NO781392L - Merkaptoalkylsylfonyl-prolin-derivater og beslektede forbindelser - Google Patents
Merkaptoalkylsylfonyl-prolin-derivater og beslektede forbindelserInfo
- Publication number
- NO781392L NO781392L NO781392A NO781392A NO781392L NO 781392 L NO781392 L NO 781392L NO 781392 A NO781392 A NO 781392A NO 781392 A NO781392 A NO 781392A NO 781392 L NO781392 L NO 781392L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- proline
- sulfonyl
- hydrogen
- formula
- butyl ester
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- IZJTUDARYIQVKR-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(2-acetylsulfanylethylsulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)SCCS(=O)(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O IZJTUDARYIQVKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- KMYLXOYLBONOKQ-LURJTMIESA-N (2s)-1-(2-sulfanylethylsulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)CCS KMYLXOYLBONOKQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYYOJXZPHXHNGN-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropane-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClCC(C)S(Cl)(=O)=O OYYOJXZPHXHNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CS1 GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye merkaptoalkyl-sulfonyl-prolin-derivater og beslektede forbindelser som har formelen
hvor
R og R 2 hver er hydrogen eller lavere alkyl,
er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl, og
m er 2 eller 3.
I formel I er de lavere alkylgrupper som er betegnet
med R og R2, lineære eller forgrenede alifatiske hydrokarbon-grupper med opptil 7 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, t-butyl og lignende. C^-C^-gruppene, og særlig C^-C2~gruppene, foretrekkes.
De lavere alkanoylgrupper som er betegnet med R^, er acylradikalene av de lavere fettsyrer (opptil 7 karbonatomer)
så som acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl og lignende. De som har opptil 4 karbonatomer foretrekkes. Acetyl er spesielt foretrukket.
Særlig foretrukne forbindelser er de med formel I
hvor m er 2, R og R2er hver hydrogen og R^ er hydrogen eller lavere alkanoyl, spesielt hydrogen eller acetyl.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved det følgende reaksjonsforløp.
Prolin eller pipekolinsyre, fortrinnsvis i form av en lavere alkylester hvor alkylgruppen lett kan fjernes, f.eks. t-butyl-esteren, omsettes med et halogenalkylsulfonylhalogenid med formelen
hvor hal betyr halogen, fortrinnsvis klor eller brom, i nærvær av en organisk base så som trietylamin, N,N-dimetylanilin, N-metylmorfolin eller lignende og i et inert organisk oppløsnings-middel så som diklormetan, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende. Denne koblingsreaksjon fører til en forbindelse med formelen: Omsetning av forbindelsen méd formel III med en forbindelse med formelen i nærvær av en organisk base så som de ovenfor angitte, og i et organisk oppløsningsmiddel; så som eter, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende, fører til et produkt med formelen
Behandling av produktet med formel V med trifluoreddiksyre og anisol, når alkylgruppen er t-butyl, fjerner estergruppen og fører til den frie syre med formel I, dvs. hvor R er hydrogen.
Behandling av produktet med formel V med natrium- eller kaliumhydroksyd i vann eller en lavere alkohol, når alkylgruppen er metyl eller en annen lavere alkylgruppe og R^er lavere alkanoyl eller benzoyl, fjerner estergruppen og gruppen R^og resulterer, efter surgjøring, i den frie syre med formel I, dvs. hvor R og R-^er hydrogen.
Fortrinnsvis er tiolen med formel IV en hvor R, er
lavere alkanoyl eller benzoyl, f.eks. tioleddiksyre, tiolbenzoesyre eller lignende, med det resultat at R^i produktet med formel V er lavere alkanoyl eller benzoyl. Et produkt med formel I hvor R^er hydrogen, erholdes ved behandling av produktet med formel V, enten før eller efter fjernelse av estergruppen,
om ønsket, med ammoniakk eller konsentrert ammoniumhydroksyd-oppløsning.
Prolin- og pipekolinsyre-estrene fremstilles som beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 2 703 828 svarende til belgisk patent 851361.
Stjernene i formel I angir asymmetriske karbonatomer (karbonatomet som bærer R2, er asymmetrisk når R2er forskjellig fra hydrogen). De forbindelser hvor prolin- og pipekolinsyre-delen av molekylet er i L-form, foretrekkes.
Ytterligere detaljer vil fremgå av eksemplene. Forbindelsene som fremstilles, i henhold til oppfinnelsen, er inhibitorer for angiotensin-omdannende enzym og er nyttige som hypotehsive midler, særlig for reduksjon av angiotensin-avhengig hypertensjon. Ved administrering av et preparat inneholdende én eller en kombinasjon av de nye inhibitorer for angiotensin-omdannende enzym til et hypertensivt pattedyr, innvirker det på renin -» angiotensin- I -* angiotensin II - forløpet, og hypertensjonen reduseres eller lettes.
En enkel dose eller fortrinnsvis to eller flere daglige doser, administrert på grunnlag av ca. 1 til 1000 mg pr. kg pr dag, og særlig ca. 10 til 200 mg pr. kg pr. dag, er egnet til å frem-bringe en reduksjon av forhøyet blodtrykk. Modell-dyreforsøkerie som er beskrevet av Engel, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483
(1973), representerer en verdifull rettledning.
Preparater inneholdende de nye forbindelser administreres fortrinnsvis "oralt, men kan også administreres subkutant, intramuskulært, intravenøst eller intraperitonealt. Forbindelsen eller forbindelsene med formel I kan innføres som aktiv bestanddel i tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering. Sterile oppløsninger eller suspensjoner kan anvendes for parenteral bruk.
Ca. 50 til 1500 mg av en forbindelse eller av forbindelser med formel I kan blandes med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpestoff, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv. i vanlig enhetsdoseform slik som det er vanlig 1 farmasøytisk praksis. Mengden av aktiv forbindelse velges slik at den gir en dosering i det angitte område.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere og representerer foretrukne utførelsesformer. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
1~[[ 2-( acetyltio) etyl] sulfonyl]- L- prolin
a) 1-( vinylsulfonyl)- L- prolin- t- butylester
L-prolin-t-butylester (6,9 g, 0,04 mol) og trietylamin
(14 ml, 0,1 mol) oppløses i 200 ml diklormetan og omrøres i et isbad mens 2-kloretansulfonylklorid (8,2 g, 0,05 mol) i 100 ml diklormetan tilsettes i løpet av 20 minutter. Efter omrøring i 2 timer vaskes blandingen med 5%ig kaliumbisulfatoppløsning,
mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning og inndampes derefter i vakuum. Det halvfaste residuum kromatograferes på
350 ml silikagel under anvendelse av. 1:1 etylacetat/heksan som
elueringsmiddel. Hovedfraksjonen, som inneholder 1-(vinyl-sulfonyl)-L-prolin-t-butylester, krystalliseres fra eter/heksan, sm.p. 84-87° (7,1 g, 68%). b) 1-[[ 2-( acetyltio) etyl] sulfonyl- L- prolin- t- butylester 1-(vinylsulfonyl)-L-prolin-t-butylester (5,0 g,
0,0192 mol), trietylamin (2,8 ml, 0,02 mol) og tioleddiksyre (1,43 ml, 0,02 mol) blandes i 100 ml eter og får stå natten over. Blandingen vaskes med 5%ig kaliumbisulfatoppløsning, mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning og inndampes derefter i vakuum for å gi en gul olje.. Fremgangsmåten gjentas under anvendelse av halvparten av de ovenfor angitte mengder av trietylamin og tioleddiksyre. Opparbeidelse som i del a) gir råproduktet, 1-[[2-(acetyltio)etyl]-sulfonyl-L-prolin-t-buty1-ester, som filtreres gjennom en kort silikagelkolonne og krystalliseres fra eter/heksan, sm.p. 46-50 (2,9 g, 45%).
c) 1-[[ 2- acetyltio) etyl] sulfonyl]- L- prolin
T-butylesteren fra del b) (2,9 g, 0,0086 mol) oppløses,
i 15 ml anisol og 45 ml trifluoreddiksyre og får stå i 1 time. Blandingen inndampes i vakuum tilet gummiaktig residuum som opptas i etylacetat og behandles med et stort volum heksan. Væsken på
toppen dekanteres og prosessen gjentas. Det resulterende halvfaste stoff krystalliseres fra etylacetat-heksan, sm.p. 63-67°
(1,9 g, 78%). [a] = -59,3, c = 1,07^, dimetylformamid.
Eksempel 2
1- [ ( 2- merkaptoetyl) sulfonyl]- L- prolin
1-[ [2-(acetyltio)etyl]sulfonyl]-L-prolin (640 mg, 0,0023 mol) oppløses i 5 ml vann og 5 ml konsentrert ammoniakk og omrøres i 1 time under nitrogen. Oppløsningen surgjøres med konsentrert saltsyre, ekstraheres med etylacetat, og ekstraktene vaskes med saltoppløsning, tørres (MgSO^) og inndampes til et oljeaktig residuum som tilføres til en 75 ml silikagelkolonne. Eluering med 10% eddiksyre/benzen gir en hovedfraksjon som krystalliseres fra kloroform/heksan for å gi 440 mg (81%) 1-t(2-merkaptoetyl)sulfonyl]-L-prolin, sm.p. 99-101°.
[a]D= -6 4,3°, c = 1,1£, dimetylformamid.
Eksempel 3
1-[[ 2-( benzoyltio) etyl] sulfonyl]- L- prolin
Ved å anvende tiolbenzoesyre istedenfor tioleddiksyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel lb, og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel lc, får man 1-[ [2-(benzoyltio)etyl]sulfony1-L-prolin.
Eksempel 4
1-[[ 2-( acetyltio) etyl] sulfonyl]- L- pipekolinsyre.
a) 1-( vinylsulfonyl)- L- pipekolinsyre
Ved å anvende L-pipekolinsyre-t-butylester istedenfor
L-prolin-t-butylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel la,
får man 1-(vinylsulfony1)-L-pipekolinsyre-t-butylester.
b) 1-[[ 2-( acetyltio) etyl] sulfonyl]- L- pipekolinsyre
Ved å anvende 1-(vinylsulf onyl)-L-pipekolinsyre-^
t-butylester istedenfor 1-(vinylsuifonyl)-L-prolin-t-butylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel lb og derefter underkaste produktet prosessen ifølge eksempel lc, får man 1-[[2-acetyltio)-etyl]sulfonyl]-L-pipekolinsyre-t-butylester og 1-[[2-(acetyltio)-etyl]sulfonyl]-L-pipekolinsyre.
Eksempel 5
1-[( 2- merkaptoetyl) sulfonyl]- L- pipekolinsyre
Ved å anvende 1-[[2-(acetyltio)etyl]sulfonyl]-L-pipekolinsyre istedenfor 1-[[2-(acetyltio)etyl]sulfonyl]-L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, får man 1-[(2-merkaptoetyl)sulfonyl]-L-pipekolinsyre.
Eksempel 6
1-[[ 2-( benzoyltio) etyl] sulfony1]- L- pipekolinsyre
Ved å anvende 1-(vinylsulfonyl)-L-pipekolinsyre-t-buty lester istedenfor 1-(vinylsulfonyl)-L-prolin-t-butylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel. 3, får man 1-[ [2-benzoyltio)-etyl]sulfonyl]-L-pipekolinsyre.
Eksempel 7
1- [[ 2-( acetyltio)- 1- metylety1] sulfonyl]- L- prolin
a) 1-( 2- propenylsulfonyl)- L- prolin- t- butylester
Ved å anvende l-klor-2-propansulfonylklorid istedenfor
2- kloretansulfonylklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel la, får man 1-(2-propenylsulfonyl)-L-prolin-t-butylester.
b) 1-[[ 2-( acetyltio)- 1- metyletyl] sulfonyl]- L- prolin
Ved å anvende 1-[2-propenylsulfonyl]-L-prolin-t-butylester
istedenfor 1-(vinylsulfonyl)-L-prolin-t-butylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel lb, og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel lc, får man 1-[ [2-(acetyltio)-1-metyletyl]sulfonyl]-L-prolin-t-butylester og 1-[[2-(acetyltio)-1-metyletyl]sulfonyl]-L-prolin.
Eksempel 8
1-[( 2- merkapto- 1- metyletyl) sulfonyl]- L- prolin
Ved å anvende 1-[[2-(acetyltio)-1-metyletyl]sulfonyl]-L-prolin istedenfor 1-[[2-(acetyltio)etyl]sulfonyl]-L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, får man 1-[2-merkapto-1-metyletyl) sulf onyl] -L-prolin .
Eksempel 9
1-[[ 2-( benzoyltio)- 1- metyletyl] sulfonyl]- L- prolin
Ved å anvende 1-(2-propenylsulfonyl)-L-prolin-t-butylester istedenfor 1-(vinylsulfonyl)-L-prolin-t-butylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3, får man 1-[ [2-(benzoyltio)-1-metyletyl]sulfony1-L-prolin.
Eksempel 10
1- [[ 2-( acetyltio)- 1- metyletyl] sulfonyl]- L- pipekolinsyre
a) 1- ( 2- propenylsulfonyl)- L- pipekolinsyre- t- butylester
Ved å anvende l-klor-2-propansulfonylklorid istedenfor
2- kloretansulfonylklorid og L-pipekolinsyre-t-butylester istedenfor L-prolin-t-butylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel la,
får man 1-(2-propenylsulfonyl)-L-pipekolinsyre-t-butylester.
b) 1-[[ 2-( acetyltio)- 1- metyletyl] sulfonyl]- L- pipekolinsyre Ved å anvende 1-(2-propenylsulfony1)-L-pipekolinsyre-t-buty lester istedenfor 1-(vinylsulfonyl)-L-prolin-t-butylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel lb, og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel lc, får man l-[[2-^
(acetyltio)-1-metyletyl]sulfonyl]-L-pipekolinsyre-t-butylester og 1-[[2-(acetyltio)-1-metyletyl]sulfonyl]-L-pipekolinsyre.
E ksempel 11
1-[( 2- merkapto- 1- metyletyl) sulfonyl]- L- pipekolinsyre
Ved å anvende 1-[[2-(acetyltio)-1-metyletyl]sulfonyl]-L-pipekolinsyre istedenfor 1-[[2-(acetyltio)etyl]sulfonyl]-L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, får man 1-[(2-merkapto-1-metyletyl)sulfonyl]-L-pipekolinsyre.
Claims (3)
1. Analogifremgangsraåte for fremstilling av fysiologisk aktive forbindelser med formelen
hvor R og R2 hver er hydrogen eller lavere alkyl,
R1 er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl, og m er 2 eller 3,
karakterisert ved at en forbindelse med formelen
hvor R og m er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse
med formelen
hvor R2 er som ovenfor angitt, og hal betyr halogen, fortrinnsvis klor eller brom, i nærvær av en organisk base og i et inert, organisk oppløsningsmiddel, for å danne en forbindelse med formelen
hvor R, R2 og m er som ovenfor angitt,
som omsettes med en forbindelse med formelen
hvor R^ er som ovenfor angitt,
i nærvær av en organisk base og i et organisk oppløsningsmiddel, og eventuelt, hvis R i det resulterende produkt er lavere alkyl, omdannes den til hydrogen,
og/eller eventuelt, hvis R^ i det resulterende produkt er lavere alkanoyl eller benzoyl, omdannes den til hydrogen.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[[2-(acetyltio)etyl]sulfonyl]-L-prolin, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R betyr hydrogen eller omdannes til hydrogen, R2 betyr hydrogen, R^ betyr acetyl og m er 2.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[(2-merkaptoetyl)sulfonyl]-L-prolin, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R og R1 betyr hydrogen eller omdannes dertil, R2 betyr hydrogen og m er 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/789,466 US4070361A (en) | 1977-04-21 | 1977-04-21 | Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781392L true NO781392L (no) | 1978-10-24 |
Family
ID=25147726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781392A NO781392L (no) | 1977-04-21 | 1978-04-20 | Merkaptoalkylsylfonyl-prolin-derivater og beslektede forbindelser |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4070361A (no) |
| JP (1) | JPS53132560A (no) |
| AU (1) | AU519234B2 (no) |
| BE (1) | BE866252A (no) |
| CA (1) | CA1104571A (no) |
| DE (1) | DE2817593A1 (no) |
| DK (1) | DK173778A (no) |
| FR (1) | FR2387954A1 (no) |
| GB (1) | GB1595123A (no) |
| HU (1) | HU174845B (no) |
| IT (1) | IT7848808A0 (no) |
| NL (1) | NL7803769A (no) |
| NO (1) | NO781392L (no) |
| SE (1) | SE7804553L (no) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199512A (en) * | 1976-05-10 | 1980-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds for alleviating hypertension |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| US4154934A (en) * | 1978-08-11 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids |
| US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690940A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4198515A (en) * | 1978-12-08 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
| GB2065643B (en) * | 1979-12-13 | 1983-08-24 | Kanegafuchi Chemical Ind | Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids |
| US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4734420A (en) * | 1980-03-05 | 1988-03-29 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4552889A (en) * | 1983-06-09 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5874449A (en) * | 1996-12-31 | 1999-02-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters |
| EA002593B1 (ru) | 1996-12-31 | 2002-06-27 | Гилфорд Фармасьютикалз Инк. | N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| AU1708099A (en) | 1998-06-03 | 1999-12-20 | Amgen, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086974A (en) * | 1957-06-05 | 1963-04-23 | Bayer Ag | Phosphoric acid, thionophosphoric acid, phosphonic acid, thiophosphonic acid, phosphinic acid and thionophosphinic acid derivatives of alkylsulfonamides |
| US3453312A (en) * | 1966-04-27 | 1969-07-01 | Merck & Co Inc | (beta - (substituted-thio) - acylphenoxy)-alkanoic acids and (beta-(substitutedthio) acylphenylmercapto) alkanoic acids and derivatives thereof |
| GB1380009A (en) * | 1972-08-12 | 1975-01-08 | Pfizer Ltd | Cyclic derivatives of 1,4-benzene disulphonamide |
-
1977
- 1977-04-21 US US05/789,466 patent/US4070361A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-03-22 CA CA299,478A patent/CA1104571A/en not_active Expired
- 1978-03-29 AU AU34561/78A patent/AU519234B2/en not_active Expired
- 1978-03-30 GB GB12505/78A patent/GB1595123A/en not_active Expired
- 1978-04-04 FR FR7809958A patent/FR2387954A1/fr active Granted
- 1978-04-07 IT IT7848808A patent/IT7848808A0/it unknown
- 1978-04-10 NL NL7803769A patent/NL7803769A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-20 NO NO781392A patent/NO781392L/no unknown
- 1978-04-20 SE SE7804553A patent/SE7804553L/xx unknown
- 1978-04-20 DK DK173778A patent/DK173778A/da active IP Right Grant
- 1978-04-20 HU HU78SU974A patent/HU174845B/hu unknown
- 1978-04-21 DE DE19782817593 patent/DE2817593A1/de not_active Withdrawn
- 1978-04-21 JP JP4831078A patent/JPS53132560A/ja active Pending
- 1978-04-21 BE BE187010A patent/BE866252A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7848808A0 (it) | 1978-04-07 |
| AU519234B2 (en) | 1981-11-19 |
| CA1104571A (en) | 1981-07-07 |
| FR2387954B1 (no) | 1981-08-21 |
| BE866252A (fr) | 1978-08-14 |
| GB1595123A (en) | 1981-08-05 |
| AU3456178A (en) | 1979-10-04 |
| HU174845B (hu) | 1980-03-28 |
| FR2387954A1 (fr) | 1978-11-17 |
| SE7804553L (sv) | 1978-10-22 |
| DK173778A (da) | 1978-10-22 |
| JPS53132560A (en) | 1978-11-18 |
| US4070361A (en) | 1978-01-24 |
| NL7803769A (nl) | 1978-10-24 |
| DE2817593A1 (de) | 1978-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO781392L (no) | Merkaptoalkylsylfonyl-prolin-derivater og beslektede forbindelser | |
| US4316906A (en) | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines | |
| US4046889A (en) | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
| CA1124725A (en) | Alkanoyl-thio-acyl derivatives of dehydrocyclicimino acids | |
| FI69834B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara etr- eller tioetermerkaptoacylproliner | |
| US4105776A (en) | Proline derivatives and related compounds | |
| US4310461A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| US4578474A (en) | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids | |
| NO146985B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prolin-azetidin- og piperidinderivater | |
| FR2491468A1 (fr) | Derives mercapto-acyles de diverses prolines 4-substituees a action anti-hypertensive | |
| US4296113A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
| DK159115B (da) | En logifremgangsmaade til fremstilling af et ketal- eller thioketalderivat af en mercaptoacylprolin | |
| US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
| US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
| US4241076A (en) | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids | |
| CA1124723A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino-prolines and pipecolic acids | |
| US4734420A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4181663A (en) | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid | |
| NO791236L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolidin- og piperidinderivater | |
| EP0533241A2 (en) | Substituted alkyl derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists | |
| US4690936A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| KR0133281B1 (ko) | 벤젠 축합 유도체 | |
| EP0042639B1 (en) | Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid |