KR20060127157A - 인다놀 유도체 - Google Patents

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KR20060127157A
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ethyl
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KR1020067017147A
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다카히데 니시
도시야스 다케모토
다쿠야 이케다
기요시 모리모토
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상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 뉴로키닌 수용체 길항제로서 유용한, 하기 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 제공한다.
Figure 112006060897392-PCT00051
[R1, R2 : 치환 가능 (헤테로)아릴,
R3 : -CO-R4, -CO-O-R4 등,
R4 : 알킬, 시클로알킬 등, A : CH2, CO, SO2,
B : 단결합 등,
D : 산소, CH2, E : 알킬렌, 알케닐렌, n : 1-3]

Description

인다놀 유도체{INDANOL DERIVATIVE}
본 발명은 타키키닌 수용체 (NK1, NK2 및 NK3) 에 대한 길항 작용을 갖는 신규 인다놀 유도체에 관한 것이다.
미국 특허 제6511975호에는 NK1 수용체, NK2 수용체 및 NK3 수용체에 대하여 길항 작용을 나타내는 인다놀 유도체가 개시되어 있다.
본 발명은 인다놀의 수산기가 치환되어 있는 점에서, 그들 선행 기술의 화합물과는 달리, 당해 치환기 (후술하는 일반식 (Ⅰ) 에 있어서의 R3 에 상당하는 기) 를 미국 특허 제6511975호에 개시되어 있는 화합물에 도입하는 것을 동기 부여하는 선행 기술은 알려져 있지 않다.
발명의 개시
본 발명자들은 뉴로키닌 수용체 길항제에 대하여 오랫동안 예의 연구를 실시한 결과, NK1, NK2 및 NK3 수용체 모두에 대한 길항 작용을 가지며, 지속적으로 약효를 나타내는 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효 성분으로 하는, 신규 의약을 제공하는 것에 있고, 그 의약을 적용할 수 있는 질환으로는, 예를 들어 불안, 우울, 정신증 및 분열증을 포함하는 중추 신경계 질환 ; AIDS 에 있어서의 치매, 알츠하이머형의 노년성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 탈수성 (脫髓性) 질환, 근위축성 측색경화증, 신경 장해, 말초 신경 장해 및 신경통을 포함하는 신경 변성성 질환 ; 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 폐렴, 기관지 수축, 천식, 기침을 포함하는 호흡기 질환 ; 염증성 대장 질환 (IBD), 건선, 결합 조직염, 골관절염, 변성성 관절염 및 관절 류머티즘을 포함하는 염증성 질환 ; 습진 ; 및 비염을 포함하는 알레르기 질환 ; 덩굴 식물에 대한 과민성 질환을 포함하는 과민성 질환 ; 결막염, 춘계 결막염, 춘계 카타르, 여러 가지의 염증성 안질환에 수반되는 혈액-안방수 관문의 파괴, 안방 내압 상승, 축동을 포함하는 안과 질환 ; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 그 외의 습진 유사 피부염을 포함하는 피부 질환 ; 알코올 의존증을 포함하는 탐약증 (耽弱症) ; 스트레스에 의한 체성 질환 ; 어깨ㆍ손 증후군을 포함하는 반사성 교감 신경 디스트로피 (dystrophy) ; 기분 변조 ; 이식편의 거절을 포함하는 바람직하지 않은 면역 반응 및 전신성 홍반성 낭창을 포함하는 면역 증강, 혹은 면역 억제에 관련된 질환 ; 내장을 조절하는 신경의 이상에 의한 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 과민성 장증후군, 크론병을 포함하는 소화기 질환 ; X 선 조사 및 화학 요법제, 독물, 독소, 임신, 전정 장해, 술후병 (術後病), 위장 폐색, 위장 운동 저하, 내장통, 편두통, 두개 내압 증가, 두개 내압 감소 또는 각종 약물 투여에 수반되는 부작용에 의해 유발되는 구토를 포함하는 구토 ; 방광염, 요실금을 포함하는 방광 기능 질환 ; 교원병, 강피증, 간질 감염에 의한 호산구 증다증 ; 협심증, 편두통, 및 레이노병을 포함하는 혈관 확장, 혹은 수축에 의한 혈류의 이상에 의한 질환 ; 편두통, 두통, 치통을 포함하는 통증 침해 수용의 동통 ; 수면시 무호흡 증후군을 들 수 있다. 본 발명의 신규한 의약은 특히 천식, 기관지염 및 만성 폐색성 폐질환과 같은 호흡기 질환 ; 비염과 같은 알레르기 질환 ; 및/또는 요실금의 예방제 혹은 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명은
(1) 일반식 (Ⅰ)
Figure 112006060897392-PCT00001
[식 중, R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴기를 나타내고,
R3 은 이하의 어느 하나의 기를 나타내고 ;
-CO-R4,
-CO-O-R4,
-CO-NH-R4,
-CO-CH2-N(Ra)Rb,
-(CH2)m-CO-R5,
-(CH2)m-R5,
-CO-NH-CO-N(Ra)Rb,
-CO-NH-SO2-N(Ra)Rb,
-CO-NH-CO-(CH2)p-N(Ra)Rb,
-CO-NH2,
R4 는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시알킬기, 저급 지방족 아실옥시알킬기, 또는 저급 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고,
R5 는 수산기, -OR4 를 갖는 기, 또는 -N(Ra)Rb 를 갖는 기를 나타내고,
Ra 및 Rb 는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알콕시알킬기, 저급 알콕시 저급 알콕시알킬기, 시아노 저급 알킬기, 시아노 저급 알콕시알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 카르복시 저급 알콕시알킬기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알콕시알킬기, 카르바모일 저급 알킬기, 카르바모일 저급 알콕시알킬기, 저급 지방족 아실아미노 저급 알킬기, 저급 지방족 아실아미노 저급 알콕시알킬기, 저급 알킬술포닐아미노 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐아미노 저급 알콕시알킬기, (N-히드록시-N-메틸카르바모일) 저급 알킬기, (N-히드록시-N-메틸카르바모일) 저급 알콕시알킬기, (N-저급 알콕시-N-메틸카르바모일) 저급 알킬기, (N-저급 알콕시-N-메틸카르바모일) 저급 알콕시알킬기 또는 R4 를 나타내거나, 혹은 하나가 되어 그들이 결합하는 질소 원자를 포함시켜 질소 함유 복소환기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 질소 함유 복소환기를 나타내고,
m 은 1 내지 6 의 정수를 나타내고,
A 는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내고,
B 는 단결합, C1-C4 알킬렌기 또는 C2-C4 알케닐렌기를 나타내고,
D 는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
E 는 C1-C4 알킬렌기 또는 C2-C4 알케닐렌기를 나타내고,
n 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
치환기군 α 는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알콕시알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 수산기, 저급 지방족 아실기, 저급 지방족 아실아미노기, (N-히드록시-N-메틸카르바모일) 저급 알킬기, (N-저급 알콕시-N-메틸카르바모일) 저급 알킬기, 히드록시 저급 지방족 아실아미노기, 아미노기, 카르바모일기, 및 시아노기로 이루어지는 치환기군을 나타낸다] 로 표시되는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 화합물 중 바람직한 화합물은
(2) R1 이 아릴기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기인 화합물,
(3) R1 이 페닐, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐인 화합물,
(4) R1 이 페닐 ; 또는 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐인 화합물,
(5) R1 이 할로게노 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐인 화합물,
(6) R1 이 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물,
(7) R2 가 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기인 화합물,
(8) R2 가 1 또는 2 개의 할로겐 원자 치환된 페닐기인 화합물,
(9) R2 가 3,4-디플루오로페닐 또는 3,4-디클로로페닐인 화합물,
(10) A 가 메틸렌기 또는 카르보닐기인 화합물,
(11) A 가 카르보닐기인 화합물,
(12) B 가 단결합 또는 C1-C4 알킬렌기인 화합물,
(13) B 가 단결합인 화합물,
(14) D 가 산소 원자 또는 메틸렌기인 화합물,
(15) E 가 C1-C4 알킬렌기인 화합물,
(16) E 가 에틸렌 또는 트리메틸렌인 화합물,
(17) n 이 1 또는 2 인 화합물,
(18) n 이 2 인 화합물,
(19) R3 이 -(CH2)m-CO-R5 인 화합물,
(20) R3 이 -CH2-CO-N(Ra)Rb 인 화합물,
(21) Ra 및 Rb 의 일측이 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기이고, 타측이 히드록시 저급 알킬기, 히드록시 저급 알콕시알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 카르복시 저급 알콕시알킬기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카르보닐 저급 알콕시알킬기를 나타내거나, 혹은 Ra 및 Rb 가 하나가 되어, 그들이 결합하는 질소 원자를 포함시켜 질소 함유 복소환기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 질소 함유 복소환기를 형성하고 있는 화합물, 및
(22) -N(Ra)Rb 가 N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아미노, N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아미노, N-(5-히드록시펜틸)-N-메틸아미노, N-(6-히드록시헥실)-N-메틸아미노, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메톡시아미노, N-(3-카르복시프로필)-N-메틸아미노, 2-(3-히드록시프로필)피롤리디노, 4-히드록시메틸피페리디노, 4-(2-히드록시에틸)피페리디노, 4-(3-히드록시프로필)피페리디노, 4-(2-히드록시에톡시)피페리디노, 4-(히드록시아세타미드)피페리디노, 4-(2-히드록시에톡시메틸)피페리디노 또는 4-(2-히드록시에틸)피페라지노인 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 상기 (1) 내지 (22) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 (특히, NK1, NK2 및/또는 NK3 수용체가 개재하는 질환의 치료 혹은 예방하기 위한 의약 조성물 ; 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 요실금을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물 ; 그리고 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 비염 및/또는 요실금을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물) 에 관한 것으로, 특히 상기 (1) 내지 (22) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 호흡기 질환 (특히, 천식, 기관지염 및/또는 만성 폐색성 폐질환) 을 예방 혹은 치료하기 위한, 폐를 통해 투여하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약 조성물 (특히, NK1, NK2 및/또는 NK3 수용체가 개재하는 질환의 치료 혹은 예방하기 위한 의약 조성물 ; 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 요실금을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물 ; 그리고 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 비염 및/또는 요실금을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물) 을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (22) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효 성분으로서의 사용에 관한 것으로, 특히 호흡기 질환 (특히, 천식, 기관지염 및/또는 만성 폐색성 폐질환) 을 예방 혹은 치료하기 위한, 폐를 통해 투여하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 (1) 내지 (22) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효 성분으로서의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 상기 (1) 내지 (22) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포유 동물 (특히, 인간) 에 투여함으로써, NK1, NK2 및/또는 NK3 수용체가 개재하는 질환 (특히, 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 요실금 ; 그리고 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 비염 및/또는 요실금) 을 예방 혹은 치료하는 방법에 관한 것으로, 특히 유효량의 상기 (1) 내지 (22) 에서 선택되는 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포유 동물 (특히, 인간) 에 폐를 통해 투여함으로써, 호흡기 질환 (특히 천식, 기관지염 및/또는 만성 폐색성 폐질환) 을 예방 혹은 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
R1 및 R2 의 정의에 있어서의 「아릴기」 및 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기」 의 아릴기는 C6-C10 아릴기를 의미하고, 바람직하게는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 특히 바람직하게는 페닐이다.
또, 상기 「C6-C10 아릴기」 는 C3-C10 시클로알킬 (바람직하게는 C5-C6 시클로알킬) 과 축환하고 있어도 되는
R1 이 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기」 인 경우, 그것은 바람직하게는 수산기, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐기이고, 더욱 바람직하게는 수산기, 메톡시 및 트리플루오로메틸에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐기이고, 특히 바람직하게는 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이다.
R2 가 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기」 인 경우, 그것은 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자 및 염소 원자에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환된 페닐기이고, 보다 더욱 바람직하게는 3,4-디플루오로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이고, 특히 바람직하게는 3,4-디클로로페닐이다.
R1 및 R2 의 정의에 있어서의 「헤테로아릴기」 및 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴기」 의 헤테로아릴기는 황 원자, 산소 원자 및/또는 질소 원자를 1 내지 3 개 포함하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기를 의미하고, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 아제피닐기일 수 있고, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기와 같은 황 원자, 산소 원자 및/또는 질소 원자를 1 혹은 2 개 포함하는 5 내지 6 원자 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는 피리딜 또는 피리미디닐기이다.
또, 상기 「헤테로아릴기」 는 다른 환식기 [예를 들어, C6-C10 아릴 (바람직하게는 페닐) 또는 C3-C10 시클로알킬 (바람직하게는 C5-C6 시클로알킬)] 과 축환하고 있어도 되고, 그러한 기는 예를 들어 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀릴 또는 테트라히드로이소퀴놀릴기일 수 있다.
R4 및 치환기군 α 의 정의에 있어서의 「저급 알킬기」 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 또는 2-에틸부틸과 같은 직쇄 혹은 분지쇄 C1-C6 알킬기를 의미하고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 또는 3,3-디메틸부틸이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
R4 의 정의에 있어서의 「시클로알킬기」 및 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 시클로알킬기」 의 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸과 같은 C3-C8 시클로알킬기를 의미하고, 바람직하게는, C5-C6 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
R4 의 정의에 있어서의 「저급 알케닐기」 는 직쇄 혹은 분지쇄 C2-C6 알케닐기를 의미하고, 바람직하게는 비닐 또는 알릴이다.
R4 의 정의에 있어서의 「저급 알키닐기」 는 직쇄 혹은 분지쇄 C2-C6 알키닐기를 의미하고, 바람직하게는 아세틸레닐 또는 프로파르길이다.
R4 및 치환기군 α 의 정의에 있어서의 「할로게노 저급 알킬기」 는 상기 「저급 알킬기」 가 할로겐 원자로 치환된 기를 의미하고, 예를 들어 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오드헥실 또는 2,2-디브로모에틸일 수 있다. R4 로는 더욱 바람직하게는 2-플루오로에틸, 2-클로로 에틸 또는 2-브로모에틸이다. 치환기군 α 로는, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
R4 및 치환기군 α 의 정의에 있어서의 「히드록시 저급 알킬기」 는 상기 「저급 알킬기」가 히드록시기로 치환된 기를 의미하고, 예를 들어 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸 또는 4-히드록시부틸일 수 있고, 바람직하게는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 또는 4-히드록시부틸이고, 더욱 바람직하게는, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸이다.
Ra, Rb 및 치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시기」; R4 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시알킬기」 및 「저급 알콕시카르보닐알킬기」의 저급 알콕시 부분; 그리고 치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시카르보닐기」의 저급 알콕시 부분은, 상기 「저급 알킬기」가 산소 원자에 결합한 기를 나타내고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시 또는 2,3-디메틸부톡시와 같은 C1-C6 알콕시기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C6 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시이다.
R4 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」가 상기 「저급 알콕시기」로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸 또는 프로폭시메틸과 같은 C1-C4 알콕시알킬기이고, 보다 바람직하게는, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸 또는 2-에톡시에틸이며, 더욱 바람직하게는, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸이다.
치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「저급 지방족 아실기」; R4 의 정의에 있어서의 「저급 지방족 아실옥시알킬기」의 저급 지방족 아실 부분; Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「저급 지방족 아실아미노 저급 알킬기」 및 「저급 지방족 아실아미노 저급 알콕시알킬기」의 저급 지방족 아실 부분, 및 치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「저급 지방족 아실아미노기」의 저급 지방족 아실 부분은, C1-C6 지방족 아실기를 나타내고, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴 또는 이소발레릴일 수 있고, 바람직하게는, 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐이고, 특히 바람직하게는, 아세틸이다.
R4 의 정의에 있어서의 「저급 지방족 아실옥시알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」가 C1-C6 지방족 아실옥시 (예를 들어, 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 펜타노일옥시, 피발로일옥시, 발레릴옥시 또는 이소발레릴옥시 등) 로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, C2-C6 지방족 아실옥시알킬기이고, 보다 바람직하게는, 포르밀옥시메틸, 2-포르밀옥시에틸, 아세틸옥시메틸, 2-아세틸옥시에틸, 3-아세틸옥시프로필 또는 프로피오닐옥시메틸이고, 더욱 바람직하게는, 아세틸옥시메틸, 2-아세틸옥시에틸 또는 3-아세틸옥시프로필이고, 특히 바람직하게는, 아세틸옥시메틸이다.
치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시카르보닐기」, R4 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시카르보닐알킬기」의 저급 알콕시카르보닐 부분, 그리고 Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시카르보닐 저급 알콕시알킬기」의 저급 알콕시카르보닐 부분은, 상기 「저급 알콕시기」가 카르보닐에 결합한 기를 나타내고, 바람직하게는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐과 같은 C2-C5 알콕시카르보닐기이다.
R4 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시카르보닐알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」가 상기 「저급 알콕시카르보닐기」로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, C3-C9 알콕시카르보닐알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐 에틸, 3-에톡시카르보닐프로필, 프로폭시카르보닐메틸, 2-프로폭시카르보닐에틸 또는 3-프로폭시카르보닐프로필과 같은 C3-C7 알콕시카르보닐알킬기이며, 더욱 바람직하게는, 에톡시로 치환된 C1-C4 알킬기이고, 특히 바람직하게는, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸 또는 3-에톡시카르보닐프로필이다.
Ra, Rb 및 치환기 군 α 의 정의에 있어서의, 「히드록시 저급 알콕시기」는, 상기 「저급 알콕시기」가 히드록시기로 치환된 기를 나타내고, 예를 들어 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 2,3-디히드록시프로폭시, 3-히드록시프로폭시, 3,4-디히드록시부톡시 또는 4-히드록시부톡시일 수 있고, 바람직하게는, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시 또는 4-히드록시부톡시이고, 더욱 바람직하게는, 2-히드록시에톡시 또는 3-히드록시프로폭시이다.
Ra, Rb 및 치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「히드록시 저급 알콕시알킬기」는, 상기 「저급 알콕시알킬기」가 히드록시기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, C3-C9 히드록시알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 히드록시메톡시메틸, 2-(히드록시메톡시)에틸, 3-(히드록시메톡시)프로필, 2-히드록시에톡시메틸, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 3-(2-히드록시에톡시)프로필, 3-히드록시프로폭시메틸, 2-(3-히드록시프로폭시)에틸 또는 3-(3-히드록시프로폭시)프로필과 같은 C3-C7 알콕시알킬기이며, 더욱 바람직하게는, 2-히드록시에톡시로 치환된 C1-C4 알킬기이고, 특히 바람직하게는, 2-히드록시에톡시메틸, 2-(2-히드록시에톡시)에틸 또는 3-(2-히드록시에톡시)프로필이며, 가장 바람직하게는, 2-(2-히드록시에톡시)에틸이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시 저급 알콕시알킬기」는, 상기 「저급 알콕시알킬기」가 저급 알콕시기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, C1-C4 알콕시-C3-C9 알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, C1-C2 알콕시-C3-C4 알콕시알킬기이고, 특히 바람직하게는, 2-메톡시에톡시메틸 또는 2-(2-메톡시에톡시)에틸이며, 가장 바람직하게는, 2-(2-메톡시에톡시)에틸이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「시아노 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」가 시아노기로 치환된 기를 의미하고, 예를 들어, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필 또는 4-시아노부틸일 수 있고, 바람직하게는, 2-시아노에틸 또는 3-시아노프로필이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「시아노 저급 알콕시알킬기」는, 상기 「저급 알콕시알킬기」가 시아노기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 시아노-C3-C9 알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 시아노-C3-C4 알콕시알킬기이고, 특히 바람직하게는, 2-시아노에톡시메틸 또는 2-(2-시아노에톡시)에틸이며, 가장 바람직하게는, 2-(2-시아노에톡시)에틸이다.
Ra, Rb 및 치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「카르복시 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」가 카르복시기로 치환된 기를 의미하고, 예를 들어, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필 또는 4-카르복시부틸일 수 있고, 바람직하게는, 2-카르복시 에틸 또는 3-카르복시프로필이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「카르복시 저급 알콕시알킬기」는, 상기 「저급 알콕시알킬기」가 카르복시기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 카르복시-C3-C9 알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 카르복시-C3-C4 알콕시알킬기이고, 특히 바람직하게는, 2-카르복시에톡시메틸 또는 2-(2-카르복시에톡시)에틸이며, 가장 바람직하게는, 2-(2-카르복시에톡시)에틸이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「저급 알콕시카르보닐 저급 알콕시알킬기」는, 상기 「저급 알콕시알킬기」가 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 메톡시카르보닐-C3-C9 알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시카르보닐-C3-C4 알콕시알킬기이고, 특히 바람직하게는, 2-메톡시카르보닐에톡시메틸 또는 2-(2-메톡시카르보닐에톡시)에틸이며, 가장 바람직하게는, 2-(2-메톡시카르보닐에톡시)에틸이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「카바모일 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」가 카바모일기로 치환된 기를 의미하고, 예를 들어, 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 3-카바모일프로필 또는 4-카바모일부틸일 수 있고, 바람직하게는, 2-카바모일에틸 또는 3-카바모일프로필이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「카바모일 저급 알콕시알킬기」는, 상기 「저급 알콕시알킬기」가 카바모일기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 카바모일-C3-C9 알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 카바모일-C3-C4 알콕시알킬기이고, 특히 바람직하게는, 2-카바모일에톡시메틸 또는 2-(2-카바모일에톡시)에틸이며, 가장 바람직하게는, 2-(2-카바모일에톡시)에틸이다.
치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「저급 지방족 아실아미노기」, 그리고 Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「저급 지방족 아실아미노 저급 알킬기」및 「저급 지방족 아실아미노 저급 알콕시알킬기」의 저급 지방족 아실아미노 부분은, 상기 「저급 지방족 아실기」로 치환된 아미노기를 나타내고, 예를 들어, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 펜타노일아미노, 피발로일아미노, 발레릴아미노 또는 이소발레릴아미노일 수 있고, 바람직하게는, 포르밀아미노, 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노이고, 특히 바람직하게는, 아세틸아미노이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「저급 지방족 아실아미노 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」가 상기 「저급 지방족 아실아미노기」로 치환된 기를 나타내고, 특히 바람직하게는, 아세틸아미노로 치환된 C1-C4 알킬기이며, 가장 바람직하게는, 2-아세틸아미노에틸, 3-아세틸아미노프로필 또는 4-아세틸아미노부틸이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「저급 지방족 아실아미노 저급 알콕시알킬기」는, 상기 「저급 알콕시알킬기」가 저급 지방족 아실아미노기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 아세틸아미노-C3-C9 알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 아세틸아미노-C3-C4 알콕시알킬기이고, 특히 바람직하게는, 2-아세틸아미노에톡시메틸 또는 2-(2-아세틸아미노에톡시)에틸이며, 가장 바람직하게는, 2-(2-아세틸아미노에톡시)에틸이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「저급 알킬술포닐 아미노 저급 알킬기」는, 바람직하게는, C1-C2 알킬-SO2NH-C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸술포닐아미노로 치환된 C1-C4 알킬기이며, 가장 바람직하게는, 2-메틸술포닐아미노에틸, 3-메틸술포닐아미노프로필 또는 4-메틸술포닐아미노부틸이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「저급 알킬술포닐 아미노 저급 알콕시알킬기」는, 바람직하게는, C1-C2 알킬-SO2NH-C3-C9 알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸술포닐아미노-C3-C4 알콕시알킬기이고, 특히 바람직하게는, 2-메틸술포닐아미노에톡시메틸 또는 2-(2-메틸술포닐아미노에톡시)에틸이며, 가장 바람직하게는, 2-(2-메틸술포닐아미노에톡시)에틸이다.
Ra, Rb 및 치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「(N-히드록시-N-메틸카바모일) 저급 알킬기」는, 바람직하게는, N-히드록시-N-메틸카바모일로 치환된 C1-C4 알킬기이며, 가장 바람직하게는, 2-(N-히드록시-N-메틸카바모일)에틸, 3-(N-히드록시-N-메틸카바모일)프로필 또는 4-(N-히드록시-N-메틸카바모일)부틸이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「(N-히드록시-N-메틸카바모일)저급 알콕시알킬기」는, 바람직하게는, N-히드록시-N-메틸카바모일로 치환된 C3-C9 알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, N-히드록시-N-메틸카바모일로 치환된 C3-C4 알콕시알킬기이고, 특히 바람직하게는, 2-(N-히드록시-N-메틸카바모일)에톡시메틸 또는 2-[2-(N-히드록시-N-메틸카바모일)에톡시]에틸이며, 가장 바람직하게는, 2-[2-(N-히드록시-N-메틸카바모일)에톡시]에틸이다.
Ra, Rb 및 치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「(N-저급 알콕시-N-메틸카바모일)저급 알킬기」는, 바람직하게는, N-(C1-C2 알콕시)-N-메틸카바모일-C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, N-메톡시-N-메틸카바모일로 치환된 C1-C4 알킬기이며, 가장 바람직하게는, 2-(N-메톡시-N-메틸카바모일)에틸, 3-(N-메톡시-N-메틸카바모일)프로필 또는 4-(N-메톡시-N-메틸카바모일)부틸이다.
Ra 및 Rb 의 정의에 있어서의 「(N-저급 알콕시-N-메틸카바모일) 저급 알콕시알킬기」는, 바람직하게는, N-(C1-C2 알콕시)-N-메틸카바모일-C3-C9 알콕시알킬기이고, 더욱 바람직하게는, N-메톡시-N-메틸카바모일로 치환된 C3-C4 알콕시알킬기이고, 특히 바람직하게는, 2-(N-메톡시-N-메틸카바모일)에톡시메틸 또는 2-[2-(N-메톡시-N-메틸카바모일)에톡시]에틸이며, 가장 바람직하게는, 2-[2-(N-메톡시-N-메틸카바모일)에톡시]에틸이다.
Ra 및 Rb 가 하나가 되어, 그들이 결합하는 질소 원자를 포함하고, 형성하는 「질소 함유 복소환기」및 「치환기 군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 질소 함유 복소환기」의 질소 함유 복소환기는, 질소 원자를 적어도 1 개 포함하고, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 되는 4 내지 7 원자 복소환기이고, 바람직하게는, 질소 원자를 적어도 1 개 포함하고, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 되는 4 내지 6 원자 복소환기이고, 더욱 바람직하게는, 아제티디노, 피롤리디노, 이미다졸리디노, 1-피라졸리디닐, 피페리디노, 4-옥소피페리디노, 피페라지노, 3-옥소피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이고, 특히 바람직하게는, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 4-옥소피페리디노, 피페라지노, 3-옥소피페라지노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이며, 가장 바람직하게는, 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노이다.
Ra 및 Rb 가 하나가 되어, 그들이 결합하는 질소 원자를 포함하고, 「치환기 군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 질소 함유 복소환기」를 형성하는 경우, 당해 기는, 바람직하게는, 치환기 군 α 에서 선택되는 1 개의 기로 치환된 질소 함유 복소환기이고, 더욱 바람직하게는, 히드록시 저급 알킬기, 히드록시 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 지방족 아실기, 히드록시 저급 지방족 아실아미노기, 수산기 또는 카바모일기로 치환된 질소 함유 복소환기이며, 가장 바람직하게는, 히드록시 저급 알킬기, 히드록시 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 지방족 아실기, 히드록시 저급 지방족 아실아미노기 또는 수산기로 치환된 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노이다.
B 및 E 의 정의에 있어서의 「C1-C4 알킬렌기」는, 예를 들어, 메틸렌, 메틸 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 또는 3-메틸트리메틸렌일 수 있고, 바람직하게는, C1-C3 알킬렌이다. B 는, 특히 바람직하게는, 메틸렌이다. E 는, 특히 바람직하게는, 에틸렌 또는 트리메틸렌이며, 가장 바람직하게는 에틸렌이다.
B 및 E 의 정의에 있어서의 「C2-C4 알케닐렌기」는, 예를 들어, 에테닐렌, 2-프로페닐렌, 1-메틸-2-프로페닐렌, 2-메틸-2-프로페닐렌, 2-에틸-2-프로페닐렌 또는 2-프테닐렌일 수 있고, 바람직하게는, 에테닐렌, 2-프로페닐렌 또는 3-프테닐렌이고, 더욱 바람직하게는, 에테닐렌 또는 2-프로페닐렌이다.
치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「할로겐 원자」는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
치환기 군 α 의 정의에 있어서의 「히드록시 저급 지방족 아실아미노기」는, 상기 「저급 지방족 아실아미노기」가 히드록시기로 치환된 기를 의미하고, 예를 들어, 히드록시아세틸아미노, 3-히드록시프로피오닐아미노, 4-히드록시부티릴아미노 또는 3-히드록시이소부티릴아미노일 수 있고, 바람직하게는, 히드록시아세틸아미노 또는 3-히드록시프로피오닐아미노이고, 특히 바람직하게는, 히드록시아세틸아미노이다.
「그 약리상 허용되는 염」이란, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 아미노기와 같은 염기성 관능기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또한, 카르복실기와 같은 산성 관능기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써, 염으로 할 수 있으므로, 그 염을 나타낸다.
염기성 관능기에 기초하는 염은, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염 또는 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 또는 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염 또는 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염 또는 말레산염과 같은 카르복실산염 등의 유기산염; 또는, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염 또는 아스파라긴산염과 같은 아미노산염일 수 있다.
산성 관능기에 기초하는 염은, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 또는 철염 등의 금속염; 암모늄염: t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민 염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기 아민염; 또는, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염 또는 아스파라긴산염과 같은 아미노산염일 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 붙거나, 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물에는, 분자 내의 비대칭 중심에 기초하는 광학 이성질체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명의 화합물에 있어서는, 이들 이성질체 및 이들 이성질체의 혼합물이 모두 단일 식, 즉 일반식 (Ⅰ) 로 표시되어 있다. 따라서, 본 발명은 이들 이성질체 및 이들 이성질체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 구체예로서는, 예를 들어, 하기 예시 화합물 표 1 및 예시 화합물 표 2 에 기재된 화합물을 들 수 있다.
하기 예시 화합물 표 중, 「Ac」는 아세틸을 나타내고, 「Me」는 메틸을 나타내고, 「Et」는 에틸을 나타내고, 「Pr」은 프로필을 나타내고, 「iPr」은 이소프로필을 나타내고, 「Bu」는 부틸을 나타내고, 「iBu」는 이소부틸을 나타내고, 「Pn」은 펜틸을 나타내고, 「iPn」은 이소펜틸을 나타내고, 「tBu」는 tert-부틸을 나타내고, 「cPr」은 시클로프로필을 나타내고, 「cBu」는 시클로부틸을 나타내고, 「cPn」은 시클로펜틸을 나타내고, 「cHx」는 시클로헥실을 나타내고, 「Mor」은 모르폴리노를 나타내고, 「Pip」는 피페리디노를 나타내고, (예를 들어, 「4-(H2NCO)-Pip」는 4-아미노카르보닐피페라지노를 나타내고,) 「Pipr」은 피페라지노를 나타내고, 「Aze」는 아제티디니노를 나타내고, 「Pyrr」은 피롤리디노를 나타낸다.
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발명의 실시형태
본 발명의 화합물 (I) 은 이하에 기재하는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 (I) 에 있어서 R3 이 -CO-R4 인 화합물은 하기 A 법에 따라서 제조할 수 있다.
<A 법>
Figure 112006060897392-PCT00040
상기 식 중, A, B, D, E, R1, R2, R4 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, X 는 수산기 또는 이탈기를 나타낸다.
X 의 정의에 있어서의 「이탈기」는 유기 합성 화학 분야에서 사용되는 이탈기이면 특별히 한정되지 않고, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; 메탄술포닐 또는 에탄술포닐과 같은 저급 알칸술포닐기; 트리플루오로메탄술포닐 또는 펜타플루오로에탄술포닐과 같은 할로게노 저급 알칸술포닐기; 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 또는 p-니트로벤젠술포닐과 같은 아릴술포닐기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이고, 특히 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
(제 A1 공정)
제 A1 공정은 화합물 (2) 과 화합물 (3) 을, 불활성 용매 중, 축합제의 존재하 또는 비존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에 축합시켜서 일반식 (Ia) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매는 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류; 아세토니트릴 또는 이소부틸니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류; 또는 술포란과 같은 술폰류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.
사용되는 「축합제」는, 예를 들면,
(1) 디에틸포스포릴시아니드 또는 디페닐포스포릴아지드와 같은 인산에스테르류와 하기 염기의 조합;
(2) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드 혹은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 상기 카르보디이미드류와 하기 염기의 조합; 또는 상기 카르보디이미드류와 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 혹은 N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시류의 조합;
(3) 2,2'-디피리딜 디술파이드 혹은 2,2'-디벤조티아졸릴 디술파이드와 같은 디술파이드류와 트리페닐포스핀 혹은 트리부틸포스핀과 같은 포스핀류의 조합;
(4) N,N'-디숙신이미딜카보네이트, 디-2-피리딜 카보네이트 혹은 S,S'-비스(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)디티오카보네이트와 같은 카보네이트류;
(5) N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로라이드와 같은 포스핀산클로라이드류;
(6) N,N'-디숙신이미딜옥살레이트, N,N'-디프탈이미드옥살레이트, N,N'-비스(5-노르보넨-2,3-디카르복시이미딜)옥살레이트, 1,1'-비스(벤조트리아졸릴)옥살레이트, 1,1'-비스(6-클로로벤조트리아졸릴)옥살레이트 혹은 1,1'-비스(6-트리플루오로메틸벤조트리아졸릴)옥살레이트와 같은 옥살레이트류;
(7) 상기 포스핀류와 아조디카르복실산디에틸 혹은 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르복실산에스테르 또는 아조디카르복사미드류의 조합; 또는 상기 포스핀류와 하기 염기의 조합;
(8) N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-술포네이트와 같은 N-저급 알킬-5-아릴이소옥사졸륨-3'-술포네이트류;
(9) 디-2-피리딜디셀레나이드와 같은 디헤테로아릴디셀레나이드류;
(10) p-니트로벤젠술포닐트리아졸라이드와 같은 아릴술포닐트리아졸라이드류;
(11) 2-클로르-1-메틸피리디늄 요오다이드와 같은 2-할로-1-저급 알킬피리디늄 할라이드류;
(12) 1,1'-옥살릴디이미다졸 혹은 N,N'-카보닐디이미다졸과 같은 이미다졸류;
(13) 3-에틸-2-클로로-벤조티아졸륨 플루오로보레이트와 같은 3-저급 알킬-2-할로겐-벤조티아졸륨 플루오로보레이트류;
(14) 3-메틸-벤조티아졸-2-셀론과 같은 3-저급 알킬-벤조티아졸-2-셀론류;
(15) 페닐디클로로포스페이트 혹은 폴리포스페이트에스테르와 같은 포스페이트류;
(16) 클로로술포닐이소시아네이트와 같은 할로게노술포닐이소시아네이트류;
(17) 트리메틸실릴클로라이드 혹은 트리에틸실릴클로라이드와 같은 할로게노실란류;
(18) 메탄술포닐클로라이드와 같은 저급 알칸술포닐할라이드와 하기 염기의 조합:
(19) N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미듐클로라이드와 같은 N,N,N',N'-테트라 저급 알킬할로게노포름아미듐클로라이드류; 일 수 있고, 바람직하게는 상기 (5) 이다.
염기는 통상적인 알킬화 반응에 사용되는 염기이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨 혹은 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 혹은 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 혹은 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류; 수산화리튬, 수산화나트륨 혹은 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 혹은 칼륨 t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 혹은 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 유기아민류이고, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이다.
반응 온도는 원료 화합물, 축합제, 염기 및 용매의 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 120℃) 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 축합제, 염기, 용매 및 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 15 분 내지 24 시간) 이다.
또한, X 가 수산기인 화합물 (3) 을 사용하는 경우, 반응은 바람직하게는 축합제의 존재하에 실시된다. 또, 본 공정에서는 화합물 (3) 대신에 산무수물 (예를 들어, 일반식: R4-CO-O-CO-R4 를 갖는 화합물, 또는 화합물 (3) 과 아세트산과 같은 유기산과의 산무수물) 을 사용할 수도 있다.
반응 종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절하게 중화하고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 첨가하여 물 등으로 세정한 다음, 목적 화합물을 함유한 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻어진 목적 화합물은 필요하다면 통상적인 방법에 의해 정제된다. 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 통상적인 유기 화합물의 분리 정제에 사용되고 있는 방법, 예를 들어, 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계의 플로리실과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법: 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 엠버라이트 XAD-11 (롬·앤드·하스사 제조), 다이아이온 HP-20 (미츠비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토그래피를 사용하는 방법, 또는 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는 고속 액체 크로마토그래피이다.) 을 적절하게 조합하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
화합물 (I) 에 있어서 R3 이 -CO-O-R4 인 화합물은 하기 B 법에 따라서 제조할 수 있다.
<B 법>
Figure 112006060897392-PCT00041
상기 식 중, A, B, D, E, R1, R2, R4, X 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(제 B1 공정)
제 B1 공정은 화합물 (2) 과 화합물 (4) 를, 불활성 용매 중, 축합제의 존재하 또는 비존재하, 염기의 존재하에 축합시켜서 일반식 (Ib) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서, 불활성 용매, 축합제 및 염기는 「제 A1 공정」에서 서술된 것과 동일한 것을 사용할 수 있다 (단, 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 가장 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.)
반응 온도는 원료 화합물, 축합제, 염기 및 용매의 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 120℃) 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 축합제, 염기, 용매 및 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 15 분 내지 24 시간) 이다.
반응 종료 후, 필요하다면 목적 화합물은 「제 A1 공정」에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 정제할 수 있다.
화합물 (I) 에 있어서 R3 이 -CO-NH-R4 또는-CO-NH2 인 화합물은 하기 C 법에 따라서 제조할 수 있다.
<C 법>
Figure 112006060897392-PCT00042
상기 식 중, A, B, D, E, R1, R2, R4 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(제 C1 공정)
제 C1 공정은 화합물 (2) 과 화합물 (5) 를, 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하에 반응시켜서 일반식 (Ic) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서, 불활성 용매 및 염기는 「제 A1 공정」에서 서술된 것과 동일한 것을 사용할 수 있다 [단, 본 공정에 있어서, 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 또는 니트릴류 (더욱 바람직하게는 방향족 탄화수소류) 가 용매로서 사용되고, 유기아민류 (더욱 바람직하게는 디이소프로필에틸아민) 가 염기로서 사용된다.]
반응 온도는 원료 화합물, 염기 및 용매의 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 120℃) 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 염기, 용매 및 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 15 분 내지 24 시간) 이다.
본 공정에 있어서, 화합물 (5) 대신에 이소시안산을 사용하면, R3 이 -CO-NH2 인 화합물을 제조할 수 있다.
반응 종료 후, 필요하다면 목적 화합물은 「제 A1 공정」에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 정제할 수 있다.
화합물 (I) 에 있어서 R3 이 -CO-CH2-N(Ra)Rb 인 화합물은 하기 D 법에 따라서 제조할 수 있다.
<D 법>
Figure 112006060897392-PCT00043
상기 식 중, A, B, D, E, R1, R2, Ra, Rb, X 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, X' 는 이탈기를 나타낸다.
X' 의 정의에 있어서의 「이탈기」는 X 의 정의에 있어서의 이탈기와 동일한 기일 수 있고, 바람직하게는 할로겐 원자이고, 특히 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이며, 가장 바람직하게는 브롬 원자이다.
(제 D1 공정)
제 D1 공정은 화합물 (2) 와 화합물 (6) 을, 불활성 용매 중, 염기 존재하에서 반응시켜서 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서, 불활성 용매 및 염기는 「제 A1 공정」에서 서술된 것과 동일한 것을 사용할 수 있다 (단, 본 공정에 있어서 사용되는 염기는, 가장 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.)
반응 온도는 원료 화합물, 염기, 용매의 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 120℃) 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 염기, 용매, 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 15 분 내지 24 시간) 이다.
반응 종료 후, 필요하다면 목적 화합물은 「제 A1 공정」에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 정제할 수 있다.
(제 D2 공정)
제 D2 공정은 화합물 (7) 과 화합물 (8) 을, 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하에서 반응시켜서 일반식 (Id) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서, 불활성 용매 및 염기는 「제 A1 공정」에서 서술된 것과 동일한 것을 사용할 수 있다 [단, 본 공정에 있어서, 바람직하게는 니트릴류 (특히 바람직하게는 아세토니트릴) 가 용매로서 사용된다.]
반응 온도는 원료 화합물, 염기 및 용매의 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 120℃) 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 염기, 용매 및 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 15 분 내지 24 시간) 이다.
반응 종료 후, 필요하다면 목적 화합물은 「제 A1 공정」에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 정제할 수 있다.
화합물 (I) 에 있어서 R3 이 -(CH2)m-CO-R5 인 화합물은 하기 E 법에 따라서 제조할 수 있다.
<E 법>
Figure 112006060897392-PCT00044
상기 식 중, A, B, D, E, R1, R2, R4, Ra, Rb, X, m 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(제 E1 공정)
제 E1 공정은 화합물 (2) 와 화합물 (9) 를, 불활성 용매 중, 염기 존재하에서 반응시켜서 일반식 (Ie) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매는 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류; 아세토니트릴 또는 이소부틸니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류; 술포란과 같은 술폰류; 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 또는 이들의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 에테르류 또는 이들의 혼합용매이다.
염기는 통상적인 알킬화 반응에 사용되는 염기이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨 혹은 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 혹은 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 혹은 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류; 수산화리튬, 수산화나트륨 혹은 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 혹은 칼륨 t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 혹은 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 과 같은 유기아민류: 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 아미드류이고, 가장 바람직하게는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
반응 온도는 원료 화합물, 축합제, 염기 및 용매의 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 120℃) 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 축합제, 염기, 용매 및 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 15 분 내지 24 시간) 이다.
반응 종료 후, 필요하다면 목적 화합물은 「제 A1 공정」에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 정제할 수 있다.
(제 E2 공정)
제 E2 공정은 일반식 (Ie) 를 갖는 화합물을, 불활성 용매 중, 산 혹은 염기의 존재하에서 가수분해하여 일반식 (If) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매는 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류; 아세토니트릴 또는 이소부틸니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류; 술포란과 같은 술폰류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜과 같은 알코올류; 물; 또는, 물과 상기 유기용매와의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.
사용되는 산은, 예를 들어, 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산류, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 술폰산류, 혹은, 아세트산, 프로피온산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산류일 수 있고, 바람직하게는 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 염기는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류일 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
반응 온도는 원료 화합물, 산 혹은 염기 및 용매의 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 120℃) 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 산 혹은 염기, 용매 및 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 15 분 내지 24 시간) 이다.
반응 종료 후, 필요하다면 목적 화합물은 「제 A1 공정」에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 정제할 수 있다.
(제 E3 공정)
제 E3 공정은 일반식 (If) 를 갖는 화합물과 화합물 (8) 을, 불활성 용매 중, 축합제의 존재하 또는 비존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응시켜서 일반식 (Ig) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류; 아세토니트릴 또는 이소부틸니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류; 술포란과 같은 술폰류; 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 아미드류, 또는 이들의 혼합용매이고, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합용매이다.
본 공정에 있어서 축합제 및 염기는 「제 A1 공정」에서 서술된 것과 동일한 것을 사용할 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 축합제, 염기 및 용매의 종류 등에 따라서 상이하지만, 통상 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 120℃) 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 축합제, 염기, 용매 및 반응 온도 등에 따라서 상이하지만, 통상 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 15 분 내지 24 시간) 이다.
반응 종료 후, 필요하다면 목적 화합물은 「제 A1 공정」에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 정제할 수 있다.
또, 본 공정은, 예를 들어, 우선 화합물 (If) 와 할로겐화제 (예를 들어, 염화티오닐 또는 옥살릴클로라이드) 를 상기 용매 중에서 반응시키고, 얻어진 반응성 유도체 (아실할라이드체) 와 화합물 (8) 을 상기 용매 중에서 반응시키는 것에 의해서도 실시할 수 있다.
화합물 (I) 에 있어서 R3 이 -(CH2)m-R5 이고, m 이 2 내지 6 인 화합물은 하기 F 법에 따라서 제조할 수 있다.
<F 법>
Figure 112006060897392-PCT00045
상기 식 중, A, B, D, E, R1, R2, R4, Ra, Rb, X, m 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타내고 (단, 상기 반응 스킴에 있어서 m 은 2 내지 6 의 정수이다), Y 는 이탈기를 나타낸다.
Y 의 정의에 있어서의 「이탈기」는, 유기 합성 화학 분야에서 사용되는 이탈기라면 특별히 한정되지 않고, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자 ; 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 또는 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기이고, 더욱 더 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이며, 특히 바람직하게는 메탄술포닐옥시이다.
(제 F1 공정)
제 F1 공정은 일반식 (If) 을 갖는 화합물을, 불활성 용매 중, 환원제를 사용하여 환원하여, 일반식 (Ih) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
사용되는 불활성 용매는, 본 반응에 불활성인 것이라면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 아세토니트릴 또는 이소부틸니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는 술포란과 같은 술폰류일 수 있으며, 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 에테르류이며, 특히 바람직하게는 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란이다.
사용되는 환원제는 예를 들어, 보란, 디보란, 보란-디메틸술파이드 착물, 보란-테트라히드로푸란 착물 ; 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연 또는 수소화붕소리튬과 같은 수소화붕소 알칼리 금속 ; 또는, 수소화 알루미늄리튬 또는 수소화리튬트리-tert-부톡사이드알루미늄과 같은 수소화알루미늄 화합물일 수 있으며, 바람직하게는 보란, 보란-디메틸술파이드 착물 또는 보란-테트라히드로푸란 착물이고, 특히 바람직하게는 보란-테트라히드로푸란 착물이다.
반응 온도는 원료 화합물, 환원제 및 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 120℃) 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 환원제, 용매 및 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 15 분 내지 24 시간) 이다.
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
(제 F2 공정)
제 F2 공정은 일반식 (Ih) 을 갖는 화합물과 화합물 (10) 을, 불활성 용매 중, 축합제의 존재 하 또는 비존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시켜, 일반식 (Ii) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로서, 상기 「제 A1 공정」과 동일한 방법으로 실시된다.
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
(제 F3 공정)
제 F3 공정은 일반식 (Ih) 을 갖는 화합물과, 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드 등) 또는 술포닐화제 (예를 들어, 메탄술포닐클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드 등) 를, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시켜, 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 있어서, 불활성 용매 및 염기는 「제 A1 공정」에서 서술된 것과 동일한 것을 사용할 수 있다.
반응 온도는 원료 화합물, 할로겐화제 또는 술포닐화제, 염기 및 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상적으로 -20℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 120℃) 이다.
반응 시간은 원료 화합물, 할로겐화제 또는 술포닐화제, 염기, 용매 및 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 15 분 내지 24 시간) 이다.
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
(제 F4 공정)
제 F4 공정은 화합물 (10) 과 화합물 (8) 을, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하에서 반응시켜, 일반식 (Ij) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로서, 상기 「제 D2 공정」과 동일한 방법으로 실시된다. [단, 본 공정에 있어서, 바람직하게는 아미드류 (특히 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드) 가 용매로서 사용되고, 알칼리 금속 중탄산염류 (특히 바람직하게는, 탄산수소나트륨) 가 염기로서 사용된다.]
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 에 있어서 R3 이 -CO-NH-CO-N(Ra)Rb 인 화합물은, 하기 G 법에 따라 제조할 수 있다.
〈G 법〉
Figure 112006060897392-PCT00046
상기 식 중, A, B, D, E, R1, R2, Ra, Rb, X' 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(제 G1 공정)
제 G1 공정은 화합물 (2) 과 화합물 (11) 을, 불활성 용매 중, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시켜 화합물 (12) 을 제조하는 공정으로서, 상기 「제 C1 공정」과 동일한 방법으로 실시된다. [단, 본 공정에 있어서, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 바람직하게는, 메틸렌클로라이드) 가 용매로서 사용된다.
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
(제 G2 공정)
제 G2 공정은 화합물 (12) 과 화합물 (8) 을, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하에서 반응시켜 일반식 (Ik) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로서, 상기 「제 D2 공정」과 동일한 방법으로 실시된다. [단, 본 공정에 있어서, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 바람직하게는, 메틸렌클로라이드) 가 용매로서 사용된다.]
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 에 있어서 R3 이 -CO-NH-SO2-N(Ra)Rb 인 화합물은, 하기 H 법에 따라 제조할 수 있다.
〈H 법〉
Figure 112006060897392-PCT00047
상기 식 중, A, B, D, E, R1, R2, Ra, Rb, X' 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(제 H1 공정)
제 H1 공정은 화합물 (2) 과 화합물 (13) 을, 불활성 용매 중, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시켜 화합물 (14) 을 제조하는 공정으로서, 상기 「제 C1 공정」과 동일한 방법으로 실시된다. [단, 본 공정에 있어서, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 바람직하게는, 메틸렌클로라이드) 가 용매로서 사용된다.]
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
(제 H2 공정)
제 H2 공정은 화합물 (14) 과 화합물 (8) 을, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시켜, 일반식 (Im) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로서, 상기 「제 D2 공정」과 동일한 방법으로 실시된다. [단, 본 공정에 있어서, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 바람직하게는, 메틸렌클로라이드) 가 용매로서 사용된다.]
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 에 있어서 R3 이 -CO-NH-CO-(CH2)m-N(Ra)Rb 인 화합물은, 하기 I 법에 따라 제조할 수 있다.
〈I 법〉
Figure 112006060897392-PCT00048
상기 식 중, A, B, D, E, R1, R2, Ra, Rb, X', m 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(제 I1 공정)
제 I1 공정은 화합물 (2) 과 화합물 (15) 을, 불활성 용매 중, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시켜 화합물 (16) 을 제조하는 공정으로서, 상기 「제 C1 공정」과 동일한 방법으로 실시된다. [단, 본 공정에 있어서, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 바람직하게는, 메틸렌클로라이드) 가 용매로서 사용된다.]
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
(제 I2 공정)
제 I2 공정은 화합물 (16) 과 화합물 (8) 을, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시켜, 일반식 (In) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로서, 상기 「제 D2 공정」과 동일한 방법으로 실시된다. [단, 본 공정에 있어서, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류 (특히 바람직하게는, 메틸렌클로라이드) 가 용매로서 사용된다.]
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 에 있어서 R3 이 -(CH2)m-R5 이고, m 이 1 내지 6 인 화합물은, 하기 J 법에 따라 제조할 수 있다.
〈J 법〉
Figure 112006060897392-PCT00049
상기 식 중, A, B, D, E, R1, R2, R5, m 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, Y' 는 이탈기를 나타낸다.
Y' 의 정의에 있어서의 이탈기는, Y 의 정의에서 서술된 것과 동일한 기일 수 있으며, 바람직하게는 할로겐 원자이고, 더욱 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이며, 특히 바람직하게는 염소 원자이다.
(제 J1 공정)
제 J1 공정은 화합물 (2) 과 화합물 (17) 을, 불활성 용매 중, 축합제의 존재 하 또는 비존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시켜, 일반식 (Ip) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로서, 상기 「제 E1 공정」과 동일한 방법으로 실시된다.
반응 종료 후, 필요하면 목적 화합물은, 「제 A1 공정」에 기재한 방법과 동일한 방법으로 정제할 수 있다.
상기 A 법 내지 J 법에 있어서의 각 출발 원료는, 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 유기 화학 분야에서 주지의 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (2) 은 미국 특허 제6,511,975호의 칼럼 11 내지 13 에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또, 화합물 (3), 화합물 (4), 화합물 (9) 및 화합물 (10) 과 같은 이탈기를 갖는 화합물은, 예를 들어, 상당하는 카르복실산 화합물 또는 알코올 화합물을, 상기 제 F3 공정에서 서술된 방법에 준하여, 할로겐 화 또는 술포닐화함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (4), 화합물 (5) 및 화합물 (9) 은, R4-X (식 중, R4 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.) 와 적절한 화합물을, 상기 제 A1 공정 또는 제 D2 공정에서 서술된 방법에 준하여 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 및 그 약리상 허용되는 염은, 뉴로키닌 수용체 (NK1, NK2 및 NK3 수용체) 에 대해 길항 작용을 갖기 때문에, 의약으로서 사용될 수 있다. 그 의약은, NK1, NK2 및/또는 NK3 수용체가 개재하는 질환에 투여할 수 있으며, 그러한 질환으로는, 예를 들어, 불안, 우울, 정신증 및 분열증을 포함한 중추 신경계 질환 ; AIDS 에 있어서의 치매, 알츠하이머형의 노년성 치매, 알츠하이머병, 다운증후군, 탈수성 질환, 근위축성측색경화증, 신경 장애, 말초 신경 장애 및 신경통을 포함한 신경 변성성 질환 ; 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 폐렴, 기관지 수축, 천식, 기침을 포함한 호흡기 질환 ; 염증성 대장 질환 (IBD), 건선, 결합 조직염, 골관절염, 변성성 관절염 및 관절 류머티즘을 포함한 염증성 질환 ; 습진 ; 및 비염을 포함한 알레르기 질환 ; 덩굴 식물에 대한 과민성 질환을 포함한 과민성 질환 ; 결막염, 춘계 결막염, 춘계 카타르, 여러 가지 염증성 안질환에 수반되는 혈액-안방수 관문의 파괴, 안방 내압 상승, 축동을 포함한 안료 질환 ; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 기타 습진성 피부염을 포함한 피부 질환 ; 알코올 의존증을 포함한 탐약증 ; 스트레스에 의한 체성 질환 ; 어깨ㆍ손 증후군을 포함한 반사성 교감 신경 디스트로피 ; 기분 변조 ; 이식편의 거절을 포함한 바람직하지 않은 면역 반응 및 전신성 홍반성 낭창을 포함한 면역 증강, 또는 면역 억제에 관련된 질환 ; 내장을 조절하는 신경 이상에 따른 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 크론병을 포함한 소화기 질환 ; X 선 조사 및 화학 요법제, 독물, 독소, 임신, 전정 장애, 술후병, 위장 폐색, 위장 운동 저하, 내장통, 편두통, 두개 내압 증가, 두개 내압 감소 또는 각종 약물 투여에 수반되는 부작용에 의해 유발되는 구토를 포함한 구토 ; 방광염, 요실금을 포함한 방광 기능 질환 ; 교원병, 강피증, 간질 감염에 의한 호산구 증다증 ; 협심증, 편두통 및 레이노병을 포함한 혈관 확장, 또는 수축에 의한 혈류의 이상에 의한 질환 ; 편두통, 두통, 치통을 포함한 통증 침해 수용의 동통 ; 수면시 무호흡 증후군을 들 수 있다. 상기 의약은 특히, 천식, 기관지염 및 만성 폐색성 폐질환과 같은 호흡기 질환 ; 비염과 같은 알레르기 질환 ; 및/또는 요실금의 예방제 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구 투여일 수 있다. 또한, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 사용되는 염은 분말, 용액 또는 현탁액의 형태로서 경폐 투여할 수도 있다. 이들을 위한 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미 교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
부형제는 예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니트 또는 소르비트와 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린 또는 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체, 아라비아 고무, 덱스트란, 또는, 풀루란 등의 유기계 부형제 ; 또는, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄 또는 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체, 인산칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 또는 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제일 수 있다.
활택제는 예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드 실리카 ; 비검 또는 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; DL-류신 ; 지방산 나트륨염 ; 라우릴황산나트륨 또는 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산 또는 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는, 상기 전분 유도체일 수 있다.
결합제는 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 마크로골, 또는 상기 부형제와 동일한 화합물일 수 있다.
붕괴제는 예를 들어, 상기 부형제와 동일한 화합물, 또는, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 또는 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분ㆍ셀룰로오스류일 수 있다.
안정제는 예를 들어, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀 또는 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 디히드로아세트산 ; 또는 소르브산일 수 있다.
교미 교취제는 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료 또는 향료 등일 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 경폐 투여하기 위한 용액 또는 현탁액을 제조하는 경우에는, 예를 들어, 본 발명의 결정을, 물 또는 물과 보조 용매 (예를 들어, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등) 의 혼합물에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 그러한 용액 또는 현탁액은, 추가로 방부제 (예를 들어, 염화벤잘코늄), 가용화제 (예를 들어, Tween 80 또는 Span 80 과 같은 폴리소르베이트, 또는 염화벤잘코늄과 같은 표면 활성제), 완충제, 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨), 흡수 촉진제 및/또는 증점제를 함유하고 있어도 된다. 또, 현탁액은 현탁화제 (예를 들어, 미결정질 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등) 를 더욱 함유하고 있어도 된다.
상기와 같이 제조한 경폐 투여하기 위한 조성물은, 흡입제 분야에서 일반적인 수단 (예를 들어, 스포이드, 피펫, 캐뉼러 또는 분무기를 사용하여) 에 의해 비강 또는 구강에 직접 투여된다. 분무기를 사용하는 경우에는, 본 발명의 결정을, 적당한 분사제 (예를 들어, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 클로로플루오로카본, 또는 이산화탄소 등의 가스 등) 와 함께 가압 팩의 형태로 된 에어로솔로서 분무하거나, 네뷸라이저(nebulizer)를 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 사용량은 증상, 연령, 투여 방법 등에 따라 다르지만, 예를 들어 경구 투여의 경우에는, 성인에 대해 1 일당, 하한으로서 0.1㎎ (바람직하게는 1㎎, 더욱 바람직하게는 5㎎), 상한으로서 1000㎎ (바람직하게는 100㎎, 더욱 바람직하게는 50㎎) 을 1 회 또는 수회로 나누어, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 정맥내 투여의 경우에는, 성인에 대해 1 일당, 하한으로서 0.01㎎ (바람직하게는 0.1㎎), 상한으로서 100㎎ (바람직하게는 10㎎) 을 1 회 또는 수회로 나누어, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
또, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 경폐 투여하는 경우의 사용량은 증상, 연령, 성별 등에 따라 다른데, 예를 들어, 성인에 대해 1 일당, 하한으로서 0.01㎍/㎏ (바람직하게는 0.05㎍/㎏), 상한으로서 1000㎍/㎏ (바람직하게는 100㎍/㎏, 보다 바람직하게는 20㎍/㎏) 을 1 회 또는 수회로 나누어, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에, 실시예, 참고예, 제제예 및 시험예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[(아세톡시)아세톡시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염〔(예시 화합물 번호 2-97 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 PS-디이소프로필에틸아민 320㎎ (1.07mmol, 3.3mmol/g) 의 톨루엔 (3.0㎖) 용액 에, 아세톡시아세틸클로라이드 0.07㎖ 를 첨가하였다. 실온에서 20 시간 교반한 후, 여과에 의해 수지를 제거하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올=10/1) 에 의해 정제한 후, 에탄올 (5.0㎖) 에 용해시키고, 4N 염산디옥산 용액 (0.5㎖) 을 첨가하였다. 다시 감압 하 용매를 증류 제거한 후, 디에틸에테르로 2 회 공비하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로부터 재결정하여, 표기 화합물 171㎎ (수율 : 95%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45-8.01 (3H, m), 7.85-7.12 (7H, m), 5.43 (1H, bs), 4.56 (2H, bs), 4.21-1.62 (24H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2961, 1748, 1646, 1474, 1439, 1376, 1282, 1186, 1137, 905, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 801 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C38H37Cl3F6N2O6)
계산치 (%): C:54.46, H:4.45, N:3.34, F:13.60, Cl:12.69
실측치 (%): C:52.13, H:4.54, N:3.43, F:12.23, Cl:11.83
선광도: [α]D 20 = +39.5 (c=1.00, 메탄올)
[실시예 2] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메 틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[(3,3-디메틸부타노일)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-106 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 3,3-디메틸부탄산클로라이드를 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 143㎎ (수율 : 80%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2960, 2658, 2553, 1725, 1647, 1475, 1439, 1375, 1281, 1240, 1186, 1139, 905, 757, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 799 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 3] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[(시클로헥실카르보닐)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-110 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 시클로헥산카르복실산클로라이드를 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 185㎎ (수율 : 99%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2933, 2857, 2657, 2477, 1726, 1647, 1473, 1452, 1440, 1376, 1281, 1246, 1185, 1170, 1138, 1029, 905, 757, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 811 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 4] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}-에틸)스피로{(2S)-2-[(메톡시아세틸)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-111 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 메톡시아세틸클로라이드를 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 98.0㎎ (수율 : 57%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2930, 2655, 2508, 1749, 1645, 1473, 1457, 1439, 1376, 1363, 1282, 1186, 1136, 1028, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 773 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 5] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메텔)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[(시클로프로필카르보닐)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-107 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 시클로프로판카르복실산클로라이드를 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 72.0㎎ (수율 : 42%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2926, 2482, 2406, 1724, 1646, 1473, 1439, 1392, 1376, 1281, 1172, 1139, 1071, 1029, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 801 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 6] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}-에틸)스피로((2S)-2-{[(모르폴린-1-일)아세틸]옥시})인단-1,4'-피페리딘 2 염산염 (예시 화합물 번호 2-112 2 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 400㎎ (0.57mmol), 2-모르폴린아세트산 248㎎ (1.71mmol) 및 트리에틸아민 0.48㎖ (3.42mmol) 의 염화메틸렌 용액 12㎖ 에, 빙랭 교반 하, N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-포스핀산클로라이드 435㎎ (1.71mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 7㎎ (0.057mmol) 을 첨가하고, 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올=50/1-100/3) 로 정제하여, 표기 화합물의 프리체 337㎎ (수율 : 71%) 을 얻었다.
얻어진 표기 화합물의 프리체 336㎎ (0.405mmol) 에 에탄올 5㎖ 를 첨가하여 용해시켜, 4N 염산 디옥산 용액 0.51㎖ 를 첨가하였다. 반응 용액을 10 분간 빙랭 하에 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 디에틸에테르로 공비하였다. 얻어진 잔사를 에테르를 첨가하여 여과 채취하여, 표기 화합물 341㎎ (수율 : 93%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20-7.92 (3H, m), 7.87-7.20 (7H, m), 5.70-5.40 (1H, m), 4.55-1.80 (30H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3422, 2928, 2873, 2646, 2551, 2424, 1750, 1695, 1645, 1473, 1457, 1440, 1376, 1281, 1240, 1224, 1206, 1186, 1138, 1109, 1098, 1073, 1049, 1027, 905, 757, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 828 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C40H41Cl2F6N3O5 ·2HCl)
계산치 (%): C:53.29, H:4.81, N:4.66, F:12.64, Cl:15.73
실측치 (%): C:51.97, H:5.05, N:4.60, F:11.48, Cl:15.39
선광도: [α]D 20 = +44.2 (c=1.00, 메탄올)
[실시예 7] 1-{2-[(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-스피로((2S)-2-{[(모르폴린-1-일)아세틸]옥시})인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 1-112 2염산염)
1-{2-[(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 350㎎ (0.534mmol), 2-모르폴린 아세트산 232㎎ (1.60mmol), 트리에틸아민 0.45㎖ (3.20mmol), N,N-비스(2-옥소 -3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로라이드 408㎎ (1.60mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘 7㎎ (0.057mmol) 을 사용하고, 실시예 6 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 404㎎ (수율 : 83%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.87-7.20 (7H, m), 6.70-6.60 (2H, m), 5.70-5.38 (1H, m), 4.50-1.80 (30H, m)
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3426, 2936, 2872, 2644, 2537, 2423, 1750, 1634, 1583, 1505, 1462, 1427, 1415, 1380, 1330, 1269, 1228, 1207, 1125, 1075, 1026, 1004, 927, 901, 871, 831, 762, 723, 678.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 782 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H49Cl2N3O8 ·2HCl ·1.5H2O)
계산치 (%): C:55.79, H:6.17, N:4.76, Cl:16.07
실측치 (%): C:55.87, H:6.07, N:4.69, Cl:16.37
선광도: [α]D 20 = +39.5 (c=1.00, 메탄올)
[실시예 8] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[(4-모르폴린-4-일)부타노일]옥시})인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-114 2염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모 르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 212㎎ (0.302mmol), 4-모르폴린부티르산 262㎎ (1.51mmol), 트리에틸아민 0.42㎖ (3.02mmol), N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로라이드 384㎎ (1.51mmol), 및 4-(디메틸 아미노)피리딘 4㎎ (0.03mmol) 을 사용하고, 실시예 6 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 182㎎ (수율 : 67%) 을 백색 고체로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3436, 2927, 2874, 2653, 2558, 2461, 1733, 1644, 1472, 1457, 1440, 1376, 1282, 1243, 1183, 1138, 1108, 1096, 1028, 981, 928, 905, 759, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 856 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 9] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[(3-모르폴린-4-일)프로파노일]옥시})인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-113 2염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 218㎎ (0.311mmol), 3-모르폴린프로피온산 247㎎ (1.55mmol), 트리에틸아민 0.43㎖ (3.10mmol), N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로라이드 395㎎ (1.55mmol), 및 4-(디메틸 아미노)피리딘 5㎎ (0.03mmol) 을 사용하고, 실시예 6 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 158㎎ (수율 : 63%) 을 백색 고체로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3438, 2928, 2873, 2653, 2560, 2458, 1737, 1644, 1473, 1458, 1440, 1376, 1319, 1282, 1185, 1137, 1110, 1095, 1047, 1028, 987, 905, 759, 707, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 842 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 10] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[(2-메톡시)에톡시카르보닐]옥시})인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-122 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 2-메톡시에틸클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 172㎎ (수율 : 96%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2928, 2481, 2393, 1746, 1646, 1473, 1440, 1363, 1282, 1266, 1186, 1137, 1027, 905, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 803 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 11] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[(에톡시카르보닐)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-121 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 에틸클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여, 표 기 화합물 165㎎ (수율 : 93%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2927, 2481, 2404, 1743, 1647, 1473, 1439, 1375, 1281, 1266, 1186, 1139, 905, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 773 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 12] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[(2-플루오로)에톡시카르보닐]옥시})인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-123 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 에틸클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 50.0㎎ (수율 : 28%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2960, 2481, 2400, 1748, 1646, 1473, 1440, 1377, 1282, 1267, 1186, 1138, 905, 873, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 791 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 13] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[(프로파르길)옥시카르보닐]옥시})인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-124 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모 르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 프로파르길클로로포르메이트를 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 170㎎ (수율 : 97%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2925, 2484, 2410, 1750, 1645, 1473, 1439, 1377, 1281, 1264, 1186, 1139, 905, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 783 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 14] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[2-(에톡시카르보닐)에틸]카르바모일}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-126 염산)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 PS-디이소프로필에틸아민 320㎎ (1.07mmol, 3.3mmol/g) 의 톨루엔 (3.0㎖) 용액에, 에톡시카르보닐에틸이소시아네이트 0.08㎖ 를 첨가하였다. 80℃ 에서 20 시간 교반한 후, 여과에 의해 수지를 제거하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올=10/1) 에 의해 정제한 후, 에탄올 (5.0㎖) 에 용해하여, 4N 염산디옥산 용액 (0.5㎖) 을 첨가하였다. 다시 감압 하 용매를 증류 제거한 후, 디에틸에테르로 2 회 공비하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로부터 재결정하고, 표기 화합물 45.0㎎ (수율 : 24%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.31-7.98 (3H, m), 7.88-7.08 (7H, m), 5.24 (1H, bs), 4.18-1.57 (31H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2958, 2657, 2564, 1723, 1644, 1525, 1376, 1282, 1186, 1139, 758, 681
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 844 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C40H42Cl3F6N3O6 )
계산치 (%): C:54.52, H:4.80, N:4.77, F:12.94, Cl:12.07
실측치 (%): C:51.32, H:4.77, N:5.35, F:10.92, Cl:12.04
선광도: [α]D 20 = +42.1 (c=1.00, 메탄올)
[실시예 15] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[3-(에톡시카르보닐)프로필]카르바모일}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-127 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 에톡시카르보닐프로필이소시아네이트를 사용하고, 실시예 14 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 38.0㎎ (수율 : 20%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2953, 2655, 2560, 1720, 1644, 1527, 1440, 1376, 1282, 1185, 1139, 1029, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 858 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 16] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(에틸카르바모일옥시)]인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-128 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 에틸이소시아네이트를 사용하고, 실시예 14 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 68.0㎎ (수율 : 39%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2971, 2495, 2417, 1714, 1645, 1518, 1473, 1440, 1376, 1281, 1186, 1139, 1029, 905, 681
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 772 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 17] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(에톡시카르보닐메틸카르바모일옥시)]인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-125 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.214mmol) 과 에톡시카르보닐메틸이소시아네이트를 사용하고, 실시예 14 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 53.0㎎ (수율 : 29%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2961, 2657, 2562, 1722, 1645, 1521, 1474, 1440, 1376, 1282, 1186, 1139, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 830 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 18] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]아세틸}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-129 2염산염)
[실시예 18a] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(브로모아세틸)옥시]인단-1,4'-피리딘
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 10.0g (14.3mmol) 및 트리에틸아민 2.78㎖ 의 염화메틸렌 용액 200㎖ 에 빙랭 교반 하, 브로모아세틸브로마이드를 적하하고, 그대로 35 분간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올=25/1-20/1) 로 정제하여, 표기 화합물 11.48g (수율 : 98%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.20-7.10 (10H, m), 5.80-5.30 (1H, m), 4.65-1.40 (22H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2974, 1741, 1645, 1473, 1458, 1437, 1375, 1280, 1185, 1163, 1139, 1109, 1047, 1029, 992, 927, 905, 849, 758, 722, 705, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 821 ((M+H)+)
[실시예 18b] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]아세틸}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 2염산염
실시예 18a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(브로모아세틸)옥시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.243mmol) 의 아세토니트릴 용액에 N-메틸에탄올아민 60㎕ (0.75mmol) 를 첨가하여 50℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌을 첨가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/2-프로판올=10/1-5/1) 로 정제하고, 메탄올 5.0㎖ 에 용해하여, 4N 염산디옥산 용액 1.0㎖ 를 첨가하였다. 다시 용매를 감압 증류 제거하여 디에틸에테르로 2 회 공비하였다. 얻어진 잔사에 에테르를 첨가하여 여과 채취하고, 표기 화합물 39㎎ (수율 : 18%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20-7.91 (3H, m), 7.86-7.08 (7H, m), 5.72-5.32 (1H, m), 4.55-1.65 (29H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3344, 2926, 1645, 1474, 1458, 1439, 1376, 1281, 1186, 1165, 1139, 1109, 1047, 1029, 988, 972, 927, 905, 849, 830, 758, 722, 707, 681, 623.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 816 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C39H41Cl2F6N3O5 ·2HCl)
계산치 (%): C:52.66, H:4.87, N:4.72
실측치 (%): C:52.72, H:4.59, N:3.73
선광도: [α]D 20 = +36.3 (c=1.00, 메탄올)
[실시예 19] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[4-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일]아세틸}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-144 2염산염)
실시예 18a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(브로모아세틸)옥시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.243mmol), 이소니페코타미드 86㎎ (0.75mmol) 을 사용하고, 실시예 18b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 43㎎ (수율 : 19%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20-7.90 (3H, m), 7.86-7.11 (7H, m), 5.73-5.33 (1H, m), 4.55-1.70 (30H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3384, 3180, 2929, 2651, 2553, 1750, 1646, 1472, 1456, 1438, 1402, 1376, 1282, 1241, 1186, 1140, 1109, 1098, 1028, 952, 905, 757, 723, 707, 682, 637, 622, 543.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 869 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C42H46Cl2F6N4O5·2HCl·5H2O)
계산치 (%): C:48.85, H:5.47, N:5.43
실측치 (%): C:48.61, H:5.23, N:5.27
선광도: [α]D 20 = +49.9 (c=0.80, 메탄올)
[실시예 20] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[(피롤리딘-1-일)아세틸]옥시})인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-142 2염산염)
실시예 18a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(브로모아세틸)옥시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎(0.243mmol), 및 피롤리딘 52㎎ (0.73mmol) 을 사용하고, 실시 예 18b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 91㎎ (수율 : 45%) 을 백색 고체로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2955, 2927, 2647, 2555, 2468, 1751, 1645, 1472, 1457, 1438, 1376, 1282, 1237, 1186, 1138, 1109, 1029, 986, 905, 849, 757, 722, 707, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 812 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 21] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[(아제티딘-1-일)아세틸]옥시})-인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-141 2염산염)
실시예 18a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(브로모아세틸)옥시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.243mmol), 및 아제티딘 52㎎ (0.75mmol) 을 사용하고, 실시예 18b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 37㎎ (수율 17%) 을 백색 고체로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3402, 2930, 2658, 2574, 2414, 1752, 1645, 1560, 1473, 1438, 1376, 1281, 1238, 1186, 1139, 1109, 1098, 1078, 1029, 985, 949, 905, 758, 722, 707, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 798 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 22] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]아세틸}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-145 2염산염)
실시예 18a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(브로모아세틸)옥시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.243mmol) 및 4-(히드록시메틸)피페리딘 96㎎ (0.75mmol) 을 사용하고, 실시예 18b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 58㎎ (수율 : 26%) 을 백색 고체로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3374, 2927, 2876, 2650, 2552, 1751, 1645, 1473, 1457, 1439, 1405, 1376, 1330, 1281, 1241, 1186, 1164, 1138, 1109, 1075, 1040, 1028, 1001, 985, 949, 905, 757, 722, 707, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 856 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 23] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[N-(2-에톡시에틸)-N-메틸아미노]아세틸}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-130 2염산염)
실시예 18a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(브로모아세틸)옥시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.243mmol), 및 2-에톡시에틸아민 105㎕ (0.75mmol) 를 사용하고, 실시예 18b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 68㎎ (수율 : 31%) 을 백색 고체로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3372, 3068, 2928, 2653, 2552, 1751, 1645, 1473, 1457, 1439, 1406, 1376, 1280, 1241, 1186, 1138, 1109, 1076, 1028, 987, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 830 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 24] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]아세틸}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-146 2염산염)
실시예 18a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(브로모아세틸)옥시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.243mmol) 및 4-피페리딘 에탄올 92㎎ (0.75mmol) 을 사용하고, 실시예 18b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 48㎎ (수율 : 21%) 을 백색 고체로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3372, 3068, 2928, 2653, 2552, 1751, 1645, 1473, 1457, 1439, 1406, 1376, 1280, 1241, 1186, 1138, 1109, 1076, 1028, 987, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 870 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 25] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메 틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[(이소프로필아미노)아세틸]옥시})인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-134 2염산염)
실시예 18a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(브로모아세틸)옥시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.243mmol), 및 2-프로필아민 64㎕ (0.75mmol) 를 사용하고, 실시예 18b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 50㎎ (수율 : 24%) 을 백색 고체로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3400, 2931, 2664, 2569, 2423, 1752, 1645, 1473, 1458, 1439, 1376, 1320, 1281, 1240, 1207, 1186, 1139, 1109, 1098, 1075, 1129, 905, 707, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 800 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 26] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일]에틸)스피로[(2S)-2-({[비스(2-메톡시에틸)아미노]아세틸}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-140 2염산염)
실시예 18a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-(브로모아세틸)옥시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.243mmol), 및 비스(2-메톡시에틸)아민 97㎕ (0.75mmol) 를 사용하고, 실시예 18b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 74㎎ (수율 : 32%) 을 백색 고체로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3407, 2931, 2652, 2527, 2424, 1751, 1645, 1473, 1458, 1440, 1376, 1282, 1240, 1223, 1187, 1164, 1137, 1028, 989, 905, 757, 707, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 874 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 27] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[(카르복시메틸)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 나트륨염 (예시 화합물 번호 2-147 나트륨염)
[실시예 27a] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시)]인단-1,4'-피페리딘
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 5g (7.13mmol) 을 테트라히드로푸란 6㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 칼륨 비스 (트리메틸실릴)아미드 (0.5mol/L 톨루엔 용액) 21㎖ (10.5mmol) 를 10 분에 걸쳐 적하하였다. 빙랭 하 10 분 교반한 후, 브로모아세트산t-부틸 1.58㎖ (10.7mmol) 를 첨가하였다. 빙랭 하 10 분 교반한 후, 실온으로 되돌려 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 퀀치하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산 에틸/n-헥사=4/1) 로 정 제하여 표기 화합물 3.45g (수율 : 59%) 을 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.34-7.98 (3H, m), 7.78-7.03 (7H, m), 4.52-4.33 (1H, m), 4.15-1.65 (22H, m), 1.39 (9H, s).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2926, 1749, 1646, 1473, 1375, 1280, 1137.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 815 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 27b] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[(카르복시메틸)옥시]}인단-1,4'-피페리딘
실시예 27a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(t-부톡시카르보닐메톡시)]인단-1,4'-피페리딘 7.5g (9.19mmol) 을 염화메틸렌 75㎖ 에 용해하고, 90% 트리플루오로아세트산 수용액 75㎖ 를 5 분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 6.5g (수율 : 96%) 을 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20-7.90 (3H, m), 7.86-7.10 (7H, m), 4.55-1.55 (23H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2930, 1726, 1645, 1474, 1376, 1281, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 759 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 27c] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[(카르복시메틸)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 나트륨염
실시예 27b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[(카르복시메틸)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.39mmol) 을 1N 수산화나트륨 수용액 15㎖ 에 용해하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 n-헥산으로부터 재결정하여, 표기 화합물 135㎎ (수율 : 44%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.34-7.98 (3H, m), 7.79-7.01 (7H, m), 4.59-4.42 (1H, m), 4.21-4.05 (2H, m), 3.96-2.83 (10H, m), 2.70-1.60 (10H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2922, 1645, 1615, 1280, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 759 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C36H33Cl2F6N2NaO5·4H2O)
계산치 (%): C:50.65, H:4.84, Cl:8.31, F:13.35, N:3.28, Na:2.69
실측치 (%): C:50.59, H:4.32, Cl:7.94, F:13.07, N:3.36, Na: 3.63
선광도: [α]D 20 = +43.4 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 28] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-156 염산염)
실시예 27b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1, 4'-피페리딘 300㎎ (0.39mmol) 을 염화메틸렌 5㎖ 에 용해하고, 염화티오닐 57㎕ (0.79mmol) 를 첨가하였다. 디메틸포름아미드를 한방울 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌 5㎖ 에 용해하여, 빙랭 하 모르폴린 103㎕ (1.18mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 물, 포화식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올=9/1) 로 정제하여, 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]}인단-1,4'-피페리딘을 105㎎ (수율 : 32%) 얻었다.
얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]}인단- 1,4'-피페리딘을 에탄올 4㎖ 에 용해하고, 4N-염산디옥산 0.5㎖ 를 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르로 2 회 공비하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로부터 재결정하고, 표기 화합물 70㎎ (수율 : 64%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.35-8.00 (3H, m), 7.85-7.08 (7H, m), 4.37-1.58 (31H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2923, 1650, 1437, 1375, 1280, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 828 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C40H42Cl3F6N3O4 ·3H2O)
계산치 (%): C:52.27, H:5.26, Cl:11.57, F:12.40, N:4.57
실측치 (%): C:52.56, H:5.05, Cl:12.14, F:12.67, N:4.70
선광도: [α]D 20 = +52.2 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 29] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(2-아미노-2-옥소에톡시)]인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-150 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.39mmol) 과 암모니아수 2.5㎖ 를 사용하고, 실시예 28 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 162㎎ (수율 : 52%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.32-7.98 (3H, m), 7.87-6.88 (7H, m), 4.30-1.53 (23H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2928, 1645, 1438, 1376, 1280, 1137.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 758 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C36H36Cl3F6N3O4 ·4H2O)
계산치 (%): C:49.87, H:5.11, Cl:12.27, F:13.15, N:4.85
실측치 (%): C:49.84, H:4.81, Cl:14.91, F:13.70, N:4.83
선광도: [α]D 20 = +55.5 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 30] 1-(2-{2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일]에틸}-스피로{(2S)-2-[2-N,N-디메틸아미노)-2-옥소에톡시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-151 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{[(2S)-2-카르복시메톡시]}인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.39mmol) 과 디메틸아민 수용액 2.5㎖ 를 사용하고, 실시예 28 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 166㎎ (수율 : 51%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.34-8.30 (3H, m), 7.85-7.05 (7H, m), 4.31-1.58 (29H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2929, 1650, 1439, 1376, 1280, 1137
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 786 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C38H40Cl3F6N3O4·2H2O)
계산치 (%): C:53.13, H:5.16, Cl:12.38, F:13.27, N:4.89
실측치 (%): C:53.37, H:5.75, Cl:13.39, F:12.96, N:4.60
선광도: [α]D 20 = +49.1 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 31] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에톡시})인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-153 2염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.39mmol) 과 디에탄올아민 113㎕ (1.18mmol) 를 사용하고, 실시예 28 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 87㎎ (수율 : 25%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.33-8.01 (3H, m), 7.85-7.06 (7H, m), 4.41-1.58 (31H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2683, 1753, 1645, 1439, 1376, 1281, 1136.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 846 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C40H45Cl4F6N3O6 ·4H2O)
계산치 (%): C:48.45, H:5.39, Cl:14.30, F:11.49, N:4.24
실측치 (%): C:48.51, H:4.99, Cl:15.23, F:11.77, N:4.28
선광도: [α]D 20 = +45.8 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 32] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]-2-옥소에톡시})인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-155 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.39mmol) 과 2-(메틸아미노)에탄올 95㎕ (1.18mmol) 를 사용하고, 실시예 28 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 162㎎ (수율 : 48%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.31-7.99 (3H, m), 7.88-7.06 (7H, m), 4.40-1.55 (30H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2928, 1753, 1647, 1473, 1438, 1376, 1280, 1137.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 816 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C39H41Cl2F6N3O5·4/3HCl·3H2O)
계산치 (%): C:50.95, H:5.30, Cl:12.85, F:12.40, N:4.57
실측치 (%): C:50.63, H:5.13, Cl:13.77, F:13.05, N:4.49
선광도: [α]D 20 = +50.3 (c=0.33, 메탄올)
[실시예 33] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{2-[N-(2-히드록시에틸)아미노]-2-옥소에톡시})인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-154 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.39mmol) 과 에탄올아민 71㎕ (1.18mmol) 를 사용하고, 실시예 28 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 142㎎ (수율 : 43%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.33-7.98 (3H, m), 7.86-7.08 (7H, m), 4.32-1.53 (27H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2928, 1647, 1439, 1376, 1280, 1137.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 802((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C38H40Cl3F6N3O5 ·3H2O)
계산치 (%): C:51.10, H:5.19, Cl:11.91, F:12.76, N:4.70
실측치 (%): C:51.00, H:4.95, Cl:12.76, F:13.00, N:4.72
선광도: [α]D 20 = +58.4 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 34] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[2-(피페리딘-1-일)-2-옥소에톡시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-157 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 과 피페리딘 119㎕ (1.18mmol) 를 사용하고, 실시예 28 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 168㎎ (수율 : 50%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 831 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 35] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(2-히드록시에톡시)]인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-159 염산염)
[실시예 35a] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(2-히드록시에톡시)]인단-1,4'-피페리딘
실시예 27b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 3g (3.95mmol) 을 테트라히드로푸란 30㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 보란테트라히드로푸란 착물 (1㏖/L 테트라히드로푸란 용액) 5.9㎖ (5.9mmol) 를 10 분에 걸쳐 적하하였다. 빙랭 하에서 30분 교반한 후, 실온으로 되돌려 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 퀀치하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올=100/2) 로 정제하여 표기 화합물 2.1g (수율 : 71%) 을 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20-7.90 (3H, m), 7.82-7.06 (7H, m), 4.40-1.42 (25H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2924, 1645, 1473, 1375, 1281, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 745 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 35b] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(2-히드록시에톡시)]인단-1,4'-피페 리딘 염산염
실시예 35a 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(2-히드록시에톡시)]인단 1,4'-피페리딘 300㎎ (0.4mmol) 을 에탄올 6㎖ 에 용해하고, 4N 염산 디옥산 0.5㎖ 를 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르로 2회 공비하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여, 표기 화합물 215㎎ (수율 : 68%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.31-8.00 (3H, m), 7.85-7.05 (7H, m), 4.20-1.50 (25H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2928, 1645, 1438, 1376, 1280, 1137.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 745 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C36H37Cl3F6N2O4·2H2O)
계산치 (%): C:52.92, H:4.93, Cl:13.02, F:13.95, N:3.43
실측치 (%): C:52.61, H:4.70, Cl:12.68, F:14.22, N:3.48
선광도: [α]D 20 = +43.3 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 36] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]}인단- 1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-166 2염산염)
실시예 35b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(2-히드록시에톡시)]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.27mmol) 을 염화메틸렌 4㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 56㎕ (0.4mmol) 를 첨가하여, 빙랭 하 메탄술포닐클로라이드 27㎕ (0.35mmol) 를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 디메틸아세트아미드 6㎖ 에 용해하고, 탄산수소나트륨 34㎎ (0.35mmol), 요오드화칼륨 66㎎ (0.35mmol) 및 모르폴린 35㎕ (0.35mmol) 를 첨가하여 80℃ 에서 8시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 물에 쏟고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 아세트산에틸층을 합쳐서, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올=9/1) 로 정제하여, 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에텔)스피로{(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]}인단-1,4'-피페리딘 125㎎ (수율 : 57%) 을 얻었다.
얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]}인단-1,4'-피페리딘 125㎎ (0.15mmol) 을 에탄올 3㎖ 에 용해하고, 4N-염산 디옥산 0.5㎖ 를 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르로 2회 공비하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여, 표기 화합물 97㎎ (수율 : 74%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.35-8.01 (3H, m), 7.88-7.08 (7H, m), 4.29-1.60 (33H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2927, 2571, 1644, 1439, 1376, 1281, 1136.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 814 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C40H45Cl4F6N3O4·4H2O)
계산치 (%): C:50.06, H:5.57, Cl:14.78, F:11.88, N:4.38
실측치 (%): C:48.62, H:5.03, Cl:15.27, F:11.61, N:3.48
선광도: [α]D 20 = +48.7 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 37] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]}인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-167 2염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(2-히드록시에톡시)]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.27mmol) 과 피페리딘 40㎕ (0.4mmol) 를 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 32㎎ (수율 : 14%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.31-8.00 (3H, m), 7.88-7.07 (7H, m), 4.31-1.51 (35H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2943, 2650, 1644, 1439, 1376, 1281, 1137.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 812 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H47Cl4F6N3O3·8H2O)
계산치 (%): C:47.82, H:6.17, Cl:13.77, F:11.07, N:4.08
실측치 (%): C:48.29, H:5.26, Cl:15.53, F:11.03, N:4.27
선광도: [α]D 20 = +44.0 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 38] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]}인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-161 2염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(2-히드록시에톡시)]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.27mmol) 과 디메틸아민염산염 33㎎ (0.4mmol) 을 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 54㎎ (수율 : 25%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.31-8.00 (3H, m), 7.87-7.08 (7H, m), 4.35-1.53 (31H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2927, 2654, 1644, 1474, 1376, 1281, 1137.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 772 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C38H43Cl4F6N3O3·3H2O)
계산치 (%): C:50.73, H:5.49, Cl:15.76, F:12.67, N:4.67
실측치 (%): C:47.55, H:5.23, Cl:16.68, F:12.43, N:4.48
선광도: [α]D 20 = +50.5 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 39]
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{2-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]에톡시})인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-165 2염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(2-히드록시에톡시)]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.27mmol) 과 2-(메틸아미노)에탄올 32㎕ (0.4mmol) 를 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 158㎎ (수율 : 70%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.30-8.01 (3H, m), 7.87-7.08 (7H, m), 4.28-1.54 (32H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2928, 2654, 1644, 1473, 1376, 1281, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 802 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C39H45Cl4F6N3O4·3H2O)
계산치 (%): C:50.39, H:5.53, Cl:15.25, F:12.26, N:4.52
실측치 (%): C:50.00, H:5.50, Cl:15.22, F:11.16, N:4.30
선광도: [α]D 20 = +52.3 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 40] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{2-[N-(2-히드록시에틸)아미노]에톡시})인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-164 2염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-(2-히드록시에톡시)]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.27mmol) 과 에탄올아민 24㎕ (0.4mmol) 를 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 96㎎ (수율 : 43%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.30-8.02 (3H, m), 7.87-7.06 (7H, m), 4.28-1.50 (29H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2930, 2681, 1644, 1439, 1376, 1280, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 788 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C38H43Cl4F6N3O4·4H2O)
계산치 (%): C:48.89, H:5.51, Cl:15.19, F:12.21, N:4.50
실측치 (%): C:48.75, H:4.79, Cl:15.85, F:12.20, N:4.57
선광도: [α]D 20 = +52.5 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 41] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에톡시})인단-1,4'-피페리딘 2염산염 (예시 화합물 번호 2-163 2염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.27mmol) 과 디에탄올아민 33㎕ (0.35mmol) 를 사용하고, 실시예 36 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 90㎎ (수율 : 39%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 832 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 42] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[({[비스(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}아미노)카르보닐]옥시})인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2- 172 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 을 염화메틸렌 5㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 N-(클로로카르보닐)이소시아네이트 55㎕ (0.64mmol) 를 첨가하였다. 빙랭 하 30분 교반한 후, 디에탄올아민 61㎕ (0.64mmol) 를 첨가하여, 빙랭 하 30분 교반하였다. 실온으로 되돌려 1시간 교반한 후, 1N 염산수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피(용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올=9/1) 로 정제하여, 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-{[({[비스(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}아미노)카르보닐]옥시}인단-1,4'-피페리딘을 223㎎ (수율 : 60%) 얻었다.
얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-{[({[비스(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}아미노)카르보닐]옥시}인단-1,4'-피페리딘 223㎎ (0.25mmol) 을 에탄올 4㎖ 에 용해하고, 4N-염산 디옥산 0.5㎖ 를 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르로 2회 공비하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여, 표기 화합물 179㎎ (수율 : 77%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.33-7.99 (3H, m), 7.85-7.06 (7H, m), 5.34-5.20 (1H, m), 4.15-1.65 (29H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3394, 2931, 1764, 1646, 1474, 1376, 1281, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 875 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C40H43Cl3F6N4O7·4H2O)
계산치 (%): C:48.81, H:5.22, Cl:10.81, F:11.58, N:5.69
실측치 (%): C:49.02, H:4.92, Cl:11.62, F:11.50, N:5.86
선광도: [α]D 20 = +54.3 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 43] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[({[(모르폴린-4-일)카르보닐]아미노}카르보닐)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-175 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 과 모르폴린 56㎕ (0.64mmol) 를 사용하고, 실시예 42 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 240㎎ (수율 : 63%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 857 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 44] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[({[(피페리딘-1-일)카르보닐]아미노 }카르보닐)옥시]]인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-176 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 과 피페리딘 64㎕ (0.64mmol) 를 사용하고, 실시예 42 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 143㎎ (수율 : 38%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 855 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 45] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[({[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]카르보닐}아미노)카르보닐]옥시})인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-174 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 과 2-(메틸아미노)에탄올 52㎕ (0.64mmol) 를 사용하고, 실시예 42 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 181㎎ (수율 : 48%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.34-7.98 (3H, m), 7.84-7.10 (7H, m), 5.34-5.20 (1H, m), 4.17-1.64 (28H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3272, 2930, 1765, 1646, 1475, 1376, 1280, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 845 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C39H41Cl3F6N4O6·3H2O)
계산치 (%): C:50.04, H:5.06, Cl:11.36, F:12.18, N:5.06
실측치 (%): C:50.69, H:4.82, Cl:11.00, F:11.66, N:6.20
선광도: [α]D 20 = +55.8 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 46] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[({[N-(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}아미노)카르보닐]옥시})인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-173 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 과 에탄올아민 39㎕ (0.64mmol) 를 사용하고, 실시예 42 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 192㎎ (수율 : 52%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.31-7.98 (3H, m), 7.90-7.10 (7H, m), 5.24-5.11 (1H, m), 4.15-1.65 (25H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 831 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C38H39Cl3F6N4O6·2H2O)
계산치 (%): C:50.48, H:4.79, Cl:11.76, F:12.61, N:6.20
실측치 (%): C:50.69, H:4.82, Cl:11.93, F:12.09, N:6.20
선광도: [α]D 20 = +69.3 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 47] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[({[(모르폴린-4-일)술포닐]아미노}카르보닐)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-184 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 을 염화메틸렌 5㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 염화술포닐이소시아네이트 63㎕ (0.64mmol) 를 첨가하였다. 빙랭 하 30분 교반한 후, 모르폴린 56㎕ (0.64mmol) 를 첨가하여, 빙랭 하 30분 교반하였다. 실온으로 되돌려 1시간 교 반한 후, 1N 염산수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올-물로 재결정하여, 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[(모르폴린-4-일-술포닐)아미노]카르보닐}옥시)]인단-1,4'-피페리딘을 215㎎ (수율 : 56%) 얻었다.
얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[(모르폴린-4-일-술포닐)아미노]카르보닐}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 215㎎ (0.24mmol) 을 에탄올 4㎖ 에 용해하고, 4N-염산 디옥산 0.5㎖ 를 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르로 2회 공비하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여, 표기 화합물 181㎎ (수율 : 81%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.31-7.99 (3H, m), 7.87-7.10 (7H, m), 5.35-5.25 (1H, m), 4.21-1.68 (28H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2926, 1741, 1645, 1455, 1375, 1281, 1162.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 893 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C39H41Cl3F6N4O7S·2H2O)
계산치 (%): C:48.48, H:4.69, Cl:11.01, F:11.80, N:5.80, S: 3.32
실측치 (%): C:48.11, H:4.66, Cl:11.25, F:11.83, N:5.87, S: 3.38
선광도: [α]D 20 = +61.7 (c=0.50, DMSO)
[실시예 48] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[(아미노술포닐)아미노]카르보닐}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-178 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 과 암모니아수 2.5㎖ 사용하고, 실시예 47 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 70㎎ (수율 : 12%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.35-7.97 (3H, m), 7.81-7.08 (7H, m), 5.48-5.19 (1H, m), 4.01-1.70 (20H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2927, 1644, 1439, 1376, 1280, 1139
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 823 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C35H34Cl2F6N4O6S·1/3HCl·2H2O)
계산치 (%): C:48.22, H:4.43, Cl:9.49, F:13.07, N:6.43, S:3.68
실측치 (%): C:48.21, H:4.29, Cl:10.09, F:13.39, N:6.34, S:3.58
선광도: [α]D 20 = +55.0 (c=0.50, DMSO)
[실시예 49] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메 틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-({[(N,N-디메틸아미노술포닐)아미노]카르보닐}옥시)]인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-179 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 과 디메틸아민 수용액 2.5㎖ 를 사용하고, 실시예 47 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 90㎎ (수율 : 25%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.36-7.98 (3H, m), 7.82-7.10 (7H, m), 5.35-5.29 (1H, m), 3.99-1.65 (26H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2954, 1643, 1473, 1375, 1281, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 851 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C37H38Cl2F6N4O6S·1/4HCl·H2O)
계산치 (%): C:50.57, H:4.62, Cl:9.08, F:12.97, N:6.38, S:3.65
실측치 (%): C:50.45, H:4.43, Cl:9.12, F:13.31, N:6.24, S:3.71
선광도: [α]D 20 = +57.8 (c=0.50, DMSO)
[실시예 50] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르포닐-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[({[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]술포닐}아미노)카르보닐]옥시})인단-1,4'-피페리딘 (예시 화합물 번호 2-183)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 과 2-(메틸아미노)에탄올 52㎕ (0.64mmol) 를 사용하고, 실시예 47 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 30㎎ (수율 : 8%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.35-7.98 (3H, m), 7.84-7.06 (7H, m), 5.38-5.23 (1H, m), 3.98-1.70 (27H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2928, 1642, 1473, 1376, 1281, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 881 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C38H40Cl2F6N4O7S·3H2O)
계산치 (%): C:48.78, H:4.95, Cl:7.58, F:12.18, N:5.99, S:3.43
실측치 (%): C:48.52, H:4.40, Cl:7.81, F:11.81, N:6.22, S:3.21
선광도: [α]D 20 = +39.7 (c=0.50, DMSO)
[실시예 51] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[({[N-(2-히드록시에틸)아미노]술포닐}아미노)카르보닐]옥시})인단-1,4'-피페리딘 (예시 화합물 번호 2-182)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 과 에탄올아민 39㎕ (0.64mmol) 를 사용하고, 실시예 47 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 67㎎ (수율 : 17%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.31-7.97 (3H, m), 7.78-7.03 (7H, m), 5.37-5.20 (1H, m), 3.98-1.68 (24H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2927, 1642, 1475, 1376, 1281, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 867 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C37H38Cl2F6N4O7S·2H2O)
계산치 (%): C:49.18, H:4.68, Cl:7.85, F:12.61, N:6.20, S:3.55
실측치 (%): C:49.10, H:4.45, Cl:8.53, F:12.67, N:6.23, S:3.29
선광도: [α]D 20 = +47.6 (c=0.50, DMSO)
[실시예 52] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로((2S)-2-{[({[비스(2-히드록시에틸)아미노]술포닐}아미노)카르보닐]옥시})인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-181 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300㎎ (0.43mmol) 과 디에탄올아민 61㎕ (0.64mmol) 를 사용하고, 실시예 47 과 동일하게 반응을 실 시하여, 표기 화합물 60㎎ (수율 : 16%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3406, 2930, 1733, 1643, 1473, 1376, 1281, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 911 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 53] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[({[(모르폴린-4-일)아세틸]아미노}카르보닐)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-187 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300mg (0.43mmol) 을 염화메틸렌 5㎖ 에 용해시켜, 빙랭 하 N-(클로로아세틸)이소시아네이트 55㎕ (0.64mmol) 를 첨가하였다. 빙랭 하 30 분 교반한 후, 모르폴린 56㎕ (0.64mmol) 를 첨가하여, 빙랭 하 30분 교반하였다. 실온으로 되돌려 1 시간 교반한 후, 1N 염산수, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올=9/1) 로 정제하여, 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[({[(모르폴린-4-일)아세틸]아미노}카르보닐)옥시]}인단-1,4'-피페리딘을 248mg (수율 : 67%) 얻었다.
얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤 조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[({[(모르폴린-4-일)아세틸]아미노}카르보닐)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 248mg (0.29mmol) 을 에탄올 4㎖ 에 용해시켜, 4N-염산 디옥산 0.5㎖ 를 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 디에틸에테르로 2 회 공비하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 재결정하여, 표기 화합물 224mg (수율 : 84%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.34-7.79 (3H, m), 7.86-7.11 (7H, m), 5.35-5.27 (1H, m), 4.55-1.66 (30H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2932, 1785, 1719, 1644, 1475, 1376, 1281, 1137.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 871 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H44Cl4F6N4O6·3H2O)
계산치 (%): C:49.31, H:5.05, Cl:14.20, F:11.41, N:5.61
실측치 (%): C:49.21, H:4.91, Cl:14.76, F:11.62, N:5.64
선광도: [α]D 20 = +59.4 (c=0.50, 메탄올)
[실시예 54] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[(아미노카르보닐)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-190 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300mg (0.43mmol) 과 암모니아수 1㎖ 를 사용하고, 실시예 53 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 134mg (수율 : 40%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2928, 1726, 1645, 1438, 1376, 1281, 1138.질량 스펙트럼(FAB) m/z: 744 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 55] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로{(2S)-2-[({[(피페리딘-1-일)아세틸]아미노}카르보닐)옥시]}인단-1,4'-피페리딘 염산염 (예시 화합물 번호 2-188 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300mg (0.43mmol) 과 피페리딘 64㎕ (0.64mmol) 를 사용하고, 실시예 53 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 217mg (수율 : 56%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 869 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 56] 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]}인단- 1,4'-피페리딘 (예시 화합물 번호 2-191)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300mg (0.43mmol) 과 2-메톡시에톡시메틸클로라이드 73㎕ (0.64mmol) 를 사용하고, 실시예 27a 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 110mg (수율 : 34%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2926, 1645, 1472, 1375, 1280, 1137.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 789 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 57] 1-(2-{(2R)-2-[3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-메톡시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 (예시 화합물 번호 2-192)
1-(2-{(2R)-2-[3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘 300mg (0.43mmol) 와 클로로메틸메틸데테르 49㎕ (0.64mmol) 를 사용하고, 실시예 27a 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 121mg (수율 : 37%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2928, 1646, 1472, 1375, 1280, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 745 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 58] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]
-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-418 염산염)
[실시예 58a] 4-(메틸아미노) 부탄-1-올 염산염
4-아미노부탄-1-올 4.00g (0.045mol) 을 포름산에틸 10㎖ 에 용해시켜, 6시간 환류하였다. 실온으로 되돌린 후 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/염화메틸렌/메탄올=5:5:1) 에 의해 정제하여, 4-히드록시부틸포름아미드 4.16g (수율 79%) 을 얻었다. 얻어진 4-히드록시부틸포름아미드 4.16g (0.036mol) 을 10㎖ 의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켜 질소 치환 후 0℃ 에서 교반하였다. 반응 용액에 수소화리튬알루미늄 1.35g (0.036mol) 을 5 분에 걸쳐 첨가하고, 그 후 환류를 행하였다. 6 시간 후, 반응 용액을 0℃ 까지 냉각하고, 황산나트륨 10 수화물 5.00g, 테트라히드로푸란 40㎖ 를 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 그 후 반응 용액이 백탁이 될 때까지 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 그 잔사를 0℃ 로 냉각하면서 4N-염산 디옥산 10㎖ 를 조금씩 첨가한 후, 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 4.51g (수율 91%) 를 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.61 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.02 (2H, t, 7.7 Hz), 2.70 (3H, s), 1.81-1.73 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m).
[실시예 58b] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]
-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 염산염
실시예 27b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 3g (3.95mmol) 을 염화메틸렌 10㎖ 에 용해시켜, 옥살릴클로라이드 406㎕ (4.74mmol) 를 첨가하였다. 디메틸포름아미드를 한 방울 첨가하여 실온에서 20 분간 교반하고, 새롭게 옥살릴클로라이드를 169㎕ (1.98mmol) 첨가하여 추가로 20 분간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거한 잔사를 염화메틸렌 10㎖ 에 용해한 용액을, 실시예 58a 에서 얻어진 4-(메틸아미노)부탄-1-올 염산염과 트리에틸아민 1.93㎖ (13.9mmol) 의 염화메틸렌 (5㎖) 용액에 적하하고 30 분간 교반한 후, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/염화메틸렌/메탄올=5/5/0∼1) 로 정제하여, 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드를 1.89g (수율 57%) 얻었다.
얻어진 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드를 아세트산에틸 20㎖ 용해하고, 1N 염산 수용액 20㎖ 에서 추출을 행하였다. 아세트산에틸층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 아모르퍼스를 n-헥산을 첨가하고 여과 채취하여, 표기 화합물 1.89g (수율 : 96%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.20-7.14 (10H, m), 4.37-1.53 (34H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3407, 2930, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1108
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 844 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H45Cl2F6N3O5·HCl·H2O)
계산치 (%): C:54.77, H:5.38, Cl:11.83, N:4.67.
실측치 (%): C:54.92, H:5.47, Cl:11.59, N:4.59.
[실시예 59] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 (예시 화합물 번호 2-418)
실시예 58 에서 얻어진 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 염산염 600mg (0.68mmol) 을 아세트산에틸 50㎖ 에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 575mg (수율 : 100%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.10-7.10 (10H, m), 4.70-1.20 (34H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3431, 2928, 1645, 1473, 1440, 1375, 1281, 1184, 1138, 1097, 1030, 905, 756, 707, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 844 (M+H)+
원소분석치 ( C41H45Cl2F6N3O5·0.5H2O)
계산치 (%): C:57.68, H:5.43, Cl:8.31, F:13.35, N:4.92
실측치 (%): C:57.49, H:5.34, Cl:8.39, F:13.73, N:4.85
[실시예 60] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 1/2 황산염 (예시 화합물 번호 2-418 1/2 황산염)
실시예 59 에서 얻어진 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 100mg (0.12 mmol) 을 에탄올 2㎖ 에 용해시키고, 빙랭 하 4N 황산 30㎕ (0.12mmol) 를 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 104mg (수율 : 98%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.00-7.00 (10H, m), 4.40-1.40 (34H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3412, 2932, 2561, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1139, 1029, 905, 758, 681, 620.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 844 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H45Cl2F6N3O5·0.5H2SO4·H2O)
계산치 (%): C:54.01, H:5.31, Cl:7.78, F:12.50, N:4.61, S:1.76
실측치 (%): C:53.54, H:5.13, Cl:7.94, F:12.53, N:4.51, S:1.88
[실시예 61] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 푸마르산염 (예시 화합물 번호 2-418 푸마르산염)
실시예 59 에서 얻어진 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메텔)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 100mg (0.12 mmol) 을 에탄올 1㎖ 에 용해시키고, 푸마르산 14mg (0.12 mmol) 을 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 114mg (수율 : 100%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20-7.30 (6H, m), 7.25-7.10 (4H, m), 6.71 (2H, s), 4.45-2.80 (24H, m), 2.70-1.40 (10H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3407, 2932, 2561, 1710, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1029, 983, 905, 757, 681, 648.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 844 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H45Cl2F6N3O5·C4H4O4·H2O)
계산치 (%): C:55.22, H:5.25, Cl:7.24, F:11.65, N:4.29
실측치 (%): C:55.17, H:5.14, Cl:7.42, F:11.56, N:4.17
[실시예 62] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘 ]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 L-(+)-타르타르산염 (예시 화합물 번호 2-418 L-(+)-타르타르산염)
실시예 59 에서 얻어진 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 100mg (0.12mmol) 을 에탄올 1㎖ 에 용해시키고, L-(+)-타르타르산 18mg (0.12mmol) 을 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 118mg (수율 : 100%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20-7.10 (10H, m), 4.50-1.40 (36H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3321, 2932, 2560, 1734, 1648, 1438, 1376, 1281, 1137, 905, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 844 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H45Cl2F6N3O5·C4H6O6·H2O)
계산치 (%): C:53.36, H:5.27, Cl:7.00, F:11.25, N:4.15
실측치 (%): C:53.29, H:5.14, Cl:7.36, F:11.04, N:4.03
[실시예 63] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]
-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 말레인산염 (예시 화합물 번호 2-418 말레산염)
실시예 59 에서 얻어진 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 200mg (0.24mmol) 을 에탄올 2㎖ 에 용해시키고, 말레산 27mg (0.24mmol) 을 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 227mg (수율 : 100%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.20-7.40 (6H, m), 7.25-7.10 (4H, m), 6.26 (2H, s), 4.45-2.80 (24H, m), 2.65-1.40 (10H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3424, 2932, 2574, 1648, 1582, 1476, 1376, 1281, 1186, 1138, 1029, 905, 865, 757, 707, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 844 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H45Cl2F6N3O5·C4H4O4·H2O)
계산치 (%): C:55.22, H:5.25, Cl:7.24, F:11.65, N:4.29
실측치 (%): C:54.94, H:5.06, Cl:7.38, F:11.53, N:4.19
[실시예 64] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-417 염산염)
[실시예 64a] 3-(메틸아미노)프로판-1-올 염산염
4-아미노프로판-1-올 2g (0.027mol) 을 실시예 58a 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 2.77g (수율 83%) 을 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.70 (2H, t, 5.9 Hz), 3.12 (2H, t, 7.1 Hz), 2.70 (3H, s), 1.91-1.85 (2H, m).
[실시예 64b] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아세트아미드 염산염
실시예 27b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 2.86g (3.76mmol) 과 실시예 64a 에서 얻어진 3-(메틸아미노)프로판-1-올 염산염을 사용하고, 실시예 58b 와 동일한 반응을 행하고, 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아세트아미드 1.62g (수율 : 52%) 을 얻었다.
얻어진 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(3-히드로시프로필)-N-메틸아세트아미드 1g (1.2mmol) 을 실시예 58b와 동일하게 처리를 행하여, 표기 화합물 956mg (수율 92%) 을 백색 고체로 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.10-7.12 (10H, m), 4.45-1.64 (32H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3384, 2927, 1649, 1474, 1439, 1376, 1282, 1185, 1139, 1109
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 830 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C40H43Cl2F6N3O5·HCl·2H2O)
계산치 (%): C:53.19, H:5.36, Cl:11.78, N:4.65.
실측치 (%): C:52.54, H:5.04, Cl:11.27, N:4.43.
[실시예 65] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]
-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-422 염산염)
[실시예 65a] 2-[2-(메틸아미노)에톡시]에탄올 염산염
2-(2-아미노에톡시)에탄올 2g (0.019mol) 을 실시예 58a 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 1.99g (수율 67%) 을 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.75-3.70 (4H, m), 3.60 (2H, t, J=4.4), 3.22 (2H, t, J=4.9 Hz), 2.73 (3H, s).
[실시예 65b] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리 딘]-2-일)옥시]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-N-메틸아세트아미드 염산염
실시예 27b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 100mg (0.136mmol) 과 실시예 65a 에서 얻어진 2-[2-(메틸아미노) 에톡시] 에탄올 염산염 106mg (0.678mmol) 을 사용하여, 실시예 58b 와 동일한 반응을 실시하여, 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-N-메틸아세트아미드 68.2mg (수율 : 58%) 을 얻었다.
얻어진 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-N-메틸아세트아미드 68.2mg (0.079mmol)을 염화메틸렌 5㎖ 용해하고, 4N 염산 디옥산 용액 0.2㎖ 적하하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 아모르퍼스를 n-헥산을 첨가하고 여과 채취하여 표기 화합물 63.6mg (수율 89%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.07-7.14 (10H, m), 4.46-2.16 (34H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3384, 2927, 1650, 1474, 1439, 1376, 1282, 1185, 1137
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 860 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 66] 3-(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시아세틸]피페리딘-4-일}프로판-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 2- 583 염산염)
[실시예 66a] 3-피페리딘-4-일프로판-1-올 염산염
4-피리딘프로판올 1.00g (7.29mmol) 을 3N 염산 수용액에 용해시켜, 산화백금 206mg 을 첨가하여 상압 수소 분위기 하, 12 시간 실온 교반하였다. 반응 액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올-에테르로부터 재침전하여, 표기 화합물 1.31g (수율 : 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.45 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.42-3.33 (2H, m), 2.96 (3H, brt, J=12.5 Hz), 1.96 (2H, brd, J=13.7 Hz), 1.68-1.50 (3H, m), 1.44-1.30 (4H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3440, 2945, 2851, 2802, 2687, 2625, 2493, 1585, 1453, 1391, 1102, 1042, 978, 956, 592, 514.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 143 (M+, 프리체)
[실시예 66b] 3-(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조 일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시아세틸]피페리딘-4-일}프로판-1-올 염산염
실시예 27b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 2.02g (2.67mmol), N-메틸모르폴린 881㎕ (8.02mmol) 를 염화메틸렌 40㎖ 에 용해시켜, 빙랭 교반 하, 클로로포름산 에틸 263㎕ (2.94mmol) 를 첨가하여 15 분간 교반하였다. 반응 용액에 실시예 66b 에서 얻어진 3-피페리딘-4-일프로판-1-올 720g (4.01mmol) 을 빙랭 하에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 희석한 후, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올=88/12) 로 정제하여, 3-(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시아세틸]피페리딘-4-일}프로판-1-올 1.82g 을 얻었다.
얻어진 3-(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시아세틸]피페리딘-4-일}프로판-1-올을 아세트산에틸 40㎖ 에 용해시켜, 4N-염산디옥산 1.00㎖ 를 첨가하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 30㎖ 의 n-헥산-아세트산에틸 (1:1) 을 첨가하여 공비하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌 헥산에서 재침전시켜, 표기 화합물 1.98g (수율 : 77%) 을 백색 고체로서 얻었 다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.14 (1H, brs), 7,98 (2H, brs), 7.62 (1H, brs), 7.70-7.45 (2H, m), 7.27-7.10 (4H, m), 4.45-0.85 (38H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3422, 2931, 2861, 2555, 1647, 1473, 1457, 1440, 1376, 1280, 1242, 1185, 1166, 1139, 1110, 1029, 904, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 884 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C44H50Cl3F6N3O5·0.5H2O)
계산치 (%): C:56.81, H:5.53, Cl:11.43, F:12.25, N:4.52
실측치 (%): C:56.78, H:5.80, Cl:11.37, F:12.22, N:4.36
[실시예 67] 2-(4-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피레리딘-1-일)에탄올 염산염 (예시 화합물 번호 2-614 염산염)
실시예 27b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 120mg (0.158mmol) 을 염화메틸렌 5㎖ 에 용해시켜, 옥살릴클로라이드 27㎕ (0.316mmol) 를 첨가하였다. 디메틸포름아미드를 한 방울 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하여, 감압 하 용매를 증류 제거한 잔사를 염화메틸렌 5㎖ 에 용해하였다. 그 용액에 1-(2-히드록시에틸)피페리딘을 적하하고 30 분간 교반한 후, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 :아세트산에틸/염화메틸렌/메탄올=5/5/0∼2) 로 정제하여, 2-(4-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피레리딘-1-일) 에탄올을 60mg (수율 44%) 얻었다.
얻어진 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드를 염화메틸렌 5㎖ 용해하고, 4N 염산 디옥산 용액 0.2㎖ 적하하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 아모르퍼스를 n-헥산을 첨가하고 여과 채취하여 표기 화합물 50mg (수율 : 80%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.28-7.95 (3H, m), 7.70-7.15 (7H, m), 4.65-1.66 (35H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3342, 2927, 2578, 1649, 1473, 1439, 1376, 1282, 1139
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 871 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C42H46Cl2F6N4O5·2HCl·H2O)
계산치 (%): C:52.40, H:5.24, N:5.82.
실측치 (%): C:52.54, H:5.04, N:5.43.
[실시예 68] 3-((2R)-1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일)에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피롤리딘-2-일)프로판-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 2-574 염산염)
[실시예 68a] 벤질 (2R)-2-(히드록시 메틸)피롤리딘-1-카르복시레이트
(2R)-피롤리딘-2-일메탄올 2g (0.0198mmol) 을 아세트산에틸 20㎖ 에 용해시켜, 물 20㎖ 를 첨가하여 교반하였다. 거기에 탄산 수소 나트륨 3.3g (0.30mol) 을 첨가하여 5 분간 교반, 벤질클로로포르메니트 4.24㎖ (0.03mol) 를 첨가하고 5 분간 교반한 후 벤질클로로포르메이트 4.24㎖ (0.03mol) 를 적하하고, 5 시간 교반하였다. 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.55-7.28 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.12-3.90 (1H, br), 3.83-3.33 (4H, m), 2.19-1.51 (4H, m).
[실시예 68b] 벤질(2R)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복시레이트
실시예 68a 에서 얻어진 벤질(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복시레이트 1g (4.25mmol) 을 염화메틸렌 15㎖ 에 용해시켜, 빙랭 하 교반하였다. 거기에 Dess-Martin 페리오디난 1.98g (4.68mmol) 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 티오 황산나트륨 수용액 (2 eq.) 을 첨가하여 30 분간 교반한 후, 염화메틸렌으로 3 회 추출을 행하였다. 염화메틸렌층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물의 조정제물을 얻었다.
[실시예 68c] 벤질(2R)-2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)피롤리딘-1-카르복시레이트
트리에틸포스포노아세테이트 929㎕ (4.68mmol) 를 테트라히드로푸란 15㎖ 에 용해시켜, 질소 분위기 하 -50℃ 에서 교반하면서, 1.6M n-부틸리튬헥산 용액 3.19㎖ 를 5 분에 걸쳐 적하하고, 20 분간 교반하였다. 그 반응 용액에 실시예 68 b 에서 얻어진 벤질(2R)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실산의 테트라히드로푸란 용액 10㎖ 를 5 분에 걸쳐 적하하고, 그 후 실온까지 승온시켜 8 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/헥산=1/5) 로 정제하여, 표기 화합물을 (E), (Z) 체의 혼합물로 1.13g (수율 88%) 얻었다.
[실시예 68d] 벤질(2R)-2-[(1E)-3-히드록시프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카르복시 레이트
실시예 68c 에서 얻어진 벤질(2R)-2-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)피롤리딘-1-카르복시레이트 283mg (0.933mmol) 을 테트라히드로푸란 5㎖ 에 용해시켜, 질소 분위기 하 -78℃ 에서 교반하면서 1.01M 수소화 디이소부틸알루미늄 톨루엔 용액 1.85㎖ (1.87mmol) 를 5 분에 걸쳐 적하하였다. 1 시간 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 물을 한 방울씩 천천히 첨가하고 퀀치하였다. 물과 아세트산에틸을 첨가하고 유출 조작을 행하여, 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/헥산=1/1) 로 정제하여, 표기 화합물을 135mg (수율 55%) 얻었다.
(E) 체
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.49-7.25 (5H, m), 5.80-5.55 (2H, m), 5.26-5.00 (2H, m), 4.50-4.30 (1H, m), 4.19-3.88 (2H, m), 3.52-3.34 (2H, m), 2.11-1.67 (4H, m).
(Z) 체
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.64-7.25 (5H, m), 5.89-5.82 (1H, m), 5.39 (2H, t, J=10.5 Hz), 5.16-5.08 (2H, dd, J=32.0, 12.5 Hz), 4.86 (1H, m), 4.53-4.48 (1H, dd, J=12.3, 8.8 Hz), 3.94-3.90 (1H, m), 3.59-3.30 (2H, m), 2.14-1.52 (4H, m).
[실시예 68e] 3-[(2R)-피롤리딘-2-일]프로판-1-올 염산염
실시예 68d 에서 얻어진 벤질 (2R)-2-[(1E)-3-히드록시프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카르복시레이트를 에탄올 5㎖ 에 용해하고, 팔라듐탄소 10% 50㎎ 첨가한 후 수소 분위기 하 격렬하게 교반하였다. 1시간 30분 후, 팔라듐탄소를 여과하고, 잔사에 4N 염산/다이옥산 용액을 0.5㎖ 적하하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 무색 유상의 표기 화합물을 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.61 (2H, t), 3.44-3.51 (1H, m), 2.27-2.21 (35H, m), 2.12-1.99 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m).
[실시예 68f] 3-((2R)-1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피롤리딘-2-일)프로판-1-올 염산염
실시예 27b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.263mmol) 과 실시예 68e 에서 얻어진 3-[(2R)-피롤리딘-2-일]프로판-1-올 염산염을 사용하고, 실시예 58b 와 동일한 반응을 행하고, 3-((2R)
-1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피롤리딘-2-일)프로판-1-올 102㎎ (수율 : 44%) 을 얻었다.
얻어진 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일] -2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아세트아미드 1g (1.2mmol) 을 실시예 58b 와 동일한 처리를 행하여, 표기 화합물 98㎎ (수율 93%) 을 백색 고체로 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.15-7.14 (10H, m), 4.36-1.35 (36H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3401, 2931, 2559, 1646, 1281, 1185, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 870 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C43H47Cl2F6N3O5·HCl)
계산치 (%): C:55.44, H:5.27, N:4.51.
실측치 (%): C:55.17, H:5.43, N:4.47.
[실시예 69] 2-(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에테르}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)에탄올 염산염 (예시 화합물 번호 2-582 염산염)
실시예 27b 에서 얻어진 1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단- 1,4'-피페리딘 20O㎎ (0.26mmol) 을 염화메틸렌 4㎖ 에 용해시켜, 빙랭 하 염화옥살릴 46㎕ (0.53mmol) 를 첨가하였다. 디메틸포름아미드를 한방울 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌 4㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 4-피페리딘에탄올 68㎎ (0.53mmol), 트리에틸아민 110㎕ (0.79 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올=10/1) 로 정제하였다.
얻어진 2-(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]
-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)에탄올을 아세트산에틸 20㎖ 에 용해하고, 1N 염산 50㎖, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 세정하여, 표기 화합물 129㎎ (수율 : 54%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.05 (1H, brs), 8.20-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-2.90 (23H, m), 2.80-2.10 (7H, m), 1.90-1.00 (6H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3414, 2926, 2560, 1648, 1473, 1440, 1375, 1281, 1139, 1029, 985, 905, 757, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 870 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C43H48Cl3F6N3O5·1.5H2O)
계산치 (%): C:55.28, H:5.50, Cl:11.38, F:12.20, N:4.50
실측치 (%): C:55.20, H:5.53, Cl:11.24, F:12.53, N:4.33
[실시예 70] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메톡시아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-460 염산염)
[실시예 70a] 4-(메톡시아미노)부탄-1-올
4-브롬화-1-부탄올 1.10g (7.19mmol) 을 에탄올 20㎖ 에 용해시켜, O-메틸히드록시아민 염산염 4.59g (28.8mmol), 트리에틸아민 6.02㎖ (43.1mmol) 를 첨가하여 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 여과에 의해, 침전을 제거하여 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올=100/0-50/5O) 로 정제하여 표기 화합물 52㎎ (수율 : 6%) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.72 (3H, s), 3.58 (2H, t, J=6.1Hz), 3.11 (2H, t, J=7.2Hz), 1.76-1.56 (4H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (liquid film): 3390, 2946, 2726, 1637, 1465, 1445, 1035.
질량 스펙트럼(EI) m/z: 119 (M+)
[실시예 70b] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메톡시아세트아미드 염산염
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.26mmol) 과 염화옥살릴 46㎕ (0.53mmol), 실시예 70a 에서 얻어진 4-(메톡시아미노)부탄-1-올 47㎎ (0.40mmol), 트리에틸아민 110㎕ (0.79mmol) 를 사용하고, 실시예 69 와 동일하게 반응을 행하고, 표기 화합물 86㎎ (수율 : 36%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.11 (1H, brs), 8.10-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-2.90 (23H, m), 2.85-2.10 (5H, m), 1.80-1.50 (6H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3394, 2936, 2555, 1649, 1473, 1440, 1376, 1281, 1138, 1029, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 860 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H46Cl3F6N3O6·H2O)
계산치 (%): C:53.81, H:5.29, Cl:11.62, F:12.46, N:4.59
실측치 (%): C:53.82, H:5.22, Cl:11.31, F:12.40, N:4.59
[실시예 71] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(5-히드록시펜틸)-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-419 염산염)
[실시예 71a] 5-히드록시펜틸포름아미드
5-아미노-1-펜타놀 2.06g (20.0mmol) 를 포름산에틸 5㎖ 에 용해시키고 90℃에서 4시간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올=100/0-70/30) 로 정제하여 표기 화합물 1.9Og (수율 : 73%) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.14 (1H, s), 5.69 (1H, brs), 3.68-3.60 (2H, m), 3.35-3.26 (2H, m), 1.64-1.36 (6H, m).
질량 스펙트럼(EI) m/z: 131 (M+)
[실시예 71b] 5-(메틸아미노)펜탄-1-올
실시예 71a 에서 얻어진 5-히드록시펜틸포름아미드 1.90g (14.5mmol) 을 테트라히드로푸란 20㎖ 에 용해시키고 빙랭 하 1M 수소화 리튬알루미늄 테트라히드로푸란 용액 17.4㎖ (17.4mmol) 를 적하하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 빙랭 하 황산나트륨 1O 수화물 28g (87mmol), 디에틸에테르 20㎖ 를 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올/암모니아수=95/5/0-80/19/1) 도 정제하여 표기 화합물 1.36g (수율 : 80%) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.54 (2H, t, J=6.7Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.58-1.32 (6H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (liquid film): 3377, 3306, 2936, 2862, 1646, 1537, 1477, 1387, 1313, 1073, 1055.
질량 스펙트럼(EI) m/z: 117 (M+)
[실시예 71c] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(5-히드록시펜틸)-N-메틸아세트아미드 염산염
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 110㎎ (0.15mmol) 과 염화옥살릴 25㎕ (0.29mmol), 실시예 71b 에서 얻어진 5-(메틸아미노)펜탄-1-올 51㎎ (0.43mmol), 트리에틸아민 91㎕ (0.65mmol) 를 사용하고, 실시예 69 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 29㎎ (수율 : 22%) 을 백색 고체 로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.06 (1H, brs), 8.10-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.40-2.60 (29H, m), 2.50-2.10 (3H, m), 1.80-1.20 (4H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3409, 2931, 2561, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1029, 905, 757, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 858 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 72] 4-[{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}(메틸)아미노]부탄산 염산염 (예시 화합물 번호 2-495 염산염)
[실시예 72a] 4-(메틸아미노)부탄산에틸 염산염
4-(메틸아미노)부탄산 염산염 2.0Og (13.0mmol) 을 에탄올 40㎖ 에 용해하고, 농황산 69㎕ (1.30mmol) 를 첨가하여 90℃에서 1시간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 톨루엔에서 공비하였다. 얻어진 잔사 3.02g 을 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 4.14 (2H, q, J=7.2Hz), 3.03 (2H, t, J=7.6Hz), 2.69 (3H, s), 2.47 (2H, t, J=7.0Hz), 1.99-1.90 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.2Hz).
[실시예 72b] 4-[{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}(메틸)아미노]부탄산에틸 염산염
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.26mmol) 과 염화옥살릴 46㎕ (0.53 mmol), 실시예 72a 에서 얻어진 4-(메틸아미노)부탄산에틸 염산염 96㎎ (0.53mmol), 트리에틸아민 184㎕ (1.32mmol) 를 사용하고, 실시예 69 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 165㎎ (수율 : 68%) 을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 72c] 4-[{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}(메틸)아미노]부탄산 염산염
실시예 72b 에서 얻어진 4-[{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}(메틸)아미노]부탄산에틸 염산염 120㎎ (0.13mmol) 을 테트라히드로푸란 1.5㎖, 메탄올 1.5㎖ 에 용해하고, 빙랭 하 1N 수산화 나트륨 용액 0.39㎖ (0.39mmol) 를 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 빙랭 하 1N 염산 20㎖ 를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매 를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피 (용출 용매 : 염화메틸렌/메탄올=10/1) 로 정제하였다. 얻어진 정제물을 아세트산에틸 20㎖ 에 용해하고, 1N 염산 50㎖, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 세정하고, 표기 화합물 59㎎ (수율 : 51%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.82 (1H, brs), 8.10-7.85 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m), 4.40-1.50 (32H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2930, 2576, 1731, 1650, 1474, 1439, 1376, 1282, 1029, 905, 756, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 858 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H44Cl3F6N3O6·2H2O)
계산치 (%): C:52.88, H:5.20, Cl:11.42, F:12.24, N:4.51
실측치 (%): C:52.94, H:4.97, Cl:10.93, F:12.66, N:4.33
[실시예 73] (1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)메탄올 염산염 (예시 화합물 번호 2-581 염산염)
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모 르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 200㎎ (0.26mmol) 과 염화옥살릴 46㎕ (0.53mmol), 4-피페리딘메탄올 61㎎ (0.53 mmol), 트리에틸아민 110㎕ (0.79mmol) 를 사용하고, 실시예 69 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 76㎎ (수율 : 32%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.00 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-2.90 (23H, m), 2.80-2.10 (7H, m), 1.90-1.10 (4H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3400, 2926, 2562, 1648, 1473, 1441, 1376, 1281, 1139, 1029, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 856 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C42H46Cl3F6N3O5·1.5H2O)
계산치 (%): C:54.82, H:5.37, Cl:11.56, F:12.39, N:4.57
실측치 (%): C:54.64, H:5.17, Cl:11.48, F:12.82, N:4.30
[실시예 74] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(6-히드록시헥실)-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-421 염산염)
[실시예 74a] 6-히드록시헥실포름아미드
6-아미노-1-헥산올 1.50g (12.8mmol) 과 포름산에틸 3㎖ 를 사용하고, 실시예 71a 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 1.34g (수율 : 72%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.01 (1H, s), 3.54 (2H, t, J=6.6Hz), 3.21 (2H, t, J=6.8Hz), 1.60-1.30 (8H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3376, 3311, 3040, 2936, 2857, 1655, 1526, 1464, 1385, 1242, 1063, 1049.
질량 스펙트럼(EI) m/z: 144 (M-H)+
[실시예 74b] 6-(메틸아미노)헥산-1-올
실시예 74a 에서 얻어진 6-히드록시헥실포름아미드 1.34g (9.23mmol) 과 1 mol/l 수소화 리튬알루미늄 테트라히드로푸란 용액 11.1㎖ (11.1mmol) 를 사용하고, 실시예 71b 와 동일하게 반응을 행하고, 표기 화합물 0.89g (수율 : 74%) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.53 (2H, t, J=6.7Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.58-1.30 (8H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (liquid film): 3299, 2932, 2858, 1650, 1539, 1475, 1379, 1059.
질량 스펙트럼(EI) m/z: 131 (M+)
[실시예 74c] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(6-히드록시헥실)-N-메틸아세트아미드 염산염
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 110㎎ (0.15mmol) 과 염화옥살릴 25㎕ (0.29mmol), 실시예 74b 에서 얻어진 6-(메틸아미노)헥산-1-올 57㎎ (0.43mmol), 트리에틸아민 91㎕ (0.65mmol) 를 사용하고, 실시예 69 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 54㎎ (수율 : 33%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.05 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.40-2.60 (29H, m), 2.50-2.10 (3H, m), 1.80-1.20 (6H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3418, 2931, 2559, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1029, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 872 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 75] 2-[(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페 리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)옥시]에탄올 염산염 (예시 화합물 번호 2-586 염산염)
[실시예 75a] tert-부틸 4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복시레이트
tert-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복시레이트 5.00g (24.8mmol) 을 디메틸 포름아미드 100㎖ 에 용해시켜, 빙랭 하 수소화 나트륨 (55% 이상, 유성) 1.08g (24.8mmol) 을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 그 후 반응액에 빙랭 하(2-브롬화 에톡시)-tert-부틸디메틸실란 6.54g (27.3mmol) 의 디메틸포름아미드 용액 20㎖ 를 적하하고 실온에서 2일간 교반하였다. 빙랭 하 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸=100/0-90/10) 로 정제하여 표기 화합물 1.65g (수율 : 18%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.80-3.68 (4H, m), 3.56-3.46 (3H, m), 3.14-3.04 (2H, m), 1.86-1.76 (2H, m), 1.58-1.46 (2H, m), 1.45 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (liquid film): 3475, 2953, 2931, 2859, 1699, 1422, 1366, 1253, 1237, 1175, 1111, 836, 777.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 360 (M+H)+
[실시예 75b] tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-카르복시레이트
실시예 75a 에서 얻어진 tert-부틸 4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피페리딘-1-카르복시레이트 1.65g (4.59mmol) 를 테트라히드로푸란 20㎖ 에 용해시켜, 빙랭 하 1M 불화 테트라부틸암모늄 테트라히드로푸란 용액 6.88㎖ (6.88mmol) 를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸=90/10-30/70) 로 정제하여 표기 화합물 0.94g (수율 : 84%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.84-3.68 (4H, m), 3.58 (2H, t, J=4.6Hz), 3.54-3.46 (1H, m), 3.14-3.02 (2H, m), 2.01 (1H, t, J=6.1Hz), 1.90-1.80 (2H, m), 1.58-1.40 (11H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (liquid film): 3458, 2933, 2867, 1695, 1426, 1367, 1276, 1240, 1173, 1141, 1114, 1067.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 246 (M+H)+
[실시예 75c] 2-(피페리딘-4-일옥시)에탄올
실시예 75b 에서 얻어진 tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-카르복 시레이트 0.94g (3.83mmol) 을 디클로로메탄 12㎖ 에 용해시켜, 빙랭 하 트리플루오로아세트산 6㎖ 를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔 : Chromatrex NH, 100-200mesh, 용출 용매 : 디클로로메탄/메탄올=100/0-90/10) 로 정제하여 표기 화합물 564㎎ (수율 : 100%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.65 (2H, t, J=4.9Hz), 3.55 (2H, t, J=4.9Hz), 3.54-3.46 (1H, m), 3.12-3.04 (2H, m), 2.72-2.64 (2H, m), 1.98-1.90 (2H, m), 1.58-1.50 (2H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (liquid film): 3290, 2936, 2860, 1690, 1452, 1423, 1201, 1119, 1070.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 146 (M+H)+
[실시예 75d] 2-[(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)옥시]에탄올 염산염
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.20mmol) 과 클로로포름산에틸 21㎕ (0.22mmol), N-메틸모르폴린 65㎕ (0.59mmol), 실시예 75c 에서 얻어진 2-(피페리딘-4-일옥시)에탄올 43㎎ (0.30mmol), 를 사용하고, 실시예 66b 와 동일하게 반응을 행하고, 표기 화합물 116㎎ (수율 : 64%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.11 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.40-2.90 (25H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 2.50-2.10 (3H, m), 1.95-1.55 (6H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3394, 2929, 2555, 1649, 1473, 1440, 1375, 1282, 1185, 1138, 1108, 1029, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 886 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C43H48Cl3F6N3O6·0.5H2O)
계산치 (%): C:55.40, H:5.30, Cl:11.41, F:12.23, N:4.51
실측치 (%): C:55.06, H:5.30, Cl:11.22, F:12.27, N:4.35
[실시예 76] N-(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)-2-히드록시아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-590 염산염)
[실시예 76a] 2-(벤질옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)아세트아미드
벤질옥시아세트산 2.00g (12.0mmol) 을 디클로로메탄 40㎖ 에 용해시켜, 빙 랭 하 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 2.77g (14.4mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 2.21g (14.4mmol), 트리에틸아민 2.52㎖ (18.1mmol), 4-아미노-1-벤질피페리딘 2.52g (13.2mmol) 을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다.
감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마트그래피 (용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올=100/0-90/10) 로 정제하여 표기 화합물 2.82g (수율 : 69%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.40-7.22 (10H, m), 6.46 (1H, d, J=7.3Hz), 4.56 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.90-3.80 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.84-2.76 (2H, m), 2.18-2.08 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.53-1.43 (2H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3309, 3025, 2931, 2795, 1643, 1549, 1495, 1451, 1337, 1283, 1105, 988, 736, 700, 652.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 339 (M+H)+
[실시예 76b] 2-히드록시-N-피페리딘-4-일아세트아미드
실시예 76a 에서 얻어진 2-(벤질옥시)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)아세트아미드 2.82g (8.33mmol) 을 에탄올 60㎖ 에 용해시켜, 질소 분위기 하 10% 팔라듐-탄소 (수분 51.7%) 0.60g 을 첨가하여, 수소 분위기 하 50℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트에서 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물 1.26g (수율 : 96%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.94 (2H, s), 3.86-3.78 (1H, m), 3.08-3.00 (2H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 1.88-1.80 (2H, m), 1.50-1.40 (2H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3323, 3248, 2942, 2894, 1659, 1538, 1452, 1431, 1364, 1330, 1084, 1010, 437.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 159 (M+H)+
[실시예 76c] N-(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)-2-히드록시아세트아미드 염산염
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 150㎎ (0.20 mmol) 과 클로로포름산에틸 21㎕ (0.22mmol), N-메틸모르폴린 65㎕ (0.59mmol), 실시예 76b 에서 얻어진 2-히드록시-N-피페리딘-4-일아세트아미드 37㎎ (0.24mmol) 을 사용하고, 실시예 66b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 89㎎ (수율 : 48%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.94 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m), 6.63-6.53 (1H, m) 4.50-1.20 (34H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3340, 2928, 1650, 1529, 1473, 1440, 1375, 1282, 1185, 1139, 1029, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 899 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C43H47Cl3F6N4O6·H2O)
계산치 (%): C:54.12, H:5.18, Cl:11.15, F:11.95, N:5.87
실측치 (%): C:53.81, H:5.22, Cl:10.72, F:11.60, N:5.50
[실시예 77] 2-[(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)메톡시]에탄올 염산염 (예시 화합물 번호 2-591 염산염)
[실시예 77a] 벤질 4-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)메틸]피페리딘-1-카르복시레이트
벤질 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복시레이트 5.00g (20.1mmol), 수소화 나트륨 (55% 이상, 유성) 0.88g (20.1mmol), (2-브롬화 에톡시)-tert-부틸디메틸실란 5.28g (22.1mmol) 을 사용하고, 실시예 75a 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 237㎎ (수율 : 3%) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.40-7.28 (5H, m), 5.12 (2H, s), 4.28-4.10 (2H, m), 3.74 (2H, t, J=5.4Hz), 3.49 (2H, t, J=5.4Hz), 3.31 (2H, d, J=5.9Hz), 2.86-2.70 (2H, m), 1.82-1.68 (3H, m), 1.24-1.10 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.06 (6H, s).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (liquid film): 3477, 2952, 2929, 2858, 1704, 1472, 1432, 1362, 1276, 1251, 1220, 1142, 1106, 941, 836, 778, 697.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 408 (M+H)+
[실시예 77b] 벤질 4-[(2-히드록시에톡시)메틸]피페리딘-1-카르복시레이트
실시예 77a 에서 얻어진 벤질 4-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시) 메틸]피페리딘-1-카르복시레이트 237㎎ (0.58mmol), 1M 불화 테트라부틸암모늄 테트라히드로푸란 용액 0.87㎖ (0.87mmol) 를 사용하고, 실시예 75b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 133㎎ (수율 : 78%) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.40-7.28 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.28-4.10 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 3.56-3.50 (2H, m), 3.33 (2H, d, J=6.3Hz), 2.86-2.70 (2H, m), 1.89 (1H, t, J=6.1Hz), 1.84-1.70 (3H, m), 1.26-1.10 (2H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (liquid film): 3453, 2923, 2861, 1699, 1473, 1434, 1364, 1276, 1249, 1221, 1151, 1126, 1073, 765, 699.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 294 (M+H)+
[실시예 77c] 2-(피페리딘-4-일메톡시)에탄올
실시예 77b 에서 얻어진 벤질 4-[(2-히드록시 에톡시)메틸]피페리딘-1-카르복시레이트 133㎎ (0.45mmol) 을 에탄올 2㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기 하 10% 팔라듐-탄소 (수분 51.7%) 20㎎ 을 첨가하여, 수소 분위기 하 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물 70㎎ (수율 : 97%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 3.65 (2H, t, J=4.9Hz), 3.49 (2H, t, J=4.9Hz), 3.31 (2H, d, J=6.3Hz), 3.18-3.00 (2H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 1.80-1.70 (3H, m), 1.26-1.14 (2H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (liquid film): 3296, 2920, 2856, 1598, 1449, 1359, 1319, 1126, 1074, 846.
질량 스펙트럼(EI) m/z: 159 (M+)
[실시예 77d] 2-[(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)메톡시]에탄올 염산염
1-(2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에틸)스피로[(2S)-2-카르복시메톡시]인단-1,4'-피페리딘 239㎎ (0.32 mmol) 와 클로로포름산에틸 33㎕ (0.35mmol), N-메틸모르폴린 52㎕ (0.47 mmol), [실시예 77c] 에서 얻어진 2-(피페리딘-4-일메톡시)에탄올 60㎎ (0.39mmol), 를 사용하고, 실시예 66b 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 206㎎ (수율 : 70%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.06 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-1.50 (36H, m), 1.30-1.10 (2H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3410, 2926, 2864, 1648, 1473, 1440, 1375, 1281, 1185, 1137, 1029, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 900 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C44H50Cl3F6N3O6·H2O)
계산치 (%): C:55.32, H:5.49, Cl:11.13, F:11.93, N:4.40
실측치 (%): C:55.70, H:5.51, Cl:10.72, F:11.84, N:4.31
실시예 58b, 66b 또는 69 와 동일하게 반응을 실시하여, 이하의 화합물을 합성 하였다.
[실시예 78] 1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-온 염산염 (예시 화합물 번호 2-579 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.16-7.95 (3H, m), 7.70-7.15 (7H, m), 4.46-1.67 (31H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3414, 2926, 2553, 1719, 1651, 1282, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 840 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H41Cl2F6N3O5·HCl·H2O)
계산치 (%): C:55.01, H:4.95, N:4.69.
실측치 (%): C:55.08, H:5.28, N:4.28.
[실시예 79] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-424 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.15-7.95 (3H, m), 7.67-7.15 (7H, m), 4.48-1.21 (32H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3362, 2931, 2561, 1648, 1474, 1438, 1376, 1281, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 830 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C40H43Cl2F6N3O5·HCl)
계산치 (%): C:55.40, H:5.11, N:4.85.
실측치 (%): C:56.01, H:5.67, N:4.39.
[실시예 80] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 1-422 염산염
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.70-7.14 (7H, m), 6.74 (2H, br), 4.45-2.15 (43H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3410, 2935, 2567, 1646, 1583, 1464, 1427, 1330, 1239, 1125.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 814 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 81] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-에테르-N-(4-히드록시부틸)아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-426 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.15-7.95 (3H, m), 7.68-7.14 (7H, m), 4.40-1.42 (36H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3395, 2932, 2558, 1647, 1473, 1438, 1376, 1281, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 858 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 82] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 1-418 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.75-7.14 (7H, m), 6.71 (2H, br), 4.53-1.48 (43H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3399, 2934, 2562, 1647, 1583, 1463, 1426, 1330, 1238, 1125.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 798 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 83] 1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-올 염산염 (예시 화합물 번호 2-580 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.16-7.92 (3H, m), 7.71-7.13 (7H, m), 4.44-1.45 (31H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3397, 2927, 2563, 1648, 1473, 1440, 1375, 1282, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 842 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H43Cl2F6N3O5·HCl)
계산치 (%): C:54.89, H:5.17, N:4.68.
실측치 (%): C:54.91, H:5.37, N:4.43.
[실시예 84] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-466 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.14-7.90 (3H, m), 7.71-7.12 (7H, m), 4.45-1.55 (35H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2927, 1650, 1474, 1439, 1376, 1281, 1138
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 844 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C41H45Cl2F6N3O5·HCl)
계산치 (%): C:55.88, H:5.26, N:4.77.
실측치 (%): C:55.56, H:5.57, N:4.54.
[실시예 85] N-(1-{2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤 조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-589 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.12-7.91 (3H, m), 7.70-7.14 (7H, m), 6.48-6.27 (1H, bs), 4.20-1.23 (34H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 2928, 1649, 1473, 1439, 1375, 1281, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 883 (M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C43H46Cl2F6N4O5·HCl·3H2O)
계산치 (%): C:53.01, H:5.48, N:5.75.
실측치 (%): C:52.94, H:5.53, N:5.53.
[실시예 86] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-465 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.15-7.92 (3H, m), 7.72-7.11 (7H, m), 4.42-1.60 (33H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2928, 1650, 1439, 1376, 1281, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 830 (M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C40H43Cl2F6N3O5·HCl)
계산치 (%): C:55.40, H:5.11, N:4.85.
실측치 (%): C:56.11, H:5.79, N:4.38.
[실시예 87] (2S)-2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘] 염산염 (예시 화합물 번호 2-613 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.17-7.91 (3H, m), 7.72-7.12 (7H, m), 4.48-1.94 (33H, m), 1.76-1.59 (1H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2926, 1650, 1472, 1438, 1282, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 869 (M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C42H44Cl2F6N4O5·HCl·3H2O)
계산치 (%): C:52.54, H:5.35, N:5.85.
실측치 (%): C:53.00, H:5.35, N:5.50.
[실시예 88] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리 딘]-2-일)옥시]-N,N-비스(2-메톡시에틸)아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-57 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.16-7.91 (3H, m), 7.66 (1H, br), 7.58-7.14 (6H, m), 4.42-1.60 (37H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 2928, 1650, 1473, 1438, 1375, 1282, 1186, 1138.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 874 (M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C42H47Cl2F6N3O6·HCl)
계산치 (%): C:55.36, H:5.31, N:4.61.
실측치 (%): C:55.08, H:5.76, N:4.28.
[실시예 89] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(3-히드록시프로폭시)-N-메틸아세트아미드 (예시 화합물 번호 2-550)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.06-7.13 (10H, m), 4.79-1.74 (32H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3438, 2926, 1646, 1473, 1440, 1375, 1281, 1184, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 846 (M+H)+, 프리체)
[실시예 90] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(3-히드록시프로필)아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-410 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.21-7.93 (3H, m), 7.70-7.16 (7H, m), 4.58-1.56 (29H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3404, 2928, 1649, 1535, 1474, 1439, 1376, 1281, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 816 (M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C39H41Cl2F6N3O5·HCl)
계산치 (%): C:54.91, H:4.96, N:4.93.
실측치 (%): C:56.56, H:6.03, N:4.30.
[실시예 91] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-(4-히드록시-4-메틸펜틸)-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-416 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.13 (1H, brs), 7,98 (2H, brs), 7.81 (1H, brs), 7.70-7.45 (2H, m), 7.28-7.10 (4H, m), 4.45-0.85 (38H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3407, 2965, 2930, 1649, 1473, 1458, 1440, 1376, 1281, 1185, 1165, 1139, 681, 624.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 872 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C43H49Cl2F6N3O5·HCl)
계산치 (%): C:56.80, H:5.54, N:4.62.
실측치 (%): C:57.38, H:6.16, N:4.29.
[실시예 92] 3-(1-{[((2S)-1'-{2-[(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]아세틸}피페리딘-4-일)프로판-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 1-587 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.95-7.10 (7H, m), 6.62-6.60 (2H, m), 4.50-0.85 (47H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3400, 2931, 2856, 1644, 1583, 1463, 1427, 1377, 1330, 1269, 1236, 1125, 1028, 1005, 761.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 838 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C45H57Cl2N3O8·HCl·H2O)
계산치 (%): C:60.50, H:5.77, Cl:11.91, N:4.70.
실측치 (%): C:60.48, H:6.72, Cl:11.85, N:4.55.
[실시예 93] N-[4-(아세틸아미노)부틸]-2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에테르}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-메틸아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-567 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.07 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m), 5.90-5.50 (1H, m), 4.45-1.40 (37H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3284, 2930, 2558, 1651, 1546, 1475, 1439, 1375, 1282, 1185, 1138, 1109, 1029, 905, 758, 707, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 885 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C43H48Cl3F6N3O6·H2O)
계산치 (%): C:54.93, H:5.47, Cl:11.31, F:12.12, N:5.96
실측치 (%): C:54.84, H:5.56, Cl:11.03, F:12.12, N:5.81
[실시예 94] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-히드록시-N-(4-히드록시부틸)아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-453 염산염)
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3414, 2931, 2683, 2578, 1650, 1474, 1439, 1376, 1281, 1186, 1140, 1029, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 846 ((M+H)+, 프리체)
[실시예 95] 2-[((2S)-1'-{2-[(2R)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에테르}-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-2-일)옥시]-N-메틸-N-{4-[(메틸술포닐)아미노]부틸}아세트아미드 염산염 (예시 화합물 번호 2-569 염산염)
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.96 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m), 5.20-4.80 (1H, m), 4.40-1.45 (37H, m).
적외 흡수 스펙트럼 ν max cm-1 (KBr): 3429, 2930, 2561, 1649, 1474, 1439, 1376, 1321, 1282, 1185, 1142, 1108, 1029, 976, 905, 758, 681.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 921 ((M+H)+, 프리체)
원소분석치 ( C43H48Cl3F6N3O6·H2O)
계산치 (%): C:51.67, H:5.27, Cl:10.89, F:11.68, N:5.74, S:3.28
실측치 (%): C:51.44, H:5.40, Cl:10.51, F:11.21, N:5.61, S:3.18
실시예 번호 예시화합물 번호 R3 중의 입체 배치 염 형상 MS(FAB) m/z (M+H)+,프리체
96 2-467 1염산염 백색고체 858
97 2-574 (S) 1염산염 백색고체 870
98 2-411 1염산염 백색고체 830
99 2-438 1염산염 백색고체 858
100 2-612 1염산염 백색고체 841
101 2-588 1염산염 백색고체 841
102 2-500 1염산염 백색고체 830
103 2-597 1염산염 백색고체 869
104 2-494 1염산염 백색고체 844
105 2-592 1염산염 백색고체 870
106 2-404 1염산염 백색고체 788
107 2-594 1염산염 백색고체 898
108 2-523 1염산염 백색고체 857
109 2-557 2염산염 백색고체 871
110 2-530 1염산염 백색고체 887
111 2-544 1염산염 백색고체 856
112 2-508 1염산염 백색고체 858
113 2-420 1염산염 백색고체 858
114 2-577 (S) 1염산염 백색고체 884
115 2-481 1염산염 백색고체 839
116 2-447 1염산염 백색고체 870
117 2-577 (R) 1염산염 백색고체 884
[참고예]
[참고예1] 1-{2-[(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘]
[참고예 1a] 2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에탄올메탄술포네이트
2-[(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올(미국 특허 제6159967호 명세서, EXAMPLE 51(d)) 5.60g (20.3m㏖) 을 염화메틸렌 (60㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 2.83㎖ (24.3m㏖) 를 첨가하였다. 빙랭 하 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일클로라이드 5.60g (20.3m㏖) 및, 4-디메틸아미노피리딘 248㎎ (2.03m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기 하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌층을 물 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건 조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산에틸=1/1) 에 의해 정제하여, 2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에탄올 5.68g (수율 : 54%) 을 얻었다.
얻어진 알코올체 5.68g (11m㏖) 을 염화메틸렌 (60㎖) 에 용해하고, 질소 분위기 하, 트리에틸아민 2.3㎖ (16.5m㏖) 를 첨가하여, 빙랭 하 메탄술포닐클로라이드 1.02㎖ (13.2m㏖) 를 첨가하여, 질소 분위기 하, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌층을 물 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸=3/2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 6.09g (수율 : 93%) 을 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.05-7.71 (3H, m), 7.70-7.29 (3H, m), 4.56-4.19 (2H, m), 4.08-3.23 (6H, m), 2.95 (3H, s), 2.52-2.16 (2H, m).
질량 스펙트럼(FAB+) m/z: 594 ((M+H)+)
[참고예 1b] 1-{2-[(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2S)-2-히드록시]인단-1,4'-피페리딘]
참고예 1a 에서 얻어진 2-{(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린-2-일}에탄올 메탄술포네이트 126g (212m㏖) 을 디메틸아 세트아미드 1300㎖ 에 용해하고, 탄산수소나트륨 26.7g (318m㏖), 요오드화칼륨 52.8g (318m㏖) 및 스피로 [(2S)-2-히드록시] 인단-1,4'-피페리딘] 43.1g (212m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 아세트산 에틸층을 합쳐, 물 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 「(용출 용매 : 아세트산 에틸/메탄올=100/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 129g (수율 : 87%) 을 백색 비결정성 고체로서 얻었다.
1H-핵자기 공명 스펙트럼(500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.35-8.20 (1H, m), 8.06-7.99 (2H, m), 7.81-7.28 (3H, m), 7.24-7.04 (4H, m), 4.54-4.40 (1H, m), 4.29-3.04 (8H, m), 2.72-2.37 (3H, m), 2.30-1.58 (9H, m).
적외 흡수 스펙트럼ν max cm-1 (KBr): 3448, 2923, 1645, 1473, 1375, 1280, 1139.
질량 스펙트럼(FAB) m/z: 701 ((M+H)+)
원소분석치 ( C34H32Cl2F6N2O3·1/2H2O)
계산치 : C: 57.47, H: 4.68, Cl: 9.98, F: 16.04, N: 3.94
실측치 : C: 57.76, H: 4.63, Cl: 9.54, F: 15.78, N: 3.86
선광도: [α]D 20 = +37.20 (c=1.00, 메탄올]
[제제예 1] 산제
실시예 1 의 화합물 5g, 젖당 895g 및 옥수수 전분 100g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제를 얻을 수 있다.
[제제예 2] 과립제
실시예 3 의 화합물 5g, 젖당 865g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 100g 을 혼합한 후, 10% 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액 300g 을 첨가하여 연합한다. 이것을 압출 조립기를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.
[제제예 3] 정제
실시예 5 의 화합물 5g, 젖당 90g, 옥수수 전분 34g, 결정 셀룰로오스 20g 및 스테아르산마그네슘 1g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
[제제예 4] 흡입용 액제 1
실시예 6 의 화합물이 10% (W/W), 염화벤잘코늄이 0.04% (W/W), 페네틸알코올이 0.40% (W/W), 정제수가 89.56% (W/W) 가 되도록 액제를 조제한다.
[제제예 5] 흡입용 액제 2
실시예 31 의 화합물이 10% (W/W), 염화벤잘코늄이 0.04% (W/W), 폴리에틸렌글리콜이 10% (W/W), 프로필렌글리콜이 30% (W/W), 정제수가 39.96% (W/W) 가 되도록 액제를 조제한다.
[제제예 6] 흡입용 산제
실시예 32 의 화합물이 40% (W/W), 락토스가 60% (W/W) 가 되도록 산제를 조제한다.
[제제예 7] 에어졸제
실시예 33 의 화합물이 10% (W/W), 레시틴이 0.5% (W/W), 프레온 (11) 이 34.5% (W/W), 프레온 (12) 이 55% (W/W) 가 되도록 에어졸을 조제한다.
[시험예]
[시험예 1] NK1 수용체 결합 시험 (in vitro)
<조 (粗) 폐막 표본의 제작>
Hartley 계 수컷 모르모트의 폐로부터 조막 표본을 제작하였다. 즉, 클로로포름 마취 하에, 복부 대정맥으로부터 방혈살하여, 신속하게 폐기도 조직을 적출하였다.
적출 폐는 완충액 α (50mM 트리스-염산, pH7.4) 로 관류시킨 후, 세절하고, 추가로, 완충액 β (120mM 염화나트륨 및 5mM 염화칼륨 함유 완충액 α) 중에서, 폴리트론을 사용하여 호모게나이즈하였다.
호모게네이트로부터, 나일론 메쉬 (50㎛) 여과로, 조직 덩어리를 제거하고, 원심 분리 하였다 (30,000×g, 30 분, 4℃).
펠릿을, 빙랭 완충액 γ (10mM EDTA 및 300mM 염화칼륨 함유 완충액 α) 에 재부유하고, 4℃ 에서, 60 분 침지시킨 후, 2 회 원심 세정하였다 (30,000×g, 15 분 , 4℃).
조막 표본은, 사용할 때까지, -80℃ 에서 보존하였다.
<수용체 결합 시험>
피검 약물과, [3H]-서브스턴스 P (최종 농도 1nM) 의 혼합액 250㎕ (50mM 트리스-염산, pH7.4, 6mM 염화망간, 800㎍/㎖ BSA, 8㎍/㎖ 키모스타틴, 8㎍/㎖ 류펩틴, 80㎍/㎖ 바시트라신, 20㎍/㎖ 포스포라미돈) 에, 조폐막 표본액 250㎕ 를 첨가하여, 실온에서, 30 분 인큐베이트 하였다.
반응 후, 자동 여과 장치 (Brandel 사) 를 사용하여, GF/B 유리 섬유 필터 (Whatman 사) 상에 막 성분을 회수하였다.
또, 유리 필터는, 비특이 결합을 낮게 억제하기 위해서, 0.1% 폴리에틸렌이민액으로, 약 4 시간 전처리하여 사용하였다.
막 성분 회수 필터를, 피코플로 4㎖ 를 함유하는 미니 플라스틱 바이알에 옮겨, 액체 신틸레이션·카운터 (베크만사, LSC3500) 로 방사 활성을 측정하였다.
[시험예 2] NK2 수용체 결합 시험 (in vitro)
<조 (粗) 회장막 표본의 제작>
Hartley 계 수컷 모르모트의 회장으로부터 조막 표본을 제작하였다. 즉, 클로로포름 마취 하에, 복부 대정맥으로부터 방혈살하여, 신속하게 회장을 적출하였다.
적출 회장은, 슬라이드 유리를 사용하여, 내강의 내용물, 분비물, 상피를 찰과, 박리하여, 완충액 α (50mM 트리스-염산, pH7.4) 중에서 세절한 후, 추가로, 완충액 β (120mM 염화나트륨 및 5mM 염화칼륨 함유 완충액 α) 중에서, 폴리트론을 사용하여 호모게나이즈하였다.
호모게네이트로부터, 나일론 메쉬 (50㎛) 여과로, 조직 덩어리를 제거하고, 원심 분리하였다 (30,000×g, 30 분, 4℃).
펠릿을, 빙랭 완충액 γ (10mM EDTA 및 300mM 염화칼륨 함유 완충액 α) 에 재부유하고, 4℃ 에서, 60 분 정치시킨 후, 2 회 원심 세정하였다 (30,000×g, 15 분, 4℃).
조막 표본은, 사용할 때까지, -80℃ 로 보존하였다.
<수용체 결합 시험>
피검 약물과 [3H]-SR-48968 (아마샴사, 최종 농도 1nM) 의 혼합액 250㎕(50mM 트리스-염산, pH7.4, 6mM 염화망간, 800㎍/㎖ BSA, 8㎍/㎖ 키모스타틴, 8㎍/㎖ 류펩틴, 80㎍/㎖ 바시트라신, 20㎍/㎖ 포스포라미돈) 에, 조회장막 표본액 250㎕ 를 첨가하여, 실온에서 30 분 인큐베이트 하였다.
반응 후, 자동 여과 장치 (Brandel 사) 를 사용하여, GF/B 유리 섬유 필터(Whatman 사) 상에 막 성분을 회수하였다.
또, 유리 필터는, 비특이 결합을 낮게 억제하기 위해, 0.1% 폴리에틸렌이민 액으로, 약 4 시간 전처리하여 사용하였다.
막 성분 회수 필터를, 피코플로 4㎖ 를 함유하는 미니 플라스틱 바이알에 옮겨, 신틸레이션·카운터 (베크만사, LSC3500) 로 방사 활성을 측정하였다.
[시험예 3] 혈관 투과성 항진의 억제 작용 (in vivo, 경구 투여)
혈관 투과성 항진의 억제 작용은, 건강한 모르모트 (체중 400g 전후, 하틀리계 수컷 모르모트) 를 사용하여 NK1 수용체 작동약인 substance P (SP) 에 의한 혈관 투과성 항진에 대한 억제 작용을 누출 색소량을 지표로 하여 조사할 수 있다. 펜토바르비탈 (30㎎/㎏, i.p.) 로 마취시킨 모르모트의 대퇴 정맥 내에 색소 (Evans blue : 40㎎/㎏, i.v.) 를 투여하고, 즉시 SP (1㎍/㎏) 를 정맥 주사함으로써, 혈관 투과성의 항진을 야기시켰다. 15 분 후, 모르모트를 클로로포름 마취 하에 치사시키고, 주요 기관 부위에 누출된 색소량을 Harada 법 (J.Pharm.Pharmacol. 23, 218 (1971)) 에 따라 측정한다. 피험 약물은, 0.5% 의 트라간트 현탁액에 현탁시켜, SP 에 의한 야기 1 시간 전에 경구 투여한다.
억제 작용은, 피검 약물 투여 모르모트의 누출 색소량을 지표로 하여 판단할 수 있다.
[시험예 4] 기도 수축의 억제 작용 (in vivo, 경구 투여)
기도 수축의 억제 작용은, 건강한 모르모트 (체중 500g 전후, 하틀리계 수컷 모르모트) 를 사용하여, NK2 수용체 작동제인 neurokinin A (NKA) 에 의한 기도 수축에 대한 피검 약물의 억제 효과를 Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch.Exp.Pathol.pharmako1.195, 71 (1940)) 의 변법에 준하여, 기도 내압을 지표로 하여 조사할 수 있다.
즉, 펜토바르비탈 (30㎎/㎏, i.p.) 로 마취시킨 모르모트에 기도 캐뉼러를 장착하여, 갈라민 (gallamine 20㎎/㎏, i.v.) 으로 처치한 후, 신속하게 8㎖/㎏, 60회/분의 양압 호흡 (Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025) 을 행한다. 인공 호흡시의 기도 내압은, 기관 캐뉼러의 측지 (側枝) 에 장착한 압력 트란듀서 (닛폰 광전 공업 주식회사, TP-200T 또는 TP-400T) 를 개재하여 증폭, 수감 (닛폰 광전 공업 주식회사, AP-601G) 하여, 레코더 (닛폰 광전 공업 주식회사, WT-645G 또는 WT-685G) 에 기록한다. 아트로핀 (1㎎/㎏, i.v.) 및 프로프라놀롤(1㎎/㎏, i.v.) 로 전처리 하고, 5 분 후에 NKA 를 4㎍/㎏ 정맥 내 투여하여 기도 수축을 야기하여, 이후 10 분간의 기도 내압을 측정한다. 피험 약물은, 시험예 3 과 동일하게 조제하여, NKA 에 의한 야기 1 시간 전에 경구 투여한다.
억제 작용은, 피검 약물 투여군과 비투여군의 기도 내압 면적 값을 비교함으로써 판단할 수 있다.
[시험예 5] NK3 수용체 결합 시험 (in vitro)
<뇌조막 표본의 제작>
하틀리계 수컷 모르모트의 뇌로부터, 조막 표본을 제작하였다.
즉, 하틀리계 수컷 모르모트를, 클로로포름 마취 하에 복부 대정맥으로부터 방혈 치사시키고, 우심실로부터 완충액 α (50mM 트리스-염산, pH7.4) 로 관류한 후, 신속하게 뇌를 적출하였다. 적출한 뇌를, 완충액 β (120mM 염화나트륨 및 5mM 염화칼륨 함유 완충액 α) 중에서, 폴리트론 (Kinematica 사) 을 사용하여 호 모지나이즈한 후, 가제 및 나일론 메쉬 (50㎛) 로 여과하여, 조직 덩어리를 제거하고, 여과액을 원심 분리 (30,000×g, 30 분, 4℃) 하였다. 얻어진 펠릿 (막 성분) 을 빙랭 완충액 γ (10mM EDTA 및 300mM 염화칼륨 함유 완충액 α) 에 부유시켜, 4℃ 에서, 60 분간 정치한 후, 원심 분리 (30,000×g, 15 분, 4℃) 에 의해 2 회 세정하였다. 이것을 완충액 α 에 부유시켜 조막 표본으로 하여, 수용체 결합 시험에 사용할 때까지 -80℃ 에서 보존하였다.
<수용체 결합 시험>
반응에 사용하는 시험관은, 미리, 5㎎/㎖ 소혈청 알부민 (BSA) 을 함유하는 완충액 α 로 전처리하였다. [3H]-센크타이드, 6mM 염화망간, 800㎍/㎖ BSA, 8㎍/㎖ 키모스타틴, 8㎍/㎖ 류펩틴, 80㎍/㎖ 바시트라신 및 20㎍/㎖ 포스포라미돈을 함유하는 완충액 α 100㎕ 에, 400㎍/㎖ BSA 를 함유하는 완충액 α 150㎕ 및 피검 약물을 첨가하고, 추가로, 뇌조막 표본 (단백질 농도를 1㎎/㎖ 로 조정한 것) 250㎕ 를 첨가하여 반응을 개시하였다 (이 때, 반응 상 중의 [3H]-센크타이드의 최종 농도는, 2.5nM 이다.).
실온에서, 60 분간 인큐베이트 한 후, 자동 여과 장치 (Brandel 사) 를 사용하여, 0.1% 폴리에틸렌이민으로 4 시간 이상 전처리를 실시한 GF/B 유리 섬유 필터 (Whatman 사) 상에 막 성분을 회수하여, 빙랭한 완충액 δ (400㎍/㎖ BSA 및 0.01% 도데실 황산나트륨을 함유하는 5mM 트리스-염산, pH7.4) 5㎖ 로 3 회 세정하였다.
막 성분이 부착된 GF/B 유리 섬유 필터를, 피코플로 4㎖ 를 함유하는 미니 플라스틱 바이알에 옮겨, 액체 신틸레이션 카운터 (아로카사, LSC3500) 로 방사 활성을 측정하였다.
[3H]-센크타이드의 비특이적 결합 (수용체 이외의 부위 (예를 들어 필터 등) 에 대한 결합) 에 의한 방사 활성을 알기 위해서, 과잉량의 센크타이드 (최종 농도 : 10μM) 를 첨가하여 시험을 실시하고, 방사 활성을 측정하였다.
피검 약물에 의한 센크타이드 수용체 결합 저해 비율은, 다음 식으로 구하였다.
저해율(%)=[1-(C-A)/(B-A)]×100
A : 비특이적 결합에 의한 방사 활성
B : 피검약물을 첨가하지 않고 실시한 시험에 있어서의 방사 활성
C : 피검 약물을 첨가한 시험에 있어서의 방사 활성.
[시험예 6] 혈관 투과성 항진의 억제 작용 (in vivo, 경기관 투여)
피험 물질을 5% 수용액 글루코스에 용해하고, 펜토바르비탈 (0.2-0.25㎖/body, i.p.) 마취 하, 0.5㎖/㎏ 의 용액을 기관 내 투여 기구 (1A-1B, penn-century. Inc 제조) 를 사용하여 모르모트 (체중 400g 전후, Hartley 계 수컷 모르모트) 에 경기관 투여하였다. 약물 투여 직후, 대퇴 (내측) 정맥으로부터 에반스블루 (40㎎/2㎖/㎏, i.v.), 이어서 NK1 수용체 작용인 서브스턴스 P (1㎍/2㎖/㎏, i.v.) 를 투여하였다.
서브스턴스 P 투여 15 분 후에 탄산가스로 안락사시켜, 경부 (頸部) 로부터 주요 기관을 약 2㎝ 적출하였다. 적출한 주요 기관을 아세톤과 0.5% Na2SO4 의 7:3 혼합액 4㎖ 에 약 24 시간 침지시켜 색소를 추출하고, 추출액의 흡광도 (0D 620㎚) 를 측정하였다.
검량선으로부터 색소량을 환산하고, 기관 0.1g 당 색소 누출량을 혈관 투과성 항진의 강도로 하여, 컨트롤 (5% 글루코스 경기관 투여군) 에 대한 억제율을 산출하였다.
[시험예 7] 기도 수축의 억제 작용 (in vivo, 경기관 투여)
건강한 모르모트 (체중 500g 전후, 하틀리계 수컷 모르모트) 를 사용하여, NK2 수용체 애고니스트인 neurokinin A (NKA) 에 의한 기도 수축에 대한 억제 작용을 Konzett·Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch.Exp.Pathol.pharmakol.195, 71 (1940)) 의 변법을 사용하여, 기도 내압을 지표로 하여 조사하였다.
펜토바르비탈 (50㎎/㎖ 액, 0.40-0.50㎖/body, s.c.) 로 마취시킨 모르모트에 기관 캐뉼러, 정맥 캐뉼러를 장착하였다. 또한, 헤파린 함유 생리 식염수(100U/㎖) 를 채운 동맥 캐뉼러를 장착하여, 증폭기 및 순시 심박계를 개재하여 혈압·심박수를 모니터하였다. 이어서, 갈라민 (gallamine 20㎎/㎏, i.v.) 을 투여하고, 자발 호흡을 정지시킨 후, 신속하게 10㎖/㎏, 60회/분의 양압 호흡 (Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025) 을 행하였다. 인공 호흡시의 기도 내압은, 기관 캐뉼러의 측지에 장착한 압력 트란스듀서 (닛폰 광전 공업 주식회사, TP-200T 또는 TP-400T) 에 의해 검출하고, 증관 (닛폰 광전 공 업 주식회사, AP-601G) 하여, 레코더 (닛폰 광전 공업 주식회사, WT-645G 또는 WT-685G) 에 기록하였다. 기도 내압 및 혈압 심박수가 안정된 후, 표준 기도 수축 물질 Methacholine 을 10㎍/㎏ (100㎍/㎖, 0.10㎖/㎏) 투여하여 기도 반응성을 확인하였다. 규정된 수축 반응이 얻어지지 않았던 경우, 추가로 Methacholine 을 12㎍/㎏ (120㎍/㎖, 0.10㎖/㎏) 투여하여 기도 반응성을 확인하였다. 기도 반응성 확인 5 분 후에 NKA 4㎍/㎏ 을 정맥 캐뉼러로부터 정맥 내 투여하여 기도 수축을 유발시키고, 이후 10 분간의 기도 내압을 측정하였다.
피험 물질은 5% 글루코스액에 용해하고, 0.5㎖/㎏ 의 용액을 기관내 투여 기구 (1A-1B, penn-century. Inc 제조) 를 사용하여 기관 내 투여하였다.
NKA 투여 후 10 분간의 증가 기도 내압 면적 값을 NKA 유발 기도 수축의 강도로 하여, control 군 (5% 글루코스 액경 기관 투여군) 에 대한 억제율을 산출하였다.
본 발명에 있어서의 바람직한 화합물을 투여하고, 화합물 투여로부터 16 시간 후에 NKA 를 투여했을 때의 기도 수축 억제율은 이하와 같았다.
피검 물질 투여량 억제율 (%)
실시예 6 10㎍/㎏ 97
실시예 31 10㎍/㎏ 82
실시예 32 10㎍/㎏ 89
실시예 33 10㎍/㎏ 93
실시예 58 10㎍/㎏ 90
실시예 64 10㎍/㎏ 87
실시예 69 10㎍/㎏ 88
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 뉴로 키닌 수용체 (NK1, NK2 및 NK3 수용체) 에 대하여 길항 작용을 나타내고, 독성이 적고, 체내 동태가 우수하므로, 의약으로서 유용하고, 특히, 천식, 기관지염 및 만성 폐색성 폐질환과 같은 호흡기 질환 ; 비염과 같은 알레르기 질환 ; 및/또는 요실금의 예방제 혹은 치료제로서 유용하다.

Claims (43)

  1. 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 유도체:
    Figure 112006060897392-PCT00050
    [식 중,
    R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴기를 나타내고,
    R3 은 이하의 어느 하나의 기를 나타내고 ;
    -CO-R4,
    -CO-O-R4,
    -CO-NH-R4,
    -CO-CH2-N(Ra)Rb,
    -(CH2)m-CO-R5,
    -(CH2)m-R5,
    -CO-NH-CO-N(Ra)Rb,
    -CO-NH-SO2-N(Ra)Rb,
    -CO-NH-CO-(CH2)p-N(Ra)Rb,
    -CO-NH2,
    R4 는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시알킬기, 저급 지방족 아실옥시알킬기, 또는 저급 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고,
    R5 는 수산기, -OR4 를 갖는 기, 또는 -N(Ra)Rb 를 갖는 기를 나타내고,
    Ra 및 Rb 는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알콕시알킬기, 저급 알콕시 저급 알콕시알킬기, 시아노 저급 알킬기, 시아노 저급 알콕시알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 카르복시 저급 알콕시알킬기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알콕시알킬기, 카르바모일 저급 알킬기, 카르바모일 저급 알콕시알킬기, 저급 지방족 아실아미노 저급 알킬기, 저급 지방족 아실아미노 저급 알콕시알킬기, 저급 알킬술포닐아미노 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐아미노 저급 알콕시알킬기, (N-히드록시-N-메틸카르바모일) 저급 알킬기, (N-히드록시-N-메틸카르바모일) 저급 알콕시알킬기, (N-저급 알콕시-N-메틸카르바모일) 저급 알킬기, (N-저급 알콕시-N-메틸카르바모일) 저급 알콕시알킬기 또는 R4 를 나타내거나, 혹은 하나가 되어 그들이 결합하는 질소 원자를 포함시켜 질소 함유 복소환기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 질소 함유 복소환기를 나타내고,
    m 은 1 내지 6 의 정수를 나타내고,
    A 는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내고,
    B 는 단결합, C1-C4 알킬렌기 또는 C2-C4 알케닐렌기를 나타내고,
    D 는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
    E 는 C1-C4 알킬렌기 또는 C2-C4 알케닐렌기를 나타내고,
    n 은 1 내지 3 의 정수를 나타내고,
    치환기군 α 는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알콕시기, 히드록시 저급 알콕시알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 수산기, 저급 지방족 아실기, 저급 지방족 아실아미노기, (N-히드록시-N-메틸카르바모일) 저급 알킬기, (N-저급 알콕시-N-메틸카르바모일) 저급 알킬기, 히드록시 저급 지방족 아실아미노기, 아미노기, 카르바모일기, 및 시아노기로 이루어지는 치환기군을 나타낸다.].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 아릴기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 페닐, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 페닐 ; 또는 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 할로게노 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 1 또는 2 개의 할로겐 원자 치환된 페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 3,4-디플루오로페닐 또는 3,4-디클로로페닐인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 메틸렌기 또는 카르보닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 카르보닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 가 단결합 또는 C1-C4 알킬렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 가 단결합인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D 가 산소 원자 또는 메틸렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    E 가 C1-C4 알킬렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    E 가 에틸렌 또는 트리메틸렌인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 1 또는 2 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 2 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 -(CH2)m-CO-R5 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 -CH2-CO-N(Ra)Rb 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra 및 Rb 의 일측이 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기이고, 타측이 히드록시 저급 알킬기, 히드록시 저급 알콕시알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 카르복시 저급 알콕시알킬기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카르보닐 저급 알콕시알킬기를 나타내거나, 혹은 Ra 및 Rb 가 하나가 되어, 그들이 결합하는 질소 원자를 포함시켜 질소 함유 복소환기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 질소 함유 복소환기를 형성하고 있는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -N(Ra)Rb 가 N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아미노, N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아미노, N-(5-히드록시펜틸)-N-메틸아미노, N-(6-히드록시헥실)-N-메틸아미노, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메톡시아미노, N-(3-카르복시프로필)-N-메틸아미노, 2-(3-히드록시프로필)피롤리디노, 4-히드록시메틸피페리디노, 4-(2-히드록시에틸)피페리디노, 4-(3-히드록시프로필)피페리디노, 4-(2-히드록시에톡시)피페리디노, 4-(히드록시아세타미드)피페리디노, 4-(2-히드록시에톡시메틸)피페리디노 또는 4-(2-히드록시에틸)피페라지노인 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 염.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, NK1, NK2 및/또는 NK3 수용체가 개재하는 질환의 치료 혹은 예방하기 위한 의약 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항 중 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 요실금을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 비염 및/또는 요실금을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 사용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 호흡기 질환을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 천식, 기관지염 및/또는 만성 폐색성 폐질환을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물.
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서,
    경폐 투여하기 위한 조성물.
  30. 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효 성분으로서의 용도.
  31. NK1, NK2 및/또는 NK3 수용체가 개재하는 질환의 치료 혹은 예방하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효 성분으로서의 용도.
  32. 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 요실금을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효 성분으로서의 용도.
  33. 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 비염 및/또는 요실금을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효 성분으로서의 용도.
  34. 호흡기 질환을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효 성분으로서의 용도.
  35. 천식, 기관지염 및/또는 만성 폐색성 폐질환을 예방 혹은 치료하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효 성분으로서의 용도.
  36. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서,
    의약 조성물이 경폐 투여하기 위한 조성물인 용도.
  37. 유효량의 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포유 동물에 투여함으로써, NK1, NK2 및/또는 NK3 수용체가 개재하는 질환을 예방 혹은 치료하는 방법.
  38. 유효량의 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포유 동물에 투여함으로써, 호흡기 질환, 알레르기 질환 및/또는 요실금을 예방 혹은 치료하는 방법.
  39. 유효량의 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포유 동물에 투여함으로써, 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 비염 및/또는 요실금을 예방 혹은 치료하는 방법.
  40. 유효량의 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포유 동물에 투여함으로써, 호흡기 질환을 예방 혹은 치료하는 방법.
  41. 유효량의 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포유 동물에 투여함으로써, 천식, 기관지염 및/또는 만성 폐색성 폐질환을 예방 혹은 치료하는 방법.
  42. 제 39 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 경폐 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 37 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    포유 동물이 인간인 방법.
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