DE69817178T2

DE69817178T2 - Salze von optisch aktiven sulfoxid-derivaten

Info

Publication number: DE69817178T2
Application number: DE69817178T
Authority: DE
Inventors: Limited Takahide-Sankyo Company Shinagawa-ku NISHI; Takeshi Shinagawa-ku YAMAGUCHI
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-27
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2018-05-28
Also published as: IL132962A; AU732384B2; US6362179B1; HK1025321A1; CZ419599A3; NO995847D0; TR199902943T2; KR20010012951A; DE69817178D1; ID23697A; ATE247122T1; BR9809713A; EP0987269B1; IL132962A0; CA2290392C; HUP0002459A3; NO995847L; NZ513904A; PT987269E; NZ501332A

Description

[Technisches Gebiet]
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Salze eines optisch aktiven Sulfoxid-Derivats mit ausgezeichneter antagonistischer Aktivität sowohl gegen Substanz P-Rezeptoren als auch Neurokinin A-Rezeptoren.
[Stand der Technik]
Zwar wurden nicht sehr viele Berichte über eine niedermolekulare Verbindung, die kein Peptid ist, mit antagonistischer Aktivität gegen sowohl Substanz P-Rezeptoren (NK₁-Rezeptoren), als auch Neurokinin A-Rezeptoren (NK₂-Rezeptoren) herausgegeben, doch sind die nachstehend beschriebenen Verbindungen A, B und C als solche Verbindungen bekannt. Gemäß der Beschreibung der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 94/17045 hat Verbindung B antagonistische Aktivität sowohl gegen NK₁- als auch gegen NK₂-Rezeptoren. Ein durch die vorliegenden Erfinder durchgeführter pharmakologischer Test der Verbindung B hat jedoch gezeigt, daß die antagonistische Aktivität der Verbindung B gegen NK₁-Rezeptoren in vitro ausgesprochen schwach war. Außerdem sind alle diese Verbindungen, wenn sie oral verabreicht werden, mit Problemen verbunden, wie unzureichende antagonistische Aktivität gegen NK₁-Rezeptoren und NK₂-Rezeptoren.
[Beschreibung der Erfindung]
Während langer Zeit haben die vorliegenden Erfinder ausgedehnte Untersuchungen über die Synthese von Derivaten mit antagonistischer Aktivität gegen Tachykinin (insbesondere Antagonismus gegen Substanz P, antagonistische Aktivität gegen Neurokinine A und B) und deren pharmakologische Aktivität durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, daß im Vergleich mit den vorstehend beschriebenen bekannten Verbindungen, bestimmte neue Salze einer optisch aktiven Substanz von Spiro[benzo[c]-thiophen-1(3H),4'-piperidin]-2-oxid mit der absoluten Konfiguration S bessere orale Resorption zeigen und ausgezeichnete antagonistische Aktivität sowohl gegen NK₁- als auch gegen NK₂-Rezeptoren haben, wobei die vorliegende Erfindung fertiggestellt wurde.
Gegenstand der Erfindung ist es, die vorstehend beschriebene Verbindung zur Verfügung zu stellen. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, ein Arzneimittel bereitzustellen, das die vorstehend beschriebene Verbindung als wirksamen Bestandteil, speziell als Mittel zur Vorbeugung oder Heilung (Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung) für Tachikinin-vermittelte Erkrankungen enthält. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung der vorstehend beschriebenen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere als Mittel zur Vorbeugung oder Heilung (Mittel zur Prävention oder Behandlung) für Tachikinin-vermittelte Erkrankungen zugänglich zu machen oder eine Methode zum Verhüten oder zur Behandlung von Tachikinin-vermittelten Erkrankungen zu ermöglichen, welche die Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Menge der Verbindung an einem Warmblütler umfasst.
Zu Beispielen für das Mittel zur Verhütung oder zur Heilung gehören Inhibitoren des NK₁-Rezeptors und/oder NK₂-Rezeptors. Zu Beispielen für solche Erkrankungen gehören Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Ängstlichkeit, Depression, Psychosen und Schizophrenie, neurodegenerative Erkrankungen wie AIDS-Demenz, Alzheimer-Altersdemenz, Alzheimerkrankheit, Downsyndrom, krankhafte Demyelisierung, amyotrophische Lateralsklerose, Neuropathie, periphere Neuropathie und Neuralgie, Atemwegserkrankungen, wie chronische obstruktive Lungenerkrankung, Bronchitis, Pneumonie, Bronchokonstriktion, Asthma und Husten, entzündliche Erkrankungen, wie Dickdarmentzündung (IBD), Psoriasis, Fibrosis, Arthrosteitis, degenerative Arthritis und rheumatoide Arthritis, Ekzeme, Allergien, wie Rhinitis, krankhafte Überempfindlichkeit wie Überempfindlichkeit gegen Wein, Augenerkrankungen, wie Konjunktivitis, Frühlingskonjunktivitis, Frühlingskatarrh, Zerstörung der Blut-Kammerwasser-Schranke, verursacht durch verschiedene entzündliche Augenerkrankungen, erhöhter Augendruck und Miosis, Hautkrankheiten, wie Kontaktdermatitis, allergische Dermatitis, Nesselsucht und andere ekzemartige Dermatiten, Suchterkrankungen, wie Alkoholabhängigkeit, durch Streß verursachte somatische Erkrankungen, sympathetische Reflexdystrophie, wie Hand- und Schulter-Syndrom, Thymus-Funktionsstörung, unerwünschte Immunreaktionen; wie Transplantatabstoßung, mit Immunerhöhung verbundene Krankheiten, wie systemischer Lupus Erythematosus, oder Immunsuppression, Erkrankungen des Verdauungstrakts, wie Erkrankungen, die durch Abnormalitäten der die Organe regulierenden Nerven verursacht sind, Kolitis, ulzerative Kolitis und Crohn-Krankheit, Erbrechen, wie Erbrechen, das durch die schädlichen Wirkungen von Röntgenstrahlung und Chemotherapie, Gift, Toxine, Schwangerschaft verursacht ist, vestibuläre Störungen, postoperative Erkrankung, Gastrointestinalverschluß, verminderte Darmbewegung, Bauchschmerzen, Migräne-Kopfschmerzen, erhöhter Schädeldruck, verminderter Schädeldruck oder durch Verabreichung von verschiedenen Medikamenten verursachte unerwünschte Reaktion, Blasen-Funktiorisstörungen, wie Cystitis und Harn-Inkontinenz, durch Kollagenerkrankungen, Scleriase oder Fasciola hepatica-Infektion verursachte Eosinophilie, durch abnormalen Blutfluß aufgrund von Vasodilation oder Vasokonstriktion verursachte Erkrankungen, wie Angina pectoris, Migräne-Kopfschmerz und Reynaud-Krankheit und Schmerzen, die durch Rezeptoren für die Schmerzempfindung verursacht werden, wie Migräne-Kopfschmerz, Kopfschmerz und Zahnschmerz.
Die erfindungsgemäßen neuen Salze eines optisch aktiven Sulfoxid-Derivats sind das Hydrochlorid und das Fumarat von 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)tiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid.
Ein neues Arzneimittel gemäß der Erfindung enthält eine unter den oben beschriebenen Verbindungen ausgewählte Verbindung als aktiven Bestandteil,
ein erfindungsgemäßes Mittel zur Prävention oder Behandlung für Tachikinin vermittelte Erkrankungen enthält eine unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählte Verbindung als aktiven Bestandteil,
ein erfindungsgemäßer neuer Inhibitor eines NK₁-Rezeptors und/oder NK₂-Rezeptors enthält eine unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählte Verbindung als aktiven Bestandteil,
ein neues Mittel zur Prophylaxe oder zur Heilung von Asthma und/oder Bronchitis gemäß der Erfindung enthält eine unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählte Verbindung als aktiven Bestandteil,
ein neues Mittel zur Prophylaxe oder Heilmittel für Rhinitis gemäß der Erfindung enthält eine unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählte Verbindung als aktiven Bestandteil,
ein neues Mittel zur Prophylaxe oder zur Heilung von Allergie gemäß der Erfindung enthält eine unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählte Verbindung als aktiven Bestandteil und
ein neues Mittel zur Prophylaxe oder Heilung von Harn-Inkontinenz gemäß der Erfindung enthält eine unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählte Verbindung als aktiven Bestandteil.
Die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß der Erfindung umfaßt die Verwendung einer unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählten Verbindung,
die Verwendung zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder zur Heilung von Tachikinin-vermittelten Erkrankungen gemäß der Erfindung umfaßt die Verwendung einer unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählten Verbindung, die Verwendung zur Herstellung eines Inhibitors für einen NK₁-Rezeptor und/oder einen NK₂-Rezeptor gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verwendung einer Verbindung, die unter den vorstehend beschriebenen ausgewählt ist,
die Verwendung zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder eines Heilmittels für Asthma und/oder Bronchitis gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verwendung einer Verbindung, die unter den vorstehend beschriebenen ausgewählt ist,
die Verwendung zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder zur Heilung von Rhinitis gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verwendung einer unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählten Verbindung,
die Verwendung zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder eines Heilmittels für Allergien gemäß der Erfindung umfaßt die Verwendung einer unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählten Verbindung, und
die Verwendung zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe oder zur Heilung von Harn-Inkontinenz gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verwendung einer Verbindung, die unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählt ist.
Unter den Salzen eines optisch aktiven Sulfoxid-Derivats gemäß der Erfindung ist 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid eine Verbindung, die durch die folgende Strukturformel (I) dargestellt ist:
(worin >S*→O eine Sulfoxidgruppe darstellt, in der das Sauerstoffatom in der absoluten S-Konfiguration an das Schwefelatom gebunden ist).
Unter dem Hydrochlorid und dem Fumarat von 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid gemäß der Erfindung wird das Hydrochlorid am stärksten bevorzugt.
"Das Hydrochlorid und Fumarat von 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid" können Solvate sein, die Wasser- oder Kristallisationslösungsmittel absorbieren, wenn sie an der Luft stehengelassen werden oder umkristallisiert werden. Auch diese Salze werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die Salze des erfindungsgemäßen optisch aktiven Sulfoxid-Derivats können hergestellt werden, indem "1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid", das gemäß den nachstehend beschriebenen Referenzbeispielen erhalten wird, in bekannter Weise in sein Hydrochlorid oder Fumarat umgewandelt wird.
Die erfindungsgemäßen neuen Salze eines optisch aktiven Sulfoxid-Derivats zeigen ausgezeichnete antagonistische Wirkung gegen Substanz P-Rezeptoren und Neurokinin A-Rezeptoren und haben außerdem niedrige Toxizität, so daß sie als Mittel zur Verhütung oder Heilung von Erkrankungen geeignet sind, die durch Tachikinin vermittelt sind.
Zu Beispielen für solche Erkrankungen gehören Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Ängstlichkeit, Depression, Psychosen und Schizophrenie, neurodegenerative Erkrankungen wie AIDS-Demenz, Alzheimer-Altersdemenz, Alzheimerkrankheit, Downsyndrom, krankhafte Demyelisierung, amyotrophische Lateralsklerose, Neuropathie, periphere Neuropathie und Neuralgie, Atemwegserkrankungen, wie chronische obstruktive Lungenerkrankung, Bronchitis, Pneumonie, Bronchokonstriktion, Asthma und Husten, entzündliche Erkrankungen, wie Dickdarmentzündung (IBD), Psoriasis, Fibrosis, Arthrosteitis, degenerative Arthritis und rheumatoide Arthritis, Ekzeme, Allergien, wie Rhinitis, krankhafte Überempfindlichkeit wie Überempfindlichkeit gegen Wein, Augenerkrankungen, wie Konjunktivitis, Frühlingskonjunktivitis, Frühlingskatarrh, Zerstörung der Blut-Kammerwasser-Schranke, verursacht durch verschiedene entzündliche Augenerkrankungen, erhöhter Augendruck und Miosis, Hautkrankheiten, wie Kontaktdermatitis, allergische Dermatitis, Nesselsucht und andere ekzemartige Dermatiten, Suchterkrankungen, wie Alkoholabhängigkeit, durch Streß verursachte somatische Erkrankungen, sympathetische Reflexdystrophie, wie Hand- und Schulter-Syndrom, Thymus-Funktionsstörung, unerwünschte Immunreaktionen, wie Transplantatabstoßung, mit Immunerhöhung verbundene Krankheiten, wie systemischer Lupus Erythematosus, oder Immunsuppression, Erkrankungen des Verdauungstrakts, wie Erkrankungen, die durch Abnormalitäten der die Organe regulierenden Nerven verursacht sind, Kolitis, ulzerative Kolitis und Crohn-Krankheit, Erbrechen, wie Erbrechen, das durch die schädlichen Wirkungen von Röntgenstrahlung und Chemotherapie, Gift, Toxine, Schwangerschaft verursacht ist, vestibuläre Störungen, postoperative Erkrankung, Gastrointestinalverschluß, verminderte Darmbewegung, Bauchschmerzen, Migräne-Kopfschmerzen, erhöhter Schädeldruck, verminderten Schädeldruck oder durch Verabreichung von verschiedenen Medikamenten verursachte unerwünschte Reaktion, Blasen-Funktionsstörungen, wie Cystitis und Harn-Inkontinenz, durch Kollagenerkrankungen, Scleriase oder Fasciola hepatica-Infektion verursachte Eosinophilie, durch abnormalen Blutfluß aufgrund von Vasodilation oder Vasokonstriktion verursachte Erkrankungen, wie Angina pectoris, Migräne-Kopfschmerz und Reynaud-Krankheit und Schmerzen, die durch Rezeptoren für die Schmerzempfindung verursacht werden, wie Migräne-Kopfschmerz, Kopfschmerz und Zahnschmerz.
Zu Beispielen für den Verabreichungsweg der Salze der erfindungsgemäßen optisch aktiven Sulfoxid-Derivate gehören die orale Verabreichung beispielsweise durch Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup und die parenterale Verabreichung durch Injektion, Suppositorien oder dergleichen. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Methoden hergestellt werden, wobei Zusätze verwendet werden, wie Träger (Beispiele umfassen organische Träger, wie Zucker-Derivate, zum Beispiel Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannit und Sorbit, Stärke-Derivate, zum Beispiel Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin und Carboxymethylstärke, Cellulose-Derivate, zum Beispiel kristalline Cellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Calcium und intern vernetztes Carboxymethylcellulose-Natrium, Gummiarabikum, Dextran und Pululan und anorganische Träger, wie Silicat-Derivate, zum Beispiel leichte wasserfreie Kieselsäure, synthetisches Aluminiumsilicat und Magnesium-aluminatmetasilicat, Phosphate, zum Beispiel Calciumphosphat, Carbonate, zum Beispiel Calciumcarbonat und Sulfate, zum Beispiel Calciumsulfat), Gleitmittel (zu Beispielen gehören Stearinsäure, Metallsalze von Stearinsäure, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat, Talkum, kolloidale Kieselsäure, Wachse, wie Bienenwachs und Walrat, Borsäure, Adipinsäure, Sulfate, wie Natriumsulfat, Glycol, Fumarsäure, Natriumbenzoat, DL-Leucin, Natriumsalze von aliphatischen Säuren, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat, Kieselsäuren, wie wasserfreie Kieselsäure und Silicat-Hydrat und die vorstehend beschriebenen Stärke-Derivate), Bindemittel (Beispiele umfassen Polyvinylpyrrolidon, Macrogol und den vorstehend beispielhaft genannten Trägern ähnliche Verbindungen), Zerfallhilfsmittel (zu Beispielen gehören Verbindungen, die den vorstehend genannten Trägern ähnlich sind und chemisch modifizierte Stärken und Cellulosen, wie Crosscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium und vernetztes Polyvinylpyrrolidon), Stabilisatoren (zu Beispielen gehören Paraoxybenzoate, wie Methylparaben und Propylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenylethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenol und Phenol-Derivative, wie Cresol, Thimerosal, Dehydroessigsäure, und Sorbinsäure), Korrigenzien (zu Beispielen gehören konventionell verwendete Süßmittel, Säuerungsmittel und Aromen) und/oder Verdünnungsmittel.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung variiert in Abhängigkeit von dem Zustand und dem Alter des Patienten, dem Verabreichungsweg und dergleichen. Die Verbindung wird oral in einer Menge von 0,01 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 0,1 mg/kg Gewicht als untere Grenze) bis 100 mg/kg Gewicht (vorzugsweise 50 mg/kg Gewicht als obere Grenze) in einer einzigen Dosis verabreicht oder andererseits wird die Verbindung intravenös in einer Menge. von 0,01 mg/kg Gewicht (vorzugsweise 0,05 mg/kg Gewicht als untere Grenze) bis 100 mg/kg Gewicht (vorzugsweise 50 mg/kg Gewicht als obere Grenze) in einer einzigen Dosis verabreicht. Es ist erwünscht, die Verbindung einmal bis mehrmals pro Tag zu verabreichen, was von dem Zustand des Patienten abhängt.
[Beste Ausführungsformen der Erfindung]
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlicher anhand von Beispielen, Referenzbeispielen, Tests und Rezepturbeispielen beschrieben.
[Beispiel 1]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid-hydrochlorid
In 220 ml 2-Propanol wurden 21,4 g (31,8 mmol) 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 39,8 ml (159 mmol) einer 4n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan tropfenweise bei 0°C während 20 Minuten zugesetzt, wonach 30 Minuten gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zum Trocknen konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 220 ml Diethylether zugefügt, wonach unter vermindertem Druck destilliert wurde. Nachdem dieses Verfahren zweimal wiederholt worden war, wurden 110 ml Diethylether zu dem Rückstand gegeben, um Kristalle auszubilden. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Diethylether gewaschen, wobei 20,99 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]²⁵ _D: +38,0 (c = 0,58, Methanol)
Schmelzpunkt: 162°C bis 166°C
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 13,2 (1H, br), 7,25–7,70(7H, m), 6,74(2H, s), 2,93–4,60(14H, m), 4,49(1H, d, J = 16 Hz), 4,10(1H, d, J = 16 Hz), 3,87 und 3,94 (insgesamt 9H, jeweils s), 2,63(1H, d, J = 15 Hz), 2,47(1H, m), 2,20(1H, m), 1,91(1H, d, J = 15 Hz)
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 3429, 2963, 2937, 2482, 2404, 1635, 1584
Massenspektrum (FAB) m/z: 673 (freie Form, (M + H)⁺)
Elementaranalyse (für C₃₄H₃₉N₂O₆SC_l3·0,6H₂O (%))
Berechnet: C: 56,65, H: 5,62, N: 3,89, S: 4,45, Cl: 14,75
Gefunden: C: 56,40, H: 5,91, N: 3,75, S: 4,16, Cl: 14,82
Analyse durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie:
Kolonne: TSK-Gel ODS-80Ts (250 × 4,6 mm ∅)
(Produkt der TOSOH CORPORATION)
Lösungsmittel: Gemisch, aus 0,1%iger Lösung von Ammoniumacetat in Acetonitril und 0,1%iger wäßriger Ammoniumacetatlösung im
Verhältnis von 45 : 55
Fließrate: 1,0 ml/min
Retentionszeit: 21,0 min.
[Beispiel 2]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid-fumarat
In 230 ml Ethylacetat wurden 400 mg (3,45 mmol) Fumarsäure gelöst, wonach 2,32 g (3,44 mmol) 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid zu der re sultierenden Lösung gegeben wurden, um die letztere in der ersteren zu lösen. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in 5 ml Methanol gelöst und danach wurden 200 ml Diisopropylether zu der Lösung gegeben, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 2,52 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]²⁵ _D: +24,9 (c = 1,00, Methanol)
Schmelzpunkt: 151°C bis 155°C
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 7,2–7,7 (7H, m), 6,62(2H, s), 6,57 und 6,55 (insgesamt 2H, jeweils s), 4,54(1H, d, J = 17 Hz), 3,94(1H, d, J = 17 Hz), 1,8–4,5(18H, m), 3,77 und 3,69(insgesamt 9H, jeweils s)
Infrarot-Absorptionsspsktrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 3422, 2839, 1711, 1637, 1584, 1465, 1239, 1127
Massenspektrum (FAB) m/z: 673 (freie Form, (M + H)⁺)
Elementaranalyse (für C₃₈H₄₂N₂O₁₀SCl₂·H₂O (%))
Berechnet: C: 56,50, H: 5,49, N: 3,47, S: 3,97, Cl: 8,78
Gefunden: C: 56,77, H: 5,39, N: 3,34, S: 3,55, Cl: 8,33
[Referenzbeispiel 1]
Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid-hydrochlorid
[Referenzbeispiel 1(a)]1'-tert-Butoxycarbonyl-Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]
In 800 ml Tetrahydrofuran wurden 81,0 g (0,40 mol) 2-Brombenzylthiol gelöst, wonach während 6 Stunden 516 ml (0,84 mol) n-Butyllithium (1,6 mol, Lösung in Hexan) bei –78°C tropfenweise zugefügt wurde. Nachdem 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde zu dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 79,5 g (0,40 mol) N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon in 800 ml Tetrahydrofuran während 3 Stunden tropfenweise zugesetzt, wonach das Gemisch eine weitere Stunde gerührt wurde. Eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde zu dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zu dem Rückstand wurden 2 Liter 4n Schwefelsäure zugefügt und das Gemisch wurde 14 Stunden am Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung wurde das Reaktionsgemisch mit 350 g (8,75 mol) Natriumhydroxid alkalisch gemacht, wonach 102 g (0,47 mol) Di-tert-butyldicarbonat zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels des Extrakts unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 97 : 3), wobei 56 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 131,0 bis 132,5°C (n-Hexan-Ethylacetat)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 7,28-7,24(3H, m), 7,17–7,15(1H, m), 4,23(2H, br, s), 4,19(2H, s), 3,02(2H, br, s), 2,07(2H, dt, J = 4,4, 13 Hz, 1,88(2H, m), 1,49(9H, s)
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 2970, 1680, 1428, 1234, 1163
Massenspektrum (FAB) m/z: 306 ((M + H)⁺)
[Referenzbeispiel 1(b)] 1'-tert-Butoxycarbonyl-spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-2-oxid
In 420 ml Chloroform wurden 42,0 g (0,14 mol) des in Referenzbeispiel 1(a) erhaltenen 1'-tert-Butoxycarbonyl-spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidins] gelöst, wonach 12,7 g (0,15 mol) Natriumbicarbonat zugegeben wurden. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 28,0 g (Gehalt 85%, 0,14 mol) m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Anteilen unter Eiskühlung gegeben. Nach 30-minütigem Rühren des Gemisches unter Eiskühlung wurden 10 g Kaliumiodid zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrokknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne (Elutionslösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, wobei 42 g der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 103°C bis 107°C (Diisopropylether)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 7,37-7,32(3H, m), 7,25–7,23(1H, m), 4,37(1H, d, J = 16,7 Hz), 4,13 (2H, br, s), 4,05(2H, d, J = 16,7 Hz), 3,21(2H, br, s), 2,43 (1H, m), 2,21(1H, m), 1,70(1H, m), 1,61(1H, m), 1,50(9H, s)
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 2985, 1686, 1429, 1368, 1286, 1167
Massenspektrum (FAB) m/z: 322 ((M + H)⁺)
[Referenzbeispiel 1(c)] Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-2-oxid
In 420 ml 2-Propanol wurden 42,0 g (0,13 mol) des in Referenzbeispiel 1(b) erhaltenen 1'-tert-Butoxycarbonyl-spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-2-oxids gelöst, wonach 150 ml einer 4n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan unter Eiskühlung zugesetzt wurden, und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Diethylether zugesetzt. Dann wurde das Gemisch 1 Stunde lang unter Eiskühlung stehengelassen, um Kristalle abzuscheiden. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die resultierenden Kristalle wurden in 200 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 21,7 g der Titelverbindung in Form eines weißen amorphen Produkts erhalten wurden.
[Referenzbeispiel 1(d)] Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid (S)-(+)-mandelat
In 3350 ml Acetonitril wurden 33,51 g (0,15 mol) des in Referenzbeispiel 1(c) erhaltenen Spiro[benzo[c]thiophen-1-(3H),4'-piperidin]-2-oxids unter Erhitzen gelöst, wonach 11,52 g (75,7 mmol) (S)-(+)-Mandelsäure zugefügt wurden. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die in dem Reaktionsgemisch abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 19,62 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde in einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, wonach mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 22,01 g (99,5 mmol) eines Rückstands erhalten wurden. Der Rückstand wurde unter Erhitzen in 2200 ml Acetonitril gelöst und in der resultierenden Lösung wurden 7,22 g (47,5 mmol) (R)-(–)-Mandelsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 15,91 g Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin)-(2R)-oxid (R)-(–)-mandelat als weiße Kristalle erhalten wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck weiter konzentriert und der Rückstand wurde in einer 5%igen wäßrigen Lösung, von Natriumhydroxid gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 11,51 g (52,0 mmol) eines Rückstands erhalten wurden. Der Rückstand wurde in 1100 ml Acetonitril unter Erhitzen gelöst und dann wurden 3,95 g (26,0 mmol) (S)-(+)-Mandelsäure zugesetzt und darin gelöst. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, um Kristalle auszubilden. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 4,73 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Die so erhaltenen Anteile der Titelverbindung wurden kombiniert, 24,00 g davon wurden in 9,6 Liter Acetonitril unter Erhitzen gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 20,13 g der Kristalle erhalten wurden. Die optische Reinheit der Kristalle wurde als Ergebnis der Analyse durch Hochleistungs-Flüssigchromatogra phie (HPLC) von 1'-tert-Butoxycarbonyl-spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid, das aus den Kristallen hergestellt wurde, zu 99,8% ee bestimmt.
Schmelzpunkt: 197 bis 200°C
[α]_D ²⁴; +78,3 (c = 1, Methanol)
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 3388, 3029, 1629, 1332, 1017
Massenspektrum (EI) m/z: 221 (freie Form M⁺)
[Referenzbeispiel 1(e)] 1'-tert-Butoxycarbonyl-spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
In 200 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden 19,88 g (53,2 mmol) des in Referenzbeispiel 1(d) synthetisierten (S)-(+)-Mandelatsalzes gelöst, wonach mit Methylenchlorid (200 ml, dreimal) extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrokknet und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. 11,80 g des Rückstands wurden in 300 ml Methylenchlorid gelöst, worauf nacheinander 11,2 ml (79,8 mmol) Triethylamin und 17,4 g (79,8 mmol) Di-tert-butyldicarbonat unter Eiskühlung zugesetzt wurden. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Citronensäure und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne gereinigt (Elutionslö sungsmittel: n-Hexan: Ethylacetat = 4 : 6 bis 3 : 7), wonach die Umkristallisation aus Diisopropylether erfolgte. Dabei wurden 13,1 g der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten.
Schmelzpunkt: 129,0 bis 130,5°C (Diisopropylether)
[α]_D ²⁴: +57,1 (c = 1, Methanol)
HPLC-Analyse;
Kolonne: Chiral Cel OD (250 × 4,6 mm ∅)
Elutionslösungsmittel: n-Hexan : 2-Propanol = 80 : 20
Fließrate: 0,8 ml/min
Verweilzeit: 18,1 min.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum, das Infrarot-Absorptionsspektrum und das Massenspektrum der Kristalle waren mit den entsprechenden Werten der in Referenzbeispiel 1(b) hergestellten razemischen Form identisch.
[Referenzbeispiel 1(f)] Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4-piperidin]-(2S)-oxid-hydrochlorid
In 130 ml 2-Propanol wurden 13,0 g (40,4 mmol) des in Referenzbeispiel 1(e) erhaltenen 1'-tert-Butoxycarbonyl-spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxids gelöst, wonach unter Eiskühlung 50 ml einer 4n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zugesetzt wurden. Nach einstündigem Rühren unter Eiskühlung wurde das Reaktionsgemisch weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Zu dem Rückstand wurden 200 ml Diethylether zugefügt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von dem resultierenden Gemisch abdestilliert (dreimal). Der Rückstand wurde aus 300 ml eines Gemisches von Methanol und Diethylether im Verhältnis 1 : 2 umkristallisiert, wobei 9,10 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 209,5 bis 210,5°C
[α]_D ²⁴: +63,8 (c = 1, Methanol)
[Referenzbeispiel 2]
1'-tert-Butoxycarbonyl-spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
In 5 ml Methylenchlorid wurden 250 mg (0,82 mmol) des in Referenzbeispiel 1(a) erhaltenen 1'-tert-Butoxycarbonyl-spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin] gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 308 mg (0,82 mmol) (3'S,2R)-(–)-N-(Phenylsulfonyl)(3,3-dichlorcamphoryl)oxazolidin, das nach der Methode von F.A. Davis et al. (J. Am. Chem. Soc., 114, 1428(1992)) hergestellt worden war, zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 500 mg Kaliumiodid zugesetzt, wonach 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) gereinigt, wobei 245 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Optische Reinheit: 94% ee
[Referenzbeispiel 3]
3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-buten-1-ol-tert-butyldimethylsilylether
[Referenzbeispiel 3(a)] Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-butenoat
Zu 300 ml Diethylether wurden 11,31 g (0,47 mol) stückiges metallisches Magnesium zugesetzt, wonach eine kleine Menge Iod zugefügt wurde. Nachdem das Gemisch 1 Stunde stehengelassen worden war, wurde eine Lösung von 102,87 g (0,46 mol) 1-Brom-3,4-dichlorbenzol in Diethylether (150 ml) langsam tropfenweise zugesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 150 ml Diethylether zugesetzt und dann wurden 60,33 g (44,3 mmol) wasserfreies Zinkchlorid langsam zugefügt und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von 3,10 g (4,42 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladiumchlorid zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 34,15 ml (42,8 mmol) Diketen in Diethylether (600 ml) tropfenweise zu dem erhaltenen Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 1 Liter mit Eiswasser gekühlter 1n-Chlorwasserstoffsäure gegossen und das Gemisch wurde mit Diethylether (500 ml, dreimal) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, wonach mit einer 1n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert wurde (700 ml, dreimal). Die wäßrigen Schichten wurden kombiniert und dann unter Eiskühlung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Die erhaltene Lösung wurde mit Diethylether extrahiert (500 ml, dreimal) und die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, dabei wurde ein Rückstand erhalten, der in 350 ml Methanol gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 10 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, wonach 30 Minuten am Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Methylenchlorid extrahiert wurde (200 ml, dreimal). Die organischen Schichten wurden kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 69,13 g (62%) der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls erhalten wurden.
Siedepunkt: 144 bis 146°C (5 mm Hg)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 7,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,40(1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25(1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 5,55(1H, s), 5,30(1H, s), 3,67(3H, s), 3,49(2H, s).
[Referenzbeispiel 3(b)] 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-buten-1-ol-tert-butyldimethylsilylether
In 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 11,76 g (0,28 mol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Zu der Suspension wurde eine Lösung von 69,06 g (0,28 mol) des in Referenzbeispiel 3(a) hergestellten Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-butenoats in wasserfreiem Tetrahydrofuran (500 ml) tropfen weise bei 0°C während 15 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nachdem 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurden 500 ml Wasser und 500 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid allmählich zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert (500 ml, dreimal). Die organischen Schichten wurden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 47,12 ml (0,34 mol) Triethylamin, 6,88 g (0,06 mol) 4-Dimethylaminopyridin und 50,96 g (0,34 mol) tert-Butyldimethylsilylchlorid nacheinander unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 Liter Ethylacetat gegeben. Das resultierende Gemisch wurde nacheinander mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, die eisgekühlt war, und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck von dem Reaktionsgemisch erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 50 : 1 bis 20 : 1), wobei 43,52 g (47%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24(1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 5,35(1H, s), 5,16(1H, s), 3,70(2H, t, J = 6,9 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,9 Hz), 0,89(9H, s), 0,00(6H, s).
[Referenzbeispiel 4]
3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-buten-1-ol-tert-butyldimethylsilylether
[Referenzbeispiel 4(a)] 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-oxo-1-propanol
In 2,4 Liter Ethanol wurden 119 g (0,46 mol) Ethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-oxopropionat gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 115 ml (0,68 mol) Ethylorthoformiat und 4,4 g (2,28 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugesetzt, wonach 8 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 Liter einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (700 ml, dreimal). Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 800 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise während 1 Stunde und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 25,9 g (0,68 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 4 Liter Tetrahydrofuran gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 0°C wurden 250 ml Wasser und 125 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde in 1 Liter einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gegossen, wonach mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrokknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 500 ml Chloroform gelöst. Unter Eiskühlung wurden 500 ml einer 50%igen Trifluoressigsäure während 30 Minuten tropfenweise zu der resultierenden Lösung zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 9 : 1), wobei 46 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CDCl₃)δppm: 8,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79(1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,57(1H, d, J = 8,1 Hz), 4,04(2H, m), 3,19(2H, t, J = 5,3 Hz), 2,44 (1H, t, J = 6,6 Hz, D₂O verschwunden)
[Referenzbeispiel 4(b)] 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-oxo-1-propanol-tert-butyldimethylsilylether
In 460 ml Dimethylformamid wurden 46,0 g (0,21 mol) des in Referenzbeispiel 4(a) erhaltenen 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-oxo-1-propanols gelöst, wonach unter Eiskühlung 35 ml (0,25 mol) Triethylamin und 38,0 g (0,25 mol) tert-Butyldimethylchlorsilan zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand gebildet wurde, der durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne gereinigt wurde (Elutionslösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 96 : 4), wobei 66,1 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, CDCl₃)δppm: 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80(1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,55(1H, d, J = 8,3 Hz), 4,04(2H, t, J = 6,3 Hz), 3,13(2H, t, J = 6,3 Hz), 0,85 (9H, s), 0,04(6H, s).
[Referenzbeispiel 4(c)] 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-buten-1-ol-tert-butyldimethylsilylether
Zu 2 Liter getrocknetem Benzol wurden 215 g (0,60 mol) Methyltriphenylphosphoniumbromid und 54 g (0,48 mol) Kalium-t-butoxid zugesetzt und das Gemisch wurde 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 40 g (0,12 mol) des in Referenzbeispiel 4(b) erhaltenen 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-oxo-1-propanol-tert-butyldimethylsilylethers wurden in 800 ml Benzol gelöst und die resultierende Lösung wurde während 2,5 Stunden tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 Liter Wasser zugesetzt, wonach 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand gebildet wurde, der durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne gereinigt wurde (Elutionslösungsmittel: n-Hexan), wobei 23,5 g der Titelverbindung erhalten wurden. Die verschiedenen Spektraldaten waren mit dem in Referenzbeispiel 3(b) erhaltenen identisch.
[Referenzbeispiel 5]
3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-buten-1-ol-tert-butyldimethylsilylether
Zu 2 ml Diethylether wurden 129 mg (5,31 mmol) metallisches Magnesium gegeben, wonach eine kleine Menge Iod zugesetzt wurde. Eine Lösung von 1,01 g (4,47 mmol) 3,4-Dichlorbromben zol in Diethylether (1 ml) wurde tropfenweise zu dem resultierenden Gemisch gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein Grignard-Reagens erhalten wurde. In 5 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurden 500 mg (1,60 mmol) 3-Iod-3-buten-1-ol-tert-butyldimethylsilylether und 34 mg (0,048 mmol) Bistriphenylphosphin-palladium(II)-Chlorid gelöst, wonach das Grignard-Reagens bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugefügt wurde. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde unter Erhitzen abdestilliert, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt und dann in eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kolonnen-Chromatographie am Silicagel gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan), wobei 422 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Die Spektraldaten dieses Produkts waren identisch mit denen der in Referenzbeispiel 3(b) erhaltenen Verbindung.
[Referenzbeispiel 6]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
[Referenzbeispiel 6(a)] 4-tert-Butyldimethylsilyloxy-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)butan-1,2-diol
In einem Gemisch aus 500 ml 2-Methyl-2-propanol und 500 ml Wasser wurden 790 mg (1,01 mmol) (DHQD)₂-PHAL (Hydrochinidin- 1,4-phthalazindiyl-diether), 100,19 g (0,30 mol) K₃Fe(CN)₆ (Kaliumferricyanid), 42,06 g (0,30 mol) Kaliumcarbonat und 0,516 ml (0,20 mmol) Osmiumtetraoxid (0,393 m-Lösung in Toluol) gelöst, wonach 33,61 g (0,10 mol) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-buten-1-ol-tert-butyldimethylsilylether bei 0°C zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden bei 0°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 150 g Natriumsulfit gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (800 ml, dreimal) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Flash-Kolonnen-Chromatographie am Silicagel gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan Ethylacetat = 5 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, wobei 32,3 g (87%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
Optische Reinheit: 97% ee [α]_D ²⁴; +11,39 (c = 1,01, Methanol)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24(1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 5,00(1H, s), 3,80(1H, ddd, J = 10,4, 3,8, 3,8 Hz), 3,5-3,7(3H, m), 2,51(1H, dd, J = 8,0, 5,2 Hz), 2,37(1H, ddd, J = 15,0, 11,1, 4,0 Hz), 1,86(1H, ddd, J = 15,0, 2,9, 2,9 Hz), 0,89 (9H, s), 0,04(3H, s), –0,01(3H, s).
[Referenzbeispiel 6(b)] 4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-1-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]-2-butanol
In 80 ml Pyridin wurden 39,9 g (109 mmol) des in Referenzbeispiel 6(a) erhaltenen 4-tert-Butyldimethylsilyloxy-(2R)- (3,4-dichlorphenyl)butan-1,2-diol gelöst, wonach 31,3 g (164 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in 600 ml Acetonitril gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 35,0 g (329 mmol) Lithiumperchlorat und 33,4 g (547 mmol) 2-Aminoethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde l6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in 700 ml Methylenchlorid gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 22,8 ml (164 mmol) Triethylamin und 26,3 g (120 mmol) Di-tert-butyldicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und das erhaltene Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Kolonnen-Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde (Elutionslösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 bis 7 : 3), wobei 49,9 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]_D ²⁴: +3,92 (c = 0,72, Methanol)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 7,30-7,75(3H, m), 5,30 und 5,57(insgesamt 1H, jeweils br,s), 3,05–4,00(9H, m), 2,00–2,40(2H, m), 1,53(9H, s), 0,94(9H, s), 0,09(3H, s), 0,07(3H, s).
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 3420, 2957, 2933, 2885, 2861, 1687
Massenspektrum (FAB) m/z: 508 ((M + H)⁺)
[Referenzbeispiel 6(c),] 2-[4-tert-Butoxycarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol-tert-butyldimethylsilylether
In 600 ml getrocknetem Toluol wurden 49,9 g (98,1 mmol) des in Referenzbeispiel 6(b) erhaltenen 4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)-1-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]-2-butanol und 30,9 g (118 mmol) Triphenylphosphin gelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 51,3 g (118 mmol) einer 40%igen Lösung von Azodicarbonsäure-diethylester in Toluol zugefügt, wonach 2 Stunden gerührt wurde. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Kolonnen-Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde (Elutionslösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 47 : 3 bis 23:2), wobei 43,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]_D ²⁴; +32,67 (c = 0,60, Methanol)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 7,56 (1H, br, s), 7,43(1H, d, J = 9 Hz), 7,28(1H, dd, J = 2,9 Hz), 3,00-4,55(8H, m), 1,80–2,10(2H, m), 1,35–1,60(9H, br, s), 0,85 (9H, s), –0,01(6H, s).
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (CHCl₃): 2957, 2931, 2859, 1687.
Massenspektrum (FAB) m/z: 490 ((M + H)⁺)
[Referenzbeispiel 6(d)] (2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-ethyl)morpholin-hydrochlorid
In 600 ml einer 4n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden 43,1 g (87,9 mmol) des in Referenzbeispiel 6(c) erhaltenen 2-[4-tert-Butoxycarbonyl-(2R)-(3,4-dichlorphenyl)morpholin-2-yl]ethanol-tert-butyldimethylsilylether gelöst. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nachdem das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde Diethylether zu dem Rückstand gegeben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei 24,1 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]_D ²⁴: +48,07 (c = 0,57, Methanol)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, DMSO-d₆)δppm: 8,60-9,80(2H, br, s), 7,72(1H, s), 7,70(1H, d, J = 9 Hz), 7,44(1H, dd, J = 2,9 Hz), 4,53(1H, br,s), 3,89(1H, dt, J = 4,13 Hz), 3,75 (1H, d, J = 14Hz), 3,68(1H, m), 3,30–3,45(2H, m , 2,93–3,13 (3H, m), 2,09(1H, m), 1,90(1H, m).
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 3378, 2966, 2893, 2812, 2783, 2724, 2656, 2530, 1598
Massenspektrum (FAB) m/z: 276 ((M + H)⁺ freie Form))
[Referenzbeispiel 6(e)] 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanol
In 500 ml Methylenchlorid wurden 22,9 g (82,9 mmol) des in Referenzbeispiel 6(d) erhaltenen (2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morpholin-hydrochlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden 27,6 ml (1,99 mmol) Triethylamin, 21,0 g (91,0 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 100 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben, wonach 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde durch Kolonnen-Chromatographie an Silicagel gereinigt (Elutionslösungsmittel: Methylenchlorid : Aceton = 4 : 1 bis 7 : 3), wobei 30,0 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]_D ²⁴: +30,65 (c = 0,56, Methanol)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 6,80-7,80(3H, m), 6,47(2H, s), 3,40–4,80(8H, m), 3,84 und 3,86 (insgesamt 9H, jeweils s), 1,75–2,25(2H, m)
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 3429, 2940, 2838, 1630, 1585
Massenspektrum (EI) m/z: 469 (M⁺)
[Referenzbeispiel 6(f)] 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanol-methansulfonat
In 500 ml Methylenchlorid wurden 30,0 g (63,8 mmol) des in Referenzbeispiel 6(e) erhaltenen 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanol gelöst, wonach 11,5 ml (83,0 mmol) Triethylamin und 5,93 ml (76,6 mmol) Methansulfonylchlorid nacheinander unter Eiskühlung zugefügt wurden. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1n-Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel. wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dar Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 4 bis 1 : 9), wobei 34,8 g der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]_D ²⁴: +26,36 (c = 0,66, Methanol)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 6,90-7,80(3H, m), 6,52(2H, s), 3,40–4,35(8H, m), 3,86 und 3,87 (insgesamt 9H, jeweils s), 2,93(3H, s), 2,10–2,55(2H, m).
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 2999, 2966, 2939, 2875, 1634, 1585
Massenspektrum (FAB) m/z: 548((M + H)⁺)
[Referenzbeispiel 6(g)] 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl)ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
In 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 15,00 g (27,4 mmol) der in Referenzbeispiel 6(f) erhaltenen mesylierten Verbindung, 7,76 g (30,1 mmol) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'- piperidin]-(2S)-oxid-hydrochlorid, 6,89 g (82,0 mmol) Natriumbicarbonat und 6,81 g (41,0 mmol) Kaliumiodid suspendiert, wonach 8 Stunden bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 400 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne gereinigt (Elutionslösungsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 40 : 1 bis 20 : 1) und dann durch Kristallisation aus n-Hexan gereinigt, wobei 15,5 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
[α]_D ²⁴: +14,0 (c = 1, Methanol)
HPLC-Analyse:
Kolonne: YMC-Pack ODS-A (250 × 4,6 mm ∅)
Elutionslösungsmittel: CH₃CN : H₂O = 40 : 60, 0,1% Ammoniumacetat
Fließrate: 1,0 min/min
Retentionszeit: 23,7 min.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 7,1–7,8 (7H, m), 6,49(2H, br, s), 4,31(1H, d, J = 16,8 Hz), 3,99(1H, d, J = 16,8 Hz), 3,86 und 3,84(insgesamt 9H, jeweils s), 3,3–4,0 (6H, m), 1,5–3,1(12H, m)
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 2939, 1636, 1584, 1464; 1426; 1329, 1237, 1128
Massenspektrum (FAB) m/z: 673 ((M + H)⁺)
Elementaranalyse (für C₃₄H₃₈N₂O₆SCl₂,0,5H₂O (%))
Berechnet: C: 59,82, H: 5,76, N: 4,10, S: 4,70, Cl: 10,39
Gefunden: C: 60,20, H: 6,14, N: 4,04, S: 4,54, Cl: 10,38
[Referenzbeispiel 7]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
[Referenzbeispiel 7(a)] 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanal
In 10 ml Methylenchlorid wurde 0,88 ml (10,1 mmol) Oxalylchlorid gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde tropfenweise bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 0,79 ml (11,1 mmol) Dimethylsulfoxid in Methylenchlorid gegeben, wonach 30 Minuten gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 950 mg (2,02 mmol) des in Referenzbeispiel 6(e) erhaltenen 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanol in Methylenchlorid (10 ml) tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. 2,24 ml (16,2 mmol) Triethylamin wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wonach 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne gereinigt (Elutionslösungsmittel: Methylenchlorid : Aceton = 23 : 2 bis 21 : 4), wobei 878 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
[α]_D ²⁴: +36,15 (c = 0,65, Methanol)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃)δppm: 9,56 (1H, s), 6,90–7,80(3H, m), 6,50(2H, s), 3,40–4,60(6H, m), 3,85–3,87(insgesamt 9H, jeweils s), 2,70–3,05(2H, m)
Infrarot-Absorptionsspektrum: ν_maxcm^–1 (KBr): 2962, 2930, 2838, 1723, 1636, 1585
Massenspektrum (FAB) m/z: 468 ((M + H)⁺)
[Referenzbeispiel 7(b)] 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
150 mg (0,32 mmol) des in Referenzbeispiel 7(a) erhaltenen 2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethanal und 99 mg (0,38 mmol) Spiro[benzo[c]thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid-hydrochlorid wurden in 1 ml Methanol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 100 mg Molekularsieb 3A (Pulver) und 209 mg (3,33 mmol) Natriumcyanborhydrid zugesetzt, wonach 8 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne gereinigt (Elutionslösungsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 97 : 3 bis 19 : 1)., wobei 184 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Die Spektraldaten dieses Produkts waren identisch mit denen der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung.
[Test 1]
Inhibierende Wirkung gegen erhöhte Gefäßdurchlässigkeit
Die inhibierende Wirkung gegen erhöhte Gefäßdurchlässigkeit, wie durch Substanz P (SP), einen NK₁-Rezeptor-Antagonisten verursacht wird, wurde auf Basis der Menge des ausgetretenen Pigments als Index unter Verwendung von Meerschweinchen (Körpergewicht: etwa 400 g, männlich, Hartley-Meerschweinchen) geprüft.
Ein Pigment (Evans-Blau: 40 mg/kg) wurde einem mit Pentobarbital anästhesierten Meerschweinchen durch die Oberschenkelvene verabreicht (30 mg/kg, i.p.) und unmittelbar danach wurde SP (1 μg/kg) intravenös injiziert, um eine Verstärkung der Gefäßdurchlässigkeit zu erzielen. 15 Minuten nach der Injektion wurde das Meerschweinchen unter Anästhesie mit Chloroform getötet und die Menge des in den Ort des primären Bronchus ausgetretenen Pigments wurde nach der Methode von Harada's gemessen (J. Pharm. Pharmacol. 23, 218(1971)). Eine Testsubstanz wurde in einer 0,5%igen Tragacanth-Suspension suspendiert und einem Meerschweinchen 1 Stunde vor der Induktion durch SP oral verabreicht. Seine inhibierende Wirkung wurde durch das Verhältnis des Pigments, das bei der mit der Testverbindung behandelten Gruppe ausgetreten war, zu der der Gruppe, der die Testsubstanz nicht verabreicht wurde, bestimmt. In Tabelle 1 ist die Dosis für 50% Inhibierung (ID₅₀) und die Inhibitionsrate im Fall der oralen Verabreichung von 3,3 mg/kg gezeigt.
[Tabelle 1]
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigten in dem in vivo-Test für den Antagonismus gegen den NK₁-Rezeptor eine Aktivität, die äquivalent der Verbindung C des Standes der Technik war.
[Test 2]
Inhibierende Wirkung gegen Bronchialverengung (Bronchoconstriction)
Die inhibierende Wirkung gegen Bronchialverengung, die durch [Nle¹⁰]-NKA[4-10], einen NK₂-Rezeptor-Antagonisten, induziert wurde, wurde auf Basis des Drucks im Bronchialweg als Index gemäß der modifizierten Methode von Konzett-Roessler [Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71(1940)] unter Verwendung von Meerschweinchen gemessen (Körpergewicht: etwa 500 g, männliche Hartley-Meerschweinchen).
Unmittelbar nach dem Einführen einer Kanüle in die Trachea der Meerschweinchen unter Pentobarbital-Anästhesie (30 mg/kg, s.c.) und der Behandlung mit Gallamin (20 mg/kg, i.v.) wurden die Tiere mit Hilfe einer Respirationspumpe mit konstantem Volumen (Ugo-Basile, 7025) bei einer Frequenz von 60 pro Minute und einem Einatmungs-Volumen von 8 ml/kg künstlich beatmet. Der Druck im Bronchialweg während der künstlichen Beatmung wurde mit Hilfe eines Druckumwandlers (Nikon Koden, TP-200T), der in einer Abzweigung der Trachea-Kanüle angeordnet war, verstärkt, nachgewiesen (Nihon Koden, AP-610G) und mit Hilfe eines Aufzeichnungsgeräts (Nihon Koden, WT-685G) aufgezeichnet. 5 Minuten nach der Vorbehandlung mit Atropin (1 mg/kg, i.v.) und Propranolol (1 mg/kg, i.v.), wurden 4 μg/kg [Nle¹⁰]-NKA[4-10] intravenös verabreicht, um die Bronchialverengung einzuleiten, und danach würde der Druck in dem Bronchialweg 10 Minuten lang gemessen. Eine Testsubstanz wurde in gleicher Weise wie im Test 1 beschrieben ist zubereitet und 1 Stunde vor der Induktion mit [Nle¹⁰]-NKA[4-10] oral verabreicht. Die inhibierende Wirkung wurde für eine mit einer Testsubstanz behandelte Gruppe und eine nicht behandelte Gruppe durch die Fläche unter der Kurve des Innendrucks im Bronchialweg bestimmt. In Tabelle 2 ist die Dosis für 50% Inhibierung (ID₅₀) gezeigt.
(Wenn Verbindung A vor dem oben beschriebenen Test der oralen Verabreichung einem Test durch intravenöse Verabreichung unterworfen wurde, zeigte es einen Wert ID₅₀ von größer als 10 mg/kg. Daher wurde für diese Substanz kein Test mit oraler Verabreichung durchgeführt.)
[Tabelle 2]
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten ausgeprägt überlegene Aktivität gegenüber der Verbindung des Standes der Tech nik in dem in vivo-Test der antagonistischen Wirkung gegen den NK₂-Rezeptor. Wie aus den Tabellen 1 und 2 ersichtlich ist, zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete antagonistische Wirkung sowohl gegen den NK₁-Rezeptor, als auch gegen den NK₂-Rezeptor. Genauer angegeben zeigten die Verbindungen antagonistische Wirkung gegen den NK₁-Rezeptor in dem gleichen Ausmaß wie die Verbindungen des Standes der Technik und zeigten antagonistische Wirkung gegen den NK₂-Rezeptor, die der der Verbindungen des Standes der Technik überlegen waren.
[Formulierungsbeispiel 1]
Pulver
Ein Pulver kann erhalten werden, indem 5 g der Verbindung des Beispiels 1, 895 g Lactose und 10 g Maisstärke in einem Mischer vermischt werden. Das Pulver enthält die Verbindung des Beispiels 1 in einer Menge von 5 mg/g.
[Formulierungsbeispiel 2]
Granulat
Nachdem 5 g der Verbindung des Beispiels 1, 865 g Lactose und 100 g niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose vermischt worden sind, wurden zu dem resultierenden Gemisch 300 g einer 10%igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose gegeben, wonach geknetet wurde. Durch Granulieren der gekneteten Masse in einem Extrusions-Granulator und Trocknen der resultierenden Granulate kann ein Granulat erhalten werden. Das resultierende Granulat enthält die Verbindung des Beispiels 1 in einer Menge von 5 mg/g.
[Formulierungsbeispiel 3]
Kapseln
Kapseln können erhalten werden, indem 5 g der Verbindung des Beispiels 1, 115 g Lactose, 58 g Maisstärke und 2 g Magnesiumstearat in einem V-förmigen Mischer vermischt werden und dann Kapseln Nr. 3 mit einem 180 mg-Anteil des resultierenden Gemisches gefüllt werden. Jede Kapsel enthält 5 mg der Verbindung des Beispiels 1.
[Formulierungsbeispiel 4]
Tabletten
Tabletten können erhalten werden, indem 5 g der Verbindung des Beispiels 1, 90 g Lactose, 34 g Maisstärke, 20 kristalline Cellulose und 1 g Magnesiumstearat in einem Mischer vermischt werden und das resultierende Gemisch auf einer Tablettierma schine tablettiert wird.
[Fähigkeit zur industriellen Anwendung]
Die neuen Salze von optisch aktiven Sulfoxid-Derivaten gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen ausgezeichnete antagonistische Wirkung gegen Substanz P-Rezeptoren und Neurokinin A-Rezeptoren und haben außerdem niedere Toxizität, so daß sie sich als Mittel zur Prävention oder Heilung von Tachikinin-vermittelten. Krankheiten eignen.

Claims

Das Hydrochlorid oder Fumarat von 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid.
Das Hydrochlorid von 1-{2-[(2R}-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl}morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid.
Das Fumarat von 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)moipholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H},4'-piperidin]-(2S)-oxid.
Ein Medikament umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünner oder Träger in Kombination mit einer pharmakologisch effektiven Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als einem aktiven Inhaltsstoff
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Bereitung eines vorbeugenden Mittels oder Heilmittels für Tachykinin-vermittelte Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Bereitung von einem Inhibitor eines NK₁-Rezeptors und/oder eines NK₂-Rezeptors.
Verwendung einer Verbindungnach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Bereitung eines vorbeugenden Mittels oder Heilmittels für Asthma und/oder Bronchitis.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Bereitung eines vorbeugenden Mittels oder Heilmittels für Rhinitis.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Bereitung. eines vorbeugenden Mittels oder Heilmittels für Allergien.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Bereitung eines vorbeugenden Mittels oder Heilmittels für Urin-Inkontinenz.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Bereitung eines vorbeugenden Mittels oder Heilmittels für ulzeröse Colitis.
Verwendung des Hydrochlorids von 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-{3,4,5-trimethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1{3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid zur Bereitung eines vorbeugenden Mittels oder Heilmittels für eine Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und chronisch obstruktiver Lungenkrankheit.
Verwendung des Fumarats von 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3,4,5-tnmethoxybenzoyl)morpholin-2-yl]ethyl}spiro[benzo(c)thiophen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid zur Bereitung eines vorbeugenden Mittels oder Heilmittels für eine Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Bronchitis und chronisch obstruktiver Lungenkrankheit.