CZ20002503A3 - Spiropiperidinové deriváty - Google Patents
Spiropiperidinové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002503A3 CZ20002503A3 CZ20002503A CZ20002503A CZ20002503A3 CZ 20002503 A3 CZ20002503 A3 CZ 20002503A3 CZ 20002503 A CZ20002503 A CZ 20002503A CZ 20002503 A CZ20002503 A CZ 20002503A CZ 20002503 A3 CZ20002503 A3 CZ 20002503A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sub
- group
- custody
- groups
- diclph
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nové spiropiperidinové deriváty obecného vzorce I, kde R1,
R2 reprezentují substituovanou nebo nesubstituovanou
arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou
heteroarylovou skupinu, Aje CH2, CO nebo SO2, B je
> jednoduchá vazba, alkylen nebo alkenylen, D je O nebo S, E
je alkenylen nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli,
estery popř. jiné deriváty, které jsou užitečné jako aktivní
£ složky léčiv při prevenci nebo léčení astma, bronchitidy, rýmy,
CO alergií nebo močové inkontinence.
CO
o
ioCN
(mY Á
Description
Spiropiperidinové deriváty
Oblast techniky
Vynález se vztahuje k novým spiropiperidinovým derivátům, které vykazují antagonistické působení vůči tachykininovým receptorům (NKi, NK2 a NK3).
Dosavadní stav techniky
Je již známo, že receptory NKi, receptory NK2 a receptory NK3 fungují jako tachikininové receptory. Je známo mnoho sloučenin vykazujících antagonistické působení proti těmto receptorům. V současné době vyvolaly značnou pozornost sloučeniny, které blokují co nejvíce z těchto tří receptorových subtypů a které lze použít pro prevenci nebo léčení nemocí vyvolaných tachykininem. Sloučeniny vyvolávající antagonistické působení jak proti NKi tak i NK2 receptorům jsou předmětem výzkumu.
Jako sloučenina vykazující antagonistickou aktivitu proti NKi a NK2 receptorům může být uvedena například Sloučenina A, která je popsána v EP-776893. Není ovšem popsáno, že by sloučenina vykazovala antagonistickou aktivitu proti NK3 receptorům.
Cl
OCH3
Sloučenina A (EP-776893 Sloučenina č. 2-2012) • ·
0 0 · ·· 0 0 • · « · 0 0 0 0000 0 0 0 0
000 00 00 0« 00
Podstata vynálezu
Tento vynález se vztahuje ke:
(1) sloučenině reprezentované vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelné soli, esterunebo jejímu jinému derivátu
{kde R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a každý reprezentuje arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou s 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentů Skupiny A nebo heteroarylovou skupinou s 1 až 3 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny A,
A reprezentuje methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
B reprezentuje jednoduchou vazbu, Ci až C4 alkylenovou skupinu nebo C2 až C4 alkenylenovou skupinu,
D reprezentuje atom kysbku nebo atom síry,
E reprezentuje Cj až C4 alkylenovou skupinu nebo C2 až C4 alkenylenovou skupinu,
[kde G reprezentuje C5 až C8 cykloalkenový kruh, C5 až C8 cykloalkanový kruh substituovaný s 1 nebo 2 skupinami vybranými ze substutuentů Skupiny B nebo cykloalkenový kruh substituovaný 1 nebo 2 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny B,
Ar reprezentuje arylový kruh, heteroarylový kruh, aiylový kruh substituovaný s 1 až 3 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny A nebo heteroarylový kruh substituovaný s 1 až 3 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny A],
R3 reprezentuje nižší alkylovou skupinu a n reprezentuje celé číslo od 1 do 3;
s tou výhradou, že G nezahrnuje skupinu substituovanou pouze s oxoskupinou}, [Substituenty Skupiny A] ······· · · ·· atomy halogenu, nižší alkylové skupiny, halogen-nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alifatické acylové skupiny, nižší alifatické acylaminoskupiny, aminoskupiny a kyanoskupiny;
[Substituenty Skupiny B] oxoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny a thiolové skupiny; a jako substituenty na dusíkovém atomu nižší alkyl, aryl, aralkyl, nižší alifatický acyl a nižší alkansulfonylové skupiny, které mohou být každá substituovaná se skupinou vybranou ze substituentů Skupiny A.
Mezi těmito sloučeninami j sou preferovány:
(2) sloučeniny, kde R1 představuje arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovu skupinu, substituovanou s 1 až 3 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny A, (3) sloučeniny, kde R1 reprezentuje arylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou s 1 až 3 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny A1 definované níže, (4) sloučeniny, kde R2 reprezentuje arylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou s 1 až 3 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny A, »0 · (5) sloučeniny, kde R reprezentuje arylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze substituentů Skupiny A1 (6) sloučeniny, kde A reprezentuje karbonylovou skupinu, (7) sloučeniny, kde B reprezentuje jednoduchou vazbu, (8) sloučeniny, kde D reprezentuje atom kyslíku, (9) sloučeniny, kde E reprezentuje Ci až C4 alkylenovou skupinu, (10) sloučeniny, kde E reprezentuje C2 až C3 alkylenovou skupinu, • · · · * · · · · • · · · ♦ · ···· • · · · ······ ·· · • · · · · ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· (11) sloučeniny, kde
(12) sloučeniny, kde G reprezentuje cyklopentanový nebo cyklopentenový kruh, který je substituován s jednou nebo více skupinami vybranými ze substituentů Skupiny B, (13) sloučeniny, kde G reprezentuje cyklopentanový nebo cyklopentenový kruh, který je substituován s hydroxyskupinou, (14) sloučeniny, kde n představuje 1 nebo 2 a (15) sloučeniny, kde n reprezentuje 2;
a jejich farmakologicky akceptovatelné soli, estery nebo jejich deriváty.
[Substituenty Skupiny A] nižší alkylové skupiny, halogensubstituované nižší alkylové skupiny a nižší alkoxyskupiny.
Z výše uvedených sloučenin jsou preferovány sloučeniny, které zahrnují kombinaci faktorů vybraných z osmi skupin skládajících se z (2) a (3); (4) a (5); (6); (7); (8); (9) a (10); (11) až 13); a (14) a (15).
(16) Více preferovány jsou sloučeniny:
- {2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl} spiro [(2hydroxy)indan-1,4'-piperidin], l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(3hydroxy)indan-1,4'-piperidin], l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[lH-indeňl,4'-piperidin],
- {2- [(2R)-(3,4-dichlorfeny 1)-4-(3,5-dimethoxybenzoy l)mořfolin-2-yl] ethyl} spiro [(2hydroxy)indan-1,4'-piperidin], »99 9999 l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(3hydroxy)indan-l,4'-piperidin] a
- (2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl} spiro [(1 H-indenl,4'-piperidin], * a jejich farmakologicky akceptovatelné soli, estery a další jejich deriváty.
(17) Nejpreferovanější sloučeniny jsou:
- {2- [(2R)-(3,4-dichlorfeny 1)-4-(3,4,5 -trimethoxybenzoyl)morfolin-2-y 1] ethyl} spiro [(2hydroxy )indan-1,4'-piperidin] a » 1 - {2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl} spiro[(3hy droxy)indan-1,4'-piperidin], a jejich farmakologicky akceptovatelné soli, estery a další jejich deriváty.
Nové léky podle tohoto vynálezu zahrnují účinné množství sloučeniny vybrané z libovolných výše popsaných sloučenin (1) až (17) nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli, estery a další jejich deriváty, a mohou být použity především jako preventivní činidla nebo léčivo pro astma a/nebo bronchitidu, rhinitidu, alergii a pro inkontinenci.
Ve vzorci I, příklady arylové skupiny v definici R1 a R2, arylové skupiny v arylové skupině substituované s 1 až 3 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny A v definicích R1 y
a R a arylová skupina v arylové skupině, která může být substituována se skupinou vybranou ze substituentů Skupiny A v definici Substituentů Skupiny B zahrnuje C5 až Ch aromatické uhlovodíkové skupiny jako jsou fenyl, indenyl, naftyl, fenanthrenyl a antracenylová skupina, z nichž jsou preferovány fenylové skupiny.
Mimochodem, výše popsaná arylová skupina může tvořit kondenzovaný knih s C3 až * C10 cykloalkylovou skupinou, čehož příkladem je taková skupina jako třeba 5-indanyl.
Heteroarylová skupina v definicích R a R a heteroarylová skupina v heteroarylové skupině substituované 1 až 3 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny A v definicích R1 a
R2 označují 5-ti až 7-mičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 3 atomy síry, kyslíkové atomy a/nebo dusíkové atomy. Příklady zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, • ·
9 9 · · 9 9 9 9 9 9 · • · · * ♦ · · e · «
9 99 9999*9 99 9 • 9 99 9.9 9 9 9
999 9999 99 99 99 99 tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinylová skupina. Mezi nimi jsou preferovány 5-ti až 7-mičlenné aromatické heterocyklické skupiny, které každá obsahuje alespoň jeden dusíkový atom a které mohou dále obsahovat atomy kyslíku nebo síry. Příklady zahrnují pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinylová skupina, z nichž jsou více preferovány pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazinyl a thiazolyl.
Mimochodem, výše popsaná heteroarylová skupina může tvořit kondenzovaný kruh s další cyklickou skupinou. Příklady takovéto skupiny zahrnují indolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzoimidazolyl, isochinolyl, chinolyl a chinoxalyl.
Příklady nižší alkylové skupiny v definici R3, [Substituentech Skupiny A] a [Substituentech Skupiny A1] a nižší alkylová skupina v nižší alkylové skupině, která může být substituována se skupinou vybranou ze substituentů Skupiny A v definici [Substituentů Skupiny Bj zahrnuje Ci až Cc rovné nebo rozvětvené alkylové skupiny jako jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a 2-ethylbutylová skupina, z nichž jsou preferovány Ci až C4 rovné nebo rozvětvené alkylové skupiny.
Příklady Ci až C4 alkylenových skupin v definicích B a E zahrnují Ci až C4 rovné nebo rozvětvené alkylenové skupiny jako je methylen, methylmethylen, ethylen, propylen, trimethylen, tetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen a 3-methyltrimethylen.
S odkazem na B jsou preferovány Ci až C3 rovné nebo rozvětvené alkylenové skupiny.
Pokud jde o E jsou preferovány Ci až C3 rovné nebo rozvětvené alkylenové skupiny, z nichž jsou preferovány ethylen a trimethylenová skupina, a nejvíce preferovaný je ethylen.
Příklady C2 až C4 alkylenová skupina v definicích B a E zahrnují C2 až C4 rovné nebo rozvětvené alkylenové skupiny jako jsou ethenylen, 2-propenylen, l-methyl-2-propenylen, 2methyl-2-propenylen, 2-ethyl-2-propenylen a 2-butenylenová skupina, z nichž jsou preferovány ethylen, 2-propenylen a 3-butenylenová skupina a nejvíce jsou preferovány ethylenová s 2propenylenová skupina.
Příklady C5 až Cg cykloalkenový kruh a C5 až Cg cykloalkenový kruh v C5 až Cg cykloalkenovém kruhu substituovaným s 1 nebo 2 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny
B v definici G zahrnují cyklopenten, cyklohexen, cyklohepten a cyklooktenový kruh, z nichž jsou preferovány Cs až C6 cykloalkenové kruhy a více jsou preferovány cyklopentenové kruhy.
Příklady C5 až Cs cykloalkanový kruh a C5 až Cs cykloalkanový kruh substituovaný s 1 nebo 2 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny B v definici G zahrnují cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan a cyklooktanový kruh, z nichž jsou preferovány C5 · až C6 cykloalkanové kruhy a více jsou preferovány cyklopentanové kruhy.
Příklady arylového kruhu a arylového kruhu v arylovém kruhu substituovaném s 1 až 3 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny A v definici Ar zahrnují až C14 aromatické uhlovodíkové kruhy jako jsou benzen, inden, naftalen, fenantren a antracenylový kruh, z nichž jsou preferovány benzenové kruhy.
Příklady heteroarylového kruhu a heteroarylového kruhu v heteroarylovém kruhu substituovaném s 1 až 3 skupinami vybranými ze substituentů Skupiny A v definici Ar označují 5-ti až 7-mičlenné aromatické heterocyklické kruhy obsahující 1 až 3 atomy síry, atomy .kyslíku nebo/a dusíkové atomy. Příklady zahrnují furan, thiofen, pyrrol, azepin, pyrazol, imidazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-oxadiazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyran, pyridin, pyridazin, pyrimidin a pyrazin. Mezi nimi jsou preferovány 5-ti až 7-mičlenné aromatické heterocyklické kruhy, které obsahují alespoň jeden atom dusíku a které mohou dále obsahovat atom kyslíku nebo atom síry a příklady zahrnují pyrrol, azepin, pyrazol, imidazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, 1,2,3-oxadiazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, pyridin, pyridazin a pyrazin, z nichž jsou více preferovány pyridin, imidazol, oxazol, pyrazin a thiazol.
Podobně, příklady skupiny reprezentované následujícím vzorcem:
zahrnují 2-hydroxyindan-l,l-diyl (obzvláště 2S-hydroxyindan-l,l-diyl), 3-hydroxyindan-l,ldiyl, 2,3-dihydroxyindan-l,l-diyl a inden-1,1-diyl.
• φ · · φ *· φφ ·« • · · φ · · φ φ « ·- · « • φ φφφφ φφφφ φ φφφ φφφφφφ φφ φ • φ φφ φφφφφ φφφφφφφ φφ φφ φφ φφ
Atomy halogenu v definici [Substituentu Skupiny A] zahrnují fluor, chlor, brom a jod, z nichž jsou preferovány atomy fluoru a chloru.
Halogen-nižší alkylové skupiny v definici [Substituentu Skupiny A] a [Substituentu Skupiny A1] označují skupiny, kde je atom hylogenu popsaný výše připojen k nižší alkylové skupině. Příklady zahrnují trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2fluorethyl a 2,2-dibromethyl, z nichž jsou preferovány trifluormethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl a 2-fluorethylové skupiny.
Nižší alkoxylové skupiny v definici [Substituentů Skupiny A] a [Substituenu Skupiny A1] a nižší alkylová skupina v nižší alkyloxykarbonylové skupině v definici [Substituentu Skupiny A] označují skupinu, kde nižší alkylová skupina popsaná výše je připojena ke kyslíkovému atomu. Příklady zahrnují Cj až Cé rovné nebo rozvětvené alkoxyskupiny jako třeba methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, npentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy a 2,3-dimethylbutoxyskupina, z nichž jsou preferovány Ci až C4 rovné nebo rozvětvené alkoxyskupiny.
Nižší alifatická acylová skupina, nižší alifatická acylová skupina v nižší alifatické acylaminoskupině v definici [Substituentu Skupiny A] znamená každý C2 až C7 alifatickou acylovou skupinu. Příklady zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl a isovalerylová skupina, z nichž jsou preferovány acetylová a propionová skupina.
R1 je s výhodou arylová skupina, heteroarylová skupina nebo arylová skupina substituovaná s 1 až 3 skupinami vybranými ze Substituentu Skupiny A, výhodněji je arylová skupina nebo arylová skupina substituovaná s 1 až 3 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny A1, ještě výhodněji je arylová skupina substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny A1 a nejvýhodněji je arylová skupina substituovaná s 1 až 3 nižšími alkoxyskupinami.
· ·
R je s výhodou arylová skupina substituovaná s 1 až 3 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny A, výhodněji arylová skupina substituovaná s 1 ař 3 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny A, ještě výhodněji je arylová skupinasubstituovaná s 1 ař 3 atomy halogenu a nej výhodněji je fenylová skupina substituovaná s 1 až 3 atomy halogenu.
Následující vzorec s výhodou reprezentuje skupinu, kde uhlíkový atom vedle uhlíku, tvořícího spirovazbu mezi skupinou G a piperidinovým kruhem a uhlíkový atom vedle dříve zmíněného uhlíku tvoří část cyklické skupiny Ar a také část cyklické skupiny G.
• 9 • 9 * · ·
9 9
9 9
9 99 9
9
9 9 9
Protože sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou tvořit soli, tyto soli reprezentují farmakologicky akceptovatelné soli.
Preferované příklady těchto solí zahrnují sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a soli anorganických kyselin jako třeba hydrohalogenovodíkové kyseliny (např. hydrofluorid, hydroehlorid, hydrobromid, hydrojodid a pod.), nitrát, perchlorát, sulfát, fosfát a pod., soli organických kyselin jako třeba nižší alkansulfonát (např. methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát a pod.), arylsulfonáty (např. benzensulfonát, p-toluensulfonát a pod.), kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, citrát, tartarát, oxalát, maleát a pod., a soli aminokyselin jako jsou glycinové soli, lysinové soli, argininové soli, omithinové soli, glutamáty, aspartáty a pod., z nichž jsou soli hydrohalogenových kyselin a soli organických kyselin více preferovány, soli hydrohalogenovodíkových kyselin jsou ještě více preferovány a hydroehlorid je nejvíce preferován.
Preferované příklady solí složených ze sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a báze na druhé straně zahrnuje kovové soli, např. soli alkalických kovů jako jsou sodné, draselné a lithné soli, soli kovů alkalických zemin jako jsou soli vápníku a hořčíku, hlinité soli a soli železa, aminové soli jako např. anorganické soli jako jsou amonné soli a organické soli jako terc.oktylaminové soli, debenzylaminové soli, morfolinové soli, glukosaminové soli, fenylglycinalkylesterové soli, ethylendiaminové soli, N-methylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové soli, triethylaminové soli, dicyklohexylaminové soli, N,N'dibenzylethylendiaminové soli, chloroprokainové soli, prokainové soli, diethanolaminové soli, N-benzylfenethylaminové soli, piperazinové soli, tetramethylamonné soli a tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli, aminokyselinové soli jako jsou soli glycinu, lysinu, argininu, omithinu, soli kyseliny glutamové a soli kyseliny asparagové.
Protože sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být převedeny na odpovídající kvartémí aminy modifikací dusíkového atomu piperidinové skupiny v molekule se o
skupinou R , jsou soli mezi takovouto kation obsahující sloučeninou a aniontem (není zde žádné zvláštní omezení pokud jde o anion, ovšem příklady zahrnují halogenidové ionty jako třeba chlorid nebo jodid) také součástí tohoto vynálezu.
99
9 9
9
9
9
999 9999
99 • 9 9 9
9 9 9
9 999 9
9 9
99 • «
Kromě toho, sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu absorbují vodu a přidanou vodu mohou absorbovat za vzniku hydrátů, jsou-li ponechány stát na vzduchu. Tyto soli jsou také zahrnuty v tomto vynálezu.
Estery nebo jejich další deriváty označují sloučeniny, kde je funkční skupina (např. hydroxylová skupina, karboxyskupina nebo aminoskupina) modifikována s chránící skupinou a které mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu po aplikaci živému organismu. Může být určeno, zda sloučenina je takovýmto derivátem, pomocí podání této sloučeniny experimentálnímu zvířeti jako je krysa nebo myš, a to intravenózní injekcí, zkoumáním tělních kapalin zvířete po podání sloučeniny a detekcí původní sloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli.
Protože sloučenina I podle tohoto vynálezu může být převedena na odpovídající ester, výraz „ester“ označuje takovýto ester. Příklady esteru zahrnují „ester hydroxylové skupiny“ a „estery karboxylové skupiny“. To označuje estery jejichž esterovým zbytkem je „konvenční chránící skupina“ nebo „chránící skupina, která může být in vivo rozštěpena pomocí biologických metod jako je třeba hydrolýza“.
„Konvenční chránící skupina“ označuje chránící skupinu, která může být rozštěpena pomocí chemických metod jako třeba hydrogenolýzou, hydrolýzou, elektrolýzou nebo fotolýzou.
Preferované příklady „konvenčních chránících skupin“ pro „ester hydroxylové skupiny“ zahrnují výše popsané „nižší alifatické acylové skupiny“, výše popsané „aromatické acylové skupiny“, „tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranylovou skupinu jako třeba tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl a 4-methoxytetrahydropyran-4-ylovou skupinu; „tetrahydrofuranyl nebo tetrahydrothiofuranylové skupiny“ jako třeba tetrahydrofuran-2-yl a tetrahydrothiofuran-2-ylové skupiny; „silylové skupiny“ např. tri(nižší alkyl)silyl skupiny jako trimethylsilyl, triethyls-ilyl, isopropyldimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyl-di-terc.butylsilyl a triisopropylsilyl skupiny a tri(nižší alkyl)silylskupiny substituované s 1 nebo 2 arylovými skupinami jako je difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopropylsilyl skupiny; „alkoxymethylové skupiny“ např. nižší alkoxymethylové skupiny jako je methoxymethyl, 1,1-dimethyl-l -methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a terc.butoxymethylová skupina, nižší alkoxymethylové
4* ♦ 4 • 4 4 4 4 4 skupiny substituované s nižšími alkoxyskupinami jako jsou 2-methoxyethoxymethylové skupiny a (halogensubstituované nižší alkoxy)methylové skupiny jako je 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methylové skupiny; substituované ethylové skupiny“ např. ethylové skupiny substituované s nižší alkoxyskupinou jako jsou 1-ethoxyethyl a l-(isopropoxy)ethylová skupina a halogenované ethylové skupiny jako třeba 2,2,2-trichlorethylskupina; „aralkylové skupiny“ jako např. nižší alkylové skupiny substituované s 1 až 3 arylovými skupinami jako je benzyl, anaftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, oc-naftyldifenylmethyl a 9antrylmethylová skupina a nižší alkylové skupiny, každá substituovaná s 1 až 3 arylovými skupinami majícími aryl substituovaný s nižším alkylem, halogen(nižším alkylem), nižší alkoxyskupinou, nitro, halogen nebo kyanoskupinou jako třeba 4-methylbenzyl, 2,4,6trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 3,5-di(ttrifluormethyl)benzyl, 4-methoxybenzyl, 4methoxyfenyldifenylmethyl), 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl a 4kyanobenzylová skupina a výše uvedené „nižší alkoxykarbonylové skupiny“.
Preferované příklady „konvenčních chránících skupin“ pro „estery karboxylové skupiny“ zahrnují výše popsané „nižší alkylové skupiny“; nižší alkenylové skupiny jako je ethenyl, 1propenyl, 2-propenyl, l-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 2methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-butenyl, 1-methyl-1butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl, 2-methyl4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl a 5-hexenyl; nižší alkynylové skupiny jako jsou ethynyl, 2-propynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-butynyl, l-methyl-2-butynyl, l-ethyl-2butynyl, 3-butynyl, l-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl a 5-hexynylová skupina; výše uvedené „halogen-nižší alkylové skupiny“; hydroxy“nižší alkylové skupiny“ jako' je 2hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl a 4-hydroxybutylové skupiny; „nižší alifatický acyl“-„nižší alkylové skupiny“ jako je acetylmethylová skupina; výše popsané „aralkylové skupiny“ a výše uvedené „silylové skupiny“.
• ti· titi ·· • ti · ti ti · ti ti • ti ti ti ti ti ti titititi tititi • ti tititi • titi titititi titi titi ti· titi • ti ti ti • titi ti • titi ti • titi ti titi ·· „Chránící skupina, která může být štěpena in vivo biologickými metodami jako je „hydrolýza“ označuje chránící skupinu, která je štěpena in vivo biologickými metodami jako je hydrolýza a tím tvoří volnou kyselinu nebo její sůl. Může být určeno, zda ester je takovým derivátem tím způsobem, že se derivát podává experimentálnímu zvířeti jako je myš nebo krysa, a to intravenózní injekcí, a poté zkoumáním tělesné tekutiny zvířete po podání a detekcí originální sloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli.
Preferované příklady „chránící skupiny, která může být rozštěpena in vivo pomocí biologických metod jako třeba hydrolýza“ pro „ester hydroxylové skupiny“ zahrnuje 1(acyloxy)“nižší alkylové skupiny“, např. 1-(„nižší alifatický acyl“oxy)“nižší alkylové skupiny“ jako třeba formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl,
-hexanoyloxyethyl, 1 -butyryloxypropyl,
1-pivaloyloxyethyl, 1-valeroyloxyethyl, 1-isovaleroyloxyethyl formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, pivaloyloxypropyl, 1-valeroyloxypropyl, 1-isovaleroyloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl a 1-pivaloyloxyhexyl skupina, 1(„cykloalkyl“karbonyloxy)“nižší alkylové skupiny“ jako třeba cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxyethyl, 1 -cyklohexylkarbonyloxyethyl, 1-cyklopentylkarbonyloxypropyl, 1-cyklohexylkarbonyloxypropyl, 1cyklopentylkarbonyloxybutyl a 1-cyklohexylkarbonyloxybutyl skupina a 1-(„aromatický acyl“oxy)“nižší alkylskupiny“ jako třeba benzoyloxymethyl skupina; (nižší alkoxykarbonyloxy)alkyl skupiny jako jsou methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, pentyloxykarbonyloxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxy(cyklohexyl)methyl, l-(methoxykarbonyloxy)ethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1(propoxykarbonyloxy)ethyl, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, l-(butoxykarbonyloxy)ethyl, 1(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(terc.butoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, 111• 9 99 ♦ · · 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 ** ·
9999 *· 9
9 9
9 9 • 9 9
9 9
9 9 ·· (cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(methoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(propoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(butoxykarbonyloxy)ethyl, 2-(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, 2(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 2-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(methoxykarbonyloxy)propyl, 1(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(propoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(pentyloxykarbonyloxy)propyl, l-(hexyloxykarbonyloxy)propyl, l-(methoxykarbonyloxy)butyl, l-(ethoxykarbonyloxy)butyl, l-(propoxykarbonyloxy)butyl, l-(isopropoxykarbonyloxy)butyl, l-(butoxykarbonyloxy)butyl, l-(isobutoxykarbonyloxy)butyl, l-(methoxykarbonyloxy)pentyl, l-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, l-(methoxykarbonyloxy)hexyl a l-(ethoxykarbonyloxy)hexyl skupiny a oxodioxolenylmethylové skupiny jako jsou (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4methylfenyl)-2-oxo-l,3-dixolen-4-yl]meťhyl, [5-(4-methoxylfenyl)-2-oxo-l,3-dixolen-4yljmethyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-1,3-dixolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-1,3-dixolen4-yl]meťhyl, (2-oxo-l,3-dixolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dixolen-4-yl)methyI, (5-ethyl2-oxo-1,3-dixolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo- l,3-dixolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxol,3-dixolen-4-yl)methyl a (5-butyl-2-oxo-l,3-dixolen-4-yl)methyl skupina; „ftalidylové skupiny“ jako třeba ftalidyl, dimethylftalidyl a dimethoxyftalidylová skupina; výše popsané „nižší alifatické acylové skupiny“, výše popsané „aromatické acylové skupiny“, „poloviční ester-soli jantarové kyseliny“; „fosfátové solné zbytky“; „zbytky aminokyselin tvořící estery“; karbamoylové skupiny; karbamoylové skupiny; karbamoylové skupiny substituované s 1 nebo 2 nižšími alkylovými skupinami a „l-(acyloxy)alkyloxykarbonyl skupiny“ jako třeba pivaloyloxymethyloxykarbonyl, znichž jsou preferovány „karbonyloxyalkylové skupiny“.
Preferované příklady „chránící skupiny, která může být rozštěpena in vivo pomocí biologických metod jako třeba hydrolýza“ pro „ester karboxyskupiny“ zahrnují „alkoxy nižší alkylové skupiny“ např. (nižší alkoxy)(nižší alkyl)skupiny jako třeba methoxyetbyl, 1ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, l-(isopropoxy)ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1,1dimethyl-l-methoxyethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl a terc.butoxymethylové skupiny, (nižší alkoxy) nižší alkylové skupiny substituované s nižším alkoxy jako třeba 2-methoxyethoxymethyl, „aryl“oxy“nižší alkylové skupiny“ jako třeba fenoxymethylové skupiny a (halogenované nižší alkoxy)(nižší alky)skupiny jako třeba 2,2,2trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methyl skupiny; „„nižší alkoxy“karbonyl“nižší fc • · • fcfcfcfc • fc fcfc fc fcfc · • fcfc · • · fcfcfc • · fc fcfc fcfc • fcfc · • fcfc « • fcfc · • fcfc · fcfc fcfc alkylové skupiny“ jako třeba methoxykarbonylmethylové skupiny; „kyano“nižší alkylskupiny““ jako kyanomethyl a 2-kyanoethyl skupiny; „ „nižší alkyl“thiomethyl skupiny“ jako methylthiomethyl a ethylthiomethyl skupiny; „„aryl“thiomethyl skupiny“ jako jsou fenylthiomethyl a naftylthiomethylové skupiny; „nižší alkyl“sulfonyl“nižší alkylskupiny“, které mohou být substituovány s halogenem“ jako 2-methansulfonyíethyl a 2trifluormethansulfonylethyl skupiny; „,,aryl“sulfonyl“nižší alkylové skupiny““ jako 2benzensulfonylethyl a 2-toluensulfonylethylové skupiny; výše uvedené „l-(acyloxy)“nižší alkylové skupiny““; výše popsané „ftalidylové skupiny“; výše popsané „arylové skupiny“; výše popsané „nižší alkylové skupiny“; „karboxyalkylové skupiny“ jako karboxymethylové skupiny a „aminokyselinové zbytky tvořící amid“ jako fenylalaninové skupiny.
Když sloučenina I podle tohoto vynálezu obsahuje amino a/nebo karboxylovou skupinu, může být převedena na jiné deriváty než výše popsané „farmakologicky akceptovatelné soli“ a Jejich estery“. „Jiné deriváty“ označují takovéto deriváty. Příklady takovýchto derivátů zahrnují amidové deriváty.
Sloučenina I podle tohoto vynálezu obsahuje v molekule asymetrický uhlíkový atom, jehož stereoizomerie může být konfigurace R nebo S. Stereoizomery a jejich směsi v libovolném poměru jsou také zahrnuty v tomto vynálezu.
[Způsob provedení vynálezu]
Spiropiperidinový derivát podle tohoto vynálezu může být připraven podle níže uvedených způsobů.
[Metoda A]
(ΠΙ)
Ve výše uvedeném schématu
R1, R2, A, B, D, E, M a n mají stejný význam jak bylo popsáno výše.
«9 ·4 * * · « · ·· 9 4 4» 4 • · 9949 9444 • 9 44 449444 44 4 •4 44 4 4444 16................
Y’ může být libovolná skupina, která je schopná eliminace jako nukleofilní zbytek a není konkrétně omezen. Preferované příklady těchto skupin zahrnují atomy halogenu jako je chlor, brom a jod; trihalomethoxyskupiny jako jsou trichlormethoxy skupiny; nižší alkansulfonyloxy skupiny jako jsou methansulfonyloxy a ethansulfonyloxy skupiny; (halogen nižší alkan)sulfonyloxy skupiny jako jsou trifluormethansulfonyloxy a pentafluorethansulfonyloxy skupiny a arylsulfonyloxy skupiny jako jsou benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy a pnitrobenzensulfonyloxy skupiny, z nichž jsou více preferovány atomy halogenů a alkansulfonyloxy skupiny.
Krok Al je krokem přípravy sloučeniny I podle tohoto vynálezu reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ v rozpouštědle v přítomnosti báze.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh použitého rozpouštědla, za předpokladu, že dané rozpouštědlo nemá žádný negativní vliv na průběh reakce a může rozpouštět výchozí látky alespoň do určitého stupně. Preferované příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako třeba methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen; estery jako jsou ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony jako třeba aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon a cyklohexanon; nitrosloučeniny jako třeba nitroethan a nitrobenzen; nitrily jako jsou acetonitril a isobutylonitril; amidy jako třeba formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, Nmethylpyrrolidinon a hexamethylfosfor triamid a sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid a sulfólan, z nichž jsou více preferovány amidy, ethery a nitrily a amidy jsou nejvíce preferovány.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh použité báze za předpokladu, že se používá v normálních reakcích. Preferované příklady zahrnují kombinace kovových jodidů (např. jodid draselný) a anorganické báze jako jsou uhličitany alkalických kovů (např. uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný), hydrogenuhličitany alkalických kovů (např. hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný), hydrid alkalického kovu (např. hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný), hydroxid alkalického
14
4 9 4
4 4 9
4 9 9 • 4 4 9
44 «V * ···· «· kovu (např. hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý nebo hydroxid lithný) nebo fluoridy alkalických kovů (např. fluorid sodný nebo fluorid draselný) nebo organické báze jako jsou N-methylmorfolin, triethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, 4-(N,Ndimethylamino)pyridin, 2,6-di(terc.butyl)-4-methylpyridin,. chinolin, Ν,Ν-dimetbylanilin, N,Ndiethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), z nichž jsou více preferovány kombinace kovového jodidu a anorganické báze a nejvíce preferovány jsou kovový jodid v kombinaci s hydrogenuhličitanem alkalického kovu.
Rozsah reakční teploty je od 0 do 150 °C, od 20 do 120 °C.
Ačkoliv reakční doba závisí většinou na reakční teplotě a druhu surovin, reagentech a reakčním rozpouštědle použitém v reakci, rozsah je obvykle od 30 minut do 48 hodin, od 1 do 12 hod.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde uhlíkový atom, který je kruhový atom skupiny G a který není připojen k piperidinovému kruhu, má hydroxylovou skupinu, může být připraven redukcí odpovídajícího ketonového derivátu, jenž se připravuje podle výše uvedené metody A.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh použitého rozpouštědla, za předpokladu, že nemá žádný negativní vliv na reakci a může rozpouštět alespoň do určité míry výchozí látky. Preferované příklady zahrnují alkoholy jako jsou methanol a ethanol, halogenované uhlovodíky jako třeba methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen a ethery jako třeba diethylether, diisopropylether,.tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, z nichž jsou preferovány alkoholy a ethanol je nejvíce preferován.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o použité redukční činidlo za předpokladu, že se běžně používá jako redukční činidlo. Preferované příklady zahrnují hydridová činidla jako jsou borohydridy alkalických kovů (např. natrium borohydrid nebo lithium borohydrid), sloučeniny na bázi hydridů hliníku (např. lithiumaluminiumhydrid nebo lithium triethoxyaluminium hydrid), natrium teluriumhydrid a organické redukční činidla na bázi hydridů hliníku (např. diisobutylaluminium hydrid nebo natrium di(methoxyethoxy)aluminium dihydrid), • · * · ·····* 0 0 0 • » · · » · 0 ς 0 ♦·* Φ0Φ0 00 «· 00 t« z nichž jsou preferovány borohydridy alkalických kovů a organická redukční činidla na bázi hydridů hliníku a borohydridy alkalických kovů jsou nejvíce preferovány.
Rozsah reakčních teplot je od -78 do 50 °C, -20 až 20 °C.
Reakční doba závisí převážně na reakční teplotě, druhu výchzích látek, reagentech a použitém rozpouštědle. Rozsah je obvykle od 5 minut do 24 hodin, 10 minut do 2 hodin.
Po proběhnutí odpovídající reakce mohou být vzniklé sloučeniny sebrány z reakční směsi pomocí konvenčních procesů.
Například, reakční směs se neutralizuje a poté, vznikne-li nerozpustný materiál, bude odstraněn filtrací a přidá se s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo (např. ethylacetát). Po promytí vodou je organická vrstva obsahující produkt oddělena a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a pod. Poté je rozpouštědlo oddestilováno za vzniku dané sloučeniny. Vzniklá sloučenina může být pokud je to potřeba izolována a čištěna s využitím konvenčních postupů jako je rekrystalizace a srážení nebo postupů, které jsou obvyklé při izolaci a čištění organických sloučenin, jako třeba adsorpčm sloupcová chromatografie s využitím nosiče jako je silikagel, Florisil, procesů s využitím syntetických sorbentů jako např. rozdělovači sloupcová chromatografie s využitím Sephadex LH-20 (vyráběném firmou Pharmacia Co.), Amberlite XAD-11 (vyráběném firmou Rohm & Haas Co.), Dianion Hp-20 (vyráběném firmou Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), procesů využívajících iontově výměnnou chromatografií nebo kapalinovou chromatografií na normálních fázích (vysokorozlišovací kapalinovou chromatografii) s využitím silikagelu nebo alkylovaného silikagelu nebo s využitím kombinace vhodných eluentů.
Výchozí látky jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny známými metodami. Například, sloučenina obecného vzorce Π může být připravena způsobem popsaným v EP-776893, zatímco sloučenina obecného vzorce ΙΠ může být připravena s využitím metod dobře známých v oboru. Viz například U. S. Patent 5,578,593 a pod.
Nové spiropiperidinové deriváty podle tohoto vynálezu vykazují vynikající antagonistické vlastnosti proti tachykininu, vynikající antagonistickou aktivitu proti NKj, NK2 a NK3 receptorům, vynikající orální absorpci a nižší toxicitu, takže jsou užitečné jako medikamenty.
• ·· ·· · · • · • · · • · ··· ···· *· ν· ·· ·· « · · · ···· • · · · ···· • · 9·· · · 9 9 · • 4 · · · <· ·· ·· ΦΦ φφ
Příklady nemocí proti nimž jsou medikamenty užitečné jako prevence nebo medicína zahrnují nemoci centrálního nervového systému jako jsou úzkostný stav, deprese, psychóza a schyzofrenie; syndrom spavé apnoe; neurodegenerativní nemoci jako je demence způsobená AIDS, Alzheimerova senilní demence, Alzheimerova nemoc, Downův syndrom, demyeíinizace, amyotropická laterální skleróza, neuropathie, periferální neuropathie a neuralgie; respirační onemocnění jako jsou chronické obstruktivní plicní onemocnění, bronchitida, pneumonie, bronchokonstrikce, asthma a kašel; zánětlivá onemocnění jako jsou zánětlivé onemocnění střev (IBD), psoriáza, fibrozitida, artroosteitida, osteoartritida a revmatická arthritida; alergické nemoci jako je rhinitida a ekzém; hypersensitivní onemocnění jako jsou hypersensitivita k vínu; oftalmologické nemoci jako je zánět oční spojivky, jarní spojivkový katar, jarní katar, destrukce humorální bariéry voda-krev různými zánětlivými očními nemocemi, zvýšený intraokulámí tlak a mióza; onemocnění kůže jako jsou kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka a další ekzematické dermatitidy; závislosti jako jsou závislost na alkoholu; somatická onemocnění způsobená stresem; dystrofíe sympatických reflexů jako jsou syndromy ruky nebo ramen, mrzutost, nežádoucí imunitní reakce včetně odmítnutí štěpu, nemoci mající vztah k imunopotenciaci včetně systémového lupus erythematosus nebo imunosuprese; nemoci trávení včetně nemocí způsobených abnormalitami v regulaci nervů v orgánech, zánět tlustého střeva, ulcerativní zánět tlustého střeva a Crohnova nemoc; zvracení včetně zvracení indukovaného vedlejšími účinky roentgenova záření nebo chemoterapií, jedy, toxiny, těhotenstvím, vestibulámími poruchami, postoperativním onemocněním, gastrointestinální okluzí, sníženým gastrointestinálním pohybem, bolestí orgánů, migrénou, sníženým lebečním tlakem, zvýšeným lebečním tlakem nebo podáváním různých léků; funkční nemoci močového měchýře jako jsou urocystitida a močová inkontinence; eozinofilie způsobená kolagenem, skleriáza nebo infekce Fasciola hepatica; nemoci způsobené abnormálním tokem krve způsobeném vasodilatací nebo vasokonstrikcí jako je angína pectoris, migrény a Reynaudsova nemoc a bolesti nociceptivních reflexů jako jsou migrény, bolesti hlavy a bolesti zubů.
Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu může být podávána orálně, například ve formě tablet, kapslí, granulí, prášku nebo sirupů nebo může být podávána parenterálně, například ve formě preparátů pro injekce nebo čípků. Tyto preparáty mohou být vyrobeny s využitím aditiv jako jsou excipienty (např. deriváty cukrů jako je laktóza, sacharóza, glukóza, manitol nebo sorbitol; derivátů škrobu jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, a··· · · ·· · · · · · • · · · · · · · · * • · ·· ······ ·· · • · · · · ···· ······· ·· · · · * ·· škrob, dextrin nebo karboxymethylovaný škrob; celulosové deriváty jako je krystalická celulosanízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, karboxymethylcelulosa, vápenatá karboxymethylcelulosa nebo vnitřně zesíťovaná sodná karboxymethylcelulosa; arabská guma; dextran; organické excipienty jako je pullulan; silikátové deriváty jako je lehká bezvodá kyselina křemičitá, syntetický aluminosilikát nebo hořečnatý aluminometasilikát; fosfáty jako třeba fosfát vápenatý; uhličitany jako uhličitan vápenatý; anorganické excipienty jako jsou sírany (např. síran vápenatý); lubrikanty (např. stearáty jako jsou kyselina stearová, stearát vápenatý a stearát hořečnatý; talek; koloidní silikagel; vosky jako jsou včelí vosk a spermacet; kyselina boritá; kyselina adipová; sírany jako je síran sodný; glykol; kyselina fumarová; benzoát sodný; DL leucin; soli mastných kyselin; laurylsulfáty jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; kyselina křemičitá jako je bezvodá kyselina křemičitá a hydrát kyseliny křemičité a výše popsané deriváty škrobu); pojivá (např. polyvinylpyrrolidon, makrogol a podobné sloučeniny jako jsou výše popsané excipienty a chemicky modifikované škrobcelulosy jako jsou sodná kroskaramelosa, sodný karboxymethylškrob a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon); stabilizátory (např. paraoxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben; alkoholy jako jsou chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkonium chlorid; fenoly jako jsou fenol a kresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová); korigenty (např. normálně používaná sladidla, zdroje kyselé chuti a parfémy) a ředidla podle postupů známých v oboru.
Dávka se liší podle závažnosti onemocnění, věku, způsobu podávání a pod. Například, v případě orálního podávání je výhodné, když jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány jednou až několikrát za den v dávkách od 0,01 mg/kg hmotnosti těla (0,1 mg/kg hmotnosti těla, spodní limit) do 100 mg/kg hmotnosti těla (50 mg/kg. hmotnosti těla, horní limit) podle závažnosti onemocnění. V případě intravenosního podávání je výhodné, když jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány jednou až několikrát za den v dávkách od 0,01 mg/kg hmotnosti těla (0,05 mg/kg hmotnosti těla, spodní limit) do 100 mg/kg hmotnosti těla (50 mg/kg hmotnosti těla, horní limit) podle závažnosti onemocnění.
99 99
9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9
99999 99 9
9 • 9
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude dále popsán detailně pomocí příkladů, příkladů formulací a testovacích příkladů. Tyto příklady ovšem nejsou zamýšleny jako limitující pro rozsah platnosti tohoto vynálezu.
Příklad 1 l-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(2hydroxy)indan-l ,4'-piperidin] (Níže popsaná sloučenina č. 138)
Ve 4 ml bezvodého dimethylformamidu bylo suspendováno 200 mg (0,37 mmol) 2[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanol methasulfonátu,- 96 mg (0,40 mmol) spiro[(2-hydroxy)indan-l,4'-piperidin]hydrochloridu získaného v referenčním příkladu 3, 92 mg (1,10 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 91 mg (0,55 mmol) jodidu draselného a směs byla poté zahřívána 8 h při teplotě 80 °C pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na preparativní tenkovrstvé chromatografii na silikagelu (vyvíjecí činidlo: dichlormethammethanol = 10:1), čímž bylo získáno 175 mg (73 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků.
[cx]d25 +11,8° (c = 0,56, chloroform)
Nukleární magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,16-7,67 (7H, m), 6,52 (2H, s), 4,40 (1H, s), 3,85 (9H, s), 3,37-4,04 (6H, m), 3,27 (1H, dd, J - 16,7, 5,3 Hz), 2,82 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,62-2,88 (2H, m), 1,49-2,40 (10H, m).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
3432,2934,1634,1584
Hmotnostní spektrometrická analýza (FAB) m/z: 655 ((M+H)+)
Elementární analýza (% založena na C35H4oN206Cl2-0,5H20)
Spočteno: C; 63,25, H; 6,22, N; 4,21, Cl; 10,67
Nalezeno: C; 63,24, H; 6,37, N; 4,14, Cl; 10,41
• ·
• · · · • · · · • · · ··
Příklad 2 l-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(3- . hydroxy )indan-1,4'-piperidin] (Níže popsaná sloučenina č. 106)
Příklad 2a
- {2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5 -trimethoxybenzoyl)morfolin-2-y 1] ethyl} spiro [(3 -indanon1,4'-piperidin]
Ve 4 ml bezvodého dimethylformamidu bylo suspendováno 200 mg (0,37 mmol) 2[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5 -trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl] ethanol methansulfonátu, 9 5 mg (0,40 mmol) spiro[(3-indanon)-l,4'-piperidin]hydrochloridu získaného v referenčním příkladu 5, 92 mg (1,10 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 91 mg (0,55 mmol) jodidu draselného a směs byla poté zahřívána 8 h při teplotě 80 °C pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na preparativní tenkovrstvé chromatografii na silikagelu (vyvíjecí činidlo: dichlormethan:methanol = 10:1), čímž bylo získáno 167 mg (70 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků.
[cc]d25 +4,3° (c = 0,53, chloroform)
Nukleární magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,29-7,78 (7H, m), 6,49 (2H, s), 3,85 (9H, s), 3,30-3,92 (6H, m), 2,74-2,96 (2H, m), 2,52 (2H, m), 1,93-2,30 (8H, m), 1,47-1,50 (2H,m).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
3416, 2933, 1714,1637, 1603
Hmotnostní spektrometrická analýza (FAB) m/z: 653 ((M+H)+)
Elementární analýza (% založena na C35H38N2O6Cl2-0,5H2O)
Spočteno: C; 63,44, H; 5,93, N; 4,22, Cl; 10,70
Nalezeno: C; 63,63, H; 6,20, N; 4,11, Cl; 10,26
Příklad 2b
- {2- [(2R)-(3,4-Dichlorfeny 1)-4-(3,4,5 -trimethoxybenzoy l)morfolin-2-y 1] ethyl} spiro [(3hydroxy)indan-1,4'-piperidin] ·· φφ ·· ·· • · · · · · · · • · · φ φ φφ φ •Φ φ φφφφφ φφ φ
V 1 ml ethanolu bylo rozpuštěno 24 mg (0,62 mmol) natrium borohydridu. Ke vzniklému roztoku byl přidán za chlazení ledem 1 ml ethanolického roztoku l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl} spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidinu] (100 mg (0,16 mmol)), který byl připraven v Příkladu 2a a směs byla míchána 2 h pod atmosférou dusíku. K reakční směsi byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na preparativní tenkovrstvé chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo: dichlormethammethanol = 10:1), čímž bylo získáno 80 mg (78 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků.
[cí]d25 +8,3° (c = 0,52, chloroform)
Nukleární magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,19-7,69 (7H, m), 6,50 (2H, s), 5,23 (1H, t, J=5,9 Hz), 3,85 (9H, s), 3,41-4,02 (6H, m), 2,78-2,89 (2H, m), 1,37-2,45 (12H, m).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
3424, 2928, 1634, 1584
Hmotnostní spektrometrická analýza (FAB) m/z: 654 (M+)
Elementární analýza (% založena na CasPLo^OóCh-O^HjO)
Spočteno: C; 63,25, H; 6,22, N; 4,21, Cl; 10,67
Nalezeno: C; 63,62, H; 6,35, N; 4,05, Cl; 10,22
Příklad 3
- {2-[(2R)-(3,4-Dichlorfeny 1)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-y 1] ethyl} spiro [((2 S )hydroxy )indan-1,4'-piperidin] (Níže popsaná sloučenina č. 138)
Ve 6 ml dimethylacetamidu bylo suspendováno 300 mg (0,547 mmol) 2-[(2R)-(3,4dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanol methasulfonátu, 144 mg (0,602 mmol) spiro[((2S)-hydroxy)indan-l,4'-piperidin]hydrochloridu získaného v referenčním příkladu 7, 138 mg (1,64 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 136 mg (0,821 mmol) jodidu draselného a směs byla poté zahřívána 8 h při teplotě 80 °C pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na preparativní tenkovrstvé chromatografií na 15 g silikagelu (vyvíjecí činidlo:
• 9 99
9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9
99 «9 9 > · 9 9 ► · 9 9 9
99 hexan:ethylacetát = 1:1 --> 1:3), čímž bylo získáno 297 mg (83 %) titulní sloučeniny l-{2-[(2R)(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yI]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indanl,4'-piperidinu] ve formě bílých krystalků.
[a]D 25 +23,6° (c = 0,96, chloroform)
Nukleární magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,67-7,16 (7H, m), 6,52 (2H, brs), 4,40 (1H, s), 3,85 (9H, s), 4,04-3,37 (6H, m), 3,27 (1H, dd, J = 16,7, 5,3 Hz), 2,82 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,88-2,62 (2H, m), 2,40-1,49 (10H, m).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
3427,2933, 1634, 1584, 1465, 1428,1415,1330,1237, 1128
Hmotnostní spektrometrická analýza (FAB) m/z: 655 ((M+H)+)
Elementární analýza (% založena na CasINo^OeCh-lNO)
Spočteno: C; 62,41, H; 6,29, N; 4,16, Cl; 10,53 Nalezeno: C; 62,33, H; 6,27, N; 3,90, Cl; 10,49
Příklad 4 l-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)hydroxy)indan-1,4'-piperidin] hydrochlorid (Níže popsaná sloučenina č. 138.hydrochlorid)
Ve 3,0 ml ethanolu bylo rozpuštěno 297 mg (0,453 mmol) l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indan-l,4'-piperidinu] · získaného v příkladu 3. Ke vzniklému rozztoku bylo za chlazení ledem přidáno 0,57 ml 4N roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu a směs byla míchána 30 minut. Rozpouštědlo bylo poté oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt etherem za vzniku 304 mg l-{2-[(2R)(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[((2S)-hydroxy)indanl,4'-piperidin] hydrochloridu ve formě bílých krystalů.
Bod tání: 169 °C [cc]d25 +30,5° (c = 1,0, methanol)
Nukleární magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 10,78 (1H, m), 7,88-7,32 (3H, m), 7,27-7,06 (4H, m), 6,76-6,61 (2H, m), 4,93-4,92 (1H, m), 4,39-4,38 (1H, m), 3,81 (6H, s), 3,70 (3H, s), 4,22-2,58 (15H, m), 2,41-1,18 (4H, m), 1,69-1,48 (1H, m).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
3360, 2937,2561, 1635, 1584,1465, 1427,1330,1237,1127 • «9 9999 9999
999 9 9 99 9 9 99 ·
9 999· 999·
9 99 999999 99 9
99 9 9999
999 9999 ·9 <9 99 99
Hmotnostní spektrometrická analýza (FAB) m/z: 655 ([M+H]+ volná forma)
Elementární analýza (% založena na C35H40N2O6CI2· I/2H2O)
Spočteno: C; 59,96, H; 5,89, N; 4,00, Cl; 15,17 Nalezeno: C; 59,94, H; 5,81, N; 3,94, Cl; 15,22
Sloučeniny, které budou dále popsány byly syntetizovány podobným způsobem jako ve výše uvedených příkladech.
R2
Z—E
N-A-B—Rl -(CH2)n (Ia)
V níže uvedené tabulce označuje Ac acetylovou skupinu, Me reprezentuje methylovou skupinu, Ph označuje fenylovou skupinu, iPr znamená isopropylovou skupinu a každý substituent (v tabulce označovaný jako sub) reprezentuje následující skupinu.
00 • 0· 0 • 0 0 ·
0 0 00
00
0 0 0
0 0 0
0 0 0 0
0 0 0
00
OMe
OMe
2:
OMe
MeO
CF3
9 9 • 9
99
99 • ·9 9
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9
99
Tabulka I
| Cpd No. | R1 | R2 | A | B | n | D | E | z |
| 1 | sub.l | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 2 | sub.2 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 3 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 4 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 5 | sub.5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 6 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 7 | sub. 7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 8 | sub.8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 9 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 10 | sub. 10 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 11 | sub. 11 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 12 | sub. 12 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 13 | sub. 13 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 14 | sub. 14 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
♦ ft ftft • · · · • · · · • · · · • · · · • ft ftft • ftft ♦ • ftftftft
| 15 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 16 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 17 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 18 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 19 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 20 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 21 | sub.21 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 22 | sub.22 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 23 | sub.23 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 24 | sub.24 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 25 | sub.25 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 26 | sub.26 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 27 | sub.27 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 28 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 29 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 30 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 31 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 32 | sub.32 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 33 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 34 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 35 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 36 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 37 | sub.5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 38 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 39 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 40 | sub.8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 41 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 42 | sub. 10 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 43 | sub. 11 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 44 | sub. 12 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 45 | sub. 13 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 46 | sub. 14 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
• ·· 9t fcfc ·« «· • · · · « fc· · fc · · « • · fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfcfcfc fcfcfc · » « · · ·· ·· · fcfcfcfc •fcfc fcfcfcfc fcfc ·· «· «·
| 47 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 48 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 49 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 50 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 51 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 52 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 53 | sub.21 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | o | ch2ch2 | sub.34 |
| 54 | sub.22 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 55 | sub.23 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 56 | sub.24 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 57 | sub.25 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 58 | sub.26 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 59 | sub.27 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 60 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 61 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 62 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 63 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 64 | sub.32 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 65 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 66 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 67 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 68 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 69 | sub.5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 70 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 71 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub. 3 5 |
| 72 | sub.8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 73 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 74 | sub. 10 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 75 | sub. 11 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 76 | sub. 12 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 77 | sub. 13 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 78 | sub. 14 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
• ·* ♦· «4 44 ·4 · · · 4 · · · 4 · > ·
4 4444 444·
4 · 4 4 444 44 94 · ·· ·4 4 4444
494 4444 44 44 49 44
| 79 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | O | ch2ch2 | sub.35 |
| 80 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | O | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 81 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 82 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 83 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 84 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 85 | sub.21 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 86 | sub.22 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 87 | sub.23 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 88 | sub.24 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 89 | sub.25 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 90 | sub.26 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 91 | sub.27 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 92 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 93 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 94 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 95 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 96 | sub.32 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 97 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 98 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 3 |
| 99 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 100 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 101 | sub.5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 102 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 103 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 104 | sub.8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 105 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 106 | sub. 10 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 107 | sub. 11 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 108 | sub. 12 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 109 | sub. 13 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 110 | sub. 14 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| • ·· | • 9 | • 9 | 99 | |
| • 9 | • | 9 9 9 | 9 9 | 9 |
| 9 · · | 9 | 9 ·#· ♦ | 9 « | 9 |
| • 9 | • | 9 · | 9 9 | 9 |
| 99 9·99 | • · | 99 | 99 |
| 111 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 112 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 113 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 114 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 115 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 116 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 117 | sub.21 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 118 | sub.22 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 119 | sub.23 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 120 | sub.24 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 121 | sub.25 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 122 | sub.26 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 123 | sub.27 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 124 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 125 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.33 |
| 126 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 127 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 128 | sub. 3 2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 129 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub. 34 |
| 130 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 131 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 132 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 133 | sub. 5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 134 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 135 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 136 | sub. 8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 137 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 138 | sub. 10 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 139 | sub. 11 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 140 | sub. 12 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 141 | sub. 13 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 142 | sub. 14 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
♦ 0
0 0
0 0
000
0 0 • 0 00 • 00 • 0 · 0 • 0 0 0 0 0
000 MM
0 0 • 0 0 0
0 0 0 ·0 0
0 0 0
00
| 143 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.34 |
| 144 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.34 |
| 145 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.34 |
| 146 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 147 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 148 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 149 | sub.21 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.34 |
| 150 | sub.22 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 151 | sub.23 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 152 | sub.24 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 153 | sub.25 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 154 | sub.26 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 155 | sub.27 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 156 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 157 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 158 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 159 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 160 | sub.32 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 161 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 162 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 163 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 164 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 165 | sub.5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 166 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 167 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 168 | sub.8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 169 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 170 | sub. 10 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 171 | sub. 11 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 172 | sub. 12 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 173 | sub. 13 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 174 | sub. 14 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
9«
9 9 9
9 9 9
9 9 ·
9 9 9
9 0 9
9 99 • ·
9 9 9 9 • 0 · 9 • · 9 0 • · ·00 0
0· 9
99
| 175 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 176 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 177 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub. 3 5 |
| 178 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 179 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 180 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 181 | sub.21 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 182 | sub.22 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 183 | sub.23 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 184 | sub.24 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 185 | sub.25 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 186 | sub.26 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 187 | sub.27 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 188 | sub.28 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.35 |
| 189 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.35 |
| 190 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 191 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 192 | sub.32 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 193 | sub.l | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 3 |
| 194 | sub.2 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 195 | sub.3 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 3 |
| 196 | sub.4 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 197 | sub.5 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.33 |
| 198 | sub.6 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 199 | sub.7 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 200 | sub.8 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 201 | sub.9 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 202 | sub. 10 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 203 | sub. 11 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 204 | sub. 12 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 205 | sub. 13 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 206 | sub. 14 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.33 |
| • 9« | • 9 99 | 99 | 99 | 9 | |||
| 9 9 | 4 | • 9 9 | 9 | 9 | 9 | « | |
| • * 9 | 9 | 9 999 | 9 9 | 9 | 9 | 1 | |
| • 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | |
| 9 9 9 9 9 9 | 99 99 | 9 9 | 99 |
| 207 | sub. 15 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.3 3 |
| 208 | sub. 16 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.3 3 |
| 209 | sub. 17 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.33 |
| 210 | sub. 18 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 3 |
| 211 | sub. 19 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 212 | sub.20 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 213 | sub.21 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 214 | sub.22 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 215 | sub.23 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 216 | sub.24 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 217 | sub.25 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 218 | sub.26 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 219 | sub.27 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 220 | sub.28 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 221 | sub.29 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 222 | sub.30 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 223 | sub.31 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 224 | sub.32 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 225 | sub.l | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 226 | sub.2 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 227 | sub.3 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 228 | sub.4 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 229 | sub.5 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 230 | sub.6 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 231 | sub. 7 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 232 | sub.8 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 233 | sub.9 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 234 | sub. 10 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 235 | sub. 11 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 236 | sub. 12 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 237 | sub. 13 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 238 | sub. 14 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
44 44
9 4 4 4 4
4 4 4 4 4
444 44 44 »
4 4 4 4 • 9 44 44 * 4
4 4 4 4 > · « · • 4 · · ·
4 4 4
444 4499 94
| 239 | sub. 15 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.34 |
| 240 | sub. 16 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.34 |
| 241 | sub. 17 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.34 |
| 242 | sub. 18 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 243 | sub. 19 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 244 | sub.20 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 245 | sub.21 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 246 | sub.22 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 247 | sub.23 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 248 | sub.24 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 249 | sub.25 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 250 | sub.26 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 251 | sub.27 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 252 | sub.28 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 253 | sub.29 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 254 | sub.30 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 255 | sub.31 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 256 | sub.32 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 257 | sub.l | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 258 | sub.2 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 259 | sub.3 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 260 | sub.4 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub. 3 5 |
| 261 | sub.5 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 262 | sub.6 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 263 | sub.7 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 264 | sub.8 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 265 | sub.9 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 266 | sub. 10 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 267 | sub. 11 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 268 | sub. 12 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 269 | sub. 13 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 270 | sub. 14 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
• ti· • tititi · · • · ti ti • titititi • · ti · ♦ •ti titititi titi titi titi titi • tititi* • ti titititi tititi titi titi ti • titititi titi titi titi
| 271 | sub. 15 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.35 |
| 272 | sub. 16 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 273 | sub. 17 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.35 |
| 274 | sub. 18 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 275 | sub. 19 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 276 | sub.20 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 277 | sub.21 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.35 |
| 278 | sub.22 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 279 | sub.23 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 280 | sub.24 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 281 | sub.25 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 282 | sub.26 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.35 |
| 283 | sub.27 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 284 | sub.28 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 285 | sub.29 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 286 | sub. 30 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 287 | sub.31 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 288 | sub.32 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 289 | sub.l | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 290 | sub.2 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 3 |
| 291 | sub.3 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 292 | sub.4 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 293 | sub.5 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 294 | sub.6 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 295 | sub.7 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 296 | sub.8 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 297 | sub.9 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 298 | sub. 10 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 299 | sub. 11 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 300 | sub. 12 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 301 | sub. 13 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 302 | sub. 14 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
• · · · · · • · · · · · • ··· · · ··
| 303 | sub. 15 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.33 |
| 304 | sub. 16 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.3 3 |
| 305 | sub. 17 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.33 |
| 306 | sub. 18 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 307 | sub. 19 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 308 | sub.20 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 309 | sub.21 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 310 | sub.22 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 311 | sub.23 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 312 | sub.24 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 313 | sub.25 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 314 | sub.26 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 315 | sub.27 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 316 | sub.28 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 317 | sub.29 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 318 | sub.30 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 319 | sub.31 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 320 | sub.32 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 321 | sub.l | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 322 | sub.2 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 323 | sub.3 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 324 | sub.4 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 325 | sub.5 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 326 | sub.6 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 327 | sub. 7 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 328 | sub. 8 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 329 | sub.9 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 330 | sub. 10 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 331 | sub. 11 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 332 | sub. 12 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 333 | sub. 13 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 334 | sub. 14 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 335 | sub. 15 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 336 | sub. 16 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 337 | sub. 17 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 338 | sub. 18 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 339 | sub. 19 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 340 | sub.20 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 341 | sub.21 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.34 |
| 342 | sub.22 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 343 | sub.23 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 344 | sub.24 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 345 | sub.25 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 346 | sub.26 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 347 | sub.27 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 348 | sub.28 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 349 | sub.29 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 350 | sub.30 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 351 | sub.31 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 352 | sub.32 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 353 | sub.l | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 354 | sub.2 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 355 | sub.3 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 356 | sub.4 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 357 | sub. 5 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 358 | sub.6 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 359 | sub.7 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 360 | sub. 8 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 361 | sub. 9 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 362 | sub. 10 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 363 | sub. 11 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 364 | sub. 12 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 365 | sub. 13 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 366 | sub. 14 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
• · ·· ·· • · · 9 · · ♦ 9 · • · · · · 9 9 9 · • · · 999999 9 9 9 · 9 9 9999
999 99 99 99 99
| 367 | sub. 15 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 368 | sub. 16 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 369 | sub. 17 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 370 | sub. 18 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 371 | sub. 19 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 372 | sub.20 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 373 | sub.21 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 374 | sub.22 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.35 |
| 375 | sub.23 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 376 | sub.24 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 377 | sub.25 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 378 | sub.26 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 379 | sub.27 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 380 | sub.28 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 381 | sub.29 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 382 | sub.30 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 383 | sub.31 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 384 | sub.32 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
Tabulka 2
| Cpd No. | R1 | R2 | A | B | n | D | E | z |
| 385 | sub.l | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 386 | sub.2 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 387 | sub. 3 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 388 | sub.4 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 389 | sub.5 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 390 | sub.6 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 391 | sub.7 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 392 | sub. 8 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 393 | sub.9 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
• · · · Φ· · · • · φ φ φφφ» φ · φφφφφ φφ φ ♦ · · φ · · φφ φφ φ φ φφ
ΦΦΦ
| 394 | sub. 10 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.33 |
| 395 | sub. 11 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.3 3 |
| 396 | sub. 12 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.33 |
| 397 | sub. 13 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 398 | sub. 14 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 399 | sub. 15 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 400 | sub. 16 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.33 |
| 401 | sub. 17 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 402 | sub. 18 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 403 | sub. 19 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 404 | sub.20 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 405 | sub.21 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 406 | sub.22 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 407 | sub.23 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 408 | sub.24 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 409 | sub.25 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 410 | sub.26 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 411 | sub.27 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 412 | sub.28 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 413 | sub.29 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 414 | sub.30 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 415 | sub.31 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 416 | sub.32 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 417 | sub.l | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 418 | sub.2 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 419 | sub.3 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 420 | sub.4 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 421 | sub.5 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 422 | sub.6 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 423 | sub. 7 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 424 | sub.8 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 425 | sub.9 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
• · • · • · · · · · · · • · · · · •· ·· ·· • ·
| 426 | sub. 10 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 427 | sub. 11 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 428 | sub. 12 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 429 | sub. 13 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 430 | sub. 14 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 431 | sub. 15 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 432 | sub. 16 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 433 | sub. 17 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 434 | sub. 18 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 435 | sub. 19 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 436 | sub.20 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 437 | sub.21 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 438 | sub.22 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 439 | sub.23 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 440 | sub.24 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 441 | sub.25 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 442 | sub.26 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 443 | sub.27 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 444 | sub.28 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 445 | sub.29 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 446 | sub.30 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 447 | sub.31 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 448 | sub.32 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 449 | sub.l | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 450 | sub.2 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub. 3 5 |
| 451 | sub.3 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 452 | sub.4 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 453 | sub.5 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 454 | sub.6 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 455 | sub.7 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
| 456 | sub.8 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 457 | sub.9 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.3 5 |
9 · · 9 9 ·· • · · · 9 * · 9 9 99 9
9 9999 999«
9 99 99999· 99 · • 9 99 9 · 9 · 9
9 99·· 99 99 09 99
| 458 | sub. 10 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 459 | sub. 11 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 460 | sub. 12 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 461 | sub. 13 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 462 | sub. 14 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 463 | sub. 15 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 464 | sub. 16 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 465 | sub. 17 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 466 | sub. 18 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 467 | sub. 19 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 468 | sub.20 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 469 | sub.21 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.35 |
| 470 | sub.22 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 471 | sub.23 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 472 | sub.24 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 473 | sub.25 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 474 | sub.26 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 475 | sub.27 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 476 | sub.28 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 477 | sub.29 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 478 | sub.30 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 479 | sub.31 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 480 | sub.32 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 481 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 482 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 483 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 484 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 485 | sub.5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 486 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 487 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 488 | sub.8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 489 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
• ·· ·· ·· ftft ·· • ft · · ft ftft · · ftft · • ft ftftftft ftftftft • · ftft ftftftft·· ftft · • ft ftft · ftftftft ftftft ftftftft ftft ftft ftft ftft ’43
| 490 | sub. 10 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (ch2)3 | sub.33 |
| 491 | sub. 11 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 492 | sub. 12 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 493 | sub. 13 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (ch2)3 | sub.33 |
| 494 | sub. 14 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (ch2)3 | sub.33 |
| 495 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 496 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 497 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 498 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 499 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 500 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 501 | sub.21 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 502 | sub.22 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 503 | sub.23 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (ch2)3 | sub.33 |
| 504 | sub.24 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 505 | sub.25 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 506 | sub.26 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 507 | sub.27 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 508 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 509 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 510 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 511 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 512 | sub.32 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 513 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 514 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 515 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 516 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 517 | sub.5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 518 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 519 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 520 | sub.8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 521 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
99 ί 9 9 «
·. · j • 9 • 9
9 «99 9999
| 522 | sub. 10 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 523 | sub. 11 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 524 | sub. 12 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 525 | sub. 13 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | o | (CH2)3 | sub.34 |
| 526 | sub. 14 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 527 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 528 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | o | (CH2)3 | sub.34 |
| 529 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 530 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 531 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 532 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 533 | sub.21 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 534 | sub.22 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 535 | sub.23 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 536 | sub.24 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 537 | sub.25 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 538 | sub.26 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 539 | sub.27 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 540 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 541 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 542 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 543 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 544 | sub.3 2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 545 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.3 5 |
| 546 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.3 5 |
| 547 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 548 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (ch2)3 | sub.3 5 |
| 549 | sub.5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 550 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 551 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (ch2)3 | sub.35 |
| 552 | sub.8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (ch2)3 | sub.35 |
| 553 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
• · ♦ · • · • · · · · 4 · 4 ♦ · 4 4 ·· « · • 4 · · · ♦ » · • · » · • 4 · · · · · «φ 4 • 4 · 4 4 4 4 • · ♦ · 94 4 ·
| 554 | sub. 10 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 555 | sub. 11 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 556 | sub. 12 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 557 | sub. 13 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 558 | sub. 14 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 559 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 560 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 561 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 562 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 563 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 564 | sub.20 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | o | (CH2)3 | sub.35 |
| 565 | sub.21 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 566 | sub.22 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 567 | sub.23 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 568 | sub.24 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 569 | sub.25 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 570 | sub.26 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 571 | sub.27 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 572 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 573 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 574 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 575 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 576 | sub.32 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 577 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 578 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 579 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 580 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 581 | sub. 5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 582 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 583 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 584 | sub. 8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 585 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
U
| 586 | sub. 10 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 587 | sub. 11 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | (ch2)3 | sub.33 |
| 588 | sub. 12 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 589 | sub. 13 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 590 | sub. 14 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.33 |
| 591 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 592 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | o | (CH2)3 | sub.33 |
| 593 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 594 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 595 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 596 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 597 | sub.21 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 598 | sub.22 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 599 | sub.23 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 600 | sub.24 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 601 | sub.25 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 602 | sub.26 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 603 | sub.27 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 604 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 605 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 606 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 607 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 608 | sub.32 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 609 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 610 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 611 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 612 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 613 | sub.5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 614 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 615 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 616 | sub.8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 617 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
9 · 9 9 9 9 9 *·
9 9 9 9 · <··· • 9 9999 9 ♦ 9 * * ·» 9·9999 99 9 · 9 9 9999
999 99·· 99 99 99 ·9
| 618 | sub. 10 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 619 | sub. 11 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 620 | sub. 12 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 621 | sub. 13 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 622 | sub. 14 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 623 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 624 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 625 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 626 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 627 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 628 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 629 | sub.21 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 630 | sub.22 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 631 | sub.23 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 632 | sub.24 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 633 | sub.25 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 634 | sub.26 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 635 | sub.27 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 636 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 637 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 638 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 639 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 640 | sub.32 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 641 | sub.l | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 642 | sub.2 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 643 | sub.3 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 644 | sub.4 | 3,4-diClPh | co | Vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 645 | sub.5 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 646 | sub.6 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 647 | sub.7 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 648 | sub.8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 649 | sub.9 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
• *· ♦ · 9 « ·· 99 »9» 9 9 99 9 · 9 9 9
9 1999 9 · 9 · · 9 9 ♦ 9 99*9 *9 9 ·* 9 9999 «999*9· 9· ·· 99 99
| 650 | sub. 10 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 651 | sub. 11 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | (ch2)3 | sub.35 |
| 652 | sub. 12 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 653 | sub. 13 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 654 | sub. 14 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 655 | sub. 15 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 656 | sub. 16 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 657 | sub. 17 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 658 | sub. 18 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 659 | sub. 19 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 660 | sub.20 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 661 | sub.21 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | o | (CH2)3 | sub.35 |
| 662 | sub.22 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 663 | sub.23 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 664 | sub.24 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 665 | sub.25 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 666 | sub.26 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 667 | sub.27 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 668 | sub.28 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 669 | sub.29 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 670 | sub.30 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 671 | sub.31 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 672 | sub.32 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 673 | sub.l | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 674 | sub.2 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 675 | sub.3 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 676 | sub.4 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 677 | sub.5 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 678 | sub.6 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 679 | sub.7 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 680 | sub.8 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 681 | sub.9 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
• 94 • 9 » 4 *
• 9
9 ·» 99 »9 99 • 9 9 9 9999
99 9 9 99 9
9 99999 99 9 • 9 9 9 9 9 9
9 ·♦ 99 ·9
| 682 | sub. 10 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 683 | sub. 11 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | (ch2)3 | sub.33 |
| 684 | sub. 12 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 685 | sub. 13 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 686 | sub. 14 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 687 | sub. 15 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 688 | sub. 16 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 689 | sub. 17 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 690 | sub. 18 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 691 | sub. 19 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 692 | sub.20 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 693 | sub.21 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 694 | sub.22 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 695 | sub.23 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 696 | sub.24 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 697 | sub.25 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 698 | sub.26 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 699 | sub.27 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 700 | sub.28 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 701 | sub.29 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 702 | sub.30 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 703 | sub.31 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.33 |
| 704 | sub.32 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 705 | sub.l | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 706 | sub.2 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 707 | sub.3 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 708 | sub.4 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 709 | sub.5 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 710 | sub.6 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 711 | sub.7 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 712 | sub.8 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 713 | sub.9 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
t · *« ♦♦ «· ·· • · -» t » · · · · • · · ♦ · · « » « • · · · ····· · · f • · · 9 9 9 9 9
| 714 | sub. 10 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 715 | sub. 11 | 3,4-diFPh | CO | 'vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 716 | sub. 12 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 717 | sub. 13 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 718 | sub. 14 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 719 | sub. 15 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 720 | sub. 16 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 721 | sub. 17 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 722 | sub. 18 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 723 | sub. 19 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 724 | sub.20 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 725 | sub.21 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 726 | sub.22 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 727 | sub.23 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 728 | sub.24 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 729 | sub.25 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 730 | sub.26 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 731 | sub.27 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 732 | sub.28 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 733 | sub.29 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 734 | sub.30 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 735 | sub.31 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 736 | sub.32 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 737 | sub.l | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 738 | sub.2 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 739 | sub.3 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 740 | sub.4 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 741 | sub.5 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 742 | sub.6 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 743 | sub.7 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 744 | sub.8 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 745 | sub.9 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
• ♦♦ 99 «9 99 ·· • » < » 9 9 · 9 ♦ · 9 » • 9 »·»· « 9 9 1 • 9 9 · 9 99« 9 9 9 9 9
9 9 9 9999
999 999· 9· 99 99 99
| 746 | sub. 10 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.35 |
| 747 | sub. 11 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 748 | sub. 12 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 749 | sub. 13 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 750 | sub. 14 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 751 | sub. 15 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 752 | sub. 16 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | o | (CH2)3 | sub.35 |
| 753 | sub. 17 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 754 | sub. 18 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 755 | sub. 19 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 756 | sub.20 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 757 | sub.21 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | o | (CH2)3 | sub.35 |
| 758 | sub.22 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 759 | sub.23 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 760 | sub.24 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 761 | sub.25 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 762 | sub.26 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 763 | sub.27 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 764 | sub.28 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 765 | sub.29 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 766 | sub.30 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 767 | sub.31 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 768 | sub.32 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
» 0 0 »9 9 0
9 9 9 9 0 0 9
09 * 0 90 « ♦ 0 0 900 9 · 0 0 0
0 · 0 0 0 9
99 99 00 • ·90·
Tabulka 3
| Cpd No. | R1 | R2 | A | B | n | D | E | z |
| 769 | sub.l | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 770 | sub.2 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 771 | sub.3 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 772 | sub.4 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 773 | sub.5 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 774 | sub.6 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 775 | sub.7 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 776 | sub.8 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 777 | sub.9 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 778 | sub. 10 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 779 | sub. 11 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 780 | sub. 12 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 781 | sub. 13 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 782 | sub. 14 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 783 | sub. 15 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 784 | sub. 16 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 785 | sub. 17 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 786 | sub. 18 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 787 | sub. 19 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 788 | sub.20 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 789 | sub.21 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 790 | sub.22 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 791 | sub.23 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 792 | sub.24 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 793 | sub.25 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 794 | sub.26 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 795 | sub.27 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 796 | sub.28 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 797 | sub.29 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
< ·0 0* 00 00 «0 • 00 » 0 00 0 0 00 0 t 000 0 0·«·
0000 000 » 0 00 0
00 0 0000
000 0000 00 00 00 00
| 798 | sub.30 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.3 3 |
| 799 | sub.31 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 800 | sub.32 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | (ch2)3 | sub.33 |
| 801 | sub.l | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 802 | sub.2 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 803 | sub.3 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 804 | sub.4 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 805 | sub.5 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 806 | sub.6 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 807 | sub.7 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 808 | sub.8 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 809 | sub.9 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 810 | sub. 10 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 811 | sub. 11 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 812 | sub. 12 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 813 | sub. 13 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 814 | sub. 14 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 815 | sub. 15 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 816 | sub. 16 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 817 | sub. 17 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 818 | sub. 18 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 819 | sub. 19 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 820 | sub.20 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 821 | sub.21 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 822 | sub.22 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 823 | sub.23 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 824 | sub.24 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 825 | sub.25 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 826 | sub.26 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 827 | sub.27 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 828 | sub.2 8 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 829 | sub.29 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
• 9 99 « 9 9 9 • 9 9 ·
9 9 9
9 9 9
9·
9· • 9 « 9
9» *»·
9 9 • 9 99
9 9
| 830 | sub.30 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 831 | sub.31 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | (ch2)3 | sub.34 |
| 832 | sub.32 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | (ch2)3 | sub.34 |
| 833 | sub.l | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 834 | sub.2 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 835 | sub.3 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 836 | sub.4 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 837 | sub.5 | 4-ClPh | CO | vazba | ! 2 í | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 838 | sub.6 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 i | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 839 | sub.7 | 4-ClPh | CO | vazba | :2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 840 | sub.8 | 4-ClPh | CO | vazba | ' 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 841 | sub.9 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 842 | sub. 10 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 843 | sub. 11 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 844 | sub. 12 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 845 | sub. 13 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 846 | sub. 14 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 847 | sub. 15 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 848 | sub. 16 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 849 | sub. 17 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 850 | sub. 18 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 851 | sub. 19 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 852 | sub.20 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 853 | sub.21 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 854 | sub.22 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 855 | sub.23 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 856 | sub.24 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 857 | sub.25 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 858 | sub.26 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 859 | sub.27 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.35 |
| 860 | sub.28 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 861 | sub.29 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
»+ t* ·» ·· • · · · « 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9
99 99 9· • ft·· ·
| 862 | sub.30 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.3 5 |
| 863 | sub.31 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.3 5 |
| 864 | sub.32 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.3 5 |
| 865 | sub.l | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 866 | sub.2 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 867 | sub.3 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 868 | sub.4 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 869 | sub.5 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 870 | sub.6 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 871 | sub.7 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 872 | sub.8 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 873 | sub.9 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 874 | sub. 10 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 875 | sub. 11 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 876 | sub. 12 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 877 | sub. 13 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 878 | sub. 14 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 879 | sub. 15 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 880 | sub. 16 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 881 | sub. 17 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 882 | sub. 18 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 883 | sub. 19 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 884 | sub.20 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 885 | sub.21 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 886 | sub.22 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 887 | sub.23 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 888 | sub.24 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 889 | sub.25 | 4-FPh | co | vazba | 2 | o | (CH2)3 | sub.33 |
| 890 | sub.26 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 891 | sub.27 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 892 | sub.28 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 893 | sub.29 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| • *0 | 00 00 | 00 | • 0 | 0 | |
| • · | 0 0 « 0 | 0 | 0 | 0 | « |
| « · * | 0 0 «000 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| 0 0 | 0 0 0 | 0 | 0 | 0 | « |
| «00 «* « 0 | 00 0* | • 0 | 0 0 |
| 894 | sub.30 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub. 3 3 |
| 895 | sub.31 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 896 | sub.3 2 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.3 3 |
| 897 | sub.l | 4-FPh | CO | vazba | : 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 898 | sub.2 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 899 | sub.3 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 900 | sub.4 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | o | (CH2)3 | sub.34 |
| 901 | sub. 5 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 902 | sub.6 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 903 | sub.7 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 904 | sub.8 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 905 | sub.9 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 906 | sub. 10 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 907 | sub. 11 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 908 | sub. 12 | 4-FPh | co | vazba | ! 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 909 | sub. 13 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 910 | sub. 14 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 911 | sub. 15 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 912 | sub. 16 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 913 | sub. 17 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 914 | sub. 18 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 915 | sub. 19 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 916 | sub.20 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 917 | sub.21 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 918 | sub.22 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 919 | sub.23 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 920 | sub.24 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 921 | sub.25 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 922 | sub.26 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 923 | sub.27 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 924 | sub.28 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 925 | sub.29 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
44 44 94 ·» 4» • • 44 4449 · 4 4
4 4444 4944
4494 444 44 44 4
4 · 4 444«
444 4*99 44 4« 44 44
| 926 | sub.30 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 927 | sub.31 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.34 |
| 928 | sub.32 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 929 | sub.l | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.3 5 |
| 930 | sub.2 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.3 5 |
| 931 | sub.3 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 932 | sub.4 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.3 5 |
| 933 | sub.5 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 934 | sub.6 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 935 | sub.7 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 936 | sub.8 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 937 | sub.9 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 938 | sub. 10 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 939 | sub. 11 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 940 | sub. 12 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 941 | sub. 13 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 942 | sub. 14 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 943 | sub. 15 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 944 | sub. 16 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 945 | sub. 17 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 946 | sub. 18 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 947 | sub. 19 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 948 | sub.20 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 949 | sub.21 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 950 | sub.22 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 951 | sub.23 | 4-FPh | co | vazba | 2 | o | (CH2)3 | sub.35 |
| 952 | sub.24 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 953 | sub.25 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 954 | sub.26 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 955 | sub.27 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 956 | sub.28 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 957 | sub.29 | 4-FPh | co | vazba | ' 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
I 4 4 9 » 9 94* »4 9 • 4 44 r * 9 » 9 «
4
99 • 4»4·
| 958 | sub.30 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.35 |
| 959 | sub.31 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 960 | sub.32 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 961 | sub.36 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 962 | sub.3 7 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 963 | sub.3 8 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 964 | sub.36 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 965 | sub.37 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 966 | sub.3 8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 967 | sub.36 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 968 | sub.37 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 969 | sub.3 8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 970 | sub.36 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 971 | sub.37 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 972 | sub.3 8 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 973 | sub.36 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 974 | sub.37 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 975 | sub.38 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 976 | sub.36 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 977 | sub.37 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 978 | sub.38 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 979 | sub.36 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 980 | sub.37 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 981 | sub.38 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 982 | sub.36 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 983 | sub.37 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 984 | sub.38 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 985 | sub.36 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 986 | sub.37 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 987 | sub.38 | 3,4-diFPh | co | vazba | 2 | o | ch2ch2 | sub.35 |
| 988 | sub.36 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 989 | sub.37 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
999 9 ··
9
V • 444* • 4 4
4 4 • 9 • · • 4
9 9
9 9
9 9 • 4 4
| 990 | sub.3 8 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.33 |
| 991 | sub.36 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | O | ch2ch2 | sub.34 |
| 992 | sub.37 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 993 | sub.3 8 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 994 | sub.36 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 995 | sub.37 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 996 | sub.38 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 997 | sub.36 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 998 | sub.37 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 999 | sub.38 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.33 |
| 1000 | sub.36 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 1001 | sub.37 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 1002 | sub.38 | 4-FPh | CO | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.34 |
| 1003 | sub.36 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 1004 | sub.37 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 1005 | sub.38 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | ch2ch2 | sub.35 |
| 1006 | sub.36 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1007 | sub.37 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1008 | sub.38 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1009 | sub.36 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1010 | sub.37 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1011 | sub.38 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1012 | sub.36 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1013 | sub.37 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1014 | sub.38 | 3,4-diClPh | co | vazba | 1 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1015 | sub.36 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1016 | sub.37 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1017 | sub.38 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1018 | sub.36 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1019 | sub.37 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1020 | sub.38 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1021 | sub.36 | 3,4-diClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
• ti ti ti • • ti • tititi •ti titi titi titi • tititi titititi titititi titititi ti ti tititi titi titi ti • ti ti titititi •t titi titi titi
| 1022 | sub.3 7 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1023 | sub.38 | 3,4-diClPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1024 | sub.36 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1025 | sub.37 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1026 | sub.38 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1027 | sub.36 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1028 | sub.37 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1029 | sub.38 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1030 | sub.36 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1031 | sub.37 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1032 | sub.38 | 3,4-diFPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1033 | sub.36 | 4-ClPh | CO | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1034 | sub.37 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1035 | sub.38 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.33 |
| 1036 | sub.36 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1037 | sub.37 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1038 | sub.38 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1039 | sub.36 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1040 | sub.37 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1041 | sub.38 | 4-ClPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1042 | sub.36 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1043 | sub.37 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (ch2)3 | sub.33 |
| 1044 | sub.38 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 1045 | sub.36 | 4-FPh | co | vazba | 2 | o | (CH2)3 | sub.34 |
| 1046 | sub.37 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1047 | sub.38 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 1048 | sub.36 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1049 | sub.37 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
| 1050 | sub.38 | 4-FPh | co | vazba | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.35 |
z ··· · ··♦· •ί......... ·· ··
Ve výše uvedené tabulce jsou preferovány sloučeniny číslo 1 až 192 a sloučeniny č. 321 až 384, z nichž jsou ještě více preferovány sloučeniny č. 97 až 192 a sloučeniny č. 101 až 106, 133 až 138 a 165 až 170 jsou ještě více preferovány.
Nejvíce preferované sloučeniny jsou:
l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(2hydroxy )indan-1,4'-piperidin], l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(3hydroxy )indan-1,4'-piperidin], l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[lH-indenl,4'-piperidin],
- {2- [(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoy l)morfolin-2-y 1] ethyl} spiro [(2hydroxyjindan-1,4'-piperidin],
- {2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyI)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(3hydroxy)indan-l,4'-piperidin] a
- {2- [ (2R)-(3,4-dichlorfeny 1)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)morfolin-2-y 1] ethyl} spiro [(1 H-indenl,4'-piperidin], a obzvláště preferované jsou l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(2hydroxyjindan-1,4'-piperidin], l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(3hydroxy)indan-1,4 -piperidin].
Referenční příklady
Vynález bude dále popsán pomocí referenčních příkladů.
Referenční příklad 1
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro(lH-inden-l,4'-piperidm)
V 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 11,6 g (0,10 mol) indenu a poté bylo za chlazení ledem během jedné hodiny přikapáno 200 ml tetrahydrofuranového 1,0 M roztoku lithium bistrimethylsilylamidu. Reakční směs byla poté míchána 30 minut a pak bylo během 20 minut přikapáno do reakční směsi 50 ml roztoku 24,2 g (0,10 mol) Nterc.butoxykarbonyl-bis(2-chlorethyl)aminu. Vzniklá směs byla dále 2 hod míchána za chlazení ledem. Reakční směs byla poté oddestilována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou
chromatografií na silikagelu (eluent: n-hexan:ethylacetát - 97:3), čímž bylo získáno 21,3 g (89 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků.
Nukleárně magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,21-7,41 (4H, m), 6,85 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,11-4,28 (2H, m), 3,07-3,23 (2H, m), 2,01 (2H, dt, J=12,8,4,5 Hz), 1,51 (9H, s), 1,47-1,50 (2H, m).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
2965, 1680, 1425, 1365, 1245,1165
Spektrometrická analýza (El) m/z: 285 (M+)
Referenční příklad 2
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[(2-hydroxy)indan-1,4'-piperidin] a N-tere.Butoxykarbonyl-spiro[(3hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
Ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 10,0 g (35,0 mmol) Nterc.butoxykarbonyl-spiro(lH-inden-l,4'-piperidinu), připraveného podle popisu v Referenčním příkladu 1, a poté bylo během 1,5 hod za chlazení ledem přikapáno 52,5 ml (52,5 mmol) komplexu boran-tetrahydrofuran (1,0 M tetrahydrofuranový roztok). Vzniklá směs byla míchána 30 min za chlazení ledem a poté 4 h při laboratorní teplotě. Pak bylo za chlazení ledem přidáno do reakční směsi 5 ml ethanolu. Směs byla míchána 5 min a pak bylo do reakční směsi přikapáno 13 ml 6N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs byla míchána 20 min za chlazení ledem a poté 4 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a sušená nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo poté oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent, n-hexan:ethylacetát = 70:30 až 60:40), čímž bylo získáno 5,83 g (55 %) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[(2-hydroxy)indan-l,4'-piperidin] jako nepolární látka a 4,20 g (40 %) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[(3-hydroxy)indan-l,4'-piperidin] jako polární látku (obě ve formě bílých krystalků).
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[(2-hydroxy)indan-l,4'-piperidin]
Nukleárně magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,20-7,29 (4H, m), 4,484,52 (1H, m), 3,96 (2H, brs), 3,32 (1H, dd, J=16,7, 5,3 Hz), 3,24 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J=1.6,7, 1,0 Hz), 2,02-2,06 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,52-1,65 (3H, m), 1,49 (9H, s).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
3620, 2980,2935, 1680, 1430,1365
Spektrometrická analýza (El) m/z: 303 (M4)
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[(3-hydroxy)indan-1,4'-piperidin]
Nukleárně magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,42 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,26-7,36 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,0, 5,29 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,12 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,53 (1H, q, J=6,9 Hz), 1,91-1,98 (2H, m), 1,72-1,80 (2H, m), 1,61-1,6 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,38-1,42.
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
3605, 2980, 2935,1680,1430,1365
Spektrometrická analýza (El) m/z: 303 (M4-)
Referenční příklad 3
Spiro [(2-hydroxy )indan-1,4'-piperidin]hydrochlorid
V 10 ml ethanolu bylo rozpuštěno 2,51 g (8,27 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[(2hydroxy)indan-l,4'-piperidin], připraveného podle Referenčního příkladu 2, a poté bylo za chlazení ledem během 5 min přikapáno 10,0 ml (40,0 mmol) 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Směs byla míchána 30 min za chlazení ledem a poté byla míchána další 4 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl rekrystalizován ze směsi methanol/diethylether za vzniku 1,64 g (83 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Bod tání: 250-251 °C.
Nukleárně magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,99 (2H, m), 7,13-7,22 (4H, m), 5,19 (1H, s), 4,38 (1H, s), 3,13-3,26 (5H, m), 2,77 (1H, dd, J = 16,5, 3,2 Hz), 2,07 (1H, d, J = 14,0 Hz), 1,82-1,99 (2H, m), 1,60 (d, J = 14,0 Hz).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
3390, 2973,2826, 1598
Spektrometrická analýza (El) m/z: 203 (M4-)
Referenční příklad 4
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidine]
Ve 40 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 2,00 g (6,59 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[(3-hydroxy)indan)-l,4'-piperidin], připravený podle Referenčního příkladu 2. Ke vzniklému roztoku bylo za chlazení ledem přidáno 12,0 g molekulárních sít 4A a 2,84 g (13,2 mmol) pyridinium chlorochromátu a směs byla míchána 30 minut. Směs byla dále míchána 2 h při laboratorní teplotě. Po přidání 80 ml diethyletheru k reakční směsi byla vzniklá směs zfiltrována přes Celit. Filtrát byl žkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografií na silikagelu (eluent, n-hexan:ethylacetát = 75:25), čímž bylo získáno 1,98 g (99 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Nukleárně magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = ,0 Hz), 7,42 (1H, dd, 8,0, 8,0 Hz), 4,23 (2H, brs), 2,86 (2H, m), 2,64 (2H, s), 1,99 (2H, dt, J = 13,2, 4,4 Hz), 1,50-1,53 (11H, m).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
2980, 2940, 1710, 1685, 1430
Spektrometrická analýza (El) m/z: 301 (Mj
Referenční příklad 5
Spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidin]hydrochlorid
Ve 20 ml ethanolu bylo rozpuštěno 1,94 g (6,50 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[(3indanon)-l,4'-piperidin], připraveného podle Referenčního příkladu 4, a poté bylo za chlazení ledem během 5 min přikapáno 17,0 ml (65,0 mmol) 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Směs byla míchána 30 min za chlazení ledem a poté byla míchána další 2 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl rekrystalizován ze směsi methanol/diethylether za vzniku 1,46 g (94 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Bod tání: 227-2288 °C.
Nukleárně magnetická resonance, spektrum (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 9,07 (2H, brs), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J - 7,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 3,34-3,37 (2H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 2,76 (2H, s), 2,27 (2H, dt, J - 13,8, 4,1 Hz), 1,641,68 (2H, m).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
3030,2703, 2500, 1690,1610,1470
Spektrometrická analýza (El) m/z: 201 (M4) (volná forma) • · • · 1 ► · ·· ♦ · ·· » · · · » · · ·
Referenční příklad 6
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[((2S)-hydroxy)indan)-l,4'-piperidin]
K 0,42 ml (0,42 mmol) ÍM toluenového roztoku (R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu bylo přidáno 8,3 ml tetrahydrofuranového roztoku 2,5 g (8,30 mmol) N-terc.butoxykarbonyl- spiro[(2indanon)-l,4'-piperidinu] a 4,2 ml ÍM tetrahydrofuranového roztoku komplexu borantetrahydrofuran, oba rychlostí 1,0 ml za minutu. Vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a poté byla za chlazení ledem přidána voda. Směs byla extrahována s ethylacetátem, organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent, n-hexan:ethylacetát = 1:1), čímž bylo získáno 2,51 g (výtěžek 100%, optická čistota 89 % ee) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[((2S)hydroxy)indan)-l,4'-piperidin] ve formě bílých krystalů.
Vzniklé krystalky byly rozpuštěny v 5,0 ml ethylacetátu zahříváním na vodní lázni. Po přidání 150 ml hexanu byla vzniklá směs ponechána stát, čímž bylo získáno 1,9 g bílých krystalů. Stejná procedura byla opakována ještě jednou, čímž bylo získáno 1,52 g (výtěžek 61 %, optická čistota: 100 % ee) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[((2S)-hydroxy)indan)-l,4'-piperidin] ve formě bílých krystalů.
Optická čistota titulní sloučeniny byla určena tak, že nitrobenzoylderivát. titulní sloučeniny, připravený v Referenčním příkladu 8, byl podroben vysokorozlišovací kapalinové chromatografií (HPLC).
Bod tání: 106 °C [ct]D 24 +50,0° (c = 1,0, methanol)
Nukleární magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,28-7,18 (4H, m), 4,50 (1H, dd, 4,9, 1,9 Hz), 4,07-3,83 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 4,9 Hz), 3,30-3,12 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 1,9 Hz), 2,08-1,99 (1H, m), 1,89-1,78 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,64-1,42 (2H, m).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr):
3349,2934,1698,1425,1367,1168,1162
Hmotnostní spektrometrická analýza (FAB) m/z: 304 ([M+H]+)
Elementární analýza (% založena na C18H25NO3) • 9 • 9 • · 9 9
Spočteno: C; 71,26, H; 8,31, N; 4,62, Nalezeno: C; 70,99, H; 8,24, N; 4,68,
Referenční příklad 7
Spiro[((2S)-hydroxy)indan)-1,4'-piperidin]hydrochlorid
Ve 12,4 ml ethanolu bylo rozpuštěno 1,5 g (4,95 mmol) N-terc.butoxykarbonylspiro[((2S)-hydroxy)indan)-l,4'-piperidinu], připraveného v Referenčním příkladu 6. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 6,2 ml 4N roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu za chlazení ledem a směs byla dále míchána 5 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt etherem, čímž bylo získáno 1,1 g (93 %) spiro[((2S)hydroxy)indan)-1,4'-piperidin]hydrochloridu ve formě bílých krystalků.
Bod tání: 247 °C.
[oc]d24 +46,2° (c = 0,50, methanol)
Nukleární magnetická resonance, spektrum (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm: 8,98 (2H, m), 7,227,17 (4H, m), 5,20 (1H, d, J=5,0 Hz), 4,40-4,37 (1H, m), 3,26-3,13 (5H, m), 2,77 (1H, dd, J = 16,5 Hz, 3,2 Hz), 2,07 (1H, d, J = 14,0 Hz), 1,99-1,82 (2H, m), 1,60 (1H, d, J = 14,0 Hz). Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
3413, 3269,2937, 1607,1431,1074, 765
Hmotnostní spektrometrická analýza (El) m/z: 203 (M4- volná forma)
Elementární analýza (% založena na CnHnNOHCl)
Spočteno: C; 65,13, H; 7,57, N; 5,84, Cl; 14,79 Nalezeno: C; 64,89, H; 7,48, N; 5,82, Cl; 15,01
Referenční příklad 8
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[(2S)-(4-nitrobenzoyloxy)indan)-1,4'-piperidin]
Ve 2 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 30,3 mg (0,1 mmol) N-terc.butoxykarbonylspiro[((2S)-hydroxy)indan)-l,4'-piperidinu], připraveného podle Referenčního příkladu 6. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,042 ml (0,3 mmol) triethylaminu, 1,2 mg (0,01 mmol) 4dimethylaminopyridinu a 28 mg (0,15 mmol) 4-nitrobenzoylchloridu a směs byla poté míchána 3 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent, n-hexan:ethylacetát - 2:1), čímž bylo získáno 42 mg (výtěžek: 93 %, optická čistota 100% ee) N-terc.butoxykarbonyl• · · · •« ·· • ·· • · • · ·
9 ··« ···· spiro[(2S)-(4-nitrobenzoyloxy)indan)-l,4'-piperidinu] ve formě bílých krystalků. Optická čistota sloučeniny byla určena pomocí HPLC analýzy.
Bod tání: 75,6 °C.
[a]D 24 +141,5° (c = 1,18, chloroform)
Nukleární magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,34-7,17 (4H, m), 5,83 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,11-3,84 (2H, m), 3,52 (1H, dd, J = 17,4 Hz, 5,3 Hz), 3,32-3,13 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,02-2,92 (1H, m), 2,16-1,97 (2H, m), 1,73-1,58 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm’1 (KBr):
2975, 1723,1695,1530, 1279,1167
Hmotnostní spektrometrická analýza (El) m/z: 452 ([M+H]+)
Elementární analýza (% založena na C25H28N2O6)
Spočteno: C; 66,36, H; 6,24, N; 6,19, O; 21,21 Nalezeno: C; 66,33, H; 6,37, N; 5,95,
HPLC analýza:
Kolona: Chiral Cel (výrobek Diacel Chemical Industries, Ltd., vnitřní průměr: 4,6 mm, délka: 250 mm)
Eluent: hexan:2-propanol = 50:50 Rychlost toku: 0,5 ml/min Teplota: 40 °C Detekce: 254 nm Retenční čas: 17,1 min
Referenční příklad 9
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[((2R)-hydroxy)indan)-l,4'-piperidin]
S využitím 0,083 ml (0,083 mmol) l,0M toluenového roztoku (S)-2-methyl-CBSoxazaborazinu a 0,5 g (1,66 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[(2-indanon)-l,4'-piperidinu] bylo získáno 215 mg (výtěžek: 43 %, optická čistota: 100% ee) N-terc.butoxykarbonylspiro[((2R)-hydroxy)indan)-l,4'-piperidinu] ve formě bílých krystalků podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6.
(Optická čistota titulní sloučeniny byla určena pomocí nitrobenzoylového derivátu titulní sloučeniny, který byl podroben HPLC analýze, stejně jako je popsáno v referenčním příkladu 10).
• * • 9 9 9 » · 9 • · · • · · · • 9 ♦· • 9 99 • 9 9 9 • « · ♦ ·9 ·
9 9 9
9 99
Bod tání, NMR spektrum, infračervená adsorbce a hmotnostní spektrometrická analýza vzniklé sloučeniny jsou v souladu s podobnými údaji (S)-formy, připravené v Referenčním příkladu 6.
[cc]d24 -51,7° (c = 1,0, methanol)
Elementární analýza (% založena na C18H25NO3)
Spočteno: C; 71,26, H; 8,31, N; 4,62,
Nalezeno: C; 71,09, H; 8,25, N; 4,68,
Referenční příklad 10
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[(2R)-(4-nitrobenzoyloxy)indan)-l,4'-piperidin]
S využitím 30,3 mg (0,1 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[((2R)-hydroxy)indan)-l,4'piperidinu], připraveného v referenčním příkladu 9, bylo získáno 43 mg (výtěžek: 95 %, optická čistota: 100% ee) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[(2R)-(4-nitrobenzoyloxy)indan)-1,4’-piperidinu] ve formě bílých krystalků podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 8. Optická čistota byla určena pomocí HPLC analýzy.
Bod tání, NMR spektrum, infračervená adsorbce a hmotnostní spektrometrická analýza vzniklé sloučeniny jsou v souladu s podobnými údaji (S)-formy, připravené v Referenčním příkladu 8.
[a]D 24 -139,9° (c = 0,76, chloroform)
Elementární analýza (% založena na C25H28N2O6.I/4H2O)
Spočteno: C; 65,70, H; 6,29, N; 6,13,
Nalezeno: C; 65,97, H; 6,38, N; 6,01,
HPLC analýza:
Kolona: Chiral Cel AD (výrobek Diacel Chemical Industries, Ltd., vnitřní průměr:' 4,6 mm, délka: 250 mm)
Eluent: hexan:2-propanol = 50:50
Rychlost toku: 0,5 ml/min
Teplota: 40 °C
Detekce: 254 nm
Retenční čas: 10,1 min
Referenční příklad 11
N-terc.Butoxykarbony l-spiro[((2R,3 S)-epoxy)indan)-1,4'-piperidin]
Ve 2,0 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 100 mg (0,35 mmol) N-terc.butoxykarbonylspiro[lH-inden-l,4'-piperidin]. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 11,4 mg (0,018 mmol) (S,S)(+)-N,N'-bis(3,5-diterc.butylsalicyliden)-l,2-cyklohexandiaminomangan (ΙΠ) chlorid a poté 19 mg (0,11 mmol) 4-fenylpyridin-N-oxidu. Vzniklý roztok byl poté míchán 10 minut. Po přidání 1,1 ml (0,7 mmol) Ι,ΟΜ vodného roztoku chloritanu sodného byla reakční směs míchána 2 h. Pak byla do reakce přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a poté sušena nad bezvodým síranem sodným. Extrakční rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben preparativní tenkovrstvé chromatografií na silikagelu (eluční činidlo, n-hexan:ethylacetát = 2:1), čímž bylo získáno 53,6 mg (výtěžek: 51 %, optická čistota: 91 % ee) N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[(2R,3S)epoxy)indan)-1,4'-piperidinu] ve formě bílých krystalů.
Optická čistota byla určena pomocí HPLC analýzy.
Bod tání: 149 °C.
[a]o25 +62,2° (c = 1,0, methanol)
Nukleární magnetická resonance, spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,32-7,15 (3H, m), 4,28 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,11 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,30-4,03 (2H, m), 3,15 (2H, brt, J = 12,0 Hz), 1,95-1,74 (3H, m), 1,51 (9H, s), 1,58-1,50 (1H, m).
Infračervené absorpční spektrum vmax cm'1 (KBr):
2949, 1679,1424, 1365,1244,1168, 765
Hmotnostní spektrometrická analýza (El) m/z: 301 (M+ volná forma)
Elementární analýza (% založena na C25H28N2O6)
Spočteno: C; 71,74, H; 7,69, N; 4,65,
Nalezeno: C; 71,62, H; 7,67, N; 4,59,
HPLC analýza:
Kolona: Chiral Cel AD (výrobek Diacel Chemical Industries, Ltd., vnitřní průměr: 4,6 mm, délka: 250 mm)
Eluent: hexan:2-propanol - 80:20 Rychlost toku: 0,5 ml/min Teplota: 40 °C Detekce: 210 nm Retenční čas: 13,2 min
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 • · 9 9
9 9 9
9 9 99
9 9
99
Referenční příklad 12
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[((2S)-hydroxy)indan)-l,4'-piperidin]
V 5,0 ml 1,4-dioxanu bylo rozpuštěno 125 mg (0,415 mmol) N-terc.butoxykarbonylspiro[((2R,3S)-epoxy)indan)-l,4'-piperidinu]. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 151 mg (2,49 mmol) formiátu amonného a 10 mg 5% paladia na uhlíku a směs byla poté míchána 1 h při 80 °C. Do reakční směsi bylo poté přidáno dalších 120 mg formiátu amonného a 10 mg 5% paladia na uhlíku a směs byla míchána další 1 h. Poté byla reakční směs ponechána stát při laboratorní teplotě a byla zfiltrována. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent, hexamethylacetát = 3:1), čímž bylo získáno 118 mg (výtěžek: 94 %) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[((2S)-hydroxy)indan)-l,4'piperidin] ve formě bílých krystalků.
Fyzikální data titulní sloučeniny jsou v souladu se sloučeninou získanou v Referenčním příkladu 6.
Referenční příklad 13
N-terc.Butoxykarbonyl-spiro[((2S,3R)-epoxy)indan)-l,4'-piperidin]
S využitím 100 mg (0,35 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-spiro[lH-inden)-l,4'-piperidinu] a 11,4 mg (0,018 mmol) (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-terc.butylsalicyliden)-l,2-cyklohexandiaminomangan (ΙΠ) chlorid bylo získáno 52,4 mg (výtěžek: 50 %, optická čistota: 87% ee) Nterc.butoxykarbonyl-spiro[((2S,3R)-epoxy)indan)-l,4'-piperidinu] ve formě bílých krystalů podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 11. Optická čistota sloučeniny byla určena pomocí HPLC analýzy.
Bod tání, NMR spektrum, infračervená adsorbce a hmotnostní spektrometrická analýza vzniklé sloučeniny jsou v souladu s podobnými údaji (2R,3S)-formy, připravené v Referenčním příkladu 11.
[cc]d25 -63,5° (c = 0,50, methanol, 99% ee)
Elementární analýza (% založena na C18H23NO3.I/3H2O)
Spočteno: C; 70,33, H; 7,76, N; 4,56,
Nalezeno: C; 70,22, H; 7,79, N; 4,53,
HPLC analýza:
9' •
9« 99 « 9999 : :
• 9 9 • * ι 4 9 ··
Kolona: Chiral Cel AD (výrobek Diacel Chemical Industries, Ltd., vnitřní průměr: 4,6 mm, délka: 250 mm)
Eluent: hexan:2-propanol = 80:20
Rychlost toku: 0,5 ml/min
Teplota: 40 °C
Detekce: 210 nm
Retenční čas: 10,9 min
Příklady formulací
Farmaceutické formulace zahrnující sloučeninu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu nebo její ester nebo jiný derivát jako aktivní složku jsou připravovány následovně:
Příklad formulace 1
Prášek
Prášky mohou být získány mícháním sloučeniny obecného vzorce 1 (5 g), laktosy (895 g) a obilného škrobu (100 g) v míchacím zařízení.
Příklad formulace 2
Granule
Granule mohou být získány smícháním sloučeniny příkladu 2 (5 g), laktosy (865 g) a nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy (100 g), přidáním 300 g 10% vodného roztoku hydroxypropylcelulosy do mixeru, zaděláním hmoty v mixeru, granulováním uhnětené hmoty s využitím extrukčního granulátoru a poté sušením granulovaného produktu.
Příklad formulace 3
Kapsle
Kapsle mohou být získány smícháním sloučeniny z příkladu 3 (5 g), laktosy (115 g), obilného škrobu (58 g) a stearátu hořečnatého (2 g) v mixeru tvaru písmene V a poté naplněním vzniklé směsi po 180 mg porcích do kapslí obsahujících látku č. 3.
Příklad formulace 4 Tablety ·· ·: · : : :: : > }· ;
.....* »’
Tablety mohou být získány smícháním sloučeniny z příkladu 4 (5 g), laktosy (90 g), obilného škrobu (34 g), krystalické celulosy (20 g) a stearátu hořečnatého (1 g) do míchacího zařízení a poté tabletováním vzniklé směsi s využitím tabletovacího přístroje.
Testovací příklady
Testovací příklad 1
Test vázání NKi receptoru (a) Příprava surového preparátu z plicní membrány
Surový preparát z plicní membrány byl připraven z plíce samce Hartleyova morčete. Zvířata byla zabita vykrvácením z abdominální aorty pod chloroformovou anestézií a posléze vyříznutím plicní tkáně a tkání dýchacího traktu.
Po promytí vyříznutých plic v pufru (1) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) byly plíce nařezány na tenké řízky a poté homogenizovány v pufru (2) (pufr (1) obsahující 120 mM chloridu sodného a 5mM chlorid draselný) s využitím Polytronu. Hmota tkání byla odstraněna z homogenizované hmoty jejím protlačením přes Nylonové síto (50 pm) a poté odstraněním centrifugaci (30,000 x g, 30 minut, 4 °C).
Zbytek byl znovu suspendován v ledem chlazeném pufru (3) (Pufr (1) obsahující 10 mM EDTA a 300 mM chloridu draselného) a poté ponechán stát bez rušení 60 minut při 4 °C, vzniklá suspenze byla centrifugována a dvakrát promyta (30 000 x g, 15 minut, 4 °C).
Surový preparát z plicní membrány byl přechováván při -80 °C až do doby využití, (b) Test vázání receptoru
Roztok (250 μί) surového preparátu plicní membrány byl přidán do 250 μί směsného roztoku testované látky a [3H]-substance P (konečná koncentrace: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mM chloridu manganatého, 800 pg/ml BSA, 8 pg/ml chemostatinu, 8 pg/ml leupeptinu, 80 pg/ml bacitracinu a 20 pg/ml fosforamidonu) a poté byl inkubován 30 minut při laboratorní teplotě.
Po reakci byly složky membrány odstraněny na GF/B filtru ze skleněných vláken (Whatman) s využitím automatického filtračního systému (Brandel).
Skleněný filtr byl předem nechán reagovat 4 h s 0,1% roztokem polyethyleniminu kvůli minimalizaci nespecifického vázání.
4· «4 · • 4 · «4 ·
4
··· ·
4·
4 • · * • ♦ 4 • 4 • 4 44 ·»·
4»
Filtr obsahující membránové složky byl převeden do plastikové miniviálky obsahující 4 ml Picoflow a byla měřena radioaktivita pomocí počítače kapalné scintilace (Beckman, LCS3500).
Testovací příklad 2
Test vázání NK2 receptorů (a) Příprava surového vzorku střevní membrány
Surové vzorky střevní membrány byly připraveny ze samců Hartleyova morčete. Zvířata byla zabita vykrvácením zabdominální aorty pod chloroformovou anestezií-a poté rychlým vyříznutím ilea.
Vyříznuté ileum bylo poté separováno na jeho obsah, sekrety a epithelium rozetřením na skleněné krycí sklo. Po nařezání na tenké plátky v pufru (1) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4), bylo ileum homogenizováno v pufru (2) (pufr (1) obsahující 120 mM chloridu sodného a 5 mM chlorid draselný) s využitím Polytronu.
Hmota tkáně byla odstraněna z homogenizovaného vzorku protlačením přes Nylonové síto (50 pm) a odseparováním centrifugací (30 000 x g, 30 min, 4 °C).
Pelety byly znovu suspendovány v ledem chlazeném pufru (3) (Pufr (1) obsahující 10 mM EDTA a 300 mM chloridu draselného) a poté byly ponechány stát bez rušení 60 minut při 4 °C, načež byla vzniklá suspenze centrifugo vána a dvakrát promyta (30 000 x g, 1.5 minut, 4 °C).
Surové vzorky membrány byly skladovány až do jejich použití při -80 °C.
(b) Test vázání receptorů
Roztok (250 ml) surového vzorku membrány byl přidán k 250 ml směsného roztoku testované látky a [3H]-SR-48968 (Amersham, konečná koncentrace; 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 6 mM chloridu manganatého, 800 pg/ml BSA, 8 pg/ml chemostatinu, 80 pg/ml bacitracinu a 20 pg/ml fosforamidonu) a poté inkubován po dobu 30 minut při laboratorní teplotě.
Po reakci byly složky membrány odstraněny na GF/B filtru ze skleněných vláken (Whatman) s využitím automatického filtračního systému (Brandel).
Skleněný filtr byl předem nechán reagovat 4 h s 0,1% roztokem polyethyleniminu kvůli minimalizaci nespecifického vázání.
φφ φ · · • φ · φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ * · φ φ
φ φ φφφφ
Filtr obsahující membránové složky byl převeden do plastikové miniviálky obsahující 4 ml Picoflow a byla měřena radioaktivita pomocí počítače kapalné scintilace (Beckman, LCS3500).
Testovací příklad 3
Inhibiční efekt na zvýšenou vaskulámí permeabilitu
Inhibiční efekt na zvýšenou vaskulámí permeabilitu indukovanou antagonistou na NKi receptor (substance P (SP)) byl určován na základě množství propuštěného barviva, získaného s využitím normálních morčat (samci Hartleyova morčete, hmotnost těla: přibližně 400 g). Zvýšená vaskulámí permeabilita byla indukována následným podáváním pigmentu (Evansova modř: 20 mg/kg) morčeti, které bylo uvedeno do anesteze pomocí pentobarbitalu (25 mg/kg), a bezprostředně poté intravenózní injekcí SP (1 pg/kg). Po 15 minutách byla zvířata usmrcena pod chloroformovou anestezí a množství pigmentu, které prosáklo do hlavních oblastí dýchacího traktu bylo změřen podle metody Harada (J. Pharm. Pharmacol. 23, 218 (1971). Testovaná sloučenina byla suspendována v 0,5% tragacanthové suspenzi a vzniklá suspenze byla orálně podávána jednu hodinu před indukcí SP.
Inhibiční efekt byl založen na množství prodifundovaného pigmentu u morčete, kterému byla podána testovaná sloučenina.
Testovací příklad 4
Inhibiční efekt na kontrakci dýchacího traktu
Inhibiční efekt testované látky na kontrakci respiračního traktu vybuzené neurokininem A (NKA), který je agonistou NK2 receptoru, byl založen na interním tlaku respiračního traktu v souladu s variací metody podle Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71, (1940)) a využitím normálních morčat (samci Hartleyova morčete, hmotnost těla: přibližně 500 g).
Po implantaci kanuly do respiračního traktu morčete pod anestezí s pentobarbitalem (30 mg/kg, i.p.) a podání gallaminu (20 mg/kg, i.v.), byla zvířata okamžitě podrobena dýchání .pod pozitivním tlakem 8 ml/kg a 60 cyklech za minutu (Ugo-Basile, 7025). Interní tlak respiračního traktu během umělého dýchání byl zesílen pomocí přenašeče tlaku (Nippon Denko, TP-200T) instalovaném v postranní větvi kanuly vrespiračním traktu, přijímaném (Nippon Denko, AP601G) a zaznamenávaném na zapisovači (Nippon-Denko, WT-685G). Po 5 minutách po podání atropinu (1 mg/kg, i.v.) a propranololu (1 mg/kg, i.v.), bylo intravenózně podáno 4 pg/kg NKA pro zvýšení kontrakce respiračního traktu. Interní tlak respiračního traktu byl poté měřen po 10 minutách. Testovací sloučenina byla připravena podobným způsobem jak bylo popsáno v Testovacím příkladu 3 a byla orálně podána jednu hodinu před indukcí NKA..
Inhibiční aktivita byla určena porovnáním interního tlaku hlavní oblasti respiračního traktu mezi skupinou jíž byla podána testovaná sloučenina a skupinou kontrolní.
Testovací příklad 5
Test vázání NK3 receptorů (a) Příprava surového vzorku cerebrální membrány
Surový preparát byl připraven z mozku samce Hartleyova morčete. Zvířata byla zabita vykrvácením z abdominální aorty pod chloroformovou anestézií.
Po odstranění z pravé strany mozku byl promyt v pufru (1) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) a poté homogenizován v pufru (2) (pufr (1) obsahující 120 mM chloridu sodného a 5mM chlorid draselný) s využitím Polytronu. Hmota tkání byla odstraněna z homogenizované hmoty jejím protlačením přes Nylonové síto (50 pm) a poté odstraněním centrifugací (30,000 x g, 30 minut, 4 °C). Zbytek byl znovu suspendován v ledem chlazeném pufru (3) (Pufr (1) obsahující 10 mM EDTA a 300 mM chloridu draselného) a poté ponechán stát bez rušení 60 minut při 4 °C, vzniklá suspenze byla centrifiigována a dvakrát promyta (30 000 x g, 15 minut, 4 °C). Surový vzorek membrány byl připraven dalším suspendováním v Pufru (1). Surový preparát byl přechováván při -80 °C až do doby využití.
(b) Test vázání receptorů
Zkumavky použité do reakce byly předem opracovány s Pufrem (1) obsahujícím 5 mg/ml □ albuminu hovězího séra (BSA). Do 100 μΐ roztoku Pufru (1) obsahujícího [ H]-senktid, 6mM chloridu manganatého, 800 μg/ml BSA, 8 μg/ml chemostatinu, 8 μg/ml leupeptinu, 80 pg/ml bacitracinu a 20 pg/ml fosforamidonu) bylo přidáno 150 μΐ Pufru (1) obsahujícího 400 pg/ml BSA a testovanou sloučeninu. Vzniklá směs, 250 μΐ surového vzorku mozkové membrány (adjustovaný na 1 mg/ml koncentrace proteinu), byla přidána k nastartování reakce (v té době byla konečná koncentrace [3H]-senktidu v reakční fázi 2,5 nM).
Po 60 minut inkubaci při laboratorní teplotě byly složky membrány odstraněny na GF/B filtru ze skleněných vláken (Whatman) s využitím automatického filtračního systému (Brandel).
I »9 9 » 9 9 9 • 9 99 ·9 · » • 9 «
9 • 99 9999 • 9 ·9
19 9
9 9 9
4· · 499
9 9 *9
Skleněný filtr byl předem nechán reagovat déle než 4 h s 0,1% roztokem polyethyleniminu a poté promyt třikrát s 5 ml ledem chlazeným Pufrem (4) (5 mM tris-chlorovodíkové kyseliny obsahující 400 pg/ml BSA a 0,01 % natrium dodecylsulfátu, pH 7,4.
Filtr obsahující membránové složky byl převeden do plastikové miniviálky obsahující 4 ml Picoflow a byla měřena radioaktivita pomocí počítače kapalné scintilace (Aloka, LSC 3500).
Aby byla určena radioaktivita vzniklá nespecifickým vázáním [3H]-senktidu (vázání na jiných než receptomích místech, např. na filtru) byl experiment prováděn přidáním přebytečného množství senktidu (konečná koncentrace: 10 μΜ) a byla měřena radioaktivita. '
Inhibični poměr vázání senktidového receptoru u testované látky byl vypočten pomocí následující rovnice:
Inhibični poměr (%) = [1 - (C-A)/(B-A)] x 100 A: radioaktivita vzniklá nespecifickým vázáním B: radioaktivita v testu bez přídavku testované sloučeniny C: radioaktivita v testu s přídavkem testované sloučeniny
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovaly lepší antagonistické aktivity vůči NKi, NK2 a NK3 receptorům než sloučenina A.
Průmyslová využitelnost
Spiropiperidinové deriváty podle tohoto vynálezu vykazují vynikající antagonistickou aktivitu vůči NKi, NK2 a NK3 receptorům a vykazují nízkou toxicitu a výbornou farmakokinetiku a jsou tedy užitečné jako léky při prevenci nebo léčení astma, bronchitidy, rýmy, alergií nebo inkontinence.
Claims (22)
1. Sloučenina obecného vzorce I
Ň-E-^^N-A—B— Rl D-(CH2)n nebo
Ň—E
DN-A—B—Rl -(CH2)n (I)
W
1 9 kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a každý reprezentuje arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů Skupiny A nebo heteroarylovou skupinou s 1 až 3 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny A,
A reprezentuje methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
B reprezentuje jednoduchou vazbu, Ci až C4 alkylenovou skupinu nebo C2 až C4 alkenylenovou skupinu,
D reprezentuje atom kyslíku nebo atom síry,
E reprezentuje Ci až C4 alkylenovou skupinu nebo C2 až C4 alkenylenovou skupinu, kde G reprezentuje C5 až Cs cykloalkenový kruh, C5 až Cs cykloalkanový kruh Substituovaný s 1 nebo 2 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny B nebo cykloalkenový kruh substituovaný 1 nebo 2 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny B,
Ar reprezentuje arylový kruh, heteroarylový kruh, arylový kruh substituovaný s 1 až 3 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny A nebo heteroarylový kruh substituovaný s 1 až 3 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny A,
R3 reprezentuje nižší alkylovou skupinu a n reprezentuje celé číslo od 1 do 3;
s tou výhradou, že G nezahrnuje skupinu substituovanou pouze s oxoskupinou nebo skupinu substituovanou pouze s nižší alkansulfonylovou skupinou,
Substituenty Skupiny A atomy halogenu, nižší alkylové skupiny, halogen-nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny,
4 4»
44 4 ·
4 · « 4
4 4
444 4«44
4«
4 * * • 4 4
4 4
4 · • 4
4 44 4 »4 »4 44 • 4 « <
• 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
44 44 nižší alifatické acylové skupiny, nižší alifatické acylaminoskupiny, aminoskupiny a kyanoskupiny;
Substituenty Skupiny B oxoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny a thiolové skupiny; a jako substituenty na dusíkovém atomu nižší alkyl, aryl, aralkyl, nižší alifatický acyl a nižší alkansulfonylové skupiny, které mohou být každá substituovaná se skupinou vybranou ze Substituentů Skupiny A.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 reprezentuje arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou s 1 až 3 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny A nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 reprezentuje arylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou s 1 až 3 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny A1, které jsou definovány níže nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
Substituenty Skupiny A1 nižší alkylové skupiny, halogen-nižší alkylové skupiny a nižší alkoxyskupiny.
4. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde R2 reprezentuje arylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou s 1 až 3 skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny A nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
5. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde R2 reprezentuje arylovou skupinu substituovanou alespoň s jednou skupinou vybranou ze Substituentů Skupiny A nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
6. Sloučenina podle nároků 1 až 5, kde A reprezentuje karbonylovou skupinu nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
7. Sloučenina podle nároků 1 až 6, kde B reprezentuje jednoduchou vazbu nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
000
0 0 0
0 0 0
0 0 ·
0 0
Φ
000 *0 • 0 0 ·
0 0 0 *
0 «0 0
0 0 0 0 • 0 0·
8. Sloučenina podle nároků 1 až 7, kde D reprezentuje kyslíkový atom nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
9. Sloučenina podle nároků 1 až 8, kde E reprezentuje C1-C4 alkylenovou skupinu nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
10. Sloučenina podle nároků 1 až 8, kde E reprezentuje C2-C3 alkylenovou skupinu nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
11. Sloučenina podle nároků 1 až 10, kde . Ar reprezentuje /nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde G reprezentuje cyklopentanový nebo cyklopentenový kruh, který je substituován s jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze Substituentů Skupiny B nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
13. Sloučenina podle nároku 11, kde G reprezentuje cyklopentanový nebo cyklopentenový kruh, který je substituován s hydroxyskupinou nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
14. Sloučenina podle nároků 1 až 13, kde n reprezentuje 1 nebo 2 nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
15. Sloučenina podle nároků 1 až 13, kde n reprezentuje 2 nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
16. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny obsahující následující sloučeniny: 1 - {3 - [(2R)-(3,4-dichlorfeny 1)-4-(3,4,5 -trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl] ethyl} spiro[(2hydroxy)indan-1,4'-piperidin],
4· *4 »4
4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 • 4 · · ·»♦
4 4 · ·
4 4444 44 «4
4» 44
4 4 4 *
4 4·* • 4 4 4
4 ·4 4
44 44 l-{3-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(3hy droxy )indan-1,4'-piperidin],
1 - {3-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl }spiro[ 1 H-indenl,4'-piperidin], l-{3-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(2hy droxy )indan-1,4'-piperidin], l-{3-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(3hydroxy)indan-l,4'-piperidin] a
1 - {3 - [(2R)-(3,4-dichlorfeny 1)-4-(3,5 -dimethoxybenzoy l)morfolin-2-y 1] ethyl} spiro [(1 H-indenl,4'-piperidin], nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát.
17. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny obsahující následující sloučeniny: l-{3-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(2hy droxy )indan-l,4'-piperi din] a
1 - {3-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[(3hy droxy )indan-1,4'-piperidin], nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl, ester nebo jiný její derivát.
18. Léčivo, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároků 1 až 13 nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
19. Preventivní činidlo nebo léčivo pro astma a/nebo bronchitidu, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároků 1 až 13 nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
20. Preventivní činidlo nebo léčivo pro rinitidu, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároků 1 až 13 nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
re • · 99 • 9 9»
9 ·
9 9 4 « • 9 ·
49 ··
21. Preventivní činidlo nebo léčivo pro alergii, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároků 1 až 13 nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo j iný j ej í derivát.
22. Preventivní činidlo nebo léčivo pro močovou nedostatečnost, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároků 1 až 13 nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, ester nebo jiný její derivát.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002503A CZ20002503A3 (cs) | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Spiropiperidinové deriváty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002503A CZ20002503A3 (cs) | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Spiropiperidinové deriváty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002503A3 true CZ20002503A3 (cs) | 2000-12-13 |
Family
ID=5471238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002503A CZ20002503A3 (cs) | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Spiropiperidinové deriváty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20002503A3 (cs) |
-
1999
- 1999-01-22 CZ CZ20002503A patent/CZ20002503A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5830892A (en) | Piperidine and morphonline derivatives and their use as therapeutic agents | |
| US5985896A (en) | Piperidine and morpholine derivatives and their use as therapeutic agents | |
| JP7382406B2 (ja) | ムスカリンｍ１および／またはｍ４受容体アゴニストとしてのキノリノンおよびベンゾオキサジン誘導体 | |
| US6511975B1 (en) | Spiropiperidine derivatives | |
| WO2001029027A1 (fr) | Dérivés de 2-alcoxybenzène | |
| JP2002316987A (ja) | ２−アルコキシベンゼン誘導体を含有する医薬 | |
| US7906510B2 (en) | Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2000034288A (ja) | スピロピペリジン誘導体 | |
| ES2243012T3 (es) | Derivados heterociclicos aliciclicos acilados. | |
| RU2184735C2 (ru) | Производные спиропиперидина, лекарственное средство, способ профилактики или лечения | |
| CZ20002503A3 (cs) | Spiropiperidinové deriváty | |
| JP2001031570A (ja) | スピロピペリジン誘導体を含有する医薬 | |
| JP3017147B2 (ja) | 光学活性スルホキシド誘導体 | |
| MX2012008082A (es) | Moduladores del receptor nicotinico de acetilcolina. | |
| RU2174122C1 (ru) | Ацилированные гетероалициклические производные, лекарственное средство, обладающее селективной антагонистической активностью против nk2-рецепторов, способ профилактики или лечения заболевания | |
| JPH11240880A (ja) | 脂環式アシル化複素環誘導体 | |
| KR100484358B1 (ko) | 타키키닌 수용체 길항 작용을 갖는 헤테로시클릭 화합물, 그 의 제법 및 그의 용도 | |
| JP2001187790A (ja) | ２−アルコキシベンゼン誘導体 | |
| CN117480153A (zh) | 氮杂双环[3.1.0]己烷化合物 | |
| CZ20002051A3 (cs) | Acylované hetero-alicyklické deriváty | |
| JP2000229968A (ja) | シクロヘキシルピペリジン誘導体 | |
| MXPA00005587A (en) | Alicyclic acylated heterocyclic derivatives | |
| JP2000103791A (ja) | 医薬合成のための光学活性スルホキシド誘導体 | |
| JP2000344670A (ja) | 脂環式アシル化複素環誘導体を含有する医薬 | |
| JPH10182650A (ja) | 光学活性スルホキシド誘導体 |