CZ296599B6 - Hydrochlorid nebo fumarát 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu a prostredek ho obsahující - Google Patents
Hydrochlorid nebo fumarát 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu a prostredek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296599B6 CZ296599B6 CZ0419599A CZ419599A CZ296599B6 CZ 296599 B6 CZ296599 B6 CZ 296599B6 CZ 0419599 A CZ0419599 A CZ 0419599A CZ 419599 A CZ419599 A CZ 419599A CZ 296599 B6 CZ296599 B6 CZ 296599B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- compound according
- spiro
- benzo
- piperidine
- Prior art date
Links
- -1 3,4,5-trimethoxybenzoyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 28
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 title claims abstract description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 title claims abstract description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 20
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- QMDXDFFZHNTUMX-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1SC=C2C1C=CC=C2 Chemical compound Cl.C=1SC=C2C1C=CC=C2 QMDXDFFZHNTUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- SURNLUQUBZMTRV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3-(3,4-dichlorophenyl)but-3-enoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC(=C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SURNLUQUBZMTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- YUBCVNYMSTZHIJ-DIAVIDTQSA-N [(2R)-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morpholin-4-yl]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1Cl)C1N(CCO[C@@H]1CCO)C(C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O YUBCVNYMSTZHIJ-DIAVIDTQSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AASLZTXNLVEPJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl spiro[1h-2-benzothiophene-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C1=CC=CC=C1CS2 AASLZTXNLVEPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- YWYCFOBJIJIRLV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-hydroxypropan-1-one Chemical compound OCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YWYCFOBJIJIRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMCHKTXFFLGPCZ-HNCPQSOCSA-N 2-[(2r)-4-(3,4-dichlorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CO[C@H](CCO)CN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZMCHKTXFFLGPCZ-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMPZEVPJBPBYRX-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3,4-dichlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MMPZEVPJBPBYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1Cl CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 2
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- ZRXNSCKARNQGCD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3,4-dichlorophenyl)but-3-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZRXNSCKARNQGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UJNSDLRPHRMVGZ-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1Br UJNSDLRPHRMVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOQXYWZDIYGST-INIZCTEOSA-N (2R)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(3,4-dichlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC[C@](O)(CO)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HIOQXYWZDIYGST-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HKXMLSQULJIPFY-GICMACPYSA-N (2r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3,4-dichlorophenyl)butane-1,2-diol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC[C@@H](O)C(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HKXMLSQULJIPFY-GICMACPYSA-N 0.000 description 1
- HNDNFHCRUJBMAN-DIAVIDTQSA-N 2-[(2R)-3-(3,4-dichlorophenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]acetaldehyde Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C1N(CCO[C@@H]1CC=O)C(C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O HNDNFHCRUJBMAN-DIAVIDTQSA-N 0.000 description 1
- VFEWVLQQHSVLMM-ITUIMRKVSA-N 2-[(2R)-3-(3,4-dichlorophenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC[C@@H]1C(N(CCO1)C(C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl VFEWVLQQHSVLMM-ITUIMRKVSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYMVBFOTTKHHLE-UHFFFAOYSA-N 3-iodobut-3-en-1-ol Chemical compound OCCC(I)=C LYMVBFOTTKHHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- IRAKQZSMNMLXQR-GICMACPYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C([C@H](OCC1)CCO)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C([C@H](OCC1)CCO)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl IRAKQZSMNMLXQR-GICMACPYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000924984 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) 3-dehydroquinate dehydratase Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N azanium;acetonitrile;acetate Chemical compound [NH4+].CC#N.CC([O-])=O XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIWICBKMMHBCSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,4-dichlorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SIWICBKMMHBCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052909 inorganic silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- QHQVQVARAGAWCR-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-2-benzothiophene-3,4'-piperidine] 2-oxide Chemical compound O=S1CC2=CC=CC=C2C11CCNCC1 QHQVQVARAGAWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- PGWNMSHQAKGFFV-FIWHBWSRSA-N tert-butyl (2R)-2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-(3,4-dichlorophenyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@H](CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1c1ccc(Cl)c(Cl)c1 PGWNMSHQAKGFFV-FIWHBWSRSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIVCZDQDEMXQTA-FIWHBWSRSA-N tert-butyl n-[(2r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxybutyl]-n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC[C@@H](O)C(N(CCO)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GIVCZDQDEMXQTA-FIWHBWSRSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán hydrochlorid nebo fumarát 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-1(3H),4´-piperidin]-(2S)-oxidu. Dále je popsán prostredek, kterýobsahuje tento hydrochlorid nebo fumarát jako úcinnou slozku pro profylaxi nebo lécení tachykininemzprostredkovaných onemocnení, pro inhibování NK.sub.1.n. receptoru a/nebo NK.sub.2.n. receptoru a pro profylaxi nebo lécení astma a/nebo bronchitidy,rinitidy, alergie a urinární inkontinence.
Description
Hydrochlorid nebo fumarát l-{2-[(2R)-(3,4-dichIorfenyl)-4-(3,4,5-trímethoxybenzoyI)morfolin-2-yl] ethyl} spiro [benzo(c)thiofen-l (3H),4 -piperidin]-(2S)-oxidu a prostředek ho obsahující
Oblast techniky
Je popsán hydrochlorid nebo fumarát l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl} spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu a prostředek, který obsahuje tento hydrochlorid nebo fumarát jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení tachykininem zprostředkovaných onemocněni, pro inhibování NK] receptoru a/nebo NK2 receptoru a pro profylaxi nebo léčení astma a/nebo bronchitidy, rinitidy, alergie a urinární inkontinence.
Dosavadní stav techniky
I když nebylo uvedeno mnoho zpráv o nízkomolekulámích, nepeptidových typech sloučenin, které mají antagonistickou aktivitu jak na receptory látky P (NKi receptory) tak receptory neurokininu A (NK2 receptory), jsou jako tyto sloučeniny známy například níže popsané sloučeniny vzorce A, B a C. Podle popisu PCT spisu WO 94/17045 má sloučenina B antagonistickou aktivitu jak na NKi tak na NK2 receptory. Farmakologický test sloučeniny B provedený autory vynálezu však odhalil, že antagonistická aktivita sloučeniny B a NKj receptory in vitro byla značně slabá. Navíc, jestliže jsou všechny tyto sloučeniny podávány orálně, je to doprovázeno problémy, jako je nedostatečná antagonistická aktivita jak na NKi receptory tak na NK2 receptory.
Cí
N
ŠO2CH3 nyFACH3 Z sloučenina A ° ( spis WO 94/29309
Cl (sloučenina B spis WO 94/17045
Cl °Me /sloučenina C
OMe (spisWO94/26735
-1 CZ 296599 B6
Podstata vynálezu
Dlouhou dobu autoři vynálezu prováděli rozsáhlý výzkum syntézy derivátů s antagonistickou aktivitou vůči tachykininu (zvláště antagonismem na látku P a antagonistickou aktivitou na neurokininy A a B) a jejich farmakologické aktivity. Výsledkem je, že bylo zjištěno, že při srovnání se shora popsanými známými sloučeninami specifické nové soli opticky aktivní sloučeniny spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-2-oxidu s absolutní konfigurací S vykazují lepší orální absorpci a vynikající antagonistickou aktivitu jak na NKj tak na NK2 receptory, což vedlo k předloženému vynálezu.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat shora popsanou sloučeninu. Jiným předmětem předloženého vynálezu je získat léčivo, které jsou účinnou složku obsahuje shora popsanou sloučeninu, zvláště jako preventivní činidlo nebo léčivo (prostředek pro profylaxi nebo léčení) pro onemocnění zprostředkované tachykininem. Dalším předmětem tohoto vynálezu je získat použití shora popsané sloučeniny pro přípravu léčiva, zvláště jako preventivní činidlo nebo léčivo (prostředek pro profylaxi nebo léčení) pro onemocnění zprostředkované tachykininem nebo získat způsob předcházení nebo léčení tachykininem zprostředkovaných onemocnění, které zahrnují podávání farmakologicky účinného množství sloučeniny teplokrevnému živočichovi.
Mezi příklady preventivního činidla nebo léčiva patří inhibitory NKj receptoru a/nebo NK2 receptoru. Mezi příklady těchto onemocnění patří onemocnění centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, psychóza a schizofrenie, neurodegenerativní onemocnění, jako je AIDS demence, Alzheimerova senilní demence, Alzheimerova choroba, Downův syndrom, demyelinizační onemocnění, amyotrofní laterální skleróza, neuropatie, periferní neuropatie a neuralgie, onemocnění dýchacího systému, jako je chronické obstrukční pulmonární onemocnění, bronchitida, pneumonie, bronchokonstrikce, astma a kašel, zánětlivá onemocnění, jako je zánětlivé onemocnění střev (IBD), psoriáza, fibróza, artroosteitida, degenerativní artritida a revmatická artritida, ekzém, alergie, jako je rinitida, hypersenzitivní onemocnění, jako je hypercitlivost na vína, oftalmologická onemocnění, jako je konjunktivitida, jarní konjunktivitida, jarní katar, destrukce hematookulární bariéry tělesné tekutiny způsobené různými zánětlivými onemocněními oka, zvýšený nitrooční tlak a mióza, kožní onemocnění, jako je kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka a další ekzémová onemocnění, návyky, jako je závislost na alkoholu, somatická onemocnění způsobená stresem, dystrofie sympatetického reflexu, jako je ruční a ramenní syndrom, dystymie, nežádoucí imunitní reakce, jako je odmítnutí štěpů, onemocnění související s imunopotenciací, jako je systémová lupus erythematosus nebo imunosuprese, onemocnění trávicího systému, jako jsou onemocnění způsobená abnormalitami v nervech regulujících orgány, kolitida, ulcerativní kolitida a Crohnova choroba, zvracení, jako je zvracení indukované nepříznivými účinky rentgenového záření nebo chemoterapie, jedy, toxiny, těhotenstvím, vestibulárními poruchami, postoperativním onemocněním, gastrointestinální okluzí, sníženým gastrointestinálním pohybem, viscerální bolestí, migrénovou bolestí hlavy, zvýšeným intrakamiálním tlakem, sníženým intrakamiálním tlakem nebo nepříznivou reakcí indukovanou podáváním různých léčiv, funkční onemocnění močového měchýře, jako je cystitida a urinámí inkontinence, eozinofilie způsobená kolagenovým onemocněním, skleriáza nebo velká motolice jaterní, onemocnění způsobená abnormálním tokem krve díky vasodilatací nebo vasokonstrikci, jako je angína pektoris, migrénová bolest hlavy a Reynaudsova choroba, a bolesti bolestivého nocicepčního vnímání, jako je migrénová bolest hlavy, bolest hlavy a bolest zubů.
Nové soli opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu jsou hydrochlorid a fumarát l-{2-[(2R))--(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu.
Nový léčivý přípravek podle předloženého vynálezu jako účinnou složku obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin,
-2 CZ 296599 B6 nové preventivní činidlo nebo léčivo podle předloženého vynálezu jako účinnou složku pro tachykininem zprostředkovaná onemocnění obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin, nový inhibitor NK] receptoru a/nebo NK2 receptoru podle předloženého vynálezu jako účinnou složku obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin, nové preventivní činidlo nebo léčivo podle předloženého vynálezu jako účinnou složku pro astma a/nebo bronchitidu obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin, nové preventivní činidlo nebo léčivo podle předloženého vynálezu jako účinnou složku pro rinitidu obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin, nové preventivní činidlo nebo léčivo podle předloženého vynálezu jako účinnou složku pro alergie obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin, a nové preventivní činidlo nebo léčivo podle předloženého vynálezu jako účinnou složku pro urinární inkontinence obsahuje sloučeninu vybranou ze shora uvedených sloučenin.
Použití pro přípravu léčivého přípravku podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin, použití pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro tachykininem zprostředkovaná onemocnění podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin, použití pro přípravu inhibitoru NKt receptoru a/nebo NK2 receptoru podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin, použití pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro astma a/nebo bronchitidu podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin, použití pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro rinitidu podle předloženého vynálezu zahrnuje použiti sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin, použití pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro alergie podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin a použití pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro urinární inkontinenci podle předloženého vynálezu zahrnuje použití sloučeniny vybrané ze shora uvedených sloučenin.
V solích opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu l—{2—[(2R))— (3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolm-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid znamená sloučeninu následujícího strukturního vzorce I
(I), v němž >S->O znamená sulfoxidovou skupinu, přičemž atom kyslíku je napojen na atom síry s absolutní konfigurací S.
Z hydrochloridu a fumarátu l-{2-[(2R))-(3,4-dichlorfenyl)-Á—(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin—2—yljethyl} spiro[benzo(c)thiofen-l (3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu podle předloženého vynálezu je výhodnější hydrochlorid.
Hydrochlorid a fumarát l-{2-[(2R))-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu podle předloženého vynálezu bývají ve formě solvátů absorbujících vodu nebo rekrystalizační rozpouštědlo, jestliže se nechají stát na vzduchu nebo jestliže se rekrystalují. Tyto soli jsou také zahrnuty v předloženém vynálezu.
Soli opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu se mohou připravovat převedením “l-{2-[(2R))~(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5~trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu“, získaného podle níže popsaných referenčních příkladů, známým způsobem na hydrochlorid nebo fumarát.
Nové soli opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu vykazují vynikající antagonistické působení jak na receptory látky P tak na receptory neurokininu A a kromě toho mají nízkou toxicitu, takže jsou užitečné jako preventivní činidlo nebo léčivo pro tachykininem zprostředkovaná onemocnění. Příklady těchto onemocnění jsou onemocnění centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, psychóza a schizofrenie, neurodegenerativní onemocnění, jako je AIDS demence, Alzheimerova senilní demence, Alzheimerova choroba, Downův syndrom, demyelinizační onemocnění, amyotrofní laterální skleróza, neuropatie, periferní neuropatie a neuralgie, onemocnění dýchacího systému, jako je chronické obstrukční pulmonární onemocnění, bronchitida, pneumonie, bronchokonstrikce, astma a kašel zánětlivá onemocnění, jako je zánětlivé onemocnění střev (IBD), psoriáza, fibróza, artroosteitida, degenerativní artritida a revmatická artritida, ekzém, alergie, jako je rinitida, hypersenzitivní onemocnění, jako je hypercitlivost na vína, oftalmologická onemocnění, jako je konjunktivitida, jarní konjunktivitida, jarní katar, destrukce hematookulární bariéry tělesné tekutiny způsobené různými zánětlivými onemocněními oka, zvýšený nitrooční tlak a mióza, kožní onemocnění, jako je kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka a další ekzémová onemocnění, návyky, jako je závislost na alkoholu, somatická onemocnění způsobená stresem, dystrofie sympatetického reflexu, jako je ruční a ramenní syndróm, dystymie, nežádoucí imunitní reakce, jako je odmítnutí štěpů, onemocnění související s imunopotenciací, jako je systémová lupus erythematosus nebo imunosuprese, onemocnění trávicího systému, jako jsou onemocnění způsobená abnormalitami v nervech regulujících orgány, kolitida, ulcerativní kolitida a Crohnova choroba, zvracení, jako je zvracení indukované nepříznivými účinky rentgenového záření nebo chemoterapie, jedy, toxiny, těhotenstvím, vestibulárními poruchami, postoperativním onemocněním, gastrointestinální okluzí, sníženým gastrointestinálním pohybem, viscerální bolestí, migrénovou bolestí hlavy, zvýšeným intrakarniálním tlakem, sníženým intrakarniálním tlakem nebo nepříznivou reakcí indukovanou podáváním různých léčiv, funkční onemocnění močového měchýře, jako je cystitida a urinární inkontinence, eozinofílie způsobená kolagenovým onemocněním, skleriáza nebo velká motolice jaterní, onemocnění způsobená abnormálním tokem krve díky vasodilataci nebo vasokonstrikci, jako je angína pektoris, migrénová bolest hlavy a Reynaudsova choroba, a bolesti bolestivého nocicepčního vnímání, jako je migrénová bolest hlavy, bolest hlavy a bolest zubů.
Mezi příklady cest podávání solí opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu patří orální podávání, například tabletami, tobolkami, granulemi, prášky nebo sirupy, a parenterální podávání injekcí, čípkem nebo podobně. Tyto farmaceutické přípravky se mohou připravovat způsoby známými v oblasti techniky použitím přísad, jako jsou excipiens (mezi příklady patří organická excipiens, jako jsou cukerné deriváty, např. laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol a sorbitol, škrobové deriváty, např. kukuřičný škrob, bramborový škrob, a-škrob, dextrin a karboxymethylškrob, celulózové deriváty, např. krystalická celulóza, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy a vnitřně zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy, arabská guma, dextran a pullulan, a anorganická excipiens, jako jsou křemičitanové deriváty, např. lehká bezvodá kyselina křemičitá, syntetický křemičitan hlinitý a metakřemičitan hlinitohořečnatý, fosforečnany, např. fosforečnan vápenatý, uhličitany, například uhličitan vápenatý, a sírany, např. síran vápenatý), mazadla (mezi příklady patří kyselina stearová, soli kyseliny stearové s kovy, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý, vosky, jako je včelí
-4CZ 296599 B6 vosk a vorvaňovina, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany, jako je síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL-leucin, sodné soli alifatických kyselin, laurylsulfáty, jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý, kyseliny křemičité, jako je bezvodá kyselina křemičitá a hydrát křemičitanu, a shora popsané deriváty škrobu), vazebná činidla (mezi příklady patří 5 polyvinylpyrrolidon, makrogol a sloučeniny podobné shora uvedeným příkladům excipiens), dezintegrační činidla (mezi příklady patří sloučeniny podobné shora uvedeným příkladům excipiens a chemicky modifikované škroby a celulózy, jako je sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl karboxymethylškrobu a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon), stabilizační činidla (mezi příklady patří paraoxybenzoáty, jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy, jako je chlorbutanol, benzyl10 alkohol a fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenol a deriváty fenolu, jako je kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), činidla korigující smyslově nepříjemné vlastnosti látek (mezi příklady patří obvykle používaná sladící činidla, okyselující činidla a parfémy) a/nebo ředidla.
Dávka sloučeniny podle vynálezu se bude měnit podle stavu a věku pacienta, podle cesty podávání a podobně. Sloučenina se orálně podává v množství od 0,01 mg/kg hmotnosti (s výhodou 0,1 mg/kg hmotnosti, nižší limit) do 100 mg/kg hmotnosti (s výhodou 50 mg/kg hmotnosti, vyšší limit) v jedné dávce, na druhé straně se sloučenina intravenózně podává v množství od 0,01 mg/kg hmotnosti (s výhodou 0,05 mg/kg hmotnosti, nižší limit) do 100 mg/kg hmotnosti (s 20 výhodou 50 mg/kg hmotnosti, vyšší limit) v jedné dávce. Je žádoucí podávat sloučeniny jednou až několikrát denně podle stavu pacienta.
Předložený vynález zde bude dále popsán podrobně pomocí příkladů, referenčních příkladů, testů a příkladů formulace prostředku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid 1—{2—[(2R))—(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl] ethyl} spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu
Ve 220 ml 2-propanolu se rozpustí 21,4 g (31,8 mmol) l-{2-[(2R))~(3,4-dichlorfenyl)-4(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)oxidu. K výslednému roztoku se přikape při 0 °C během 20 minut 39,8 ml (159 mmol) 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Následuje 30 minut míchání. Reakční směs se zahustí do sucha oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 220 ml diethyl40 etheru, následuje destilace za sníženého tlaku. Po dvojnásobném zopakování tohoto postupu se ke zbytku přidá 110 ml diethyletheru. Získají se krystaly. Krystaly se odfiltrují apromyjí di ethyl etherem. Získá se tak 20,99 g titulní sloučeniny [a]25D: + 38,0 (c = 0,58, methanol), teplota tání 162 až 166 °C, *H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ ppm): 13,2 (1H, široký signál), 7,25 až 7,70 (7H, m), 6,74 (2H, s), 2,93 až 4,60 (14H, m), 4,49 (1H, d, J = 16 Hz), 4,10 (1H, d, J = 16 45 Hz), 3,87 a 3,94 (celkem 9H, oba s), 2,63 (1H, d, J = 15 Hz), 2,47 (1H, m), 2,20 (1H, m), 1,91 (1H, d, J= 15 Hz). IČ spektrum vmax, cm’1, KBr): 3429, 2963, 2937, 2482, 2404, 1635, 1584. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 673 (volná forma, (M+H)+). Pro C34H3()N2O6SCl3.0,6 H2O vypočteno: 56,65 % C, 5,62 % H, 3,89 % N, 4,45 % S, 14,75 % Cl, nalezeno: 56,40 %VC, 5,91 % H, 3,75 % N, 4,16 % S, 14,82 % Cl. Analýza podle HPLC: kolona: TSKgel ODS-80Ts (kolona
2 50 krát 4,6 mm) (výrobek Tosoh Corporation), rozpouštědlo: směs 45:55 0,1% acetonitrilového roztoku octanu amonného a 0,1% vodného roztoku octanu amonného, průtok: 1,0 ml/min, retenční doba: 21,0 min.
-5CZ 296599 B6
Příklad 2
Fumarát l-{2-[(2R))-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu
Ve 230 ml ethylacetátu se rozpustí 400 mg (3,45 mmol) kyseliny fumarové. Přidá se 2,32 g (3,44 mmol) 1 - {2-[(2R))-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl] ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu, který se v tomto roztoku rozpustí. Roztok se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se z reakční směsi za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se rozpustí v 5 ml methanolu. K tomuto roztoku se přidá 200 ml diizopropyletheru. Získají se tak krystaly, které se odfiltrují. Získá se 2,52 g titulní sloučeniny, [a]25D: + 24,9 (c = 1,00, methanol), teplota tání 151 až 155 °C, ’H NNR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,2 až 7,7 (7H, m), 6,62 (2H, s), 6,57 a 6,55 (celkem 2H, oba s), 4,54 (1H, d, J = 17 Hz), 3,94 (1H, d, J = 17 Hz), 1,8 až 4,5 (18H, m), 3,77 a 3,69 (celkem 9H, každý s). IČ spektrum vmaxi cm”1, KBr): 3422, 2839, 1711, 1637, 1584, 1465, 1239, 1127. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 673 (volná forma, (M+H)+). Pro C38H42N2OioSCl2.H20 vypočteno: 56,50 % C, 5,49 % H, 3,47 % N, 3,97 % S, 8,78 % Cl, nalezeno: 56,77 % C, 5,39 % H, 3,34 % N, 3,55 % S, 8,33 % Cl.
Referenční příklad 1
Hydrochlorid spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu
Referenční příklad 1 a '-Zerc-Butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen-l (3H),4'-piperidin]
V 800 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 81,0 g (0,40 mmol) 2-brombenzylthiolu. Během 6 hodin se při -78 °C přikape 516 ml (0,84 mmol) butyllithia (1,6 mmol, hexanový roztok). Po 1,5 hodiny míchání za stejné teploty se k reakční směsi během 3 hodin přikape roztok 79,5 g (0,40 mol) N-/erc-butoxykarbonyl-4-piperidonu v 800 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá další jednu hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, ke kterému se přidají 2 litry 4N kyseliny sírové a směs se zahřívá 14 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení ledem se reakční směs zalkalizuje 350 g (8,75 mmol) hydroxidu sodného, následuje přidání 102 g (0,47 mol) di-Zerc-butyldikarbonátu. Výsledná směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Získaný extrakt se zbaví rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 97:3). Získá se tak 56 g titulní sloučeniny jako bílé krystalky. T.t. 131,0 až 132,5 (hexan s ethylacetátem) °C. ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,28 až 7,24 (3H, m), 7,17 až 7,15 (1H, m), 4,23 (2H, široký s), 4,19 (2H, s), 3,02 (2H, široký s), 2,07 (2H, dt, J = 4,4, 13 Hz), 1,88 (2H, m), 1,49 (9H, s). IČ spektrum vmax, cm”1, KBr): 2970, 1680, 1428, 1234, 1163. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 306 (M+H)+.
Referenční příklad lb l'-terc-Butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-2-oxid
-6CZ 296599 B6
Ve 420 ml chloroformu se rozpustí 42,0 g (0,14 mmol) l'-fórc-butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidinu], který byl získán v referenčním příkladu la. Přidá se 12,7 g (0,15 mol) hydrogenuhličitanu sodného. K výsledné směsi se po malých dávkách za chlazení ledem přidá 28,0 g (0,14 mol, obsah 85 % hmotn.) kyseliny m-chlorperbenzoové. Po 30 minutách míchání za chlazení ledem se ke směsi přidá lOg jodidu draselného a směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Reakční směs se pak promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografíi na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1. Zbytek se tak 42 g titulní sloučeniny jako bílé krystaly, t.t. 103 až 107 °C (diizopropylether). !H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,37 až 7,32 (3H, m), 7,25 až 7,23 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 16,7 Hz), 4,13 (2H, široký s), 4,05 (2H, d, J= 16,7 Hz), 3,21 (2H, široký s), 2,43 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,50 (9H, s). IČ spektrum vmax, cm’1, KBr): 2985, 1686, 1429, 1368, 1286, 1167. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 322 (M+H)+.
Referenční příklad lc
Spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-2-oxid
Ve 420 ml 2-propanolu se rozpustí 42,0 g (0,13 mol) 1 '-terc-butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-2-oxidu, který byl připraven v referenčním příkladu lb. Přidá se 150 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové vdioxanu za chlazení ledem a směs se míchá 4 hodiny. K reakční směsi se přidá 200 ml diethyletheru. Po 2 hodině stání směsi za chlazení ledem se vytvoří krystaly. Krystaly se odfiltrují a rozpustí se ve 200 ml 5% (hmotn.) vodného roztoku hydroxidu sodného. Tento roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se tak 21,7 g titulní sloučeniny jako bílý amorfní produkt.
Referenční příklad ld (S)-(+)-Mandelát spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu
Ve 3350 ml acetonitrilu se za zahřívám rozpustí 33,51 g (0,15 mol) spiro[benzo[c]thiofenl(3H),4'-piperidin]-2-oxidu, který byl získán v referenčním příkladu lc. Potom se k tomuto roztoku přidá 11,52 g (75,7 mmol) (S)-(+)-mandlové kyseliny. Výsledný roztok se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Krystaly, které se v reakční směsi vysrážely, se odfiltrují, čímž se získá 19,62 g bílých krystalů titulní sloučeniny. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5% (hmotn.) vodném roztoku hydroxidu sodného, následuje extrakce methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní. Získá se tak 22,01 g (99,5 mmol) zbytku. Zbytek se rozpustí ve 2200 ml acetonitrilu za zahřátí a ve výsledném roztoku se rozpustí 7,22 g (47,5 mmol) (R)-(-)mandlové kyseliny. Výsledný roztok se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Vytvořené krystaly se odfiltrují. Získá se tak 15,91 g (R)-(-)-mandelátu spiro[benzo[c]thiofen]-l(3H),4'-piperidin](2R)-oxidu jako bílé krystaly. Filtrát se dále zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5% (hmotn.) vodném roztoku hydroxidu sodného. Výsledný roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se tak 11,51 g (52,0 mmol) zbytku, který se rozpustí v 1100 ml acetonitrilu za zahřívání. Potom se k tomuto roztoku přidá 3,95 g (26,0 mmol) (S)-(+)-mandlové kyseliny. Výsledný roztok se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Získají se tak krystaly, které se odfiltrují. Získá se 4,73 g bílých krystalů titulní sloučeniny. Dávky takto získané titulní sloučeniny se spojí 24,00 g této sloučeniny se rozpustí v 9,6 litru acetonitrilu za zahřívání a roztok se nechá stát za teploty místnosti. Získá se tak 20,13 g krystalů. Optická čistota těchto krystalů byla
-7CZ 296599 B6 stanovena jako 99,8 % ee podle HPLC analýzy l'-terc-butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofenl(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu, který byl připraven z těchto krystalů. T.t. 197 až 200 °C, [a]25 D:
+78,3 (c = 1, methanol), IČ spektrum vmax, cm-1, KBr): 3388, 3029, 1629, 1332, 1017. Hmotnostní spektrum (El, m/z): 221 (volná forma, (M+H)+).
Referenční příklad le r-/erc-Butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen]-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
Ve 200 ml 5% (hmotn.) vodného roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 19,88 g (53,2 mmol) (S)-(+)-mandelátové soli syntetizované v referenčním příkladu ld. Následuje extrakce (třikrát 200 ml) methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek (11,80 g), který se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a postupně se za chlazení ledem přidá 11,2 ml (79,8 mmol) triethylaminu a 17,4 g (79,8 mmol) di-/erc-butyldikarbonátu. Po míchání přes noc za teploty místnosti se reakční směs zředí 200 ml methylenchloridu, promyje se 10% (hmotn.) vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný odparek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:6 až 3:7, následuje rekrystalizace z diizopropyletheru. Získá se 13,1 g bílých krystalů titulní sloučeniny, t.t. 129,0 až 130,5 °C (diizopropylether), [a]25 D: + 57,1 (c = 1, methanol), HPLC analýza: kolona: Chiral Cel OD (kolona 250 krát 4,6 mm), eluční rozpouštědlo: hexan s 2-propanolem v poměru 80:20, průtok: 0,8 ml/min, retenční doba: 18,1 minuty. NMR spektrum, IČ spektrum a hmotnostní spektrum krystalů byla identická se spektry racemické formy připravené v referenčním příkladu lb.
Referenční příklad lf‘
Hydrochlorid spiro [benzo [c]thiofen]-1 (3H) ,4'-piperidin]-2-oxidu
Ve 130 ml 2-propanolu se rozpustí 13,0 g (40,4 mmol) l'-íerc-butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen]-l(3H),4'-piperidin]-2-oxidu, který byl získán v referenčním příkladu le. Za chlazení následuje přidání 50 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po jednohodinovém míchání za chlazení ledem se reakční směs míchá za teploty místnosti dalších 6 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. K získanému zbytku se přidá 200 ml diethyletheru a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje (třikrát). Zbytek se překrystaluje ze 300 ml směsi methanolu a diethyletheru v poměru 1:2. Získá se tak 9,10 g titulní sloučeniny jako bílé krystaly, t.t. 209,5 až 210,5 °C, [a]24 D: + 63,8 (c = 1, methanol).
Referenční příklad 2 l'-terc-Butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen]-l(3H),4'-piperidin]-2-oxid
V 5 ml methylenchloridu se rozpustí 250 mg (0,82 mmol) T-/erc-butoxykarbonyl-spiro[benzo[c]thiofen]-l(3H),4'-piperidin]u, který byl připraven v referenčním příkladu la. K výslednému roztoku se přidá 308 mg (0,82 mmol) (3'S,2R)-(-)-N-(fenylsulfonyl)(3,3-dichlorkamforyl)oxazolidinu připraveného podle F. A. Davise a spol. (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1482). Výsledná směs se míchá přes noc za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 500 mg jodidu draselného. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Reakční směs se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografíí na koloně
-8CZ 296599 B6 silikagelu (hexan s ethylacetátem v poměru 1:2). Získá se tak 245 mg titulní sloučeniny. Optická čistota: 94 % ee.
Referenční příklad 3 íerc-Butoxydimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l-olu
Referenční příklad 3 a
Methylester 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-butenové kyseliny
Ke 300 ml diethyletheru se přidá 11,31 g (0,47 mol) kousků kovového hořčíku. Potom se přidá malé množství jodu. Směs se nechá stát jednu hodinu. Potom se pomalu přikape roztok 102,87 g (0,46 mol) l-brom-3,4-dichlorbenzenu v diethyletheru (150 ml). K reakční směsi se přidá 150 ml diethyletheru a potom se pomalu přidá 60,33 g (44,3 mmol) bezvodého chloridu zinečnatého. Výsledná směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se přidá 3,10 g (4,42 mmol) bis(trifenylfosfin)palladiumchloridu a k výsledné reakční směsi se přikape roztok 34,15 ml (42,8 mmol) diketenu v diethyletheru (600 ml). Reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti.
Reakční směs se vlije do jednoho litru IN kyseliny chlorovodíkové, která byla ochlazena ledem s vodou, a směs se extrahuje diethyletherem (500 ml, třikrát). Organické vrstvy se spojí, následuje extrakce IN vodným roztokem hydroxidu sodného (třikrát 700 ml). Vodné vrstvy se spojí a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem. Výsledný roztok sé extrahuje diethyletherem (třikrát 500 ml). Organické vrstvy se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se rozpustí ve 350 ml methanolu. K tomuto roztoku se přidá 10 ml koncentrované kyseliny sírové, následuje zahřívání 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se reakční směs zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methanol se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se tak odparek, který se extrahuje methylenchloridem (200 ml, třikrát). Organické vrstvy se spojí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Získaný odparek se předestiluje za sníženého tlaku. Získá se tak 69,13 g (62 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutý olej. Teplota varu 144 až 146 °C (665 Pa), *H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1 a 2,2 Hz), 5,55 (1H, s), 5,30 (1H, s), 3,67 (3H, s), 3,49 (2H, s).
Referenční příklad 3 b terc-Butyldimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l-olu
V 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu se suspenduje 11,76 g (0,28 mol) hydridohlinitanu lithného. Ktéto suspenzi se při 0 °C během 15 minut v atmosféře dusíku přikape roztok 69,06 (0,28 mol) methylesteru 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-butenové kyseliny, která byla připravena v referenčním příkladu 3a, v bezvodém tetrahydrofuranu (500 ml). Po 30 minutách míchání za stejné tepoty se k reakční směsi postupně přidá 500 ml vody a 500 ml 10% (hmotn.) vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se dál míchá 1 hodinu za teploty místnosti.
Reakční směs se zfdtruje celitem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem (500 ml, třikrát). Organické vrstvy se spojí a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se za sníženého tlaku zahustí. Získaný odparek se rozpustí ve 250 ml bezvodého dimethylformamidu. K výslednému roztoku se za chlazení ledem přidá 47,12 ml (0,34 mol) triethylaminu, 6,88 g (0,06 mol) 4—di-9CZ 296599 B6 methylaminopyridinu a 50,96 g (0,34 mol) terc-butyldimethylsilylchloridu. V míchání se pokračuje 2 hodiny za chlazení ledem.
K reakční směsi se přidá 1 litr ethylacetátu. Výsledná směs se promyje postupně 10% (hmotn.) kyselinou chlorovodíkovou, která byla ochlazena ledem, a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek získaný oddestilováním rozpouštědla ze směsi za sníženého tlaku se vyčistí bleskovou chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 50:1 až 20:1), přičemž se získá 43,52 g (47 %) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej. ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,1 a 2,1 Hz), 5,35 (1H, s), 5,16 (1H, s), 3,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,9 Hz), 0,89 (9H, s), 0,00 (6H, s).
Referenční příklad 4 terc-Butyldimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l-olu
Referenční příklad 4a
3-(3,4-Dichlorfenyl)-3-oxo-1 -propanol
Ve 2,4 litru ethanolu se rozpustí 119 g (0,46 mol) ethylesteru 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxopropionové kyseliny. K výslednému roztoku se přidá 115 ml (0,68 mol) ethylesteru kyseliny orthomravenčí a 4,4 g (2,28 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Směs se pak vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije do 1 litru nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem (třikrát 700 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se rozpustí v 800 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se přikape během 1 hodiny za chlazení ledem k suspenzi 25,9 g (0,68 mol) hydridohlinitanu lithného ve 4 litrech tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách míchání při 0 °C se přidá 250 ml vody a 125 ml 10% (hmotn.) vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá další jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje celitem. Filtrát se vlije do 1 litru nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, následuje extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí. Zbytek se rozpustí v 500 ml chloroformu. Za chlazení ledem se k výslednému roztoku během 30 minut přikape 500 ml 50% (hmotn.) kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se zředí 300 ml methylenchloridu. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku oddestilováno. Zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 9:1). Získá se 46 g titulní sloučeniny jako bílé krystaly. Ή NMR spektrum (270 MHz, CDC13, δ, ppm): 8,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 ((1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,04 (2H, m), 3,19 (2H, t, J = 5,3 Hz), 2,44 (1H, t, J = 6,6 Hz, mizí s D2O).
Referenční příklad 4b terc-Butyldimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxo-l-propanolu
Ve 460 ml dimethylformamidu se rozpustí 46,0 g (0,21 mol) 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxo-lpropanolu, který byl získán v referenčním příkladu 4a. Přidá se 35 ml (0,25 mol) triethylaminu a 38,0 g (0,25 mol) íerc-butyldimethylchlorsilanu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá dvě hodiny při 0 °C. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým
- 10CZ 296599 B6 síranem sodným. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá zbytek, který se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 96:4.
Získá se tak 66,1 g titulní sloučeniny jako bílé krystaly. ‘H NMR spektrum (270 MHz, CDC13, δ, ppm): 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,0 a 8,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,13 (2H, t, J = 6,3 Hz), 0,85 (9H, s), 0,04 (6H, s).
Referenční příklad 4c
Zerc-Butyldimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l -olu
Do 2 litrů vysušeného benzenu se přidá 215 g (0,60 mol) methyltrifenylfosfoniumbromidu a 54 g (0,48 mol) terc-butoxidu draselného a směs se míchá 9 hodin za teploty místnosti. V 800 ml benzenu se rozpustí 40 g (0,12 mol) terc-butyldimethylsilyletheru 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-oxo1-propanolu, který byl získán v referenčním příkladu 4b, a výsledný roztok se přikape během
2.5 hodiny k reakční směsi. K reakční směsi se přidá 1 litr vody, následuje 30 minut míchání za chlazení ledem, organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce hexanem. Získá se tak
23.5 g titulní sloučeniny. Různá spektrální data byla identická s daty, která byla získána v referenčním příkladu 3b.
Referenční příklad 5
Zerc-Butyldimethylsilylether 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l-olu
Do 2 ml diethyletheru se přidá 129 mg (5,31 mol) kousků kovového hořčíku a malé množství jodu. K výsledné směsi se přikape roztok 1,01 g (4,47 mmol) 3,4-dichlorbrombenzenu v diethyletheru (1 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti v atmosféře dusíku. Získá se tak Grignardovo činidlo. V 5 ml vysušeného tetrahydrofuranu se rozpustí 500 mg (1,60 mmol) /erc-butyldimethylsilyletheru 3-jod-3-buten-l-olu a 34 mg (0,048 mmol) chloridu bistrifenylfosfinpalladnatého. Následuje přidání Grignardova činidla za teploty místnosti pod atmosférou dusíku. Za zahřívání se z reakční směsi oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se míchá 1 hodinu při 60 °C, potom se nalije do vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce hexanem. Získá se tak 422 mg titulní sloučeniny. Spektrální data tohoto produktu byla identická s daty sloučeniny získané v referenčním příkladu 3b.
Referenční příklad 6 l-{2-[(2R))~(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
Referenční příklad 6a
4-řerc-Butyldimethylsilyloxy-(2R)-(3,4-dichlorfenyl)butan-l,2-diol
Ve směsi 500 ml 2-methyl-2-propanolu a 500 ml vody se rozpustí 790 mg (1,01 mmol) (DHQD)2-PHAL (1,4-ftalazindiyldiether hydrochinonu), 100,19 g (0,30 mol) K3Fe(CN)6 (ferikyanid draselný), 42,06 g (0,30 mol) uhličitanu draselného a 0,516 ml (0,20 mmol) oxidu
-11 CZ 296599 B6 osmičelého (0,393 M roztok v toluenu). Následuje přidání 33,61 g (0,10 mol) íerc-butyldimethylsilyletheru 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-buten-l-olu při 0 °C. Výsledná směs se míchá 5 hodin při 0 °C. K reakční směsi se přidá 150 g siřičitanu sodného a směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (800 ml, třikrát). Organické vrstvy se spojí a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5:1 až 1:1. Získá se tak 32,3 g (87 % hmotn.) titulní sloučeniny jako bezbarvý olej. Optická čistota 97 % ee, [a]24D: + 11,39 (c = 1,01, methanol). !H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,1 a 2,1 Hz), 5,00 (1H, s), 3,80 (1H, ddd, J = 10,4, 3,8 a 3,8 Hz), 3,5 až 3,7 (3H, m), 2,51 (1H, dd, J = 8,0 a 5,2 Hz), 2,37 (1H, ddd, J= 15,0, 11,1 a 4,0 Hz), 1,86 (1H, ddd, J= 15,0, 2,9 a 2,9 Hz), 0,89 (9H, s), 0,04 (3H, s), -0,01 (3H, s).
Referenční příklad 6b
4-(fóró-Butyldimethylsilyloxy)-(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-l-[N-(íerc-butoxykarbonyl)-N-(2hydroxyethyl)amino]-2-butanol
V 80 ml pyridinu se rozpustí 39,9 g (109 mmol) 4-íerc-butyldimethylsilyloxy-2R-(3,4-dichlorfenyl)butan-l,2-diolu, který byl získán v referenčním příkladu 6a. Následuje přidání 31,3 g (164 mmol) p-toluensulfonylchloridu. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se zbytek, který se rozpustí v 600 ml acetonitrilu. K roztoku se přidá 35,0 g (329 mmol) chloristanu lithného a 33,4 g (547 mmol) 2-aminoethanolu. Směs se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se rozpustí v 700 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se přidá
22,8 ml (164 mmol) triethylaminu a 26,3 g (120 mmol) di-/erc-butyldikarbonátu. Směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vody a tato směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 až 7:3. Získá se tak 49,9 g titulní sloučeniny, [a]24 D: + 3,92 (c = 0,72, methanol). *H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,30 až 7,75 (3H, m), 5,30 a 5,57 (celkem 1H, oba široký s), 3,05 až 4,00 (9H, m), 2,00 až 2,40 (2H, m), 1,53 (9H, s), 0,94 (9H, s), 0,09 (3H, s), 0,07 (3H, s). IČ spektrum vmax, cm“1, KBr): 3420, 2957, 2933, 2885, 2861, 1687. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 508 (M+H)+.
Referenční příklad 6c
Zerc-Butyldimethylsilylether 2-[4-/erc-butoxykarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethanolu
V 600 ml suchého toluenu se rozpustí 49,9 g (98,1 mmol) 4-(/erc-butyldimethylsilyloxy)-(2R)(3,4-dichlorfenyl)-l-[N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]-2-butanolu, který byl získán v referenčním příkladu 6b, a 30,9 g (118 mmol) trifenylfosfínu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti v atmosféře dusíku přikape 51,3 g (118 mmol) 40% (hmotn.) roztoku diethylesteru azodikarboxylové kyseliny v toluenu. Směs se pak míchá 2 hodiny za teploty místnosti.
Rozpouštědlo se z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 47:3 až 23:2. Získá
- 12 CZ 296599 B6 se tak 43,2 g titulní sloučeniny, [a]24 D: + 32,67 (c = 0,60, methanol). ]H NMR spektrum (400
MHz, CDCfi, δ, ppm): 7,56 (1H, široký s), 7,28 (1H, dd, J = 9 Hz), 7,28 (1H, dd,
J = 2,9 Hz), 3,00 až 4,55 (8H, m), 1,80 až 2,10 (2H, m), 1,35 až 1,60 (9H, široký s), 0,85 (9H, s),
-0,01 (6H, s). IČ spektrum vmax, cm \ CHC13): 2957, 2931, 2859, 1687. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 490 (M+H)+.
Referenční příklad 6d
Hydrochlorid (2R)-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu
V 600 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové vdioxanu se rozpustí 43,1 g (87,9 mmol) terc-butyldimethylsilyletheru 2-[4-terc-butoxykarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2yl]ethanolu, získaného v referenčním příkladu 6c. Výsledný roztok se míchá 4 hodiny při 60 °C. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje a ke zbytku se přidá diethylether. Rozpouštědlo se ze směsi oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu s ethylacetátem. Získá se tak 24,1 g titulní sloučeniny, [a]24D: + 48,07 (c = 0,57, methanol), ’H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 8,60 až 9,80 (2H, široký s), 7,72 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2 a 9 Hz), 4,53 (1H, široký s), 3,89 (1H, dt, J = 4 a 13 Hz), 3,75 (1H, d, J = 14 Hz), 3,68 (1H, m), 3,30 až 3,45 (2H, m), 2,93 až 3,13 (3H, m), 2,09 (1H, m), 1,90 (1H, m). IČ spektrum vmax, cm'1, CHC13): 3378, 2966, 2893, 2812, 2783, 2724, 2656, 2530, 1598. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 276 (volná forma, (M+H)+).
Referenční příklad 6e
2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanol
V 500 ml methylenchloridu se suspenduje 22,9 g (82,9 mmol) hydrochloridu (2R)-(3,4—dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu, který byl získán v referenčním příkladu 6d. K této suspenzi se přidá 27,6 ml (1,99 mmol) triethylaminu, 21,0 g (91,0 mmol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu. Následuje míchání za teploty místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se vlije do vody a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu s acetonem v poměru 4:1 až 7:3. Získá se 30,0 g titulní sloučeniny, [a]24D: + 30,65 (c = 0,56, methanol), 'H NMR spektrum (400 MHz, CDCfi, δ, ppm): 6,80 až 7,80 (3H, m), 6,47 (2H, s), 3,40 až 4,80 (8H, m), 3,84 a 3,86 (celkem 9H, každý s), 1,75 až 2,25 (2H, m). IČ spektrum vmax, cm-1, CHC13): 3429, 2940, 2838, 1630, 1585. Hmotnostní spektrum (El, m/z): 469 (M+).
Referenční příklad 6f
Methansulfonát 2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolm-2-yl]ethanolu
V 500 ml methylenchloridu se rozpustí 30,0 g (63,8 mmol) 2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanolu, který byl získán v referenčním příkladu 6e. Potom se postupně za chlazení přidá 11,5 ml (83,0 mmol) triethylaminu a 5,93 ml (76,6 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se míchá dvě hodiny pod atmosférou dusíku za teploty místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografií
- 13 CZ 296599 B6 na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:4 až 1:9. Získá se tak
34.8 titulní sloučeniny, [a]24 D: + 26,36 (c = 0,66, methanol), ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 6,90 až 7,80 (3H, m), 6,52 (2H, s), 3,40 až 4,35 (8H, m), 3,86 až 3,87 (celkem 9H, každý s), 2,93 (3H, s), 2,10 až 2,55 (2H, m). IČ spektrum vmax, cm-1, KBr): 2999, 2966, 2939, 2875, 1634, 1585. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 548 (M+H)+).
Referenční příklad 6g
- {2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yll ethyl} spiro [benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
Ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu se suspenduje 15,00 g (27,4 mmol) mesylované sloučeniny, která byla získána podle referenčního příkladu 6f, 7,76 g (30,1 mmol) hydrochloridu spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu, 6,89 g (82,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 6,81 g (41,0 mmol) jodidu draselného. Směs se zahřívá 8 hodin na 80 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se vlije do 400 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu smethanolem v poměru 40:1 až 20:1. Krystalizací z hexanu se získá 15,5 g bílých krystalů titulní sloučeniny, [oc]24D: + 14,0 (c = 1, methanol), analýza podle HPLC: kolona: YMC-Pack ODS-A (kolona 250 krát 4,6 mm), rozpouštědlo: směs 40:60 acetonitrilu s vodou, 0,1% octan amonný, průtok: 1,0 ml/min, retenční doba: 23,7 min. ]H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 7,1 až 7,8 (7H, m), 6,49 (2H, široký s), 4,31 (1H, d, J =
16.8 Hz), 3,99 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,86 a 3,84 (celkem 9H, oba s), 3,3 až 4,0 (6H, m), 1,5 až 3,1 (12H, m). IČ spektrum vmax, cm1, KBr): 2939, 1636, 1584, 1464, 1426, 1329, 1237, 1128. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 673 ((M+H)+)· Pro C34H38N2O6SCl2.0,5 H2O vypočteno: 59,82 % C, 5,76 % H, 4,10 % N, 4,70 % S, 10,39 % Cl, nalezeno: 60,20 % C, 6,14 % H, 4,04 % N, 4,54 % S, 10,38 % Cl.
Referenční příklad 7 l-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
Referenční příklad 7a
2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanal
V 10 ml methylenchloridu se rozpustí 0,88 ml (10,1 mmol) oxalylchloridu. K výslednému roztoku se přidá po kapkách při -78 °C v atmosféře dusíku roztok 0,79 ml (11,1 mmol) dimethylsulfoxidu v methylenchloridu (5 ml). Směs se míchá 30 minut. K reakční směsi se přikape roztok 950 mg (2,02 mmol) 2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanolu, který byl získán v referenčním příkladu 6e, v methylenchloridu (10 ml) a směs se míchá 4 hodiny. K reakční směsi se přidá 2,24 ml (16,2 mmol) triethylaminu, následuje míchání 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu s acetonem v poměru 23:2 až 21:4. Získá se tak 878 mg titulní sloučeniny, [oc]24 D: + 36,15 (c = 0,65, methanol), ’H NMR spektrum (400 MHz, CDC13, δ, ppm): 9,56 (1H, s), 6,90 až 7,80 (3H, m), 6,50 (2H, s), 3,40 až 4,60 (6H, m), 3,85 až 3,87 (celkem 9H, každý s), 2,70 až 3,05 (2H, m). IČ spektrum
- 14CZ 296599 B6 vmax, cm KBr): 2962, 2930, 2838, 1723, 1636, 1585. Hmotnostní spektrum (FAB, m/z):
468 ((M+H)+).
Referenční příklad 7b l-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin~2-yllethyl}spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
V 1 ml methanolu se rozpustí 150 ml (0,32 mmol) 2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethanolu, který byl získán v příkladu 7a, a 99 mg (0,38 mmol) hydrochloridu spiro[benzo[c]thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu. K výslednému roztoku se přidá 100 mg molekulového síta (prášek, 30 nm) a 209 mg (3,33 mol) kyanhydridoboritanu sodného. Směs se pak zahřívá 8 hodin pod dusíkem pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje celitem. Filtrát se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získaný zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu smethanolem v poměru 97:3 až 19:1, přičemž se získá 184 mg titulní sloučeniny. Spektrální data tohoto produktu byla identická s daty sloučeniny připravené v referenčním příkladu 7.
Test 1
Inhibiční účinek na zvýšenou vaskulámí permeabilitu
Inhibiční účinek na zvýšenou vaskulámí permeabilitu indukovanou látkou P (SP), agonistou NK] receptoru, byl testován použitím morčat (samečkové morčat Hartley, tělesná hmotnost přibližně 400 g) jako index množství uvolňovaného pigmentu.
Pigment (Evansova modř: 40 mg/kg) byl podáván femorální žílou morčatům anestetizovaným pentobarbitalem (30 mg/kg, i.p.). Bezprostředně potom byl injekčně intravenózně podán SP (1 pg/kg), aby se indukovala zvýrazněná vaskulámí permeabilita. Patnáct minut po injekci bylo morče usmrceno anestezií chloroformem. Množství pigmentu uniklého do místa primárního bronchu bylo měřeno způsobem podle Harady (J. Pharm. Pharmacol. 1971, 23, 218). Testovaná látka byla suspendována v 0,5% (hmotn.) tragantové suspenzi a orálně podána morčatům jednu hodinu před indukcí SP. Její inhibiční působení bylo stanovováno jako poměr pigmentu uvolněného ze skupiny, které byla podána testovaná sloučenina, k množství u skupiny, které tato látka nebyla podána. V tabulce 1 jsou uvedeny 50% inhibiční dávky (ID50) a rychlosti inhibice v případě orálního podávání v množství 3,3 mg/kg.
Tabulka 1
| testovaná sloučenina ID50 (mg/kg, p.o.) | inhibice (%) při orálním podání 3,3 mg/kg |
| sloučenina z př. 1 5,1 | 48,0 |
| sloučenina z př. 2 - | 46,8 |
| sloučenina A větší než 10 | — |
| sloučenina C - | 44,1 |
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly ekvivalentní aktivitu jako sloučenina C z oblasti techniky v in vivo testu antagonizmu na NK, receptor.
- 15 CZ 296599 B6
Test 2
Inhibiční účinek na bronchokonstrikci
Inhibiční účinek na bronchokonstrikci indukovanou [Nle'°]-NKA[4-10], agonistou NK2 receptoru, byl testován jako index tlaku v dýchacích cestách podle modifikovaného způsobu KonzettRoesslera [Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1940, 195, 71.] použitím morčat (samečkové morčat Hartley, tělesná hmotnost přibližně 500 g).
Bezprostředně po kanylaci trachey morčat pod pentobarbitalovou anestezií (30 mg/kg, s.c.) a ošetření gallaminem (20 mg/kg, i.v.) byla zvířata uměle ventilována respiračním čerpadlem s konstantním objemem (Ugo-Basile, 7025) frekvencí 60 za minutu s přicházejícím objemem 8 ml/kg. Tlak vzduchu v dýchacích cestách během umělého dýchání byl znásoben tlakovým induktorem (Nihon Koden, TP-200T) instalovaným ve větvi kanyly trachey, detekován (Nihon Koden, AP-610G) a zaznamenán zapisovačem (Nihon Koden WT-685G). Pět minut po předběžném ošetření atropinem (1 mg/kg, i.v.) a propranololem (1 mg/kg, i.v.) byly intravenózně podány 4 pg/kg [Nle10]-NKA[4-10], aby se indukovala bronchokonstrikce a potom byl deset minut měřen tlak v dýchacích cestách. Testovaná látka byla připravena podobným způsobem jako je popsáno v testu 1 a podána orálně jednu hodinu před indukcí [Nlelo]-NKA[4-10]. Inhibiční účinek byl stanoven jako plocha pod křivkou vnitřního tlaku v dýchacích cestách skupiny, které byla podána testovaná sloučenina, a plocha pod křivkou skupiny, které nebyla podána testovaná sloučenina. V tabulce 2 je uvedena 50% inhibiční dávka (ID50).
(Jestliže byla sloučenina A podrobena testu intravenózní injekcí před shora popsaným testem s orálním podáním, vykazovala ID50 větší než 10 mg/kg. Proto u ní nebyl prováděn žádný test orálního podávání).
Tabulka 2
| testované léčivo | ID50 (mg/kg, p.o.) | |
| sloučenina z př. 1 | 0,51 | |
| sloučenina z př. 2 | 0,54 | |
| sloučenina C | 35 |
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly značně lepší aktivitu než sloučenina z oblasti techniky v in vivo testu antagonistického účinku na NK2 receptor.
Jak je zřejmé z tabulek 1 a 2, sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly vynikající antagonistický účinek jak naNKí receptor tak na NK2 receptor. Podrobněji popsáno - sloučeniny vykazovaly antagonistický účinek na NK] receptor ve stejném množství jako sloučeniny z předchozí oblasti techniky a vykazovaly lepší antagonistický účinek na NK2 receptor než sloučeniny z předchozí oblasti techniky.
Formulační příklad 1
Prášky
Prášky se mohou získat smícháním 5 g sloučeniny z příkladu 1, 895 g laktózy a 10 g kukuřičného škrobu v mísiči. Prášky obsahují sloučeninu z příkladu 1 v množství 5 mg/g.
-16CZ 296599 B6
Formulační příklad 2
Granule
Smíchá se 5 g sloučeniny z příkladu 1, 865 g laktózy a 100 g málo substituované hydroxypropylcelulózy. K výsledné směsi se přidá 300 g 10% (hmotn.) vodného roztoku hydroxypropylcelulózy a směs se hněte. Granule, které se mohou získat granulováním vyhnětené hmoty v granulátoru lisováním tlakem, se vysuší. Výsledné granule obsahují sloučeninu z příkladu 1 v množství 5 mg/kg.
Formulační příklad 3
Tobolky
Tobolky se mohou získat smícháním 5 g sloučeniny z příkladu 1, 115 g laktózy, 58 g kukuřičného škrobu a 2 g stearátu hořečnatého v mixéru tvaru V a následujícím naplněním do tobolek č. 3 množstvím 180 mg výsledné směsi na tobolku. Každá tobolka obsahuje 5 mg sloučeniny z příkladu 1.
Formulační příklad 4
Tablety
Tablety se mohou získat smícháním 5 g sloučeniny z příkladu 1, 90 g laktózy, 34 g kukuřičného škrobu, 20 g krystalické celulózy a 1 g stearátu hořečnatého v mísiči a následujícím tabletováním výsledné směsi na tabletovacím stroji.
Schopnost využití v průmyslu: Nové soli opticky aktivního sulfoxidového derivátu podle předloženého vynálezu vykazují vynikající antagonistické působení jak na receptory látky P tak na receptory neurokininu A a navíc mají nízkou toxicitu, takže jsou užitečné jako preventivní činidlo nebo jako léčivo pro onemocnění zprostředkované tachykininem.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hydrochlorid nebo fumarát l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu
- 2. Hydrochlorid 1 - {2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl} spiro[benzo(c)thiofen-l (3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu.
- 3. Fumarát l-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-l(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu.
- 4. Léčivý přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku.
- 5. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků- 17CZ 296599 B61 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení tachykininem zprostředkovaných onemocnění.
- 6. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro inhibování NK] receptoru a/nebo NK2 receptoru.
- 7. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení astma a/nebo bronchitidy.
- 8. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení rinitidy.
- 9. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení alergie.
- 10. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení urinámí inkontinence.
- 11. Prostředek, vy z n a č uj í c í se t í m , že obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič v kombinaci s farmakologicky účinným množstvím sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 jako účinnou složku pro profylaxi nebo léčení ulcerativní kolitidy.
- 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro tachykininem zprostředkovaná onemocnění.
- 13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu inhibitoru NKj receptoru a/nebo NK2 receptoru.
- 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro astma a/nebo bronchitidu.
- 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro rinitidu.
- 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro alergii.
- 17. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro urinámí inkontinenci.
- 18. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu preventivního činidla nebo léčiva pro ulcerativní kolitidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14180597 | 1997-05-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ419599A3 CZ419599A3 (cs) | 2000-03-15 |
| CZ296599B6 true CZ296599B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=15300548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0419599A CZ296599B6 (cs) | 1997-05-30 | 1998-05-27 | Hydrochlorid nebo fumarát 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu a prostredek ho obsahující |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6362179B1 (cs) |
| EP (1) | EP0987269B1 (cs) |
| KR (1) | KR100432210B1 (cs) |
| CN (1) | CN1153773C (cs) |
| AT (1) | ATE247122T1 (cs) |
| AU (1) | AU732384B2 (cs) |
| BR (1) | BR9809713A (cs) |
| CA (1) | CA2290392C (cs) |
| CZ (1) | CZ296599B6 (cs) |
| DE (1) | DE69817178T2 (cs) |
| DK (1) | DK0987269T3 (cs) |
| ES (1) | ES2202853T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0002459A3 (cs) |
| ID (1) | ID23697A (cs) |
| IL (2) | IL132962A0 (cs) |
| NO (1) | NO995847L (cs) |
| NZ (2) | NZ501332A (cs) |
| PL (1) | PL193115B1 (cs) |
| PT (1) | PT987269E (cs) |
| RU (1) | RU2190615C2 (cs) |
| TR (1) | TR199902943T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998054191A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1057827B1 (en) * | 1998-01-23 | 2003-09-10 | Sankyo Company Limited | Spiropiperidine derivatives |
| WO2002051440A1 (fr) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicaments de combinaison |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2152676A1 (en) | 1993-01-22 | 1994-08-04 | John C. Leavitt | Assay method to rule out rupture of membranes in women at risk for imminent delivery |
| AU678023B2 (en) | 1993-05-06 | 1997-05-15 | Aventis Inc. | Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists |
| JPH08511522A (ja) | 1993-06-07 | 1996-12-03 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環 |
| WO1995028389A1 (fr) * | 1994-04-15 | 1995-10-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose spiro et composition medicinale issue de ce compose |
| FR2729954B1 (fr) | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| RU2135494C1 (ru) | 1995-12-01 | 1999-08-27 | Санкио Компани Лимитед | Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина |
| JP3088672B2 (ja) * | 1995-12-01 | 2000-09-18 | 三共株式会社 | 飽和複素環化合物 |
-
1998
- 1998-05-27 CN CNB988074117A patent/CN1153773C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-27 BR BR9809713-0A patent/BR9809713A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-27 AU AU74515/98A patent/AU732384B2/en not_active Ceased
- 1998-05-27 AT AT98921817T patent/ATE247122T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 ES ES98921817T patent/ES2202853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-27 TR TR1999/02943T patent/TR199902943T2/xx unknown
- 1998-05-27 PL PL336894A patent/PL193115B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 CA CA002290392A patent/CA2290392C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-27 RU RU99123631/04A patent/RU2190615C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 IL IL13296298A patent/IL132962A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 EP EP98921817A patent/EP0987269B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-27 HU HU0002459A patent/HUP0002459A3/hu unknown
- 1998-05-27 NZ NZ501332A patent/NZ501332A/en unknown
- 1998-05-27 ID IDW991467A patent/ID23697A/id unknown
- 1998-05-27 CZ CZ0419599A patent/CZ296599B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-27 NZ NZ513904A patent/NZ513904A/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-05-27 KR KR10-1999-7010921A patent/KR100432210B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-27 DK DK98921817T patent/DK0987269T3/da active
- 1998-05-27 WO PCT/JP1998/002308 patent/WO1998054191A1/ja active IP Right Grant
- 1998-05-27 PT PT98921817T patent/PT987269E/pt unknown
- 1998-05-27 DE DE69817178T patent/DE69817178T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-16 IL IL132962A patent/IL132962A/en unknown
- 1999-11-23 US US09/447,401 patent/US6362179B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-29 NO NO995847A patent/NO995847L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101766194B1 (ko) | RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물 | |
| KR101675174B1 (ko) | 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물 | |
| US6469007B2 (en) | Serotonergic agents | |
| JP2003516391A (ja) | ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するウレア化合物 | |
| BRPI0708353A2 (pt) | compostos terapêuticos | |
| KR20010043032A (ko) | 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체 | |
| KR101532101B1 (ko) | 설포닐-퀴놀린 유도체 | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU2010340745A1 (en) | Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands | |
| JP2012102018A (ja) | アミド化合物 | |
| EP1585731A2 (en) | Histamine h3 receptor antagonists, preparaton and therapeutic uses | |
| JP4557112B2 (ja) | ベンゾオキサゾール誘導体及び該誘導体を有効成分として含む医薬 | |
| CZ296599B6 (cs) | Hydrochlorid nebo fumarát 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorfenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morfolin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxidu a prostredek ho obsahující | |
| SG181594A1 (en) | [4[4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(1h-pyrrolo-pyridin-yl)-methanones and synthesis thereof | |
| JP5673676B2 (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 | |
| KR20160003752A (ko) | 피라지노[1,2-a]인돌 화합물들, 그들의 제조 및 의약에서의 이용 | |
| US7678814B2 (en) | Aroyl-piperidine derivatives | |
| JPH1143490A (ja) | 光学活性スルホキシド誘導体の塩 | |
| US12012419B2 (en) | Heterocyclic compound | |
| HK1025321B (en) | Salts of optically active sulfoxide derivative | |
| GB2298421A (en) | 2-Heterocyclylmethyl-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes | |
| HK1176619B (en) | Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands | |
| JPH08512308A (ja) | Ｄ１アンタゴニスト／ｄ２アンタゴニスト及び５ｈｔ２−セロトニンアンタゴニストとしてのピペリジニル置換メタノアントラセン | |
| JPWO2006121104A1 (ja) | ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法 | |
| KR20010012823A (ko) | Ｎｋ-2 및 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의퀴놀린-4-카르복스아미드 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090527 |