KR0167084B1 - 에폭시숙시남산 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 식 로 표시되는 에폭시 숙시남산 유도체
(식중, R1은 탄소원자수 1~10의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, R3는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.) 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 중간체가 개시되었다. 식 I 의 화합물은 근육 붕괴 질환 치료약으로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
에폭시숙시남산 유도체
[기술분야]
본 발명은 의약으로서 유용한 에폭시숙시남산 유도체에 관한 것으로, 더 상세히는 카텝신 B(cathepsin B)를 특이적으로 저해하는 에폭시숙시남산 유도체 및 그의 제조 중간체에 관한 것이다.
[배경 기술]
시스테인 프로테아제에 속하는 칼슘 의존성 중성 프로테아제(CANP), 카텝신 B, 카텝신 L등은 난치병인 근디스트로피(muscular dystrophy) 및 디스탈 미요파티(distal myopathy)등의 근육 붕괴 질환에 있어서 근육 구조 단백의 분해에 관여한다고 사료되고 있다.
종래 수종의 티올 프로테아제 활성을 저해하는 화합물로서 N-(L-3-트랜스-카르복시옥시란-2-카르보닐)-L-로이실아가마틴[Agric. Biol Chem. , 제42권, 523-528 페이지 (1978)], 에폭시숙시닐 디펩티드 유도체(영국 특허 2,046,730)등과 같은 에폭시숙신산 유도체가 알려져 있다. 그러나 현재까지 시스테인 프로테아제만을 특이적으로 저해하는 에폭시숙신산 유도체는 알려져 있지 않다.
본 발명자들은 에폭시 환을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 공지 화합물과 달리 특이적으로 카텝신 B를 저해하는 화할물을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
[발명의 개시]
본 발명은 식 I
(식중, R1은 탄소원자수 1-10의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. )로 표시되는 에폭시숙시남산 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 식 I 화합물의 제조 중간체인 식 II
(식중, R1은 전술한 바와 같고, R2은 카르복실기의 보호기를 나타낸다)로 표시되는 에폭시숙시남산 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서 탄소수 1-10의 알킬기란 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기이며, 예를들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기, 시클로헥실기 등이며, 바람직하기로는 n-프로필기, n-펜틸기 등을 둘 수 있다. 또한 카르복실기의 보호기란 펩티드 합성 화학의 분야에서 통상 사용되는 카르복실기의 보호기를 의미하며, 예를 들면 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, t-부틸기, 벤즈히드릴기, 트리메틸실릴기, 메틸기 및 에틸기를 들 수 있다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 염이라 함은 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄 등을 함유하는 무기염기와의 염 트리에틸아민, 시클로헥실아민, 알기닌 및 리진등의 유기염기나 염기성 아미노산과의 염, 황산, 염산, 인산 등의 광산과의 염, 또는 아세트산, 젖산. 타르타르산, 푸말산, 말레인산, 글루타민산, 아스파르트산 등의 유기산이나 산성 아미노산과의 염을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 예를 들면 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다(식중. R1및 R2는 전술한 바와 같으며, R3는 R2와 동일 또는 상이한 카르복실기의 보호기를 나타낸다).
공정(α): 케미칼 팔마슈티칼 뷰레틴(Chem. Pharm. Bull. ), 제 35권,
1098~1104 페이지 (1987)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있는 식 III의 에폭시숙신산 유도체를 클로로포름, 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중 식 IV의 아민 1.0∼2.0 몰 당량과 반응시켜 식 V의 화합물을 얻는다.
공정(b): 식 V의 화합물의 카르복실기의 보호기를 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 팔라듐 탄소, 팔라듐 블랙등의 촉매를 사용하는 접촉 환원법, 촉매전이수첨법(CTH), 또는 산(예, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 브롬화수소산 및 염산) 또는 염기(예, 수산화나트륨 및 수산화칼륨)를 사용하는 가수분해법 등 펩티드 합성 화학의 분야에서 통상 사용되는 방법, 조건에 따라 제거하여 식 VI의 화합물을 얻는다.
공정(c): 이소로이신 및 프롤린으로 부터 펩티드 합성 화학의 분야의 통상의 방법에 따라 제조된 디펩티드 유도체 VII과 식 VI의 화합물 1 0~2.0 몰 당량을 클로로포름 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드등의 용매중 카르보디이미드 화합물(예, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염)을 사용하는 방법, 혼합산무수물법, 산할라이드법, 산아지드법, 활성에스테르법 등 펩티드 합성 화학의 분야에서 통상 사용되는 방법, 조건을 이용하여 축합시키면 본 발명의 식 II 화합물이 얻어진다.
공정(d): 식 II 화합물의 카르복실기의 보호기는 공정 (b)에서 사용된 방법 및 조건에 의해 제거하면 본 발명의 식 I의 화합물이 얻어진다.
또 식 IV의 아민과 식 VII 의 디펩티드 유도체는 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 염을 사용하여도 좋고, 이 경우에는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸몰포린 및 피리딘과 같은 염기 존재하 반응시켜도 좋다.
이렇게 얻어진 식 I의 화합물 I은 시스테인 프로테아제에 속하는 파파인(papain) B 및 CANP를 거의 저해하지 않고 카텝신 B를 특이적이고 강력하게 저해했다.
이하 시험예를 나타낸다.
[시험예]
하기의 방법에 의해 파파인, CANP 및 카텝신 B에 대한 저해 활성을 측정하고 그 결과를 제 1표에 나타냈다.
[시험예 1]
[파파인 저해 활성]
에이.제이.바렛트 등의 방법[Biochem. J. , vol.201, p. 189 (1982)]에 따라 측정했다.
2.5mM 2-메르캅토에탄올, 1mM 디나트륨에틸렌디아민테트라아세테이트, 0.1M 인산나트륨 칼륨 완충액(pH 6.8). 0.1% 브리지-35(Brij-3.5, Nacalai Tesque Inc.제 ), 1% 디메틸 술폭시드 및 각종농도의 피험약을 함유하는 반응액 0.95ml에 파파인 용액(Sigma Chemical Co. 제) 25㎕를 가하고, 40℃에서 3분간 프리인큐베이트한 후, 200㎛ 벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닐-L-알기닌 4-메틸쿠마릴-7-아미드(Peptide Institute Inc.제) 25㎕를 가하여 반응을 개시하고, 40℃에서 10분간 인큐베이트한 후, 100mM 클로로아세테이트산나트륨 완충액(pH 4.3) 1ml를 가하여 반응을 정지시켰다. 유리된 7-아미노-4-메틸쿠마린의 형광을 시마츠(島津)형광 광도계RF-5000 을 이용하여 여기파장 380nm, 형광파장 440nm에서 측정했다. 피험약을 가하지 않고 상기와 동일하게 측정한 값을 사용한 산출한 저해율로부터 50%저해에 필요한 피험약의 농도를 산출하여 IC50치로 했다.
[시험예 2]
[CANP 저해 활성]
에스.이시우라등의 방법[J. Biochem. , vol.84, p.225 (1978)]에 따라 측정했다.
25mM 2-메르캅토에탄올, 5mM 염화칼슘, 0.1M 나트륨 글리세로포스페이트-HCl 완충액(pH 7.5), 0.24% 알칼리 변성 카제인, 1% 디메틸술폭시드 및 각종 농도의 피험약을 함유하는 반응액 0.45ml를 30℃에서 5분간 프리인큐베이트한 후, 5㎍의 μCANP(Calpain 1, Nacalai Tesque Inc.제) 50㎕를 가하여 반응을 개시한 후, 30℃에서 정확히 20분간 인큐베이트한 후, 10% 트리클로로아세트산 0.5ml를 가하여 반응을 정지시켰다.
실온에서 60분간 방치한 후, 3000×g에서 5분간 원심분리하고 상청을 280nm에서 흡광도를 측정했다. 10% 트리클로로아세트산을 μCANP를 가하기 전에 첨가하여 동일하게 측정한 블랭크 값을 빼어 잔존 활성을 구하였다. 피험약을 가하지 않고 동일하게 측정한 값을 이용하여 산출한 저해율로 부터 50% 저해에 필요한 피험약의 농도를 산출하여 IC50치로 나타냈다.
[시험예 3]
[카텝신 B에 대한 저해 활성]
에이. 제이. 바랫트등의 방법[Biochem. J., vol.201, p 189 (1982)]애 따라 측정했다.
2.5mM 2-메르캅토에탄올, 1mM 디나트륨에탈렌디아민 테트라아세테이트, 0.1M 인산나트륨-칼륨 완충액 (pH 6.0), 0.1% 브리지-35(Nacalai Tesqoe Inc. ), 1% 디메틸술폭시드 및 각종 농동의 피험약을 함유하는 반응액 0.95m1에 200nM 의 카텝신 B용액 (Sigma Chemical Co.제) 25㎕를 가하고 40℃에서 3분간 프리인큐베이트한 후, 200㎛ 벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닐-L-알기닌 4-메틸쿠마릴-7-아미드(Peptide Institute Inc.제) 25㎕를 가하고 반응을 개시했다. 40℃에서 10분간 인큐베이트한 후, 100mM 클로로아세트산나트륨을 함유하는 100mM 아세트산나트륨 완충액(pH 4.3) 1 ml를 가하여 반응을 정지시켰다. 유리한 7-아미노-4-메틸쿠마린의 형광을 시마츠 형광 광도계 RP-5000을 사용하여 여기 파장 380nm, 형광파장 440nm에서 측정했다. 피험약을 가하지 않고 동일하게 측정한 값을 사용하여 산출한 저해율로부터 50% 저해에 필요한 피험약의 농도를 산출하여 IC50치로 나타냈다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하 실시예로서 본 발명을 더 상세히 설명한다.
[실시예 1]
(a) L-트랜스에폭시숙신산 벤질 P-니트로페닐 에스테르 2.0g (5.8 mM)을 에틸아세테이트 13m1에 녹인 용액에 n-프로필아민 413mg(7.0 mM)을 에틸아세테이트 2ml에 녹인 용액을 빙냉 교반하 적하하고 계속해서 빙냉하 1시간동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 정치했다. 그런 다음, 에틸아세테이트 85ml를 가하고, 혼합물을 1N암모니아수, 물, 5% 염산수, 물, 포화식염수 각 100m1로 순차 세정했다. 유기층을 무수황산 마그네슘에서 건조한 후, 여과하고 감압하 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트:n-핵산=1:2)하여 L-3-트랜스-n-프로필-카르바모일옥시란-2-카르복실산 벤질에스테르 1.08g을 얻었다.
(b) 10% 팔라듐탄소 20mg을 메탄올 20m1에 현탁시킨 액을 L-3-트랜스-n-프로필카르바모일옥시란-2-카르복실산 벤질 에스테르 851mg(3.2mM)을 가하고, 수소압하 2시간동안 계속 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과하고, 메탄올로 세척했다. 여액과 세척물을 합하고 감압하 증류시켜 L-3-트랜스-n-프로필카르바모일옥시란- 2-카르복실산 550mg을 얻었다.
(c)L-3-트랜스-n-프로필카르바모일옥시란-2-카르복실산500mg(2.9mM), L-이소로이실-L-프롤린 벤질에스테르 염산염1.04g(2.9mM), N-히드록시숙신이미드 365mg(3.2mM) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 609mg(3.2mM)을 N,N-디메틸포름아미드 13m1에 녹인 용액에 N-메틸몰포린 293mg(2,9mM)을 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 녹인 용액을 빙냉교반하 적하하고, 다시 빙냉하 계속해서 1시간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트와 벤젠의 4:1 혼합물 150m1를 가하고, 이 반응 혼합물을 5%염산수용액, 물, 포화중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화염화나트륨수용액 각 150ml로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조한 후, 여과하고, 감압하 중류했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼트로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트: n-헥산:4:1)하여 N-(L-3-트랜스-n-프로필카르바모일옥시란-2-카르바모일)-L-이스로이실-L-프롤린 벤질에스테르 830mg을 얻었다.
(d) 10% 팔라듐 탄소 20mg을 메탄올 20m1에 현탁하고 N-(L-3-트랜스-프로필카르바모일옥시란-2-카르바모일)-L-이소로이실-L-프롤린 벤질에스테르 690mg(1.5mM)을 가했다. 수소기류하 1시간 교반한 후, 팔라듐 탄소를 여과해 내고 메탄올로 세척했다. 여액과 세척액을 합하고, 감압하 증류하여 N-(L-3-트랜스-n-프로필-카르바모일옥시란-2-카르보닐)-L-이소로이실-L-프롤린(화합물 1d) 500mg을 얻었다.
실시예 1a에 개시된 조작 및 반응조건에 따라서 n-프로필아민 대신에 각각 에틸아민, 이소프로필 아민, t-부틸아민, 이소부틸아민 n-아밀아민. n-헥실아민, n-헵틸아민, 벤질아민, 아닐린 또는 시클로헥실아민을 사용하여 하기 표 2에 나타난 화합물을 얻었다.
실시예 1b에 개시된 조작 및 반응조건에 따라서 제 2표에 2a~13a의 화합물로 부터 각각 대응하는 하기 표 3에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 1c에 개시된 조작 및 반응조건에 따라서 제 3표에 2b~l3b의 화합물로 부터 각각 대응하는 하기 표 4에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 1d에 개시된 조작 및 반응조건에 따라서 제 4표에 2c∼13c의 화합물로 부터 각각 대응하는 하기 표 5에 나타내는 화합물을 얻었다.
[산업상 이용 가능성]
식 I의 화합물을 근육 붕괴 질환의 치료에 사용하기 위하여는 본 발명 화합물은 정제, 환제, 캅셀제, 과립제, 주사제 등의 투여재제로 경구적 또는 비경구적으로 투여된다. 상기 각 제제는 관용적인 제제기술에 따라서 제조되며, 또한 통상의 중량제, 결합제, pH 조절제, 용해제 등의 첨가제를 첨가할 수 있다.
식 I 의 화합물의 치료환자에 대한 투여량은 환자의 연령, 질병의 종류 및 상태등에 따라 변동할 수 있으나, 통상 1일당 10∼2000mg을 1회 또는 수회 나누어 투여할 수 있다.

Claims (4)

  1. (식중, R1은 탄소원자수 1~10의 알킬키, 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다. )로표시되는 에폭시숙시남산 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 식I 화합물이 N-(L-3-트랜스-n-프로필 카르바모일옥시란-2-카르보닐)-L-이소로이실-L-프롤린인 에폭시숙시남산 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 식I 화합물이 N-(L-3-트랜스-n-펜틸카르바모일옥시란-2-카르보닐)-L-이소로이실-L-프롤린인 에폭시숙시남산 유도체.
  4. 하기 식II 로 표시되는 에폭시숙시남산 유도체.
    (식중, R1은 탄소원자수 1~10의 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고, R3는 카르복실기의 보호기를 나타낸다).
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