JPH0822847B2 - 縮合ベンゼン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体 - Google Patents

縮合ベンゼン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体

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JPH0822847B2
JPH0822847B2 JP1260070A JP26007089A JPH0822847B2 JP H0822847 B2 JPH0822847 B2 JP H0822847B2 JP 1260070 A JP1260070 A JP 1260070A JP 26007089 A JP26007089 A JP 26007089A JP H0822847 B2 JPH0822847 B2 JP H0822847B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は下記一般式（Ｉ）で表わされる縮合ベンゼン
誘導体、それを含有する脳循環・脳代謝・記憶改善剤及
び該化合物の製造中間体に関する。
（式中、Ａはメチレン基、エチレン基又はプロピレン基
を示し、Ｂはメチレン基又はエチレン基を示し、ｍは０
〜５の整数を示し、Ｘ及びＹは同一又は異ってそれぞれ
メチレン基又は硫黄原子を示し、R1は水素原子、カルボ
キシル基、低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル
基又はホルミル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又は
アミノ基を示し、R3は水素原子又は低級アルキル基を示
し、 は単結合又は二重結合を示す。） ［従来技術及び発明が解決しようとする課題］ 高齢化社会の到来に伴い脳血管障害、脳循環障害、脳
代謝障害、記憶障害等を原因又は症状とする種々の老人
性痴呆症が社会問題化しており、これら疾患に対して有
用な治療剤、予防剤の創製が望まれている。最近の臨床
報告（M.F.Mazurekら,Neurology,36,1133（1986））に
よると、老人性痴呆症患者の脳において、記憶や神経伝
達に関与するペプチドの顕著な低下が認めれている。
プロリルエンドペプチダーゼは、バソプレシンなどプ
ロリンを含む脳内神経ペピチドを分解し、不活化するこ
とから、プロリルエンドペプチダーゼを阻害する化合物
は、抗健忘作用を示すことが知られている（特開昭62-2
01877号、日薬理誌，南里ら，89,323（1987）、同誌，
平ら，89,243（1987））。
一方、脳血管障害の治療薬としては、脳循環改善剤、
脳血管拡張剤、脳代謝改善剤等が臨床上用いられている
が、これらの薬剤は自覚症状の改善は認められているも
のの、神経症状、日常生活動作障害の改善率は低い。従
って、脳代謝改善作用とプロリルエンドペプチダーゼ阻
害による抗健忘作用を併せ持つ薬物が望まれている。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、プロリルエンドペプチダーゼ阻害作用
と脳循環・脳代謝改善作用の両作用を併せ持つ新規な脳
循環・脳代謝・記憶改善剤を創製すべく鋭意研究を行
い、本発明を完成するに至った。
本発明における「低級アルキル」とはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチルを意味する。
本発明化合物（Ｉ）は以下の通り製造することができ
る。
一般式（III） （式中、Ａ、ｍ、R2、R3及び は前記と同意義であり、Ｄはハロゲン原紙、低級アルコ
キシ基又は水酸基を示す。）で表わされる酸ハロゲン化
合物、エステル又はカルボン酸と、一般式（IV） （式中、Ｂ及びＸは前記と同意義であり、R4は水素原紙
又は低級アルキル基を示す。）で表わされる環状アミノ
酸化合物を反応させることにより一般式（II） （式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｘ、R2、R3、R4及び は前記と同意義である。）で表わされるＮ−置換環状ア
ミノ酸誘導体が得られる。
一般式（III）の化合物の中、Ｄがハロゲン原紙又は
低級アルコキシ基の場合、塩基の存在下又は非存在下
で、一般式（IV）の化合物と縮合させることができる。
また、Ｄが水酸基の場合、縮合剤としてカルボジイミド
類を使用するのが好ましい。
反応に用いられる塩基としてはアルカリ金属の水酸化
物又は炭酸塩、トリアルキルアミン、芳香族アミン等が
挙げられ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
が好ましく、カルボジイミド類としては１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WS
C）又はその塩酸塩、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）等が好ましい。反応温度は−20〜200℃で
あり、溶媒は反応に関与しないものであればいずれでも
よい。Ｎ−置換環状アミノ酸誘導体（II）のうち、R4が
低級アルキル基の場合、該化合物を加水分解してR4が水
素原紙である遊離のカルボン酸とすることができる。
こうして得られた本発明化合物の製造中間体であるＮ
−置換環状アミノ酸誘導体（II）の代表的なものとして
次の化合物が挙げられる。これらの化合物はプロリルエ
ンドペプチダーゼ阻害作用及び抗低酸素作用を有する。
・１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル ・１−［３−（インダン−２−イル）プロピオニル］−
Ｄ−プロリンエチルエステル ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリン ・３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
エチルエステル ・３−［４−（インダン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ
−チオプロリンプロピルエステル ・３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン ・１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリジン−
２−イルカルボン酸エチルエステル ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリジン−
２−イルカルボン酸エチルエステル ・１−［５−（インダン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン酸ブチルエステル ・１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリジン−
２−イルカルボン酸 ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−ピペリジン−
２−イルカルボン酸 ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリジン−
２−イルカルボン酸 ・４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4−チアザ
ン−３−イルカルボン酸メチルエステル ・４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4−チアザ
ン−３−イルカルボン酸エチルエステル ・４−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−1,4−チアザ
ン−３−イルカルボン酸エチルエステル ・４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4−チアザ
ン−３−イルカルボン酸 ・４−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−1,4−チアザ
ン−３−イルカルボン酸 ・４−［４−（インダン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ
−1,4−チアザン−３−イルカルボン酸 ・４−（２−インダニルカルボニル）−DL−1,4−チア
ザン−３−イルカルボン酸 ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｄ−プロリンエチルエステル ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−プロリン ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−プロリン ・３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステル ・３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−チオプロリン ・３−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イル）プロピオニル］−DL−チオプロリン ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｄ−プロリンメチルエステル ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｄ−プロリン ・３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステル ・３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｄ−チオプロリンエチルエステル ・３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−チオプロリン ・３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｄ−チオプロリン ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン酸 ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｄ−ピペリジン−２−イルカルボン酸 ・１−［６−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−ピペリジン−２−イルカ
ルボン酸 ・４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカルボン
酸メチルエステル ・４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカルボン
酸 ・４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカルボン
酸 ・４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｄ−1,4−チアザン−３−イルカルボン
酸 ・４−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イル）ブタノイル］−Ｌ−1,4−チアザン−３−イル
カルボン酸 ・１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル ・１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリン ・１−（２−インデニルアセチル）−Ｄ−プロリン ・３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
エチルエステル ・３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
プロピルエステル ・３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン ・１−（２−インデニルアセチル）−DL−ピペリジン−
２−イルカルボン酸エチルエステル ・１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−ピペリジン−
２−イルカルボン酸エチルエステル ・１−［５−（インデン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン酸メチルエステル ・１−（２−インデニルアセチル）−DL−ピペリジン−
２−イルカルボン酸 ・１−（２−インデニルアセチル）−Ｄ−ピペリジン−
２−イルカルボン酸 ・１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−ピペリジン−
２−イルカルボン酸 ・４−（２−インデニルアセチル）−DL−1,4−チアザ
ン−３−イルカルボン酸エチルエステル ・４−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−1,4−チアザ
ン−３−イルカルボン酸ブチルエステル ・４−［４−（インデン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ
−1,4−チアザン−３−イルカルボン酸メチルエステル ・４−（２−インデニルアセチル）−DL−1,4−チアザ
ン−３−イルカルボン酸 ・４−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−1,4−チアザ
ン−３−イルカルボン酸 ・４−（２−インデニルアセチル）−Ｄ−1,4−チアザ
ン−３−イルカルボン酸 ・４−（２−インデニルカルボニル）−DL−1,4−チア
ザン−３−イルカルボン酸 ・４−（２−インデニルカルボニル）−Ｌ−1,4−チア
ザン−３−イルカルボン酸 ・４−（２−インデニルカルボニル）−Ｄ−1,4−チア
ザン−３−イルカルボン酸 ・１−（２−インダニルカルボニル）−Ｌ−プロリン ・１−［５−（インダン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−プロリン ・１−［６−（インダン−２−イル）ヘキサノイル］−
Ｌ−プロリン ・１−（５−メトキシ−６−メチルインダン−２−イル
アセチル）−Ｌ−プロリン ・１−（５−メトキシインデン−２−イルアセチル）−
Ｌ−プロリン ・１−［３−（インデン−２−イル）プロピオニル］−
Ｌ−プロリン ・１（５−アミノインデン−２−イルアセチル）−Ｌ−
プロリン ・１−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリン ・１−（８−メチル−６−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリン ・１−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリン ・１−［３−（インダン−２−イル）プロピオニル］−
Ｄ−プロリン ・３−（５−アミノインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−チオプロリン ・３−（５−ニトロインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−チオプロリン ・３−（５−クロロインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−チオプロリン ・３−［３−（インダン−２−イル）プロピオニル］−
Ｌ−チオプロリン ・３−［４−（インダン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ
−チオプロリン ・３−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−チオプロリン ・３−［３−（５−メトキシインデン−２−イル）プロ
ピオニル］−Ｌ−チオプロリン ・３−［３−（５−アミノインデン−２−イル）プロピ
オニル］−Ｌ−チオプロリン ・３−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリン ・３−（６−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリン ・３−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イル）プロピオニル］−Ｌ−チオプロリン ・３−（5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリン ・３−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリン ・３−（５−クロロ−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリ
ン ・３−（２−インダニルアセチル）−DL−チオプロリン ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−DL−ピペリジン−２−イルカルボン酸 ・１−［３−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシ
クロヘプテン−２−イル）プロピオニル］−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボン酸 ・４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカルボン酸 ・４−［５−（インデン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカルボン酸 ・４−［６−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−1,4−チアザン−３−イ
ルカルボン酸 ・１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリン ・１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリン ・１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリン ・１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリン ・１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリン ・４−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘ
プテン−２−イルアセチル）−Ｌ−1,4−チアザン−３
−イルカルボン酸 ・３−［３−（５−メチルインダン−２−イル）プロピ
オニル］−Ｌ−チオプロリンエチルエステル ・３−（６−メトキシ−５−メチルインダン−２−イル
アセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステル ・３−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエ
ステル ・３−（６−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエス
テル ・３−（5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエ
ステル ・１−（５−メトキシインダン−２−イルアセチル）−
Ｌ−プロリンエチルエステル ・１−（５−クロロインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−プロリンエチルエステル ・１−（５−アミノ−６−メチルインダン−２−イルア
セチル）−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル ・１（６−メチル−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル ・１−［５−（インデン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｄ−プロリンエチルエステル ・１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン酸エチ
ルエステル ・１−［６−（７−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ヘキサノイル］
−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン酸ブチルエステル ・１−（７−アミノ−６−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルカルボニル）−DL−ピペリジ
ン−２−イルカルボン酸エチルエステル ・１−［５−（インダン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン酸メチルエステル ・４−［５−（５−メトキシ−６−メチルインデン−２
−イル）ペンタノイル］−Ｌ−1,4−チアザン−３−イ
ルカルボン酸エチルエステル ・４−［４−（７−アミノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ブタノイル］−D
L−1,4−チアザン−３−イルカルボン酸エチルエステル ・４−［５−（７−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ペンタノイル］
−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカルボン酸ブチルエス
テル ・１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリンメチルエス
テル ・１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリンメチルエス
テル ・１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリンエチル
エステル ・１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリンエチル
エステル ・１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリンエチル
エステル Ｎ−置換環状アミノ酸誘導体（II）とチアゾリジン又
はピロリジンとを縮合させることにより本発明化合物
（Ｉ）の中、R1が水素原紙である一般式（Ia）の化合物
が得られ、 （式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｘ、Ｙ、R2、R3及び は前記と同意義である。） また、チアゾリジン又はピロリジンの代わりに下記一
般式（Ｖ） （式中、Ｙは前記と同意義であり、Ｅは低級アルキル
基を示す。）で表わされるプロリンアルキルエステル又
はチオプロリンアルキルエステルとを縮合させることに
より本発明化合物（Ｉ）の中、R1が低級アルキルエステ
ル基である一般式（Ib）の化合物が得られる。
（式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｘ、Ｙ、R2、R3、Ｅ及び は前記と同意義である。） 使用される縮合剤としては一般に用いられるものでよ
く、好ましくはWSC、WSC・HCl又はDCC等のカルボジイミ
ド類である。溶媒としては反応に関与しないものであれ
ばいずれでもよいが、好ましくは塩化メチレン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ
反応温度は−20〜80℃、好ましくは０〜40℃である。
また、他の方法、例えば酸クロリド法、混合酸無水物
法など一般に常用されている方法（ペプチド合成の基礎
と実験，泉屋ら，丸善（1985））によってもよい。
一般式（Ib）の化合物を加水分解することにより本発
明化合物（Ｉ）の中、R1がカルボキシル基である一般式
（Ic）の化合物が得られる。
（式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｘ、Ｙ、R2、R3及び は前記と同意義である。） 一般式（Ib）の化合物を還元することにより本発明化
合物（Ｉ）の中、R1がヒドロキシメチル基である一般式
（Id）の化合物が得られる。
（式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｘ、Ｙ、R2、R3及び は前記と同意義である。） 還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素カリウム
等の水素化ホウ素金属が好ましい。溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が好ましい。
さらに、上記一般式（Id）の化合物を酸化することに
より本発明化合物（Ｉ）の中、R1がホルミル基である一
般式（Ie）の化合物が得られる。
（式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｘ、Ｙ、R2、R3及び は前記と同意義である。） 酸化反応は酸化剤としてジメチルスルホキシド、三酸
化クロム−ピリジン錯体、ｔ−ブチルクロロホルメー
ト、酸化銀、二酸化マンガン等を用い、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン等の不活性有機溶媒の存在下又
は非存在下、室温ないし冷却下で行う。酸化剤としてジ
メチルスルホキシドを用いる場合、三酸化硫黄−ピリジ
ン錯体、オキザリルクロライド、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等の活性化剤の共存下で行うのが好ましい。
原料化合物の環状アミノ酸化合物（IV）がDL体、Ｄ体
又はＬ体である場合、本発明化合物（Ｉ）及びＮ−置換
環状アミノ酸誘導体（II）はそれぞれ対応するDL体、Ｄ
体又はＬ体が製造される。
また、本発明化合物（Ｉ）は以下の方法によっても製
造することができる。
一般式（VI） （式中、Ｂ及びＸは前記と同意義であり、R5はアミノ
酸化学におけるアミノ基の保護基を示す。）で表わされ
る環状アミノ酸化合物と、一般式（VII） （式中、Ｙ及びR1は前記と同意義である。）で表わさ
れる環状アミノ又は環状アミノ酸化合物を反応させるこ
とにより、一般式（VIII）の化合物が得られる。
（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ、R1及びR5は前記と同意義であ
る。） 一般式（VIII）の化合物を脱保護することにより、一
般式（IX）の化合物が得られる。
（式中、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びR1は前記と同意義である。） 一般式（III）の化合物と一般式（IX）の化合物とを
縮合させることにより本発明化合物（Ｉ）が得られる。
ここでの縮合の方法は、前述の本発明化合物（Ｉ）の製
造の場合と同様である。
本発明化合物（Ｉ）は１〜３個の不斉炭素を有する
が、本発明においては、それぞれの不斉炭素上の置換基
の立体配置がＲ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合物
であってもよい。
こうして得られた本発明化合物（Ｉ）の代表的なもの
として次の化合物が挙げられる。
・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］ピロリジン ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−プロリ
ル］ピロリジン ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−DL−プロリ
ル］チアゾリジン ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］チアゾリジン ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリノール ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリン ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリナール ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−チオプロリナール ・１−｛１−［３−（インダン−２−イル）プロピオニ
ル］−Ｌ−プロリル｝ピロリジン ・１−［１−（２−インダニルカルボニル）−Ｌ−プロ
リル］ピロリジン ・１−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］ピロリジン ・１−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−チオプ
ロリル］ピロリジン ・３−［３−（２−インダニルアセチル）−DL−チオプ
ロリル］チアゾリジン ・３−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］チアゾリジン ・１−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−プロリナール ・３−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−チオプロリンメチルエステル ・３−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−チオプロリノール ・３−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−チオプロリン ・３−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−チオプロリナール ・３−｛３−［４−（インダン−２−イル）ブタノイ
ル］−Ｌ−チオプロリル｝チアゾリジン ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］−Ｌ−プロリンメチルエス
テル ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］−Ｌ−プロリノール ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］−Ｌ−プロリン ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］−Ｌ−プロリナール ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリナール ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリナール ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリナール ・１−｛１−［５−（インダン−２−イル）ペンタノイ
ル］−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニル｝ピロリジ
ン ・１−｛１−［５−（インダン−２−イル）ペンタノイ
ル］−Ｄ−ピペリジン−２−イルカルボニル｝ピロリジ
ン ・１−｛１−［５−（インダン−２−イル）ペンタノイ
ル］−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−プ
ロリナール ・１−［４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］ピロリジン ・１−［４−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］ピロリジン ・１−［４−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］ピロリジン ・３−［４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］チアゾリジン ・３−［４−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］チアゾリジン ・３−［４−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］チアゾリジン ・１−［４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−プロリンメチル
エステル ・１−［４−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−プロリンメチル
エステル ・１−［４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−プロリノール ・１−［４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−プロリナール ・１−［４−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−プロリナール ・３−［４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリンエ
チルエステル ・３−［４−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリノー
ル ・３−［４−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリン ・３−［４−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリナー
ル ・３−｛４−［６−（インダン−２−イル）ヘキサノイ
ル］−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカボニル｝チアゾ
リジン ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｄ−プロリル］ピロリジン ・３−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］チアゾリジン ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−プロリナー
ル ・３−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−チオプロリ
ナール ・３−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］チアゾリジン ・３−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｄ−プロリル］チアゾリジン ・１−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン ・１−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｄ−チオプロリル］ピロリジン ・３−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリル］チアゾリジン ・１−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プロリ
ン ・１−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プロリ
ナール ・３−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−チオプ
ロリノール ・３−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−チオプ
ロリナール ・３−｛３−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル）プロピオニル］−Ｌ−チオプロリル｝チ
アゾリジン ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｄ−プロリル］ピロリジン ・１−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン ・１−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｄ−チオプロリル］ピロリジン ・３−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］チアゾリジン ・３−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｄ−チオプロリル］チアゾリジン ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−DL−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル］ピロリジン ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｄ−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル］ピロリジン ・３−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−DL−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル］チアゾリジン ・３−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル］チアゾリジン ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−DL−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル］−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル］−Ｌ−プロリノール ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル］−Ｌ−プロリナール ・３−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル］−Ｌ−チオプロリナール ・３−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｄ−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル］−Ｌ−チオプロリナール ・１−｛１−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−ピペリジン−２−イ
ルカルボニル｝−Ｌ−プロリン ・１−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］ピロリジン ・１−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］ピロリジン ・３−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］チアゾリジン ・３−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］チアゾリジン ・３−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｄ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］チアゾリジン ・１−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−プロリノール ・１−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−プロリン ・１−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−プロリン ・１−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−プロリナール ・１−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｄ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−プロリナール ・３−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−チオプロリンエチルエステル ・３−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−チオプロリノール ・３−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｄ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−チオプロリン ・３−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−チオプロリナール ・３−［４−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｄ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル］−Ｌ−チオプロリナール ・３−｛４−［６−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−1,4−チアザン−
３−イルカルボニル｝−Ｌ−チオプロリナール ・１−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］ピロリジン ・１−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｄ−プロリ
ル］ピロリジン ・３−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］チアゾリジン ・３−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｄ−プロリ
ル］チアゾリジン ・１−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリノール ・１−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリン ・１−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリナール ・３−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−チオプロリナール ・１−｛１−［４−（インデン−２−イル）ブタノイ
ル］−Ｌ−プロリル｝ピロリジン ・３−｛１−［４−（インデン−２−イル）ブタノイ
ル］−Ｌ−プロリル｝−Ｌ−チオプロリナール ・３−［１−（２−インデニルカルボニル）−Ｌ−プロ
リル］チアゾリジン ・１−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］ピロリジン ・１−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｄ−チオプ
ロリル］ピロリジン ・３−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］チアゾリジン ・３−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｄ−チオプ
ロリル］チアゾリジン ・１−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−プロリナール ・１−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｄ−チオプ
ロリル］−Ｌ−プロリナール ・３−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−チオプロリンエチルエステル ・３−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−チオプロリン ・３−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−チオプロリナール ・３−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−チオプロリノール ・３−｛３−［４−（インデン−２−イル）ブタノイ
ル］−Ｌ−チオプロリル｝チアゾリジン ・１−［１−（２−インデニルアセチル）−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン ・１−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン ・１−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｄ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン ・１−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］−Ｌ−プロリナール ・１−｛１−［５−（インデン−２−イル）ペンタノイ
ル］−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−プ
ロリナール ・３−［１−（２−インデニルアセチル）−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン ・３−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン ・３−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｄ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン ・３−［１−（２−インデニルアセチル）−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリナール ・３−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリナール ・３−｛１−［３−（インデン−２−イル）プロピオニ
ル］−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−チ
オプロリナール ・１−［４−（２−インデニルアセチル）−DL−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］ピロリジン ・１−［４−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］ピロリジン ・３−［４−（２−インデニルアセチル）−DL−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］チアゾリジン ・３−［４−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］チアゾリジン ・１−［４−（２−インデニルアセチル）−DL−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−プロリナール ・１−［４−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−プロリナール ・３−［４−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−1,4−
チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリナー
ル ・３−｛４−［４−（インデン−２−イル）ブタノイ
ル］−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカルボニル｝−Ｌ
−チオプロリナール ・３−｛４−［５−（インデン−２−イル）ペンタノイ
ル］−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカルボニル｝−Ｌ
−チオプロリナール ・３−｛４−［６−（インデン−２−イル）ヘキサノイ
ル］−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカルボニル｝−Ｌ
−チオプロリナール ・１−［１−（５−メチルインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン ・１−｛１−［３−（５−メチル−６−ニトロインダン
−２−イル）プロピオニル］−Ｌ−プロリル｝ピロリジ
ン ・１−［１−（５−アミノ−６−メチルインデン−２−
イルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン ・１−［１−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピロ
リジン ・１−｛１−［４−（５−クロロ−７−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ブタノイル］
−Ｌ−プロリル｝ピロリジン ・１−［１−（７−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イルアセチル）−Ｌ
−プロリル］ピロリジン ・１−｛１−［３−（５−アミノインダン−２−イル）
プロピオニル］−Ｄ−プロリル｝ピロリジン ・３−［１−（５−メトキシインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリル］チアゾリジン ・３−｛１−［６−（６−メトキシ−７−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ヘキサノイ
ル］−Ｌ−プロリル｝チアゾリジン ・３−｛１−［３−（７−メトキシ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロピ
オニル］−Ｌ−プロリル｝チアゾリジン ・３−［１−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］チア
ゾリジン ・３−｛１−［３−（５−メチル−６−ニトロインデン
−２−イル）プロピオニル］−Ｄ−プロリル｝チアゾリ
ジン ・３−｛１−［４−（インデン−２−イル）ブタノイ
ル］−DL−プロリル｝チアゾリジン ・１−［３−（５−アミノインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン ・１−［３−（５−ニトロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン ・１−［３−（５−クロロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン ・１−｛３−［４−（インダン−２−イル）ブタノイ
ル］−Ｌ−チオプロリル｝ピロリジン ・１−［３−（５−アミノインデン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン ・１−［３−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］
ピロリジン ・１−［３−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシ
クロヘプテン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリ
ル］ピロリジン ・３−［３−（5,6−ジメチルインダン−２−イルアセ
チル）−Ｌ−チオプロリル］チアゾリジン ・３−｛３−［５−（５−メチル−６−ニトロインダン
−２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−チオプロリル｝チア
ゾリジン ・３−｛３−［４−（５−アミノインデン−２−イル）
ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル｝チアゾリジン ・３−｛３−［３−（６−メトキシ−７−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピオニ
ル］−Ｌ−チオプロリル｝チアゾリジン ・３−［３−（７−メトキシ−８−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イルア
セチル）−Ｌ−チオプロリル］チアゾリジン ・３−［３−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシ
クロヘプテン−２−イルアセチル）−Ｄ−チオプロリ
ル］チアゾリジン ・１−｛１−［５−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）ペンタノイル］−DL−ピ
ペリジン−２−イルカルボニル｝ピロリジン ・１−［１−（６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−ピペリジン−２−
イルカルボニル］ピロリジン ・３−［３−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］
チアゾリジン ・３−｛１−［６−（７−アミノ−８−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル）ヘキサノイル］−DL−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル｝チアゾリジン ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニ
ル］ピロリジン ・３−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニ
ル］チアゾリジン ・３−｛１−［５−（7,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ペンタ
ノイル］−Ｄ−ピペリジン−２−イルカルボニル｝チア
ゾリジン ・１−｛４−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル）プロピオニル］−Ｌ−1,4−チアザン−
３−イルカルボニル｝ピロリジン ・１−｛４−［４−（７−メトキシ−８−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−
イル）ブタノイル］−Ｄ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル｝ピロリジン ・３−｛４−［４−（５−メトキシ−６−メチルインデ
ン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−1,4−チアザン−３
−イルカルボニル｝チアゾリジン ・３−｛４−［４−（５−ニトロインダン−２−イル）
ブタノイル］−Ｄ−1,4−チアザン−３−イルカルボニ
ル｝チアゾリジン ・１−｛１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル｝ピ
ロリジン ・１−｛１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル｝ピ
ロリジン ・３−｛１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル｝チ
アゾリジン ・３−｛１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル｝チ
アゾリジン ・１−｛３−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリ
ル｝ピロリジン ・１−｛３−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリ
ル｝ピロリジン ・３−｛３−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリ
ル｝チアゾリジン ・３−｛３−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリ
ル｝チアゾリジン ・１−｛３−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリ
ル｝ピロリジン ・１−｛３−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリ
ル｝ピロリジン ・１−｛１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−ピペリジン−
２−イルカルボニル｝ピロリジン ・３−｛１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−ピペリジン−
２−イルカルボニル｝チアゾリジン ・１−［１−（２−インダニルカルボニル）−Ｌ−プロ
リル］−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル ・１−［１−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシ
クロヘプテン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−
Ｌ−プロリンメチルエステル ・３−｛１−［５−（５−クロロインダン−２−イル）
ペンタノイル］−Ｌ−プロリル｝−Ｌ−チオプロリンエ
チルエステル ・１−［３−（５−メトキシインデン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル ・３−｛１−［６−（６−メトキシ−７−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ヘキサノイ
ル］−Ｌ−プロリル｝−Ｌ−チオプロリンエチルエステ
ル ・３−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−チオプロリンエチルエステル ・３−｛１−［４−（５−アミノ−６−メチルインデン
−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−プロリル｝−Ｌ−チオ
プロリンエチルエステル ・３−｛３−［５−（７−アミノ−８−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル）ペンタノイル］−Ｌ−チオプロリル｝−Ｌ−チオプ
ロリンエチルエステル ・１−｛３−［６−（6,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）ヘキサノイル］−Ｄ−チ
オプロリル｝−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−｛１−［５−（５−アミノインデン−２−イル）
ペンタノイル］−DL−ピペリジン−２−イルカルボニ
ル｝−Ｌ−プロリンメチルエステル ・３−｛１−［４−（７−クロロ−８−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イ
ル）ブタノイル］−DL−ピペリジン−２−イルカルボニ
ル｝−Ｌ−チオプロリンエチルエステル ・１−｛１−［５−（６−ニトロ−７−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ペンタノイ
ル］−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル ・１−｛１−［３−（５−メトキシ−６−メチルインダ
ン−２−イル）プロピオニル］−Ｌ−ピペリジン−２−
イルカルボニル｝−Ｌ−プロリンエチルエステル ・３−｛１−［６−（インデン−２−イル）ヘキサノイ
ル］−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−チ
オプロリンエチルエステル ・１−｛４−［６−（５−メトキシインダン−２−イ
ル）ヘキサノイル］−DL−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル｝−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−［４−（７−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イルアセチル）−Ｌ
−1,4−チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル ・１−｛４−［４−（インダン−２−イル）ブタノイ
ル］−DL−1,4−チアザン−３−イルカルボニル｝−Ｌ
−プロリン ・１−｛４−［５−（7,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ペンタ
ノイル］−DL−1,4−チアザン−３−イルカルボニル｝
−Ｌ−プロリン ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−プロリノール ・１−［１−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシ
クロヘプテン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−
Ｌ−プロリノール ・３−｛１−［３−（５−ニトロインダン−２−イル）
プロピオニル］−Ｌ−プロリル｝−Ｌ−チオプロリノー
ル ・３−｛１−［６−（５−アミノ−６−メチルインデン
−２−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−プロリル｝−Ｌ−チ
オプロリノール ・３−［１−（５−クロロ−７−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プ
ロリル］−Ｌ−チオプロリノール ・１−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−プロリノール ・１−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プロリノ
ール ・１−｛３−［５−（５−メトキシインダン−２−イ
ル）ペンタノイル］−Ｄ−チオプロリル｝−Ｌ−プロリ
ノール ・３−［３−（７−クロロ−８−メチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イルカル
ボニル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−チオプロリノール ・３−｛１−［３−（５−ニトロインデン−２−イル）
プロピオニル］−DL−ピペリジン−２−イルカルボニ
ル｝−Ｌ−チオプロリノール ・３−｛１−［６−（６−メチル−７−ニトロ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ヘキサノイ
ル］−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−チ
オプロリノール ・１−｛４−［５−（7,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ペンタ
ノイル］−DL−1,4−チアザン−３−イルカルボニル｝
−Ｌ−プロリノール ・３−｛４−［５−（5,6−ジメチルインデン−２−イ
ル）ペンタノイル］−Ｌ−1,4−チアザン−３−イルカ
ルボニル｝−Ｌ−チオプロリノール ・１−［１−（5,6−ジメチルインダン−２−イルアセ
チル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−プロリナール ・１−［１−（４−メチル−５−ニトロインダン−２−
イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−プロリナール ・１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−プロリナール ・１−［１−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシ
クロヘプテン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−
Ｌ−プロリナール ・１−｛３−［５−（４−アミノインデン−２−イル）
ペンタノイル］−Ｌ−チオプロリル｝−Ｌ−プロリナー
ル ・１−［３−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシ
クロヘプテン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリ
ル］−Ｌ−プロリナール ・３−｛３−［３−（６−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル）プロピオニル］−Ｌ−チオ
プロリル｝−Ｌ−チオプロリナール ・３−｛３−［４−（６−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ブタノイ
ル］−Ｌ−チオプロリル｝−Ｌ−チオプロリナール ・１−｛１−［６−（５−メトキシ−６−メチルインデ
ン−２−イル）ヘキサノイル］−DL−ピペリジン−２−
イルカルボニル｝−Ｌ−プロリナール ・１−｛１−［４−（7,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）ブタノ
イル］−DL−ピペリジン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−
プロリナール ・１−｛１−［４−（７−メトキシ−８−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−２−
イル）ブタノイル］−Ｄ−ピペリジン−２−イルカルボ
ニル｝−Ｌ−プロリナール ・３−［４−（７−アミノ−６−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｄ−1,4
−チアザン−３−イルカルボニル］−Ｌ−チオプロリナ
ール かくして得られた本発明化合物（Ｉ）は後記に示す如
く優れたプロリルエンドペプチダーゼ阻害作用、抗低酸
素作用及び抗健忘作用を併せ持ち、かつ安全性も高いの
で、脳循環・脳代謝・記憶改善剤として有用である。
本発明化合物（Ｉ）は、製薬上許容される補助剤を配
合して、経口投与あるいは非経口投与製剤とすることが
できる。経口投与用の製剤としては、上記化合物を適当
な添加剤、たとえば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導
体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等の滑沢剤を適当に組み合わせるこ
とにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とすることが
できる。また、これらの固型製剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシナート、セルロースアセ
テートフタレート、メタアクリレートコーポリマーなど
の被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。
非経口投与用の製剤としては、例えば水、エタノール、
グリセリン、慣用な界面活性剤等を組み合せることによ
り注射用液剤、また、坐剤用基剤を用いて坐剤とするこ
とができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、投
与期間により異なるが、通常、経口投与の場合には１〜
2000mg/日、好ましくは10〜200mg/日の投与範囲で１日
１〜３回の範囲で投与する。
［作用］ 〈脳由来プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性〉 脳由来のプロリルエンドペプチダーゼはYoshimotoら
の方法（J.Biochem.,94,325（1983））に準じ、イヌ脳
より調製した。
本測定には以下に記載の緩衝液を用いた。
緩衝液A:20mMトリス塩酸緩衝液（pH7.0） 緩衝液B:0.1％ゼラチン,1mM EDTA, 1mMメルカプトエタノールを含む 緩衝液Ａ プロリルエンドペプチダーゼが0.4単位/mlになるよう
に緩衝液Ｂに希釈溶解し、この溶液50μｌを緩衝液A 94
0μｌに加え、37℃にて10分間放置した（以下、酵素溶
液とする）。また、緩衝液B 50μｌと緩衝液A 940μｌ
の混合液を補正溶液とする。
酵素溶液に被験化合物のジメチルスルホキシド溶液10
μｌを加え攪拌混合した後、37℃にて10分間放置した。
一方、酵素溶液にジメチルスルホキシド10μｌを加え同
様に操作したものを対照とした。補正溶液には同様の操
作を行った。
40％ジオキサンに2.5mMとなるように溶解したカルボ
ベンゾキシグリシルプロリルパラニトロアニリド100μ
ｌを各酵素溶液及び補正溶液に加え37℃にて10分間反応
を行った。
反応停止液（10％トリトンX-100を含む50％酢酸）を1
00μｌ加えた後、分光光度計により410nmにおける吸光
度を測定した。
補正溶液の測定値を盲検値として、各々の被験化合物
と対照の測定値から差し引いた値を真の酵素活性とし
た。
各被験化合物のプロリルエンドペプチダーゼ阻害強度
（IC50値）は、対照の酵素活性を50％阻害する濃度
（Ｍ）として求めた。結果を以下の表１に示した。
〈抗低酸素作用〉 ４〜５週齢のICR系雄性マウス（チャールス・リバー
社）１群10匹を、24時間絶食後に用いた。容器中の空気
を置換できるように上下２つのコックを有する透明な合
成樹脂製円筒容器（直径19cm、高さ30cm）にマウスを入
れ、上部コックより４％O2＋96％N2混合ガスを101/分の
流速にて流入させた。混合ガスの流入開始より、それぞ
れのマウスが呼吸停止に至るまでの時間を測定し、生存
時間とした。
被験化合物を溶媒に懸濁し、混合ガス流入開始30分前
に腹腔内投与した。また、溶媒のみを腹腔内投与したマ
ウスをコントロールとした。
抗低酸素作用は、下式より算出し、結果を表２に示し
た。
表１及び２から明らかなように、本発明化合物は、イ
ヌ脳由来のプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性及び抗
低酸素作用において、アニラセタム、ホパンテン酸カル
シウム、イデベノンなどの公知化合物及び特開昭62-201
877号公報記載の化合物SUAM 1221より優れていた。
〈抗健忘作用〉 本発明の化合物について、電撃痙攣ショック（ECS）
による長期記憶固定阻害を防止する効果を検討した。16
0〜180gのCD系雌性ラット（チャールス・リバー社）に
本発明化合物あるいは溶媒を経口投与した１時間後に、
受動的回避学習の獲得試行を行った。ラットが暗室に入
った際にフットショックが与えられた。フットショック
を与えた直後に、ECSによる健忘処置、又は偽健忘処置
を行った。獲得試行の24時間後に保持試行を行い、暗室
入室潜時を測定した。結果を表３に示した。
〈毒性試験〉 ・腹腔内投与 ４〜５週齢のICR系マウス（チャールス・リバー社）
を１群10匹として用いた。実施例１〜42の化合物を５％
アラビアゴムに懸濁した後、それぞれ300mg/kgの用量に
て腹腔内投与し、７日間にわたり観察を行った。その結
果いずれにおいても死亡例は認められなかった。
・経口投与 ６週齢の雄性フィッシャー344ラットを１群５匹とし
て用いた。実施例１〜４の化合物を10％アラビアゴムに
懸濁した後、それぞれ100,200,400,800mg/kgの用量にて
14日間連続経口投与した。その結果、本発明化合物の毒
性に起因した死亡例は認められなかった。
以下、実施例及び参考例により本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらにより限定されるもので
はない。参考例は製造中間体であるＮ−置換環状アミノ
酸誘導体（II）の製造例である。
参考例１ ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
エチルエステル ２−インダニル酢酸1.4g及びWSC・HCl 1.9gを氷冷下
で塩化メチレン15mlに加え、室温で５分間攪拌した。次
いで、塩化メチレン10mlに溶解したＬ−チオプロリンエ
チルエステル1.3gを室温で加え、更に５時間攪拌し、こ
の反応液を水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムの順で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物の３−
（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチル
エステルを1.45g（57％）得た。
IR（neat）cm-1:2940,1735,1650,1400 NMR（CDCl3）δ:1.23（3H,t,J＝6Hz）,2.00〜3.40（9
H,m）,4.10（2H,q,J＝6Hz）,4.37（2H,brs）,4.97（1H,
t,J＝4Hz）,6.93（4H,s） 参考例２ 参考例１で得た３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ
−チオプロリンエチルエステル1.45gをエタノール17ml
に溶解した後、室温で１規定の水酸化ナトリウム28mlを
加え、１時間攪拌した。反応後、エタノールを減圧下で
留去し、水20mlを加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を
希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、さらに有
機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、無
色結晶の３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリンを0.76g（57％）得た。
mp 152-154℃ IR（KBr）cm-1:2900,1720,1600,1430,1220,730 NMR（CDCl3）δ:2.07〜3.23（8H,m）,4.00〜5.17（4
H,m）,7.10（4H,s） 参考例３ Ｌ−チオプロリンエチルエステルの代わりにＬ−プロ
リンメチルエステルを用いた以外は参考例１と同様に操
作して、１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステルを無色結晶として得た。収率76％ mp 71-73℃ IR（KBr）cm-1:2850〜3070,1745,1645,1430,1195,117
0,745 NMR（CDCl3）δ:1.65〜3.75（13H,m）,3.67（3H,s）,
4.14〜4.67（1H,m）,7.07（4H,s） 参考例４ 参考例３で得た１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ
−プロリンメチルエステルを参考例２と同様に加水分解
して、１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリン
を無色結晶として得た。収率89％ mp 97〜99℃ IR（KBr）cm-1:2500〜3460,1730,1600,1440,1315,118
0,740 NMR（CDCl3）δ:1.51〜3.81（13H,m）,4.19〜4.67（1
H,m）,7.04（4H,s）,9.92（1H,s） 参考例５ Ｌ−チオプロリンエチルエステルの代わりにDL−1,4
−チアザン−３−イルカルボン酸メチルエステルを用い
た以外は参考例１と同様に操作して、４−（２−インダ
ニルアセチル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカルボ
ン酸メチルエステルを無色結晶として得た。収率49％ mp 77〜79℃ IR（KBr）cm-1:2940,1741,1653,1417,1337,1229,119
4,1012 NMR（CDCl3）δ:2.30〜2.76（7H,m）,2.76〜3.02（2
H,m）,3.02〜3.25（2H,m）,3.45〜3.60（1H,m）,3.76
（3H,s）,3.93〜4.07（1H,m）,5.67〜5.83（1H,m）,7.0
0〜7.27（4H,m） 参考例６ 参考例５で得た４−（２−インダニルアセチル）−DL
−1,4−チアザン−３−イルカルボン酸メチルエステル
を参考例２と同様に加水分解して、４−（２−インダニ
ルアセチル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカルボン
酸を無色結晶として得た。収率91％ mp 65〜68℃ IR（KBr）cm-1:2910,1725,1600,1420,1310,1285,1180 NMR（CDCl3）δ:2.30〜3.24（11H,m）,3.46〜3.66（1
H,m）,3.89〜4.06（1H,m）,4.93〜5.46（1H,m）,5.69〜
5.83（1H,m）,7.00〜7.23（4H,m） 参考例７ Ｌ−チオプロリンエチルエステルの代わりにDL−1,4
−チアザン−３−イルカルボン酸エチルエステルを用い
た以外は参考例１と同様に操作して、４−（２−インダ
ニルアセチル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカルボ
ン酸エチルエステルを無色結晶として得た。収率64％ mp 82〜84℃ IR（KBr）cm-1:2925,1735,1645,1410,1365,1285,122
5,1185,1025 NMR（CDCl3）δ:1.30（3H,t,J＝7Hz）,2.33〜3.25（1
1H,m）,3.50〜3.66（1H,m）,3.95〜4.08（1H,m）,4.25
（2H,q,J＝7Hz）,5.72〜5.80（1H,m）,7.06〜7.24（4H,
m） 参考例８ Ｌ−チオプロリンエチルエステルの代わりにDL−ピペ
リジン−２−イルカルボン酸エチルエステルを用いた以
外は参考例１と同様に操作して、１−（２−インダニル
アセチル）−DL−ピペリジン−２−イルカルボン酸エチ
ルエステルを無色油状物として得た。収率51％ IR（neat）cm-1:2950,1730,1640,1420,740 NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,t,J＝7Hz）,1.33〜1.72（5
H,m）,2.24〜3.28（9H,m）,3.71〜3.76（1H,m）,4.18
（2H,q,J＝7Hz）,5.39〜5.41（1H,m）,7.09〜7.20（4H,
m） 参考例９ 参考例８で得た１−（２−インダニルアセチル）−DL
−ピペリジン−２−イルカルボン酸エチルエステルを参
考例２と同様に加水分解して、１−（２−インダニルア
セチル）−DL−ピペリジン−２−イルカルボン酸を無色
結晶として得た。収率60％ mp 147〜148℃ IR（KBr）cm-1:2950,1740,1590,750 NMR（CDCl3）δ:1.37〜1.74（5H,m）,2.28〜3.27（9
H,m）,3.72〜3.77（1H,m）,5.43〜5.45（1H,m）,7.09〜
7.19（4H,m） 参考例10 Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン酸1.29gを１規定
の水酸化ナトリウム20mlに溶解し、さらに10mlの水を加
え氷冷した。攪拌下、この反応液に２−インダニルアセ
チルクロライド1.94gのベンゼン溶液10mlを滴下した。
その後、さらに１規定の水酸化ナトリウム10mlを加え室
温で、一昼夜攪拌した。反応液をエーテルで２回洗浄
後、氷冷下で水層を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチル
で抽出し、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を
留去し、得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して１−
（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリジン−２−イ
ルカルボン酸を無色結晶として1.8g（62％）得た。
mp 152-153℃ IR（KBr）cm-1:2950,1740,1590,750 NMR（CDCl3）δ:1.39〜1.71（5H,m）,2.28〜3.27（9
H,m）,3.73〜3.77（1H,m）,5.41〜5.42（1H,m）,7.10〜
7.20（4H,m） 参考例11 Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン酸の代わりにＤ−
ピペリジン−２−イルカルボン酸を用いた以外は参考例
10と同様に操作して、１−（２−インダニルアセチル）
−Ｄ−ピペリジン−２−イルカルボン酸を無色結晶とし
て得た。収率71％ mp 152-153℃ IR（KBr）cm-1:2950,1740,1590,750 NMR（CDCl3）δ:1.41〜1.71（5H,m）,2.27〜3.27（9
H,m）,3.73〜3.77（1H,m）,5.39〜5.41（1H,m）,7.10〜
7.20（4H,m） 参考例12 １−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル ２−インダニル酢酸の代わりに1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルカルボン酸を用い、Ｌ−チオプ
ロリンエチルエステルの代わりにＬ−プロリンメチルエ
ステルを用いた以外は参考例１と同様に操作して、１−
（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボ
ニル）−Ｌ−プロリンメチルエステルを無色油状物とし
て得た。収率63％ IR（neat）cm-1:2840〜3050,1740,1640,1430,1195,11
70,745 NMR（CDCl3）δ:1.54〜2.32（6H,m）,2.53〜3.60（7
H,m）,3.65（3H,s）,4.27〜4.60（1H,m）,6.94（4H,s） 参考例13 参考例12で得た１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエス
テルを参考例２と同様に加水分解して、１−（1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボニル）−Ｌ
−プロリンを無色アモルファスとして得た。収率86％ IR（neat）cm-1:2570〜3420,1735,1600,1450,740 NMR（CDCl3）δ:1.61〜2.40（6H,m）,2.55〜3.09（5
H,m）,3.43〜3.85（2H,m）,4.43〜4.77（1H,m）,7.08
（4H,s）,10.49（1H,s） 参考例14 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸3.4
gを塩化メチレン50mlに溶解し、室温攪拌下、WSC・HCl
4.1gを加えた。次いで、Ｌ−プロリンメチルエステル塩
酸塩3.6gを加え溶解後、トリエチルアミン2.2gを加え、
室温で17時間攪拌した。反応液を水、希塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウムの順で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して１−（1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）
−Ｌ−プロリンメチルエステルを無色油状物として3.6g
得た。
この油状物3.6gをエタノール40mlに溶解した後、１規
定の水酸化ナトリウム70mlを加え、室温で30分間攪拌し
た。反応後エタノールを減圧下で留去した後、酢酸エチ
ルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチ
ルで抽出し、さらに有機層を水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、無色結晶の１−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリンを
1.7g（32％）得た。
mp 112〜134℃ IR（KBr）cm-1:2450〜3200,1745,1710,1605,1450,76
0,750 NMR（CDCl3）δ:1.40〜1.55（1H,m）,1.97〜2.96（12
H,m）,3.47〜3.66（2H,m）,4.58（1H,d,J＝8Hz）,7.06
（4H,s）,7.87（1H,brs） 参考例15 １−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル ２−インダニル酢酸の代わりに２−インデニル酢酸を
用い、Ｌ−チオプロリンエチルエステルの代わりにＬ−
プロリンメチルエステルを用いた以外は参考例１と同様
に操作して、１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プ
ロリンメチルエステルを無色結晶として得た。収率81％ mp 113-115℃ IR（KBr）cm-1:2890〜3080,1745,1645,1430,1195,117
0,750,715 NMR（CDCl3）δ:1.90〜2.22（4H,m）,3.45（2H,s）,
3.56（2H,s）,3.73（3H,s）,3.42〜3.76（2H,m）,4.48
〜4.53（1H,m）,6.70（1H,s）,7.09〜7.40（4H,m） 参考例16 参考例15で得た１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ
−プロリンメチルエステルを参考例２と同様に加水分解
して、１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリン
を無色結晶として得た。収率79％ mp 185〜186℃ IR（KBr）cm-1:2400〜3080,1710,1610,1590,1460,125
5,760,750,715 NMR（CDCl3）δ:1.93〜2.21（4H,m）,3.45（2H,s）,
3.58（2H,s）,3.43〜3.71（2H,m）,4.45〜4.53（1H,
m）,4.60〜5.80（1H,br）,6.71（1H,s）,7.09〜7.39（4
H,m） 参考例17 ３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステル 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸2.8
5g及びWSC・HCl 3.45gを氷冷下で塩化メチレン45mlに加
え、室温で５分間攪拌した。次いで、Ｌ−チオプロリン
エチルエステル2.4gの塩化メチレン溶液7mlを室温で加
え、更に18時間同温で攪拌し、この反応液を水、希塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウムの順で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して無色油状物の３−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリ
ンエチルエステルを3.4g（68％）得た。
IR（neat）cm-1:2925,1745,1645,1400,740 NMR（CDCl3）δ:1.19〜3.20（14H,m）,4.11〜5.20（5
H,m）,6.94〜7.22（4H,m） 参考例18 参考例17で得られた３−（1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチ
ルエステル2.0gをエタノール23mlに溶解した後、室温で
１規定の水酸化ナトリウム37mlを加え、３時間同温で攪
拌した。反応後、エタノールを減圧下で留去し、水100m
lを加え、ベンゼンで洗浄した。水層を希塩酸で酸性と
した後、酢酸エチルで抽出し、更に有機層を飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をイソプロピ
ルエーテルで処理して無色結晶の３−（1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリンを1.5g（82％）得た。
mp 120〜125℃ IR（KBr）cm-1:2925,1725,1580,1450,730 NMR（CDCl3）δ:1.36〜1.60（1H,m）,1.86〜2.10（1
H,m）,2.16〜3.46（9H,m）,4.40〜5.17（3H,m）,6.82〜
7.34（4H,m）,8.74〜9.15（1H,br） 参考例19 ２−インダニルアセチルクロライドの代わりに２−イ
ンデニルアセチルクロライドを用い、Ｌ−ピペリジン−
２−イルカルボン酸の代わりにＬ−チオプロリンを用い
た以外は参考例10と同様に操作して、３−（２−インデ
ニルアセチル）−Ｌ−チオプロリンを無色結晶として得
た。収率44％ mp 137.0〜137.5℃ IR（KBr）cm-1:1655,1635,1445,1400,920 NMR（CDCl3）δ:1.86〜2.04（4H,m）,3.12〜3.89（10
H,m）,4.72（2H,s）,5.05（1H,t,J＝7Hz）,6.72（1H,
s）,7.13〜7.41（4H,m） 参考例20 １−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル ２−インダニル酢酸の代わりに６−メトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸を用い、Ｌ
−チオプロリンエチルエステルの代わりにＬ−プロリン
メチルエステルを用いた以外は参考例１と同様に操作し
て、１−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリンメチルエス
テルを無色油状物として得た。収率79％ IR（neat）cm-1:2825〜3000,1735,1630,1165,1030 NMR（CDCl3）δ:1.30〜2.96（13H,m）,3.41〜3.81（8
H,m）,4.33〜4.60（1H,m）,6.60〜6.71（2H,m）,6.89〜
7.00（1H,m） 参考例21 参考例20で得た１−（６−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステルを参考例２と同様に加水分解して、１
−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリンを無色結晶として
得た。収率89％ mp 144〜149℃ IR（KBr）cm-1:2825〜3000,1700,1685,1230 NMR（CDCl3）δ:1.22〜2.96（13H,m）,3.37〜3.89（5
H,m）,4.33〜4.70（1H,m）,6.56〜6.74（2H,m）,6.89〜
7.03（1H,m） 参考例22 ２−インダニル酢酸の代わりに６−メトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸を用いた以
外は参考例１と同様に操作して、３−（６−メトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステルを無色油状物と
して得た。収率80％ IR（neat）cm-1:2910,1740,1650,1500,1400,750 NMR（CDCl3）δ:1.25〜1.55（4H,m）,1.98〜3.38（10
H,m）,3.77（3H,s）,4.18〜5.17（5H,m）,6.61〜6.69
（2H,m）,6.93〜6.99（1H,m） 参考例23 参考例22で得た３−（６−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリンエチルエステルを参考例２と同様に加水分解し
て、３−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンを無色
結晶として得た。収率83％ mp 170〜180℃ IR（KBr）cm-1:2925,2550,1710,1600,1450,1430,800,
720 NMR（CDCl3）δ:1.40〜3.40（11H,m）,3.78（3H,s）,
4.50〜5.15（3H,m）,6.61〜6.68（2H,m）,6.94〜6.98
（1H,m） 参考例24 ３−（5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエ
ステル ２−インダニル酢酸の代わりに5,7−ジメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸を用いた
以外は参考例１と同様に操作して、３−（5,7−ジメチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセ
チル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステルを無色油状物
として得た。収率51％ IR（neat）cm-1:2900,1735,1650,1400 NMR（CDCl3）δ:1.25〜1.36（3H,m）,1.43〜1.61（1
H,m）,1.96〜3.00（14H,m）,3.18〜3.39（2H,m）,4.18
〜4.29（2H,m）,4.50〜5.19（3H,m）,6.75（1H,s）,6.8
5（1H,s） 参考例25 参考例24で得た３−（5,7−ジメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリンエチルエステルを参考例２と同様に加水分解し
て、３−（5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンを無色
アモルファスとして得た。収率75％ IR（neat）cm-1:2900,1730,1610,1420 NMR（CDCl3）δ:1.39〜1.61（1H,m）,1.96〜2.96（14
H,m）,3.18〜3.39（2H,m）,4.50〜4.64（2H,m）,4.79〜
5.14（1H,m）,6.45（1H,brs）,6.73（1H,s）,6.82（1H,
s） 参考例26 Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン酸の代わりにＤ−
チオプロリンを用いた以外は参考例10と同様に操作し
て、３−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−チオプロリ
ンを無色結晶として得た。収率52％ mp 111〜113℃ IR（KBr）cm-1:2800,2550,1720,1600,1460,745 NMR（CDCl3）δ:2.45〜3.39（9H,m）,4.49〜5.14（3
H,m）,7.09〜7.24（4H,m）,9.58〜（1H,s） 参考例27 ２−インダニル酢酸の代わりに（Ｓ）−（−）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸を用い、
Ｌ−チオプロリンエチルエステルの代わりにＬ−プロリ
ンメチルエステルを用いた以外は参考例１と同様に操作
して、１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリンメチル
エステルを無色結晶として得た。収率72％ mp 62〜64℃ ［α］Ｄ−132.4°（ｃ＝1.01,MeOH） IR（KBr）cm-1:2830〜3070,1755,1640,1430,1170,750 NMR（CDCl3）δ:1.45〜1.52（1H,m）,1.91〜2.56（9
H,m）,2.78〜3.00（3H,m）,3.46〜3.68（2H,m）,3.74
（3H,s）,4.52（1H,dd,J＝4Hz,8.5Hz）,7.01〜7.12（4
H,m） 参考例28 参考例27で得た１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロ
リンメチルエステルを参考例２と同様に加水分解して、
１−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリンを無色結晶と
して得た。収率98％ mp 129〜130℃ ［α］Ｄ−111.8°（ｃ＝1.00,MeOH） IR（KBr）cm-1:2470〜3070,1730,1590,1175,750 NMR（CDCl3）δ:1.43〜1.57（1H,m）,1.95〜2.57（9
H,m）,2.79〜3.00（3H,m）,3.42〜3.62（2H,m）,4.61〜
4.67（1H,m）,7.01〜7.13（4H,m）,6.75〜8.05（1H,b
r） 参考例29 ２−インダニル酢酸の代わりに（Ｒ）−（＋）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸を用い、
Ｌ−チオプロリンエチルエステルの代わりにＬ−プロリ
ンメチルエステルを用いた以外は参考例１と同様に操作
して、１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリンメチル
エステルを無色油状物として得た。収率86％ ［α］Ｄ−8.3°（ｃ＝1.07,MeOH） IR（neat）cm-1:2840〜3060,1740,1640,1170,745 NMR（CDCl3）δ:1.42〜1.52（1H,m）,1.92〜2.58（9
H,m）,2.79〜3.01（3H,m）,3.47〜3.68（2H,m）,3.74
（3H,s）,4.52（1H,dd,J＝4Hz,8.5Hz）,7.04〜7.12（4
H,m） 参考例30 参考例29で得た１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロ
リンメチルエステルを参考例２と同様に加水分解して、
１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリンを無色結晶と
して得た。収率66％ mp 153〜154℃ ［α］Ｄ−0.2°（ｃ＝0.95,MeOH） IR（KBr）cm-1:2500〜3200,1750,1610,1450,765 NMR（CDCl3）δ:1.42〜1.57（1H,m）,1.96〜2.57（9
H,m）,2.79〜3.00（3H,m）,3.43〜3.59（2H,m）,4.59〜
4.64（1H,m）,7.01〜7.13（4H,m）,8.95〜9.25（1H,b
r） 参考例31 ２−インダニル酢酸の代わりに（Ｓ）−（−）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸を用い、
Ｌ−チオプロリンエチルエステルの代わりにＤ−チオプ
ロリンエチルエステルを用いた以外は参考例１と同様に
操作して、３−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリ
ンエチルエステルを無色結晶として得た。収率83％ mp 81〜83℃ ［α］Ｄ＋39.7°（ｃ＝1.01,MeOH） IR（KBr）cm-1:2825〜3000,1735,1645,1405 NMR（CDCl3）δ:1.21〜3.36（14H,m）,4.14〜4.29（2
H,m）,4.46〜5.14（3H,m）,6.96〜7.11（4H,m） 参考例32 参考例31で得た３−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオ
プロリンエチルエステルを参考例２と同様に加水分解し
て、３−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリンを無
色結晶として得た。収率75％ mp 145〜149℃ ［α］Ｄ＋34.2°（ｃ＝0.93,MeOH） IR（KBr）cm-1:2300〜3250,1705,1600,1420,745 NMR（CDCl3）δ:1.32〜1.54（1H,m）,1.86〜2.04（1
H,m）,2.25〜3.36（9H,m）,4.43〜5.18（3H,m）,6.93〜
7.11（4H,m）,10.88（1H,s） 参考例33 ２−インダニル酢酸の代わりに（Ｒ）−（＋）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル酢酸を用いた
以外は参考例１と同様に操作して、３−［（Ｒ）−
（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル］−Ｌ−チオプロリンエチルエステルを無色結
晶として得た。収率65％ mp 78〜80℃ ［α］Ｄ−41.7°（ｃ＝1.09,MeOH） IR（KBr）cm-1:2840〜3050,1740,1650,1410,750 NMR（CDCl3）δ:1.21〜1.57（4H,m）,1.93〜3.37（11
H,m）,4.16〜5.18（5H,m）,6.98〜7.14（4H,m） 参考例34 参考例33で得た３−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオ
プロリンエチルエステルを参考例２と同様に加水分解し
て、３−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリンを無
色結晶として得た。収率50％ mp 151〜152℃ ［α］Ｄ−32.6°（ｃ＝0.68,MeOH） IR（KBr）cm-1:2900,2550,1700,1600,1420,740 NMR（CDCl3）δ:1.44〜1.59（1H,m）,1.99〜2.05（1
H,m）,2.35〜3.36（9H,m）,4.50〜5.12（4H,m）,7.03〜
7.12（4H,m） 実施例１ ３−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］チアゾリジン ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
0.60gを塩化メチレン5mlに懸濁し、WSC・HCl 0.46gを室
温攪拌下加えた。５分後、チアゾリジン0.18gの塩化メ
チレン溶液5mlを加え、さらに室温で17時間攪拌した。
この反応液を水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムの順
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物の３−
［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリ
ル］チアゾリジンを0.40g（55％）得た。
IR（neat）cm-1:2925,1640,1405,740 NMR（CDCl3）δ:2.13〜3.40（13H,m）,4.50（4H,s）,
4.87〜5.17（1H,m）,7.03（4H,s） 上記の油状物をイソプロピルエーテルで処理し、無色結
晶を得た。
mp 78〜81.5℃ 実施例２ チアゾリジンの代わりにピロリジンを用いた以外は実
施例１と同様に操作して、１−［３−（２−インダニル
アセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジンを無色結晶
として得た。収率70％ mp 82〜83℃ IR（KBr）cm-1:2830〜3070,1640,1420,750 NMR（CDCl3）δ:1.79〜2.09（4H,m）,2.54〜2.70（4
H,m）,2.90〜3.89（11H,m）,4.64（2H,dd,J＝9Hz）,5.0
8（1H,t,J＝7Hz）,7.10〜7.20（4H,m） 実施例３ ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロ
リンを用いた以外は実施例１と同様に操作して、３−
［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリル］チ
アゾリジンを無色油状物として得た。収率69％ IR（neat）cm-1:2830〜3070,1640,1420,1180,740 NMR（CDCl3）δ:1.54〜4.14（17H,m）,4.31〜4.92（1
H,m）,4.52（2H,s）,7.02（4H,s） 実施例４ ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロ
リンを用い、チアゾリジンの代わりにピロリジンを用い
た以外は実施例１と同様に操作して、１−［１−（２−
インダニルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジンを無
色油状物として得た。収率62％ IR（neat）cm-1:2880〜3080,1640,1430,1320,745 NMR（CDCl3）δ:1.35〜3.98（21H,m）,4.47〜4.84（1
H,m）,7.08（4H,s） 実施例５ ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4
−チアザン−３−イルカルボン酸を用いた以外は実施例
１と同様に操作して、３−［４−（２−インダニルアセ
チル）−DL−1,4−チアザン−３−イルカルボニル］チ
アゾリジンを無色油状物として得た。収率84％ IR（neat）cm-1:2972,1643,1433,1340,1225,1190 NMR（CDCl3）δ:2.40〜3.27（13H,m）,3.60〜4.06（4
H,m）,4.60（2H,s）,5.40〜5.56（1H,m）,7.09〜7.25
（4H,m） 実施例６ ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに４−（２−インダニルアセチル）−DL−1,4
−チアザン−３−イルカルボン酸を用い、チアゾリジン
の代わりにピロリジンを用いた以外は実施例１と同様に
操作して、１−［４−（２−インダニルアセチル）−DL
−1,4−チアザン−３−イルカルボニル］ピロリジンを
無色油状物として得た。収率62％ IR（neat）cm-1:2930,1643,1418,1300,1285,1260,118
2,1022 NMR（CDCl3）δ:1.72〜2.05（4H,m）,2.40〜3.27（11
H,m）,3.27〜3.72（4H,m）,3.84〜4.06（2H,m）,5.37〜
5.49（1H,m）,7.04〜7.21（4H,m） 実施例７ ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペ
リジン−２−イルカルボン酸を用いた以外は実施例１と
同様に操作して、３−［１−（２−インダニルアセチ
ル）−DL−ピペリジン−２−イルカルボニル］チアゾリ
ジンを無色油状物として得た。収率71％ IR（neat）cm-1:2925,1630,1420,740 NMR（CDCl3）δ:1.61〜1.99（6H,m）,2.52〜2.67（4
H,m）,2.85〜3.23（5H,m）,3.56〜3.92（4H,m）,4.51〜
4.64（2H,m）,5.37（1H,brs）,7.10〜7.25（4H,m） 実施例８ ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペ
リジン−２−イルカルボン酸を用い、チアゾリジンの代
わりにピロリジンを用いた以外は実施例１と同様に操作
して、１−［１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピ
ペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジンを無色油状
物として得た。収率68％ IR（neat）cm-1:2950,2870,1640,1420,750 NMR（CDCl3）δ:1.61〜1.97（10H,m）,2.52〜2.68（4
H,m）,2.88〜2.99（1H,m）,3.11〜3.24（2H,m）,3.35〜
3.75（6H,m）,5.33〜5.35（1H,m）,7.10〜7.21（4H,m） 実施例９ ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペ
リジン−２−イルカルボン酸を用いた以外は実施例１と
同様に操作して、３−［１−（２−インダニルアセチ
ル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニル］チアゾリ
ジンを無色油状物として得た。収率72％ IR（neat）cm-1:2910,1630,1410,740 NMR（CDCl3）δ:1.60〜1.99（6H,m）,2.52〜2.67（4
H,m）,2.85〜3.23（5H,m）,3.60〜3.83（4H,m）,4.54〜
4.64（2H,m）,5.37（1H,brs）,7.11〜7.21（4H,m） 実施例10 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペ
リジン−２−イルカルボン酸を用い、チアゾリジンの代
わりにピロリジンを用いた以外は実施例１と同様に操作
して、１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピ
ペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジンを無色油状
物として得た。収率48％ IR（neat）cm-1:2940,2850,1620,1420,730 NMR（CDCl3）δ:1.60〜2.01（10H,m）,2.51〜2.68（4
H,m）,2.88〜2.99（1H,m）,3.11〜3.23（2H,m）,3.34〜
3.79（6H,m）,5.32〜5.35（1H,m）,7.10〜7.20（4H,m） 実施例11 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−ピペ
リジン−２−イルカルボン酸を用い、チアゾリジンの代
わりにピロリジンを用いた以外は実施例１と同様に操作
して、１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−ピ
ペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジンを無色油状
物として得た。収率91％ IR（neat）cm-1:2930,2850,1630,1420,730 NMR（CDCl3）δ:1.60〜1.99（10H,m）,2.52〜2.68（4
H,m）,2.88〜2.99（1H,m）,3.11〜3.23（2H,m）,3.35〜
3.79（6H,m）,5.32〜5.35（1H,m）,7.10〜7.20（4H,m） 実施例12 ３−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］チアゾリジン ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリンを用いた以外は実
施例１と同様に操作して、３−［１−（1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロ
リル］チアゾリジンを無色油状物として得た。収率61％ IR（neat）cm-1:2880〜3070,1650,1430,1360,1340,13
25,750 NMR（CDCl3）δ:1.49〜2.40（6H,m）,2.58〜3.22（7
H,m）,3.32〜4.07（4H,m）,4.31〜4.78（3H,m）,6.92
（4H,s） 実施例13 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリンを用い、チアゾリ
ジンの代わりにピロリジンを用いた以外は実施例１と同
様に操作して、１−［１−（1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］ピロ
リジンを無色油状物として得た。収率52％ IR（neat）cm-1:2880〜3070,1640,1435,1360,750 NMR（CDCl3）δ:1.48〜2.27（10H,m）,2.60〜3.02（5
H,m）,3.13〜3.89（6H,m）,4.37〜4.73（1H,m）,6.88
（4H,s） 実施例14 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
２−イルアセチル）−Ｌ−プロリンを用いた以外は実施
例１と同様に操作して、３−［１−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］チアゾリジンを無色油状物として得た。収率33％ IR（neat）cm-1:2920,1630,1420,740 NMR（CDCl3）δ:1.40〜1.55（1H,m）,1.92〜3.17（14
H,m）,3.48〜4.20（4H,m）,4.50〜4.87（3H,m）,7.07
（4H,s） 実施例15 ３−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］−Ｌ−チオプロリンエチルエステル チアゾリジンの代わりにＬ−チオプロリンエチルエス
テルを用いた以外は実施例１と同様に操作して、３−
［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリ
ル］−Ｌ−チオプロリンエチルエステルを無色油状物と
して得た。収率75％ IR（neat）cm-1:2940,1740,1650,1400,740 NMR（CDCl3）δ:1.29（3H,t,J＝7Hz）,2.50〜3.41（1
1H,m）,4.21（2H,q,J＝7Hz）,4.57〜4.70（3H,m）,5.00
〜5.20（3H,m）,7.10〜7.26（4H,m） 実施例16 １−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリンメチルエステル １−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリン0.82
g及びＮ−ハイドロキシスクシンイミド0.35gをテトラヒ
ドロフラン4mlに溶解した後、室温攪拌下DCC 0.74gのテ
トラヒドロフラン溶液2mlを滴下した。同温で17時間攪
拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で溶媒を留去
した。得られた油状物残渣をｎ−ヘキサンで洗浄後、ベ
ンゼン5mlに溶解し、活性炭処理をした。このベンゼン
溶液を減圧下で留去して無色アモルファスの１−（２−
インダニルアセチル）−Ｌ−プロリルオキシスクシンイ
ミドを0.72g得た。
上記の方法で得た活性エステル体2.6g及びＬ−プロリ
ンメチルエステル塩酸塩1.2gをテトラヒドロフラン10ml
に懸濁し、次いでトリエチルアミン0.7gを加え、室温で
17時間攪拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチルに溶解した後、水、希塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウムの順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下で留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油
状物の１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プ
ロリル］−Ｌ−プロリンメチルエステルを1.0g（37％）
得た。
IR（neat）cm-1:2950,1740,1630,1430,740 NMR（CDCl3）δ:1.94〜3.90（22H,m）,4.57〜4.73（2
H,m）,7.09〜7.19（4H,m） 実施例17 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
エチルエステルの代わりに、実施例16で得た１−［１−
（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−プ
ロリンメチルエステルを用いた以外は参考例２と同様に
加水分解して、１−［１−（２−インダニルアセチル）
−Ｌ−プロリル］−Ｌ−プロリンを無色結晶として得
た。収率27％ mp 163〜165℃ IR（KBr）cm-1:2950,1720,1655,1600,1430,740 NMR（CDCl3）δ:1.95〜3.68（19H,m）,4.10〜5.15（3
H,m）,7.10〜7.20（4H,m） 実施例18 ３−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］チアゾリジン ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロ
リンを用いた以外は実施例１と同様に操作して、３−
［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリル］チ
アゾリジンを微黄色アモルファスとして得た。収率55％ IR（KBr）cm-1:2880〜3060,1640,1420,1320,755,720 NMR（CDCl3）δ:1.93〜2.25（4H,m）,2.96〜3.17（2
H,m）,3.45（2H,s）,3.56（2H,s）,3.49〜4.22（4H,
m）,4.49〜4.88（3H,m）,6.70（1H,s）,7.09〜7.40（4
H,m） 実施例19 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに、１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プ
ロリンを用い、チアゾリジンの代わりにピロリジンを用
いた以外は実施例１と同様に操作して、１−［１−（２
−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジンを
微黄色アモルファスとして得た。収率62％ IR（KBr）cm-1:2880〜3050,1635,1430,1335,1200,75
0,715 NMR（CDCl3）δ:1.81〜2.27（8H,m）,3.46（2H,s）,
3.56（2H,s）,3.34〜3.86（6H,m）,4.62〜4.71（1H,
m）,6.70（1H,s）,7.08〜7.39（4H,m） 実施例20 １−〔１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル〕−Ｌ−プロリノール 80％メタノール水溶液9mlに氷冷攪拌下、水素化ホウ
素ナトリウム0.57gを加えた。テトラヒドロフラン5mlと
メタノール5mlの混合液に１−〔１−（２−インダニル
アセチル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−プロリンメチルエス
テル1.15gを溶解して滴下した。滴下終了後室温に戻
し、15時間攪拌した。反応液を希塩酸で酸性とし、エー
テルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、無色油状物の１−〔１−（２−インダ
ニルアセチル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−プロリノールを
0.73g（68％）得た。
IR（neat）cm-1:3410,2850〜2970,1635,1440,745 NMR（CDCl3）δ:1.53〜2.23（8H,m）,2.40〜2.72（4
H,m）,2.92〜3.00（1H,m）,3.10〜3.22（2H,m）,3.45〜
3.98（6H,m）,4.10〜5.18（2H,m）,5.20（1H,brs）,7.0
6〜7.22（4H,m） 実施例21 １−〔１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル〕−Ｌ−プロリナール 塩化メチレン9.5mlに塩化オキサリル0.94gを溶解し、−
60℃で攪拌した。塩化メチレン1.8mlに溶解したジメチ
ルスルホキシド0.69gを滴下後、10分間攪拌を続け、更
に実施例20で得た１−〔１−（２−インダニルアセチ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−プロリノール1.30gを塩化
メチレン9.5mlに溶解し、ゆっくりと滴下した。−60℃
で15分間攪拌した後、トリエチルミン2.24gを滴下し、
その後−30℃で１時間攪拌を続けた。反応液を室温に戻
し、水を加えて攪拌し、有機層を希塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、無色油状物の１−〔１−（２−インダニルアセチ
ル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−プロリナールを0.80g（62
％）得た。
IR（neat）cm-1:2850〜3070,1735,1640,1435,750 NMR（CDCl3）δ:1.74〜2.25（8H,m）,2.37〜2.71（4
H,m）,2.94〜3.24（3H,m）,3.44〜3.95（4H,m）,4.60〜
4.74（2H,m）,7.10〜7.21（4H,m）,9.54（1H,d,J＝2H
z） 実施例22 ３−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル〕チアゾリジン ３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−チオプロリン4.6g及びWSC・HCl 3.5g
を塩化メチレン40mlに加え、室温で５分間攪拌した。次
いで、チアゾリジン1.3gの塩化メチレン溶液40mlを室温
で加え、更に17時間同温で攪拌した。この反応液を水、
希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムの順で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、無色粉末の３−〔３−（1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−
チオプロリル〕チアゾリジンを2.8g（49％）得た。
mp 80〜96℃ IR（KBr）cm-1:2920,1635,1430,1400,750 NMR（CDCl3）δ:1.41〜3.40（13H,m）,3.60〜5.25（7
H,m）,6.80〜7.36（4H,m） 実施例23 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに３−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンを用い、チアゾ
リジンの代わりにピロリジンを用いた以外は実施例１と
同様に操作して、１−〔３−（1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル〕
ピロリジンを無色結晶として得た。
収率52％ mp 118〜129℃ IR（KBr）cm-1:2920,1635,1435,1400,745 NMR（CDCl3）δ:1.42〜1.53（1H,m）,1.83〜2.08（5
H,m）,2.30〜2.60（4H,m）,2.77〜3.66（9H,m）,4.65〜
4.75（2H,m）,5.10（1H,t,J＝7Hz）,7.02〜7.11（4H,
m） 実施例24 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに、１−（1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリンを用い、チアゾリ
ジンの代わりにピロリジンを用いた以外は実施例１と同
様に操作して、１−〔１−（1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル〕ピロリ
ジンを無色結晶として得た。収率46％ mp 110〜113℃ IR（KBr）cm-1:2850〜3070,1635,1440,1420,1320,750 NMR（CDCl3）δ:1.40〜2.54（14H,m）,2.74〜2.98（3
H,m）,3.34〜3.88（6H,m）,4.66〜4.71（1H,m）,6.98〜
7.07（4H,m） 実施例25 １−｛３−［３−（インダン−２−イル）プロピオニ
ル］−Ｌ−チオプロリル｝ピロリジン １−Ｌ−チオプロリルピロリジン塩酸塩0.89gを塩化
メチレン20mlに懸濁し、トリエチルアミン0.40g及び３
−（インダン−２−イル）プロピオン酸0.76gを氷冷攪
拌下加えた。10分間氷冷攪拌後、WSC・HCl 0.92gを氷冷
攪拌下加え、さらに室温で16時間攪拌した。この反応液
を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムの順で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルの混合溶媒から再結晶して無色結晶の１
−｛３−［３−（インダン−２−イル）プロピオニル］
−Ｌ−チオプロリル｝ピロリジンを1.02g（71％）得
た。
mp 92〜93℃ IR（KBr）cm-1:2900,1660,1640,1410,750 NMR（CDCl3）δ:1.84〜2.04（6H,m）,2.44〜2.65（5
H,m）,3.02〜3.61（7H,m）,3.82〜3.91（1H,m）,4.67〜
4.75（2H,m）,5.06（1H,t,J＝7Hz）,7.09〜7.19（4H,
m） 実施例26 ３−（インダン−２−イル）プロピオン酸の代わりに
４−（インダン−２−イル）酪酸を用いた以外は実施例
25と同様に操作して、１−｛３−［４−（インダン−２
−イル）ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル｝ピロリジン
を無色結晶として得た。収率49％ mp 99〜100℃ IR（KBr）cm-1:2950,1660,1640,1410,750 NMR（CDCl3）δ:1.53〜2.04（8H,m）,2.39〜2.63（5
H,m）,3.00〜3.59（7H,m）,4.65〜4.73（2H,m）,3.84〜
3.88（1H,m）,5.07（1H,t,J＝7Hz）,7.09〜7.19（4H,
m） 実施例27 １−［３−（５−クロロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン ３−（インダン−２−イル）プロピオン酸の代わりに
５−クロロインダン−２−イル酢酸を用いた以外は実施
例25と同様に操作して、１−［３−（５−クロロインダ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジ
ンを無色油状物として得た。収率93％ IR（neat）cm-1:2950,1640,1420,750 NMR（CDCl3）δ:1.82〜2.68（8H,m）,2.91〜3.89（9
H,m）,4.58〜5.12（3H,m）,7.06〜7.17（3H,m） 実施例28 ３−（インダン−２−イル）プロピオン酸の代わりに
５−メチルインダン−２−イル酢酸を用いた以外は実施
例25と同様に操作して、１−［３−（５−メチルインダ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジ
ンを無色結晶として得た。収率74％ mp 115〜123℃ IR（KBr）cm-1:2970,1630,1440,1410,805,780 NMR（CDCl3）δ:1.81〜2.23（4H,m）,2.30（3H,s）,
2.33〜3.90（13H,m）,4.53〜5.13（3H,m）,6.92〜7.09
（3H,m） 実施例29 ３−（インダン−２−イル）プロピオン酸の代わりに
５−ニトロインダン−２−イル酢酸を用いた以外は実施
例25と同様に操作して、１−［３−（５−ニトロインダ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジ
ンを微黄色アモルファスとして得た。収率37％ IR（neat）cm-1:2960,1655,1630,1410,735 NMR（CDCl3）δ:1.78〜2.09（4H,m）,2.57〜2.62（2
H,m）,2.65〜2.79（2H,m）,2.98〜3.33（5H,m）,3.35〜
3.48（2H,m）,3.53〜3.60（1H,m）,3.73〜3.86（1H,
m）,4.61〜4.72（2H,m）,5.09（1H,t,J＝7Hz）,7.30〜
7.33（1H,m）,8.01〜8.04（2H,m） 実施例30 実施例29で得た１−［３−（５−ニトロインダン−２
−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン0.63
gを酢酸9mlと水6mlの混液に溶解し、鉄粉1.00gを少量づ
つ加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、鉄粉を濾
去し、濾液を10％水酸化ナトリウムで弱アルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、微褐色油状物の１−
［３−（５−アミノインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−チオプロリル］ピロリジン0.34g（59％）を得た。
IR（neat）cm-1:3345,2925,1640,1410,750 NMR（CDCl3）δ:1.84〜2.02（4H,m）,2.47〜2.60（4
H,m）,2.89〜3.18（4H,m）,3.25〜3.32（1H,m）,3.42〜
3.48（2H,m）,3.53〜3.63（1H,m）,3.67〜4.20（2H,b
r）,3.81〜3.90（1H,m）,4.65（2H,dd,J＝15Hz,9Hz）,
5.09（1H,t,J＝7Hz）,6.47〜6.67（2H,m）,6.94〜6.97
（1H,m） 実施例31 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに、参考例26で得た３−（２−インダニルアセ
チル）−Ｄ−チオプロリンを用い、チアゾリジンの代わ
りにピロリジンを用いた以外は実施例１と同様に操作し
て、１−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−チオ
プロリル］ピロリジンを無色結晶として得た。収率44％ mp 81〜83℃ IR（KBr）cm-1:2950,1640,1420,750 NMR（CDCl3）δ:1.80〜2.70（8H,m）,2.91〜3.90（9
H,m）,4.60〜5.13（3H,m）,7.10〜7.22（4H,m） 実施例32 １−［１−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピロ
リジン ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに、参考例21で得た１−（６−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−
Ｌ−プロリンを用い、チアゾリジンの代わりにピロリジ
ンを用いた以外は実施例１と同様に操作して、１−［１
−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジンを無
色油状物として得た。収率24％ IR（neat）cm-1:2825〜3050,1655,1635,1430,1035 NMR（CDCl3）δ:1.36〜1.54（1H,m）,1.75〜2.54（13
H,m）,2.68〜2.93（3H,m）,3.32〜3.89（9H,m）,4.64〜
4.73（1H,m）,6.57〜6.71（2H,m）,6.93〜7.04（1H,m） 実施例33 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに、参考例21で得た１−（６−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−
Ｌ−プロリンを用いた以外は実施例１と同様に操作し
て、３−［１−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］チ
アゾリジンを無色油状物として得た。収率57％ IR（neat）cm-1:2825〜2910,1635,1420,1150 NMR（CDCl3）δ:1.36〜1.57（1H,m）,1.86〜2.54（10
H,m）,2.68〜4.25（11H,m）,4.46〜4.89（3H,m）,6.57
〜6.71（2H,m）,6.93〜7.04（1H,m） 実施例34 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに、参考例23で得た３−（６−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−
Ｌ−チオプロリンを用い、チアゾリジンの代わりにピロ
リジンを用いた以外は実施例１と同様に操作して、１−
［３−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリ
ジンを無色油状物として得た。収率52％ IR（neat）cm-1:2920,1660,1500,1420,750 NMR（CDCl3）δ:1.39〜3.90（19H,m）,4.58〜5.13（3
H,m）,6.60〜6.68（2H,m）,6.94〜7.00（1H,m） 実施例35 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに、参考例23で得た３−（６−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−
Ｌ−チオプロリンを用いた以外は実施例１と同様に操作
して、３−［３−（６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリ
ル］チアゾリジンを無色油状物として得た。収率67％ IR（neat）cm-1:2925,1640,1500,1420,750 NMR（CDCl3）δ:1.42〜3.49（13H,m）,3.70〜5.17（1
0H,m）,6.60〜6.69（2H,m）,6.87〜7.00（1H,m） 実施例36 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに、参考例25で得た３−（5,7−ジメチル−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）
−Ｌ−チオプロリンを用い、チアゾリジンの代わりにピ
ロリジンを用いた以外は実施例１と同様に操作して、１
−［３−（5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロ
リジンを無色油状物として得た。収率60％ IR（neat）cm-1:2860〜2960,1640,1410,745 NMR（CDCl3）δ:1.39〜1.57（1H,m）,1.79〜3.93（24
H,m）,4.54〜4.75（2H,m）,5.10（1H,t,J＝7Hz）,6.71
〜6.82（2H,m） 実施例37 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに、参考例19で得た３−（２−インデニルアセ
チル）−Ｌ−チオプロリンを用い、チアゾリジンの代わ
りにピロリジンを用いた以外は実施例１と同様に操作し
て、１−［３−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−チオ
プロリル］ピロリジンを無色結晶として得た。収率44％ mp 137〜137.5℃ IR（KBr）cm-1:2950,1655,1635,1445,1400,920 NMR（CDCl3）δ:1.86〜2.04（4H,m）,3.12〜3.89（10
H,m）,4.72（2H,s）,5.05（1H,t,J＝7Hz）,6.72（1H,
s）,7.13〜7.41（4H,m） 実施例38 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに、参考例19で得た３−（２−インデニルアセ
チル）−Ｌ−チオプロリンを用いた以外は実施例１と同
様に操作して、３−［３−（２−インデニルアセチル）
−Ｌ−チオプロリル］チアゾリジンを無色結晶として得
た。収率36％ mp 100〜101℃ IR（KBr）cm-1:2950,1640,1415,1170 NMR（CDCl3）δ:2.98〜4.26（6H,m）,3.43（2H,s）,
3.64（2H,s）,4.50〜4.75（3H,m）,4.88〜5.08（1H,
m）,6.71（1H,s）,7.11〜7.41（4H,m） 実施例39 １−［３−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシ
クロヘプテン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリ
ル］ピロリジン ３−（インダン−２−イル）プロピオン酸の代わりに
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾシクロヘプテン−
２−イル酢酸を用いた以外は実施例25と同様に操作し
て、１−［３−（2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ
シクロヘプテン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリ
ル］ピロリジンを無色アモルファスとして得た。収率69
％ IR（KBr）cm-1:2900,1635,1405,750 NMR（CDCl3）δ:1.65〜2.34（9H,m）,2.77〜2.88（4
H,m）,3.10〜3.88（6H,m）,4.41〜4.61（2H,m）,5.03〜
5.12（1H,m）,7.08〜7.26（4H,m） 実施例40 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロ
リンを用い、チアゾリジンの代わりにＬ−プロリンメチ
ルエステルを用いた以外は実施例１と同様に操作して、
１−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリンメチルエステルを無色油状物として
得た。収率75％ IR（neat）cm-1:2950,1745,1640,1430,1195,730 NMR（CDCl3）δ:1.85〜2.31（8H,m）,3.44（2H,s）,
3.55（2H,s）,3.71（3H,s）,3.36〜3.97（4H,m）,4.51
〜4.77（2H,m）,6.68（1H,s）,7.08〜7.39（4H,m） 実施例41 １−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリンメチルエステルの代わりに１−［１
−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−
プロリンメチルエステルを用いた以外は実施例20と同様
に操作して、１−［１−（２−インデニルアセチル）−
Ｌ−プロリル］−Ｌ−プロリノールを無色油状物として
得た。収率58％ IR（neat）cm-1:3400,2970,1630,1440,1050,755 NMR（CDCl3）δ:1.50〜2.28（8H,m）,3.44（2H,s）,
3.56（2H,s）,3.30〜3.81（6H,m）,4.06〜4.39（1H,
m）,4.60〜4.89（1H,m）,5.04〜5.22（1H,m）,6.71（1
H,s）,7.09〜7.39（4H,m） 実施例42 １−［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリナール 実施例41で得た１−［１−（２−インデニルアセチ
ル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−プロリノール0.53g及びト
リエチルアミン0.76gをジメチルスルホキシド6mlに溶解
し、三酸化イオウ−ピリジン錯体1.19gを加え、室温で
１時間攪拌した。反応液に氷水10mlを加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウムの順で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物の１−
［１−（２−インデニルアセチル）−Ｌ−プロリル］−
Ｌ−プロリナールを0.29g（55％）得た。
IR（neat）cm-1:2700,1725,1635,1430,755 NMR（CDCl3）δ:1.65〜2.32（8H,m）,3.39〜4.00（8
H,m）,4.55〜4.77（2H,m）,6.69（1H,s）,7.03〜7.44
（4H,m）,9.53（1H,s） 実施例43 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに参考例28で得た１−［（Ｓ）−（−）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−
Ｌ−プロリンを用い、チアゾリジンの代わりにピロリジ
ンを用いた以外は実施例１と同様に操作して、１−｛１
−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル｝ピロリジンを
無色結晶として得た。収率52％ mp 104〜106℃ ［α］Ｄ−83.8°（ｃ＝1.0,MeOH） IR（KBr）cm-1:2830〜3070,1650,1635,1435,750 NMR（CDCl3）δ:1.40〜1.55（1H,m）,1.78〜2.55（13
H,m）,2.78〜3.00（3H,m）,3.34〜3.89（6H,m）,4.69
（1H,dd,J＝3.5Hz,8.5Hz）,7.01〜7.10（4H,m） 実施例44 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに参考例30で得た１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−
Ｌ−プロリンを用い、チアゾリジンの代わりにピロリジ
ンを用いた以外は実施例１と同様に操作して、１−｛１
−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル｝ピロリジンを
無色結晶として得た。収率44％ mp 109〜110℃ ［α］Ｄ＋13.7°（ｃ＝1.0,MeOH） IR（KBr）cm-1:2830〜2990,1630,1440,1415,750 NMR（CDCl3）δ:1.38〜1.52（1H,m）,1.82〜2.57（12
H,m）,2.74〜3.00（3H,m）,3.63〜3.89（6H,m）,4.69
（1H,dd,J＝3.5Hz,8Hz）,7.01〜7.12（4H,m） 実施例45 ３−（インダン−２−イル）プロピオン酸の代わりに
（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
２−イル酢酸を用い、１−Ｌ−チオプロリルピロリジン
塩酸塩の代わりに３−Ｌ−プロリルチアゾリジン塩酸塩
を用いた以外は実施例25と同様に操作して、３−｛１−
［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル｝チアゾリジンを
無色油状物として得た。収率63％ ［α］Ｄ−69.5°（ｃ＝1.01,MeOH） IR（neat）cm-1:2910,1640,1420,745 NMR（CDCl3）δ:1.44〜1.51（1H,m）,1.95〜2.53（9
H,m）,2.80〜3.17（5H,m）,3.48〜4.20（4H,m）,4.50〜
4.87（3H,m）,7.02〜7.09（4H,m） 実施例46 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに参考例30で得た１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−
Ｌ−プロリンを用いた以外は実施例１と同様に操作し
て、３−｛１−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル｝
チアゾリジンを無色結晶として得た。収率30％ mp 97〜99℃ ［α］Ｄ＋19.5°（ｃ＝0.67,MeOH） IR（KBr）cm-1:2840〜3000,1625,1450,1420 NMR（CDCl3）δ:1.36〜1.54（1H,m）,1.86〜3.21（14
H,m）,3.46〜4.25（4H,m）,4.46〜4.86（3H,m）,7.04〜
7.10（4H,m） 実施例47 ３−（インダン−２−イル）プロピオン酸の代わりに
（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
２−イル酢酸を用いた以外は実施例25と同様に操作し
て、１−｛３−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリ
ル｝ピロリジンを無色結晶として得た。収率81％ mp 121〜122.5℃ ［α］Ｄ−153.1°（ｃ＝0.60,MeOH） IR（KBr）cm-1:2085〜3050,1620,1445,1410 NMR（CDCl3）δ:1.41〜1.59（1H,m）,1.79〜3.64（17
H,m）,3.79〜3.93（1H,m）,4.67（1H,d,J＝9Hz）,4.72
（1H,d,J＝9Hz）,5.12（1H,t,J＝7Hz）,7.00〜7.13（4
H,m） 実施例48 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに参考例32で得た３−［（Ｓ）−（−）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−
Ｄ−チオプロリンを用い、チアゾリジンの代わりにピロ
リジンを用いた以外は実施例１と同様に操作して、１−
｛３−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリル｝ピロ
リジンを無色結晶として得た。収率65％ mp 153〜155℃ ［α］Ｄ＋53.3°（ｃ＝1.01,MeOH） IR（KBr）cm-1:2840〜3000,1635,1440,1400,750 NMR（CDCl3）δ:1.43〜1.61（1H,m）,1.79〜3.93（17
H,m）,4.57〜4.79（2H,m）,5.11（1H,t,J＝7Hz）,7.04
〜7.14（4H,m） 実施例49 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに参考例34で得た３−［（Ｒ）−（＋）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−
Ｌ−チオプロリンを用い、チアゾリジンの代わりにピロ
リジンを用いた以外は実施例１と同様に操作して、１−
｛３−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリル｝ピロ
リジンを無色結晶として得た。収率31％ mp 154〜156℃ ［α］Ｄ−52.3°（ｃ＝0.85,MeOH） IR（KBr）cm-1:2920,1640,1440,1400,750 NMR（CDCl3）δ:1.41〜2.57（10H,m）,2.75〜3.90（1
0H,m）,4.55〜5.13（3H,m）,7.04〜7.11（4H,m） 実施例50 ３−（インダン−２−イル）プロピオン酸の代わりに
（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
２−イル酢酸を用い、１−Ｌ−チオプロリルピロリジン
塩酸塩の代わりに１−Ｄ−チオプロリルピロリジン塩酸
塩を用いた以外は実施例25と同様に操作して、１−｛３
−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリル｝ピロリジ
ンを無色結晶として得た。収率59％ mp 121〜123℃ ［α］Ｄ＋149.9°（ｃ＝0.72,MeOH） IR（KBr）cm-1:2825〜3050,1630,1445,1410,750 NMR（CDCl3）δ:1.41〜1.56（1H,m）,1.79〜3.62（17
H,m）,3.81〜3.90（1H,m）,4.66（1H,d,J＝9Hz）,4.72
（1H,d,J＝9Hz）,5.11（1H,t,7Hz）,7.01〜7.10（4H,
m） 実施例51 ３−（インダン−２−イル）プロピオン酸の代わりに
（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
２−イル酢酸を用い、１−Ｌ−チオプロリルピロリジン
塩酸塩の代わりに３−Ｌ−チオプロリルチアゾリジン塩
酸塩を用いた以外は実施例25と同様に操作して、３−
｛３−［（Ｓ）−（−）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリル｝チア
ゾリジンを無色結晶として得た。収率38％ mp 119〜121℃ ［α］Ｄ−128.6°（ｃ＝0.73,MeOH） IR（KBr）cm-1:2825〜3050,1640,1620,1410,745 NMR（CDCl3）δ:1.39〜1.57（1H,m）,1.93〜4.25（14
H,m）,4.46〜4.93（4H,m）,5.07〜5.21（1H,m）,7.00〜
7.14（4H,m） 実施例52 ３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
の代わりに参考例34で得た３−［（Ｒ）−（＋）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−
Ｌ−チオプロリンを用いた以外は実施例１と同様に操作
して、３−｛３−［（Ｒ）−（＋）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロ
リル｝チアゾリジンを無色結晶として得た。収率37％ mp 152〜154℃ ［α］Ｄ−35.7（ｃ＝0.23,MeOH） IR（KBr）cm-1:2910,1630,1430,1405,750 NMR（CDCl3）δ:1.42〜3.35（13H,m）,3.67〜5.18（7
H,m）,7.04〜7.11（4H,m） 製剤例１ 実施例２の化合物 50g 乳糖 315g トウモロコシデンプン 125g 結晶セルロース 25g 上記成分を均一に混合し、7.5％ヒドロキシプロピル
セルロース水溶液200mlを加え、押出し造粒機により、
直径0.5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメ
ライザーにより丸めた後、乾燥し顆粒剤とした。
この乾燥顆粒剤に下記組成のフィルムコーティング液
1.9kgを流動層造粒機を用いてコーティングし、腸溶性
顆粒剤とした。
コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート 5.0 （w/w）％ ステアリン酸 0.25 （w/w）％ 塩化メチレン 50.0 （w/w）％ エタノール 44.75 （w/w）％ 製剤例２ 実施例18の化合物 20g 乳糖 100g トウモロコシデンプン 36g 結晶セルロース 30g カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g ステアリン酸マグネシウム 4g 上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径
7.5mmの杵で１錠200mgの錠剤とした。
次いで、この錠剤に下記組成のコーティング液をスプ
レーコーティングし、１錠当り10mgの被覆を施し、腸溶
性フィルムコーティング錠剤とした。
コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート 8.0 （w/w）％ グリセリン脂肪酸エステル 0.4 （w/w）％ 塩化メチレン 50.0 （w/w）％ サラシミツロウ 0.1 （w/w）％ イソプロパノール 41.5 （w/w）％ ［発明の効果］ 上記のごとく、本発明の化合物はプロリルエンドペプ
チダーゼ阻害作用、抗低酸素作用及び抗健忘作用を有す
ることから、脳循環・脳代謝・記憶改善作用を併せ持
ち、かつ安全性も高く、脳出血後遺症、脳梗塞後遺症、
脳動脈硬化症、くも膜下出血後遺症、頭部外傷後遺症、
脳手術後遺症、脳血管性痴呆症、パーキンソン病、アル
ツハイマー病、ピック病、低酸素中毒後遺症、アルコー
ル脳症等の治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＥＤ 38/00 Ｃ０７Ｄ 277/06 401/06 ２０７ 417/06 ２０７ ２１１ ２７７ Ｃ０７Ｋ 5/078 8318−4Ｈ (72)発明者 加藤 久宜 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512― １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 中田 直樹 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512― １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 三浦 直良 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512― １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 森田 光 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512― １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 審査官 星野 紹英 (56)参考文献 特開 昭54−138551（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，27 （10），2351−62（1979) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，37（16）, 2797−803（1981)

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ａはメチレン基、エチレン基又はプロピレン基
    を示し、Ｂはメチレン基又はエチレン基を示し、ｍは０
    〜５の整数を示し、Ｘ及びＹは同一又は異ってそれぞれ
    メチレン基又は硫黄原子を示し、R1は水素原子、カルボ
    キシル基、低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル
    基又はホルミル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原
    子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又は
    アミノ基を示し、R3は水素原子又は低級アルキル基を示
    し、 は単結合又は二重結合を示す。） で表わされる縮合ベンゼン誘導体。
  2. 【請求項２】光学異性体又はそれらの混合物である請求
    項（１）記載の縮合ベンゼン誘導体。
  3. 【請求項３】立体異性体又はそれらの混合物である請求
    項（１）記載の縮合ベンゼン誘導体。
  4. 【請求項４】一般式（II） （式中、Ａはメチレン基、エチレン基又はプロピレン基
    を示し、Ｂはメチレン基又はエチレン基を示し、ｍは０
    〜５の整数を示し、Ｘはメチレン基又は硫黄原子を示
    し、R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
    級アルコキシ基、ニトロ基又はアミノ基を示し、R3は水
    素原子又は低級アルキル基を示し、R4は水素原子又は低
    級アルキル基を示し、 は単結合又は二重結合を示す。ただし、ｍが０のとき、 は単結合である。）で表わされるＮ−置換環状アミノ酸
    誘導体。
  5. 【請求項５】Ｌ体である請求項（４）記載のＮ−置換環
    状アミノ酸誘導体。
  6. 【請求項６】Ｄ体である請求項（４）記載のＮ−置換環
    状アミノ酸誘導体。
  7. 【請求項７】請求項（１）〜（３）のいずれかに記載の
    縮合ベンゼン誘導体を有効成分とする脳循環・脳代謝・
    記憶改善剤。
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