DE69911176T2

DE69911176T2 - Spiropiperidin-derivate

Info

Publication number: DE69911176T2
Application number: DE69911176T
Authority: DE
Inventors: Takahide Shinagawa-ku NISHI; Takeshi Shinagawa-ku YAMAGUCHI; Yukiko Shinagawa-ku IIO; Toshiyasu Shinagawa-ku TAKEMOTO; Katsuyoshi Shinagawa-ku NAKAJIMA
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1998-01-23
Filing date: 1999-01-22
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2019-01-23
Also published as: ES2203061T3; CA2318361A1; DK1057827T3; TR200002072T2; NO20003630L; ID25477A; US6511975B1; KR20010034280A; AU741924B2; HK1032780A1; HUP0100939A2; WO1999037642A1; PT1057827E; CN1165533C; EP1057827A1; HUP0100939A3; NO317979B1; IL137295A0; IL137295A; EP1057827B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Spiropiperidinderivate, welche eine antagonistische Wirkung gegen Tachykininrezeptoren (NK₁, NK₂ und NK₃) aufweisen.
Es ist bereits bekannt, dass NK₁-Rezeptoren, NK₂-Rezeptoren und NK₃-Rezeptoren als Tachykininrezeptoren wirken. Es sind eine Reihe von Verbindungen bekannt, die antagonistische Wirkung gegen einen dieser Rezeptoren aufweisen. Kürzlich erregten Verbindungen, die von diesen drei Unterarten so viele wie möglich blockieren, zur Verwendung in Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Krankheiten, welche durch Tachykinin hervorgerufen werden, viel Aufmerksamkeit. Verbindungen, die sowohl gegen NK₁- als auch NK₂-Rezeptoren eine antagonistische Wirkung aufweisen, sind Gegenstand von Untersuchungen.
In EP-776893 ist zum Beispiel die unten gezeigte Verbindung A als eine Verbindung mit antagonistischer Wirkung sowohl gegen NK₁- als auch gegen NK₂-Rezeptoren offenbart. Jedoch wird nicht berichtet, dass diese Verbindung antagonistische Wirkung gegen den NK₃-Rezeptor aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft:

(1) eine Verbindung der folgenden Formel (I):
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine nachstehend definierte Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert sein kann, oder eine nachstehend definierte Heteroarylgruppe darstellen, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert sein kann; A eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt; B eine Einfachbindung, eine C_1-4-Alkylengruppe oder eine C_2-4-Alkenylgruppe darstellt; D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; E eine C_1-4-Rlkylen- oder eine C_2-4-Alkenylgruppe darstellt;
worin G einen Cyclopentan- oder Cyclopentenring darstellt, der mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, Ar einen nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert ist, oder einen nachstehend definierten Heteroarylring darstellt, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert ist; R³ eine nachstehend definierte Niederalkylgruppe darstellt; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt; oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon, die Substituentengruppe A aus Halogenatomen, nachstehend definierten Niederalkylgruppen, nachstehend definierten Halogen-Niederalkylgruppen, nachstehend definierten Niederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, welche Carbonylgruppen enthalten, die mit einer nachstehend definierten Niederalkoxygruppe substituiert sind, Carboxygruppen, Hydroxygruppen, nachstehend definierten niederaliphatischen Acylgruppen, niederaliphatischen Acylaminogruppen, die Aminogruppen umfassen, die mit einer nachstehend definierten niederaliphatischen Acylgruppe substituiert sind, Aminogruppen und Cyangruppen besteht; die für die Substituenten R¹ und R² definierten Arylgruppen (C_5-14)-aromatische Kohlenwasserstoffgruppen sind, die gegebenenfalls mit einer (C_3-10)Cycloalkylgruppe kondensiert sein können; die für die Substituenten R¹ und R² definierten Heteroarylgruppen 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen sind, die 1 bis 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten und gegebenenfalls mit einer anderen cyclischen Gruppe kondensiert sein können; die für den Substituenten R³ und die Substituentengruppe A definierten Niederalkylgruppen geradekettige oder verzweigte (C_1-6)Alkylgruppen sind; die Arylringe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert sein können und für den Substituenten Ar definiert sind (C_6-14)-aromatische Kohlenwasserstoffringe sind; die Heteroarylringe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert sein können und für den Substituenten Ar definiert sind 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Ringe sind, die 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthalten; die für die Substituentengruppe A definierten Halogen-Niederalkylgruppen vorstehend definierte Niederalkylgruppen sind, die mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert sind; die für die Substituentengruppe A definierten Niederalkoxygruppen und die für die Substituentengruppe A definierten Niederalkoxyreste der Niederalkoxycarbonylgruppen vorstehend definierte Niederalkylgruppen sind, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind; und die für die Substituentengruppe A definierten niederaliphatischen Acylgruppen und die für die Substituentengruppe A definierten niederaliphatischen Acylreste der niederaliphatischen Acylaminogruppen (C_2-7)-aliphatische Acylgruppen sind. Darunter sind bevorzugte Verbindungen:
(2) Verbindungen, worin R¹ eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt sind,
(3) Verbindungen, worin R¹ eine Arylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe A¹ ausgewählt sind,
(4) Verbindungen, worin R² eine Arylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt sind,
(5) Verbindungen, worin R² eine Arylgruppe darstellt, die mit mindestens einer Gruppe substituiert ist, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt ist,
(6) Verbindungen, worin A eine Carbonylgruppe darstellt,
(7) Verbindungen, worin B eine Einfachbindung darstellt,
(8) Verbindungen, worin D ein Sauerstoffatom darstellt,
(9) Verbindungen, worin E eine C₁_₄-Alkylengruppe darstellt,
(10) Verbindungen, worin E eine C₂_₃-Alkylengruppe darstellt,
(11) Verbindungen, worin n 1 oder 2 darstellt, und
(12) Verbindungen, worin n 2 darstellt; und pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.

[Substituentengruppe A¹]
Niederalkylgruppen, halogenierte Niederalkylgruppen und Niederalkoxygruppen, wie oben definiert.
Von den oben beschriebenen Verbindungen sind ebenso Verbindungen bevorzugt, welche eine Kombination von Faktoren umfassen, die aus sieben Gruppen ausgewählt sind, die aus (2) und (3), (4) und (5) (6), (7), (8), (9) und (10) und (11) und (12) bestehen.

(13) Die stärker bevorzugten Verbindungen sind: 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-[2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(2-hydroxy)indan-l,4'-piperidin], 1-[2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
(14) Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind: 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.

Ein neues erfindungsgemäßes Arzneimittel enthält als einen wirksamen Bestandteil eine Verbindung, die aus jeder der oben unter (1) bis (14) beschriebenen Verbindung ausgewählt ist, oder ein pharmakologisch geeignetes Salz, Ester oder Amid davon, und kann speziell als ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittel gegen Asthma und/oder Bronchitis, Schnupfen, allergische Krankheiten und Harninkontinenz verwendet werden.
In Formel (I), umfassen Beispiele der "Arylgruppe" in den Definitionen von R¹ und R², der "Arylgruppe" der "Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt sind" in den Definitionen von R¹ und R², und der "Arylgruppe" der "Arylgruppe, die mit einer Gruppe substituiert sein kann, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt ist" in der Definition der "Substituentengruppe B", C_5-14- aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie Phenyl-, Indenyl-, Naphthyl-, Phenanthrenyl- und Anthracenylgruppen, wobei Phenylgruppen bevorzugt sind.
Im Übrigen, kann die oben beschriebene "Arylgruppe" mit einer C_3-10-Cycloalkylgruppe einen kondensierten Ring bilden, wobei Beispiele solch einer Gruppe 5-Indanylgruppen, umfassen.
Die "Heteroarylgruppe" in den Definitionen für R¹ und R², und die "Heteroarylgruppe" der "Heteroarylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt ist" in den Definitionen für R¹ und R², bedeutet eine 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, welche 1 bis 3 Schwefelatome, Sauerstoffatome und/oder Stickstoffatome enthält. Beispiele umfassen Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Azepinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyranyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- und Pyrazinylgruppen. Darunter sind 5-bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen, welche jeweils mindestens ein Stickstoffatom und außerdem ein Sauer-Stoff- oder Schwefelatom enthalten können, bevorzugt. Beispiele umfassen Pyrrolyl-, Azepinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- und Pyrazinylgruppen, wobei Pyridyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrazilyl- und Thiazolylgruppen stärker bevorzugt sind.
Im Übrigen, kann die oben beschriebene "Heteroarylgruppe" mit anderen cyclischen Gruppen einen kondensierten Ring bilden. Beispiele einer solchen Gruppe umfassen Indolyl-, Benzofuryl-Benzothienyl-; Benzoxazolyl-, Benzoimidazolyl-, Isochinolyl-, Chinolyl- und Chinoxalylgruppen.
Beispiele der "Niederalkylgruppe" in der Definition für R³ der [Substituentengruppe A] und der [Substituentengruppe A¹] umfassen geradekettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Neopentyl-, 1-Ethylpropyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl- und 2-Ethylbutylgruppen, wobei geradekettige oder verzweigtkettige C_1-4-Alkylgruppen bevorzugt sind.
Beispiele der "C_1-4-Alkylengruppe" in den Definitionen für B und E umfassen geradekettige oder verzweigte C_1-4-Alkylengruppen, wie Methylen-, Methylmethylen-, Ethylen-, Propylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen- und 3-Methyltrimethylengruppen.
Bezüglich B sind geradekettige oder verzweigte C_1-3-Alkylengruppen bevorzugt.
Bezüglich E sind geradekettige oder verzweigte C_1-3-Rlkylengruppen bevorzugt, wobei die Ethylen- und Trimethylengruppen stärker bevorzugt und die Ethylengruppen am stärksten bevorzugt sind.
Beispiele der "C_2-4-Alkylengruppe" in den Definitionen für B und E umfassen geradekettige oder verzweigte C_2-4-Alkylengruppen, wie Ethenylen-, 2-Propenylen-, 1-Methyl-2-propenylen-, 2-Methyl-2-propenylen-, 2-Ethyl-2-propenylen- und 2-Butenylengruppen, wobei Ethenylen-, 2-Propenylen- und 3-Butenylengruppen bevorzugt und Ethenylen- und 2-Propenylengruppen stärker bevorzugt sind.
Beispiele des "Arylrings" und des "Arylrings" des "Arylrings, der mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt sind" in der Definition für Ar umfassen aromatische C_6-14-Kohlenwasserstoffringe, wie Benzol-, Inden-, Naphthalin-, Phenanthren- und Anthracenylringe, wobei Benzolringe bevorzugt sind.
Der "Heteroarylring" und der "Heteroarylring" des "Heteroarylrings, der mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt sind", jeweils in der Definition von Ar, bedeutet ein 5- bis 7-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring, der 1 bis 3 Schwefelatome, Sauerstoffatome und/oder Stickstoffatome enthält. Beispiele umfassen solche, wie Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Azepin-, Pyrazol-, Imidazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, Triazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-, Pyran-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazinringe. Darunter sind 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Ringe bevorzugt, welche mindestens ein Stickstoffatom enthalten und welche außerdem ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom enthalten können, und Beispiele davon umfassen solche, wie Pyrrol-, Azepin-, Pyrazol-, Imidazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, Triazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazinringe, wobei Pyridin-, Imidazol-, Oxazol-, Pyrazin- und Thiazolringe stärker bevorzugt sind.
Dementsprechend umfassen Beispiele der Gruppe der folgenden Formel:
2-Hydroxyindan-1,1-diyl (speziell 2S-Hydroxyindan-1,1-diyl) und 3-Hydroxyindan-1,1-diyl.
Die "Halogenatome" in der Definition der [Substituentengruppe A] umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, wobei Fuor- und Chloratome bevorzugt sind.
Die "halogenierten Niederalkylgruppen" in der Definition der der [Substituentengruppe A] und der [Substituentengruppe A¹] bedeuten Gruppen, worin ein "Halogenatom", wie oben beschrieben, an eine "Niederalkylgruppe" angehängt ist. Beispiele umfassen Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Difluormethyl-, Dichlormethyl-, Dibrommethyl-, Fluormethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2-Bromethyl-, 2-Chlorethyl-, 2-Fluorethyl- und 2,2-Dibromethylgruppen, wobei Trifluormethyl-, 2-Bromethyl-, 2-Chlorethyl- und 2-Fluorethylgruppen bevorzugt sind.
Die "Niederalkoxygruppen" in den Definitionen für die [Substituentengruppe A] und die [Substituentengruppe A¹] und der "Niederalkoxygruppen" der "Niederalkoxycarbonylgruppe" in der Definition der [Substituentengruppe A] bedeuten eine Gruppe, worin eine "Niederalkylgruppe", wie oben beschrieben, an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele umfassen geradekettige oder verzweigte C_1-6-Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy-, tert-Butoxy-, n-Pentoxy-, Isopentoxy-, 2-Methylbutoxy-; Neopentoxy-, n-Hexyloxy-, 4-Methylpentoxy-, 3-Methylpentoxy-, 2-Methylpentoxy-, 3,3-Dimethylbutoxy-, 2,2-Dimethylbutoxy-, 1,1-Dimethylbutoxy-, 1,2-Dimethylbutoxy-, 1,3-Dimethylbutoxy- und 2,3-Dimethylbutoxygruppen, wobei geradekettige oder verzweigte C_1-4-Alkoxygruppen bevorzugt sind.
Die "niederaliphatischen Acylgruppen", die "niederaliphatischen Acylgruppen" der "niederaliphatischen Acylaminogruppen" in der Definition der [Substituentengruppe A] bedeuten eine aliphatische C_2-7-Acylgruppe. Beispiele umfassen Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Valeryl- und Isovalerylgruppen, wobei Acetyl- und Propionylgruppen bevorzugt sind.
R¹ ist vorzugsweise eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt sind, stärker bevorzugt eine Arylgruppe oder eine Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der Substituentengruppe A¹ ausgewählt sind, noch stärker bevorzugt eine Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der Substi-tuentengruppe A¹ ausgewählt sind, und am stärksten bevorzugt eine Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Niederalkoxygruppen substituiert ist.
R² ist vorzugsweise eine Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt sind, stärker bevorzugt eine Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der Substituentengruppe A ausgewählt sind, noch stärker bevorzugt eine Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, und am stärksten bevorzugt eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist.
Die folgende Formel stellt vorzugsweise eine Gruppe dar, worin das Kohlenstoffatom, welches neben dem Kohlenstoffatom, das die Spirobindung zwischen der Gruppe G und dem Piperidinring bildet, und das Kohlenstoffatom neben dem vorherigen Kohlenstoffatom einen Teil der cyclischen Gruppe Ar bilden und ebenso Teile der cyclischen Gruppe G sind.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) ein Salz bilden können, stellen "pharmakologisch verträgliche Salze davon" solch ein Salz dar.
Bevorzugte Beispiele des Salzes, welches die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und eine Säure umfaßt, umfassen anorganische Säuresalze, wie Halogenwasserstoffsäuresalze (z. B. Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, etc.) Nitrate, Perchlorate, Sulfate, Phosphate und ähnliche, organische Säuresalze, wie Niederalkansulfonat (z. B. Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Ethansulfonat, etc.), Arylsulfonat (z. B. Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, etc.), Essigsäure, Maleinsäure, Fumarat, Succinat, Citrat, Tartrat, Oxalat, Maleat und ähnliche, und Aminosäuresalze, wie Glycinsalze, Lysinsalze, Argininsalze, Ornithinsalze, Glutamat, Aspartat und ähnliche, wobei die Halogenwasserstoffsäuresalze und organischen Säuresalze stärker bevorzugt, die Halogenwasserstoffsäuresalze noch stärker bevorzugt sind und Wasserstoffchlorid am stärksten bevorzugt ist.
Bevorzugte Beispiele der Salze, die aus der erfindungsgemäßen Verbindung (I) und einer Base zusammengesetzt sind, umfassen andererseits Metallsalze, zum Beispiel Salze eines Alkalimetalls, wie Natriumsalze, Kaliumsalze und Lithiumsalze, Salze eines Erdalkalimetalls, wie Calciumsalze und Magnesiumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze, Aminsalze, zum Beispiel anorganische Salze, wie Ammoniumsalze, und organische Salze, wie t-Octylaminsalze, Dibenzylaminsalze, Morpholinsalze, Glucosaminsalze, Phenylglycinalkylestersalze, Ethylendiaminsalze, N- Methylglucaminsalze, Guanidinsalze, Diethylaminsalze, Triethylaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze, Chlorprocainsalze, Procainsalze, Diethanolaminsalze, N-Benzylphenethylaminsalze, Piperazinsalze, Tetramethylammoniumsalze und Tris(hydroxymethyl)aminomethansalze, Aminosäuresalze, wie Glycinsalze, Lysinsalze, Argininsalze, Ornithinsalze, Glutaminsäuresalze und Asparginsäuresalze.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) durch Modifizieren des Stickstoffatoms der Piperidingruppe in dem Molekül mit der Gruppe R³ in das korrespondierende quartäre Amin umgewandelt werden kann, werden Salze zwischen solch einer Kationen enthaltenden Verbindung und einem Anion (es besteht keine spezielle Beschränkung des Anions unter der Voraussetzung, daß es als Anion dient, jedoch umfassen Beispiele Halogenionen, wie ein Chloridion und ein Iodidion) ebenso von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Zusätzlich absorbieren die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) Wasser und weisen absorbiertes Wasser, welches zugegeben wurde, auf oder werden zu einem Hydrat, wenn sie an Luft stehengelassen werden. Solche Salze werden ebenso von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Der "Ester oder Amid davon" bedeutet eine Verbindung, worin eine funktionelle Gruppe (z. B. eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe oder Aminogruppe) mit einer Schutzgruppe oder ähnlichem modifiziert ist und welche in eine erfindungsgemäße Verbindung (I) umgewandelt werden kann, nachdem sie einem lebenden Körper verabreicht wurde. Durch die Verabreichung einer Verbindung an ein Versuchstier, wie Ratte oder Maus, durch intravenöse Injektion, Untersuchen der Körperflüssigkeit des Tieres nach Verabreichung und Detektieren der Originalverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon kann bestimmt werden; ob eine Verbindung solch ein Derivat ist.
Da die erfindungsgemäße Verbindung (I) in den korrespondierenden Ester umgewandelt werden kann, bedeutet der "Ester" solch ein Ester. Beispiele des Esters umfassen "Ester einer Hydroxylgruppe" und "Ester einer Carboxygruppe". Es bedeutet ein Ester, dessen Esterrest eine "gewöhnliche Schutzgruppe" oder eine "Schutzgruppe, welche in vivo durch ein biologisches Verfahren, wie Hydrolyse, gespalten werden kann".
Die "gewöhnliche Schutzgruppe" bedeutet eine Schutzgruppe, welche durch ein chemisches Verfahren, wie Hydrogenolyse, Hydrolyse, Elektrolyse oder Photolyse, gespalten werden kann.
Bevorzugte Beispiele der "gewöhnlichen Schutzgruppe" des "Esters einer Hydroxylgruppe" umfassen die oben beschriebenen "niederaliphatischen Acylgruppen", die oben beschriebenen "aromatischen Acylgruppen", "Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppen", wie Tetrahydropyran-2-yl-, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl-, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrothiopyran-2-yl- und 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl-Gruppen, "Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppen", wie Tetrahydrofuran-2-yl- und Tetrahydrothiofuran-2-yl-Gruppen, "Silylgruppen", zum Beispiel Tri(niederalkyl)silylgruppen, wie Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Isopropyldimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Methyldiisopropylsilyl-, Methyl-di-t-butylsilyl- und Triisopropylsilylgruppen und Tri(niederalkyl)silylgruppen, die mit 1 oder 2 Arylgruppen substituiert sind, wie Diphenylmethylsilyl-, Diphenylbutylsilyl-, Diphenylisopropylsilyl- und Phenyldiisopropylsilylgruppen, "Alkoxymethylgruppen", zum Beispiel Niederalkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl-, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl-, 2- sopropoxymethyl-, Butoxymethyl- und tert-Butoxymethylgruppen, Niederalkoxymethylgruppen, die mit Niederalkoxygruppen substituiert sind, wie 2-Methoxyethoxymethylgruppen, und (halogenierte Niederalkoxy)methylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und Bis(2-chlorethoxy)methylgruppen, "substituierte Ethylgruppen", zum Beispiel Ethylgruppen, die mit einer Niederalkoxygruppe substituiert sind, wie 1-Ethoxyethyl- und 1-(Isopropoxy)ethylgruppen, und halogenierte Ethylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethylgruppen, "Alkylgruppen", zum Beispiel Niederalkylgruppen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert sind, wie Benzyl-, α-Naphthylmethyl-, (β-Naphthylmethyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, α-Naphthyldiphenylmethyl- und 9-Anthrylmethylgruppen, und Niederalkylgruppen, die jeweils mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert sind, welche eine Arylgruppe haben, die mit einer Niederalkyl-, halogenierten (Niederalkyl)-, Niederalkoxy-, Nitro-, Halogen- oder Cyanogruppe substituiert ist, wie 4-Methylbenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 3,4,5-Trimethylbenzyl-, 3,5-Di(trifluormethyl)benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl-, 2-Nitrobenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Brombenzyl- und 4-Cyanobenzylgruppen-, die oben beschriebenen "Niederalkoxycarbonylgruppen", die oben beschriebenen "Niederalkenyloxycarbonylgruppen", und die oben beschriebenen "Aralkyloxycarbonylgruppen".
Bevorzugte Beispiele der "gewöhnlichen Schutzgruppe" des "Esters einer Carboxylgruppe" umfassen die oben beschriebenen "Niederalkylgruppen", Niederalkenylgruppen, wie Ethenyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 1-Methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Ethyl-2-propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Methyl-2-butenyl-, 1-Methyl-1-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 1-Ethyl-2-butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methyl-3-butenyl-, 2-Methyl-3- butenyl-, 1-Ethyl-3-butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 1-Methyl-2-pentenyl-, 2-Methyl-2-pentenyl-, 3-Pentenyl-, 1-Methyl-3-pentenyl-, 2-Methyl-3-pentenyl-, 4-Pentenyl-, 1-Methyl-4-pentenyl-, 2-Methyl-4-pentenyl-, 1-Hexenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 4-Hexenyl- und 5-Hexenylgruppen, Niederalkinylgruppen, wie Ethinyl-, 2-Propinyl-, 1-Methyl-2-propinyl-, 2-Methyl-2-propinyl-, 2-Ethyl-2-propinyl-, 2-Butinyl-, 1-Methyl-2-butinyl-, 2-Methyl-2-butinyl-, 1-Ethyl-2-butinyl-, 3-Butinyl-, 1-Methyl-3-butinyl-, 2-Methyl-3-butinyl-, 1-Ethyl-3-butinyl-, 2-Pentinyl-, 1-Methyl-2-pentinyl-, 2-Methyl-2-pentinyl-, 3-Pentinyl-, 1-Methyl-3-pentinyl-, 2-Methyl-3-pentinyl-, 4-Pentinyl-, 1-Methyl-4-pentinyl-, 2-Methyl-4-pentinyl-, 2-Hexinyl-, 3-Hexinyl-, 4-Hexinyl- und 5-Hexinylgruppen, die oben beschriebenen "halogenierten Niederalkylgruppen", Hydroxy"niederalkylgruppen", wie 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3,4-Dihydroxybutyl- und 4-Hydroxybutylgruppen, "niederaliphatisches Acyl" – "Niederalkylgruppen", wie Acetylmethylgruppen, die oben beschriebenen "Aralkylgruppen" und die oben beschriebenen "Silylgruppen".
Die "Schutzgruppe, welche in vivo durch ein biologisches Verfahren, wie Hydrolyse, gespalten werden kann" bedeutet eine Schutzgruppe, welche in vivo durch ein biologisches Verfahren, wie Hydrolyse, gespalten werden kann und eine freie Säure oder ein Salz davon bildet. Durch Verabreichen der Verbindung an ein Versuchstier, wie Ratte oder Maus, durch intravenöse Injektion, Untersuchen der Körperflüssigkeit des Tieres nach Verabreichen und Detektion der Originalverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, kann bestimmt werden, ob ein Ester solch ein Derivat ist.
Bevorzugte Beispiele der "Schutzgruppe, die in vivo durch ein biologisches Verfahren, wie Hydrolyse, gespalten werden kann" des "Esters einer Hydroxylgruppe" umfassen 1-(Acyloxy)"niederalkylgruppen", zum Beispiel 1-("niederaliphatische Acyl"oxy)"niederalkylgruppen", wie Formyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Dimethylamino-acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Isovaleryloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 1-Formyloxyethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1-Propionyloxyethyl-, 1-Butyryloxyethyl-, 1-Pivaloyloxyethyl-, 1-Valeryloxyethyl-, 1-Isovaleryloxyethyl-, 1-Hexanoyloxyethyl-, 1-Formyloxypropyl-, 1-Acetoxypropyl-, 1-Propionyloxypropyl-, 1-Butiryloxypropyl-, 1-Pivaloyloxypropyl-, 1-Valeryloxypropyl-, 1-Isovaleryloxypropyl-, 1-Hexanoyloxypropyl-, 1-Acetoxybutyl-, 1-Propionyloxybutyl-, 1-Butiryloxybutyl-, 1-Pivaloyloxybutyl-, 1-Acetoxypentyl-, 1-Propionyloxypentyl-, 1-Butiryloxypentyl-, 1-Pivaloyloxypentyl- und 1-Pivaloyloxyhexylgruppen, 1-"Cycloalkyl"carbonyloxy)"niederalkylgruppen" wie Cyclopentylcarbonyloxymethyl-, Cyclohexylcarbonyloxymethyl-, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl-, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl-, 1-Cyclopentylcarbonyloxypropyl-, 1-Cyclohexyl-carbonyloxypropyl-, 1-Cyclopentylcarbonyloxybutyl- und 1-Cyclohexylcarbonyloxybutylgruppen, und 1-("aromatische Acyl-"oxy)"-niederalkylgruppen", wie Benzoyloxymethylgruppen, (Niederalkoxycarbonyloxy)alkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Propoxycarbonyloxymethyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, Butoxycarbonyloxymethyl-, Isobutoxycarbonyloxymethyl-, Pentyloxycarbonyloxymethyl-, Hexyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxy(cyclohexyl)methyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)-ethyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)-ethyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Butoxycarbonyl oxy)ethyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(tert-Butoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl-, 2-(Methoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Propoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Butoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl-, 2-(Hexyloxycarbonloxy)ethyl, 1-Methoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)-propyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)propyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Propoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl- und 1-(Ethoxycarbonyloxy)hexylgruppen, und Oxodioxolenylmethylgruppen, wie (5-Phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl-, [5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl-, [5-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl-, [5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl-, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-, (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Propyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl- und (5-Butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylgruppen: "Phthalidylgruppen", wie Phthalidyl-, Dimethylphthalidyl- und Dimethoxyphthalidylgruppen, die oben beschriebenen "niedera liphatischen Acylgruppen", die oben beschriebenen "aromatischen Acylgruppen", "Halbestersalzreste der Bernsteinsäure", "Phosphatsalzreste", "Ester, welche mit Aminosäuren Reste bilden", Carbamoylgruppen, Carbamoylgruppen, die mit 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituiert sind, und "1-(Acyloxy)alkyloxycarbonylgruppen", wie Pivaloyloxymethyloxycarbonyl, wovon die "Carbonyloxyalkylgruppen" bevorzugt sind.
Bevorzugte Beispiele der "Schutzgruppe, die in vivo durch ein biologisches Verfahren, wie Hydrolyse, gespalten werden kann" des "Esters einer Carboxygruppe" umfassen "Alkoxyniederalkylgruppen", zum Beispiel (Niederalkoxy)(niederalkyl)gruppen, wie Methoxyethyl-, 1-Ethoxyethyl-, 1-Methyl-1-methoxyethyl-, 1-(Isopropoxy)ethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 1,1-Dimethyl-1-methoxyethyl-, Ethoxymethyl-, n-Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, n-Butoxymethyl- und tert-Butoxymethylgruppen, (Niederalkoxy)niederalkylgruppen, die mit Niederalkoxygruppen substituiert sind, wie 2-Methoxyethoxymethyl, "Aryl"oxy"niederalkylgruppen", wie Phenoxymethylgruppen und (halogenierte Niederalkoxy)(niederalkyl)gruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und Bis(2-chlorethoxy)methylgruppen, ""Niederalkoxy"carbonyl"niederalkylgruppen"", wie Methoxycarbonylmethylgruppen, "Cyano"niederalkylgruppen"", wie Cyanomethyl und 2-Cyanoethylgruppen, ""Niederalkyl"thiomethylgruppem", wie Methylthiomethyl und Ethylthiomethylgruppen, ""Aryl"thiomethylgruppen", wie Phenylthiomethyl- und Naphthylthiomethylgruppen, "Niederalkyl"sulfonyl"niederalkylgruppen", die mit einem Halogenatom substituiert sein können, wie 2-Methansuifonylethyl- und 2-Trifluormethansulfonylethylgruppen, ""Aryl"sulfonyl"niederalkylgruppen"", wie 2-Benzolsulfonylethyl- und 2-Toluolsulfonylethylgruppen, die oben beschriebenen "1-(Acyloxy)"niederalkylgruppen"", die oben beschriebenen "Phthalidylgruppen", die oben beschriebenen "A rylgruppen", die oben beschriebenen "Niederalkylgruppen", "Carboxyalkylgruppen", wie Carboxymethylgruppen, und "Amide, die mit Aminosäuren Reste bilden", wie Phenylalaningruppen. Enthält die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine Amino- und/oder Carboxylgruppe, kann sie in ein Amidderivat umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül und Stereoisomere, deren asymmetrisches Kohlenstoffatom die R- oder S-Konfiguration aufweist, sind vorhanden. Die Stereoisomere und ein Gemisch davon in jedem Verhältnis werden ebenso von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
[Ausführungsform der Erfindung]
Das erfindungsgemäße Spiropiperidinderivat kann durch das nachfolgend beschriebene Verfahren hergestellt werden.
[Verfahren A]
In obigem Reaktionsschema,
haben R¹, R², A, B, D, E, M und n dieselbe Bedeutung, wie oben beschrieben;
kann Y' jede Gruppe sein, die als nukleophiler Rest abgespalten werden kann und nicht speziell beschränkt ist. Bevorzugte Beispiele solcher Gruppen umfassen Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Iodatome, Trihalogenmethoxygruppen, wie Trichlormethoxygruppen, Niederalkansulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy- und Ethansulfonyloxygruppen, (halogenierte Niederalkan)sulfonyloxygruppen, wie Trifluormethansulfonyloxy und Pentafluorethansulfonyloxygruppen, und Arylsulfonyloxygruppen, wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und p-Nitrobenzolsulfonyloxygruppen, wobei die Halogenatome und die Niederalkansulfonyloxygruppen stärker bevorzugt sind.
Stufe A1 ist eine Stufe zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) durch Umsetzen von Verbindung (II) mit Verbindung (III) in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, unter der Voraussetzung, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung hat und die Ausgangsmaterialien mindestens zu einem Teil löst. Bevorzugte Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petrolether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron und Cyclohexanon, Nitroverbindungen, wie Nitroethan und Nitrobenzol, Nitrile, wie Acetonitril und Isobutylonitril, Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon und Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan, wovon die Amide, Ether und Nitrile stärker bevorzugt und die Amide am stärksten bevorzugt sind.
Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Natur der zu verwendenden Base, unter der Voraussetzung, daß sie bei gewöhnlichen Umsetzungen verwendet wird. Bevorzugte Beispiele umfassen Kombinationen eines Metalliodids (z. B. Kaliumiodid) und einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat), ein Alkalimetallhydrogencarbonat (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Lithiumhydrogencarbonat), ein Alkalimetallhydrid (z. B. Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Lithiumhydroxid) oder ein Alkalimetallfluorid (z. B. Natriumfluorid oder Kaliumfluorid), oder eine organische Base, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(t-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), wobei die Kombination eines Metalliodids und einer anorganischen Base noch stärker bevorzugt und die Kombination eines Metalliodids und eines Alkalimetallhydrogencarbonats am stärksten bevorzugt ist.
Der Bereich der Reaktionstemperatur ist von 0 bis 150°C, von 20 bis 120°C.
Obwohl die Reaktionsdauer hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und der Natur der Rusgangsmaterialien, der Reaktionsreagenzien und des zu verwendenden Lösungsmittels abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich zwischen 30 Minuten und 48, Stunden, zwischen 1 und 12 Stunden.
Eine Verbindung der Formel (I), worin ein Kohlenstoffatom, welches ein Ringatom der Gruppe G ist, und welches nicht mit dem Piperidinring verbunden ist, eine Hydroxylgruppe hat, kann durch Reduktion des korrespondierenden Ketonderivats hergestellt werden, welches gemäß dem oben beschriebenen Verfahren A hergestellt wird.
Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, unter der Voraussetzung, daß es keine nachteilige Wirkung, auf die Umsetzung hat und die Ausgangsmaterialien zumindest zu einem Teil löst kann. Bevorzugte Beispiele umfassen Alkohole, wie Methanol und Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, und Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether, wobei Alkohole bevorzugt und Ethanol am stärksten bevorzugt ist.
Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich, des zu verwendenden Reduktionsmittels, unter der Voraussetzung, dass es gewöhnlich als Reduktionsmittel verwendet wird. Bevorzugte Beispiele umfassen Hydridreagenzien, wie Alkalimetallborhydrid (z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid), Aluminiumhydridverbindungen (z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtriethoxyaluminiumhydrid), Natriumtellurhydrid, und organische Aluminiumhydridreduktionsmittel [z. B. Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumdi(methoxyethoxy)aluminiumdihydrid], wobei die Alkalimetallborhydride und organischen Aluminiumhydridreduktionsmittel stärker bevorzugt und die Alkalimetallborhydride am stärksten bevorzugt sind.
Der Bereich der Temperatur ist von –78 bis 50°C, –20 bis 20°C.
Die Reaktionsdauer hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur, der Natur der Ausgangsmaterialien, der Reaktionsreagenzien und des zu verwendenden Lösungsmittels ab. Sie liegt gewöhnlich im Bereich zwischen 5 Minuten und 24 Stunden, zwischen 10 Minuten und 2 Stunden.
Nach Beendigung der jeweiligen Umsetzungen können die durch die jeweiligen Umsetzungen hergestellten Verbindungen durch ein herkömmliches Verfahren von dem Reaktionsgemisch getrennt werden.
Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch neutralisiert, und nach Abtrennung von Unlöslichem, falls vorhanden, durch Filtration wird ein wasserunlösliches organisches Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat) zugegeben. Nach Waschen mit Wasser und ähnlichem wird die organische Phase, welche die gewünschte Verbindung enthält, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat und ähnlichem getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Die gewünschte Verbindung kann, falls gewünscht, isoliert und durch Verwenden von herkömmlichen Verfahren, wie Umkristallisation und Umfällen, gereinigt werden, oder durch Verfahren, welche gewöhnlich zum Isolieren und Reinigen von organischen Verbindungen verwendet werden, zum Beispiel ein Adsorptionssäulenchromatographieverfahren unter Verwendung eines Trägers, wie Silicagel, Aluminiumoxid oder Magnesiumsilicagel, Florisil, ein Verfahren unter Verwendung eines synthetischen Adsorptionsmittels, zum Beispiel teilweise Säulenchromatographie unter Verwendung von Sephadex LH-20 (hergestellt durch Pharmacia Co.), Amberlite XAD-11 (hergestellt durch Rohm & Haas Co.), Diaion HP-20 (hergestellt durch Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), ein Verfahren unter Verwendung der Ionenaustauschchromatographie, oder ein Normal/Umkehrphasen-Flüssigchromatographieverfahren (Hochdruckflüssigchromatographie) unter Verwendung von Silicagel oder alkyliertem Silicagel, oder in Kombination unter Verwendung eines brauchbaren Eluenten.
Im Übrigen sind die Ausgangsmaterialien kommerziell erhältlich oder können einfach durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel (II) durch das in EP-776893 beschriebene Verfahren und ähnliche hergestellt werden, während die Verbindung der Formel (III) durch Verwendung von im Stand der Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden kann. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5,578,593 und ähnliche.
Die erfindungsgemäßen neuen Spiropiperidinderivate weisen einen ausgezeichneten Antagonismus gegen Tachykinin, einen ausgezeichneten Antagonismus gegen NK₁, NK₂ und NK₃-Rezeptoren, eine ausgezeichnete orale Absorption und geringe Toxizität auf, so dass sie als Medikament verwendbar sind. Beispiele der Krankheiten, für die das Medikament als vorbeugendes Mittel oder Arzneimittel verwendbar ist, umfassen Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Angstzustände, Depression, Psychose und Schizophrenie, Schlafapnoesyndrom, neurodegenerative Krankheiten, wie Demenz durch AIDS, senile Alzheimer'sche Demenz, Alzheimer'sche Krankheit, Down-Syndrom, Demyelinationskrankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Neuropa thie, periphere Neuropathie und Neuralgie, Atemwegserkrankungen, wie chronische obstruktive Lungenkrankheiten, Bronchitis, Lungenentzündung, Bronchokonstriktion, Asthma und Husten, entzündliche Krankheiten, wie entzündliche Stuhlkrankheiten (IBD), Psoriasis, Fibrositis, Arthrosteitis, Osteoarthritis und rheumatische Arthritis, allergische Krankheiten, wie Schnupfen und Ekzem, überempfindliche Krankheiten, wie Überempfindlichkeit gegen Weine, ophthalmologische Krankheiten, wie Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis, Frühjahrskatarrh, Zerstörung der Blut-Wasser-Flüssigbarriere, ausgelöst durch verschiedene entzündliche Augenkrankheiten, erhöhter Augeninnendruck und Miose, Hautkrankheiten, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und weitere ekzemartige Dermatitis, Sucht, wie Alkoholabhängigkeit, somatische Krankheiten, verursacht durch Streß, sympathetische Reflexdystrophie, wie Hand- und Schultersyndrome, Dysthymie, unerwünschte Immunreaktionen, welche Abstoßung oder Pfropfungen umfassen, Krankheiten, die Immunopotenzierung betreffen, umfassend systemischer Lupus erythematodes oder Immununterdrückung, Erkrankungen des Verdauungstrakts, umfassend Krankheiten, die durch Abnormalitäten der organregulierenden Nerven verursacht werden, Kolitis, ulzerative Kolitis und Crohn'sche Krankheit, Emesis, umfassend Emesis, die durch nachträgliche Effekte von Röntgenstrahlung und Chemotherapie verursacht wird, Gifte, Toxine, Schwangerschaft, Vorhofstörung, postoperative Krankheit, Magen-Darm-Verschluss, reduzierte gastrointestinale Bewegung, viszeraler Schmerz, Migräne, erhöhter intrakranieller Druck, verringerter intrakranieller Druck oder Verabreichung von verschiedenen Drogen, Blasenfunktionskrankheiten, wie Zystitis und Harninkontinenz, Eosinophilie, verursacht durch Collagenkrankheiten, Sklerodermie oder Fasciola hepatica-Infektion, Krankheiten, verur sacht durch abnormalen Blutfluß aufgrund von Blutgefäßerweiterung oder Verengung, wie Angina Pectoris, Migräne und Reynaud'sche Krankheit, und Schmerzen der Schmerzrezeptoren, wie Migräne, Kopfschmerzen und Zahnschmerzen.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann oral verabreicht werden, zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen, oder in parenteraler Form verabreicht werden, zum Beispiel in Form von Injektionspräparationen oder Zäpfchen. Diese Präparationen können unter Verwendung von Additiven, wie Arzneimittelträger [z. B. Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol, oder Sorbitol, Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin oder Carboxymethylstärke, Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium oder intern vernetztes Carboxymethylcellulosenatrium, Gummiarabikum, Dextran, organische Arzneimittelträger, wie Pullulan, Silicatderivate, wie leichte wasserfreie Siliciumsäure, synthetisches Aluminiumsilicat oder Magnesiumaluminiummetasilicat, Phosphate, wie Calciumphosphat, Carbonate, wie Calciumcarbonat, anorganische Arzneimittelträger, wie Sulfate (z. B. Calciumsulfat)], Schmierstoffe [z. B. Metallstearate, wie Stearinsäure, Calciumstearat und Magnesiumstearat, Talk, kolloidales Silica, Wachse, wie Bienenwachs und Spermacet, Borsäure, Adipinsäure, Sulfate, wie Natriumsulfat, Glycol, Fumarinsäure, Natriumbenzoat, DL-Leucin, Fettsäurenatriumsalz, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, und Magnesiumlaurylsulfat, Siliciumsäuren, wie wasserfreie Siliciumsäure und Silicathydrat, und die oben erwähnten Stärkederivate], Bindemittel [z. B. Polyvinylpyrrolidon, Macrogol und dieselben Verbindungen, wie obige Arzneimittelträger], Abbaumittel [z. B. dieselben Verbindun gen, wie oben für die Arzneimittelträger, und chemisch modifizierte Stärkecellulose, wie Croscarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium und vernetztes Polyvinylpyrrolidon], Stabilisatoren [z. B. Paraoxybenzoate, wie Methylparaben, und Propylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol, und Phenylethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenole, wie Phenol und Cresol, Thimerosal, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure), Geschmacksstoffe [z. B. normalerweise verwendete Süßstoffe, Säuerungsmittel und Parfüme] und Verdünnungsmittel, gemäß einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Dosis variiert in Abhängigkeit von dem Stadium der Krankheit, dem Alter, der Verabreichungsform und ähnlichem. Zum Beispiel ist es im Falle der oralen Verabreichung vorteilhaft, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein oder mehrere Male pro Tag in einer Dosis von 0,01 mg/kg Körpergewicht (0,1 mg/kg Körpergewicht, untere Grenze) bis 100 mg/kg Körpergewicht (50 mg/kg Körpergewicht, obere Grenze) gemäß dem Stadium der Krankheit verabreicht wird. Im Falle der intravenösen Verabreichung ist es vorteilhaft, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein oder mehrere Male pro Tag in einer Dosis von 0,01 mg/kg Körpergewicht (0,05 mg/kg Körpergewicht, untere Grenze) bis 100 mg/kg Körpergewicht (50 mg/kg Körpergewicht, obere Grenze) gemäß der Schwere der Krankheit verabreicht wird.
[Beste Ausführungsform der Erfindung]
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden unter Bezugnahme auf die Beispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele genauer erklärt. Jedoch sollen diese den Schutzbereich der Erfindung nicht beschränken.
[Beispiele]
[Beispiel 1]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
(Die nachfolgend beschriebene Verbindung Nr. 138)
In 4 mL wasserfreiem Dimethylformamid wurden 200 mg (0,37 mmol) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat, 96 mg (0,40 mmol) Spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid, welches in Referenzbeispiel 3 erhalten wurde, 92 mg (1,10 mmol) Natriumbicarbonat und 91 mg (0,55 mmol) Kaliumiodid suspendiert, anschließend bei 80°C für 8 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben und das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungsmittel; Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wobei 175 mg (73%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
[α]_D ²⁵ +11,8° (c = 0,56, Chloroform)
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7,16–7,67 (7H, m), 6, 52 (2H, s), 4,40 (1H, s), 3,85 (9H, s), 3,37–4,04 (6H, m), 3,27 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 5,3 Hz), 2,82 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,62–2,88 (2H, m), 1,49–2,40 (10H, m).
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3432, 2934, 1634, 1584
Massenspektrometische Analyse (FAB) m/z: 655 ((M + H)⁺)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₃₅H₄₀N₂O₆C₁₂·0,5 H₂O)
Berechnet: C: 63,25; H: 6,22; N: 4,21; Cl: 10,67
Gefunden: C: 63,24; H: 6,37; N: 4,14; Cl: 10,41
[Beispiel 2]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
(Die nachfolgend beschriebene Verbindung Nr. 106)
[Beispiel 2a]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidin]
In 4 mL wasserfreiem Dimethylformamid wurden 200 mg (0,37 mmol) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpho-lin-2-yl]ethanolmethansulfonat, 95 mg (0,40 mmol) Spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidin]hydrochlorid, welches in Referenzbeispiel 5 erhalten wurde, 92 mg (1,10 mmol) Natriumbicarbonat und 91 mg (0,55 mmol) Kaliumiodid suspendiert, anschließend bei 80°C für 8 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben und das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert: Der Rückstand wurde durch Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungsmittel; Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wobei 167 mg (70%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
[α]_D ²⁵ +4,3° (c = 0,53, Chloroform)
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7,29–7,78 (7H, m), 6,49 (2H, s), 3,85 (9H, s), 3, 30–3, 92 (6H, m), 2,74–2,96 (2H, m), 2,52 (2H, s), 1,93–2,30 (8H, m), 1,47– 1,50 (2H, m).
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3416, 2933, 1714, 1637, 1603
Massenspektrometische Analyse (FAB) m/z: 653 ((M + H)⁺)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₃₅H₃₈N₂O₆C₁₂·0,5 H₂O)
Berechnet: C: 63,44; H: 5,93; N: 4,22; Cl: 10,70
Gefunden: C: 63,63; H: 6,20; N: 4,11; Cl: 10,26
[Beispiel 2b]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
In 1 mL Ethanol wurden 24 mg (0,62 mmol) Natriumborhydrid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Ethanollösung (1 mL) aus 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidin] (100 mg (0,16 mmol)), welches in Beispiel 2a hergestellt wurde, unter Eiskühlung zugegeben und anschließend für 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben und das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungsmittel; Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wobei 80 mg (78%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
[α]_D ²⁵ +8,3° (c = 0,52, Chloroform)
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7,19–7,69 (7H, m), 6,50 (2H, s), 5,23 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,85 (9H, s), 3,41–4,02 (6H, m), 2,78–2,89 (2H, m), 1,37–2,45 (12H, m)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3424, 2928, 1634, 1584
Massenspektrometische Analyse (EI) m/z: 654 (M⁺)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₃₅H₄₀N₂O₆C₁₂·0,5 H₂O)
Berechnet: C: 63,25; H: 6,22; N: 4,21; Cl: 10,67
Gefunden: C: 63,62; H: 6,35; N: 4,05; Cl: 10,22
[Beispiel 3]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
(Die nachfolgend beschriebene Verbindung Nr. 138)
In 6,0 mL Dimethylacetamid wurden 300 mg (0,547 mmol) 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethanolmethansulfonat, 144 mg (0,602 mmol) Spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid, welches in Referenzbeispiel 7 erhalten wurde, 138 mg (1,64 mmol) Natriumbicarbonat und 136 mg (0,821 mmol) Natriumiodid suspendiert und anschließend bei 80°C für 8 Stunden erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben und das resultierende Gemisch mit Ethylacetat getrocknet. Die organische Phase wurde mit wässeriger, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; 15 g, Eluent; Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 → 1 : 3, Methylenchlorid : Methanol = 50 : 1 → 20 : 1), wobei 297 mg (Ausbeute: 83%) 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 121°C
[α]_D ²⁴ +23,6° (c = 0,96, Chloroform)
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7,67–7,16 (7H, m), 6,52 (2H, s br), 4,40 (1H, s br), 3,85 (9H, s), 4,04–3,37 (6H, m), 3,27 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 5,3 Hz), 2,82 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,88–2,62 (2H, m), 2,40–1,49 (10H, m)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3427, 2933, 1634, 1584, 1465, 1428, 1415, 1330, 1237, 1128
Massenspektrometische Analyse (FAB) m/z: 655 ([M + H]⁺)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₃₅H₄₀C₁₂N₂O₆·H₂O)
Berechnet: C: 62,41; H: 6,29; N: 4,16; Cl: 10,53
Gefunden: C: 62,33; H: 6,27; N: 3,90; Cl: 10,49
[Beispiel 4]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]-hydrochlorid
(Die nachfolgend beschriebene Verbindung Nr. 138 als Hydrochlorid)
In 3,0 mL Ethanol wurden 297 mg (0,453 mmol) 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], erhalten in Beispiel 3, gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung 0,57 mL einer 4N Wasserstoffchlorid-1,4 Dioxanlösung gegeben und anschließend für 30 Minuten gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde, wurde der Rückstand mit Ether gewaschen, wobei 304 mg (Ausbeute: 97%) 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 169°C
[α]_D ²⁴ +30,5° (c = 1,0, Methanol)
Kernresonanzspektrum (400 MHz, DMSO) δ [ppm]: 10,78 (1H, m), 7,88–7,32 (3H, m), 7,27–7,06 (4H, m), 6,76–6,61 (2H, m), 4,93–4,92 (1H, m), 4,39–4,38 (1H, m), 3,81 (6H, s), 3,70 (3H, s), 4,22–2,58 (15H, m), 2,41–1,18 (4H, m), 1,69–1,48 (1H, m)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3360, 2937, 2561, 1635, 1584, 1464, 1427, 1330, 1237, 1127
Massenspektrometische Analyse (FAB) m/z: 655 ([M + H]⁺; freie Form)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₃₅H₄₀C1₁₂N₂O₆·0,5 H₂O)
Berechnet: C: 59,96; H: 5,89; N: 4,00; Cl: 15,17
Gefunden: C: 59,94; H: 5,81; N: 3,94; Cl: 15,22
Die Verbindungen, welche nachfolgend beschrieben werden, werden in der gleichen Weise, wie in den obigen Beispielen beschrieben, hergestellt.
Im Übrigen stellt in der nachfolgend beschriebenen Tabelle "Ac" eine Acetylgruppe, "Me" eine Methylgruppe, "Ph" eine Phenylgruppe, "iPr" eine Isopropylgruppe dar und jeder Substituent (in der Tabelle als "sub" beschrieben) wird durch die folgenden Gruppen dargestellt.
(Tabelle 1)
(Tabelle 2)
(Tabelle 3)
In der obigen Tabelle sind die Verbindungen der Verbindungs-Nrn. 1 bis 192 und Verbindungs-Nrn. 321 bis 384 bevorzugt;
wobei die Verbindungen mit den Verbindungs-Nrn. 97 bis 192 stärker bevorzugt und die Verbindungen mit den Verbindungs-Nrn. 101 bis 106, 133 bis 138 und 165 bis 170 noch stärker bevorzugt sind.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind:
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxy)indan-l,4'-piperidin],
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] und
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
speziell bevorzugte Verbindungen sind
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] und
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxyindan-1,4'-piperidin].
[Referenzbeispiele]
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die Referenzbeispiele beschrieben.
[Referenzbeispiel 1]
N-t-Butoxycarbonyl-spiro(1H-inden-1,4'-piperidin)
In 60 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 11,6 g (0,10 mol) Inden gelöst und anschließend wurden unter Eiskühlung 200 mL (0,20 mol) Lithiumbistrimethylsilylamid (1,0 M Tetrahydrofuranlösung) über eine Stunde zugetropft. Nach Rühren des Reaktionsgemischs für 30 Minuten wurden 50 mL einer Tetrahydrofuranlösung aus 24,2 g (0,10 mol) N-t-Butoxycarbonyl-bis(2-chlorethyl)amin über 20 Minuten zu dem Reaktionsgemisch getropft. Das resultierende Gemisch wurde unter Eiskühlung für weitere 2 Stunden gerührt und dann das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent; n-Hexan : Ethylacetat = 97 : 3), wobei 21,3 g (89%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7,21–7,41 (4H, m), 6,85 (1H, d, J = 5,7Hz), 6,79 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,11–4,28 (2H, m), 3,07–3,23 (2H, m), 2,01 (2H, dt, J = 12,8 Hz, 4,5 Hz), 1,51 (9H, s), 1,47–1,50 (2H, m)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 2965, 1680, 1425, 1365, 1245, 1165
Massenspektrometische Analyse (FAB) m/z: 285 (M⁺)
[Referenzbeispiel 2]
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] und N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
In 100 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 10,0 g (35,0 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-spiro(1H-inden-1,4'-piperidin), her gestellt, wie in Referenzbeispiel 1 beschrieben, gelöst. Anschließend wurden unter Eiskühlung 52,5 mL (52,5 mmol) eines Boran-Tetrahydrofürankomplexes (1,0 M Tetrahydrofuranlösung) über 1,5 Stunden zugetropft, das resultierende Gemisch für 30 Minuten unter Eiskühlung und dann für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurden 5 mL Ethanol zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach Rühren für weitere 5 Minuten wurden 13 mL einer 6 N wässerigen Natriumhydroxidlösung über 20 Minuten zu dem Reaktionsgemisch getropft. Dann wurden 13,0 mL einer 30% wässerigen Wasserstoffperoxidlösung über 25 Minuten zugetropft, anschließend für 20 Minuten unter Eiskühlung und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent; n-Hexan : Ethylacetat = 70 : 30 – 60 : 40), wobei 5,83 g (55%) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] als unpolare Substanz und 4,20 g (40%) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] als polare Substanz, jeweils als weiße Kristalle, erhalten wurden.
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7,20–7,29 (4H, m), 4,48–4,52 (1H, m), 3,96 (2H, s br), 3,32 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 5,3 Hz), 3,24 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 1,0 Hz), 2,02–2,06 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,52–1,65 (3H, m), 1,49 (9H, s)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3620, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365
Massenspektrometische Analyse (FAB) m/z: 303 (M⁺)
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7,42 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,26–7,36 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,12 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,53 (1H, q, J = 6,9 Hz), 1,91–1,98 (2H, m), 1,72–1,80 (2H, m), 1,61–1,67 (1H, m), 1,4 9 (9H, s), 1,38–1,42 (1H, m)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3605, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365
Massenspektrometische Analyse (EI) m/z: 303 (M⁺)
[Referenzbeispiel 3]
Spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid
In 10 mL Ethanol wurden 2,51 g (8,27 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] gelöst, welches, wie in Referenzbeispiel 2 beschrieben, hergestellt wurde. Anschließend wurden unter Eiskühlung 10,0 mL (40,0 mmol) einer 4N Chlorwasserstoffsäure/Dioxanlösung über 5 Minuten zugetropft. Nach Rühren für 30 Minuten unter Ei kühlung wurde das Gemisch weitere 4 Stunden bei Raumtemperatür gerührt. Die Lösung des Reaktionsgemischs würde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 1,64 g (83%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 250–251°C
Kernresonanzspektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 8,99 (2H, m), 7,13–7,22 (4H, m), 5,19 (1H, s), 4,38 (1H, s), 3,13–3,26 (5H, m), 2,77 (1H, dd, J = 16,5 Hz, 3,2 Hz), 2,07 (1H, d, J = 14,0 Hz), 1,82–1,99 (2H, m), 1,60 (d, J = 14,0 Hz)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3390, 2973, 2826, 1598
Massenspektrometische Analyse (EI) m/z: 203 (M⁺; freie Form)
[Referenzbeispiel 4]
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidin]
In 40 mL Methylenchlorid wurden 2,00 g (6,59 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(3-hydroxy)indan)-1,4'-piperidin] gelöst, welches, wie in Referenzbeispiel 2 beschrieben, hergestellt wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung 12,0 g pulverförmiges Molekularsieb 4 Å und 2,84 g (13,2 mmol) Pyridiniumchlorchromat gegeben und anschließend für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 80 mL Diethylether zu dem Reaktionsgemisch, wurde das resultierende Gemisch über Celit filtriert. Das Filtrat würde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent; n-Hexan : Ethylacetat = 75 : 25), wobei 1,98 g (99%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 8,0 Hz), 4,23 (2H, s br), 2,86 (2H, m), 2,64 (2H, s), 1,99 (2H, dt, J = 13,2 Hz, 4,4 Hz), 1,50–1,53 (11H, m)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (CHCl₃): 2980, 2940, 1710, 1685, 1430
Massenspektrometische Analyse (FAB) m/z: 301 (M⁺)
[Referenzbeispiel 5]
Spiro[(3-indanon-1,4'-piperidin]hydrochlorid
In 20 mL Ethanol wurden 1,94 g (6,50 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidin] gelöst, welches, wie in Referenzbeispiel 4 beschrieben, hergestellt wurde, und anschließend wurden unter Eiskühlung 17,0 mL (65,0 mmol) einer 4N Chlorwasserstoff/Dioxanlösung über 5 Minuten zugetropft. Das Gemisch wurde für 30 Minuten unter Eiskühlung und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemischs wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 1,46 g (94%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 227–228°C
Kernresonanzspektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]: 9,07 (2H, s br), 7,78 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 3,34–3,37 (2H, m), 2,99–3,05 (2H, m), 2,76 (2H, s), 2,27 (2H, dt, J = 13,8 Hz, 4,1 Hz), 1,64–1,68 (2H, m)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3030, 2703, 2500, 1690, 1610, 1470
Massenspektrometische Analyse (EI) m/z: 201 (M⁺; freie Form)
[Referenzbeispiel 6]
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2S)-hydroxy)indan)-1,4'-piperidin]
Zu 0,42 mL (0,42 mmol) einer 1,0 M Toluollösung aus (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin wurde eine Tetrahydrofuranlösung (8,3 mL) aus 2,5 g (8,30 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-spiro((2-indanon)-1,4'-piperidin] und 4,2 mL einer 1 M Tetrahydrofuranlösung aus einem Boran-Tetrahydrofurankomplex, jeweils in einer Geschwindigkeit von 1,0 mL/min, zugegeben: Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde unter Eiskühlung Wasser zugegeben. Nach Extraktion des Reaktionsgemischs mit Ethylacetat wurde die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent; Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), wobei 2,51 g (Ausbeute: 100%, optische Reinheit: 89% ee) N-t-Butoxycarbonylspiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] als weiße Kristalle erhalten wurden.
Die resultierenden Kristalle wurden unter Erhitzen in einem Wasserbad in 5,0 mL Ethylacetat gelöst. Nach Zugabe von 150 mL Hexan wurde das resultierende Gemisch stehengelassen, wobei 1,9 g weiße Kristalle erhalten wurden. Dieselbe Vorgehensweise wurde wiederholt, wobei 1,52 g (Ausbeute: 61%, optische Reinheit: 100% ee) N-t-Butoxycarbonyl-sp ro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] als weiße Kristalle erhalten wurden.
(Im Übrigen wurde die optische Reinheit der Titelverbindung mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) des Nitroben zolderivats der Titelverbindung, welches, wie in Referenzbeispiel 8 beschrieben, hergestellt wurde, bestimmt.)
Schmelzpunkt: 106°C
[α]_D ²⁴ +50, 0 ° (c = 1,0, Methanol)
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7,28–7,18 (4H, m), 4,50 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 1,9 Hz), 4,07–3,83 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 4,9 Hz), 3,30–3,12 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 1,9 Hz), 2,08–1,99 (1H, m), 1,89–1,78 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,64–1,42 (2H, m)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3349, 2934, 1698, 1425, 1367, 1168, 1162
Massenspektrometische Analyse (FAB) m/z: 304 ([M + H]⁺)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₁₈H₂₅NO₃)
Berechnet: C: 71,26; H: 8,31; N: 4,62
Gefunden: C: 70,99; H: 8,24; N: 4,68
[Referenzbeispiel 7]
Spiro[((2S)-hydroxy)indan-l,4'-piperidin]hydrochlorid
In 12,4 mL Ethanol wurden 1,5 g (1,95 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] gelöst, welches, wie in Referenzbeispiel 6 beschrieben, hergestellt wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Eiskühlung 6,2 mL einer 4N Chlorwasserstoff-l,4-Dioxanlösung zugegeben und anschließend bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, wobei 1,1 g (Ausbeute: 93%) Spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 247°C
[α]_D ²⁴ +46,2° (c = 0,50, Methanol)
Kernresonanzspektrum (400 MHz, DMSO) δ [ppm]: 8,98 (2H, m), 7,22–7,17 (4H, m), 5,20 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,40– 4,37 (1H, m), 3,26–3,13 (5H, m), 2,77 (1H, dd, J = 16,5 Hz, 3,2 Hz), 2,07 (1H, d, J = 14,0 Hz), 1,99–1,82 (2H, m), 1,60 (1H, d, J = 14,0 Hz)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 3413, 3269, 2937, 1607, 1431, 1074, 765
Massenspektrometische Analyse (EI) m/z: 203 (M⁺; freie Form)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₁₃H₁₇NO·HCl)
Berechnet: C: 65,13; H: 7,57; N: 5,84; Cl: 14,79
Gefunden: C: 64,89; H: 7,48; N: 5,82; Cl: 15,01
[Referenzbeispiel 8]
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(2S)-(4-nitrobenzoyloxy)indan-1,4'-piperidin]
In 2,0 mL Methylenchlorid wurden 30,3 mg (0,1 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] gelöst, welches, wie in Referenzbeispiel 6 beschrieben, hergestellt wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden 0,042 mL (0,3 mmol) Triethylamin, 1,2 mg (0,01 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 28 mg (0,15 mmol) 4-Nitrobenzoylchlorid gegeben und anschließend bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt.
Die Lösung des Reaktionsgemischs wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Eluent; n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), wobei 42 mg (Ausbeute: 93%, optische Reinheit: 100% ee) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(25)-(4-nitrobenzoyloxy)indan-1,4'-piperidin] als weiße Kristalle erhalten wurden. Die optische Reinheit der Verbindung wurde mittels HPLC-Analyse bestimmt.
Schmelzpunkt: 75,6°C
[α]_D ²⁴ +141,5° (c = 1,18, Chloroform)
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 8,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,34–7,17 (4H, m), 5,83 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,11–3,84 (2H, m), 3,52 (1H, dd, J = 17,4 Hz, 5,3 Hz), 3,32–3,13 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,02–2,92 (1H, m), 2,16–1,97 (2H, m), 1,73–1,58 (2H, m), 1,47 (9H, s)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 2975, 1723, 1695, 1530, 1279, 1167
Massenspektrometische Analyse (FAB) m/z: 452 ([M + H]⁺)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₂₅H₂₈N₂O₆)
Berechnet: C: 66,36; H: 6,24; N: 6,19; 0: 21,21
Gefunden: C: 66,33; H: 6,37; N;: 5,95
HPLC-Analyse: Säule; Chiral Cel AD (hergestellt durch Daicel Chemical Industries, Ltd., innerer Durchmesser: 4,6 mm, Länge: 250 mm)
Eluent; Hexan : 2-Propanol = 50 : 50
Flußrate; 0,5 mL/min.
Temperatur; 40°C
Detektion; 254 nm
Retentionszeit; 17,1 min.
[Referenzbeispiel 9]
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2R)-hydroxy)-indan-1,4'-piperidin]
Unter Verwendung von 0,083 mL (0,083 mmol) einer 1,0 M Toluollösung aus (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborazin und 0,5 g (1,66 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(2-indanon)-1,4'-piperidin] wurden 215 mg (Ausbeute: 43%, optische Reinheit: 100% ee) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2R)-hydroxy)-indan-1,4'-piperidin] als weiße Kristalle in der gleichen Weise, wie in Referenzbeispiel 6 beschrieben, erhalten.
(Die optische Reinheit der Titelverbindung wurde mittels HPLC des Nitrobenzoylderivats der Titelverbindung, welches, wie in Referenzbeispiel 10 beschrieben, hergestellt wurde, bestimmt.)
Der Schmelzpunkt, das Kernresonanzspektrum, das Infrarotabsorptionsspektrum und die massenspektrometrische Analyse der resultierenden Verbindung stimmten mit denen der (S)-Form, welche in Referenzbeispiel 6 hergestellt wurde, überein.
[α]_D ²⁵ –51,7 ° (c = 1,0, Methanol)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₁₈H₂₅NO₃)
Berechnet: C: 71,26; H: 8,31; N: 4,62
Gefunden: C: 71,09; H: 8,25 N: 4,68
[Referenzbeispiel 10]
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(2R)-(4-nitrobenzoyloxy)indan-1,4'-piperidin]
Unter Verwendung von 30,3 mg (0,1 mmol) N-t-Butoxycarbonylspiro[((2R)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], welches, wie in Referenzbeispiel 9 beschrieben, hergestellt wurde, wurden 43 mg (Ausbeute: 95%, optische Reinheit: 100% ee) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[(2R)-(4-nitrobenzoyloxy)indan-1,4'-piperidin] als weiße Kristalle in gleicher Weise, wie in Referenzbeispiel 7 beschrieben, erhalten. Die optische Reinheit der Verbindung wurde mittels HPLC-Analyse bestimmt.
Der Schmelzpunkt, das Kernresonanzspektrum, das Infrarotabsorptionsspektrum und die massenspektrometrische Analyse der resultierenden Verbindung stimmten mit denen der (S)-Form überein, welche in Referenzbeispiel 7 hergestellt wurde.
[α]_D ²⁴ –139,9° (c = 0,76, Chloroform)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₂₅H₂₈N₂O₆·0,25 H₂O)
Berechnet: C: 65,70; H: 6,29; N: 6,13
Gefunden: C: 65,97; H: 6,38; N: 6,01
HPLC-Analyse: Säule; Chiral Cel AD (hergestellt durch Daicel Chemical Industries, Ltd., innerer Durchmesser: 4,6 mm, Länge: 250 mm)
Eluent; Hexan : 2-Propanol = 50 : 50
Flußrate; 0,5 mL/min.
Temperatur; 40°C
Detektion; 254 nm
Retentionszeit; 10,1 min.
[Referenzbeispiel 11]
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2R,3S)-epoxy)indan-1,4'-piperidin]
In 2,0 mL Methylenchlorid wurden 100 mg (0,35 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[1H-inden-1,4'-piperidin] gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 11,4 mg (0,018 mmol) (S,S)-(+)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminomangan(III)chlorid und anschließend 19 mg (0,11 mmol) 4-Phenylpyridin-N-oxid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Nach 1,1 mL (0,7 mmol) einer 1,0 M wässerigen Natriumhypochloritlösung dem Gemisch zugegeben wurden, wurde das resultierende Gemisch für 2 Stunden gerührt. Nachdem dem Reaktionsgemisch Wasser zugegeben wurde, wurde das resultierende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen (Entwicklungsmittel; Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), wobei 53,6 mg (Ausbeute: 51%, optische Reinheit: 91% ee) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2R,3S)-epoxy)indan-1,4'-piperidin] als weiße Kristalle erhalten wurden.
Die optische Reinheit der Verbindung wurde mittels HPLC-Analyse bestimmt.
Schmelzpunkt: 149°C
[α]_D ²⁵ +62, 2 °C (c = 1,0, Methanol, 99% ee)
Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,32–7,15 (3H, m), 4,28 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,11 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,30–4,03 (2H, m), 3,15 (2H, t br, J = 12,0 Hz), 1,95–1,74 (3H, m), 1,51 (9H, s), 1,58–1,50 (1H, m)
Infrarotabsorptionsspektrum ν_max cm^–1 (KBr): 2949, 1679, 1424, 1365, 1244, 1168, 765
Massenspektrometische Analyse (EI) m/z: 301 (M⁺; freie Form)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₁₈H₂₃NO₃)
Berechnet: C: 71,74; H: 7,69; N: 4,65
Gefunden: C: 71,62; H: 7,67; N: 4,59
HPLC-Analyse: Säule; Chiral Cel AD (hergestellt durch Daicel Chemical Industries, Ltd., innerer Durchmesser: 4,6 mm, Länge: 250 mm)
Eluent; Hexan : 2-Propanol = 80 : 20
Flußrate: 0,5 mL/min.
Temperatur: 40°C
Detektion: 210 nm
Retentionszeit: 13,2 min.
[Referenzbeispiel 12]
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
In 5,0 mL l,4-Dioxan wurden 125 mg (0,415 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2R,3S)-epoxy)indan-1,4'-piperidin] gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 151 mg (,2,49 mmol) Ammoniumformat und 10 mg 5% Palladium auf Aktivkohle gegeben und anschließend bei 80°C für 1 Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden weitere 120 mg Ammoniumformat und 10 mg 5% Palladium auf Aktivkohle gegeben und das resultierende Gemisch für 1 Stunde gerührt. Nach Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur, wurde es filtriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand, wurde durch Kieselgelsäulenchroma tographie gereinigt (Eluent; Hexan : Ethylacetat = 3 : 1), wobei 118 mg (Ausbeute: 94%) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2S)-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] als weiße Kristalle erhalten wurden.
Die physikalischen Daten der Titelverbindung stimmten mit denen der Verbindung aus Referenzbeispiel 6 überein.
[Referenzbeispiel 13]
N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2S,3R-epoxy)indan-1,4'-piperidin]
Unter Verwendung von 100 mg (0,35 mmol) N-t-Butoxycarbonylspiro[1H-inden-1,4'-piperidin] und 11,4 mg (0,018 mmol) (R,R)-(–)-N,N'-Bis(3,5-di-t-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminomangan(III)chlorid wurden 52,4 mg (Ausbeute: 50%, optische Reinheit: 87% ee) N-t-Butoxycarbonyl-spiro[((2S,3R)-epoxy)indan-1,4'-piperidin] als weiße Kristalle. in gleicher Weise, wie in Referenzbeispiel 11 beschrieben, erhalten. Die optische Reinheit der Verbindung wurde mittels HPLC-Analyse bestimmt.
Der Schmelzpunkt, das Kernresonanzspektrum, das Infrarotabsorptionsspektrum und die massenspektrometrische Analyse stimmten mit denen der (2R,3S)-Form überein, welche in Referenzbeispiel 11 hergestellt wurde.
[α]_D ²⁵ –63,5° (c = 0,50%, Methanol, 99% ee)
Elementaranalyse (% bezogen auf C₁₈H₂₃NO₃·1/3 H₂O)
Berechnet: C: 70,33; H: 7,76; N: 4,56
Gefunden: C: 70,22; H: 7,79; N: 4,53
HPLC-Analyse: Säule; Chiral Cel AD (hergestellt durch Daicel Chemical Industries, Ltd., innerer Durchmesser: 4,6 mm, Länge: 250 mm)
Eluent; Hexan : 2-Propanol = 80 : 20
Flußrate: 0,5 mL/min.
Temperatur: 40°C
Detektion: 210 nm
Retentionszeit: 10,9 min.
[Formulierungsbeispiel]
Pharmazeutische Formulierungen, die die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein Ester oder ein anderes Derivat davon als aktiven Wirkstoff enthalten, wurden wie folgt hergestellt:
[Formulierungsbeispiel 1] Pulver
Pulver können durch Mischen der Verbindung aus Beispiel 1 (5 g), Lactose (895 g) und Maisstärke (100 g) in einem Mischer erhalten werden.
[Formulierungsbeispiel 2] Granulate,
Granulate können durch Mischen der Verbindung aus Beispiel 2 (5 g), Lactose (865 g) und niedersubstituierter Hydroxypropylcellulose (100 g), Zugabe von 300 g einer 10%igen wässerigen Hydroxypropylcelluloselösung, Kneten des Gemisches, Granulieren der gekneteten Masse unter Verwendung eines Extrusionsgranulators und anschließendem Trocknen des granulierten Produkts hergestellt werden.
[Formulierungsbeispiel 3] Kapseln
Kapseln können durch Mischen der Verbindung aus Beispiel 3 (5 g), Lactose (115 g), Maisstärke (58 g) und Magnesiumstearat (2 g) in einem V-förmigen Mischer und anschließendem Abfüllen von 180 mg Portionen des resultierenden Gemisches in Nr. 3 Kapseln erhalten werden.
[Formulierungsbeispiel 4] Tabletten
Tabletten können durch Mischen der Verbindung aus Beispiel 4 (5 g), Lactose (90 g), Maisstärke (34 g), kristalliner Cellulose (20 g) und Magnesiumstearat (1 g) in einem Mischer und anschließendem Formen von Tabletten aus dem resultierenden Gemisch unter Verwendung einer Tablettierungsmaschine erhalten werden.
[Testbeispiele]
[Testbeispiel 1] NK₁-Rezeptorbindungstest
(a) Herstellung von rohen Lungenmembranproben
Rohe Lungenmembranproben wurden aus der Lunge von männlichen Hartley Guineaschweinen präpariert. Die Tiere wurden unter Chloroformbetäubung durch Ausbluten der abdominalen Aorta getötet und sofort die Lunge und der Atmungstrakt entnommen.
Nachdem die entnommenen Lungen in Puffer (1) (50 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,4) getränkt wurden, wurden dünne Präparationsschnitte hergestellt und dann in Puffer (2) (Puffer (1), welcher 120 mM Natriumchlorid und 5 mM Kaliumchlorid enhält) unter Verwendung eines Polytrons homogenisiert.
Die Gewebsmasse wurde durch Filtration über ein Nylonnetz (50 um) aus dem Homogenisat entfernt und durch Zentrifugation (30,000 × g, 30 Minuten, 4°C) abgetrennt.
Das Pellet wurde in eisgekühlten Puffer (.3) (Puffer (1), welcher 10 mM EDTA und 300 mM Kaliumchlorid enthält) wieder suspendiert und für 60 Minuten bei 4°C ruhig stehengelassen, die resultierende Suspension wurde zentrifugiert und zweimal gewaschen (30,000 × g, 15 Minuten, 4°C).
Die rohen Lungenmembranproben wurden bis zum Zeitpunkt ihrer Verwendung bei –80°C aufbewahrt.
(b) Rezeptorbindungstest
250 μl der Lösung der rohen Lungenmembranproben wurde zu 250 μl einer gemischten Lösung aus Testarzneimittel und [³H]-Substanz P gegeben (Endkonzentration: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,4, 6 mM Manganchlorid, 800 μg/mL BSA, 8 μg/mL Chemostatin, 8 μg/mL Leupeptin, 80 μg/mL Bacitracin und 20 μg/mL Phosphoramidon) und anschließend für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
Nach der Umsetzung wurde die Membrankomponente auf einem GF/B-Glasfaserfilter (Whatman) unter Verwendung eines automatischen Filtrationssystems (Brandel) zurückgewonnen.
Der Glasfilter wurde für etwa 4 Stunden mit 0,1% Polyethyleniminlösung vorbehandelt, um unspezifische Bindung zu minimieren.
Der Filter, welche die Membrankomponente enthielt, wurde in eine Miniplastikampulle, welche 4 mL Picoflow enthielt, transferiert und die Radioaktivität mit einem Flüssigscintillationsmeßer (Beckman, LCS3500) gemessen.
[Experiment 2] NK₂-Rezeptorbindungstest
(a) Herstellung von rohen Ileummembranproben
Rohe Membranproben wurden aus dem Ileum von männlichen Hartley Guineaschweinen hergestellt. Die Tiere wurden unter Chlo roformbetäubung durch Ausbluten der abdominalen Aorta getötet und sofort das Ileum entnommen.
Das entnommene Ileum wurde durch Kratzen mit einem Objektglas in seine Bestandteile, Sekret und Epithel, aufgetrennt. Nachdem von dem Epithel in Puffer (1) (50 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,4) dünne Präparationsschnitte hergestellt wurden, wurden sie in Puffer (2) (Puffer (1), welcher 120 mM Natriumchlorid und 5 mM Kaliumchlorid enthält) unter Verwendung eines Polytrons homogenisiert.
Die Gewebsmasse wurde durch Filtration über ein Nylonnetz (50 um) aus dem Homogenisat entfernt und durch Zentrifugation (30,000 × g, 30 Minuten, 4°C) abgetrennt.
Das Pellet wurde in eisgekühlten Puffer (3) (Puffer (1) welcher 10 mM EDTA und 300 mM Kaliumchlorid enthält) wieder suspendiert und für 60 Minuten bei 4°C ruhig stehengelassen, die resultierende Suspension wurde zentrifugiert und zweimal gewaschen (30,000 × g, 15 Minuten, 4°C).
Die rohen Membranproben wurden bis zum Zeitpunkt ihrer Verwendung bei –80°C aufbewahrt.
(b) Rezeptorbindungstest
250 mL der Lösung der rohen Ileummembranproben wurden zu 250 mL einer gemischten Lösung aus Testarzneimittel und [³H]-SR-48968 (Amersham, Endkonzentration: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,4, 6 mM Manganchlorid, 800 μg/mL BSA, 8 μg/mL Chemostatin, 8 μg/mL Leupeptin, 80 μg/mL Bacitracin und 20 μg/mL Phosphoramidon), gegeben und anschließend für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert.
Nach der Umsetzung wurde die Membrankomponente auf einem GF/B-Glasfaserfilter (Whatman) unter Verwendung eines automatischen Filtrationssystems (Brandel) zurückgewonnen.
Der Glasfilter wurde für etwa 4 Stunden mit 0,1% Polyethyleniminlösung vorbehandelt, um unspezifische Bindungen zu minimieren.
Der Filter, welche die Membrankomponente enthielt, wurde in eine Miniplastikampulle, welche 4 mL Picoflow enthielt, transferiert und die Radioaktivität mit einem Flüssigscintillationsmesser (Beckman, LCS3500) gemessen.
[Experiment 3] Hemmwirkung auf, erhöhte Gefäßdurchlässigkeit
Die Hemmwirkung auf erhöhte Gefäßdurchlässigkeit, die durch die NK₁-Rezeptorantagonistsubstanz P (SP) hervorgerufen wird, wurde auf der Grundlage von durchsickernden Pigmenten, welche unter Verwendung von normalen Guineaschweinen (männliche Hartley Guineaschweine, Körpergewicht: etwa 400. g) erhalten wurden, bestimmt. Die erhöhte Gefäßdurchlässigkeit wurde durch sequentielles Verabreichen eines Pigments (Evansblau: 20 mg/kg) an Guineaschweine, die mit Pentobarbital (25 mg/kg, i. p.) betäubt waren und anschließende sofortige intravenöse Injektion von SP (1 μg/kg) bestimmt. Nach 15 Minuten wurden die Guineaschweine unter Chloroformbetäubung getötet und die Pigmentmenge, welche in die Hauptgebiete des Atmungstrakts gelangt war, wurden nach dem Verfahren von Harada (J. Pharm. Pharmacol. 23, 218 (1971)) gemessen. Eine Testverbindung wurde in 0,5%iger Tragantsuspension suspendiert und die resultierende Suspension wurde eine Stunde vor der Induktion durch SP oral verabreicht.
Die Hemmwirkung basierte auf der Menge des durchsickernden Pigments in den Guineaschweinen, welchen eine Testverbindung verabreicht wurde.
[Experiment 4] Hemmwirkung der Atmungstraktkontraktion
Die Hemmwirkung eines Testarzneimittels auf die Atmungstraktkontraktion, welche durch Neurokinin A (NKA), ein NK₂-Rezeptorantagonist, hervorgerufen wird, wurde, basierend auf dem internen Atmungstraktdruck, nach einer Variation des Verfahrens von Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71 (1940)), unter Verwendung von normalen Guineaschweinen (männliche Hartley Guineaschweine, Körpergewicht: etwa 500 g) bestimmt.
Nach Implantieren einer Atmungstraktkanüle in Guineaschweine, welche mit Pentobarbital (30 mg/kg, i. p.) betäubt waren, und Verabreichen von Gallamin (20 mg/kg, i. v.), wurden die Tiere sofort einem positiven Atmungsdruck von 8 mL/kg und 60 Zyklen pro Minute (Ugo-Basil, 7025) ausgesetzt. Der interne Atmungstraktdruck während der künstlichen Beatmung wurde mittels eines Drucküberträgers (Nippon Denko, TP-200T) verstärkt, welcher in den Seitenzweigen der Atmungstraktkanüle installiert war, empfangen (Nippon Denko, AP-601G) und mit einem Rekorder aufgenommen (Nippon Denko, WT-685G). 5 Minuten nach der Vorbehandlung mit Atropin (1 mg/kg, i. v.) und Propranolol (1 mg/kg, i. v.) wurden 4 μg/kg NKA intravenös verabreicht, um die Atmungstraktkontraktion zu induzieren. Der interne Atmungstraktdruck wurde dann für 10 Minuten gemessen. Eine Testverbindung wurde in gleicher Weise, wie in Experiment 3 beschrieben, hergestellt und 1 Stunde vor der Induktion durch NKA oral verabreicht.
Die Hemmwirkung wurde durch einen Vergleich der Fläche des internen Atmungstraktdrucks zwischen der Gruppe, der eine Testverbindung verabreicht wurde und der Gruppe, die keine Verbindung erhielten, bestimmt.
[Experiment 5] NK₃-Rezeptorbindungstest
(a) Herstellung einer rohen Hirnhautprobe
Rohe Hirnhautproben wurden aus dem Gehirn von männlichen Hartley Guineaschweinen präpariert. Die Tiere wurden unter Chloroformbetäubung durch Ausblutender abdominalen Aorta getötet. Nach Perfusion des rechten Vetrikels mit Puffer (1) (50 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,4) wurde das Gehirn sofort ausgeschält. Das ausgeschälte Gehirn wurde in Puffer (2) (Puffer (1), welcher 120 mM Natriumchlorid und 5 mM Kaliumchlorid enthält) unter Verwendung eines Polytron homogenisiert. Die Gewebsmasse wurde durch Filtration über ein Nylonnetz (50 um) aus dem Homogenisat entfernt und durch Zentrifugation (30,000 x g, 30 Minuten, 4°C) abgetrennt. Das Pellet (Membrankomponente) wurde in eisgekühlten Puffer (3) (Puffer (1), welcher 10 mM EDTA und 300 mM Kaliumchlorid enthält) suspendiert und für 60 Minuten bei 4°C ruhig stehengelassen, die resultierende Suspension wurde zentrifugiert und zweimal gewaschen (30,000 × g, 15 Minuten, 4°C). Der Rückstand wurde zur Herstellung der rohen Hirnhautprobe in Puffer (1) suspendiert. Die Probe wurde bis zum Zeitpunkt ihrer Verwendung in dem Rezeptorbindungstest bei –80°C aufbewahrt.
(b) Rezeptorbindungstest
Ein Testgefäß, welches für die Reaktion verwendet wurde, wurde zuvor mit Puffer (1), welcher 5 mg/mL Bovinserumalbumin (BSA) enthielt, behandelt. Zu 100 μl Puffer (1), welcher [³H]-Senktid, 6 mM Manganchlorid, 800 μg/mL BSA, 8 μg/mL Chimostatin, 8 μg Leupeptin, 80 μg/mL Bacitracin und 20 μg/mL Phosphoramidon enthielt, wurden 150 μl Puffer (1), welcher 400 μg/mL BSA und eine Testverbindung enthielt, gegeben: Zu dem resultierenden Gemisch wurden 250 μl der rohen Hirnhautproben (eingestellt auf eine Proteinkonzentration von 1 mg/mL) zum Starten der Reaktion zugegeben (zu dem Zeitpunkt betrug die Endkonzentration des [³H]-Senktids in der Reaktionsphase 2,5 nM).
Nach Inkubation bei Raumtemperatur für 60 Minuten wurde, die Membrankomponente auf einem GF/B-Glasfaserfilter (Whatman) unter Verwendung eines automatischen Filtrationssystems (Brandel) zurückgewonnen, welche mit 0,1%igem Polyethylenimin für mehr als 4 Stunden vorbehandelt wurde, anschließend dreimal mit 5 mL eisgekühltem Puffer (4) (5 mM Trischlorwasserstoffsäure, welcher 400 μg/mL BSA und 0,01% Natriumdodecylsulfat enthielt, pH-Wert 7,4) gewaschen.
Der Filter, welcher die Membrankomponente enthielt, wurde in ein Miniplastikgefäß, welches 4 mL Picoflow enthielt, transferiert und die Radioaktivität mit einem Flüssigscintillationsmesser (Aloka, LSC 3500) gemessen.
Um die Radioaktivität aufgrund der unspezifischen Bindung des [³H]-Senktids (Bindung an andere Stellen als der Rezeptor, zum Beispiel der Filter) zu bestimmen, wurde das Experiment durch Zugabe eines Überschusses an Senktid (Endkonzentration: 10 μM) durchgeführt und die Radioaktivität gemessen. ^I Der Hemmgrad der Bindung des Senktids an den Rezeptor aufgrund einer Testverbindung wurde durch die folgende Gleichung berechnet. Inhibitorverhältnis (%) = [1 – (C – A)/(B – A)] × 100

A: Radioaktivität aufgrund unspezifischen Bindens
B: Radioaktivität in dem Test ohne Zugabe einer Testverbindung
C: Radioaktivität in dem Test durch Zugabe einer Testverbindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen gegen alle NK₁, NK₂ und NK₃-Rezeptoren einen besseren Antagonismus auf als Verbindung A.
[Industrielle Anwendbarkeit]
Da die erfindungsgemäßen Spiropiperidinderivate einen ausgezeichneten Antagonismus gegen NK₁, NK₂ und NK₃-Rezeptoren, geringere Toxizität und verbesserte Pharmakokinetiken aufweisen, sind sie als Medikament verwendbar, speziell als vorbeugendes Mittel oder Arzneimittel gegen Asthma und/oder Bronchitis, Schnupfen, Allergien oder Harninkontinenz.

Claims

Verbindung der folgenden Formel (I)
worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine nachstehend definierte Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis. 3 Substituenten, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert sein kann, oder eine nachstehend definierte Heteroarylgruppe darstellen, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert sein kann; A eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt; B eine Einfachbindung, eine C_1-4-Alkylengruppe oder eine C_2-4-Alkenylengruppe darstellt; D ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; E eine C_l-4-Alkylen- oder eine C_2-4-Alkenylengruppe darstellt;
worin G einen Cyclopentan- oder Cyclopentenring darstellt, der mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, und Ar einen nachstehend definierten Arylring, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen, die aus der nachste hend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert ist, oder einen nachstehend definierten Heteroarylring darstellt, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen, die aus der nachstehend definierten Sübstituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert ist; R³ eine nachstehend definierte Niederalkylgruppe darstellt; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt; oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon; die Substituentengruppe A besteht aus Halogenatomen, nachstehend definierten Niederalkylgruppen, nachstehend definierten Halogen-Niederalkylgruppen, nachstehend definierten Niederalkoxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, die Carbonylgruppen enthalten, die mit einer nachstehend definierten Niederalkoxygruppe substituiert sind, Carboxygruppen, Hydroxygruppen, nachstehend definierten niederaliphatischen Acylgruppen, niederaliphatischen Acylaminogruppen, die Aminogruppen umfassen, die mit einer nachstehend definierten niederaliphatischen Acylgruppe substituiert sind, Aminogruppen und Cyangruppen; die für die Substituenten R¹ und R² definierten Arylgruppen sind (C_5-14)-aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, die gegebenenfalls mit einer (C_3-10)Cycloalkylgruppe kondensiert sein können; die für die Substituenten R¹ und R² definierten Heteroarylgruppen sind 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten und gegebenenfalls mit einer anderen cyclischen Gruppe kondensiert sein können; die für den Substituenten R³ und die Substituentengruppe A definierten Niederalkylgruppen sind geradekettige oder verzweigte (C_1-6)Alkylgruppen; die Arylringe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert sein können und für den Substituenten Ar definiert sind, sind (C_6-14)-aromatische Kohlenwasserstoffringe; die Heteroarylringe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen, die aus der vorstehend definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, substituiert sein können und für den Substituenten Ar definiert sind, sind 5- bis 7-gliedrige aromatische heterocyclische Ringe, die 1 bis 3 Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthalten; die für die Substituentengruppe A definierten Halogen-Niederalkylgruppen sind vorstehend definierte Niederalkylgruppen, die mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert sind; die für die Substituentengruppe A definierten Niederalkoxygruppen und die für die Substituentengruppe A definierten Niederalkoxyreste der Niederalkoxycarbonylgruppen sind vorstehend definierte Niederalkylgruppen, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind; und die für die Substituentengruppe A definierten niederaliphatischen Acylgruppen und die für die Substituentengruppe A definierten niederaliphatischen Acylreste der niederäliphatischen Acylaminogruppen sind (C_2-7)-aliphatische Acylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Arylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die aus der nachstehend definierten Substituentengruppe A¹ ausgewählt sind, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon; die Substituentengruppe A¹ besteht aus Niederalkylgruppen, Halogen-Niederalkylgruppen und Niederalkoxygruppen nach Anspruch 1.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² eine Arylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählt sind, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² eine Arylgruppe darstellt, die mit mindestens einer Gruppe substituiert ist, die aus der in Anspruch 1 definierten Substituentengruppe A ausgewählt ist, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A eine Carbonylgruppe darstellt, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin B eine Einfachbindung darstellt, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin D ein Sauerstoffatom darstellt, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin E eine (C_1-4)-Alkylengruppe darstellt, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin E eine (C_2-3)-Alkylengruppe darstellt, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin n 1 oder 2 ist, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin n 2 ist, oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden Verbindungen besteht: 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(2-hydroxy)-indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden Verbindungen besteht: 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin], oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon.
Arzneimittel, welches eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon als wirksamen Bestandteil enthält.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon für die Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Asthma und/oder Bronchitis.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon für die Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Schnupfen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon für die Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von allergischen Krankheiten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon für die Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Urininkontinenz.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon für die Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Atemwegserkrankungen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder pharmakologisch geeignete Salze, Ester oder Amide davon für die Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon für die Herstellung eines vorbeugenden oder therapeutischen Mittels für Asthma und/oder Bronchitis.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon für die Herstellung eines vorbeugenden oder therapeutischen Mittels für Schnupfen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon für die Herstellung eines vorbeugenden oder therapeutischen Mittels für allergische Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon für die Herstellung eines vorbeugenden oder therapeutischen Mittels für Urininkontinenz.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon für die Herstellung eines vorbeugenden oder therapeutischen Mittels für Atemwegserkrankungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes, Esters oder Amids davon für die Herstellung eines vorbeugenden oder therapeutischen Mittels für entzündliche Darmerkrankungen.