grupo cicloalquilo
(C_{3-10});
los grupos heteroarilo a los que se refiere en la
definición de los sustituyentes R^{1} y R^{2} son grupos
aromáticos heterocíclicos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3
átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno que se pueden combinar
opcionalmente con otro grupo cíclico;
los grupos alquilo pequeños a los que se refiere
en la definición del sustituyente R^{3} y el sustituyente grupo A
son grupos alquilo (C_{1-6}) de cadena lineal o
ramificada;
los anillos de arilo que se pueden sustituir
opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente
grupo A definido anteriormente a los que se refiere en la
definición de sustituyente Ar son anillos de hidrocarbono aromático
C_{6-14};
los anillos de heteroarilo que se pueden
sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del
sustituyente grupo A definido anteriormente a los que se refiere en
la definición de sustituyente Ar son anillos heterocíclicos
aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de
azufre, oxígeno y/o nitrógeno;
los grupos alquilo pequeños halogenados a los que
se refiere en la definición del sustituyente grupo A son grupos
alquilo pequeños tal y como se ha definido anteriormente que se
sustituyen por 1 o más átomos de halógeno;
los grupos alcoxi pequeños a los que se refiere
en la definición del sustituyente grupo A y la mitad de los alcoxi
pequeños de los grupos alcoxicarbonilo pequeños a los que se
refiere en la definición del sustituyente grupo A son grupos alquilo
pequeños tal y como se ha definido anteriormente que están unidos a
un átomo de oxígeno; y
los grupos acilo alifáticos pequeños a los que se
refiere en la definición del sustituyente grupo A y la mitad de los
acilo alifáticos pequeños de los grupos acilamino alifáticos
pequeños a los que se refiere en la definición del sustituyente
grupo A son grupos acilo alifáticos C_{2-7} .
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en qué R^{1} representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo o
un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del
sustituyente grupo A tal y como se define en la reivindicación
1,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en qué R^{1} representa un grupo arilo o un grupo arilo
sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo
A^{1} definido más adelante,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo;
El sustituyente grupo A^{1} consiste en grupos
alquilo pequeños, grupos alquilo pequeños halogenados y grupos
alcoxi pequeños tal y como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 3, en que R^{2} representa un grupo
arilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados
del sustituyente grupo A tal y como se define en la reivindicación
1,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 3, en que R^{2} representa un grupo
arilo sustituido por al menos un grupo seleccionado del sustituyente
grupo A tal y como se define en la reivindicación 1,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5, en que A representa un grupo
carbonilo,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 6, en que B representa un enlace
simple,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 7, en que D representa un átomo de
oxígeno,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 8, en que E representa un grupo
alquileno C_{1-4},
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 8, en que E representa un grupo
alquileno C_{2-3},
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 10, en que n representa 1 ó 2, o una
sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del
mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 10, en que n representa 2,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes
compuestos:
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
y
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes
compuestos:
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
dina],
o una sal en forma farmacológicamente aceptable,
un éster o una amida del mismo.
15. Una medicina que incluya un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o
una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida
de la misma como ingrediente efectivo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma
farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para
usarse en la prevención o tratamiento del asma y/o la
bronquitis.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma
farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para
usarse en la prevención o tratamiento de la rinitis.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma
farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para
usarse en la prevención o tratamiento de enfermedades alérgicas.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma
farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para
usarse en la prevención o tratamiento de la incontinencia
urinaria.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma
farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para
usarse en la prevención o tratamiento de enfermedades
respiratorias.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma
farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para
usarse en la prevención o tratamiento de la enfermedad del intestino
inflamatorio.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en
forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo
para la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para el
asma y/o la bronquitis.
\newpage
23. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en
forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo
para la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para la
rinitis.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con una de
reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma
farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para
la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para las
enfermedades alérgicas.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma
farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para
la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para la
incontinencia urinaria.
26. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma
farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para
la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para las
enfermedades respiratorias.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma
farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para
la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para la
enfermedad del intestino inflamatorio.
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