WO1992006090A1 - Epoxysuccinamic acid derivative - Google Patents

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WO1992006090A1
WO1992006090A1 PCT/JP1991/001288 JP9101288W WO9206090A1 WO 1992006090 A1 WO1992006090 A1 WO 1992006090A1 JP 9101288 W JP9101288 W JP 9101288W WO 9206090 A1 WO9206090 A1 WO 9206090A1
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acid
acid derivative
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PCT/JP1991/001288
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Mitsuo Murata
Shigeyuki Sumiya
Chihiro Yokoo
Katsuo Hatayama
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an epoxy succinic acid derivative useful as a medicament, and more particularly, to an epoxy succinic acid derivative that specifically inhibits cathepsin B and an intermediate for producing the same.
  • the calcium-dependent neutral proteases (CANPs) belonging to the cystine protease, cathepsin B, cathepsin L, etc., are muscles such as muscular dystrophy and dystrophy myopathy which are intractable diseases. It is said to be involved in the degradation of muscle structural proteins in destructive diseases.
  • N (L—3—trans-carboxyloxysilane-1-2—carbonyl) —one L mouthful isiburea gumati Agric. Biol. Chemistry, Vol. 42, Vol. 52 3-5 P. 28 (1978)]
  • epoxy succinic acid derivatives such as epoxy disuccinic acid disulfide derivatives (British Patent No. 2,046, 730) are known.
  • epoxy succinic acid derivatives that specifically inhibit only one of the cystine proteases have not been developed. unknown.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an epoxy ring, and as a result, have found a compound that specifically inhibits catebucin B, which is different from known compounds, and completed the present invention. That is, the present invention relates to formula I
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group.
  • Still another invention relates to a compound of formula I which is an intermediate for the preparation of a compound of formula I
  • R 1 is as defined above, and R 2 is a carboxyl-protecting group. It is a derivative.
  • the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is a linear, branched or cyclic alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, — Butyl, n—pentyl, isopropyl, isobutyl, t—butyl, cyclohexyl, etc., preferably n-propyl, n—pentyl And so on.
  • the term "protecting group for carboxyl group” means a protecting group for carboxyl group usually used in the field of peptide synthesis chemistry, for example, benzyl group, noramethoxy benzyl group, No ,. Lanitrobenzyl, t-butyl, benzhydryl, trimethylsilyl, methyl, and ethyl groups.
  • Pharmaceutically acceptable salts in the present invention include, for example, salts with inorganic bases including sodium, potassium, magnesium, ammonium and the like, and triethylamine. Salts with organic bases and basic amino acids such as cyclohexylamine, arginine and lysine, salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid, or acetic acid Examples include salts with organic acids such as lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, glutamic acid, and aspartic acid, and salts with acidic amino acids.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method (wherein, R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 3 has the same meaning as R 2. Or a protecting group for a different carboxyl group.)
  • Step a Chemical Pharmaceutical Purtin, Vol. 35, Vol. 109, No. 109-111, p.
  • the epoxy succinic acid derivative represented by the formula M which can be produced according to the method described in (1) above, is dissolved in a solvent such as black form, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, etc.
  • the compound of formula IV "is reacted with 1.0 to 2.0 molar equivalents of the amide to give the compound of formula V.
  • Step b The protecting group for the carboxyl group of the compound represented by the formula V is converted to a compound such as palladium carbon, phenol in a solvent such as methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide.
  • Catalytic reduction method using a catalyst such as radium black, power-transfer-transfer-hydrogenation (CTH) method, or trifluoroacetic acid, methansulphonic acid,
  • CTH power-transfer-transfer-hydrogenation
  • a method commonly used in the field of peptide synthesis chemistry such as a hydrolysis method using an acid such as hydrobromic acid or hydrochloric acid, or an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the compound is removed under the conditions to obtain a compound represented by the formula VI.
  • Step c A dipeptide derivative W produced by a conventional method in the field of peptide synthetic chemistry from isoloicin and proline and a compound represented by the formula VI in the range of 1.0 to 2.0.
  • the molar equivalents of N, N'-dicyclohexyl carbodiimide, N-ethyl-N 'in solvents such as chloroform, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, etc.
  • Carbodi such as carbodiimide hydrochloride Condensation is carried out using a method and conditions commonly used in the field of peptide synthesis chemistry, such as a method using a amide compound, a mixed acid anhydride method, an acid halide method, an acid azide method, and an active ester method.
  • Step d The protecting group for the carboxyl group of the compound represented by the formula] is removed by the same method and under the same conditions as in Step b to obtain the compound of the present invention represented by the formula I.
  • the amine derivative represented by the formula IV and the dipeptide derivative represented by the formula W may be a salt with hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonate, etc.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as ethylamine, N, N-diisopropylpropylamine, N-methylmorpholine, pyridin and the like.
  • the compounds of the formula I thus obtained hardly inhibited the cysteine proteases, papine and CANP, but specifically and strongly inhibited cathepsin B. Test examples are shown below.
  • the inhibitory activity against pappine, CANP and cathepsin B was measured by the following method, and the results are shown in Table 1.
  • the fluorescence of the released 7-amino-4-methylcoumarin was measured at an excitation wavelength of 380 nm and an emission wavelength of 440 nm using a Shimadzu fluorometer RF-500.
  • the concentration of the test drug required for 50% inhibition was calculated from the inhibition rate calculated using the value measured in the same manner without adding the test drug, and IC 5 was obtained . It is shown as a value.
  • the mixture was centrifuged at 3000 X g for 5 minutes, and the absorbance at 280 nm of the supernatant was measured. 10% trichloroacetic acid was added before adding CANP, and the blank value measured in the same manner was subtracted to determine the residual activity. The concentration of the test drug required for 50% inhibition was calculated from the inhibition rate calculated using the value measured in the same manner without adding the test drug, and IC 5 was determined . It is shown as a value.
  • test drugs in the table indicate the compounds obtained in the following Examples.
  • n-propylammonium, isopropylamine, t-butylamine, isobutylamine were replaced by n-propylamine, respectively.
  • Lure Min n—Butylamine, Isoamylamine, n—Amilamine, n—Hexylamine, n—Heptylamine, Benzylamine, Anilin or Sai
  • the compounds shown in Table 2 below were obtained using chlorohexylamine.
  • Example 2 Based on the procedures and reaction conditions disclosed in Example 1b, the corresponding compounds shown in Table 3 below were obtained from the compounds 2a to 13a in Table 2.
  • Example 1C Based on the operation and reaction conditions disclosed in Example 1C, the corresponding compounds shown in Table 4 below were obtained from the compounds 2b to 13b in Table 3 respectively.
  • Example 1d Based on the operation and reaction conditions disclosed in Example 1d, the corresponding compounds shown in Table 5 below were obtained from the compounds 2cl3c in Table 4 respectively.
  • the compound of the formula 1 is orally or parenterally administered in administration preparations such as tablets, pills, capsules, granules and injections.
  • administration preparations such as tablets, pills, capsules, granules and injections.
  • Each of the above-mentioned preparations is manufactured according to a conventional preparation technique, and additives such as a usual bulking agent, a binder, a pH adjuster, and a solubilizer can be added.
  • the dosage of the compound of formula I for the treated patient will vary depending on the patient's age, the type and condition of the illness, etc., but is generally from 1 to 100 mg / day. It can be administered in several divided doses.

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Description

明 細 書 エポキ シス ク シナム酸誘導体 〔技術分野〕
本発明は、 医薬と して有用なエポキシス ク シナム酸誘 導体に関 し、 更に詳し く は、 カテブシ ン Bを特異的に阻 害するエポキシス ク シナム酸誘導体およびその製造中間 体に関する。
〔背景技術〕
システィ ンプロ テアーゼに属する カ ルシウム依存性中 性プロテアーゼ （ C A N P ) 、 カテブシ ン B、 カテブシ ン Lな どは、 難病である筋ジス ト ロ フ ィ ー症やジス夕一 ゾし ミ オパチ一な どの筋崩壊疾患において筋構造蛋白の分 解に関与している と言われている。
従来、 数種のチオールプロテア一ゼの活性を阻害する 化合物 と して、 N— ( L — 3 — ト ラ ンス 一 カ ル ボキ シォ キ シラ ン 一 2 — カ ルボニル） 一 L 一 口 イ シブレア グマチ ン [ァ グ リ カ ル.チ ユ アノレ ア ン ド ノくィ ォ ロ ジカ ル ケ ミ ス ト リ ー （A g r i c . B i o l . Ch em. ) , 第 4 2 巻， 第 5 2 3 〜 5 2 8 頁 （ 1 9 7 8 年） ] 、 エポキシコハ ク酸ジぺプ 夕 イ ド誘導体 （英国特許第 2 ， 0 4 6 ， 7 3 0 号） な ど い く つかのエポキシコハ ク酸誘導体が知 られている。 し か し、 現在までに当該システィ ンプロテアーゼの一種の みを特異的に阻害する よ う なエポキシコハク酸誘導体は 知られていない。
〔発明の開示〕
本発明者らはエポキシ環を有する化合物について鋭意 検討した結果、 公知化合物とは異な り、 特異的にカテブ シ ン Bを阻害する化合物を見出 し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 式 I
R !
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1 は炭素原子数 1 〜 1 0 のアルキル基、 フ ェニル基またはベンジル基を示す。 ） で表わされるェポ キシス ク シナム酸誘導体およびその薬学的に許容でき る 塩である。
更に他の本発明は、 式 I の化合物の製造中間体である 式 It
Figure imgf000004_0002
(式中、 R 1 は前記と同意義、 R 2 はカルボキシル基 の保護基を示す。 .） で表わされるエポキシス ク シナム酸 誘導体である。
本発明において、 炭素原子数 1 〜 1 0 のアルキル基 と は直鎖状、 分技鎖状又は環状のアルキル基であ り、 た と えばメ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 n — ブチル 基、 n —ペ ンチル基、 イ ソ プロ ピル基、 イ ソ プチル基、 t — ブチル基、 シ ク ロへキシル基な どで、 好ま し く は n 一 プロ ピル基、 n —ペンチル基な どがあげられる。 ま た、 カ ルボキ シル基の保護基とはべプチ ド合成化学の分野で 通常用い られる カ ルボキシル基の保護基を意味 し、 た と えばベ ン ジル基、 ノ ラ メ 卜キシベ ン ジル基、 ノ、。ラニ ト ロ ベ ン ジル基、 t —ブチル基、 ベンツ ヒ ド リ ル基、 ト リ メ チル シ リ ル基、 メ チル基、 ェチル基な どである。
本発明において薬学的に許容される塩とは、 た とえば ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ム、 マ グネ シウ ム、 ア ンモニゥ ムな どを含む無機塩基 との塩、 ト リ ェチルァ ミ ン、 シ ク ロへ キ シルァ ミ ン、 アルギニ ン、 リ ジ ンな どの有機塩基や塩 基性ア ミ ノ 酸との塩、 硫酸、 塩酸、 燐酸な どの鉱酸との 塩、 ま たは酢酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マ レ イ ン 酸、 グルタ ミ ン酸、 ァスパラ ギ ン酸な どの有機酸や酸性 ア ミ ノ 酸 との塩が挙げ られる。
本発明化合物は、 た とえば次の よ う な方法で製造する こ とができ る （式中、 R 1 およ び R 2 は前記 と同意義で あ り 、 R 3 は R 2 と同一ま たは異な っ たカ ル ボキシル基 の保護基を示す。 ）
Figure imgf000006_0001
V
工程（b)
R'NO
Figure imgf000006_0002
H
工程 (d)
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
工程 a ： ケ ミ カ ル フ ァ ーマ シュ ーティ カ ル プルチ ン （ Chem. Pharm. Bu l l . ) ， 第 3 5 巻， 第 1 0 9 8〜 1 1 0 4 頁 （ 1 9 8 7 年） に記載の方法に準 じて製造す る こ とができ る、 式 Mで示されるエポキシコハ ク酸誘導 体を、 ク ロ 口 ホルム、 酢酸ェチル、 N , N— ジ メチルホ ルムア ミ ドな どの溶媒中、 式 IV"で示される ア ミ ン体 1 . 0〜 2 . 0 モル当量と反応させ、 式 Vで示さ れる化 合物を得る。
工程 b ： 式 Vで示される化合物のカルボキシル基の保 護基を、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 N， N — ジ メ チルホ ルムア ミ ドな どの溶媒中、 パラ ジウム炭素、 ノくラ ジウ ム 黒な どの触媒を用いる接触還元法、 力 ク リ テ ィ ッ ク ト ラ ンス フ ァ ーハイ ドロ ゲネー シ ヨ ン （ C T H ) 法、 ま たは ト リ フルォロ酢酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 臭化水素酸、 塩 酸な どの酸 も し く は水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウ ム な どのアルカ リ を用いる加水分解法な ど、 ペプチ ド合成 化学の分野で通常用い られる方法、 条件に よ り 除去 し、 式 VIで示される化合物を得る。
工程 c ： ィ ソ ロ イ シ ンおよ びプロ リ ン よ り 、 ペプチ ド 合成化学の分野における常法によ り 製造 した ジペプチ ド 誘導体 Wと式 VIで示される 化合物 1 . 0〜 2 . 0 モル当 量を、 ク ロ 口 ホルム、 酢酸ェチル、 N， N — ジ メ チルホ ルムア ミ ドな どの溶媒中、 N， N ' ー ジ シ ク ロへキ シル カ ルポジイ ミ ド、 N —ェチルー N ' — （ 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） カ ルポジイ ミ ド塩酸塩な どのカ ルボジィ ミ ド化合物を用いる方法、 混合酸無水物法、 酸ハライ ド 法、 酸ア ジ ド法、 活性エステル法などペプチ ド合成化学 の分野で通常用いられる方法、 条件を用いて縮合し、 式
IIで示される本発明化合物を得る。
工程 d ： 式 ] [で示される化合物のカルボキシル基の保 護基を、 工程 b と同様な方法、 条件によ り除去し、 式 I で示される本発明化合物を得る。
なお、 式 IVで示されるア ミ ン体および式 Wで示される ジペプチ ド誘導体は、 塩酸、 硫酸、 p— トルエンスルホ ン酸な どとの塩を用いてもよ く 、 この場合には ト リ ェチ ルァ ミ ン、 N , N— ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 N— メ チルモルフ ォ リ ン、 ピ リ ジン等の塩基の存在下に反応 を行う こ とができ る。
このよ う に して得られた式 I の化合物は、 システィ ン プロテアーゼに属するパパイ ンおよび C A N Pをほ とん ど阻害せず、 カテブシ ン Bを特異的かつ強力に阻害した。 以下に試験例を示す。
試験例
下記の方法によ り、 パパイ ン、 C A N Pおよびカテブ シ ン Bに対する阻害活性を測定し、 その結果を第 1表に 示した。
試験例 1 [パパイ ン阻害活性]
A.J.Barrett ら、 ザ ノくィォケ ミ カル ジャ ーナル ( Biochem. J.) , 第 2 0 1巻， 第 1 8 9頁 （ 1 9 8 2 年） の方法によ り測定した。 2 . 5 mM 2 — メ ルカプ トエタ ノ ール、 1 mM ェチ レ ン ジァ ミ ン四酢酸ナ ト リ ウム、 0 . 1 M リ ン酸ナ ト リ ゥムーカ リ ウ厶緩衝液 （ pH 6 . 8 ) 、 0 . 1 %ブ リ ッ ジ - 3 5 (ナカライテス ク製） 、 1 %ジメ チルスルホキシ ドおよび種々 濃度の被験薬を含む反応液 0 . 9 5 にパ パイ ン溶液 （シグマ社製） 2 5 〃 ^ を加え、 4 0 °Cで 3 分間プレイ ンキュベ一 卜 した後、 2 0 0 〃 IV [ベンジルォ キシカルボ二ルー L — フ ヱニルァラ二ルー L 一アルギニ ン 4 — メ チルクマ リ ール一 7 —ア ミ ド [ペプチ ド研究 所㈱製] 2 5 〃 ^ 加えて反応を開始し、 4 0 °Cで 1 0 分 間イ ンキュベー ト した後、 1 0 0 mMク ロ 口酢酸ナ ト リ ウ ムを含む 1 0 0 mM酢酸ナ ト リ ウム緩衝液 （ pH4 . 3 ) 1 を加えて反応を停止させた。 遊離した 7 —ア ミ ノ ー 4 — メ チルクマ リ ン の蛍光を島津蛍光光度計 R F — 5 0 0 0 を用いて励起波長 3 8 0 nm、 蛍光波長 4 4 0 nmで測定 した。 被験薬を加えないで同様に測定した値を用いて算 出 した阻害率よ り、 5 0 %阻害に必要な被験薬の濃度を 算出 し I C 5。値と して示した。
試験例 2 [ C A N P阻害活性]
S. Ishiura ら、 ザ ジャ ーナル ォブ バイ オケ ミ ス 1、 リ ー ( J. Biochem. ) , 第 8 4 巻 第 2 2 5 頁 （ 1 9 7 8 年） の方法によ り測定した。
2 5 mM 2 — メ ルカプ トェタ ノ ル、 5 mlii塩化力ルシ ゥ厶、 0 . 1 Mグ リ セロ リ ン酸一塩酸緩衝液 （ ρΗ7· 5 ) 、 0 . 2 4 %アルカ リ 変性カゼイ ン、 1 %ジ メ チルスルホ キシ ドおよび種々 濃度の被験薬を含む反応液 0 . 4 5 ^ を 3 0 °Cで 5 分間プレイ ンキュペー ト した後、 5 〃 の 〃 C A N P (カルノ、。イ ン I 、 ナカライテスク製） 5 0 〃 ^ を加えて反応を開始し、 正確に 3 0 °Cで 2 0 分間イ ン キュペー ト した後、 1 0 % ト リ ク ロ口酢酸 0 . 5 m を加 えて反応を停止させた。 室温で 6 0 分間放置した後、 3 0 0 0 X gで 5 分間遠心分離し、 上清の 2 8 0 nmにお ける吸光度を測定した。 1 0 % ト リ ク ロ 口酢酸を〃 C A N Pを加える前に添加 して同様に測定したブラ ンク値を 差し引き、 残存活性を求めた。 被験薬を加えないで同様 に測定した値を用いて算出 した阻害率よ り 5 0 %阻害に 必要な被験薬の濃度を算出 し I C 5。値と して示した。
試験例 3 [カテブシ ン B阻害活性]
A. J. Barrett ら、 ザ バイオケ ミ カル ジャ ーナル ( Biochem. J. ) , 第 2 0 1 巻， 第 1 8 9 頁 （ 1 9 8 2 年） の方法によ り測定した。
2 . 5 mM 2 — メ ルカプ トエタ ノ ール、 1 mM ェチ レ ン ジァ ミ ン四酢酸ナ ト リ ウム、 0 . 1 M リ ン酸ナ ト リ ゥム—カ リ ウム緩衝液 （ pH 6 . 0 ) 、 0 . 1 %ブリ ッ ジ - 3 5 (ナカ ライ テス ク製） 、 1 %ジメ チルスルホキシ ドおよび種々 濃度の被験薬を含む反応液 0 . 9 5 に 2 0 0 nMのカテブシ ン B溶液 （シグマ社製） 2 5 ^ を加 え、 4 0 °Cで 3 分間プレイ ンキュペー ト した後、 2 0 0 Mベン ジルォキシカルボニル _ L ー フ ヱニルァラニル 一 L —アルギニン 4 — メ チルクマ リ ール一 7 —ア ミ ド [ペプチ ド研究所㈱製] 2 5 / _g 加えて反応を開始した 4 0 °Cで 1 0 分間イ ンキュベー ト した後、 1 0 0 mMク ロ 口酢酸ナ ト リ ウムを含む 1 0 0 mM酢酸ナ ト リ ゥム緩衝液 ( pH 4 . 3 ) 1 を加えて反応を停止させた。 遊離した 7 — ア ミ ノ ー 4 — メ チルクマ リ ンの蛍光を島津蛍光光度 計 R F - 5 0 0 0 を用いて励起波長 3 8 0 nm、 蛍光波長 4 4 0 nmで測定 した。 被験薬を加えないで同様に測定し た値を用いて算出 した阻害率よ り、 5 0 %阻害に必要な 被験薬の濃度を算出 し I C 5 fl値と して示した。
第 1 表 阻害活性値 〔 I C 5。 （nM) 〕
Figure imgf000011_0001
(注） 表中の被験薬は、 下記実施例で得られる化合物を 示す。
〔発明を実施するた.めの最良の形態〕
以下、 実施例によ り本発明を更に詳細に説明する。 実施例 1
( a ) L — 卜 ラ ンス 一エポキシ コ ノヽ ク酸ベ ン ジル ' p 一二 ト ロ フ ヱニルエステル 2 . 0 g ( 5 . 8 mM) を酢酸 ェチル 1 3 に溶解 し、 氷冷撹拌下、 n —プロ ピルア ミ ン 4 1 3 mg ( 7 . 0 mM ) の酢酸ェチ几 2 溶液を滴下し た。 氷冷下 1 時間、 室温にて一夜撹拌した後、 酢酸ェチ ル 8 5 ^を加え、 1 規定ア ンモニア水、 水、 5 %塩酸水、 水、 飽和食塩水、 各 1 0 0 ^で順次洗った。 有機層を無 水硫酸マ グネ シウムで乾燥後、 濾過し、 減圧留去した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （溶離液 ； 酢酸ェチル ： n —へキサン = 1 ： 2 ) に付し、 L — 3 — ト ラ ンス 一 n — プロ ピルカ ルノ《モイ ルォキシラ ン一 2 — カルボ ン酸べン ジルエステル 1 . 0 8 gを得た。
N M R (DMSO-de) δ (ppra) ； ·
0.83(3H, t, J=7.3Hz),
1.43(3H, tq， J=7.3, 7.3Hz),
3.05(2H, dt， J=5.4, 7.3Hz),
3.63(1H, d, J=1.8Hz), 3.68(1H, d, J-l.8Hz),
5.20C2H, s), 7.39(5H, s),
8.39(1H， t, J=5.4Hz)
KBr
I R v cm" 1 ；
max
3284， 1749, 1661, 1568, 1346， 1282, 1233,
1208, 898
( b ) 1 0 %パラ ジウム炭素 2 O m を メ タ ノ ール 2 0 に懸濁 し、 L — 3-ト ラ ンス一 n —プロ ピルカ ルノくモイ ルォキシラ ン 一 2 —力 ルボン酸べン ジルエステル 8 5 1 mg ( 3 . 2 mM) を加えた。 水素気流下、 2 時間撹拌した 後、 パラ ジウ ム炭素を濾去し、 メ タ ノ ールで洗った。 濾 液および洗液を合わせ減圧留去し、 L — 3 — ト ラ ンス一 n — プロ ピルカ ノレ ノくモイ ルォキシラ ン ー 2 — カルボ ン酸 5 5 0 mgを得た。
N M R (DMSO-de δ (ppm) ；
0.84(3H, t， J=7.3Hz),
1.43C2H, tq, J=7.3, 7.3Hz)，
3.06C2H, dt， J=5.4, 7.3Hz).
3.46(1H， d， J=l.8Hz), 3.53(1H, d, J=l.8Hz),
8.34(1H, t， J=5.4Hz)，
12.50 〜 14.35(1H, broad)
KBr -1
I R v cm ；
max
3318, 2964, 1768, 1651, 1582, 1455,
1382， 1348, 1274, 1242， 1220， 1151,
984, 894
( c ) L 一 3 — ト ラ ン ス 一 n — プロ ビルノくモ イ ルォキ シ ラ ン 一 2 — 力 ルボ ン酸 5 0 0 mg ( 2 . 9 mM) 、 L ー ィ ソ ロ イ シ ル ー L — プロ リ ン ベ ン ジルエス テル塩酸塩 1 . 0 4 g ( 2. 9 mM) 、 N— ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ ド 3 6 5 mg ( 3 . 2 mM) および 1 — ェチル 一 3 _ ( 3 — ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピル） 力ノレポジイ ミ ド塩酸塩 6 0 9 mg ( 3 . 2 mM) を N , Ν— ジ メ チ ルホル ムア ミ ド 1 3 mlに 溶解 し、 氷冷攪拌下、 N — メ チルモルホ リ ン 2 9 3 mg ( 2 . 9 mM) の N， N — ジ メ チ ル ホルム ア ミ ド 2 m 1溶液 を滴下 した。 氷冷下 1 時間、 室温にて一夜攪拌 した後、 酢酸ェチ ル と ベ ン ゼ ン 4 ： 1 の混合溶液 1 5 0 m 1を加え、 5 %塩酸水、 水、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水、 各 1 5 0 mlで順次洗っ た。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 濾過し、 減圧留去した。 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （溶離液 ； 酢酸ェチル ： n —へキサ ン = 4 ： 1 ) に付し、 N— ( L — 3 — ト ラ ンス 一 n —プ 口 ピルカ ルノくモイ ルォキシラ ン一 2 —カルボニル） 一 L — イ ソ ロ イ シル一 L — プロ リ ンベン ジルエステル 8 3 0 mgを得た。
N M R (DMSO-de) δ (ppm)；
0.72〜0.90(9H， in), 0.96H〜 1.22(1H, m),
1.36〜 1.56(1H, m),
1.42(2H, tq, J=7.3, 7.3Hz),
1.65〜2.00(4H， m)， 2.10〜 2.28 (1H, m),
2· 94〜3.12(2H, m)， 3.47(1H, d， J = l.8Hz),
3.52〜3.85(2H， m)， 3.65(1H, d, J = l.8Hz),
4.35〜4.49(2H, m), 5.12(2H, s)， 7.36C5H, s), 8.32(1H, t, J=5.7Hz), 8.75C1H, d, J=8.4Hz)
CHCls -1
I R v cm ；
max
2969, 1742， 1685， 1645, 1520, 1447,
1276, 1238, 1174, 898
M S (FAB) ； m/z ： 474(MH+)
( d ) 1 0 %パラ ジウム炭素 2 0 mgをメ タ ノ ール 2 0 mlに懸濁 し、 N— ( L — 3 — ト ラ ンス一 n — プロ ピル力 ル ノくモイ ルォキシラ ン 一 2 — カ ルボニル） 一 L —ィ ソ ロ イ シル— L — プロ リ ンべン ジルエステル 6 9 0 mg ( 1 . 5 mM) を加えた。 水素気流下、 1 時間攪拌 した後、 パラ ジゥム炭素を濾去し、 メ タ ノ ールで洗った。 濾液および 洗液を合わせ減圧留去し、 N — ( L — 3 — ト ラ ン ス — n 一 プ ロ ピルカ ルノくモ イ ゾレオキ シ ラ ン 一 2 — カ ルボニル） 一 L — イ ソ 口 イ シル ー L 一プロ リ ン （化合物 I d ) 5 0
0 mgを得た。
N M R (DMS0-d6) δ (ppm)；
0.84(6H, t, J=7.3Hz), 0.92(3H, d, J=6.8Hz),
0.96〜 1.20(1H, m), 1.38〜 1.58 (1H, m),
1.42(2H, tq， J=7.3, 7.3Hz),
1.67〜2.01 (4H, ffl), 2.05-2.21 (1H, m),
2.95〜3.14(2H， m), 3.48(1H, d, J = l.8Hz),
3.50〜3.83(2H, m), 3.65(1H， d， J = l.8Hz),
4.20〜 4.30(1H， m),
4.42C1H, dd, J=8.5, 8.5Hz),
8.32C1H, t， J=5.7Hz), 8.72(1H, d, J=8.5Hz),
12.00— 13.20(1H. broad)
KBr -1
I R v cm ;
max
3285, 2969, 1733, 1630, 1546, 1452,
1324, 1228, 1193, 1049， 898 M S (FAB) ； m/z ： 384(MH+)
実施例 1 a に開示 した操作および反応条件に準拠 して、 n —プ u ピルア ミ ンの代わ り にそれぞれェチルア ミ ン、 イ ソ プ ロ ピルァ ミ ン 、 t ー ブチ ルァ ミ ン、 イ ソ ブチ ルァ ミ ン、 n — ブチルァ ミ ン、 イ ソ ア ミ ルァ ミ ン、 n — ア ミ ルァ ミ ン、 n —へキシルァ ミ ン、 n —へプチルァ ミ ン、 ベン ジルア ミ ン、 ァニ リ ン またはサイ ク ロへキシルア ミ ンを用いて、 下記第 2表に示す化合物を得た。
第 2表
R ' NO
Figure imgf000017_0001
II 化合物
R 1 NMR (DMS0-dB) δ (ppm) 1 R (cm ' ) 番 号
1. 14(3H, t, J=7.3Ilz) (KBr) 3. 21-3. 38(2H, m) 3286 3. 51 (IH, d, J=l. 9Hz) 1748 3. 69(1H, d, J=l. 9Hz) 1656 5. 17 (IH, d， J=12. 1Hz) 1572
2 a CH3CHZ- 5.26(111, d, J=12. 1Hz) 1384
5. 90〜6. 15(1H, broad) 1340
7. 37(5H, s) 1275
1233
1207
894
1. 12 (3H, d, J=6. 6Hz) (KBr) 1. 17(3H, d， J=6. 6Hz) 3286
3.49(1H, d, J=l. 9Hz) 1749
3. 67(1H, d, J=l. 9Hz) 1656
3 a (CI13) 2CH- 3. 93-4. 18 (IH. ni) 1561
5. 17(1H, d. J=12. 1Hz) 1352
5. 26 (IH. d, J=12. 1Hz) 1268
5. 75〜5. 95(1H. broad) 1232
7. 37 (5H, s) 1206
898 表 (続き)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Ll
88riO/I6df/IDd 06090/26 OM 表（緣き：)
0. 85 (3H, t, J=6.5Hz)
1. 10~1.52(10H, m)
3. 62(1H, d, J=l.8ilz) 1651
3.67(1H d, J=L 8Hz) 1566 a C!I.-, (CI ) ,,- 5. 20(2H, s) 1469
7.39(5H, s) 1378
8. 38 (IH, t, J=5.4Hz) 1343
1258
1231
1196
982 gOO
3. 71 (IH, 3288 (KBr)
3.74(1H. d, J=l.8Hz) 1747
4. 31 (2H, d, J=5. 8Hz) 1656
5. 17(1H, d, J=12.4Hz) 1562 a PhCHz- 5. 24(1H, d, J=12.4Hz) 1456
7. 17~7.50(1011, m) 1342
8.93(111' t, J=5.8Hz) 1264
1232
1191
902
3. 83(1H, 3263 (KBr)
3. 87 (IH, d, J=l. 8Hz) 3066
5. 23 (2H, s) 1750 a Ph- 7.05-7. 16 (IH, m) 1669
7.27~7.47(7H, ID) 1547
7. 56-7.67 (2H. m) 1345
10.48(1H, bs) 1234
1207
896 第 2表 （続き）
Figure imgf000021_0001
実施例 1 bに開示した操作および反応条件に準拠して、 第 2表の 2 a〜 l 3 aの化合物によ り、 それぞれ対応す る下記第 3表に示す化合物を得た。
第 3表
COzH
O
R'NOC H
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
c sm
88nO/l6df/JDd 06090/Z6 O
Figure imgf000024_0001
zz
88∑I0/l6dr/IOd 06090/Z6 OAV 第 3表（続き）
1 1 b PhCH2
Figure imgf000025_0001
3. 62 (1H, (1, J=L 8Hz) 3353 (KBr)
3. 78(1H, d. J=l. 8Hz) 3270
7. 02~7. 19 (1H, n) 1752
7. 25-7. 3 (2H. m) 1731
7. 55~7. 68 (2H, m) 1675
1 2 b P - lQ.42( , bs) 1605
13. 00-14. 00(1H, broad) 1551
1446
1216
903
1. 00~1. 90(10H, m) 3305 (KBr)
3.41-3. 68(1H, m) 2937
3. 45(111, d, J=1.9Hz) 1728
3. 53(1H. d, J=l. 9Hz) 1636
1 3 b 8. 29 (1H, d, J=7. 9Hz) 1576
13, 15〜13. 75(111, broad) 1452
1332
1266
1220
1153
993
895
実施例 1 C に開示 した操作および反応条件に準拠して、 第 3 表の 2 b 〜 l 3 b の化合物よ り、 それぞれ対応する 下記第 4 表に示す化合物を得た。
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
88ZI0/I6df/JDd 06090/Z6 OAV
Figure imgf000027_0001
S
Figure imgf000028_0001
表（続き） v. Ou \ 11» ϋ【 502(MH')
0¾上 ϋ
U.00 on, 【， J - t)* 4H2
Figure imgf000029_0001
C 1. Όί^ά. \)Δ ½η, w
ώίΗ丄 Η， πυ lUOJ
1040
3.47UH, d, J=l.8Hz) 1520
3.54〜3·69(1Η, tn) 1446
q cc iu ι_ι
J— · on* l O
u.7 ιΠυ〜^^3. » OβO(VΊluΗt m
4· u4〜 **. Rnf V?H m IU)
ΰ 1174
7 R CU c、 1 !07
o. J-0. /nz;
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U. ο/νθπ» I, J一 ^IIZノ tし Mし 13 3ID MM } i/. οθν π» Q， J-0. aHZJ
Π U. R oRDiQnH* \ I* Ϊ-R f UUfliノ
0 〜 1 Rf)f 1ΠΗ
1 β Ό0〜9 ノ J.
丄
CH3(CH2)n- 3.47(1H, d, J=l.8Hz) 1520
3.52-3.69 (IH, m) 1446
3.64 (HI, d, J=l.8Hz) 1238
3.70~3.85(1H, m) 1173
4.34~4.50 (2H, m) 1107
5.12 (2H. s) 898
7.36 (5H, s)
8.32(1H, t, J=5.9Hz)
8.75(1H, d, J=8.2Hz)
Figure imgf000030_0001
82
88 0/I6df/JDd 06090/Ζ6 OM 表（続き）
0.81 (3H, t, J=7.5Hz) (KBr) 508 (ΜΗ') 0.87 (3H. d, J=6.8IIz) 3279
0.97〜1.25(1H, m) 2965
1.38〜1.63(1H, m) 1746
L67〜1.98(4H, m) 1693
2.09-2.30 (IH, m) 1626
3.54~3.88(2H, m) 1537
3. m , (1, J=l.7Hz) 1446
c Ph- 3.79(1H. d. J=l.7Hz) 1168
4.33—4.55(2H, m) 895
5.12 (2H. s)
7.02-7.16 (IH, n)
7.20~7.50 (7H, m)
7.55-7.70 (2H, m)
8.82(1H, d, J=8.5Hz)
10.45(1H, s)
0.80(3H, t, J=7.3Hz) (KBr) 514 (MD 0.87(3H, d, J=6.8Hz) 3283
0.96〜1.97(1611, m) 2933
2.09~2.30(1H, m) 2856
3.48(1H, d. J=l.7Hz) 1747
3.51~3.64(2H, m) 1631
c CHII,,- 3.65 (IH, d, J=l.7Hz) 1536
3.70~3.86 (IH. m) 1452
4.35〜4.49(2H, m) 898
5.12(2H, s)
7.36 (5H. s)
8.30(1H. d, J=7.9Hz)
8.76(1H, d, J=8.6Hz)
0 実施例 1 d に開示した操作および反応条件に準拠して 第 4 表の 2 c l 3 c の化合物よ り、 それぞれ対応する 下記第 5 表に示す化合物を得た。
第 5表
Figure imgf000032_0001
化^！ MS(FAB)
R ' NMR (DMSO-ds) «5 ( pm) IR(cuT')
番 号 (M Z)
0. 83(3H, t, J=7. 2Hz) (KBr) 370ΟΒΠ
0. 92(3H, d, J=6.8Hz) 3286
0. 95~1. 25 (1H, m) 2971
1.02(311, t. J=7. 1Hz) 1739
1.38〜： 1. 62 (1H, m) 1631
2 d Chs U2- 1. 65~2. 30 (5H, n) 1541
3. 1観 dq, J=5. 6, 7. 1Hz) 1451
3. 45(1H, d, J=l. 8Hz) 1190
3.50-3. 85 (2H, m) 894
3. 65 (1H, d. J=l. 8Hz)
4. 20~4. 31 (1H, m)
4.42(1H, dd, J=8. 5, 8. 5Hz)
8. 35(1H, t J=5.6Hz)
8. 72(1H, d, J=8.5Hz)
12. 20-12. 80 (1H, broad)
表 (铳き)
0. 83(3H. t, J=7. 3Hz) (KBr) 38翻
0. 92(3H, d， J=6.8Hz) 3283
1. 00-1. 30(1H, m) 2973
1. 07 (6H, d, J=6. 6Hz) 1738
d (CH3) 2CH- 1. 35〜1. 63(1H， m) 1630
1. 65~2.25(5H, m) 1545
3. 5(1H, d, J=l. 8Hz) 1453
3. 50~3. 96(3H. m) 1370
3. 65(1H. d, J=l. 8Hz) 1242
4. 20~4. 30(1H. m) 1191
4. K1H, dd, J=8. 5, 8. 5Hz) 897
8.27(1H. d, J=7. 6Hz)
8.7K1H. d. J=8. 5Hz)
12. 30〜12.75(IH, broad)
0. 83 (3H, t. J=7. 3Hz) (KBr) 398(MH+)
0. 9Z(3H. d, J=6. 7Hz) 3304
0. 95〜1. 25(1H， n) 2970
1.270H. s) 1739
d (CH,)3C- 1. 40〜1. 62(1H, ra) 1631
1. 68~2. 03(4H, ra) 1536
2. 05~2. 22(1H. ID) 1455
3. 49 (IH, d, J=l. 8Hz) 1395
3. 52-3.68(1H. m) 1367
3. 63(1H, d, J=l. 8Hz) 1323
3. 69〜3. 83(1H, m) 1222
4. 18—4. 29(1H. m) 1190
4.4K1H. dd, J=8. 4. 8. 4Hz) 895
8. 03(1H, s)
8. 69(1H, d, J=8. 4Hz)
12. 35〜12. 65(lH, broad)
Figure imgf000034_0001
28
ZI0/l6df/JDd 06090/Ζ6 OAV
Figure imgf000035_0001
a
88ri0/I6df/J3d 06090/Γ6 O 表（镜き）
ft * off— \
0.83(3H, I, J =6.8Hz) (KBr) 426 (ΜΗ )
0.86(3H, t， J=6.5Hz) 3284
0.92 (3H, d, J=6.8Hz) 2962
0.98〜 1.62(10H, ra)
1 1. R o7i〜〜9 700
i. A u^O 1
4n. Hiソ
0 ά.
Figure imgf000036_0001
mノ
0 q. Π υΠυ〜^Ό3. ΐ \Α4Λ(0^\π[, mノ\
d 1 3·47(1Η, d, J=1.8Hz) 1454
3·52〜3.68(1Η, m) 1322
3
0· Οσ O. Ot ln* Ulノ OJO
ft-丄 iq〜 4 O QAUHv iHnr 111/
¾. Π， UU， *F"0. ， O. ノ
0.0 ^ ill! 1, J-0«
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I, J I- -ftO.7 InΗΤZΛj
U.00 n» I* J-0. DnZJ
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0R〜9 ORMH m、 10 ΰ
9 Q7〜q IKAOU m\
σι^Ό.1ϋ\ύΠν ΙΠノ
d CH3 (CH2) 6~ 3.47(1H, d, J=1.8Hz) 1455
3.52~3.68(1H, m) 1322
3.6概 d, J=1.8Hz) 1189
3.68~3.83(1H, m) 896
4.20-4.31 (1H, m)
4.42C1H, dd, J=8.6, 8.6Hz)
8.32(1H. t, J=5.6Hz)
8.73(1H, d, J=8.6Hz)
12.35〜12.70 (1H, broad) 第 5表（続き）
0.83 (3H, t, J=7.3Hz) (KBr) 432 ( H*)
0.92(3H. d, J=6.6Hz) 3286
0.95-1.28 (IH, m) 2968
1.38〜1.63(1H, n) 1739
1.65~2.03(4H, m) 1627
2.07~2.24(1H, m) 1537
リ、丄 "》 1455
3.55 (IH, d. J=1.9Hz) 1323
1 1 d PhCHz- 3.68~3.85 (IH, m) 1227
3.71 (IH. d, J=l.9Hz) 1189
4.15〜4.50(4H. m) 898
7.20-7. 0(5H. m)
8.75(1H, d, J=8.4Hz)
8.87(1H, t, J=5.9Hz)
12.30〜； 12.80 (IH. broad)
0.85 (3H. t, J=7.3Hz) (KBr) 418(MH*)
0.94(3H, d. J=6.6Hz) 3338
0.97〜1.30(1H. ui) 3274
1.41〜1.64(1H, ra) 2969
1.64~2.02(4H. m) 1697
2.04~2.24(1H, m) 1674
3.50~3.90(2H, m) 1619
3.73(1H, d. J=l.7Hz) 1548
12 d Ph- 3.79 (IH, d, J=l.7Hz) 1447
4.17-4.32(1H, m) 1190
4.35~4.54 (IH, m) 897
7.02~7.16(1H, m)
7.24~7.40(2H. n)
7.54-7.70 (2H. m)
8.82(1H. d. J=8.4Hz)
10.42(1H, s)
12.25~12.75 (IH, broad) 第 5表 (続き)
Figure imgf000038_0001
〔産業上の利用可能性〕
式 1 の化合物を筋崩壊疾患の治療に用いるためには、 本発明化合物は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 注射 剤な どの投与製剤で、 経口的または非経口的に投与され る。 上記の各製剤は慣用的な製剤技術に したがって製造 され、 また通常の増量剤、 結合剤、 p H調節剤、 溶解剤 などの添加剤を添加する こ とができ る。
式 I の化合物の治療患者に対する投与量は、 患者の年 齢、 疾病の種類および状態な どに よ り変動し得るが、 通 常、 1 日 あた り 1 0 2 0 0 O mgを 1 〜数回に分け投与 する こ とができ る。

Claims

請求の範囲
( 1 ) 式 N COOH
R' 一 I
Figure imgf000039_0001
(式中、 R 1 は炭素原子数 1 〜 1 0のアルキル基、 フ ェニル基またはベン ジル基を示す。 ） で表わされるェポ キシス ク シナム酸誘導体およびその薬学的に許容でき る
( 2 ) 式 I の化合物が N— ( L— 3 — ト ラ ン ス — n— プロ ピノレカ ゾレ ノくモイ ルォキ シ ラ ン 一 2 — カ ルボニル） 一
L—イ ソ 口イ シルー L—プロ リ ンである請求の範囲第 1 項記載のエポキシス ク シナム酸誘導体。
( 3 ) 式 I の化合物が N— （ L一 3 — ト ラ ン ス — n— ペ ン チルカ ノレノくモ イ ルォキ シ ラ ン ー 2 — カ ル ボニル） 一
L—イ ソ 口イ シルー L—プロ リ ンである請求の範囲第 1 項記載のエポキシス ク シナム酸誘導体。
( 4 ) 式
H CONHCH-CON COOR
R'NOC H CHCHs
H
Figure imgf000039_0002
i 一 I
CH 2 CH 3 (式中、 R 1 は炭素原子数 1 〜 1 0 のアルキル基、 フ ェニル基またはベンジル基を示し、 R 2 はカルボキシル 基の保護基を示す。 ） で表わされるエポキシス ク シナム 酸誘導体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5348970A (en) * 1993-09-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Antifungal compound and compositions containing the compound
AU8997898A (en) * 1997-09-04 1999-03-22 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Epoxysuccinamide derivatives
US6162791A (en) * 1998-03-02 2000-12-19 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes
US20080227806A1 (en) * 2005-09-28 2008-09-18 American Life Science Pharmaceuticals Novel Drugs for Dementia
US20070238814A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Basf Corporation Method of making coating compositions
US8673904B2 (en) 2006-06-13 2014-03-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Epoxide inhibitors of cysteine proteases
US20100216875A1 (en) * 2006-12-20 2010-08-26 Gregory Hook Methods of treating alzheimer's disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5772913A (en) * 1980-10-22 1982-05-07 Nippon Chemiphar Co Ltd Remedy for cardiac infraction
JPS63275575A (ja) * 1987-05-08 1988-11-14 Nippon Chemiphar Co Ltd ピペラジン誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55115878A (en) * 1979-02-27 1980-09-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd Epoxysuccinic acid derivative
US5068354A (en) * 1989-05-18 1991-11-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Epoxysuccinic acid derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5772913A (en) * 1980-10-22 1982-05-07 Nippon Chemiphar Co Ltd Remedy for cardiac infraction
JPS63275575A (ja) * 1987-05-08 1988-11-14 Nippon Chemiphar Co Ltd ピペラジン誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 115, No. 3, Abstract No. 24916x. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 115, No. 5, Abstract No. 44893r. *

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