DE3855875T2

DE3855875T2 - Thiazolidin-Derivate

Info

Publication number: DE3855875T2
Application number: DE3855875T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Ohno; Shuichi Ohuchida; Masaaki Toda
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-02-23
Filing date: 1988-02-16
Publication date: 1997-08-28
Anticipated expiration: 2008-02-17
Also published as: KR960001205B1; EP0280956A1; ES2052619T3; EP0461677B1; EP0461677A1; ES2103287T3; ATE151760T1; DE3875361T2; GR3006406T3; US4857537A; DE3855875D1; KR880009949A; DE3875361D1; EP0280956B1

Description

Zusammenfassung

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Hemmaktivität gegenüber Prolylendopeptidase.
Insbesondere betrifft diese Erfindung
1) neue Hemmaktivität gegenüber Prolylendopeptidase aufweisende Thiazolidinderivate der folgenden allgemeinen Formel:
[worin sämtliche Symbole die später angegebene Bedeutung besitzen],
2) ein Verfahren zur Herstellung derselben und
3) diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthaltende Antiamnesiemittel.

Hintergrund

Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der Neurowissenschaft haben die natürliche Form von Neurotransmittern, d.h. in enger Beziehung zum Gedächtnis im Gehirn stehenden Substanzen, geklärt. Es wird behauptet, daß einige dieser Substanzen prolinhaltige Neuropeptide darstellen.
Es wurde über die Rückgewinnung des Gedächtnisses durch Verabreichung eines prolinhaltigen Neuropeptids an Versuchsratten mit Amnesie berichtet (vgl. "Science" 211, 601 (1981)).
Andererseits wird vermutet, daß diese Neuropeptid-Hormone durch zerebrale endogene Peptidasen metabolisiert werden. Insbesondere dürfte Prolylendopeptidase (EC, 3. 4. 21. 26) eng an diesem Metabolismus beteiligt sein (vgl. "J. Biochem.", 94, 1179 (1983)).
Aufgrund dieser Tatsachen wurden dahingehend Untersuchungen durchgeführt, daß es möglich sein sollte, Amnesie durch Hemmen von Prolylendopeptidase und Unterdrücken des Neurotransmittermetabolismus zu verhindern oder zu behandeln (vgl. "Protein, Nucleic acid and Enzyme" 25(6), 513 (1980); "Nippon Nougei Kagaku Kaishi" 58(11), 1147 (1984); "J. Neurochem.", 41, 69 (1983); ibid 42, 237 (1984)).
Zu dem beschriebenen Zweck wurden einige Verbindungen synthetisiert. So ist beispielsweise klar, daß N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-L-prolyl-chlormethan, N-Benzyloxycarbonyl-L- prolyl-prolinal in starkem Ausmaß Prolylendopeptidase hemmen (vgl. "J. Neurochem.", 41, 69 (1983)). Kürzlich wurde darüber berichtet, daß im folgenden angegebene Verbindungen für den angegebenen Zweck wirksam sind:
(i) Prolinalderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A eine Schutzgruppe für die Aminosäuregruppe auf dem Gebiet der Aminosäurechemie und
X eine Restgruppe einer Aminosäure
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 60-188317, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 154353).
(ii) N-Acylpyrrolidinderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
n eine Zahl von 1 bis 4 und
R eine Niedrigalkylestergruppe, eine -CH&sub2;CH-Gruppe oder eine Aldehydgruppe
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-37764; eine Verbindung mit n = 5 ist aufgrund einer Korrektur ebenfalls offenbart, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 172458).
(iii) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A eine Methyl- oder Benzyloxygruppe;
R eine Isopropyl- oder Isobutylgruppe, wobei gilt, daß mehrere Reste R in einer Formel die gleiche Bedeutung besitzen, und n = 2 oder 3
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-183297).
In jüngster Zeit wurden fünf Anti-Amnesiemittel mit Prolinalskelett betreffende Anmeldungen veröffentlicht. Bei die sen Mitteln handelte es sich um
(iv) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin R für eine Gruppe -CH&sub3;, oder steht
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238775, d.h. europaische Patentveröffentlichung Nr. 201741).
(v) N-Acylpyrrolidinderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
R³ eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Formylgruppe;
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe;
R² eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
mit R&sup4; gleich einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Niedrigalkoxygruppe, R&sup5; gleich einem Wasserstoffatom oder einer Niedrigalkylgruppe, n gleich 0 oder 1 und A gleich einem Sauerstoffatom oder einer Methylen-, Hydroxymethylen-, Phenylmethylen- oder Carbonylgruppe, oder
R¹ und R² zusammen eine ggf. durch (einen) aromatische(n) Ring(e) substituierte Benzylidengruppe (vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238776, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201742).
(vi) Verbindungen der allgemeinen Formel:
(vi) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
n eine Zahl von 0 bis 2;
R¹ eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte organische Gruppe mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen (wobei eine ungesättigte Kohlenstoffkette mehrere Doppelbindungen enthalten kann);
R² eine Gruppe der Formel:
und
R³ eine Niedrigalkylestergruppe, eine -CH&sub2;OH-Gruppe oder eine Aldehydgruppe
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 61-238799, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201743).
(vii) Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
n eine ganze Zahl von mehr als 1;
R&sub1; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen (wobei die ungesättigte Kohlenstoffkette mehrere Doppelbindungen enthalten kann);
R&sub3; eine Niedrigalkylestergruppe der Formel -COOR&sup4; (mit R&sup4; gleich einer Niedrigalkylgruppe), eine Hydroxymethyl- oder Formyl gruppe;
R² eine Methyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Indolyl-, Imidazolyl-, Carboxyl-, Formyl-, Amino-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Thiol-, Methylthio- oder Guanidinogruppe und dergleichen, wobei jede der genannten Gruppen substituiert sein kann, und
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatom und Stickstoffatom zusammen mit R²&sub1; wenn n = 3
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 62-84058, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201743).
(viii) Dipeptidderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
m eine ganze Zahl von 1 bis 8;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6;
R¹ ein Wasserstoffatom;
R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Indolyl-, Imidazolyl- oder Methylthiogruppe oder eine Einfachbindung zwischen Kohlenstoffatom und Stickstoffatom zusammen mit R¹ und
R³ eine Niedrigalkylestergruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Formylgruppe
(vgl. japanische Patent Kokai Nr. 62-148467, d.h. europäische Patentveröffentlichung Nr. 201741).
Darüber hinaus haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung vor der vorliegenden Patentanmeldung eine Patentanmeldung betreffend Antiamnesieaktivität aufweisende Prolinalderivate eingereicht. Hierbei handelt es sich um
(ix) Prolinalderivate der allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
A eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenyl-, Benzyl-, Alkyl- (mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en))- oder Cycloalkylgruppe (mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen);
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), die unsubstituiert oder durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert ist, oder eine Einfachbindung und
D einen ggf. ein- bis dreifach halogen-, alkyl- oder alkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en))-, nitro- oder trifluormethyl-substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring
(vgl. europäische Patentanmeldung 87 116 613.8).

Vergleich mit dem Stand der Technik

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterscheiden sich von den Verbindungen der allgemeinen Formel (A) bis (H) und den in der Literatur beschriebenen Verbindungen ("J. Neurochem.", 41) in ihrer Struktur. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um neue Verbindungen, die zwingend einen Thiazolinring als Grundskelett aufweisen.
Wir, die Erfinder der vorliegenden Erfindung, haben in der früheren Patentanmeldung (Verbindungen der allgemeinen Formel (J)) bestätigt, daß Verbindungen, bei denen der Benzolring durch andere aromatische Ringe (einschließlich heterocyclischer Ringe und gesättigter Ringe, z.B. Naphthalin-, Fluoren- und Furanringe) ersetzt was ihre Hemmaktivität gegenüber Prolylendopeptidase als Ergebnis einiger Modifizierungen in D behielten.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen es sich um in anderen Teilen als D modifizierte Verbindungen der allgemeinen Formel (J) handelt, ist die Vorhersage nicht schwierig, daß Verbindungen, bei denen D durch andere Ringe ersetzt ist, ihre Aktivität behalten, wenn die Verbindungen mit D gleich einem Benzolring genügend Aktivität aufweisen.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft
1) neue Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel:
mit R gleich einer Gruppe der allgemeinen Formel:
G-E-D-B-A--
worin bedeuten:
A eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formel:
oder
mit Y gleich einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einer Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen monoaromatischen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms und/oder eines Schwefelatoms, der teilweise oder vollständig gesättigt sein kann;
B eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en);
D eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
mit R¹ gleich einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einer Phenylgruppe oder einer Benzylgruppe,
E eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder eine durch eine Phenylgruppe oder Benzylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en);
G (einen) mono-, bi- oder triaromatische(n) carbocyclische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein Kann (können), oder G (einen) mono-, bi- oder triaromatische(n) heterocyclische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), wobei der durch G dargestellte carbocyclische oder heterocyclische Ring ein- bis dreifach durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann,
wobei gilt, daß A und B nicht gleichzeitig eine Einfachbindung darstellen können;
2) ein Verfahren zur Herstellung derselben und
3) diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthaltende Antiamnesiemittel.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)" bei A oder B eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylengruppe oder deren Isomere.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en)" bei E eine der genannten Gruppen einschließlich einer Heptamethylen- und octamethylengruppen und deren Isomere.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)" bei Y eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- und Tetramethylengruppe und deren Isomere.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" bei Y eine Vinylen-, Propenylen-, Butenylen- und Butadienylengruppe und deren Isomere.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" bei A eine der genannten Gruppen einschließlich einer Pentenylen-, Pen tadienylen-, Hexenylen-, Hexadienylen- und Hexatrienylengruppe und deren Isomere.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "gesattigter Kohlenwasserstoffring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen" bei A einen Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- und Cycloheptanring.
Beispiele für den in der allgemeinen Formel (I) bei A gewählten Ausdruck "monoheterocyclischer Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms und/oder eines Schwefelatoms, der teilweise oder vollständig gesättigt sein kann" sind Thiophen-, Pyrrol-, Thiazol-, Isothiazol- und Pyridinringe und deren teilweise oder vollständig gesättigte Ringvarianten.
In der allgemeinen Formel (I) sind bevorzugte, durch A dargestellte monoheterocyclische Ringe Piperidin- und Thiazolidinringe.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen(en)" bei R¹ Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen und deren Isomere.
Beispiele für den in der allgemeinen Formel (I) bei G gewählten Ausdruck "mono-, bi- oder tricyclische(r) aromatische(r) carbocyclische(r) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können)" sind Benzol-, Naphthalin-, Inden-, Azulen-, Fluoren-, Phenanthren-, Anthracen-, Acenaphthalin- und Biphenylenringe und deren teilweise oder vollständig gesättigte Ringvarianten.
Beispiele für den in der allgemeinen Formel (I) bei G gewählten Ausdruck "mono-, bi- oder triaromatische(r) heterocyclische(r) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können)" sind Pyrrol-, Pyridin-, Indol-, Isomdol-, Indolizin-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinolizin-, Carbazol-, Acridin- und Phenanthridinringe und deren teilweise oder vollständig gesättigte Ringvarianten.
In der allgemeinen Formel (I) sind bevorzugte, durch G dargestellte Ringe Benzol-, Naphthalin-, Fluoren-, Pyridin-, Isochinolin- und Acridinringe und deren teilweise gesättigte Ringvarianten.
Von den genannten Ringen werden als durch (einen) Substituenten substituierte Ringe substituierte Benzolringe bevorzugt.
In der allgemeinen Formel (I) steht der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)" bei G für die zuvor genannten Gruppen einschließlich von Pentyl- und Hexylgruppen und deren Isomeren. Der Ausdruck "Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)" bei G bedeutet eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppe und deren Isomere.
In der allgemeinen Formel (I) steht der Ausdruck "Halogenatom" bei G für Chlor-, Brom-, Fluor- und Iodatome.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch durchgängig durch die Beschreibung einschließlich der Patentansprüche durch Stereokonfiguration (en) (asymmetrischer Kohlenstoff, Doppelbindungen und dgl.) entstandene Stereoisomere und durch Verzweigung einer Kohlenstoffkette und dgl. entstandene Strukturisomere.
Für den Fachmann dürfte es beispielsweise selbstverständlich sein, daß Alkylen- und Alkenylengruppen sowohl gerad- als auch verzweigtkettig sein können.
Durch A dargestellte Ringe oder Ringe in G können an der angrenzenden Gruppe in beliebiger Stellung hängen.

Verfahren zur Herstellung

Erfindungsgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel:
[worin Rh für eine Gruppe der allgemeinen Formel:
G-E-Dh-B-A--
(mit Dh gleich einer Einfachbindung, einem Sauerstoffatom, einer Oxocarbonylgruppe oder einer Gruppe der allgemeinen Formel:
(worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen)
oder eine Hydroxymethylengruppe steht und die sonstigen Symbole, die zuvor angegebene Bedeutung besitzen] unter milden Bedingungen hergestellt werden.
Eine Oxidation unter milden Bedingungen ist bekannt und kann beispielsweise unter Verwendung eines Oxidationsmittels (Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex, Chromtrioxid-Pyridinkomplex, tert.-Butylchlorformiat, Oxalylchlorid und dgl.) mit einem tertiären Amin (Triethylamin, Pyridin und dgl.) oder ohne dasselbe in einem inerten organischen Lösungsmittel (DMSO, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol und dgl.) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden.
Alkohole der allgemeinen Formel (II) lassen sich durch Reduzieren einer Carbonsäure oder ihrer Ester der allgemeinen Formel:
[worin R' für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen] herstellen.
Die Reduktion ist bekannt und kann beispielsweise unter Verwendung eines Reduktionsmittels (Lithiumborhydrid und dgl.) in einem organischen Lösungsmittel (THF, Methanol, Ethanol und dgl.) bei einer Temperatur von -40ºC bis 20ºC durchgeführt werden.
Eine Carbonsäure und deren Ester der allgemeinen Formel (III) lassen sich durch Umsetzen eines Thiazolidins der allgemeinen Formel:
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel:

R-COOH

[worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen] unter Ausbildung einer Amidbindung herstellen.
Die Reaktion zur Ausbildung einer Amidbindung mit einer Carbonsäure und einem sekundärem Amin ist bekannt und kann beispielsweise nach
(1) der mit einem gemischten säureanhydrid arbeitenden Methode, beispielsweise unter Verwendung eines Säurehalogenids (Pivaloylchlorid und dgl.) oder eines Säurederivats (Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat und dgl.) in Gegenwart eines tertiären Amins (Triethylamin und dgl.) in einem inerten organischen Lösungsmittel (THF, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylether und dgl.) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC,
nach der
(2) Säurehalogenidmethode beispielsweise durch Umsetzen eines Säurehalogenids (Oxalylchlorid und dgl.) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in einem inerten organischen Lösungsmittel (vgl. oben) und Umsetzen des erhaltenen Säurehalogenids mit einem Amin der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart eines tertiären Amins (Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin und dgl.) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC, oder
(3) unter Verwendung eines Aktivierungsmittel wie DCC, bei spielsweise unter Verwendung eines Aktivierungsmittels (DCC, Diisopropylcarbodiimid, 1-[3-(N,N-Diethylamino)propyl]-3- ethylcarbodiimid und dgl.) mit einem tertiären Amin oder ohne dieses, mit einem weiteren Aktivierungsmittel (1-Hydroxybenzotriazol und dgl.) oder ohne dieses in einem inerten organischen Lösungsmittel (THF, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylether und dgl.) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) sind als solche bekannt oder können nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden.
Durchgängig durch die Beschreibung können bei sämtlichen Umsetzungen die Produkte in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Destillieren bei atmosphärischem oder vermindertem Druck, Hochleistungsflüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat oder Waschen oder Umkristallisieren gereinigt werden. Die Reinigung kann nach jeder Reaktion oder einer Reihe von Reaktionen erfolgen.

Pharmakologische Aktivitäten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen - wie bereits ausgeführt - eine Hemmaktivität gegenüber Prolylendopeptidase und liefern beispielsweise bei Standardlabortests folgende Ergebnisse:
Prolylendopeptidase-Hemmaktivität in vitro
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten im Rahmen des später beschriebenen Testsystems die in der folgenden Tabelle I angegebenen Aktivitäten. Tabelle I
Die Hemmaktivität auf Prolylendopeptidase in vitro wurde im Rahmen des folgenden Testsystems bestimmt:
Eine Mischlösung aus 20 mM Tris-HCl-Puffer (pH-Wert: 7,5; 935 µl; mit 10 mM EDTA und 10 mM Mercaptoethanol), einer Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung in DMSO (10 µl) und einer Lösung von gereinigter Prolylendopeptidase aus Rinderhirn (0,13 Einheiten; hergestellt nach der Methode gemäß "J. Biochem." 94, 1179 (1983)) in Tris-HCl-Puffer (15 µl) wurde 15 min bei 37ºC vorinkubiert.
Nach Zugabe von 5 mM N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-prolyl-p- nitroanilid (40 µl) in einem Gemisch aus 40% Dioxan und 60% Wasser zu der Lösung wurde diese 1 min bei derselben Temperatur inkubiert.
Danach wurden die optische Absorption (a&sub1;) der Lösung bei 405 nM und die optische Absorption (a&sub2;) der Lösung bei 405 rim nach weiterer 30minütiger Inkubation bei 37ºC gemessen.
Ferner wurden die optischen Absorptionen (b&sub1; und b&sub2;) der Lösungen unter Verwendung von DMSO anstelle der Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung bestimmt.
Das Hemmverhältnis wurde nach folgender Gleichung berechnet.
Ferner wurde der IC&sub5;&sub0;-Wert (erforderliche Konzentration für eine 50%ige Hemmung) bestimmt (vgl. "Protein, Nucleic acid and Enzyme" 25(6) , 513, 1980).

Toxizität

Es konnte bestätigt werden, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr niedrig war. Folglich können die erfindungsgemäßen Verbindungen als ausreichend sicher und für einen pharmazeutischen Gebrauch als geeignet angesehen werden.

Einsatz bei Arzneimitteln

Eine Hemmung von Prolylendopeptidase bedeutet eine Unterdrückung des Metabolismus von Neurotransmittern, d.h. Substanzen, die - wie beschrieben - am Gedächtnis im Gehirn teilnehmen (jeder von ihnen ist ein Peptid). Eine Prolylendopeptidasehemmung eignet sich folglich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Amnesie bei Tieren einschließlich Menschen, insbesondere Menschen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in vitro eine Hemmaktivität gegenüber Prolylendopeptidase, so daß sie sich zur Verhinderung und/oder Behandlung von Amnesie eignen dürften.
Zu dem genannten Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise oral oder parenteral, verabreicht werden.
Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich nach dem Alter, Körpergewicht, den Symptomen, dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dergleichen. Bei Erwachsenen betragen die Dosen pro Person pro Dosis im allgemeinen zwischen 1 mg und 500 mg bei oraler Verabreichung bis zu mehrere Male pro Tag und zwischen 1 mg und 100 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise intravenöser Verabreichung) bis zu mehrere Male pro Tag.
Wie bereits erwähnt, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Folglich gibt es Fälle, in denen niedriger oder höher - als angegeben - dosiert wird.
Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in feste Zubereitungen, flüssige Zubereitungen oder sonstige Zubereitungen zur oralen Verabreichung, in injizierbare Zubereitungen, in extern anzuwendende Zubereitungen oder in Suppositorien u. dgl. zur parenteralen Verabreichung überführt werden.
Feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung umfassen Preßtabletten, Pillen, dispergierbare Pulver, Kapseln und Granulate. In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel (Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilicataluminat u.dgl.) gemischt. Die Zubereitungen können auch - wie es üblich ist - neben inerten Verdünnungsmitteln weitere Zusätze, beispielsweise Gleitmittel (Magnesiumstearat u.dgl.), den Zerfall fördernde Mittel (Cellulosecalciumgluconat u.dgl.) sowie Hilfsmittel zum Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure u.dgl.) und Stabilisiermittel (Lactose u.dgl.) enthalten.
Die Tabletten oder Pillen können gewünschtenfalls mit einem Film aus einem gastrischen oder enterischen Material (Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat u.dgl.) überzogen sein.
Kapseln umfassen weiche Kapseln und harte Kapseln.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere.
In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in (ein) auf dem einschlägigen Gebiet üblicherweise verwendete(s) inerte(s) Verdünnungsmittel (gereinigtes Wasser, Ethanol u.dgl.) ein gemischt.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können die Zubereitungen auch Hilfsstoffe (Benetzungsmittel, Suspendiermittel u.dgl.), Süßungsmittel, Aromastoffe, Parfüms und Konservierungsmittel enthalten.
Weitere Zubereitungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprayzubereitungen, die man in üblicher bekannter Weise herstellt und die eine oder mehrere der aktiven Verbindung(en) enthalten.
Sprayzubereitungen können neben inerten Verdünnungsmitteln weitere Substanzen, beispielsweise Stabilisiermittel (Natriumsulfit u.dgl.) und isotonische Puffer (Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure u.dgl.) enthalten.
Zur Herstellung solcher Sprayzubereitungen sei beispielsweise auf die US-PS 2 868 691 oder 3 095 355 verwiesen.
Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
In solchen Zubereitungen ist (sind) oder wird (werden) eine oder mehrere aktive Verbindung(en) mit mindestens einem inerten wäßrigen Verdünnungsmittel (destilliertes Wasser zu Injektionszwecken, physiologische Kochsalzlösung u.dgl.) oder inerten nicht wäßrigen Verdünnungsmittel (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethanol, POLYSOLBATE 80 (eingetragenes Warenzeichen) u. dgl.) gemischt.
Injektionen können neben inerten Verdünnungsmitteln auch weitere Zusätze, beispielsweise Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisatoren (Lactose u.dgl.), Hilfsstoffe, wie Hilfsstoffe zum Auflösen (Glutaminsäure, Asparaginsäure u.dgl.), enthalten.
Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisiermitteln in die Zubereitungen oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Ferner können sie auch in Form steriler fester Zubereitungen, beispielsweise durch Gefriertrocknen, bereitgestellt werden. In dieser Form werden sie dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem sonstigen sterilen Verdünnungsmittel zu Injektionszwecken gelöst.
Weitere Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zum externen Gebrauch und endermische Einreibemittel (Salben u.dgl.), Suppositorien und Pessare, die eine oder mehrere aktive Verbindung(en) enthalten und in üblicher bekannter Weise herstellbar sind.

Referenzbeispiele und Beispiele

Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, beschränken sie jedoch nicht.
Die Lösungsmittel in Klammern stellen Entwickler- bzw. Eluierlösungsmittel dar. Die Lösungsmittelverhältnisse werden bei chromatographischen Trennungen als Volumenverhältnisse angegeben.
Sofern nicht anders angegeben, wurde das Infrarotspektrum nach der Flüssigfilmmethode aufgenommen.

Referenzbeispiel 1

Herstellung von 3-[N-(4-Methylbenzyl)carbamoyl)]propionsäureethylester
4-Methylbenzylamin (0,93 ml) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, worauf die Lösung mit Triethylamin (1,3 ml) versetzt wurde. Danach wurde die auf 0ºC gekühlte Lösung mit einer Lösung von Ethylsuccinylchlorid (0,86 ml) in Methylenchlorid (2 ml) versetzt. Die Temperatur der Lösung wurde unter Rühren schrittweise auf Raumtemperatur erhöht. Nach 1,5-stündigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Methylenchlorid versetzt und anschließend getrennt. Die ölige Schicht wurde nach und nach mit 1N Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan:EtOAc = 1:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,59 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
TLC: Rf 0,43 (EtOAc:Hexan = 1:1).

Referenzbeispiel 2

Herstellung von 3-[N-(4-Methylbenzyl)carbamoyl]-propionsäure
Ein Gemisch aus dem gemäß Referenzbeispiel 1 hergestellten Alkohol (1,59 g), Ethanol (20ml) und 2N wäßriger Natriumhydroxidlösung (13 ml) wurde 1 h lang verrührt, worauf das Gemisch eingedampft und Ethylacetat zum Verdampfungsrückstand zugegeben wurde. Die Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Verdampfungsrückstand wurde mit einem Lösungsmittelgemisch (Ethylacetat:Hexan = 5:95) gewaschen, wobei die Titelverbindung (1,12 g) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
TLC: Rf 0,09 (EtOAc:Hexan = 8:2).

Referenzbeispiel 3

Herstellung von (4R)-3-[3-[N-(4-Methylbenzyl)carbamoyl]- propionyl]thiazolidin-4-carbonsäuremethylester
Die in Referenzbeispiel 2 hergestellte Carbonsäure (300 mg) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst. Nach Zugabe von Triethylamin (2,1 ml) wurde die Lösung auf 0ºC gekühlt, tropfenweise mit Pivaloylchlorid (0,17 ml) versetzt und 20 min lang bei der angegebenen Temperatur gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von (4R)-Thiazolidin-4-carbonsäuremethylesterhydrochlorid (323 mg) in Methylenchlorid (1,5 ml) und Triethylamin (0,5 ml) wurde die Lösung 10 min lang bei der angegebenen Temperatur und dann 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Lösung mit Salzsäure und Ethylacetat versetzt und sich trennen gelassen. Die ölige Schicht wurde nach und nach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat- und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat:Hexan = 8:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (233 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
TLC: Rf 0,23 (EtOAc:Hexan = 8:2).

Referenzbeispiel 4

Herstellung von (4R)-3-[3-[N-(4-Methylbenzyl)carbamoyl]- propionyl]thiazolidin-4-ol
Der in Referenzbeispiel 3 hergestellte Methylester (233 mg) wurde in THF (2,5 ml) gelöst. Nach tropfenweiser Zugabe von Lithiumborhydrid in THF (2M; 0,67 ml) wurde die Lösung 2 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe von Essigsäure unter Rühren aufgearbeitet. Die Lösung wurde eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wurde durch Eintropfen portionsweise unter Rühren mit 1N Salzsäure versetzt. Die abgetrennte ölige Schicht wurde nachund nach mit Wasser, gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösungen und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (97 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
TLC: Rf 0,19 (EtOAc).

Referenzbeispiel 5

Herstellung von (4R)-3-[3-[N-(4-Methylbenzyl)carbamoyl]- propionyl] thiazolidin-4-al
Der gemäß Referenzbeispiel 4 hergestellte Alkohol (97 mg) wurde in DMSO (2 ml) gelöst, worauf die Lösung zunächst mit Triethylamin (0,25 ml) und dann mit einer Lösung eines Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexes (144 mg) in DMSO (1 ml) versetzt wurde. Nach 20minütigem Verrühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat versetzt. Die abgetrennte ölige Schicht wurde nach und nach mit Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (41 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde:
TLC: Rf 0,50 (EtOAc);
IR: ν 1720, 1650-1600, 1530-1500, 1410, 790, 740 cm&supmin;¹.

Beispiel 1(a) - 1(aa)

Entsprechend den Maßnahmen der Referenzbeispiele 3, 4 und 5 wurden die verschiedenen Verbindungen mit den in der folgenden Tabelle II angegebenen physikalischen Daten hergestellt.
Die Verbindungen der Beispiele Nr. 1(f), 1(g), 1(k), 1(l), 1(o), 1(q) und 1(r) wurden anstelle des in Referenzbeispiel 3 gewählten Verfahrens nach der DCC-Methode hergestellt.
In der in Referenzbeispiel 4 (Reduktion) beschriebenen Stufe wurde die Oxogruppe entsprechend den Beispielen Nr. 1(j), 1(k), 1(l), 1(m), 1(r), 1(aa) und 1(bb) in R in die Hydroxygruppe (Rh) umgewandelt. Tabelle II Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle II (Fortsetzung)

Claims

1. Neues Thiazolidinderivat der allgemeinen Formel:

mit R gleich einer Gruppe der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

A eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formel: oder

mit Y gleich einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einer Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen monoaromatischen heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms und/oder eines Schwefelatoms, der teilweise oder vollständig gesättigt sein kann;

B eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en);

D eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:

mit R¹ gleich einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einer Phenylgruppe oder einer Benzylgruppe,

E eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) oder eine durch eine Phenylgruppe oder Benzylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en);

G (einen) mono-, bi- oder triaromatische(n) carbocyclische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können) oder G (einen) mono-, bi- oder triaromatische(n) heterocyclische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), wobei der durch G dargestellte carbocyclische oder heterocyclische Ring ein- bis dreifach durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann,

wobei gilt, daß A und B nicht gleichzeitig eine Einfachbindung darstellen können.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin G für einen gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituierten Benzol- oder Naphthalinring steht.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin A fur eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen steht und D eine Einfachbindung darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, ausgewählt aus der Gruppe

(4R)-3-(4-Phenylbutyryl)thiazolidin-4-al,

(4R)-3-(10-Phenyldecanoyl)thiazolidin-4-al,

(4R)-3-(2-Isopropyl-7-phenylheptanoyl)thiazolidin-4-al,

(4R)-3-[2-(4-Phenylbutyl)cyclohexancarbonyl]thiazolidin-4-al,

(4R)-3-7-(4-Chlorphenyl)-2-isopropylheptanoyl]thiazolidin-4-al

und

(4R)-3-[3-(4-Butylphenyl)propionyl]thiazolidin-4-al.

5. Verbindung nach Anspruch 2, worin A fur eine Gruppe der allgemeinen Formel:

mit Y in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung steht und D eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom darstellt.

6. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 5, ausgewählt aus der Gruppe:

(4R)-3-[4-(5-Phenylpentyl)cinnamoyl]thiazolidin-4-al

und

(4R)-3-[4-(4-Phenylbutoxy)cinnamoyl]thiazolidin-4-al.

7. Verbindung nach Anspruch 2, worin A fur eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und D ein Sauerstoffatom darstellt.

8. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 7, nämlich (4R)-3-(4-Benzyloxybutyryl)thiazolidin-4-al.

9. Verbindung nach Anspruch 2, worin A fur eine Alkylengruppe oder einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen steht und D eine Carbonylgruppe darstellt.

10. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 9, ausgewählt aus der Gruppe

(4R)-3-(4-Oxo-4-phenylbutyryl)thiazolidin-4-al,

(4R)-3-(4-Oxo-7-phenylheptanoyl)thiazolidin-4-al,

(4R)-3-[(2R)-2-(3-Phenylpropionyl)cyclopentancarbonyl]- thiazolidin-4-al,

(4R)-3-[6-(1-Naphthyl)-4-oxohexanoyl]thiazolidin-4-al,

(4R)-3-[6-(4-Chlorphenyl)-4-oxohexanoyl]thiazolidin-4- al,

(4R)-3-[4-Oxo-6-(4-methylphenyl)hexanoyl]thiazolidin-4- al,

(4R)-3-[6-(2-Naphthyl)-4-oxohexanoyl]thiazolidin-4-al

und

(4R)-3-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-yl)-4- oxobutyryl]thiazolidin-4-al.

11. Verbindung nach Anspruch 2, worin A für einen Pyrrolidinring, Piperidinring oder Thiazolidinring steht und D eine Carbonylgruppe darstellt.

12. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 11, ausgewählt aus der Gruppe

(4R)-3-[1-(3-Phenylpropionyl)piperidin-2-carbonyl]- thiazolidin-4-al,

(4R)-3-[1-(4-Phenylbutyryl)pyrrolidin-2-carbonyl]- thiazolidin-4-al

und

(4R)-3-[3-(4-Phenylbutyryl)thiazolidin-4-carbonyl]- thiazolidin-4-al.

13. Verbindung nach Anspruch 2, worin A für eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht und D eine Gruppe der allgemeinen Formel:

mit R¹ in der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung darstellt.

14. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 13, nämlich (4R)-3-[2-(4-Phenylbutyrylamino)-3-methylbutyryl]- thiazolidin-4-al.

15. Verfahren zur Herstellung der neuen Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel:

mit R gleich einer Gruppe der allgemeinen Formel:

G-E-D-B-A--

worin bedeuten:

B eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en);

G (einen) mono-, bi- oder triaromatische(n) carbocyclische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können) oder G (einen) mono-, bi- oder triaromatische(n) heterocyclische(n) Ring(e) mit nicht mehr als 15 Ringgliedern einschließlich eines Stickstoffatoms, der (die) teilweise oder vollständig gesättigt sein kann (können), wobei der durch G dargestellte carbocyclische oder heterocyclische Ring einbis dreifach durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann,

wobei gilt, daß A und B nicht gleichzeitig eine Einfachbindung darstellen können,

gekennzeichnet durch die Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

Rh eine Gruppe der allgemeinen Formel:

G-E-Dh-B-A--

worin bedeuten:

Dh für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:

worin sämtliche Symbole die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

oder eine Hydroxymethylengruppe und die sonstigen Symbole die zuvor angegebene Bedeutung,

unter milden Bedingungen.

16. Arzneimittelzubereitung zur Behandlung von Amnesie, umfassend eine wirksame Menge eines Thiazolidinderivats der allgemeinen Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Überzug.

17. Thiazolidinderivat der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung bei der Herstellung einer Arzneimittelzubereitung zur Behandlung von Amnesie.