ES2202853T3

ES2202853T3 - Sales de derivados de oxido de sulfato opticamente activos.

Info

Publication number: ES2202853T3
Application number: ES98921817T
Authority: ES
Inventors: Takahide-Sankyo Company Limited Nishi; Takeshi Yamaguchi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-27
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2018-05-27
Also published as: TR199902943T2; WO1998054191A1; NO995847D0; BR9809713A; EP0987269A4; AU732384B2; KR20010012951A; PL336894A1; US6362179B1; DE69817178D1; IL132962A0; NZ501332A; ID23697A; NO995847L; HUP0002459A2; KR100432210B1; IL132962A; DE69817178T2; HUP0002459A3; RU2190615C2

Abstract

El comuesto descrito a contiuación tiene una buena adsorción oral y muestra una acción antagonista excelente tanto contra los receptores de NK{sub,1} como los receptores de NK{sub,2}. Hidrocloruro o fumarato de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}spiro[benzo(c)thiofeno-1(3H),4''-piperidin]-(2S)-óxido.

Description

Sales de derivados de óxidos de sulfato ópticamente activos.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a nuevas sales de un derivado de sulfóxido ópticamente activo que tienen una excelente actividad antagonista tanto frente a los receptores de sustancia P como frente a los receptores de neuroquinina A.

Estado de la técnica

Aunque no se han hecho muchas revisiones sobre compuestos de tipo no peptídico de bajo peso molecular que tengan una actividad antagonista tanto frente a los receptores de sustancia P (receptores NK_{1}) como frente a los receptores de neuroquinina A (receptores NK_{2}), por ejemplo, los compuestos A, B y C, que se describen a continuación, son conocidos como compuestos de dicho tipo. De acuerdo con la especificación de la publicación PCT no. WO 94/17045, el compuesto B tiene actividad antagonista tanto frente a los receptores NK_{1} como a los NK_{2}. Sin embargo, un ensayo farmacológico del compuesto B realizado por los presentes inventores ha revelado que la actividad antagonista del compuesto B frente a los receptores de NK_{1} en vitro era marcadamente débil. Además, cuando todos estos compuestos son administrados de forma oral, estos van acompañados de problemas como son la actividad antagonista insuficiente tanto frente a los receptores NK_{1} como frente a los receptores NK_{2}.

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Descripción de la invención

Durante largo tiempo, los presentes inventores han llevado a cabo una investigación extensiva en la síntesis de derivados que tienen una actividad antagonista frente a la taquiquinina (en particular, antagonismo frente a la sustancia P, actividad antagonista frente a las neuroquininas A y B) y su actividad farmacológica. Como resultado, se ha encontrado que cuando se compara con los compuestos conocidos anteriormente descritos, las nuevas sales específicas de una sustancia ópticamente activa de espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-2-óxido que poseen una configuración absoluta S muestran una mejor absorción oral y una excelente actividad antagonista tanto frente a los receptores NK_{1} como frente a los NK_{2} para completar la presente invención.

Un objeto de la presente invención es proporcionar el compuesto anteriormente descrito. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento constituido por el compuesto anteriormente descrito como un ingrediente efectivo, de forma particular, como un agente preventivo o remedio (una composición para la profilaxis o tratamiento) para las enfermedades mediadas por taquiquinina. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un uso del compuesto anteriormente descrito para la preparación de un medicamento, de forma particular, un agente preventivo o remedio (una composición para la prevención o tratamiento) de enfermedades mediadas por la taquiquinina o para proporcionar un método para prevenir o tratar las enfermedades mediadas por taquiquinina, que comprende la administración de una cantidad farmacológicamente efectiva del compuesto a un animal de sangre caliente.

Ejemplos del agente preventivo o remedio incluyen inhibidores de un receptor de NK_{1} y/o de un receptor de NK_{2}. Ejemplos de las enfermedades incluyen enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; enfermedades neurodegenerativas tales como demencia del SIDA, demencia senil de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad desmielinizante, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía, neuropatía periférica y neuralgia; enfermedades respiratorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, pneumonía, broncoconstricción, asma y tos; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria de intestinos; eczema; alergias tales como rinitis; enfermedades de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a las vides; enfermedades oftalmológicas tales como conjuntivitis; conjuntivitis vernal (de primavera), catarro vernal (de primavera), destrucción de la barrera del fluido acuoso en sangre causada por varias enfermedades inflamatorias de los ojos, presión intraocular elevada y miosis; enfermedades de la piel tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoideas; adicciones tales como dependencia del alcohol; enfermedades somáticas causadas por el estrés; distrofia refleja simpatética tal como síndrome de mano y hombro; distimia; reacciones inmunes indeseables tales como rechazo de injertos; enfermedades relacionadas con la immunopotenciación tales como lupus eritematoso sistémico o immunosupresión; enfermedades digestivas tales como enfermedades causadas por anormalidades en los nervios que regulan los órganos, colitis, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; emesis tal como la emesis inducida por efectos adversos de la irradiación por rayos X y quimioterapia, venenos, toxinas, embarazo, trastornos vestibulares, daño postoperatorio, oclusión gastrointestinal, movimiento gastrointestinal reducido, dolor visceral, dolor de cabeza de tipo migraña, presión intracraneal incrementada, presión intracraneal reducida o reacción adversa inducida por la administración de varios medicamentos; enfermedades funcionales de la vejiga urinaria tales como cistitis e incontinencia urinaria; eosinofilia causada por enfermedades del colágeno, escleriasis o infección hepática de Fasciola; enfermedades causadas por el flujo sanguíneo anormal debido a la vasodilatación o vasoconstricción tal como la angina de pecho, dolor de cabeza de tipo migraña, y enfermedad de Reynauds; y dolor y recepción nociceptiva del dolor tal como dolor de cabeza de tipo migraña, dolor de cabeza y dolor de muelas.

Las nuevas sales de un derivado de sulfóxido ópticamente activo de acuerdo con la presente invención son el clorhidrato y el fumarato de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido.

Un nuevo medicamento de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos como un ingrediente activo;

un nuevo agente preventivo o remedio para las enfermedades mediadas por taquiquinina de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos como un ingrediente activo,

un nuevo inhibidor de un receptor de NK_{1} y/o un receptor de NK_{2} de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos como un ingrediente activo,

un nuevo agente preventivo o remedio para el asma y/o la bronquitis de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos como un ingrediente activo,

un nuevo agente preventivo o remedio para la rinitis de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos como un ingrediente activo,

un nuevo agente preventivo o remedio para la alergia de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos como un ingrediente activo, y

un nuevo agente preventivo o remedio para la incontinencia urinaria de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos como un ingrediente activo.

Uso para la preparación de un medicamento de acuerdo con la presente invención que comprende el uso de un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos,

uso para la preparación de un agente preventivo o remedio para las enfermedades mediadas por taquiquinina de acuerdo con la presente invención que comprende el uso de un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos,

uso para la preparación de un inhibidor de un receptor de NK_{1} y/o un receptor de NK_{2} de acuerdo con la presente invención que comprende el uso de un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos,

uso para la preparación de un agente preventivo o remedio para el asma y/o bronquitis de acuerdo con la presente invención que comprende el uso de un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos,

uso para la preparación de un agente preventivo o remedio para la rinitis de acuerdo con la presente invención que comprende el uso de un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos,

uso para la preparación de un agente preventivo o remedio para la alergia de acuerdo con la presente invención que comprende el uso de un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos, y

uso para la preparación de un agente preventivo o remedio para la incontinencia urinaria de acuerdo con la presente invención que comprende el uso de un compuesto seleccionado entre los anteriormente descritos.

En las sales de un derivado de sulfóxido ópticamente activo de acuerdo con la presente invención, el 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido
es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (I):

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(en donde, >S*\rightarrowO representa un grupo sulfóxido en donde el átomo de oxígeno está unido al átomo de azufre en la configuración absoluta S).

Entre el clorhidrato y el fumarato de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}
espiro[benzo(c)tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido de acuerdo con la presente invención, el clorhidrato es el más preferido.

"El clorhidrato y el fumarato de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido" de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de solvatos, absorbiendo agua o un disolvente de recristalización cuando se dejan estar al aire o son recristalizados. Dichas sales también se encuentran incluidas en la presente invención.

Las sales de un derivado de sulfóxido ópticamente activo de acuerdo con la presente invención pueden ser preparadas por conversión del "1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido", obtenido de acuerdo con los Ejemplos de Referencia descritos a continuación, en sus clorhidrato o fumarato de un modo conocido.

Las nuevas sales de un derivado de sulfóxido ópticamente activo de acuerdo con la presente invención muestran una excelente acción antagonista tanto frente a los receptores de la sustancia P como a los receptores de neuroquinina A y además, tienen una baja toxicidad de modo que son útiles como un agente preventivo o remedio para las enfermedades mediadas por taquiquinina. Ejemplos de dichas enfermedades son enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; enfermedades neurodegenerativas tales como demencia del SIDA, demencia senil de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad desmielinizante, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía, neuropatía periférica y neuralgia; enfermedades respiratorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, pneumonía, broncoconstricción, asma y tos; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria de intestinos (IBD), psoriasis, fibrosis, artroesteitis; enfermedades de hipersensiblidad tales como hipersensibilidad a las vides; enfermedades oftalmológicas tales como conjuntivitis; conjuntivitis vernal (de primavera), catarro vernal (de primavera), destrucción de la barrera del fluido acuoso en sangre causada por varias enfermedades inflamatorias de los ojos, presión intraocular elevada y miosis; enfermedades de la piel tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoideas; adicciones tales como dependencia del alcohol; enfermedades somáticas causadas por el estrés; distrofia refleja simpatética tal como síndrome de mano y hombro; distimia; reacciones inmunes indeseables tales como rechazo de injertos; enfermedades relacionadas con la immunopotenciación tales como lupus eritematoso sistémico o immunosupresión; enfermedades digestivas tales como enfermedades causadas por anormalidades en los nervios que regulan los órganos, colitis, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; emesis tal como la emesis inducida por efectos adversos de la irradiación por rayos X y quimioterapia, venenos, toxinas, embarazo, trastornos vestibulares, daño postoperatorio, oclusión gastrointestinal, movimiento gastrointestinal reducido, dolor visceral, dolor de cabeza de tipo migraña, presión intracraneal incrementada, presión intracraneal reducida o reacción adversa inducida por la administración de varios medicamentos; enfermedades funcionales de la vejiga urinaria tales como cistitis e incontinencia urinaria; eosinofilia causada por enfermedades del colágeno, escleriasis o infección hepática de Fasciola; enfermedades causadas por el flujo sanguíneo anormal debido a la vasodilatación o vasoconstricción tal como la angina de pecho, dolor de cabeza de tipo migraña, y enfermedad de Reynauds; y dolor y recepción nociceptiva del dolor tal como dolor de cabeza de tipo migraña, dolor de cabeza y dolor de muelas.

Ejemplos de la ruta de administración de las sales de un derivado de sulfóxido ópticamente activo de acuerdo con la presente invención incluyen la administración oral por, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes, y la administración parenteral por inyección, supositorios o similares. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas por métodos bien conocidos en el estado de la técnica y utilizando aditivos tales como excipientes (ejemplos de los mismos incluyen excipientes orgánicos tales como derivados de azúcares, por ej., lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón, por ej., almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón, dextrina y carboximetil almidón; derivados de celulosa, por ej., celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio reticulada, goma arábica, dextrano, y pululano; y excipientes inorgánicos tales como derivados de silicato, por ej., ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético y metasilicato aluminato de magnesio; fosfatos, por ej., fosfito de calcio; carbonatos, por ej., carbonato de calcio; y sulfatos, por ej., sulfato de calcio), lubricantes (ejemplos incluyen ácido esteárico; sales de metales de ácido esteárico tales como estearato cálcico y estearato de magnesio; talco; sílice coloidad; ceras tales como goma de abejas y esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL leucina; sales de sodio de ácidos alifáticos; laurilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como ácido silícico anhidro y silicato hidrato; y los derivados de almidón anteriormente descritos), aglutinantes (ejemplos de los mismos incluyen polivinil pirrolidona, macrogol y compuestos similares a los excipientes anteriormente ejemplificados), desintegrantes (ejemplos de los mismos incluyen compuestos similares a los excipientes anteriormente ejemplificados y almidones químicamente modificados y celulosas tales como croscaramelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio y polivinilpirrolidona reticulada), estabilizantes (ejemplos de los mismos incluyen paraoxibenzoatos tales como metilparaben y propilparaben; alcoholes tales como clorbutanol, alcohol bencílico y feniletil alcohol; cloruro de benzalconio; fenol y derivados de fenol tales como cresol; timerosal; ácido dehidroacético; y ácido sórbico), correctores (ejemplos de los mismos incluyen los agentes edulcorantes utilizados de forma ordinaria, agentes amargantes y perfumes) y/o diluyentes.

La dosis del compuesto de la invención variará dependiendo de la condición y edad del paciente, la ruta de administración, y similares. El compuesto es administrado de forma oral en una cantidad comprendida entre 0,01 mg/kg de peso (preferiblemente 0,1 mg/kg de peso, como límite inferior) hasta 100 mg/kg de peso (preferiblemente 50 mg/kg de peso, como límite superior) en una dosis única; por otra parte, el compuesto es administrado de forma intravenosa en una cantidad de 0,01 mg/kg de peso (preferiblemente 0,05 mg/kg de peso como límite inferior) hasta 100 mg/kg de peso (preferiblemente 50 mg/kg de peso, como límite superior) en una dosis única. Es deseable administrar el compuesto entre una y varias veces al día dependiendo de la condición del paciente.

Mejores modos de llevar a cabo la invención

La presente invención se describirá a continuación en mayor detalle por los ejemplos, ejemplos de referencia, ensayos y ejemplos de formulación.

Ejemplo 1 Clorhidrato del 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1 (3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido

En 220 ml de 2-propanol, se disolvieron 21,4 g (31,8 mmol) de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H), 4'-piperidin]-(2S)-óxido. Sobre la solución resultante, se añadieron gota a gota 39,8 ml (159 mmol) de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano a 0ºC durante 20 minutos, seguido por agitación durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a sequedad por eliminación del disolvente por destilación a presión reducida. Se añadieron al residuo, 220 ml de éter de dietilo, seguido por destilación a presión reducida. Después de repetir este procedimiento dos veces, se añadieron 110 ml de éter de dietilo al residuo para proporcionar los cristales. Los cristales se separaron por filtración y se lavaron con éter de dietilo, con lo que se obtuvieron 20,99 g del compuesto del título.

[\alpha]^{25}_{D}: +38,0 (c = 0,58, metanol)

Punto de fusión: 162ºC a 166ºC

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 13,2 (1H,señal ancha), 7,25-7,70 (7H, m), 6,74 (2H, s), 2,93-4,60 (14H, m), 4,49 (1H, d, J = 16Hz), 4,10 (1H, d, J = 16Hz), 3,87 y 3,94 (total 9H, s cada uno), 2,63 (1H, d, J = 15Hz), 2,47 (1H, m), 2,20 (1H, m), 1,91 (1H, d, J = 15Hz)

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 3429, 2963, 2937, 2482, 2404, 1635, 1584

Espectro de masas (FAB) m/z: 673 (forma libre, (M+H)^{+})

Análisis elemental (para C_{34}H_{39}N_{2}O_{6}SCl_{3}\cdot0,6H_{2}O (%))

Calculado: C: 56,65, H: 5,62, N: 3,89, S: 4,45, Cl: 14,75

Hallado: C: 56,40, H: 5,91, N: 3,75, S: 4,16, Cl: 14,82

Análisis por cromatografía líquida de alta resolución:

Columna: gel de TSK ODS-80Ts (250 x 4,6 mm\phi)

(producto de TOSOH CORPORATION)

Disolvente: una mezcla 45:55 de una solución de acetato amónico en acetonitrilo al 0,1% y una solución de acetato amónico acuoso al 0,1%

Velocidad de flujo: 1,0 ml/min

Tiempo de retención: 21,0 min.

Ejemplo 2 Fumarato de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H), 4'-piperidin]-(2S)-óxido

Se disolvieron en 230 ml de acetato de etilo, 400 mg (3,45 mmol) de ácido fumárico, seguido por la adición de 2,32 g (3,44 mmol) de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H), 4'-piperidin]-(2S)-óxido sobre la solución resultante para disolver el último en el primero. La solución se dejó en reposo toda la noche. Se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida para dar un residuo. Se disolvió el residuo en 5 ml de metanol, y a continuación se añadieron a la solución 200 ml de éter de diisopropilo para proporcionar cristales. Se recogieron los cristales por filtración, con lo que se obtuvieron 2,52 g del compuesto del título.

[\alpha]^{25}_{D}: +24,9 (c = 1,00, metanol)

Punto de fusión: 151ºC a 155ºC

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 7,2-7,7 (7H, m), 6,62 (2H, s), 6,57 y 6,55 (total 2H, s cada uno), 4,54 (1H, d, J = 17Hz), 3,94 (1H, d, J = 17Hz), 1,8-4,5 (18H,m), 3,77 y 3,69 (total 9H, s cada uno)

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 3422, 2839, 1711, 1637, 1584, 1465, 1239, 1127

Espectro de masas (FAB) m/z: 673 (forma libre, (M+H)^{+})

Análisis elemental (para C_{38}H_{42}N_{2}O_{10}SCl_{2}\cdotH_{2}O (%))

Calculado: C: 56,50, H: 5,49, N: 3,47, S: 3,97, Cl: 8,78

Hallado: C: 56,77, H: 5,39, N: 3,34, S: 3,55, Cl: 8,33

Ejemplo de referencia 1

Clorhidrato de espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido

Ejemplo de referencia 1(a)

1'-tert-Butoxicarbonil-espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]

Se disolvieron en 800 ml de tetrahidrofurano, 81,0 g (0,40 moles) de 2-bromobenciltiol, seguido por la adición gota a gota de 516 ml (0,84 moles) de n-butil litio (1,6 moles, una solución en hexano) a -78ºC durante 6 horas. Después de agitación a la misma temperatura durante 1,5 horas, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución de 79,5 g (0,40 moles) de N-tert-butoxicarbonil-4-piperidona en 800 ml de tetrahidrofurano durante 3 horas y a continuación se agitó la mezcla durante 1 hora adicional. Se añadió sobre la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo. Se añadieron al residuo, 2 litros de ácido sulfúrico 4N y se calentó la mezcla a reflujo durante 14 horas. Enfriando en un baño de hielo, la mezcla de reacción se llevó a un pH alcalino con 350 g (8,75 moles) de hidróxido de sodio, seguido por adición de 102 g (0,47 moles) de di-tert-butil dicarbonato. Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se purificó el residuo obtenido por eliminación del disolvente por destilación del extracto a presión reducida por cromatografía en una columna con gel de sílice (disolvente de elución; n-hexano: acetato de etilo = 97:3), con lo que se obtuvieron 56 g del compuesto del título como cristales blancos.

Punto de fusión: 131,0 a 132,5ºC (n-hexano - acetato de etilo)

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 7,28-7,24 (3H, m), 7,17-7,15 (1H, m), 4,23 (2H, s, ancho), 4,19 (2H, s), 3,02 (2H, s, ancho), 2,07 (2H, dt, J = 4,4, 13Hz), 1,88 (2H, m), 1,49 (9H, s)

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 2970, 1680, 1428, 1234, 1163

Espectro de masas (FAB) m/z: 306 ((M+H)^{+})

Ejemplo de referencia 1(b)

1'-tert-Butoxicarbonil-espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-2-óxido

Se disolvieron en 420 ml de cloroformo, 42,0 g (0,14 moles) de la 1'-tert-butoxicarbonil-espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina] obtenida en Ejemplo de referencia 1(a), seguido por la adición de 12,7 g (0,15 moles) de bicarbonato sódico. A la mezcla resultante se añadieron 28,0 g (contenido del 85%, 0,14 moles) de ácido m-cloroperbenzoico en pequeñas porciones enfriando con hielo. Después de agitación de la mezcla durante 30 minutos enfriando en baño de hielo, se añadieron a la misma 10 g de yoduro potásico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se lavó la mezcla de reacción con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para obtener un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía en una columna con gel de sílice (disolvente de elución; n-hexano: acetato de etilo = 1:1), con lo que se obtuvieron 42 g del compuesto del título como cristales blancos.

Punto de fusión: 103ºC a 107ºC (éter diisopropílico)

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 7,37-7,32 (3H, m), 7,25-7,23 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 16,7Hz), 4,13 (2H, s, ancho), 4,05 (2H, d, J = 16,7Hz), 3,21 (2H, s, ancho), 2,43 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,50 (9H, s)

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 2985, 1686, 1429, 1368, 1286, 1167

Espectro de masas (FAB) m/z: 322 ((M+H)^{+})

Ejemplo de referencia 1(c)

Espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-2-óxido

Se disolvieron en 420 ml de 2-propanol, 42,0 g (0,13 moles) del 1'-tert-butoxicarbonil-espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-2-óxido obtenido en el Ejemplo de referencia 1(b), seguido por adición de 150 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano enfriando en baño de hielo, y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción, 200 ml de éter de dietilo. Después se dejó la mezcla en reposo durante 1 hora enfriando en baño de hielo, para proporcionar cristales. Se recogieron los cristales por filtración. Se disolvieron los cristales resultantes en 200 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al 5 %. Se extrajo la solución con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, con lo que se obtuvieron 21,7 g del compuesto del título como un producto amorfo blanco.

Ejemplo de referencia 1(d)

(S)-(+)-mandelato de espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido

Se disolvieron con calefacción en 3350 ml de acetonitrilo, 33,51 g (0,15 moles) delespiro[benzo[c]tiofen-1-(3H),4'-piperidin]-2-óxido obtenido en el Ejemplo de referencia 1(c), y a continuación se añadieron al mismo 11,52 g (75,7 mmol) de ácido (S)-(+)-mandélico. Se dejó la solución resultante en reposo a temperatura ambiente toda la noche. Se recogieron los cristales precipitados en la mezcla de reacción por filtración, con lo que se obtuvieron 19,62 g del compuesto del título como cristales blancos. Se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar un residuo. Se disolvió el residuo en una solución acuosa al 5% de hidróxido sódico, seguido por extracción con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para proporcionar 22,01 g (99,5 mmol) de un residuo. Se disolvió el residuo en 2200 ml de acetonitrilo con calefacción y se disolvieron en la solución resultante, 7,22 g (47,5 mmol) de ácido (R)-(-)-mandélico. La solución resultante se dejó en reposo toda la noche a temperatura ambiente para proporcionar cristales. Se recogieron los cristales por filtración, con lo que se obtuvieron 15,91 g de (R)-(-)-mandelato de espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin)-(2R)-óxido como cristales blancos. El filtrado se concentró de forma adicional a presión reducida y se disolvió el residuo en una solución acuosa de hidróxido sódico al 5%. Se extrajo la solución resultante con cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para proporcionar 11,51 g (52,0 mmol) de un residuo. Se disolvió el residuo en 1100 ml de acetonitrilo con calefacción, y a continuación se añadieron al mismo 3,95 g (26,0 mmol) de ácido (S)-(+)-mandélico para ser disueltos. Se dejó en reposo la solución resultante toda la noche a temperatura ambiente para proporcionar cristales. Se recogieron los cristales por filtración para dar 4,73 g del compuesto del título como cristales blancos. Se combinaron los lotes del compuesto del título así obtenido, y se disolvieron 24,00 g del mismo en 9,6 litros de acetonitrilo con calefacción, y la solución se dejó en reposo toda la noche a temperatura ambiente para proporcionar 20,13 g de cristales. Se determinó que la pureza de los cristales era del 99,8% ee como resultado del análisis por HPLC del 1'-tert-butoxicarbonil-espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido el cual se preparó a partir de los cristales.

Punto de fusión: 197 a 200ºC

[\alpha]_{D}^{24}: +78,3 (c = 1, metanol)

Espectro de absorción de infrarrojo \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 3388, 3029, 1629, 1332, 1017

Espectro de masas (EI) m/z: 221 (forma libre M^{+})

Ejemplo de referencia 1(e)

1'-tert-Butoxicarbonil-espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido

Se disolvieron en 200 ml de una solución de hidróxido sódico acuoso al 5%, 19,88 g (53,2 mmol) de la sal de (S)-(+)-mandelato sintetizada en el Ejemplo de referencia 1(d), seguido por extracción con cloruro de metileno (200 ml, tres veces). Se secó la capa orgánica sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo. Se disolvieron en 300 ml de cloruro de metileno, 11,80 g del residuo, seguido por la adición sucesiva de 11,2 ml (79,8 mmol) de trietilamina y 17,4 g (79,8 mmol) de dicarbonato de di-tert-butilo enfriando en baño de hielo Después de agitación a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó la mezcla de reacción con 200 ml de cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y a continuación se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en una columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano: acetato de etilo = 4:6 a 3:7), seguido por recristalización en éter diiisopropílico, con lo que se obtuvieron 13,1 g del compuesto del título como cristales blancos.

Punto de fusión: 129,0 a 130,5ºC (éter diisopropílico)

[\alpha]_{D}^{24}: +57,1 (c = 1, metanol)

Análisis de HPLC;

Columna: Chiral Cel OD (250 x 4,6 mm\phi)

Disolvente de elución: n-hexano: 2-propanol = 80:20

Velocidad de flujo: 0,8 ml/min

Tiempo de retención: 18,1 min.

El espectro de resonancia magnética nuclear, el espectro de absorción de infrarrojo y el espectro de masas de los cristales fueron idénticos a los de la forma racémica preparada en el Ejemplo de referencia 1(b).

Ejemplo de referencia 1(f)

Clorhidrato del espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido

Se disolvieron en 130 ml de 2-propanol, 13,0 g (40,4 mmol) del 1'-tert-butoxicarbonil-espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido obtenido en el Ejemplo de referencia 1(e), seguido por la adición de 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano enfriando en baño de hielo. Después de agitación durante una hora enfriando en baño de hielo, se agitó la mezcla de reacción durante 6 horas adicionales a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar un residuo. Se añadieron al residuo, 200 ml de éter de dietilo y se eliminó el disolvente de la mezcla resultante por destilación a presión reducida (tres veces). Se recristalizó el residuo en 300 ml de una mezcla 1:2 de metanol y éter de dietilo, con lo que se obtuvieron 9,10 g del compuesto del título como cristales blancos.

Punto de fusión: 209,5 a 210,5ºC

[\alpha]_{D}^{24}: +63,8 (c = 1, metanol)

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Ejemplo de referencia 2

1'-tert-Butoxicarbonil-espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido

Se disolvieron en 5 ml de cloruro de metileno, 250 mg (0,82 mmol) de la 1'-tert-butoxicarbonil-espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina] obtenida en el Ejemplo de referencia 1(a). Se añadieron sobre la solución resultante, 308 mg (0,82 mmol) de (3'S,2R)-(-)-N-(fenilsulfonil)(3,3-diclorocamphoril)oxazolidina preparada de acuerdo con el método de F.A. Davis y col. (J. Am. Chem. Soc., 114, 1428(1992)) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadieron a la mezcla de reacción, 500 mg de yoduro potásico, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se lavó sucesivamente la mezcla de reacción con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:2), con lo que se obtuvieron 245 mg del compuesto del título.

Pureza óptica: 94% ee

Ejemplo de referencia 3

3-(3,4-Diclorofenil)-3-buten-1-ol tert-butildimetilsilil éter

Ejemplo de referencia 3(a)

3-(3,4-diclorofenil)-3-butenoato de metilo

Se añadieron sobre 300 ml de éter de dietilo, 11,31 g (0,47 moles) de una pieza de magnesio metálico, seguido por la adición al mismo de una pequeña cantidad de yodo. Después de dejar la mezcla en reposo durante 1 hora, se añadió lentamente a la misma, gota a gota, una solución de 102,87 g (0,46 moles) de 1-bromo-3,4-diclorobenceno en éter de dietilo (150 ml). Se añadió a la mezcla de reacción, 150 ml de éter de dietilo y a continuación se añadieron lentamente 60,33 g (44,3 mmol) de cloruro de zinc anhidro y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Después se añadieron a la mezcla de reacción 3,10 g (4,42 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, y a la mezcla resultante se añadió gota a gota una solución de 34,15 ml (42,8 mmol) de dicetena en éter de dietilo (600 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos.

Se introdujo la mezcla de reacción en 1 litro de ácido clorhídrico 1N que se había enfriado en un baño de hielo-agua, y se extrajo la mezcla con éter de dietilo (500 ml, tres veces). Se combinaron las capas orgánicas, seguido por extracción con una solución acuosa de hidróxido sódico (700 ml, tres veces). Se combinaron las capas acuosas y a continuación se llevaron a pH ácido con ácido clorhídrico concentrado enfriando en baño de hielo. Se extrajo la solución resultante con éter de dietilo (500 ml, tres veces) y se secaron las capas orgánicas sobre sulfato magnésico anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo, el cual se disolvió en 350 ml de metanol. Se añadieron a la solución, 10 ml de ácido sulfúrico concentrado, seguido por calentamiento a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se eliminó el metanol por destilación presión reducida para proporcionar un residuo, el cual se extrajo con cloruro de metileno (200 ml, tres veces). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se destiló a presión reducida, con lo que se obtuvieron 69,13 g (62%) del compuesto del título como un aceite de pálido color amarillo.

Punto de ebullición: 144 a 146ºC (5 mm Hg)

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 7,51 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,2Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,2, 2,2Hz), 5,55 (1H, s), 5,30 (1H, s), 3,67 (3H, s), 3,49 (2H, s).

Ejemplo de referencia 3(b)

Éter 3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1-ol tert-butildimetilsililo

Se suspendieron en 500 ml de tetrahidrofurano anhidro, 11,76 g (0,28 moles) de hidruro de litio y aluminio. Se añadió a la suspensión, una solución de 69,06 g (0,28 moles) de 3-(3,4-diclorofenil)-3-butenoato de metilo preparada en el Ejemplo de referencia 3(a) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml) gota a gota a 0ºC durante 15 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadieron a la mezcla de reacción, de forma gradual, 500 ml de agua y 500 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora adicional a temperatura ambiente.

Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (500 ml, tres veces). Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. Se disolvió el residuo en 250 ml de dimetilformamida anhidra. Sobre la solución resultante, se añadieron de forma sucesiva, y enfriando en baño de hielo, 47,12 ml (0,34 moles) de trietilamina, 6,88 g (0,06 moles) de 4-dimetilaminopiridina y 50,96 g (0,34 moles) de cloruro de tert-butildimetilsililo y se agitó la mezcla durante 2 horas enfriando en baño de hielo.

Se añadió a la mezcla de reacción, 1 litro de acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la mezcla resultante con ácido clorhídrico al 10%, el cual había sido enfriado en un baño de hielo, y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El residuo obtenido tras eliminación por destilación del disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida fue purificado por cromatografía flash en una columna con gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano: acetato de etilo = 50:1 a 20:1), con lo que se obtuvieron 43,52 g (47%) del compuesto del título como un aceite incoloro.

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 7,50 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,1, 2,1Hz), 5,35 (1H,s), 5,16 (1H,s), 3,70 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,9Hz), 0,89 (9H, s), 0,00 (6H, s).

Ejemplo de referencia 4

Éter 3-(3,4-Diclorofenil)-3-buten-1-ol tert-butildimetilsililo

Ejemplo de referencia 4(a)

3-(3,4-Diclorofenil)-3-oxo-1-propanol

Se disolvieron en 2,4 litros de etanol, 119 g (0,46 moles) de 3-(3,4-diclorofenil)-3-oxopropionato de etilo. Sobre la solución resultante, se añadieron 115 ml (0,68 moles) de ortoformiato de etilo y 4,4 g (2,28 mmol) de ácido
p-toluenesulfónico, seguido por calefacción a reflujo durante 8 horas. Se introdujo la mezcla de reacción en 1 litro de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (700 ml, tres veces). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y a continuación se secaron sobre sulfato sódico anhidro. A continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, se disolvió el residuo en 800 ml de tetrahidrofurano. Se añadió, gota a gota, la solución resultante sobre una suspensión de 25,9 g (0,68 moles) de hidruro de litio y aluminio en 4 litros de tetrahidrofurano durante 1 hora enfriando en baño de hielo. Después de agitación a 0ºC durante 2 horas, se añadieron 250 ml de agua y 125 ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. Se introdujo el filtrado en 1 litro de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en 500 ml de cloroformo. Enfriando en baño de hielo, se añadieron 500 ml de ácido trifluoroacético al 50 %, gota a gota, sobre la solución resultante durante 30 minutos y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con 300 ml de cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en una columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano: acetato de etilo = 9:1), con lo que se obtuvieron 46 g del compuesto del título como cristales blancos.

Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 8,05 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,79 (1H, dd, J = 2,0, 8,1Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,04 (2H, m), 3,19 (2H, t, J = 5,3Hz), 2,44 (1H, t, J = 6,6Hz, D_{2}O desaparecido)

Ejemplo de referencia 4(b)

Éter 3-(3,4-Diclorofenil)-3-oxo-1-propanol tert-butildimetilsililo

Se disolvieron en 460 ml de dimetilformamida, 46,0 g (0,21 moles) del 3- (3,4-diclorofenil)-3-oxo-1-propanol obtenido en el Ejemplo de referencia 4(a), seguido por la adición de 35 ml (0,25 moles) de trietilamina y 38,0 g (0,25 moles) de tert-butildimetilclorosilano enfriando en baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se introdujo la mezcla de reacción en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo, el cual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano: acetato de etilo = 96:4), con lo que se obtuvieron 66,1 g del compuesto del título como cristales blancos.

Espectro de resonancia magnética nuclear (270 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 8,06 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,0, 8,3Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3Hz), 3,13 (2H, t, J = 6,3Hz), 0,85 (9H, s), 0,04 (6H, s).

Ejemplo de referencia 4(c)

Éter 3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1-ol tert-butildimetilsililo

Se añadieron sobre 2 litros de benceno seco, 215 g (0,60 moles) de bromuro de metiltrifenilfosfonio y 54 g (0,48 moles) de t-butóxido de potasio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. Se disolvieron en 800 ml de benceno, 40 g (0,12 moles) del éter 3-(3,4-diclorofenil)-3-oxo-1-propanol tert-butildimetilsililo obtenido en el Ejemplo de referencia 4(b) y se añadió la solución resultante gota a gota sobre la mezcla de reacción durante 2,5 horas. Se añadió sobre la mezcla de reacción 1 litro de agua, seguido por agitación enfriando en baño de hielo durante 30 minutos. Se lavó la capa orgánica con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo, el cual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano), con lo que se obtuvieron 23,5 g del compuesto del título. Los varios datos de espectros fueron idénticos a los obtenidos en el Ejemplo de referencia 3(b).

Ejemplo de referencia 5

Éter 3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1-ol tert-butildimetilsililo

Se añadió sobre 2 ml de éter de dietilo, 129 mg (5,31 mmol) de una pieza de magnesio metálico, seguido por adición de una pequeña cantidad de yodo. Sobre la mezcla resultante, se añadió gota a gota una solución de 1,01 g (4,47 mmol) de 3,4-diclorobromobenene en éter de dietilo (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar el reactivo de Grignard. Se disolvieron en 5 ml de tetrahidrofurano seco, 500 mg (1,60 mmol) del éter 3-iodo-3-buten-1-ol tert-butildimetilsililo y se disolvieron 34 mg (0,048 mmol) de cloruro de bistrifenilfosfina paladio(II), seguido por la adición gota a gota del reactivo de Grignard a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Mientras se mantuvo la agitación, se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción para proporcionar un residuo. El residuo se agitó a 60ºC durante 1 hora y a continuación se introdujo en una solución acuosa de cloruro amónico y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por una columna de cromatografía sobre gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano), con lo que se obtuvieron 422 mg del compuesto del título. Los datos de los espectros fueron idénticos a los del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 3(b).

Ejemplo de referencia 6

1-{2-[(2R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo [c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido

Ejemplo de referencia 6(a)

4-tert-Butildimetilsililoxi-(2R)-(3,4-diclorofenil)butan-1,2-diol

Se disolvieron en una mezcla de 500 ml de 2-metil-2-propanol y 500 ml de agua, 790 mg (1,01 mmol) de

\hbox{(DHQD) _{2} -}

PHAL (hidroquinidina 1,4-ftalazindiil diéter), 100,19 g (0,30 moles) de K_{3}Fe(CN)_{6} (ferricianuro potásico), 42,06 g (0,30 moles) de carbonato potásico y 0,516 ml (0,20 mmol) de tetraóxido de osmio (una solución 0,393M en tolueno), seguido por la adición de 33,61 g (0,10 moles) del éter 3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1-ol tert-butildimetilsililo at 0ºC. Se agitó la mezcla resultante durante 5 horas a 0ºC. Se añadieron a la mezcla de reacción, 150 g de sulfito sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (800 ml, tres veces). Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro. A continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre columna de tipo flash sobre gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano: acetato de etilo = 5:1 a 1:1), con lo que se obtuvieron 32,3 g (87%) del compuesto del título como un aceite incoloro.

Pureza óptica: 97% ee

[\alpha]_{D}^{24}: +11,39 (c = 1,01, metanol)

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 7,57 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,1, 2,1Hz), 5,00 (1H, s), 3,80 (1H, ddd, J = 10,4, 3,8, 3,8Hz), 3,5-3,7 (3H, m), 2,51 (1H, dd, J = 8,0,5,2Hz), 2,37 (1H, ddd, J = 15,0, 11,1, 4,0Hz), 1,86 (1H, ddd, J = 5,0, 2,9, 2,9Hz), 0,89 (9H, s), 0,04 (3H, s), -0,01 (3H, s).

Ejemplo de referencia 6(b)

4-(tert-Butildimetilsililoxi)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-1-[N-(tert-butoxicarbonil)-N-(2-hidroxietil)amino]-2-butanol

Se disolvieron en 80 ml de piridina, 39,9 g (109 mmol) del 4-tert-butildimetilsililoxi-(2R)-(3,4-diclorofenil)butan-1,2-diol obtenido en el Ejemplo de referencia 6(a), seguido por la adición de 31,3 g (164 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días bajo una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo, el cual se disolvió en 600 ml de acetonitrilo. Se añadió sobre la solución, 35,0 g (329 mmol) de perclorato de litio y 33,4 g (547 mmol) de 2-aminoetanol. Se calentó la mezcla a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo que se disolvió en 700 ml de cloruro de metileno. Sobre la solución se añadieron 22,8 ml (164 mmol) de trietilamina y 26,3 g (120 mmol) de di-tert-butil dicarbonato. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se introdujo la mezcla de reacción en agua y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano: acetato de etilo = 4:1 a 7:3), con lo que se obtuvieron 49,9 g del compuesto del título.

[\alpha]_{D}^{24}: +3,92 (c = 0,72, metanol)

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 7,30-7,75 (3H, m), 5,30 y 5,57 (total 1H, cada uno, s. ancho), 3,05-4,00 (9H, m), 2,00-2,40 (2H, m), 1,53 (9H, s), 0,94 (9H, s), 0,09 (3H, s), 0,07 (3H, s).

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 3420, 2957, 2933, 2885, 2861, 1687

Espectro de masas (FAB) m/z: 508 ((M+H)^{+})

Ejemplo de referencia 6(c)

Éter 2-[4-tert-Butoxicarbonil-(2R)-(3,4-diclorofenil) morfolin-2-il]etanol tert-butildimetilsililo

Se disolvieron en 600 ml de tolueno seco, 49,9 g (98,1 mmol) de 4-(tert-butildimetilsililoxi)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-1-[N-(tert-butoxicarbonil)-N-(2-hidroxietil) amino]-2-butanol obtenido en el Ejemplo de referencia 6(b) y 30,9 g (118 mmol) de trifenilfosfina. Sobre la solución se añadieron, 51,3 g (118 mmol) de una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo en tolueno, gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación durante 2 horas. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo, el cual se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano: acetato de etilo = 47:3 a 23:2), con lo que se obtuvieron 43,2 g del compuesto del título.

[\alpha]_{D}^{24}: +32,67 (c = 0,60, metanol)

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 7,56 (1H, s. ancho), 7,43 (1H, d, J = 9Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,9Hz), 3,00-4,55 (8H, m), 1,80- 2,10 (2H, m), 1,35-1,60 (9H, s. ancho), 0,85 (9H, s), -0,01 (6H, s).

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (CHCl3): 2957, 2931, 2859, 1687

Espectro de masas (FAB) m/z: 490 ((M+H)^{+})

Ejemplo de referencia 6(d)

Clorhidrato de (2R)-(3,4-Diclorofenil)-2-(2-hidroxietil) morfolina

En 600 ml de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano, se disolvieron 43,1 g (87,9 mmol) de éter de 2-[4-tert-butoxicarbonil-(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol tert-butildimetilsililo obtenido en el Ejemplo de referencia 6(c). Se agitó la solución resultante a 60ºC durante 4 horas. A continuación se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió éter de dietilo al residuo. Se eliminó el disolvente de la mezcla por destilación a presión reducida para dar un residuo, el cual se recristalizó de etanol/acetato de etilo, con lo que se obtuvieron 24,1 g del compuesto del título.

[\alpha]_{D}^{24}: +48,07 (c = 0,57, metanol)

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d_{6}) \deltappm: 8,60-9,80 (2H, s. ancho), 7,72 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 9Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2, 9Hz), 4,53 (1H, s. ancho), 3,89 (1H, dt, J = 4, 13Hz), 3,75 (1H, d, J = 14Hz), 3,68 (1H, m), 3,30-3,45 (2H,m), 2,93-3,13 (3H, m), 2,09 (1H, m), 1,90 (1H, m).

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 3378, 2966, 2893, 2812, 2783, 2724, 2656, 2530, 1598

Espectro de masas (FAB) m/z: 276 ((M+H)^{+} forma libre))

Ejemplo de referencia 6(e)

2-[(2R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil) morfolin-2-il]etanol

Se suspendieron en 500 ml de cloruro de metileno, 22,9 g (82,9 mmol) del clorhidrato de (2R)-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)morfolina obtenido en el Ejemplo de referencia 6(d). Se añadieron a la suspensión, 27,6 ml (1,99 mmol) de trietilamina, 21,0 g (91,0 mmol) de cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo y 100 mg de 4-dimetilaminopiridina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se introdujo la mezcla de reacción en agua y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo, el cual se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: cloruro de metileno: acetona = 4:1 a 7:3), con lo que se obtuvieron 30,0 g del compuesto del título.

[\alpha]_{D}^{24}: +30,65 (c = 0,56, metanol)

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 6,80-7,80 (3H, m), 6,47 (2H, s), 3,40-4,80 (8H, m), 3,84 y 3,86 (total 9H, s cada uno), 1,75-2,25 (2H, m)

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 3429, 2940, 2838, 1630, 1585

Espectro de masas (EI) m/z: 469 (M^{+})

Ejemplo de referencia 6(f)

Metanosulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-rimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etanol

Se disolvieron en 500 ml de cloruro de metileno, 30,0 g (63,8 mmol) de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etanol obtenido en el Ejemplo de referencia 6(e), seguido por adiciones sucesivas de 11,5 ml (83,0 mmol) de trietilamina y 5,93 ml (76,6 mmol) de cloruro de metanosulfonilo enfriando en baño de hielo. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de metileno, se lavó con ácido clorhídrico 1N y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano: acetato de etilo = 1:4 a 1:9), con lo que se obtuvieron 34,8 g del compuesto del título.

[\alpha]_{D}^{24}: +26,36 (c=0,66, metanol)

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 6,90-7,80 (3H, m), 6,52 (2H, s), 3,40-4,35 (8H, m), 3,86 y 3,87 (total 9H, s cada uno), 2,93 (3H, s), 2,10-2,55 (2H, m).

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 2999, 2966, 2939, 2875, 1634, 1585

Espectro de masas (FAB) m/z: 548((M+H)^{+})

Ejemplo de referencia 6(g)

1-{2-[(2R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il)etil}-espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-pipe- ridin]-(2S)-óxido

Se suspendieron en 150 ml de dimetilformamida anhidra, 15,00 g (27,4 mmol) del compuesto mesilado obtenido en el Ejemplo de referencia 6(f), 7,76 g (30,1 mmol) del clorhidrato de espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido, 6,89 g (82,0 mmol) de bicarbonato sódico y 6,81 g (41,0 mmol) de yoduro potásico, seguido por calefacción a 80ºC durante 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se introdujo la mezcla de reacción en 400 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: cloruro de metileno: metanol = 40:1 a 20:1), seguido por cristalización en n-hexano, con lo que se obtuvieron 15,5 g del compuesto del título como cristales blancos.

[\alpha]_{D}^{24}: +14,0 (c = 1, metanol)

Análisis por HPLC:

Columna: YMC-Pack ODS-A (250 x 4,6 mm\phi)

Disolvente de elución: CH_{3}CN: H_{2}O = 40:60, acetato amónico al 0,1%

Velocidad de flujo: 1,0 min/min

Tiempo de retención: 23,7 min.

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 7,1-7,8 (7H, m), 6,49 (2H, s. ancho), 4,31 (1H, d, J = 6,8Hz), 3,99 (1H, d, J = 16,8Hz), 3,86 y 3,84 (total 9H, s cada uno), 3,3-4,0 (6H, m), 1,5-3,1 (12H, m)

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 2939, 1636, 1584, 1464, 1426, 1329, 1237, 1128

Espectro de masas (FAB) m/z: 673 ((M+H)^{+})

Análisis elemental (para C_{34}H_{38}N_{2}O_{6}SCl_{2}\cdot0,5H_{2}O (%))

Calculado: C: 59,82, H: 5,76, N: 4,10, S: 4,70, Cl: 10,39

Hallado: C: 60,20, H: 6,14, N: 4,04, S: 4,54, Cl: 10,38

Ejemplo de referencia 7

Ejemplo de referencia 7(a)

2-[(2R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil) morfolin-2-il]etanal

Se disolvieron en 10 ml de cloruro de metileno, 0,88 ml (10,1 mmol) de cloruro de oxalilo. Sobre la solución resultante se añadió, gota a gota, una solución de 0,79 ml (11,1 mmol) de dimetilsulfóxido en cloruro de metileno (5 ml) a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción, gota a gota, una solución de 950 mg (2,02 mmol) de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etanol obtenido en el Ejemplo de referencia 6(e) en cloruro de metileno (10 ml) y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 2,24 ml (16,2 mmol) de trietilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se introdujo la mezcla de reacción en agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: cloruro de metileno: acetona = 23:2 a 21:4), con lo que se obtuvieron 878 mg del compuesto del título.

[\alpha]_{D}^{24}: +36,15 (c = 0,65, metanol)

Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \deltappm: 9,56 (1H,s), 6,90-7,80 (3H, m), 6,50 (2H, s), 3,40-4,60 (6H, m), 3,85-3,87 (total 9H, s cada uno), 2,70-3,05 (2H, m)

Espectro de absorción de infrarrojo: \nu_{max}cm^{-1} (KBr): 2962, 2930, 2838, 1723, 1636, 1585

Espectro de masas (FAB) m/z: 468 ((M+H)^{+})

Ejemplo de referencia 7(b)

1-{2-[(2R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil) morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperi- din]-(2S)-óxido

Se disolvieron en 1 ml de metanol, 150 mg (0,32 mmol) de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etanal obtenido en el Ejemplo de referencia 7(a) y 99 mg (0,38 mmol) del clorhidrato de espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido. Sobre la solución resultante, se añadieron 100 mg de tamices moleculares de 3A (polvo) y 209 mg (3,33 mmol) de cianoborohidruro sódico, seguido por calefacción a reflujo durante 8 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. Se introdujo el filtrado en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: cloruro de metileno: metanol = 97:3 a 19:1), con lo que se obtuvieron 184 mg del compuesto del título. Los datos de los espectros de este producto fueron idénticos a los del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 7.

Ensayo 1 Efecto inhibitorio frente a la permeabilidad vascular incrementada

Se valoró el efecto inhibitorio sobre la permeabilidad vascular incrementada inducida por la sustancia P (SP), un agonista del receptor NK_{1}, tomando como base la cantidad de salida de pigmento como un índice utilizando cobayas (peso corporal: aproximadamente 400 g, cobayas Hartley machos).

Se administró un pigmento (azul de Evans: 40 mg/kg) a la vena femoral de un cobaya anestesiado con pentobarbital (30 mg/kg, i.p.) e inmediatamente después se inyectó de forma intravenosa el SP (1 \mug/kg) se inyectó de forma intravenosa para inducir la acentuación de la permeabilidad vascular. Quince minutos después de la inyección, se sacrificaron los cobayas bajo anestesia con cloroformo y se midió la cantidad de pigmento escapado del sitio del bronquio primario de acuerdo con el método de Harada (J. Pharm. Pharmacol. 23, 218(1971)). Se suspendió la sustancia del ensayo en una suspensión de tragacanto al 0,5% y se administró de forma oral a un cobaya 1 hora antes de la inducción por SP. Se determinó su acción inhibitoria por la relación del pigmento escapado del grupo al que se administró la sustancia del ensayo respecto al grupo al que no se administró. En la Tabla 1 se muestra la dosis inhibitoria del 50% (ID_{50}) y la velocidad inhibitoria en el caso de la administración oral a 3,3 mg/kg.

TABLA 1

Sustancia de Ensayo	ID_{50} (mg/kg, p.o.)	Porcentaje inhibitorio (%) en la
		administración oral a 3,3 mg/kg
Compuesto del Ej. 1	5,1	48,0
Compuesto del Ej. 2	-	46,8
Compuesto A	Mayor que 10	-
Compuesto C	Mayor que 10	44,1

Los compuestos de la presente invención mostraron actividad equivalente a la del Compuesto C del estado de la técnica en el ensayo de antagonismo in vivo frente al receptor de NK_{1}.

Ensayo 2 Efecto inhibitorio frente a la broncoconstricción

Se valoró el efecto inhibitorio en la broncoconstricción inducida con [Nle^{10}]-NKA[4-10], un agonista del receptor de NK_{2}, tomando como base la presión de la vía respiratoria como un índice de acuerdo con el método modificado de Konzett-Roessler [Naunyn- Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71(1940)] utilizando cobayas (peso corporal: de aproximadamente 500g, cobayas machos Hartley).

Inmediatamente después de la canulación de la tráquea de los cobayas bajo anestesia con pentobarbital (30 mg/kg, s.c.) y de un tratamiento con galamina (20 mg/kg, i.v.), los animales se ventilaron de forma artificial con una bomba de respiración de volumen constante (Ugo-Basile, 7025) a una frecuencia de 60 por minuto y un volumen total de la respiración de 8 ml/kg. La presión de las vías respiratorias durante la respiración artificial fue amplificada por medio de un transductor de presión (Nihon Koden, TP-200T) instalado en una rama de la cánula de la tráquea, detectado (Nihon Koden, AP-610G), y registrado con un registrador (Nihon Koden, WT-685G). Cinco minutos después del pre-tratamiento con atropina (1 mg/kg, i.v.) y propranolol (1 mg/kg, i.v.), se administraron de forma intravenosa 4 \mug/kg de [Nle^{10}]-NKA[4-10] para inducir broncoconstricción y a continuación se midió la presión en la vía respiratoria durante 10 minutos. Se preparó una sustancia de ensayo de un modo similar al descrito en el Ensayo 1 y se administró de forma oral una hora antes de la inducción con [Nle^{10}]-NKA[4-10]. Se determinó el efecto inhibitorio por el área bajo la curva de la presión interna de la vía respiratoria de un grupo al que se administró la sustancia del ensayo y de uno al que no se administró. En la Tabla 2, se muestra la dosis inhibitoria del 50% (ID_{50}).

(Cuando se sometió el Compuesto A a un ensayo por inyección intravenosa antes del ensayo de administración oral anteriormente descrito, éste mostró una ID_{50} mayor que 10 mg/kg. Por consiguiente con este compuesto no se llevó a cabo el ensayo de administración oral)

TABLA 2

Medicamento del Ensayo	ID_{50} (mg/kg, p.o.)
Compuesto del Ej. 1	0,51
Compuesto del Ej. 2	0,54
Compuesto C	35

Los compuestos de acuerdo con la presente invención mostraron una actividad marcadamente superior a la del compuesto del estado de la técnica en el ensayo in vivo del efecto antagonista frente al receptor NK_{2}.

Tal como se hace aparente de las Tablas 1 y 2, los compuestos de acuerdo con la presente invención mostraron una excelente acción antagonista tanto frente al receptor de NK_{1} como frente al receptor de NK_{2}. Descrito de forma específica, los compuestos mostraron una acción antagonista frente al receptor de NK_{1} al mismo nivel que los compuestos del estado de la técnica y mostró una acción antagonista frente a un receptor de NK_{2} superior a la de los compuestos del estado de la técnica.

Ejemplo de Formulación 1

Polvos

Los polvos pueden ser obtenidos por mezcla de 5 g del compuesto del Ejemplo 1, 895 g de lactosa y 10 g de almidón de maíz en un mezclador. Los polvos contienen el compuesto del Ejemplo 1 en una cantidad de 5 mg/g.

Ejemplo de formulación 2

Gránulos

Después de la mezcla de 5 g del compuesto del Ejemplo 1, 865 g de lactosa y 100 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, se añadieron a la mezcla resultante 300 g de una solución acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa, seguido por amasamiento. Los gránulos pueden ser obtenidos por granulación de la masa amasada en un granulador de extrusión y secado de los gránulos resultantes. Los gránulos resultantes contienen el compuesto del Ejemplo 1 en una cantidad de 5 mg/g.

Ejemplo de formulación 3

Cápsulas

Las cápsulas pueden ser obtenidas por mezcla de 5 g del compuesto del Ejemplo 1, 115 g de lactosa, 58 g de almidón de maíz y 2 g de estearato de magnesio en un mezclador con forma de V y a continuación llenado de cápsulas del No. 3 con una porción de 180 mg de la mezcla resultante. Cada cápsula contiene 5 mg del compuesto del Ejemplo 1.

Ejemplo de formulación 4

Comprimidos

Los comprimidos pueden ser obtenidos por mezcla de 5 g del compuesto del Ejemplo 1, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio en un mezclador y a continuación formar los comprimidos de la mezcla resultante en una máquina de hacer comprimidos.

Capacidad de explotación en la industria

Las nuevas sales del derivado de sulfóxido ópticamente activo de acuerdo con la presente invención muestran una excelente acción antagonista tanto frente a los receptores de la sustancia P como frente a los receptores de neuroquinina A y además, tiene una baja toxicidad de modo que son útiles como agentes preventivos o remedios para las enfermedades mediadas por la taquiquinina.

Claims

1. El clorhidrato o fumarato de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido.

2. El clorhidrato de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido.

3. El fumarato de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido.

4. Un medicamento que comprende un diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como un ingrediente activo.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un agente preventivo o remedio para las enfermedades mediadas por taquiquinina.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un inhibidor de un receptor de NK_{1} y/o un receptor de NK_{2}.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un agente preventivo o remedio para el asma y/o bronquitis.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un agente preventivo o remedio para la rinitis.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un agente preventivo o remedio para la alergia.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un agente preventivo o remedio para la incontinencia urinaria.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un agente preventivo o remedio para la colitis ulcerativa.

12. Uso del clorhidrato de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido para la preparación de un agente preventivo o remedio para una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por el asma, la bronquitis y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

13. Uso del fumarato de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo(c)tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-óxido para la preparación de un agente preventivo o remedio para una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por el asma, la bronquitis y la enfermedad pulmonar obstructiva.