KR0133281B1

KR0133281B1 - 벤젠 축합 유도체

Info

Publication number: KR0133281B1
Application number: KR1019890017973A
Authority: KR
Inventors: 모또끼 도리즈까; 도모지 아오쯔까; 미쯔오 소에다; 구니요시 오구라; 요시아끼 다나까; 히사요시 가또; 나오끼 나까다; 나오요시 미우라; 히까리 모리따
Original assignee: 이베 사찌아끼; 제리아 신야꾸 고오교 가부시끼 가이샤
Priority date: 1988-12-08
Filing date: 1989-12-05
Publication date: 1998-04-17
Also published as: JPH02262557A; KR910011851A; JPH0822847B2

Abstract

내용없음.

Description

벤젠 축합 유도체

본 발명은 벤젠 축합 유도체, 뇌순환질환, 뇌대사질환 및 이로 인한 기억장해의 치료 또는 예방을 위한 벤젠유도체를 함유하는 약제 및 이를 제조하기 위한 중간체에 관한 것이다. 고령화 사회에서 뇌혈관질환, 뇌순환질환, 뇌대사질환 및 기억장해와 같은 뇌질환에 의해 유발되는 치매는 사회적 문제로 되고 있으므로, 이러한 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 개발이 요망되고 있다. 최근의 임상보고서[M.F Mazurek et al.. Neurology, 36, 1133(1986)]에서 치매환자의 뇌에서는 기억 및 신경전달에 관여하는 펩티드가 현전히 감소한다는 것이 밝혀졌다. 프롤릴 엔도펩티다제 억제인자는 뇌에서 바소프레신과 같은 프롤린을 함유한 뉴로펩티드(neuropeptide)를 가수분해하고, 불활화시키기 때문에 항건망증 작용을 나타내는 것으로 알려져 왔다.[European Patent Publication No. 232849, Folia Pharmacologica Japonica, 89, 323(1987) and id., 89, 243(1987)]. 임상적으로 뇌순환개선제, 뇌혈관 확장제, 뇌 대사 촉진제 등이 뇌 혈관질환의 치료약제로서 사용된다. 그러나, 이들 약제는 환자의 증세를 개선시키기는 하지만 환자의 신경학적 증세 또는 일상생활 능력의 장해를 개선시키기에는 불충분하다. 따라서, 뇌 대사 개선효과와 프롤릴 엔도펩티다제 억제작용을 기초로 한 항건망증 작용을 갖는 약제의 개발이 요망되어 왔다. 본 발명자들은 뇌순환질환, 뇌 대사질환 및 기억장해의 치료 또는 예방을 위한 신규의 약제를 얻기 위하여 여러 화합물에 대한 광범위한 연구를 수행한 결과, 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤젠 축합 유도제가 프롤릴 엔도펩티다제 억제작용, 항저산소 작용 및 항치매작용을 나타냄을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다. 즉, 본 발명의 목적은 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 벤젠 축합 유도체; 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌순환질환, 뇌대사질환 및 기억장해를 치료 또는 예방하는 약제; 및 벤젠축합유도체의 제조를 위한 중간체를 제공하는 것이다.

상기 식중,

A는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타내고, B는 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, m은 0∼5의 정수이며, X 및 Y는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 메틸렌기 또는 황 원자를 나타내고, R¹은 수소원자, 카르복실기, C₁-₆알킬옥시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 포르밀기를 나타내고, R²는 수소원자, 할로겐원자, C₁-₆알킬기, C₁-₆알콕시기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내며, R³는 수소원자 또는 C₁-₆알킬기를 나타내고, 점선은 임의로 존재할 수 있다.

본 발명에서 C₁-₆알킬기란 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지알킬기이며, 이들의 특정한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸 등이다. C₁-₆알콕시기란 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지알콕시기이며, 특정한 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시등이다.

본 발명의 화합물은 예컨대, 다음 반응식에 따라 제조될 수 있다.

상기 반응식에서, 화합물(Ⅲ)중 D는 할로겐원자, C₁-₆알콕시기 또는 히드록시기를 나타내고, 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 R⁴는 수소원자 또는 C₁-₆알킬기를 나타내며, 화합물(Ⅰb) 및 (Ⅴ)중 E는 C₁-₆알킬기를 나타내고, 각 화합물에서 R¹, R², R³, X, Y, A, B, 및 m은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 이하, 본 반응의 각 공정별로 설명한다.

산할라이드, 에스테르 또는 카르복실산(Ⅲ)을 염기의 존재 또는 비존재하에서 환상아미노산 화합물(Ⅳ)과 반응시켜 N-치환 환상아미노산 유도체(Ⅱ)를 제조한다. 화합물(Ⅲ)중 D가 하로겐원자 또는 C₁-₆알콕시기일 때 화합물(Ⅲ)을 화합물(Ⅳ)와 축합시킬수 있다. 화합물(Ⅲ)중 D가 히드록시기일 때 축합제로서 카보디이미드를 사용하는 것이 바람직하다. 본 반응에서 사용되는 염기의 예로는 수산화나트륨,수산화칼륨등과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염, 트리알킬아민, 방향족아민을 들 수 있다. 카보디이미드로서는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC)또는 이의 염산염, N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC) 등을 들 수 있다. 반응 온도는 -20∼200℃이며, 반응에 관여하지 않는 어떤 용매든지 사용할 수 있다. 이렇게 제조된 본 발명의 화합물의 중간체인 N-치환 환상아미노산 유도체(Ⅱ)의 대표적인 예로서 하기 화합물을 들 수 있다.

1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-[3-(인단-2-일)프로피오닐]-D-프롤린 에틸 에스테르,

1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린,

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 에틸 에스테르,

3-[4-(인단-2-일)부타노일]-L-티오프롤린 프로필 에스테르,

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린,

에틸 1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르복실레이트,

에틸 1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르복실레이트,

부틸 1-[5-(인단-2-일)펜타노일]-L-피페리딘-2-일 카르복실레이트,

1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르복실산,

1-(2-인다닐아세틸)-D-피페리딘-2-일 카르복실산,

1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르복실산,

메틸 4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트,

에틸 4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트,

에틸 4-(2-인다닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트,

4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-(2-인다닐아세틸)-D-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-[4-(인단-2-일)부타노일]-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-(2-인다닐카르보닐)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-D-프롤린 에틸 에스테르,

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤린,

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린,

3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-티오프롤린 에틸 에스테르,

3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-티오프롤린,

3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로피오닐]-DL-티오프롤린,

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-D-프롤린 메틸 에스테르,

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-D-프롤린,

3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린 에틸 에스테르,

3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-D-티오프롤린 에틸 에스테르,

3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린,

3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-D-티오프롤린,

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르복실산,

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-D-피페리딘-2-일 카르복실산,

1-[6-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)헥사노일]-L-피페리딘-2-일 카르복실산,

메틸 4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트,

4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-D-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)부타노일]-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤린메틸 에스테르,

1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤린,

1-(2-인데닐아세틸)-D-프롤린,

3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤린 에틸 에스테르,

3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤린 프로필 에스테르,

3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤린

에틸 1-(2-인데닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르복실레이트,

에틸 1-(2-인데닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르복실레이트,

메틸 1-[5-(인덴-2-일)펜타노일]-L-피페리딘-2-일 카르복실레이트,

1-(2-인데닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르복실산,

1-(2-인데닐아세틸)-D-피페리딘-2-일 카르복실산,

1-(2-인데닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르복실산,

에틸4-(2-인데닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트,

부틸4-(2-인데닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트,

메틸4-[4-(인덴-2-일)부타노일]-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트,

4-(2-인데닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-(2-인데닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-(2-인데닐아세틸)-D-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-(2-인데닐카르보닐)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-(2-인데닐카르보닐)-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-(2-인데닐카르보닐)-D-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

1-(2-인다닐카르보닐)-L-프롤린,

1-[5-(인단-2-일)펜타노일]-L-프롤린,

1-[6-(인단-2-일)헥사노일]-L-프롤린,

1-(5-메톡시-6-메틸인단-2-일 아세틸)-L-프롤린,

1-(5-메톡시인덴-2-일 아세틸)-L-프롤린,

1-[3-(인덴-2-일)프로피오닐]-L-프롤린,

1-(5-아미노인덴-2-일 아세틸)-L-프롤린,

1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린,

1-(8-메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린,

1-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일 아세틸)-L-프롤린,

1-[3-(인단-2-일)포로피오닐]-D-프롤린,

3-(5-아미노인단-2-일 아세틸)-L-티오프롤린,

3-(5-니트로인단-2-일 아세틸)-L-티오프롤린,

3-(5-클로로인단-2-일 아세틸)-L-티오프롤린,

3-[3-(인단-2-일)포로피오닐]-L-티오프롤린,

3-[4-(인단-2-일)부타노일]-L-티오프롤린,

3-(2-인다닐아세틸)-D-티오프롤린,

3-[3-(5-메톡시인덴-2-일)프로피오닐]-L-티오프롤린,

3-[3-(5-아미노인덴-2-일)프로피오닐]-L-티오프롤린,

3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린,

3-(6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린,

3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로피오닐]-L-티오프롤린,

3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린,

3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-일 아세틸)-L-티오프롤린,

3-(5-클로로-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린,

3-(2-인다닐아세틸)-DL-티오프롤린,

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-DL-피페린딘-2-일 카르복실산,

1-[3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)프로피오닐]- DL-피페리딘-2-카르복실산,

4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-[5-(인덴-2-일)펜타노일]-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

4-[6-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)헥사노일]-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

1-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤린,

1-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤린,

3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤린,

3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤린,

3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-D-티오프롤린,

4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일 아세틸]-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실산,

3-[3-(5-메틸인단-2-일)프로피오닐]-L-티오프롤린 에틸에스테르,

3-(6-메톡시-5-메틸인단-2-일 아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르,

3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤린에틸에스테르

3-(6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤린 에틸에스테르,

3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르,

1-(5-메톡시인단-2-일 아세틸]-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-(5-클로로인단-2-일 아세틸]-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-(5-아미노-6-메틸인단-2-일 아세틸]-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르,

1-(6-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르,

1-[5-(인덴-2-일)펜타노일]-D-프롤린 에틸에스테르,

에틸 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-피페린딘-2-일 카르복실레이트,

부틸 1-[6-(7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)헥사노일]-L-피페리딘-2-일 카르복실레이트,

에틸 1-(7-아미노-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-DL-피페린딘-2-일 카르복실레이트,

메틸 1-[5-(인단-2-일)펜타노일]-L-피페리딘-2-일 카르복실레이트,

에틸 4-[5-(5-메톡시-6-메틸인덴-2-일)펜타노일]-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트,

에틸 4-[4-(7-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)부타노일]-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트,

부틸 4-[5-(7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)펜타노일]-L-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트,

1-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤린 메틸에스테르,

1-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤린 메틸에스테르,

3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤린 에틸에스테르,

3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤린 에틸에스테르,

3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-D-티오프롤린 에틸에스테르,

N-치환 환상 아미노산 유도체(Ⅱ)와 티아졸리딘 또는 피롤리딘의 축합반응으로 일반식(Ⅰ)의 R¹에 수소원자를 갖는 화합물(Ⅰa)를 제조한다,

N-치환 환상 아미노산 유도체(Ⅱ)와 일반식(Ⅴ)의 프롤린 알킬에스테르 또는 티오프롤린 알킬에스테르를 축합반응시키면 일반식(Ⅰ)의 R¹에 C₁-₆알킬 에스테르기를 갖는 화합물(Ⅰb)가 생성된다. 통상적으로 사용되는 축합제가 이 축합반응에 사용될 수 있다. 바람직한 축합제로는 WSC, WSC·HCI, DOC 등과 같은 카보디이미드이다. 본 반응에 불활성이면 어떤 용매든지 사용 할 수 있으며, 적절한 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등이 있다. 반응온도는 -20∼80℃이며, 바람직하게는 0℃∼40℃이다.

통상적으로 이용되는 다른 축합방법으로는 예컨대, 산염화물법, 혼합무수물법 등 [lzumiya et al.; PEPTIDE GOUSEI NO KISO TO JIKKEN; Maruzen Publishing Co. (1985)]이 사용될 수 도 있다.일반식(Ⅰ)의 R¹이 카르복실기인 화합물(1c)는 일반식(1b)화합물을 가수분해함으로써 제조 될 수 있다. 또한 일반식(Ⅰ)의 R₁이 히드록시메틸인 화합물(1d)는 일반식(1b) 화합물을 환원하여 제조할 수 있다. 환원제로서는 나트륨 보로하이드리드, 리튬 보로하이드리드, 아연 보로하이드리드, 칼륨 보로하이드리드 등과 같은 보로하이드리드가 바람직하다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등과 같은 알코올, 또는 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르가 바람직하다. 더우기, 일반식(Ⅰ)의 R₁이 포르밀기인 일반식(1e) 화합물은 일반식(1d)화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 바람직한 산화제는 디메틸술폭사이드, 크롬 트리옥사이드 피리딘 착화합물, t-부틸클로로 포르메이트, 산화은, 이산화망간 등이다. 반응은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 등과 같은 불활성 유기용매의 존재 또는 비존재 하에서 실온 또는 냉각온도에서 수행된다. 디메틸 술폭사이드가 산화제로서 사용될 때는 설퍼트리 옥사이드-피리딘 착화합물, 옥살릴 클로라이드, 디시클로헥실 카보디이미드 등과 같은 활성제를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에서, DL-, D 또는 L-배열의 환상아미노산 화합물(Ⅳ)은 상응하는 DL-, D 또는 L-배열의 화합물(Ⅰ)과 N-치환 아미노산 유도체(Ⅱ)를 생성한다. 본 발명의 화합물(Ⅰ)에는 1-3개의 부제 탄소원자가 있다. 각 부제의 탄소원자의 배열은 S 또는 R이며, 본 발명은 또한 S-와 R-배열 이성질체의 혼합물도 포함한다. 일반식(Ⅰ) 화합물은 일반식(Ⅲ) 화합물과 일반식(Ⅸ) 호합물의 축합반응으로써 제조될 수 있다. 축합방법은 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 상기의 축합방법과 같다.

일반식(Ⅸ) 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.

식중, R⁵는 아미노산 보호기이고, B, X, Y 및 R¹은 전술한 바와 같다. 상기 반응식에 따라, 환상 아미노산 화합물(Ⅵ)과 환상아민(Ⅶ)을 반응시켜 화합물(Ⅷ)을 제조한다. 화합물(Ⅸ)는 화합물(Ⅷ)0로부터 보호기 R⁵를 제거함으로써 제조될 수 있다. 상기의 언급한 방법으로 제조되는 본 발명의 수많은 화합물(Ⅰ)을 하기에 열거한다.

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]피롤리딘,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-D-프롤릴]피롤리딘,

3-[1-(2-인다닐아세틸)-DL-프롤릴]티아졸리딘,

3-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]티아졸리딘,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리놀,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리날,

3-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-티오프롤리날,

1-{1-[3-(인단-2-일)프로피오닐]-L-프롤릴}피롤리딘,

1-[1-(2-인다닐카르보닐)-L-프롤릴]피롤리딘,

1-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘,

1-[3-(2-인다닐아세틸)-D-티오프롤릴]피롤리딘,

3-[3-(2-인다닐아세틸)-DL-티오프롤릴]티아졸리딘,

3-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]티아졸리딘,

1-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-프롤리날,

3-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤린 메틸 에스테르,

3-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤리놀,

3-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤린,

3-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤리날,

3-3-[4-(인단-2-일)부타노일]-L-티오프롤릴티아졸리딘,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르보닐]피롤리딘,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르보닐]피롤리딘,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-D-피페리딘-2-일 카르보닐]피롤리딘,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르보닐]-L-프롤린 메틸에스테르,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르보닐]-L-프롤리놀,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르보닐]-L-프롤린,

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르보닐]-L-프롤리날,

3-[1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르보닐]티아졸리딘,

3-[1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르보닐]티아졸리딘,

3-[1-(2-인다닐아세틸)-D-피페리딘-2-일 카르보닐]티아졸리딘,

3-[1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르보닐]-L-티오프롤리날,

3-[1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르보닐]-L-티오프롤리날,

3-[1-(2-인다닐아세틸)-D-피페리딘-2-일 카르보닐]-L-티오프롤리날,

1-{1-[5-(인단-2-일)펜타노일]-L-피페리딘-2-일카르보닐}피롤리딘,

1-{1-[5-(인단-2-일)펜타노일]-D-피페리딘-2-일카르보닐}피롤리딘,

1-{1-[5-(인단-2-일)펜타노일]-L-피페리딘-2-일카르보닐}-L-프롤리날,

1-[4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐] 피롤리딘,

1-[4-(2-인다닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐] 피롤리딘,

1-[4-(2-인다닐아세틸)-D-1,4-티아잔-3-일카르보닐] 피롤리딘,

3-[4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐] 티아졸리딘,

3-[4-(2-인다닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐] 티아졸리딘,

3-[4-(2-인다닐아세틸)-D-1,4-티아잔-3-일카르보닐] 티아졸리딘,

1-[4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-[4-(2-인다닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-[4-(2-인디날아세틸)-DL-1.4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤리놀,

1-[4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤리날,

1-[4-(2-인다닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤리날,

3-[4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤린 에틸 에스테르,

3-[4-(2-인다닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤리놀,

3-[4-(2-인다닐아세틸)-D-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤린,

3-[4-(2-인다닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤리날,

3-{4-[6-(인단-2-일)헥사노일]-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐}티아졸리딘,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-프롤릴] 피롤리딘,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-D-프롤릴] 피롤리딘,

3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-프롤릴] 티아졸리딘,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-프롤릴]-L-프롤리날,

3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-프롤릴-L-티오프롤리날,

3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-프롤릴] 티아졸리딘,

3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-D-프롤릴] 티아졸리딘,

1-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-티오프롤릴] 피롤리딘,

1-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-D-티오프롤릴] 피롤리딘,

3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-티오프롤릴] 티아졸리딘,

1-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-티오프롤릴]-L-프롤린,

1-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-티오프롤릴]-L-프롤리날,

3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤리놀,

3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤리날,

3-{3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로피오닐-L-티오프롤릴] 티아졸리딘,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-프롤릴]피롤리딘,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-D-프롤릴]피롤리딘,

1-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘,

1-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-D-티오프롤릴]피롤리딘,

3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]티아졸리딘,

3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-D-티오프롤릴]티아졸리딘,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-DL-피페리딘-2-일카르보닐]피롤리딘,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-D-피페리딘-2-일카르보닐]피롤리딘,

3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-DL-피페리딘-2-일카르보닐]티아졸리딘,

3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-피페리딘-2-일카르보닐]티아졸리딘

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-DL-피페리딘-2-일카르보닐]-L-프롤린 메틸에스테르,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-피페리딘-2-일카르보닐]-L-프롤리놀,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-피페리딘-2-일카르보닐]-L-프롤리날,

3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-피페리딘-2-일카르보닐]-L-티오프롤리날,

3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-D-피페리딘-2-일카르보닐]-L-티오프롤리날,

1-{1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)부타노일]-L-피페리딘-2-일카르보닐]-L-프롤린,

1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐]피롤리딘,

1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]피롤리딘,

3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐]티아졸리딘,

3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]티아졸리딘,

3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-D-1,4-티아잔-3-일카르보닐]티아졸리딘,

1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤린 메틸에스테르,

1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤리놀,

1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤린,

1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤린,

1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤리날,

1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-D-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤리날,

3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤린 에틸 에스테르,

3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤리놀,

3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-D-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤린,

3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤리날,

3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-D -1.4-티아잔-3-일칼보닐]- L- 티오프롤리날,

3-{4-[6-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)헥사노일]-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤리날,

1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]피롤리딘,

1-[1-(2-인데닐아세틸)-D-프롤릴]피롤리딘,

3-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]티아졸리딘,

3-[1-(2-인테닐아세틸)-D-프롤릴]티아졸리딘,

1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린 메틸에스테르,,

1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리놀,

1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린,

1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리날,

3-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-티오프롤리날,

1-1-[4-(인덴-2-일)부타노일]-L-프롤릴피롤리딘,

3-1-[4-(인덴-2-일)부타노일]-L-프롤릴-L-티오프롤리날,

3-[1-(2-인데닐카르보닐)-L-프롤릴]티아졸리딘,

1-[3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘,

1-[3-(2-인데닐아세틸)-D-티오프롤릴]피롤리딘,

3-[3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤릴]티아졸리딘,

3-[3-(2-인데닐아세틸)-D-티오프롤릴]티아졸리딘,

1-[3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-프롤리날,

1-[3-(2-인데닐아세틸)-D-티오프롤릴]-L-프롤리날,

3-[3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤린 에틸에스테르,

3-[3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤린,

3-[3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤리날,

3-[3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤리놀,

3-3-[4-(인덴-2-일)부타노일]-L-티오프롤릴}티아졸리딘,

1-[1-(2-인데닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일카르보닐]피롤리딘,

1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-피페리딘-2-일카르보닐]피롤리딘,

1-[1-(2-인데닐아세틸)-D-피페리딘-2-일카르보닐]피롤리딘,

1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-피페리딘-2-일카르보닐]-L-프롤리날,

1-{1-[5-(인덴-2-일)펜타노일]-L-피페리딘-2-일카르보닐-L-프롤리날,

3-[1-(2-인데닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일카르보닐]티아졸리딘,

3-[1-(2-인데닐아세틸)-L-피페리딘-2-일카르보닐]티아졸리딘,

3-[1-(2-인데닐아세틸)-D-피페리딘-2-일카르보닐]티아졸리딘,

3-[1-(2-인데닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일카르보닐]-L-티오프롤리날,

3-[1-(2-인데닐아세틸)-L-피페리딘-2-일카르보닐]-L-티오프롤리날,

3-{1-[3-(인덴-2-일)프로피노일]-L-피페리딘-2-일카르보닐-L-티오프롤리날,

1-[4-(2-인데닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐] 피롤리딘,

1-[4-(2-인데닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐] 피롤리딘,

3-[4-(2-인데닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐] 티아졸리딘,

3-[4-(2-인데닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐] 티아졸리딘,

1-[4-(2-인데닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤리날,

1-[4-(2-인데닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤리날,

3-[4-(2-인데닐아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤리날,

3-{4-[4-(인덴-2-일)부타노일]-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐}-L-티오프롤리날,

3-{4-[5-(인덴-2-일)펜타노일]-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐}-L-티오프롤리날,

3-{4-[6-(인덴-2-일)헥사노일]-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐}-L-티오프롤리날,

1-[1-(5-메틸인단-2-일아세틸)-L-프롤릴]피롤리딘,

1-{1-[3-(5-메틸-6니트로인단-2-일)프로피오닐]-L-프롤릴}피롤리딘,

1-[1-(5-아미노-6-메틸인덴-2-일아세틸)-L-프롤릴]피롤리딘,

1-[1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-프롤릴]피롤리딘,

1-{[1-[4-(5-클로로-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)부타노일]-L-프롤릴}피롤리딘,

1-[1-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일아세틸)-L-프롤릴]]피롤리딘,

1-{1-[3-(5-아미노인단-2-일)프로피오닐]-D-프롤릴}피롤리딘,

3-[1-(5-메톡시인단-2-일아세틸)-L-프롤릴]-티아졸리딘,

3-{1-[6-(6-메톡시-7-메틸-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌-2-일)헥사노일]-L-프롤릴}티아졸리딘,

3-{1-[3-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로나프탈렌-1H-벤조시클로헵텐-2-일)프로피오닐]-L-프롤릴}티아졸딘,

3-[1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-L-프롤릴]티아졸리딘,

3-{1-[3-(5-메틸-6-니트로인덴-2-일)프로피오닐]D-프롤릴}티아졸리딘,

3-{1-[4-(인덴-2-일)부타노일]-DL-프롤릴}티아졸리딘,

1-[3-(5-아미노인단-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘,

1-[3-(5-니트로인단-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘,

1-[3-(5-클로로인단-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘,

1-{3-[4-인단-2-일)부타노일]-L-티오프롤릴}피롤리딘,

1-[3-(5-아미노인덴-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘,

1-[3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘,

1-[3-(2,3,4,5-테트라하이드로나프탈렌-1H-벤조시클로헵텐-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘,

3-[3-(5,6-디메틸인단-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]티아졸리딘,

3-{3-[5-(5-메틸-6-니트로인단-2-일)펜타노일]-L-티오프롤릴}티아졸리딘,

3-{3-[4-(5-아미노인덴-2-일)부타노일]-L-티오프롤릴}티아졸리딘,

3-3-[3-(6-메톡시-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로피오닐-L-티오프롤릴]티아졸리딘,

3-[3-(7-메톡시-8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일아세틸)-L-티오프롤릴}티아졸리딘,

3-[3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일아세틸)-D-티오프롤릴]티아졸리딘,

1-{1-[5-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)펜타노일]-DL-피페리딘-2-일카르보닐}피롤리딘,

1-[1-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-피페리딘-2-일카르보닐]피롤리딘,

3-[3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]티아졸리딘,

3-{1-[6-(7-아미노-8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)헥사노일]-DL-피페리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-피페리딘-2-일카르보닐]피롤리딘,

3-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-피페리딘-2-일카르보닐]티아졸리딘,

3-{1-[5-(7,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)펜타노일]-D-피페리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘,

1-{4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-일)프로피오닐]-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐}피롤리딘,

1-{4-[4-(7-메톡시-8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)부타노일]-D-1,4-티아잔-3-일카르보닐}피롤리딘,

3-{4-[4-(5-메톡시-6-메틸인덴-2-일)부타노일]-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐}티아졸리딘,

3-{4-[4-(5-니트로인단-2-일)부타노일]-D-1,4-티아잔-3-일카르보닐}티아졸리딘,

1-{1-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-프롤릴}피롤리딘,

1-{1-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-프롤릴}피롤리딘,

3-{1-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-프롤릴}티아졸리딘,

3-{1-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-프롤릴}티아졸리딘,

1-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-티오프롤릴} 피롤리딘,

1-{3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-티오프롤릴} 피롤리딘,

3-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-티오프롤릴}티아졸리딘,

3-{3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-티오프롤릴} 티아졸리딘,

1-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-D-티오프롤릴} 피롤리딘,

1-{3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-D-티오프롤릴} 피롤리딘,

1-{1-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-피페리딘-2-일카르보닐}피롤리딘,

3-{1-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-피페리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘,

1-[1-(2-인다닐카르보닐)-L-프롤릴]-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-[1-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린 메틸 에스테르,

3-{1-[5-(5-클로로인단-2-일)펜타노일]-L-프롤릴-L-티오프롤린 에틸에스테르,

1-[3-(5-메톡시인덴-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]-L-프롤린 메틸 에스테르,

3-{1-[6-(6-메톡시-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)헥사노일]-L-프롤릴}-L-티오프롤린 에틸에스테르,

3-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-티오프롤린 에틸에스테르,

3-1-[4-(5-아미노-6-메틸인덴-2-일)부타노일]-L-프롤릴-L-티오프롤린 에틸에스테르,

3-3-[5-(7,-아미노-8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)펜타노일]-L-티오프롤릴}-L-프로린 에틸에스테르,

1-{3-[6-(6,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)헥사노일]-D-티오프롤릴}-L-프롤릴메틸에스테르,

1-{1-[5-(5-아미노인덴-2-일)펜타노일]-DL-피페리딘-2-일카르보닐}-L-프롤린 메틸에스테르,

3-{1-[4-(7-클로로-8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)부타노일]-DL-피페리딘-2-일카르보닐}-L-티오프롤린 에틸에스테르,

1-{1-[5-(6-니트로-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)펜타노일]-L-피페리딘-2-일카르보닐-L}-프롤린 메틸에스테르,

1-{1-[3-(5-메톡시-6-메틸인단-2-일)프로피오닐]-L-피페리딘-2-일카르보닐}-L-프롤린 에틸에스테르,

3-{1-[6-(인덴-2-일)헥사노일]-L-피페리딘-2-일카르보닐}-L-티오프롤린 에틸에스테르,

1-{4-[6-(5-(메톡시인단-2-일)헥사노일]-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐}-L-프롤린 메틸에스테르 ,

1-[4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일아세틸)-L-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-프롤린 메틸 에스테르,

1-{4-[4-(인단-2-일)부타노일]-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐}-L-프롤린,

1-{4-[5-(7,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)펜타노일]-DL-1,4-티아잔-3-일카르보닐}-L-프롤린,

1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리놀,

1-[1-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리놀,

3-{1-[3-(5-니트로인단-2-일)프로피오닐]-L-프롤릴]-L-티오프롤리놀,

3-{1-[6-(5-아미노-6-메틸인덴-2-일)헥사노일]-L-프롤릴]-L-티오프롤리놀,

3-[1-(5-클로로-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일카르보닐)-L-프롤릴]-L-티오프롤리놀,

1-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L-프롤리놀,

1-3-(5-(4-아미노인텐-2일)펜타노일]-L-티오프롤릴-L-프롤리날,

1-[3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일카르보닐)-L-티오프롤릴]-L-프롤리날,

3-[3-[3-(6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로피오닐]-L-티오프롤릴]-L-티오프롤리날,

3-[3-[4-(6-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)부타노일]-L-티오프롤릴]-L-티오프롤리날,

1-{1-[6-(5-메톡시-6-메틸인덴-2-일)헥사노일]-DL-피페리딘-2-일카르보닐}-L-프롤리날,

1-{1-[4-(7,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)부타노일]-DL-피페리딘-2-일카르보닐}-L-프롤리날,

1-{1-[4-(7,-메톡시-8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일)부타노일]-D-피페리딘-2-일카르보닐}-L-프롤리날,

3-[4-(7-아미노-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-D-1,4-티아잔-3-일카르보닐]-L-티오프롤리날

상기에 기재된 방법으로 제조된 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 프롤릴 엔도펩티다제 억제작용, 항-저산소작용 및 항건망증 작용을 나타내는 동시에 매우 안전한 화합물이므로 뇌순환질환, 뇌대사질환 및 기억장해의 치료 또는 예방약제로서 유용하다.

본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물은 여러 약제학적으로 허용가능한 담체를 제형화함으로써 경구 또는 비경구투여의 다양한 투여형태의 제제로 제조될 수 있다. 이 화합물이 경구투여 형태로 제조될 때는 유당, 만니톨, 콘스타치, 결정 셀룰로오즈 등과 같은 부형제, 셀룰로오즈 등과 같은 부형제, 셀룰로오즈 유도체, 아라비아검, 젤라틴 등과 같은 결합제, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오즈 등과 같은 붕해제, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 활택제 등의 적절한 첨가제와 함께 제형화 된다. 이러한 것들과 정제, 과립, 산제 또는 캅셀로 제조될 수 있으며, 또한 이런 고체 제형은 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴레이트 공중합체 등과 같은 피막물질을 사용하여 장용 피막 환으로 제제화할 수 있다. 비경구투여 형태로는 물, 에탄올, 글리세롤, 통상 사용되는 계면활성제 등을 제제화한 주사제를 들 수 있다. 또한, 일반식(Ⅰ) 화합물은 적절한 좌약기제를 사용하여 좌약으로 제조 될 수 있다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 투여량은 체중, 연령 및 환자의 증상, 의도하는 치료효과, 투여방법 및 투여기간에 따라 다르지만, 일반적으로 적절한 투여량은 1일 1∼2,000㎎, 바람직하게는 1일 10∼200㎎이며, 이를 1일 1∼3회로 나누어 투여할 수 있다. 이하, 일반식(Ⅰ) 화합물의 효능을 상세히 설명하기 위해 약제학적 실험예를 나타낸다. 이러한 실시예들은 본 발명의 설명을 위한 것이며, 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.

[실험예]

[실험예 1]

뇌유래 프롤릴 엔도펩티다제에 대한 억제작용

요시모토 등의 방법[Yoshimoto et al; J. Biochem., 94, 325(1983)]에 따라 개의 뇌로부터 프롤릴 엔도펩티다제를 준비하였다. 다음의 완충액이 측정하는데 사용되었다.

완충액 A : 20mM 트리스-염산완충액(pH7.0)

완충액 B : 0.1% 젤라틴, 1mM EDTA 및 1mM 메르캅토에탄올을 함유하는 완충액 A.

프롤릴 엔도펩티다제를 완충액 B에 0.4unit/42ml 농도로 용헤시키고, 이 용액(50μl)을 940μl의 완충액 A에 가한다음, 37℃에서 10분간 방치하였다(이하 효소용액이라 함). 50μl의 완충액 B와 940μl의 완충액 A의 혼합용액을 보정용액으로 사용하였다. 시험 화합물을 디메틸술폭사이드에 용해시키고, 10μl를 효소용액에 가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 37℃에서 10분간 방치하였다. 효소용액에 디메틸술폭사이드 10μl를 따로 가하고, 같은 방법으로 수행하였다. 이렇게하여 얻어진 용액을 대조용액으로 하였다.

같은 방법으로 보정용액에 대해 수행하였다. 40% 디옥산에 용해된 2.5mM의 벤질옥시카르보닐 글리실프롤릴 파라니트로아닐리드 10μl를 상기의 세 용액 즉, 시험화합물 함유 효소용액, 대조용액 및 보정용액의 각각에 가하고, 37℃에서 10분간 반응을 수행하였다. 반응종료 용액 [10% 트리톤 X-100 함유 50% 아세트산] 100μl를 첨가한 후, 시료의 흡광도를 410nm에서 분광기로 측정하였다. 시료용액과 대조용액 각각의 흡광도로부터 블랭크 값, 즉 정정용액의 흡광도를 뺌으로써 효소활성을 결정하였다.

프롤릴 엔도펩티다제에 대한 시료화합물의 억제능(IC₅₀)은 대조의 효소활성을 50% 억제할 수 있는 화합물의 농도(M)로 정하였다.

결과를 표 1에 나타내었다.

＊유럽 특허 공고 제 232849에 기재된 화합물

[실험예 2]

항-저산소 작용

각 군이 4∼5주령의 마우스 10마리로 구성되며, 각 마우스를 24시간 동안 굶긴 ICR 수컷 마우스군(Charles River Co.)들을 시험에 사용하였다. 합성수지로 만들어지고, 가스교환을 위하여 윗부분과 아랫부분에 2개의 밸브를 가진 투명 건조기 (직경 : 19㎝, 높이 : 30㎝)에 마우스를 넣었다. 혼합가스(4% O+ 96% N)를 10리터/분의 속도로 윗 밸브를 통해 주입하여 각 마우스에 대한 호흡 정지 시간을 측정하였다. 측정된 시간을 생존시간으로 취했다. 용매에 현탁시킨 각 시험 화합물을 혼합가스 주입시작 30분 전에 복강내 투여하였다. 용매만 복강내 투여된 마우스 군을 대조로 사용하였다.

다음 식에 따라 항-저산소 작용을 결정하였다.

결과는 표2에 나타내었다

표1과 2에서 나타내는 같이, 본 발명의 화합물은 개의 뇌로부터의 프롤릴 엔도펩티다제에 대한 프롤릴 엔도펩티다제 억제작용 및 항-저산소 작용에 있어서 아니라세탐, 칼슘호판네이트, 이데베논 및 SUAM 1221 (유럽특허공고 제 232849 호에 기재된 화합물)보다 우수하다.

[실험예 3]

항건망증 작용

본 발명의 화합물을 전가 경련 쇼크(ECS)에 의한 장시간 기억고정의 억제를 막는 이들의 능력에 대해 각각 체크하였다. 체중 160∼180g의 CD 암컷래트(Charles River)를 시험에 사용하였다. 본 발명의 화합물을 투여한 1시간 후, 수동 도피훈련에 따른 습득시행을 래트에 수행하였다. 래트가 암실에 들어갈 때 발에 쇼크를 주었다. 그 후 즉시로 또는 샴(Sham) 건망증 처치에 의한 건망증 처치를 수행하였다. 습득 시행 24시간후, 보유시행을하여 암실에 도달하는 시간을 측정하였다.

결과를 표3에 나타내었다.

[실험예 4]

독성 시험

(복강내 투여)

각 군이 4∼5주령의 마우스 10마리로 구성된 ICR 수컷 마우스군(Charles River Co.)을 시험에 사용하였다. 5% 아라비아검에 현탁시킨 실시예 1∼52에서 제조된 각 화합물 300㎎/㎏의 투여량으로 각 마우스 군에 복강내 투여하였다. 7일 동안 마우스에서 치사는 관찰되지 않았다.

(경구투여)

각 군이 6주령의 5마리 마우스로 구성된 피셔 344 수컷 래트군을 시험에 사용하였다. 실시예 1∼4에서 제조된 각 화합물을 10% 아라비아검에 각각 현탁시켜 100, 200, 400 및 800㎎/㎏의 투여량으로 렛트의 각 군에 14일 동안 지속적으로 경구투여 하였다. 화합물이 투여되는 14일 동안 치사는 관찰되지 않았다.

이하에서 본 발명의 화합물의 제조예(실시예) 및 이의 중간체, N-치환 아미노산 유도체(Ⅱ)의 제조예(참고예)를 나타낸다. 이러한 예들은 본 발명의 설명을 위한 것이지, 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.

[제조예]

[참고예 1]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르

2-인다닐 아세트산 1.4g과 WSC·HCI 1.9g을 빙냉하에 메틸렌클로라이드 15ml에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시킨 L-티오프롤린 에틸에스테르 1.3g을 첨가한 후, 이 혼합물을 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색유상의 3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르 1.45g을 얻었다(수율 : 57%)

IR(neat)cm^-1: 2940, 1735, 1650, 1400

NMR(CDCl₃) δ : 1.23(3H, t, J=6Hz), 2.00-3.40(9H, m),

4.10(2H, q, J=6Hz), 4.37(2H, brs)

4.97(1H, t, J=4Hz), 6.93(4H, s)

[참고예 2]

에탄올 17ml 주의 참고예 1에서 제조된 3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르 1.45g 용액에 1N 수산화나트륨 28ml을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 물 20ml를 첨가한 후, 이 용액을 에틸아세테이트로 세정하였다. 물층을 묽은 염산을 가하여 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수황산 마그네숨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸아세트와 n-헥산의 혼합용매로 재결정화하여 0.76g의 3-92-인다닐아세틸)-L-티오프롤린을 제조하였다(수율 : 57%)

융점 : 152∼154℃

IR(KBr)cm^-1: 2900, 1720, 1600, 1430, 1220, 730

NMR(CDCl₃) δ: 2.07-3.23(8H, m), 4.00-5.17(4H, m), 7.01(4H, s)

[참고예 3]

L-티오프롤린 에틸에스테르 대신 L-프롤린 메틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법으로 무색결정의 1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르를 제조하였다(수율 : 76%)

융점 : 71∼73℃

IR(KBr)cm^-1: 2850-3070, 1745, 1645, 1430, 1195, 1170, 745

NMR(CDCl₃) δ: 1.65-3.75(13H, m), 3.67(3H, s), 4.14-4.67(1H, m), 7.07(4H, s)

[참고예 4]

참고예 2와 같은 방법으로, 참고예 3에서 제조한 1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르를 가수분해하여 무색결정의 1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린을 제조하였다(수율 : 89%)

융점 : 97∼99℃

IR(KBr)cm^-1: 2500-3460, 1730, 1600, 1440, 1315, 1180, 740

NMR(CDCl₃) δ: 1.51-3.81(13H, m), 4.19-4.67(1H, m), 7.04(4H, s), 9.92(1H, s)

[참고예 5]

L-티오프롤린 에틸에스테르 대신 메틸 DL-1,4-티아잔-3-일카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 참고예1과 같은 방법으로 무색결정의 메틸 4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르복실레이트를 제조하였다 (수율 : 49%).

융점 : 77∼79℃

IR(KBr)cm^-1: 2940, 1741, 1653, 1417, 1337, 1229, 1194, 1012

NMR(CDCl₃) δ: 2.30-2.76(7H, m), 2.76-3.02(2H, m),

3.02-3.25(2H, m), 3.45-3.60(1H, m), 3.76(3H, S)

3.93-4.07(1H, m), 5.67-5.83(1H, m),

7.00-7.27(4H, m)

[참고예 6]

융점 : 65∼68℃

참고예 2와 같은 방법으로, 참고예 5에서 제조한 메틸-4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실레이트를 가수분해하여 무색결정의 4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르복실산을 제조하였다(수율 : 91%)

IR(KBr)cm^-1: 2910, 1725, 1600, 1420, 1310, 1285, 1180

NMR(CDCl₃) δ: 2.30-3.24(11H, m), 3.46-3.66(1H, m),

3.89-4.06(1H, m), 4.93-5.46(1H, m),

5.69-5.83(1H, m), 7.00-7.23(4H, m)

[참고예 7]

L-티오프롤린 에틸에스테르 대신 에틸 DL-1,4-티아잔-3-일카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법으로 무색결정의 에틸 4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일카르복실레이트를 제조하였다 (수율 : 64%).

융점 : 82∼84℃

IR(KBr)cm^-1: 2925, 1735, 1645, 1410, 1365, 1285, 1225, 1185, 1025

NMR(CDCl₃) δ: 1.30(3H, t, J=7Hz), 2.33-3.25(11H, m),

3.50-3.66(1H, m), 3.95-4.80(1H, m),

4.25(2H, q, J=7Hz), 5.72-5.80(1H, m),

7.06-7.24(4H, m)

[참고예 8]

L-티오프롤린 에틸에스테르 대신 에틸 DL-피페리딘-2-일카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법으로 무색유상의 에틸 1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일카르복실레이트를 제조하였다 (수율 : 51%).

IR(neat)cm^-1: 2950, 1730, 1640, 1420, 740

NMR(CDCl₃) δ: 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.33-1.72(5H, m),

2.24-3.28(9H, m), 3.71-3.76(1H, m),

4.18(2H, q, J=7Hz), 5.39-5.41(1H, m),

7.09-7.20(4H, m)

[참고예 9]

참고예 8에서 제조한 에틸 1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일카르복실레이트를 가수분해하여 참고예 2와 같은 방법으로 무색결정의 1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르복실산을 제조하였다(수율 : 60%)

융점 : 147∼148℃

IR(KBr)cm^-1: 2950, 1740, 1590, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.37-1.74(5H, m), 2.28-3.27(9H, m),

3.72-3.77(1H, m), 5.43-5.45(1H, m),

7.09-7.19(4H, m)

[참고예 10]

20ml의 수산화나트륨 중의 L-피페리딘-2-일 카르복산 1.29g 용액에 물 10ml를 가하고, 이 용액을 빙냉하였다. 벤젠 10ml 중의 2-인다닐아세틸 클로라이드 1.94g을 위 용액에 교반하면서 적가하였다. 그런 다음, 1N 수산화나트륨 10ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응혼합물을 에테르로 2회 세정하였다. 물층을 빙냉하에서 진한염산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 포화염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발 시킨후, 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 무색 결정의 1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일카르복실산 1.8g을 제조하였다(수율 : 62%)

융점 : 152∼153℃

IR(KBr)cm^-1: 2950, 1740, 1590, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.39-1.71(5H, m), 2.28-3.27(9H, m),

3.73-3.77(1H, m), 5.41-5.42(1H, m),

7.10-7.20(4H, m)

[참고예 11]

L-피페리딘-2-일 카르복실산 대신 D-피페리딘-2-일카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 참고예 10과 같은 방법으로 무색결정의 1-(2-인다닐아세틸)-D-피페리딘-2-일카르복실산을 제조하였다 (수율 : 71%).

융점 : 152∼153℃

IR(KBr)cm^-1: 2950, 1740, 1590, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.41-1.71(5H, m), 2.27-3.27(9H, m),

3.73-3.77(1H, m), 5.39-5.41(1H, m),

7.10-7.20(4H, m)

[참고예 12]

1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤린 메틸에스테르

2-인다닐아세트산 대신 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르복실산을, L-프롤린 에틸에스테르 대신에 L-프롤린 메틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤린 메틸에스테르를 제조하였다 (수율 : 63%).

융점 : 152∼153℃

IR(neat)cm^-1: 2840-3050, 1740, 1640, 1430, 1195, 1170, 745

NMR(CDCl₃) δ: 1.54-2.32(6H, m), 2.53-3.60(7H, m), 3.65(3H, s),

4.27-4.60(1H, m), 6.94(4H, s)

[참고예 13]

참고예 2와 동일한 방법으로, 참고예 12에서 제조한 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤린 메틸에스테르를 가수분해하여 무색 점성 유상의 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤린을 제조하였다(수율 : 86%)

융점 : 65∼68℃

IR(neat)cm^-1: 2570-3420, 1735, 1600, 1450, 740

NMR(CDCl₃) δ: 1.61-2.40(6H, m), 2.55-3.09(5H, m),

3.43-3.85(2H, m), 4.43-4.77(1H, m), 7.08(4H, s),

10.49(1H, s)

[참고예 14]

메틸렌 클로라이드 50ml 중의 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세트산 3.4g 용액에 실온에서 WSC·HCI 14.1g을 교반하에 첨가하였다. 그런 다음, L-프롤린 메틸에스테르 염산염 3.6g과 트리에틸아민 2.2g을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응혼합물, 묽은 염산, 포화탄산수소나트륨의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매는 감압하에 증발시켜 무색유상의 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르 3.6g을 얻었다. 이 유상물질 3.6g을 에탄올 40ml에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 70ml을 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 30분 후 감압하에 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 세정하였다. 물층을 묽은 염산으로 산성화하고 에틸아세트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 무수황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 얻어진 유상물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색결정의 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린을 1.7g을 얻었다(수율 : 32%)

융점 : 112∼134℃

IR(KBr)cm^-1: 2450-3200, 1745, 1710, 1605, 1450, 760, 750

NMR(CDCl₃) δ : 1.40-1.55(1H, m), 1.97-2.96(12H, m),

3.47-3.66(2H, m), 4.58(1H, d, J=8Hz)

7.06(4H, s), 7.87(1H, brs)

[참고예 15]

1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르

2-인다닐아세트산 대신 2-인데닐아세트산을, L-프롤린 에틸에스테르 대신 L-프롤린 메틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법으로 수행하여 무색결정의 1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르를 제조하였다 (수율 : 81%).

융점 : 113∼115℃

IR(KBr)cm^-1: 2890-3080, 1745, 1645, 1430, 1195, 1170, 750, 715

NMR(CDCl₃) δ: 1.90-2.22(4H, m), 3.45(2H, s), 3.56(2H, s)

3.73(3H, s), 3.42-3.76(2H, m), 4.48-4.53(1H, m),

6.70(1H, s), 7.09-7.40(4H, m)

[참고예 16]

참고예 2와 같은 방법으로, 참고예 15에서 제조한 1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르를 가수분해하여 무색결정의 1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤린을 제조하였다(수율 : 79%)

융점 : 185∼186℃

IR(KBr)cm^-1: 2400-3080, 1710, 1610, 1590, 1460, 1255, 760, 750, 715

NMR(CDCl₃) δ: 1.93-2.21(4H, m), 3.45(2H, s), 3.58(2H, s)

3.43-3.71(2H, m), 4.45-4.53(1H, m),

4.60-5.80(1H, br), 6.71(1H, s), 7.09-7.39(4H, m)

[참고예 17]

3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르

1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세트산 2.85g과 WSC·HCI 13.45g의 혼합물에 메틸렌 클로라이드 45ml를 빙냉하에 가했다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 여기에 메틸렌 클로라이드 7ml주의 L-티오프롤린 에틸에스테르 2.4g의 용액을 실온에서 가하고, 혼합물을 동온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물, 묽은 염산, 포화 탄산수소나트륨의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색결정의 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르을 3.4g을 얻었다(수율 : 68%)

IR(neat)cm^-1: 2925, 1745, 1645, 1400, 740

NMR(CDCl₃) δ : 1.19-3.20(14H, m), 4.11-5.20(5H, m),

6.94-7.22(4H, m)

[참고예 18]

에탄올 23ml 중의 참고예 17에서 제조한 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤린 에틸

에스테르 2.0g의 1N 수산화나트륨 37ml를 실온에서 가하고, 혼합물을 동온도에서 교반하였다. 3시간 후 에탄올을 감압하에서 증발시켰다. 물 100ml를 가하고, 벤젠으로 세정한 후, 물층에 묽은 염산을 가해 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 잔류물을 이소프로필 에테르로 처리하여 무색결정상의 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린 1.5g을 제조하였다. (수율 : 82%)

융점 : 120∼125℃

IR(neat)cm^-1: 2925, 1725, 1580, 1450, 730

NMR(CDCl₃) δ : 1.36-1.60(1H, m), 1.86-2.10(1H, m),

2.16-3.46(9H, m), 4.40-5.17(3H, m),

6.82-7.34(4H, m), 8.74-9.15(1H, br)

참고예 19

2-인다닐아세틸 클로라이드와 L-피페리딘-2-일카르복실산 대신 2-인데닐아세틸 클로라이드와 L-티오프롤린을 각각 사용한 것을 제외하고는 참고예 10과 동일한 방법으로 무색결정의 3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤린를 제조하였다 (수율 : 44%).

융점 : 137.0∼137.5℃

IR(KBr)cm^-1: 1655, 1635, 1445, 1400, 920

NMR(CDCl₃) δ: 1.86-2.04(4H, m), 3.12-3.89(10H, m), 4.72(2H, s)

5.05(1H, t, J=7Hz), 6.72(1H, s), 7.13-7.41(4H, m)

[참고예 20]

1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르

2-인다닐아세트산과 L-티오프롤린 에틸에테르 대신 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세트산과 L-프롤린 메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법으로 유상물질의 1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르를 제조하였다(수율 : 79%).

IR(neat)cm^-1: 2825-3000, 1735, 1630, 1165, 1030

NMR(CDCl₃) δ: 1.30-2.96(13H, m), 3.41-3.81(8H, m), 4.33-4.60(1H, m), 6.60-6.71(2H, m), 6.89-7.00(1H, m)

[참고예 21]

참고예 2와 같은 방법으로 참고예 20에서 제조한 1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르를 가수분해하여 무색결정의 1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-프롤린을 제조하였다(수율 : 89%).

융점 : 144∼149℃

IR(KBr)cm^-1: 2825-3000, 1700, 1685, 1230

NMR(CDCl₃) δ: 1.22-2.96(13H, m), 3.37-3.89(5H, m), 4.33-4.70(1H, m), 6.56-6.74(2H, m), 6.89-7.03(1H, m)

[참고예 22]

2-인다닐아세트산 대신 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법으로 무색유상의 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르를 제조하였다(수율 : 80%).

IR(neat)cm-1 : 2910, 1740, 1650, 1500, 1400, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.25-1.55(4H, m), 1.98-3.88(10H, m), 3.77(3H, s), 4.18-5.17(5H, m), 6.61-6.69(2H, m), 6.93-6.99(1H, m)

[참고예 23]

참고예 2와 같은 방법으로 참고예 22에서 제조한 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르를 가수분해하여 무색결정의 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤린을 제조하였다(수율 : 83%).

융점 : 170∼180℃

IR(KBr)cm^-1: 2925, 2550, 1710, 1600, 1450, 1430, 800, 720

NMR(CDCl₃) δ: 1.40-3.40(11H, m), 3.78(3H, s), 4.50-5.15(3H, m), 6.61-6.68(2H, m), 6.94-6.98(1H, m)

참고예 24

3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르

2-인다닐아세트산 대신 5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법으로 무색유상의 3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르를 제조하였다(수율 : 51%).

IR(neat)cm^-1: 2900, 1735, 1650, 1400

NMR(CDCl₃) δ: 1.25-3.36(3H, m), 1.43-1.61(1H, m), 1.96-3.00(14H, m), 3.18-3.39(2H, m), 4.18-4.29(2H, m), 4.50-5.19(3H, m), 6.75(1H, s), 6.85(1H, s)

[참고예 25]

참고예 2와 같은 방법으로 참고예 24에서 제조한 3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르를 가수분해하여 무색 점성유상의 3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤린을 제조하였다(수율 : 75%).

IR(neat)cm^-1: 2900, 1730, 1610, 1420

NMR(CDCl₃) δ: 1.39-1.61(1H, m), 1.96-2.96(14H, m), 3.18-3.39(2H, m), 4.50-4.64(2H, m), 4.79-5.14(1H, m), 6.45(1H, brs), 6.73(1H, s), 6.82(1H, s)

참고예 26

L-피페리딘-2-일 카르복실산 대신D-티오프롤린을 사용한 것을 제외하고는 참고예 10과 같은 방법으로 무색결정의 3-(2-인다닐아세틸)-D-티오프롤린을 제조하였다(수율 : 52%).

융점 : 111∼113℃

IR(KBr)cm^-1: 2800, 2550, 1720, 1600, 1460, 745

NMR(CDCl₃) δ: 2.45-3.39(9H, m), 4.49-5.14(3H, m), 7.09-7.24(4H, m), 9.58(1H, s)

[참고예 27]

2-인다닐아세트산 L-티오프롤린 에틸에스테르 대신 S-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세트산과 L-프롤린 메틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법으로 무색결정의 1-[(S-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-프롤린메틸에스테르를 제조하였다(수율 : 72%).

융점 : 62∼64℃

[α]_D-132.4 。(c=.1.01,, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2830-3070, 1755, 1640, 1430, 1170, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.45-1.52(1H, m), 1.91-2.56(9H, m), 2.78-3.00(3H, m), 3.46-3.68(2H, m), 3.74(3H, m), 4.52( 1H, dd, J=4Hz, 8.5Hz), 7.01-7.12(4H, m)

[참고예 28]

참고예 2와 같은 방법으로 참고예 27에서 제조한 1-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤린 메틸에스테르를 가수분해하여 무색결정의 1-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤린을 제조하였다(수율:98%).

융점 : 129∼130℃

[α]_D-111.8。(C=1.00, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2470-3070, 1730, 1590, 1175, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.43-1.57(1H, m), 1.95-2.57(9H, m), 2.97-3.00(3H, m), 3.42-3.62(2H, m), 4.61-4.67(1H, m), 7.01-7.13(4H, m), 6.75-8.05(1H, br)

[참고예 29]

2-인다닐아세트산과 L-티오프롤린 에틸에스테르 대신 각각 (R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세트산과 L-프롤린 메틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-[(R)-(+)-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르를 제조하였다(수율 : 86%).

[α]_D-8.3。(C=1.07, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2840-3060, 1740, 1640, 1170, 745

NMR(CDCl₃) δ: 1.42-1.52(1H, m), 1.92-2.58(9H, m), 2.79-3.01(3H, m), 3.47-3.68(2H, m), 3.74(3H, s), 4.52(1H, dd, J=4㎐, 8.5㎐), 7.04-7.12(4H, m)

[참고예 30]

참고예 2와 같은 방법으로 참고예 29에서 제조된 1-[(R)-(＋)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸 ]-L-프롤린 메틸에스테르를 가수분해하여 무색결정의 1-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-프롤린을 제조하였다 (수율 : 66%).

융점 : 153∼154℃

[α]_D-0.2℃ (C=0.95, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2500-3200, 1750, 1610, 1450, 765

NMR(CDCl₃) δ : 1.42-1.57(1H, m), 1.96-2.57(9H, m), 2.97-3.00(3H, m), 3.43-3.59(2H, m), 4.59-4.64(1H, m), 7.01-7.13(4H, m), 8.95-9.25(1H, br)

[참고예 31]

2-인다닐아세트산과 L-티오프롤린 에틸에스테르 대신 각각 (S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세트산과 D- 티오프롤릴 에틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 참고예1과 같은 방법으로 무색결정의 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-D-티오프롤린 에틸에스테르를 제조하였다 (수율 : 83%).

융점 : 81∼83℃

[α]_D+39.7℃ (C=1.01, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2825-3000, 1735, 1645, 1405

NMR(CDCl₃) δ : 1.21-3.36(14H, m), 4.14-4.29(2H, m), 4.46-5.14(3H, m), 6.96-7.11(4H, m)

[참고예 32]

참고예 2와 같은 방법으로 참고예 31에서 제조된 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-D-티오프롤린 에틸에스테를 가수분해하여 무색결정의 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-D-티오프롤린을 제조하였다 (수율 : 75%).

융점 : 145∼149℃

[α]_D+34.2℃ (C=0.93, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2300-3250, 1705, 1600, 1420, 745

NMR(CDCl₃) δ : 1.32-1.54(1H, m), 1.86-2.04(1H, m), 2.25-3.36(9H, m), 4.43-5.18(3H, m), 6.93-7.11(4H, m), 10.88(1H, s)

[참고예 33]

2-인다닐아세트산 대신 (R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 참고예 1과 같은 방법을 수행하여 무색결정의 3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-티오프롤린 에틸에스테르를 제조하였다 (수율 : 65%).

융점 : 78∼80℃

[α]_D-41.7℃ (C=1.09, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2840-3050, 1740, 1650, 1410, 750

NMR(CDCl₃) δ : 1.21-1.57(4H, m), 1.93-3.37(11H, m), 4.16-5.18(5H, m), 6.98-7.14(4H, m)

[참고예 34]

참고예 2와 같은 방법으로 참고예 38에서 제조한 3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-티오프롤린 에틸에스테를 가수분해하여 무색결정의 3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸]-L-티오프롤린을 제조하였다 (수율 : 50%).

융점 : 151∼152℃

[α]_D-32.6℃ (C=0.68, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2900-2550, 1700, 1600, 1420, 740

NMR(CDCl₃) δ : 1.44-1.59(1H, m), 1.99-2.05(1H, m), 2.35-3.36(9H, m), 4.50-5.12(4H, m), 7.03-7.12(4H, m)

[실시예 1]

3-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]티아졸리딘

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴 0.6g을 메틸렌 클로라이드 5㎖에 현탁시키고, 이 현탁액에 WSC·HCl 0.46g을 실온에서 교반하에 가했다. 5분후, 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해된 티아졸리딘 0.18g을 혼합물에 가한 다음, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물, 묽은염산 및 포화탄산나트륨의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색유상의 3-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]티아졸리딘 0.40g을 제조하였다(수율 : 55%)

얻어진 무색 유상물질을 이소프로필 에테르로 처리하여 무색결정상을 얻었다.

융점 : 78∼81.5℃

IR(neat)cm^-1: 2925, 1640, 1405, 740

NMR(CDCl₃) δ : 2.13-3.40(13H, m), 4.50(4H, s), 4.87-5.17(1H, m), 7.03(4H, s)

[실시예 2]

티아졸리딘 대신 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색결정의 1-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 70%).

융점 : 82∼83℃

IR(KBr)cm^-1: 2830-3070, 1640, 1420, 750

NMR(CDCl₃) δ : 1.79-2.97(4H, m), 2.54-2.70(4H, m), 2.90-3.89(11H, m), 4.64(2H, dd, J=9㎐), 5.08(1H, t, J=7㎐), 7.10-7.20(4H, m)

[실시예 3]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴 대신 1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 3-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 69%).

IR(neat)cm^-1: 2830-3070, 1640, 1420, 1180, 740

NMR(CDCl₃) δ : 1.54-4.14(17H, m), 4.31-4.92(1H, m), 4.52(2H, m), 4.52(2H, s), 7.02(4H, s)

[실시예 4]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴 대신 각각 1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 62%).

IR(neat)cm^-1: 2880-3080, 1640, 1430, 1320, 745

NMR(CDCl₃) δ : 1.35-3.98(21H, m), 4.47-4.84(1H, m), 7.08(4H, s)

[실시예 5]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 대신 4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 3-[4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르보닐]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 84%).

IR(neat)cm^-1: 2972, 1643, 1433, 1340, 1225, 1190

NMR(CDCl₃) δ : 2.40-3.27(13H, m), 3.60-4.06(4H, m), 4.60(2H, s), 5.40-5.56(1H, m), 7.09-7.25(4H, m)

[실시예 6]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르복실산과 피롤리딘릉 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-[4-(2-인다닐아세틸)-DL-1,4-티아잔-3-일 카르보닐]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 62%).

IR(neat)cm^-1: 2930, 1643, 1418, 1300, 1285, 1260, 1182, 1022

NMR(CDCl₃) δ : 1.72-2.05(4H, m), 2.40-3.27(11H, m), 3.27-3.72(4H, m), 3.84-4.06(2H, m), 5.37-5.49(1H, m), 7.04-7.21(4H, m)

[실시예 7]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 대신 1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 3-[1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르보닐]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 71%).

IR(neat)cm^-1: 2925, 1630, 1420, 740

NMR(CDCl₃) δ : 1.61-1.99(6H, m), 2.52-2.67(4H, m), 2.85-3.23(5H, m), 3.56-3.92(4H, m), 4.51-4.64(2H, m), 5.37(1H, brs), 7.10-7.25(4H, m)

[실시예 8]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르복실산과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-[1-(2-인다닐아세틸)-DL-피페리딘-2-일 카르보닐]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 68%).

IR(neat)cm^-1: 2950, 2870, 1640, 1420, 750

NMR(CDCl₃) δ : 1.61-1.97(10H, m), 2.52-2.68(4H, m), 2.88-2.99(1H, m), 3.11-3.24(2H, m), 3.35-3.75(6H, m), 5.33-5.35(1H, m), 7.10-7.21(4H, m)

[실시예 9]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 3-[1-(2-인다닐아세틸)-L-페페리딘-2-일 카르보닐]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 72%).

IR(neat)cm^-1: 2910, 1630, 1410, 740

NMR(CDCl₃) δ : 1.60-1.99(6H, m), 2.52-2.67(4H, m), 2.85-3.23(5H, m), 3.60-3.83(4H, m), 4.54-4.64(2H, m), 5.37(4H, m), 7.11-7.21(4H, m)

[실시예 10]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 1-(2-인다닐아세틸)-L-피페리딘-2-일 카르복실산과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 수행하여 무색유상의 1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-페페리딘-2-일 카르보닐]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 48%).

IR(neat)cm^-1: 2940, 2850, 1620, 1420, 730

NMR(CDCl₃) δ : 1.60-2.01(10H, m), 2.51-2.68(2H, m), 2.88-2.99(1H, m), 3.11-3.23(2H, m), 3.34-3.79(6H, m), 5.32-5.35(1H, m), 7.10-7.20(4H, m)

[실시예 11]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 1-(2-인다닐아세틸)-D-피페리딘-2-일 카르복실산과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-[1-(2-인다닐아세틸)-D-페페리딘-2-일 카르보닐]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 91%).

IR(neat)cm^-1: 2930, 2850, 1630, 1420, 730

NMR(CDCl₃) δ : 1.60-1.99(10H, m), 2.52-2.68(4H, m), 2.88-2.99(1H, m), 3.11-3.23(2H, m), 3.35-3.79(6H, m), 5.32-5.35(1H, m), 7.10-7.20(4H, m)

[실시예 12]

3-[1-(1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤릴]티아졸리딘

3-(2-인다닐아세틸)L-티오프롤린 대신 1-(1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤릴을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 3-[1-(1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤릴]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 61%).

IR(neat)cm^-1: 2880-3070, 1650, 1430, 1360, 1340, 1325, 750

NMR(CDCl₃) δ : 1.49-2.40(6H, m), 2.58-3.22(7H, m), 3.32-4.07(4H, m), 4.31-4.78(3H, m), 6.92(4H, s)

[실시예 13]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 1-(1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤릴과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-[1-(1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 52%).

IR(neat)cm^-1: 2880-3070, 1640, 1435, 1360, 750

NMR(CDCl₃) δ : 1.48-2.27(10H, m), 2.60-3.02(5H, m), 3.13-3.89(6H, m), 4.37-4.73(1H, m), 6.88(4H, s)

[실시예 14]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 대신 1-(1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤릴을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 3-[1-(1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌-2-일 카르보닐)-L-프롤릴]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 33%).

IR(neat)cm^-1: 2920, 1630, 1420, 740

NMR(CDCl₃) δ : 1.40-1.55(1H, m), 1.92-3.17(14H, m), 3.48-4.20(4H, m), 4.50-4.87(3H, m), 7.07(4H, s)

[실시예 15]

3-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린]-L-티오프롤린 에틸에스테르

티아졸리딘 대신 L-티오프롤린 에틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 3-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤릴]-L티오프롤릴 에틸아스테르를 제조하였다(수율 : 75%).

IR(neat)cm^-1: 2940, 1740, 1650, 1400, 740

NMR(CDCl₃) δ : 1.29(3H, t, J=7㎐), 2.50-3.41(11H, q, J=7㎐), 4.57-4.70(3H, m), 5.00-5.20(3H, m), 7.10-7.26(4H, m)

[실시예 16]

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린]-L-프롤린 메틸 에스테르

테트라하이드로푸란 4㎖에 1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린 0.82g과 N-히드록시숙신이미드 0.35g을 용해시켰다. 이 용액에 테트라하이드로푸란 2㎖중 DCC 0.74g의 용액을 실온에서 교반하에 적가하였다. 동온도에서 17시간 동안 교반한 후, 불용성분을 여과하여 제거하였다. 여액의 용매를 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 유상 잔류물을 n-헥산으로 세정하고 벤젠 5㎖에 용해시킨 다음, 활성탄으로 처리하였다. 감압하에서 벤젠을 증발시켜 무색무정형 고상의 1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린옥시숙신이미드 0.72g을 제조하였다. 상기에서 제조된 활성 에스테르 2.6g과 L-프롤린 메틸에스테르 염산염 1.2g을 테트라하이드로푸란 10㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.7g을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 반응혼합물로부터 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 물, 묽은 염산, 포화탄산수소나트륨의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 유상의 1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린 메틸에스테르 1.0g을 얻었다(수율 : 37%).

IR(neat)cm^-1: 2950, 1740, 1630, 1430, 740

NMR(CDCl₃) δ : 1.94-3.90(22H, m), 4.57-4.73(2H, m), 7.09-7.19(4H, m)

[실시예 17]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 에틸에스테르 대신 실시예 16에서 제조된 1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린 메틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 참고예 2와 같은 방법으로 무색결정의 1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린을 제조하였다(수율 : 27%).

융점 : 163∼165℃

IR(KBr)cm^-1: 2950, 1720, 1655, 1600, 1430, 740

NMR(CDCl₃) δ: 1.95-3.68(19H, m), 4.10-5.15(3H, m), 7.10-7.20(4H, m)

[실시예 18]

3-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린]티아졸리딘

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 대신 1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 미황색 무정형 고상의 3-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 55%)

IR(KBr)cm^-1: 2880-3060, 1640, 1420, 1320, 755, 720

NMR(CDC_l3) δ: 1.93-2.25(4H, m), 2.96-3.17(2H, m), 3.45(2H, s), 3.56(2H, s), 3.49-4.22(4H, m), 4.49-4.88(3H, m), 6.70(1H, s), 7.09-7.40(4H, m)

[실시예 19]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 미황색 무정형 고상의 1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 62%).

IR(KBr)cm-1 : 2880-3050, 1635, 1430, 1335, 1200, 750, 715

NMR(CDCl3) δ: 1.81-2.27(8H, m), 3.46(2H, s), 3.56(2H, s), 3.34-3.86(6H, m), 4.62-4.71(1H, m), 6.70(1H, s), 7.08-7.39(4H, m)

[실시예 20]

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리놀

80% 메탄올용액 9㎖에 수산화붕소 나트륨 0.57g을 빙냉하에서 교반하면서 가했다. 테트라하이드로푸란 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합용액에 용해시킨 1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린 메틸에스테르 1.15g을 혼합물에 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 묽은 염산을 가해 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 유상의 1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리놀 0.73g을 얻었다(수율 : 68%).

IR(KBr)cm^-1: 3410, 2850-2970, 1635, 1440, 745

NMR(CDCl₃) δ: 1.53-2.23(8H, m), 2.40-2.72(4H, m), 2.92-3.00(1H, m), 3.10-3.22(2H, m), 3.45-3.98(6H, m), 4.10-5.18(2H, m), 5.20(1H, brs), 7.06-7.22(4H, m)

[실시예 21]

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤린]-L-프롤리날

옥살릴클로라이드 0.94g을 메틸렌클로라이드 9.5㎖에 용해시키고, -60℃에서 교반한 다음, 이 혼합물을 메틸렌클로라이드 1.8㎖에 용해된 디메틸술폭사이드 0.69g을 적가하였다. 10분간 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 9.5㎖에 용해시킨 실시예 20 제조의 1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리놀 1.30g을 혼합물에 서서히 적가하였다. 15분후, 트리에틸아민 2.24g을 가한 다음, -30℃에서 1시간동안 교반하고, 용액을 실온이 되게 하였다. 여기에 물을 가하고 교반하였다. 얻어진 유기층을 묽은염산, 포화 탄산수소나트륨과 물의 순으로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색유상의 1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리날 0.80g을 얻었다(수율 : 62%).

IR(neat)cm^-1: 2850-3070, 1735, 1640, 1435, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.74-2.25(8H, m), 2.37-2.71(4H, m), 2.94-3.24(3H, s), 3.44-3.95(4H, m), 4.60-4.74(2H, m), 7.10-7.21(4H, m), 9.54(1H, d, J=2㎐)

[실시예 22]

3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]티아졸리딘

3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴 4.6g과 WSC·HCl 13.5g을 메틸렌클로라이드 40㎖에 가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 40㎖에 용해된 타아졸리딘 1.3g을 혼합물에 가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물, 묽은염산, 포화 탄산수소나트륨 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매는 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색분말의 3-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일아세틸)-L-티오프롤릴]티아졸리딘 2.8g을 제조하였다(수율 : 49%).

융점 : 80∼96℃

IR(KBr)cm^-1: 2920, 1635, 1430, 1400, 750

IR(CDCl₃) δ: 1.41-3.40(13H, m), 3.60-5.25(7H, m), 6.80-7.36(4H, m)

[실시예 23]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색결정의 1-[3-(1,2,3,4-테트라하이드나프탈렌-2-일 아세틸0-L-티오프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 52%).

융점 : 118∼129℃

IR(KBr)cm^-1: 2920, 1635, 1435, 1400, 745

NMR(CDCl₃) δ: 1.42-1.53(1H, m), 1.83-2.08(5H, m), 2.30-2.60(4H, m), 2.77-3.66(9H, m), 4.65-4.75(2H, m), 5.10(1H, t, J=7㎐), 7.02-7.11(4H, m)

[실시예 24]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티아프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무생결정의 1-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 46%).

융점 : 110∼113℃

IR(KBr)cm^-1: 2850-3070, 1635, 1440, 1420, 1320, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.40-2.54(14H, m), 2.74-2.98(3H, m), 3.34-3.88(6H, m), 4.66-4.71(1H, m), 6.98-7.07(4H, m)

[실시예 25]

1-3-[3-(인단-2-일)프로피오닐]-L-티오프롤릴 피롤리딘

1-L-티오프롤린 피롤리딘 염산염 0.89g을 메틸렌클로라이드 20㎖에 현탁시켰다. 이 현탁액에 트리에틸아민 0.4g과 3-(인단-2-일)프로피온산 0.76g을 빙냉하에 교반하면서 가했다. 10분 후, WSC·HCl 0.92g을 빙냉하에 교반하면서 혼합물에 가하고, 다시 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 묽은염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 순으로 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 에틸아세테이트/이소프로필 에테르로 재결정화하여 무색결정의 1-3-[3-(인단-2-일)프로피오닐]-L-티오프롤릴]피롤리딘 1.02g을 얻었다(수율 : 71%).

융점 : 92∼93℃

IR(KBr)cm^-1: 2900, 1660, 1640, 1410, 750

IR(CDCl₃) δ: 1.84-2.04(6H, m), 2.44-2.65(5H, m), 3.02-3.61(7H, m), 3.82-3.91(1H, m), 4.67-4.75(2H, m), 5.06(1H, t, J=7㎐), 7.09-7.19(4H, m)

[실시예 26]

3-(인단-2-일)프로피오산 대신 4-(인단-2-일)부틸산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25와 같은 방법으로 무색결정의 1-{3-[4-(인단-2-일)-부타노일]-L-티오프롤릴}피롤리딘을 제조하였다(수율 : 49%)

융점 : 90∼100℃

IR(KBr)cm^-1: 2950, 1660, 1640, 1410, 750

IR(CDCl₃) δ: 1.53-2.04(8H, m), 2.39-2.63(5H, m), 3.00-3.59(7H, m), 4.65-4.73(2H, m), 3.84-3.88(1H, m), 5.07(1H, t, J=7㎐), 7.09-7.19(4H, m)

[실시예 27]

1-[3-(5-클로로인단-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘

3-(인단-2-일)프로피온산 대신 5-클로로인단-2-일 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25와 같은 방법으로 무색유상의 1-[3-(5-클로로인단-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 93%).

IR(KBr)cm^-1: 2950, 1640, 1420, 750

IR(CDCl₃) δ: 1.82-2.68(8H, m), 2.91-3.89(9H, m), 4.58-5.12(3H, m), 7.06-7.17(3H, m)

[실시예 28]

3-(인단-2-일)프로피온산 대신 5-메틸인단-2-일 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25와 같은 방법으로 무색결정의 1-[3-(5-메틸인단-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 74%).

융점 : 115∼123℃

IR(KBr)cm^-1: 2970, 1630, 1440, 805, 780

IR(CDCl₃) δ: 1.81-2.23(4H, m), 2.30(3H, s), 2.33-3.90(13H, m), 4.53-5.13(3H, m), 6.92-7.09(3H, m)

[실시예 29]

3-(인단-2-일)프로피온산 대신 5-(니트로인단-2-일)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25와 같은 방법으로 미황색 무정형의 1-[3-(5-니트로인단-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 37%).

IR(neat)cm^-1: 2960, 1655, 1630, 1410, 735

IR(CDCl₃) δ: 1.78-2.06(4H, m), 2.57-2.62(2H, m), 2.65-2.79(2H, m), 2.98-3.33(5H, m), 3.35-3.48(2H, m), 3.53-3.60(1H, m), 3.73-3.86(1H, m), 4.61-4.72(2H, m), 5.09(1H, t, J=7㎐), 7.30-7.33(1H, m), 8.01-8.04(2H, m)

[실시예 30]

실시예 29에서 제조된 1-[3-(5-(니트로인단-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘 0.63g을 아세트산 9㎖와 물 6㎖의 혼합물용액에 용해시키고, 철가루 1.00g을 실온에서 교반하에 조금씩 조금씩 가했다. 1시간 후, 철가루를 여과하고, 여액은 10% 수산화나트륨으로 알칼리화한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 유상물질 1-[3-(5-아미노인단-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘 0.34g을 제조하였다(수율 : 59%).

IR(neat)cm^-1: 3345, 2925, 1640, 1410, 750

IR(CDCl₃) δ: 1.84-2.02(4H, m), 2.47-2.60(4H, m), 2.89-3.18(4H, m), 3.25-3.32(1H, m), 3.42-3.48(2H, m), 3.53-3.63(1H, m), 3.67-4.20(2H, br), 3.81-3.90(1H, m), 4.65(2H, dd, J-15㎐, 9㎐), 5.09(1H, t, J=7㎐), 6.47-6.67(2H, m), 6.94-6.97(1H, m)

[실시예 31]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 참고예 26에서 제조된 3-(2-인다닐아세틸)-D-티오프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색결정의 1-[3-(2-인다닐아세틸)-D-티오프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 44%).

융점 : 81∼83℃

IR(KBr)cm^-1: 2950, 1640, 1420, 750

IR(CDCl₃) δ: 1.80-2.70(8H, m), 2.91-3.90(9H, m), 4.60-5.13(3H, m), 7.10-7.22(4H, m)

[실시예 32]

1-[1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤릴]피롤리딘

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 참고예 21에서 제조된 1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-[1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 24%).

IR(neat)cm^-1: 2825-3050, 1655, 1635, 1430, 1035

IR(CDCl₃) δ: 1.36-1.54(1H, m), 1.75-2.54(13H, m), 2.68-2.93(3H, m), 3.32-3.89(9H, m), 4.64-4.73(1H, m), 6.57-6.71(2H, m), 6.93-7.04(1H, m)

[실시예 33]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 대신 참고예 21에서 제조된 1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 3-[1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-프롤릴]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 57%).

IR(neaat)cm^-1: 2825-2910, 1635, 1420, 1150

IR(CDCl₃) δ : 1.36-1.57(1H, m), 1.86-2.54(10H, s), 2.68-4.25(11H, m), 4.46-4.89(3H, m), 6.57-6.71(2H, m), 6.93-7.04(1H, m)

[실시예 34]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 대신 각각 참고예 23에서 제조된 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-[3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 52%).

IR(neaat)cm^-1: 2920, 1660, 1500, 1420, 7500

IR(CDCl₃) δ: 1.39-3.90(19H, m), 4.58-5.13(3H, m), 6.60-6.68(2H, m), 6.94-7.00(1H, m)

[실시예 35]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 대신 참고예 23에서 제조한 3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 무색유상의 3-[3-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 67%).

IR(neaat)cm^-1: 2925, 1640, 1500, 1420, 750

IR(CDCl₃) δ: 1.42-3.49(13H, m), 3.70-5.17(10H, m), 6.60-6.69(2H, m), 6.87-7.00(1H, m)

[실시예 36]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 참고예 25에서 제조한 3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티아프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-[3-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 60%).

IR(neaat)cm^-1: 2860-2960, 1640, 1410, 745

IR(CDCl₃) δ: 1.39-1.57(1H, m), 1.79-3.93(24H, m), 4.54-4.74(2H, m), 5.10(1H, t, J=7㎐), 6.71-6.82(2H, m)

[실시예 37]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 참고예 19에서 제조된 3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 수행하여 무색유상의 1-[3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 44%).

융점 : 137∼137.5℃

IR(KBr)cm^-1: 2950, 1655, 1635, 1445, 1400, 920

IR(CDCl₃) δ: 1.86-2.04(4H, m), 3.12-3.89(10H, m), 4.72(2H, s), 5.05(1H, t, J=7㎐), 6.72(2H, s), 7.13-7.41(4H, m)

[실시예 38]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 대신 참고예 19에서 제조된 3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색결정의 3-[3-(2-인데닐아세틸)-L-티오프롤린]티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 36%).

융점 : 100∼101℃

IR(KBr)cm^-1: 2950, 1640, 1415, 1170

IR(CDCl₃) δ: 2.98-4.26(6H, m), 3.43(2H, s), 3.64(2H, s), 4.50-4.75(3H, m), 4.88-5.08(1H, m), 6.71(1H, s), 7.11-7.41(4H, m)

[실시예 39]

1-[3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘

3-(인단-2-일)프로피온산 대신 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25와 같은 방법으로 무색 무정형 고상의 1-[3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조시클로헵텐-2-일 아세틸)-L-티오프롤릴]피롤리딘을 제조하였다(수율 : 69%).

IR(KBr)cm^-1: 2900, 1635, 1405, 750

IR(CDCl₃) δ: 1.65-2.34(9H, m), 2.77-2.88(4H, m), 3.10-3.88(6H, m), 4.41-4.61(2H, m), 5.03-5.12(1H, m), 7.08-7.26(4H, m)

[실시예 40]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤린과 L-프롤린 메틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색유상의 1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린 메틸에스테르를 제조하였다(수율 : 75%).

IR(neat)cm^-1: 2950, 1745, 1640, 1430, 1195, 730

IR(CDCl₃) δ: 1.85-2.31(8H, m), 3.44(2H, s), 3.55(2H, s), 3.71(3H, s), 3.36-3.97(4H, m), 4.51-4.77(2H, m), 6.68(1H, s), 7.08-7.39(4H, m)

[실시예 41]

1-[1-(2-인다닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린 메틸에스테르 대신 1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤린 메틸에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 20과 같은 방법으로 무색유상의 1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리놀을 제조하였다(수율 : 58%).

IR(neat)cm^-1: 3400, 2970, 1630, 1440, 1050, 755

IR(CDCl₃) δ: 1.50-2.28(8H, m), 3.44(2H, s), 3.56(2H, s), 3.30-3.81(6H, m), 4.06-4.39(1H, m), 4.60-4.89(1H, m), 5.04-5.22(1H, m), 6.71(1H, s), 7.09-7.39(4H, m)

[실시예 42]

1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리날

실시예 41에서 제조된 1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리놀 0.53g과 트리에틸아민 0.76g을 디메틸술폭사이드 6㎖에 용해시켰다. 설포 트리옥사이드-피리딘 컴플렉스 1.19g을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 빙수 10㎖를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 묽은염산, 물, 포화탄산수소나트륨 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색유상의 1-[1-(2-인데닐아세틸)-L-프롤릴]-L-프롤리날 0.29g을 제조하였다(수율 : 55%).

IR(neat)cm^-1: 2700, 1725, 1635, 1430, 755

IR(CDCl₃) δ: 1.65-2.32(8H, m), 3.39-4.00(8H, m), 4.55-4.77(2H, m), 6.69(1H, s), 7.03-7.44(4H, m), 9.53(1H, s)

[실시예 43]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 참고예 28에서 제조한 1-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색결정의 1-{1-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤릴}피롤리딘을 제조하였다(수율 : 52%).

융점 : 104∼106℃

[α]_D-83.8。 (C=1.0, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2830-3070, 1650, 1635, 1435, 750

IR(CDCl₃) δ: 1.40-1.55(1H, m), 1.78-2.55(13H, m), 2.78-3.00(3H, m), 3.34-3.89(6H, m), 4.69(1H, dd, J=3.5㎐, 8.5㎐), 7.01-7.10(4H, m)

[실시예 44]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 참고예 30에서 제조한 1-[(R-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색결정의 1-{1-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤릴}피롤리딘을 제조하였다(수율 : 44%).

융점 : 109∼110℃

[α]_D+13.7。 (C=1.0, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2830-2990, 1630, 1440, 1415, 750

NMR(CDCl₃) δ : 1.38-1.52(1H, m), 1.82-2.57(12H, m), 2.74-3.00(3H, m), 3.63-3.89(6H, m), 4.69(1H, dd, J=3.5㎐, 8.5㎐), 7.01-7.12(4H, m)

[실시예 45]

3-(인단-2-일)프로피온산과 1--L-티오프롤릴과 피롤리딘 염산염 대신 각각 (S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세트산과 3-L-프롤릴티아졸리딘 염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25와 같은 방법으로 무색유상의 3-{1-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤릴}피롤리딘을 제조하였다(수율 : 63%).

[α]_D-69.5。 (C=1.01, MeOH)

IR(neat)cm^-1: 2910, 1640, 1420, 745

NMR(CDCl₃) δ: 1.44-1.51(1H, m), 1.95-2.53(9H, m), 2.80-3.17(5H, m), 3.48-4.20(4H, m), 4.50-4.87(3H, m), 7.02-7.09(4H, m)

[실시예 46]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 대신 각각 참고예 30에서 제조한 1-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색결정의 3-{1-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-프롤릴}티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 30%).

융점 : 97∼99℃

[α]_D+19.5。 (C=0.67, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2840-3000, 1625, 1450, 1420

NMR(CDCl₃) δ : 1.36-1.54(1H, m), 1.86-3.21(14H, m), 3.46-4.25(4H, m), 4.46-4.86(3H, m), 7.04-7.10(4H, m)

[실시예 47]

3-(2-인단-일)프로피온산 대신 (S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25와 같은 방법으로 무색결정의 1-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤릴}피롤리딘을 제조하였다(수율 : 81%).

융점 : 121∼122.5℃

[α]_D-153.1。 (C=0.60, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2085-3050, 1620, 1445, 1410

NMR(CDCl₃) δ: 1.41-1.59(1H, m), 1.79-3.64(17H, m), 3.79-3.93(1H, m), 4.67(1H, d, J=9㎐), 4.72(1H, d, J=9㎐), 5.12(1H, t, J=7㎐), 7.00-7.13(4H, m)

[실시예 48]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 참고예 32에서 제조한 3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-D-티오프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색결정의 1-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-D-티아프롤릴}피롤리딘을 제조하였

다(수율 : 65%).

융점 : 153∼155℃

[α]_D+53.3。 (C=1.01, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2840-3000, 1635, 1440, 1400, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.43-1.61(1H, m), 1.79-3.93(17H, m), 4.57-4.79(2H, m), 5.11(1H, t, J=7㎐), 7.04-7.14(4H, m)

[실시예 49]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린과 티아졸리딘 대신 각각 참고예 34에서 제조한 3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤린과 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색결정의 1-{3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티아프롤릴}피롤리딘을 제조하였다(수율 : 31%).

융점 : 154∼156℃

[α]_D-52.3。 (C=0.85, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2920, 1640, 1440, 1400, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.41-2.57(10H, m), 2.75-3.90(10H, m), 4.55-5.13(3H, m), 7.04-7.11(4H, m)

[실시예 50]

3-(인단-2-일)프로피온산과 1-L-티오프롤릴 피롤리딘 염산염 대신 각각 (R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸과 1-D-티오프롤릴 피롤리딘 염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25와 같은 방법으로 무색결정의 1-{3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-D-티오프롤릴}피롤리딘을 제조하였다(수율 : 59%).

융점 : 121∼123℃

[α]_D+149.9。 (C=0.72, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2925-3050, 1630, 1445, 1410, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.41-1.56(1H, m), 1.79-3.62(7H, m), 3.81-3.90(1H, m), 4.66(1H, d, J=9㎐), 4.72(1H, d, J=9㎐), 5.11(1H, t, J=7㎐), 7.01-7.10(4H, m)

[실시예 51]

3-(인단-2-일)프로피온산 1-L-티오프롤릴 피롤리딘 염산염 대신 각각 (S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세트산과 3-L-티오프롤릴 티아졸리딘 염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25와 같은 방법으로 무색결정의 3-{3-[(S)-(-)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤릴}티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 38%).

융점 : 119∼121℃

[α]_D-128.6。 (C=0.73, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2825-3050, 1640, 1620, 1410, 745

NMR(CDCl₃) δ: 1.39-1.57(1H, m), 1.93-4.25(14H, m), 4.46-4.93(4H, m), 5.07-5.21(1H, m), 7.00-7.14(4H, m)

[실시예 52]

3-(2-인다닐아세틸)-L-티오프롤린 대신 각각 참고예 34에서 제조한 3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로 무색결정의 3-{3-[(R)-(+)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 아세틸]-L-티오프롤릴}티아졸리딘을 제조하였다(수율 : 37%).

융점 : 152∼154℃

[α]_D-35.7。 (C=0.23, MeOH)

IR(KBr)cm^-1: 2910, 1630, 1430, 1405, 750

NMR(CDCl₃) δ: 1.42-3.35(13H, m), 3.67-5.18(7H, m), 7.04-7.11(4H, m)

[제조예 1]

실시예 2의 화합물 50g

유당 315g

콘스타치 125g

결정 셀룰로오즈 25g

상기 성분을 분쇄하여 균질혼합물을 얻었다. 7.5%히드록시프로필 셀룰로오즈 20㎖0를 가한 후, 0.5㎜ 직경의 스크린을 이용하여 조립기로 과립을 만들었다. 과립을 감은 후 건조하였다. 건조된 과립을 유동조립기를 이용, 다음 조성을 갖는 필름 피막액 1.9㎏으로 피막시켜 장용피막 과립을 제조하였다.

히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 5.0wt%

스테아린산 0.25wt%

메틸렌 클로라이드 50.0wt%

에탄올 44.75wt%

[제조예 2]

실시예 18의 화합물 20g

유당 100g

콘스타치 36g

결정 셀룰로오즈 30g

칼슘 카르복시메틸 셀룰로오즈 10g

마그네슘 스테아레이트 4g

상기 성분을 균일하도록 혼합하여 7.5㎜ 스크류를 이용, 단발 타정기로 각각이 200㎎인 정제를 제조하였다. 분무코팅하여 정제당 10㎎의 필름 중량을 갖는 필름피막 정제를 제조하였다. 피막액의 조성은 하기와 같다.

히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 8.0wt%

글리세롤 지방산 에스테르 0.4wt%

메틸렌 클로라이드 50.0wt%

비왁스 분말 0.1wt%

이소프로판올 41.5wt%

상기 기재와 같이, 본 발명의 화합물은 이들의 프롤릴엔도펩티다제 억제작용, 항저산소 작용 및 항기억상실작용 때문에 기억 개선효과 및 뇌순환/대사 개선효과를 나타낸다. 이 화합물들은 고도의 안전성을 가지므로 뇌출혈속발증, 뇌불완전골적속발증, 뇌동맥경화증, 지망막(蜘網膜)출혈 속발증, 두개 손상 속발증, 뇌기작속발증, 뇌혈관성 치매(癡媒), 파킨스병, 알즈헤이머스병, 피크스병, 일산화탄소 중독증 속발증을 포함하는 각종 저산소 중독증, 질병과 연관된 뇌알코올증 등의 치료 또는 예방약제로서 유용하다. 상기 기재로 비추어 볼 때, 본 발명의 수많은 변형과 변이가 가능함은 명백하다. 그러므로, 첨부되는 특허청구 범위 및 본 발명은 여기에서 특정하게 기술한 외에 다른 방법으로도 실시될 수 있음은 이해되어야 한다.

Claims

다음 식(Ⅰ)로 표시되는 벤젠 축합 유도체

상기 식중,A는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타내고, B는 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, m은 0∼5의 정수이며,X 및 Y는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 메틸렌기 또는 황 원자를 나타내고, R₁은 수소원자, 카르복실기, C₁-₆알킬옥시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 포르밀기를 나타내고, R₂는 수소원자, 할로겐원자, C₁-₆알킬기, C₁-₆알콕시기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내며, R₃는 수소원자 또는 C₁-₆알킬기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 벤젠축합 유도체가 광학적 이성질체 또는 광학적 이성질체의 혼합물인 유도체.
제1항에 있어서, 벤젠축합 유도체가 입체 이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물인 유도체.
하기식(Ⅱ)로 표시되는 N-치환 환상 아미노산 유도체.

상기 식중,A는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타내고,B는 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, m은 0∼5의 정수이고, X 는 메틸렌기 또는 황원자를 나타내고, R₂는 수소원자, 할로겐원자, C₁-₆알킬기, C₁-₆알콕시기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, R₃은 수소 또는 C₁-₆알킬기를 나타내고, R₄는 수소원자 또는 C₁-₆알킬기를 나타내고,
제4항에 있어서, N-치환 환상 아미노산 유도체가 특정 L-배열인 유도체.
제4항에 있어서, N-치환 환상 아미노산 유도체가 특정 D-배열인 유도체.
제1항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌순환질환 예방 또는 치료제.
다음 식(Ⅰ)로 표시되는 벤젠 축합 유도체

식중, A는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타내고, B는 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, m은 0∼5의 정수이며, X 및 Y는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 메틸렌기 또는 황원자를 나타내고, R₁은 수소원자, 카르복실기, C₁-₆알킬옥시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 포르밀기를 나타내고, R₂는 수소원자, 할로겐원자, C₁-|₆알킬기, C₁-₆알콕시기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내며,R₃는 수소원자 또는 C₁-₆알킬기를 나타낸다.
제8항에 있어서, 벤젠축합 유도체가 광학적 이성질체 또는 광학적 이성질체의 혼합물인 유도체.
제8항에 있어서, 벤젠축합 유도체가 입체 이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물인 유도체.
하기식(Ⅱ)로 표시되는 N-치환 환상 아미노산 유도체

상기식 중, A는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타내고, B는 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내고, m은 0∼5의 정수이며, X는 메틸렌기 또는 황원자를 나타내고, R₂는 수소원자, 할로겐원자, C₁-₆알킬기, C₁-₆알콕시기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내며, R₃는 수소 또는 C₁-₆알킬기를 나타내며, R₄는 수소원자 또는 C₁-₆알킬기를 나타내고,
제11항에 있어서, N-치환 환상 아미노산 유도체가 특정 L-배열인 유도체.
제11항에 있어서, N-치환 환상 아미노산 유도체가 특정 D-배열인 유도체.
제2항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌순화질환 예방 또는 치료제.
제3항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌순화질환 예방 또는 치료제.
제1항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌대사질환 및 기억장해의 예방 또는 치료제.
제2항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌대사질환 및 기억장해의 예방 또는 치료제.
제3항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌대사질환 및 기억장해의 예방 또는 치료제.
제8항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌순화질환 예방 또는 치료제.
제9항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌순화질환 예방 또는 치료제.
제10항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌순화질환 예방 또는 치료제.
제8항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌대사질환 및 기억장해의 예방 또는 치료제.
제9항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌대사질환 및 기억장해의 예방 또는 치료제.
제10항 기재의 벤젠 축합 유도체를 함유하는 뇌대사질환 및 기억장해의 예방 또는 치료제.