DE68919054T2 - Kondensierte Benzen-Derivate. - Google Patents

Kondensierte Benzen-Derivate.

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Yoshiaki C O Zeria Phar Tanaka
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Description

    Kondensierte Benzen-Derivate
  • Die Erfindung betrifft kondensierte Benzolderivate, einen dieselben umfassenden Arzneistoff zur Behandlung oder Verhinderung von Hirnkreislauferkrankungen, Hirnmetabolismuserkrankung und Gedächtnisstörung, und Zwischenprodukte zur Herstellung derselben.
    • Beschreibung des Standes der Technik:
  • Senile Demenz, verursacht durch Gehirnerkrankungen, wie cerebrovaskuläre Erkrankung, Hirnkreislauferkrankung, Hirnmetabolismuserkrankung und Gedächtnisstörung, ist mit der höheren Lebenserwartung zu einem sozialen Problem geworden. Die Entwicklung von Arzneistoffen, die zur Behandlung oder Verhinderung dieser Erkrankungen verwendet werden, ist somit erwünscht.
  • Ein kürzlich veröffentlichter klinischer Bericht [M.F. Mazurek et al., Neurology, 36, 1133 (1986)] zeigt eine bemerkenswerte Abnahme von Peptiden, die an der Gedächtnisleistung oder Neurotransmission in Hirnen von Patienten mit seniler Demenz beteiligt sind.
  • Prolylendopeptidaseinhibitoren sind dafür bekannt, daß sie antiamnesische Wirkung aufweisen, da Prolylendopeptidase im Gehirn vorkommende Prolin einschließende Neuropeptide, wie Vasopressin, hydrolysiert und inaktiviert [Europäische Patentveröffentlichung Nr. 232849, Folia Pharmacologia Japonica, 89, 323 (1927), und ebenda, 89, 243 (1987)].
  • Arzneistoffe, die sich positiv auf Hirnkreislauf, cerebrale Vasodilatatoren, cerebrale Metabolismusbeschleuniger und dergleichen auswirken, sind die klinisch verwendeten Arzneistoffe zur Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen. Diese Arzneistoffe zeigen bei den Patienten jedoch nur eine unzureichende Verbesserung der neurologischen Symptome oder bei der Unfähigkeit zum alltäglichen Leben, auch wenn sie eine Verbesserung der subjektiven Symptome erkennen lassen.
  • Deshalb ist die Entwicklung eines Arzneistoffes mit sowohl Hirnmetabolismus verbessernden Wirkungen als auch antiamnesischen Wirkungen auf der Basis der Prolylendopeptidaseinhibitorwirkung erwünscht.
  • Eine asymmetrische Synthese von optisch aktiven 2-Alkanoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol-Derivaten wurde in Chemical Abstracts, Bd. 92, 1980 und in JP-A-79 138 551 beschrieben.
  • Die Autoren der vorliegenden Erfindung unternahmen ausgedehnte Untersuchungen an verschiedenen Verbindungen, um einen neuen Arzneistoff zur Behandlung oder Verhinderung von Hirnkreislauferkrankung, Gehirnmetabolismuserkrankung und Gedächtnisstörung zu erhalten. Als ein Ergebnis fanden die Autoren der vorliegenden Erfindung, daß kondensierte Benzolderivate, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (I), sowohl Prolylendopeptidaseinhibitorwirkung, antihypoxische Wirkung als auch antiamnesische und Hirnkreislauf/Metabolismus verbessernde Wirkung zur gleichen Zeit zeigen. Diese Erkenntnisse führten zur Vervollständigung dieser Erfindung.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß einer Aufgabe der vorliegenden Erfindung werden ein kondensiertes Benzolderivat, dargestellt durch die nachstehende Formel (I),
  • worin A eine Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe darstellt, B eine Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet, m eine ganze Zahl von 0-5 angibt, x und Y, die gleich oder verschieden sein können, einzeln eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom wiedergeben, R¹ ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder eine Formylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt und die Strichlinie gegebenenfalls vorliegen kann und ein das kondensierte Benzolderivat umfassendes Arzneimittel zur Behandlung oder Verhinderung von Hirnkreislauferkrankung, Gehirnmetabolismuserkrankung und Gedächtnisstörung; und ein Zwischenprodukt zur Herstellung des kondensierten Benzolderivats bereitgestellt.
    • Beschreibung der Erfindung im einzelnen und bevorzugte Ausführungsformen
  • Eine Niederalkylgruppe wird in dieser Erfindung als eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen definiert. Besondere Beispiele der Niederalkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und dergleichen. Eine Niederalkoxygruppe wird als lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen definiert. Besondere Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden.
  • In dem vorstehenden Rektionsschema stellt D in der Verbindung (III) ein Halogenatom, eine Niederalkoxygruppe oder Hydroxylgruppe dar, R&sup4; in Verbindungen (II) und (IV) stellt ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe dar, E in der Verbindung (Ib) und (V) stellt eine Niederalkylgruppe dar und R¹, R², R³, X, Y, A, B und m haben in verschiedenen Verbindungen die gleichen Bedeutungen, wie für Formel (I) definiert.
  • Jeder Reaktionsschritt wird nun beschrieben.
  • Ein Säurehalogenid, Ester oder eine Carbonsäure (III) wird mit einer cyclischen Aminosäureverbindung (IV) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt unter Herstellung eines N-substituierten cyclischen Aminosäurederivats (II). Die Verbindung (III), falls D in Formel (III) ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, kann mit Verbindung (IV) kondensiert werden. Es ist wünschenswert, ein Carbodiimid als Kondensationsmittel zu verwenden, wenn D in Formel (III) eine Hydroxylgruppe ist. Alkalimetallhydroxide oder -carbonate, Trialkylamine, aromatische Amine. Eine wünschenswerte Base ist Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen. Als Carbodiimide werden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC) oder dessen Hydrochlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder dergleichen angegeben. Die Reaktionstemperatur beträgt -20 bis 200ºC. Ein beliebiges Lösungsmittel, das nicht in die Reaktion eingreift, kann verwendet werden.
  • Die nachstehenden Verbindungen werden als typische Beispiele von so hergestellten N-substituierten cyclischen Aminosäurederivaten (II), die Zwischenprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, angeführt.
  • 1-(2-Indanylacetyl)-L-prolinmethylester,
  • 1-[3-(Indan-2-yl)propionyl]-D-prolinethylester,
  • 1-(2-Indanylacetyl)-L-prolin,
  • 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolinethylester,
  • 3-[4-(Indan-2-yl)butanoyl]-L-thioprolinpropylester,
  • 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin,
  • Ethyl-1-(2-indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarboxylat,
  • Ethyl-1-(2-indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarboxylat,
  • Butyl-1-[5-(indan-2-yl)pentanoyl]-L-piperidin-2-ylcarboxylat,
  • 1-(2-Indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonsäure,
  • 1-(2-Indanylacetyl)-D-piperidin-2-ylcarbonsäure,
  • 1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonsäure,
  • Methyl-4-(2-indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarboxylat,
  • Ethyl-4-(2-indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarboxylat,
  • Ethyl-4-(2-indanylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarboxylat,
  • 4-(2-Indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 4-(2-Indanylacetyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 4-[4-(Indan-2-yl)butanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 4-(2-Indanylcarbonyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolinmethylester,
  • 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-D-prolinethylester,
  • 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolin,
  • 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolin,
  • 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-thioprolinethylester,
  • 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-thioprolin,
  • 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)propionyl]-DL-thioprolin,
  • 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolinmethylester,
  • 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-D-prolinmethylester,
  • 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-D-prolin,
  • 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester,
  • 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-D-thioprolinethylester,
  • 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolin,
  • 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-D-thioprolin,
  • 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-piperidin-2- ylcarbonsäure,
  • 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-D-piperidin-2- ylcarbonsäure,
  • 1-[6-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)hexanoyl]-L-piperidin-2-ylcarbonsäure,
  • Methyl-4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-1,4- thiazan-3-ylcarboxylat,
  • 4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-1,4-thiazan- 3-ylcarbonsäure,
  • 4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-1,4-thiazan- 3-ylcarbonsäure,
  • 4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-D-1,4-thiazan- 3-ylcarbonsäure,
  • 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)butanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 1-(2-Indenylacetyl)-L-prolinmethylester,
  • 1-(2-Indenylacetyl)-L-prolin,
  • 1-(2-Indenylacetyl)-D-prolin,
  • 3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolinethylester,
  • 3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolinpropylester,
  • 3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolin,
  • Ethyl-1-(2-indenylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarboxylat,
  • Ethyl-1-(2-indenylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarboxylat,
  • Methyl-1-[5-(inden-2-yl)pentanoyl]-L-piperidin-2-ylcarboxylat,
  • 1-(2-Indenylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonsäure,
  • 1-(2-Indenylacetyl)-D-piperidin-2-ylcarbonsäure,
  • 1-(2-Indenylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonsäure,
  • Ethyl-4-(2-indenylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarboxylat,
  • Butyl-4-(2-indenylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarboxylat,
  • Methyl-4-[4-(inden-2-yl)butanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarboxylat,
  • 4-(2-Indenylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 4-(2-Indenylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 4-(2-Indenylacetyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 4-(2-Indenylcarbonyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 4-(2-Indenylcarbonyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 4-(2-Indenylcarbonyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure
  • 1-(2-Indanylcarbonyl)-L-prolin,
  • 1-[5-(Indan-2-yl)pentanoyl]-L-prolin,
  • 1-[6-(Indan-2-yl)hexanoyl]-L-prolin,
  • 1-(5-Methoxy-6-methylindan-2-ylacetyl)-L-prolin,
  • 1-(5-Methoxyinden-2-ylacetyl)-L-prolin,
  • 1-[3-(Inden-2-yl)propionyl]-L-prolin,
  • 1-(5-Aminoinden-2-ylacetyl)-L-prolin,
  • 1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolin,
  • 1-(8-Methyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)- L-prolin,
  • 1-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl)-L-prolin,
  • 1-[3-(Indan-2-yl)propionyl]-D-prolin,
  • 3-(5-Aminoindan-2-ylacetyl)-L-thioprolin,
  • 3-(5-Nitroindan-2-ylacetyl)-L-thioprolin,
  • 3-(5-Chlorindan-2-ylacetyl)-L-thioprolin,
  • 3-[3-(Indan-2-yl)propionyl]-L-thioprolin,
  • 3-[4-(Indan-2-yl)butanoyl]-L-thioprolin,
  • 3-(2-Indanylacetyl)-D-thioprolin,
  • 3-[3-(5-Methoxyinden-2-yl)propionyl]-L-thioprolin,
  • 3-[3-(5-Aminoinden-2-yl)propionyl]-L-thioprolin,
  • 3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolin,
  • 3-(6-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolin,
  • 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)propionyl]-L-thioprolin,
  • 3-(5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L- thioprolin,
  • 3-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl)-L-thioprolin,
  • 3-(5-Chlor-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)- L-thioprolin,
  • 3-(2-Indanylacetyl)-DL-thioprolin,
  • 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-DL-piperidin-2- ylcarbonsäure,
  • 1-[3-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-yl)-propionyl]-DL-piperidin-2-ylcarbonsäure,
  • 4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3- ylcarbonsäure,
  • 4-[5-(Inden-2-yl)pentanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 4-[6-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)hexanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolin,
  • 1-[(R)-(+)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolin,
  • 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolin,
  • 3-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolin,
  • 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-D-thioprolin,
  • 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl]-L-1,4- thiazan-3-ylcarbonsäure,
  • 3-[3-(5-Methylindan-2-yl)propionyl]-L-thioprolinethylester,
  • 3-(6-Methoxy-5-methylindan-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester,
  • 3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester,
  • 3-(6-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester,
  • 3-(5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L- thioprolinethylester,
  • 1-(5-Methoxyindan-2-ylacetyl)-L-prolinmethylester,
  • 1-(5-Chlorindan-2-ylacetyl)-L-prolinmethylester,
  • 1-(5-Amino-6-methylindan-2-ylacetyl)-L-prolinmethylester,
  • 1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolinmethylester,
  • 1-(6-Methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)- L-prolinmethylester,
  • 1-[5-(inden-2-yl)pentanoyl]-D-prolinethylester,
  • Ethyl-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarboxylat,
  • Butyl-1-[6-(7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocycloheptan-2- yl)hexanoyl]-L-piperidin-2-ylcarboxylat,
  • Ethyl-1-(7-amino-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-piperidin-2-ylcarboxylat,
  • Methyl-1-[5-(indan-2-yl)pentanoyl]-L-piperidin-2-ylcarboxylat,
  • Ethyl-4-[5-(5-methoxy-6-methylinden-2-yl)pentanoyl]-L-1,4- thiazan-3-ylcarboxylat,
  • Ethyl-4-[4-(7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2- yl)butanoyl]-DL-1,4-thiazan-3-ylcarboxylat,
  • Butyl-4-[5-(7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2- yl)pentanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarboxylat,
  • 1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolinmethylester,
  • 1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolinmethylester,
  • 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolinethylester,
  • 3-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolinethylester
  • 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-D-thioprolinethylester
  • Eine Kondensationsreaktion von N-substituiertem cyclischem Aminosäurederivat (II) mit Thiazolidin oder Pyrrolidin liefert eine Verbindung (Ia), die in Formel (I) ein Wasserstoffatom für R¹ aufweist.
  • Wenn die Kondensationsreaktion eines N-substituierten cyclischen Aminosäurederivats (II) und eines Prolinalkylesters oder Thioprolinalkylesters der Formel (V) ausgeführt wird, wird die Verbindung (1b) hergestellt, die eine Verbindung mit einer Niederalkylestergruppe für R ¹ in Formel (I) ist.
  • Ein üblicherweise verwendetes Kondensationsmittel kann hier in den Kondensationsreaktionen verwendet werden. Bevorzugte Kondensationsmittel sind Carbodiimide, wie WSC, WSC·HCl, DCC oder dergleichen. Beliebige Lösungsmittel, die zu der Reaktion inert sind, können verwendet werden. Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln sind Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen. Eine Reaktionstemperatur von -20 bis 80ºC, vorzugsweise 0 bis 40ºC, wird angewendet.
  • Andere Kondensationsverfahren, die üblicherweise angewendet werden, beispielsweise das Säurechloridverfahren, das Mischanhydridverfahren oder dergleichen [Izumiya et al.; PEPTIDE GOUSEI NO KISO TO JIKKEN; Maruzen Publishing Co. (1985)], können ebenfalls verwendet werden.
  • Die Verbindung (1c), die eine Verbindung mit einer Carboxylgruppe für R¹in Formel (I) darstellt, kann durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (1b) hergestellt werden.
  • Des weiteren kann die Verbindung (1d), die eine Verbindung mit einer Hydroxymethylgruppe für R¹ in Formel (I) darstellt, durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (1b) hergestellt werden. Ein Borhydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Kaliumborhydrid oder dergleichen wird vorzugsweise als Reduktionsmittel verwendet. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol oder dergleichen, oder ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, verwendet.
  • Des weiteren kann die Verbindung (1e), die eine Verbindung mit einer Formylgruppe für R¹ in Formel (I) darstellt, durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (1d) hergestellt werden. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Dimethylsulfoxid, Chromtrioxid-Pyridinkomplex, t-Butylchlorameisensäureester, Silberoxid, Magnesiumdioxid und dergleichen. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder dergleichen, bei Raumtemperatur oder unter Kühlen ausgeführt. Wenn Dimethylsulfoxid als Oxidationsmittel verwendet wird, ist es wünschenswert, ein Aktivierungsmittel, wie einen Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex, Oxalylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen, zu verwenden.
  • In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung liefert eine cyclische Aminosäureverbindung (IV) mit DL-, D- oder L- Konfiguration die entsprechende Verbindung (I) und N-substituiertes Aminosäurederivat (II) mit DL-, D- oder L-Konfiguration. In Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung gibt es 1- 3 asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Konfiguration von jedem asymmetrischen Kohlenstoffatom kann entweder S oder R sein. Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls Gemische von S- und R-Konfigurationsisomeren ein.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls durch die Kondensation einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden. Das Verfahren der Kondensation ist das gleiche wie das vorstehend erwähnte Kondensationsverfahren für die hergestellten Verbindungen der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (IX) können gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema
  • worin R&sup5; eine Schutzgruppe für eine Aminosäure darstellt, B, X, Y und R¹, die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, hergestellt werden.
  • Gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema wird eine cyclische Aminosäureverbindung der Formel (VI) und ein cyclisches Amin (VII) unter Herstellung einer Verbindung (VIII) umgesetzt. Eine Verbindung (IX) wird durch Entfernen der Schutzgruppe R&sup5; aus der Verbindung (VIII) hergestellt.
  • Nachstehend wird eine Anzahl von Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung aufgelistet, die durch die vorstehend erwähnten Verfahren hergestellt werden.
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-D-prolyl]pyrrolidin,
  • 3-[1-(2-Indanylacetyl)-DL-prolyl]thiazolidin,
  • 3-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]thiazolidin,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinmethylester,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinol,
  • I-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolin,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinal,
  • 3-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-thioprolinal,
  • 1-{1-[(3-1ndan-2-yl)propionyl]-L-prolyl}pyrrolidin,
  • 1-[1-(2-Indanylcarbonyl)-L-prolyl]pyrrolidin,
  • 1-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin,
  • 1-[3-(2-Indanylacetyl)-D-thioprolyl]pyrrolidin,
  • 3-[3-(2-Indanylacetyl)-DL-thioprolyl]thiazolidin,
  • 3-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]thiazolidin,
  • 1-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]-L-prolinal,
  • 3-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinmethylester,
  • 3-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinol,
  • 3-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolin,
  • 3-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinal,
  • 3-{3-[4-(Indan-2-yl)butanoyl]-L-thioprolyl}thiazolidin,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]-pyrrolidin,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-pyrrolidin,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-D-piperidin-2-ylcarbonyl]-pyrrolidin,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-prolinmethylester,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-prolinol,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-prolin,
  • 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-prolinal,
  • 3-[1-(2-Indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 3-[1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 3-[1-(2-Indanylacetyl)-D-piperidin-2-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 3-[1-(2-Indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 3-[1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 3-[1-(2-Indanylacetyl)-D-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 1-{1-[5-(Indan-2-yl)pentanoyl]-L-piperidin-2-yl-carbonyl}pyrrolidin,
  • 1-{1-[5-(Indan-2-yl)pentanoyl]-D-piperidin-2-yl-carbonyl}pyrrolidin,
  • 1-{1-[5-(Indan-2-yl)pentanoyl]-L-piperidin-2-ylcarbonyl}-L- prolinal,
  • 1-[4-(2-Indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-pyrrolidin,
  • 1-[4-(2-Indanylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-pyrrolidin,
  • 1-[4-(2-Indanylacetyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonylpyrrolidin,
  • 3-[4-(2-Indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 3-[4-(2-Indanylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 3-[4-(2-Indanylacetyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 1-[4-(2-Indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinmethylester,
  • 1-[4-(2-Indanylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinmethylester,
  • 1-[4-(2-Indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinol,
  • 1-[4-(2-Indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinal,
  • 1-[4-(2-Indanylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinal,
  • 3-[4-(2-Indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolinethylester,
  • 3-[4-(2-Indanylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolinol,
  • 3-[4-(2-Indanylacetyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolin,
  • 3-[4-(2-Indanylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 3-{4-[6-(Indan-2-yl)hexanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}thiazolidin,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl]pyrrolidin,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-D-prolyl]pyrrolidin,
  • 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl]thiazolidin,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl]-L- prolinal,
  • 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl]-L- thioprolinal
  • 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolyl]thiazolidin
  • 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-D-prolyl]thiazolidin
  • 1-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin,
  • 1-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-D-thioprolyl]pyrrolidin,
  • 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]thiazolidin
  • 1-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]-L-prolin,
  • 1-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]-L-prolinal,
  • 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinol,
  • 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinal
  • 3-{3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)propionyl]-L-thioprolyl}thiazolidin
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-D-prolyl]pyrrolidin
  • 1-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thiopro- Iyl]pyrrolidin,
  • 1-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-D-thioprolyl]pyrrolidin,
  • 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]thiazolidin,
  • 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-D-thioprolyl]thiazolidin,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]pyrrolidin,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-D-piperidin- 2-ylcarbonyl]pyrrolidin,
  • 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]thiazolidin,
  • 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-piperidin- 2-ylcarbonyl]thiazolidin,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-prolinmethylester,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-piperidin- 2-ylcarbonyl]-L-prolinol,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-piperidin- 2-ylcarbonyl]-L-prolinal,
  • 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-piperidin- 2-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-D-piperidin- 2-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 1-{1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)butanoyl]-L-piperidin-2-ylcarbonyl}-L-prolin,
  • 1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]pyrrolidin,
  • 1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]pyrrolidin,
  • 3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]thiazolidin,
  • 3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]thiazolidin,
  • 3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]thiazolidin,
  • 1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinmethylester,
  • 1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinol,
  • 1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolin,
  • 1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolin,
  • 1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinal,
  • 1-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinal,
  • 3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolmethylester,
  • 3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolinol,
  • 3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolin,
  • 3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 3-{4-[6-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)hexanoyl]-L-1,4- thiazan-3-ylcarbonyl}-L-thioprolinal,
  • 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin,
  • 1-[1-(2-Indenylacetyl)-D-prolyl]pyrrolidin,
  • 3-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]thiazolidin,
  • 3-[1-(2-Indenylacetyl)-D-prolyl]thiazolidin,
  • 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinmethylester,
  • 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinol,
  • 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]-L-prolin,
  • 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinal,
  • 3-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]-L-thioprolinal,
  • 1-{1-[4-(Inden-2-yl)butanoyl]-L-prolyl}pyrrolidin,
  • 3-{1-[4-(Inden-2-yl)butanoyl]-L-prolyl}-L-thioprolinal,
  • 3-[1-(2-Indenylcarbonyl)-L-prolyl]thiazolidin,
  • 1-[3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin,
  • 1-[3-(2-Indenylacetyl)-D-thioprolyl]pyrrolidin,
  • 3-[3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolyl]thiazolidin,
  • 3-[3-(2-Indenylacetyl)-D-thioprolyl]thiazolidin,
  • 1-[3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolyl]-L-prolinal,
  • 1-[3-(2-Indenylacetyl)-D-thioprolyl]-L-prolinal,
  • 3-[3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinethylester,
  • 3-[3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolin,
  • 3-[3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinal,
  • 3-[3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinol,
  • 3-{3-[4-(Inden-2-yl)butanoyl]-L-thioprolyl}thiazolidin,
  • 1-[1-(2-Indenylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]-pyrrolidin,
  • 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-pyrrolidin,
  • 1-[1-(2-Indenylacetyl)-D-piperidin-2-ylcarbonyl]-pyrrolidin,
  • 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-prolinal,
  • 1-{1-[5-(Inden-2-yl)pentanoyl]-L-piperidin-2-ylcarbonyl}-L- prolinal,
  • 3-[1-(2-Indenylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 3-[1-(2-Indenylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 3-[1-(2-Indenylacetyl)-D-piperidin-2-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 3-[1-(2-Indenylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 3-[1-(2-Indenylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 3-{1-[3-(Inden-2-yl)propionyl]-L-piperidin-2-ylcarbonyl}-L- thioprolinal,
  • 1-[4-(2-Indenylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-pyrrolidin,
  • 1-[4-(2-Indenylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-pyrrolidin,
  • 3-[4-(2-Indenylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 3-[4-(2-Indenylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-thiazolidin,
  • 1-[4-(2-Indenylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinal,
  • 1-[4-(2-Indenylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinal,
  • 3-[4-(2-Indenylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolinal,
  • 3-{4-[4-(Inden-2-yl)butanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}-L- thioprolinal,
  • 3-{4-[-(Inden-2-yl)pentanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}-L- thioprolinal,
  • 3-{4-[6-(Inden-2-yl)hexanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}-L- thioprolinal,
  • 1-[1-(5-Methylindan-2-ylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin,
  • 1-{1-[3-(5-Methyl-6-nitroindan-2-yl)propionyl]-L-prolyl}pyrrolidin,
  • 1-[1-(5-Amino-6-methylinden-2-ylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin,
  • 1-[1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L- prolyl]pyrrolidin,
  • 1-{1-[4-(5-Chlor-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- yl)butanoyl]-L-prolyl}pyrrolidin,
  • 1-[1-(7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2- ylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin
  • 1-{1-[3-(5-Aminoindan-2-yl)propionyl]-D-prolyl}pyrrolidin,
  • 3-[1-(5-Methoxyindan-2-ylacetyl)-L-prolyl]-thiazolidin,
  • 3-{1-[6-(6-Methoxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- yl)hexanoyl]-L-prolyl}thiazolidin
  • 3-{1-[3-(7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten- 2-yl)propionyl]-L-prolyl}thiazolidin
  • 3-[1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)- L-prolyl]thiazolidin
  • 3-{1-[3-(5-Methyl-6-nitroinden-2-yl)propionyl]-D-prolyl}thiazolidin,
  • 3-{1-[4-(Inden-2-yl)butanoyl]-DL-prolyl}thiazolidin
  • 1-[3-(5-Aminoindan-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin
  • 1-[3-(5-Nitroindan-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin
  • 1-[3-(5-Chlorindan-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin
  • 1-{3-[4-(Indan-2-yl)butanoyl]-L-thioprolyl}pyrrolidin
  • 1-[3-(5-Aminoinden-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin
  • 1-[3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L- thioprolyl]pyrrolidin,
  • 1-[3-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl)-L- thioprolyl]pyrrolidin,
  • 3-[3-(5,6-Dimetylindan-2-ylacethyl)-L-thioprolyl]-thiazolidin,
  • 3-{3-[5-(5-Methyl-6-nitroindan-2-yl)pentanoyl]-L-thioprolyl}thiazolidin
  • 3-{3-[4-(5-Aminoinden-2-yl)butanoyl]-L-thioprolyl}thiazolidin,
  • 3-{3-[3-(6-Methoxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- yl)propionyl]-L-thioprolyl}thiazolidin,
  • 3-[3-(7-Methoxy-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]thiazolidin,
  • 3-[3-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl)-D- thioprolyl]thiazolidin,
  • 1-{1-[5-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentanoyl]-DL-piperidin-2-ylcarbonyl}pyrrolidin,
  • 1-[1-(6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]pyrrolidin,
  • 3-[3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L- thioprolyl]thiazolidin,
  • 3-{1-[6-(7-Amino-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-yl)hexanoyl]-DL-piperidin-2-ylcarbonyl}-thiazolidin,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-piperidin-2- ylcarbonyl]pyrrolidin,
  • 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-piperidin-2- ylcarbonyl]thiazolidin,
  • 3-{1-[5-(7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten- 2-yl)pentanoyl]-D-piperidin-2-ylcarbonyl}thiazolidin,
  • 1-{4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl)propionyl]-L-1,4- thiazan-3-ylcarbonyl}pyrrolidin,
  • 1-{4-[4-(7-Methoxy-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-yl)butanoyl]-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}pyrrolidin,
  • 3-{4-[4-(5-Methoxy-6-methylinden-2-yl)butanoyl]-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}thiazolidin,
  • 3-{4-[4-(5-Nitroindan-2-yl)butanoyl]-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}thiazolidin,
  • 1-{1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolyl}pyrrolidin,
  • 1-{1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolyl}pyrrolidin,
  • 3-{1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolyl}thiazolidin,
  • 3-{1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolyl}thiazolidin,
  • 1-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L- thioprolyl}pyrrolidin,
  • 1-{3-[(R)-(+)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L- thioprolyl}pyrrolidin,
  • 3-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L- thioprolyl}thiazolidin,
  • 3-{3-[(R)-(+)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L- thioprolyl}thiazolidin,
  • 1-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-D- thioprolyl}pyrrolidin,
  • 1-{3-[(R)-(+)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-D- thioprolyl}pyrrolidin,
  • 1-{1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-piperidin-2-ylcarbonyl}pyrrolidin,
  • 3-{1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-piperidin-2-ylcarbonyl}thiazolidin,
  • 1-[1-(2-Indanylcarbonyl)-L-prolyl]-L-prolinmethylester,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolyl]-L- prolinmethylester,
  • 1-[1-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl)-L- prolyl]-L-prolinmethylester,
  • 3-{1-[5-(5-Chlorindan-2-yl)pentanoyl]-L-prolyl}-L-thioprolinethylester,
  • 1-[3-(5-Methoxyinden-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]-L-prolinmethylester,
  • 3-{1-[6-(6-Methoxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- yl)hexanoyl]-L-prolyl}-L-thioprolinethylester,
  • 3-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinethylester,
  • 3-{1-[4-(5-Amino-6-methylinden-2-yl)butanoyl]-L-prolyl}-L- thioprolinethylester,
  • 3-{3-[5-(7-Amino-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-yl)pentanoyl]-L-thioprolyl}-L-thioprolinethylester,
  • 1-{3-[6-(6,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)hexanoyl]-D-thioprolyl}-L-prolinmethylester,
  • 1-{1-[5-(5-Aminoinden-2-yl)pentanoyl]-DL-piperidin-2-ylcarbonyl}-L-prolinmethylester,
  • 3-{1-[4-(7-Chlor-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-yl)butanoyl]-DL-piperidin-2-ylcarbonyl}-L-thioprolinethylester,
  • 1-{1-[5-(6-Nitro-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- yl)pentanoyl]-L-piperidin-2-ylcarbonyl}-L-prolinmethylester,
  • 1-{1-[3-(5-Methoxy-6-methylindan-2-yl)propionyl]-L-piperidin- 2-ylcarbonyl}-L-prolinethylester,
  • 3-{1-[6-(Inden-2-yl)hexanoyl]-L-piperidin-2-ylcarbonyl}-L- thioprolinethylester,
  • 1-{4-[6-(5-Methoxyindan-2-yl)hexanoyl]-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}-L-prolinmethylester,
  • 1-[4-(7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2- ylacetyl)-L-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-prolinmethylester,
  • 1-{4-[4-(Indan-2-yl)butanoyl]-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}-L- prolin,
  • 1-{4-[5-(7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten- 2-yl)pentanoyl]-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}-L-prolin,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolyl]-L- prolinol,
  • 1-[1-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl)-L- prolyl]-L-prolinol,
  • 3-{1-[3-(5-Nitroindan-2-yl)propionyl]-L-prolyl}-L-thioprolinol,
  • 3-{1-[6-(5-Amino-6-methylindan-2-yl)hexanoyl]-L-prolyl}-L- thioprolinol,
  • 3-[1-(5-Chlor-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl]-L-thioprolinol,
  • 1-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]-L-prolinol,
  • 1-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]- L-prolinol,
  • 1-{3-[5-(5-Methoxyindan-2-yl)pentanoyl]-D-thioprolyl}-L-prolinol,
  • 3-[3-(7-Chlor-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylcarbonyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinol,
  • 3-{1-[3-(5-Nitroinden-2-yl)propionyl]-DL-piperidin-2-ylcarbonyl}-L-thioprolinol,
  • 3-{1-[6-(6-Methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- yl)hexanoyl]-L-piperidin-2-ylcarbonyl}-L-thioprolinol,
  • 1-}4-[5-(7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-yl)pentanoyl]-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl}-L-prolinol,
  • 3-{4-[5-(5,6-Dimethylinden-2-yl)pentanoyl]-L-1,4-thiazan-3- ylcarbonyl}-L-thioprolinol,
  • 1-[1-(5,6-Dimethylindan-2-ylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinal,
  • 1-[1-(4-Methyl-5-nitroindan-2-ylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinal,
  • 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolyl]-L- prolinal,
  • 1-[1-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl)-L- prolyl]-L-prolinal,
  • 1-{3-[5-(4-Aminoinden-2-yl)pentanoyl]-L-thioprolyl}-L-prolinal,
  • 1-[3-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylcarbonyl)-L- thioprolyl]-L-prolinal,
  • 3-{3-[3-(6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propionyl]-L-thioprolyl}-L-thioprolinal,
  • 3-{3-[4-(6-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2- yl)butanoyl]-L-thioprolyl}-L-thioprolinal,
  • 1-{1-[6-(5-Methoxy-6-methylinden-2-yl)hexanoyl]-DL-piperidin- 2-ylcarbonyl}-L-prolinal,
  • 1-{1-[4-(7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten- 2-yl)butanoyl]-DL-piperidin-2-ylcarbonyl}-L-prolinal,
  • 1-{1-[4-(7-Methoxy-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-yl)butanoyl]-D-piperidin-2-ylcarbonyl}-L-prolinal,
  • 3-[4-(7-Amino-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-D-1,4-thiazan-3-ylcarbonyl]-L-thioprolinal
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, hergestellt in der vorstehend erörterten Weise, zeigt gleichzeitig Prolylendopeptidaseinhibitorwirkung, antihypoxische Wirkung und antiamnesische Wirkung und ist eine hoch sichere Verbindung. Sie ist deshalb sehr brauchbar als Arzneimittel zur Behandlung oder Verhinderung von Hirnkreislauferkrankung, Hirnmetabolismuserkrankung und Gedächtnisstörungen.
  • Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann in Form von verschiedenen Dosierungsformen zur oralen oder nichtoralen Verabreichung durch Formulieren verschiedener pharmakologisch verträglicher Träger hergestellt werden. Wenn diese Verbindung in Dosierungsformen zur oralen Verabreichung hergestellt wird, wird sie geeignet mit entsprechenden Additiven, einschließlich Exzipienten, wie Lactose, Mannit, Maisstärke, kristallisierte Cellulose usw., Bindemitteln, wie Cellulosederivaten, Gummi arabicum, Gelatine, usw., Sprengmitteln, wie Calciumcarboxymethylcellulose, usw., Gleitmitteln, wie Talkum, Magnesiumstearat, usw., und dergleichen formuliert. Diese können in Tabletten, Granulate, Pulver oder Kapseln geformt werden. Diese festen Formulierungen können in Form von magensaftresistent beschichteten Pillen unter Verwendung eines Beschichtungsstoffes, wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatphthalat, Methacrylatcopolymer oder dergleichen, hergestellt werden. Nichtorale Dosierungsform ist eine Injektion, die mit Wasser, Ethanol, Glycerin, gewöhnlich verwendeten Tensiden und dergleichen formuliert werden kann. Die Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls in einem Suppositorium unter Verwendung eines geeigneten Suppositoriumsubstrats hergestellt werden.
  • Die verwendete Dosierungsmenge der Verbindung der Formel (I) kann in Abhängigkeit von Körpergewicht, Alter, Symptomen des Patienten, der vorgesehenen Behandlungswirkung, der Art, in der sie verabreicht werden soll, und dem Zeitraum der Verabreichung schwanken. Im allgemeinen kann eine geeignete Menge von 1 bis 2 000 mg pro Tag, vorzugsweise 10 bis 200 mg pro Tag, betragen, bei einer Häufigkeit der Verabreichung von 1 bis 3 mal pro Tag.
  • Nachstehend werden die pharmakologischen Versuchsbeispiele zur weiteren Erläuterung der Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) dargestellt. Diese Beispiele sind zur Erläuterung der Erfindung angegeben.
    • Versuchsbeispiele Versuchsbeispiel 1 < Inhibitorwirkung gegen Prolylendopeptidase aus Hirn>
  • Eine Prolylendopeptidase wurde aus Kaninchenhirn nach dem Verfahren von Yoshimoto et al. [J. Biochem., 94, 325 (1983)] hergestellt.
  • Nachstehende Pufferlösungen wurden zur Messung verwendet.
  • Puffer A: 20 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,0)
  • Puffer B: Puffer A, enthaltend 0,1% Gelatine, 1 mM EDTA und 1 mM 2-Mercaptoethanol
  • Die Prolylendopeptidase wurde in dem Puffer B zu einer Konzentration von 0,4 Einheiten/ml gelöst. Diese Lösung (50 ul) wurde zu 940 ul von Puffer A gegeben und die so erhaltene Lösung wurde bei 37ºC für 10 Minuten stehen gelassen (Diese Lösung wird nachstehend als "Enzymlösung" bezeichnet.). Eine gemischte Lösung von 50 M¹ von Puffer B und 940 ul von Puffer A wurde als "Korrekturlösung" verwendet.
  • Eine Testverbindung wird in Dimethylsulfoxid gelöst und 10 ul der Lösung wurden zu der Enzymlösung gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und bei 37ºC für 10 Minuten stehen gelassen. Getrennt davon wurden 10 ul Dimethylsulfoxid zu der Enzymlösung gegeben und in der gleichen Weise verarbeitet. Die so erhaltene Lösung diente als "Kontrollösung". Das gleiche Verfahren wurde mit der Korrekturlösung ausgeführt.
  • Einhundert (100) ul 2,5 mM Benzyloxycarbonylglycylpropylparanitroanilid, das in 40% Dioxan gelöst wurde, wurden zu jeder der 3 vorstehenden Lösungen gegeben, d. h. die Enzymlösung mit der Testverbindung, Kontrollösung und Korrekturlösung, und die Reaktion wurde bei 37ºC für 10 Minuten ausgeführt.
  • Nach der Zugabe von 100 ul einer Reaktionsbeendigungslösung [50% Essigsäure, enthaltend 10% Triton X-100] wurden die Absorptionen der Proben bei 410 nm unter Verwendung eines Spektrophotometers gemessen.
  • Enzymaktivitäten wurden durch Subtraktion des Blindwertes, d. h. der gemessenen Absorption der Korrekturlösung, von der Absorption von jeder der Probenlösungen und der Kontrollösung bestimmt.
  • Inhibierungswirkung (IC&sub5;&sub0;) der Probenverbindung gegen Prolylendopeptidase wurde als Konzentration der Verbindung (M), erhältlich durch Inhibierung von 50% der Enzymaktivität der Kontrolle, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Tabelle 1 Verbindungen Inhibitorwirkung, IC&sub5;&sub0; (M)
  • Verbindung von Beispiel 1 6,5 · 10&supmin;&sup9;
  • Verbindung von Beispiel 3 7,9 · 10&supmin;&sup9;
  • Verbindung von Beispiel 4 1,4 · 10&supmin;&sup8;
  • Verbindung von Beispiel 5 2,2 · 10&supmin;&sup8;
  • Verbindung von Beispiel 10 4,9 · 10&supmin;&sup8;
  • Verbindung von Beispiel 14 1,8 · 10&supmin;&sup8;
  • Verbindung von Beispiel 18 4,3 · 10&supmin;&sup8;
  • Verbindung von Beispiel 22 6,2 · 10&supmin;&sup9;
  • Verbindung von Beispiel 42 1,3 · 10&supmin;&sup9;
  • SUAM 1221 * 7,6 · 10&supmin;&sup8;
  • Aniracetam > 10&supmin;³
  • * Die Verbindung ist in der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 232849 beschrieben.
    • Versuchsbeispiel 2 < Antihypoxische Wirkung>
  • Gruppen von männlichen ICR-Mäusen (Charles River Co.), Alter 4 bis 5 Wochen, jede Gruppe besteht aus 10 Mäusen und jede Maus wurde 24 Stunden fasten lassen, wurden für den Test verwendet. Die Mäuse wurden in einen durchsichtigen Exsikkator (Durchmesser: 19 cm, Höhe: 30 cm), hergestellt aus einem synthetischen Harz und ausgestattet mit 2 Ventilen, das eine an dem oberen Teil und das andere in dem unteren Teil zum Ersatz des Gases darin, gegeben. Ein gemischtes Gas (4% O&sub2; + 96% N&sub2;) wurde aus dem unteren Ventil mit einer Geschwindigkeit von 10 l/min zur Messung des Zeitintervalls bis der Atemstillstand bei jeder Maus stattfand, eingeleitet. Die gemessene Zeit wurde als die Überlebenszeit genommen.
  • Jede getestete Verbindung, gelöst in einem Lösungsmittel, wurde intraperitoneal 30 Minuten vor dem Start der gemischten Gaszufuhr verabreicht. Eine Gruppe von Mäusen, welcher nur das Lösungsmittel intraperitoneal verabreicht wurde, wurde als Kontrolle verwendet.
  • Die antihypoxische Wirkung wurde gemäß der nachstehenden Formel bestimmt,
  • antihypoxische Wirkung (%) = Überlebenszeit der Gruppe, an welche die Testverbindung verabreicht wurde/Überlebens zeit der Kontrollgruppe · 100
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindungen Dosis antihypoxische Wirkung Kontrolle Verbindung von Beispiel Aniracetam Calciumhopantenat Idebenon
  • Wie in Tabelle 1 und 2 gezeigt, sind die Verbindungen dieser Erfindung Aniracetam, Calciumhopantenat, Idebenon und SUAM 1221 (der Verbindung, beschrieben in der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 232849), in ihrer Prolylendopeptidaseinhibitorwirkung gegen die Prolylendopeptidase aus Kaninchenhirn und antihypoxischen Wirkungen überlegen.
    • Versuchsbeispiel 3 < Antiamnesische Wirkung>
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden mit Bezug auf ihre Fähigkeit, die Inhibierung der Langzeitgedächtnis-Fixierung durch elektrischen convulsiven Schock (ECS) zu verhindern, überprüft. Weibliche CD-Ratten (Charles River), Gewicht 160-180 g, wurden für diesen Test verwendet. Eine Stunde nach der Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung wurde der Lernversuch gemäß dem passiven Vermeidungstest (passive avoidance training) an den Ratten ausgeführt. Ein Fußschock wurde den Ratten verabreicht, wenn sie in einen dunklen Raum eintraten. Unmittelbar danach wurde eine amnesische Behandlung durch ESC oder eine scheinbare amnesische Behandlung ausgeführt. 24 Stunden nach dem Lernversuch wurde der Rückhalteversuch (retention trial) ausgeführt. Der Zeitraum des Zögerns der Maus, in einen dunklen Raum einzutreten, wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3 Geprüfter Stoff amnesiche Behandlung Zeit des Zögerns, in einen dunklen Raum einzutreten Lösungsmittel Scheinbehandlung Verbindung von Beispiel
    • Versuchsbeispiel 4 < Toxizitätsversuch> Intraperitoneale Verabreichung
  • Gruppen von männlichen ICR-Mäusen (Charles River Co.), Alter 4 bis 5 Wochen, jede Gruppe bestehend aus 10 Mäusen, wurden zum Test verwendet. Eine Dosis von 300 mg/kg von jeder Verbindung, hergestellt in den nachstehenden Beispielen 1-52, wurde in 5% Gummi arabicum gelöst an jede Gruppe von Mäusen intraperitoneal verabreicht. Kein tödlicher Abgang wurde bei den Mäusen in einem Zeitraum von 7 Tagen beobachtet.
    • Orale Verabreichung
  • Gruppen von männlichen Fischer-344-Ratten, Alter 6 Wochen, jede Gruppe bestehend aus 5 Ratten, wurden für den Test verwendet. Eine Dosis von 100, 200, 400 und 800 mg/kg der jeweiligen Verbindungen, hergestellt in Beispielen 1-4, jeweils suspendiert in 10% Gummi arabicum, wurde (p.o.) an jede Gruppe von Ratten für 14 Tage verabreicht. Kein tödlicher Abgang wurde während eines 14-tägigen durchgehenden Zeitraums, während dem die Verbindungen verabreicht wurden, beobachtet.
  • Nachstehend sind Herstellungsbeispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Beispiele) und deren Zwischenprodukte, N-substituierte Aminosäurederivate (II) (Bezugsbeispiele) dargestellt. Diese Beispiele sind zur Erläuterung der Erfindung angegeben und nicht vorgesehen, diese dadurch zu begrenzen.
    • Herstellungsbeispiele Bezugsbeispiel 1 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolinethylester
  • 1,4 g 2-Indanylessigsäure und 1,9 g WSC·HCl wurden zu 15 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Zugabe von 1,3 g L-Thioprolinethylester, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, wurde das Gemisch für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Herstellung von 1,45 g 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolinethylester als ein farbloses Öl (Ausbeute: 57%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2940, 1735, 1650, 1400
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,23(3H, t, J=6Hz), 2,00-3,40(9H, m), 4,10(2H, q, J=6Hz), 4,37(2H, brs), 4,97(1H, t, J=4Hz), 6,93(4H, s)
    • Bezugsbeispiel 2
  • Zu einer Lösung von 1,45 g 3-(2-Indanylacetyl)-L- thioprolinethylester, hergestellt in Bezugsbeispiel 1, in 17 ml Ethanol wurden 28 ml 1 N Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde Ethanol unter vermindertem Druck verdampft. Zwanzig (20) ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben und die Lösung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Wasserschicht wurde durch die Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus einem gemischten Lösungsmittel aus Essigsäureethylester und n-Hexan umkristallisiert unter Herstellung von 0,76 g 3-(2-Indanylacetyl)-L- thioprolin (Ausbeute: 57%).
  • Fp. 152-154ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2900, 1720, 1600, 1430, 1220, 730
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 2,07-3,23(8H, m), 4,00-5,17(4H, m), 7,10(4H, s)
    • Bezugsbeispiel 3
  • Farblose Kristalle von 1-(2-Indanylacetyl)-L-prolinmethylester wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß L-Prolinmethylester anstelle von L-Thioprolinethylester verwendet wurde (Ausbeute: 76%).
  • Fp. 71-73ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2850-3070, 1745, 1645, 1430, 1195, 1170, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,65-3,75(13H, m), 3,67(3H, 5), 4,14- 4,67(1H, m), 7,07(4H, s)
    • Bezugsbeispiel 4
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurden farblose Kristalle von 1-(2-Indanylacetyl)-L-prolin hergestellt durch Hydrolysieren von 1-(2-Indanylacetyl)-L-prolinmethylester, hergestellt in Bezugsbeispiel 3 (Ausbeute: 89%).
  • Fp. 97-99ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2500-3460, 1730, 1600, 1440, 1315, 1180, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,51-3,81(13H, m), 4,19-4,67(1H, m), 7,04(4H, s), 9,92(1H, s)
    • Bezugsbeispiel 5
  • Farblose Kristalle von Methyl-4-(2-indanylacetyl)-DL- 1,4-thiazan-3-ylcarboxylat wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß Methyl-DL-1,4-thiazan-3-ylcarboxylat anstelle von L-Thioprolinethylester verwendet wurde (Ausbeute: 49%).
  • Fp. 77-79ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2940, 1741, 1653, 1417, 1337, 1229, 1194, 1012
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 2,30-2,76(7H, m), 2,76-3,02(2H, m), 3,02-3,25(2H, m), 3,45-3,60(1H, m), 3,76(3H, s), 3,93- 4,07(1H, m), 5,67-5,83(1H, m), 7,00-7,27(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 6
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurden farblose Kristalle von 4-(2-Indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3- ylcarbonsäure durch Hydrolyse aus in Bezugsbeispiel 5 hergestelltem Methyl-4-(2-indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-yl-carboxylat, (Ausbeute: 91%) hergestellt.
  • Fp. 65-68ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2910, 1725, 1600, 1420, 1310, 1285, 1180
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 2,30-3,24(11H, m), 3,46-3,66(1H, m), 3,89-4,06(1H, m), 4,93-5,46(1H, m), 5,69-5,83(1H, m), 7,00- 7,23(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 7
  • Farblose Kristalle von Ethyl-4-(2-indanylacetyl)-DL- 1,4-thiazan-3-ylcarboxylat wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß Ethyl-DL-1,4-thiazan-3-ylcarboxylat anstelle von L-Thioprolinethylester verwendet wurde (Ausbeute: 64%).
  • Fp. 82-84ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2925, 1735, 1645, 1410, 1365, 1285, 1225, 1185, 1025
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,33-3,25(11H, m), 3,50-3,66(1H, m), 3,95-4,08(1H, m), 4,25(2H, q, J=7Hz), 5,72- 5,80(1H, m), 7,06-7,24(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 8
  • Ein farbloses Öl von Ethyl-1-(2-indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarboxylat wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß Ethyl-DL- piperidin-2-ylcarboxylat anstelle von L-Thioprolinethylester verwendet wurde (Ausbeute: 51%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2950, 1730, 1640, 1420, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,27(3H, t, J=7Hz), 1,33-1,72(5H, m), 2,24-3,28(9H, m), 3,71-3,76(1H, m), 4,18(2H, q, J=7Hz), 5,39- 5,41(1H, m), 7,09-7,20(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 9
  • Farblose Kristalle von 1-(2-Indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonsäure wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 durch Hydrolysieren von in Bezugsbeispiel 8 hergestelltem Ethyl-1-(2-indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarboxylat hergestellt (Ausbeute: 60%).
  • Fp. 147-148ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2950, 1740, 1590, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,37-1,74(5H, m), 2,28-3,27(9H, m), 3,72-3,77(1H, m), 5,43-5,45(1H, m), 7,09-7,19(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 10
  • Zu einer Lösung von 1,29 g L-Piperidin-2-ylcarbonsäure in 20 ml 1 N Natriumhydroxid wurden 10 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde eisgekühlt. Zu der Lösung wurden 1,94 g 2-Indanylacetylchlorid in 10 ml Benzol tropfenweise unter Rühren zugegeben. Dann wurden 10 ml 1 N Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nachtgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Ether gewaschen. Die Wasserschicht wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft war, wurde der Rückstand aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Herstellung von 1,8 g 1-(2-indanylacetyl)-L-piperidin- 2-ylcarbonsäure als farblose Kristalle (Ausbeute: 62%).
  • Fp. 152-1S3ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2950, 1740, 1590, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,39-1,71(5H, m), 2,28-3,27(9H, m), 3,73-3,77(1H, m), 5,41-5,42(1H, m), 7,10-7,20(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 11
  • Farblose Kristalle von 1-(2-Indanylacetyl)-D-piperidin-2-ylcarbonsäure wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 10 hergestellt, mit der Abweichung, daß D-Piperidin-2-ylcarbonsäure anstelle von L-Piperidin-2-ylcarbonsäure verwendet wurde (Ausbeute: 71%).
  • Fp. 152-153ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2950, 1740, 1590, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,41-1,71(5H, m), 2,27-3,27(9H, m), 3,73-3,77(1H, m), 5,39-5,41(1H, m), 7,10-7,20(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 12 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolinmethylester
  • Ein farbloses Öl von 1-(1,2,3,4-Tetrahyaronapntnalin- 2-ylcarbonyl)-L-prolinmethylester wurde in der gleichen Weise wie Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonsäure anstelle von 2- Indanylessigsäure verwendet wurde und L-Prolinmethylester anstelle von L-Thioprolinethylester verwendet wurde (Ausbeute: 63%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2840-3050, 1740, 1640, 1430, 1195, 1170, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,54-2,32(6H, m), 2,53-3,60(7H, m), 3,65(3H, s), 4,27-4,60(1H, m), 6,94(4H, s)
    • Bezugsbeispiel 13
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurde ein farbloses viskoses Öl von 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolinmethylester hergestellt durch Hydrolysieren von 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 12 (Ausbeute: 86%).
  • IR (rein). cm&supmin;¹: 2570-3420, 1735, 1600, 1450, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,61-2,40(6H, m), 2,55-3,09(5H, m), 3,43-3,85(2H, m), 4,43-4,77(1H, m), 7,08(4H, s), 10,49(1H, s)
    • Bezugsbeispiel 14
  • Zu einer Lösung von 3,4 g 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure in 50 ml Methylenchlorid wurden 14,1 g WSC·HCl unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Dann wurden 3,6 g L-Prolinmethylesterhydrochlorid und 2,2 g Triethylamin zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft unter Erhalt von 3,6 g 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)- L-prolinmethylester als ein farbloses Öl.
  • 3,6 g dieses öligen Stoffes wurden in 40 ml Ethanol gelöst und 70 ml 1 N Natriumhydroxid wurden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wurde Ethanol unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Wasserschicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft war, wurde ein öliger Stoff erhalten, der durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt wurde unter Herstellung von 1,7 g 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2- ylacetyl)-L-prolin als farblose Kristalle (Ausbeute: 32%).
  • Fp. 112-134ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2450-3200, 1745, 1710, 1605, 1450, 760, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,40-1,55(1H, m), 1,97-2,96(12H, m), 3,47-3,66(2H, m), 4,58(1H, d, J=8Hz), 7,06(4H, s), 7,87(1H, brs)
    • Bezugsbeispiel 15 1-(2-Indenylacetyl)-L-prolinmethylester
  • Farblose Kristalle von 1-(2-Indenylacetyl)-L-prolinmethylester wurden in der gleichen Weise wie Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 2-Indenylessigsäure anstelle von 2-Indanylessigsäure verwendet wurde und L-Prolinmethylester anstelle von L-Thioprolinethylester verwendet wurde (Ausbeute: 81%).
  • Fp. 113-115ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2890-3080, 1745, 1645, 1430, 1195, 1170, 750, 715
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,90-2,22(4H, m), 3,45(2H, s), 3,56(2H, s), 3,73(3H, s), 3,42-3,76(2H, m), 4,48-4,53(1H, m), 6,70(1H, s), 7,09-7,40(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 16
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurden farblose Kristalle von 1-(2-Indenylacetyl)-L-prolin durch Hydrolysieren von in Bezugsbeispiel 15 hergestelltem 1-(2-Indenylacetyl)-L-prolinmethylester hergestellt (Ausbeute: 79%).
  • Fp. 185-186ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2400-3080, 1710, 1610, 1590, 1460, 1255, 760, 750, 715
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,93-2,21(4H, m), 3,45(2H, s), 3,58(2H, s), 3,43-3,71(2H, m), 4,45-4,53(1H, m), 4,60-5,80(1H, br), 6,71(1H, s), 7,09-7,39(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 17 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester
  • Zu einem Gemisch von 2,85 g 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure und 13,45 g WSC·HCl wurden 45 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde eine Lösung von 2,4 g L-Thioprolinethylester in 7 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde für weitere 18 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Herstellung von 3,4 g 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester als ein farbloses Öl (Ausbeute: 68%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2925, 1745, 1645, 1400, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,19-3,20(14H, m), 4,11-5,20(5H, m), 6,94-7,22(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 18
  • Zu einer Lösung von 2,0 g 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester, hergestellt in Bezugsbeispiel 17, in 23 ml Ethanol wurden 37 ml 1 N Natriumhydroxid bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurde das Ethanol unter vermindertem Druck verdampft. Nach Zugabe von 100 ml Wasser und waschen mit Benzol wurde die Wasserschicht durch Zugabe verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Isopropylether behandelt unter Herstellung von 1,5 g farbloser Kristalle von 3- (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolin
  • (Ausbeute: 82%).
  • Fp. 120-125ºC
  • IR(KBr) cm¹: 2925, 1725, 1580, 1450, 730
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,36-1,60(1H, m), 1,86-2,10(1H, m), 2,16-3,46(9H, m), 4,40-5,17(3H, m), 6,82-7,34(4H, m), 8,74- 9,15(1H, br)
    • Bezugsbeispiel 19
  • Farblose Kristalle von 3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolin wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 10 hergestellt, mit der Abweichung, daß 2-Indenylacetylchlorid und L-Thioprolin anstelle von 2-Indanylacetylchlorid bzw. L- Piperidin-2-ylcarbonsäure verwendet wurden (Ausbeute: 44%).
  • Fp. 137,0-137,5ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 1655, 1635, 1445, 1400, 920
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,86-2,04(4H, m), 3,12-3,89(10H, m), 4,72(2H, s), 5,05(1H, t, J=7Hz), 6,72(1H, s), 7,13-7,41(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 20 1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolinmethylester
  • 1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolinmethylester wurde als ein öliger Stoff in der gleichen Weise wie Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure und L-Prolinmethylester anstelle von 2-Indanylessigsäure bzw. L-Thioprolinethylester verwendet wurden (Ausbeute: 79%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹; 2825-3000, 1735, 1630, 1165, 1030
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,30-2,96(13H, m), 3,41-3,81(8H, m), 4,33-4,60(1H, m), 6,60-6,71(2H, m), 6,89-7,00(1H, m)
    • Bezugsbeispiel 21
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurden farblose Kristalle von 1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolin durch Hydrolysieren von in Bezugsbeispiel 20 hergestelltem 1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolinmethylester hergestellt (Ausbeute: 89%).
  • Fp. 144-149ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2825-3000, 1700, 1685, 1230
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,22-2,96(13H, m), 3,37-3,89(5H, m), 4,33-4,70(1H, m), 6,56-6,74(2H, m), 6,89-7,03(1H, m)
    • Bezugsbeispiel 22
  • Ein farbloses Öl von 3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester wurde in der gleichen Weise wie Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure anstelle von 2-Indanylessigsäure verwendet wurde (Ausbeute: 80%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2910, 1740, 1650, 1500, 1400, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,25-1,55(4H, m), 1,98-3,38(10H, m), 3,77(3H, s), 4,18-5,17(5H, m), 6,61-6,69(2H, m), 6,93- 6,99(1H, m)
    • Bezugsbeispiel 23
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurden farblose Kristalle von 3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolin durch Hydrolysieren von in Bezugsbeispiel 22 hergestelltem 3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester hergestellt (Ausbeute: 83%).
  • Fp. 170-180ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2925, 2550, 1710, 1600, 1450, 1430, 800, 720
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,40-3,40(11H, m), 3,78(3H, s), 4,50- 5,15(3H, m), 6,61-6,68(2H, m), 6,94-6,98(1H, m)
    • Bezugsbeispiel 24 3-(5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester
  • Ein farbloses Öl von 3-(5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylessigsäure anstelle von 2-Indanylessigsäure verwendet wurde (Ausbeute: 51%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2900, 1735, 1650, 1400
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,25-1,36(3H, m), 1,43-1,61(1H, m), 1,96-3,00(14H, m), 3,18-3,39(2H, m), 4,18-4,29(2H, m), 4,50- 5,19(3H; m), 6,75(1H, s), 6,85(1H, s)
    • Bezugsbeispiel 25
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurde ein farbloses viskoses Öl von 3-(5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolin durch Hydrolysieren von in Bezugsbeispiel 24 hergestelltem 3-(5,7-Dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolinethylester hergestellt (Ausbeute: 75%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2900, 1730, 1610, 1420
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,39-1,61(1H, m), 1,96-2,96(14H, m), 3,18-3,39(2H, m), 4,50-4,64(2H, m), 4,79-5,14(1H, m), 6,45(1H, brs), 6,73(1H, s), 6,82(1H, s)
    • Bezugsbeispiel 26
  • Farblose Kristalle von 3-(2-Indanylacetyl)-D-thioprolin wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 10 hergestellt, mit der Abweichung, daß D-Thioprolin anstelle von L-Piperidin-2-ylcarbonsäure verwendet wurde (Ausbeute: 52%).
  • Fp. 111-113ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2800, 2550, 1720, 1600, 1460, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 2,45-3,39(9H, m), 4,49-5,14(3H, m), 7,09-7,24(4H, m); 9,58(1H, s)
    • Bezugsbeispiel 27
  • Farblose Kristalle von 1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolinmethylester wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß (S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure und L-Prolinmethylester anstelle von 2-Indanylessigsäure bzw. L-Thioprolinethylester verwendet wurden (Ausbeute: 72%).
  • Fp. 62-64ºC
  • [&alpha;]D 132,40 (c=1,01, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2830-3070, 1755, 1640, 1430, 1170, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,45-1,52(1H, m), 1,91-2,56(9H, m), 2,78-3,00(3H, m), 3,46-3,68(2H, m), 3,74(3H, s), 4,52(1H, dd, J=4Hz, 8,5Hz), 7,01-7,12(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 28
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurden farblose Kristalle von 1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolin durch Hydrolysieren von in Bezugsbeispiel 27 hergestelltem 1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolinmethylester hergestellt (Ausbeute: 98%).
  • Fp. 129-130ºC
  • [&alpha;]D 111,80 (c=1,00, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2470-3070, 1730, 1590, 1175, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,43-1,57(1H, m), 1,95-2,57(9H, m), 2,79-3,00(3H, m), 3,42-3,62(2H, m), 4,61-4,67(1H, m), 7,01- 7,13(4H, m), 6,75-8,05(1H, br)
    • Bezugsbeispiel 29
  • Ein farbloses Öl von 1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolinmethylester wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß (R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure und L-Prolinmethylester anstelle von 2-Indanylessigsäure bzw. L-Thioprolinethylester verwendet wurden (Ausbeute: 86%).
  • [&alpha;]D -8,3º (c=1,07, MeOH)
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2840-3060, 1740, 1640, 1170, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,42-1,52(1H, m), 1,92-2,58(9H, m), 2,79-3,01(3H, m), 3,47-3,68(2H, m), 3,74(3H, s), 4,52(1H, dd, J=4Hz, 8,5Hz), 7,04-7,12(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 30
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurden farblose Kristalle von 1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolin hergestellt durch Hydrolysieren von 1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolinmethylester, der in Bezugsbeispiel 29 hergestellt wurde (Ausbeute: 66%).
  • Fp. 153-154ºC
  • [&alpha;]D -0,2º (c=0,95, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2500-3200, 1750, 1610, 1450, 765
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,42-1,57(1H, m), 1,96-2,57(9H, m), 2,79-3,00(3H, m), 3,43-3,59(2H, m), 4,59-4,64(1H, m), 7,01- 7,13(4H, m), 8,95-9,25(1H, br)
    • Bezugsbeispiel 31
  • Farblose Kristalle von 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-D-thioprolinethylester wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß (S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure und D-Thioprolinethylester anstelle von 2-Indanylessigsäure bzw. L-Thioprolinethylester verwendet wurden (Ausbeute: 83%).
  • Fp. 81-83ºC
  • [&alpha;]D +39,7º (c=1,01, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2825-3000, 1735, 1645, 1405
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,21-3,36(14H, m), 4,14-4,29(2H, m), 4,46-5,14(3H, m), 6,96-7,11(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 32
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurden farblose Kristalle von 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-D-thioprolin durch Hydrolysieren von 3-[(S)- (-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-D-thioprolinethylester hergestellt, der in Bezugsbeispiel 31 hergestellt wurde (Ausbeute: 75%).
  • Fp. 145-149ºC
  • [&alpha;]D +34,2º (c=0,93, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2300-3250, 1705, 1600, 1420, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,32-1,54(1H, m), 1,86-2,04(1H, m), 2,25-3,36(9H, m), 4,43-5,18(3H, m), 6,93-7,11(4H, m), 10,88(1H, s)
    • Bezugsbeispiel 33
  • Farblose Kristalle von 3-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolinethylester wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß (R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure anstelle von 2-Indanylessigsäure verwendet wurde (Ausbeute: 65%).
  • Fp. 78-80ºC
  • [&alpha;]D -41,7º (c=1,09, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2840-3050, 1740, 1650, 1410, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,21-1,57(4H, m), 1,93-3,37(11H, m), 4,16-5,18(5H, m), 6,98-7,14(4H, m)
    • Bezugsbeispiel 34
  • In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 wurden farblose Kristalle von 3-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolin durch Hydrolysieren von 3-[(R)- (+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolinethylester hergestellt, der in Bezugsbeispiel 33 hergestellt wurde (Ausbeute: 50%).
  • Fp. 151-152ºC
  • [&alpha;]D -32,6º (c=0,68, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2900, 2550, 1700, 1600 1420, 740
  • NMR(CDCl&sub3;), &delta;: 1,44-1,59(1H, m), 1,99-2,05(1H, m), 2,35-3,36(9H, m), 4,50-5,12(4H, m), 7,03-7,12(4H, m)
    • Beispiel 1 3-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]thiazolidin
  • 0,60 g 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin wurden in 5 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden 0,46 g WSC·HCl unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach 5 Minuten wurden 0,18 g Thiazolidin, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch wurde für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Herstellung von 0,40 g 3-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]thiazolidin als ein farbloses Öl (Ausbeute: 55%).
  • Das sich ergebende farblose Öl wurde mit Isopropylether behandelt unter Erhalt farbloser Kristalle.
  • Fp. 78-81,5ºC
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2925, 1640, 1405, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 2,13-3,40(13H, m), 4,50(4H, s), 4,87- 5,17(1H, m), 7,03(4H, s)
    • Beispiel 2
  • Farblose Kristalle von 1-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß Pyrrolidin anstelle von Thiazolidin verwendet wurde (Ausbeute: 70%).
  • Fp. 82-83ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2830-3070, 1640, 1420, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,79-2,09(4H, m), 2,54-2,70(4H, m), 2,90-3,89(11H, m), 4,64(2H, dd, J=9Hz), 5,08(1H, t, J=7Hz), 7,10-7,20(4H, m)
    • Beispiel 3
  • Ein farbloses Öl von 3-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]thiazolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(2-Indanylacetyl)-L- prolin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 69%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2830-3070, 1640, 1420, 1180, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,54-4,14(17H, m), 4,31-4,92(1H, m), 4,52(2H, s), 7,02(4H, s)
    • Beispiel 4
  • Ein farbloses Öl von 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(2-Indanylacetyl)-L- prolin und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L- thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 62%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2880-3080, 1640, 1430, 1320, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,35-3,98(21H, m), 4,41-4,84(1H, m), 7,08(4H, s)
    • Beispiel 5
  • Ein farbloses Öl von 3-[4-(2-Indanylacetyl)-DL-1,4- thiazan-3-ylcarbonyl]thiazolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 4-(2- Indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure anstelle von 3- (2-Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 84%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2972, 1643, 1433, 1340, 1225, 1190
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 2,40-3,27(13H, m), 3,60-4,06(4H, m), 4,60(2H, s), 5,40-5,56(1H, m), 7,09-7,25(4H, m)
    • Beispiel 6
  • Ein farbloses Öl von 1-[4-(2-Indanylacetyl)-DL-1,4- thiazan-3-ylcarbonyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 4-(2- Indanylacetyl)-DL-1,4-thiazan-3-ylcarbonsäure und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 62%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2930, 1643, 1418, 1300, 1285, 1260, 1182, 1022
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,72-2,05(4H, m), 2,40-3,27(11H, m), 3,27-3,72(4H, m), 3,84-4,06(2H, m), 5,37-5,49(1H, m), 7,04- 7,21(4H, m)
    • Beispiel 7
  • Ein farbloses Öl von 3-[1-(2-Indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]thiazolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(2- Indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonsäure anstelle von 3- (2-Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 71%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2925, 1630, 1420, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,61-1,99(6H, m), 2,52-2,67(4H, m), 2,85-3,23(5H, m), 3,56-3,92(4H, m), 4,51-4,64(2H, m), 5,37(1H, brs), 7,10-7,25(4H, m)
    • Beispiel 8
  • Ein farbloses Öl von 1-[1-(2-Indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(2-Indanylacetyl)-DL-piperidin-2-ylcarbonsäure und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 68%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2950, 2870, 1640, 1420, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,61-1,97(10H, m), 2,52-2,68(4H, m), 2,88-2,99(1H, m), 3,11-3,24(2H, m), 3,35-3,75(6H, m), 5,33- 5,35(1H, m), 7,10-7,21(4H, m)
    • Beispiel 9
  • Ein farbloses Öl von 3-[1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]thiazolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonsäure anstelle von 3-(2- Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 72%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2910, 1630, 1410, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,60-1,99(6H, m), 2,52-2,67(4H, m), 2,85-3,23(5H, m), 3,60-3,83(4H, m), 4,54-4,64(2H, m), 5,37(1H, brs), 7,11-7,21(4H, m)
    • Beispiel 10
  • Ein farbloses Öl von 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(2-Indanylacetyl)-L-piperidin-2-ylcarbonsäure und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 48%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2940, 2850, 1620, 1420, 730
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,60-2,01(10H, m), 2,51-2,68(4H, m), 2,88-2,99(1H, m), 3,11-3,23(2H, m), 3,34-3,79(6H, m), 5,32- 5,35(1H, m), 7,10-7,20(4H, m)
    • Beispiel 11
  • Ein farbloses Öl von 1-[1-(2-Indanylacetyl)-D-piperidin-2-ylcarbonyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(2-Indanylacetyl)-D-piperidin-2-ylcarbonsäure und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 91%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2930, 2850, 1630, 1420, 730
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,60-1,99(10H, m), 2,52-2,68(4H, m), 2,88-2,99(1H, m), 3,11-3,23(2H, m), 3,35-3,79(6H, m), 5,32- 5,35(1H, m), 7,10-7,20(4H, m)
    • Beispiel 12 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L- prolyl]thiazolidin
  • Ein farbloses Öl von 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl]thiazolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 61%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2880-3070, 1650, 1430, 1360, 1340, 1325, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,49-2,40(6H, m), 2,58-3,22(7H, m), 3,32-4,07(4H, m), 4,31-4,18(3H, m), 6,92(4H, s)
    • Beispiel 13
  • Ein farbloses Öl von 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylcarbonyl)-L-prolin und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 52%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2880-3070, 1640, 1435, 1360, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,48-2,27(10H, m), 2,60-3,02(5H, m), 313-3,89(6H, m), 4,37-4,73(1H, m), 6,88(4H, s)
    • Beispiel 14
  • Ein farbloses Öl von 3-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolyl]thiazolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 33%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2920, 1630, 1420, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,40-1,55(1H, m), 1,92-3,17(14H, m), 3,48-4,20(4H, m), 4,50-4,87(3H, m), 7,07(4H, s)
    • Beispiel 15 3-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinethylester
  • Ein farbloses Öl von 3-[3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolyl]-L-thioprolinethylester wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß L- Thioprolinethylester anstelle von Thiazolidin verwendet wurde (Ausbeute: 75%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2940, 1740, 1650, 1400, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,29(3H, t, J=7Hz), 2,50-3,41(11H, m), 4,21(2H, q, J=7Hz), 4,57-4,70(3H, m), 5,00-5,20(3H, m), 7,10- 7,26(4H, m)
    • Beispiel 16 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinmethylester
  • In 4 ml Tetrahydrofuran wurden 0,82 g 1-(2-Indanylacetyl)-L-prolin und 0,35 g N-Hydroxysuccinimid gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 0,74 g DCC in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Nach Rühren für weitere 11 Stunden bei derselben Temperatur wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen, in 5 ml Benzol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Benzol wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Herstellung von 0,72 g 1-(2-Indanylacetyl)-L- prolyloxysuccinimid als einen farblosen amorphen Feststoff.
  • 2,6 g des vorstehend hergestellten aktiven Esters und 1,2 g L-Prolinmethylesterhydrochlorid wurden in 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wurden 0,7 g Triethylamin gegeben und das Gemisch wurde für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde vom Reaktionsgemisch verdampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft war, wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Erhalt von 1,0 g 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinmethylester als ein Öl. (Ausbeute: 37%)
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2950, 1740, 1630, 1430, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,94-3,90(22H, m), 4,51-4,73(2H, m), 7,09-7,19(4H, m)
    • Beispiel 17
  • Farblose Kristalle von 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolin wurden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2, mit der Abweichung hergestellt, daß 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinmethylester, hergestellt in Beispiel 16, anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolinethylester verwendet wurde (Ausbeute: 27%).
  • Fp. 163-165ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2950, 1720, 1655, 1600, 1430, 740
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,95-3,68(19H, m), 4,10-5,15(3H, m), 7,10-7,20(4H, m)
    • Beispiel 18 3-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]thiazolidin
  • Ein schwach gelber amorpher Feststoff von 3-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]thiazolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(2- Indenylacetyl)-L-prolin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L- thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 55%).
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2880-3060, 1640, 1420, 1320, 755, 720
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,93-2,25(4H, m), 2,96-3,17(2H, m), 3,45(2H, s), 3,56(2H, s), 3,49-4,22(4H, m), 4,49-4,88(3H, m), 6,70(1H, s), 7,09-7,40(4H, m)
    • Beispiel 19
  • Ein schwach gelber amorpher Feststoff von 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(2- Indenylacetyl)-L-prolin und Pyrrolidin anstelle von 3-(2- Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 62%).
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2880-3050, 1635, 1430, 1335, 1200, 750, 715
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,81-2,27(8H, m), 3,46(2H, s), 3,56(2H, s), 3,34-3,86(6H, m), 4,62-4,71(1H, m), 6,70(1H, s), 7,08- 7,39(4H, m)
    • Beispiel 20 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinol
  • 0,57 g Natriumborhydrid wurden unter Rühren zu 9 ml einer 80%-igen Methanollösung unter Eiskühlung gegeben. Zu dem Gemisch wurden tropfenweise 1,15 g 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinmethylester, gelöst in einer gemischten Lösung von 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol, gegeben. Nach Zugabe wurde das Gemisch für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft war, wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Erhalt von 0,73 g 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L- prolyl]-L-prolinol als einen öligen Stoff. (Ausbeute: 68%)
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 3410, 2850-2970, 1635, 1440, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,53-2,23(8H, m), 2,40-2,72(4H, m), 2,92-3,00(1H, m), 3,10-3,22(2H,m), 3,45-3,98(6H, m), 4,10- 5,18(2H, m), 5,20(1H, brs), 7,06-7,22(4H, m)
    • Beispiel 21 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinal
  • 0,94 g Oxalylchlorid wurden in 9,5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dem Gemisch, das bei -60ºC gerührt wurde, wurden tropfenweise 0,69 g Dimethylsulfoxid, gelöst in 1,8 ml Methylenchlorid, gegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurden 1,30 g 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinol, hergestellt in Beispiel 20, gelöst in 9,5 ml Methylenchlorid, langsam tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Nach 15 Minuten wurden 2,24 g Triethylamin zugegeben und bei -30ºC für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde stehen gelassen bis ihre Temperatur Raumtemperatur annahm und anschließend wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde gerührt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft war, wurde der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Erhalt von 0,80 g 1-[1-(2-Indanylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinal als ein farbloses Öl. (Ausbeute: 62%)
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2850-3070, 1735, 1640, 1435, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,74-2,25(8H, m), 2,37-2,71(4H, m), 2,94-3,24(3H, m), 3,44-3,95(4H, m), 4,60-4,74(2H, m), 7,10- 7,21(4H, m), 9,54(1H, d, J=2Hz)
    • Beispiel 22 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L- thioprolyl]thiazolidin
  • 4,6 g 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L- thioprolin und 13,5 g WSC·HCl wurden zu 40 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurden 1,3 g Thiazolidin, gelöst in 40 ml Methylenchloridlösung, gegeben und das Gemisch wurde für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt unter Herstellung von 2,8 g 3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]thiazolidin als farbloses Pulver (Ausbeute: 49%):
  • Fp. 80-96ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2920, 1635, 1430, 1400, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,41-3,40(13H, m), 3,60-5,25(7H, m), 6,80-7,36(4H, m)
    • Beispiel 23
  • Farblose Kristalle von 1-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L- thioprolin und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L- thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 52%).
  • Fp. 118-129ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2920, 1635, 1435, 1400, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,42-1,53(1H, m), 1,83-2,08(5H, m), 2,30-2,60(4H, m), 2,77-3,66(9H, m), 4,65-4,75(2H, m), 5,10(1H, t, J=7Hz), 7,02-7,11(4H, m)
    • Beispiel 24
  • Farblose Kristalle von 1-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolin und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 46%).
  • Fp. 110-113ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2850-3070, 1635, 1440, 1420, 1320, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,40-2,54(14H, m), 2,74-2,98(3H, m), 3,34-3,88(6H, m), 4,66-4,71(1H, m), 6,98-7,07(4H, m)
    • Beispiel 25 1-{3-[3-(Indan-2-yl)propionyl]-L-thioprolyl}pyrrolidin
  • 0,89 g 1-L-Thioprolylpyrrolidinhydrochlorid wurden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden 0,40 g Triethylamin und 0,76 g 3-(Indan-2-yl)propionsäure unter Eiskühlung unter Rühren gegeben. Nach 10 Minuten wurden 0,92 g WSC·HCl zu dem Gemisch unter Eiskühlung unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Isopropylether umkristallisiert unter Herstellung von 1,02 g 1-{3-[3-(Indan-2- yl)propionyl]-L-thioprolyl}pyrrolidin als farblose Kristalle (Ausbeute: 71%).
  • Fp. 92-93ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2900, 1660, 1640, 1410, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,84-2,04(6H, m), 2,44-2,65(5H, m), 3,02-3,61(7H, m), 3,82-3,91(1H, m), 4,67-4,75(2H, m), 5,06(1H, t, J=7Hz), 7,09-7,19(4H, m)
    • Beispiel 26
  • Farblose Kristalle von 1-{3-[4-(Indan-2-yl)butanoyl]- L-thioprolyl}pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 hergestellt, mit der Abweichung, daß 4-(Indan-2- yl)buttersäure anstelle von 3-(Indan-2-yl)propionsäure verwendet wurde (Ausbeute: 49%).
  • Fp. 99-100ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2950, 1660, 1640, 1410, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,53-2,04(8H, m), 2,39-2,63(5H, m), 3,00-3,59(7H, m), 4,65-4,73(2H, m), 3,84-3,88(1H, m), 5,07(1H, t, J=7Hz), 7,09-7,19(4H, m)
    • Beispiel 27 1-[3-(5-Chlorindan-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin
  • Ein farbloses Öl von 1-[3-(5-Chlorindan-2-ylacetyl)- L-thioprolyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 hergestellt, mit der Abweichung, daß 5-Chlorindan-2-ylessigsäure anstelle von 3-(Indan-2-yl)propionsäure verwendet wurde (Ausbeute: 93%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2950, 1640, 1420, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,82-2,68(8H, m), 2,91-3,89(9H, m), 4,58-5,12(3H, m), 7,06-7,17(3H, m)
    • Beispiel 28
  • Farblose Kristalle von 1-[3-(5-Methylindan-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 hergestellt, mit der Abweichung, daß 5-Methylindan-2-ylessigsäure anstelle von 3-(Indan-2-yl)propionsäure verwendet wurde (Ausbeute: 74%).
  • Fp. 115-123ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2970, 1630, 1440, 1410, 805, 780
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,81-2,23(4H, m), 2,30(3H, s), 2,33- 3,90(13H, m), 4,53-5,13(3H, m), 6,92-7,09(3H, m)
    • Beispiel 29
  • 1-[3-(5-Nitroindan-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]-pyrrolidin wurde als ein schwachgelber amorpher Stoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 hergestellt, mit der Abweichung, daß 5-(Nitroindan-2-yl)essigsäure anstelle von 3- (Indan-2-yl)-propionsäure verwendet wurde (Ausbeute: 37%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2960, 1655, 1630, 1410, 735
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,78-2,09(4H, m), 2,57-2,62(2H, m), 2,65-2,79(2H, m), 2,98-3,33(5H, m), 3,35-3,48(2H, m), 3,53- 3,60(1H, m), 3,73-3,86(1H, m), 4,61-4,72(2H, m), 5,09(1H, t, J=7Hz), 7,30-7,33(1H, m), 8,01-8,04(2H, m)
    • Beispiel 30
  • 0,63 g 1-[3-(5-Nitroindan-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin, hergestellt in Beispiel 29, wurden in einer gemischten Lösung von 9 ml Essigsäure und 6 ml Wasser gelöst. 1,00 g Eisenpulver wurden schrittweise unter Rühren zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Eisenpulver abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Verwendung von 10%-igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittel s wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt unter Herstellung von 0,34 g 1-[3-(5-Aminoindan-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin als einen bräunlichen öligen Stoff (Ausbeute: 59%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 3345, 2925, 1640, 1410, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,84-2,02(4H, m), 2,47-2,60(4H, m), 2,89-3,18(4H, m), 3,25-3,32(1H, m), 3,42-3,48(2H, m), 3,53- 3,63(1H, m), 3,67-4,20(2H, br), 3,81-3,90(1H, m), 4,65(2H, dd, J=15Hz, 9Hz), 5,09(1H, t, J=7Hz), 6,47-6,67(2H, m), 6,94- 6,97(1H, m)
    • Beispiel 31
  • Farblose Kristalle von 1-[3-(2-Indanylacetyl)-D-thioprolyl]pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 3-(2-Indanylacetyl)-D-thioprolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 26, und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 44%).
  • Fp. 81-83ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2950, 1640, 1420, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,80-2,70(8H, m), 2,91-3,90(9H, m), 4,60-5,13(3H, m), 7,10-7,22(4H, m)
    • Beispiel 32 1-[1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin
  • Ein farbloses Öl von 1-[1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 21, und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 24%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2825-3050, 1655, 1635, 1430, 1035
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,36-1,54(1H, m), 1,75-2,54(13H, m), 2,68-2,93(3H, m), 3,32-3,89(9H; m), 4,64-4,73(1H, m), 6,57- 6,71(2H, m), 6,93-7,04(1H, m)
    • Beispiel 33
  • Ein farbloses Öl von 3-[1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolyl]thiazolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-prolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 21, anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 57%).
  • IR (rein) cm&supmin;¹: 2825-2910, 1635, 1420, 1150
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,36-1,57(1H, m), 1,86-2,54(10H, m), 2,68-4,25(11H, m), 4,46-4,89(3H, m), 6,57-6,71(2H, m), 6,93- 7,04(1H, m)
    • Beispiel 34
  • Ein farbloses Öl von 1-[3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 23, und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 52%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2920, 1660, 1500, 1420, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,39-3,90(19H, m), 4,58-5,13(3H, m), 6,60-6,68(2H, m), 6,94-7,00(1H, m)
    • Beispiel 35
  • Ein farbloses Öl von 3-[3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]thiazolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 3-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ylacetyl)-L-thioprolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 23, anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 67%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2925, 1640, 1500, 1420, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,42-3,49(13H, m), 3,70-5,17(10H, m), 6,60-6,69(2H, m), 6,87-7,00(1H, m)
    • Beispiel 36
  • Ein farbloses Öl von 1-[3-(5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 3-(5,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 2-ylacetyl)-L-thioprolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 25, und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 60%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2860-2960, 1640, 1410, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,39-1,57(1H, m), 1,79-3,93(24H, m), 4,54-4,75(2H, m), 5,10(1H, t, J=7Hz), 6,71-6,82(2H, m)
    • Beispiel 37
  • Farblose Kristalle von 1-[3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 19, und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 44%).
  • Fp. 137-137,5ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2950, 1655, 1635, 1445, 1400, 920
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,86-2,04(4H, m), 3,12-3,89(10H, m), 4,72(2H, s), 5,05(1H, t, J=7Hz), 6,72(1H, s), 7,13-7,41(4H, m)
    • Beispiel 38
  • Farblose Kristalle von 3-[3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolyl]thiazolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 3-(2-Indenylacetyl)-L-thioprolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 19, anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 36%).
  • Fp. 100-101ºC
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2950, 1640, 1415, 1170
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 2,98-4,26(6H, m), 3,43(2H, s), 3,64(2H, s), 4,50-4,75(3H, m), 4,88-5,08(1H, m), 6,71(1H, s), 7,11- 7,41(4H, m)
    • Beispiel 39 1-[3-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin
  • 1-[3-(2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzocyclohepten-2-ylacetyl)-L-thioprolyl]pyrrolidin wurde als ein farbloser amorpher Feststoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 hergestellt, mit der Abweichung, daß 2,3,4,5-Tetrahydro-1H- benzocyclohepten-2-ylessigsäure anstelle von 3-(Indan-2- yl)propionsäure verwendet wurde (Ausbeute: 69%).
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2900, 1635, 1405, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,65-2,34(9H, m), 2,77-2,88(4H, m), 3,10-3,88(6H, m), 4,41-4,61(2H, m), 5,03-5,12(1H, m), 7,08- 7,26(4H, m)
    • Beispiel 40
  • Ein farbloses Öl von 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-pro- Iyl]-L-prolinmethylester wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-(2-Indenylacetyl)-L-prolin und L-Prolinmethylester anstelle von 3- (2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 75%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹; 2950, 1745, 1640, 1430, 1195, 730
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,85-2,31(8H, m), 3,44(2H, s), 3,55(2H, s), 3,71(3H, s), 3,36-3,97(4H, m), 4,51-4,77(2H, m), 6,68(1H, s), 7,08-7,39(4H, m)
    • Beispiel 41
  • Ein farbloses Öl von 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]-L-prolyl]-L-prolinol wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinmethylester anstelle von 1-[1- (2-Indanylacetyl)-L-prolinmethylester verwendet wurde (Ausbeute: 58%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 3400, 2970, 1630, 1440, 1050, 755
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,50-2,28(8H, m), 3,44(2H, s), 3,56(2H, s), 3,30-3,81(6H, m), 4,06-4,39(1H, m), 4,60-4,89(1H, m), 5,04-5,22(1H, m), 6,71(1H, s), 7,09-7,39(4H, m)
    • Beispiel 42 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinal
  • 0,53 g 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinol, hergestellt in Herstellungsbeispiel 41, und 0,76 g Triethylamin wurden in 6 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zu der Lösung wurden 1,19 g Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex gegeben und das Gemisch wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch, zu dem 10 ml Eis-Wasser gegeben wurde, wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt unter Herstellung von 0,29 g 1-[1-(2-Indenylacetyl)-L-prolyl]-L-prolinal als ein farbloses Öl (Ausbeute: 55%).
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2700, 1725, 1635, 1430, 755
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,65-2,32(8H, m), 3,39-4,00(8H, m), 4,55-4,77(2H, m), 6,69(1H, s), 7,03-7,44(4H, m), 9,53(1H, s)
    • Beispiel 43
  • Farblose Kristalle von 1-{1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolyl}pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 28, und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 52%).
  • Fp. 104-106ºC
  • [&alpha;]D 83,8º (c=1,0, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2830-3070, 1650, 1635, 1435, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,40-1,55(1H, m), 1,78-2,55(13H, m), 2,78-3,00(3H, m), 3,34-3,89(6H, m), 4,69(1H, dd, J=3,5Hz, 8,5Hz), 7,01-7,10(4H, m)
    • Beispiel 44
  • Farblose Kristalle von 1-{1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolyl}pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 30, und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 44%).
  • Fp. 109-110ºC
  • [&alpha;]D +13,70 (c=1,0, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2830-2990, 1630, 1440, 1415, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,38-1,52(1H, m), 1,82-2,57(12H, m), 2,74-3,00(3H, m), 3,63-3,89(6H, m), 4,69(1H, dd, J=3,5Hz, 8Hz), 7,01-7,12(tH, m)
    • Beispiel 45
  • Ein farbloses Öl von 3-{1-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolyl}thiazolidin wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 hergestellt, mit der Abweichung, daß (S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure und 3-L-Prolylthiazolidinhydrochlorid anstelle von 3- (Indan-2-yl)propionsäure und 1-L-Thioprolylpyrrolidinhydrochlorid verwendet wurden (Ausbeute: 63%).
  • [&alpha;]D -69,5º (c=1,01, MeOH)
  • IR(rein) cm&supmin;¹: 2910, 1640, 1420, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,44-1,51(1H, m), 1,95-2,53(9H, m), 2,80-3,17(5H, m), 3,48-4,20(4H, m), 4,50-4,87(3H, m), 7,02- 7,09(4H, m)
    • Beispiel 46
  • Farblose Kristalle von 3-{1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolyl}thiazolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 1-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-prolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 30, anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 30%).
  • Fp. 97-99ºC
  • [&alpha;]D +19,5º (c=0,67, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2840-3000, 1625, 1450, 1420
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,36-1,54(1H, m), 1,86-3,21(14H, m), 3,46-4,25(4H, m), 4,46-4,86(3H, m), 7,04-7,10(4H, m)
    • Beispiel 47
  • Farblose Kristalle von 1-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolyl}pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 hergestellt, mit der Abweichung, daß (S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure anstelle von 3-(Indan-2-yl)propionsäure verwendet wurde (Ausbeute: 81%).
  • Fp. 121-122,5ºC
  • [&alpha;]D -153,1º (c=0,60, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2085-3050, 1620, 1445, 1410
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,41-1,59(1H, m), 1,79-3,64(17H, m), 3,79-3,93(1H, m), 4,67(1H, d, J=9Hz), 4,72(1H, d, J=9Hz), 5,12(1H, t, J=7Hz), 7,00-7,13(4H, m)
    • Beispiel 48
  • Farblose Kristalle von 1-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-D-thioprolyl}pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-D-thioprolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 32, und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 65%).
  • Fp. 153-155ºC
  • [&alpha;]D +53,3º (c=1,01, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2840-3000, 1635, 1440, 1400, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,43-1,61(1H, m), 1,79-3,93(17H, m), 4,57-4,79(2H, m), 5,11(1H, t, J=7Hz), 7,04-7,14(4H, m)
    • Beispiel 49
  • Farblose Kristalle von 1-{3-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolyl}pyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 3-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 34, und Pyrrolidin anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin bzw. Thiazolidin verwendet wurden (Ausbeute: 31%).
  • Fp. 154-156ºC
  • [&alpha;]D -52,3º (c=0,85, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2920, 1640, 1440, 1400, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,41-2,57(10H, m), 2,75-3,90(10H, m), 4,55-5,13(3H, m), 7,04-7,11(4H, m)
    • Beispiel 50
  • Farblose Kristalle von 1-13-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-D-thioprolylIpyrrolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 hergestellt, mit der Abweichung, daß (R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure und 1-D-Thioprolylpyrrolidinhydrochlorid anstelle von 3-(Indan-2-yl)propionsäure bzw. 1-L-Thioprolylpyrrolidinhydrochlorid verwendet wurden (Ausbeute: 59%).
  • Fp. 121-123ºC
  • [&alpha;]D +149,9º (c=0,72, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2825-3050, 1630, 1445, 1410, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,41-1,56(1H, m), 1,79-3,62(17H, m), 3,81-3,90(1H, m), 4,66(1H, d, J=9Hz), 4,72(1H, d, J=9Hz), 5,11(1H, t, J=7Hz), 7,01-7,10(4H, m)
    • Beispiel 51
  • Farblose Kristalle von 3-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolyl}thiazolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 hergestellt, mit der Abweichung, daß (S)-(-)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylessigsäure und 3-L-Thioprolylthiazolidinhydrochlorid anstelle von 3-(Indan-2-yl)propionsäure bzw. 1-L-Thioprolylpyrrolidinhydrochlorid verwendet wurden (Ausbeute: 38%).
  • Fp. 119-121ºC
  • [&alpha;]D -128,6º (c=0,73, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2825-3050, 1640, 1620, 1410, 745
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,39-1,57(1H, m), 1,93-4,25(14H, m), 4,46-4,93(4H, m), 5,07-5,21(1H, m), 7,00-7,14(4H, m)
    • Beispiel 52
  • Farblose Kristalle von 3-{3-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl)-L-thioprolyl}thiazolidin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß 3-[(R)-(+ )-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-ylacetyl]-L-thioprolin, hergestellt in Bezugsbeispiel 34, anstelle von 3-(2-Indanylacetyl)-L-thioprolin verwendet wurde (Ausbeute: 37%).
  • Fp. 152-154ºC
  • [&alpha;]D -35,7º (c=0,23, MeOH)
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 2910, 1630, 1430, 1405, 750
  • NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 1,42-3,35(13H, m), 3,67-5,18(7H, m), 7,04-7,11(4H, m)
    • Zubereitungsbeispiel 1
  • Verbindung von Beispiel 2 50 g
  • Lactose 315 g
  • Maisstärke 125 g
  • kristalline Cellulose 25 g
  • Die vorstehenden Bestandteile wurden vermischt unter Erhalt eines homogenen Gemisches. Nach der Zugabe von 200 ml 7,5%-iger Hydroxypropylcellulose wurde das Gemisch mit Hilfe eines Extrudiergranulators unter Verwendung eines Siebes mit einem Durchmesser von 0,5 mm zu Granulat verarbeitet. Das Granulat wurde abgerundet und getrocknet unter Herstellung von einer gekörnten Zubereitung. Das getrocknete Granulat wurde mit 1,9 kg einer Filmbeschichtungsflüssigkeit beschichtet mit der nachstehenden Zusammensetzung unter Verwendung eines Fluidtypgranulators unter Herstellung von magensaftresistentem Granulat.
  • Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 5,0 Gew.-%
  • Stearinsäure 0,25 Gew.-%
  • Methylenchlorid 50,0 Gew.-%
  • Ethanol 44,75 Gew.-%
    • Zubereitungsbeispiel 2
  • Verbindung von Beispiel 18 20 g
  • Lactose 100 g
  • Maisstärke 36 g
  • kristalline Cellulose 30 g
  • Calciumcarboxymethylcellulose 10 g
  • Magnesiumstearat 4 g
  • Die vorstehenden Bestandteile wurden homogen vermischt und in Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 200 mg mit Hilfe einer Einstufentablettiermaschine (one-shot tablet machine) unter Verwendung einer 7,5 mm Schnecke hergestellt.
  • Sprühbeschichtung wurde auf die Tabletten angewendet zur Herstellung von magensaftresistenten filmbeschichteten Tabletten mit einem Filmgewicht von 10 mg pro Tablette. Die Zusammensetzung der Filmbeschichtungsflüssigkeit war wie nachstehend:
  • Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 8,0 Gew.-%
  • Glycerinfettsäureester 0,4 Gew.-%
  • Methylenchlorid 50,0 Gew.-%
  • gebrochenes Bienenwachs 0,1 Gew.-%
  • Isopropanol 41,5 Gew.-%
  • Wie vorstehend ausgewiesen, zeigen die Verbindungen dieser Erfindung sowohl gedächtnisverbessernde Wirkung als auch Hirnkreislauf/Metabolismus verbessernde Wirkungen, aufgrund ihrer Prolylendopeptidaseinhibitorwirkung, antihypoxischer und antiamnesischer Wirkung. Zusätzlich haben die Verbindungen einen hohen Grad an Sicherheit. Somit sind sie als Arzneimittel verwendbar zur Behandlung oder Verhinderung von cerebralen hämorrhagen Folgeerscheinungen, Hirnschlagfolgeerscheinungen, cerebraler Arteriosklerose, subarachnoidalen hämorrhagen Folgeerscheinungen, Folgeerscheinungen von Schädelverletzungen, Folgeerscheinungen von Gehirnoperationen, cerebrovaskulärer Demenz, Parkinsonscher Krankheit, Alzheimer Krankheit und Pickscher Krankheit, verschiedenen anoxischen Toxikosen, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt Folgeerscheinungen von Anthracämie, Krankheiten, die mit Hirnalkoholismus verbunden sind, und dergleichen.

Claims (7)

1. Kondensiertes Benzolderivat, wiedergegeben durch Formel (I)
worin A eine Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe darstellt, B eine Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet, m eine ganze Zahl von 0-5 angibt, X und Y, die gleich oder verschieden sein können, einzeln eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom wiedergeben, R¹ ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder eine Formylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt und die Strichlinie gegebenenfalls vorliegen kann.
2. Kondensiertes Benzolderivat nach Anspruch 1, das ein optisches Isomer oder ein Gemisch von optischen Isomeren ist.
3. Kondensiertes Benzolderivat nach Anspruch 1, das ein Stereoisomer oder ein Gemisch von Stereoisomeren ist.
4. N-substituiertes cyclisches Aminosäurederivat, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (II)
worin A eine Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe darstellt, B eine Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet, m eine ganze Zahl von 0-5 angibt, X eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom wiedergibt, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt und die Strichlinie gegebenenfalls vorliegen kann, mit der Ausnahme einer Verbindung, worin A ein Ethylen darstellt, B ein Methylen bedeutet, m 0 bedeutet, X ein Methylen bedeutet, R², R³ und R&sup4; einzeln ein Wasserstoffatom bedeuten und die Doppelbindung vorliegt.
5. N-substituiertes cyclisches Aminosäurederivat nach Anspruch 4, in L-Konfiguration.
6. N-substituiertes cyclisches Aminosäurederivat nach Anspruch 4, in D-Konfiguration.
7. Arzneimittel zur Behandlung oder Verhinderung von Hirnkreislauferkrankung, Hirnmetabolismuserkrankung oder Gedächtnisstörung, umfassend das kondensierte Benzolderivat nach einem der Ansprüche 1-3.
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