KR100432210B1 - 광학활성 술폭사이드 유도체의 염 - Google Patents
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Abstract
하기의 화합물은, 양호한 경구흡수성을 가지며, NK1수용체 및 NK2수용체의 양쪽에 대한 각별한 길항활성을 갖는다.
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드의 염산염 또는 푸마르산염.
Description
서브스텐스 P 의 수용체 (NK1수용체) 및 뉴로키닌 A 의 수용체 (NK2수용체) 의 양쪽에 길항하는 저분자량의 비펩티드형 화합물의 보고예는 적으나, 예컨대, 하기의 화합물 A, B 및 C 가 알려져 있다. 그 명세서 (WO 9417045 호) 중에서 화합물 B 는 NK1수용체 및 NK2수용체의 양쪽에 길항작용을 갖는 것으로 되어 있으나, 본 발명자들이 시험한 결과, 생체외(in vitro)에 있어서의 NK1수용체 길항활성은 매우 약한 것이었다. 또한, 이들 화합물에는, 경구투여한 경우, NK1수용체 및 NK2수용체의 양쪽에 대한 길항작용이 불충분한 등의 문제점이 있었다.
본 발명은 서브스텐스 (substance) P 및 뉴로키닌 (neurokinin) A 의 수용체에 대한 우수한 길항작용을 갖는 신규 광학활성 술폭사이드 유도체의 염에 관한 것이다.
본 발명자들은, 타치키닌 (tachykinin) 길항작용 (특히, 서브스텐스 P 길항작용, 뉴로키닌 A 및 B 에 대한 길항작용) 을 갖는 유도체의 합성과 이 약리활성에 대하여, 오랜 기간에 걸쳐서 예의 연구를 행한 결과, 신규 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-2-옥사이드의 S 의 절대배치를 갖는 광학활성체의 특정 염이, 상기 공지화합물과 비교하여, 보다 양호한 경구흡수성을 가지며, NK1및 NK2의 양쪽 수용체에 대한 각별한 길항활성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.본 발명의 목적은, 상기 화합물을 제공하는 것이며, 또 본 발명의 다른 목적은, 상기 화합물을 유효성분으로 하는 의약, 특히 타치키닌 개재성 질환의 예방제 또는 치료제 (예방 또는 치료를 위한 조성물) 를 제공하는 것이며, 본 발명의 또 다른 목적은, 의약, 특히 타치키닌 개재성 질환의 예방제 또는 치료제 (예방 또는 치료를 위한 조성물) 를 제조하기 위하여 상기 화합물을 사용하는 것, 또는 그들의 약리적 유효량을 온혈동물에 투여하는 타치키닌 개재성 질환의 예방방법 또는 치료방법이다.
이와같은 예방제 또는 치료제로서는, 예컨대 NK1수용체 및/또는 NK2수용체 저해제이며, 이와같은 질환으로서는 예컨대, 불안, 우울, 정신증 및 분열증을 포함하는 중추신경계 질환; AIDS 에 있어서의 치매, 알츠하이머형 노년성 치매, 알츠하이머병, 다운증후군, 탈수 (脫髓) 성 질환, 근위축성측삭경화증, 신경장해, 말초신경장해, 및 신경통을 포함하는 신경변성성 질환; 만성폐색성폐질환, 기관지염, 폐염, 기관지수축, 천식, 기침을 포함하는 호흡기질환; 염증성 대장질환 (IBD), 건선, 결합조직염, 골관절염, 변성성 관절염, 및 관절류마티스를 포함하는 염증성 질환; 습진; 및 비염을 포함하는 알레르기 질환; 덩굴식물에 대한 과민성질환을 포함하는 과민성 질환; 결막염, 춘계결막염, 춘계카타르, 다양한 염증성 안질환에 수반되는 혈액-안방수관문 (眼房水關門) 의 파괴, 안방내압상승, 동공수축을 포함하는 안과질환; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 담마진 (蕁麻疹), 및 그밖의 습진성 피부염을 포함하는 피부질환; 알코올 의존증을 포함하는 탐닉증: 스트레스에 의한 체성질환; 어깨·손증후군을 포함하는 반사성 교감신경 디스트로피 (dystrophy); 기분조절; 이식편 (移植片) 의 거절을 포함하는 바람직하지 못한 면역반응 및 전신성 홍반성낭창 (immunosupperssion) 을 포함하는 면역증강, 혹은 면역억제에 관련된 질환; 내장을 조절하는 신경이상에 의한 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 크론 (Crohn's) 병을 포함하는 소화기질환; X 선 조사 및 화학치료제, 독물, 독소, 임신, 전정 (前庭) 장해, 수술후유증, 위장폐색, 위장운동저하, 내장통, 편두통, 두개 (頭蓋) 내압증강, 두개내압감소 또는 각종 약물 투여에 수반되는 부작용에 의하여 유발되는 구토를 포함하는 구토; 방광염, 요실금 (尿失禁) 을 포함하는 방광기능질환; 교원병, 강피증, 간질감염에 의한 호산구증다증 (好酸球增多症); 협심증, 편두통, 및 레이노 (Reynauds's) 병을 포함하는 혈관확장, 혹은 수축에 의한 혈류의 이상에 의한 질환; 편투통, 두통, 치통을 포함하는 통증침해수용의 동통 (疼痛) 을 들 수 있다.
본 발명의 신규 광학활성 술폭사이드 유도체의 염은,
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드의 염산염 또는 푸마르산염이다.
또, 본 발명의 신규 의약은, 상기에서 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하고,
본 발명의 신규 타치키닌 개재성 질환의 예방제 또는 치료제는, 상기에서 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하고,
본 발명의 신규 NK1수용체 및/또는 NK2수용체 저해제는, 상기에서 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하고,
본 발명의 신규 천식 및/또는 기관지염의 예방제 또는 치료제는, 상기에서 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하고,
본 발명의 신규 비염의 예방제 또는 치료제는, 상기에서 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하고,
본 발명의 신규 알레르기의 예방제 또는 치료제는, 상기에서 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하고,
본 발명의 신규 요실금의 예방제 또는 치료제는, 상기에서 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하고,본 발명의 신규 궤양성 대장염의 예방제 또는 치료제는, 상기에서 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유한다.
한편, 본 발명의 의약을 제조하기 위한 사용은, 상기에서 선택되는 화합물을 사용하고,
본 발명의 타치키닌 개재성 질환의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 사용은, 상기에서 선택되는 화합물을 사용하고,
본 발명의 NK1수용체 및/또는 NK2수용체 저해제를 제조하기 위한 사용은, 상기에서 선택되는 화합물을 사용하고
본 발명의 천식 및/또는 기관지염의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 사용은, 상기에서 선택되는 화합물을 사용하고,
본 발명의 비염의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 사용은, 상기에서 선택되는 화합물을 사용하고,
본 발명의 알레르기의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 사용은, 상기에서 선택되는 화합물을 사용하고,
본 발명의 요실금의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 사용은, 상기에서 선택되는 화합물을 사용하고,본 발명의 궤양성 대장염의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 사용은, 상기에서 선택되는 화합물을 사용한다.
본 발명의 광학활성 술폭사이드 유도체의 염에 있어서, 「1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드」란, 하기 화학식 Ⅰ:
(식중, ＞S* →O 는, 산소원자가, S 의 절대배치에서 황원자에 결합하고 있는 술폭사이드기를 나타낸다.) 를 갖는 화합물이다.
본 발명의 「1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드의 염산염 또는 푸마르산염」중, 염산염이 보다 적합하다.
또한, 본 발명의 「1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드의 염산염 또는 푸마르산염」은, 대기중에 방치하거나, 또는 재결정을 함으로써, 수분이나 재결정 용매를 흡수하여, 용매화물이 되는 경우가 있고, 이와같은 염도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 광학활성 술폭사이드 유도체의 염은, 우선, 「1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드」를 후술하는 참고예에 따라서 합성하고, 그것을 공지의 방법에 준하여, 염산염 또는 푸마르산염으로 함으로써, 제조할 수 있다.
본 발명의 신규 광학활성 술폭사이드 유도체의 염은, 서브스텐스 P 및 뉴로키닌 A 의 수용체에 대한 우수한 길항작용을 가지며, 또 독성도 적기 때문에, 타치키닌 개재성 질환의 예방제 또는 치료제, 예컨대 불안, 우울, 정신증 및 분열증을 포함하는 중추신경계의 질환; AIDS 에 있어서의 치매, 알츠하이머형 노년성 치매, 알츠하이머병, 다운증후군, 탈수성 질환, 근위축성측삭경화증, 신경장해, 말초신경장해, 및 신경통을 포함하는 신경변성성 질환; 만성폐색성폐질환, 기관지염, 폐염, 기관지수축, 천식, 기침을 포함하는 호흡기질환; 염증성 대장질환 (IBD), 건선, 결합조직염, 골관절염, 변성성 관절염, 및 관절류마티스를 포함하는 염증성 질환; 습진; 및 비염을 포함하는 알레르기 질환; 덩굴식물에 대한 과민성 질환을 포함하는 과민성 질환; 결막염, 춘계결막염, 춘계카타르, 다양한 염증성 안질환에 수반되는 혈액-안방수관문의 파괴, 안방내압상승, 축둥을 포함하는 안과질환; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 담마진, 및 그밖의 습진성 피부염을 포함하는 피부질환; 알코올 의존증을 포함하는 탐닉증: 스트레스에 의한 체성질환; 어깨·손증후군을 포함하는 반사성 교감신경 디스트로피; 기분조절; 이식편의 거절을 포함하는 바람직하지 못한 면역반응 및 전신성 홍반성낭창을 포함하는 면역증강, 혹은 면역억제에 관련된 질환; 내장을 조절하는 신경이상에 의한 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 크론병을 포함하는 소화기질환; X 선 조사 및 화학치료제, 독물, 독소, 임신, 전정장해, 수술후유증, 위장폐색, 위장운동저하, 내장통, 편두통, 두개내압증강, 두개내압감소 또는 각종 약물 투여에 수반되는 부작용에 의하여 유발되는 구토를 포함하는 구토; 방광염, 요실금을 포함하는 방광기능질환; 교원병, 강피증, 간질감염에 의한 호산구증다증; 협심증, 편두통, 및 레이노병을 포함하는 혈관확장, 혹은 수축에 의한 혈류의 이상에 의한 질환; 편두통, 두통, 치통을 포함하는 통증침해수용의 동통의 예방제 및 치료제로서 유용하다.
본 발명의 광학활성 술폭사이드 유도체의 염의 투여형태로서는, 예컨대, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의한 경구투여 또는 주사제 혹은 좌제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있고, 이들의 제제는, 부형제 (예컨대, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨와 같은 당유도체; 옥수수전분, 감자전분, α전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분유도체; 결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아고무; 덱스트란; 풀루란과 같은 유기계 부형제: 및, 경질무수규산, 합성규산 알루미늄, 메타규산알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.), 활택제 (예컨대, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염; 활석; 콜로이드실리카; 비검 (bee gum), 경랍 (鯨蠟) 과 같은 왁스류; 붕산; 아디핀산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; DL 로이신; 지방족나트륨염; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류; 및 상기 전분유도체를 들 수 있다.) 결합제 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 (macrogol), 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다), 붕괴제 (예컨대, 상기 부형제와 동일한 화합물, 및, 크로스칼로멜로오스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학변경된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 클레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로아세트산; 및, 솔르브산을 들 수 있다.), 교정약(矯正藥)제 (예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.), 희석제 등 첨가제를 이용하여 공지의 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령, 투여방법 등에 따라 상이하지만, 예컨대, 경구투여의 경우에는, 1 회 당, 하한으로서, 0.01 ㎎/㎏ 중량 (바람직하게는, 0.1 ㎎/㎏ 중량), 상한으로서, 100 ㎎/㎏ 중량 (바람직하게는, 50 ㎎/㎏ 중량) 을, 정맥내 투여인 경우에는, 1 회 당, 하한으로서 0.01 ㎎/㎏ 중량 (바람직하게는, 0.05 ㎎/㎏ 중량), 상한으로서, 100 ㎎/㎏ 중량 (바람직하게는, 50 ㎎/㎏ 중량) 을 1 일당 1 내지 수회 증상에 따라서 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 들어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 염산염
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 21.4 g (31.8mmol) 을, 2-프로판올 220 ㎖ 에 용해하고, 0 ℃ 에서 4 N 염산디옥산용액 39.8 ㎖ (159 mmol) 을 20 분간에 걸쳐서, 적하한 후, 30 분간 교반한다. 반응용매를 감압하에서 증류제거하여, 농축시킨다. 여기에, 디에틸에테르 220 ㎖ 를 첨가하여, 감압하에서 증류제거하는 조작을 2 회 반복한 후, 여기에 디에틸에테르 110 ㎖ 을 첨가하여 결정화한다. 이 결정을 여과하여 디에틸에테르로 세정하면, 목적화합물 20.99 g 이 얻어진다.
[α]25D ＋ 38.0 (c=0.58, 메탄올)
융점 162 ℃ ∼ 166 ℃
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm :
13.2 (1H,br), 7.25-7.70 (7H,m), 6.74 (2H,s), 2.93-4.60 (14H,m), 4.49
(1H,d, J=16Hz), 4.10 (1H,d, J=16Hz), 3.87 및 3.94 (total 9H, s each),
2.63 (1H,d,J=15Hz), 2.47 (1H,m), 2.20 (1H,m), 1.91 (1H,d, J=15Hz)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(KBr):
3429, 2963, 2937, 2482, 2404, 1635, 1584
매스스펙트럼 (FAB) m/z: 673 (free form (M＋H)+)
원소분석치 (C34H39N2O6SCl3·0.6 H2O 로서, (％))
계산치: C:56.65, H:5.62, N:3.89, S:4.45, Cl:14.75
실측치: C:56.40, H:5.91, N:3.75, S:4.16, Cl:14.82
고속액체 크로마토그래피분석:
컬럼: TSKgel ODS-80Ts (250 ×4.6 ㎜ø) (토소 가부시끼가이샤 제조)
용매: 0.1 ％ 아세트산암모늄 아세토니트릴용액: 0.1 ％ 아세트산 암모늄 수용액 ＝ 45:55
유속: 1.0 ㎖/분
유지시간: 21.0 분
실시예 2
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 푸마르산염
푸마르산 400 ㎎ (3.45 mmol) 을 아세트산에틸 230 ㎖ 에 용해하여, 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 2.32 g (3.44 mmol) 을 첨가하여 용해하고, 하룻밤 동안 방치시킨다. 용매를, 감압하에서 증류제거하여, 얻어진 잔사를 메탄올 5 ㎖ 에 용해시킨 후, 디이소프로필에테르 200 ㎖ 를 첨가하여 결정화시킨다. 이 결정을 여과하여, 목적화합물 2.52 g 을 얻었다.
[α]25D ＋ 24.9 (c=1.00, 메탄올)
융점 151 ℃ ∼ 155 ℃
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm :
7.2-7.7 (7H,m), 6.62 (2H,s), 6.57 및 6.55 (total 2H, s each),
4.54 (1H,d,J=17Hz), 3.94 (1H,d,J=17Hz), 1.8-4.5 (18H, m),
3.77 및 3.69 (total 9H, s each)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(KBr):
3422, 2839, 1711, 1637, 1584, 1465, 1239, 1127
매스스펙트럼 (FAB) m/z: 673 (free form (M＋H)＋)
원소분석치 (C38H42N2O10SCl2·H2O 로서, (％))
계산치: C:56.50, H:5.49, N:3.47, S:3.97, Cl:8.78
실측치: C:56.77, H:5.39, N:3.34, S:3.55, Cl:8.33
참고예 1
스피로 [벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 염산염
참고예1(a)
1'-tert-부톡시카르보닐-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]
2-브로모벤질티올 81.0g (0.40 mole) 을 테트라히드로푸란 800 ㎖ 중에 용해하고, －78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.6 mole, 헥산용액) 516 ㎖ (0.84 mole) 을 6 시간에 걸쳐서 적하한다. 얻어진 반응혼합물을 동온도에서 1.5 시간 교반한 후, N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 79.5 g (0.40 mole) 의 테트라히드로푸란 800 ㎖ 용액을 3 시간동안 적하한다. 그리고, 1 시간 교반한 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이어서 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압증류제거하고,잔사에 4 N 황산 2 L를 첨가하고, 14 시간 가열환류한다. 이어서 수냉하, 수산화나트륨 350 g (8.75 mole) 으로 알카리성으로 하고, 디-tert-부틸디카보네이트 102 g (0.47 mole) 을 첨가하여, 1 시간 교반한다. 반응액을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; n-헥산: 아세트산에틸 ＝ 97:3) 에 의하여 정제하고, 목적화합물 56 g 을 백색결정으로서 얻었다.
융점 131.0 ∼ 132.5 ℃ (n-헥산-아세트산에틸)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm :
7.28-7.24 (3H,m), 7.17-7.15 (1H,m), 4.23 (2H,br.s),
4.19 (2H,s), 3.02 (2H,br.s), 2.07 (2H,dt,J=4.4, 13Hz),
1.88 (2H,m), 1.49 (9H,s)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(KBr):
2970, 1680, 1428, 1234, 1163
매스스펙트럼 (FAB) m/z: 306 ((M＋H)＋)
참고예1(b)
1'-tert-부톡시카르보닐-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-2-옥사이드
참고예 1 (a) 에서 얻어진 1'-tert-부톡시카르보닐-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘] 42.0 g (0.14 mole) 을 클로로포름 420 ㎖ 중에 용해하고, 탄산수소나트륨 12.7 g (0.15 mole) 을 첨가하여, 빙냉하, m-클로로과벤조산 28.0 g (85 ％ 함유, 0.14 mole) 을 소량씩 첨가한다. 이어서 빙냉하, 30 분간 교반후, 요드화칼륨 10 g 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한다. 반응액을 물, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸 = 1:1) 에 의하여 정제하여, 목적화합물 42 g 을 백색결정으로서 얻었다.
융점 103 ∼ 107 ℃ (디이소프로필에테르)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm :
7.37-7.32 (3H,m), 7.25-7.23 (1H,m), 4.37 (1H,d,J=16.7Hz),
4.13 (2H,br.s), 4.05 (2H,d,J=16.7Hz), 3.21 (2H,br.s),
2.43 (1H,m), 2.21 (1H,m), 1.70 (1H,m), 1.61(1H,m), 1.50(9H,s)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(KBr):
2985, 1686, 1429, 1368, 1286, 1167
매스스펙트럼 (FAB) m/z: 322 ((M＋H)＋)
참고예 1 (c)
스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-2-옥사이드
참고예 1 (b) 에서 얻어진 1'-tert-부톡시카르보닐-스피로[벤조[c]]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2-옥사이드 42.0g (0.13 mole) 을 2-프로판올 420 ㎖ 에 용해하고, 빙냉하, 4 N 염산 디옥산용액 150 ㎖ 에 첨가하고, 4 시간 교반한다. 디에틸에테르 200 ㎖ 를 첨가하여, 빙냉하 1 시간 방치후, 석출한 결정을 여과하고, 얻어진 결정을 5 ％ 수산화나트륨수 200 ㎖ 에 용해한다. 염화메틸렌으로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류제거하고, 목적화합물 21.7 g 을 백색 무정형으로서 얻었다.
참고예1(d)
스피로 [벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 (S)-(＋)-만델산염
참고예 1 (c) 에서 얻어진 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-2-옥사이드 33.51 g (0.15 mole) 을 아세토니트릴 3350 ㎖ 중에 가열용해하고, 이어서 (S)-(＋)-만델산 11.52 g (75.7 mmol) 을 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 방치한다. 석출한 결정을 여과하여, 목적화합물 19.62 g 을 백색결정으로서 얻었다. 모액을 감압농축하여, 잔사를 5 ％ 수산화나트륨수에 용해하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류제거하고, 잔사 22.01 g (99.5 mmol) 을 얻었다. 잔사를 아세토니트릴 2200 ㎖ 중에 가열용해하고, 이어서 (R)-(-)-만델산 7.22 g (47.5 mmol) 을 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 방치한다. 석출한 결정을 여과하여, 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2R)-옥사이드 (R)-(-)-만델산염 15.91 g 을 백색 결정으로서 얻었다. 이어서 모액을 감압농축하여, 잔사를 5 ％ 수산화나트륨수에 용해하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 감압증류제거하고, 잔사 11.51 g (52.0 mmol) 을 얻었다. 잔사를아세토니트릴 1100 ㎖ 중에 가열용해하고, 이어서 (S)-(＋)-만델산 3.95 g (26.0 mmol) 을 용해하여, 실온에서 하룻밤 동안 방치한다. 석출한 결정을 여과하여, 목적화합물 4.73 g 을 백색 결정으로서 얻었다. 얻어진 목적화합물을 합친것중 24.00 g 을 재차 아세토니트릴 9.6 L중에 가열용해하여, 실온에서 하룻밤 동안 방치한다. 석출한 결정 20.13 g 을 얻었다. 이 광학순도는 1'-tert-부톡시카르보닐스피로 [벤조[c]]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드로 유도하여, HPLC 분석에 의하여 99.8 ％ ee 인 것을 확인하였다.
융점 197∼200 ℃
[α] D24＋ 78.3 (c=1, 메탄올)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(KBr):
3388, 3029, 1629, 1332, 1017
매스스펙트럼 (EI) m/z: 221 (free form M＋)
참고예1(e)
1'-tert-부톡시카르보닐-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'- 피페리딘]-(2S)-옥사이드
참고예 1 (d) 에서 합성한 (S)-(＋)-만델산염 19.88 g (53.2 mmol) 을 5 ％ 수산화나트륨수 200 ㎖ 에 용해하고, 염화메틸렌 (200 ㎖ ×3 회) 으로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압증류제거한다. 얻어진 잔사 11.80 g 을 염화메틸렌 300 ㎖ 중에 용해하고, 빙냉하, 트리에틸아민 11.2 ㎖ (79.8 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트 17.4 g (79.8 mmol) 을 순차 첨가하여, 다시 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응액을 염화메틸렌 200 ㎖ 로 희석하고, 10 ％ 구연산수, 포화탄산수소나트륨수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류제거하여, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸＝4:6 ∼ 3:7) 에 의하여 정제하고, 디이소프로필에테르로 재결정을 행하여, 목적화합물 13.1 g 을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 129.0 ∼ 130.5 ℃ (디이소프로필에테르)
[α]D24＋ 57.1 (c=1, 메탄올)
HPLC 분석;
컬럼; Chiral Cel OD (250 ×4.6 ㎜ø)
용출용매; n-헥산: 2-프로판올＝80:20
유속; 0.8 ㎖/분
유지시간; 18.1 분
핵자기공명스펙트럼, 적외흡수스펙트럼 및 매스스펙트럼은 참고예 1(b) 에서 제조한 라세미체와 일치한다.
참고예 1 (f)
스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 염산염
참고예 1 (e) 에서 얻어진 1'-tert-부톡시카르보닐-스피로 [벤조[c] 티오펜 1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 13.0 g (40.4 mmol) 을 2-프로판올 130 ㎖ 에 용해하고, 빙냉하, 4 N 염산 디옥산 50 ㎖ 를 첨가하여, 1 시간 교반후, 다시 실온에서 6 시간 교반한다. 감압농축하여, 디에틸에테르 200 ㎖ 를 첨가하고, 재차감압증류제거한다 (3회). 얻어진 잔사를 메탄올:디에틸에테르 = 1:2 의 혼합용액 300 ㎖ 로 재결정을 행하여, 목적 화합물 9.10 g 을 백색결정으로서 얻었다.
융점 209.5 ∼ 210.5 ℃
[α]D24＋ 63.8 (c=1, 메탄올)
참고예 2
1'-tert-부톡시카르보닐-스피로 [벤조 [c] 티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드
참고예 1 (a) 에서 얻어진 1'-tert-부톡시카르보닐-스피로[벤조[c] 티오펜-1 (3H), 4'-피페리딘] 250 ㎎ (0.82 mmol) 을 염화메틸렌 5 ㎖ 중에 용해하고, F.A. Davis 들의 방법 (J. Am. Chem. Soc.,114. 1428 (1992)) 에 따라서 합성한다, (3'S, 2R)-(-)-N-(페닐술포닐)(3,3-디클로로캄포릴) 옥사딜리딘 308 ㎎ (0.82 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 또한 요오드화칼륨 500 ㎎ 을 반응액에 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반한 후, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸 = 1:2) 로 정제하여, 목적화합물 245 ㎎ 을 얻었다.
광학순도 94 ％ ee
참고예 3
3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-올 tert-부틸디메틸실릴에테르
참고예 3(a)
3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐산 메틸에스테르
금속마그네슘조각 11.31 g (0.47 mole) 을, 에테르 300 ㎖ 에 첨가하고, 소량의 요오드를 첨가하여, 1 시간 방치한 후, 1-브로모-3,4-디클로로벤젠 102.87 g (0.46 mole) 의 에테르 (150 ㎖) 용액을 천천히 적하한다. 반응액에 에테르 150 ㎖ 를 첨가한 후, 무수염화아연 60.33 g (44.3 mmol) 을 천천히 첨가하고, 1 시간 교반한다. 또한 비스 (트리페닐포스핀) 파라듐 클로리드 3.10 g (4.42 mmol) 을 반응액에 첨가한 후, 디케텐 34.15 ㎖ (42.8 mmol) 의 에테르 (600 ㎖) 용액을 적하하여, 반응혼합물을 실온에서 30 분 교반한다.
반응혼합물을 빙랭한 1 N 염산 1 L 중에 붓고, 에테르 (500 ㎖ ×3 회) 로 추출하여, 모은 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액 (700 ㎖ ×3 회) 으로 추출한다. 수층을 빙냉하, 농염산으로서 산성으로 만든 후, 에테르 추출 (500 ㎖ ×3 회) 을 행하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 메탄올 350 ㎖ 중에 용해하여, 농황산 10 ㎖ 를 첨가한 후, 30 분간 가열환류한다. 빙냉후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 메탄올을 감압 증류제거하여, 잔사를 염화메틸렌 (200 ㎖ ×3 회) 으로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 농축한다. 잔사를 감압 증류하여, 목적화합물 69. 13 g (62 %) 를 담황색 유상물로서 얻었다.
비점: 144 ∼ 146 ℃ (5 ㎜Hg)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.51 (1H,d,J=2.2Hz), 7.40 (1H,d,J=8.2Hz),
7.25 (1H,dd,J=8.2, 2.2Hz), 5.55 (1H,s), 5.30 (1H,s),
3.67 (3H,s), 3.49 (2H,s)
참고예 3 (b)3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-올 tert -부틸디메틸실릴에테르
수소화 알루미늄리튬 11.76g (0.28 mole)을 무수테트라히드로푸란 500 ㎖ 에 현탁시키고, 이어서, 참고예 3 (a) 에서 합성한 3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐산 메틸에스테르 69.06 g (0.28 mole) 의 무수테트라히드로푸란 (500 ㎖) 용액을, 질소분위기하, 0 ℃ 에서, 15 분간 천천히 적하한다. 반응혼합물을, 동온도에서 30 분간 교반한 후, 물 500 ㎖ 및 10 ％ 수산화나트륨 수용액 500 ㎖ 을 천천히 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반한다.
반응혼합물을 세라이트 (Celite) 여과한 후, 여과액을 아세트산에틸 (500 ㎖ ×3회) 로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 농축하여, 잔사를 감압 건조한다. 이것을 무수 디메틸포름아미드 250 ㎖ 중에 용해한 후, 빙냉하 트리에틸아민 47.12 ㎖ (0.34 mole), 4-디메틸아미노피리딘 6.88 g (0.06 mole) 및 tert -부틸디메틸실릴클로라이드 50.96 g (0.34 mole) 을 순차적으로 첨가하고, 다시 빙냉하에서 2 시간 교반한다.
반응혼합물에 아세트산에틸 1 L를 첨가하고, 이어서 빙냉한 10 ％ 염산, 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류제거하여 잔사를 실리카겔프래쉬컬럼크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸 = 50:1 ∼ 20:1) 로 정제를 행하여, 목적화합물 43.52 g (47 ％) 를 무색유상물로서 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.50 (1H,d,J=2.1Hz), 7.38 (1H,d,J=8.1Hz),
7.24 (1H,dd,J=8.1, 2.1Hz), 5.35 (1H,s), 5.16 (1H,s),
3.70 (2H,t,J=6.9Hz), 2.67 (2H,t,J=6.9Hz), 0.86 (9H,s),
0.00 (6H,s)
참고예 4
3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-올 tert-부틸디메틸실릴에테르
참고예 4 (a)
3-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-1-프로판올
에틸 3-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소프로피오네이트 119 g (0.46 mole) 을 에탄올 2.4 L중에 용해하고, 오르토포름산에틸 115 ㎖ (0.68 mole) 및 p-톨루엔술폰산 4.4 g (22.8 mmol) 을 첨가하여, 8 시간 가열 환류한다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수 1 L 에 붓고, 아세트산에틸로 추출한다 (700 ㎖ × 3 회). 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류제거후, 잔사를 테트라히드로푸란 800 ㎖ 에 용해하여, 수소화리튬알루미늄 25.9 g (0.68 mole) 의 테트라히드로푸란 4 L 의 현탁액에, 빙냉하에서 1 시간에 걸쳐서 적하한다. 0 ℃ 에서 2 시간 교반후, 물 250 ㎖, 10 ％ 수산화나트륨수 125 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응혼합물을 세라이트 여과하여, 여과액을 포화식염수 1 L 중에 붓고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압농축하여 잔사를 클로로포름 500 ㎖ 중에 용해한다. 빙냉하, 50 ％ 트리플루오로 아세트산 500 ㎖ 를 30 분에 걸쳐서 적하하고, 다시 30 분간 교반한다. 염화메틸렌 300 ㎖ 로 반응액을 희석하고, 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸 = 9:1) 에 의하여 정제하여, 목적화합물 46 g 을 백색결정으로서 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm:
8.05 (1H,d,J=2.0Hz), 7.79 (1H,dd,J=2.0, 8.1Hz),
7.57 (1H,d,J=8.1Hz), 4.04 (2H,m), 3.19 (2H,t,J=5.3Hz),
2.44 (1H,t,J=6.6Hz,D2O disappeared)
참고예4(b)
3-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-1-프로판올 tert-부틸디메틸실릴에테르
참고예 4 (a) 에서 얻어진 3-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-1-프로판올 46.0g (0.21 mole) 을 디메틸포름아미드 460 ㎖ 중에 용해하여, 빙냉하, 트리에틸아민 35 ㎖ (0.25 mole)및 tert-부틸디메틸클로로실란 38.0 g (0.25 mole)을 첨가하고, 0 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출을 행하여, 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸 = 96:4) 에 의하여 정제하여, 목적화합물 66.1 g 을 백색결정으로서 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm:
8.06 (1H,d,J=2.0Hz), 7.80 (1H,dd,J=2.0, 8.3Hz),
7.55 (1H,d,J=8.3Hz), 4.04 (2H,t,J=6.3Hz),
3.13 (2H,t,J=6.3Hz), 0.85 (9H,s), 0.04 (6H,s)
참고예 4 (c)
3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-올 tert-부틸디메틸실릴에테르
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 215 g (0.60 mole) 및 t-부톡시칼륨 54 g (0.48 mole) 을 건조시킨 벤젠 2 L에 첨가하고, 실온에서 9 시간 교반한다. 참고예 4 (b) 에서 얻어진 3-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-1-프로판올 tert-부틸디메틸실릴에테르 40 g (0.12 mole) 을 벤젠 800 ㎖ 에 용해하여, 2 시간반에 걸쳐서 천천히 적하한다. 물 1 L를 반응액에 첨가하여, 빙냉하, 30 분간 교반한다. 유기층을 분액후, 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매: n-헥산) 로 정제하여, 목적화합물 23.5 g 을 얻었다. 각종 스펙트럼데이터는 참고예 3 (b) 에서 얻어진 것과 일치한다.
참고예 5
3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-올 tert-부틸디메틸실릴에테르
금속마그네슘조각 129 ㎎ (5.31 mmol) 을 디에틸에테르 2 ㎖ 에 첨가하여, 소량의 요오드를 첨가하고, 이어서 3,4-디클로로브로모벤젠 1.01 g (4.47 mmol) 의 디에틸에테르 (1 ㎖) 용액을 적하하여, 질소분위기하, 실온에서 1 시간 교반한다. 3-요오도-3-부텐-1-올 tert-부틸디메틸실릴에테르 500 ㎎ (1.60 mmol) 및 비스트리페닐포스핀파라듐 (Ⅱ) 클로라이드 34 ㎎ (0.048 mmol) 을 건조한 테트라히드로푸란 5 ㎖ 에 용해하여, 질소분위기하, 실온에서, 앞에서 조제한 그리냐르 시약을 적하한다. 반응액을 승온하면서 디에틸에테르를 증류제거한 후, 60 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응액을 염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매: n-헥산) 로 정제를 행하여, 목적화합물 422 ㎎ 을 얻었다. 각종 스펙트럼데이터는 참고예 3 (b) 에서 얻어진 것과 일치한다.
참고예 6
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드
참고예 6 (a)
4-tert-부틸디메틸실릴옥시-(2R)-(3,4-디클로로페닐)부탄-1,2-디올
(DHQD)2-PHAL (하이드로키니딘 1,4-프탈라딘디일디에테르) 790 ㎎ (1.01 mmol), K3Fe (CN)6(페리시안화칼륨) 100.19 g (0.30 mole), 탄산칼륨 42.06 g (0.30 mole) 및 사산화오스뮴 (0.393 M 톨루엔 용액) 0.516 ㎖ (0.20 mmol) 을 2-메틸-2-프로판올 500 ㎖ 및 물 500 ㎖ 중에 용해하여, 0 ℃ 로 냉각하여 3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-올 tert-부틸디메틸실릴에테르 33.61 g (0.10 mole)을 첨가하고, 다시 0 ℃ 에서, 5 시간 교반한다. 여기에 아황산나트륨 150 g 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응혼합물을 아세트산에틸 (800 ㎖ ×3 회) 로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압증류제거후, 잔사를 실리카겔프래시컬럼크로마토그래피 (용출용매: n-헥산: 아세트산에틸=5:1 ∼ 1:1) 로 정제를 행하여 목적화합물 32.3 g (87 ％) 을 무색유상물로서 얻었다.
광학순도: 97 ％ ee
[α]D24＋ 11.39 (c=1.01, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.57 (1H,d,J=2.1Hz), 7.43 (1H,d,J=8.1Hz),
7.24 (1H,dd,J=8.1, 2.1Hz), 5.00 (1H,s),
3.80 (1H,ddd,J=10.4, 3.8, 3.8Hz), 3.5-3.7(3H,m),
2.51 (1H,dd,J=8.0, 5.2Hz), 2.37 (1H,ddd,J=15.0, 11.1, 4.0 Hz),
1.86 (1H, ddd, J=15.0, 2.9, 2.9Hz), 0.89 (9H,s),
0.04 (3H,s), -0.01 (3H,s)
참고예6(b)
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)아미노]-2-부탄올
참고예 6 (a) 에서 얻어진 4-tert-부틸디메틸실릴옥시-(2R)-(3,4-디클로로페닐)부탄-1,2-디올 39.9 g (109 mmol) 을 피리딘 80 ㎖ 중에 용해하고, p-톨루엔술포닐클로라이드 31.3 g (164 mmol) 을 첨가하고, 질소분위기하, 실온에서 2 일간 교반한다. 반응용액을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류제거하여, 잔사를 아세토니트릴 600 ㎖ 에 용해하여, 과염소산 리튬 35.0 g (329 mmol) 및 2-아미노에탄올 33.4 g (547 mmol) 을 첨가하여, 16 시간 가열환류한다. 반응용액을 실온으로 냉각시켜, 아세트산에틸로 희석한 후, 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압증류제거후, 잔사를 염화메틸렌 700 ㎖ 중에 용해하고, 트리에틸아민 22.8 ㎖ (164 mmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트 26.3 g (120 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 12 시간 교반한다. 반응용액을 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 감압 증류제거한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸 = 4:1 ∼ 7:3) 에 의하여 정제하여, 목적화합물 49.9 g 을 얻었다.
[α]D24＋ 3.92 (c=0.72, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.30-7.75 (3H,m), 5.30 및 5.57 (total 1H, br.s each),
3.05-4.00 (9H,m), 2.00-2.40 (2H,m), 1.53 (9H,s),
0.94 (9H,S), 0.09 (3H,s), 0.07 (3H,s)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(KBr):
3420, 2957, 2933, 2885, 2861, 1687
매스스펙트럼 (FAB) m/z: 508 ((M＋H)＋)
참고예6(c)
2-[4-tert-부톡시카르보닐-(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 tert-부틸디메틸실릴에테르
참고예 6 (b) 에서 얻어진 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)아미노]-2-부탄올 49.9 g (98.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 30.9 g (118 mmol) 을 건조시킨 톨루엔 600 ㎖ 중에 용해하여, 질소분위기하, 실온에서 아조디카르복시산디에틸의 40 ％ 톨루엔용액 51.3 g (118 mmol) 을 적하하고, 2 시간 교반한다. 용액을 감압 증류제거하여, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸 = 47:3 ∼ 23:2) 에 의하여 정제하여, 목적화합물 43.2 g 을 얻었다.
[α]D24＋32.67 (C=0.60, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.56 (1H,br.s), 7.43 (1H,d,J=9Hz), 7.28 (1H,dd,J=2,9Hz),
3.00-4.55 (8H,m), 1.80-2.10 (2H,m), 1.35-1.60 (9H,br.s),
0.85 (9H,s),-0.01 (6H,s)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(CHCl3):
2957, 2931, 2859, 1687
매스스펙트럼 (FAB) m/z: 490 ((M＋H)＋)
참고예 6 (d)
(2R)-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸)모르폴린 염산염
참고예 6 (c) 에서 얻어진 2-[4-tert-부톡시카르보닐-(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 tert-부틸디메틸실릴에테르 43.1 g (87.9 mmol) 을 4 N 염산 디옥산용액 600 ㎖ 에 용해하여, 60 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 용매를 감압 증류제거후, 디에틸에테르를 첨가하여, 재차 감압 증류제거한다. 잔사를 에탄올/아세트산에틸에 의하여 재결정을 행하여, 목적화합물 24.1 g 을 얻었다.
[α]D24＋48.07 (C=0.57, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm:
8.60-9.80 (2H,br.s), 7.72 (1H,s), 7.70 (1H,d,J=9Hz),
7.44 (1H,dd,J=2,9Hz), 4.53 (1H,br.s), 3.89 (1H,dt,J=4,13 Hz),
3.75 (1H,d,J=14Hz), 3.68 (1H,m), 3.30-3.45 (2H,m),
2.93-3.13 (3H,m), 2.09 (1H,m), 1.90 (1H,m)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1 (KBr):
3378, 2966, 2893, 2812, 2783, 2724, 2656, 2530, 1598
매스스펙트럼 (FAB) m/z: 276 ((M＋H)＋(free form))
참고예6(e)
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올
참고예 6 (d) 에서 얻어진 (2R)-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸)모르폴린 염산염 22.9 g (82.9 mmol) 을 염화메틸렌 500 ㎖ 중에 현탁시켜, 트리에틸아민 27.6 ㎖ (199 mmol), 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 21.0 g (91.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 100 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반한다. 반응액을 수중에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 감압 증류제거하여, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용액; 염화메틸렌:아세톤 = 4:1 ∼ 7:3) 에 의하여 정제하여, 목적화합물 30.0 g 을 얻었다.
[α]D24＋ 30.65 (C=0.56, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
6.80-7.80 (3H,m), 6.47 (2H,s), 3.40-4.80 (8H,m),
3.84 및 3.86 (total 9H, s each), 1.75-2.25 (2H,m)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(KBr):
3429, 2940, 2838, 1630, 1585
매스스펙트럼 (EI) m/z: 469 (M＋)
참고예6(f)
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트
참고예 6 (e) 에서 얻어진 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 30.0 g (63.8 mmol) 을 염화메틸렌 500 ㎖ 중에 용해하고, 빙냉하, 트리에틸렌아민 11.5 ㎖ (83.0 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 5.93㎖ (76.6 mmol) 을 순차적으로 첨가하여, 질소분위기하, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하여, 1 N 염산, 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압증류제거하여, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; n-헥산:아세트산에틸 = 1:4 ∼ 1:9) 에 의하여 정제하여 목적화합물 34.8 g 을 얻었다.
[α]D24＋ 26.36 (C=0.66, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
6.90-7.80 (3H,m), 6.52 (2H,s), 3.40-4.35 (8H,m),
3.86 및 3.87 (total 9H, s each), 2.93 (3H,s), 2.10-2.55 (2H,m)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(KBr):
2999, 2966, 2939, 2875, 1634, 1585
매스스펙트럼 (FAB) m/z: 548 ((M＋H)＋)
참고예6(g)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드
참고예 6 (f) 에서 얻어진 메실체 15.00 g (27.4 mmol), 및 스피로 [벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 염산염 7.76 g (30.1 mmol), 탄산수소나트륨 6.89 g (82.0 mmol), 요오드화칼륨 6.81 g (41.0 mmol) 을 무수디메틸포름아미드 150 ㎖ 중에 현탁시켜, 질소분위기하, 80 ℃ 에서 8 시간 가열한다. 반응액을 포화식염수 400 ㎖ 중에 부어, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; 염화메틸렌:메탄올 = 40:1 ∼ 20:1) 에 의하여 정제하고, n- 헥산으로 결정화하여, 목적화합물 15.5 g 을 백색결정으로서 얻었다.
[α]D24＋ 14.0 (C=1, 메탄올)
HPLC 분석:
컬럼; YMC-Pack ODS-A (250 ×4.6 ㎜ø)
용출용매; CH3CN: H2O = 40:60, 0.1 ％ 아세트산암모늄
유속: 1.0 ㎖/분
유지시간: 23.7 분
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.1-7.8 (7H,m), 6.49 (2H,br.s), 4.31 (1H,d,J=16.8Hz),
3.99 (1H,d,J=16.8Hz), 3.86 및 3.84 (total 9H, s each),
3.3-4.0 (6H,m), 1.5-3.1 (12H,m)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(KBr):
2939, 1636, 1584, 1464, 1426, 1329, 1237, 1128
매스스펙트럼 (FAB) m/z:673 (M＋H)＋)
원소분석치 (C34H38N2O6SCl2·0.5 H2O 로서 ％)
계산치: C:59.82, H:5.76, N:4.10, S:4.70, Cl:10.39
실측치: C:60.20, H:6.14, N:4.04, S:4.54, Cl:10.38
참고예 7
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸]스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드
참고예7(a)
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일) 모르폴린-2-일]에탄알
옥살릴클로라이드 0.88 ㎖ (10.1 mmol) 을 염화메틸렌 10 ㎖ 에 용해하여, 질소분위기하, -78 ℃ 에서 디메틸술폭사이드 0.79 ㎖ (11.1 mmol) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 적하하여, 30 분간 교반한다. 참고예 6 (e) 에서 얻어진 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 950 ㎎ (2.02 mmol) 의 염화메틸렌 (10 ㎖) 용액을 적하하여 4 시간 교반한다. 또한 트리에틸렌아민 2.24 ㎖ (16.2 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 수중에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압증류제거하여, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; 염화메틸렌:아세톤 = 23:2 ∼ 21:4) 에 의하여 정제하여, 목적화합물 878 ㎎ 를 얻었다.
[α]D24＋ 36.15 (C=0.65, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
9.56 (1H,s), 6.90-7.80 (3H,m), 6.50 (2H,s), 3.40-4.60 (6H,m),
3.85-3.87 (total 9H, s each), 2.70-3.05 (2H,m)
적외흡수스펙트럼 υmax㎝-1(KBr):
2962, 2930, 2838, 1723, 1636, 1585
매스스펙트럼 (FAB) m/z:468 (M＋H)＋)
참고예7(b)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드
참고예 7 (a) 에서 얻은 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄알 150 ㎎ (0.32 mmol), 및 스피로 [벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 염산염 99 ㎎ (0.38 mmol) 을 메탄올 1 ㎖ 중에 용해하고, 분자체(molecular sieve) 3A (분말) 100 ㎎ 및 시아노 수소화 붕소나트륨 209 ㎎ (3.33 mmol) 을 첨가하여, 질소분위기하, 8 시간 가열환류시킨다. 반응액을 세라이트 여과한 후, 여과액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류제거하여, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용출용매; 염화메틸렌:메탄올 = 97:3 ∼ 19:1) 에 의하여 정제하여, 목적화합물 184 ㎎ 을 얻었다. 각종 스펙트럼데이터는 참고예 6 에서 합성한 것과 일치한다.
시험예 1 혈관투과성 항진의 억제작용
건강한 상태의 모르모트 (체중 400 g 전후, 하트레이 (Hartley) 계 수컷 모르모트) 를 이용하여, NK1수용체 작동제인 서브스텐스 P (SP) 에 의한 혈관투과성 항진에 대한 억제작용을, 누출색소량을 지표로 하여 조사한다.
펜토바르비탈 (pentobarbital) (30 ㎎/㎏, i.p.) 로 마취한 모르모트의 대퇴정맥내에 색소 (Evans blue: 40 ㎎/㎏) 을 투여하여, 곧바로 SP (1 ㎍/㎏) 을 정맥주사함으로써, 혈관투과성의 항진을 야기시킨다. 15 분 후, 모르모트를 클로로포름 마취하에서 치사시켜, 주기관 부위에 누출된 색소량을 Harada 법 (J. Pharm. Pharmacol.23. 218 (1971)) 에 따라서 측정한다. 피험약물은 0.5 ％ 의 트라간트 현탁액에 현탁시켜, SP 야기의 1 시간 전에 경구투여하고, 그 억제작용은, 피험약물투여군과 비투여군의 누출색소량으로 구한다. 표 1 에 50 ％ 억제약용량 (ID50) 및 3.3 ㎎/㎏ 을 경구투여했을때의 억제율을 나타낸다.
| 피험약물 | ID50(㎎/㎏,p.o) | 3.3 ㎎/㎏ 경구투여시의 억제율(％) |
| 실시예 1 의 화합물실시예 2 의 화합물 | 5.1- | 48.046.8 |
| 화합물 A화합물 C | 10 이상- | -44.1 |
본 발명의 화합물은, 생체 외의 NK1수용체 길항시험에 있어서, 선행기술의 화합물 C 와 동등한 활성을 나타낸다.
시험예 2 기도수축의 억제작용
건강한 상태의 모르모트 (체중 500 g 전후, 하트레이계 수컷 모르모트) 를이용하여, NK2수용체 작동제인 [Nle10]-NKA[4-10] 에 의한 기도수축에 대한 억제작용을 Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch.Exp.Pathol.pharmakol.195, 71(1940)) 의 변법에 준하여, 기도내압을 지표로 하여 조사하였다.
펜토바르비탈 (30 ㎎/㎏, s.c.) 로 마취한 모르모트에 기관 캐뉼러를 장착하여, 갈라민 (gallamine 20 ㎎/㎏, i.v) 으로 처리한 후, 신속하게 8 ㎖/㎏, 60 회/분의 양압 호흡 (Ugo-Basile, 7025) 을 행한다. 인공호흡시의 기도내압은, 기관 캐뉼러의 측지에 장착한 압력 변환기 (닛뽄코덴, TP-200T) 를 통하여 증폭, 수감 (닛뽄코덴, AP-601G) 하여, 레코더 (닛뽄코덴, WT-685G) 에 기록한다. 아트로핀 (atropine) (1 ㎎/㎏,i.v.) 및 프로프라놀올 (propranolol) (1 ㎎/㎏,i.v.) 로 전처리하여, 5 분 후에 [Nle10]-NKA[4-10] 을 4 ㎍/㎏ 정맥내 투여하여 기도수축을 야기하고, 이후 10 분간의 기도내압을 측정한다. 피험약물은 시험예 1 과 동일하게 조정하고, [Nle10]-NKA[4-10] 야기의 1 시간 전에 경구투여하여, 억제작용은 피험약물투여군과 비투여군의 기도내압면적치로부터 구한다. 표 2 에 50 ％ 억제약용량 (ID50) 을 나타낸다.
(화합물 A 에 대해서는, 상기 경구투여시험을 행하기 전에, 정맥주사에 의한 시험을 행한 결과, ID50치가 10 ㎎/㎏ 이상이었기 때문에, 경구투여시험을 행하지 않았다.)
| 피험약물 | ID50(㎎/㎏,p.o) |
| 실시예 1 의 화합물실시예 2 의 화합물 | 0.510.54 |
| 화합물 C | 35 |
본 발명의 화합물은, 생체 내의 NK2수용체 길항시험에 있어서, 선행기술의 화합물보다도 현저히 우수한 활성을 나타낸다.
상기 표 1 및 2 에서 명확하듯이, 본 발명의 화합물은, NK1수용체 및 NK2수용체의 양쪽에 대하여 우수한 길항작용을 나타낸다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은, 선행기술과 동일한 정도의 강도인 NK1수용체에 대한 길항작용을 나타내며, 또 선행기술보다도 NK2수용체에 대한 길항작용을 나타낸다.
제조예 1
산제
실시예 1 의 화합물 5 g, 유당 895 g 및 옥수수전분 100 g 을 브렌더로 혼합하여, 산제를 얻었다. 상기 산제는 1 g 당, 5 ㎎ 의 실시예 1 의 화합물을 함유한다.
제조예 2
과립제
실시예 1 의 화합물 5 g, 유당 865 g 및 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 혼합한다. 이것을 압출 조립기를 이용하여 조립하고, 건조하면 과립제를 얻었다. 상기 과립제는 1 g 당, 5 ㎎ 의 실시예 1 의 화합물을 함유한다.
제조예 3
캅셀제
실시예 1 의 화합물 5 g, 유당 115 g, 옥수수전분 58 g 및 스테아르산마그네슘 2 g 을 V 형 혼합기를 이용하여 혼합한 후, 3 호 캅셀에 180 ㎎ 씩 충전하여 캅셀제를 얻었다. 해당 캅셀제는 1 캅셀당, 5 ㎎ 의 실시예 1 의 화합물을 함유한다.
제조예 4
정제
실시예 1 의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수전분 34 g, 결정셀룰로오스 20 g 및 스테아르산 마그네슘 1 g 을 브렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정하여 정제를 얻었다.
본 발명의 신규 광학활성 술폭사이드 유도체의 염은, 서브스텐스 P 및 뉴로키닌 A 의 수용체에 대한 우수한 길항작용을 가지며, 또 독성도 적기 때문에, 타치키닌 개재성 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
Claims (32)
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- 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드의 염산염 또는 푸마르산염.
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- 제 22 항 내지 24 항중 어느 한 항의 화합물을 활성성분으로 하여, 약리적으로 유효한 양으로 배합한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체 포함 천식 및/또는 기관지염의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 22 항 내지 24 항중 어느 한 항의 화합물을 활성성분으로 하여, 약리적으로 유효한 양으로 배합한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체 포함 비염의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 22 항 내지 24 항중 어느 한 항의 화합물을 활성성분으로 하여, 약리적으로 유효한 양으로 배합한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체 포함 알레르기의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 22 항 내지 24 항중 어느 한 항의 화합물을 활성성분으로 하여, 약리적으로 유효한 양으로 배합한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체 포함 요실금 (尿失禁) 의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 22 항 내지 24 항중 어느 한 항의 화합물을 활성성분으로 하여, 약리적으로 유효한 양으로 배합한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체 포함 궤양성 대장염 (ulcerative colitis) 의 예방 또는 치료용 조성물.
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