DE3876607T2 - Optisch getrennte derivate von neuroprotektivem aminopyrrolidin. - Google Patents
Optisch getrennte derivate von neuroprotektivem aminopyrrolidin.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Aminopyrrolidinone, die spezifische Antagonisten der N-Methyl-D-aspartat-Rezeptoren (NMDA) sind und daher für die Behandlung und/oder Vorbeugung von neurodegenerativen Störungen verwendet werden können, die als Folge pathologischer Zustände, wie Schlaganfall, Hypoglykämie, zerebrale Paralyse, vorübergehender zerebraler ischämischer Anfall, zerebrale Ischämie bei der Herz- und Lungenchirurgie oder bei Herzstillstand, perinatale Asphyxie, Epilepsie, Chorea Huntington, Alzheimer-Krankheit, Olivo-Ponto-zerebellare Atrophie, Anoxie, beispielsweise durch Ertrinken, durch Rückenmark- und Kopfverletzungen und durch Vergiftung mit exogenen NMDA-Giften, auftreten. Die Verbindungen sind auch als Antikonvulsiva verwendbar.
- Die Verbindung 3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-on ist aus Coll. Czech. Chem. Comm., 1959, 24, 1672 bekannt, und ihre Verwendung bei der Behandlung von Epilepsie und der Parkinson'schen Krankheit ist im Britischen Patent No. 1 041 861 beschrieben. Von dieser Verbindung, bekannt als HA-966, wurde auch beschrieben, daß sie selektiv der durch NMDA hervorgerufenen Erregung entgegenwirken kann (Evans et al., Brain Research, 1978, 148, 536-542). Obwohl eine solche Wirkung ihre Verwendung als neuroprotektives Mittel nahelegen würde, weist die Verbindung auch muskelrelaxierende und ataktische Wirkungen auf. Diese Wirkungen würden bei einem therapeutischen Mittel, das für die Behandlung neurodegenerativer Krakheiten chronisch angewendet werden muß, untragbar sein, da die motorische Beweglichkeit für das tägliche Leben ernsthaft beeinträchtigt wäre.
- Es wurde nun gefunden, daß die optischen Isomeren von HA-966 hergestellt werden können, und daß überraschenderweise die die NMDA-Rezeptoren antagonisierende Wirkung bei dem R(+)-Isomeren vorhanden ist, während die unerwünschten ataktischen Nebenwirkungen auf das S(-)-Isomere beschränkt sind. Diese unerwartete Dissoziierung der Eigenschaften hat es ermöglicht, ein therapeutisch wertvolles Mittel herzustellen.
- Die vorliegende Erfindung stellt folglich das R(+)-Isomere von 3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-on, das die in der Formel I gezeigte Struktur und absolute Stereochemie aufweist,
- oder ein pharinazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verfügung.
- Geeignete Säureadditionssalze der Verbindung I umfassen pharmazeutisch annehmbare anorganische Salze wie Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borate, Hydrochloride und Hydrobromide, und pharmazeutisch annehmbare organisch Säureadditionssalze wie Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Methansul fonate, α-Ketoglutarate, α-Glycerophosphate und Glucose-1-phosphate. Vorzugsweise ist das Säureadditionssalz ein Hemisuccinat, ein Hydrochlorid, ein α-Ketoglutarat, ein α-Glycerophosphat oder ein Glucose-1-phosphat, insbesondere das Hydrochlorid.
- Um die vorteilhafte Abtrennung der unerwünschten Eigenschaften von der erwünschten neuroprotektiven Wirkung zu erreichen, ist es nicht erforderlich, das S(-)-Isomere vollständig auszuschließen. Mischungen der Isomeren, die zumindest 75% des R(+)-Isomeren des 3-Ainino-1-hydroxypyrrolidin-2-on enthalten, können auch verwendet werden. Zweckmäßig enthalten solche angereicherte Mischungen von Isomeren zumindest 85%, insbesondere zumindest 95% des (+)-Isomeren, also der Verbindung I. Vorzugsweise enthält das Produkt der vorliegenden Erfindung zumindest 99% des R(+)-Isomeren.
- Die neue Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch Auftrennung von racemischem 3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-on erhalten werden. Bekannte Methoden der Auftrennung können verwendet werden, die beispielsweise die Bildung und Auftrennung von Diastereomeren umfassen. Geeignete Mittel zur Auftrennung umfassen chirale Säuren, welche mit der 3-Aminogruppe Säureadditionssalze bilden. Geeignete Säuren für die Auftrennung sind Campferderivate wie Campfer-10-sulfonsäure, α-Bromcampfer-π-sulfonsäure, Hydroxymethylenkampfer und Campfersäure; Mentholderivate wie Menthoxyessigsäure; die natürlich vorkommenden optisch aktiven Formen der Weinsäure und der Apfelsäure; und Diacetylweinsäure.
- Alternativ kann für das Auftrennungsverfahren ein Derivat einer chiralen Aminosäure verwendet werden, um eine Amidbindung zu erhalten, welche dann unter milden Bedingungen gespalten werden kann. Eine geeignete verwendbare Aminosäure ist L-Phenylalanin, dessen Aminogruppe gewünschtenfalls geschützt sein kann. Die Hydroxylgruppe des 3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ons kann ebenfalls mit der zur Auftrennung verwendeten Aminosäure umgesetzt werden.
- Die Diastereomeren können mittels üblicher Methoden, wie Chromatographie oder Kristallisation, aufgetrennt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Chromatographie umfassen Ethylacetat und Petrolether. Geeignete Lösungsmittel für die Kristallisation umfassen unpolare Lösungsmittel wie Ether, Methylenchlorid, Petroleumether und Methanol.
- Nach der Auftrennung wird das R-Diastereomere in R(+)-3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-on überführt. Falls erforderlich, wird das unerwünschte S(-)-Isomere für eine weitere Auftrennung wieder razemisiert.
- Alternativ kann ein geschütztes Derivat des 3-Amino- 1-hydroxypyrrolidin-2-ons gemäß den oben beschriebenen Methoden aufgetrennt werden.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch mittels eines chiralen Verfahrens hergestellt werden, das die Cyklisierung einer Verbindung der Formel II
- in der das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom die R-Konfiguration aufweist und in der X eine Austrittsgruppe, R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxylgruppen und R² Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Aminogruppen darstellen, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung vorhandener Schutzgruppen umfaßt.
- Die Austrittsgruppe X kann ein Halogen sein, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod, eine Sulfonyloxygruppe wie die Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder eine positiv geladene schwefel- oder phosphorhaltige Gruppierung.
- Eine bevorzugte Gruppe X ist eine Gruppierung der Formel -S&spplus;(CH&sub3;)R, in der R einen Aryl, Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, beispielsweise einen Benzyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest. Die Verbindung II, in der X -S&spplus;(CH&sub3;)R bedeutet, kann zweckmäßig mittels einer in situ Alkylierung einer Verbindung der Formel II hergestellt werden, in der X die Methylthiogruppe bedeutet. In diesem Fall kann die Alkylierung in dem gleichen Reaktionsgefäß durchgeführt werden wie die Cyklisierung. Bevorzugte Alkylierungsmittel umfassen Benzylbromid und Methyljodid.
- Eine andere geeignete Gruppe X ist die Triphenylphosphoniumoxygruppe , -O-P&spplus;Ph&sub3;. Die Verbindung der Formel II, in der X -O-P&spplus;Ph&sub3; bedeutet, kann durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, in der X OH darstellt, mit Triphenylphosphin in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff oder von Azodicarbonsäurediethylester hergestellt werden.
- Bei der Cyklisierungsreaktion kann eine Base erforderlich sein. Die verwendete Base kann beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumcarbonat oder Lithiumhydroxid sein. Wenn X den Rest -S&spplus;(CH&sub3;)R darstellt, ist die Base zwechmäßig Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, oder vorzugsweise Lithiumhydroxid. Wenn X den Rest -O-P&spplus;Ph&sub3; darstellt, ist keine Base erforderlich.
- Die Aminogruppe in der Verbindung II kann vorteilhaft durch eine geeignete Aminoschutzgruppe geschützt sein.
- Geeignete Beispiele für Aminoschutzgruppen umfassen solche, die üblicherweise in der Peptidchemie für diesen Zweck bekannt sind. Beispiele für solche Gruppen umfassen Carbonsäuregruppen wie die Chloracetyl-, Trifluoracetyl-, Formyl-, Benzoyl-, Phthaloyl-, Phenylacetyl- oder Pyridincarbonylgruppe; oder von der Kohlensäure abgeleitete saure Gruppen wie die Ethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Biphenylylisopropoxycarbonyl-, p-Methylbenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-(p'-Methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl- oder tert.Amyloxycarbonylgruppe; oder von Sulfonsäuren, z.B. von der p-Toluolsulfonsäure, abgeleitete saure Gruppen; oder andere Gruppen wie die Benzyl-, Trityl-, o-Nitrophenyl- sulfenyl-, Benzyliden- oder Nitrogruppe.
- Bevorzugte Aminoschutzgruppen umfassen die tert.Butoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppe.
- Die Entfernung von Schutzgruppen, die in der erhaltenen Verbindung vorhanden sind, kann mittels einer geeigneten Verfahrensweise, die von der Beschaffenheit der Schutzgruppe abhängig ist, durchgeführt werden. Typische Verfahren umfassen die Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (zum Beispiel Palladiumkohle oder Palladiummohr) bei Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Brombenzyloxycarbonyl-, p-Phenylazobenzyloxycarbonyl-, p-(p'-Methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl- und der Tritylgruppen; die Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig oder in Trifluoressigsäure bei Benzyloxycarbonyl-, p-Brombenzyloxycarbonyl-, p Phenylazobenzyloxycarbonyl- und tert.Butoxycarbonylgruppen; und Behandlung mit Salzsäure und/oder Essigsäure bei Trityl-, tert. Butoxycarbonyl-, Formyl- und Benzylidengruppen.
- Die Hydroxylgruppe der Verbindung II kann ebenfalls mit einer Gruppe geschützt werden, welche nach der Beendigung der Umsetzung entfernt werden kann.
- Die Verbindungen der Formel II können mit Verfahren hergestellt werden, die denen im Britischen Patent No. 1 041 861 beschriebenen analog sind. Bei der Herstellung der Verbindung II kann die Auftrennung der Racemate bei jeder beliebigen Synthesestufe erfolgen. Jedes geeignete Zwischenprodukt, oder die racemische Form der Verbindung II selbst, kann mittels üblicher Methoden aufgetrennt werden.
- Eine bevorzugte Vorstufe des Zwischenprodukts II wird durch die Strukturformel III dargestellt,
- in der das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom die R-Konfiguration aufweist und in der R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxylgruppen, beispielsweise eine Allyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, tert.Butyl- oder Benzylgruppe, und R² eine Schutzgruppe für Aminogruppen bedeutet.
- Die Verbindungen der Formel III sind neu und stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Sie können aus D-Methionin durch Umsetzung eines D-Methionins der Formel IV, dessen Aminogruppe geschützt ist,
- mit Hydroxylamin NH&sub2;OR¹, dessen Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt sein kann, erhalten werden.
- Vorzugsweise stellt R¹ den Benzyl- oder tert.Butylrest und R² den Benzyloxycarbonylrest dar.
- Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zu Verfügung, die die Verbindung dieser Erfindung enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Form von Dosiseinheiten vor wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pudern, Körnchen, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, oder Suppositorien für orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, zum Beispiel mit üblichen Tabletteninhaltsstoffen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, oder mit anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, zum Beispiel mit Wasser, gemischt, wodurch eine feste vorforinulierte Zusammensetzung gebildet wird, die eine homogene Mischung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon enthält. Wenn diese Vorformulierungen als homogen bezeichnet werden, so ist damit gemeint, daß der Wirkstoff innerhalb der Zusammensetzung gleichmäßig dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung ohne weiteres in gleichmäßig wirksame Dosiseinheiten wie Tabletten, Pillen oder Kapseln unterteilt werden kann. Diese feste vorformulierte Zusarninensetzung wird dann in Dosiseinheiten vom oben beschriebenen Typ unterteilt, die 0,1 bis etwa 500 mg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs enthalten. Die Tabletten oder Pillen der vorliegenden Erfindung können dragiert oder anderweitig verarbeitet werden, um Dosisformen zur Verfügung zu stellen, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung aufweisen. Beispielsweise kann die Tablette oder pille eine innere und eine äußere Dosiskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Umhüllung um die andere vorliegt. Die beiden Komponenten können durch eine erst im Darm lösliche Schicht getrennt werden, welche dazu dient, den Zerfall im Magen zu verhindern und es ermöglicht, daß die innere Komponente intakt in das Duodenum gelangt oder verspätet freigesetzt wird. Eine Reihe von Stoffen kann für solche magenunlösliche Schichten oder Überzüge verwendet werden, einschließlich polymerer Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Stoffen wie Schellack, Cetylalkohol oder Celluloseacetat.
- Die flüssigen Formen, in die die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingearbeitet werden können, um oral oder per Injektion verabreicht zu werden, umfassen wässrige Lösungen, in geeigneter Weise geschmackskorrigierte Syrups, wässrige oder ölige Suspensionen und mit genießbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl geschmackskorrigierte Emulsionen, ebenso Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wässrige Suspensionen umfassen auch synthetische oder natürliche Gummis wie Traganth, Gummi arabicum, Alginat, Dextran, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine.
- Bei der Behandlung neurodegenerativer Störungen liegt ein geeigneter Dosisbereich bei etwa 0,1 bis 1000 mg/kg/Tag, vorzugsweise bei etwa 0,5 bis 500 mg/kg/Tag und besonders bei etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag. Die Verbindungen können für die Therapie 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
- Der Drehtrommeltest mißt die Fähigkeit von Mäusen, sich auf einer rotierenden Trommel zu halten. Dieser Test spricht auf durch Arzneimittel hervorgerufene Muskelrelaxation und Ataxie an.
- Männliche Swiss Webster (SW) Mäuse (18 -20 g) oder DBA/2 Mäuse (8-12 g, 20-22 Tage) werden trainiert, sich auf einer Drehtrommel (15 Umdrehungen/Minute) 120 Sekunden lang zu halten. Die Arzneimittel werden in einer 0,9%igen NaCl-Lösung gelöst, hiervon werden 10 ml/kg injiziert, intravenös bei SW und i.p. bei DBA/2. 15 Minuten später wird die Latenz zeit des Herunterfallens von der Drehtrommel gemessen. Vier Dosen des racemischen HA-966, des erfindungsgemäßen R(+)-Isomeren und des entsprechenden S(-)-Isomeren wurden an unabhängigen Gruppen von Mäusen im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Kontrollen mit 8 Tieren in jeder Gruppe gemessen. Die minimalen Wirkdosen, in mg/kg, die die Leistung an der Drehtrommel beeinträchtigen, waren die folgenden: Mäusestamm Racemisches HA-966 erfindungsgemäßes R(+)-Isomeres entsprechendes S(-)-Isomeres
- Diese Resultate zeigen, daß bei zwei Mäusestämmen praktisch die gesamten ataktischen Eigenschaften des HA-966 bei dem S(-)-Isomeren vorliegen, während die unerwünschte Ataxie bei der erfindungsgemäßen Verbindung nur in sehr hohen Dosen von 250 mg/kg auftritt.
- Männliche DBA/2 Mäuse (8-12 g) wurden 15 Minuten nach der i.p. Verabreichung der Testverbindungen für 30 Sekunden einem Ton von 125 dB und 14 kHz ausgesetzt. Mindestens vier Dosen von jeder Verbindung wurden im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Kontrollen an unabhängigen Gruppen von je 8 Mäusen untersucht. Die Kontrollmäuse erhielten 0,9%ige NaCl-Lösung. Die Anzahl der Mäuse ohne tonische Anfälle wurde notiert. Die Resultate, ausgedrückt in ED&sub5;&sub0;-Werten (das heißt die Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, 50% der Tiere zu schützen) werden nachstehend gezeigt: Racemisches HA-966 erfindungsgemäßes R(+)-Isomeres entsprechendes S(-)-Isomeres
- Diese Resultate zeigen, daß die Fähigkeit, bei Mäusen, die genetisch gegen intensiven Schall empfindlich sind, Anfälle zu verhindern, bei dem R(+)-Isomeren mit Dosen möglich ist, bei denen keine sedativen Wirkungen auftreten. Im Gegensatz hierzu tritt bei dem S(-)-Isomeren, obwohl es in diesem Modell eine anticonvulsive Wirkung zeigt, diese Wirkung erst mit Dosen auf, die eine ausgeprägte Sedation und Ataxie hervorrufen.
- Männlichen Swiss Webster Mäusen wurden 500 mg/kg s.c. N-Methyl-DL-asparaginsäure (NMDLA) injiziert. Anfälle und Tod wurden innerhalb von 10 Minuten beobachtet. Die Testverbindungen wurden 15 Minuten vor NMDLA i.v. verabreicht. Mindestens 4 Dosen jeder Verbindung wurden im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Kontrollen an unabhängigen Gruppen von je 8 Mäusen untersucht.
- Als Schutzwirkung wurde das endgültige Ausbleiben von tonischen Anfällen innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion von NMDLA definiert.
- Die Resultate, berechnet als ED&sub5;&sub0; (Dosis in mg/kg, die 50% der Mäuse schützt) werden nachstehend gezeigt: Racemisches HSA-966 erfindungsgemäßes R(+)-Isomeres entsprechendes S(-)-Isomeres
- Diese Resultate zeigen, daß die Fähigkeit, Anfälle, die durch einen selektiven Agonisten an den NMDA-Rezeptoren ausgelöst werden, zu verhindern, vollständig dem R(+)-Isomeren zugeordnet ist, während das S(-)-Isomere selbst bei Dosen, die eine ausgeprägte Sedierung und eventuell den Tod hervorrufen (2000 mg/kg), keine anticonvulsive Wirksamkeit aufweist.
- Die neuroprotectiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung werden an dem bilateralen Carotisverschlußmodell bei dem Gerbil gezeigt.
- Gerbile werden anästhetisiert (2% Isofluran, 70% Stickstoff(I)-oxid und 30% Sauerstoff). Die Carotisarterien werden isoliert und an ihnen für 5 Minuten Klammern befestigt. Nach Wundverschluß überleben die Tiere 4 Tage, ihre Durchblutung ist stabilisiert. Die Gehirne werden für die histologische Bearbeitung entnommen. Gefrierschnitte von 40 um werden mit Kresylviolett gefärbt. Die Fläche der neuronalen Degeneration im Bereich des Hippocampus wird mit Hilfe eines Mikrobild-Analysators quantitativ bestimmt (Gill, Foster und Woodruff, J. Neurosci., 1987, 7, 3343).
- Unbehandelte Tiere, die einer 5 Minuten dauernden Ischämie ausgesetzt waren, dienten als Kontrolle (10 Tiere pro Gruppe).
- In diesem Modell zeigte das erfindungsgemäße R(+)-Isomere histologisch eine Neuroprotection, wenn es während der Zeit des Verschlußes mit 10 mg/kg i.p. verabreicht wurde.
- Das (-) Isomere, (3S)-3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-on, wurde mittels der folgenden Verfahrensschritte hergestellt, um die oben gezeigten Vergleichsversuche durchzuführen:
- wurde in analoger Weise hergestellt, wie sie unten für die Herstellung des D-Enantiomeren im Beispiel 1(b) beschrieben ist, und zwar in einer Größenordnung von 0,221 M ausgehend vom im Handel erhältlichen Boc-L-Met (Ausbeute 96 %).
- wurde aus dem obigen tert.Butoxycarbonyl-L-methionin- N-(O-benzyl)-amid in analoger Weise hergestellt, wie sie unten für die Herstellung des D-Enantiomeren im Beispiel 1(c) beschrieben ist. Die Isolierung nach Silicagel- Chromatographie und Umkristallisation ergab die obige Verbindung in einer Ausbeute von 37,1%, F.113-114ºC, [α]D -54,2º (c = 1%, MeOH). ¹H NMR ist identisch mit dem im Beispiel 1(c) weiter unten beschriebenen.
- (3S)-3-tert. Butoxycarbonylamino-1-benzyloxy-pyrrolidin-2-on (aus dem obigen Beispiel 1(b), 5 g, 49 mM) wurde in Trifluoressigsäure (80 ml) gelöst, nach 15 Minuten wurde die Lösung eingedampft und Diethylether (200 ml) zugegeben. Die kristalline Masse wurde mittels Filtration abgetrennt und in 50%igem wässrigen Ethanol (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde in Gegenwart von Palladiummohr (0,8 g) 2 Stunden bei 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in Isopropanol gelöst, anschließend wurde eine konzentrierte Ammoniaklösung bis zu einem pH von 7,5 hinzugefügt. Beim Stehen bei +5ºC bildeten sich Kristalle, die abfiltriert, getrocknet und aus wässrigem Ethanol umkristallisiert wurden, wodurch die oben genannte Verbindung erhalten wurde (4,47 g, 78,6%). F. 116ºC, [α]D -106,1º (c = 1%, H&sub2;O).
- ¹H NMR war identisch mit dem im Beispiel 1(e) weiter unten beschriebenen.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
- D-Methionin (50,3 g, 0,34 M) wurde in Wasser (700 ml), das Natriumcarbonat (71,5 g, 0,675 M) enthielt, gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Di-tert.butyl-dicarbonat (81,0 g, 0,37 M) in Dioxan (250 ml) hinzugefügt und die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Wasser (1,5 l) zugegeben und die Lösung zweimal mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde bis zu einem pH von 3 durch Zugabe von fester Citronensäure angesäuert und das Produkt dreimal mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wurde tert.Butoxycarbonyl- D-methionin als Öl erhalten (87,6 g, 100%). [α)D +19,0º (c = 1%, MeOH)
- Eine Lösung von tert.Butoxycarbonyl-D-Methionin (Beispiel 1(a), 4,4 g, 17,65 mM) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde unter trockenem Stickstoff auf -20ºC gekühlt. N-Methylmorpholin (1,94 ml, 17,65 mM) und Chlorameisensäureisobutylester (2,31 ml, 17,65 mM) wurden zugefügt und die Lösung wurde 15 Minuten zwischen -15ºC und -20ºC gehalten. Eine Mischung von O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (2,82 g, 17,67 mM) und N-Methylmorpholin (2,34 ml, 21,3 mM) in THF (20 ml) wurde zugegeben, die Lösung wurde dann 30 Minuten lang bei -15ºC gehalten und langsam sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 16 Stunden wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 10%iger wässriger Citronensäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; wurde das Ethylacetat im Vakuum entfernt und 6,04 g (96,8%) der oben genannten Verbindung in Form von Kristallen erhalten, F. 92-93ºC. ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 9,21 (1H, breites s; NHO), 7,40-7,26 (5H, m, Phenyl), 5,20 (1H, d, J = 8,4 Hz, NH-CH), 4,90 (2H, s, OCH&sub2;), 4,13 (1H, m, NH-CH), 2,55-2,47 (2H, m, CH&sub2;S), 2,09-1,80 (5H, m, S-CH&sub3; und CH-CH&sub2;-CH&sub2;), 1,42 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;). m/e (CI&spplus;) 355 (M + 1), (Cl&supmin;) 353 (M-1) [α]D +38,6 (c = 1%, MeOH).
- tert. Butoxycarbonyl-D-methionin-N-(O-benzyl)-amid (Beispiel 1(b), 73 g, 0,206 M) wurden in Methanol (1,5 l) gelöst, zu dieser Lösung wurde eine Lösung von LiOH.H&sub2;O (8,64 g, 0,202 M) in Methanol (200 ml) und Benzylbromid (40,51 g, 0,237 M) zugegeben. Nach Erhitzen auf 60ºC für weitere 3 Stunden wurde die Lösung innerhalb von 12 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt, dann wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (100 ml) verteilt (unter Zugabe von Kochsalzlösung, um eine Emulgierung zu verhindern). Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, die Lösung im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Silicagel (422 g, 230 - 400 Mesh) filtriert. Die Eluierung mit Ethylacetat/Hexan (1:1) ergab das Rohprodukt (40,7 g). Dieses wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und ergab die obige Verbindung (19,44 g, 30,8 %), F. 113-114ºC. [α]D = + 56,8º (c = 1%, MeOH). ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 7,44-7,26 (5H, m, Phenyl), 5,05-4,96 (3H, dd + breites s, Jgem = 11.00Hz, -OCH&sub2; + CONH), 4,09 (1H, m, NHCH-CH&sub2;), 3,24-3,20 ((2H, m, CH&sub2;-N), 2,49 (1H, m, -CH-CHAHB), 1,84-1,72 (1H, m, -CH-CHAHB), 1,46 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;). m/e (CI&spplus;) 307 (M + 1), (CI&supmin;) 305 (M - 1).
- (3R)-3-tert.Butoxycarbonylamino-1-benzyloxypyrrolidin-2-on (Beispiel 1(c), 19,02 g, 62,2 mMol) wurde in Trifluoressigsäure (150 ml) gelöst. Nach 15 Minuten wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert, wodurch die obige Verbindung erhalten wurde (20,31 g, 100 %). F. = 185ºC, [α]D = +41,4 (c = 1% MeOH). ¹H NMR δ (D&sub2;O) 7,52-7,48 (5H, m, Phenyl), 5,04 (2H, s, OCH&sub2;), 4,13 (1H, t, J = 9,26Hz, αCH-CH&sub2;), 3,63-3,59 (2H, m, CH&sub2;-N), 2,61-2,57 (1H, m, -CH-CHA-HB), 2,13-2,02 (1H, m, -CH-CHAHB). m/e (FAB&spplus;) 207 (M + 1); (FAB&supmin;) 205 (M - 1).
- Das Trifluoracetatsalz des (3R)-3-Amino-1-benzyloxypyrrolidin-2-ons (Beispiel 1(d), 19,24 g, 60,3 mM) wurde mit Palladiummohr (800 mg) in 50%igem wässrigen Ethanol (240 ml) 2,5 Stunden bei 50 psi hydriert. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand wurde Ethanol (70 ml) gegeben und der pH mit konzentriertem wässrigen Ammoniak auf 7,5 eingestellt. Nach Kühlen auf +5ºC wurde ein fester Körper ausgeschieden, der aus H&sub2;O/EtOH (1:4) umkristallisiert und so die obige Verbindung erhalten wurde (5,8 g, 82,5%), F. 167ºC. [α]D = +104,5º (c = 1%, H&sub2;O), ¹H NMR δ (D&sub2;O) 3,92 (1H, t, J = 8,5 Hz, N-CH-CH&sub2;), 3,63-3,59 (2H, m, CH&sub2;-N), 2,57-2,48 (1H, m, -CH-CHAHB), 1,99-1,89 (1H, m, -CH-CHAHB), m/e (CI&spplus;) 117 (m + 1), (CI&supmin;) 115 (m - 1).
- tert.Butoxycarbonyl-D-methionin (20 g, 80,22mM) wird zu einer Lösung von Pentachlorphenol (21,37 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (16,55 g, 80,3 mM) in Ethylacetat gegeben (200 ml). Nach 2,5 Stunden wird die Lösung filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus heißem Methanol umkristallisiert und der Pentachlorphenylester des tert. Butoxycarbonyl-D-methionins (32,5 g, 81,4%) erhalten. Ein Teil dieser Verbindung (1,03 g, 2,14 mM) wird in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und zu dieser Lösung wird Hydroxylaminhydrochlorid (0,149 g, 2,16 mM) und Diisopropylethylamin (0,91 ml, 5,2 mM) zugegeben. Nach 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Rückstand zwischen Diethylether und 5%igem wässrigen Natriumcarbonat verteilt. Die wässrige Phase (zusammen mit einem unlöslichen Öl, das sich an der Phasengrenzfläche bildet) wird mit Citronensäure auf pH 6 angesäuert und das Produkt zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen wird das Produkt als kristalliner, fester Körper durch Zugabe von einer geringen Menge von Diethylether erhalten. Eine Probe wird aus Etylacetat/Hexan umkristallisiert. F. 133-134ºC. ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 8,50 (1H, breites s, -NH-), 5,58 (1H, m, Urethan NH), 4,23 (1H, m, αCH), 2,56 (H, m, τCH2), 2,09 (3H, s, S-CH&sub3;), 2,03 (1H, m, CH-CHAHB), 1,91 (1H, m, CH-CHAHB), 1,43 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), m/e (EI&spplus;) 265 (M + 1), (CI&supmin;) 2,63 (M - 1).
- Zu einer Lösung von tert.Butoxycarbonyl-D-methionin-N- (hydroxyl)-amid (Beispiel 2(a), 4,62 g, 18,5 mM) in Methanol (50 ml) wird Natriumcarbonat (3,917 g) und Benzylbromid (4,4 ml) zugegeben und die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt, der Rückstand über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Petrolether (1:1) filtriert und (3R)-3-tert. Butoxycarbonylamino-1-benzyloxypyrrolidin-2-on erhalten (1,75 g, 30,9%). Bei einer Probe dieser Verbindung werden dann die Schutzgruppen, wie in den Beispielen 1(d) und 1(e) beschrieben, abgespalten und es wird die obige Verbindung erhalten (194 mg, Gesamtausbeute 8,3%). Die kennzeichnenden Daten sind die gleichen, wie sie im Beispiel 1(e) beschrieben sind.
- Ein Lösung von Boc-L-Phe (10,72 g, 40,4 mM) in DMF (50 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und eine Lösung von DCC (8,24 g, 40 mMol) in DMF (10 ml) zugegeben. (±)3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-on (2,32 g, 20 mM) wurde hinzugefügt und die Lösung 6,5 Stunden bei 0ºc gehalten. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft, dann wurde Diethylether (55 ml) zugegeben und die Lösung 16 Stunden bei +5ºC stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet und 2,65 g (21,7 %) des reinen Diastereomeren A, (3R)-bis-N,O- (tert. Butoxycarbonyl-L-phenylalanyl)-3-amino-1-oxypyrrolidin-2-on erhalten, F. 174-175ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7,34-7,20 (10H, m, Phenyl), 6,47 (1H, d, J = 6,8Hz, Amid NH), 5,03 (1H, d, J = 7,57Hz, Urethan -NH), 4,93 (1H, d, J = 7,68Hz, Urethan -NH), 4,71 (1H, m, αCH, Phe¹) 4,51 (1H, m, αCH, Lactam), 4,41 (1H, m, αCH, Phe²), 3,54 (2H, m, δ CH&sub2;, Lactam), 3,22 (2H, m, βCH&sub2;, Phe¹), 3,11 (2H, m, βCH&sub2;, Phe²), 2,63 (1H, m, CH-CHAHB, Lactam), 1,87 (1H, m, CH-CHAHB, Lactam), 1,39 + 1,38 (18H, s + s, C(CH&sub3;)&sub3;, BocPhe¹ + C(CH&sub3;)&sub3;, BocPhe²). Eine weitere Ausbeute (1,23 g, 10,1%) dieses Stoffes konnte aus der Mutterlauge durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung von DMF /Diethylether erhalten werden. Die Reinigung der Mutterlauge mittels Flash-chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1), gefolgt von wiederholter Umkristallisation aus Ethylacetat bei 5ºC (um das restliche Diastereomer A zu entfernen), ergab das besser lösliche Diastereomer B (3S)-bis-N,O-(N-tert.Butoxycarbonyl- L-phenylalanyl)-3-amino-1-oxy-pyrrolidin-2-on durch Ausfällung aus der Mutterlauge mit Hexan (1,82 g, 14,9%). Es wurde mittels ¹H NMR gefunden, daß die Reinheit an Diastereomeren von jedem Isomeren > 95% war.
- Das Diastereomere A (Beispiel 3 (a), 1,41 g, 2,31 mM) wurde in Methanol (10 ml) durch Zugabe von N,N-Dimethylethylendiamin gelöst. Nach 40 Minuten wurde das Methanol durch Abdampfen entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und einer 10%igen Citronensäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Abdampfen des Ethylacetats wurde zu dem Rückstand Diethylether hinzugefügt und so die obige Verbindung (0,763 mg, 90,9%) erhalten. m/e (FAB&spplus;) 364 (M + 1). (FAB&supmin;) 362 (M + 1).
- (3R)-N-(tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalanyl)-(3R)-3-amino- 1-hydroxypyrrolidin-2-on (Beispiel 3(b), 712,3 mg, 1,96 mM) wurde in wasserfreier Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst, nach 30 Minuten wurde die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, es entstand eine hygroskopische feste Masse, das Trifluoracetatsalz des (3R)-3-(L-Phenylalanyl)-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ons (780 mg). ¹H NMR δ (D&sub2;O) 7,44-7,27 (5H, m, Phenyl), 4,85 (1H, t, J = 9,2 Hz αCH), 4,19-4,15 (1H, dd, αCH&sub2;), 3,58-3,51 (2H, m, τCH&sub2;-N), 3,25 und 3,14 (2H, m, βCH&sub2;Ph), 2,37-2,29 (1H, m, CH-CHAHB), 1,59-1,48 (1H, m, CH-CHAHB); m/e (FAB&spplus;) (M + 1) = 264.
- Dieses Salz (719,4 mg) wurde in Ethanol (35 ml) gelöst, zu der Lösung wurden Diisopropy/lethylamin (0,705 ml, 4,05 mM) und Phenylisothiocyanat (0,543 ml, 4,54 mM) zugegeben. Nach 45 Minuten wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und zum Rückstand wurde Trifluoressigsäure (20 ml) zugefügt. Die Lösung wurde auf 40ºC erwärmt und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, dann wurde Wasser (20 ml)und Diethylether (20 ml) zugegeben. Die wässrige Phase wurde auf eine Säule aufgegeben, die Dowex 50W X8 (H&spplus; Form, 6,28 ml, 200-400 Mesh) enthielt, dann wurde das Harz mit Wasser (30 ml) gewaschen und das Produkt wurde mit verdünntem wässrigen Ammoniak eluiert. Kristallisation aus Ethanol ergab die obige Verbindung (135,2 mg, 64,5%), F. 164ºC. [α)D + 101º (c = 0,5%, H&sub2;O). ¹H NMR δ (D&sub2;O) war identisch mit dem im Beispiel 1(e) beschriebenen. m/e (EI&spplus;) 117 (M + 1) , (EI&supmin;) 115 (M - 1).
Claims (10)
1. R(+)-3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-on der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
hiervon.
2. Eine Mischung der R(+)- und S(-)-Isomeren von
3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-on, enthaltend mindestens
99% des R(+)-Isomers.
3. Verfahren zur Herstellung von R(+)-3-Amino-1-
hydroxypyrrolidin-2-on durch Auftrennung von razemischem
3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-on.
4. Verfahren zur Herstellung von R(+)-3-Amino-1-
hydroxypyrrolidin-2-on durch Cyklisierung einer Verbindung
der Formel II
in der das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom die
R-Konfiguration aufweist und in der X eine Austrittsgruppe,
R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxylgruppen
und R² Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Aminogruppen
darstellen, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung
vorhandener Schutzgruppen.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei X eine
Gruppierung der Formel -S&spplus;(CH&sub3;)R bedeutet, in der R einen
Aryl-, Alkyl- oder Aralkylrest darstellt.
6. Eine Verbindung der Formel III
in der das mit * gekennzeichnete Kohlenstoffatom die
R-Konfiguration aufweist und in der X eine Austrittsgruppe,
R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxylgruppen
und R² eine Schutzgruppe für Aminogruppen darstellen.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R¹ der
Benzyl- oder tert.Butylrest ist.
8. Eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 6 oder 7,
wobei R² der tert.Butyloxycarbonylrest oder der
Benzyloxycarbonylrest ist.
9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend
R(+)-3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-2-on oder ein
pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon in
Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder
Vehikel.
10. Verwendung von R(+)-3-Amino-1-hydroxypyrrolidin-
2-on oder eines Pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung von
Krämpfen und/oder von neurodegenerativen Störungen.
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