KR960001205B1 - 티아졸리딘 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

티아졸리딘 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR960001205B1
KR960001205B1 KR1019880001849A KR880001849A KR960001205B1 KR 960001205 B1 KR960001205 B1 KR 960001205B1 KR 1019880001849 A KR1019880001849 A KR 1019880001849A KR 880001849 A KR880001849 A KR 880001849A KR 960001205 B1 KR960001205 B1 KR 960001205B1
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
티아졸리딘 유도체 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 프로필 엔도펩티다제에 대한 억제 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 1) 하기 일반식(I)의, 프로필 엔도펩티다제에 대한 억제 활성을 갖는 신규한 티아졸리딘 유도체 :
Figure kpo00001
[상기식에서 모든 기호는 이후 정의하는 바와 같다.]
2) 이의 제조방법, 및 3) 활성성분으로서 이를 함유하는 건망증 치료제에 관한 것이다.
최근 신경과학에서의 진보는 뇌에서의 기억에 깊게 관련된 물질인 천연 형태의 신경전달체를 밝히는 것이다. 이들 물질중 몇몇은 프롤린을 함유하는 신경 펩타이드인 것으로 알려지고 있다.
실험용 건망증 래트에게 프롤린을 함유하는 신경펩타이드를 투여함으로써 기억을 회복하는 것이 보고되어 있다(참조 : 사이언스(Science) 211, 601(1981)).
한편으로는, 이들 신경 펩타이드 호르몬이 대뇌의 내인성 펩티다제에 의해 대사되는 것으로 짐작된다. 특히, 프로필 엔도펩티다제(EC, 3.4.21.26)는 이들 대사에 밀접하게 관계한다(참조 : J.Biochem., 94, 1179(1983)).
이런 사실로부터, 프로필 엔도펩티다제를 억제하고 신경전달체의 대사를 제지시킴으로써 건망증을 예방 또는 치료할 수 있다는 연구가 진행되고 있었다[참조 : Protein, Nucleic acid and Enzyme 25(6), 513(1980) ; Nippon Nougei Kagaku Kaishi 58(11), 1147(1984) ; J.Neurochem., 41, 69(1983) ; ibid 42, 237(1984)].
상술한 목적을 위하여, 몇가지 화합물이 합성되었다. 예를들면, N-벤질옥시카보닐-글리실-L-프롤릴-클로로메탄, N-벤질옥시카보닐-L-프롤릴-프롤리날은 프롤릴 엔도펩티다제를 강력하게 억제하는 것이 분명하다[참조 : J.Meurochem., 41, 69(1983)]. 더욱 최근에는, 하기 나타낸 화합물이 상기 목적에 대해 유효한 것으로 알려졌다.
(i) 일반식(A)의 프롤리날 유도체[참조 : 일본국 공개특허공보 제60-188317호, 유럽 특허공보 제154353호]:
Figure kpo00002
상기식에서 A는 아미노산 화학 분야에서의 아미노산 그룹의 보호그룹을 나타내고, X는 아미노산의 잔기 그룹을 나타낸다.
(ii) 일반식(B)의 N-아실피롤리딘 유도체[참조 : 일본국 공개특허공보 제61-37764호 ; n이 5인 화합물은 또한 정정에 의해, 유럽 특허공보 제172458호에 기술되어 있다]:
Figure kpo00003
상기식에서 n은 1 내지 4이고, R은 저급 알킬 에스테르 그룹, -CH2OH그룹 또는 알데히드 그룹을 나타낸다.
(ⅲ) 일반식(C)의 화합물[참고 : 일본국 공개특허공보 제61-183297호]:
Figure kpo00004
상기식에서 A는 메틸 그룹 또는 벤질옥시 그룹을 나타내고, R은 다수의 R이 하나의 일반식 내에서 동일한 의미를 갖는다는 조건하에 이소프로필 그룹 또는 이소부틸 그룹을 나타내며, n은 2 또는 3을 나타낸다.
가장 최근에는, 프롤리날 골격을 갖는 건망증 치료제에 관련된 5개의 출원이 공개되었다.
(ⅳ)일반식(D)의 화합물[참고 : 일본국 공개특허공보 제61-238775호, 즉 유럽 특허공보 제201741호]:
Figure kpo00005
상기식에서 R은
Figure kpo00006
그룹을 나타낸다.
(ⅴ) 일반식(E)의 N-아실피롤리딘 유도체[참고 : 일본국 공개특허공보 제61-238776호, 유럽 특허공보 제201742호]:
Figure kpo00007
상기식에서 R3은 저급 알킬옥시카보닐 그룹, 하이드록시메틸 그룹 또는 포르밀 그룹을 나타내고, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내며, R2는 페닐 그룹 또는 하기 일반식
Figure kpo00008
(여기에서 R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내고, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타내고, A는 산소 원자, 메틸렌 그룹, 하이드록시메틸렌 그룹, 페닐메틸렌 그룹 또는 카보닐 그룹을 나타낸다.)의 그룹을 나타내거나 R1및 R2는 함께, 비치환되거나 방향족 환(들)에 의해 치환된 벤질리덴 그룹을 나타낸다.
(ⅵ) 일반식(F)의 화합물[참고 : 일본국 공개특허공보 제61-238799호, 유럽 특허공보 제201743호]:
Figure kpo00009
상기식에서 n은 0 내지 2이고, R1은 포화되거나 불포화된 탄소수가 5 내지 25의 직쇄 유기 그룹(여기에서 불포화 탄소쇄는 다수의 이중 결합을 함유할 수 있다)을 나타내며, R2는
Figure kpo00010
또는 -CH3그룹을 나타내고, R3은 저급 알킬 에스테르 그룹, -CH2OH그룹 또는 알데히드 그룹을 나타낸다.
(ⅶ) 일반식(G)의 화합물[참고 : 일본 공개특허공보 제62-84058호, 유럽 특허공보 제201743호]:
Figure kpo00011
상기식에서 n은 1이상의 정수이고, R1은 탄소수 5 내지 25의 포화되거나 불포화된 직쇄 탄화수소(여기에서 불포화 탄소쇄는 다수의 이중결합을 함유할 수 있다)이며, R3은 일반식 -COOR4(여기에서 R4는 저급 알킬그룹을 나타낸다)의 저급 알킬 에스테르 그룹, 하이드록시 메틸 그룹 또는 포르밀 그룹을 나타내고, R2는 메틸 그룹, 페닐 그룹, 하이드록시페닐 그룹, 인돌릴 그룹, 이미다졸린 그룹, 카복실 그룹, 포르밀 그룹, 아미노 그룹, 하이드록시 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 티올 그룹, 메틸티오 그룹 또는 구아니디노 그룹 등(여기에서 각각의 상기 그룹은 치환될 수 있다)을 나타내며, R5는 수소 원자를 나타내거나 n이 3인 경우 R2와 함께 탄소 원자와 질소 원자 사이의 단일 결합을 나타낸다.
(ⅷ) 일반식(H)의 디펩타이드 유도체[참고 : 일본국 공개특허공보 제62-148467호, 유럽 특허공보 제201741호]:
Figure kpo00012
상기식에서 m은 1 내지 8의 정수를 나타내고, n은 1 내지 6의 정수를 나타내며, R1은 수소 원자를 나타내고, R2는 수소 원자, 탄소수 3 내지 5의 측쇄 알킬 그룹, 페닐 그룹, 하이드록시페닐 그룹, 인돌릴 그룹, 이미다졸린 그룹 또는 메틸티오 그룹을 나타내거나, R1과 함께 탄소 원자와 질소 원자 사이의 단일 결합을 나타내며, R3은 저급 알킬 에스테르 그룹, 하이드록시메틸 그룹 또는 포르밀 그룹을 나타낸다.
또한, 본 발명자들은 본 출원전에, 건망증 치료활성을 갖는 프롤리날 유도체와 관련된 특허원을 출원하였다.
(ⅸ) 일반식(J)의 프롤리날 유도체[참고 : 유럽 특허원 제87116613.8호]:
Figure kpo00013
상기식에서 A는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 포화 탄화수소 환을 나타내고, R은 수소 원자, 페닐 그룹, 벤질 그룹, 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹을 나타내며, B는 비치환되거나 페닐 그룹 또는 벤질 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹 또는 단일 결합을 나타내고, D는 비치환되거나 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시 그룹, 니트로 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹 1개 내지 3개로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 나타낸다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 구조면에서 일반식(A) 내지 (H)의 화합물 및 문헌(J.Neurochem., 41)의 화합물과 상이하다. 본 발명의 화합물은 기본 골격으로서 티아졸린 환을 필수적으로 갖는 신규 화합물이다.
또한, 본 발명자들은 벤젠 환이 다른 방향족 환(헤테로사이클릭 환 및 포화 환, 예를들면 나프탈렌, 플루오렌, 푸란 환을 포함하는)으로 치환된 화합물이 또한 D에 여러가지 수정을 한 결과 프롤릴 엔도펩티다제에 대한 억제 활성을 유지한다는 선행출원(일반식(J)인 화합물)에서 확인하였다.
D를 제외한 다른 부분에서 일반식(J)의 화합물을 수정시킨 본 발명의 화합물 중에서, D가 벤젠환인 화합물이 충분한 활성을 갖는다면, D가 다른 환으로 치환된 화합물이 활성을 보유한다고 예측하는 것이 어렵지 않다.
본 발명은 1) 일반식(I)의 신규한 티아졸리딘 유도체 :
Figure kpo00014
[상기식에서 R은 일반식 G-E-D-B-A의 그룹을 나타내며, A는 단일 결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌 그룹, 일반식
Figure kpo00015
또는
Figure kpo00016
(Y는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹을 나타낸다)의 그룹 또는 탄소수 4 내지 7의 포화 탄화수소 환 또는 모노 헤테로사이클릭 환을 나타내고, B는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹을 나타내며, D는 단일 결합, 산소 원자, 카보닐 그룹 또는 일반식
Figure kpo00017
또는
Figure kpo00018
(여기에서 R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹을 나타낸다)의 그룹을 나타내고, E는 단일 결합, 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹 또는 페닐 그룹 또는 벤질 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹을 나타내며, G는 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 니트로 그룹 1개 내지 3개에 의해 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 나타내고, 단, A와 B는 동시에 단일 결합을 나타내지 않는다.]
2) 이의 제조방법 및 3) 활성성분으로서 이들을 함유하는 건망증 치료제에 관한 것이다.
일반식(I)에서, A 또는 B에 의해 나타내는 “탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹”은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌 그룹 및 이의 이성체 그룹을 의미한다.
일반식(I)에서, E에 의해 나타내는 “탄소수가 1 내지 8의 알킬렌 그룹”은 헵타메틸렌 및 옥타메틸렌 그룹을 포함하는 상술한 그룹 및 이의 이성체 그룹을 의미한다.
일반식(I)에서, Y에 의해 나타내는“탄소수가 1 내지 4의 알킬렌 그룹”은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌 그룹 및 이의 이성체 그룹을 의미한다.
일반식(I)에서, Y에 의해 나타내는 “탄소수가 2 내지 4의 알케닐렌 그룹”은 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 부타디에닐렌 그룹 및 이의 이성체 그룹을 의미한다.
일반식(I)에서, A에 의해 나타내는 “탄소수가 2 내지 6의 알케닐렌 그룹”은 펜테닐렌, 펜타디에닐렌, 헥세닐렌, 헥사디에틸렌 및 헥사디에틸렌 및 헥사트리에틸렌 그룹을 포함하는 상술한 그룹 및 이의 이성체 그룹을 의미한다.
일반식(I)에서, A에 의해 나타내는 “탄소수가 4 내지 7의 포화된 탄화수소 환”은 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로헵탄 환을 의미한다.
일반식(I)에서, A에 의해 나타내는 “모노-헤테로사이클릭 환”은 부분적으로 또는 전부 포화될 수 있는, 한개 또는 두개의 헤테로 원자(들)를 포함하는 4 내지 7원 환을 포함하는 방향족 헤테로사이클릭 환을 의미한다.
상기 언급된 환의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 푸라잔, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 환 및 이의 부분적으로 또는 전부 포화된 환이다.
일반식(I)에서, A에 의해 나타내는 바람직한 모노-헤테로사이클릭 환은 특히 피페리딘, 피롤리딘 및 티아졸리딘 환이다.
일반식(I)에서, R1에 의해 나타내는 “탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹”은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 그룹 및 이의 이성체 그룹을 의미한다.
일반식(I)에서, G에 의해 나타내는 “카보사이클릭 환”은 부분적으로 또는 전부 포화될 수 있는, 탄소수가 15이하인 모노-, 비-또는 트리-사이클릭 방향족 카보사이클릭 환(들)을 의미한다.
상기 언급한 환의 예는 벤젠, 나프탈렌, 인덴, 아줄렌, 플루오렌, 페난트렌, 안트라센, 아세나프탈렌, 비페닐렌 환 및 이의 부분적으로 또는 전부 포화된 환을 의미한다.
일반식(I)에서, G에 의해 나타내는 “헤테로사이클릭 환”은 부분적으로 또는 전부 포화될 수 있는 탄소수가 15이하의 모노-, 비-또는 트리-방향족 헤테로사이클릭 환(들)을 의미한다. 상기 헤테로사이클릭 환 중에서, 한개 또는 두개의 헤테로 원자(들)를 함유하는 환이 바람직하다.
상기 언급된 환의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 푸라잔, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌리진, 크로멘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 푸린, 인다졸, 퀴나졸린, 신놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘, 카바졸, 아크리딘, 페난트리딘, 크산텐, 페나진, 페노티아진 환 및 이의 부분적으로 또는 전부 포화된 환이다.
일반식(I)에서, G에 의해 나타내는 바람직한 환을 특히 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 피리딘, 푸란, 이소퀴놀린 및 아크리딘 환 및 이의 부분적으로 포화된 환이다.
상기 환 중에서, 치환체(들)에 의해 치환된 환으로서 치환된 벤젠환이 바람직하다.
일반식(I)에서, G의 “탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹”은 펜틸 및 헥실 그룹을 포함하는 상술한 그룹 및 이의 이성체 그룹을 의미하고, G의 “탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹”은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시 그룹 및 이의 이성체 그룹을 의미한다.
일반식(I)에서, G의 “할로겐 원자”는 염소, 브롬, 불소 및 요오드 원자를 의미한다.
특허청구의 범위를 포함하여 명세서를 통해, 입체 배위(들)(비대칭 탄소, 이중결합 등)에 의해 발생하는 입체 이성체 및 탄소체의 측쇄 등에 의해 발생하는 구조 이성체는 본 발명에 포함된다.
예를들면, 본 분야의 기술자에게, 알킬렌 및 알케닐렌 그룹이 직쇄 및 또한 측쇄를 포함한다는 것이 쉽게 이해될 수 있다.
A에 의해 나타내는 환 또는 G에 의해 나타내는 환은 인접한 그룹에 어느 위치에나 부착될 수 있다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 온화한 조건하에서 산화시켜 제조할 수 있다:
Figure kpo00019
상기식에서 Rh는 다음 일반식 G-E-Dh-B-A[여기에서 Dh는 단일 결합, 산소 원자, 옥소카보닐 그룹 또는 일반식
Figure kpo00020
또는
Figure kpo00021
(여기에서 모든 기호는 상기 정의한 바와 같다)의 그룹 또는 하이드록시메틸렌 그룹을 나타낸다]의 그룹을 나타내고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
온화한 조건에서의 산화반응은 공지되어 있으며 예를들면 산화제(삼산화 황-피리딘 착화합물, 삼산화 크롬-피리딘 착화합물, t-부틸 클로로포르메이트, 옥살릴 클로라이드 등)을 사용하여, 3급 아민(트리에틸아민, 피리딘 등)과 함께 또는 없이, 불활성 유기 용매(DMSO, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 등)중에, 0oC 내지 50oC의 온도에서 수행될 수 있다.
일반식(II)의 알콜은 일반식(III)의 카복실산 또는 이의 에스테르를 환원시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00022
상기식에서 R′는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내고, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
환원은 공지되어 있고 예를들면, 환원제(리튬 브로하이드라이드 등)를 사용하여, 유기용매(THF, 메탄올, 에탄올 등)중에 -40oC 내지 20oC의 온도에서 수행될 수 있다.
일반식(III)의 카복실산 및 이의 에스테르는 일반식(Ⅳ)의 티아졸리딘과 일반식(Ⅴ)의 카복실산을 반응시켜 아미드 결합을 형성시킴으로써 제조할 수 있다 :
Figure kpo00023
상기식에서, 모든 기호는 상기 정의한 바와 같다.
카복실산 및 2급 아민과 반응시켜 아미드 결합을 형성시키는 반응은 공지되어 있고, 예를들면, (1) 혼합된 산 할라이드 법[예를들면, 불활성 유기용매(THF, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 에테르 등)중, 산 할라이드(피발로일 클로라이드 등) 또는 산 유도체(에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등)를 사용하여 3급 아민(트리에틸아민 등)의 존재하에, 0oC 내지 50oC의 온도에서 수행할 수 있다], (2) 산 할라이드 법[예를들면, 불활성 유기 용매중(상술한 바와 동일), 산 할라이드(옥살릴 클로라이드 등) 및 일반식(Ⅴ)의 화합물을 반응시키고, 생성된 산 할라이드를 3급 아민(트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 0oC 내지 50oC의 온도에서 일반식(Ⅳ)의 아민과 반응시킨다], (3) DCC와 같은 활성화제 사용법[예를들면 활성화제(DCC, 디이소프로필카보디이미드, 1-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 등)를 3급 아민, 다른 활성화제(1-하이드록시벤조트리아졸 등)와 함께 또는 사용하지 않고, 불활성 유기용매(THF, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 에테르 등)중, 0oC 내지 50oC의 온도에서 사용]에 의해 수행될 수 있다.
일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 그 자체가 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
명세서를 통하여, 각 반응중에서, 생성물은 통상의 방법, 예를들면, 대기압 또는 감압하에서의 증류, 고성능 액체 크로마토그라피, 실리카겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용하는 박층 크로마토그라피 또는 세척 또는 재결정의 방법으로 정제할 수 있다. 정제는 각 반응 또는 일련의 반응후에 수행할 수 있다.
약리학적 활성
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 상술한 바와 같은, 프로필 엔도펩티다제에 대한 억제 활성을 갖고 있는데, 예를들면, 표준 실험실 시험에서의 결과는 하기와 같이 주어진다.
시험관내의 프로필 엔도펩티다제 억제 활성
이후에 기술하는 시험 시스템으로 측정한 본 발명 화합물의 활성을 하기 표(I)에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00024
시험관내에서의 프로필 엔도펩티다제의 억제 활성은 하기 시험 시스템으로 측정한다.
20mM 트리스-HCl완충액의 혼합 용액(pH 7.5; 935μl; EDTA 10mM 및 머캅토에탄올 10mM을 함유), DMSO중의 본 발명의 화합물의 용액(10μl) 및 트리스-HCl완충액 중의 소의 뇌로부터 정제시킨 프로필 엔도펩티다제[0.13단위 ; 문헌(J.Biochem ., 94, 1179(1983))에 기술된 방법으로 제조]의 용액(15μl)을 37oC에서 15분 동안 예비 배양한다.
이 용액에 40% 디옥산-60% 물의 혼합물 중의 5mM N-벤질옥시카보닐-글리실-프로필-p-니트로아닐라이드(40μl)를 가한다. 용액을 동일 온도에서 1분 동안 배양한다.
용액의 405nm에서의 흡광도(a1), 및 37oC에서 30분 동안 더 배양한 후의 용액의 405nm에서의 흡광도(a2)를 측정한다.
본 발명의 화합물의 용액 대신에 DMSO를 사용하는 용액의 흡광도(b1및 b2)를 또한 측정한다.
억제율을 다음 식으로 계산하고 IC50(50%억제하는데 필요한 농도)을 수득한다(참조 : Protein, Nucleicacid and Enzyme 26(6), 513, 1980).
Figure kpo00025
독성
한편, 본 발명의 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로 증명되었다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 사용하는데 충분히 안전하고 적합한 것으로 생각할 수 있다.
약제로서의 사용
프로필 엔도펩티다제를 억제하기 위하여, 상술한 바와 같은, 뇌에서 기억에 관여하는 물질(이들 각각은 펩타이드이다)인 신경전달체의 대사를 억제해야 하며, 따라서 사람을 포함하는 동물, 특히 사람에서의 건망증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 시험관내 시험에서 프로필 엔도펩티다제에 대한 억제 활성을 가지므로, 건망증의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 생각된다.
상술한 목적을 위하여, 본 발명의 화합물을 보통 전신적으로 또는 국소적으로 투여할 수 있으며 보통 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
투여할 투여량은 연령, 체중, 증상, 목적하는 치료 효과, 투여경로, 및 처리의 지속기간 등에 따라 결정한다. 성인의 경우, 투여량은 1회 1mg 내지 500mg를, 1일 1회 내지 수회 경구투여하고, 비경구투여(바람직하게는 정맥내 투여)하는 경우 1회 1mg 내지 100mg를 1일 1회 내지 수회 투여한다.
상술한 바와 같이, 사용할 투여량은 여러가지 조건에 따라 변화된다. 따라서, 상기 명시한 범위보다 더 적거나 더 많은 투여량이 사용될 경우도 있다.
투여할 때, 본 발명의 화합물을 경구투여용 고체 조성물, 액체 조성물 또는 다른 조성물로, 비경구투여용 주사용 조성물, 외부용 조성물, 좌제 등으로 제형화시킬 수 있다.
경구투여용 고체 조성물은 압축 정제, 환제, 분산성 산제, 캅셀제, 및 과립제를 포함한다. 상기와 같은 조성물 중에는, 하나 이상의 활성 화합물(들)이 하나 이상의 불활성 희석제(락토오즈, 만니톨, 글루코오즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 미세 결정 셀룰로오즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알미네이트 등)와 혼합되어 있다. 조성물은 또한 통상적으로 불활성 희석제 이외의 첨가 물질, 예를들면 윤활제(마그네슘 스테아레이트 등), 붕해제(셀룰로오즈 칼슘 글루코네이트), 및 용해 보조제(글루탐산, 아스페르트산 등), 안정화제(락토오즈 등)를 함유할 수 있다.
정제 또는 환제는, 경우에 따라, 위 또는 장용성 물질(당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오즈 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 등)의 필름으로 피복시킬 수 있다.
캅셀제는 연질 캅셀 및 경질 캅셀을 포함한다. 경구투여용 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 용액제, 유제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭실제를 포함한다.
상기와 같은 조성물 중에는, 하나 이상의 활성 화합물(들)이 본 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(정제수, 에탄올 등)중에 포함되어 있다.
불활성 희석제 이외에, 상기 조성물은 또한 보조제(습윤제, 현탁제 등), 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제를 함유할 수 있다.
경구투여용 다른 조성물은 공지된 방법으로 제조할 수 있으며 하나 이상의 활성 화합물(들)을 함유하는 분무 조성물을 포함한다.
분무 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가물질, 예를들면 안정화제(나트륨 설파이트 등), 등장 완충액(염화 나트륨, 나트륨 시트레이트, 시르트산 등)을 함유할 수 있다.
분무 조성물을 제조하기 위하여, 미합중국 특허 제2868691호 또는 제3095355호에 기술된 방법을 사용할 수 있다.
비경구투여용 주사제는 멸균 수용액 또는 비-수용액, 현탁제 및 유제를 포함한다. 상기와 같은 조성물중에는, 하나 이상의 활성 화합물(들)이 불활성 수성 희석제(들)(주사용 증류수, 생리 식염수등) 또는 불할성 비-수성 희석제(들)[프로필렌글리콜, 폴리에틸렌, 올리브 오일, 에탄올, 폴리솔베이트 80(등록상표)등]와 혼합되어 있다.
주사제는 또한 불활성 희석제 이외에 예를들면 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(락토오즈 등), 용해 보조제와 같은 보조제(글루탐산, 아스페르트산 등)를 추가로 함유할 수 있다.
이들은 예를들면, 세균-잔류 필터를 통하여 여과하거나, 조성물 중에 멸균제를 혼입하거나 방사선 조사시켜 멸균시킬 수 있다. 이들은 또한 예를들면 냉동-건조시켜 멸균 고체 조성물의 형태로 제조할 수 있으며, 이들은 사용하기 직전에 멸균수 또는 다른 주사용 멸균 희석제에 용해시킬 수 있다.
비경구투여용 다른 조성물은 외부용 액제, 및 경피용 찰제(연고 등), 좌제 및 하나 이상의 활성 화합물(들)을 함유하며 공지된 방법으로 제조할 수 있는 페사리(pessaries)를 포함한다.
[참고실시예 및 실시예]
다음 참고실시예 및 실시예는 본 발명을 설명하지만, 본 발명을 제한하지는 않는다.
괄호안의 용매는 전개시키거나 용출시키는 용매를 나타내며 크로마토그라피 분리에서 사용하는 용매의 비율은 용적비이다.
달리 언급하지 않는한, “IR”은 액체 필름(film) 방법으로 측정한다.
[참고실시예 1]
3-[N-(4-메틸벤질)카바모일]프로피온산 에틸 에스테르의 합성
Figure kpo00026
4-메틸벤질아민(0.93ml)을 메틸렌 클로라이드(5ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.3ml)을 용액에 가한다. 메틸렌 클로라이드(2ml)중의 에틸석시닐 클로라이드 (0.86ml)용액을 상기 용액에 가하여 0oC로 냉각시킨다. 교반시키면서 용액의 온도를 서서히 실온으로 상승시킨다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 메틸렌 클로라이드를 용액에 가하고 혼합물을 분리시킨다. 오일층을 1N 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수의 순서로 세척하고 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피(헥산 : EtoAc=1 : 1)하여 정제함으로써 다음과 같은 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.59g)을 수득한다 :
TLC:Rf 0.43(EtoAc:헥산=1:1)
[참고실시예 2]
3-[N-(4-메틸벤질)카반모일]프로피온산의 합성
Figure kpo00027
참고실시예 1에서 제조한 알콜(1.59g), 에탄올(20ml) 및 2N 수산하나트륨 수용액(13ml)의 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고 잔사에 에틸 아세테이트를 가한다. 용액을 염산을 사용하여 산성으로 조정하고, 포화 염수로 세척하여 건조시키고 증발시킨다. 잔사 결정을 혼합 용매(에틸 아세테이트:헥산 = 5:95)로 세척하여 하기와 같은 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.12g)을 수득한다:
TLC : Rf 0.09(EtoAc : 헥산=8 : 2)
[참고실시예 3]
(4R)-3-[3-[N-(4-메틸벤질)카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-카복실산 메틸 에스테르의 합성
Figure kpo00028
참고실시예 2에서 제조한 카복실산(300mg)을 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시킨다. 용액에 트리에틸아민(2.1ml)을 가하고, 용액을 0oC로 냉각시킨다. 피발로일 클로라이드(0.17ml)를 용액에 적가하고 용액을 0oC에서 20분 동안 교반시킨다. 메틸렌 클로라이드(1.5ml) 및 트리에틸아민(0.5ml)중의 (4R)-티아졸리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(323mg)의 용액을 상기 용액에 적가하고 용액을 0oC에서 10분 동안 교반시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응후, 염산 및 에틸 아세테이트를 용액에 가하고, 혼합물을 분리시킨다. 오일 층을 중탄산나트륨 포화 수용액, 포화 염수로 차례로 세척하고 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산=8:2)하여 정제함으로써 하기와 같은 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(233mg)을 수득한다 :
TLC : Rf 0.23(EtoAc : 헥산=8:2)
[참고실시예 4]
(4R)-3-[3-[N-(4-메틸벤질)카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4올의 합성
Figure kpo00029
참고실시예 3에서 제조한 메틸 에스테르(233mg)을 THF(2.5ml)에 용해시킨다. THF중의 리튬 보로하이드라이드의 용액(2M ; 0.67ml)을 용액에 적가한다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 교반시키면서 아세트산을 가하여 용액을 후처리한다. 용액을 증발시킨다. 잔사에, 1N 염산을 교반시키면서 나누어 가한다. 분리시킨 오일층을 물, 중탄산나트륨 포화 수용액, 포화 염수로 차례로 세척하고 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트)하여 정제함으로써, 하기와 같은 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(97mg)을 수득한다 :
TLC : Rf 0.19(EtoAc)
[실시예 1]
(4R)-3-[3-[N-(4-메틸벤질)카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알의 합성
Figure kpo00030
참고실시예 4에서 제조한 알콜(97mg)을 DMSO(2ml)에 용해시킨다. 이 용액에, 트리에틸아민(0.25ml)을 가한 다음, DMSO(1ml)중의 삼산화 황-피리딘 착화합물 (144mg)의 용액을 가한다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반시킨다. 반응후, 반응 용액을 빙-수에 붓는다. 혼합물에, 에틸 아세테이트를 가한다. 분리시킨 오일층을 염산, 포화 염수로 차례로 세척하고 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트)하여 정제함으로써, 하기와 같은 물리적 데이타를 갖는, 표제 화합물(41mg)을 수득한다 :
TLC : Rf 0.50(EtoAc) ;
IR :ν1720, 1650-1600, 1530-1500, 1410, 790, 740cm-1
[실시예 1(a)-(mm)]
참고실시예 3,4 및 실시예 1에서와 동일한 방법으로, 표(II) 및 (III)에 나타낸 다음 물리적 데이타를 갖는 각 화합물을 제조한다.
단, 실시예 번호 1(f), 1(g), 1(k), 1(l), 1(o), 1(q), 1(v), 1(w) 및 1(y)의 화합물은 참고 실시예 3에 나타낸 방법 대신에 DCC방법으로 제조한다.
참고 실시예 4에 기술한 단계(환원반응)중에서, 실시예 번호 1(j), 1(k), 1(l), 1(m), 1(y), 1(ll) 및 1(mm)중의 R에 상응하는 옥소 그룹은 하이드록시 그룹(Rh)으로 전환된다.
Figure kpo00031
[표 2]
Figure kpo00032
[표 2a]
Figure kpo00033
[표 2b]
Figure kpo00034
[표 2c
Figure kpo00035
[표 2d]
Figure kpo00036
[제형실시예]
다음 성분을 통상의 방법으로 혼합하고, 타정하여 활성성분 50mg을 함유하는 정제 100개를 수득한다.
(4R)-3-[3-[N-(4-메틸벤질)카바모일)프로피오닐]티아졸리딘-4-알 5g
셀룰로오즈 칼슘 글루코네이트(붕해제) 0.2g
마그네슘 스테아레이트(윤활제) 0.1g
미세결정 셀룰로오즈 4.7g

Claims (18)

  1. 일반식(I)의 티아졸리딘 유도체.
    Figure kpo00037
    상기식에서 R은 일반식 G-E-D-B-A의 그룹을 나타내며, A는 단일 결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌 그룹, 일반식
    Figure kpo00038
    또는
    Figure kpo00039
    (Y는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹을 나타낸다)의 그룹 또는 탄소수 4 내지 7의 포화 탄화수소 환 또는 모노 헤테로사이클릭 환을 나타내고, B는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹을 나타내며, D는 단일 결합, 산소 원자, 카보닐 그룹, 또는 일반식
    Figure kpo00040
    또는
    Figure kpo00041
    (여기에서 R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹을 나타낸다)의 그룹을 나타내고, E는 단일 결합, 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹 또는 페닐 그룹 또는 벤질 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹을 나타내며, G는 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 니트로 그룹 1개 내지 3개로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 나타내고, 단, A와 B는 동시에 단일 결합을 나타내지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, G가 비치환되거나 치환체로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌 환인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹 또는 탄소수 4 내지 7의 포화 탄화수소 환이고, D가 단일 결합인 화합물.
  4. 제1항 또는 3항에 있어서, (4R)-3-(4-페닐부티릴)티아졸리딘-4-알, (4R)-3-(10-페닐데카노일)티아졸리딘-4-알, (4R)-3-(2-이소프로필-7-페닐헵타노일)티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[2-(4-페닐부틸)사이클로헥산카보닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[7-(4-클로로페닐)-2-이소프로필헵타노일]티아졸리인-4-알, 및 (4R)-3-[3-(4-부틸페닐)프로피오닐]티아졸리딘-4-알로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, A가 일반식
    Figure kpo00042
    (여기에서 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)의 그룹이고, D가 단일 결합 또는 산소 원자인 화합물.
  6. 제1항 또는 5항에 있어서, (4R)-3-[4-(5-페닐펜틸)신나모일]티아졸리딘-4-알 및 (4R)-3-[4-(4-페닐부톡시)신나모일]티아졸리딘-4-알로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  7. 제2항에 있어서, A가 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이고, D가 산소 원자인 화합물.
  8. 제1항 또는 7항에 있어서, (4R)-3-(4-벤질옥시부티릴)티아졸리딘-4-알인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, A가 알킬렌 그룹 또는 탄소수 4 내지 7의 포화 탄화수소 환이고, D는 카보닐 그룹인 화합물.
  10. 제1항 또는 9항에 있어서, (4R)-3-(4-옥소-4-페닐부티릴)티아졸리딘-4-알, (4R)-3-(4-옥소-7-페닐헵타노일)티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[(2R)-2-(3-페닐프로피오닐)사이클로펜탄카보닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[6-(1-나프틸)-4-옥소헥사노일]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[6-(4-클로로페닐)-4-옥소헥사노일]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[4-옥소-6-(4-메틸페닐)헥사노일]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[6-(2-나프틸)-4-옥소헥사노일]티아졸리딘-4-알, 및 (4R)-3-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-4-옥소부티릴]티아졸리딘-4-알로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  11. 제2항에 있어서, A가 피롤리딘 환, 피페리딘 환 또는 티아졸리딘 환이고, D가 카보닐 그룹인 화합물.
  12. 제1항 또는 11항에 있어서, (4R)-3-[1-(3-페닐프로피오닐)피페리딘-2-카보닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[1-(4-페닐부티릴)피롤리딘-2-카보닐]티아졸리딘-4-알, 및 (4R)-3-[3-(4-페닐부티릴)티아졸리딘-4-카보닐]티아졸리딘-4-알로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  13. 제2항에 있어서, A가 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이고, D가 일반식
    Figure kpo00043
    (여기에서 R1은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 그룹인 화합물.
  14. 제1항 또는 13항에 있어서 (4R)-3-[2-(4-페닐부틸릴아미노)-3-메틸부티릴]티아졸리딘-4-알인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, A가 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이고, D가 일반식
    Figure kpo00044
    (여기에서 모든 R1은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 그룹인 화합물.
  16. 제1항 또는 15항에 있어서, (4R)-3-[3-[N-(4-메틸벤질)카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알,(4R)-3-[3-N-벤질-N-메틸카바모일)프로피오일]티아졸리딘-4-알,(4R)-3-[3-(N-벤질-N-페닐카바모일)프로피오닐]티아졸리딘-4-알,(4R)-3-[3-[N-(4-메톡시벤질)카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알,(4R)-3-[3-[N-(4-클로로벤질)카마모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[2-(N-벤질카바모일)사이클로펜탄카보닐 ]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[2-(N-벤질-N-펜틸카바모일)사이클로펜탄카보닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-[N-(1-나프틸)메틸카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-[N-(4-메틸벤질)-N-페닐카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-[N-(4-클로로벤질)-N-페닐카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[(2R)-2-(N-벤질-N-페닐카바모일)사이클로펜탄카보닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-[N-(4-클로로벤질)-N-메틸카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-N-메틸-N-(4-메틸벤질)카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-[N-(2-나프틸)메틸카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-[N-메틸-N-(2-나프틸)메틸카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-[N-(4-메톡시벤질)-N-메틸카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-(N-메틸-N-(1-나프틸)메틸카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-N벤질카바모일)프로피오닐]티아졸리딘-4-알, ( 4R)-3-[3-[N-메틸-N-(1-나프틸)메틸카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, (4R)-3-[3-(N-벤질카바모일)프로피오닐]티아졸리딘-4-알,(4R)-3-[3-[N-(2,4-디클로로벤질)카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알, 및 (4R)-3-[3-[N-(9-플루오레닐)카바모일]프로피오닐]티아졸리딘-4-알로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  17. 일반식(II)의 화합물을 온화한 조건하에서 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 티아졸리딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    상기식에서 R은 일반식 G-E-D-B-A의 그룹을 나타내며, A는 단일 결합, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌 그룹, 일반식
    Figure kpo00046
    (여기에서 Y는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹 또는 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹을 나타낸다)의 그룹 또는 탄소수 4 내지 7의 포화 탄화수소 환 또는 모노 헤테로사이클릭 환을 나타내고, B는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹을 나타내며, D는 단일 결합, 산소 원자, 카보닐 그룹 또는 일반식
    Figure kpo00047
    (여기에서 R1은 수소 원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹을 나타낸다)의 그룹을 나타내고, E는 단일 결합, 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹, 또는 페닐 그룹 또는 벤질 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬렌 그룹을 나타내며, G는 비치환되거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 그룹 또는 니트로 그룹 1개 내지 3개로 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 나타내고, 단, A와 B는 동시에 단일 결합을 나타낼 수 없으며, Rh는 일반식 G-E-Dh-B-A-[여기에서 Dh는 단일 결합, 산소 원자, 카보닐 그룹 또는 일반식
    Figure kpo00048
    (여기에서 R1은 상기 정의한 바와 같다)의 그룹 또는 하이드록시메틸렌 그룹을 나타내며, G, E, B 및 A는 상기 정의한 바와 같다]의 그룹을 나타낸다.
  18. 유효량의 일반식(I)의 티아졸리딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 피복물을 포함하는 건망증 치료용 약제학적 조성물.
KR1019880001849A 1987-02-23 1988-02-23 티아졸리딘 유도체 및 이의 제조방법 KR960001205B1 (ko)

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